TW202120502A

TW202120502A - 新穎雜環化合物

Info

Publication number: TW202120502A
Application number: TW109132688A
Authority: TW
Inventors: 喬治班斯; 盧卡哥比; 烏威葛瑞瑟; 史蒂芬保羅漢隆; 貝諾伊特賀恩斯伯格; 卡斯頓克羅; 伯恩德庫恩; 馬汀庫拉特李; 劉國富; 費歐恩歐哈拉; 漢斯雷卻特; 馬汀萊特
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2019-09-23
Filing date: 2020-09-22
Publication date: 2021-06-01
Also published as: WO2021058416A1; AU2020355507A1; CO2022003062A2; KR20220066894A; US20220267349A1; IL289617A; PE20221450A1; MX2022003023A; US20210107921A1; EP4034239A1; CA3155161A1; CN114401969A; BR112022003982A2; JP2022549810A; CR20220116A

Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎雜環化合物

其中A、L、Q、U、V、W、X、Z、m、n及R¹ 至R⁴ 如本文所描述；包括該等化合物之組合物；製造該等化合物之方法；及使用該等化合物之方法。

Description

新穎雜環化合物

本發明係關於適用於哺乳動物之治療或預防的有機化合物，且特定言之係關於用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、發炎性腸病、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑。

內源性大麻素(EC)為藉由與大麻素受體(CBR) CB1及CB2相互作用來發揮其生物學作用之信號傳導脂質。其調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人,Progress in lipid research 2016 ,62 , 107-28.)。在大腦中，主要內源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)係由二醯甘油脂肪酶(DAGL)產生且係由單醯甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL使85%之2-AG水解；剩餘15%由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。MAGL表現於整個大腦中及大部分大腦細胞類型中，該等大腦細胞類型包括神經元、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及微神經膠質細胞(Chanda, P.K.等人,Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996；Viader, A.等人,Cell reports 2015 ,12 , 798.)。2-AG水解引起花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)之前驅體及白三烯(LT)之形成。AA之氧化代謝在發炎組織中增加。涉及發炎過程之花生四烯酸氧合作用存在兩個主要酶路徑：產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環加氧酶產物中，PGE2為最重要的一者。已在發炎部位，例如在患有神經退化性病症之患者之腦脊髓液中偵測到此等產物，且咸信此等產物有助於發炎反應及疾病進展。不具有MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低的2-AG水解酶活性及提高的2-AG含量，而包括安南醯胺(anandamide；AEA)的其他含花生四烯酸磷脂及中性脂質物種以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA及AA衍生之前列腺素及其他類廿烷酸，包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2)之含量急劇降低。磷脂酶A₂ (PLA₂ )酶已被視為AA之主要來源，但cPLA₂ 缺失型小鼠大腦中之AA含量不變，從而增強了大腦中之MAGL對於AA產生及大腦發炎過程調節之關鍵作用。

神經發炎為大腦疾病之常見病理性變化特徵，包括(但不限於)神經退化性疾病(例如，多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症及精神障礙，諸如焦慮症及偏頭痛)。在大腦中，類廿烷酸及前列腺素之產生控制神經發炎過程。促發炎試劑脂多醣(LPS)產生在Mgll-/-小鼠中顯著鈍化的大腦類廿烷酸之穩固的時間依賴性增加。LPS治療亦誘導在Mgll-/-小鼠中預防之促發炎細胞介素，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)之普遍升高。

神經發炎之特徵為中樞神經系統之先天性免疫細胞、微神經膠質細胞及星形膠質細胞之活化。已報導抗炎藥可在臨床前模型中抑制神經膠質細胞之活化以及包括阿茲海默氏病及多發性硬化症之疾病之進展(Lleo A.,Cell Mol Life Sci. 2007 ,64 , 1403.)。重要的係，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷大腦中之微神經膠質細胞的LPS誘導之活化(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。

另外，展示MAGL活性之基因及/或藥理學破壞在包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症的神經退化之若干動物模型中為保護性的。舉例而言，不可逆MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型中(Long, J.Z.等人,Nature chemical biology 2009 ,5 , 37.)。此類抑制劑之全身性注射再現大腦中之Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG含量之增加、AA含量及相關類廿烷酸產生之減少以及在LPS誘導之神經發炎後對細胞介素產生及微神經膠質細胞活化之預防(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)，一起確證MAGL為可藥化目標。

與MAGL活性之基因及/或藥理學破壞相關，大腦中之MAGL天然受質2-AG之內源性含量提高。已報導，2-AG經展示對疼痛具有有利效果，例如在小鼠中具有抗傷害感受效果(Ignatowska-Jankowska B.等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015 ,353 , 424.)，且對精神障礙，諸如慢性應激模型之抑鬱症具有有利效果(Zhong P.等人,Neuropsychopharmacology 2014 ,39 , 1763.)。

此外，寡樹突神經膠質細胞(OL)、中樞神經系統之髓鞘再生細胞及其前驅體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG為CB1及CB2受體之內源性配位體。已報導，MAGL之大麻素及藥理學抑制均減弱OL及OPC之激發毒性損害易損性，且因此可為神經保護性的(Bernal-Chico, A.等人,Glia 2015 ,63 , 163.)。另外，MAGL之藥理學抑制提高小鼠大腦中之髓鞘再生OL之數目，從而表明MAGL抑制可活體內促進髓鞘再生OL中之OPC分化(Alpar, A.等人,Nature communications 2014 ,5 , 4421.)。MAGL抑制亦展示促進進展性多發性硬化症之小鼠模型之髓鞘再生及功能恢復(Feliu A.等人,Journal of Neuroscience 2017 ,37 (35), 8385.)。

另外，近年來，代謝，尤其脂質代謝在癌症研究中非常重要。研究人員認為，脂肪酸之從新合成在腫瘤發展中起重要作用。許多研究說明內源性大麻素具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現特徵之一部分，有助於腫瘤形成之不同態樣，包括在神經膠母細胞瘤中(Qin, H.等人,Cell Biochem. Biophys. 2014 ,70 , 33；Nomura DK等人,Cell 2009 ,140 (1), 49-61；Nomura DK等人,Chem. Biol. 2011 ,18 (7), 846-856, Jinlong Yin等人,Nature Communications 2020 ,11 , 2978)。

內源性大麻素系統亦涉及許多胃腸生理及生理病理作用(Marquez L.等人,PLoS One 2009 ,4 (9), e6893)。所有此等作用主要經由大麻素受體(CBR) CB1及CB2驅動。CB1受體存在於動物及健康人類之整個胃腸道中，尤其在腸神經系統(ENS)及上皮內層，以及結腸壁血管之平滑肌細胞中(Wright K.等人,Gastroenterology 2005 ,129 (2), 437-453；Duncan, M.等人,Aliment Pharmacol Ther 2005 ,22 (8), 667-683)。CB1之活化產生抗嘔吐、抗蠕動及抗炎作用，且有助於調節疼痛(Perisetti, A.等人,Ann Gastroenterol 2020 ,33 (2), 134-144)。CB2受體在胃腸道固有層中之免疫細胞(諸如漿細胞及巨噬細胞)中表現(Wright K.等人,Gastroenterology 2005 ,129 (2), 437-453)，且主要在與發炎性腸病(IBD)相關之人類結腸組織之上皮上表現。CB2之活化藉由減少促發炎細胞介素來發揮抗炎作用。MAGL之表現在UC患者之結腸組織中增加(Marquez L.等人,PLoS One 2009 ,4 (9), e6893)且2-AG含量在IBD患者之血漿中增加(Grill, M.等人,Sci Rep 2019 ,9 (1), 2358)。若干動物研究已證實MAGL抑制劑對IBD之對症治療的潛力。MAGL抑制經由CB1/CB2 MoA預防TNBS誘導之小鼠結腸炎且減少局部及循環發炎性標記物(Marquez L.等人,PLoS One 2009 ,4 (9), e6893)。此外，MAGL抑制經由CB1驅動之MoA改善腸壁完整性及腸道通透性(Wang, J.等人,Biochem Biophys Res Commun 2020 ,525 (4), 962-967)。

總之，抑制MAGL之作用及/或活化為用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、發炎性腸病、腹痛及與腸躁症候群相關之腹痛的有前景的新穎治療策略。此外，抑制MAGL之作用及/或活化為用於提供神經保護及髓鞘再生的有前景的新穎治療策略。因此，存在對新穎MAGL抑制劑之高度未滿足的醫學需求。

在一第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

其中A、L、Q、U、V、W、X、Z、m、n及R¹ 至R⁴ 如本文所描述。

在一個態樣中，本發明提供一種製造本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含： (a) 使式2 之胺，其中m、n、Q、L、A、R³ 及R⁴ 如本文所描述，

與羧酸3a ，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如本文所描述

在偶合試劑存在下且視情況在鹼存在下反應；或 (b) 使式2 之胺，其中m、n、Q、L、A、R³ 及R⁴ 如本文所描述，

與羧醯氯3b ，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如本文所描述

在鹼存在下反應；或 (c) 使式1 之第一胺，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如本文所描述

與第二胺2 ，其中A、L、m、n、Q、R³ 及R⁴ 如本文所描述

在鹼及脲形成試劑存在下反應，以形成該式(I)化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其係根據本文所描述之方法製造。

在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其適用作治療活性物質。

在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶(MAGL)。

在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。

在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。

定義結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式進行組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不受限於任何前述實施例之細節。本發明延伸至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或延伸至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。

術語「烷基」係指具有1至12個碳原子之單價或多價(例如，單價或二價)直鏈或分支鏈飽和烴基。在一些較佳實施例中，烷基含有1至6個碳原子(「C_1-6 烷基」)，例如1、2、3、4、5或6個碳原子。在其他實施例中，烷基含有1至3個碳原子，例如1、2或3個碳原子。烷基之一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。烷基之一尤佳又非限制性實例為甲基。

術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之烷基。除非另外規定，否則烷氧基含有1至12個碳原子。在一些較佳實施例中，烷氧基含有1至6個碳原子(「C_1-6 烷氧基」)。在其他實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子。在另其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。烷氧基之一尤佳又非限制性實例為甲氧基。

術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳地，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。「鹵素」或「鹵基」之尤佳又非限制性實例為氟(F)及氯(Cl)。

如本文所使用，術語「環烷基」係指具有3至10個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基(「C₃ -C₁₀ 環烷基」)。在一些較佳實施例中，環烷基為具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由具有兩個共同碳原子之兩個飽和碳環組成的環烷基部分，亦即，分離兩個環之橋鍵為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈；且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同環原子連接。較佳地，環烷基為具有3至6個環碳原子(例如，具有3、4、5或6個碳原子)之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基之尤佳實例為環丙基。

術語「雜環基」及「雜環烷基」在本文中互換使用且係指具有3至10個環原子，較佳3至8個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環(較佳單環)環系統，其中該等環原子中之1、2或3個為選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子為碳。較佳地，該等環原子中之1至2個係選自N及O，剩餘環原子為碳。「雙環雜環基」係指由具有兩個共同環原子之兩個環組成的雜環部分，亦即，分離兩個環之橋鍵為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈；且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同環原子連接。單環雜環基之一些非限制性實例包括吖呾-3-基、吖呾-2-基、氧呾-3-基、氧呾-2-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基-1-哌啶基、2-側氧基-3-哌啶基、2-側氧基-4-哌啶基、6-側氧基-2-哌啶基、6-側氧基-3-哌啶基、N-𠰌啉基、𠰌啉-2-基及𠰌啉-3-基。

術語「芳基」係指總共具有6至14個環成員(「C₆ -C₁₄ 芳基」)，較佳6至12個環成員，且更佳6至10個環成員之單環、雙環或三環碳環系統，且其中系統中之至少一個環為芳族。芳基之一些非限制性實例包括苯基及9H-茀基(例如，9H-茀-9-基)。芳基之一尤佳又非限制性實例為苯基。

術語「雜芳基」係指具有總共5至14個環成員，較佳5至12個環成員，且更佳5至10個環成員之單價或多價的單環或雙環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族，且系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指包含1、2、3或4個獨立地選自O、S及N之雜原子的5-10員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指包含1至2個獨立地選自O、S及N之雜原子的5-10員雜芳基。雜芳基之一些較佳又非限制性實例包括噻唑基(例如，噻唑-2-基)；㗁唑基(例如，㗁唑-2-基)；5,6-二氫-4H-環戊[d]噻唑-2-基；1,2,4-㗁二唑-5-基；吡啶基(例如，2-吡啶基)；吡唑基(例如，吡唑-1-基)；咪唑基(例如，咪唑-1-基)；苯并㗁唑基(例如，苯并㗁唑-2-基)及㗁唑并[5,4-c]吡啶-2-基。

術語「羥基」係指-OH基團。

術語「氰基」係指-CN (腈)基團。

術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟)置換。較佳地，「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換。鹵烷基之尤佳又非限制性實例為三氟甲基(CF₃ )及三氟乙基(例如，2,2,2-三氟乙基)。

術語「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟)置換。較佳地，「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換。鹵烷氧基之尤佳又非限制性實例為三氟甲氧基(-OCF₃ )。

術語「芳氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之芳基。芳氧基之較佳又非限制性實例為苯氧基。

術語「環烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之環烷基。環烷氧基之較佳又非限制性實例為環丙氧基。

術語「雜芳氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之雜芳基。雜芳氧基之較佳又非限制性實例為吡啶氧基(例如，2-吡啶氧基、3-吡啶氧基或4-吡啶氧基)。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性的彼等鹽，其不為生物學上或其他方面不合需要的。該等鹽係由以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似者。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽。

術語「醫藥學上可接受之酯」係指在活體內水解之酯且包括易於在人體內分解以留下母化合物或其鹽之彼等酯。適合之酯基包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸，尤其烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸之彼等酯基，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯之代表性實例包括(但不限於)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。醫藥學上可接受之前藥類型之實例描述於Higuchi及Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series之第14卷中及Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。

術語「保護基」(PG)在合成化學中習知地與其相關之含義中表示選擇性地阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性地進行的基團。保護基可在適當時刻移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定言之，保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中。

術語「脲形成試劑」係指能夠使得第一胺變為將與第二胺反應之物種，藉此形成脲衍生物之化合物。脲形成試劑之非限制性實例包括碳酸雙(三氯甲酯)、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1'-羰基二咪唑。G. Sartori等人,Green Chemistry 2000 ,2 , 140中所描述之脲形成試劑以引用之方式併入本文中。

式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體(諸如(例如)外消旋體)之混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。在一較佳實施例中，根據本發明之式(I)化合物分別為如本文所描述的式(Ia)或(Ib)之順式對映異構體。

根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。

縮寫「MAGL」係指酶單醯甘油脂肪酶。術語「MAGL」及「單醯甘油脂肪酶」在本文中可互換地使用。

如本文所使用，術語「治療」包括：(1)抑制病狀、病症或病況(例如，在維持其至少一個臨床或亞臨床症狀之治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病發展或其復發)；及/或(2)緩解病況(亦即，使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退)。對所治療之患者的益處在統計學上顯著或至少可由患者或由醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。

如本文所使用，術語「預防」包括：預防或延緩哺乳動物且尤其人類中發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物且尤其人類可罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。

如本文所使用，術語「神經發炎」係關於神經組織(其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)、中樞神經系統(CNS)之大腦及脊髓及周邊神經系統(PNS)之分支周邊神經的急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症相關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如作為創傷性腦損傷(TBI)之結果。

術語「創傷性腦損傷」(「TBI」，亦稱為「顱內損傷」)係關於由外部機械力，諸如快速加速或減速、撞擊、衝擊波或射彈穿透產生之大腦損傷。

術語「神經退化性疾病」係關於與神經元之結構或功能之進展性缺失(包括神經元死亡)相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性側索硬化症。

術語「精神障礙」(亦稱作精神疾病或精神病症)係關於可引起痛苦或生活行為能力不良之行為或精神模式。此類特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或作為單一事件發生。精神障礙之實例包括(但不限於)焦慮症及抑鬱症。

術語「疼痛」係關於與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括(但不限於)感受傷害性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經疼痛(包括化學療法誘發之神經病變)、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統(亦即，軀體感覺系統)之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」為由切除術或開胸術產生之神經疼痛。在一個實施例中，「疼痛」為化學療法誘發之神經病變。

術語「神經毒性」係關於神經系統中之毒性。其在暴露於天然或人工有毒物質(神經毒素)時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括(但不限於)由暴露於化學療法、輻射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質以及暴露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質產生的神經毒性。

術語「癌症」係指一種疾病，其特徵為由細胞(此類細胞為「癌細胞」)之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所使用，術語癌症明確地包括(但不限於)肝細胞癌、結腸癌發生及卵巢癌。

如本文所使用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類，且包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、鼠科動物、牛科動物、馬科動物及豬科動物。在一尤佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。

本發明之化合物 在一第一態樣(A1)中，本發明提供一種式(I)化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W為CR^w ； X為CH； R^w 係選自鹵素及C_1-6 烷基； R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (iii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (iv) U為CH₂ ； V係選自NH、CH₂ 、S、S=O、SO₂ 、CHOH、CHF及CF₂ ； (a) W為CR^w ；及 X為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C； R^w 係選自氫、鹵素及C_1-6 烷基； R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (v) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (vi) U為CH₂ ； V為O； W為CH； X為C-OH；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基； m及n皆為0；或 m及n皆為1； Z為CH或N； Q為CR^q 或N； R^q 係選自氫、鹵素、羥基、鹵基-C_1-6 烷基及C_1-6 烷基； L係選自共價鍵、-CHR⁵ -、-O-、-OCH₂ -、-CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -、-CF₂ CH₂ -及-CH₂ CF₂ -； A係選自C₆ -C₁₄ 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基； R³ 及R⁴ 係獨立地選自氫、鹵素、SF₅ 、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、鹵基-C_1-6 烷基、鹵基-C_1-6 烷氧基、C₆ -C₁₄ 芳基、C₃ -C₁₀ 環烷基、5-14員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳氧基、C₃ -C₁₀ 環烷氧基及5-14員雜芳氧基，其中該C₆ -C₁₄ 芳基、C₃ -C₁₀ 環烷基、5-14員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳氧基、C₃ -C₁₀ 環烷氧基及5-14員雜芳氧基視情況經1-2個選自鹵素、C_1-6 烷基及鹵基-C_1-6 烷基之取代基取代；及 R⁵ 係選自氫及C₆ -C₁₄ 芳基。

在一第二態樣(A2)中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W為CR^w ； X為CH； R^w 係選自鹵素及C_1-6 烷基； R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (iii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (iv) U為CH₂ ； V係選自NH、CH₂ 、S、S=O、SO₂ 、CHOH、CHF及CF₂ ； (c) W為CR^w ；及 X為CH；或 (d) W及X一起形成基團C=C； R^w 係選自氫、鹵素及C_1-6 烷基； R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (v) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基； m及n皆為0；或 m及n皆為1； Z為CH或N； Q為CR^q 或N； R^q 係選自氫、鹵素、羥基、鹵基-C_1-6 烷基及C_1-6 烷基； L係選自共價鍵、-CHR⁵ -、-O-、-OCH₂ -、-CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -、-CF₂ CH₂ -及-CH₂ CF₂ -； A係選自C₆ -C₁₄ 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基； R³ 及R⁴ 係獨立地選自氫、鹵素、SF₅ 、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、鹵基-C_1-6 烷基、鹵基-C_1-6 烷氧基、C₆ -C₁₄ 芳基、C₃ -C₁₀ 環烷基、5-14員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳氧基、C₃ -C₁₀ 環烷氧基及5-14員雜芳氧基，其中該C₆ -C₁₄ 芳基、C₃ -C₁₀ 環烷基、5-14員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳氧基、C₃ -C₁₀ 環烷氧基及5-14員雜芳氧基視情況經1-2個選自鹵素、C_1-6 烷基及鹵基-C_1-6 烷基之取代基取代；及 R⁵ 係選自氫及C₆ -C₁₄ 芳基。

本發明亦提供本發明之第一及第二態樣(A1及A2)之以下所列舉實施例(E)： E1. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U為CH₂ ； V係選自NH、S及CH₂ ； (a) W及X皆為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iv) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (v) U為CH₂ ； V為O； W為CH； X為C-OH；及 R¹ 及R² 皆為氫。 E2. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U為CH₂ ； V係選自NH及CH₂ ； (a) W及X皆為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iv) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫。 E3. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫。 E4. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自氟及甲基；及 R² 係選自氫及氟；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫。 E5. 根據A1、A2及E1至E4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。 E6. 根據A1、A2及E1至E5中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為CH。 E7. 根據A1、A2及E1至E6中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m及n皆為0。 E8. 根據A1、A2及E1至E7中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵、-CHR⁵ -及-CH₂ O-。 E9. 根據A1、A2及E1至E7中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵及-CH₂ O-。 E10. 根據A1、A2及E1至E9中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為C₆ -C₁₄ 芳基。 E11. 根據A1、A2及E1至E9中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基。 E12. 根據A1、A2及E1至E11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 係選自氫及鹵基-C₁ -C₆ 烷基。 E13. 根據A1、A2及E1至E11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為鹵基-C₁ -C₆ 烷基。 E14. 根據A1、A2及E1至E11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 係選自CF₃ 及2,2,2-三氟乙基。 E15. 根據A1、A2及E1至E14中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 係選自氫及鹵素。 E16. 根據A1、A2及E1至E14中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 係選自氫及氟。 E17. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U為CH₂ ； V係選自NH、S及CH₂ ； (a) W及X皆為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iv) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (v) U為CH₂ ； V為O； W為CH； X為C-OH；及 R¹ 及R² 皆為氫； Z為N； Q為CH； m及n皆為0； L係選自共價鍵、-CHR⁵ -及-CH₂ O-； A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 係選自氫及鹵基-C₁ -C₆ 烷基； R⁴ 係選自氫及鹵素；及 R⁵ 係選自氫及C₆ -C₁₄ 芳基。 E18. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U為CH₂ ； V係選自NH及CH₂ ； (a) W及X皆為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iv) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫； Z為N； Q為CH； m及n皆為0； L係選自共價鍵、-CHR⁵ -及-CH₂ O-； A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 係選自氫及鹵基-C₁ -C₆ 烷基； R⁴ 係選自氫及鹵素；及 R⁵ 係選自氫及C₆ -C₁₄ 芳基。 E19. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫； Z為N； Q為CH； m及n皆為0； L係選自共價鍵及-CH₂ O-； A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 為鹵基-C₁ -C₆ 烷基；及 R⁴ 係選自氫及鹵素。 E20. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自氟及甲基；及 R² 係選自氫及氟；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫； Z為N； Q為CH； m及n皆為0； L係選自共價鍵及-CH₂ O-； A為苯基； R³ 係選自CF₃ 及2,2,2-三氟乙基；及 R⁴ 係選自氫及氟。 E21. 根據A1、A2及E1至E20中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： rel-(4aR,8S,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-8-甲基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aS,8R,8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-8-甲基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aS,8aS)-8,8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aS,8aS)-8,8-二氟-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,5,7,8-四氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1,5,6,8-四氫-1,7-㖠啶-2-酮； 7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,5,6,8-四氫-1,7-㖠啶-2-酮；外消旋-(4aS,8aS)-7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮；外消旋-(4aS,8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮；外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-或(4aS,8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-或(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮； 6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,5,7,8-六氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮； (4aS,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a-羥基-5,7,8,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；外消旋-(4aS,8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4-羥基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮；及 6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,5,7,8-四氫吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-3-酮。 E22. 根據A1、A2及E1至E20中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： (4aS,8aS)-或(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；外消旋-(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8S,8aS)-或(4aR,8R,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-8-甲基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,5,6,8-四氫-1,7-㖠啶-2-酮；及外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮。 E23. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自共價鍵、-CHR⁵ -及-CH₂ O-； A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 係選自氫及鹵基-C₁ -C₆ 烷基； R⁴ 係選自氫及鹵素；及 R⁵ 係選自氫及C₆ -C₁₄ 芳基。 E24. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L係選自共價鍵及-CH₂ O-； A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 為鹵基-C₁ -C₆ 烷基；及 R⁴ 係選自氫及鹵素。 E25. 根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L係選自共價鍵及-CH₂ O-； A為苯基； R³ 係選自CF₃ 及2,2,2-三氟乙基；及 R⁴ 係選自氫及氟。 A3. 在另一態樣中本發明提供根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(II)化合物：

其中 A為C₆ -C₁₄ 芳基； L為共價鍵或CH₂ O； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基； R² 係選自氫及鹵素； R³ 為鹵基-C_1-6 烷基；及 R⁴ 係選自氫及鹵素。 E26. 根據A3之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為苯基； L為共價鍵或CH₂ O； R¹ 係選自氟及甲基； R² 係選自氫及氟； R³ 係選自CF₃ 及2,2,2-三氟乙基；及 R⁴ 係選自氫及氟。 A4. 在另一態樣中，本發明提供根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(III)化合物：

其中： A為C₆ -C₁₄ 芳基；及 R³ 及R⁴ 係獨立地選自氫及鹵基-C_1-6 烷基。 E27. 根據A4之式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 為鹵基-C_1-6 烷基；及 R⁴ 為氫。 E28. 根據A4之式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為苯基； R³ 為CF₃ ；及 R⁴ 為氫。 A5. 在另一態樣中，本發明提供根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(IV)化合物：

其中： V係選自NH、S及CH₂ ； (a) W及X皆為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C； A為C₆ -C₁₄ 芳基； L係選自-CHR⁵ -及-CH₂ O-； R³ 係選自氫及鹵基-C_1-6 烷基； R⁴ 係選自氫及鹵素；及 R⁵ 為C₆ -C₁₄ 芳基。 E29. 根據A5之式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： V係選自NH及CH₂ ； (c) W及X皆為CH；或 (d) W及X一起形成基團C=C； A為C₆ -C₁₄ 芳基； L係選自-CHR⁵ -及-CH₂ O-； R³ 係選自氫及鹵基-C_1-6 烷基； R⁴ 係選自氫及鹵素；及 R⁵ 為C₆ -C₁₄ 芳基。 E30. 根據A5之式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： V為NH； W及X皆為CH； A為C₆ -C₁₄ 芳基； L為-CH₂ O-； R³ 為鹵基-C_1-6 烷基；及 R⁴ 為鹵素。 E31. 根據A5之式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： V為NH； W及X皆為CH； A為苯基； L為-CH₂ O-； R³ 為CF₃ ；及 R⁴ 為氟。 A6. 在另一態樣中，本發明提供根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(V)化合物：

其中： A為C₆ -C₁₄ 芳基； L係選自-CHR⁵ -及-CH₂ O-； R³ 係選自氫及鹵基-C_1-6 烷基； R⁴ 係選自氫及鹵素；及 R⁵ 為C₆ -C₁₄ 芳基。 E32. 根據A6之式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C₆ -C₁₄ 芳基； L為-CH₂ O-； R³ 為鹵基-C_1-6 烷基；及 R⁴ 為鹵素。 E33. 根據A6之式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為苯基； L為-CH₂ O-； R³ 為CF₃ ；及 R⁴ 為氟。

在一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之根據式(I)之化合物的醫藥學上可接受之鹽，尤其氫氯酸鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之根據式(I)之化合物作為游離鹼。

在一些實施例中，式(I)化合物藉由使其中之一或多個原子經具有不同原子質量或質量數的原子置換來進行同位素標記。將此類經同位素標記(亦即，經放射性標記)之式(I)化合物視為在本發明之範疇內。可併入至式(I)化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如(但不限於)² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²³ I及¹²⁵ I。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如，併入有放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即³ H)及碳-14 (亦即¹⁴ C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。舉例而言，式(I)化合物可富集1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比之給定同位素。

經較重同位素(諸如氘，亦即² H)取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。

經正電子發射同位素(諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述的彼等方法的方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所用的未經標記之試劑來製備。

製造方法 可以連續或彙集合成途徑進行本發明之式(I)化合物之製備。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所已知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述中的取代基及指數具有本文中所給出之意義。

若起始物質、中間物或式(I)化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當的保護基(如例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此類保護基。

若起始物質或中間物含有立體對稱中心，則式(I)化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物的形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如，對掌性HPLC、對掌性SFC或對掌性結晶)來分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構鹽藉由光學純酸結晶或藉由對映體分離，藉由特定層析方法，使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑而分離成其對映體。同樣有可能分離含有立體對稱中心之起始物質及中間物，以得到非對映異構性/對映異構性增濃的起始物質及中間物。在式(I)化合物之合成中使用此類非對映異構性/對映異構性增濃的起始物質及中間物將通常產生式(I)之各別非對映異構性/對映異構性增濃的化合物。

熟習此項技術者將承認，在式(I)化合物之合成中(只要不另外需要)，將應用「正交保護基策略」，從而允許各自在不影響分子中之其他保護基的情況下一次一個地裂解若干保護基。正交保護原則為此項技術中熟知的且亦描述於文獻(例如，Barany及R. B. Merrifield,J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann等人,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056)中。

熟習此項技術者將承認，反應順序可視中間物之反應性及性質而變化。

更詳言之，式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者所已知。此外，關於文獻中所描述的影響所描述反應之反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ，第 2 版， Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用的溶劑之性質無特定限制，其限制條件為該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對本發明不重要。適宜在-78℃至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可視許多因素(尤其反應溫度及試劑之性質)而廣泛變化。然而，0.5小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間物及化合物。反應順序不限於流程中所呈現之順序，然而，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。

若起始物質或中間物不為可商購的或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。

在本發明文本中使用以下縮寫： AcOH =乙酸，ACN =乙腈，Bn =苯甲基，Boc =第三丁氧基羰基，CAS RN =化學摘要登記號，Cbz =苯甲氧羰基，CPME =環戊基甲基醚，Cs₂ CO₃ =碳酸銫，CO =一氧化碳，CuCl =氯化銅(I)，CuCN =氰化銅(I)，CuI =碘化銅(I)，DAST =三氟化(二乙胺基)硫，DBU = 1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯，DEAD =偶氮二甲酸二乙酯，DIAD =偶氮二甲酸二異丙酯，DMAP = 4-二甲胺基吡啶，DME =二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N'-二甲基乙二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙胺，dppf = 1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl = N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EI =電子衝擊，ESI =電噴霧電離，EtOAc =乙酸乙酯，EtOH =乙醇，h =小時，FA =甲酸，H₂ O =水，H₂ SO₄ =硫酸，HATU = 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-

-六氟-磷酸鹽，HCl =氯化氫，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC =高效液相層析，iPrMgCl =氯化異丙基鎂，I₂ =碘，IPA =2-丙醇，ISP =正離子噴霧(模式)，ISN =負離子噴霧(模式)，K₂ CO₃ =碳酸鉀，KHCO₃ =碳酸氫鉀，KI =碘化鉀，KOH =氫氧化鉀，K₃ PO₄ =磷酸三鉀，LiAlH₄ 或LAH =氫化鋰鋁，LiHMDS =雙(三甲基矽基)醯胺鋰，LiOH =氫氧化鋰，mCPBA =間氯過氧苯甲酸，MgSO₄ =硫酸鎂，min =分鐘，mL =毫升，MPLC =中壓液相層析，MS =質譜，nBuLi =正丁基鋰，NaBH₃ CN =氰基硼氫化鈉，NaH =氫化鈉，NaHCO₃ =碳酸氫鈉，NaNO₂ =亞硝酸鈉，NaBH(OAc)₃ =三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH =氫氧化鈉，Na₂ CO₃ =碳酸鈉，Na₂ SO₄ =硫酸鈉，Na₂ S₂ O₃ =硫代硫酸鈉，NBS = N-溴代丁二醯亞胺，nBuLi = 正丁基鋰，NEt₃ =三乙胺(TEA)，NH₄ Cl = 氯化銨，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc = 乙醯氧基，T₃ P =丙基膦酸酐，PE =石油醚，PG =保護基，Pd-C =鈀/活性碳，PdCl₂ (dppf)-CH₂ Cl₂ = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd₂ (dba)₃ =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)₂ =乙酸鈀(II)，Pd(OH)₂ =氫氧化鈀，Pd(PPh₃ )₄ =肆(三苯基膦)鈀(0)，PTSA =對甲苯磺酸，R =任何基團，RT =室溫，SFC =超臨界流體層析，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI =四丁基碘化銨，TBME =第三丁基甲基醚，TEA =三乙胺，TFA =三氟乙酸，THF =四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，ZnCl₂ =氯化鋅，Hal =鹵素。

式I 化合物，其中U、V、W、X、Q、L、A、m、n及R¹ 至R⁴ 如本文所描述，可類似於文獻程序及/或如例如流程 1a 中所描繪來合成。

流程 1a 因此，在諸如碳酸雙(三氯甲酯)之脲形成試劑的存在下，使用適合的鹼及溶劑(諸如(例如)碳酸氫鈉/DCM)，使雙環哌𠯤1 與中間物2 反應以得到式IA 化合物(步驟 a )。其他脲形成試劑包括(但不限於)光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1,1'-羰基二咪唑。此類型之反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻(例如，G. Sartori等人,Green Chemistry 2000 ,2 , 140)中。熟習此項技術者將承認，歸因於中間物形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為了避免形成非所需對稱脲副產物，試劑添加次序在此類型反應中可為至關重要的。

式IB 化合物，其中U、V、W、X、Q、L、A、m、n及R¹ 至R⁴ 如本文所描述，可類似於文獻程序及/或如例如流程 1b 中所描繪來合成。

流程 1b 因此，中間物2 可與活化形式之雙環羧酸3a (G = OH)或替代地與羧醯氯3b (G = Cl)偶合以提供化合物IB (步驟 a )。此類型之醯胺偶合廣泛描述於文獻中且可在適合溶劑(例如，DMF、DMA、DCM或二㗁烷)中，視情況在鹼(例如，TEA、DIPEA (許尼希氏鹼(Huenig's base))或DMAP)之存在下，藉由使用偶合試劑，諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或木凱亞瑪試劑(Mukaiyama reagent) (Mukaiyama T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707)來實現。

替代地，可藉由用例如亞硫醯氯或乙二醯氯，無溶劑或視情況在溶劑(諸如DCM)中處理而將羧酸3a 轉化成其醯氯3b 。醯氯與中間物2 在適當溶劑(諸如DCM或DMF)及鹼(例如，TEA、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽基)胺基鋰)中，在範圍介於0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度之溫度下的反應得到化合物IB (步驟 a )。

在一些實施例中，雙環哌𠯤中間物1 為1a 型之中間物。其中R² 為C_1-6 烷基的1a 型之中間物可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備且如藉由流程2中概述之通用合成程序所例示。

流程 2 在適當溶劑(諸如THF、水、丙酮或其混合物)中，使用適合的鹼(諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉)，可商購之3-胺基-5-溴-吡啶-4-醇4 可例如用氯-或溴乙醯氯5 醯基化，其中「LG」表示適合的離去基(例如，Cl或Br)，以提供中間物6 (步驟 a )。

可使用此項技術中熟知之方法，例如藉由用含氫化鈉之THF或含第三丁醇鉀之PA及水處理6 而將中間物6 環化成中間物7 (步驟 b )。彼類型之反應描述於文獻(例如，Z. Rafinski等人, J. Org. Chem. 2015, 80, 7468；S. Dugar等人, Synthesis 2015, 47(5), 712；WO2005/066187)中。

在適當溶劑(例如，二㗁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)及適合的鹼(例如，Na₂ CO₃ 、NaHCO₃ 、KF、K₂ CO₃ 或TEA)中，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，使用適合的催化劑(例如，二氯[1,1`-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)與三苯基膦)，藉由使中間物7 與可商購或使用如例如由Dennis G. Hall (編)之「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」, 第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York中所描述的文獻程序製備的R² B(OH)₂ 型之C_1-6 烷基

酸(boronic acid)或R² B(OR)₂ 型之

酸酯(例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(

)酯)反應，中間物7 中之溴可例如交換成C_1-6 烷基，以得到中間物8 (步驟 c )。此類型之鈴木反應(Suzuki reactions)廣泛描述於文獻(例如，A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483；A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168；V. Polshettiwar等人, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522)中且為熟習此項技術者所熟知。

例如在溶劑(如THF、MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中，視情況在酸(諸如硫酸)之存在下，在範圍介於RT至溶劑之沸點之溫度下，在氫氣之大氣壓或高壓下，使用催化劑(諸如Pd(OH)₂ 、Pd/C或Rh/C)應用非均相催化氫化，可將中間物8 還原成雙環哌𠯤1a (步驟 d )。

在一些實施例中，雙環哌𠯤中間物1 為1b 型之中間物。1b 型之中間物(其中R¹ = R² = F)可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備且如藉由流程3中概述之通用合成程序所例示。

流程 3 可例如藉由在適合溶劑(諸如MeOH或EtOH)中，在範圍介於0℃至溶劑之沸點之溫度下，使用硼氫化鈉或硼氫化鉀將可商購的9 型之5,5-二氟-4-側氧基哌啶中之酮(其中PG為適合的保護基，諸如Boc保護基，且R^a 為例如甲基)還原成醇官能基以提供中間物10 (步驟 a )。替代地，可藉由如此項技術中已知及文獻(例如，Acc. Chem. Res. 2007, 40, 12, 1412-1419)中公開之酶促方法來還原酮官能基(步驟a)。

使用此項技術中熟知之方法裂解中間物10 中之酯基，例如甲酯與鹼(諸如LiOH或NaOH)在溶劑(諸如MeOH、EtOH、THF或其混合物)中反應，得到中間物11 (步驟 b )。

在鹼(諸如(例如) TEA)存在下，在溶劑(諸如甲苯)中，在高達溶劑之沸點的高溫下，中間物11 中之羧酸官能基可與疊氮化合物源(諸如二苯基磷醯基疊氮化物)反應。隨後由中間物形成之醯基疊氮將醇基分子內添加至異氰酸酯上提供中間物12 (步驟 c )。

在適合的溶劑(諸如環戊基甲基醚)中，在高溫下使用鹼(諸如氫氧化鈉)打開中間物12 之㗁唑啶酮環得到中間物13 (步驟 d )。

例如應用根據流程2步驟a)所描述之條件，中間物13 可例如用氯-或溴乙醯氯4 醯基化以提供中間物14 (步驟 e )。

例如使用根據流程2步驟b)所描述之條件，中間物14 可經環化以得到中間物15 (步驟 f )。

在介於0℃與室溫之間的溫度下，使用含TFA之DCM或含HCl之EtOH或EtOAc，使用此項技術中熟知之條件自中間物15 移除保護基(例如，Boc基團)，得到中間物1b (步驟 g )。

在一些實施例中，雙環哌𠯤中間物1 為1c 型之中間物。1c 型之中間物可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備且如藉由流程4中概述之通用合成程序所例示。

流程 4 在適合之溶劑(諸如甲醇)中，可使可商購之2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4h)-酮16 與苯甲基溴反應以得到中間物17 (步驟 a )。

在適當溶劑(諸如EtOH)中例如用硼氫化鈉還原中間物17 提供中間物18 (步驟 b )。

藉由此項技術中已知之方法，例如藉由視情況在乙醯氯之存在下使用適合的催化劑及溶劑(諸如含Pd/C之MeOH)氫化來移除中間物18 中之苯甲基得到中間物1c (步驟 c )。

在一些實施例中，雙環哌𠯤中間物1 為1d 型之中間物。1d 型之中間物可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備且如藉由流程5中概述之通用合成程序所例示。

流程 5 在適合催化劑及鹼(諸如1,1-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀及K₂ CO₃ )之存在下，在適當溶劑(諸如DMF)中，在範圍介於RT至溶劑之沸點之溫度下，可商購之4-溴吡啶-3-胺19 可與可商購或藉由此項技術中已知之方法製備的

酸酯20 反應以提供中間物21 (步驟 a )。

中間物21 可例如在適合的溶劑(諸如MeOH)中與適合的鹼(諸如甲醇鈉)反應，隨後與鹽酸羥胺反應且隨後加熱以得到中間物22 (步驟 b )。

使用例如根據流程4步驟a所描述之條件，中間物22 可轉化成中間物23 (步驟 c )。

應用例如根據流程4步驟b所描述之條件，中間物23 可進一步轉化成中間物24 (步驟 d )。

使用例如根據流程4步驟c所描述之條件自中間物24 移除苯甲基得到化合物1d (步驟 e )。

在一些實施例中，雙環哌𠯤中間物1 為1e 型之中間物。1e 型之中間物可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備且如藉由流程6中概述之通用合成程序所例示。

流程 6 中間物21 (根據流程5步驟a所製備)中之雙鍵可藉由此項技術中已知之方法且例如藉由使用適合的催化劑及溶劑(諸如含Pd/C之MeOH)氫化來還原以提供中間物25 (步驟 a )。

例如在酸性條件下，使用AcOH及HCl之混合物，視情況在高溫下，中間物25 可環化成中間物26 (步驟 b )。

例如使用根據流程4步驟a所描述之條件，中間物26 可轉化成中間物27 (步驟 c )。

應用根據流程4步驟b所描述之條件來還原中間物27 ，得到中間物28 (步驟 d )。

應用例如根據流程4步驟c所描述之條件同時移除苯甲基且還原中間物28 中之橋雙鍵，得到中間物1e (步驟 e )。

在一些實施例中，雙環哌𠯤中間物1 為1f 及1g 型之中間物。1f 及1g 型之中間物可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備且如藉由流程7中概述之通用合成程序所例示。

流程 7 在適合的鹼(諸如TEA)之存在下，在適當溶劑(例如，1,4-二㗁烷)中，可商購之4-氯-3-硝基-吡啶29 可例如與甘胺酸甲酯鹽酸鹽(30 ，HCl鹽，R^a = Me)反應以提供中間物31 (步驟 a )。

例如在適合的催化劑(諸如Pd/C)存在下，在適合的溶劑(如MeOH)中，根據所得胺於酯官能基上的原位閉環使用氫化來還原中間物31 中之硝基得到中間物32 (步驟 b )。

應用此項技術中熟知之方法，例如藉由使用適合的鹼及溶劑(例如，TEA及DMAP/DMF)與二碳酸二-第三丁酯反應，用適合的保護基(諸如Boc基團)保護中間物32 之二級鹼性氮，得到中間物33 (步驟 c )。

中間物33 可例如使用根據流程4步驟a所描述之條件在吡啶氮處苯甲基化以提供中間物34 (步驟 d )。

中間物34 可例如使用根據流程4步驟a所描述之條件還原以得到中間物35 (步驟 e )。

應用例如根據流程4步驟c所概述之條件自中間物35移除苯甲基得到中間物36 (步驟f)。

使用根據流程3步驟g所描述之條件，使用此項技術中熟知之方法自中間物36 移除保護基(例如，Boc)提供中間物1f (步驟 g )。

中間物36 中之雙鍵可例如使用根據流程6步驟e所描述之條件還原以得到中間物37 (步驟 h )。

藉由文獻方法或應用關於中間物36 所描述之條件移除中間物37 中之保護基得到中間物1g (步驟 i )。

熟習此項技術者將承認反應步驟f及g以及h及i之順序可根據所使用之保護基而反轉。

在一些實施例中，化合物I 為IC 及ID 型之化合物。其中Q、L、A、m、n、R³ 及R⁴ 如本文所定義的IC 及ID 型之化合物可藉由熟習此項技術者熟知之方法來製備且如藉由流程8中概述之通用合成程序所例示。

流程 8 中間物36 (如根據流程7步驟f所描述製備)可使用此項技術中已知且如根據流程1所描述之方法與中間物2 偶合以得到中間物38 (步驟 a )。

使用例如根據流程3步驟g所描述之條件自中間物38 移除保護基得到化合物IC (步驟 b )。

中間物37 (如根據流程7步驟h所描述製備)可使用此項技術中已知且如根據流程1所描述之方法與中間物2 偶合以得到中間物39 (步驟 a )。

使用例如根據流程3步驟g所描述之條件自中間物39 移除保護基得到化合物ID (步驟 b )。

在一些實施例中，中間物2 為2a 型之中間物。其中R^s 、m、n、A、R³ 及R⁴ 如本文所描述且R^q' 為氫、鹵素、鹵基-C_1-6 烷基或C_1-6 烷基的中間物2a 可藉由此項技術中熟知之方法來製備且如藉由流程 9 中概述之通用合成程序所例示。

流程 9 中間物42 可由可商購或藉由熟習此項技術者已知之方法來製備且其中PG為適合的保護基(諸如Cbz、Boc或Bn)的醇40 ，在適當溶劑中(例如，在DMF或THF中)，在介於0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下，使用適合的鹼(諸如氫化鈉、第三丁醇鉀)，藉由與化合物41 (其中LG為適合的離去基，諸如氯、溴、碘、OSO₂ 烷基(例如，甲烷磺酸酯)、OSO₂ 氟烷基(例如，三氟甲烷磺酸酯)或OSO₂ 芳基(例如，對甲苯磺酸酯))烷基化來製備(步驟 a )。

應用此項技術中已知之方法自中間物42 移除保護基(例如，在介於0℃與室溫之間的溫度下使用含TFA之DCM的Boc基團，在適合的催化劑(諸如Pd或Pd(OH)₂ /活性炭)存在下，在適合的溶劑(諸如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中使用氫的Cbz基團且如例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley N.Y.中所描述)，得到中間物2a (步驟 b )。

在一些實施例中，中間物2 為2b 型之中間物。其中R^s 、m、n、R⁵ 及A如本文所定義且R^q 為氫的中間物2b 可藉由多種條件來製備，該等條件可由流程 10 中概述之通用合成程序所例示。

流程 10 以芳基或雜芳基鹵化物43 (其中FG係選自Cl、Br或I)為起始物質，鋰鹵素交換反應可使用LiHMDS或n- BuLi，較佳n- BuLi於溶劑(如THF、乙醚、正戊烷、正己烷或其混合物，較佳THF)中之溶液，在範圍介於-20℃與-78℃之間的溫度內，較佳在-78℃下進行，以產生對應鋰化芳基或雜芳基中間物。在溶劑(諸如THF)中且較佳在-78℃之溫度下，將原位製備之鋰化芳基或雜芳基中間物親核加成至44 型之酮(其中PG為適合的保護基(諸如Boc基團))得到對應第三醇45 (步驟 a )。

隨後使用酸性條件(諸如含4 M HCl之二㗁烷)，在溶劑(如MeOH或較佳為含TFA之DCM)中，在同時移除Boc保護基之情況下消除第三羥基，得到對應烯烴中間物46 (步驟 b )。

在溶劑(如THF、MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中，使用催化劑(諸如Pd(OH)₂ 或Pd/C)，較佳為含Pd/C之THF，在例如氫氣之大氣壓力下，對烯烴46 進行非均相催化氫化，得到2b 型之中間物(步驟 c )。

中間物44 為可商購的且/或可類似於文獻(例如，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011 ,21 (18), 5191，WO2012/155199，WO2016/180536，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 ,18 (18), 5087，WO2007/117557，J. Am. Chem. Soc. 2017 ,139 (33), 11353，J. Med. Chem. 2017 ,60 (13), 5507)中所描述之方法來製備。

在一些實施例中，中間物2 為2c 型之中間物。其中R^s 、m、n、R³ 、R⁴ 及A如本文所描述的中間物2c 可藉由此項技術中已知之方法來製備且如藉由流程 11 中概述之通用合成程序所例示。

流程 11 可商購或藉由此項技術中已知之方法製備的中間物47 (其中PG表示適合的保護基且X為溴或碘)可與可商購或藉由此項技術中已知之方法製備的化合物48 (其中FG表示適合的官能基，諸如例如氯、溴、碘、-OSO₂ 烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯))、-OSO₂ 氟烷基(例如，三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯))或-OSO₂ 芳基(例如，甲苯磺酸酯(對甲苯磺酸酯)))進行交叉偶合反應，諸如根岸(Negishi)、赫克(Heck)、施蒂勒(Stille)、鈴木、薗頭(Sonogashira)或布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合反應。此類型之反應廣泛地描述於文獻中且為熟習此項技術者所熟知(步驟 a )。

舉例而言，在適當溶劑(例如，二㗁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)及適合的鹼(例如，Na₂ CO₃ 、NaHCO₃ 、KF、K₂ CO₃ 或TEA)中，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，使用適合的催化劑(例如，二氯[1,1`-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)與三苯基膦)，中間物47 可與可商購或使用如例如Dennis G. Hall(編)之「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」, 第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York中所描述之文獻程序製備的芳基或雜芳基

酸48a (FG = B(OH)₂ )或

酸酯48b (FG =例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(

)酯)反應，以得到中間物48 (步驟 a )。

此類型之鈴木反應廣泛描述於文獻(例如，A. Suzuki, Pure Appl. Chem.1991 ,63 , 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev.1995 ,95 , 2457-2483；A. Suzuki, J. Organomet. Chem.1999 ,576 , 147-168；V. Polshettiwar等人, Chem. Sus. Chem.2010 ,3 , 502-522)中且為熟習此項技術者所熟知。替代地，可在適合的鹼(諸如碳酸銫或磷酸鉀)存在下，在溶劑(諸如甲苯、THF、二㗁烷、水或其混合物)中，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，在應用鈀催化劑(諸如(例如)肆(三苯基膦)-鈀(0)、乙酸鈀(II)或二氯[1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-鈀(II)二氯甲烷加合物)之交叉偶合反應中使用芳基-或雜芳基-三氟硼酸酯48c (FG = BF₃ ) (步驟 a )。

替代地，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，使用適合的催化劑及溶劑(諸如(例如)含肆(三苯基膦)-鈀(0)之DMF)，中間物47 可與芳基或雜芳基錫烷48d (其中FG為Sn(烷基)₃ 且烷基較佳為正丁基或甲基)反應以提供中間物49 (步驟 a )。彼類型之施蒂勒反應為此項技術中所熟知且描述於文獻(例如，Org. React. 1997 ,50 , 1-652,ACS Catal. 2015,5 , 3040-3053)中。

此外，在介於室溫與溶劑之沸點之間的溫度下，使用適當的催化劑及溶劑系統(諸如(例如)含[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及碘化銅(I)之DMA或含肆(三苯基膦)鈀(0)之THF或DMF)，中間物47 可與可商購或藉由文獻方法製備的芳基或雜芳基鹵化鋅48e (其中FG為ZnHal且Hal較佳為溴或碘)反應以提供中間物49 (步驟 a )。彼類型之根岸反應為此項技術中所熟知且亦描述於文獻(例如，Org. Lett. ,2005 , 7, 4871,ACS Catal. 2016 , 6(3), 1540-1552. Acc. Chem. Res. 1982, 15(11), 第340-348頁)中。替代地，中間物49 可藉由應用文獻方法(例如，47 與Zn粉末在氯三甲基矽烷及1,2-二溴乙烷之存在下，在適合的溶劑(諸如DMA)中的反應)而將中間物47 (其中X為例如碘)轉化成對應鋅物種且在先前提及之條件下將鋅物種與芳基-或雜芳基溴化物-或碘化物偶合來製備。

替代地，中間物47 (其中X較佳為溴化物)可在用420 nm藍光燈照射下，使用適當的光催化劑(諸如[Ir{dF(CF₃ )ppy}2(dtbpy)]PF₆ ([4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸銥(III))、鎳催化劑(如NiCl₂ 乙二醇二甲醚(二氯(二甲氧基乙烷)鎳))、4,4′-二第三丁基-2,2′-二吡啶基及參(三甲基矽基)矽烷)，在適合的鹼(諸如無水碳酸鈉)的存在下，在溶劑(如DME)中，與芳基-或雜芳基溴化物48f (其中FG表示溴化物)進行交叉親電偶合。此類型之反應描述於文獻(例如，J. Am. Chem. Soc. 2016 ,138 , 8084.)中(步驟 a )。

此外，在介於室溫與溶劑之沸點之間的溫度下，視情況應用微波加熱，在外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇及適合的鹼(諸如雙(三甲基矽基)胺基鈉)存在下，在適當溶劑(如iPrOH、二㗁烷、THF或DME，較佳為iPrOH)中，使用適合的鎳催化劑(諸如碘化鎳(II))，中間物47 (其中LG較佳為碘)可與芳基

酸50 (FG = B(OH)₂ )一起進行鈴木-宮浦交叉偶合反應以得到中間物51 。此類型之反應描述於文獻(例如，ChemistrySelect. 2017 , 2, 8841)中(步驟 c )。

應用先前所描述之交叉偶合方法中之一者，中間物51 可與化合物R⁴ -FG52 反應以提供中間物49 (步驟 d )。

中間物51 中之溴或碘取代基可根據文獻中所描述或如根據步驟a所概述之方法轉化成

酸或

酸酯(例如，

酯)以得到中間物53 (步驟 e )。

例如使用與化合物R⁴ -FG52 (其中FG為例如溴或碘)之鈴木偶合，應用根據步驟a所描述之條件，中間物53 可轉化成中間物49 (步驟 f )。

應用此項技術中熟知且如例如根據流程 9 步驟 b 所描述之方法自中間物49 移除保護基，得到中間物2c (步驟 b )。

與羧酸3a ，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如本文所描述

在偶合試劑，諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或木凱亞瑪試劑存在下，及視情況在鹼，諸如TEA、DIPEA (許尼希氏鹼)或DMAP存在下反應；或 (b) 使式2 之胺，其中m、n、Q、L、A、R³ 及R⁴ 如本文所描述，

與羧醯氯3b ，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如本文所描述

在鹼，諸如TEA、許尼希氏鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽基)胺基鋰存在下反應；或 (c) 使式1 之第一胺，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如本文所描述

與第二胺2 ，其中A、L、m、n、Q、R³ 及R⁴ 如本文所描述

在鹼，諸如碳酸氫鈉，及脲形成試劑，諸如碳酸雙(三氯甲酯)、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1,1'-羰基二咪唑存在下反應，以形成該式(I)化合物。

在一個態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其係根據本文所描述之方法中之任一者製造。

MAGL 抑制活性 本發明之化合物為MAGL抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於抑制哺乳動物中之MAGL。

在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其在抑制哺乳動物中之MAGL之方法中使用。

在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備供用於抑制哺乳動物中之MAGL的藥劑。

在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物中之MAGL之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

藉由在天然受質2-花生四烯酸甘油水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，隨後可進行質譜法來剖析化合物之MAGL抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG分析」。

在384孔分析盤(PP，Greiner目錄號784201)中以20 µL之總體積進行2-AG分析。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯盤中在3倍稀釋步驟中製得化合物稀釋液，以得到12.5 µM至0.8 pM之分析中之最終濃度範圍。將0.25 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至含9 µL MAGL之分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml)、0.01% (v/v) Tween)中。振盪後，將盤在RT下培育15 min。為開始反應，添加含10 µL 2-花生四烯酸甘油酯之分析緩衝液。分析中之最終濃度為50 pM MAGL及8 µM 2-花生四烯酸甘油。在振盪且在RT下培育30 min之後，藉由添加含有4 µM d8-花生四烯酸之40 µL乙腈來淬滅反應。藉由耦接至三重四極質譜儀(Agilent 6460)之聯機SPE系統(Agilent Rapidfire)追蹤花生四烯酸之量。在乙腈/水液體設備中使用C18 SPE濾筒(G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉變：花生四烯酸303.1 à 259.1，且d8-花生四烯酸311.1 à 267.0。基於強度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]來計算化合物之活性。表 1

實例	IC₅₀ MAGL [nM]
1	4.4
2	117.6
3	11.1
4	1369
5	2.6
6	649.4
7	51.8
8	3.0
9	14.3
10	0.06
11	3.1
12	72.8
13	159
14	1430
15	n/a
16	791
17	48.3
18	1100

在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中如在本文所描述之MAGL分析中所量測，該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之MAGL抑制的IC₅₀ 。

在一個實施例中，如在本文所描述之MAGL分析中所量測，如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有0.000001 µM與25 µM之間的IC₅₀ (MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005 µM與10 µM之間的IC₅₀ 值，更特定化合物具有0.00005 µM與5 µM之間的IC₅₀ 值。

使用本發明之化合物 在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其適用作治療活性物質。

在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。

在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。

在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。

在一尤佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。

在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。

在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。

在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。

在一尤佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。

在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之癌症之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之疼痛之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛之藥劑。

在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之藥劑。

在一尤佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症之藥劑。

在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之癌症之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之疼痛之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

在一尤佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。

醫藥組合物及投藥 在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。

在一個實施例中，本發明提供實例19及20中揭示之醫藥組合物。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑之形式)。醫藥製劑可內部，諸如經口(例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如，呈經鼻噴霧之形式)或經直腸(例如，呈栓劑之形式)投與。然而，投藥亦可非經腸，諸如肌肉內或靜脈內(例如，呈注射溶液之形式)實現。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用醫藥學上惰性的無機或有機佐劑處理以供產生錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類佐劑。

軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。

用於產生溶液及糊漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。

注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。

此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。

劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投藥之情況下，分成較佳1-3次個別劑量(其可由例如相同量組成)的約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳約0.5 mg至4 mg/kg體重(例如，每人約300 mg)之日劑量應為適當的。然而，應清楚，當此展示為指示時，可超出本文所給出之上限。

實例參考以下實例將更充分地理解本發明。然而申請專利範圍不應視為受限於實例之範疇。

在製備型實例作為對映異構體之混合物獲得的情況下，可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析(例如，對掌性SFC)或結晶)來分離純對映異構體。

若未另外規定，則在氬氣氛圍下製備所有反應實例及中間物。

實例 1 rel-(4aR,8S,8aS)-6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-8- 甲基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

向碳酸雙(三氯甲酯) (34.2 mg，115 µmol)於DCM (2 mL)中之冰冷溶液中添加碳酸氫鈉(55.3 mg，658 µmol)及rel-(4aR,8S,8aS)-8-甲基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(35 mg，165 µmol)且將混合物在RT下攪拌隔夜。向懸浮液中添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(69.3 mg，165 µmol)及DIPEA (85 mg，115 µL，658 µmol)。將懸浮液在RT下攪拌1.5 h。將反應混合物傾倒於水及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層三次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化化合物以提供呈白色固體狀之所需化合物。M/Z (ESI) 446.3 [M+H]⁺ 。

中間物 3-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吖呾 4- 甲基苯磺酸酯

向3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(7.8 g，22.3 mmol)於EtOAc (130 mL)中之冰冷溶液中添加4-甲基苯磺酸單水合物(4.61 g，26.8 mmol)且將混合物加熱回流3 h。使快速形成之懸浮液冷卻至RT隔夜。將懸浮液過濾，用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅以提供呈無色固體狀之所需產物(7.3 g；81.2%)。MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]⁺ 。

步驟a)3-((2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯向3-羥基吖呾-1-甲酸第三丁酯(2.02 g，11.7 mmol，CAS RN 141699-55-0)於DMF (25 mL)中之冰冷溶液中逐份添加NaH (55%分散液於礦物油中；560 mg，12.8 mmol)且將混合物在0℃下攪拌30 min。將1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(3 g，11.7 mmol，CAS RN 239087-07-1)於DMF (5 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。在RT下繼續攪拌漿液3 h。接著將反應混合物傾倒於飽和NH₄ Cl水溶液(70 mL)及EtOAc (70 mL)上且分離各層。用EtOAc (50 mL)萃取水層一次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由40 g管柱上之矽膠層析使用MPLC系統用正庚烷:EtOAc之梯度(100:0至60:40)溶離來純化化合物，以提供呈淺黃色油狀物之所需化合物(3.66 g；89.8%)。MS (ESI): m/z = 294.1 [M-56+H]⁺ 。

實例 2 rel-(4aS,8R,8aR)-6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-8- 甲基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

向碳酸雙(三氯甲酯) (34.2 mg，115 µmol)於DCM (2 mL)中之冰冷溶液中添加碳酸氫鈉(55.3 mg，658 µmol)及rel-(4aS,8R,8aR)-8-甲基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(35 mg，165 µmol)且將混合物在RT下攪拌隔夜。向懸浮液中添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(69.3 mg，165 µmol，實例1，中間物)及DIPEA (85 mg，115 µL，658 µmol)。將懸浮液在RT下攪拌1.5 h。將反應混合物傾倒於水及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層三次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化化合物以得到呈白色固體狀之所需化合物。MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]⁺ 。

步驟a)N-(5- 溴 -4- 羥基 - 3- 吡啶基 )-2- 氯 - 乙醯胺

向3-胺基-5-溴吡啶-4-醇(2 g，10.6 mmol)及三水合乙酸鈉(2.88 g，21.2 mmol)於丙酮(80 mL)及水(6 mL)中之冰冷懸浮液中逐滴添加2-氯乙醯氯(1.25 g，885 µL，11.1 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液。將混合物在RT下攪拌18 h，接著在高真空下移除丙酮及水。藉由矽膠層析使用DCM:MeOH之梯度(100:0至85:15)純化粗物質以得到呈淺棕色固體狀之所需產物(82%)。MS (ESI) = 267.1[M+H]⁺ 。

步驟b)8- 溴 -4H- 吡啶并 [4,3-b] [1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

向N-(5-溴-4-羥基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺(2.3 g，8.66 mmol)於DMF (45 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (2.39 g，17.3 mmol)，將懸浮液加熱至100℃且攪拌1 h。將混合物過濾以移除K₂ CO₃ 且蒸發濾液。向剩餘固體中添加EtOAc (50 mL)及水(20 mL)。將溶液振盪幾次且過濾出沈澱之產物。萃取濾液直至水相不再展示任何痕量之產物。將有機相合併，經MgSO₄ 乾燥且在真空下濃縮以提供呈灰白色固體狀之所需產物(72%)。MS (ESI): m/z = 231.0 [M+H]⁺ 。

步驟c)8- 甲基 - 4H- 吡啶并 [4,3-b] [1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

向25 mL試管中裝入8-溴-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(350 mg，1.53 mmol)、K₂ CO₃ (317 mg，2.29 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (88.3 mg，76.4 µmol)且用氬氣沖洗。添加脫氣之二㗁烷(8.2 mL)及三甲基硼氧烴三聚物(269 mg，299 µL，2.14 mmol)，將混合物在超音波浴中保持2 min，接著添加水(2.7 mL)且將混合物在超音波浴中保持另外2 min。將黃色懸浮液在135℃下攪拌24 h，接著形成澄清黃色溶液。在冷卻至20℃後(在無攪拌之情況下)，過濾出固體物質且用5mL EtOAc洗滌以提供100 mg之白色針狀物。在真空下移除母液，將殘餘物在30 mL DCM:MeOH (9:1)之混合物中攪拌20 min，過濾且在真空下移除有機溶劑。殘餘物係自熱二㗁烷中結晶以得到30 mg產物。將產物批料合併以得到130 mg呈灰白色固體狀之所需產物。MS (ESI): m/z = 165.1 [M+H]⁺ 。

步驟d)(4aR,8S 或 8R,8aS)-8- 甲基 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮及 (4aS,8R 或 8S,8aR)-8- 甲基 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

在高壓反應器中，將350 mg之8-甲基-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(2.13 mmol)懸浮於7 mL之MeOH中。添加114 μL硫酸(2.13 mmol)及350 mg (68 mmol)之Rh/C (5%濕潤；水59.4%) Noblyst P3053 # 2514。關閉裝置且將反應混合物在50巴氫氣壓力下在50℃下氫化18 h。將懸浮液過濾且蒸發濾液以提供230 mg之黃色殘餘物。藉由對掌性分離(Chiralcel OD，流速：40 mL/min；207 nm，(70%正庚烷/30% EtOH + 0.05% NH₄ OAc))進一步純化殘餘物以得到所需化合物之兩種對映異構體。

對映異構體A (第一次溶離)：70 mg黃色固體，MS (ESI): m/z = 170.1 [M+H]⁺ ；對映異構體B (第二次溶離)：68 mg黃色固體，MS (ESI): m/z = 170.1 [M+H]⁺ 。

實例 3 rel-(4aS,8aS)-8,8- 二氟 -6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-4a,5,7,8a- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

在氬氣下向rel-(4aS,8aS)-8,8-二氟-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸第三丁酯(對映異構體A，38 mg，130 µmol)於乾燥DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (119 mg，80.1 µL，1.04 mmol)且將反應物在RT下攪拌4 h。在真空下移除溶劑，將殘餘物溶解於2 mL ACN中且添加TEA (92.1 mg，127 µL，910 µmol)。接著，添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (21.3 mg，130 µmol)且將反應混合物攪拌60 min。接著添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(65.7 mg，156 µmol，實例1，中間物)且將反應物在RT下攪拌4 h。將反應混合物用2 mL水淬滅，用EtOAc (每次10 mL)、4 mL 5% NaHCO₃ 水溶液、4 mL 0.5N HCl及鹽水萃取兩次。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發。藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，ACN/水+0.1%HCOOH)純化殘餘物且將含有產物的經合併溶離份凍乾以得到所需化合物(43%)。MS (ESI): m/z = 468.2 [M-56+H]⁺ 。

實例 4 rel-(4aR,8aR)-8,8- 二氟 -6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-4a,5,7,8a- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

在20 mL玻璃試管中，在氬氣下，將rel-(4aR,8aR)-8,8-二氟-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸第三丁酯(對映異構體B，38 mg，130 µmol)溶解於乾燥DCM (2 mL)中。在移除揮發物之前，添加TFA (119 mg，80.1 µL，1.04 mmol)且將溶液在RT下攪拌4 h。將殘餘物溶解於2 mL ACN中且添加TEA (92.1 mg，127 µL，910 µmol)。接著，添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (21.3 mg，130 µmol)且將反應混合物攪拌60 min。接著，添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(65.7 mg，156 µmol，實例1，中間物)且繼續攪拌4 h。將反應混合物用2 mL水淬滅且用EtOAc (每次10 mL)、4 mL 5% NaHCO₃ 水溶液、4 mL 0.5N HCl及鹽水萃取兩次。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發。藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，ACN/水+0.1%HCOOH)純化粗產物，將含產物之溶離份合併且凍乾以提供標題化合物(43%)。MS (ESI): m/z = 468.2 [M-56+H]⁺ 。

步驟a)外消旋 -(3R,4R)-5,5- 二氟 -4- 羥基 - 哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁酯 3- 乙酯

在磺化燒瓶中連續添加溶解於異丙醇(19.6 g，25 mL，325.9 mmol)中之3-乙基-5,5-二氟-4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯) (5 g，15.8 mmol)、磷酸鉀緩衝液1 M，pH 7.0 (50 mL，50 mmol)、水(310 g，310 mL，17.21 mol)、來自含1 M儲備溶液之dH2O的D (+)-葡萄糖單水合物(100 mL，100 mmol)、來自含100 mM儲備溶液之dH2O的MgCl₂ × 6 H₂ O (10 mL，1 mmol)及NADP+二鈉鹽(50 mg，63.5 µmol)。將混合物在RT下攪拌5 min。添加葡萄糖去氫酶(GDH-105，Codexis) (50 mg)及酮還原酶130 (KRED 130，Codexia) (500 mg)。

使用添加NaOH (1 M，15.78 mL，15.78 mmol)之pH Stat (902 Titrando，Metrohm)在反應時間內使pH保持恆定(起始pH為7.05)。在18 h之後藉由添加250 mL EtOAc停止反應，劇烈攪拌5 min，且接著在肖特瓶(Schott bottle)中沖洗2-相混合物。將矽藻土(30 g)添加至反應混合物中，攪拌15 min且接著在矽藻土濾餅(30 g)上方過濾。在分液漏斗中分離2-相混合物，且用EtOAc (每次250 mL)萃取水相3次。將EtOAc層經MgSO₄ 乾燥，過濾，使濾液在真空下在40℃下完全濃縮且將殘餘物在40℃ / ＜5毫巴下乾燥1 h。淺黃色黏性油(4.37 g，89%)。MS (ESI): m/z = 254.2 [M-56+H]⁺ 。

步驟b)外消旋 -(3R,4R)-1- 第三丁氧基羰基 -5,5- 二氟 -4- 羥基 - 哌啶 -3- 甲酸

將5,5-二氟-4-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁酯)3-乙酯(500 mg，1.62 mmol)溶解於MTBE (1.04 g，1.41 mL，11.8 mmol)中。歷經10 min向透明無色溶液中添加NaOH (3.23 mL，6.47 mmol)且將兩相混合物在RT下劇烈攪拌90 min。將反應混合物轉移至分液漏斗中且將水層分離，用2mL 25% HCl (pH=1，冰浴冷卻)酸化且轉移至分液漏斗。接著將水層用TBME (每次10 mL)萃取兩次且將有機層在真空中濃縮以得到呈白色泡沫狀之所需化合物(94%)。MS (ESI): m/z = 280.2 [M-H]^- 。

步驟c)外消旋 -(3aS,7aS)-7,7- 二氟 -2- 側氧基 -3a,4,6,7a- 四氫 -3H- 㗁唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸 第三丁 酯

將1-(第三丁氧基羰基)-5,5-二氟-4-羥基哌啶-3-甲酸(1300 mg，4.62 mmol)懸浮於無水甲苯(3.83 g，4.43 mL，41.6 mmol)中且添加TEA (1.4 g，1.93 mL，13.9 mmol)。在攪拌下將所得透明無色溶液加熱至82℃。接著歷經10 min逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物97% (1.44 g，1.13 mL，5.08 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1.5 h。將淺黃色反應混合物冷卻至RT且添加2.5 mL 1M NaOH。在RT下攪拌10 min之後，將反應混合物用EtOAc及水萃取，將有機層經MgSO₄ 乾燥且在真空下移除溶劑。藉由矽膠層析使用EtOAc:正庚烷之梯度(0:100至100:0)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之所需產物(22%)。MS (ESI): m/z = 277.2 [M-H]^- 。

步驟d)外消旋 -(4R,5R)-5- 胺基 -3,3- 二氟 -4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯

將外消旋-7,7-二氟-2-側氧基六氫㗁唑[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(275 mg，988 µmol)懸浮於環戊基甲基醚(1.48 g，1.73 mL，14.8 mmol)中且在22℃下添加NaOH (1.88 mL，3.76 mmol)。將兩層懸浮液加熱至70℃且攪拌6 h。接著將反應混合物冷卻至RT且轉移至分液漏斗(5 mL CPME係用於轉移)中。分離各層，將水層用CPME (每次6 mL)，隨後鹽水萃取兩次。蒸發有機層以得到呈白色固體狀之化合物(57%)。MS (ESI): m/z = 253.2 [M-H]^- 。

步驟e)外消旋 -(4R,5R)-5-[(2- 氯乙醯基 ) 胺基 ]-3,3- 二氟 -4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯

將5-胺基-3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(142 mg，563 µmol)在50℃下溶解於乙酸異丙酯(1.74 g，2 mL，17 mmol)中，接著冷卻至RT且添加Na₂ CO₃ (89.5 mg，844 µmol)於水(1 g，1 mL，55.5 mmol)中之溶液。將所得透明兩相溶液冷卻至0℃且在0-4℃下緩慢逐滴添加氯乙醯氯(80.7 mg，56.9 µL，715 µmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15 min，升溫至RT，用5 mL水淬滅且轉移至分液漏斗。分離各層且將水層用EtOAc (每次10 mL)再萃取兩次。將合併之有機層經MgSO₄ 乾燥且蒸發以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(97%)。MS (ESI): m/z = 273.1 [M-56+H]⁺ 。

步驟f)rel-(4aS,8aS)-8,8- 二氟 -3- 側氧基 -4a,5,7,8a- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 甲酸第三丁酯及 rel-(4aR,8aR)-8,8- 二氟 -3- 側氧基 -4a,5,7,8a- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 甲酸第三丁酯

將第三丁醇鉀(246 mg，2.19 mmol)在0-5℃下逐份溶解於2.5 mL 2-丙醇中。將溶液升溫至30℃且一次性添加含外消旋-5-(2-氯乙醯胺基)-3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，548 µmol)之1.6 mL 2-丙醇。將反應混合物在30-35℃下攪拌30 min。使反應混合物冷卻至18-20℃，用1 mL水淬滅且用0.9 mL 2M HCl (pH=6)中和，接著在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc (每次10 mL)萃取三次。有機層經MgSO₄ 乾燥且蒸發。純化殘餘物且藉由SFC (OD-H管柱，12 nm，5 µm，250 × 20 mm，10% EtOH)分離對映異構體以提供標題化合物。

對映異構體A (第一次溶離)：38 mg (24%)，無色黏性油，MS (ESI) m/z = 237.2 [M-56+H]⁺ 。

對映異構體B (第二次溶離)：37 mg (23%)，白色泡沫，MS (ESI) m/z = 237.2 [M-56+H]⁺ 。

實例 5 rel-(4aS,8aS)-8,8- 二氟 -6-[3-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-4a,5,7,8a- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

在玻璃試管中，在氬氣下，將rel-(4aS,8aS)-8,8-二氟-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸第三丁酯(對映異構體A，0.025 g，85.5 µmol)溶解於DCM (1.5 mL)中且添加TFA (78 mg，52.7 µL，684 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌1 h且移除溶劑。將殘餘物溶解於ACN (1.5 mL)中，添加TEA (60.6 mg，83.5 µL，599 µmol)，隨後添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (16.8 mg，103 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌，添加3-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(39.8 mg，103 µmol)且在RT下繼續攪拌3 h。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將有機層合併，用5% NaHCO₃ 水溶液，隨後HCl 0.5M洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，梯度MeOH:DCM 0:100至10:90)純化粗產物以得到呈白色泡沫狀之所需產物(73%)。MS (ESI): m/z = 434.3 [M+H]⁺ 。

中間物 3-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ) 吖呾 4- 甲基苯磺酸酯

向3-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(975 mg，3.09 mmol)於EtOAc (12 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(639 mg，3.71 mmol)。將反應混合物加熱至回流且繼續攪拌2 h。在冷卻至RT之後，將所形成之懸浮液在真空中濃縮，得到呈無色固體狀之標題化合物(540.3 mg；45.1%)。MS (ESI): m/z = 216.1 [M+H]⁺ 。

步驟a)3-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ) 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯

向配備有攪拌棒之20 mL小瓶中添加(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (23.8 mg，21.2 µmol)、1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(506 mg，2.12 mmol)、3-溴吖呾-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.12 mmol)、1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽基)三矽烷(527 mg，653 µL，2.12 mmol)及無水碳酸鈉(449 mg，4.24 mmol)。在添加DME (9 mL)之前將小瓶密封且置放於氬氣下。

向獨立小瓶中添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(4.65 mg，21.2 µmol)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(5.68 mg，21.2 µmol)。將預催化劑小瓶密封，用氬氣吹掃，接著添加DME (4 mL)。音波處理預催化劑小瓶5 min，其後，將其之2 mL注射至20 mL小瓶中。

將懸浮液用氬氣脫氣且攪拌反應物並用420 nm燈照射1 h。接著將反應混合物過濾且將濾液用矽膠處理並蒸發。首先藉由12 g管柱上之矽膠層析使用MPLC (ISCO)系統，用正庚烷:EtOAc之梯度(100:0至70:30)溶離，隨後藉由40 g管柱上之矽膠層析使用MPLC( ISCO)系統，用正庚烷:EtOAc (100:0至70:30)之等度混合物溶離來純化化合物，以得到呈無色液體狀之所需化合物(0.297 g；42.3%)。MS (ESI): m/z = 260.1 [M-56+H]⁺ 。

實例 6 rel-(4aR,8aR)-8,8- 二氟 -6-[3-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-4a,5,7,8a- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

在玻璃試管中，在氬氣下，將rel-(4aR,8aR)-8,8-二氟-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸第三丁酯(對映異構體B，0.032 g，109 µmol)溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (99.9 mg，67.5 µL，876 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。移除溶劑且將殘餘物溶解於ACN (2 mL)中。添加TEA (77.6 mg，107 µL，766 µmol)，隨後添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (21.6 mg，131 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌1 h。接著添加3-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(50.9 mg，131 µmol，實例5，中間物)且在RT下繼續攪拌3 h。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用5% NaHCO₃ 水溶液，隨後用HCl 0.5M洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱)使用ACN:水(含有0.1% TEA)之梯度(15:85至100:0)純化粗產物以提供呈白色粉末狀之所需化合物(16.6 mg；35%)。MS (ESI): m/z = 424.3 [M+H]⁺ 。

實例 7 6-[4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] -4,5,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

向碳酸雙(三氯甲酯) (84.7 mg，286 µmol)於DCM (1.5 mL)中之冰冷溶液中添加碳酸氫鈉(137 mg，1.63 mmol)及4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶；將鹽酸鹽(114 mg，408 µmol，CAS RN 192990-03-7)及混合物在RT下攪拌隔夜。向懸浮液中添加5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(74 mg，408 µmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液及DIPEA (211 mg，285 µL，1.63 mmol)。將懸浮液在RT下攪拌1.75 h。將反應混合物傾倒於水及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層三次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由4 g管柱上之矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:EtOAc之梯度(100:0至0:100)溶離來純化化合物以得到粗產物。在製備型HPLC (Gemini NX管柱)上使用ACN:水(含有0.1% TEA)之梯度(15:85至100:0)來純化產物以提供呈無色固體狀之所需化合物(0.041 g；23.7%)。MS (ESI): m/z = 424.3 [M+H]⁺ 。

步驟a)6- 苯甲基 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -6- 鎓 -3- 酮； 溴化物

將2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(4.0 g，26.6 mmol)於DCM (42 mL)中之懸浮液用(溴甲基)苯(5.47 g，3.8 mL，32 mmol)及MeOH (10.4 mL)處理且將混合物在RT下攪拌60 h。形成懸浮液，將其冷卻至4℃且接著過濾。將濾液用冷DCM/正己烷洗滌以得到呈無色固體狀之所需化合物(7.63 g；89%)。MS (ESI): m/z = 241.1 [M+H]⁺ 。

步驟b)6- 苯甲基 -4,5,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

向6-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-溴化鎓(7.6 g，23.7 mmol)於EtOH (41 mL)中之懸浮液中逐份添加NaBH₄ (1.25 g，33.1 mmol) (放熱，22℃至45℃，形成黃色懸浮液)。使混合物在2 h內冷卻至22℃。接著將反應混合物蒸發，分配在水與EtOAc之間且分離各層。用EtOAc萃取水層一次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:EtOAc之梯度(在25 min內50:50至0:100)溶離來純化化合物以得到呈灰白色固體狀之所需化合物(3.6 g；62.3%)。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]⁺ 。

步驟c)5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b] [1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

在氬氣下，向6-苯甲基-5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(100 mg，409 µmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加乙醯氯(32.1 mg，29.1 µL，409 µmol)，隨後添加Pd/C 10% (10 mg，409 µmol)。將懸浮液在1.5巴氫氣氛圍下在RT下攪拌2.5 h。過濾混合物且用MeOH洗滌濾餅。蒸發濾液以得到呈灰白色固體狀之所需化合物(0.074 g；99.7%)。MS (ESI): m/z = 155.1 [M+H]⁺ 。

實例 8 7-(4- 二苯甲基哌啶 -1- 羰基 )-1,5,6,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -2- 酮

向5,6,7,8-四氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(100.0 mg，0.380 mmol)及DIEA (97.8 mg，0.760 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加4-二苯甲基哌啶-1-甲醯氯(120.0 mg，0.380 mmol，實例10，步驟 h)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (0.5% v/v氨水及MeCN)純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(20 mg，0.050 mmol，12.1%)。MS (ESI): m/z = 428.3 [M+H]⁺ 。

步驟a)(E)-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 -2- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯

將氯化銅(I) (158.71 mg，1.6 mmol)、第三丁醇鈉(462.2 mg，4.81 mmol)及(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦(927.62 mg，1.6 mmol)於THF (65 mL)中之溶液用N₂ 吹掃，且在25℃下攪拌30 min。接著，添加含雙(

根基)二硼(13.6 g，53.4 mmol)之THF (33 mL)，且將反應物攪拌另外10 min。添加丙炔酸乙酯(5.4 mL，53.4 mmol，CAS RN 623-47-2)，隨後添加MeOH (4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌11 h。將反應物用水(50 mL)淬滅且在移除MeOH之後用EtOAc (每次100 mL)萃取三次。將合併之有機層用水(每次40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌兩次，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至5:1)純化殘餘物以得到呈淺黃色油狀物之所需化合物(10.3 g，45.56 mmol，85.3%)。質子NMR:¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ = 6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 4.09 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (s, 12H), 1.15 (s, 3H)。

步驟b)(E)-3-(3- 胺基 -4- 吡啶基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯

向2-乙氧羰基乙烯基

酸

酯(9.0 g，39.8 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加3-胺基-4-溴吡啶(6.89 g，39.81 mmol，CAS RN 239137-39-4)、K₂ CO₃ (11 g，79.6 mmol)及1,1-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(2594 mg，3.98 mmol)。將混合物用N₂ 吹掃三次。將反應混合物加熱至80℃持續12 h。在冷卻至RT之後，將反應物用水(10 mL)淬滅，且接著在減壓下蒸發。藉由逆相管柱層析(0.1% v/v氨水及MeCN)純化殘餘物以提供呈黑色固體狀之所需產物(2.3 g，12.0 mmol，30.1%)。MS (ESI): m/z = 193.1 [M+H]⁺ 。

步驟c)1H-1,7- 㖠啶 -2- 酮

在25℃下，向(E)-3-(3-胺基-4-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(1800.0 mg，9.36 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加MeONa (6.94 mL，37.5 mmol)。接著將鹽酸羥胺(2603 mg，37.46 mmol)添加至混合物中，且將混合物加熱至80℃持續12 h。濃縮反應混合物且藉由逆相管柱層析(0.1% v/v FA/水及MeCN)純化殘餘物以得到不經進一步純化即用於下一步驟中的呈黃色固體狀之所需化合物(1000 mg，6.84 mmol，73.1%)。

步驟d)7- 苯甲基 -1,5,6,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -2- 酮

向1H-1,7-㖠啶-2-酮(900.0 mg，6.16 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(2106.5 mg，12.32 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12 h。接著將混合物冷卻至0℃且小心地添加NaBH₄ (2340 mg，61.6 mmol)。將反應混合物倒入1M HCl水溶液(30 mL)中且用EtOAc (每次30 mL)萃取三次。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且將濾液在減壓下蒸發。藉由逆相管柱層析(0.1% v/v FA/水及MeCN)純化殘餘物以提供不經進一步純化即用於下一步驟中的呈黃色油狀物之產物(600 mg，2.5 mmol，40.6%)

步驟e)5,6,7,8- 四氫 -1H-1,7- 㖠啶 -2- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽

向7-苯甲基-1,5,6,8-四氫-1,7-㖠啶-2-酮(600.0 mg，2.5 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加濕Pd/C (60.0 mg，wt.10%)及TFA (1.0 mL)。將反應混合物用H₂ 吹掃三次，且接著在H₂ 氛圍(氣囊)下在25℃下攪拌4 h。將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液以提供不經進一步純化即用於下一步驟中的粗產物(500 mg，1.89 mmol，75.8%)。

實例 9 7-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-1,5,6,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -2- 酮

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-甲酸(4-硝基苯酯) (235.23 mg，0.570 mmol，實例9，步驟c)及TEA (114.7 mg，1.14 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加5,6,7,8-四氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(100.0 mg，0.380 mmol，實例8，步驟e)且將混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC (0.225% v/v FA)純化並凍乾以得到呈白色固體狀之標題化合物(19.9 mg，0.050 mmol，12.2%)。MS (ESI): m/z =426.2 [M+H]⁺ 。

步驟a)3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯

向[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(1500.0 mg，7.73 mmol CAS RN 197239-49-9)及3-羥基吖呾-1-甲酸第三丁酯(1405.3 mg，8.11 mmol，CAS RN 141699-55-0)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加氰甲基三丁基磷烷(2797.3 mg，11.6 mmol)且將混合物在100℃下在微波加熱下攪拌1 h。在冷卻至RT之後，濃縮混合物，且藉由逆相管柱層析(0.1% v/v FA/水及MeCN)純化殘餘物以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(1000 mg，2.86 mmol，37.1%)。MS (ESI): m/z = 294.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

步驟b)3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 (2,2,2- 三氟乙酸鹽 )

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(2.8 g，8.02 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液中添加TFA (7.0 mL)且將混合物在20℃下攪拌12 h。蒸發反應混合物得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(2.9 g，7.98 mmol，99.6%)。MS (ESI): m/z = 250.1 [M+H]⁺ 。

步驟c)3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 甲酸 (4- 硝基苯酯 )

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾(2,2,2-三氟乙酸鹽) (1.0 g，2.75 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (1065.44 mg，8.26 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(554.91 mg，2.75 mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物用水及鹽水洗滌且將有機相在真空中濃縮。藉由管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至2:1)純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之標題化合物(900 mg，2.17 mmol，78.9%)。MS (ESI): m/z = 415.1 [M+H]⁺ 。

實例 10 外消旋 -(4aS,8aS)-7-(4- 二苯甲基哌啶 -1- 羰基 ) 八氫 -1,7- 㖠啶 -2(1H)- 酮

向外消旋-(4aS,8aS)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(80.0 mg，0.520 mmol)及DIEA (134.0 mg，1.04 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加4-二苯甲基哌啶-1-甲醯氯(164.47 mg，0.520 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (0.5% v/v氨水及MeCN)純化殘餘物以得到呈粉紅色固體狀之所需化合物(49.3 mg，0.110 mmol，22%)。MS (ESI): m/z = 432.3 [M+H]⁺ 。

將氯化銅(I) (158.7 mg，1.6 mmol)、第三丁醇鈉(462.2 mg，4.81 mmol)及(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-膦(927.6 mg，1.6 mmol)於THF (65 mL)中之溶液用N₂ 吹掃，且在25℃下攪拌30 min，接著添加含雙(

根基)二硼(13.6 g，53.44 mmol)之THF (33 mL)。在攪拌另外10 min之後，添加丙炔酸乙酯(5.4 mL，53.4 mmol，CAS RN 623-47-2)，隨後添加MeOH (4 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌11.4 h。在真空中移除MeOH之後，將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (每次100 mL)萃取三次，將合併之有機層用水(每次40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌兩次，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 1:0至5:1)純化殘餘物以提供呈淺黃色油狀物之所需化合物(10.3 g，45.6 mmol，85.3%)。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ = 6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 4.09 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (s, 12H), 1.15 (s, 3H)。

步驟b) (E)-3-(3- 胺基 -4- 吡啶基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯

向2-乙氧羰基乙烯基

酸

酯(9.0 g，39.8 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加3-胺基-4-溴吡啶(6.89 g，39.8 mmol，CAS RN 239137-39-4)、K₂ CO₃ (11004 mg，79.6 mmol)及1,1-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(2595 mg，3.98 mmol)且將混合物用N₂ 吹掃三次。將反應混合物加熱至80℃持續12 h。將反應物用水(10 mL)淬滅，且接著蒸發混合物。藉由逆相管柱層析(0.1% v/v氨水及MeCN)純化殘餘物以得到呈黑色固體狀之標題化合物(2.3 g，12.0 mmol，30.1%)。MS (ESI): m/z = 193.1 [M+H]⁺ 。

步驟c)3-(3- 胺基吡啶 -4- 基 ) 丙酸乙酯

在25℃下，添加含(E)-3-(3-胺基-4-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(500.0 mg，2.6 mmol)之MeOH (10 mL)與濕Pd/C (50.0 mg，wt.10%)。將混合物用H₂ 吹掃三次，且接著在H₂ 氛圍(氣囊)下攪拌12 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮濾液以得到呈深棕色固體狀之所需化合物(400 mg，2.06 mmol，79.2%)。

步驟d)3,4- 二氫 -1,7- 㖠啶 -2(1H)- 酮

將3-(3-胺基-4-吡啶基)丙酸乙酯(250.0 mg，1.29 mmol)添加至AcOH (5.0 mL，83.3 mmol)及11M HCl水溶液(6.94 mL)中且將混合物在90℃下攪拌12 h。將反應混合物用MeOH (2 mL)稀釋且藉由逆相管柱層析(0.5% v/v氨水及MeCN)直接純化以提供不經進一步純化即純度足以用於下一步驟的呈白色固體狀之所需化合物。MS (ESI): m/z = 147.2 [M+H]⁺ 。

步驟e)7- 苯甲基 -3,4,5,6,7,8- 六氫 -1,7- 㖠啶 -2(1H)- 酮

向3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(200.0 mg，1.35 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(692.6 mg，4.1 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16 h。接著將反應混合物冷卻至0℃且小心地添加NaBH₄ (513.0 mg，13.5 mmol)。在攪拌0.5 h之後，將反應混合物倒入飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)中，用EtOAc (50 mL)萃取，將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱層析(0.1% v/v氨水及MeCN)純化殘餘物以得到不經進一步純化即純度足以用於下一步驟的呈白色固體狀之產物。

步驟f)外消旋 -(4aS,8aS)-3,4,4a,5,6,7,8,8a- 八氫 -1H-1,7- 㖠啶 -2- 酮 2,2,2- 三氟乙酸鹽

向7-苯甲基-1,3,4,5,6,8-六氫-1,7-㖠啶-2-酮(250.0 mg，1.03 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加濕Pd/C (50 mg，wt.10%)及TFA (117.6 mg)。將反應混合物用H₂ 吹掃，且接著在H₂ 氛圍(氣囊)下在25℃下攪拌12 h。將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液以得到呈淺黃色油狀物之產物(100 mg，0.370 mmol，62.9%)。

步驟g)4- 二苯甲基哌啶

在N₂ 下向4-二苯甲基吡啶(5.0 g，20.4 mmol)於冰乙酸(50.0 mL，20.4 mmol)中之混合物中添加PtO₂ (462.56 mg，2.04 mmol)。將混合物在真空下脫氣且用H₂ 吹掃3次。將反應混合物在H₂ 氛圍(45 psi)下在85℃下攪拌12 h。將混合物過濾且濃縮。將殘餘物用PE:EtOAc (10:1；30 mL)濕磨且過濾。將濾餅在真空中乾燥以得到呈灰白色固體狀之所需化合物(4.8 g，19.1 mmol，93.7%)。MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]⁺ 。

步驟h)4- 二苯甲基哌啶 -1- 甲醯氯

在0℃下，向三光氣(117.5 mg，0.400 mmol)及碳酸氫鈉(150.3 mg，1.79 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中逐滴添加4-二苯甲基哌啶(150.0 mg，0.600 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌3 h，過濾且濃縮以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(170 mg，0.540 mmol，90.8%)。MS (ESI) (用MeOH淬滅)：m/z = 310.1 [M-Cl+CH₃ OH]⁺ 。

實例 11 外消旋 -(4aS,8aS)-7-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-1,3,4,4a,5,6,8,8a- 八氫 -1,7- 㖠啶 -2- 酮

向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-甲酸(4-硝基苯酯) (162.2 mg，0.390 mmol，實例9，步驟c)及TEA (79.07 mg，0.780 mmol)於MeCN (4 mL)中之溶液中添加3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70.0 mg，0.260 mmol，實例10，步驟f)且將混合物在80℃下攪拌16 h。將混合物濃縮，且藉由製備型HPLC (0.225% v/v FA/水及MeCN)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(15.3 mg，0.040 mmol，13.3%)。MS (ESI): m/z = 430.1[M+H]⁺ 。

實例 12 外消旋 -(4aR,8aS)-6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-1,2,4,4a,5,7,8,8a- 八氫吡啶并 [3,4-b] 吡𠯤 -3- 酮

向(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯(30.0 mg，0.060 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)且將混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (0.225% v/v FA/水及MeCN)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需產物(2.5 mg，0.010 mmol，10.2%，99.5%純度)。MS (ESI): m/z = 431.3 [M+H]⁺ 。

步驟a) 2-[(3-硝基-4-吡啶基)胺基]乙酸甲酯

將4-氯-3-硝基吡啶(5.0 g，31.5 mmol，CAS RN 13091-23-1)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽(5.94 g，47.3 mmol，CAS RN 5680-79-5)及TEA (13.2 mL，94.6 mmol)於1,4-二㗁烷(75 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。接著將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (每次150 mL)萃取三次。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之所需產物(5185 mg，24.6 mmol，77.9%)。

步驟b) 2,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮

向2-[(3-硝基-4-吡啶基)胺基]乙酸甲酯(2000.0 mg，9.47 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加濕Pd/C (400.0 mg，wt.10%)且將混合物在25℃下在H₂ 氛圍(氣囊)下攪拌12 h。過濾混合物，用DCM:MeOH (3:1，200 mL)洗滌濾餅且蒸發合併之濾液以得到呈黃色固體狀之所需產物(1000 mg，6.7 mmol，70.8%)。MS (ESI): m/z = 150.1 [M+H]⁺ 。

步驟c) 3-側氧基-2,4-二氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯

在0℃下，將二碳酸二-第三丁酯(2195 g，10.1 mmol)添加至2,4-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮(1000 mg，6.7 mmol)、TEA (1.9 mL，13.4 mmol)及DMAP (163.8 mg，1.34 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中，且將反應混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (每次50 mL)萃取三次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 5:1至0:1)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之所需產物(1000 mg，4.01 mmol，59.8%)。MS (ESI): m/z = 194.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

步驟d) 6-苯甲基-3-側氧基-2,4-二氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-6-鎓-1-甲酸第三丁酯溴化物

向3-側氧基-2,4-二氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯(800.0 mg，3.21 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(0.76 mL，6.42 mmol)且將混合物在20℃下攪拌12 h。接著過濾混合物且用DCM (5 mL)洗滌濾餅。淺黃色固體(900 mg，2.14 mmol，66.7%)。MS (ESI): m/z = 284.3 [M-C₄ H₈ -Br+H]⁺ 。

步驟e) 6-苯甲基-3-側氧基-4,5,7,8-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯

在0℃下，向6-苯甲基-3-側氧基-2,4-二氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-6-鎓-1-甲酸第三丁酯溴化物(850.0 mg，2.02 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中分批添加NaBH₄ (765.1 mg，20.2 mmol)且將混合物在0℃下攪拌2 h。在0℃下分批添加另一批之NaBH₄ (229.5 mg，6.07 mmol)且在0℃下繼續攪拌另外2 h。接著將混合物倒入NH₄ Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (每次30 mL)萃取三次，將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到呈淺黃色固體狀之所需產物(500 mg，1.5 mmol，72%)。MS (ESI): m/z = 344.3 [M+H]⁺ 。

步驟f) 3-側氧基-2,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯

向6-苯甲基-3-側氧基-4,5,7,8-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.290 mmol)於MeOH (10 mL)及氨(0.05 mL)中之溶液中添加濕Pd/C (20.0 mg，wt.10%)且將混合物在20℃下在H₂ 氛圍(氣囊)下攪拌12 h。過濾反應混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (10 mL)中，且添加另一批濕Pd/C (20.0 mg，wt.10%)並將混合物在20℃下在H₂ 氛圍(氣囊)下攪拌另外24 h。過濾且蒸發濾液得到呈無色油狀物之所需產物(70 mg，0.28 mmol，94.9%)。MS (ESI): m/z = 507.2 [2M+H]⁺ 。

步驟g) 6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-3-側氧基-4,5,7,8-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯

將3-側氧基-2,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯(70.0 mg，0.280 mmol)、3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-甲酸(4-硝基苯酯) (114.5 mg，0.280 mmol)及TEA (0.12 mL，0.830 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由逆相急驟層析(0.1% v/v FA/水及MeCN)純化殘餘物以得到呈淺黃色油狀物之所需產物(40 mg，0.080 mmol，27.4%)。MS (ESI): m/z = 473.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

步驟h) 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯

向6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-3-側氧基-4,5,7,8-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯(40.0 mg，0.080 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加濕Pd/C (10.0 mg，wt.10%)，且接著將混合物在30℃下在H₂ 氛圍(氣囊)下攪拌24 h。過濾混合物且濃縮濾液以提供呈無色油狀物之粗產物(30 mg，0.06 mmol，74.7%)。MS (ESI): m/z = 531.2 [M+H]⁺ 。

實例 13 及實例 14 (4aR,8aS)- 或 (4aR,8aS)-6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-1,2,4,4a,5,7,8,8a- 八氫吡啶并 [3,4-b] 吡𠯤 -3- 酮及 (4aS,8aR)- 或 (4aS,8aR)-6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-1,2,4,4a,5,7,8,8a- 八氫吡啶并 [3,4-b] 吡𠯤 -3- 酮

藉由製備型對掌性-HPLC (DAICEL CHIRALCEL^® OD (250 mm×30 mm，10 μm))，溶離劑：30% EtOH ((含有0.1%氨)/超臨界CO₂ )分離實例12之對映異構體以得到呈淺黃色油狀物之所需對映異構體。

對映異構體A (第一溶離對映異構體)：MS (ESI): m/z = 431.2 [M+H]⁺ 。

對映異構體B (第二溶離對映異構體)：MS (ESI): m/z = 431.1 [M+H]⁺ 。

實例 15 6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-1,2,4,5,7,8- 六氫吡啶并 [3,4-b] 吡𠯤 -3- 酮

向6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-3-側氧基-4,5,7,8-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-1-甲酸第三丁酯(20.0 mg，0.040 mmol，實例12，步驟g)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)且將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (0.225% v/v FA/水及MeCN)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之所需產物(1 mg，5.7%)。MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]⁺ 。

實例 16 (4aS,8aS)-6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-4a- 羥基 -5,7,8,8a- 四氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁𠯤 -3- 酮

用大腸桿菌(E.coli)表現之CYP3A4 (完整細胞OD 10.0)進行生物轉化。反應組成：在100 ml 0.1 M K⁺ 磷酸鹽緩衝液中，pH 7.4，27度，200 rpm，在100 ml玻璃擋板燒瓶中。將(4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吖呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮添加至0.1 mM之最終濃度。在3 h培育之後，添加另外3 ml等分試樣之經洗滌細胞懸浮液及0.5 ml之0.1 mM NADP且繼續培育另外2 h。接著將培養液離心且將上清液施加至用乙腈/水之階段梯度溶離之10 g C18柱。在凍乾之後，在分析型HPLC上純化；XDB C18，150 × 4.6mm，MeCN於0.05% TFA/H₂ O中之梯度。獲得呈凍乾粉狀之產物。MS (ESI): m/z = 476.4 [M+H]⁺

實例 17 6-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-4,5,7,8- 四氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噻𠯤 -3- 酮

將5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽(22 mg，106 µmol)溶解於乙腈(1 ml)中且添加TEA (75.4 mg，104 µl，745 µmol)。接著添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (17.5 mg，106 µmol)且將反應物攪拌40 min以形成活性酯。接著添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(53.8 mg，128 µmol)且在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用2 ml水淬滅且用2×20ml乙酸乙酯、2×10ml 5% NaHCO₃ 、5 ml 0.5N HCl、鹽水萃取，經MgSO₄ 乾燥且在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，ACN/水+0.1%HCOOH純化粗物質，將合併之溶離份凍乾以得到呈淺黃色凍乾固體狀之產物(37 mg，74%)。MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]⁺

步驟a) 6-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-6-溴化鎓向加蓋小瓶中添加2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-3(4H)-酮(750 mg，4.51 mmol)，隨後添加DCM (7.8 ml)以形成懸浮液。添加(溴甲基)苯(926 mg，644 µl，5.42 mmol)於MeOH (1.95 ml)中之溶液且將懸浮液在RT下攪拌4天。將懸浮液冷卻至4℃且接著過濾。將灰白色固體用DCM/正己烷(1:3)洗滌三次且乾燥以獲得呈灰白色固體狀之6-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-6-溴化鎓(1.32 g，86.7%產率)。MS (ESI): m/z = 257.2 [M-H-Br]⁺

步驟b) 6-苯甲基-5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-3(4H)-酮在20℃下，向6-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-6-溴化鎓(500 mg，1.48 mmol)於甲醇(20 ml)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(67.3 mg，1.78 mmol) (氣體逸出)。將黃色溶液在20℃下攪拌1 h。將反應混合物用0.5 ml水及0.5 ml飽和NH₄ Cl淬滅，在真空中移除溶劑。將殘餘物用EtOAc、水及鹽水萃取，經MgSO₄ 乾燥，在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC，Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，ACN/水+0.1% TEA純化粗殘餘物(390 mg)，將收集之溶離份凍乾以得到預期產物(70 mg，18%)。MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]⁺

步驟c) 5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽在0-4℃下，向6-苯甲基-5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-3(4H)-酮(60 mg，230 µmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(39.5 mg，30 µl，277 µmol)且攪拌10 min，接著在5-20℃下攪拌10 min，在真空中移除溶劑。將殘餘物再次溶解於甲醇(2 ml)中且在75℃下加熱40 min。濃縮黃色溶液，將殘餘物溶解於1 ml之MeOH中且在20℃下用乙醚沈澱產物，傾析有機相兩次且用乙醚洗滌。獲得呈淺黃色固體狀之所需產物22 mg (42%)。MS (ESI): m/z = 171.1 [M+H]⁺

實例 18 外消旋 -(4aS,8aS)-7-[3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 羰基 ]-4- 羥基 -1,3,4,4a,5,6,8,8a- 八氫 -1,7- 㖠啶 -2- 酮

向(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮(20.0 mg，0.030 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加氟化銨(21.67 mg，0.580 mmol)且在50℃下攪拌12 h。LCMS展示反應物已消耗且偵測到所需質量之目標產物，將反應混合物過濾且用製備型HPLC (0.225% v/v甲酸)純化濾液且凍乾，以得到呈白色固體狀之(4aS,8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4-羥基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮(2.8 mg，0.010 mmol，21%產率)。MS (ESI): m/z =446.2 [M+H]⁺

步驟a) N-(4-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯向用N₂ 吹掃之經火焰乾燥的500 mL圓底燒瓶中添加3-胺基-4-甲基吡啶(15.0 g，138.71 mmol)及THF (150 mL)，在0℃下歷經1 h逐滴添加NaHMDS (166.0 mL，166 mmol)且將所得紅色溶液攪拌30 min。歷經5 min逐滴添加二第三丁基二碳酸酯(34.47 mL，152.58 mmol，1.1當量)，接著將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC展示反應物已部分消耗且偵測到新斑點，將殘餘物溶解於水(200 ml)中且藉由EtOAc (100 ml，三次)洗滌，接著將50 ml鹽水倒入有機物中。接著分離有機物且乾燥(MgSO₄ )，隨後濃縮至乾燥。接著藉由矽膠管柱(戊烷:EA = 10:1至3:1)純化粗物質以得到呈黃色油狀物之N-(4-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(6 g，20.8%產率)及呈黃色固體狀之N-第三丁氧基羰基-N-(4-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(10 g，23.4%產率)。

步驟b) N-(4-甲醯基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯向N-(4-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(5000 mg，24.01 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加SeO₂ (4030 mg，36.01 mmol)且在105℃下攪拌3 h。TLC (戊烷/EA=1/1)展示反應物已部分消耗且偵測到新斑點。將反應混合物過濾且用二氧化矽管柱層析(戊烷/EA=20/1至3/1)純化濾液以得到呈黃色油狀物之N-(4-甲醯基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(1800 mg，8.1 mmol，33.74%產率)。

步驟c) 3-[3-(第三丁氧基羰胺基)-4-吡啶基]-3-羥基-丙酸乙酯將N-(4-甲醯基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(2700 mg，12.15 mmol)及(三甲基矽基)乙酸乙酯(2434.21 mg，15.19 mmol)於THF (54 mL)中之溶液中用乙酸四丁基銨(366.05 mg，1.21 mmol)處理，將所得溶液在25℃下攪拌2 h，添加HCl水溶液(2N，5 mL)且攪拌30 min，LCMS展示反應物已完全消耗且偵測到所需質量之目標產物，將反應混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液中和，用EtOAc (50 mL×3)萃取，用二氧化矽管柱層析(PE/EA=20/1至3/1)純化有機層，以得到呈黃色油狀物之3-[3-(第三丁氧基羰胺基)-4-吡啶基]-3-羥基-丙酸乙酯(3100 mg，9.99 mmol，85.38%產率)。MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+ (最大峰值足夠)

步驟d) 3-[3-(第三丁氧基羰胺基)-4-吡啶基]-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-丙酸乙酯向3-[3-(第三丁氧基羰胺基)-4-吡啶基]-3-羥基-丙酸乙酯(3100.0 mg，9.05 mmol，1當量)及咪唑(1232.6 mg，18.11 mmol，2當量)於DCM (75 mL)中之溶液中添加TBDPSCl (3722 mg，13.58 mmol，1.5當量)且在20℃下攪拌12 h。LCMS展示反應物已消耗且偵測到所需質量之目標產物，將反應混合物倒入H₂ O (20 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，在減壓下蒸發有機層以得到粗物質，接著將該粗物質用MPLC (戊烷/EA=3/1)純化且蒸發，以得到呈無色油狀物之3-[3-(第三丁氧基羰胺基)-4-吡啶基]-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-丙酸乙酯(4700 mg，94.6%產率)。MS (ESI): m/z = 549.2 [M+H]⁺

步驟e) 4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮向3-[3-(第三丁氧基羰胺基)-4-吡啶基]-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-丙酸乙酯(1900 mg，3.46 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (4.0 mL，3.46 mmol)，將混合物在20℃下攪拌12 h，LCMS展示反應物已完全消耗且偵測到所需質量之目標產物。將TEA緩慢添加至反應混合物中直至PH＞7且接著在減壓下蒸發以得到粗物質，接著將該粗物質用逆相管柱(NH3•H2O)純化且凍乾，以得到呈白色固體狀之4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(800 mg，57.4%產率)。MS (ESI): m/z = 403.1 [M+H]⁺

步驟f) 7-苯甲基-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-7-鎓-2-酮溴化物向4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(800.0 mg，1.99 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加另一種含溶液苯甲基溴(0.71 mL，5.96 mmol)之DCM，將混合物在20℃下攪拌12 h，LCMS展示反應物已完全消耗且偵測到所需質量之目標產物，在反應完成之後，觀察到白色固體，將反應混合物過濾且用MTBE (20 mL)洗滌，收集呈白色固體狀之濾餅7-苯甲基-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-7-鎓-2-酮溴化物(1600 mg，2.79 mmol，140.36%產率)。MS (ESI): m/z = 493.1 [M+H]⁺

步驟g) 7-苯甲基-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-1,3,4,5,6,8-六氫-1,7-㖠啶-2-酮將7-苯甲基-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4-二氫-1H-1,7-㖠啶-7-鎓-2-酮溴化物(1600 mg，2.79 mmol)於甲醇(27.54 mL)中之溶液在0℃下攪拌，分批添加NaBH₄ (2120 mg，55.79 mmol)，將混合物升溫至室溫且在20℃下攪拌12 h，LCMS展示反應物已完全消耗且偵測到所需質量之目標產物。向反應混合物中緩慢添加飽和NH₄ Cl溶液且接著添加H₂ O (5 mL)，接著用EtOAc (5 mL×3)萃取，在減壓(25℃)下蒸發有機層以得到粗物質，將該粗物質用逆相管柱(FA 0.25%)純化且凍乾，以得到呈白色固體狀之7-苯甲基-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-1,3,4,5,6,8-六氫-1,7-㖠啶-2-酮(600 mg，37.27%產率)。MS (ESI): m/z = 497.3 [M+H]⁺

步驟h)：(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-側氧基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-7-甲酸第三丁酯將7-苯甲基-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-1,3,4,5,6,8-六氫-1,7-㖠啶-2-酮(150.0 mg，0.300 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(90 mg，0.4 mmol)及濕Pd/C (200.0 mg，0.300 mmol)於甲醇(9 mL)中之溶液用H₂ 吹掃3次，接著在25℃下攪拌24 h。LCMS展示反應物已完全消耗且偵測到所需質量之目標產物，將反應混合物過濾且在減壓下蒸發濾液以得到呈黃色油狀物之4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-側氧基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-7-甲酸第三丁酯(150 mg，0.290 mmol，97.64%產率)。MS (ESI): m/z =453.1 [M-56+H]⁺

步驟i)：(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮將TFA (1.0 mL，6.37 mmol)、(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-側氧基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-7-甲酸第三丁酯(150.0 mg，0.290 mmol)於DCM (25 mL)中之混合物在25℃下攪拌12 h。TLC展示反應物已完全消耗且偵測到新斑點，將TEA添加至反應混合物中直至PH＞8，接著將H₂ O添加至溶液中且用DCM (10 mL×3)萃取，在減壓(25℃)下蒸發有機層，以得到呈黃色油狀物之(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(30 mg，0.070 mmol，24.9%產率)。

步驟j)：(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-側氧基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-7-甲酸(4-硝基苯酯) 向(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-1,7-㖠啶-2-酮(30.0 mg，0.070 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (23.71 mg，0.180 mmol)，使溫度保持處於0℃，接著添加氯甲酸4-硝基苯酯(16.28 mg，0.080 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。LCMS展示偵測到所需產物，在減壓下蒸發反應混合物以得到粗物質，接著將該粗物質用製備型HPLC (0.225% v/v FA)純化且凍乾，以得到呈白色固體狀之(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-側氧基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-7-甲酸(4-硝基苯酯) (20 mg，47.48%產率)。MS (ESI): m/z =574.1 [M+H]⁺

步驟k) (4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾三氟乙酸酯(15.19 mg，0.040 mmol)及DIEA (0.2 mL，0.030 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液中添加(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-側氧基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-7-甲酸(4-硝基苯酯) (20.0 mg，0.030 mmol)且在80℃下攪拌12 h。TLC展示反應物已完全消耗且偵測到所需質量之目標產物，將反應混合物倒入H₂ O (5 mL)中，用EtOAc (5 mL×3)萃取，用二氧化矽管柱層析(戊烷/EA=10/1:純EA)純化有機層，以得到呈黃色固體狀之(4aS,8aS)-4-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮(20 mg，83.9%產率)。

實例19 式(I)化合物可以本身已知之方式用作活性成分以用於產生具有以下組成之錠劑：每錠劑 活性成分 200 mg 微晶纖維素 155 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥基丙基甲基纖維素20 mg 425 mg

實例20 式(I)化合物可以本身已知之方式用作活性成分以用於產生具有以下組成之膠囊：每膠囊 活性成分 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石 4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg

Claims

一種式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W為CR^w ； X為CH； R^w 係選自鹵素及C_1-6 烷基； R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (iii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (iv) U為CH₂ ； V係選自NH、CH₂ 、S、S=O、SO₂ 、CHOH、CHF及CF₂ ； (a) W為CR^w ；及 X為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C； R^w 係選自氫、鹵素及C_1-6 烷基； R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (v) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基；或 (vi) U為CH₂ ； V為O； W為CH； X為C-OH；及 R¹ 及R² 係獨立地選自氫、鹵素及C_1-6 烷基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C₃ -C₁₀ 環烷基； m及n皆為0；或 m及n皆為1； Z為CH或N； Q為CR^q 或N； R^q 係選自氫、鹵素、羥基、鹵基-C_1-6 烷基及C_1-6 烷基； L係選自共價鍵、-CHR⁵ -、-O-、-OCH₂ -、-CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -、-CF₂ CH₂ -及-CH₂ CF₂ -； A係選自C₆ -C₁₄ 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基； R³ 及R⁴ 係獨立地選自氫、鹵素、SF₅ 、氰基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、鹵基-C_1-6 烷基、鹵基-C_1-6 烷氧基、C₆ -C₁₄ 芳基、C₃ -C₁₀ 環烷基、5-14員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳氧基、C₃ -C₁₀ 環烷氧基及5-14員雜芳氧基，其中該C₆ -C₁₄ 芳基、C₃ -C₁₀ 環烷基、5-14員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳氧基、C₃ -C₁₀ 環烷氧基及5-14員雜芳氧基視情況經1-2個選自鹵素、C_1-6 烷基及鹵基-C_1-6 烷基之取代基取代；及 R⁵ 係選自氫及C₆ -C₁₄ 芳基。
如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U為CH₂ ； V係選自NH、S及CH₂ ； (a) W及X皆為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫； (iv) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (v) U為CH₂ ； V為O； W為CH； X為C-OH；及 R¹ 及R² 皆為氫。
如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫。
如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自氟及甲基；及 R² 係選自氫及氟；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為CH。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m及n皆為0。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵、-CHR⁵ -及-CH₂ O-。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵及-CH₂ O-。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為C₆ -C₁₄ 芳基。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯基。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 係選自氫及鹵基-C₁ -C₆ 烷基。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為鹵基-C₁ -C₆ 烷基。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 係選自CF₃ 及2,2,2-三氟乙基。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 係選自氫及鹵素。
如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 係選自氫及氟。
如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為O； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U為CH₂ ； V係選自NH、S及CH₂ ； (a) W及X皆為CH；或 (b) W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫； (iv) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (v) U為CH₂ ； V為O； W為CH； X為C-OH；及 R¹ 及R² 皆為氫； Z為N； Q為CH； m及n皆為0； L係選自共價鍵、-CHR⁵ -及-CH₂ O-； A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 係選自氫及鹵基-C₁ -C₆ 烷基； R⁴ 係選自氫及鹵素；及 R⁵ 係選自氫及C₆ -C₁₄ 芳基。
如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自鹵素及C_1-6 烷基；及 R² 係選自氫及鹵素；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫； Z為N； Q為CH； m及n皆為0； L係選自共價鍵及-CH₂ O-； A為C₆ -C₁₄ 芳基； R³ 為鹵基-C₁ -C₆ 烷基；及 R⁴ 係選自氫及鹵素。
如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 (i) U為CH₂ ； V為O； W及X皆為CH； R¹ 係選自氟及甲基；及 R² 係選自氫及氟；或 (ii) U為CH₂ ； V為NH； W及X皆為CH；及 R¹ 及R² 皆為氫；或 (iii) U及V一起形成基團C=C； W及X一起形成基團C=C；及 R¹ 及R² 皆為氫； Z為N； Q為CH； m及n皆為0； L係選自共價鍵及-CH₂ O-； A為苯基； R³ 係選自CF₃ 及2,2,2-三氟乙基；及 R⁴ 係選自氫及氟。
如請求項1至4及17至19中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： rel-(4aR,8S,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-8-甲基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aS,8R,8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-8-甲基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aS,8aS)-8,8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aS,8aS)-8,8-二氟-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； rel-(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,5,7,8-四氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1,5,6,8-四氫-1,7-㖠啶-2-酮； 7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,5,6,8-四氫-1,7-㖠啶-2-酮；外消旋-(4aS,8aS)-7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮；外消旋-(4aS,8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮；外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-或(4aS,8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-或(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮；及 6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,5,7,8-六氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮。
如請求項1至4及17至19中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： (4aS,8aS)-或(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；外消旋-(4aR,8aR)-8,8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a,5,7,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8S,8aS)-或(4aR,8R,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-8-甲基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,5,6,8-四氫-1,7-㖠啶-2-酮；外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-1,2,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[3,4-b]吡𠯤-3-酮； (4aS,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4a-羥基-5,7,8,8a-四氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；外消旋-(4aS,8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4-羥基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-1,7-㖠啶-2-酮；及 6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,5,7,8-四氫吡啶并[4,3-b][1,4]噻𠯤-3-酮。
一種製造如請求項1至21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含： (a)     使式2 之胺，其中m、n、Q、L、A、R³ 及R⁴ 如請求項1至21中任一項中所定義，
與羧酸3a ，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如請求項1至21中任一項中所定義
在偶合試劑存在下且視情況在鹼存在下反應；或 (b)     使式2 之胺，其中m、n、Q、L、A、R³ 及R⁴ 如請求項1至21中任一項中所定義，
與羧醯氯3b ，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如請求項1至21中任一項中所定義
在鹼存在下反應；或 (c)     使式1 之第一胺，其中U、V、W、X、R¹ 及R² 如請求項1至21中任一項中所定義，
與第二胺2 ，其中A、L、m、n、Q、R³ 及R⁴ 如請求項1至21中任一項中所定義
在鹼及脲形成試劑存在下反應，以形成該式(I)化合物。
一種如請求項1至4及17至19中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係根據如請求項22之方法製造。
一種如請求項1至4及17至19中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療活性物質。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21及23中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑。
一種如請求項1至4及17至19中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
一種如請求項1至4及17至19中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。
一種如請求項25之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
一種如請求項25之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。
一種如請求項1至21及23中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之藥劑。
一種如請求項1至21及23中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛之藥劑。