KR20110093923A

KR20110093923A - 암에 대한 오토탁신 저해제로서의 ２,５-디아미노-치환된 피리도 ［４,３-ｄ］피리미딘

Info

Publication number: KR20110093923A
Application number: KR1020117015183A
Authority: KR
Inventors: 카이 쉬만; 멜라니 슐츠; 볼프강 슈텔레; 잉고 코버; 디르크 빈케; 미라일레 크리어
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2008-12-01
Filing date: 2009-11-03
Publication date: 2011-08-18
Also published as: AU2009321867A1; CN102216299A; US20110237583A1; EP2352732B1; CN102216299B; CA2745041A1; MX2011005720A; ZA201104853B; BRPI0922154A2; JP5697601B2; ES2407852T3; AR074410A1; AU2009321867B2; SG171809A1; EA201100879A1; IL213121A0; JP2012510481A; US8530650B2; EP2352732A1; WO2010063352A1

Abstract

본 발명은 오토탁신 저해제로서의 하기 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 특히 상이한 암의 증가된 리소포스파티드산 수준 및/또는 오토탁신의 활성화에 의해 야기, 중재 및/또는 전파되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:

Description

암에 대한 오토탁신 저해제로서의 ２,５-디아미노-치환된 피리도 ［４,３-Ｄ］피리미딘 {２,５-DIAMINO-SUBSTITUTED PYRIDO ［４,３-Ｄ］PYRIMIDINES AS AUTOTAXIN INHIBITORS AGAINST CANCER}

본 발명은 오토탁신 저해제로서의 피리도피리미딘 유도체 및 증가된 리소포스파티드산 수준 및/또는 오토탁신의 활성화에 의해 야기, 중재 및/또는 전파되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

오토탁신 (ATX) 은 난소암 환자의 복수 및 혈장에서의 증가된 리소포스파티드산에 대해 명백히 담당하는 효소인데 (Xu et al., Clinical Cancer Research 1995, 1: 1223; Xu et al., Biochem. J. 1995, 309: 933), 이는 ATX 가 리소파티딜콜린 (LPC) 을 LAP 로 변형시키기 때문이다 (Tokumura et al., J. Biol. Chem. 2002, 277: 39436; Umezu-Gozo et al., J. Biol. Chem. 2002, 158: 227).

LPA 는 민무늬근 수축, 혈소판 응집 및 세포자멸사와 같은, 다수의 생물학적 및 생화학적 과정에 영향을 미치는 세포간 지질 매개체이다 (Tigyi et al., Prog. Lipid Res. 2003, 42: 498; Mills et al., Nat. Rev. Cancer 2003, 3: 582; Lynch et al. Prost. 지질 Med. 2001, 64: 33). 더욱이, 초기 및 말기 난소암 환자의 혈장 및 복수액에서 LPA 의 농도가 증가된 것을 발견할 수 있다.

LPA 는 종양 세포 증식, 생존, 이동 및 이웃 조직으로의 침투를 촉진시켜, 전이 형성이라는 결과를 이끌 수 있는 것으로 나타났다 (Xu et al., Clinical Cancer Research 1995, 1: 1223; Xu et al., Biochem. J. 1995, 309: 933). 이러한 생물학적 및 병생물학적 과정은 G-단백질과 결합된 수용체의 LPA 에 의한 활성화에 의해 작동된다 (Contos et al., Mol. Pharm. 2000, 58: 1188).

LPA 의 증가된 수준, 변화된 수용체 발현 및 LPA 에 대한 변화된 반응은 난소암 초기, 진행 또는 결과에 기여할 수 있다. 게다가, LPA 는 또한 잠재적으로 전립선, 유방, 흑색종, 경부, 장 및 갑상선암에 포함된다.

이러한 모든 이유로, 종양 환자를 치료하는 과정에서 LPA 수준을 낮추는 것이 바람직하다. 이는 ATX 와 같은 LPA 생합성과 관련된 효소를 저해시키는 것을 통해 달성될 수 있다 (Sano et al., J. Biol. Chem. 2002, 277: 21197; Aoki et al., J. Biol. Chem. 2003, 277: 48737).

ATX 는 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및 포스포디에스테라아제의 군에 속한다 (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, page 11). ATX 는 항종양 요법을 위한 중요한 출발점을 제시하는데 (Mills et al. Nat. Rev. Cancer 2003, 3: 582; Goto et al. J. Cell. Biochem. 2004, 92: 1115), 그 이유는 ATX 가 종양에서 증가적으로 발현되어 종양 세포 증식 및 이웃 조직으로의 침투에 영향을 주고, 이 둘 모두가 전이의 형성을 유도할 수 있기 때문이다 (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite 241). 게다가, 혈관신생 과정에서, ATX 는 다른 항-혈관신생 인자와 함께 혈관 형성을 일으킨다 (Nam et al. Cancer Res. 2001, 61: 6938). 혈관신생은, 종양에 영양분을 공급하게 하는 종양 성장에 있어서 주요한 과정이다. 따라서, 종양이 결핍되게 함으로써의 혈관신생 저해는 암 및 종양 요법을 위한 중요한 출발점이다 (Folkman, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6: 273-286).

돌연변이 유발 연구는 LPA 생성에 대한 ATX 의 PDE 도메인의 필수 기능을 제시한다. 이러한 특정 PDE 도메인이 다른 공지된 PDE 와 상동성을 거의 가지지 않더라도, NCE 에 의해 의약화가 될만한 (druggable) 것으로 여겨진다.

본 문맥에서 창상 치유에 속하는 LPA 가 다른 경로에 의해 생성되기 때문에, ATX 의 저해에 대한 심각한 역효과는 예상되지 않는다.

ATX 가 비교적 신규한 표적이기 때문에, 단백질 생성에 대한 임상전 데이타의 양, 생체외 및 생체내 검정이 오히려 제한된다. 표적-의존적 세포 모델이 기술되어 있지는 않지만, LPA 자체는 생체외 및 생체내 ATX 를 저해시키는 우수한 생체지표이다. 구조 정보 또는 참조 화합물 어느 것도 이용가능하지 않다.

ATX 를 저해할 수 있는 화합물은 Peng 등에 의해 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17: 1634-1640) 에 기술되어 있다. 상기 기술된 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사성이 없는 지질 유사체를 나타낸다.

추가의 선행 문헌은 하기와 같다:

WO 2003/097615 는 비펩티드 소분자를 식별하고, 선택적으로 형질전환 성장 인자 베타 키나아제 수용체에 결합하며, 상기 분자를 대상에 투여하는 것을 포함하는 섬유증식성 질환, 예컨대 당뇨병성 신경병의 치료에 관한 것이다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

US 2003/0139431 은 절박성 요실금, 통증, 기억 장애, 내분비 장애, 정신병적 행동, 당뇨병, 고혈압 및 위장 장애를 치료하기 위한 퀴나졸린- 및 퀴놀리노-구아니딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2005/003100 은 튜불린 저해제 중개 질환, 예컨대 암, 자가면역 질환, 자가면역 림프증식 증후군, 염증 및 바이러스 감염 치료를 위한 퀴나졸린 유도체의 용도에 대해 다룬다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2006/062972 에는 응고 연속단계의 세린 프로테아제 효소의 선택적 저해제로서 기능을 하고, 동맥 심혈관 혈전 색전증, 혈전 색전증, 불안정 협심증 및 급성 관상동맥 증후군 치료에 사용될 수 있는 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2006/072828 은 PDE 저해제, 특히 PDE10 저해제 역할을 하는 헤테로방향족 퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 중추 신경계 장애, 예컨대 정신 이상, 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애 및 신경퇴행성 장애 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2006/074147 에는 암, 자가면역 질환, 자가면역 림프증식 증후군, 활막 세포 증식증, 염증 및 바이러스 감염 치료를 위해 사용될 수 있는 카스파제-3 연속단계 활성제로서 4-아릴아미노-퀴나졸린이 기술되어 있다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2006/108107 은 스테로이드 호르몬 핵 수용체 조절자이고, 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상동맥경화 및 비만 치료를 위해 사용될 수 있는 디아릴아민 유도체를 다루고 있다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2007/030582 는 부정맥, 심방세동, 심방조동, 상실성 부정맥, 위장 장애, 식도염 및 천식 치료에 유용한 칼륨 채널 1 기능 저해제로서의 알킬 아민 화합물에 관한 것이다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2007/076034 에는 간염 C 바이러스 복제 저해제으로 기능하고, 간염 C 또는 다른 바이러스 감염 치료를 위해 사용될 수 있는 융합 바이시클릭 아렌 화합물이 기술되어 있다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

WO 2007/110868 에는 도파민 수용체, 바람직하게는 D4 수용체, 길항 활성 및/또는 PDE5 저해 활성을 나타내는 신규한 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 감소된 성욕, 오르가슴 장애 및 발기부전 치료에 사용될 수 있다. 상기 특허 출원에는 피리도피리미딘이 개시되어 있거나 오토탁신의 저해가 언급되어 있지 않다.

본 출원에서 본 출원과 관련된 선행 기술인 임의의 참고문의 인용은 허용하지 않는다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 신규한 오토탁신 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 목적은 놀랍게도 하나의 양상에서 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공함으로서 해결된다:

[식 중에서,

Ar 은 독립적으로, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R1, R2 는 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:

(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF₃, -N₃, -NH₂, -NHX1, -NX2X3, -NO₂, -OH, -OCF₃, -SH, -O-SO₃H, -OP(O)(OH)₂, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -SO₃H, -P(O)(OH)₂, -C(O)-X4, -C(O)O-X5, -C(O)NH-X6, -C(O)NX7X8, -O-X9, -O(-X10-O)_a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -O(-X11-O)_b-X12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X13, -OC(O)-O-X14, -OC(O)-NHX15, -O-C(O)-NX16X17, -OP(O)(OX18)(OX19), -OSi(X20)(X21)(X22), -OS(O₂)-X23, -NHC(O)-NH₂, -NHC(O)-X24, -NX25C(O)-X26, -NH-C(O)-O-X27, -NH-C(O)-NH-X28, -NH-C(O)-NX29X30, -NX31-C(O)-O-X32, -NX33-C(O)-NH-X34, -NX35-C(O)-NX36X37, -NHS(O₂)-X38, -NX39S(O₂)-X40, -S-X41, -S(O)-X42, -S(O₂)-X43, -S(O₂)NH-X44, -S(O₂)NX45X46, -S(O₂)O-X47, -P(O)(OX48)(OX49), -Si(X50)(X51)(X52), -C(NH)-NH₂, -C(NX53)-NH₂, -C(NH)-NHX54, -C(NH)-NX55X56, -C(NX57)-NHX58, -C(NX59)-NX60X61, -NH-C(O)-NH-O-X62, -NH-C(O)-NX63-O-X64, -NX65-C(O)-NX66-O-X67, -N(-C(O)-NH-O-X68)₂, -N(-C(O)-NX69-O-X70)₂, -N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73), -C(S)-X74, -C(S)-O-X75, -C(S)-NH-X76, -C(S)-NX77X78, -C(O)-NH-O-X79, -C(O)-NX80-O-X81, -C(S)-NH-O-X82, -C(S)-NX83-O-X84, -C(O)-NH-NH-X85, -C(O)-NH-NX86X87, -C(O)-NX88-NX89X90, -C(S)-NH-NH-X91, -C(S)-NH-NX92X93, -C(S)-NX94-NX95X96, -C(O)-C(O)-O-X97, -C(O)-C(O)-NH₂, -C(O)-C(O)-NHX98, -C(O)-C(O)-NX99X100, -C(S)-C(O)-O-X101, -C(O)-C(S)-O-X102, -C(S)-C(S)-O-X103, -C(S)-C(O)-NH₂, -C(S)-C(O)-NHX104, -C(S)-C(O)-NX105X106, -C(S)-C(S)-NH₂, -C(S)-C(S)-NHX107, -C(S)-C(S)-NX108X109, -C(O)-C(S)-NH₂, -C(O)-C(S)-NHX110, -C(O)-C(S)-NX111X112";

상기 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, X40, X41, X42, X43, X44, X45, X46, X47, X48, X49, X50, X51, X52, X53, X54, X55, X56, X57, X58, X59, X60, X61, X62, X63, X64, X65, X66, X67, X68, X69, X70, X71, X72, X73, X74, X75, X76, X77, X78, X79, X80, X81, X82, X83, X84, X85, X86, X87, X88, X89, X90, X91, X92, X93, X94, X95, X96, X97, X98, X99, X100, X101, X102, X103, X104, X105, X106, X107, X108, X109, X110, X111, X112 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 대안적으로 상기 X7, X8 및/또는 X16, X17 및/또는 X29, X30 및/또는 X36, X37 및/또는 X45, X46 및/또는 X55, X56 및/또는 X60, X61 및/또는 X77, X78 및/또는 X86, X87 및/또는 X89, X90 및/또는 X92, X93 및/또는 X95, X96 및/또는 X99, X100 및/또는 X105, X106 및/또는 X108, X109 및/또는 X111, X112 은 각각 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음";

임의로 치환기 군 (i) 의 상기 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 치환될 수 있음;

또는 R1, R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환될 수 있는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있고;

단 R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환될 수 있는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있는 경우, "헤테로시클릴" 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다: "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)";

R3 은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF₃, -NH₂, -NHX113, -NX114X115, -NO₂, -OH, -OCF₃, -SH, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -SO₃H, -C(O)NH-X116, -C(O)NX117X118, -C(O)O-X119, -X120-OH, -X121-NHX122, -X123-NX124X125";

상기 X113, X114, X115, X116, X117, X118, X119, X120, X121, X122, X123, X124, X125 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

임의로 상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 치환될 수 있음;

R4 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:

(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -X126-NHX127, -X128-NX129X130";

상기 X126, X127, X128, X129, X130 은 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨;

R5, R6 은 각각 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬;

상기 상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 치환될 수 있음;

Z 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:

(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF₃, -N₃, -NH₂, -NHX131, -NX132X133, -NO₂, -OH, -OCF₃, -SH, -O-SO₃H, -OP(O)(OH)₂, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -SO₃H, -P(O)(OH)₂, -C(O)-X134, -C(O)O-X135, -C(O)NH-X136, -C(O)NX137X138, -O-X139, -O(-X140-O)_a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -O(-X141-O)_b-X142 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X143, -OC(O)-O-X144, -OC(O)-NHX145, -O-C(O)-NX146X147, -OP(O)(OX148)(OX149), -OSi(X150)(X151)(X152), -OS(O₂)-X153, -NHC(O)-NH₂, -NHC(O)-X154, -NX155C(O)-X156, -NH-C(O)-O-X157, -NH-C(O)-NH-X158, -NH-C(O)-NX159X160, -NX161-C(O)-O-X162, -NX163-C(O)-NH-X164, -NX165-C(O)-NX166X167, -NHS(O₂)-X168, -NX169S(O₂)-X170, -S-X171, -S(O)-X172, -S(O₂)-X173, -S(O₂)NH-X174, -S(O₂)NX175X176, -S(O₂)O-X177, -P(O)(OX178)(OX179), -Si(X180)(X181)(X182), -C(NH)-NH₂, -C(NX183)-NH₂, -C(NH)-NHX184, -C(NH)-NX185X186, -C(NX187)-NHX188, -C(NX189)-NX190X191, -NH-C(O)-NH-O-X192, -NH-C(O)-NX193-O-X194, -NX195-C(O)-NX196-O-X197, -N(-C(O)-NH-O-X198)₂, -N(-C(O)-NX199-O-X200)₂, -N(-C(O)-NH-O-X201)(-C(O)-NX202-O-X203), -C(S)-X204, -C(S)-O-X205, -C(S)-NH-X206, -C(S)-NX207X208, -C(O)-NH-O-X209, -C(O)-NX210-O-X211, -C(S)-NH-O-X212, -C(S)-NX213-O-X214, -C(O)-NH-NH-X215, -C(O)-NH-NX216X217, -C(O)-NX218-NX219X220, -C(S)-NH-NH-X221, -C(S)-NH-NX222X223, -C(S)-NX224-NX225X226, -C(O)-C(O)-O-X227, -C(O)-C(O)-NH₂, -C(O)-C(O)-NHX228, -C(O)-C(O)-NX229X230, -C(S)-C(O)-O-X231, -C(O)-C(S)-O-X232, -C(S)-C(S)-O-X233, -C(S)-C(O)-NH₂, -C(S)-C(O)-NHX234, -C(S)-C(O)-NX235X236, -C(S)-C(S)-NH₂, -C(S)-C(S)-NHX237, -C(S)-C(S)-NX238X239, -C(O)-C(S)-NH₂, -C(O)-C(S)-NHX240, -C(O)-C(S)-NX241X242";

상기 X131, X132, X133, X134, X135, X136, X137, X138, X139, X140, X141, X142, X143, X144, X145, X146, X147, X148, X149, X150, X151, X152, X153, X154, X155, X156, X157, X158, X159, X160, X161, X162, X163, X164, X165, X166, X167, X168, X169, X170, X171, X172, X173, X174, X175, X176, X177, X178, X179, X180, X181, X182, X183, X184, X185, X186, X187, X188, X189, X190, X191, X192, X193, X194, X195, X196, X197, X198, X199, X200, X201, X202, X203, X204, X205, X206, X207, X208, X209, X210, X211, X212, X213, X214, X215, X216, X217, X218, X219, X220, X221, X222, X223, X224, X225, X226, X227, X228, X229, X230, X231, X232, X233, X234, X235, X236, X237, X238, X239, X240, X241, X242 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 이루어진 군으로부터 선택되고, 대안적으로 상기 X137, X138 및/또는 X146, X147 및/또는 X159, X160 및/또는 X166, X167 및/또는 X175, X176 및/또는 X185, X186 및/또는 X190, X191 및/또는 X207, X208 및/또는 X216, X217 및/또는 X219, X220 및/또는 X222, X223 및/또는 X225, X226 및/또는 X229, X230 및/또는 X235, X236 및/또는 X238, X239 및/또는 X241, X242 은 또한 각각 함께 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음;

n 은 0, 1, 2 임].

바람직한 구현예에서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

R1, R2 는 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:

(i) "수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬",

상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한, "-F, -Cl, -CN, -O-X243, -C(O)-X244, -C(O)O-X245" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 치환될 수 있고,

상기 X243, X244, X245 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되며;

또는 상기 R1, R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음: "COOH, -C(O)NH₂, 헤테로아릴, 알킬-COOH, 알킬-NX246X247, 아릴-할로겐, 헤테로시클릴알킬-X248, -C(O)-X249, -C(O)-알킬-NH₂, -C(O)-알킬-CN, -C(O)-알킬-C(O)-X250, -C(O)-알킬-C(O)-NX251X252, -C(O)-알킬-O-알킬-O-X253, -C(O)-알킬-O-C(O)-X254, -C(O)-알킬-C(O)O-X255, -C(O)-알킬-NX256X257, -C(O)-헤테로아릴알킬, -C(O)-헤테로아릴알킬-X258, -C(O)-헤테로시클릴-X259, -C(O)-헤테로시클릴-X260-OH, -C(O)-헤테로시클릴알킬(-NH₂)(=O), -C(O)O-X261, -C(O)O-알킬-O-X262, -C(O)O-헤테로시클릴알킬-X263, -C(O)NX264X265, -C(O)NH-X266, -C(O)NH-알킬-OH, -C(O)NH-알킬-O-X267, -C(O)NH-알킬-C(O)O-X268, -C(O)NH-알킬-NX269X270, -C(O)NH-아릴알킬(-할로겐)(-할로겐), -C(O)NH-헤테로아릴-X271, -C(O)N(X272-O-X273)(X274-O-X275), -S(O₂)-X276, -S(O₂)-알킬-S(O₂)-X277, -S(O₂)-헤테로아릴-할로겐";

상기 X246, X247, X248, X249, X250, X251, X252, X253, X254, X255, X256, X257, X258, X259, X260, X261, X262, X263, X264, X265, X266, X267, X268, X269, X270, X271, X272, X273, X274, X275, X276, X277 은 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 대안적으로 상기 X246, X247 및/또는 X251, X252 및/또는 X256, X257 및/또는 X264, X265 및/또는 X269, X270 은 각각 함께 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있으며;

단, R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 가 임의로 치환될 수 있는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있는 경우, "헤테로시클릴" 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다: "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)".

추가 바람직한 구현예에서, 상기 구현예 및 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

R1, R2 은 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:

(i) "수소, 프로필, 이소부틸, 페닐, 벤질, 벤조[1,3]디옥솔일, 피리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페리디닐프로필, 피롤리디닐프로필, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐";

상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한, "-F, -Cl, -CN, 메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐, 메틸카르복시에이트-일 (카르복산 메틸 에스테르), 이소프로폭시" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 치환될 수 있고,

또는 상기 R1, R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음: "수소, -COOH, 플루오로-페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 메틸-피페리디닐-메틸, N,N-디메틸-옥소-부티르아미드, 아미노-부타논-일, 카르복시-메틸, 피리디닐-에틸-아미노-일, 피리디닐-프로필-아미노-일, 메틸-카르보닐, 시아노-메틸-카르보닐, 부타노닐-카르보닐, 메톡시-에톡시-메틸-카르보닐, 디메틸-아미노-메틸-카르보닐, 디에틸-아미노-에틸-카르보닐, 푸라닐-카르보닐, 포르폴리닐-카르보닐, 피리디닐-메틸-카르보닐, 피리디닐-에틸-카르보닐, 메틸-피라졸릴-에틸-카르보닐, 이미다졸릴-에틸-카르보닐, 피롤리디닐-카르보닐, 메틸-피페라지닐-카르보닐, 에틸-피페라지닐-카르보닐, 프로필-피페라지닐-카르보닐, 피리디닐-피페라지닐-카르보닐, 아미노-피롤리돈-메틸-카르보닐, 벤조이미다졸릴-에틸-카르보닐, 히드록실-에틸-피페라지닐-카르보닐, 피롤리디닐-메틸-피롤리디닐-카르보닐, 피리디닐-아세트아미드-일, 메틸-카르복실산 아미드-일, 카르복실산 메틸아미드-일, 카르복실산 디메틸아미드-일, 카르복실산 디에틸아미드-일, 카르복실산 히드록시-에틸아미드-일, 카르복실산 프로필아미드-일, 카르복실산 이소프로필아미드-일, 카르복실산 시클로프로필아미드-일, 카르복실산 알릴아미드-일, 카르복실산 (푸라닐메틸)-아미드-일, 카르복실산 피리디닐-아미드-일, 카르복실산 (피리디닐메틸)-아미드-일, 카르복실산 (디메틸아미노에틸)-아미드-일, 카르복실산 (디에틸아미노에틸)-아미드-일, 카르복실산 (디에틸아미노프로필)-아미드-일, 카르복실산 (메톡시-에틸)-아미드-일, 카르복실산 (메톡시-프로필)-아미드-일, 카르복실산 (에톡시-프로필)-아미드-일, 카르복실산 (메틸-이속사졸릴)-아미드-일, 카르복실산 비스(메톡시-에틸)아미드-일, 카르복실산 (클로로)(플루오로)벤질아미드-일, 카르복실산 에틸 에스테르, 카르복실산 메톡시-프로필-에스테르, 카르복실산 에톡시-프로필-에스테르, 카르복실산 피리디닐메틸-에스테르, 카르복실산 메틸-피페리디닐-메틸-에스테르, 아세트산-옥소-에틸 에스테르, 옥소-프로프리온산 에틸 에스테르, 옥소-펜탄산 메틸 에스테르, 카르보닐-아미노-프로피온산 에틸 에스테르, 메틸-술포닐, 메틸-술포닐-메틸-술포닐, 티오페닐-술포닐, 브로모-피리디닐-술포닐";

단, R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있는 경우, "헤테로시클릴" 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다: "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)".

또 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 구현예 및 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

R3 은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:

(i) "수소, 알킬, 메틸, -CF₃, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -C(O)NH-X278, -C(O)NX279X280, -C(O)O-X281, -X282-OH, -CH₂-OH, -X283-NHX284, -CH₂-NHX285, -X286-NX287X288, -CH₂-NX289X290";

상기 X278, X279, X280, X281, X282, X283, X284, X285, X286, X287, X288, X289, X290 은 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.

다른 바람직한 구현예에서, 상기 구현예 및 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

R4 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:

(i) "수소, 알킬, 메틸, -X291-NHX292, -X293-NX294X295";

상기 X291, X292, X293, X294, X295 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.

또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 구현예 및 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

R5, R6 은 서로 독립적으로 (i) "수소, 알킬, 메틸" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.

n 은 1 임.

Ar 은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:

(i) "페닐, 피리딜",

상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한, "할로겐, -F, -Cl, 알킬, 메틸, -O-X296, 메톡시" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 치환될 수 있고,

상기 X296 은 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.

추가 바람직한 구현예에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 구현예 및 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

오해를 피하기 위해서, 상기 설명된 화합물의 화학명 및 화학 구조가 실수로 일치하지 않는 경우, 화학 구조가 화합물을 분명하게 정의하는 것으로 간주한다.

본원에 개시된 화학식 (I) 및 화합물 1 내지 157 의 바람직한 부분집합/구현예를 비롯하여, 상기 통상적으로 또는 명백하게 개시된 피리도피리미딘 유도체 모두가 이후 (본) 발명의 화합물로서 언급된다.

화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 본원에 사용되는 명명법은 일반적으로 화학 화합물, 특히 유기 화합물을 위한 IUPAC 조직 규칙에 기초한다.

상기 본 발명의 화합물의 설명을 위해 나타낸 용어는 항상 상세한 설명 또는 청구범위에 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:

용어 "비치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 부분에 치환기가 없는 것을 의미한다.

용어 "치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환기를 갖고, 여러 치환기의 선택이 구체적인 경우, 치환기는 서로 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다.

본 발명을 위한 용어 "알킬" 또는 "A" 뿐만 아니라 접두사 "알크" 를 갖는 다른 기는 분지 또는 직쇄이고, 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가질 수 있는 비시클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C₁-C₈-알카닐, C₂-C₈-알케닐 및 C₂-C₈-알키닐을 지칭한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알키닐은 또한 추가적으로 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 2- 또는 3-메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐, 에틸레닐 (비닐), 프로페닐 (-CH₂CH=CH₂; -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)-CH₃), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 옥타데세닐, 옥타데스-9-에닐, 이코세닐, 이코스-11-에닐, (Z)-이코스-11-에닐, 도코실, 도코스-13-에닐, (Z)-도코스-13-에닐, 에티닐, 프로피닐 (-CH₂-C≡CH, -C≡C-CH₃), 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐이다. 특히 바람직한 것은 C₁-₄-알킬이다. C₁-₄-알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸이다.

본 발명을 위한 용어 "(C₉-C₃₀)알킬" 은 분지 또는 직쇄이고, 9 내지 30 개의 탄소 원자를 가질 수 있는 비시클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C₉-₃₀-알카닐, C₉-₃₀-알케닐 및 C₉-₃₀-알키닐을 지칭한다. C₉-₃₀-알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, C₉-₃₀-알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. C₉-₃₀-알키닐은 또한 추가적으로 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 (C₉-C₃₀)알킬 라디칼의 예는 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실, 에이코사닐, 시스-13-도코세닐 (에루실), 트랜스-13-도코세닐 (브라시딜), 시스-15-테트라코세닐 (네르보닐) 및 트랜스-15-테트라코세닐이다.

본 발명을 위한 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 12, 가장 바람직하게는 3 내지 8 탄소 원자를 함유하는 1 내지 3 개의 고리를 갖는 포화 및 부분적 불포화 비방향족 시클릭 탄화수소기/라디칼을 지칭한다. 시클로알킬 라디칼은 예를 들어 시클로알킬 라디칼이 본원에 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 라디칼에 임의의 가능하고 바람직한 고리 구성원(들)에 의해 융합되는 경우, 또한 바이- 또는 폴리시클릭계의 일부일 수 있다. 일반 화학식의 화합물과의 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 야기될 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다. 특히 바람직하게는 C₃-C₉-시클로알킬 및 C₄-C₈-시클로알킬이다. C₄-C₈-시클로알킬 라디칼은 예를 들어 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸이다.

본 발명을 위한 용어 "헤테로시클릴" 은 동일하거나 상이할 수 있는 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 고리 원자수 3 내지 20, 바람직하게는 5 또는 6 내지 14 의 모노- 또는 폴리시클릭계를 지칭한다. 시클릭계는 포화, 단일- 또는 다불포화될 수 있지만 방향족일 수 없다. 둘 이상의 고리로 이루어진 시클릭계의 경우, 상기 고리는 융합되거나 스피로- 일 수 있고, 그렇지 않으면 연결될 수 있다. 상기 "헤테로시클릴" 라디칼은 임의의 고리 구성원을 통해 연결될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴" 은 또한 헤테로사이클이 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합되는 경우와 같이, 헤테로사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족계의 일부인 경우의 계를 포함한다. 일반 화학식의 화합물과의 결합은 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 야기될 수 있다. 적합한 "헤테로시클릴" 라디칼의 예는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 포르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 이미다졸리디닐, 2-아자-바이시클로[2.2.2]옥타닐이다.

본 발명을 위한 용어 "아릴" 은 3 내지 14, 바람직하게는 5 내지 14, 더욱 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소계를 지칭한다. 용어 "아릴" 은 또한, 방향족 사이클이 아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합되는 경우와 같이, 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족계의 일부인 경우의 계를 포함한다. 일반 화학식의 화합물과의 결합은 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 야기될 수 있다. 적합한 "아릴" 라디칼의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이지만, 유사하게는 인다닐, 인데닐, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

본 발명을 위한 용어 "헤테로아릴" 은 1 개 이상, 적절하게는 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황 (상기 헤테로원자는 동일하거나 상이함) 을 포함하는 3 내지 15, 바람직하게는 5 내지 14, 더욱 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-원 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3 개이고, 산소 및 황 원자의 수는 독립적으로 0 또는 1 개이다. 용어 "헤테로아릴" 은 또한, 방향족 사이클이 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합되는 경우와 같이, 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족계의 일부인 경우의 계를 포함한다. 일반 화학식의 화합물과의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 야기될 수 있다. 적합한 "헤테로아릴" 의 예는 아크리디닐, 벤즈디옥시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥솔일, 벤조푸라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤질푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 테리디닐 (pteridinyl), 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴이다.

본 발명을 위한 용어 "알킬-시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬-헤테로시클릴", "헤테로시클릴알킬", "알킬-아릴", "아릴알킬", "알킬-헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬" 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 상기 정의된 바와 같고, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 알킬 라디칼, 바람직하게는 C₁-C₈-알킬 라디칼, 더욱 바람직하게는 C₁-C₄-알킬 라디칼을 통해 일반 화학식의 화합물에 결합되는 것을 의미한다.

본 발명을 위한 용어 "알킬옥시" 또는 "알콕시" 는 산소 원자에 부착되는 상지 정의에 따른 알킬 라디칼을 지칭한다. 일반 화학식의 화합물과의 부착은 산소 원자를 통해서 된다. 예는 메톡시, 에톡시 및 n-프로필옥시, 프로폭시, 이소프로폭시이다. 바람직한 것은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 "C₁-C₄-알킬옥시" 이다.

본 발명을 위한 용어 "시클로알킬옥시" 또는 "시클로알콕시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 시클로알킬 라디칼을 지칭한다. 일반 화학식의 화합물과의 부착은 산소 원자를 통해서 된다. 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시이다. 바람직한 것은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 "C₃-C₉시클로알킬옥시" 이다.

본 발명을 위한 용어 "헤테로시클릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. 일반 화학식의 화합물과의 부착은 산소 원자를 통해서 된다. 예는 피롤리디닐옥시, 티아피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시이다.

본 발명을 위한 용어 "아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 아릴 라디칼을 지칭한다. 일반 화학식의 화합물과의 부착은 산소 원자를 통해서 된다. 예는 페닐옥시, 2-나프틸옥시, 1-나프틸옥시, 바이페닐옥시, 인다닐옥시이다. 바람직한 것은 페닐옥시이다.

본 발명을 위한 용어 "헤테로아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 일반 화학식의 화합물과의 부착은 산소 원자를 통해서 된다. 예는 피롤릴옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 티아졸릴옥시이다.

본 발명을 위한 용어 "카르보닐" 또는 "카르보닐 부분" 은 -C(O)- 기를 지칭한다.

본 발명을 위한 용어 "알킬카르보닐" 은 "알킬-C(O)-" 기 (상기 알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 를 지칭한다.

본 발명을 위한 용어 "알콕시카르보닐" 또는 "알킬옥시카르보닐" 은 "알킬-O-C(O)-" 기 (상기 알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 를 지칭한다.

본 발명을 위한 용어 "알콕시알킬" 은 "알킬-O-알킬-" (상기 알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 을 지칭한다.

본 발명을 위한 용어 "할로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 갖는 하나 이상의 탄소 원자 치환기를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.

본 발명을 위한 용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환기" 또는 "Hal" 은 1 개 또는 적절한 경우 복수개의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로), 또는 요오드 (I, 요오도) 원자를 지칭한다. 명칭 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐" 은 각각, 각 치환기가 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 2, 3 또는 4 개의 치환기를 지칭한다. "할로겐" 은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다. 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예, CF₃ 및 CF₃O) 에 치환되는 경우, 불소가 가장 바람직하다.

용어 "히드록실" 또는 "히드록시" 는 OH 기를 의미한다.

본 발명을 위한 약학 조성물에서의 용어 "조성물" 은 담체로 이루어진 활성 성분(들) 및 비활성 성분(들) 을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 성분들 중 임의의 둘 이상의 조합, 복합체 또는 응집체로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.

용어 "화합물의 투여" 및 "화합물을 투여하는" 은 개인 필요성에 따라 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 제공하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 은 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 드러그 또는 약학제의 임의의 양을 지칭한다. 게다가, 용어 "치료적 유효량" 은 상기 양이 수여되지 않는 해당하는 대상과 대조적으로, 질병, 장애, 또는 부작용의 치료, 치유, 예방, 또는 개선을 향상시키거나, 질병 또는 장애의 발전 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 용어는 또한 이의 범주 내에서 일반 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 포함한다.

본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물 또는 순수 또는 실질적인 순수 형태로 여려진다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 상기 화합물은 이의 라세미체 형태, 순수 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태 또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은 임의의 원하는 혼합비의 입체이성질체를 가질 수 있다.

그리하여, 예를 들어 본 발명의 화합물은 키랄성의 하나 이상의 중심을 갖고, 라세미체로서 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 발생하는 본 발명의 화합물은 그 자체가 공지된 방법에 의해 광학적 순수 이성질체, 즉 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분별될 수 있다. 본 발명의 화합물의 분리는 키랄 또는 비키랄 상에 대한 컬럼 분리에 의해, 또는 임의로 광학적 활성 용매로부터 또는 임의로 활성 산 또는 염기의 사용하는 재결정화에 의해, 또는 예를 들어 광학적 활성 알코올과 같은 광학적 활성 시약을 사용하는 유도체화에 의해, 후속적으로 라디칼의 제거에 의해 실시될 수 있다.

본 발명의 화합물은 "순수" E 또는 Z 이성질체로서의 이중 결합 이성질체 형태, 또는 이중 결합 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.

가능한 경우, 본 발명의 화합물은 케토-엔올 호변이성질체와 같은 호변이성질체 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은, 실제 생물학적 활성 형태가 물질대사를 통해서만 방출되는 경우, 예를 들어 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트와 같은 임의의 원하는 프로드러그 형태인 것이 가능하다. 생리활성제를 제공하기 위해 생체내 전환될 수 있는 임의의 화합물 (즉, 본 발명의 화합물) 은 본 발명의 범주 및 취지 내의 프로드러그이다.

다양한 형태의 프로드러그는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 하기에 기술되어 있다:

(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;

(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; 및

(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.

상기 문헌은 본원에 참조인용된다.

또한 화학 물질이 체내에서, 적절한 경우, 일부 상황에서 심지어 더욱 확연한 형태로 원하는 생물학적 효과를 이끌어낼 수 있는 대사물질로 전환되는 것으로 알려져 있다.

임의의 본 발명의 화합물로부터 물질대사에 의해 생체내 전환된 임의의 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 대사물질이다.

본 발명의 화합물은, 이들이 예를 들어, 2 차 또는 3 차 아민과 같은 충분한 염기성 기를 갖는 경우, 무기 또는 유기산을 이용하여 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 황산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 탄산, 포름산, 아세트산, 술포아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산 (embonic acid), 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 타우로콜산, 글루타르산, 스테아르산, 글루탐산 또는 아스파르트산이 이용되어 형성된다. 형성되는 염은 그 중에서도, 염산염, 염화물, 브롬화수소산염, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 메탄술포네이트, 토실레이트, 탄산염, 중탄산염, 포르메이트, 아세테이트, 술포아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타레이트, 스테아레이트, 아스파르테이트 및 글루타메이트이다. 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학량론은 또한 이의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.

본 발명의 화합물은, 이들이 예를 들어, 카르복시, 술폰산, 인산 또는 페놀기와 같은 충분한 산성기를 함유하는 경우, 무기 및 유기 염기를 이용하여 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이고, 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 디히드로아비에틸아민, 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌-디아민 및 라이신이다. 본 발명의 화합물로부터 형성되는 염의 화학량론은 또한 이의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 이의 용매화물, 특히 수화물 형태인 것이 가능하다. 또한 1, 2, 3 또는 임의의 수의 용매화물 또는 물 분자는 본 발명의 화합물과 조합하여 용매화물 및 수화물을 산출하는 것이 가능하다.

용어 "용매화물" 은 결정화의 수화물, 알코올레이트, 또는 다른 용매화물을 의미한다.

화학 물질은 다형성 (polymorphic) 형태 또는 변형으로서 지칭되는 상이한 순서의 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형성 물질의 여러 변형체는 물성이 상당히 상이할 수 있다. 본 발명의 화합물은 여러 다형성 형태로 존재할 수 있고, 특정 변형은 또한 준안정성일 수 있다. 이러한 모든 다형성 형태의 화합물은 본 발명에 속하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 화합물은 놀랍게도 강하고/강하거나 선택전인 오토탁신의 저해를 특징으로 한다.

놀랍게도 이의 강하고/강하거나 선택적인 효소 저해로 인해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 동등하거나 더욱 우수한 원하는 생물학적 효과를 달성하면서 선행기술의 덜 강하거나 선택적인 다른 저해제에 비해 더 적은 용량으로 투여될 수 있다. 게다가, 상기 용량 감소는 유리하게는 의약적 역효과가 거의 없거나 심지어 없게 유도할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 높은 저해 선택성은 결과적으로 적용되는 용량에 상관없이 원하지 않는 부작용의 감소를 일으킬 수 있다.

오토탁신 저해제인 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 30 μM 미만, 바람직하게는 약 5 μM 미만의 저해 상수 IC₅₀ 를 갖는다.

본 발명의 목적은 놀랍게도 다른 양상에서 오토탁신 저해제로서 본 발명의 화합물의 용도를 제공함으로써 해결된다.

용어 "저해하는, 저해 및/또는 지연" 은 본 발명을 위해 하기와 같이 의도된다: "부분 또는 완전히 저해하는, 저해 및/또는 지연". 이러한 경우, 보통의 당업자의 전문 지식 내에서, 측정 및 결정의 보통 방법에 의해 저해하는, 저해, 및/또는 지연을 측정하고 결정하는 것이다. 그리하여, 예를 들어 부분 저해하는, 저해 및/또는 지연은 완전히 저해하는, 저해 및/또는 지연과 관련되어 측정되고 결정될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 오토탁신 저해제로서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공되며, 하기 피리도피리미딘 유도체가 추가적으로 포함되는 것을 특징으로 한다:

i) 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 본원에 개시된 바람직한 구현예는 R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "헤테로시클릴" 을 형성하는 경우, "헤테로시클릴" 은 "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)" 을 포함하는 것을 특징으로 한다.

ii)

.

약제, 의학적 용도 및 치료 방법의 목적을 위해, 상기 피리도피리미딘 유도체 (i) 및 (ii) 는 용어 "(본) 발명의 화합물" 에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 목적은 놀랍게도 다른 양상에서 하기 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공함으로써 해결된다:

a) 에틸 2-아세틸-3-에톡시-2-프로페노에이트 (1), {[아미노(이미노)메틸]-술파닐}메탄 (2) 및 염기, 바람직하게는 유기 또는 무기 염기, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이 유기 용매, 바람직하게는 에탄올에서 반응하여, 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3) 을 산출하는 단계,

b) 단계 a) 에서 산출된 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3) 및 N,N-디메틸-R3-포름아미드-디메틸아세탈 (4) (상기 R3 은 본원에 정의된 바와 같음) 이 유기 용매, 바람직하게는 DMF 에서 반응하여, 4-((E)-2-디메틸아미노-R3-비닐)-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5) (상기 R3 은 본원에 정의된 바와 같음) 를 산출하는 단계,

c) 단계 b) 에서 산출된 4-((E)-2-디메틸아미노-R3-비닐)-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (5) (상기 R3 은 본원에 정의된 바와 같음) 을, 암모니아 또는 이의 염, 바람직하게는 암모늄 아세테이트의 존재 하에서, 유기 용매, 바람직하게는 DMF 에서 사이클화하여, 7-R3-2-메틸술파닐-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (6) (상기 R3 은 본원에 정의된 바와 같음) 을 산출하는 단계,

d) 단계 c) 에서 수득한 7-R3-2-메틸술파닐-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (6) (상기 R3 은 본원에 정의된 바와 같음) 및 하기 화학식 (II) 의 화합물 (7) 을 반응시켜 하기 화학식 (III) 의 화합물 (8) 을 산출하는 단계:

[식 중에서, Ar, R4, R5, R6, n 은 본원에 정의된 바와 같음]

[식 중에서, Ar, R3, R4, R5, R6, n 은 본원에 정의된 바와 같음],

e) 단계 d) 에서 수득한 화학식 (III) 의 화합물 (8) 및 염소화제, 바람직하게는 POCl₃ 또는 SO₂Cl₂를 반응시켜 하기 화학식 (IV) 의 화합물 (9) 을 산출하는 단계:

[식 중에서, Ar, R3, R4, R5, R6, n 은 본원에 정의된 바와 같음],

f) 단계 e) 에서 수득한 화학식 (IV) 의 화합물 (9) 및 하기 화학식 (V) 의 화합물 (10) 을 반응시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 (11) 을 산출하는 단계:

[식 중에서, R1, R2 는 본원에 정의된 바와 같음].

본 발명의 목적은 놀랍게도 다른 양상에서 하기 단계를 포함하는 본 발명의 화합물을 제조 방법을 제공함으로써 해결된다:

d) 7-R3-2-메틸술파닐-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 (6) (상기 R3 은 본원에 정의된 바와 같음) 및 하기 화학식 (II) 의 화합물 (7) 을 반응시켜 하기 화학식 (III) 의 화합물 (8) 을 산출하는 단계:

[식 중에서, Ar, R4, R5, R6, n 은 본원에 정의된 바와 같음]

[식 중에서, Ar, R3, R4, R5, R6, n 은 본원에 정의된 바와 같음],

[식 중에서, Ar, R3, R4, R5, R6, n 은 본원에 정의된 바와 같음],

[식 중에서, R1, R2 는 본원에 정의된 바와 같음].

f) 하기 화학식 (IV) 의 화합물 (9) 및 하기 화학식 (V) 의 화합물 (10) 을 반응시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물 (11) 을 산출하는 단계:

[식 중에서, Ar, R3, R4, R5, R6, n 은 본원에 정의된 바와 같음],

[식 중에서, R1, R2 는 본원에 정의된 바와 같음].

하기 개요는 상기 개시된 방법의 해당하는 일반 합성 도식이다:

.

메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-헥산, 시클로헥산 또는 페트롤 에테르를 각각 함유하는 용매 혼합물을 사용하는 표준 크로마토그래피를 미정제된 모든 생성물에 적용시켰다.

제조 방법의 더욱 상세한 설명을 위해서, 실시예 및 바람직한 조건의 하기 일반 설명을 참조한다.

본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 산 또는 염기를 사용하는 기술된 반응에 의해 수득되는 본 발명의 화합물을 단리하고/하거나 처리함으로써 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은 실시예에 기재된 방법 또는 문헌 (예를 들어 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) 에 기술된 바와 같이 그 자체가 공지된 방법에 의해, 더 정확히 말하면 상기 반응을 위해 공지되고 적합한 반응 조건 하에서 제조된다. 또한 그 자체로 공지된 변종의 본원에 사용될 수 있지만 본원에 더욱 상세하게는 언급되어 있지 않다.

청구되는 방법을 위한 출발 물질은 또한, 원하면 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 그 대신 본 발명의 화합물로 즉시 전환됨으로써 제자리 형성될 수 있다. 한편, 단계적인 반응을 수행하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 화합물의 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 각 반응 조건 하에서 비활성인 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염화 탄화수소, 예컨대 트리클로르에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다. 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 적합한 극성 용매의 예는 염화 탄화수소, 알코올, 글리콜 에테르, 니트릴, 아미드 및 술폭시드 또는 이들의 혼합물이다. 더욱 바람직한 것은 아미드, 특히 디메틸포름아미드 (DMF) 이다.

상술된 바와 같이, 반응 온도는 반응 단계 및 사용되는 조건에 따라 약 -100℃ 내지 300℃ 이다.

반응 시간은 일반적으로 각 화합물 및 각 반응 조건의 반응성에 따라 몇 분 내지 수 시간 범위이다. 적합한 반응 시간은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 용이하게 결정가능하다. 상기 소정의 반응 온도에 대해, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 48 시간 범위이다.

본 발명의 화합물의 염기는 예를 들어, 바람직하게는 비활성 용매, 예컨대 에탄올에서 염기 및 산의 동등량의 반응에 이어서, 증발에 의해, 산을 사용하는 관련된 산-첨가 염으로 전환될 수 있다. 상기 반응에 적합한 산은, 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 그리하여, 무기산, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대, 예를 들어, 오르토인산, 술팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 1염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코오스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다.

생리학적으로 허용가능하지 않은 산을 사용하는 염, 예를 들어 피크레이트는 본 발명의 화합물을 단리시키고/시키거나 정제하는데 사용될 수 있다.

한편, 본 발명의 화합물은 염기 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 를 사용하여 상응하는 금속염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환될 수 있다. 적합한 염은 또한 치환된 암모늄 염, 예를 들어 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필암모늄 염, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄 염, 시클로헥실- 및 디시클로헥실암모늄 염, 디벤질에틸렌디암모늄 염, 또한, 예를 들어, 아르기닌 또는 라이신을 갖는 염이다.

원하면, 본 발명의 화합물의 자유 염기는, 추가 산성 기가 상기 분자에 존재하지 않는 한, 강염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 처리함으로써 상기 염으로부터 해방될 수 있다. 본 발명의 화합물이 자유 산기를 갖는 경우, 염 형성은 마찬가지로 염기로 처리함으로써 달성될 수 있다. 적합한 염기는 1 차, 2 차 또는 3 차 아민 형태의 유기 염기, 알칼리 토금속 수산화물 또는 알칼리 금속 수산화물이다.

본원에 기술된 모든 반응 단계는 후속적으로 임의로 하나 이상의 워크업 절차 및/또는 단리 절차가 있을 수 있다. 적합한 상기 절차는 당업계, 예를 들어 표준 작업, 예컨대 (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 공지되어 있다. 상기 절차의 예는 비제한적으로 용매 증발, 증류, 결정화, 세분된 결정화, 추출 방식, 세척 방식, 온침 방식, 여과 방식, 크로마토그래피, HPLC 에 의한 크로마토그래피 및 건조 방식, 특히 진공내 및/또는 승온 건조 방식을 포함한다.

본 발명의 목적은 놀랍게도 다른 양상에서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결된다.

본 발명의 목적은 놀랍게도 다른 양상에서 증가된 리소포스파티드산 수준 및/또는 오토탁신의 활성화에 의한 야기, 중재 및/또는 전파되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결된다. 상술된 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 목적은 놀랍게도 다른 양상에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결된다: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식 장애, 카르시노이드, 유잉 육종, 카포지 육종, 뇌 종양, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌척수막으로부터 유래하는 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장세포암, 전립선암, 전립선 암종, 결합조직 종양, 연부조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 종양, 경부 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막모세포종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 비소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유방 암종, 장암, 결장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인 종양, 난소 (ovary) 종양/난소 (ovarian) 종양, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경부암종, 자궁체암, 자궁체부암종, 자궁내막 암종, 방광암, 비뇨생식기암, 방광암, 피부암, 상피성 종양, 편평 상피성 암종, 기저세포종, 극세포암, 흑색종, 안압 흑색종, 백혈병, 단핵 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 림프종, 혈관신생, 동맥경화증, 안과 질환, 맥락막 혈관신생, 당뇨망막병증, 염증성 질환, 관절염, 신경퇴행증, 재협착, 창상 치유 및/또는 이식 거부". 상술된 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 물질이 유용성을 갖는 질병 또는 병태의 치료, 예방, 억제 또는 개선을 위한 하나 이상의 다른 활성 물질 (성분, 드러그) 과 병용될 수 있다. 전형적으로 상기 드러그와의 병용은 드러그 단독 보다 더욱 안전하고 더욱 효과적이고, 또는 병용은 개별 드러그의 추가적인 특성에 기초하여 예상되는 것보다 더욱 안전하고 더욱 효과적이다. 상기 다른 드러그(들) 는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 통상 사용되는 양으로 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 드러그와 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 다른 드러그(들) 및 화합물을 함유하는 병용 생성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 드러그가 상이한 중복 일정으로 투여되는 요법을 포함한다. 다른 활성 성분과 병용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분 또는 둘 모두는 각각 단독으로 사용되는 경우보다 적은 용량으로 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 다른 활성 성분, 게다가 본 발명의 화합물을 함유하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물과 병용되어 투여되고, 개별로 투여되거나 동일한 약학 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 물질 (성분, 드러그) 의 예는 비제한적으로 하기 표 1 에 나열된 화합물 부류 및 특정 화합물을 포함한다:

[표 1]

바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 공지된 항종양제, 예컨대 하기의 것과 병용되어 투여된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식성제, 프레닐-단백질 전이효소 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 역전사효소 저해제 및 다른 혈관신생 저해제.

본 발명의 화합물은 방사선치료와 병용하여 투여하는 것이 특히 적합하다. 방사선치료와 병용하여 VEGF 를 저해하는 상승 효과는 전문가들에 의해 공지되어 있다(WO 00/61186 참고).

본 발명 중의 "에스트로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작에 상관없이 에스트로겐 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY 353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 을 포함한다.

본 발명 중의 "안드로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작에 상관없이 안드로겐 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.

본 발명 중의 "레티노이드 수용체 조절제" 는 작용 기작에 상관없이 레티노이드 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조절제의 비제한적인 예는 벡사로틴, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드를 포함한다.

본 발명 중의 "세포독성제" 는 주로 세포 기능(들) 에 직접 작용하여 세포 사멸을 야기하거나 세포 축동을 방해 또는 저해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블 저해제 및 국소이성화효소 (topoisomerase) 를 지칭한다. 세포독성제의 비제한적인 예는, 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시트, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-플라틴(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)플라틴(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리시디닐스페르민, 비소 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데스아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신 (WO 00/50032 참고)를 포함한다.

마이크로튜불린 저해제의 비제한적인 예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데스히드로-4'-데속시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 을 포함한다.

국소이성화효소 저해제의 비제한적인 예는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데속시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사잔-텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

"항증식성제" 의 비제한적인 예는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데속시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데속시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데속시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자-테트라시클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데속시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존이다.

"항증식성제" 는 또한 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 저해제" 하에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 종양 저해유전자, 예컨대 p53 를 포함한다.

본 발명의 다른 양상에서, 상기 양상 및 구현예에 따른, 하나 이상의 추가의 약물학적 활성 물질 (드러그, 성분) 을 포함하는 약제를 제공한다.

바람직한 구현예에서 하나 이상의 약물학적 활성 물질은 본원에 기술된 바와 같은 물질이다.

본 발명의 다른 양상에서, 상기 양상 및 구현예에 따른, 하나 이상의 추가의 약물학적 활성 물질을 사용하여 치료하기 전 및/또는 치료하는 동안 및/또는 치료한 후 적용되는 약제를 제공한다.

바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약물학적 활성 물질은 본원에 기술된 바와 같은 물질이다.

본 발명의 다른 양상에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 아쥬반트, 희석제, 담체 및/또는 추가 약학적 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 화합물을 함유한다.

본 발명의 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 하나 이상의 약물학적 활성 물질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

본 발명의 추가 구현예는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및, 본 발명에 따른 화합물 이외의, 고체, 액체 또는 반액체 부형제, 보조제, 아쥬반트, 희석제, 담체 및 약학적인 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 적합한 투약 형태로 전환되는 것을 특징으로 하는, 상기 약학 조성물의 제조 방법이다.

본 발명의 다른 양상에서, 치료적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 약학 조성물 및 본 발명의 화합물 이외의 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 약물학적 활성 물질을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 약학 조성물은 이의 의도되는 목적을 달성시키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 비경구, 국소, 경장, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강, 관절내, 척수내, 경기관, 경안, 피하, 복강내, 경피, 또는 구강 경로에 의해 실시될 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로로 의해 실시될 수 있다. 투여되는 용량은 수용자의 나이, 건강 및 체중, 병행 치료의 종류, 만약에 있다면, 치료 주기, 및 원하는 효과 특성에 따라 다르다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.

적합한 투약 형태는 비제한적으로 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는, 예를 들어 하기 기술되는 바와 같은 캡슐, 정제, 펠렛, 당의정, 반고체, 분말, 과립, 좌약, 연고, 크림, 로션, 흡입제, 주사제, 습포제, 젤, 테이프, 점안, 용액, 시럽, 에어로졸, 현탁액, 에멀전을 포함한다:

정제: 활성 성분/및 보조제의 혼합하고, 상기 혼합물을 정제로 타정 (직접 타정) 하고, 임의로 타정 전에 혼합물의 일부를 과립화함.

캡슐: 활성 성분/및 보조제를 혼합하여 유동성 분말을 수득하고, 임의로 분말을 과립화하고, 개봉된 캡슐에 분말/과립을 충전하여 캡슐을 캡핑화함.

반고체 (연고, 젤, 크림): 활성 성분을 수성 또는 지방 담체에 용해하고/분산시키고; 이어서 수성/지방상과 보충의 지방/수성상을 혼합하고, 균질화함 (오로지 크림).

좌약 (직장 및 질): 열에 의해 액화되는 담체 물질 (직장: 담체 물질, 보통 왁스; 질: 담체, 보통 젤화제의 가열 용액) 에 활성 성분을 용해하고/분산시키고, 상기 혼합물을 좌약 형틀로 캐스팅하고, 어닐링하여 형틀로부터 좌약을 회수함.

에어로졸: 활성제를 분사제에 용해하고/분산시키고, 상기 혼합물을 분무기로 바틀링함.

일반적으로, 약학 조성물 및/또는 약학 제제의 제조를 위한 비화학적 경로는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 투약 형태로 본 발명의 하나 이상의 화합물을 이동시키는 당업계에 공지된 적합한 기계적 수단에 대한 공정 단계를 포함한다. 보통, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 상기 투약 형태로의 이동은 본 발명의 화합물 이외에, 담체, 부형제, 보조제 및 약학적 활성 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함한다. 적합한 공정 단계는 비제한적으로 각 활성 및 비활성 성분의 조합, 분쇄, 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 캐스팅 및/또는 타정 단계를 포함한다. 상기 공정 단계를 수행하기 위한 기계적 수단은 당업계, 예를 들어 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition] 에 공지되어 있다. 이러한 측면에서, 활성 성분은 바람직하게는 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 본 발명의 화합물 이외의 우수한 약학적 특성을 나타내는 하나 이상의 추가 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물 이외의 본원에 개시된 약학적 활성제이다.

경구 용도에 특히 적합한 것은 정제, 환, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 즙 또는 점액이고, 직장 용도에 적합한 것은 좌약이며, 비경구 용도에 적합한 것은 용액, 바람직하게는 오일계 또는 수용액, 게다가 현탁액, 에멀전 또는 주입물 (implant) 이고, 국소 용도에 적합한 것은 연고, 크림 또는 분말이다. 본 발명의 화합물은 또한 동결건조되어 생성된 동결건조물이 예를 들어, 주사 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 상기 제제는 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충 물질, 염료, 풍미제 및/또는 다수의 추가 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 멸균하고/하거나 포함할 수 있다.

적합한 부형제는 경장 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고, 본 발명의 화합물, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 또는 전분 (옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 바셀린과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다.

원하면, 상술된 전분과 같은 붕해제 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다. 보조제는 비제한적으로 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 원하면 위액에 내성이 있는 적합한 코팅물을 갖는 당의정 코어가 제공된다. 이러한 목적을 위해, 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당류 용액이 사용될 수 있다. 위액에 내성이 있는 코팅물을 제조하거나 지속성 작용의 장점을 제공하는 투약 형태를 제공하기 위해서, 정제, 당의정 또는 환은 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있고, 외부 용량은 내부 용량 위에 외피 형태이다. 상기 두 성분은 위에서 붕해를 방해하고, 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하게 하거나 방출을 지연시키게 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체산, 및 중합체산과 쉘락, 아세틸 알코올, 적합한 셀룰로오스 제제 용액, 예컨대 아세틸-셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함하는 물질과 같은 장용 층 또는 코팅물에 사용될 수 있는 다양한 물질이 사용된다. 염료 또는 안료는 예를 들어, 식별하기 위해서 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특징짓기 위해서 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.

적합한 담체 물질은 경장 (예, 경구) 또는 비경구 투여 또는 국소 적용에 적합하고 신규 화합물, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 페트롤륨 젤리와 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액, 점액 또는 좌약은 경장 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 오일액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀전 또는 주입물은 비경구 투여에 사용되며, 연고, 크림 또는 분말은 국소 적용에 사용된다. 본 발명의 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다.

명시된 제제는 멸균되고/되거나 부형제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제, 풍미제 및/또는 향미제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 원하면, 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 압입 (push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 압입 캡슐은 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 또는 액체 파라핀에 용해되거나 현탁된다. 게다가, 안정화제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 신규 조성물이 경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 풍미화된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 먹을수 있는 식용유이 첨가된 풍미화된 에멀전, 뿐만 아니라 엘릭시르제 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물 수용액, 예를 들어, 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 게다가, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 을 포함한다 (화합물은 PEG-400 에 용해됨).

수성 주사 현탁액은 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있고, 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로서 투여하는 경우, 활성 성분이 분사제 기체 또는 분사제 기체 혼합물 (예를 들어 CO₂ 또는 클로로플루오로탄소) 에 용해하거나 현탁되는 스프레이를 사용하는 것이 가능하다. 활성 성분은 유리하게는 본원에서 미분 형태로 사용되고, 이 경우 하나 이상의 추가의 생리학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액은 통상적인 흡입기의 도움으로 투여될 수 있다.

직장으로 사용될 수 있는 가능한 약학 제제는 예를 들어, 활성 화합물 중 하나 이상과 좌약 기제의 조합으로 이루어진 좌약을 포함한다. 적합한 좌약 기제는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 게다가, 또한 활성 화합물과 기제의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것이 가능하다. 가능한 기제 물질은 예를 들어, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.

약물에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태이다. 그러나 다른 염은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 용액과 약학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 첨가 염을 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 운반하는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예, 칼륨 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 염기를 사용하여 형성된 염, 예, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.

약학 제제는 인간에서의 약제 및 수의학적 약물로서 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 은 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 드러그 또는 약학제의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료적 유효량" 은 상기 양을 수여받지 않는 상응하는 대상에 비해, 질병, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방, 또는 개선을 야기하거나 질병 또는 장애의 진전 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 용어는 또한 이의 범주 내에서 보통의 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량은 기술자에게 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 추가 활성 물질은 일반적으로 통상적인 제제에 유사하게 투여된다. 통상적으로, 치료적 유효한 적합한 용량은 투여 단위 당 0.0005 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.005 ㎎ 내지 500 ㎎, 특히 0.5 ㎎ 내지d 100 ㎎ 범위이다. 일일량은 체중당 바람직하게는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 이다.

기술자는 투여 수준이 특정 화합물의 기능, 증상의 심각성 및 부작용에 대한 대상의 민감성만큼 다양할 수 있는 것을 용이하게 인식할 것이다. 일부 특정 화합물은 다른 것보다 더욱 강하다. 소정의 화합물을 위한 바람직한 용량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직한 수단은 소정의 화합물의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.

본 발명의 목적을 위해, 모든 포유류종이 포함되는 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 포유류는 "영장류, 인간, 설치류, 말과, 소과, 개과, 고양이과, 사육 동물, 소, 가축, 애완동물, 암소, 양, 돼지, 염소, 말, 조랑말, 당나귀, 버새, 노새, 토끼, 래빗, 고양이, 개, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스" 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 포유류는 인간이다. 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는 동물 모델은 실험 연구를 위해 관심의 모델이다.

그러나 개별 환자를 위한 특정 용량은 다수 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 효험, 나이, 체중, 건강의 일반 상태, 성별, 식단 종류, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 투여 종류 및 투여되는 투약 형태, 약학적 조합 및 치료법이 관련된 특정 장애의 심각성에 따라 다르다. 개별 환자를 위한 특정 치료적으로 효과적인 용량은 일상 실험에 의해, 예를 들어 치료적 요법을 조언하거나 수행하는 의사 또는 내과 의사에 의해 용이하게 측정될 수 있다.

많은 장애의 경우에서, 대상 화합물을 사용하는 치료에 대한 특정 세포의 민감성은 생체외 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로 세포의 배양은 활성제가 관련된 반응을 나타내는데 충분한 시간, 보통 약 1 시간 내지 1 주일 동안 다양한 농도에서 대상 화합물과 조합된다. 생체외 시험의 경우, 생체 검사 샘플로부터의 배양된 세포가 사용될 수 있다.

추가 상세한 설명이 없어도, 당업자가 가장 넓은 범주에서 상기 설명을 이용할 수 있을 것으로 추정된다. 따라서 바람직한 구현예는 서술된 개시물로서 간주될 뿐이며, 전적으로 임의의 방식에 의해 제한되지 않는다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적 워크업" 은 필요시, 용매가 제거되고, 물이 첨가되며, 필요시 pH 가 최종 생성물의 구성성분에 따라 2 내지 10 으로 조절되고, 혼합물이 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되며, 상이 분리되고, 유기 상이 포화 NaHCO₃ 용액, 원하면 물 및 포화 NaCl 용액을 사용하여 세척되며, 황산나트륨으로 건조되고, 여과되며 증발되고 생성물이 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해, 분취용 HPLC 및/또는 결정화에 의해 정제되는 것을 의미한다. 정제된 화합물은 원하면 동결건조된다.

질량 분석법 (MS): ESI (전기분무 이온화) (M+H)⁺

약자 및 두문자 목록:

AcOH 아세트산, anh 무수, atm 대기(들), BOC tert-부톡시카르보닐 CDI 1,1'-카르보닐 디이미다졸, conc 농축된, d 일수(들), dec 분해, DMAC NN-디메틸아세트아미드, DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(IH)-피리미디논, DMF NN-디메틸포름아미드, DMSO 디메틸술폭시드, DPPA 디페닐포스포릴 아지드, EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, EtOAc 에틸 아세테이트, EtOH 에탄올 (100 %), Et₂O 디에틸 에테르, Et₃N 트리에틸아민, h 시간(들), MeOH 메탄올, pet. 에테르 페트롤륨 에테르 (30-60℃ 범위에서 비등함), temp. 온도, THF 테트라히드로푸란, TFA 트리플루오로AcOH, Tf 트리플루오로메탄술포닐.

인용된 모든 참고문의 내용은 그 전문이 본원에 참고인용된다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나 이에 한정되지 않는다.

실시예

I. 선택된 본 발명의 화합물의 합성

실시예 1

{1-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-4-일}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논 11 (화합물 72) 의 합성

a. 4- 메틸 -2- 메틸술파닐 -피리미딘-5- 카르복실산 에틸 에스테르 3 의 제조

EtOH (100 ㎖) 중의 등몰량의 에틸 2-아세틸-3-에톡시-2-프로페노에이트 1 (20.0 g, 107 mmol), ((아미노(이미노)메틸)-술파닐)메탄 2 (9.68 g, 107 mmol) 및 트리에틸아민 (10.8 g, 107 mmol) 을 48 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 희석하였다. 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 DCM 을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 에탄올/물로부터 결정화에 의해 정제하여 무색 고체 (18.4 g, 86.7 mmol, 81 %) 를 산출하였다.

b. 4-((E)-2-디메틸아미노-비닐)-2- 메틸술파닐 -피리미딘-5- 카르복실산 에틸 에스테르 5 의 제조

DMF (50 ㎖) 에서 4-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 3 (18.0 g, 84.8 mmol), N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (22.5 ㎖, 170 mmol) 을 3 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 TCM 에 용해하고 물로 세척하고 여과하고 농축시켰다. 생성물을 에테르로부터 결정화에 의해 정제하여 무색 고체 (14.0 g, 52.5 mmol, 62 %) 를 산출하였다.

c. 2- 메틸술파닐 -6H- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-온 6 의 제조

4-((E)-2-디메틸아미노-비닐)-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 5 (13.5 g, 50.5 mmol) 및 NH₄OAc (38.9 g, 505 mmol) 을 DMF (250 ㎖) 에서 용해하고 약 4 일 동안 환류하에 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 TCM 에 용해하고 물로 세척하고 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 생성물을 에탄올로부터 결정화에 의해 정제하여 무색 고체 (7.60 g, 39.4 mmol, 78 %) 를 산출하였다.

d. 2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )-6H- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-온 8 의 제조

2-메틸술파닐-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 6 (3.00 g, 15.5 mmol) 및 2-클로로벤질 아민 7 (9.40 ㎖, 77.6 mmol) 을 2 일 동안 150℃ 에서 교반하였다. 재냉각된 혼합물에 메탄올/물 (1:1, 100 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 밤새 놓아두었다. 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 생성물을 에탄올로부터 결정화에 의해 정제하여 무색 고체 (4.00 g, 14.0 mmol, 90 %) 를 산출하였다.

e. (2- 클로로 -벤질)-(5- 클로로 - 피리도[4,3-d]피리미딘 -2-일)-아민 9 의 제조

2-(2-클로로-벤질아미노)-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온 8 (3.00 g, 10.5 mmol) 을 POCl₃ (30 ㎖) 에서 용해하고, 15 시간 동안 90℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 조심스럽게 붓고, 2 N NaOH 용액을 첨가하여 pH 를 8 로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화에 의해 정제하여 무색 고체 (3.18 g, 10.4 mmol, 100 %) 를 산출하였다.

f. {1-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페리딘-4-일}-(4-에틸-피페라진-1-일)- 메타논 11 의 제조

(2-클로로-벤질)-(5-클로로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 9 (100 ㎎, 0.33 mmol), 이소니포세타미드 10 (83.0 ㎎, 0.66 mmol) 및 NH₃ (수중 25 % 용액, 45 ㎕, 0.66 mmol) 을 THF (3 ㎖) 에 용해하고, 고압 플라스크에서 15 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM/디에틸 에테르로부터 결정화하여 무색 고체 (86 ㎎, 0.22 mmol, 67 %) 를 산출하였다.

상기 지시와 유사하게, 추가의 화합물을 합성하였다. 또한 전구체 7 대신에 하기 아민 전구체를 사용하였다:

실시예 2

{1-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-4-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 15 (화합물 141) 의 합성

g. 1-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르 13 의 제조

(2-클로로-벤질)-(5-클로로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 9 (500 ㎎, 1.64 mmol), 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 12 (0.51 ㎖, 3.28 mmol) 및 NH₃ (수중 25 % 용액, 0.22 ㎖, 3.28 mmol) 를 THF (5 ㎖) 에 용해하고, 고압 플라스크에서 15 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 수득된 무색 고체 (583 ㎎, 1.37 mmol, 84 %) 는 추가 정제 없이 사용할 수 있었다.

h. 1-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페리딘-4- 카르복실산 14 의 제조

1-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 13 (583 ㎎, 1.37 mmol) 을 THF (10 ㎖) 에 용해하고, 2 N NaOH 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 물을 첨가하고, 2 N HCl 용액을 첨가함으로써 pH 를 7 로 조절하였다. 에틸 아세테이트 및 DCM 을 사용하여 수성층을 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득된 무색 고체 (447 ㎎, 1.12 mmol, 82 %) 를 추가 정제 없이 사용하였다.

i. {1-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페리딘-4-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 15 의 제조

1-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-피페리딘-4-카르복실산 14 (50 ㎎, 0.13 mmol), 2-피페라진-1-일-에탄올 (17.0 ㎎, 0.13 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (70 ㎕, 0.64 mmol) 을 DMF (3 ㎖) 에 용해하였다. 상기 혼합물에 히드록시벤조트리아졸 (17.0 ㎎, 0.13 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 x HCl (24.0 ㎎, 0.13 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산) 로 정제하여 무색 고체 (27.8 ㎎, 0.05 mmol, 43 %) 를 산출하여 15 로 칭하였다.

실시예 3

(2-클로로-벤질)-(5-피페라진-1-일-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 18 (화합물 134) 의 유도체의 합성

j. 4-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 17 의 제조

(2-클로로-벤질)-(5-클로로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 9 (500 ㎎, 1.64 mmol), 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 12 (610 ㎎, 3.28 mmol) 및 NH₃ (수중 25 % 용액, 0.22 ㎖, 3.28 mmol) 을 THF (5 ㎖) 에 용해하고, 고압 플라스크에서 15 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (5 ㎖) 을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 수득된 무색 고체 (605 ㎎, 1.33 mmol, 81 %) 을 추가 정제 없이 사용하였다.

k. (2- 클로로 -벤질)-(5-피페라진-1-일- 피리도[4,3-d]피리미딘 -2-일)-아민 염산염 18 의 제조

4-[2-(2-클로로-벤질아미노)-피리도[4,3-d]피리미딘-5-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 17 (605 ㎎, 1.33 mmol) 을 디옥산 (10 ㎖) 중의 5-6 N HCl 용액에 용해하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 결정화하여 무색물 (510 ㎎, 1.30 mmol, 98 %) 을 생성하여 추가 정제 없이 사용하였다.

l. 4-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페라진-1- 카르복실산 (푸란-2- 일메틸 )-아미드 19 의 제조

(2-클로로-벤질)-(5-피페라진-1-일-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 염산염 18 (50 ㎎, 0.13 mmol) 을 DCM (3 ㎖) 에 현탁시키고, 푸르푸릴 이소시아네이트 (14 ㎕, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (37 ㎕, 0.26 mmol) 을 첨가하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 건조 후 무색 고체 (28.1 ㎎, 0.06 mmol, 46 %) 를 수득하였다.

m. 4-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페라진-1- 카르복실산 피리딘-3- 일메틸 에스테르 20 의 제조

피리딘-3-일-메탄올 (23.8 ㎎, 0.13 mmol) 을 THF (3 ㎖) 에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (20.8 ㎎, 0.13 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 (2-클로로-벤질)-(5-피페라진-1-일-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 염산염 18 (50 ㎎, 0.13 mmol) 을 첨가하고 18 시간 동안 실온에서 지속적으로 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 고순도의 무색 고체 (45.2 ㎎, 0.09 mmol, 72 %) 를 수득하여 20 이라 칭하였다.

n. 1-{4-[2-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피리도[4,3-d]피리미딘 -5-일]-피페라진-1-일}-2-피리딘-4-일- 에타논 21 의 제조

(2-클로로-벤질)-(5-피페라진-1-일-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 염산염 18 (50 ㎎, 0.13 mmol), 4-피리딜 아세트산 염산염 (22.2 ㎎, 0.13 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (70 ㎕, 0.64 mmol) 을 DMF (3 ㎖) 에 용해하였다. 상기 혼합물에 히드록시벤조트리아졸 (17.3 ㎎, 0.13 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 x HCl (24.5 ㎎, 0.13 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 고순도의 무색 고체 (25.9 ㎎, 0.06 mmol, 43 %) 를 수득하여 21 로 칭하였다.

o. (2- 클로로 -벤질)-[5-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일)- 피리도[4,3-d]피리미 딘-2-일]-아민 22 의 제조

(2-클로로-벤질)-(5-피페라진-1-일-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-아민 염산염 18 (50 ㎎, 0.13 mmol) 을 THF (3 ㎖) 에서 용해하고, 메실클로라이드 (17.6 ㎎, 0.15 mmol) 및 트리에틸 아민 (39 ㎕, 0.28 mmol) 을 첨가하고 6 시간 동안 실온에서 지속적으로 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 고순도의 무색 고체 (51.0 ㎎, 0.12 mmol, 92 %) 을 수득하여 22 로 칭하였다.

본 발명의 화합물 모두에 대한 물리 화학적 파라미터를 포함하는 추가 유사하게 합성되는 본 발명의 화합물에 대한 개요가 하기 표 2 에 제공되어 있다.

[표 2]

하기에서, 선택된 본 발명의 화합물에 대한 ¹H-NMR 데이타를 나타냈다:

화합물 98, C₂₅H₃₁ClN₆O₂

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 (t, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.79 (s(b), 4H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H); 7.38-7.48 (m, 2H), 7.78 (s(b), 1H), 8.09 (d, 1H), 8.29 (s(b), 1H), 9.07 (s, 1H).

화합물 106, C₂₄H₂₂ClFN₆

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 3.32 (s(b), 4H), 3.59 (s(b), 4H), 4.69 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.98 (s(b), 2H), 7.08 (t, 2H); 7.30 (t, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.33 (s(b), 1H), 9.19 (s, 1H).

화합물 109, C₂₁H₂₀ClN₇S

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 3.57 (s(b), 4H), 3.64 (s(b), 4H), 4.68 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.21 (d, 1H); 7.25-7.33 (m, 2H), 7.38-7.4050 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 9.22 (s, 1H).

화합물 114, C₂₁H₂₃ClN₆O₂

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 3.43 (s(b), 4H), 3.60 (s(b), 4H), 4.07 (d, 2H), 4.68 (s(b), 2H), 6.82 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H); 7.36-7.49 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (s(b), 1H), 9.16 (s, 1H).

화합물 116, C₂₃H₂₆ClN₇O₂

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16 (s(b), 4H), 3.39 (s(b), 4H), 3.44 (s(b), 4H), 3.58 (s(b), 4H), 4.67 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H); 7.37-7.48 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.32 (s(b), 1H), 9.16 (s, 1H).

화합물 118, C₂₂H₂₄ClN₅O₂

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.82 (q, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.11 (t, 2H), 3.84 (dt, 2H), 4.11 (q, 2H), 4.68 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H); 7.38-7.48 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.29 (s(b), 1H), 9.08 (s, 1H).

화합물 127, C₂₀H₂₀ClN₅O₂

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 1.72-1.97 (m, 5H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.83 (dt, 2H), 4.67 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H); 7.38-7.48 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.28 (s(b), 1H), 9.08 (s, 1H), 12.2 (s(b), 1H).

화합물 138, C₂₅H₂₄ClN₇O

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 3.42 (s(b), 4H), 3.72 (s(b), 4H), 3.84 (s(b), 2H), 4.67 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H); 7.37-7.47 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (s(b), 1H), 8.48 (d, 2H), 9.16 (s, 1H).

화합물 142, C₂₆H₃₂ClN₇O₂

1H-NMR (DMSO-d6, d-TFA 교환됨): δ [ppm] = 1.89 (s(b), 4H), 2.95-3.30 (m, 6H), 3.49-3.68 (m, 5H), 3.76-3.81 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.78 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H); 7.42-7.50 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 9.22 (s, 1H).

화합물 155, C₂₃H₂₇ClN₆O₃

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 1.82 (5중항, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 6H), 3.59 (s(b), 4H), 4.08 (t, 2H), 4.68 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.25-7.47 (m, 4H), 8.11 (d, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H), 9.16 (s, 1H).

화합물 157, C₂₃H₂₁BrClN₇O₂S

1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 3.41 (s(b), 4H), 3.48 (s(b), 4H), 4.65 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H); 7.35-7.40 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.28-8.35 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).

하기 분석적인 방법은 상기 설명된 물리 화학적 파라미터를 측정하는데 사용하였다:

ESI: 전기분무 이온화 질량 분석법 (M+H)⁺

방법 HPLC / MS :

장치: Agilent LC/MS 1100

ELSD: Sedex 75

컬럼: Chromolith RP18e 50-4.6 mm

용매 A: 물 + 0.05 % 포름산

용매 B: 아세토니트릴 + 0.04 % 포름산

유동: 2.4 ㎖/분

구배: 0.0 분 4 % B

2.8 분 100 % B

3.3 분 100 % B

220 nm 에서 UV 검출

ELSD 검출

MS 질량 범위: m/z - 85-1000 양성 모드

방법 HPLC :

A) HPLC D-7000 Hitachi 를 포함하는, 다성분 유기 혼합물 분석을 위한 HPLC 시스템

B) 컬럼: Chromolith Performance RP18e 100-4.6 mm

C) 용매:

A: H₂O + 0.1 % TFA

B: ACN + 0.08 % TFA

D) 구배:

0.0 분 20 % B

5.0 분 100 % B

5.5 분 100 % B

6.0 분 20 % B

6.5 분 20 % B

E) 검출기: Diode Array L-7450A Hitachi

F) 유속 1.5 ㎖

*방법 LC / MS :

A) HPLC: 1200er series, MS: Single Quad API-ESI 6100er series 를 포함하는, 다성분 유기 혼합물의 분석을 위한 LC-MS 시스템

B) 컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm

C) 용매:

A: H₂O + 0.05 % 포름산

B: ACN + 0.04 % 포름산

D) 구배: 시간 % B

1 0 4

2 2.8 100

3 3.3 100

4 3.4 4

E) UV-검출, MS-범위, m/z - 100.....1000 양성 모드

F) UV-검출 파장 220 nm

G) 유속 2.4 ㎖

방법 LC / MS

A) HPLC: Shimadzu Analytical 10Avp series, 오토샘플러: Gilson 215, ELSD: Sedex 75, 질량 분석계: PE SCIEX API 150 을 포함하는, 다성분 유기 혼합물 분석을 위한 LCMS 시스템:

B) 컬럼: Synergi 2u Hydro-RP Mercury, 20 x 2.0 mm:

C) 용매 A - 물 + 0.05 % TFA,

용매 B - 아세토니트릴 + 0.05 % TFA;

D) 구배 (4 분) 시간 프로그램: 물: 아세토니트릴:

0.01 분 - 5 % B;

2.60 분 - 95 % B;

3.70 분 - 95 % B;

3.95 분 - 5 % B;

4.02 분 - 제어기 정지;

E) UV 검출;

ELSD;

MS - 질량 범위, m/z - 100... 1000 양성 모드;

F) UV 검출 파장, nM - 215, 254;

G) 유속 - 0.500 ㎖/분.

II . 오토탁신 검정

검정 설명

오토탁신 활성을 Amplex Red 시약을 이용하여 간접적으로 측정하였다. 이 과정에서 Amplex Red 는 형성된 H₂O₂ 에 대한 형광발생 인자 지시계로서 측정하였다. 오토탁신은 기질인 리소포스파티딜콜린 (LPC) 을 포스포콜린 및 리소포스파티딜산 (LPA) 으로 전환시켰다. 상기 전환 후, 포스포콜린을 알칼리 포스파타아제와 반응시켜 무기 포스페이트 및 콜린을 생성하였다. 다음 단계에서, 콜린은 콜린 옥시다아제에 의해 산화되어 H₂O₂ 의 형성과 함께 베타인을 생성하여 H₂O₂ 를 생성하였다. H₂O₂ 를 퍼록시다아제 (양고추냉이 퍼록시다아제) 의 존재하에서 Amplex Red 시약과 1 : 1 화학양으로 반응시켜, 고도의 형광 레조루핀 (resorufin) 을 산출하였다. 전체 측정된 형광으로부터의 반응의 일부가 아닌 가능한 다른 형광 화합물로부터의 형광 신호를 제거할 수 있도록, 발생된 형광을 반응-의존형 운동 모드로 측정하였다.

검정을 실시하기

최고 7.7 % 의 DMSO 와 함께 20 mM Hepes pH 7.2 에서 1.5 ㎕ 의 표준 용액 또는 본 발명의 화합물을 각 농도로 용해하였다. 22℃ 에서 30 분 동안, 블랙 384-홀 마이크로타이터 플레이트에서, 고정제 재조합 오토탁신 10 ㎕ (16 ng) 과 함께 상기 생성된 용액을 예비-인큐베이션하였다.

이후, 5 ㎕ 의 L-a-리소포스파티딜콜린 (LPC) 의 첨가에 의해 반응을 개시하였고, LPC 의 최종 농도는 75μM 이었다. 상기 혼합물을 37℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, Amplex Red 시약, 퍼록시다아제 (양고추냉이 퍼록시다아제) 및 콜린 옥시다아제를 첨가하였다. 형광을 "Tecan Ultra multimode" 판독기로 485 nm 의 여기 파장 612 nm 에서 즉시 측정하였다. 오토탁신의 활성을 형성된 H₂O₂ 의 검출을 통해 간접적으로 계산하였다.

IC₅₀ 분석을 위해, 각 화합물을 위한 30 μM 에서 시작하는 10 개의 연속 1:3 희석물을 2 부로 작동시켰다.

IC₅₀ 값을 정규화 데이터에 대해 계산하였다. 정규화에 있어서, 대조 웰을 각 검정 플레이트에 첨가하고, 저해되지 않은 대조 웰의 신호를 100 % 에 설정한 반면, 500 μM C14 LPA, (Avanti Polar Lipids, Cat# 857120P) 에 의해 저해된 신호를 0 % 에 설정하였다. 곡선을 적합시키고, 독점 분석 소프트웨어를 사용하는 하기 모델에 의해 IC₅₀ 값을 계산하였다:

Y = 하부 + (100-하부)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))

[식 중에서, X 는 농도의 로그이고, Y 는 반응임];

Y 는 하부에서 시작하고, 시그모이드 형태를 갖는 상부로 진행함.

물질:

마이크로타이터 플레이트: PS 마이크로플레이트, 384-홀, 소부피, black Corning, Cat#3677

단백질: 재조합 오토탁신 (배큘로바이러스 Hi5 발현)

기질: L-a-리소포스파티딜 콜린 (계란)); Avanti Polar Lipids # 830071P

표준: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 857120P

검출 시약: Amplex Red 시약; Invitrogen # A12222; 1.923　㎖ 의 DMSO 퍼록시다아제 유형 VI-A (양고추냉이) 중 용해, Sigma # P6782; 7.45　㎖ 의 시험 버퍼 중 용해, 콜린 옥시다아제; Sigma # C5896; 2.47　㎖ 의 시험 버퍼 중 용해

검출 시약 혼합: 시험 버퍼 중 Amplex Red 1:100 희석

시험 버퍼: 200 mM Tris HCl, Merck, Cat # 1.08219, pH 7.9; 0.1 % 의 BSA, 무(無)지질, Roche Cat#775835

[표 3]

Claims

하기 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:

[식 중에서,
Ar 은 독립적으로, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 는 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF₃, -N₃, -NH₂, -NHX1, -NX2X3, -NO₂, -OH, -OCF₃, -SH, -O-SO₃H, -OP(O)(OH)₂, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -SO₃H, -P(O)(OH)₂, -C(O)-X4, -C(O)O-X5, -C(O)NH-X6, -C(O)NX7X8, -O-X9, -O(-X10-O)_a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -O(-X11-O)_b-X12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X13, -OC(O)-O-X14, -OC(O)-NHX15, -O-C(O)-NX16X17, -OP(O)(OX18)(OX19), -OSi(X20)(X21)(X22), -OS(O₂)-X23, -NHC(O)-NH₂, -NHC(O)-X24, -NX25C(O)-X26, -NH-C(O)-O-X27, -NH-C(O)-NH-X28, -NH-C(O)-NX29X30, -NX31-C(O)-O-X32, -NX33-C(O)-NH-X34, -NX35-C(O)-NX36X37, -NHS(O₂)-X38, -NX39S(O₂)-X40, -S-X41, -S(O)-X42, -S(O₂)-X43, -S(O₂)NH-X44, -S(O₂)NX45X46, -S(O₂)O-X47, -P(O)(OX48)(OX49), -Si(X50)(X51)(X52), -C(NH)-NH₂, -C(NX53)-NH₂, -C(NH)-NHX54, -C(NH)-NX55X56, -C(NX57)-NHX58, -C(NX59)-NX60X61, -NH-C(O)-NH-O-X62, -NH-C(O)-NX63-O-X64, -NX65-C(O)-NX66-O-X67, -N(-C(O)-NH-O-X68)₂, -N(-C(O)-NX69-O-X70)₂, -N(-C(O)-NH-O-X71)(-C(O)-NX72-O-X73), -C(S)-X74, -C(S)-O-X75, -C(S)-NH-X76, -C(S)-NX77X78, -C(O)-NH-O-X79, -C(O)-NX80-O-X81, -C(S)-NH-O-X82, -C(S)-NX83-O-X84, -C(O)-NH-NH-X85, -C(O)-NH-NX86X87, -C(O)-NX88-NX89X90, -C(S)-NH-NH-X91, -C(S)-NH-NX92X93, -C(S)-NX94-NX95X96, -C(O)-C(O)-O-X97, -C(O)-C(O)-NH₂, -C(O)-C(O)-NHX98, -C(O)-C(O)-NX99X100, -C(S)-C(O)-O-X101, -C(O)-C(S)-O-X102, -C(S)-C(S)-O-X103, -C(S)-C(O)-NH₂, -C(S)-C(O)-NHX104, -C(S)-C(O)-NX105X106, -C(S)-C(S)-NH₂, -C(S)-C(S)-NHX107, -C(S)-C(S)-NX108X109, -C(O)-C(S)-NH₂, -C(O)-C(S)-NHX110, -C(O)-C(S)-NX111X112";
상기 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, X40, X41, X42, X43, X44, X45, X46, X47, X48, X49, X50, X51, X52, X53, X54, X55, X56, X57, X58, X59, X60, X61, X62, X63, X64, X65, X66, X67, X68, X69, X70, X71, X72, X73, X74, X75, X76, X77, X78, X79, X80, X81, X82, X83, X84, X85, X86, X87, X88, X89, X90, X91, X92, X93, X94, X95, X96, X97, X98, X99, X100, X101, X102, X103, X104, X105, X106, X107, X108, X109, X110, X111, X112 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 대안적으로 상기 X7, X8 및/또는 X16, X17 및/또는 X29, X30 및/또는 X36, X37 및/또는 X45, X46 및/또는 X55, X56 및/또는 X60, X61 및/또는 X77, X78 및/또는 X86, X87 및/또는 X89, X90 및/또는 X92, X93 및/또는 X95, X96 및/또는 X99, X100 및/또는 X105, X106 및/또는 X108, X109 및/또는 X111, X112 은 각각 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음";
임의로 치환기 군 (i) 의 상기 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 치환될 수 있음;
또는 R1, R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환될 수 있는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있고;
단 R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환될 수 있는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있는 경우, "헤테로시클릴" 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다: "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)";
R3 은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF₃, -NH₂, -NHX113, -NX114X115, -NO₂, -OH, -OCF₃, -SH, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -SO₃H, -C(O)NH-X116, -C(O)NX117X118, -C(O)O-X119, -X120-OH, -X121-NHX122, -X123-NX124X125";
상기 X113, X114, X115, X116, X117, X118, X119, X120, X121, X122, X123, X124, X125 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의로 상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 치환될 수 있음;
R4 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -X126-NHX127, -X128-NX129X130";
상기 X126, X127, X128, X129, X130 은 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
임의로 상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 치환될 수 있음;
R5, R6 은 각각 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬;
상기 상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 치환될 수 있음;
Z 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
(i) "수소, 알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF₃, -N₃, -NH₂, -NHX131, -NX132X133, -NO₂, -OH, -OCF₃, -SH, -O-SO₃H, -OP(O)(OH)₂, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -SO₃H, -P(O)(OH)₂, -C(O)-X134, -C(O)O-X135, -C(O)NH-X136, -C(O)NX137X138, -O-X139, -O(-X140-O)_a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -O(-X141-O)_b-X142 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-X143, -OC(O)-O-X144, -OC(O)-NHX145, -O-C(O)-NX146X147, -OP(O)(OX148)(OX149), -OSi(X150)(X151)(X152), -OS(O₂)-X153, -NHC(O)-NH₂, -NHC(O)-X154, -NX155C(O)-X156, -NH-C(O)-O-X157, -NH-C(O)-NH-X158, -NH-C(O)-NX159X160, -NX161-C(O)-O-X162, -NX163-C(O)-NH-X164, -NX165-C(O)-NX166X167, -NHS(O₂)-X168, -NX169S(O₂)-X170, -S-X171, -S(O)-X172, -S(O₂)-X173, -S(O₂)NH-X174, -S(O₂)NX175X176, -S(O₂)O-X177, -P(O)(OX178)(OX179), -Si(X180)(X181)(X182), -C(NH)-NH₂, -C(NX183)-NH₂, -C(NH)-NHX184, -C(NH)-NX185X186, -C(NX187)-NHX188, -C(NX189)-NX190X191, -NH-C(O)-NH-O-X192, -NH-C(O)-NX193-O-X194, -NX195-C(O)-NX196-O-X197, -N(-C(O)-NH-O-X198)₂, -N(-C(O)-NX199-O-X200)₂, -N(-C(O)-NH-O-X201)(-C(O)-NX202-O-X203), -C(S)-X204, -C(S)-O-X205, -C(S)-NH-X206, -C(S)-NX207X208, -C(O)-NH-O-X209, -C(O)-NX210-O-X211, -C(S)-NH-O-X212, -C(S)-NX213-O-X214, -C(O)-NH-NH-X215, -C(O)-NH-NX216X217, -C(O)-NX218-NX219X220, -C(S)-NH-NH-X221, -C(S)-NH-NX222X223, -C(S)-NX224-NX225X226, -C(O)-C(O)-O-X227, -C(O)-C(O)-NH₂, -C(O)-C(O)-NHX228, -C(O)-C(O)-NX229X230, -C(S)-C(O)-O-X231, -C(O)-C(S)-O-X232, -C(S)-C(S)-O-X233, -C(S)-C(O)-NH₂, -C(S)-C(O)-NHX234, -C(S)-C(O)-NX235X236, -C(S)-C(S)-NH₂, -C(S)-C(S)-NHX237, -C(S)-C(S)-NX238X239, -C(O)-C(S)-NH₂, -C(O)-C(S)-NHX240, -C(O)-C(S)-NX241X242";
상기 X131, X132, X133, X134, X135, X136, X137, X138, X139, X140, X141, X142, X143, X144, X145, X146, X147, X148, X149, X150, X151, X152, X153, X154, X155, X156, X157, X158, X159, X160, X161, X162, X163, X164, X165, X166, X167, X168, X169, X170, X171, X172, X173, X174, X175, X176, X177, X178, X179, X180, X181, X182, X183, X184, X185, X186, X187, X188, X189, X190, X191, X192, X193, X194, X195, X196, X197, X198, X199, X200, X201, X202, X203, X204, X205, X206, X207, X208, X209, X210, X211, X212, X213, X214, X215, X216, X217, X218, X219, X220, X221, X222, X223, X224, X225, X226, X227, X228, X229, X230, X231, X232, X233, X234, X235, X236, X237, X238, X239, X240, X241, X242 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 이루어진 군으로부터 선택되고, 대안적으로 상기 X137, X138 및/또는 X146, X147 및/또는 X159, X160 및/또는 X166, X167 및/또는 X175, X176 및/또는 X185, X186 및/또는 X190, X191 및/또는 X207, X208 및/또는 X216, X217 및/또는 X219, X220 및/또는 X222, X223 및/또는 X225, X226 및/또는 X229, X230 및/또는 X235, X236 및/또는 X238, X239 및/또는 X241, X242 은 또한 각각 함께 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음;
n 은 0, 1, 2 임].
제 1 항에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
R1, R2 는 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
(i) "수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬",
상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한, "-F, -Cl, -CN, -O-X243, -C(O)-X244, -C(O)O-X245" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 치환될 수 있고,
상기 X243, X244, X245 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 상기 R1, R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음: "COOH, -C(O)NH₂, 헤테로아릴, 알킬-COOH, 알킬-NX246X247, 아릴-할로겐, 헤테로시클릴알킬-X248, -C(O)-X249, -C(O)-알킬-NH₂, -C(O)-알킬-CN, -C(O)-알킬-C(O)-X250, -C(O)-알킬-C(O)-NX251X252, -C(O)-알킬-O-알킬-O-X253, -C(O)-알킬-O-C(O)-X254, -C(O)-알킬-C(O)O-X255, -C(O)-알킬-NX256X257, -C(O)-헤테로아릴알킬, -C(O)-헤테로아릴알킬-X258, -C(O)-헤테로시클릴-X259, -C(O)-헤테로시클릴-X260-OH, -C(O)-헤테로시클릴알킬(-NH₂)(=O), -C(O)O-X261, -C(O)O-알킬-O-X262, -C(O)O-헤테로시클릴알킬-X263, -C(O)NX264X265, -C(O)NH-X266, -C(O)NH-알킬-OH, -C(O)NH-알킬-O-X267, -C(O)NH-알킬-C(O)O-X268, -C(O)NH-알킬-NX269X270, -C(O)NH-아릴알킬(-할로겐)(-할로겐), -C(O)NH-헤테로아릴-X271, -C(O)N(X272-O-X273)(X274-O-X275), -S(O₂)-X276, -S(O₂)-알킬-S(O₂)-X277, -S(O₂)-헤테로아릴-할로겐";
상기 X246, X247, X248, X249, X250, X251, X252, X253, X254, X255, X256, X257, X258, X259, X260, X261, X262, X263, X264, X265, X266, X267, X268, X269, X270, X271, X272, X273, X274, X275, X276, X277 은 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 대안적으로 상기 X246, X247 및/또는 X251, X252 및/또는 X256, X257 및/또는 X264, X265 및/또는 X269, X270 은 각각 함께 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있으며;
단, R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 가 임의로 치환될 수 있는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있는 경우, "헤테로시클릴" 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다: "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)".
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
R1, R2 은 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
(i) "수소, 프로필, 이소부틸, 페닐, 벤질, 벤조[1,3]디옥솔일, 피리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페리디닐프로필, 피롤리디닐프로필, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐";
상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한, "-F, -Cl, -CN, 메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐, 메틸카르복시에이트-일 (카르복산 메틸 에스테르), 이소프로폭시" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 치환될 수 있고,
또는 상기 R1, R2 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있음: "수소, -COOH, 플루오로-페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 메틸-피페리디닐-메틸, N,N-디메틸-옥소-부티르아미드, 아미노-부타논-일, 카르복시-메틸, 피리디닐-에틸-아미노-일, 피리디닐-프로필-아미노-일, 메틸-카르보닐, 시아노-메틸-카르보닐, 부타노닐-카르보닐, 메톡시-에톡시-메틸-카르보닐, 디메틸-아미노-메틸-카르보닐, 디에틸-아미노-에틸-카르보닐, 푸라닐-카르보닐, 포르폴리닐-카르보닐, 피리디닐-메틸-카르보닐, 피리디닐-에틸-카르보닐, 메틸-피라졸릴-에틸-카르보닐, 이미다졸릴-에틸-카르보닐, 피롤리디닐-카르보닐, 메틸-피페라지닐-카르보닐, 에틸-피페라지닐-카르보닐, 프로필-피페라지닐-카르보닐, 피리디닐-피페라지닐-카르보닐, 아미노-피롤리돈-메틸-카르보닐, 벤조이미다졸릴-에틸-카르보닐, 히드록실-에틸-피페라지닐-카르보닐, 피롤리디닐-메틸-피롤리디닐-카르보닐, 피리디닐-아세트아미드-일, 메틸-카르복실산 아미드-일, 카르복실산 메틸아미드-일, 카르복실산 디메틸아미드-일, 카르복실산 디에틸아미드-일, 카르복실산 히드록시-에틸아미드-일, 카르복실산 프로필아미드-일, 카르복실산 이소프로필아미드-일, 카르복실산 시클로프로필아미드-일, 카르복실산 알릴아미드-일, 카르복실산 (푸라닐메틸)-아미드-일, 카르복실산 피리디닐-아미드-일, 카르복실산 (피리디닐메틸)-아미드-일, 카르복실산 (디메틸아미노에틸)-아미드-일, 카르복실산 (디에틸아미노에틸)-아미드-일, 카르복실산 (디에틸아미노프로필)-아미드-일, 카르복실산 (메톡시-에틸)-아미드-일, 카르복실산 (메톡시-프로필)-아미드-일, 카르복실산 (에톡시-프로필)-아미드-일, 카르복실산 (메틸-이속사졸릴)-아미드-일, 카르복실산 비스(메톡시-에틸)아미드-일, 카르복실산 (클로로)(플루오로)벤질아미드-일, 카르복실산 에틸 에스테르, 카르복실산 메톡시-프로필-에스테르, 카르복실산 에톡시-프로필-에스테르, 카르복실산 피리디닐메틸-에스테르, 카르복실산 메틸-피페리디닐-메틸-에스테르, 아세트산-옥소-에틸 에스테르, 옥소-프로프리온산 에틸 에스테르, 옥소-펜탄산 메틸 에스테르, 카르보닐-아미노-프로피온산 에틸 에스테르, 메틸-술포닐, 메틸-술포닐-메틸-술포닐, 티오페닐-술포닐, 브로모-피리디닐-술포닐";
단, R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "헤테로시클릴" 을 형성할 수 있는 경우, "헤테로시클릴" 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다: "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)".
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
R3 은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
(i) "수소, 알킬, 메틸, -CF₃, -CHO, -COOH, -C(O)NH₂, -C(O)NH-X278, -C(O)NX279X280, -C(O)O-X281, -X282-OH, -CH₂-OH, -X283-NHX284, -CH₂-NHX285, -X286-NX287X288, -CH₂-NX289X290";
상기 X278, X279, X280, X281, X282, X283, X284, X285, X286, X287, X288, X289, X290 은 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
R4 는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
(i) "수소, 알킬, 메틸, -X291-NHX292, -X293-NX294X295";
상기 X291, X292, X293, X294, X295 는 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
R5, R6 은 서로 독립적으로 (i) "수소, 알킬, 메틸" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
n 은 1 임.
제 1 항에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
Ar 은 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
(i) "페닐, 피리딜",
상기 치환기 군 (i) 의 치환기는 차례로 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한, "할로겐, -F, -Cl, 알킬, 메틸, -O-X296, 메톡시" 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 Z 로 치환될 수 있고,
상기 X296 은 서로 독립적으로 "알킬, (C₉-C₃₀)알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬" 로 이루어진 군으로부터 선택됨.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 피리도피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 프로드러그, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
오토탁신 저해제로서의, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 피리도피리미딘 유도체의 용도.
제 10 항에 있어서, 피리도피리미딘 유도체가 추가적으로 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도:
i) R1, R2 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 Z 로 임의로 치환되는 "헤테로시클릴" 을 형성하고, 상기 "헤테로시클릴" 은 추가적으로 "4-피페리딘-1-일-카르복실산 (4-카르복시-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 (3-카르복시-피페리딘-1-일), 4-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (4-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일), 3-피페리딘-1-일-카르복실산 에틸 에스테르 (3-에틸카르복시에이트-피페리딘-1-일)" 을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화학식 (I) 에 따른 피리도피리미딘 유도체;
ii)
.
하기 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 피리도피리미딘 유도체의 제조 방법:
(f) 화학식 (IV) (9) 의 화합물과 화학식 (V) (10) 의 화합물을 반응시켜 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I) (11) 의 화합물을 수득하는 단계:

[식 중에서, Ar, R3, R4, R5, R6, n 은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의되어 있음];

[식 중에서, R1, R2 는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의되어 있음].
제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 약제.
증가된 리소포스파티드산 수준 및/또는 오토탁신의 활성화에 의해 야기, 중재 및/또는 확산되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 약제.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 약제: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과다증식 장애, 카르시노이드, 유잉 육종, 카포지 육종, 뇌종양, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌척수막 유래의 종양, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장세포암종, 전립선암, 전립선암종, 결합조직 종양, 연부조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 종양, 경부 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막모세포종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 비소세포 폐암종, 기관지 암종, 유방암, 유방 암종, 장암, 결장 종양, 결장 암종, 직장 암종, 부인 종양, 난소 (ovary) 종양/난소 (ovarian) 종양, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경부암종, 자궁체암, 자궁체부암종, 자궁내막 암종, 방광암, 비뇨생식기암, 방광암, 피부암, 상피성 종양, 편평 상피성 암종, 기저세포종, 극세포암 (spinalioma), 흑색종, 안압 흑색종, 백혈병, 단핵 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 림프종, 혈관신생, 동맥경화증, 안과 질환, 맥락막 혈관신생, 당뇨망막병증, 염증성 질환, 관절염, 신경퇴행증, 재협착, 창상 치유 및/또는 이식 거부".
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약물학적 활성 물질을 포함하는 약제.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 약물학적 활성 물질을 사용하여 치료하기 전 및/또는 치료하는 동안 및/또는 치료한 후 적용되는 약제.
제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 하나 이상의 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 약학 조성물.
제 18 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 피리도피리미딘 유도체 이외에, 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 아쥬반트, 희석제, 담체 및/또는 추가의 약학적 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 하나 이상의 피리도피리미딘 유도체 및/또는 제 18 항 또는 제 19 항에 따른 하나 이상의 약학 조성물 및 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 약물학적 활성 물질을 제 1 항 내지 제 9 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 피리도피리미딘 유도체 이외에 포함하는 키트.