TW202345832A - 新的吡啶并［１，２—ａ］嘧啶—４—酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種式 (I) 化合物，
其中，R
1至 R
3及 A
1至 A
2如說明書及申請專利範圍中所定義。該式 (I) 化合物可用為藥物。
Description
本發明涉及可用於治療及/或預防哺乳動物的新有機化合物，特定而言為降低亨汀頓蛋白 (HTT) 之蛋白含量之化合物及用於治療亨汀頓舞蹈症 (Huntington’s disease) 之化合物。
特定而言，本發明涉及式 (I) 化合物，
(I)
其中
R
1為氫或烷基；
R
2為氫、鹵素、烷基、烷氧基或鹵代烷基；
R
3為氫、烷基或鹵素；
A
1為 -N- 或 -C-；且
A
2為 -CH- 或 -O-；條件是若 A
1為 -N-，則 A
2為 -CH-；且條件是若 A
1為 -C-，則 A
2為 -O-；
或其醫藥上可接受之鹽。
亨汀頓舞蹈症 (HD) 為一種遺傳性體染色體顯性神經退化性疾病，由亨汀頓蛋白 (HTT) 基因中的 CAG 鹼基重複序列擴張引起。幾條證據表明，突變 HTT 基因與其基因產物 mHTT 蛋白一起經由毒性功能增益機制來促進 HD 發病機制。
HTT 基因外顯子 1 中的三聯體重複序列擴張轉化為 HTT 蛋白中的多聚麩胺醯胺重複序列，其易於在細胞中錯誤折疊及聚集。雖然突變 HTT 如何破壞細胞功能的確切機制尚不清楚，但涉及 RNA 翻譯中斷、有毒 RNA 種類、蛋白質聚集體、RNA 翻譯及應激顆粒範圍內的幾個過程。
在神經迴路位準上，已證明 HD 在不同程度上影響深部大腦結構，如紋狀體及皮質區域。小鼠精子遺傳學實驗與人類成像實驗相結合，指出了皮質紋狀體連結在 HD 致病性中的關鍵作用 (Wang 等人，「Neuronal targets of mutant huntingtin genetic reduction to ameliorate Huntington’s disease pathogenesis in mice」 Nature medicine 20.5 (2014): 536；Tabrizi 等人，「Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data.」The Lancet Neurology 11.1 (2012): 42-53)。
HD 通常在 30 至 50 歲左右發病，以跨越運動、認知及情感領域的多種症狀為特徵，最終在運動症狀發作後 10 至 20 年內導致死亡。CAG 重複序列長度與運動症狀的發病年齡呈負相關，但這僅佔發病年齡差異的 50% 至 70%。為了鑑定 HD 中發病年齡的遺傳修飾因子，Lee 等人 (2019, Huntington's disease onset is determined by length of uninterrupted CAG, not encoded polyglutamine, and is modified by DNA maintenance mechanisms.Bioarxiv doi: https://doi.org/10.1101/529768) 進行了一項大型 GWAS (全基因組關聯研究)，發現了發病年齡的其他遺傳修飾因子。
已表徵各種小鼠模型以對 HD 之多個態樣建模。YAC128 小鼠表現具有 128 個 CAG 重複序列的全長突變 HTT 轉殖基因，BACHD 小鼠表現具有 97 個 CAG/CAA 重複序列的全長突變 HTT 基因體序列，R6/2 小鼠表現具有 110 至 135 個 CAG 重複序列的突變人類 HTT 基因之外顯子 1)。除了此等表現人類轉殖基因的小鼠之外，亦存在一系列小鼠模型，如常用的 Q111、Q175 敲入小鼠，其中擴張的重複序列在小鼠 HTT 基因座之背景下經敲入。
目前尚無針對亨汀頓舞蹈症的疾病改良療法，但有幾種療法正在開發中。目前獲批的各種對症治療仍未滿足以運動、認知及行為症狀為特徵之症狀學背後的核心疾病過程。四苯喹嗪 (tetrabenazine) 及泰必利 (tiapride) 目前經批准用於治療運動症狀，亦即 HD 相關舞蹈症。此外，抗痙攣劑、苯二氮卓類藥物、抗抑鬱藥及抗精神病藥也以標示外使用方式用於治療與 HD 相關的運動、認知及精神症狀。
正在研究幾種靶向 DNA 及 RNA 的治療策略以降低 HTT (E. J. Wild, S. Tabrizi, Lancet Neurol. 2017 16(10): 837-847)。降低 HTT 為一種有前景的治療方法，其旨在藉由針對亨汀頓舞蹈症之核心原因來減緩疾病惡化。當在疾病發作的外顯前階段或外顯階段進行治療時，HTT 降低被認為具有變革性，從而防止大腦中的主要神經退行性過程。然而，挑戰在於鑑定處於正確疾病階段的患者，因為發病年齡在人群中差異很大 (S. J. Tabrizi, R. Ghosh, B. R. Leavitt, Neuron, 2019, 102(4), 899)。
目前的臨床方法主要基於反義寡核苷酸 (ASO)。此外，研究了一些等位基因特異性降低策略，諸如基於 SNP (單核苷酸多型性) 之 ASO 及基於鋅指之基因編輯方法。雖然已經假設使用小分子來降低 HTT 表現，但該策略尚未得到驗證，且迄今為止無一證明成功。
小分子提供了允許在大腦及周圍降低 HTT 的機會。此外，小分子模式允許觸及使用如 ASO 或基因療法等模式難以到達之患者群體。
因此需要能夠降低 mHTT 之新的化合物。
申請人驚奇地發現本發明之化合物具有降低 mHTT 的活性，因此可用於治療 HD。
本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。
在本說明書中，術語「烷基」單獨或組合表示具有 1 至 8 個碳原子、特定而言為 1 至 6 個碳原子且更特定而言為 1 至 4 個碳原子之直鍊或支鏈飽和烴基團。直鏈及支鏈 C1-C8 烷基的實例為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基。「烷基」之特定實例為甲基、乙基及異丙基。甲基及乙基為式 (I) 化合物中「烷基」之特定實例。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」在單獨或組合時表示下式基團：烷基 -O-，其中術語「烷基」具有先前給定之含義。烷氧基的實例例如為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。「烷氧基」之特定實例為甲氧基。
術語「氧基」在單獨或組合時表示 -O- 基團。
術語「鹵素」或「鹵基」在單獨或組合時表示氟、氯、溴或碘，且特定而言氟、氯或溴。鹵素之一個較佳實例為氟。術語「鹵基」與另一基團組合時，若無另外指明，則表示該基團經至少一個鹵素取代，特定而言經一至五個鹵素，特定而言一至四個鹵素，亦即一個、兩個、三個或四個鹵素取代。
術語「鹵代烷基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代的烷基、具體是經一至五個鹵素取代、具體是一至三個鹵素。特定之「鹵代烷基」為氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟乙基、氟丙基及氟丁基。更特定之「鹵代烷基」為二氟甲基及三氟甲基。
術語「醫藥上可接受之鹽」指代彼等保有生物效應及自由鹼或自由酸特性，且並非在生物學上或在其他方面有不利之處的鹽。該等鹽係與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定而言鹽酸形成，以及與有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯半胱胺酸及三氟乙酸形成。此外，這些鹽類可由無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 (I) 的化合物也可以兩性離子的形式存在。特別較佳之式 (I) 化合物的醫藥上可接受之鹽為與三氟乙酸或鹽酸形成的鹽。
若起始物質或式 (I) 化合物中之一者含有在一個或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性的一個或多個官能基，則可在實施此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前導入適當之保護基團 (如，例如在 T. W. Greene 與 P. G. M. Wuts 之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第 3 版, 1999, Wiley, New York 中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。保護基團之實例為三級丁氧基羰基 (Boc)、三苯甲基 (Trt)、2,4-二甲氧基苄基 (Dmb)、9-茀基甲基胺甲酸酯 (Fmoc)、2-三甲基矽烷基乙基胺甲酸酯 (Teoc)、羰基苄氧基 (Cbz) 及對甲氧基苄氧基羰基 (Moz)。保護基團之一個特定實例為三級丁氧基羰基 (Boc)。
本發明之某些實施例涉及如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個取代基包含至少一個放射性同位素。放射性同位素的具體實例為
2H、
3H、
13C、
14C 及
18F。
此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。
式 (I) 化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可存在外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別的非鏡像異構物。取決於分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物，且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本領域已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的 X 射線晶體學測定，如果需要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。
「非對稱碳原子」一詞意指具有四個不同取代基的碳原子。依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
因此，本發明亦特別涉及：
根據本發明之化合物，其中 R
1為氫或甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
1為氫；
根據本發明之化合物，其中 R
1為甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
2為氫、烷基、烷氧基或鹵代烷基；
根據本發明之化合物，其中 R
2為氫、甲基、甲氧基或三氟甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
2為氫；
根據本發明之化合物，其中 R
2為甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
2為甲氧基；
根據本發明之化合物，其中 R
2為三氟甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
3為烷基或鹵素；
根據本發明之化合物，其中 R
3為甲基或氯；
根據本發明之化合物，其中 R
3為甲基；
根據本發明之化合物，其中 R
3為氯；
根據本發明之化合物，其中 A
1為 -N-，且 A
2為 -CH-；
根據本發明之化合物，其中 A
1為 -C- 且 A
2為 -O-；及
根據本發明之式 (I) 化合物，其選自
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
或其外消旋混合物或該外消旋混合物相應的鏡像異構物，
或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明的一個實施例中，式 (I) 化合物為式 (Ia) 的化合物，
(Ia)
其中
R
2為氫、烷基、烷氧基或鹵代烷基；
R
3為氫、烷基或鹵素；
或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明的一個實施例中，式 (I) 化合物為式 (Ib) 的化合物，
(Ib)
其中
R
2為氫、烷基、烷氧基或鹵代烷基，特定而言為烷基；
R
3為氫、烷基或鹵素，特定而言為烷基；
或其醫藥上可接受之鹽。
例如，式 (I) 化合物之合成可以根據以下方案完成。除非另外指明，否則 R
1至 R
3及 A
1至 A
2如上文定義。
方案 1 通式
1衍生物的製備根據一般方案 1 進行。在 4-甲基苯磺醯肼、鈀及配位體的存在下，在三級丁基 7-側氧-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯
2與胺基吡啶化合物
3之間進行鈴木偶合。然後將所得中間體用 Pd/C 及 H
2輕鬆氫化，以得到衍生物
4。與丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯縮合後，獲得 2-羥基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物
5。彼等化合物
5與對甲苯磺醯氯反應形成
6。最後，衍生物
6與合適的硼酸/酯之間的鈴木偶合在 Boc 脫保護後產生通式
1的最終化合物。
因此，本發明亦涉及製備根據本發明之化合物的方法，該方法包含以下步驟中之至少一者：
(a) 將式 (B1) 化合物
(B1)
與式 (B2) 化合物
(B2)
在鹼及合適的鈀催化劑之存在下於合適的溶劑中反應，其中 n 為 0 或 1，X 為 O-甲苯磺酸酯、O-三氟甲磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素，且其中 -B(OR)
2中的各 R 係獨立地選自氫及烷基，或者 -B(OR)
2為視情況經取代之二氧雜硼戊環基，以得到式 (B3) 化合物
(B3)
(b) 使該式 (B3) 化合物在合適的溶劑中並且在酸的存在下反應，以產生該式 (I) 化合物
(I)
其中在該方法中，R
1、R
2、R
3、A
1及 A
2如上文定義，且 PG 為保護基團。
步驟 (a) 之反應可合宜地在溶劑中進行。溶劑可以為例如 1,4-二㗁烷、乙腈、水或它們的混合物；
在步驟 (a) 之反應中，該鹼可以為例如 K
2CO
3、Li
2CO
3、Na
2CO
3、KOtBu、Cs
2CO
3、NaOtBu 或 LiOtBu，特定而言為 K
2CO
3；
在步驟 (a) 之反應中，該鈀催化劑可以為例如 Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(0.2 eq.CAS#95464-05-4) 或 XPhos PdG4 CAS#1599466-81-5；
在步驟 (a) 之反應中，X 合宜地為 O-甲苯磺酸酯或氯，特定而言 O-甲苯磺酸酯；
在步驟 (a) 之反應中，B(OR)
2可以為例如視情況經一個、兩個、三個或四個烷基取代的二氧雜硼戊環基，特定而言 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基；
步驟 (a) 之反應的合宜條件為 20℃ 至 150℃ 左右，特定而言 40℃ 至 130℃ 左右，更特定而言 60℃ 至 110℃ 左右，特定而言 90℃ 左右；
步驟 (a) 之反應的特定條件為使用 K
2CO
3在 1,4-二㗁烷、乙腈、水或它們的混合物中在 90℃ 左右反應 2 小時至 8 小時左右；
步驟 (b) 之反應可合宜地在溶劑中進行。該溶劑可以為例如 CH
2Cl
2或 1,4-二㗁烷；
在步驟 (b) 之反應中，該酸可以為例如 TFA 或 HCl；
步驟 (b) 之反應的合宜條件為 0℃ 至 100℃ 左右，特定而言 5℃ 至 80℃ 左右，更特定而言 10℃ 至 60℃ 左右，特定而言 15℃ 至 40℃ 左右；
步驟 (b) 之反應的特定條件為使用 TFA 在 CH
2Cl
2中在 15℃ 至 40℃ 左右反應 1 小時至 24 小時左右，特定而言反應 1 小時至 3 小時左右；
在該方法中，保護基團可以為例如 Boc、Trt 或 Dmb，特定而言 Boc。
本發明亦涉及根據本發明之方法製造的根據本發明之化合物。
因此，本發明亦特別涉及：
一種根據本發明之化合物，其用為治療活性物質；
一種醫藥組成物，其包含根據本發明之化合物及治療惰性載劑；
一種根據本發明之化合物，其用於治療或預防神經退化性疾病；
一種根據本發明之化合物，其用於治療或預防亨汀頓舞蹈症；
根據本發明之化合物用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言亨汀頓舞蹈症的用途；
根據本發明之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言亨汀頓舞蹈症；及
一種用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言亨汀頓舞蹈症之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量的根據本發明之化合物。
本發明某些實施例涉及一種醫藥組成物，其包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之輔助物質。
此外，本文描繪之結構亦旨在包括區別僅在於存在一個或多個同位素濃化原子之化合物。例如，其中一個或多個氫原子被氘 (2H) 替代，或者一個或多個碳原子被富含 13C 或 14C 的碳替代，皆在本發明的範圍內。
此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。
式 (I) 化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可存在外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別的非鏡像異構物。取決於分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物，且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本領域已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的 X 射線晶體學測定，如果需要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。
在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含 ＞ 90 %(重量) 的所需異構物，特別是 ＞ 95 %(重量) 的所需異構物，或更特別是 ＞ 99 %(重量) 的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或在適當之中間體上進行。
再者，當根據所述之任何一種方法製造時，本發明的實施例為如本文所述之式 (I) 化合物。
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。醫藥製劑可經內部投予，例如經口 (例如以片劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式)、經鼻 (例如以鼻噴霧劑的形式)、經直腸 (例如以栓劑的形式) 或經眼部局部 (例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，投予亦可以腸胃道外實行，諸如肌肉內、靜脈內或眼內 (例如以無菌注射溶液的形式)。
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，其用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類等用作例如錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類佐劑。
軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
用於局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載體及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。醫藥製劑亦可含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予的情況下，每公斤體重約 0.1 mg 至 20 mg，較佳為每公斤體重約 0.5 mg 至 4 mg (例如每人約 300 mg) 的每日劑量較佳分成 1 至 3 個獨立劑量 (其可由例如相同量組成) 應該是適當的。在局部投予的情況下，調配物可包含按 0.001 ％ 重量至 15 ％ 重量的藥物，且可在 0.1 至 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予，或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予，或每週多劑量投予，然而，顯而易見的是，當表明有指示時，可以超過本文給定的上限或下限。
醫藥組成物
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可用作治療活性物質，例如以醫藥製劑的形式。醫藥製劑可經口投予，例如以片劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，投藥亦可經直腸實行，例如以栓劑的形式，或經非胃腸道實行，例如以注射溶液的形式。
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機載體一起加工用於製造醫藥製劑。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類載劑。軟質明膠膠囊的適當載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而，依據活性物質的性質，在軟質明膠膠囊的情況下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿的適當載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑的適當載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半流質或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有醫藥上可接受之輔助物質，諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
本發明亦提供包含式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑的藥物，以及其等之製造方法，該方法包含促使式 (I) 化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，如果需要的話，與一種或多種其他治療上有價值之物質和一種或多種治療上惰性之載劑一起形成生藥 (galenical) 投予形式。
劑量可在較寬界限內改變，且在各種特定情況下都必需根據個體需要調整。在口服給藥的情況下，成人的劑量可在每天約 0.01 mg 至約 1000 mg 的通式 (I)
化合物或其對應量的醫藥上可接受之鹽之間改變。每日劑量可以單一劑量或均分劑量投予，且此外，當發現有指示時，亦可超過上限。
以下實例舉例說明本發明而非限制本發明，而僅作為其代表。醫藥製劑合宜地含有約 1-500 mg，特定而言是 1-100 mg 的式 (I) 化合物。根據本發明的組成物的實例為：
實例 A以下組成物的錠劑以通常方法製造：
表 1：可能的錠劑組成物
製造程序1. 混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。
2. 在 50℃ 乾燥顆粒。
3. 使顆粒通過適合的研磨設備。
4. 加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。
實例 B-1製造以下組成物的膠囊：
表 2：可能的膠囊成分組成物
製造程序1. 在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。
2. 添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。
3. 充填入適合的膠囊中。
將式 (I) 化合物、乳糖及玉米澱粉首先在混合器中混合，然後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器；添加滑石於其中並充分混合。將混合物藉由機器充填至適合的膠囊中，例如硬質明膠膠囊。
實例 B-2製造以下組成物的軟質明膠膠囊：
表 3：可能的軟質明膠膠囊成分組成物
表 4：可能的軟質明膠膠囊組成物
製造程序將式 (I) 化合物溶於其他成分的溫熱熔融物中，並將混合物充填至適當大小的軟質明膠膠囊中。根據通常程序處理經充填的軟質明膠膠囊。
實例 C製造以下組成物的栓劑：
表 5：可能的栓劑組成物
製造程序將栓劑在玻璃或鋼製容器中融化，充分混合並冷卻至 45℃，隨後，添加經細粉化的式 (I) 化合物並攪拌直至其完全分散。將混合物倒入適當大小的栓劑模具中，待冷，然後將栓劑從模具中移出並個別包裝於蠟紙或金屬箔中。
實例 D製造以下組成物的注射溶液：
表6：可能的注射溶液組成物
製造程序將式 (I) 化合物溶於聚乙二醇 400 及注射用水 (部分) 的混合物中。用乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。
實例 E製造以下組成物的小藥囊 (sachet)：
表 7：可能的小藥囊組成物
製造程序將式 (I) 化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合，並與含聚乙烯吡咯啶酮之水的混合物製粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並充填入小藥囊中。
實例 縮寫：AcOEt：乙酸乙酯；AcOH：乙酸；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基胺基吡啶；DMSO：二甲基亞碸；ES+：正電灑游離；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HPLC：高效液相層析；HTRF：均勻時間解析螢光；MeOH：甲醇；MS：質譜法；PPTS：吡啶陽離子對甲苯磺酸鹽；RT：室溫；TFA：三氟乙酸。
| 成分 | mg/錠劑 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 式 (I) 化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 無水乳糖 DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 60 |
| 微晶纖維素 | 30 | 30 | 30 | 450 |
| 硬脂酸鎂 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 總 | 167 | 167 | 167 | 831 |
| 成分 | mg/膠囊 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 式 (I) 化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | - |
| 玉米澱粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 硬脂酸鎂 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 總 | 200 | 200 | 300 | 600 |
| 成分 | mg/膠囊 |
| 式 (I) 化合物 | 5 |
| 黃蠟 | 8 |
| 氫化大豆油 | 8 |
| 部分氫化植物油 | 34 |
| 大豆油 | 110 |
| 總 | 165 |
| 成分 | mg/膠囊 |
| 明膠 | 75 |
| 甘油 85% | 32 |
| Karion 83 | 8 (乾物質) |
| 二氧化鈦 | 0.4 |
| 氧化鐵黃 | 1.1 |
| 總 | 116.5 |
| 成分 | mg/ 栓劑 |
| 式 (I) 化合物 | 15 |
| 栓劑質量 | 1285 |
| 總 | 1300 |
| 成分 | mg/注射溶液。 |
| 式 (I) 化合物 | 3 |
| 聚乙二醇 400 | 150 |
| 乙酸 | q.s. ad pH 5.0 |
| 注射用水 | ad 1.0 ml |
| 成分 | mg/ 小藥囊 |
| 式 (I) 化合物 | 50 |
| 乳糖，細粉 | 1015 |
| 微晶纖維素 (AVICEL PH 102) | 1400 |
| 羧甲基纖維素鈉 | 14 |
| 聚乙烯吡咯啶酮 K 30 | 10 |
| 硬脂酸鎂 | 10 |
| 調味添加劑 | 1 |
| 總 | 2500 |
提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。
中間體 硼酸酯或酸之製備
彼等衍生物最終以硼酸酯、硼酸或其混合物的形式獲得，並直接用於後續步驟。
硼酸酯 1 2,8- 二甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤
根據 WO2019/057740 製備
硼酸酯 2 8- 甲氧基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤
步驟
1
：
8-
溴
-6-
氯
-2-
甲基
-
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
之製備
在 RT 向 (4-溴-6-氯-嗒𠯤-3-基)胺 (2000 mg, 9.6 mmol) 及 PPTS (241 mg, 0.96 mmol) 在異丙醇 (19 mL) 中之溶液中加入 1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷 (2.11 g, 1.56 mL, 11.5 mmol)。將反應混合物在回流下加熱 30 小時。冷卻至 RT 後，將混合物在乙酸乙酯 (50 ml) 與 1M Na
2CO
3溶液 (30 ml) 之間分配。分離各層，有機層用一份 30-ml 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗製標題化合物 (2.37 g，92% 產率)，為淺棕色固體，純度為 92%，其不經進一步純化即使用。MS (ES+)
m/z：246.0-248.0 [(M+H)
+]。
步驟
2
：
6-
氯
-8-
甲氧基
-2-
甲基
-
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
之製備：
在 RT 向 8-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (500 mg, 2.03 mmol) 及碳酸銫 (1.4 g, 4.3 mmol) 在乙腈 (10 mL) 中之溶液加入 MeOH (400 uL, 9.89 mmol) 並繼續攪拌 4 小時。將混合物物在乙酸乙酯 (30 mL) 與水 (30 mL) 之間分配。合併的有機層以一份 30-mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由閃蒸純化，給出 6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (337 mg；84% 產率)，為白色固體。MS (ES+)
m/z：198.0 [(M+H)
+]。
步驟
3
：
8-
甲氧基
-2-
甲基
-6-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜硼戊環
-2-
基
)
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
之製備：
向 6-氯-8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(118 mg, 0.597 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(151.5 mg, 0.597 mmol, 1 eq) 及醋酸鉀 (150.48 mg, 1.53 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中的混合物中加入 XPhos Pd G4(22 mg, 0.026 mmol)。將反應混合物於 100℃ 加熱 1 小時。將反應混合物冷卻至 RT 並以乙酸乙酯稀釋 (5-10 mL)。藉由過濾移除固體。將濾液在真空中濃縮，以給出粗製標題化合物，其不經進一步純化直接用於下一步。
硼酸酯 3 2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤
步驟
1
：
6-
氯
-2-
甲基
-8-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
之製備：
在配備磁攪拌棒、回流冷凝器及 N2 入口起泡器的 10 mL 圓底燒瓶中，將 [6-氯-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺 (94 mg, 0.476 mmol)
及吡啶陽離子對甲苯磺酸鹽 (11.9 mg, 0.048 mmol) 與異丙醇 (2 mL) 合併。加入 1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷 (104.51 mg, 77.13 uL, 0.571 mmol, 1.2 eq) 並將無色溶液在 75℃ 攪拌 24 小時。將所得深棕色反應混合物冷卻至 RT，並用 EtOAc (10 mL) 稀釋並用飽和 NaHCO
3水溶液 (10 mL) 洗滌。分離有機層並且經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製品 (120 mg 茶色粘性油) 藉由管柱層析純化，得到 6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤(46 mg，34% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+)
m/z：236.1 [(M+H)
+]。
步驟
2
：
2-
甲基
-6-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜硼戊環
-2-
基
)-8-(
三氟甲基
)
咪唑并
[1,2-b]
嗒
𠯤
之製備：
在具有磁攪拌棒及帽隔墊的經乾燥/氬氣沖洗之 20 mL 微波管中，將 6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (300 mg, 1.2 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼 (364.7 mg, 1.44 mmol) 及醋酸鉀 (352.42 mg, 3.59 mmol) 與 1,4-二㗁烷 (12 mL) 合併。將淡黃色細懸浮液攪拌並用氬氣脫氣 10 至 15 分鐘，然後加入肆(三苯基膦)鈀 (69.1 mg, 0.060 mmol)。將小瓶密封並在加熱塊 (溫度：100 ℃) 中攪拌 22 小時。在 90 分鐘、3.5 小時及 6 小時後，進一步加入肆(三苯基膦)鈀（69 mg, 0.060 mmol）。將反應冷卻至室溫，過濾並在真空中濃縮。琥珀色黏稠油狀物藉由管柱層析純化，以給出 2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤 (428 mg, 48%)，為黃色黏稠油狀物。
硼酸酯 4 2,7- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶
步驟
1
：
N-(2,6-
二氯
-4-
甲基
-3-
吡啶基
)
乙醯胺之製備：
向 (2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)胺 (2000 mg, 11.3 mmol) 及 Ac
2O(11.53 g, 10.66 mL, 112.98 mmol) 之溶液中加入催化量的 DMAP。將反應混合物在 RT 攪拌 1 小時，然後在 60℃ 攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至 RT，且緩慢加入乙醇 (10 mL, 169.46 mmol) 並繼續攪拌 30 分鐘。蒸發溶劑並藉由與一份 30-mL 甲苯共沸蒸餾去除剩餘之 AcOH。將殘餘物在溫乙酸乙酯 (15 mL) 中研磨。加入庚烷 (15 mL) 並將懸浮液攪拌 1 小時。藉由過濾收集沉澱物，用兩份 10 mL 的乙酸乙酯/正庚烷 (1:1) 洗滌，並在真空中乾燥，以給出 N-(2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)乙醯胺 (1750 mg，71% 產率)，為棕色固體。MS (ES+)
m/z：219.1 [(M+H)
+]。
步驟
2
：
5-
氯
-2,7-
二甲基
-
㗁唑并
[5,4-b]
吡啶之製備：
在 RT 向 N-(2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)乙醯胺 (1750 mg, 7.99 mmol) 在 N-甲基-2-吡咯啶酮 (16 mL) 中的溶液中加入 NaH (55%，在油中) (348.58 mg, 7.99 mmol)。反應混合物於 120℃ 加熱並攪拌 20 小時。冷卻至 RT 後，緩慢加入乙酸 (959 mg, 914 uL, 15.98 mmol) 並再攪拌 30 分鐘。將混合物在乙酸乙酯 (50 mL) 與 1M NaHCO
3溶液 (20mL) 之間分配。有機層以一份 50-mL 水及一份 30-mL 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速層析純化，給出 5-氯-2,7-二甲基-㗁唑并[5,4-b]吡啶 (85 mg；6% 產率)，為白色固體。MS (ES+)
m/z：183.1 [(M+H)
+]。
步驟
3
：
2,7-
二甲基
-5-(4,4,5,5-
四甲基
-1,3,2-
二氧雜硼戊環
-2-
基
)
㗁唑并
[5,4-b]
吡啶：
與硼酸酯 5 之合成，步驟 2 類似，由 5-氯-2,7-二甲基-㗁唑并[5,4-b]吡啶製備標題化合物。
硼酸酯 5 2- 氯 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤
與硼酸酯 1 類似，由 2,6-二氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤製備標題化合物。
實例 1 外消旋 -7-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 )-2-(2,8- 二甲基咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
步驟 1 ：在用氬氣吹掃過的三頸燒瓶中，將 7-酮基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸三級丁酯 (781 mg, 3.47 mmol, 1.2 eq) 及 4-甲基苯磺醯肼 (700 mg, 3.76 mmol, 1.3 eq) 溶解在特別乾燥的脫氣的 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中。然後在室溫加入 2-胺基-5-溴吡啶 (500 mg, 2.89 mmol, 1 eq)、三級丁醇鋰 (810 mg, 10.12 mmol, 3.5 eq)、X-PHOS (138 mg, 0.289 mmol, 0.100 eq) 及雙(二亞苄基丙酮)鈀 (83 mg, 0.145 mmol, 0.050 eq)。將混合物用氬氣脫氣 3 次並在 110℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO
3溶液稀釋並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，並濃縮至乾。將粗物質藉由快速矽膠層析 (40 g，AcOEt 在庚烷中，0 至 100%) 純化，以得到三級丁基 7-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-烯-4-羧酸酯及/或三級丁基 7-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-4-羧酸酯 (550 mg，62% 產率)，為淺黃色固體。MS (ES+)
m/z：302.2 [(M+H)
+]。
步驟 2 ：將步驟 1 的產物 (550 mg, 1.82 mmol, 1 eq) 溶解在甲醇 (8 mL) 中，且在室溫加入碳載鈀 (194 mg, 0.182 mmol, 0.1 eq)。將混合物於 H
2下劇烈攪拌 24 小時。然後將反應混合物用 N
2沖洗，藉由矽藻土過濾，用 MeOH 洗滌且將溶劑濃縮至乾。將粗物質藉由快速矽膠層析（40g，MeOH 在 DCM 中，0 至 10%）純化，以得到
外消旋-三級丁基 7-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (470 mg, 85.43%)，為無色油狀物。MS (ES+)
m/z：304.2 [(M+H)
+]。
步驟 3 ：將
外消旋-三級丁基 7-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (330 mg, 1.03 mmol, 1 eq) 溶解在特別乾燥的甲苯 (5 mL) 中，且在室溫加入丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯 (526 mg, 1.14 mmol, 1.1 eq)。將混合物在 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物蒸發並藉由快速層析 (SiO
2，25g, MeOH 在 DCM 中，0 至 10%) 純化，以得到
外消旋-三級丁基 7-(2-羥基-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (280 mg, 69.3%)，為黃色固體。MS (ES+)
m/z：372.4 [(M+H)
+]。
步驟 4 ：將
外消旋-三級丁基 7-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (280 mg, 0.754 mmol, 1 eq) 溶解在特別乾燥的二氯甲烷 (5 mL) 中，且在室溫加入 Et
3N(92 mg, 126 uL, 0.905 mmol, 1.2 eq) 及對甲苯磺醯氯 (158 mg, 0.829 mmol, 1.1 eq)。將混合物在室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO
3溶液稀釋，並用二氯甲烷萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，並濃縮至乾。將粗物質藉由快速矽膠層析 (25 g，AcOEt 在庚烷中，0 至 100%) 純化，以得到
外消旋-叔丁基 7-[4-側氧-2-(對甲苯磺醯氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (325 mg, 80.4%)，為白色泡沫。MS (ES+)
m/z：526.4 [(M+H)
+]。
步驟 5 ：在氬氣下加熱乾燥的 3 頸燒瓶中，裝入
外消旋-三級丁基 7-[4-側氧-2-(對甲苯磺醯氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (120 mg, 0.228 mmol, 1 eq) 及碳酸鉀 (69 mg, 0.502 mmol, 2.2 eq)，且加入 0.220 M (2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)硼酸 (在乙酸異丙酯中的溶液中)(149 mg, 3.11 mL, 0.685 mmol, 3 eq) 的脫氣溶液及脫氣的水 (0.5 mL)。將混合物用真空/氬氣循環吹掃 3 次，然後在 55℃ 於氬氣下進行攪拌。將乙酸鈀 (II) (615 ug, 0.003 mmol, 0.012 eq) 及三環己基膦 (1.5 mg, 0.005 mmol, 0.024 eq) 在用氬氣沖洗的單獨燒瓶中合併，且加入脫氣的乙酸異丙酯 (2 mL)。將溶液再次用氬氣吹掃，且然後在 55℃ 經由絲網將此溶液加入第一個 3 頸燒瓶中。加入後，將反應混合物用真空/氬氣循環吹掃，且然後在氬氣下於 75℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至 45℃ 並加入 2 ml 水並且將其在 RT 下攪拌 15 分鐘。濾出沉澱並用水洗滌數次。將回收的固體藉由快速層析 (25g SiO
2, MeOH 在 DCM 中，0 至 10%，持續 20 分鐘) 純化，以得到
外消旋-三級丁基 7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (90 mg, 70.88%)，其為淺黃色固體。MS (ES+)
m/z：501.5 [(M+H)
+]。
步驟 6 ：將
外消旋-三級丁基 7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (80 mg, 0.152 mmol, 1 eq) 溶解在特別乾燥的二氯甲烷（2 mL）中，且加入二㗁烷中之 4 M HCl (455 mg, 379 uL, 1.52 mmol, 10 eq)。將混合物在室溫攪拌 2 小時，然後進行蒸發。將固體用 1M Na
2CO
3溶液 (pH ＞10) 稀釋並鹼化，且用 DCM/MeOH 95/5 萃取 3 次。將有機層經 Na
2SO
4乾燥，並濃縮至乾。將粗物質藉由快速矽膠層析 (25 g，MeOH 在 DCM 中，5 至 15%) 純化，以得到
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
(45 mg, 72.5%)，其為淺棕色固體。MS (ES+)
m/z：401.3 [(M+H)
+]。
實例 2 外消旋 -7-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 )-2-(8- 甲氧基 -2- 甲基 - 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
步驟 1 ：在 3 頸燒瓶中，將以上在實例 1 中描述的
外消旋-三級丁基 7-[4-側氧-2-(對甲苯磺醯氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(80 mg, 0.152 mmol, 1 eq)、碳酸鉀 (84 mg, 0.609 mmol, 4 eq)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II) (11 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) 及 (8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)硼酸 (79 mg, 0.381 mmol, 2.5 eq) 溶解在脫氣的乙腈 (1.5 mL) 及水 (0.5 mL) 中。在用氬氣吹掃後，將混合物在 100℃ 於氬氣下攪拌 18 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO
3溶液稀釋，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，並濃縮至乾。將粗物質藉由快速矽膠層析 (25 g，MeOH 在 DCM 中，0 至 5%) 純化，以得到
外消旋-三級丁基 7-[2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (90 mg, 98.4%)，其為淺棕色蠟狀固體。MS (ES+)
m/z：517.5 [(M+H)
+]。
步驟 2 ：將
外消旋-三級丁基 7-[2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (90 mg, 0.150 mmol, 1 eq) 溶解在特別乾燥的二氯甲烷 (1 mL) 中，且加入 TFA (427 mg, 288 uL, 3.75 mmol, 25 eq)。將混合物在室溫攪拌 2 小時。將反應混合物濃縮，然後用 2 ml 甲苯再稀釋並再次蒸發至乾。將棕色粗物質在 DCM/MeOH 95/5 (20 mL) 及水 (15 mL) 中稀釋，並用水 (1 mL) 中之 25% 氨逐滴中和。將水相 (pH＝ 12) 用 DCM/MeOH 95/5 萃取 3 次。將有機層合併，經 Na
2SO
4乾燥，並濃縮至乾。將粗物質藉由快速矽膠層析 (12g，MeOH 在 DCM 中，0 至 15%) 純化，以得到
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (45 mg, 71.4%)，其為灰白色固體。MS (ES+)
m/z：417.3 [(M+H)
+]。
實例 3 外消旋 - 7-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 )-2-[2- 甲基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
步驟 1 ：在 3 頸燒瓶中，將以上在實例 1 中描述的
外消旋-三級丁基 7-[4-側氧-2-(對甲苯磺醯氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(80 mg, 0.152 mmol, 1 eq)、碳酸鉀 (46 mg, 0.335 mmol, 2.2 eq) 及 [2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]硼酸 (93 mg, 0.381 mmol, 2.5 eq) 裝入並用脫氣的乙酸異丙酯 (2 mL) 及水 (0.5 mL) 溶解。將其用真空/氬氣循環吹掃 3 次，然後在 55℃ 於氬氣下進行攪拌。將乙酸鈀 (II) (410 ug, 0.002 mmol, 0.012 eq) 及三環己基膦 (1.0 mg, 0.004 mmol, 0.024 eq) 在用氬氣沖洗的另一燒瓶中合併，且加入脫氣的乙酸異丙酯 (2 mL)。將溶液再次用氬氣吹掃，且然後在 55℃ 經由絲網將此溶液加入第 1 個 3 頸燒瓶中。加入後，將反應混合物用真空/氬氣循環吹掃，且然後在氬氣下於 75℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻並用 2 ml 水淬滅。將混合物用飽和 NaHCO
3溶液及 AcOEt 稀釋。將有機相分離，用鹽水洗滌，經 Na
2SO
4乾燥，並蒸發。將粗物質藉由快速層析 (25 g SiO
2，MeOH 在 DCM 中，0 至 5%) 純化，以得到
外消旋-三級丁基 7-[2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (80 mg, 90.%)，其為黃色固體。MS (ES+)
m/z：555.4 [(M+H)
+]。
步驟 2 ：與實例 2 步驟 2 類似，由
外消旋-三級丁基 7-[2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯獲得
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (36 mg, 61%)，其為黃色固體。MS (ES+)
m/z：455.3 [(M+H)
+]。
實例 4 外消旋 -7-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 )-2-(2,7- 二甲基㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
步驟 1 ：與實例 2 步驟 1 類似，由以上在實例 1 中描述的
外消旋-三級丁基 7-[4-側氧-2-(對甲苯磺醯氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯及2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)㗁唑并[5,4-b]吡啶獲得
外消旋-三級丁基 7-[2-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (24 mg, 35%)，其為灰白色固體。MS (ES+)
m/z：502.4 [(M+H)
+]。
步驟 2：與實例 2 步驟 2 類似，由
外消旋-三級丁基 7-[2-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯獲得
外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (15 mg, 85%)，其為灰白色固體。MS (ES+)
m/z：402.3 [(M+H)
+]。
實例 5 外消旋 -7-(4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 )-2-(2- 氯咪唑并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 吡啶并 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮
步驟 1 ：與實例 2 步驟 1 類似，由以上在實例 1 中描述的
外消旋-三級丁基 7-[4-側氧-2-(對甲苯磺醯氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯及2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤獲得
外消旋-三級丁基 7-[2-(2-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯 (15 mg, 17%)，其為淺棕色固體。MS (ES+)
m/z：507.3 [(M+H)
+]。
步驟 2：與實例 2 步驟 2 類似，由
外消旋-三級丁基 7-[2-(2-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)-4-側氧-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯獲得外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 (9 mg, 81%)，其為黃色固體。MS (ES+)
m/z：407.3 [(M+H)
+]。
實例 6 用於 HTT 降低的均相時間解析螢光
HTRF 測定改編自 Weiss 等人 (Analytical Biochemistry 第 395 卷，第 1 期，2009 年 12 月 1 日，第 8 至 15 頁；以及 Analytical Biochemistry 第 410 卷，2011, 第 304 至 306 頁) 以適用於來自 GENEAe020-A 細胞株 (https://hpscreg.eu/cell-line/GENEAe020-A) 之細胞。
使用針對突變 HTT 蛋白 (mHTT) 的均相時間解析螢光 (HTRF) 測試化合物對亨汀頓患者人類細胞 (GENEAe020-A 細胞株) 中突變 HTT 含量的影響。GENEAe020-A 細胞株係由 Genea Biocells 從 HD 供體之人類衍生而來。在評估活力後，將細胞接種到生長培養基中的 384 孔膠原蛋白塗覆盤中。一旦細胞粘附，去除培養基，並將溶解在 DMSO 中之測試化合物用緩衝溶液稀釋並加入粘附細胞中。對照包括沒有細胞的實驗、沒有化合物的 DMSO 及 Hsp90 抑制劑對照。將細胞與化合物及對照一起孵育 48 小時。然後，將細胞裂解並轉移到含有由 Paul Patterson 開發的 HTRF 標記之單株抗體的測定盤 (Ko 等人, Brain Research Bulletin, 第 56 卷, 第 3 及 4 期, 2001, 第 319 至 329 頁)，其識別 HTT 蛋白之特異性區域。铽標記之「供體」抗體 (2B7) 與 HTT 蛋白之 N 端結合，而 Alexa488 標記之「受體」抗體 (MW1) 對蛋白質的多聚麩胺醯胺區域具有特異性。受體標記之抗體的結合對於突變 HTT 蛋白的延伸多聚麩胺醯胺重複序列更有效，這會轉化為訊號增強，從而能夠特異性測量突變 HTT 蛋白含量。將 HTRF 供體及受體偵測試劑與細胞溶胞產物一起孵育，且兩種螢光團訊號之間的比率表示 mHTT 的相對數量。
本測定之結果提供於下表 8 中。表 8 提供藉由 HTRF 測定法測量的本發明之特定實例獲得之用於 mHTT 降低的 EC
50(半最大有效濃度) 值 (下面顯示之資料為來自三個重複之平均值)。
| 測試 | HTRF mHTT EC 50(µM) |
| 1 | 0.031 |
| 2 | 0.021 |
| 3 | 0.04 |
| 4 | 0.049 |
| 5 | 0.259 |
Claims (19)
- 一種式 (I) 化合物， (I) 其中 R 1為氫或烷基； R 2為氫、鹵素、烷基、烷氧基或鹵代烷基； R 3為氫、烷基或鹵素； A 1為 -N- 或 -C-；且 A 2為 -CH- 或 -O-；條件是若 A 1為 -N-，則 A 2為 -CH-；且條件是若 A 1為 -C-，則 A 2為 -O-； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項 1 之化合物，其中 R 1為氫或甲基。
- 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R 1為氫。
- 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R 2為氫、烷基、烷氧基或鹵代烷基。
- 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 2為氫、甲基、甲氧基或三氟甲基。
- 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 3為烷基或鹵素。
- 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 3為甲基或氯。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 A 1為 -N-，且 A 2為 -CH-。
- 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 A 1為 -C-，且 A 2為 -O-。
- 如請求項 1 至 9 中任一項之式 (I) 化合物，其選自 外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(8-甲氧基-2-甲基-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,7-二甲基㗁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；及 外消旋-7-(4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2-氯咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮； 或其外消旋混合物或該外消旋混合物相應的鏡像異構物， 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種製備如請求項 1 至 9 中任一項之化合物之方法，其包含下列步驟中之至少一者： (a) 將式 (B1) 化合物 (B1) 與式 (B2) 化合物 (B2) 在鹼及合適的鈀催化劑之存在下於合適的溶劑中反應，其中 n 為 0 或 1，X 為 O-甲苯磺酸酯、O-三氟甲磺酸酯、O-甲磺酸酯或鹵素，且其中 -B(OR) 2中的各 R 係獨立地選自氫及烷基，或者 -B(OR) 2為視情況經取代之二氧雜硼戊環基，以得到式 (B3) 化合物 (B3) (b) 使該式 (B3) 化合物在合適的溶劑中並且在酸的存在下反應，以產生該式 (I) 化合物 (I) 其中在該方法中，R 1、R 2、R 3、A 1及 A 2如請求項 1 至 13 中任一項所定義，且 PG 為保護基團。
- 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其根據如請求項 11 之方法製造。
- 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其用為治療活性物質。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 10 中任一項之化合物及治療惰性載劑。
- 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症(Huntington’s disease)。
- 一種如請求項 1 至 10 中任一項之化合物的用途，其用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症。
- 一種如請求項 1 至 10 中任一項之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症。
- 一種用於治療或預防神經退化性疾病，特定而言為亨汀頓舞蹈症之方法，該方法包含向有此需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 10 中任一項之化合物。
- 如前文所述之本發明。 ***
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|---|---|---|---|
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| EP22161258 | 2022-03-10 |
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-
2023
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