TW201520219A - 咪唑並吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I化合物 □其中X為一鍵或CH2；Q為CH2或O；L係選自由-OCH2-及-CH2O-組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物為自分泌運動因子抑制劑。

Description

咪唑並吡啶化合物
本發明係關於咪唑並吡啶及咪唑並嗎啉化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及其治療用途。本發明化合物為自分泌運動因子抑制劑。
自分泌運動因子為一種據報導為溶血磷脂酸(LPA)來源之酶，其經由其同源受體中之一者(LPA1)上調疼痛相關之蛋白。LPA為一種細胞內脂質介體，其影響大量生物及生化過程。自分泌運動因子介導之LPA生物合成之靶向抑制可提供一種新穎機制以預防神經損傷誘導之神經痛。希望抑制自分泌運動因子之化合物向需要治療疼痛之患者提供潛在的治療選擇。
據報導，與骨關節炎(OA)相關之疼痛為引起OA患者之下肢失能之主要症狀。超過兩千萬美國人已被診斷出OA，其為最常見的關節病。目前認可的OA疼痛之治療可具侵襲性，長期使用可能會失效，且可能不適於治療所有患者。需要用於罹患與OA相關之疼痛之患者的其他治療選擇。抑制自分泌運動因子之化合物表示用於罹患與OA相關之疼痛之患者的另一種可能的治療選擇。
美國專利7,524,852('852)揭示經取代之雙環嘧啶衍生物作為消炎劑。
PCT/US2011/048477揭示吲哚化合物作為自體毒素抑制劑。
需要新穎的自分泌運動因子抑制劑。本發明提供新穎化合物， 其為自分泌運動因子抑制劑。本發明提供某些新穎化合物，其抑制LPA之產生。需要自分泌運動因子抑制劑化合物以提供對自分泌運動因子介導之病況，諸如與OA相關之疼痛的治療。
本發明提供式I化合物
其中X為一鍵或CH2；Q為CH2或O；L係選自由-OCH2-及-CH2O-組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者之疼痛之方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供一種治療患者之與骨關節炎相關之疼痛的方法，其包含向需要此類治療之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種用於治療、特定言之用於治療疼痛或用於治療與OA相關之疼痛的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此外，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療疼痛之藥物。本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療與OA相關之疼痛之藥物。
本發明另外提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明亦涵蓋用於合成式I化合物之新穎中間物及方法。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指認為可接受用於臨床及/或獸 醫用途之本發明化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽及製備其之常用方法在此項技術中已熟知。參見例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1號，1977年1月。
如本文所用之術語「治療(treating)」(或「治療(treat)」或「治療(treatment)」)係指限制、減緩、停止或逆轉存在之症狀、病況或病症之進程或嚴重性。症狀、病況或病症可能以「急性」或「慢性」事件之形式存在。在急性事件中，在症狀、病況或病症發作時投與化合物，且在事件消失時中止。在與症狀或事件相關之病症或病況之病程期間治療慢性事件，其中慢性治療並不視症狀或事件之特定表現而定。本發明涵蓋急性及慢性治療兩者。
本發明化合物抑制自分泌運動因子，且可適用於治療伴以自分泌運動因子增加之疾病或病況。本發明化合物抑制LPA之產生且可適用於治療伴以LPA增加之疾病或病況。當與其他LPA脂質介體相比時，本發明化合物可抑制自分泌運動因子介導之LPA生物合成。本發明化合物可適用於治療伴以LPA增加之疾病或病況。
如本文所用，「患者」係指需要治療之動物，較佳非獨占地為哺乳動物。一個較佳實施例為哺乳動物患者，其較佳為人類。另一較佳實施例為伴侶動物患者，諸如狗、貓；或家禽。
如本文所使用，術語「有效量」係指當向患者投與單劑量或多劑量時，在診斷或治療下於患者中提供所需效應之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量或劑量。應理解，實際上投與之活性劑之量將由醫師根據相關情況，包括所治療之病況、所選投藥途徑、投與之實際活性劑、個別患者之年齡、體重及反應以及患者症狀之嚴重性及其他相關情況來判定。
本發明化合物較佳調配為藉由任何使化合物生物可用之途徑投與的醫藥組合物。最佳地，該等組合物用於經口投與。該等藥物組合物及製備其之方法在此項技術中已熟知。參見例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy編，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
式I化合物尤其適用於本發明之治療方法，但就式I化合物而言，某些基團、取代基及組態較佳。以下段落描述該等較佳基團、取代基及組態。應理解，此等優選項可適用於本發明之治療方法及新穎化合物。
較佳的是X係選自由一鍵或CH2組成之群。尤佳的是X為一鍵。
較佳的是L為-CH2O-。
尤佳的是當X為一鍵，Q為O且L為-CH2O-。
另外較佳的是X為一鍵，Q為CH2且L為-CH2O-。
較佳化合物為：2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯；2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯；1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮；1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮，及其醫藥學上可接受之鹽。
較佳化合物為：2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯， 2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯，及其醫藥學上可接受之鹽。
尤佳化合物為：2-(茚滿-2-基胺基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲酯，及其醫藥學上可接受之鹽。
尤佳化合物為：2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯，及其醫藥學上可接受之鹽。
製備及實例
以下製備及實例進一步說明本發明，且表示本發明化合物之典型合成。應理解，製備及實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可做出各種修改。在以下所呈現之流程中，除非另外指明，否則所有取代基均為如先前所定義。為清楚起見，在以下流程中，使某些立體化學中心保持未規定且已消除某些取代基，且並不意欲以任何方式限制流程之教示。另外，個別異構體、對映異構體或非對映異構體可由一般熟習此項技術者在合成式I化合物中之任何適宜點處藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析之方法來分離或解析(參見例如J.Jacques等人，「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley and Sons,Inc.,1981，以及E.L.Eliel及S.H.Wilen「Stereochemistry of Organic Compounds」,Wiley-Interscience,1994)。試劑及起始物質為一般熟習此項技術者一般可獲得的。其他各者可藉由有機及雜環化學之標準技術(其類似於已知的結構上相似化合物之合成)及以下製備及實例所述之程序(其包括任何新穎程序)來製備。
除非相反地指出，否則本文中所說明之化合物係使用ACDLABS或Symyx Draw 3.2命名及編號。
一般而言，式I化合物(其中X為一鍵或CH2)可自式II化合物製備。更特定言之，在流程A中，式II化合物(其中X為一鍵或CH2)與式VII化合物(其中Q為CH2或O)在羰基二咪唑(CDI)及諸如三乙胺之鹼存在下偶合以提供式Ia化合物(其中X為一鍵或CH2，且Q為CH2或O)。反應宜在諸如二氯甲烷之溶劑中進行。
或者，在流程A中，式I化合物(其中X為一鍵或CH2且Q為CH2)可自式III化合物製備。更特定言之，式III化合物(其中Q為CH2)與諸如三氟乙酸之酸在諸如二氯甲烷之溶劑中反應以提供相應羧酸。中間羧酸與式II化合物(其中X為一鍵或CH2)及1-丙烷磷酸環酐在諸如三乙胺之鹼存在下反應以提供式Ib化合物(其中X為一鍵或CH2，且Q為CH2)。反應宜在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中進行。
式VII化合物(其中Q為CH2或O)或式III化合物(其中Q為CH2)可如製備中所述或藉由一般熟習化學技術者已知之程序製備。
如流程B中所示，式II化合物(其中X為一鍵或CH2)可自式V化合物(其中Pg為胺保護基)製備。更特定言之，使式V化合物(其中X為一 鍵或CH2，且Pg為第三丁氧基羰基)與諸如鹽酸之酸在諸如四氫呋喃之溶劑中反應以提供式II化合物(其中X為一鍵或CH2)。
在流程C中，式V化合物(其中X為CH2；且Pg為胺保護基，諸如第三丁氧基羰基)可自式VI化合物製備。更特定言之，受保護之4-哌啶酮依序在諸如二甲基甲醯胺之溶劑中與(CH3)2NCH(OCH3)2，且接著在諸如乙醇之共溶劑中與式VI化合物、諸如碳酸鉀之鹼反應以提供式V化合物(其中X為CH2，且Pg為第三丁氧基羰基)。可藉由使2,3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽與1H-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽及諸如二異丙基乙胺之鹼於諸如乙腈之溶劑中反應來製備式VI化合物。
在流程D中，式V化合物(其中X為一鍵且Pg為諸如第三丁氧基羰基之胺保護基)可藉由使2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯與2,3-二氫-1H-茚-2-胺在諸如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺之鹼存在下於如1-甲基吡咯啶-2-酮之溶劑中反應來製備。
流程D
製備1
合成1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胍鹽酸鹽。
在62℃下攪拌2,3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽(197g；1.08當量；1.16莫耳)、1H-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽(158g；1.00當量；1.08莫耳)及二異丙基乙胺(400g；2.87當量；3.09莫耳；539.74mL)於乙腈(2L)中之溶液2小時，在此期間沈澱白色固體。混合物冷卻至25℃，隨後過濾且用300mL乙腈及300mL甲基第三丁基醚洗滌。在25℃下於空氣中乾燥產物1小時，得到呈白色固體狀之標題化合物(200g，87%)。MS(m/z)：176(M+1)。
製備2
合成2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯。
在N2下在109℃下攪拌1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(224g；2.15當量；1.88莫耳；250.98mL)及N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮(250gi1.44當量；1.25莫耳)於二甲基甲醯胺(1.2L)中之溶液4小時。混合物冷卻至25℃，且接著添加乙醇(700mL；12.02莫耳；553.91g)。在 25℃下，向混合物中一次添加全量1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胍鹽酸鹽(185g；1.00當量；873.90毫莫耳)及碳酸鉀(475g；3.44莫耳)，以形成白色懸浮液。在80℃至90℃下攪拌混合物24小時，隨後冷卻至25℃且將混合物倒入5L冰/水中，得到黃色懸浮液。用乙酸乙酯(3×3L)萃取，且用10%氯化鋰溶液(3L)、水(3L)及飽和氯化鈉溶液(3L)洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到約300ml紅色溶液。溶液經矽膠填料(10cm高度，5cm直徑)過濾，且接著濃縮至乾燥，得到呈紅色凝膠狀之標題化合物(320g，100%)。MS(m/z)：367(M+1)。
製備3
合成N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺。
向2-(茚滿-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(319g；1.00當量；870.48毫莫耳)於四氫呋喃(1.5L)中之溶液中分批添加鹽酸(900mL；5M水溶液；5.17當量；4.50莫耳；1.08kg)。一旦添加完成，在50℃下攪拌溶液1小時。混合物冷卻至25℃，且接著添加3L甲基第三丁基醚及1L水。使溶液在20℃下靜置16小時。分離各相，且用二氯甲烷(2L)萃取水相。拋棄有機萃取物，且使用4M氫氧化鈉將水相調節至pH 10。用乙酸乙酯(3×3L)萃取，且用飽和氯化鈉(2L)洗滌經合併之有機萃取物。經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到紅色凝膠。該物質再溶解於50℃之乙酸乙酯(300mL)及石油醚(200mL)中，且經過24小時進行沈澱。過濾且乾燥，得到標題化合物(85g，37%)。MS(m/z)：267(M+1)。
製備4
合成2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯。
向15℃之2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(220g，860.37mmol)及2,3-二氫-1H-茚-2-胺(137.7g，1.03mol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(3.6L)中之溶液中饋入450mL(2.58mol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。加熱所得混合物至80℃保持16小時，隨後冷卻至30℃，且在25℃下將所得混合物轉移至5L水中。過濾所得固體，且用水(2×300mL)沖洗濾餅。固體在15℃下於乙酸乙酯(350mL)中再漿化45分鐘。過濾漿料，用15℃乙酸乙酯(2×250mL)沖洗，且乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(226g，75%)。1H NMR(d6-DMSO)1.45(s,9 H),2.87(dd,J=7.2,15.8Hz,2 H),3.24(dd,J=7.2,15.8Hz,2 H),4.36(d,10.4Hz,2 H),4.44(d,J=12.8Hz,2 H),4.60(m,1 H),7.14(m,2 H),7.20(m,2 H),7.55(d,J=6.8Hz,1 H),8.27(d,J=7.2Hz,1 H)。
製備5
合成N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺二鹽酸鹽水合物。
在17℃下向2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(226g,641.25mmol)於四氫呋喃(2.0L)中之溶液中饋入670mL 5M鹽酸(3.35mol)，在添加期間維持內部溫度 低於26℃。所得溶液加熱至50℃保持16小時，冷卻至25℃，且用500mL水及500mL第三丁基甲醚稀釋。分離所得層，且用第三丁基甲醚(3×1L)萃取。濃縮水相，使其降至約200mL之反應體積，且過濾所得漿料。濾餅用第三丁基甲醚(2×200mL)沖洗且乾燥以得到呈淺褐色固體狀之標題產物(177g，80%)。MS(m/z)：253.2(M-2HCl-H2O+1)。
製備6
合成5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽。
將5N氫氯酸(100mL；500.00毫莫耳)及乙醇(200mL)添加至含有咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(4.98g；1.0當量；28.27毫莫耳)及10%鈀/碳(3.01g；0.1當量；2.83毫莫耳)之燒瓶中。將反應容器抽成真空且用氮(3×)回填，隨後再抽成真空且用氫(3×)回填反應物。反應混合物加熱至60℃且在氫氛圍下劇烈攪拌24小時，隨後將反應容器抽成真空且用氮(3×)回填，且反應混合物經CeliteTM過濾，用乙醇(100mL)沖洗濾餅。濃縮濾液，添加甲苯(200mL)，且濃縮至乾燥(重複2次)以獲得呈白色固體狀之5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽(5.74g；88%)。MS(m/z)：195(M+1)。
製備7
合成5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲醇。
將5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽(5.74g；1.0當量；24.88毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(100mL)及四氫呋喃(40mL)中且冷卻至0℃。經10分鐘分批添加氫化鋰鋁(1.77g；1.8當量；44.79毫莫耳)。再過5分鐘之後，使反應混合物升溫至環境溫度。在15分鐘之 後，反應混合物冷卻至0℃且在劇烈攪拌下依序緩慢添加水(1.77mL)、15%氫氧化鈉溶液(1.77mL)及水(5.31mL)。在環境溫度下繼續攪拌15分鐘。添加硫酸鎂，隨後過濾反應混合物，用200mL二氯甲烷沖洗濾餅。濃縮濾液以得到5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲醇(2.63g；69%)。MS(m/z)：153(M+1)。
實例1
合成2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯。
將1,1'-羰基二咪唑(2.87g；1.02當量；17.69毫莫耳)添加至5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲醇(2.64g；1.00當量；17.35毫莫耳)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中，隨後在40℃下攪拌1小時。添加N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺二鹽酸鹽水合物(6.25g；1.05當量；18.21毫莫耳)及二異丙基乙胺(9.08mL；3.0當量；52.04毫莫耳)且將反應物維持於40℃下4小時。將溶液直接裝載至經二異丙基乙胺處理之矽膠管柱上且藉由管柱層析法(含0%甲醇之乙酸乙酯至含15%甲醇之乙酸乙酯)純化混合物以得到呈無色泡沫狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯(3.32g；44%)。MS(m/z)：431(M+1)。
實例2及實例3
將外消旋2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯純化為異構體1 及2。
藉由對掌性分離純化外消旋2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯(3.32g；1.00當量；7.71毫莫耳)。以上樣品溶解於甲醇(63.5mL)中，且在100%甲醇(0.2%異丙胺)、235nM波長之情況下以400mL/min經由10mL注射分離至Chiralpak AS(20um)8×35cm管柱上。
實例2：在8.0分鐘分離第一溶離峰(1)得到呈茶色泡沫狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯異構體1(1.18g；36%)，99% ee，MS(m/z)：431(M+1)。
實例3：在12.0分鐘分離第二溶離峰(2)，得到呈茶色泡沫狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯異構體2(1.03g；31%)，99% ee，MS(m/z)：431(M+1)。
實例4
合成2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構體1。
將氯化氫(1N，0.53mL；1.0當量；0.53毫莫耳)添加至2-(2,3-二 氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯異構體1(0.228g；1.0當量；0.53毫莫耳)於甲醇(0.5mL)中之溶液中。使混合物渦旋直至出現溶解且接著濃縮為殘餘物。添加水(1mL)，溶液在-78℃乾冰浴中冷凍且凍乾以獲得呈茶色粉末狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構體1(0.238g；100%)。MS(m/z)：431(M+1)。
實例5
合成2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構體2。
將氯化氫(1N，0.62mL；1.05當量；0.62毫莫耳)添加至2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯異構體2(0.254g；1.00當量；0.59毫莫耳)於異丙醇(0.3mL)中之溶液中。使混合物渦旋直至出現溶解，溶液在-78℃乾冰浴中冷凍且凍乾以獲得呈褐色泡沫狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲酯鹽酸鹽異構體2(0.28g；100%)。MS(m/z)：431(M+1)。
製備8
合成1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇。
將1H-咪唑(19.72g；6.2當量；289.67毫莫耳)繼之以第三丁基氯二苯矽烷(12.00mL；1.0當量；46.28毫莫耳)相繼添加至新近蒸餾之縮水甘油(5.0mL；1.62當量；75.05毫莫耳)於乙腈(50mL)中之溶液中。溶液在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後加熱至回流保持4小時。使混合物冷卻至環境溫度且濃縮反應混合物，隨後將殘餘物倒入二氯甲烷/2M碳酸氫鈉(1：1，400mL)中。分離各層且用二氯甲烷(2×)進一步萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析法純化得到所需1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇(8.87g；50%)。MS(m/z)：381(M+1)。
製備9
合成6-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-5,6-二氫咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮。
加將氯甲酸三氯甲酯(8.74mL；2.0當量；72.84毫莫耳)經10分鐘緩慢添至0℃之1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇(13.86g；1.0當量；36.42毫莫耳)及吡啶(23.56mL；8當量；291.36毫莫耳)於乙腈(500mL)中之溶液中。攪拌1小時且接著使溶液經1小時升溫至環境溫度。添加水(50mL)且將反應混合物濃縮至約75mL體積。添加二氯甲烷(100mL)，且將所得溶液緩慢倒入50%飽和碳酸氫鈉(200mL)中。分離各層且用二氯甲烷(3×150mL)進一步萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(含10%乙酸乙酯之己烷至含100%乙酸乙酯之己烷)純化得到呈淺粉色膠狀之所需6-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-5,6-二氫咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮(9.48g；64%)：MS(m/z)：407(M+1)。
製備10
合成1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-[2-(羥基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇。
將二異丁基氫化鋁(35mL；1M己烷溶液；1.5當量；35毫莫耳)添加至0℃之6-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-5,6-二氫咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮(9.48g；1.0當量；23.32毫莫耳)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中。攪拌溶液15分鐘，隨後添加甲醇(150mL)。在5分鐘之後，添加硼氫化鈉(0.176g；0.2當量；4.66毫莫耳)且將溶液維持於0℃下15分鐘。添加飽和酒石酸鈉鉀(50mL)且在環境溫度下攪拌溶液20分鐘。溶液濃縮至約100mL，添加水及二氯甲烷(各100mL)，且分離各層。用二氯甲烷(5×)進一步萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，獲得所需1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-[2-(羥基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇(9.40g；98%)。MS(m/z)：411(M+1)。
製備11
合成第三丁基-(6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲氧基)-二苯基-矽烷。
將碘(6.39g；1.1當量；25.18毫莫耳)添加至0℃之三苯基膦(7.21g；1.2當量；27.47毫莫耳)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中且攪拌10分鐘。添加1-甲基咪唑(2.19mL；1.2當量；27.47毫莫耳)，產生具有一些沈澱之橙色溶液。
另外分開製備-78℃之1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-[2-(羥 基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇(9.4g；1.0當量；22.89毫莫耳)於二氯甲烷(100mL)中之溶液。向此溶液中逐滴添加該現場製備之碘化試劑，會出現橙色快速褪色為接近無色。將溶液維持於-78℃下30分鐘，隨後使其升溫至0℃且維持10分鐘。溶液再冷卻至-78℃，且依序添加四氫呋喃(150mL)及60%氫化鈉(2.20g；2.4當量；54.95毫莫耳)。使溶液經30分鐘緩慢升溫至0℃，且接著經1小時達到環境溫度。將混合物緩慢倒入50%飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷(4×100mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(含10%乙酸乙酯之己烷至含100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物，獲得混雜有三苯基膦氧化物之所需產物。藉由SCX離子交換層析進一步純化(含10%甲醇之二氯甲烷至含10%(4N氨之甲醇溶液)之二氯甲烷)，獲得呈無色膠質狀之所需第三丁基-(6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲氧基)-二苯基-矽烷(5.96g；66%)。MS(m/z)：393(M+1)。
製備12
合成6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲醇。
將四-N-丁基氟化銨(1M於四氫呋喃；13.98mL；3當量；13.98毫莫耳)添加至第三丁基-(6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲氧基)-二苯基-矽烷(6.96g；1.0當量；17.73毫莫耳)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中且攪拌1小時。溶液直接裝載至SCX離子交換管柱上且相繼用含15%甲醇之二氯甲烷及20%((含2N氨之甲醇)之二氯甲烷)溶離以獲得(需要2 scx離子交換純化)6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲醇(2.59g；61%)。MS(m/z)：155(M+1)。
實例6
合成2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧 啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯。
將1,1'-羰基二咪唑(1.92g；1.1當量；11.83毫莫耳)添加至6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲醇(2.59g；1.0當量；10.75毫莫耳)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中且加熱至40℃保持1小時。添加N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺二鹽酸鹽水合物(4.80g；1.3當量；13.98毫莫耳)及三乙胺(4.50mL；3當量；32.26毫莫耳)且將反應物維持於40℃下1小時。溶液直接裝載至矽膠管柱上且藉由管柱層析法(己烷至乙酸乙酯至含20%甲醇之乙酸乙酯)純化以得到含有大量咪唑之產物(由NMR發現)。將粗產物溶解於二氯甲烷(20mL)及水(20mL)中，分離各層且藉由二氯甲烷(3×15mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到呈茶色泡沫狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯(3.95g；85%)。MS(m/z)：433(M+1)。
實例7及實例8
將外消旋2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯純化為異構體1及2。
將2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯(3.95g)溶解於75.5mL甲醇中。在100%甲醇(0.2%異丙胺)、235nM波長之情況下以400mL/min經由10mL注射分離至ChiralpakTM AS(20μm)50×150mm管柱上。
實例7：在8.8分鐘分離第一溶離峰(1)得到呈茶色泡沫狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯異構體1(1.56g；33%)，99% ee。MS(m/z)：433(M+1)。
實例8：在12.8分鐘分離第二溶離峰(2)得到呈茶色泡沫狀之2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯異構體2(1.60g；34%)，99% ee。MS(m/z)：433(M+1)。
實例9
合成2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯鹽酸鹽異構體1。
將氫氯酸(1N，3.61mL；3.61毫莫耳)添加至含有含2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯異構體1(1.56g，3.61毫莫耳)之甲醇(1mL)之小瓶中。此溶液在-78℃乾冰浴中冷凍且凍乾以得到2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫- 8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯鹽酸鹽異構體1(1.67g)。MS(m/z)：433(M+1)。
實例10
合成2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯鹽酸鹽異構體2。
將氫氯酸(1N，3.7mL；3.70mmol)添加至含有含2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯異構體2(1.60g，3.70毫莫耳)之甲醇(1mL)之小瓶中。此溶液在-78℃乾冰浴中冷凍且凍乾以得到2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯鹽酸鹽異構體2(1.65g)。MS(m/z)：433(M+1)。
製備13
合成(2R)-1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇。
將1H-咪唑(14.70g；4當量；215.99毫莫耳)及第三丁基氯二苯矽烷(14.00mL；1.0當量；54.00毫莫耳)相繼添加至0℃之新進蒸餾之(S)-縮水甘油(3.66mL；1.0當量；54.00毫莫耳)於乙腈(40mL)中之溶液中。溶液在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後加熱至回流保持4小時。 使混合物冷卻至環境溫度且濃縮反應混合物，隨後將殘餘物倒入二氯甲烷及2M碳酸氫鈉溶液(1：1，400mL)中。分離各層且用二氯甲烷(2×)進一步萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析法純化得到所需(2R)-1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇(9.25g；45%)。MS(m/z)：381(M+1)。
製備14
合成(6R)-6-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-5,6-二氫咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮。
將氯甲酸三氯甲酯(5.80mL；2.0當量；48.35毫莫耳)經15分鐘緩慢添加至0℃之(2R)-1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇(9.2g；1.0當量；24.17毫莫耳)及吡啶(15.64mL；8當量；193.40毫莫耳)於乙腈(450mL)中之溶液中。攪拌1小時且接著使溶液經1小時升溫至環境溫度。添加水(30mL)且濃縮反應混合物。添加二氯甲烷(50mL)且將所得溶液緩慢倒入50%飽和碳酸氫鈉(200mL)中。分離各層且用二氯甲烷(3×150mL)進一步萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(含10%乙酸乙酯之己烷至含100%乙酸乙酯之己烷)純化得到所需(6R)-6-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-5,6-二氫咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮(5.50g；56%)。MS(m/z)：407(M+1)。
製備15
合成(2R)-1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-[2-(羥基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇。
將二異丁基氫化鋁(1M己烷溶液；21.65mL；1.6當量；21.65毫莫耳)添加至0℃之(6R)-6-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]-5,6-二氫咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮(5.5g；1.0當量；13.53毫莫耳)於二氯甲烷(130mL)中之溶液中。攪拌溶液15分鐘，隨後添加甲醇(100mL)。在5分鐘之後，添加硼氫化鈉(0.307g；0.6當量；8.12毫莫耳)且將溶液維持於0℃下15分鐘。添加飽和酒石酸鈉鉀溶液(80mL)且在環境溫度下攪拌溶液14小時。過濾溶液且分離液體層。用二氯甲烷(3×)進一步萃取水層。合併之有機萃取物用50%飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以獲得所需(2R)-1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-[2-(羥基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇(5.30g；95%)。MS(m/z)：411(M+1)。
製備16
合成第三丁基-[[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲氧基]-二苯基-矽烷。
將碘(3.44g；1.05當量；13.55毫莫耳)添加至0℃之三苯基膦(4.06g；1.2當量；15.49毫莫耳)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中且攪拌10分鐘。添加1-甲基咪唑(1.23mL；1.2當量；15.49毫莫耳)，產生具有一些沈澱之橙色溶液。
單獨製備-78℃之(2R)-1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-[2-(羥基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇(5.3g；1.0當量；12.91毫莫耳)於二氯甲烷(25mL)中之溶液。將現場製備之碘化試劑逐滴添加至(2R)-1-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-[2-(羥基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇之溶液中， 伴以橙色快速褪色為接近無色。將溶液維持於-78℃下30分鐘，隨後使其升溫至0℃且維持10分鐘。溶液再冷卻至-78℃，且相繼添加四氫呋喃(100mL)及60%氫化鈉(1.14g；2.2當量；28.40毫莫耳)。使溶液經30分鐘緩慢升溫至0℃，且接著經1小時達到環境溫度。將混合物緩慢倒入50%飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷(4×100mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(含10%乙酸乙酯之己烷至含100%乙酸乙酯之己烷)純化粗產物以獲得混雜有三苯基膦氧化物之所需產物。藉由SCX離子交換層析(含10%甲醇之二氯甲烷至含10%(含4N氨之甲醇)之二氯甲烷)進一步純化以獲得所需第三丁基-[[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲氧基]-二苯基-矽烷(1.86g；37%)。MS(m/z)：393(M+1)。
製備17
合成[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇。
將氟化銫(1.42g；2.0當量；9.32毫莫耳)添加至[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇(1.83g；1.0當量；4.66毫莫耳)於四氫呋喃(25mL)、水(5mL)及二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中且攪拌36小時。未發生反應，因此添加四-N-丁基氟化銨(1N於四氫呋喃中；13.98mL；3當量；13.98毫莫耳)且攪拌1小時。溶液直接裝載至SCX離子交換管柱上且相繼用含15%甲醇之二氯甲烷及含20%(含2N氨之甲醇)之二氯甲烷溶離以獲得混雜有可能為烷基銨鹽之物質之所需產物。藉由管柱層析法(1%甲醇/氯仿至10%甲醇/氯仿)進一步純化粗產物以獲得所需[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇(0.515g；72%)。MS(m/z)：155(M+1)。
實例11
合成2-(茚滿-2-基胺基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲酯。
將1,1'-羰基二咪唑(0.477g；1.1當量；2.94毫莫耳)添加至[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇(0.412g；1.0當量；2.67毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(15mL)及四氫呋喃(5mL)中之溶液中。溶液加熱至50℃保持30分鐘，隨後相繼添加N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺二鹽酸鹽水合物(1.01g；1.1當量；2.94毫莫耳)及三乙胺(1.30mL；3.5當量；9.35毫莫耳)。所得溶液在50℃下攪拌3小時。將混合物倒入50%飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷(各50mL)中。分離各層且用二氯甲烷(2×50mL)進一步萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以得到紅色油狀物。藉由管柱層析法(含1%甲醇之氯仿至含8%甲醇之氯仿)純化粗產物以獲得所需2-(茚滿-2-基胺基)-5,7-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸[(6R)-6,8-二氫-5H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲酯(1.12g；97%)。藉由對掌性HPLC分析(0.46×15cm ChiralpakTM AS-H管柱，100%甲醇溶離)測定對映異構過量。分離之產物在13分鐘溶離，而對映異構體在9.1分鐘溶離，表明產物為98.3% ee。MS(m/z)：433(M+1)。
製備18
合成6-甲氧基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶
將乙酸(40mL)添加至6-甲氧基咪唑並吡啶(1.0g；1.0當量； 6.75毫莫耳)及10%鈀/碳(1.0g；1.4當量；9.40毫莫耳)之異質溶液中。將反應容器抽成真空且相繼用氮(3×)及氫(3×)回填。在環境溫度下在氫下劇烈攪拌反應物3小時。反應混合物經矽藻土過濾，且用二氯甲烷與甲醇之1：1混合物洗滌濾餅。濃縮濾液且粗產物混合物溶解於20mL甲醇中，隨後裝載至scx離子交換管柱上。相繼用甲醇及含2M氨之甲醇溶離以得到呈無色油狀物之6-甲氧基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(1.00g；97%)。1H NMR(DMSO)：δ 1.84-1.94(m,1H),2.00-2.09(m,1H),2.63-2.68(m,2H),3.27(s,3H),3.77-3.82(m,1 H),3.92-4.03(m,2 H),6.74(d,1H),6.91(d,1H)。
製備19
合成5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-醇。
將三溴化硼(1.24mL；2.0當量；13.14毫莫耳)逐滴添加至6-甲氧基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶(1.0g；1.0當量；6.57毫莫耳)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中且在環境溫度下攪拌4小時。添加水(10mL)且攪拌20分鐘，隨後濃縮混合物。添加甲醇(20mL)且將溶液裝載至scx離子交換管柱上。藉由相繼用甲醇及含2M氨之甲醇溶離來純化產物，得到5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-醇(0.908g；80%產率)，其於靜置時結晶。MS(m/z)：139(M+1)。
製備20
合成2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酸第三丁酯。
將5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-醇(0.357g；1.0當量；2.07毫莫耳)於二甲基甲醯胺(4mL)中之懸浮液升溫至40℃達到完全溶解， 隨後冷卻至0℃且添加氫化鈉(0.091g；1.1當量；2.27毫莫耳)且攪拌30分鐘。在0℃下逐滴添加乙酸，溴-1,1-二甲基乙基酯(1.1當量；1.10當量；2.27毫莫耳；342.48μL)且攪拌1小時。反應混合物用甲醇(10mL)稀釋且通過scx離子交換管柱(甲醇至含2M氨之甲醇)以提供呈黃色膠狀之2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酸第三丁酯(0.3g；17%)，其直接用於下一步驟中。MS(m/z)：253(M+1)。
實例12
製備1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮。
將三氟乙酸(3mL)添加至含有含2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酸第三丁酯(0.30g；2.04當量；1.19毫莫耳)之二氯甲烷(3mL)之燒瓶中，且在環境溫度下攪拌1小時。濃縮混合物、添加甲苯(2×5mL)且再濃縮(2×)。相繼添加甲醇(10mL)及5N氫氯酸(1mL)，隨後濃縮。添加甲苯(4×5mL)且再濃縮(4×)。添加二甲基甲醯胺(5mL)、三乙胺(15當量；8.74mmol；1.22mL)、N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺二鹽酸鹽水合物(0.20g；1.0當量；0.583毫莫耳)及1-丙烷磷酸環酐(0.70mL；2.0當量；1.17毫莫耳)且在環境溫度下攪拌2小時。溶液直接裝載至矽膠管柱上且藉由管柱層析法(己烷至乙酸乙酯至含20%甲醇之乙酸乙酯)純化以得到不純的產物。藉由逆相層析法進一步純化粗產物以獲得呈淺黃色泡沫之1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮(0.083g；33%)。 MS(m/z)：431(M+1)。
實例13及實例14
將1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮純化為異構體1及2。
將1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮(0.083g；1.0當量；0.193毫莫耳)懸浮於1.0mL甲醇中且添加若干滴異丙醇以使其溶解。將幾份0.5mL所得物連續注射至管柱(2.1×25cm ChiralcelTM OD-H，5微米)中，用40%甲醇(0.2%異丙胺)/二氧化碳之行動相溶離(流速70mL/min，225nm偵測)。
實例13：在8.0分鐘分離第一溶離峰(1)得到呈無色泡沫狀之1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮異構體1(0.030g；36%)，99% ee。MS(m/z)：431(M+1)。
實例14：在11.8分鐘分離第二溶離峰(2)得到呈無色泡沫狀之1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮異構體2(0.042g；51%)，99% ee。MS(m/z)：431(M+1)。
製備21
合成2-氯-1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酮。
在23℃下經五分鐘將2-氯乙醯氯(3.61mL，5.13g，45.4mmol)逐滴添加至含N-茚滿-2-基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺(11.0g，41.3mmol)及三乙胺(7.48mL，53.7mmol)之二氯甲烷(200mL)中。攪拌30分鐘，且將反應混合物倒入1：1 50%飽和碳酸氫鈉水溶液：二氯甲烷(75mL)中。自水層分離有機層，且用二氯甲烷(2×25mL)進一步萃取水層。合併有機萃取物且經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。殘餘物溶解於氯仿(10mL)中，且經由矽膠管柱層析(梯度溶離：含25%乙酸乙酯之己烷至100%乙酸乙酯)純化以得到標題化合物(9.75g，69%)。1H NMR(CDCl3,*=少量醯胺旋轉異構體)δ 2.77*(t,2H),2.84(dd,2H),2.87(t,2H),3.35(dd,2H),3.76(t,2H),3.85*(t,2H),4.12(s,2H),4.52*(s,2H),4.57(s,2H),4.72-4.82(m,1H),5.48-5.64(m,1H),7.12-7.21(m,4H),8.03-8.10(m,1H)。
實例15
合成1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮。
將氫化鈉(0.054g；1.85當量；1.35毫莫耳)添加至5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-醇(0.252g；2.0當量；1.46毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中且在室溫下攪拌10分鐘。將此混合物添加至0℃之2-氯基-1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酮(0.25g；1.0當量；0.729毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2mL) 中之溶液中。在0℃下攪拌所得溶液1小時，隨後添加水且裝載至SCX離子交換管柱上。溶離粗產物(甲醇至含7N氨之甲醇)。藉由逆相層析法進一步純化產物以獲得呈白色泡沫狀之1-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-2-(5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮(0.035g；11%)。MS(m/z)：445(M+1)。
由膽鹼之釋放量測自分泌運動因子之抑制
此分析法之目的為使用膽鹼釋放分析法偵測自分泌運動因子抑制性。
將測試化合物(含於100% DMSO中之10mM儲備液)在100% DMSO中連續稀釋，使得一半面積96孔板(Corning 3992)中具有10種濃度之100X抑制劑。將此等10個孔中含在100% DMSO中之化合物分別在圓底96孔板(Fisher 12565502)中使用分析緩衝液依1：33.33稀釋，結果在含有3% DMSO之孔中產生3X濃度。分析緩衝液為50mM Tris pH 8.0、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% TRITONTM X-100(Sigma T9284)及0.01%不含脂肪酸的牛血清白蛋白(Sigma A8806)。隨後將每一種3X測試化合物取一份20μl等分試樣添加至黑色平底96孔板(Corning 3991)中。隨後每孔添加20μl等分試樣之3X重組型人類自分泌運動因子(轉染至293E細胞中且經鎳螯合劑及粒徑篩析層析法純化之具有C端His標記的全長人類自分泌運動因子)至除了無酶對照孔以外的各孔中。每孔添加20μl等分試樣之分析緩衝液至無酶對照孔中。添加20μl等分試樣之3X混合物(其含有膽鹼氧化酶(Sigma C5896)、辣根過氧化酶(Sigma P8125)、安普瑞得(amplex ultrared)(Invitrogen A36006)及自分泌運動因子基質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)16：0(Avanti Polar Lipids 855675P))至各孔中，同時避免曝露到光線。孔中膽鹼氧化酶、辣根過氧化酶、安普瑞得及LPC 16：0之最終濃度分別為0.4單位/毫升、4單位/毫升、40μM及30μM。隨後將分析板用鋁箔密 封件密封且於Labline Imperial III培育箱中在37℃下培育1小時。在此培育期間，LPC被自分泌運動因子分解，產生溶血磷脂酸(LPA)16：0及膽鹼。所釋放的膽鹼被膽鹼氧化酶氧化，產生甜菜鹼及過氧化氫。過氧化氫與辣根過氧化物及安普瑞得反應，形成螢光分子試鹵靈(resorufin)。用SpectraMax Gemini EM螢光計在530-590nm之激發-發射波長下使用SoftMax Pro 4.8軟體量測培養盤上的試鹵靈。藉由內部Lilly軟體OLO曲線擬合工具使用4參數曲線擬合計算IC50。結果表示為算術平均值+/-標準差；n=x。本文中實例1至15之化合物係本質上如上文所述測試，且呈現低於約100nM之針對自分泌運動因子之IC50。以下例示之化合物係本質上如上文所述進行測試，且呈現以下針對自分泌運動因子之活性：
使用活體外膽鹼釋放分析法，表1中之資料說明表1之化合物抑制自分泌運動因子。
在人類血漿存在下之LPA之降低
以下分析法意欲量測LPA之降低。當此分析法用於測試已鑑別為自分泌運動因子抑制劑之化合物時，其為可用於鑑別選擇性自分泌運動因子介導之LPA抑制劑化合物的工具。咸信經由自分泌運動因子進行之LPA生物合成為LPA1介導之神經痛之LPA來源。Makoto Inoue等人，「Autotaxin,a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid(LPA),mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain」,Molecular Pain,2008,4：6。此分析法之結果支持自分泌運動因子介導之LPA生物合成之靶向抑制。
收集於肝素鈉(Lampire Biological)中之來自健康人類女性供體之 血漿之單元經彙集、等分且儲存於-80℃下。在分析當天，將血漿之等分試樣解凍且在離心機中在4℃下以3000RPM旋轉10分鐘以移除碎片。將血漿之90μl等分試樣添加至96孔圓底聚丙烯板之各孔中。將10X測試化合物之10μL等分試樣(其含有含10% DMSO之分析緩衝液(50mM Tris pH 8.0、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2))添加至除不含測試化合物之對照孔以外的各孔中。此產生10份呈單倍形式之1X濃度之測試化合物，其中最終濃度為含1% DMSO之90%血漿。將含10% DMSO之無測試化合物之分析緩衝液之10μl等分試樣添加至0小時(n=8)及3小時無測試化合物對照物(n=8)孔中。將500mM乙二胺四乙酸(EDTA)之10μl等分試樣添加至每一個0小時無測試化合物對照孔中以螯合內源性自分泌運動因子。將0小時無測試化合物對照孔之全部內含物轉移至新的96孔圓底聚丙烯板且在-80℃下冷凍。隨後將含有血漿+/-測試化合物(減去0小時無抑制劑對照孔)之板於Robbins ScientificTM型400雜交培育箱中在37℃下培育3小時，同時在14,000RPM下搖動。在此3小時培育期間，血漿中之卵磷脂膽固醇醯基轉移酶使磷脂醯膽鹼分解，產生較高的自分泌運動因子基質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)之血漿含量。增加之內源性LPC含量由內源性自分泌運動因子保持，產生較高的內源性溶血磷脂酸(LPA)之血漿濃度(Nakamura等人，Clinical Biochemistry 40(2007),274-277)。此LPA在3小時培育期中之增加可由自分泌運動因子抑制劑抑制。在3小時培育之後，將10μl 500mM EDTA添加至所有剩餘孔(含測試化合物之孔及3小時無測試化合物對照孔)中以螯合內源性自分泌運動因子。隨後將此等孔之全部內含物添加至先前已在-80℃(在0小時血漿不解凍的情況下)下儲存之含有0小時無測試化合物對照血漿之板中。隨後板用鋁箔密封件再覆蓋且置放回-80℃下直至提取以用於質譜分析。在提取當天，使板在冰上解凍，且將25μl來自各孔之血漿轉移至2mL TrueTaperTM 正方形96深孔板(Analytical Sales and Products編號968820)。將含有LPA內標(50ng/ml D5氘LPA 16：0及50ng/ml D5氘LPA 18：0)之提取緩衝液(50%甲醇、49.9%乙腈、0.1%乙酸)之400μl等分試樣添加至各孔中，且藉由質譜分析測定各樣品中之總LPA。根據下式計算LPA之降低百分比：100-(3小時血漿+測試化合物-0小時血漿無測試化合物對照)/(3小時血漿無測試化合物對照-0小時血漿無測試化合物對照)×100
使用4參數曲線擬合計算IC50值。結果表示為算術平均值+/-標準差；n=x。使用本發明化合物之此分析法的結果展示劑量依賴性且統計顯著的LPA降低。
表2中之資料顯示在人類血漿存在下，化合物使LPA降低。結果支持化合物抑制自分泌運動因子介導之LPA生物合成。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物， 其中X為一鍵或CH2；Q為CH2或O；L係選自由-OCH2-及-CH2O-組成之群；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中X為一鍵。
  3. 如請求項1之化合物或鹽，其中Q為O。
  4. 如請求項1之化合物或鹽，其中Q為CH2。
  5. 如請求項1之化合物或鹽，其中L為-OCH2-。
  6. 如請求項1之化合物或鹽，其中L為-CH2O-。
  7. 如請求項1之化合物或鹽，其中X為CH2。
  8. 如請求項1之化合物或鹽，其為2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氫-8H-咪唑並[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯：
  9. 如請求項1之化合物或鹽，其為2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡啶 -6-基甲酯：
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫療。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療疼痛。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合。
  13. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療患者之疼痛之藥物。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療患者之與骨關節炎相關之疼痛之藥物。
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