TW202003525A

TW202003525A - 新穎雜環化合物

Info

Publication number: TW202003525A
Application number: TW108110005A
Authority: TW
Inventors: 查爾斯貝爾; 喬治班斯; 盧卡哥比; 烏威葛瑞瑟; 卡崔葛洛克賓登; 丹尼斯丘爾漢生; 貝諾伊特賀恩斯伯格; 飄嫩寇捨; 卡斯頓克羅; 伯恩德庫恩; 費歐恩歐哈拉; 漢斯雷卻特; 馬汀萊特; 土屋智史; 陳睿
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2019-03-22
Publication date: 2020-01-16
Also published as: IL276031A; IL276031B2; LT3768684T; MX2020008894A; FI3768684T3; JP7308220B2; AU2019238381A1; EP3768684B1; US20230117324A1; WO2019180185A8; CN111936503A; SI3768684T1; CR20200416A; SG11202007608UA; RS64156B1; BR112020014992A2; PL3768684T3; KR20200136425A; EP3768684A1; JP2021517575A

Abstract

本發明提供具有通式(Ic)之新穎雜環化合物

其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如本文所闡述；包括該等化合物之組合物；製造該等化合物之製程；及使用該等化合物之方法。

Description

新穎雜環化合物

本發明係關於可用於哺乳動物之療法或預防之有機化合物，且特定而言係關於用於治療或預防哺乳動物之以下病症之單醯基甘油脂酶(MAGL)抑制劑：神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛及/或抑鬱症。

內源性大麻素(EC)係信號傳導脂質，其藉由與大麻素受體(CBR) CB1及CB2相互作用來發揮其生物作用。其調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人，Progress in lipid research 2016 ,62 , 107-28.)。在腦中，主要內源性大麻素2-花生四烯醯基甘油(2-AG)係由二醯基甘油脂酶(DAGL)產生且由單醯基甘油脂酶MAGL水解。MAGL水解85%之2-AG；其餘15%係由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人，Science 2011 ,334 , 809.)。MAGL遍及腦及大多數腦細胞類型中表現，包括神經元、星狀細胞、寡突膠質細胞及小神經膠質細胞(Chanda, P.K.等人，Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996；Viader, A.等人，Cell reports 2015 ,12 , 798.)。2-AG水解導致形成花生油酸(AA)，其為前列腺素(PG)及白三烯(LT)之前體。在發炎組織中，AA之氧化代謝增加。發炎過程中涉及花生油酸氧合之兩種主要酶路徑，即產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間所形成之各種環加氧酶產物中，PGE2係最重要的產物之一。該等產物已在發炎部位(例如患有神經退化性病症之患者之腦脊髓液中)檢測到，且據信促成發炎反應及疾病進展。缺乏MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低之2-AG水解酶活性及升高之2-AG含量，而含有花生四烯醯基之其他磷脂及中性脂質物質(包括大麻素(AEA))以及其他游離脂肪酸均未改變。相反，AA及AA源前列腺素及其他類花生酸(包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2))之含量強烈減少。磷脂酶A₂ (PLA₂ )被視為AA之主要來源，但cPLA₂ 缺陷型小鼠在其腦中之AA含量未改變，此加強MAGL在腦中對AA產生及調控腦發炎過程之關鍵作用。

神經發炎係腦部疾病之常見病理變化特徵，包括(但不限於)神經退化性疾病(例如多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇及諸如焦慮症及偏頭痛等精神障礙)。在腦中，類花生酸及前列腺素之產生控制神經發炎過程。促發炎劑脂多醣(LPS)引起腦類花生酸之強勁時間依賴性增加，此增加在Mgll-/-小鼠中明顯減弱。LPS治療亦誘導促發炎細胞介素(包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a))之廣泛升高，此升高在Mgll-/-小鼠中被阻止。

神經發炎之特徵在於中樞神經系統、小神經膠質及星狀細胞之先天性免疫細胞之活化。據報導，消炎藥可在臨床前模型中抑制神經膠質細胞之活化及包括阿茲海默氏病及多發性硬化在內之疾病之進展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci. 2007 ,64 , 1403.)。重要的是，MAGL活性之遺傳及/或藥理學破壞亦阻斷LPS誘導之腦中小神經膠細胞之活化(Nomura, D.K.等人，Science 2011 ,334 , 809.)。

另外，已顯示MAGL活性之遺傳及/或藥理學破壞在若干種神經退化之動物模型中具有保護性，包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化。舉例而言，不可逆之MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型中(Long, J.Z.等人，Nature chemical biology 2009 ,5 , 37.)。全身性注射此抑制劑重演腦中之Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG含量增加、AA含量及相關類花生酸產生降低以及在LPS誘導之神經發炎後防止細胞介素產生及小神經膠質活化(Nomura, D.K.等人，Science 2011 ,334 , 809.)，其整體證實MAGL係可藥用之靶標。

在MAGL活性之遺傳及/或藥理學破壞之後，腦中MAGL天然受質2-AG之內源性含量增加。據報導，2-AG顯示對疼痛之有益效應，例如在小鼠中具有抗傷害感受性效應(Ignatowska-Jankowska B.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015 ,353 , 424.)，且顯示對精神障礙(例如慢性壓力模型中之抑鬱症)之有益效應(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology 2014 ,39 , 1763.)。

此外，寡突膠質細胞(OL) (即中樞神經系統之成髓鞘細胞)及其前體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG係CB1及CB2受體之內源性配體。據報導，大麻素及對MAGL之藥理學抑制二者均減弱OL及OPC對興奮性毒性損傷之易感性，且因此可具有神經保護性(Bernal-Chico, A.等人，Glia 2015 ,63 , 163.)。另外，MAGL之藥理學抑制增加小鼠腦中成髓鞘OL之數目，此表明MAGL抑制可促進活體內成髓鞘OL中OPC之分化(Alpar, A.等人，Nature communications 2014 ,5 , 4421.)。亦顯示抑制MAGL促進進行性多發性硬化之小鼠模型中之髓鞘再生及功能恢復(Feliu A.等人，Journal of Neuroscience 2017 ,37 (35), 8385.)。

最後，近年來，在癌症研究中認為代謝、尤其脂質代謝具有高度重要性。研究者認為，從頭脂肪酸合成在腫瘤發展中起重要作用。許多研究說明內源性大麻素具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移效應。MAGL作為脂質代謝及內源性大麻素系統二者之重要分解酶、另外作為基因表現印記之一部分，有助於腫瘤發生之不同方面(Qin, H.等人，Cell Biochem. Biophys .2014 ,70 , 33；Nomura DK等人，Cell 2009 ,140 (1), 49-61；Nomura DK等人，Chem. Biol. 2011 ,18 (7), 846-856)。

總之，抑制MAGL之作用及/或活化係用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及精神障礙之有希望之新穎治療策略。此外，抑制MAGL之作用及/或活化係用於提供神經保護及髓鞘再生之有希望之新穎治療策略。因此，業內對於新穎MAGL抑制劑具有高度未滿足之醫療需求。

在第一態樣中，本發明提供式(Ic)化合物

其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如本文所定義。

在另一態樣中，本發明提供製造如本文所闡述之式(Ic)化合物之製程，其包含：使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(1 )

與雜環胺2a 在鹼及脲形成試劑存在下反應，其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如本文所定義

以形成該等式(Ic)化合物。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物，其係根據本文所闡述之製程製造。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物，其用作治療活性物質。

在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含如本文所闡述之式(Ic)化合物及治療惰性載劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物之用途，其用於抑制哺乳動物中之單醯基甘油脂酶(MAGL)。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物，其用於抑制哺乳動物中之單醯基甘油脂酶之方法中。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物,，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物中之單醯基甘油脂酶之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之以下病症之藥劑：多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。

在另一態樣中，本發明提供用於抑制哺乳動物中之單醯基甘油脂酶之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(Ic)化合物。

在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(Ic)化合物。

在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(Ic)化合物。

定義結合本發明之特定態樣、實施例或實例闡述之特徵、整數、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所闡述之任一其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及附圖)中所揭示之所有特徵及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟均可以任何組合進行組合，但其中此等特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明並不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及附圖)中所揭示特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合，或擴展至如此揭示之任何方法或製程之步驟之任何新穎步驟或任何新穎組合。

術語「烷基」係指具有1至12個碳原子之單價或多價(例如，單價或二價)直鏈或具支鏈飽和烴基團。在一些較佳實施例中，烷基含有1至6個碳原子，例如1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子。在其他實施例中，烷基含有1至3個碳原子，例如1個、2個或3個碳原子。烷基之一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。烷基之尤佳但非限制性實例係甲基。烷基可經取代。因此，術語「經取代之烷基」係指其中烷基之至少一個氫原子經如本文所闡述之取代基、較佳地經選自以下之取代基替代之烷基：鹵素、羥基、烷氧基、芳基烷氧基、三烷基矽基氧基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基。最佳地，「經取代之烷基」係指其中烷基之1個、2個或3個氫原子經選自以下之取代基替代之烷基：鹵素、羥基、烷氧基、芳基烷氧基、三烷基矽基氧基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基。經取代之烷基之特定但非限制性實例係2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、羥基甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、氧雜環丁-3-基-甲基、(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)甲基、環丙基甲基、1-(氯甲基)-2-羥基-乙基、2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基及苄基氧基甲基。

術語「烷氧基」係指如先前所定義之烷基，其經由氧原子連接至母體分子部分。除非另外規定，否則烷氧基含有1至12個碳原子。在一些較佳實施例中，烷氧基含有1至6個碳原子。在其他實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子。在其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。烷氧基之尤佳但非限制性實例係甲氧基。

術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳地，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。「鹵素」或「鹵基」之尤佳但非限制性實例係氟(F)及氯(Cl)。

如本文所使用之術語「環烷基」係指具有3至10個環碳原子之飽和或部分不飽和之單環或二環烴基。在一些較佳實施例中，環烷基係具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基。「二環環烷基」係指由兩個具有兩個共用碳原子之飽和碳環組成之環烷基部分，即將兩個環分開之橋為單鍵或一或兩個環原子之鏈，且係指螺環部分，即兩個環經由一個共用環原子連結。較佳地，環烷基係具有3至6個環碳原子(例如3個、4個、5個或6個碳原子)之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

術語「環烷基氧基」係指基團環烷基-O-，即經氧基取代且經由該氧基連接至母體分子部分之環烷基。

如本文所使用之術語「雜環基」係指具有3至10個環原子、較佳地3至8個環原子之飽和或部分不飽和之單環或二環、較佳地單環系統，其中該等環原子中之1者、2者或3者係選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。較佳地，該等環原子中之1者至2者係選自N及O，其餘環原子為碳。「二環雜環基」係指由兩個具有兩個共用環原子之環組成之雜環部分，即將兩個環分開之橋為單鍵或一或兩個環原子之鏈，且係指螺環部分，即兩個環經由一個共用環原子連結。單環雜環基之一些非限制性實例包括氮雜環丁-3-基、氮雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基、氧雜環丁-2-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基-1-六氫吡啶基、2-側氧基-3-六氫吡啶基、2-側氧基-4-六氫吡啶基、6-側氧基-2-六氫吡啶基、6-側氧基-3-六氫吡啶基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、嗎啉基、嗎啉-2-基及嗎啉-3-基。雜環基可經取代。因此，術語「經取代之雜環基」係指其中雜環基之至少一個氫原子經如本文所闡述之取代基、較佳地經選自以下之取代基替代之雜環基：經取代或未經取代之烷基、鹵素及烷氧基，其中該經取代之烷基經1至3個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、烷氧基、芳基烷氧基及環烷基。最佳地，「經取代之雜環基」係指其中雜環基之1至2個氫原子經選自以下之取代基替代之雜環基：經取代或未經取代之烷基、鹵素及烷氧基，其中該經取代之烷基經1至3個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、烷氧基、芳基烷氧基及環烷基。經取代之雜環基之特定但非限制性實例係2-甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基、4,4-二氟-1-六氫吡啶基、1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基及1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-2-基。

術語「雜環基氧基」係指基團雜環基-O-，即經氧基取代且經由該氧基連接至母體分子部分之雜環基。雜環基氧基之非限制性實例係氧雜環丁基氧基，例如氧雜環丁-3-基氧基。

術語「芳基」係指具有總計6至14個環成員、較佳地6至12個環成員且更佳地6至10個環成員之單環、二環或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環為芳香族。芳基之一些非限制性實例包括苯基及9H-茀基(例如9H-茀-9-基)。芳基之尤佳但非限制性實例係苯基。芳基可經取代。因此，術語「經取代之芳基」係指其中芳基之至少一個氫原子經如本文所闡述之取代基、例如經選自以下之取代基替代之芳基：鹵素、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烷基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基烷基、經取代或未經取代之環烷基烷氧基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基氧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之芳基氧基。較佳地，術語「經取代之芳基」係指其中芳基之至少一個氫原子經選自鹵素及鹵代烷基之取代基替代之芳基。最佳地，「經取代之芳基」係指其中芳基之1至3個氫原子經選自鹵素及鹵代烷基之取代基替代之芳基。經取代之芳基之特定但非限制性實例係4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-(三氟甲基)苯基及3,4-二氟苯基。

術語「雜芳基」係指具有總計5至14個環成員、較佳地5至12個環成員且更佳地5至10個環成員之單價或多價、單環、二環或三環、較佳地二環系統，其中該系統中之至少一個環為芳香族，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指包含1個、2個、3個或4個獨立地選自O、S及N之雜原子之5員至10員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指包含1至2個獨立地選自O及N之雜原子之5員至10員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉] (例如螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。雜芳基之尤佳但非限制性實例係吲哚基、特定而言1H-吲哚-3-基。雜芳基可經取代。因此，術語「經取代之雜芳基」係指其中雜芳基之至少一個氫原子經如本文所闡述之取代基、較佳地經選自以下之取代基替代之雜芳基：鹵素、經取代或未經取代之烷基、環烷基、雜環基及經烷氧基羰基取代之雜環基，其中經取代之烷基經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、雜環基、三烷基矽基氧基、環烷基及經烷氧基羰基取代之雜環基。最佳地，「經取代之雜芳基」係指其中雜芳基之1至2個氫原子經選自以下之取代基替代之雜芳基：鹵素、經取代或未經取代之烷基、環烷基、雜環基及經烷氧基羰基取代之雜環基，其中經取代之烷基經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、雜環基、三烷基矽基氧基、環烷基及經烷氧基羰基取代之雜環基。經取代之雜芳基之特定但非限制性實例係5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-氟-1-甲基-吲哚-3-基、5-氯-1-甲基-吲哚-3-基、5-氯-1-環丙基-吲哚-3-基、5-氯-1-氧雜環丁基-吲哚-3-基、5-氯-1-(氧雜環丁-3-基甲基)吲哚-3-基、5-氯-1-(2-羥基乙基)吲哚-3-基、1-(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)-5-氯-吲哚-3-基、1-[(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)甲基]-5-氯-吲哚-3-基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、5-(三氟甲基)-3-吡啶基、4-(三氟甲基)咪唑-1-基、4-(三氟甲基)吡唑-1-基、4-第三丁基吡唑-1-基、4-第三丁基噁唑-2-基、5-氯-1-(環丙基甲基)吲哚-3-基、6-氟-1H-吲哚-3-基、5-氟-1,2-苯并噁唑-3-基、5-氯-1H-吲哚-3-基、1-甲基吲唑-5-基、5-氯-1-[1-(氯甲基)-2-羥基-乙基]吲哚-3-基及1-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-氯-吲哚-3-基。

術語「羥基」係指-OH基團。

術語「氰基」係指-CN (腈)基團。

術語「環烷基烷基」係指其中烷基之至少一個氫原子經環烷基替代之烷基。較佳地，「環烷基烷基」係指其中烷基之1個、2個或3個氫原子、最佳地1個氫原子經環烷基替代之烷基。環烷基烷基之尤佳但非限制性實例係環丙基甲基。

術語「鹵代烷基」係指其中烷基之至少一個氫原子經鹵素原子、較佳氟替代之烷基。較佳地，「鹵代烷基」係指其中烷基之1個、2個或3個氫原子經鹵素原子、最佳氟替代之烷基。鹵代烷基之尤佳但非限制性實例係三氟甲基及三氟乙基。

術語「鹵代烷氧基」係指其中烷氧基之至少一個氫原子經鹵素原子、較佳氟替代之烷氧基。較佳地，「鹵代烷氧基」係指其中烷氧基之1個、2個或3個氫原子經鹵素原子、最佳氟替代之烷氧基。鹵代烷氧基之尤佳但非限制性實例係三氟甲氧基(-OCF₃ )。

術語「環烷基烷氧基」係指其中烷氧基之至少一個氫原子經環烷基替代之烷氧基。較佳地，「環烷基烷氧基」係指其中烷氧基之1個、2個或3個氫原子、最佳地1個氫原子經環烷基替代之烷氧基。環烷基烷氧基之尤佳但非限制性實例係環丙基甲氧基。

術語「環烷基氧基烷基」係指其中烷基之至少一個氫原子經如本文所定義之環烷基氧基替代之烷基。較佳地，「環烷基氧基烷基」係指其中烷基之1個、2個或3個氫原子、最佳地1個氫原子經環烷基氧基替代之烷基。環烷基氧基烷基之尤佳但非限制性實例係環丙氧基甲基。

術語「羥基烷基」係指其中烷基之至少一個氫原子經羥基替代之烷基。較佳地，「羥基烷基」係指其中烷基之1個、2個或3個氫原子、最佳地1個氫原子經羥基替代之烷基。羥基烷基之較佳但非限制性實例係羥基甲基及羥基乙基(例如2-羥基乙基)。羥基烷基之尤佳但非限制性實例係羥基甲基。

術語「芳基烷氧基」係指其中烷氧基之至少一個氫原子經芳基替代之烷氧基。較佳地，「芳基烷氧基」係指其中烷氧基之1個、2個或3個氫原子、最佳地1個氫原子經芳基替代之烷氧基。芳基烷氧基之尤佳但非限制性實例係苄基氧基。

術語「芳基烷氧基烷基」係指其中烷基之至少一個氫原子經如本文所定義之芳基烷氧基替代之烷基。較佳地，「芳基烷氧基烷基」係指其中烷基之1個、2個或3個氫原子、最佳地1個氫原子經芳基烷氧基替代之烷基。芳基烷氧基烷基之尤佳但非限制性實例係苄基氧基甲基。

術語「烷氧基烷基」係指其中烷基之至少一個氫原子經烷氧基替代之烷基。較佳地，「烷氧基烷基」係指其中烷基之1個、2個或3個氫原子、最佳地1個氫原子經烷氧基替代之烷基。烷氧基烷基之尤佳但非限制性實例係2-甲氧基乙基。

術語「烷氧基羰基」係指基團烷基-O-C(O)- (即烷基酯)。

術語「三烷基矽基氧基」係指基團(烷基)₃ Si-O-。三烷基矽基氧基之尤佳但非限制性實例係[第三丁基(二甲基)矽基]氧基。

術語「鹵代芳基」係指其中芳基之至少一個氫原子經鹵素原子替代之芳基。較佳地，「鹵代芳基」係指其中芳基之1個、2個或3個氫原子、更佳地1或2個氫原子、最佳地1個氫原子經鹵素原子替代之芳基。鹵代芳基之尤佳但非限制性實例係氟苯基、特定而言4-氟苯基。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽，其不會在生物學上或其他方面不合意。鹽係由無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類，尤其鹽酸)及有機酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯基半胱胺酸及諸如此類)形成。另外，該等鹽可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然經取代之胺在內之經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚亞胺樹脂及諸如此類)。式(I)化合物之特定醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。

術語「醫藥上可接受之酯」係指在活體內水解之酯且包括在人體內易於分解以留下母體化合物或其鹽之彼等。適宜酯基團包括(例如)衍生自醫藥上可接受之脂肪族羧酸(具體而言鏈烷酸、鏈烯酸、環烷酸及烷二酸)之彼等，其中每一烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯之代表性實例包括(但不限於)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。醫藥上可接受之前藥類型之實例闡述於Higuchi及Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series之第14期及Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。

術語「保護基團」(PG)表示具有在合成化學中習用之含義且選擇性地阻斷多官能基化合物中之反應性位點從而使得化學反應可在另一未經保護之反應性位點處選擇性地實施之基團。保護基團可在適當時刻去除。例示性保護基團係胺基保護基團、羧基保護基團或羥基保護基團。特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。其他特定保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定之保護基團係第三丁氧基羰基(Boc)。例示性保護基團及其在有機合成中之應用闡述於(例如) T. W. Greene及P. G. M. Wutts，「Protective Groups in Organic Chemistry」，第5版，2014, John Wiley & Sons, N.Y.中。

術語「脲形成試劑」係指能夠使第一胺成為將與第二胺反應之物質之化合物，藉此形成脲衍生物。脲形成試劑之非限制性實例包括碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1’-羰基二咪唑。G. Sartori等人，Green Chemistry 2000 ,2 , 140中所闡述之脲形成試劑係以引用的方式併入本文中。

式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純鏡像異構物、鏡像異構物混合物(例如外消旋物)、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物混合物之形式存在。

根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構形。

縮寫「MAGL」係指酶單醯基甘油脂酶。術語「MAGL」及「單醯基甘油脂酶」在本文中可互換使用。

如本文所使用之術語「治療」包括：(1) 抑制狀態、病症或病狀(例如在維持治療之情形下，阻止、減少或延遲疾病之發展或其復發或其至少一種臨床或亞臨床症狀)；及/或(2) 減輕病狀(即，使狀態、病症或病狀或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退)。

對欲治療患者之益處在統計學上顯著或對患者或醫師而言至少可察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可不總係有效治療。

如本文所使用之術語「預防」包括：預防或延遲哺乳動物及尤其人類中發生之狀態、病症或病狀之臨床症狀之出現，該哺乳動物及尤其人類可罹患或易患該狀態、病症或病狀但尚未經歷或展示該狀態、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀。

如本文所使用之術語「神經發炎」係指神經組織之急性及慢性發炎，該神經組織係神經系統之兩個部分之主要組織組分；中樞神經系統(CNS)之腦及脊髓以及周圍神經系統(PNS)之分支周圍神經。慢性神經發炎與諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化等神經退化性疾病相關。急性神經發炎通常在中樞神經系統受損(例如由於創傷性腦損傷(TBI))後立即發生。

術語「創傷性腦損傷」 (「TBI」，亦稱為「顱內損傷」)係指由外部機械力所引起之對腦之損害，該外部機械力例如快速加速或減速、衝擊、爆炸波或拋射體穿透。

術語「神經退化性疾病」係指與神經元之結構或功能之進行性喪失(包括神經元之死亡)有關之疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。

術語「精神障礙」(亦稱為精神疾病或精神異常)係指可造成痛苦或生活能力差之行為或心理模式。此等特徵可係持久、復發及緩解的，或作為單次發作發生。精神障礙之實例包括(但不限於)焦慮症及抑鬱症。

術語「疼痛」係指與實際或潛在組織損害相關之令人不快之感覺及情緒體驗。疼痛之實例包括(但不限於)傷害感受性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經病性疼痛(包括化學療法誘發之神經病變)、幻覺疼痛及心因性疼痛。疼痛之特定實例係神經病性疼痛，其係由影響涉及身體感覺之神經系統(即，體覺系統)之任一部分之損害或疾病所引起。在一個實施例中，「疼痛」係源自截斷術或胸廓切開術之神經病性疼痛。在一個實施例中，「疼痛」係化學療法誘發之神經病變。

術語「神經毒性」係指神經系統中之毒性。當暴露於天然或人工有毒物質(神經毒素)以引起神經組織受損之方式改變神經系統之正常活動時會發生此情況。神經毒性之實例包括(但不限於)由暴露於化學療法、輻射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質以及暴露於重金屬、某些食品及食品添加劑、殺蟲劑、工業及/或清洗溶劑、化妝品及一些天然物質所引起之神經毒性。

術語「癌症」係指特徵在於存在贅瘤或腫瘤之疾病，該贅瘤或腫瘤係由細胞之異常不受控制之生長所引起(此等細胞為「癌細胞」)。如本文所使用，術語癌症明確地包括(但不限於)肝細胞癌、結腸癌發生及卵巢癌。

如本文所使用之術語「哺乳動物」包括人類及非人類二者，且包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、犬、貓、鼠類、牛、馬及豬。在尤佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。

本發明之化合物 在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物

其中： L係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-(CH₂ )_p -CR¹ R² -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵； m係1，n係1或2且X係CH；或 m係2，n係2或3且X係CH或N； p係0、1或2； A係選自經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基； R¹ 係選自烷氧基、經取代或未經取代之烷基、氰基、鹵素、經取代或未經取代之環烷基、(經取代或未經取代之環烷基)烷氧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R² 係氫或鹵素；或R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基； R³ 係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之芳基； R⁴ 係氫；或R³ 及R⁴ 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基；其中：每一經取代之烷基獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、芳基烷氧基、三烷基矽基氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基氧基及經取代或未經取代之雜環基；每一經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之環烷基、經取代之環烷基氧基及經取代之雜環基獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 取代之環烷基、經R^5a 、R^6a 及R^7a 取代之環烷基氧基、經R^5b 、R^6b 及R^7b 取代之環烷基烷氧基、經R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 取代之雜環基、經R^8a 、R^9a 及R^10a 取代之雜環基氧基及經R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 取代之芳基；且 R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R^5a 、R^6a 、R^7a 、R^5b 、R^6b 、R^7b 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R^8a 、R^9a 、R^10a 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基及經取代或未經取代之烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係式(Ia)化合物：

其中A、L、X、m及n係如本文所闡述。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係式(Ib)化合物：

其中A、L、X、m及n係如本文所闡述。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-(CH₂ )_p -CR¹ R² -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵； m係1，n係1或2且X係CH；或 m係2，n係2或3且X係CH或N； p係0、1或2； A係選自經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基；其中：經取代之芳基經一或多個、較佳地1至3個、更佳地1至2個取代基、特定而言1個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素(特定而言氟)及鹵代烷基(特定而言三氟甲基)；經取代之雜芳基經一或多個、較佳地1至3個、更佳地1至2個取代基、特定而言2個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素、經取代或未經取代之烷基、環烷基、雜環基及經烷氧基羰基取代之雜環基；其中：經取代之烷基經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、環烷基、雜環基、三烷基矽基氧基、鹵素及經烷氧基羰基取代之雜環基；經取代之環烷基經一或多個、較佳地1至3個、更佳地1至2個取代基、特定而言1個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵代芳基及鹵代烷基芳基；且經取代之雜環基經一或多個、較佳地1至3個、更佳地1至2個選自以下之取代基取代：經取代或未經取代之烷基、鹵素及烷氧基；其中：經取代之烷基經一或多個、較佳地1至3個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、烷氧基、芳基烷氧基及環烷基； R¹ 係選自烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷基、氰基、鹵素、環烷基、環烷基烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；其中：該經取代之芳基經一或多個、較佳地1至3個、更佳地1至2個取代基、特定而言1個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素；且該經取代之雜芳基經一或多個、較佳地1至3個、更佳地1至2個取代基、特定而言1個取代基取代，該(等)取代基係選自烷基； R² 係氫或鹵素；或R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基； R³ 係選自烷基、環烷基及芳基；且 R⁴ 係氫；或R³ 及R⁴ 與其所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基。在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-(CH₂ )_p -CR¹ R² -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵； m係1，n係1或2且X係CH；或 m係2，n係2或3且X係CH或N； p係0、1或2； A係選自經取代或未經取代之C_6-10 -芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之C_3-8 -環烷基及經取代或未經取代之雜環基； R¹ 係選自C_1-6 -烷氧基、經取代或未經取代之C_1-6 -烷基、氰基、鹵素、經取代或未經取代之C_3-8 -環烷基、(經取代或未經取代之C_3-8 -環烷基)C_1-6 -烷氧基、經取代或未經取代之C_6-10 -芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R² 係氫或鹵素；或R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C_3-8 -環烷基或經取代或未經取代之雜環基； R³ 係選自經取代或未經取代之C_1-6 -烷基、經取代或未經取代之C_3-8 -環烷基及經取代或未經取代之C_6-10 -芳基；且 R⁴ 係氫；或R³ 及R⁴ 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C_3-8 -環烷基或經取代或未經取代之雜環基；其中：每一經取代之C_1-6 -烷基獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基、C_6-10 -芳基-C_1-6 -烷氧基、三(C_1-6 -烷基)矽基氧基、經取代或未經取代之C_3-8 -環烷基及經取代或未經取代之雜環基；且每一經取代之C_6-10 -芳基、經取代之雜芳基、經取代之C_3-8 -環烷基及經取代之雜環基獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C_1-6 -烷氧基、經取代或未經取代之C_1-6 -烷基、經R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 取代之C_3-8 -環烷基、經R^5a 、R^6a 及R^7a 取代之環烷基氧基、經R^5b 、R^6b 及R^7b 取代之環烷基烷氧基、經R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 取代之雜環基、經R^8a 、R^9a 及R^10a 取代之雜環基氧基及經R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 取代之芳基；且 R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R^5a 、R^6a 、R^7a 、R^5b 、R^6b 、R^7b 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R^8a 、R^9a 、R^10a 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -鹵代烷氧基、C_1-6 -烷氧基羰基及經取代或未經取代之C_1-6 -烷基；每一「雜芳基」表示具有總計5至10個環成員之單環或二環系統，該系統中之至少一個環為芳香族，且該系統中之至少一個環含有1至2個獨立地選自O及N之雜原子；且每一「雜環基」表示具有3至8個環原子之飽和或部分不飽和單環或二環系統，該等環原子中之1者至2者為選自O及N之雜原子，其餘環原子為碳；或其醫藥上可接受之鹽或酯。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係共價鍵；且 A係選自芳基、經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基及經取代之環烷基；其中經取代之雜芳基經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：經取代或未經取代之烷基、鹵素及環烷基，其中該經取代之雜環基經一個選自經取代之烷基之取代基取代；且其中每一經取代之烷基獨立地經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：環烷基、雜環基、羥基及三烷基矽基氧基。在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係共價鍵；且 A係選自芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之雜芳基經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：經取代或未經取代之烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素及環烷基；且其中每一經取代之烷基獨立地經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：環烷基、雜環基、羥基、鹵素及三烷基矽基氧基。

在較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係共價鍵；且 A係雜芳基，其經2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基及雜環基。

在另一較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係共價鍵；且 A係雜芳基，其經2個獨立地選自以下之取代基取代：氯、甲基、環丙基、環丙基甲基及氧雜環丁基。

在另一較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係共價鍵；且 A係吲哚基，其經2個獨立地選自以下之取代基取代：氯、甲基、環丙基、環丙基甲基及氧雜環丁基。

在尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係共價鍵；且 A係選自5-氯-1-(環丙基甲基)吲哚-3-基、5-氯-1-甲基-吲哚-3-基、5-氯-1-環丙基-吲哚-3-基及5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚-3-基。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CHR¹ -； R¹ 係如本文中所定義；且 A係選自經取代或未經取代之芳基、經一個鹵代烷基取代之雜芳基、雜環基及環烷基，其中經取代之芳基經1至2個選自鹵素及鹵代烷基之取代基取代。

在較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CHR¹ -； R¹ 係如本文中所定義；且 A係選自芳基及經1至2個選自鹵素及鹵代烷基之取代基取代之芳基。

在另一較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CHR¹ -； R¹ 係如本文中所定義；且 A係選自芳基及經1至2個選自氟、氯及三氟甲基(CF₃ )之取代基取代之芳基。

在另一較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CHR¹ -； R¹ 係如本文中所定義；且 A係選自苯基及經1至2個選自氟、氯及三氟甲基(CF₃ )之取代基取代之苯基。

在尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CHR¹ -； R¹ 係如本文中所定義；且 A係選自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯-4-氟-苯基及4-(三氟甲基)苯基。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCHR³ -或共價鍵； p係0或1； R¹ 係選自烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷基、氰基、鹵素、芳基及鹵代芳基； R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

在較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； R¹ 係選自烷氧基烷基、羥基烷基、芳基、鹵代芳基及鹵素； R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

在尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； R¹ 係選自甲氧基乙基、羥基乙基、苯基、氟苯基及氟； R² 係選自氫及氟；且 R³ 係甲基。

在另一尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； R¹ 係選自2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、苯基、4-氟苯基及氟； R² 係選自氫及氟；且 R³ 係甲基。

在另一尤佳實施例中，L係-CF₂ -。在一個實施例中，L係-CHR¹ -或共價鍵，其中R¹ 係如本文所定義。

在一個實施例中，R¹ 係選自芳基、鹵素、烷氧基烷基、烷氧基、鹵代芳基、烷基及羥基烷基。

在一個實施例中，R¹ 係選自苯基、氟、2-甲氧基乙基、甲氧基、甲基、4-氟苯基及2-羥基乙基。

在一個實施例中，R² 係氫或鹵素。

在一個實施例中，R² 係氫或氟。

在一個實施例中，R³ 係烷基。

在一個實施例中，R³ 係甲基。

在一個實施例中，R⁴ 係氫。

在一個實施例中，p係0或1。

在一個實施例中，p係0。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： A係選自經取代或未經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之芳基經一或多個選自鹵素及鹵代烷基之取代基取代；且其中該經取代之雜芳基經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基及雜環基；且其中該經取代之烷基經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、環烷基、雜環基、三烷基矽基氧基及鹵素。

在較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： A係選自經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之雜芳基經一或多個取代基、較佳地2個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基及雜環基；且其中該經取代之芳基經一或多個取代基、較佳地1至2個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素及鹵代烷基。

在尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： A係選自經取代之芳基及經取代之吲哚基；其中該經取代之吲哚基經一或多個取代基、較佳地2個取代基取代，該(等)取代基係選自環丙基、氯、甲基、環丙基甲基及氧雜環丁基；且其中該經取代之苯基經一或多個取代基、較佳地1至2個取代基取代，該(等)取代基係選自氯、氟及三氟甲基(CF₃ )。

在另一尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： A係選自5-氯-1-(環丙基甲基)吲哚-3-基、5-氯-1-甲基-吲哚-3-基、5-氯-1-環丙基-吲哚-3-基、5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚-3-基、4-氟苯基、2-氯-4-氟-苯基、4-(三氟甲基)苯基及4-氯苯基。

在另一尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： A係選自5-氯-1-(環丙基甲基)吲哚-3-基；5-氯-1-甲基-吲哚-3-基；9H-茀-9-基；6-氟-1H-吲哚-3-基；5-氟-1,2-苯并噁唑-3-基；5-氯-1H-吲哚-3-基；1-甲基吲唑-5-基；5-氯-1-環丙基-吲哚-3-基；5-氯-1-[1-(氯甲基)-2-羥基-乙基]吲哚-3-基；5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚-3-基；5-氯-1-(氧雜環丁-3-基甲基)吲哚-3-基；1-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-氯-吲哚-3-基；5-氯-1-(2-羥基乙基)吲哚-3-基；5-(三氟甲基)-3-吡啶基；5-甲氧基-3-吡啶基；5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基；5-乙基-3-吡啶基；5-(1,1-二氟乙基)-2-吡啶基；6-氯-1-甲基-吲唑-3-基；苯基；4-氟苯基；4-氯苯基；氰基(苯基)甲基；4-(三氟甲基)苯基；及2-氯-4-氟-苯基。

在較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： m及n二者均係2；且 X係CH或N。

在一個實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCHR³ -或共價鍵； m及n二者均係2； p係0或1； X係CH或N； A係選自經取代或未經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之芳基經一或多個取代基、較佳地1至2個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素及鹵代烷基；且其中該經取代之雜芳基經一或多個取代基、較佳地2個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基及雜環基；其中該經取代之烷基經一或多個取代基、較佳地1至3個取代基取代，該(等)取代基係選自羥基、環烷基、雜環基、三烷基矽基氧基及鹵素； R¹ 係選自烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷基、氰基、鹵素、芳基及鹵代芳基； R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

在較佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； m及n二者均係2； X係CH或N； A係選自經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中該經取代之雜芳基經一或多個取代基、較佳地2個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基及雜環基，且其中該經取代之芳基經一或多個取代基、較佳地1至2個取代基取代，該(等)取代基係選自鹵素及鹵代烷基； R¹ 係選自烷氧基烷基、羥基烷基、芳基、鹵代芳基及鹵素； R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

在尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； m及n二者均係2； X係CH或N； A係選自經取代之苯基及經取代之吲哚基；其中該經取代之吲哚基經一或多個取代基、較佳地2個取代基取代，該(等)取代基係選自環丙基、氯、甲基、環丙基甲基及氧雜環丁基；且其中該經取代之苯基經一或多個取代基、較佳地1至2個取代基取代，該(等)取代基係選自氟、氯及三氟甲基(CF₃ )； R¹ 係選自甲氧基乙基、羥基乙基、苯基、氟苯基及氟； R² 係選自氫及氟；且 R³ 係甲基。

在另一尤佳實施例中，提供如本文所闡述之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； m及n二者均係2； X係CH或N； A係選自5-氯-1-(環丙基甲基)吲哚-3-基、5-氯-1-甲基-吲哚-3-基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟-苯基、5-氯-1-環丙基-吲哚-3-基、5-氯-1-氧雜環丁基-吲哚-3-基； R¹ 係選自2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、苯基、4-氟苯基及氟； R² 係選自氫及氟；且 R³ 係甲基。

本發明亦提供以下所列舉實施例(E)： E1：一種式(I)化合物，

其中： L係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-(CH₂ )_p -CR¹ R² -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵； m係1，n係1或2且X係CH；或 m係2，n係2或3且X係CH或N； p係0、1或2； A係選自經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環基； R¹ 係選自烷氧基、經取代或未經取代之烷基、氰基、鹵素、經取代或未經取代之環烷基、(經取代或未經取代之環烷基)烷氧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； R² 係氫或鹵素；或R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基； R³ 係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之芳基；且 R⁴ 係氫；或R³ 及R⁴ 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基；其中：每一經取代之烷基獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、芳基烷氧基、三烷基矽基氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基氧基及經取代或未經取代之雜環基；每一經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之環烷基、經取代之環烷基氧基及經取代之雜環基獨立地經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 取代之環烷基、經R^5a 、R^6a 及R^7a 取代之環烷基氧基、經R^5b 、R^6b 及R^7b 取代之環烷基烷氧基、經R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 取代之雜環基、經R^8a 、R^9a 及R^10a 取代之雜環基氧基及經R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 取代之芳基；且 R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R^5a 、R^6a 、R^7a 、R^5b 、R^6b 、R^7b 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R^8a 、R^9a 、R^10a 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基及經取代或未經取代之烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。

E2：如E1之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係式(Ia)化合物：

其中A、L、X、m及n係如技術方案1中所定義。

E3：如E1之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係式(Ib)化合物：

其中A、L、X、m及n係如技術方案1中所定義。

E4：如E1至E3中任一者之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCHR³ -或共價鍵； p係0或1； R¹ 係選自烷氧基、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、氰基、鹵素、芳基及鹵代芳基； R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

E5：如E1至E3中任一者之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； R¹ 係選自烷氧基烷基、羥基烷基、芳基、鹵代芳基及鹵素； R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

E6：如E1至E3中任一者之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； R¹ 係選自甲氧基乙基、羥基乙基、苯基、氟苯基及氟； R² 係選自氫及氟；且 R³ 係甲基。

E7：如E1至E6中任一者之式(I)化合物，其中： A係選自經取代或未經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中：該經取代之芳基經一或多個選自鹵素及鹵代烷基之取代基取代；且該經取代之雜芳基經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基及雜環基；其中：該經取代之烷基經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、環烷基、雜環基、三烷基矽基氧基及鹵素。

E8：如E1至E6中任一者之式(I)化合物，其中： A係選自鹵代芳基及經取代之雜芳基；其中：該經取代之雜芳基經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基及雜環基。

E9：如E1至E6中任一者之式(I)化合物，其中： A係選自氟苯基、氯苯基及經取代之吲哚基，其中：該經取代之吲哚基經一或多個選自以下之取代基取代：環丙基、氯、甲基、環丙基甲基及氧雜環丁基。

E10：如E1至E9中任一者之式(I)化合物，其中m及n二者均係2且X係CH或N。

E11：如E1至E3中任一者之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCHR³ -或共價鍵； m及n二者均係2； p係0或1； X係CH或N； A係選自經取代或未經取代之芳基及經取代之雜芳基；其中：該經取代之芳基經一或多個選自鹵素及鹵代烷基之取代基取代；且該經取代之雜芳基經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基及雜環基；其中該經取代之烷基經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、環烷基、雜環基、三烷基矽基氧基及鹵素； R¹ 係選自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、羥基烷基、氰基、鹵素、芳基及鹵代芳基； R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

E12：如E1至E3中任一者之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； m及n二者均係2； X係CH或N； A係選自鹵代芳基及經取代之雜芳基；其中：該經取代之雜芳基經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、環烷基、環烷基烷基及雜環基； R¹ 係選自烷氧基烷基、羥基烷基、芳基、鹵素及鹵代芳基。 R² 係選自氫及鹵素；且 R³ 係烷基。

E13：如E1至E3中任一者之式(I)化合物，其中： L係-CR¹ R² -、-OCHR³ -或共價鍵； m及n二者均係2； X係CH或N； A係選自氟苯基、氯苯基及經取代之吲哚基，其中：該經取代之吲哚基經一或多個選自以下之取代基取代：環丙基、氯、甲基、環丙基甲基及氧雜環丁基；且 R¹ 係選自甲氧基乙基、羥基乙基、苯基、氟及氟苯基。 R² 係選自氫及氟；且 R³ 係甲基。

在一個態樣中，本發明提供式(Ic)化合物

或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-(CH₂ )_p -CR¹ R² -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵； m係0，n係0或1且X係CR²⁴ ；或 m係1，n係1或2且X係CR²⁴ 或N； p 係0、1或2； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、氰基及基團

；且R² 係選自氫、鹵素及羥基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； R³ 係選自C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、C_3-12 -環烷基及C_6-14 -芳基；且R⁴ 係氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； R²⁰ 係氫或C_1-6 -烷基； R²¹ 、R²² 及R²³ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、(鹵基-C_1-6 -烷基)-羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基羰基-C_1-6 -烷基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-(C_1-6 -烷氧基)₂ -C_1-6 -烷基-C(O)-NH-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-C(O)-NH-C_1-6 -烷氧基-、SF₅ 、(C_1-6 -烷基)₃ Si-O-C_1-6 -烷基-、基團

及基團

； R²⁴ 係選自氫、鹵素、羥基、鹵基-C_1-6 -烷基及C_1-6 -烷基； R²⁵ 及R²⁶ 獨立地選自氫、鹵素、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基-SO₂ -及C_3-12 -環烷基； R²⁷ 及R²⁸ 獨立地選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、鹵素、羥基、C_1-6 -烷基磺醯基、胺甲醯基、氰基、環烷基-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷基-NH-C(O)-及環烷基； A及B獨立地選自C_6-14 -芳基、C_1-13 -雜芳基、C_3-12 -環烷基及C_2-9 -雜環基； C¹ 係C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； C² 係C_6-14 -芳基； L² 係選自共價鍵、-O-、-CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -及-CH₂ -； L³ 係選自共價鍵、-O-、-CH₂ O-、-OCH₂ -、-CH₂ OCH₂ -及-CH₂ -；且 L^3a 係選自共價鍵、-CH₂ O-、-OCH₂ -、-CH₂ OCH₂ -及-CH₂ -。

在較佳實施例中，式(Ic)化合物係如上文所定義之式(I)化合物：

。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(Ic)化合物係式(Id)化合物：

其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如技術方案1中所定義。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(Ic)化合物係式(Ie)化合物：

其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如技術方案1中所定義。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(Ic)化合物係式(If)化合物：

其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如技術方案1中所定義。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(Ic)化合物係式(Ig)化合物：

其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如技術方案1中所定義。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CR²⁴ ；或 m係1，n係1且X係CR²⁴ 或N。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係0或1。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係0。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、氰基及基團

；且R² 係選自氫、鹵素及羥基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基及基團

；且R² 係氫或鹵素。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係選自2-甲氧基乙基、甲基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、2-羥基乙基及基團

；且R² 係氫或氟。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係C_1-6 -烷基或鹵基-C_1-6 -烷基；且R⁴ 係氫。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係C_1-6 -烷基；且R⁴ 係氫。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係甲基；且R⁴ 係氫。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁰ 係氫。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、(鹵基-C_1-6 -烷基)-羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基羰基-C_1-6 -烷基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-(C_1-6 -烷氧基)₂ -C_1-6 -烷基-C(O)-NH-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-C(O)-NH-C_1-6 -烷氧基-、SF₅ 、(C_1-6 -烷基)₃ Si-O-C_1-6 -烷基-、基團

及基團

，其中R²⁷ 、R²⁸ 、C¹ 、C² 、L³ 及L^3a 係如本文所定義。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、SF₅ 、C_6-14 -芳基及基團

，其中R²⁷ 、R²⁸ 、C¹ 及L³ 係如本文所定義。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 係選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、第三丁基、丙基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、SF₅ 、苯基及基團

，其中R²⁷ 、R²⁸ 、C¹ 及L³ 係如本文所定義。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基及氰基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及鹵基-C_1-6 -烷氧基。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²² 係選自氫、氟、氯、甲氧基、甲基及三氟甲基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²³ 係氫或鹵素。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²³ 係氫或氟。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁴ 係氫。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基-SO₂ -及C_3-12 -環烷基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及C_3-12 -環烷基。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁵ 係選自氫、甲氧基、氟及環丙基。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁶ 係選自氫、C_1-6 -烷基及C_1-6 -烷氧基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁶ 係氫或C_1-6 -烷氧基。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁶ 係氫或甲氧基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁷ 係選自氫、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基及鹵素。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁷ 係選自甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟及氯。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁸ 係選自氫、甲基、氟及氯。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自苯基、吲哚-3-基、2-吡啶基及3-吡啶基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B係苯基或1,2,4-噁二唑-5-基。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中C¹ 係選自氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、環丙基及氧雜環丁-3-基。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中C² 係苯基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵；其中R¹ 至R⁴ 及p係如本文所定義。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L² 係選自共價鍵、-O-及-CH₂ -。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L² 係共價鍵。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L³ 係選自共價鍵、-CH₂ O-及-CH₂ -。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L³ 係共價鍵或-CH₂ -。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L^3a 係共價鍵或-CH₂ -。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L^3a 係共價鍵。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CR²⁴ ；或 m係1，n係1且X係CR²⁴ 或N； L 係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； p 係0或1； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、氰基及基團

；且R² 係選自氫、鹵素及羥基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基； R³ 係C_1-6 -烷基或鹵基-C_1-6 -烷基； R²⁰ 係氫或C_1-6 -烷基； R²¹ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、(鹵基-C_1-6 -烷基)-羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基羰基-C_1-6 -烷基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-、SF₅ 、(C_1-6 -烷基)₃ Si-O-C_1-6 -烷基-、基團

及基團

； R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基及氰基； R²³ 係氫或鹵素； R²⁴ 係選自氫、鹵素、羥基及C_1-6 -烷基； R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基-SO₂ -及C_3-12 -環烷基； R²⁶ 係選自氫、C_1-6 -烷基及C_1-6 -烷氧基； R²⁷ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、鹵素、羥基、C_1-6 -烷基磺醯基、胺甲醯基、氰基、環烷基-C_1-6 -烷氧基-及環烷基； R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素； A 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； B 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； C¹ 係C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； C² 係C_6-14 -芳基； L² 係選自共價鍵、-O-及-CH₂ -； L³ 係選自共價鍵、-CH₂ O-及-CH₂ -；且 L^3a 係共價鍵或-CH₂ -。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CH；或 m係1，n係1且X係CH或N； L 係選自-CR¹ R² -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基及基團

； R² 係氫或鹵素； R³ 係C_1-6 -烷基； R²⁰ 係氫； R²¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、SF₅ 、C_6-14 -芳基及基團

； R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及鹵基-C_1-6 -烷氧基； R²³ 係氫或鹵素； R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及C_3-12 -環烷基； R²⁶ 係氫或C_1-6 -烷氧基； R²⁷ 係選自氫、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基及鹵素； R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素； A 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； B 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； C¹ 係C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； L³ 係共價鍵或-CH₂ -。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CH；或 m係1，n係1且X係CH或N； L 係選自-CR¹ R² -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； R¹ 係選自2-甲氧基乙基、甲基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、2-羥基乙基及基團

； R² 係氫或氟； R³ 係甲基； R²⁰ 係氫； R²¹ 係選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、第三丁基、丙基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、SF₅ 、苯基及基團

； R²² 係選自氫、氟、氯、甲氧基、甲基及三氟甲基； R²³ 係氫或氟； R²⁵ 係選自氫、甲氧基、氟及環丙基； R²⁶ 係氫或甲氧基； R²⁷ 係選自甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟及氯； R²⁸ 係選自氫、甲基、氟及氯； A 係選自苯基、吲哚-3-基、2-吡啶基及3-吡啶基； B 係苯基或1,2,4-噁二唑-5-基； C¹ 係選自氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、環丙基及氧雜環丁-3-基；且 L³ 係共價鍵或-CH₂ -。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CR²⁴ ；或 m係1，n係1且X係CR²⁴ 或N；且 R²⁴ 係選自氫、鹵素、羥基及C_1-6 -烷基。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CH；或 m係1，n係1且X係CH或N。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； p 係0或1； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、氰基及基團

；且R² 係選自氫、鹵素及羥基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基； R³ 係C_1-6 -烷基或鹵基-C_1-6 -烷基； R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基-SO₂ -及C_3-12 -環烷基； R²⁶ 係選自氫、C_1-6 -烷基及C_1-6 -烷氧基； B 係C_6- ₁₄ -芳基或C_1-13 -雜芳基；且 L² 係選自共價鍵、-O-及-CH₂ -。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 係選自-CR¹ R² -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基及基團

； R² 係氫或鹵素； R³ 係C_1-6 -烷基； R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及C_3-12 -環烷基； R²⁶ 係氫或C_1-6 -烷氧基；且 B 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 係選自-CR¹ R² -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； R¹ 係選自2-甲氧基乙基、甲基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、2-羥基乙基及基團

； R² 係氫或氟； R³ 係甲基； R²⁵ 係選自氫、甲氧基、氟及環丙基； R²⁶ 係氫或甲氧基；且 B 係苯基或1,2,4-噁二唑-5-基。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R²¹ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、(鹵基-C_1-6 -烷基)-羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基羰基-C_1-6 -烷基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-、SF₅ 、(C_1-6 -烷基)₃ Si-O-C_1-6 -烷基-、基團

及基團

； R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基及氰基； R²³ 係氫或鹵素； R²⁷ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、鹵素、羥基、C_1-6 -烷基磺醯基、胺甲醯基、氰基、環烷基-C_1-6 -烷氧基-及環烷基； R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素； A 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； C¹ 係C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； C² 係C_6-14 -芳基； L³ 係選自共價鍵、-CH₂ O-及-CH₂ -；且 L^3a 係共價鍵或-CH₂ -。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R²¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、SF₅ 、C_6-14 -芳基及基團

； R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及鹵基-C_1-6 -烷氧基； R²³ 係氫或鹵素； R²⁷ 係選自氫、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基及鹵素； R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素； A 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； C¹ 係C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基；且 L³ 係共價鍵或-CH₂ -。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R²¹ 係選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、第三丁基、丙基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、SF₅ 、苯基及基團

； R²² 係選自氫、氟、氯、甲氧基、甲基及三氟甲基； R²³ 係氫或氟； R²⁷ 係選自甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟及氯； R²⁸ 係選自氫、甲基、氟及氯； A 係選自苯基、吲哚-3-基、2-吡啶基及3-吡啶基； C¹ 係選自氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、環丙基及氧雜環丁-3-基；且 L³ 係共價鍵或-CH₂ -。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自表1及表3中所呈現之化合物。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自表1中所呈現之化合物。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(Ic)化合物係選自：外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-(1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)-順式-6-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)-或(-)-順式-6-(4-(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)-或(-)-順式-6-(4-(5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)或(-)-順式-6-(4-((R或S)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)或(-)-順式-6-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)或(-)-順式-6-(4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((R或S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(4-氟苯基)(2,2,2-三氟乙氧基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((R或S)-(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(3-(2-氟乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((R或S)-(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(4-(2-氟乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴-3-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯-4-氟-苯基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(第三丁基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S或1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]氮雜環丁-1-基]苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R或1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]氮雜環丁-1-基]苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R或S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S或R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R或S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S或R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((R或S)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((S或R)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(第三丁基)-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R或S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S或R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R或S)-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S或R)-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫吡喃-3-基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-(3-(4-(新戊基氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽或酯。在特定實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、尤其鹽酸鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物之醫藥上可接受之酯。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物。

製造製程 本發明之式(I)化合物之製備可以連續或合併合成路徑來實施。本發明之合成示於以下一般方案中。實施所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所已知。除非指示相反之情形，否則以下製程闡述中所使用之取代基及上標具有本文中所給出之意義。

若起始材料、中間體或式(I)化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在關鍵步驟之前應用業內熟知之方法引入適當保護基團(如(例如) T. W. Greene及P. G. M. Wutts，「Protective Groups in Organic Chemistry」，第5版，2014，John Wiley & Sons N.Y.中所闡述)。此等保護基團可在合成之後期階段使用文獻中所闡述之標準方法來去除。

若起始材料或中間體含有立體性中心，則式(I)化合物可作為非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物獲得，其可藉由業內熟知之方法來分離，例如手性HPLC、手性SFC或手性結晶。可(例如)藉由利用光學純酸進行結晶經由非鏡像異構鹽或藉由使用手性吸附劑或手性溶析劑之特定層析方法分離鏡像體來將外消旋化合物分離成其鏡像體。同樣可分離含有立體性中心之起始材料及中間體以得到非鏡像異構/鏡像異構富集之起始材料及中間體。在式(I)化合物之合成中使用此等非鏡像異構/鏡像異構富集之起始材料及中間體通常將產生各別非鏡像異構/鏡像異構富集之式(I)化合物。

熟習此項技術者將認識到，在式(I)化合物之合成中，除非不期望，否則將應用「正交保護基團策略」，此容許將若干個保護基團一次一個地裂解而不影響分子中之其他保護基團。正交保護之原理為業內熟知，且亦已闡述於文獻中(例如Barany及R. B. Merrifield，J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann等人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056)。

熟習此項技術者將認識到，反應順序可端視於中間體之反應性及性質而變化。

更詳細而言，式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者所已知。此外，關於文獻中所闡述影響所述反應之反應條件參見(例如)：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ，第2 版 ，Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999 。已發現可在溶劑存在或不存在下便捷地實施反應。對欲採用之溶劑之性質無具體限制，前提係其對所涉及反應或試劑無有害效應且其可至少一定程度地溶解試劑。所述反應可在寬溫度範圍內進行，且精確之反應溫度對本發明並不關鍵。便捷地在介於-78℃至回流之間的溫度範圍內實施所述反應。反應所需之時間亦可端視於許多因素、尤其反應溫度及試劑之性質廣泛地變化。然而，0.5小時至若干天之時期通常將足以產生所述中間體及化合物。反應順序並不限於方案中所展示者，然而，端視於起始材料及其各別反應性，反應步驟之順序可自由變化。

若起始材料或中間體不可商業購得或其合成未在文獻中予以闡述，則其可類似於現有之近似類似物程序或如實驗部分中所概述來製備。

在本文中使用以下縮寫： AcOH =乙酸，ACN =乙腈，Boc =第三丁基氧基羰基，CAS RN =化學文摘註冊號，Cbz =苄基氧基羰基，Cs₂ CO₃ =碳酸銫，CO =一氧化碳，CuCl =氯化銅(I)，CuCN =氰化銅(I)，CuI =碘化銅(I)，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，DME =二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N’-二甲基乙二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙胺，dppf = 1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl = N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EI =電子碰撞，ESI =電噴霧離子化，EtOAc =乙酸乙酯，EtOH =乙醇，h =小時，FA =甲酸，H₂ O =水，H₂ SO₄ =硫酸，Hal =鹵素，HATU =六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物，HBTU =六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓，HCl =鹽酸，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC =高效液相層析，iPrMgCl =異丙基氯化鎂，I₂ =碘，IPA = 2-丙醇，(Ir[dF(CF₃ )ppy]₂ (dtbpy))PF₆ =六氟磷酸[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)，ISP =陽性離子噴霧(模式)，ISN =陰性離子噴霧(模式)，K₂ CO₃ =碳酸鉀，KHCO₃ =碳酸氫鉀，KI =碘化鉀，KOH =氫氧化鉀，K₃ PO₄ =磷酸鉀，LiAlH₄ 或LAH =氫化鋰鋁，LiHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鋰，LiOH =氫氧化鋰，MgSO₄ =硫酸鎂，min =分鐘，mL =毫升，MPLC =中壓液相層析，MS =質譜，NaH =氫化鈉，NaHCO₃ =碳酸氫鈉，NaNO₂ =亞硝酸鈉，NaOH =氫氧化鈉，Na₂ CO₃ =碳酸鈉，Na₂ SO₄ =硫酸鈉，Na₂ S₂ O₃ =硫代硫酸鈉，NBS = N-溴琥珀醯亞胺，nBuLi =正丁基鋰，NEt₃ =三乙胺(TEA)，NH₄ Cl =氯化銨，NiCl₂ glyme =氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc =乙醯氧基，T₃ P = 丙基膦酸酐，P2O5 =五氧化二磷，PE =石油醚，PG =保護基團，Pd-C = 活性碳載鈀，PdCl₂ (dppf)-CH₂ Cl₂ = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd₂ (dba)₃ =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)₂ =乙酸鈀(II)，Pd(OH)₂ =氫氧化鈀，Pd(PPh₃ )₄ =四(三苯基膦)鈀(0)，PTSA =對甲苯磺酸，R =任一基團，RT =室溫，SFC =超臨界流體層析，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯，T3P =丙基膦酸酐，TBAI =四丁基銨碘，TEA =三乙胺，TFA =三氟乙酸，THF =四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，ZnCl₂ =氯化鋅，Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿

。

其中A、L、X、n及m係如本文所闡述之式I 化合物可類似於文獻程序及/或如(例如)方案1 中所繪示來合成。

方案 1 相應地，使用適宜鹼及溶劑(例如於DCM中之碳酸氫鈉)，使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮1 與中間體2 在脲形成試劑(例如碳酸雙(三氯甲基)酯)存在下反應，得到式I化合物(步驟 a )。其他脲形成試劑包括(但不限於)光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1,1’-羰基二咪唑。此類型之反應及該等試劑之使用廣泛闡述於文獻(例如G. Sartori等人，Green Chemistry 2000 ,2 , 140)中。熟習此項技術者將認識到，由於中間所形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為避免形成不期望之對稱脲副產物，因此在此類型之反應中，試劑之添加順序可係重要的。

本文所闡述之式(Ic)化合物可類似於式(I)化合物來製備，如本文在方案1至18中所闡述。舉例而言，類似於上文方案1中所闡述之程序，使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮1 與中間體2a 反應以產生式(Ic)化合物(方案1A，步驟a)。

方案 1A 中間體1 可如(例如)方案 2 中所繪示及/或類似於文獻中所闡述之方法來合成。

方案 2 因此，可使用適宜鹼(例如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉)於適當溶劑(例如THF、水、丙酮或其混合物)中，利用(例如)氯乙醯氯或溴乙醯氯4 (其中「LG」表示適宜脫離基(例如Cl或Br))使3-胺基六氫吡啶-4-醇衍生物3 (其中「PG」表示適宜保護基團(例如Cbz或Boc保護基團))醯化，以提供中間體5 (步驟 a )。

使用業內熟知之方法可使中間體5 環化為中間體6 ，例如藉由利用於THF中之氫化鈉或於IPA及水中之第三丁醇鉀處理5 來實施(步驟b )。該類型之反應闡述於文獻(例如Z. Rafinski等人，J. Org. Chem. 2015 ,80 , 7468；S. Dugar等人，Synthesis 2015 ,47 (5), 712；WO2005/066187)中。

應用業內已知之方法(例如使用於DCM中之TFA在介於0℃與室溫之間的溫度下(Boc基團)、使用氫在適宜觸媒(例如木炭載Pd或Pd(OH)₂ )存在下(Cbz基團)於適宜溶劑(例如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中且如(例如) T.W. Greene及P.G.M. Wuts，「Protective Groups in Organic Chemistry」，第4版，2006, Wiley N.Y.中所闡述)去除中間體6 中之保護基團，提供中間體1 (步驟c )。

中間體1 可分別作為非鏡像異構物及鏡像異構物之混合物或作為單一立體異構物獲得，此取決於是否在其合成中採用順式-或反式-3-胺基六氫吡啶-4-醇衍生物3 之外消旋混合物或鏡像異構純形式。中間體3 可商業購得，且其合成亦已闡述於文獻(例如WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279)中。

光學純順式構形之中間體1B 及1C 可(例如)根據方案 3 ，藉由使用業內已知之方法、例如藉由非鏡像異構鹽結晶或藉由手性層析手性分離市售(順式-外消旋)-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(1A ) (視情況呈鹽形式，例如鹽酸鹽)來獲得(步驟a )。

方案 3 在一些實施例中，中間體2 係B 型、C 型、D 型或E 型中間體。B 型、C 型、D 型或E 型中間體可(例如)藉由方案4、5、6及7中所概述之合成程序來製備。

B 型中間體(其中R¹ 係如本文所定義)可藉由多種條件來製備，該等條件可由方案 4 中所概述之一般合成程序例示。

方案 4 自芳基或雜芳基鹵化物7 (其中X¹ 係選自Cl、Br或I且A係如本文所定義)開始，可使用LiHMDS或n- BuLi、較佳地n- BuLi於諸如THF、二乙醚、正戊烷、正己烷或其混合物、較佳地THF等溶劑中之溶液且在介於-20℃與-78℃之間的溫度範圍內、較佳在-78℃下實施鋰鹵素交換反應，以產生相應鋰化芳基或雜芳基中間體。於諸如THF等溶劑中且較佳在-78℃之溫度下將原位製備之鋰化芳基或雜芳基中間體親核加成至8 型酮(其中R¹ 、m及n係如本文所定義)得到相應三級醇9 (步驟 a )。

隨後使用酸性條件(例如於諸如MeOH等溶劑中之於二噁烷中之4 M HCl或較佳地於DCM中之TFA)消除第三羥基、同時伴隨去除Boc保護基團產生相應烯烴10 (步驟b )。

使用觸媒(例如Pd(OH)₂ 或Pd/C)於諸如THF、MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物等溶劑中、較佳地Pd/C於THF中在(例如)氫大氣壓下使烯烴10 異相催化氫化得到B 型中間體(步驟c )。

中間體8 可商業購得及/或可類似於文獻中所闡述之方法來製備，例如Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011 ,21 (18), 5191、WO2012/155199、WO2016/180536、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 ,18 (18), 5087、WO2007/117557、J. Am. Chem. Soc. 2017 ,139 (33), 11353、J. Med. Chem. 2017 ,60 (13), 5507。

C 型中間體(其中A係如本文所定義且n = 1、2或3)可藉由多種條件來製備，該等條件可由方案 5 中所概述之一般合成程序例示。

方案 5 利用鹼(例如NaOH或KOH)於諸如EtOH或MeOH等溶劑中且在介於室溫與80℃之間的溫度範圍內、較佳在大約混合物之回流溫度下處理芳基或雜芳基化合物11 (其中A係如本文所定義、較佳地其中A係如本文所定義之經取代之雜芳基、最佳係如本文所定義之經取代之吲哚基)及酮12 (其中n係如本文所定義)之混合物，產生烯烴13 (步驟 a )。

隨後使用過渡金屬觸媒(例如PtO₂ )於諸如MeOH、EtOH、AcOEt、AcOH或其混合物、較佳地EtOH/AcOH之混合物等極性溶劑中在大約室溫下自低壓至高壓、較佳地在大約5巴氫氣壓力下進行異相催化氫化，產生中間體14 (步驟b )。

使用酸性條件(例如利用於DCM中之TFA或較佳地利用於二噁烷中之4 M HCl進行處理)於諸如MeOH等溶劑中去除Boc保護基團產生相應C 型中間體(步驟c )。

在一些實施例中，中間體14 係式14a 之中間體，其中環A係包含二級胺基(即，「-NH-」，例如在吲哚基中)之雜芳基且m及n係如本文所定義。例如如方案 6 中所概述，可將中間體14a 轉變成D 型中間體，其中A係包含至少一個氮原子之雜芳基，m及n係如本文所定義且R¹⁴ 係選自烷基、環烷基、羥基烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基，較佳地選自甲基、環丙基、環丙基甲基、羥基乙基、氧雜環丁-3-基及氧雜環丁-3-基甲基。

方案 6 因此，中間體14a 可藉由利用適當鹼(例如NaH、KH、NaHMDS、LiHMDS、LDA，較佳地利用NaH)於諸如DMF、THF、二噁烷或其混合物、較佳DMF等適宜溶劑中且在介於-78℃與室溫之間的溫度範圍內、較佳在0℃下處理，之後添加化合物R¹⁴ -LG (其中LG表示適當脫離基，例如氯、溴、碘、OSO₂ 烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基)、OSO₂ 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基)或OSO₂ 芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基)))來N -官能化，從而得到相應N -官能化之化合物15 ，其中R¹⁴ 係如上文針對中間體D 所定義。熟習此項技術者將認識到，端視於R¹⁴ 之性質，可施加其他或不同試劑，例如在R¹⁴ 表示環丙基之情形下，在乙酸銅(II)及鹼(例如DMAP與NaHMDS)存在下於諸如甲苯等溶劑中在高達溶劑沸點之溫度下使用環丙基

酸(步驟 a )。

使用如上文針對化合物14 所闡述之相同條件(參見方案5，步驟c)使化合物15 去保護得到D 型中間體(步驟b )。

在一個實施例中，中間體D 係E 型吲唑衍生物，其中m、n及R¹⁴ 係如本文所定義。除方案 6 中所概述之程序以外，E 型中間體亦可藉由多種條件、特定而言藉由方案 7 中所概述之一般合成程序來製備。

方案 7 相應地，於密封反應容器中在升高溫度(例如120℃)下使中間體16 (其中PG係保護基團，例如Boc、Cbz或Bn，且m及n係如本文所闡述)與R¹⁴ NHNH₂ 型之肼衍生物(其中R¹⁴ 係如本文所闡述)於諸如n-BuOH、DMA、DMF、DMSO或其混合物等溶劑中、較佳於n-BuOH中縮合，產生吲唑化合物17 (步驟 a )。

隨後，使用(例如)酸性條件，例如利用於二噁烷中之HCl或於DCM中之TFA、較佳地利用於二噁烷中之4 M HCl於諸如MeOH等溶劑中、較佳在大約室溫下進行處理去除保護基團(在Boc基團之情形下)，得到E 型中間體(步驟b )。

在一些實施例中，中間體2 係F 型、G 型、H 型、J 型、K 型、L 型及M 型中間體。F 型、G 型、H 型、J 型、K 型、L 型及M 型中間體可藉由熟習此項技術者所熟知之方法且如由方案 8 中所概述之一般合成程序所例示來製備，其中A、m及n係如本文所闡述，R¹⁵ 及R¹⁶ 各自獨立地選自烷基、環烷基、羥基烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基，較佳地選自甲基、環丙基、環丙基甲基、羥基乙基、氧雜環丁-3-基及氧雜環丁-3-基甲基；且R¹⁷ 係選自經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之烷基。

方案 8 可商業購得或根據文獻(例如J. Am. Chem. Soc. 2017 ,139 (33), 11353、J. Med. Chem. 2017 ,60 (13), 5507、RSC Advances 2015 ,5 (61), 40964)中所闡述之方法製備之中間體18 (其中A、m及n係如本文所闡述且PG係適宜保護基團，例如Boc、Cbz或Bn基團)之羰基可藉由業內熟知之方法還原，例如使用於MeOH中之NaBH₄ ，以得到中間體19 (步驟 a )。

應用業內已知之方法(例如使用於DCM中之TFA或於二噁烷中之4 M HCl在介於0℃與室溫之間的溫度下(Boc基團)、使用氫在適宜觸媒(例如木炭載Pd或Pd(OH)₂ )存在下(Cbz基團)於適宜溶劑(例如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中且如(例如) T.W. Greene及P.G.M. Wuts，「Protective Groups in Organic Chemistry」，第4版，2006, Wiley N.Y.中所闡述)自中間體19 去除保護基團，提供中間體G (步驟b )。

使用於適當溶劑中之適宜鹼(例如於DMF中之氫化鈉)在介於0℃與溶劑沸騰溫度之間的溫度下，利用R¹⁵ LG型烷基化劑(其中LG係適宜脫離基，例如氯、溴、碘、OSO₂ 烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基)、OSO₂ 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基)或OSO₂ 芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))，且R¹⁵ 係如本文所定義)使中間體19 之羥基烷基化，得到中間體20 (步驟c )。

應用業內熟知之方法且如上文(步驟b )所闡述，自中間體20 去除保護基團產生中間體F (步驟d )。

藉由使用烯化反應、例如廣泛闡述之維蒂希(Wittig)或霍納-埃蒙斯(Horner Emmons)反應，例如使用2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯及LiHMDS於二噁烷中在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下，可將中間體18 轉化成中間體21 ，其中R^a 係烷基、較佳係甲基或乙基(步驟e )。

中間體21 中之雙鍵可(例如)在適宜觸媒(例如Pd-C)存在下於適宜溶劑(例如MeOH、EtOH或EtOAc或其混合物)中藉由氫化來還原，以產生中間體22 (步驟f )。

使用(例如) LiBH₄ 於THF中在0℃至溶劑沸點範圍內之溫度下還原中間體22 中之酯官能基提供中間體23 (步驟g )。

應用業內熟知之方法且如上文(步驟b )所闡述，自中間體23 去除保護基團產生中間體G (步驟h )。

使用如上文(步驟c )所闡述之條件，利用R¹⁶ LG型烷基化劑(其中LG係適宜脫離基且R¹⁶ 係如本文所闡述)使中間體23 之羥基烷基化，得到中間體24 (步驟i )。

應用業內熟知之方法且如上文(步驟b )所闡述，自中間體24 去除保護基團產生中間體H (步驟j )。

向中間體18 添加R¹⁷ M型有機金屬化合物(其中M係(例如) MgCl、MgCl或Li且R¹⁷ 如本文所闡述)提供中間體25 (步驟k )。此類型之反應為業內熟知且闡述於文獻(J. Med. Chem. 1989 ,32 (1), 105、J. Med. Chem. 2014 ,57 (4), 1543、Bioorg. Med. Chem Lett. 2015 ,25 (13), 2720)中。

應用業內熟知之方法且如上文(步驟b )所闡述，自中間體25 去除保護基團提供中間體J (步驟l)。

使用如上文(步驟c )所闡述之條件，利用R¹⁵ LG型烷基化劑(其中LG係適宜脫離基且R¹⁵ 如本文所闡述)使中間體25 之羥基烷基化，得到中間體26 (步驟m )。

應用業內熟知之方法且如上文(步驟b )所闡述，自中間體26 去除保護基團提供中間體K (步驟n )。

應用業內已知及文獻(例如J. Med. Chem. 2003 ,46 (25), 5445；WO2016/205590)中所闡述之方法，例如藉由使用(例如)於甲苯中之甲基三苯基溴化鏻及第三丁醇鉀或於THF中之LiHMDS之維蒂希烯化可將中間體18 轉化成中間體27 (步驟o )。

應用(例如)氫化條件(例如氫在適宜觸媒(例如Pd-C或PtO₂ )存在下)或使用於THF中之9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷(類似於文獻方法，例如WO2007/002057)使中間體27 之雙鍵還原，得到中間體28 (步驟p )。

應用業內熟知之方法且如上文(步驟b )所闡述，自中間體28 去除保護基團提供中間體L (步驟q )。

應用(例如)氟化條件使用諸如DAST等胺基磺酸呋喃(aminosulfuran)使中間體18 之酮轉化，得到中間體29 (步驟r )。

應用業內熟知之方法且如上文(步驟b )所闡述，自中間體29 去除保護基團提供中間體M (步驟s )。

在一些實施例中，中間體2 係N 型及O 型中間體(其中A、m、n及R¹⁵ 係如本文所闡述)可藉由熟習此項技術者所熟知之方法且如由方案 9 中所概述之一般合成程序所例示來製備。

方案 9 相應地，可利用還原劑(例如於MeOH中之NaBH₄ )處理中間體30a (其中A、m及n係如本文所定義，PG表示適宜保護基團，例如Boc、Cbz或Bn，且Y係甲醯基，其可商業購得或藉由文獻方法製備，例如Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 ,16 (14), 3668；WO2013/179024)以產生中間體31 。此類型之反應亦闡述於文獻(例如WO2013/179024)中(步驟 a )。

或者，可藉由使用適當還原劑(例如於諸如THF等溶劑中之硼烷四氫呋喃複合物)自中間體30b (其中Y係羧基，其可商業購得或類似於文獻中所闡述之方法製備，例如Bioorg. Med. Chem. 2013 ,21 (15), 4600；WO2016/109501)製備中間體31 。此類型之反應亦廣泛闡述於文獻中，例如Bioorg. Med. Chem. 2013 ,21 (15), 4600) (步驟a )。

應用業內熟知之方法且如上文所闡述，自中間體31 去除保護基團提供中間體N (步驟b )。

使用如上文所闡述之條件，利用R¹⁵ LG型烷基化劑(其中LG係適宜脫離基且R¹⁵ 如本文所闡述)使中間體31 之羥基烷基化，得到中間體32 (步驟c )。

應用業內熟知之方法且如方案8步驟b下所闡述自中間體32 去除保護基團，提供中間體O (步驟d )。

在另一實施例中，中間體2 係P 型中間體，其中A係如本文所定義，m係1或2，Ar表示芳基且HET表示雜環基或雜芳基。該類型之中間體可類似於文獻方法(例如Bioorg. Med. Chem. 2013 ,21 (7), 1756)或如由方案 10 中所概述之合成程序所例示來製備。

方案 10 中間體33 (其中Ar係芳基且HET係雜芳基或雜環基)中之羰基可藉由業內熟知之方法(例如使用於MeOH中之NaBH₄ )來還原，以得到中間體34 (步驟 a )。

可藉由與於甲苯中之亞硫醯氯反應使中間體34 之羥基轉化成適宜脫離基(例如氯、溴、OSO₂ 烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基)、OSO₂ 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基)或OSO₂ 芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))，例如氯基)，以得到中間體34 (步驟 b )。

可視情況在KI存在下，使用適宜鹼及溶劑(例如於AcCN中之TEA或休尼格鹼(Huenig’s base))，使中間體35 與市售單保護之六氫吡嗪(m = 1)或高六氫吡嗪(m = 2)36 (其中PG係保護基團，例如Boc、Cbz或Bn)反應以產生中間體37 (步驟c )。

應用業內熟知之方法且如上文所闡述，自中間體37 去除保護基團提供中間體P (步驟d )。

在另一實施例中，中間體2 係Q 型中間體，其中A係如本文所定義，m係1或2，Ar表示芳基且HET表示雜芳基。該類型之中間體可類似於文獻方法(例如Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 ,16 (16), 4349；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010 ,20 (12), 3788)及如由方案 11 中所概述之合成程序所例示來製備。

方案 11 使芳基或雜芳基醛38 與單保護之六氫吡嗪(m = 1)或高六氫吡嗪(m = 2)36 (其中PG係適宜保護基團，例如Boc基團及苯并三唑)於(例如)回流甲苯中在共沸去除H₂ O下縮合得到中間體39 (步驟 a )。

使中間體39 與Ar/HETCH₂ MX型苄基格氏試劑(Grignard reagent)或鋅試劑40 (其中MX係諸如MgCl、MgBr、ZnCl或ZnBr等基團)原位反應以得到中間體41 (步驟b )。

應用業內熟知之方法且如上文所闡述，自中間體41 去除保護基團提供中間體Q (步驟c )。

在另一實施例中，其中X = N之中間體2 係R 型及S 型中間體，其中m及R¹⁴ 係如本文所定義且R¹⁸ 及R¹⁹ 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、氰基、烷氧基及鹵素，其中經取代之烷基係如本文所定義。該類型之中間體可類似於文獻方法(例如WO2007/098418)及如由方案 12 中所概述之合成程序所例示來製備。

方案 12 吲哚中間體42 可與單保護之六氫吡嗪(m = 1)或高六氫吡嗪(m = 2)36 反應(其中PG係適宜保護基團，例如Boc、Cbz或Bn基團，且LG係適當脫離基，例如-OAc或碘)，以產生中間體43 (步驟 a )。此類型之反應闡述於文獻(例如WO2007/098418)中。

應用業內熟知之方法且如上文所闡述，自中間體43 同時或依序去除保護基團提供中間體R (步驟b )。

藉由業內熟知之方法，自中間體43 選擇性去除吲哚保護基團得到中間體44 (步驟c )。使用R¹⁴ LG型化合物，藉由業內所已知之方法且如方案6步驟a下所闡述可將中間體44 轉化成中間體45 (步驟d )。應用業內熟知之方法且如上文所闡述，自中間體45 去除保護基團提供中間體S (步驟e )。

在另一實施例中，中間體2 係T 型中間體，其中A係如本文所定義，m係1或2且R¹ 係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。該類型之中間體可類似於文獻方法(例如Tetrahedron Letters 1990 ,31 (39), 5547)或如由方案 13 中所概述之合成程序所例示來製備。

中間體46 中之羰基可藉由業內熟知之方法藉由還原胺化與胺36 反應，例如藉由酸(例如TiCl₄ )催化，從而產生亞胺，其然後利用還原劑(例如氰基硼氫化鈉)直接原位還原為相應胺中間體47 (步驟a )。

應用業內熟知之方法且如之前所闡述，自中間體47 去除保護基團提供中間體T (步驟b )。

方案 13 在另一實施例中，中間體2 係U 型中間體，其中A係經芳基取代之吡唑且m係如本文所定義。該類型之中間體可類似於文獻方法(例如J. Med. Chem. 2018 ,61 (7), 3008)或如由方案 14 中所概述之合成程序所例示來製備。

方案 14 使中間體48 中之酮與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛及肼二鹽酸鹽反應以產生吡唑中間體49 (步驟 a )。

然後使芳基-

酸反應，使用試劑乙酸銅(II)及吡啶以促進反應，從而形成中間體50 (步驟b )。應用業內熟知之方法且如上文所闡述，自中間體50 去除保護基團提供中間體U (步驟c )。

在一些實施例中，中間體2 係V 型中間體，其中m、n係如本文所闡述，A係視情況進一步經取代之芳基或雜芳基環，且R²¹ 至R²³ 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之(環)烷基、(環)烷氧基、經取代或未經取代之芳基、R^b R^c N、氰基、雜環、甲基磺醯基及鹵素，其中經取代之烷基、芳基及雜芳基係如本文所定義。該類型之中間體可藉由業內熟知之方法且如由方案 15 中所概述之一般合成程序所例示來製備。

方案 15 可使市售中間體51 (其中PG表示適宜保護基團且X係溴或碘)與可商業購得或藉由業內已知之方法製備之化合物52 (其中FG表示適宜官能基，例如氯、溴、碘、-OSO₂ 烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基)、-OSO₂ 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基)或-OSO₂ 芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))進行交叉偶合反應，例如根岸(Negishi)、赫克(Heck)、施蒂勒(Stille)、鈴木(Suzuki)、薗頭(Sonogashira)或布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合反應(步驟 a )。此類型之反應廣泛闡述於文獻中且為熟習此項技術者所熟知。

舉例而言，可使用於適當溶劑(例如二噁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)中之適宜觸媒(例如二氯[1,1`-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物、四(三苯基膦)鈀(0)或具有三苯基膦之乙酸鈀(II))及適宜鹼(例如Na₂ CO₃ 、NaHCO₃ 、KF、K₂ CO₃ 或TEA)在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，使中間體51 與可商業購得或使用如(例如) Dennis G. Hall (編輯)，「Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」，第1版，2005, John Wiley & Sons, New York)中所闡述之文獻程序來製備之芳基或雜芳基

酸52a (FG = B(OH)₂ )或

酸酯52b (FG =例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(頻哪醇)酯)反應，以產生中間體53 (步驟a )。此類型之鈴木反應廣泛闡述於文獻(例如A. Suzuki, Pure Appl. Chem.1991 ,63 , 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev.1995 ,95 , 2457-2483；A. Suzuki, J. Organomet. Chem.1999 ,576 , 147-168；V. Polshettiwar等人，Chem. Sus. Chem.2010 ,3 , 502-522)中且為熟習此項技術者所熟知。或者，可應用鈀觸媒(例如四(三苯基膦)-鈀(0)、乙酸鈀(II)或二氯[1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-鈀(II)二氯甲烷加成物)在適宜鹼(例如碳酸銫或磷酸鉀)存在下於諸如甲苯、THF、二噁烷、水或其混合物等溶劑中，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下在交叉偶合反應中使用芳基三氟硼酸鹽或雜芳基三氟硼酸鹽52c (FG = BF₃ )。

或者，可使用適宜觸媒及溶劑(例如於DMF中之四(三苯基膦)-鈀(0))在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，使中間體51 與芳基或雜芳基錫烷52d (其中FG係Sn(烷基)₃ 且烷基較佳係正丁基或甲基)反應以提供中間體53 (步驟a )。該類型之施蒂勒反應為業內所熟知且闡述於文獻中，例如Org. React. 1997 ,50 , 1-652、ACS Catal. 2015,5 , 3040-3053。

此外，可使用適當觸媒及溶劑系統(例如於DMA中之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及碘化銅(I)或於THF或DMF中之四(三苯基膦)鈀(0))在介於室溫與溶劑沸點之間的溫度下，使中間體51 與可商業購得或藉由文獻方法製備之芳基或雜芳基鹵化鋅52e (其中FG係ZnHal且Hal較佳係溴或碘)反應，以提供中間體53 (步驟a )。該類型之根岸反應為業內所熟知且亦闡述於文獻中，例如Org. Lett. ,2005 , 7, 4871、ACS Catal. 2016 , 6 (3), 1540-1552、Acc. Chem. Res. 1982, 15 (11)，第340-348頁。或者，中間體53 可藉由應用文獻方法(例如使51 與Zn粉末在氯三甲基矽烷及1,2-二溴乙烷存在下於諸如如DMA等適宜溶劑中反應)使中間體51 (其中X係(例如)碘)轉化成相應鋅物質且使該等鋅物質與芳基或雜芳基溴化物或芳基或雜芳基碘化物在之前所提及之條件下偶合來製備。

或者，可在420 nm藍光燈輻照下使用適當光觸媒(例如[Ir{dF(CF₃ )ppy}2(dtbpy)]PF₆ ([4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽)、鎳觸媒(如NiCl₂ glyme (二氯(二甲氧基乙烷)鎳))、4,4′-二-第三丁基-2,2′-聯吡啶及參(三甲基矽基)矽烷，在適宜鹼(例如無水碳酸鈉)存在下於諸如DME等溶劑中使中間體51 (其中X較佳係溴)與芳基溴化物或雜芳基溴化物52f (其中FG表示溴)進行交叉親電子偶合。此類型之反應闡述於文獻中，例如J. Am. Chem. Soc. 2016 ,138 , 8084。(步驟a )。

應用業內熟知之方法且如(例如)方案2 步驟c 下所闡述自中間體53 去除保護基團，提供中間體V (步驟b )。

或者，中間體53 可自中間體51 及可商業購得或藉由業內已知之方法製備之芳基或雜芳基溴化物54 製備，應用之前在步驟 a 下所闡述之轉變以提供中間體55 (步驟c )。

可應用如之前在步驟 a 下所闡述之相同合成策略，使中間體55 與化合物56 進一步反應以提供中間體53 (步驟d )。

R^b R^c N型(其中R^b 係氫、烷基或芳基，且R^c 係烷基或芳基或其中R^b 及R^c 與其所連接之氮原子一起形成視情況進一步經取代之4員至11員、單環或二環雜環)中間體53 (其中R²³ 表示胺基)可(例如)自55 與一級胺或二級胺R^b R^c NH之反應且使用(例如)適宜觸媒(例如Pd(OAc)₂ 、Pd₂ (dba)₃ )、配體(例如BINAP、Xphos、BrettPhos、RuPhos)、鹼(例如Cs₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 、KOt-Bu、LiHMDS、K₃ PO₄ )及溶劑(例如甲苯、THF、二噁烷)來合成。該類型之布赫瓦爾德-哈特維希反應為業內已知且闡述於文獻中(例如Angew. Chem. Int. Ed. 2008 , 47, 6338；Chem. Rev. 2008 ,108 , 3054；J. Organomet. Chem.2018 ,861 , 17) (步驟d )。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物Id 及Ie ，其中m及n係如本文所闡述，R²¹ 及R²² 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之(環)烷基、鹵代烷基、(環)烷氧基、經取代或未經取代之芳基、R^b R^c N、氰基、雜環、甲基磺醯基及鹵素，X係Hal，A係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，C係視情況經取代之芳基或含有至少一個連接至環A之氮原子之4員至7員雜環。該類型之中間體可藉由業內熟知之方法且如由方案 16 中所概述之一般合成程序所例示來製備。

方案 16 可應用業內熟知之方法且如(例如)方案 2 步驟 c 下所闡述去除中間體55 之保護基團，以得到中間體57 (步驟 a )。

可在方案 1 步驟a 下所闡述之條件下使中間體50 與中間體1 偶合，以提供化合物1d (步驟b )。

可根據文獻中所闡述之方法或如方案 15 步驟a 下所概述將化合物1d 中之溴或碘取代基轉化成

酸或

酸酯(例如頻哪醇酯)，以產生中間體58 (步驟c )。

可使用(例如)方案15 步驟a 下所闡述之反應條件，使中間體58 與可商業購得或藉由文獻方法製備且其中FG係適當官能基(例如氯、溴、OSO₂ 烷基(例如甲磺酸酯基(甲烷磺酸酯基)、-OSO₂ 氟烷基(例如三氟甲磺酸酯基(三氟甲烷磺酸酯基)或-OSO₂ 芳基(例如甲苯磺酸酯基(對甲苯磺酸酯基))之化合物59 以鈴木偶合反應，以提供化合物1e (步驟d )。

應用(例如)方案15 步驟d 下所闡述之條件，化合物1e (其中環C係4員至7員雜環，其經由其氮連接至環A)可(例如)藉由化合物1d 與化合物60 之布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應來製備(步驟e )。

在一些實施例中，中間體2 係W 型、X 型及Y 型中間體，其中m、n係如本文所闡述，L係共價鍵且A係5員雜芳基環，其進一步經視情況經進一步取代之芳基環取代。該類型之化合物可藉由業內熟知之方法或藉由下文方案17、18及19中所例示之方法來製備。

其中每一Y獨立地係CH或雜原子(例如選自N、O及S之雜原子)之W 型中間體可藉由多種條件來製備，該等條件可由方案17中所概述之一般合成程序例示。舉例而言，若化合物62 中之5員雜芳基環係經溴取代之1H-吡咯、1H-咪唑、1H-吡唑或1H-三唑，則可應用業內已知之方法且如方案 15 步驟a 下所闡述，使其與其中R²⁷ 及R²⁸ 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之(環)烷基、鹵代烷基、(環)烷氧基、經取代或未經取代之芳基、R^b R^c N、氰基、經取代或未經取代之雜芳基、雜環、甲基磺醯基及鹵素之視情況經取代之苯基-

酸61a (B(OR^a )₂ = B(OH)₂ )或

酸酯61b (例如B(OR^a )₂ = 4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(頻哪醇)酯))進行鈴木偶合反應，以提供中間體63 (步驟a )。

可例如應用如方案 15 步驟a 下所闡述之光氧化還原條件，使中間體63 與可商業購得或類似於文獻方法製備之化合物64 反應，以得到中間體65 (步驟b )。

應用業內熟知之方法且如(例如)方案2 步驟c 下所闡述，自中間體65 去除保護基團提供中間體W (步驟c )。

方案 17 X 型中間體(其中5員雜芳基環係1,2,4-噁二唑，其在3位經視情況經進一步取代之苯基環進一步取代)可例如藉由方案18中所概述之一般合成程序來製備。

方案 18 可(例如)使用羥胺鹽酸鹽及於EtOH中之K₂ CO₃ 在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下使可商業購得或藉由業內已知之方法合成之苯甲腈66 與羥胺反應以提供醯胺肟67 (步驟 a )。

使中間體67 與其中PG表示適宜保護基團之經活化羧酸68a (X = H)或羧醯氯68b (X = Cl)偶合，隨後進行環化去水提供中間體69 (步驟b )。此類型之醯胺偶合廣泛闡述於文獻中，且可藉由使用諸如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或向山氏試劑(Mukaiyama reagent)(Mukaiyama T.Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979 ,18 , 707)等偶合劑於適宜溶劑(例如，DMF、DMA、DCM或二噁烷)中，視情況在鹼(例如NEt₃ 、DIPEA (休尼格鹼)或DMAP)存在下來完成。或者，可藉由利用(例如)純淨或視情況於溶劑(例如DCM)中之亞硫醯氯或草醯氯處理將羧酸68a 轉化成其醯氯68b 。於適當溶劑(例如DCM或DMF)及鹼(例如NEt₃ 、休尼格鹼、吡啶、DMAP或雙(三甲基矽基)胺基鋰)中在0℃至溶劑或溶劑混合物之回流溫度範圍內之溫度下，使醯氯與中間體68 反應產生中間體67 之醯化形式，其可在(例如)升高溫度下經去水以提供中間體69 (步驟b )。

應用業內熟知之方法且如(例如)方案2 步驟c 下所闡述自中間體69 去除保護基團，提供中間體X (步驟c )。

Y 型中間體(其中5員雜芳基環係1,3,4-噁二唑，其在5位經視情況經進一步取代之苯基環進一步取代)可藉由文獻中所闡述之方法或例如藉由方案19中所概述之一般合成程序來製備。

方案 19 應用方案 18 步驟 b 下所闡述之條件，利用經活化之羧酸68a (X = H)或羧醯氯68b (X = Cl)使可商業購得或藉由業內熟知之方法製備之醯基醯肼70 醯化，提供中間體71 (步驟 a )。

隨後例如藉由加熱使中間體71 環化去水，產生中間體72 (步驟b )。

應用業內熟知之方法且如(例如)方案2 步驟c 下所闡述，自中間體72 去除保護基團提供中間體Y (步驟c)。

在一態樣中，本發明提供製造如本文所闡述之式(I)化合物之製程，其包含：使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(1 )

與雜環胺2 在鹼及脲形成試劑存在下反應，其中A、L、X、m及n係如本文所定義

以形成該等式(I)化合物。

以形成該等式(Ic)化合物。

在一個實施例中，提供本發明之製程，其中該鹼係碳酸氫鈉。

在一個實施例中，提供本發明之製程，其中該脲形成試劑係選自碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1’-羰基二咪唑，較佳地其中該脲形成試劑係碳酸雙(三氯甲基)酯。在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)化合物，其係根據本文所闡述製程中之任一者製造。

MAGL 抑制活性 本發明之化合物係MAGL抑制劑。因此，在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於抑制哺乳動物之MAGL。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於抑制哺乳動物之MAGL之方法中。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物之MAGL之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供用於抑制哺乳動物之MAGL之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物。

藉由量測MAGL之酶活性來剖析化合物之MAGL抑制活性，其係藉由追蹤4-硝基苯基乙酸酯之水解產生在405-412 nm下吸收之4-硝基苯酚來實施(G.G. Muccioli、G. Labar、D.M. Lambert，Chem. Bio. Chem. 2008 ,9 , 2704-2710)。此分析在下文中縮寫為「4-NPA分析」。

該分析係在384孔分析板(黑色，具有透明底，表面經非結合處理，Corning Ref. 3655)中以40 µL之總體積來實施。於聚丙烯板中在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中以3倍稀釋步驟製備化合物稀釋液，以使分析中之最終濃度範圍為25 µM至1.7 nM。將1 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至19 µL於分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027)、1 mM EDTA (Fluka, 03690-100 ml))中之MAGL (重組野生型)。將板在2000 rpm (Variomag Teleshake)下振盪1 min，且然後在室溫下培育15 min。為起始反應，添加20 µL於含有6% EtOH之分析緩衝液中之4-硝基苯基乙酸酯(Sigma N-8130)。分析中之最終濃度為1 nM MAGL及300 µM 4-硝基苯基乙酸酯。在振盪(1 min, 2000 rpm)且在室溫下培育5 min之後，首次量測在405 nm下之吸光度(Molecular Devices, SpectraMax Paradigm)。然後在室溫下培育80 min之後，進行第二次量測。自該兩個量測值，藉由自第二次量測值減去第一次來計算斜率。

或者，藉由測定酶活性來剖析化合物之MAGL抑制活性，其係藉由追蹤天然受質2-花生四烯醯基甘油(2-AG)之水解產生花生油酸來實施，此可藉由質譜追蹤。此分析在下文中縮寫為「2-AG分析」。

該2-AG分析係在384孔分析板(PP，Greiner目錄號784201)中以20 µL之總體積來實施。於聚丙烯板中在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中以3倍稀釋步驟製備化合物稀釋液，以使分析中之最終濃度範圍為12.5 µM至0.8 pM。將0.25 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至9 µL於分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027)、1 mM EDTA (Fluka, 03690-100ml)、0.01% (v/v) Tween)中之MAGL。在振盪之後，將板在室溫下培育15 min。為起始反應，添加10 µL於分析緩衝液中之2-花生四烯醯基甘油。分析中之最終濃度為50 pM MAGL及8 µM 2-花生四烯醯基甘油。在振盪且在室溫下培育30 min之後，藉由添加40 µL含有4 µM d8-花生油酸之乙腈使反應淬滅。藉由與三重四級桿質譜儀(Agilent 6460)耦合之在線SPE系統(Agilent Rapidfire)跟蹤花生油酸之量。在ACN/水液相設定中使用C18 SPE柱(G9205A)。在花生油酸之303.1 à 259.1及d8-花生油酸之311.1 à 267.0之質量轉變之後，以負性電噴霧模式操作質譜儀。基於強度之比率[花生油酸/ d8-花生油酸]計算化合物之活性。表 1

[a]：若未另外指示(參見[b])，則在4-NPA分析中量測活性；[b]：在2-AG分析中量測。

在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物以及其醫藥上可接受之鹽或酯，其中該等式(I)及(Ic)化合物以及其醫藥上可接受之鹽或酯對MAGL抑制之IC₅₀ 低於25 µM、較佳地低於10 µM、更佳地低於5 µM，如在本文所闡述之MAGL分析中所量測。

在一個實施例中，如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物以及其醫藥上可接受之鹽或酯之IC₅₀ (MAGL抑制)值介於0.000001 µM與25 µM之間，特定化合物之IC₅₀ 值介於0.000005 µM與10 µM之間，其他特定化合物之IC₅₀ 值介於0.00005 µM與5 µM之間，如在本文所闡述之MAGL分析中所量測。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物以及其醫藥上可接受之鹽或酯，其中該等式(I)及(Ic)化合物以及其醫藥上可接受之鹽或酯針對MAGL之IC₅₀ 低於25 µM、較佳地低於10 µM、更佳地低於5 µM，如在包含以下步驟之分析中所量測： a) 提供式(I)或(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯於DMSO中之溶液； b) 提供MAGL (重組野生型)於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸)中之溶液； c) 將1 µL來自步驟a)之化合物溶液添加至19 µL來自步驟b)之MAGL溶液； d) 將混合物在2000 rpm下振盪1 min； e) 在室溫下培育15 min； f) 添加20 µL 4-硝基苯基乙酸酯於分析緩衝液(50 mM參(羥基甲基)胺基甲烷；1 mM乙二胺四乙酸；6% EtOH)中之溶液； g) 將混合物在2000 rpm下振盪1 min； h) 在室溫下培育5 min； i) 第一次量測混合物在405 nm下之吸光度； j) 在室溫下再培育80 min； k) 第二次量測混合物在405 nm下之吸光度； l) 自在k)下所量測之吸光度減去在i)下所量測之吸光度且計算吸光度之斜率；其中： i) 在分析中之步驟f)後，式(I)化合物或(Ic)或其醫藥上可接受之鹽或酯之濃度係在25 µM至1.7 nM範圍內； ii) 在分析中之步驟f)後，MAGL之濃度係1 nM； iii) 在分析中之步驟f)後，4-硝基苯基乙酸酯之濃度係300 µM；且 iv) 將步驟a)至l)重複至少3次，每次利用不同濃度之式(I)化合物或(Ic)或其醫藥上可接受之鹽或酯。

使用本發明之化合物 在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用作治療活性物質。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。

在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化。

在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。

在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化。

在一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之藥劑。

在一個實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之癌症之藥劑。

在另一態樣中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之以下病症之藥劑：多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。

在較佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之藥劑。

在尤佳實施例中，本發明提供如本文所闡述之式(I)及(Ic)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化之藥劑。

在一態樣中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(I)或(Ic)化合物。

在一個實施例中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(I)或(Ic)化合物。

在一個實施例中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(I)或(Ic)化合物。

在一態樣中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症及/或疼痛之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(I)或(Ic)化合物。

在較佳實施例中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(I)或(Ic)化合物。

在尤佳實施例中，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量之如本文所闡述之式(I)或(Ic)化合物。

醫藥組合物及投與 在一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含如本文所闡述之式(I)化合物及治療惰性載劑。

式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽及酯可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑之形式)。該等醫藥製劑可(例如)以經口(例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如，以經鼻噴霧形式)或經直腸(例如，以栓劑形式)方式體內投與。然而，該投與亦可以非經腸方式(例如，肌內或靜脈內(例如，以注射溶液之形式))實現。

式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽及酯可與醫藥惰性無機或有機佐劑一起處理用於產生錠劑、包衣錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作(例如)此等用於錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之佐劑。

軟明膠膠囊之適宜佐劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。

用於產生溶液及糖漿之適宜佐劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。

用於注射溶液之適宜佐劑係(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用於栓劑之適宜佐劑係(例如)天然油或硬化油、石蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。

此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增強物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他具有治療價值之物質。

劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於各特定情形之個體需要。一般而言，在經口投與約0.1 mg/kg體重至20 mg/kg體重、較佳地約0.5 mg/kg體重至4 mg/kg體重(例如約300 mg/人)之日劑量情形下，較佳分成1至3個個別劑量(其可由(例如)相同量組成)應係適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，則可超出本文中所給出之上限。

根據本發明，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及酯可用於治療或預防2型糖尿病相關之微血管併發症(例如(但不限於)糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變及糖尿病腎病變)、冠狀動脈疾病、肥胖症及潛在發炎性疾病、慢性發炎性及自體免疫/發炎性疾病。

實例藉由參照以下實例將更全面地理解本發明。然而，不應將申請專利範圍解釋為對實例之範圍加以限制。

在製備實例係以鏡像異構物混合物形式獲得之情形下，可藉由本文所闡述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(例如手性層析(例如手性SFC)或結晶)來分離純鏡像異構物。

若未另外指定，則所有反應實例及中間體均係在氬氣氛下製備。

方法 A1 實例1外消旋 -(4aR,8aS)-6-(4- 二苯甲基六氫吡啶 -1- 羰基 )-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮向4-二苯甲基六氫吡啶-1-甲酸4-硝基苯基酯(40 mg, 96 µmol, BB1)於DMF (1 mL)中之溶液添加TEA (19.4 mg, 26.8 µL, 192 µmol)、外消旋-順式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(15 mg, 96 µmol, ChemBridge Corporation)，且將所得反應混合物在80℃下加熱18小時，使得反應完成。用H₂ O及NaHCO₃ 稀釋反應混合物且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱)，使用ACN : H₂ O (含有0.1% FA)之梯度(20 : 80至98 : 2)純化產物，產生呈無色固體之期望化合物(0.015 g; 36.5%)。MS (ESI): m/z = 434.2 [M+H]⁺ 。

方法 A2 實例2外消旋 -(4aR,8aS)-6-(4-(5- 氯 -1-( 環丙基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮向碳酸雙(三氯甲基)酯(45.3 mg, 153 µmol, CAS RN 32315-10-9)及NaHCO₃ (73.3 mg, 873 µmol)於DCM (1 mL)中之冰冷懸浮液一次性添加5-氯-1-(環丙基甲基)-3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吲哚乙酸鹽甲酸鹽(76.1 mg, 218 µmol, BB2)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。於冰浴中冷卻之後，添加外消旋-順式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(50 mg, 218 µmol, ChemBridge Corporation)及DIPEA (112 mg, 152 µL, 870 µmol)。將懸浮液在室溫下攪拌6小時。將反應混合物傾倒於H₂ O及DCM上，且分離各層。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至90 : 10)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色膠狀物之期望化合物(0.070 g; 68.1%)。MS (ESI): m/z = 471.2 [M+H]⁺ 。

方法 A3 實例22(+)- 或 (-)- 順式 -6-(4-(5- 氯 -1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮向碳酸雙(三氯甲基)酯(26.6 mg, 89.6 µmol)於DCM (1 mL)中之冰冷溶液添加NaHCO₃ (32.3 mg, 384 µmol)及外消旋-順式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(20 mg, 128 µmol, ChemBridge Corporation)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。使懸浮液冷卻至0℃，之後添加5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(37.2 mg, 128 µmol, BB10)及DIPEA (49.7 mg, 67.1 µL, 384 µmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒於水及DCM上，且分離各層。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至90 : 10)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色固體之期望化合物(0.025 g; 41.3%)。MS (ESI): m/z = 473.2 [M+H]⁺ 。

方法 A4 實例67(4aR,8aS)-6-(4-((3- 環丙基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮向(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(50 mg, 156 µmol, BB15a)及DIPEA (50.3 mg, 68 µL, 389 µmol)於ACN (0.7 mL)中之懸浮液添加3-環丙基-5-((4-氟苯基)(六氫吡啶-4-基)甲基)-1,2,4-噁二唑鹽酸鹽(55.2 mg, 163 µmol, BB39)於ACN (0.7 mL)中之溶液，且將溶液在室溫下攪拌過夜。將淺黃色溶液在回流下攪拌23 h且然後蒸發。將殘餘物溶解於2 M Na₂ CO₃ 水溶液及EtOAc中，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層用水洗滌一次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc/EtOH 3/1之梯度(70 : 30至90 : 10)進行溶析來純化化合物，獲得呈淺棕色固體之期望化合物(0.022 g; 29.2%)。MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]⁺ 。

方法 A5 實例111(4aR,8aS)-6-(3-(4'- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮將(4-氯苯基)

酸(15.9 mg, 101 µmol, CAS RN 1679-18-1)、(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(40 mg, 101 µmol，實例110)、碳酸鉀(70.1 mg, 507 µmol)、水(100 µL)及四(三苯基膦)鈀(0) (5.86 mg, 5.07 µmol, CAS RN 14221-01-3)於THF (1 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌3 h。將反應混合物傾倒於水及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc/EtOH (3/1 v/v)之梯度(70 : 30至10 : 90)進行溶析來純化化合物，產生呈無色固體之期望化合物(0.020 g; 46.3%)。MS (ESI): m/z = 426.16 [M+H]⁺ 。

方法 A6 實例128(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮在氬下向(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(50 mg, 127 µmol，實例110)於第三丁醇(1 mL)中之溶液添加XPhos (5.44 mg, 11.4 µmol, CAS RN 564483-18-7)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(3.94 mg, 3.8 µmol, CAS RN 52522-40-4)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(23.5 mg, 190 µmol, CAS RN 148644-09-1)及碳酸銫(165 mg, 507 µmol)，且將混合物加熱至85℃持續21 h。過濾該混合物且將濾液蒸發。於製備型HPLC (Gemini NX管柱)上使用ACN :水(含有0.1%甲酸)之梯度(20: 80至98 : 2)純化產物，獲得呈無色固體之期望化合物(0.006 g; 11.8%)。MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]⁺ 。或者，亦可於微波爐中在100℃下實施反應。

方法 A7 實例225(4aR,8aS)-6-[3-[4-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮向配備有攪拌棒之5 mL小瓶添加(Ir[dF(CF₃ )ppy]₂ (dtbpy))PF₆ (1.42 mg, 1.27 µmol, CAS RN 870987-63-6)、3-溴氧雜環丁烷(17.4 mg, 127 µmol, CAS RN 39267-79-3)、(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(50 mg, 127 µmol，實例110)、參(三甲基矽基)矽烷(31.5 mg, 39.1 µL, 127 µmol, CAS RN 1873-77-4)及無水碳酸鈉(26.9 mg, 254 µmol)。將小瓶密封且置於氬下，之後添加DME (1 mL)。向單獨小瓶添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(2.79 mg, 12.7 µmol, CAS RN 29046-78-4)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(3.4 mg, 12.7 µmol, CAS RN 72914-19-3 )。將前觸媒小瓶密封，用氬吹掃且然後添加DME (0.4 mL)。將前觸媒小瓶音波處理5 min，之後將其中之0.4 mL (0.5 mol%觸媒，0.01 eq)注射至反應容器中。用氬使反應混合物脫氣。攪拌反應且用420 nm燈輻照4 h。藉由暴露於空氣使反應淬滅，過濾且用小體積之EtOAc洗滌。將濾液用矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC (ISCO)系統利用正庚烷: EtOAc/EtOH 3/1 (v/v)之梯度(70 : 30至10 : 90)進行溶析來純化化合物，提供呈淺黃色固體之期望化合物(0.010 g; 21.2%)。MS (ESI): m/z = 372.3 [M+H]⁺ 。

方法 A8 實例1592-[4-[1-[(4aR,8aS)-3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6- 羰基 ] 氮雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ]-5- 氯 - 苯甲腈 向[4-[1-[(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基]氮雜環丁-3-基]苯基]

酸(100.0 mg, 0.280 mmol, BB38)及2-溴-5-氯苯甲腈(120.5 mg, 0.560 mmol, CAS RN 57381-37-0)及CsF (127 mg, 0.840 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl₂ (40.8 mg, 0.060 mmol)，將混合物在90℃下在N₂ 氣氛下攪拌12 h。過濾該混合物且將濾液用水(20 mL)稀釋並用EtOAc萃取(10 mL三次)，將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物且凍乾，獲得呈白色固體之期望化合物(38.8 mg, 30.7%)。MS (ESI): m/z = 451.1 [M+H]⁺ 。

方法 A9 實例75及76(4aR,8aS)-6-(3-(R 或 S)-(1-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮及 (4aR,8aS)-6-(3-(S或R)-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮向3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽(BB94) (133.5 mg, 207 µmol)於CH₃ CN (517 µL)及2-丙醇(517 µL)之混合物中之溶液添加DIPEA (66.8 mg, 90.3 µL, 517 µmol)及(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(66.5 mg, 207 µmol, BB15a)。將反應小瓶在90℃下攪拌21 h。添加另一份(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(19.9 mg, 62.1 µmol, BB15a)及DIPEA (8.02 mg, 10.8 µL, 62.1 µmol)，且將混合物加熱至95℃持續23 h。使粗製材料進行反相非手性HPLC純化，產生呈白色固體之(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(88 mg, 92.1%)。藉由手性HPLC分離差向異構物，產生呈黃色固體之實例75 (33.6 mg)及實例76 (43.2 mg)。兩種化合物之MS (ESI): m/z = 462.2 [M+H]⁺ 。

方法 A10 實例91、96及97(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮及 (4aR,8aS)-6-(3-((R 或S)-1-(2- 氟-4-( 三氟甲基) 苯氧基) 乙基) 氮雜環丁烷-1- 羰基) 六氫-2H- 吡啶并[4,3-b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮及 (4aR,8aS)-6-(3-((S 或R)-1-(2- 氟-4-( 三氟甲基) 苯氧基) 乙基) 氮雜環丁烷-1- 羰基) 六氫-2H- 吡啶并[4,3-b][1,4] 噁嗪-3(4H)- 酮向3-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽BB97 (51.4 mg, 136 µmol)於CH₃ CN (681 µL)中之溶液添加DIPEA (52.8 mg, 71.4 µL, 409 µmol)及(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸4-硝基苯基酯(43.8 mg, 136 µmol, BB15a)。將反應小瓶在95℃下攪拌3 h。使粗製材料進行反相HPLC純化，產生呈灰白色固體之(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例91；31 mg, 51%)。MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]⁺ 。使此外消旋產物進行手性SFC分離，產生呈白色固體之(4aR,8aS)-6-(3-((R或S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(15.9 mg，實例96)及(4aR,8aS)-6-(3-((S或R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(15.2 mg，實例97)。兩種化合物之MS (ESI): m/z = 446.2 [M+H]⁺ 。

方法 A11 實例55(4aR,8aS)-6-(3-( 氟雙 (4- 氟苯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮在氬下向三乙胺三氫氟酸鹽(31.8 mg, 32.1 µL, 197 µmol)於DCM (493 µL)中之冰冷溶液添加(二乙基胺基)二氟鋶四氟硼酸鹽(33.9 mg, 148 µmol, CAS RN 63517-29-3)，之後添加於DCM (493 µL)中之(4aR,8aS)-6-(3-(雙(4-氟苯基)(羥基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例54) (45.1 mg, 98.6 µmol)，且將混合物在0℃下攪拌70 min且然後在室溫下攪拌25 min。在0℃下利用飽和NaHCO₃ 水溶液使反應淬滅且儲存於冰箱中過夜。分離各相，且將水層用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到淺色油。使粗製材料進行反相HPLC純化以產生呈白色固體之期望化合物(20 mg, 41.5%)。MS (ESI): m/z = 504.18 [M+HCOO]^- 。

方法 A12 實例224(4aR,8aS)-6-(3-(3- 氯 -4-(3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮向(4aR,8aS)-6-(3-(4-溴-3-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例132，0.020 g，0.047 mmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液添加Pd₂ (dba)₃ (0.004 g, 0.0047 mmol)、Xantphos (0.003 g, 0.0047 mmol)及碳酸銫(0.030 g, 0.093 mmol)。利用氬使混合物脫氣，然後添加3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAS RN 1375472-05-1, 0.010 g, 0.093 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃持續16 h。此後，添加3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.005 g, 0.047 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (0.004 g, 0.0047 mmol)、Xantphos (0.003 g, 0.0047 mmol)及碳酸銫(0.015 g, 0.047 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃再持續2 h。將混合物用EtOAc稀釋且用H₂ O及鹽水洗滌。使有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(0.007 g, 36%)。MS (ESI): m/z = 419.3 [M+H]⁺ 。

方法 B1 實例5(+)- 順式 -6-[4-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮於製備型手性HPLC (Reprosil Chiral NR管柱)上使用EtOH (含有0.05%之NH₄ OAc):正庚烷之等度混合物(60: 40)分離外消旋物(實例7之產物)。使流份蒸發，獲得呈淺黃色固體之期望化合物(0.009 mg)。MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]⁺ 。

方法 B2 實例11(+)- 順式 -6-(4-( 雙 (4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮於製備型手性HPLC (Chiralcel OD管柱)上使用EtOH (含有0.05%之NH₄ OAc) :正庚烷之等度混合物(80 : 20)分離實例12之鏡像異構物。使流份蒸發，獲得呈無色固體之期望化合物(0.014 g)。MS (ESI): m/z = 471.3 [M+H]⁺ 。

方法 B3 實例31及32(+)- 順式 -6-(4-((R 或 S)-1-(4- 氟苯基 )-3- 羥基丙基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮及 (-)- 順式 -6-(4-((S 或 R)-1-(4- 氟苯基 )-3- 羥基丙基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮藉由製備型手性HPLC (Chiralpak AD管柱)，使用EtOH (含有0.05%之NH₄ OAc):正庚烷之等度混合物(40 : 60)分離外消旋實例26之鏡像異構物。使流份蒸發。將殘餘物溶於EtOH、DCM及正庚烷中，且再次蒸發以去除過量之AcOH。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC (ISCO)系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至80 : 20)進行溶析來純化化合物，提供呈無色膠狀物之期望產物(0.004 g, 7.7%及0.010 g, 19%)。每一立體異構物之MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]⁺ 。

方法 B4 實例94(4aR,8aS)-6-(4-((R 或 S)-(3- 環丙基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮藉由製備型手性SFC (IA, 12 nm, 5 µm，250 × 4.6 mm管柱)，使用MeOH :二氧化碳之等度混合物(25 : 75)分離實例68之外消旋物。使含有期望產物之流份蒸發，獲得呈淺棕色固體之期望產物(0.016 g, 40.0%)。MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]⁺ 。

方法 B5 實例114及115 (4aR,8aS)-6-[3-[(1R)-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮及 (4aR,8aS)-6-[3-[(1S)-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮藉由製備型手性SFC (OZ-H, 220 nm，250 × 10 mm管柱)，使用MeOH :二氧化碳之等度混合物(20 : 80)分離實例90之鏡像異構物。使流份蒸發，得到呈無色非晶形固體之標題產物(0.005 g)。兩種鏡像異構物之MS (ESI): m/z = 428.4 [M+H]⁺ 。

實例25(+)- 或 (-)- 順式 -6-(4-(5- 氯 -1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮向(+)-或(-)-順式-6-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(39 mg, 67.8 µmol，實例24)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加TFA (77.3 mg, 52.2 µL, 678 µmol)，且將溶液在室溫下攪拌1.5小時。向該淺黃色溶液添加THF (0.1 mL)及H₂ O (0.1 mL)，且在室溫下繼續攪拌96小時。將反應混合物蒸發。將殘餘物傾倒於飽和NaHCO₃ 水溶液及DCM上，且分離各層。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至90 : 10)進行溶析來純化化合物，提供呈無色固體之期望化合物(0.014 g; 44.8%)。MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]⁺ 。

實例173(4aR,8aS)-6-(3-(4'- 氯 -2'-( 甲基磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮利用甲硫醇鈉(4.26 mg, 60.8 µmol)處理(4aR,8aS)-6-(3-(4'-氯-2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(27 mg, 60.8 µmol，實例133)於DMSO (0.5 mL)中之溶液，且在100℃下攪拌過夜。添加另一批甲硫醇鈉(4.26 mg, 60.8 µmol)，且在100℃下繼續攪拌2 h。冷卻後，將混合物傾倒於水上，且分離各層。將有機層用EtOAc萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發。將所獲得之粗製中間體(112 mg，淺黃色油狀物)溶解於DCM (0.7 mL)中，且在室溫下添加間氯過氧苯甲酸(98.2 mg, 195 µmol)。在室溫下攪拌混合物且繼續在室溫下攪拌1 h。將反應混合物傾倒於飽和NaHCO₃ 水溶液及DCM上，且分離各層。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至90 : 10)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色膠狀物之期望中間體亞碸(0.014 g)。將其溶解於DCM (0.7 mL)中，且添加間氯過氧苯甲酸(43.6 mg, 195 µmol)。在室溫下繼續攪拌3 h。將反應混合物傾倒於飽和NaHCO₃ 水溶液及DCM上，且分離各層。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至90 : 10)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色固體之期望化合物(0.004 g; 13.0%)。MS (ESI): m/z = 504.1 [M+H]⁺ 。

實例193(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4- 二氯苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮在氬下向(4aR,8aS)-6-(3-(5-氯吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(63 mg, 180 µmol，實例181)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液添加三環己基膦(4.03 mg, 14.4 µmol, CAS RN 2622-14-2)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(7.44 mg, 7.18 µmol)、(2,4-二氯苯基)

酸(36 mg, 189 µmol, CAS RN 68716-47-2)及Cs₂ CO₃ (70.2 mg, 216 µmol)，且將混合物在100℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒於水及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱)，使用ACN :水(含有0.1% TEA)之梯度(20: 80至98 : 2)純化產物，提供呈淺棕色固體之期望化合物(0.0038 g; 4.6%)。MS (ESI): m/z = 461.1 [M+H]⁺ 。

實例218(4aR,8aS)-6-[4-[ 苯基 ( 嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將3-[苯基(4-六氫吡啶基)甲基]嗒嗪(70 mg, 0.28 mmol, BB86)及(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(中間體BB15a) (106 mg, 0.330 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。過濾該溶液並在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (鹼性條件)純化該殘餘物，產生呈灰色固體之(4aR,8aS)-6-[4-[苯基(嗒嗪-3-基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(5.9 mg, 5%)。MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]⁺ 。

實例247(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3- 氟丙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮在20℃下向3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮雜環丁烷(40 mg, 0.21 mmol, BB87)及DIPEA (0.07 mL, 0.41 mmol)於MeCN (0.9 mL)中之攪拌溶液添加(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(66 mg, 0.210 mmol; BB15a)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。將溶液在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(16 mg，17%，84%純度)。將此材料與自類似規模之第二反應獲得之產物(0.23 mmol 3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮雜環丁烷)合併，且藉由製備型HPLC (TFA條件)進行第二次純化，得到呈白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 376.3 [M+H]⁺ 。

實例252(4aR,8aS)-6-[4-[[3-(2- 胺基乙氧基 ) 苯基 ]- 苯基 - 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮向(2-(3-((1-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-羰基)六氫吡啶-4-基)(苯基)甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例237；178 mg, 300 µmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液添加TFA (274 mg, 185 µL, 2.4 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。添加EtOAc及KHCO₃ 水溶液。分離各層且用EtOAc萃取水相。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下去除，得到呈淺黃色泡沫狀物之標題化合物(148 mg，定量)。MS (ESI): m/z = 493.3 [M+H]⁺ 。

實例255N-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6- 羰基 ]-4- 六氫吡啶基 ]- 苯基 - 甲基 ] 苯氧基 ] 乙基胺基 ]-3- 側氧基 - 丙氧基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 將DIPEA (52.5 mg, 70.9 µL, 406 µmol)添加至(4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-胺基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例252；50 mg, 101 µmol)、3-(2-t-boc-胺基乙氧基)丙酸(CAS RN 1260092-44-1; 23.7 mg, 101 μmol)及HATU (42.5 mg, 112 µmol)於DMF (203 µL)中之混合物。將混合物在環境溫度下攪拌18 h。添加乙酸乙酯及KHCO₃ 水溶液。分離各層，且將有機相用水洗滌兩次。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下去除，得到呈無色油狀物之標題化合物(71 mg，定量)，MS (ESI): m/z = 708.4 [M+H]⁺ 。

實例256N-[2-[2-[3-[2-[3-[[1-[(4aR,8aS)-3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6- 羰基 ]-4- 六氫吡啶基 ]- 苯基 - 甲基 ] 苯氧基 ] 乙基胺基 ]-3- 側氧基 - 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 將DIPEA (52.5 mg, 70.9 µL, 406 µmol)添加至(4aR,8aS)-6-(4-((3-(2-胺基乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(實例252；50 mg, 101 µmol)、13,13-二甲基-11-側氧基-4-7,12-三氧雜-10-氮雜十四烷酸(CAS RN 1365655-91-9; 28.1 mg, 101 μmol)及HATU (42.5 mg, 112 µmol)於DMF (135 µL)中之混合物。將混合物在環境溫度下攪拌18 h。添加乙酸乙酯及KHCO₃ 水溶液。分離各層，且將有機相用水洗滌兩次。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下去除，得到呈無色油狀物之標題化合物(76 mg，定量)，MS (ESI): m/z = 774.4 [M+Na]⁺ 。

實例258(4aR,8aS)-6-[3-(4- 丙氧基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮向(4aR,8aS)-6-(3-(4-羥基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.032 g, 96.6 µmol, BB145)及碳酸鉀(16 mg, 116 µmol)於DMF (0.4 mL)中之懸浮液添加1-碘丙烷(19.7 mg, 11.3 µL, 116 µmol)，且於密封管中將混合物在50℃下攪拌過夜。過濾該混合物且用幾滴DMF洗滌濾餅。於製備型HPLC (YMC Triart C18管柱)上使用ACN :水(含有0.1% TEA)之梯度(20: 80至100 : 0)純化產物，提供呈無色固體之期望化合物(0.013 g; 36.0%)。MS (ESI): m/z = 374.3 [M+H]⁺ 。

實例2602-[4-[1-[(4aR,8aS)-3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6- 羰基 ] 氮雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ]-N- 乙基 -5- 甲基 - 苯甲醯胺 向(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(100.0 mg, 0.230 mmol, BB91)、Na₂ CO₃ (48.03 mg, 0.450 mmol)及2-溴-N-乙基-5-甲基-苯甲醯胺(54.86 mg, 0.230 mmol, BB92)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl₂ (16.58 mg, 0.020 mmol)，且將混合物在N₂ 氣氛下在100℃下攪拌。在此溫度下攪拌12 h後，將混合物傾倒至水(20 mL)中並用EtOAc (10 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，藉由反相急速層析(0.1% v/v FA)、之後製備型HPLC (0.225% v/v FA)純化殘餘物，得到呈白色固體之期望產物(13.8 mg, 12.5%)。MS (ESI): m/z = 477.3 [M+H]⁺ 。

若未另外指示，則表2之以下實例係類似於本文所闡述之反應方法自一或多種適宜構建單元合成。表 2

構建單元之合成 BB14- 二苯甲基六氫吡啶 -1- 甲酸 4- 硝基苯基酯 向4-二苯甲基六氫吡啶(50 mg, 199 µmol, CAS RN 19841-73-7)於DCM (1.2 mL)中之溶液添加TEA (40.3 mg, 55.4 µL, 398 µmol)。在冷卻至0℃時，添加氯甲酸4-硝基苯基酯(44.1 mg, 219 µmol, CAS RN 7693-46-1)，使反應混合物升溫至室溫並攪拌18小時。用DCM稀釋該反應混合物且隨後用H₂ O及飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠10 g，用0%-50% EtOAc/正庚烷溶析)純化粗製材料，得到呈淺黃色固體之標題化合物(75 mg, 90.5%)。MS (ESI): m/z = 417.4 [M+H]⁺ 。

BB25- 氯 -1-( 環丙基甲基 )-3-( 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 (FA 鹽 ) 將4-[5-氯-1-(環丙基甲基)吲哚-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400.0 mg, 1.03 mmol)於HCl/EtOAc (4 M, 15.0 mL)中之混合物在20℃下攪拌15小時。將混合物在真空中濃縮，且將殘餘物懸浮於H2O (5 mL)中。利用氨將pH調整至pH=7，然後藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% FA及ACN)進行純化，得到呈白色固體之標題化合物(215.9 mg, 62.6%)。MS (ESI): m/z = 289.1 [M+H]⁺ 。

中間體：4-(5- 氯-1-( 環丙基甲基)-1H- 吲哚-3- 基) 六氫吡啶-1- 甲酸第三丁基酯 將(溴甲基)環丙烷(0.17 mL, 1.79 mmol; CAS RN 7051-34-5)、4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500.0 mg, 1.49 mmol, BB9，中間體步驟b)、15-冠-5 (0.06 mL, 0.300 mmol; CAS RN 33100-27-5)及第三丁醇鈉(287.01 mg, 2.99 mmol; CAS RN 865-48-5)於無水EtOH (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將該混合物用H₂ O (20 mL)稀釋，用EtOAc萃取三次(每次40 mL)並在真空下濃縮。藉由急速矽膠管柱層析(100-200目)使用PE : EtOAc之梯度(50 : 1至20 : 1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(400 mg, 68.8%)。MS (ESI): m/z = 411.1 [M+Na]⁺ 。

BB35- 氯 -1- 甲基 -3-( 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚將4-(5-氯-1-甲基-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(480.0 mg, 1.38 mmol)於HCl/EtOAc (20.0 mL, 6 M)中之混合物在20℃下攪拌15小時。將該混合物在真空下濃縮，使用氨水調整至pH約7，且然後濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化該殘餘物，得到呈無色粉末之標題化合物(172.3 mg, 49.3%)。MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H]⁺ 。

中間體：4-(5- 氯-1- 甲基- 吲哚-3- 基) 六氫吡啶-1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向於礦物油中之60% NaH (119.46 mg, 2.99 mmol)於THF (20 mL)中之混合物添加4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500.0 mg, 1.49 mmol, BB9，中間體步驟b)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後添加MeI (211.95 mg, 1.49 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，傾倒至H₂ O (5 mL)中並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體之標題化合物(480 mg, 92.1%)。MS (ESI): m/z = 349.1 [M-Boc+H]⁺ 。

BB44-(9H- 茀 -9- 基 ) 六氫吡啶 向4-(9H-茀-9-基)吡啶(70 mg, 288 µmol)於AcOH (1 mL)中之溶液添加氧化鉑(IV)(10 mg, 44 µmol)。將反應混合物在20巴之氫氣氛下在40℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾，且用AcOH洗滌濾液。將由此獲得之溶液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且用飽和NaHCO₃ 水溶液將DCM洗滌三次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到期望產物。(0.060 g; 83%)。MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-(9H- 茀 -9- 基 ) 吡啶向二苯基(4-吡啶基)甲醇(135 mg, 517 µmol)於FA (2 mL)中之溶液逐滴添加硫酸(0.8 mL)。將混合物加熱至100℃持續15分鐘，冷卻至室溫且傾倒至20 mL 5 N NaOH水溶液中，此引起產物沈澱。藉由過濾收集產物，得到呈淺黃色固體之產物(75 mg, 60%)。MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]⁺ 。b) 二苯基 (4- 吡啶基 ) 甲醇在室溫下向苯基(吡啶-4-基)甲酮(0.52 g, 2.84 mmol, CAS RN 14548-46-0)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加於THF中之1 M苯基溴化鎂溶液(9 mL, 9 mmol, CAS RN 100-58-3)達2小時。將反應混合物傾倒於飽和NH₄ Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至90 : 10)進行溶析來純化化合物，產生呈無色固體之期望化合物(0.290 g; 39.0%)。MS (ESI): m/z = 262.2 [M+H]⁺ 。

BB54-[1-(4- 氟苯基 )-3- 甲氧基 - 丙基 ] 六氫吡啶 向4-(1-(4-氟苯基)-3-甲氧基-丙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(95 mg, 270 µmol)於二噁烷(0.3 mL)中之溶液添加於二噁烷中之4 M HCl (338 µL, 1.35 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。完全蒸發該淺黃色溶液。將殘餘物溶於飽和NaHCO₃ 水溶液及DCM中，且分離各層。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發以產生呈淺黃色油狀物之期望化合物(0.057 g; 83.9%)。MS (ESI): m/z = 252.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[1-(4- 氟苯基 )-3- 甲氧基 - 丙基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-(1-(4-氟苯基)-3-羥基-丙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(95 mg, 282 µmol)於THF (1 mL)中之冰冷溶液添加於礦物油中之55% NaH (13.5 mg, 310 µmol)，且將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，之後添加碘甲烷(47.9 mg, 21.1 µL, 337 µmol)。在此溫度下攪拌30分鐘後，使渾濁溶液升溫至室溫。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物傾倒於H₂ O及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發，獲得呈淺黃色油狀物之期望化合物(0.097 g; 98.0%)。MS (ESI): m/z = 252 [M-Boc+H]⁺ 。b) 4-[1-(4- 氟苯基 )-3- 羥基 - 丙基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向4-[3-乙氧基-1-(4-氟苯基)-3-側氧基-丙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(148 mg, 390 µmol)於THF (1.5 mL)中之溶液一次性添加硼氫化鋰(21.2 mg, 975 µmol)，且將混合物於冰浴中攪拌1.25小時。將冰浴移除且繼續在室溫下攪拌20小時。將反應混合物傾倒於飽和NH₄ Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至0 : 100)進行溶析來純化化合物，產生呈無色油狀物之期望化合物(0.097 g; 73.7%)。MS (ESI): m/z = 282.3 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。c) 4-[3- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基 - 丙基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向(E)及(Z)-4-(3-乙氧基-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.74 g, 4.63 mmol)於EtOAc (17.1 mL)中之溶液添加Pd/C 10% (175 mg)，且將懸浮液在室溫下在1.5巴氫氣氛下攪拌4小時。經微過濾器過濾反應混合物。藉由矽膠層析，在24 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色液體之期望化合物(1.23 g; 69.8%)。MS (ESI): m/z = 280 [M-Boc+H]⁺ 。d) 4-[(E) 及 (Z)-3- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基 - 丙 -1- 烯基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯(2.1 g, 1.86 mL, 9.36 mmol, cas RN 867-13-0)於1,4-二噁烷(9.73 mL)中之溶液逐滴添加於己烷中之1.0 M LiHMDS (15 mL, 15 mmol)，且將溶液攪拌15分鐘。將4-(4-氟苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.878 g, 9.36 mmol, CAS RN 160296-40-2)於1,4-二噁烷(9.73 mL)中之溶液逐滴添加至混合物，且在回流下繼續攪拌超過兩天。將反應混合物傾倒於飽和NH₄ Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用H2O洗滌一次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在40 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，產生呈無色液體之期望化合物(1.74 g; 49.4%)。MS (ESI): m/z = 278.2 [M-Boc+H]⁺ 。

BB64-[(4- 氟苯基 )- 甲氧基 - 甲基 ] 六氫吡啶 向4-[(4-氟苯基)-甲氧基-甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(57 mg, 176 µmol)於二噁烷(200 µL)中之溶液添加於二噁烷中之4 M HCl (220 µL, 880 µmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。完全蒸發該淺黃色溶液。將殘餘物溶於飽和NaHCO₃ 水溶液及DCM中，且分離各層。將水層用DCM萃取兩次。使合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發，產生呈淺黃色油狀物之期望化合物(0.036 g; 91.5%)。MS (ESI): m/z = 224.2 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[(4- 氟苯基 )- 甲氧基 - 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 194 µmol, CAS RN160296-41-3)於THF (1 mL)中之冰冷溶液添加於礦物油中之55% NaH (9.31 mg, 213 µmol)，且將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，之後添加碘甲烷(33.1 mg, 14.6 µL, 233 µmol)。在此溫度下攪拌30分鐘後，使渾濁溶液升溫至室溫。在室溫下攪拌2小時後，添加另一批碘甲烷(33 mg, 14.6 µL, 233 µmol)。4.5小時後，將反應混合物傾倒於H2O及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發，獲得呈淺黃色油狀物之期望化合物(0.057 g; 90.9%)。MS (ESI): m/z = 268.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB71- 甲基 -5-(4- 六氫吡啶基 ) 吲唑鹽酸鹽 向4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(155 mg, 491 µmol)於二噁烷(0.5 mL)中之溶液添加於二噁烷中之4 M HCl (614 µL, 2.46 mmol)。將無色懸浮液在室溫下攪拌3.5小時。添加乙醚(4 mL)並過濾懸浮液。用乙醚洗滌濾餅，獲得呈淺黃色固體之期望產物(0.107 g; 86.5%)。MS (ESI): m/z = 216.2 [M+-HCl+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-(1- 甲基吲唑 -5- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在氬下向4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(160 mg, 511 µmol)於MeOH (3 mL)及EtOAc (1 mL)中之溶液添加Pd-C 10% (16.3 mg, 15.3 µmol)，且將懸浮液在1.7巴氫氣氛下攪拌2.5小時。將固體過濾出且將濾液蒸發，得到呈無色油狀物之期望化合物(0.156 g; 96.9%)。MS (ESI): m/z = 316.3 [M+H]⁺ 。b) 4-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 向4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(200 mg, 604 µmol, CAS RN 138647-49-1)於DME (3 mL)及2 M Na₂ CO₃ 水溶液(770 µL, 1.54 mmol)中之混合物添加乙酸鈀(II) (2.71 mg, 12.1 µmol)、三苯基膦(7.92 mg, 30.2 µmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(171 mg, 664 µmol, CAS RN 1235469-00-7)，且將該澄清雙層混合物加熱至90℃持續2小時。將反應混合物傾倒於H2O及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在12 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至0 : 100)進行溶析來純化化合物，產生呈無色固體之期望化合物(0.163 g; 86.2%)。MS (ESI): m/z = 314.3 [M+H]⁺ 。

BB8(E 或 Z)-2- 苯基 -3- 六氫吡嗪 -1- 基 - 丙 -2- 烯腈鹽酸鹽 利用於二噁烷中之4 M HCl溶液(3.6 g, 3 mL, 98.7 mmol)處理(E或Z)-4-[2-氰基-2-苯基-乙烯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 951 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 h，然後在真空中濃縮，得到淺黃色固體(240 mg, 100%)；MS (ESI): m/z = 214.2 [M+H]⁺ 。

中間體：(E 或Z)-4-[2- 氰基-2- 苯基- 乙烯基] 六氫吡嗪-1- 甲酸第三丁基酯 將六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 1.07 mmol, CAS RN 57260-71-6)、3-側氧基-2-苯基丙腈(156 mg, 1.07 mmol, CAS RN 5841-70-3)及三乙醯氧基硼氫化鈉(228 mg, 1.07 mmol, CAS RN 56553-60-7)溶解於DCM (5 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。用H₂ O、NaHCO₃ 及鹽水洗滌該反應混合物。使有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮，得到棕色固體(300 mg)。MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]⁺ 。

BB95- 氯 -1- 環丙基 -3-(4- 六氫吡啶基 ) 吲哚鹽酸鹽 向4-(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(275.0 mg, 0.730 mmol)於EtOAc (5 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4M, 4 mL)，且將混合物在20℃下攪拌3小時。將該混合物濃縮，且將殘餘物用H₂ O (30 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL × 2)洗滌。將水層凍乾，得到呈淺黃色固體之標題化合物(189.4 mg, 81.3%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 - 8.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 275.1 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-(5- 氯 -1- 環丙基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第 三丁基 酯將4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.49 mmol)、環丙基

酸(153.92 mg, 1.79 mmol; CAS RN 411235-57-9)、於THF中之1 M NaHMDS溶液(3 mL, 2.99 mmol; CAS RN 1070-89-9)、DMAP (0.22 mL, 1.79 mmol)及乙酸銅(II)(270.22 mg, 1.49 mmol; CAS RN 142-71-2)於甲苯(25 mL)中之混合物在95℃下攪拌12 h (帶氧氣囊)。將混合物傾倒至H₂ O (20 mL)中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急速矽膠管柱層析(100-200目)，使用PE : EtOAc之梯度(50 : 1至20 : 1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(275 mg, 0.730 mmol, 49.1%)。MS (ESI): m/z = 275.1 [M-Boc+H]⁺ 。b) 4-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.003 g, 3.01 mmol)及氧化鉑(IV)(100.0 mg, 0.350 mmol; CAS RN 1314-15-4 )於AcOH (10.0 mL)及EtOH (20 mL)中之混合物在H₂ (1520 mm Hg)下在40℃下攪拌15 h。過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。使殘餘物與PE (50 mL)一起研磨並過濾。收集濾餅並在真空下乾燥，得到呈淺灰色固體之標題化合物(780 mg, 77.3%)。MS (ESI): m/z = 235.1 [M-Boc+H]⁺ 。 c) 4-(5- 氯 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向5-氯吲哚(1 g, 6.6 mmol; CAS RN 17422-32-1)於MeOH (20 mL)中之混合物添加4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.97 g, 9.9 mmol; CAS RN 79099-07-3)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且然後添加氫氧化鉀(1.48 g, 26.39 mmol)。將混合物在70℃下攪拌15 h。在真空下濃縮該混合物。使殘餘物與PE及EtOAc之混合物(5:1, 50 mL)一起研磨並過濾。收集濾餅並在真空下乾燥，得到呈淺黃色固體之標題化合物(2 g, 91.3%)。MS (ESI): m/z = 227.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB105- 氯 -1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-3-(4- 六氫吡啶基 ) 吲哚向4-[5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 2.56 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物添加TFA (5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在真空中濃縮該混合物，藉由製備型HPLC (於H₂ O中之0.1% FA及ACN)進行純化，得到呈淺黃色固體之標題化合物(311.3 mg, 37.3%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 5.73 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.07 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 291.1 [M+H]⁺ 。

中間體：4-(5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯在0℃下向4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 2.99 mmol, BB9，中間體步驟b)於DMF (20 mL)中之混合物添加於礦物油中之60% NaH (143.35 mg, 3.58 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且然後添加4-甲苯磺酸氧雜環丁-3-基酯(1022.55 mg, 4.48 mmol; CAS RN 26156-48-9)，且將混合物在85℃下攪拌12小時。將混合物傾倒至H₂ O (60 mL)中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌(50 mL)，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮，得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.1 g, 2.81 mmol, 94.2%)。MS (ESI): m/z = 291.1 [M-Boc+H]⁺ 。

BB114-( 雙 (4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶甲酸鹽 向4-[雙(4-氟苯基)亞甲基]六氫吡啶(700.0 mg, 1.75 mmol)於AcOH (50.0 mL)中之溶液添加Pd/C (1.0 g)，用氫將反應吹掃三次並在90℃ (在氫氣囊下)下攪拌48小時。過濾反應混合物並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (於水中之0.1% FA及MeCN)純化粗產物，得到呈淺灰色固體之標題化合物(263.5 mg, 32.1%)。¹ H NMR (DMSO-d6, 400MHz,) δ 8.39 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 3.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 4-[ 雙 (4- 氟苯基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶 向雙(4-氟苯基)(六氫吡啶-4-基)甲醇(900.0 mg, 2.59 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加TFA (10.0 mL)，且將反應混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 286.1 [M+H]⁺ 。 b) 雙 (4- 氟苯基 )( 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲醇在10℃下將Mg (1.4 g, 58.29 mmol)及I₂ (20.0 mg, 0.080 mmol)之混合物懸浮於THF (40 mL)中。向上述黃色溶液添加1-溴-4-氟苯(1.0 g, 5.75 mmol, CAS RN 460-00-4)，且將反應混合物加熱至45℃直至溶液變得澄清為止。添加另一批1-溴-4-氟苯(9.14 g, 52.54 mmol, CAS RN 460-00-4) (溶解於10 mL THF中)。將反應混合物在45℃下攪拌30 min。添加N-BOC-六氫吡啶-4-甲酸乙基酯(1.5 g, 5.83 mmol, CAS RN 142851-03-4)，且將反應混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物傾倒至飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)中，用EtOAc將混合物萃取兩次(每次50 mL)，將合併之有機層用水(30 mL × 2)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮，得到標題化合物(900 mg, 38.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (br s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.23 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (br d, J = 13.6 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z = 304.1 [M+H]⁺ 。

BB125- 氯 -1-( 氧雜環丁 -3- 基甲基 )-3-(4- 六氫吡啶基 ) 吲哚向4-[5-氯-1-(氧雜環丁-3-基甲基)吲哚-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(700.0 mg, 1.73 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (3.38 mL)。將混合物在20℃下攪拌12 h。在真空下濃縮該混合物，藉由製備型HPLC (於H2O中之0.1% FA及ACN)進行純化，得到呈淺黃色固體之標題化合物(154.57 mg, 29.0%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.2, 7.6 Hz, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H)。MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 4-[5- 氯 -1-( 氧雜環丁 -3- 基甲基 ) 吲哚 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第 三丁基 酯在0℃下向4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400.0 mg, 1.19 mmol, BB9，中間體步驟b)於DMF (8 mL)中之溶液添加於礦物油中之60% NaH (57.34 mg, 2.39 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。然後添加4-甲苯磺酸氧雜環丁-3-基甲基酯(434.16 mg, 1.79 mmol)，且將混合物在85℃下攪拌12小時。將混合物傾倒至H₂ O (60 mL)中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(629 mg，粗製)。MS (ESI):m/z = 305.0 [M-Boc+H]⁺ 。 b) 4- 甲苯磺酸氧雜環丁 -3- 基甲基酯 向3-氧雜環丁烷甲醇(500.0 mg, 5.67 mmol; CAS RN 6246-06-6)於DCM (10 mL)中之溶液添加TEA (1.19 mL, 8.51 mmol)、DMAP (69.33 mg, 0.570 mmol)及4-甲苯-1-磺醯氯(1293.77 mg, 6.81 mmol; CAS RN 98-59-9)。將混合物在20℃下攪拌6小時。用EtOAc及飽和NH₄ Cl水溶液之混合物(1:1, 20 mL)稀釋該混合物。用EtOAc (40 mL × 3)萃取該混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(1.25 g, 5.16 mmol, 78.7%)。MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H]⁺ 。

BB131-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-5- 氯 -3-( 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚向2-[5-氯-3-(4-六氫吡啶基)吲哚-1-基]乙醇(600.0 mg, 1.39 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加第三丁基二甲基氯矽烷(251.35 mg, 1.67 mmol; CAS RN 18162-48-6)，且將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物傾倒至H₂ O (10 mL)中並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。使殘餘物與PE (10 mL)一起研磨並過濾。用PE (5 mL × 2)洗滌濾餅，收集固體並在真空中乾燥，得到呈淺黃色固體之標題化合物(164.7 mg, 29.8%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 4.22 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 0.73 (s, 9H), -0.24 (s, 6H)。MS (ESI): m/z = 393.1 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 2-[5- 氯 -3-(4- 六氫吡啶基 ) 吲哚 -1- 基 ] 乙醇向4-[5-氯-1-(2-羥基乙基)吲哚-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 2.9 mmol)於EtOAc (10 mL)中之混合物添加HCl/ETOAC (4M, 0.73 mL)。將混合物在20℃下攪拌3小時，且然後在真空中濃縮。用DCM (20 mL)稀釋殘餘物，且用飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)洗滌。用DCM : MeOH (5 : 1 v/v; 20 mL × 3)萃取水層。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(750 mg, 59.8%)。MS (ESI): m/z = 279.1 [M+H]⁺ 。b) 4-[5- 氯 -1-(2- 羥基乙基 ) 吲哚 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 2.99 mmol，中間體BB9，步驟b)、2-溴乙醇(0.32 mL, 4.48 mmol; CAS RN 540-51-2)及氫氧化鉀(335.12 mg, 5.97 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。藉由製備型HPLC (於H2O中之0.1%氨及ACN)純化混合物，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(1.1 g, 97.2%)。MS (ESI): m/z = 323.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB14a及BB14b(+)-4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮及 (-)- 順式 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮藉由製備型手性HPLC (ReprosilChiral NR管柱)，使用EtOH (含有0.05%之NH₄ OAc) :正庚烷之等度混合物(30 : 70)分離外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(500 mg, 2.18 mmol, ChemBridge Corporation)之鏡像異構物。

第一溶析之鏡像異構物：(+)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。黃色固體(0.150 g; 44.0%)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]⁺ 。

第二溶析之鏡像異構物：(-)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。黃色固體(0.152 g; 44.6%)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]⁺ 。

BB15a及BB15b(4aR,8aS)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6(5H)- 甲酸 4- 硝基苯基酯 (BB15a) 及 (4aS,8aR)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6(5H)- 甲酸 4- 硝基苯基酯 (BB15b) 在0℃下向外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮;二鹽酸鹽(4.5 g, 19.6 mmol, BB1)於無水DCM (125 mL)中之懸浮液添加DIPEA (6.35 g, 8.58 mL, 49.1 mmol)，之後添加氯甲酸4-硝基苯基酯(4.35 g, 21.6 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10 min且在室溫下攪拌2 h。用DCM稀釋粗製反應且轉移至分液漏斗中以利用飽和Na₂ CO₃ 水溶液進行萃取。收集有機相並用DCM反萃取水相。使合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥並蒸發至乾燥，產生6.62 g呈黃色固體之粗製外消旋產物(BB7)。使粗製材料直接進行手性SFC分離以產生呈黃色固體之鏡像異構物BB15b (2.72 g，第二溶析之鏡像異構物)及呈淺米色固體但污染有BB15b之鏡像異構物BB15a (3.25 g，第一溶析之鏡像異構物)。實施進一步SFC手性分離以產生2.71 g之BB15a。兩種鏡像異構物之MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H]⁺ 。

BB163-(4- 氟苯基 )-3-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 丙 -1- 醇鹽酸鹽 將4-(1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(119 mg, 353 µmol, BB5，中間體b)於2 M HCl (於二乙醚中)(1.76 mL, 3.52 mmol)中之溶液在室溫下攪拌4.5 h，之後添加另一批於二乙醚中之2 M HCl (1.76 mL, 3.53 mmol)。在室溫下繼續攪拌過夜。將懸浮液於冰冷超音波中均質化並過濾。用小體積之二乙醚洗滌濾餅，獲得呈無色固體之期望化合物(0.067 g; 69.4%)。MS (ESI): m/z = 238.2 [M+H]⁺ 。

BB174-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 六氫吡啶甲酸鹽 將4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.5 g, 4.2 mmol)於HCl/二噁烷之混合物(50.0 mL, 1/1 v/v)中之溶液在20℃下攪拌2 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物並凍乾，獲得呈淺黃色油狀物之期望化合物(838.4 mg, 77.1%)。MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 5.63 mmol)於EtOAc (100 mL)中之溶液添加Pd/C (1.0 g, 5.63 mmol)，將混合物在20℃下在H₂ 氣氛(氣囊)下攪拌12 h。過濾該混合物且將濾液濃縮，獲得呈無色油狀物之期望化合物(1.8 g, 89.5%)。MS (ESI): m/z = 302.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 4-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(10.0 g, 27.98 mmol, CAS RN 1779-49-3)於THF (250 mL)中之溶液逐滴添加於THF中之雙(三甲基矽基)胺基鋰(41.97 mL, 41.97 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1h。然後逐滴添加於THF (50 mL)中之4-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 27.98 mmol, CAS RN 725229-27-6)，且使混合物經2 h升溫至20℃。將混合物傾倒至NH₄ Cl水溶液(500 mL)中，且用EtOAc萃取三次(每次200 mL)。將有機相用鹽水洗滌並經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且藉由矽膠管柱(PE : EtOAc = 20 :1)純化濾液以提供呈淺黃色油狀物之期望化合物。(5.1 g, 51.3%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 2.77 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.58 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 1.78 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.32 (m, 2H)。。

BB186- 氯 -1- 甲基 -3-(4- 六氫吡啶基 ) 吲唑使1-[4-(6-氯-1-甲基-吲唑-3-基)-1-六氫吡啶基]乙酮混合物(3.95 g, 14 mmol)於25% HCl水溶液(25.75 mL)中回流4 h。在冷卻至室溫後，使用濃NaOH水溶液使混合物鹼化。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並蒸發，獲得呈淺紅色油狀物之期望化合物(3.6 g, 98.2%)。MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]⁺ 。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體： 1-[4-(6- 氯 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 )-1- 六氫吡啶基 ] 乙酮於密封管中將1-[4-(4-氯-2-氟-苯甲醯基)-1-六氫吡啶基]乙酮(3.9 g, 14 mmol; Novel Chemical Solutions)與甲基肼(0.94 mL, 18 mmol)混合，且將混合物在120℃下加熱16 h。冷卻後，使用濃NaHCO₃ 水溶液使混合物鹼化。將水層用DCM萃取兩次。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油狀物之期望化合物(3.97 g, 100%)。MS (ESI): m/z = 292.3 [M+H]⁺ 。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。

BB192-(4- 氟苯基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙腈鹽酸鹽 類似於BB16，自4-(氰基(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(MFCD28112711, A Chemtek)獲得呈淺黃色固體之產物。(0.101 g; 87.1%)。MS (ESI): m/z = 219.1 [M+H]⁺ 。

BB204-((4- 氟苯基 )(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 類似於BB16，自4-((4-氟苯基)(2,2,2-三氟乙氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色泡沫狀物之產物(0.151 g; 100.0%)。MS (ESI): m/z = 292.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 4-((4- 氟苯基 )(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向三-正丁基膦(262 mg, 319 µL, 1.29 mmol)及偶氮二甲醯二六氫吡啶(326 mg, 1.29 mmol)於甲苯(10 mL)中之黃色溶液添加4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 646 µmol, CAS RN 160296-41-3)，且將混合物在室溫下攪拌10 min。添加2,2,2-三氟乙醇(711 mg, 514 µL, 7.11 mmol)得到懸浮液。在回流下加熱20 h後，將反應混合物冷卻至室溫。添加矽膠，且將混合物蒸發。藉由矽膠層析，在12 g管柱上使用MPLC (ISCO)系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色油狀物之期望化合物(0.180 g; 71.1%)。MS (ESI): m/z = 391.1 [M+H]⁺ 。

BB215-(2-(4- 氟苯基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑鹽酸鹽 類似於BB16，自4-(1-(4-氟苯基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.051 g; 98.3%)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 290.2 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 4-(1-(4- 氟苯基 )-2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-(3-乙氧基-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 264 µmol)及(Z)-N'-羥基乙脒(39 mg, 527 µmol)於甲苯(2.5 mL)中之混合物添加K₂ CO₃ (72.8 mg, 527 µmol)，且將反應混合物在130℃下攪拌14天。反應並未結束，因此添加(Z)-N'-羥基乙脒(39 mg, 527 µmol)及K₂ CO₃ (72.8 mg, 527 µmol)，且經週末將RM在130℃下攪拌。將反應混合物傾倒於飽和NH₄ Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至0 : 100)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色固體之期望化合物。MS (ESI): m/z = 290.3 [M-Boc+H]⁺ 。b) 4-(3- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基丙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL圓底燒瓶中，將(E)-4-(3-乙氧基-1-(4-氟苯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.747 g, 4.63 mmol)與EtOAc (17.1 mL)合併，得到無色溶液。在氬下添加Pd/C 10% (175 mg, 4.63 mmol)。將懸浮液在1.5巴氫氣氛下攪拌4 h。過濾反應混合物且將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠層析，在24 g管柱上使用MPLC (ISCO)系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色油狀物之期望化合物(1.22 g; 69.8%)。MS (ESI): m/z = 280 [M-Boc+H]⁺ 。c) (E)-4-(3- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯(2.1 g, 1.86 mL, 9.36 mmol)於1,4-二噁烷(9.73 mL)中之溶液逐滴添加於己烷中之1.0 M LiHMDS (15 mL, 15 mmol)，且將溶液攪拌15 min。將溶解於1,4-二噁烷(9.73 mL)中之4-(4-氟苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.878 g, 9.36 mmol, CAS RN 160296-40-2)逐滴添加至混合物且在回流下繼續攪拌超過兩天。將反應混合物傾倒於飽和NH₄ Cl水溶液及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層用水洗滌一次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在40 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色液體之期望化合物(1.74 g, 49.4%)。MS (ESI): m/z = 278.2 [M-Boc+H]⁺ 。

BB224-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 六氫吡啶甲酸鹽 向4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(250.0 mg, 0.680 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.0 mL, 0.680 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌16 h。將該混合物濃縮且藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物，產生呈黃色油狀物之期望化合物(181 mg, 81.5%)。MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 4-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 環丙基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向4-[2,2-二溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(800.0 mg, 1.52 mmol)及異丙醇鈦(IV)(862.56 mg, 3.03 mmol)於THF (30 mL)中之溶液逐滴添加於THF中之3 M EtMgBr溶液(5.06 mL, 15.17 mmol)。經16 h使混合物升溫至20℃。將混合物傾倒至NH₄ Cl (100 mL水溶液)中且用EtOAc萃取三次(每次30 mL)。將有機相用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮濾液。藉由反相急速層析(FA)純化殘餘物，提供呈淺黃色油狀物之期望化合物(250 mg, 44.6%)。MS (ESI): m/z = 314.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 4-[2,2- 二溴 -1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 環丙基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.2 g, 3.38 mmol, BB17，中間體b)、溴仿(2.56 g, 10.13 mmol, CAS RN 75-25-2)及溴化十六烷基三甲銨(0.37 g, 1.01 mmol, CAS RN 57-09-0 )於DCM (10 mL)中之劇烈攪拌混合物逐滴添加50%之NaOH水溶液(1.35 mL, 16.88 mmol)。將反應混合物在50℃下劇烈攪拌16 h，且然後添加H2O (20 mL)。將有機相分離，用DCM將水相萃取三次(每次10 mL)。將合併之有機相用H2O、2% HCl及鹽水洗滌且乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (PE : EtOAc = 20 : 1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之期望化合物(900 mg, 50.5%)。MS (ESI): m/z = 471.9 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB234-(1-(4- 氟苯基 )-2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 類似於BB16，自4-(1-(4-氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色泡沫狀物之產物(0.173 g; 97.7%)。MS (ESI): m/z = 306.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 4-(1-(4- 氟苯基 )-2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向三-正丁基膦(273 mg, 333 µL, 1.35 mmol)及偶氮二甲醯二六氫吡啶(340 mg, 1.35 mmol)於甲苯(11.1 mL)中之黃色溶液添加4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(218 mg, 674 µmol, BB5，中間體b)，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加2,2,2-三氟乙醇(742 mg, 536 µL, 7.42 mmol)得到懸浮液。在再次加熱至65℃時形成黃色溶液。在回流下加熱17小時後，將反應混合物冷卻至室溫。添加矽膠，且將混合物蒸發。藉由矽膠層析，在12 g管柱上使用MPLC (ISCO)系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色油狀物之期望化合物(0.211 g; 77.2%)。MS (ESI): m/z = 350.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB243-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷甲酸鹽 類似於BB22自3-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺黃色油狀物之產物(151.5 mg, 27.4%)。MS (ESI): m/z = 230.1 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 3-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB17中間體a自3-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色油狀物之產物(1 g, 99.4%)。MS (ESI): m/z = 274.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 3-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(1952.56 mg, 5.47 mmol, CAS RN 1779-49-3)於THF (25 mL)中之溶液逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰/THF (9.11 mL, 9.11 mmol)，將混合物在0℃下攪拌1 h，然後逐滴添加於THF (5 mL)中之3-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1500.0 mg, 4.55 mmol, MFCD24368873, FCH group)，使混合物升溫至20℃持續2 h。將該混合物傾倒至NH₄ Cl水溶液(100 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次50 mL)，將有機相用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且藉由矽膠管柱(PE : EtOAc = 20 :1)純化濾液，得到呈淺黃色油狀物之期望化合物(1000 mg, 67.0%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。

BB255-((4- 氟苯基 )( 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑鹽酸鹽 類似於BB16，自4-((4-氟苯基)(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物(0.119 g; 90.1%)。MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 4-((4- 氟苯基 )(3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酸(250 mg, 741 µmol, MFCD17214722, A Chemtek)於DMF (2 mL)中之溶液添加CDI (120 mg, 741 µmol)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向澄清溶液添加(Z)-2,2,2-三氟-N'-羥基乙脒(94.9 mg, 741 µmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液，且在室溫下繼續攪拌1小時。將反應混合物於微波中在120℃下加熱30分鐘，之後在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物傾倒於水及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在12 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至0 : 100)進行溶析來純化化合物，提供呈無色泡沫狀物之期望化合物(0.155 g; 48.7%)。MS (ESI): m/z = 428.3 [M-H]^- 。

BB26(4aR,8aS)-6-[3-[(4- 氟苯基 )-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮該產物係類似於方法A4，使用3-[(4-氟苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽得到呈白色固體之期望產物來獲得。MS (ESI): m/z = 446.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體： a) 3-[(4- 氟苯基 )-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 ] 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 向3-[(4-氟苯基)-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1000.0 mg, 2.75 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TFA (2.0 mL, 2.75 mmol)，將混合物在20℃下攪拌12 h。將該混合物濃縮，藉由製備型HPLC (TFA)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體之期望產物(608.8 mg, 57.6%)。MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]⁺ 。b) 3-[(4- 氟苯基 )-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(3000.0 mg, 10.66 mmol)、2,2,2-三氟乙醇(1.55 mL, 21.33 mmol)及三苯基膦(4195.52 mg, 16 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加偶氮二甲酸二異丙基酯(3.15 mL, 16 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌12 h。將該混合物濃縮且藉由反相急速層析(FA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之期望產物(1 g, 25.8%)。MS (ESI): m/z = 308.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。c) 3-[(4- 氟苯基 )- 羥基 - 甲基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-(4-氟苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2 g, 7.16 mmol, MFCD24368873, FCH group)於MeOH (30 mL)中之溶液添加NaBH4 (541.33 mg, 14.32 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌1 h。將該混合物濃縮且溶解於EtOAc (100 mL)中，用NH₄ Cl水溶液及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(2 mg, 99.3%)。化合物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。

BB27(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 乙氧基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮該產物係類似於方法A4，使用3-[1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽以得到呈灰白色固體之期望產物(230 mg, 59.8%)來獲得。MS (ESI): m/z = 412.2 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 3-[1-(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 乙氧基 ] 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 該產物係類似於BB26中間體a，使用3-[1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯以得到呈淺黃色膠狀物之期望產物(1.4 g, 67.2%)來獲得。MS (ESI): m/z = 230.1 [M+H]⁺ 。b) 3-[1-(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 乙氧基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(5.34 g, 30.82 mmol, CAS RN 141699-55-0)於DMF (60 mL)中之混合物添加氫化鈉(1.54 g, 38.53 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1 h。然後添加1-(1-溴乙基)-2-氯-4-氟-苯(6.1 g, 25.68 mmol, CAS RN 1341821-29-1)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。將該混合物傾倒至冰水(200 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次100 mL)。將合併之有機層用鹽水(100 ml)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液濃縮。藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物並在真空下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(2 g, 23.6%)。MS (ESI): m/z = 230 [M+H-Boc]⁺ 。

BB283-(2- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 向3-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 174 µmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液添加4-甲苯磺酸水合物(39.8 mg, 209 µmol)，且將混合物在回流下加熱1小時。將澄清無色溶液蒸發，獲得呈無色固體之期望產物(0.10 g; 100%)。MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(2- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A5，自苯基

酸(CAS RN 98-80-6)及3-(4-溴-3-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 2222937-56-4)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 288.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB293-(4- 溴 -3- 氯苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-溴-3-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 2222937-56-4)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): 248.1 [M+H]⁺ 。

BB303-(3- 溴苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(3-溴苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 1203681-54-2)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): 212.1 [M+H]⁺ 。

BB313-(4- 第三丁基苯基 ) 氮雜環丁烷 ;4- 甲苯磺酸 類似於BB28，自3-(4-(第三丁基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 1629889-13-9)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): 190.2 [M+H]⁺ 。

BB325-( 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 氯吡啶 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(6-氯吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 870689-19-3)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): 169.1 [M+H]⁺ 。

BB333-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 1638255-66-9)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): 202.2 [M+H]⁺ 。

BB343-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷鹽酸鹽 向1-二苯甲基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)氮雜環丁烷(114 mg, 326 µmol)於乙醇(0.5 mL)及EtOAc (0.5 mL)中之溶液添加於H₂ O中之1 M HCl (326 µL, 326 µmol)及Pd/C 10% (20 mg, 326 µmol)，且將混合物在1.7巴氫氣氛下攪拌5 h。經微過濾器過濾懸浮液且將濾液蒸發，獲得呈無色非晶形之期望化合物(0.105 g)。MS (ESI): m/z = 184.2 [M+H]⁺ 。其不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體： 二苯甲基 -3-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 在氬下向1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-醇(807 mg, 690 µL, 6.3 mmol, CAS RN 507-52-8)於DMF (5 mL)中之溶液添加於礦物油中之60%氫化鈉(252 mg, 6.3 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在添加甲烷磺酸(1-二苯甲基氮雜環丁-3-基)酯(1 g, 3.15 mmol, CAS RN 33301-41-6)後，將反應混合物於微波爐中在130℃下加熱60分鐘。將反應混合物傾倒於水及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層用水洗滌一次，經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在12 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，產生呈黃色固體之期望化合物(0.324 g; 29.4%)。MS (ESI): m/z = 350.3 [M+H]⁺ 。

BB353-(4-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物(0.050 g; 35.9%)。MS (ESI): m/z = 198.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(4-(1,1- 二氟乙基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 在室溫下向2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(568 mg, 2.12 mmol, CAS RN 1000994-94-4)於-丙醇(1.5 mL)中之攪拌懸浮液添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 1.06 mmol, CAS RN 254454-54-1)於2-丙醇(1.5 mL)中之溶液，以得到溶液。在氬下向混合物添加外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇(7.32 mg, 63.6 µmol, CAS RN 13374-31-7)、碘化鎳(II)(19.9 mg, 63.6 µmol)及雙(三甲基矽基)胺化鈉(1.06 mL, 2.12 mmol)。將混合物於微波爐中在100℃下加熱30分鐘。將反應混合物傾倒於水及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至70 : 30)進行溶析來純化化合物，提供呈無色油狀物之期望化合物(0.0112 g; 35.5%)。MS (ESI): m/z = 242.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB365-(4-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺棕色膠狀物之產物。MS (ESI): m/z = 214.1 [M+H]⁺ 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體： 3-(4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB35中間體，自(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)

酸(CAS RN 1487353-57-0)獲得呈淺棕色膠狀物之產物。MS (ESI): m/z = 314.3 [M+H]⁺ 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

BB373-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 232.1 [M+H]⁺ 。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體： 3-[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(0.45 g, 1.77 mmol, CAS RN 106854-77-7)、1-BOC-3-碘氮雜環丁烷(0.5 g, 1.77 mmol, CAS RN 254454-54-1)、1,10-菲咯啉(63.65 mg, 0.350 mmol, CAS RN 5144-89-8)、NaBF4 (96.95 mg, 0.880 mmol, CAS RN 13755-29-8)、NiCl₂ glyme (38.8 mg, 0.180 mmol, CAS RN 29046-78-4)及Mn粉(194.06 mg, 3.53 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加4-乙基吡啶(94.62 mg, 0.880 mmol, CAS RN 536-75-4)。將混合物在60℃下在N2氣氛下攪拌16 h。過濾該混合物且將濾液濃縮，藉由反相急速層析(FA)純化殘餘物，獲得呈淺黃色泡沫狀物之期望產物(60 mg, 10.2%)。MS (ESI): m/z = 276.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB38[4-[1-[(4aR,8aS)-3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6- 羰基 ] 氮雜環丁 -3- 基 ] 苯基 ]
酸向(4aR,8aS)-6-[3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(300.0 mg, 0.760 mmol，實例110)及PdCl₂ (dppf).CH₂ Cl₂ (53.34 mg, 0.080 mmol)之溶液添加乙酸鉀(224.04 mg, 2.28 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(289.84 mg, 1.14 mmol, CAS RN 73183-34-3)，用氮吹掃反應且在90℃下攪拌12 h。用水稀釋反應並用EtOAc萃取三次，將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以獲得黃色殘餘物，利用反相層析(FA)純化該殘餘物，獲得呈淺黃色固體之期望產物(230 mg, 84.1%)。MS (ESI): m/z = 360.5 [M+H]⁺ 。

BB393- 環丙基 -5-((4- 氟苯基 )( 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑鹽酸鹽 類似於BB16，自4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色泡沫狀物之產物(0.170 g; 84.7%)。MS (ESI): m/z = 302.3 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 4-((3- 環丙基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB25中間體，自2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酸及N'-羥基環丙烷甲脒獲得呈無色泡沫狀物之產物(0.240 g; 80.7%)。MS (ESI): m/z = 346.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 2-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸向2-(4-氟苯基)-2-(六氫吡啶-4-基)乙酸氫溴酸鹽(535 mg, 1.55 mmol)於1 M NaOH (於H₂ O中) (3.09 mL, 3.09 mmol)中之渾濁溶液逐滴添加二碳酸二-第三丁基酯(368 mg, 391 µL, 1.68 mmol)於DME (5 mL)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將DME蒸發。將殘餘物溶於大約1.2 mL於水中之10%檸檬酸(pH大約4)及EtOAc中，且分離各層。將水層用EtOAc萃取一次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發，獲得呈淺棕色固體之期望化合物(0.520 g; 99.6%)。MS (ESI): m/z = 336.3 [M-H]^- 。c) 2-(4- 氟苯基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙酸氫溴酸鹽 將4-(氰基(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(555 mg, 1.74 mmol, CAS RN 1824014-64-3)於48% HBr (於水中) (8.27 g, 5.55 mL, 49.1 mmol)中之溶液在回流下攪拌4.5小時。將混合物蒸發。將淺棕色固體懸浮於2-丙醇(2 mL)中，均質化並過濾。將濾餅用2-丙醇洗滌三次(每次1 mL)。使母液完全蒸發且在高真空下在P₂ O₅ 存在下乾燥2小時，產生呈淺棕色固體之期望產物(0.535 g; 96.5%)。MS (ESI): m/z = 238.2 [M-HBr+H]⁺ 。

BB403-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 2222044-21-3)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): 218.1 [M+H]⁺ 。

BB41[4-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ]- 五氟 -λ6- 硫烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): 260.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(4-( 五氟 -l6- 硫基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB35中間體，自(4-(五氟-l6-硫基)苯基)

酸(CAS RN 871507-70-9)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 304.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB422-( 氮雜環丁 -3- 基 )-5- 氯吡啶雙 (4- 甲苯磺酸鹽 ) 類似於BB28，自3-(5-氯吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯及兩倍量之p-TsOH獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 169.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(5- 氯吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體，自(5-氯吡啶-2-基)

酸及3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色油狀物之產物(0.045 g; 11.2%)。MS (ESI): m/z = 213.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB433-(2- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 236.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(2- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB35中間體，自(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)

酸(CAS RN 503309-10-2)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 280.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB443-[4-(2,2,2-T 三氟乙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 216.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體a，自1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(CAS RN 155820-88-5)獲得呈黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 260.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB453-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體，自1-溴-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯(CAS RN 1227160-18-0)獲得呈黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 286.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB463-(3- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28 a，自3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 236.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(3- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體，自4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(CAS RN 105529-58-6)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 280.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB473-(3- 甲基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28 a，自3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 232.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(3- 甲基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體，自4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(CAS RN 887268-26-0)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 276.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB483-(3,5- 二氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28 a，自3-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 254.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(3,5- 二氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體a，自5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯(CAS RN 115467-07-7)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 298.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB493-(2- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28 a，自3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(2- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體a，自1-溴-2-氯-4-(三氟甲氧基)苯(CAS RN 892845-59-9)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 296.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB503-(4-( 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28 a，自3-(4-(二環[1.1.1]戊-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 200.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(4-( 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體a，自1-(4-溴苯基)二環[1.1.1]戊烷(CAS RN 1823935-76-7)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 244.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB515-( 氮雜環丁 -3- 基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲腈 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺棕色膠狀物之產物。MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H]⁺ 。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體： 3-(3- 氰基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體a，自5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(CAS RN 1210906-15-2)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 287.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB52(1-(4-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 甲醇鹽酸鹽 向3-(4-(1-(羥基甲基)環丙基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 132 µmol)於DCM (0.7 mL)中之溶液添加於二噁烷中之4 M HCl (330 µL, 1.32 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3小時。向淺黃色懸浮液添加二乙醚(2 mL)，且將油性混合物蒸發，獲得呈淺黃色油狀物之期望化合物。MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]⁺ 。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體 ： a) 3-(4-(1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-(4-(1-(甲氧基羰基)環丙基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(238 mg, 718 µmol)於THF (2 mL)中之冰冷溶液逐滴添加於THF中之1 M LAH溶液(718 µL, 718 µmol)。將溶液在0℃下攪拌1.25小時，且然後傾倒於半飽和NH₄ Cl水溶液及EtOAc上並分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在4 g管柱上使用MPLC系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，提供呈無色油狀物之期望化合物(0.151 g; 69.3%)。MS (ESI): m/z = 248.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 3-(4-(1-( 甲氧基羰基 ) 環丙基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲酸甲基酯(CAS RN 638220-35-6)及3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 1064194-10-0)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 276.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB534-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑鹽酸鹽 類似於BB52 a，自3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺黃色固體之產物。MS (ESI): m/z = 188.2 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 3-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自4-溴-1-甲基-1H-吲唑(CAS RN 365427-30-1)及3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 1064194-10-0)獲得呈淺棕色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 232.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB543-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺棕色固體之產物。MS (ESI): m/z = 232.6 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 3-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB17中間體a，自3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺黃色油狀物之產物(200 mg, 66.3%)。MS (ESI): m/z = 276.5 [M- C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 3-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,5- 二氫吡咯 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 3.15 mmol, CAS RN 630121-86-7)及4-(三氟甲氧基)苯基

酸(973.57 mg, 4.73 mmol, CAS RN 139301-27-2)、Na2CO3 (668.1 mg, 6.3 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (461.24 mg, 0.630 mmol)，且將混合物在100℃下在N₂ 氣氛下攪拌12 h。將反應濃縮且藉由矽膠層析(PE:EtOAc=20:1)進行純化，獲得呈淺黃色油狀物之期望產物(320 mg, 30.8%)。MS (ESI): m/z = 274.5 [M- C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB55三丁基 -(3- 氯 -2- 吡啶基 ) 錫烷在-78℃下在N2下向2-溴-3-氯吡啶(576.0 mg, 2.99 mmol, CAS RN 96424-68-9)於甲苯(20 mL)中之溶液逐滴添加於己烷中之2.5 M n-BuLi (1.32 mL, 3.29 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，之後添加三丁基氯化錫(1071.73 mg, 3.29 mmol, CAS RN 1461-22-9)。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h，升溫至室溫且再攪拌12 h，且然後利用飽和NH4C1溶液(50 mL)淬滅。用EtOAc萃取混合物(30 mL，三次)，且將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )並過濾。將濾液在真空中濃縮為呈淺黃色油狀物之期望產物(1.1 g, 91.3%)。MS (ESI): m/z = 404.1 [M+H]⁺ 。

BB566-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑鹽酸鹽 類似於BB52 a，自3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 3-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自6-溴-1-甲基-1H-吲唑(CAS RN 365427-30-1)及3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 1064194-10-0)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]⁺ 。

BB57(4aR,8aS)-6-[3-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮該產物係類似於方法A4，使用3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶2,2,2-三氟乙酸鹽以得到呈淺黃色固體之期望產物來獲得。MS (ESI): m/z = 414.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 3-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺棕色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 232.6 [M+H]⁺ 。b) 3-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 該產物係類似於BB54中間體a，自3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯以得到呈淺黃色油狀物之期望產物來獲得。MS (ESI): m/z = 276.5 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。c) 3-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-2,5- 二氫吡咯 -1- 甲酸第三丁基酯 該產物係類似於BB54中間體b，自3-(三氟甲氧基)苯基

酸(CAS RN 179113-90-7)以得到呈淺棕色油狀物之期望產物來獲得。MS (ESI): m/z = 274.5 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB582- 甲基 -3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自2-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈粗製物之產物。MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 2- 甲基 -3-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向微波管中裝填(Z)-3-(2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)亞肼基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(265.5 mg, 719 µmol)及(4-(三氟甲氧基)苯基)

酸(222 mg, 1.08 mmol, CAS RN 139301-27-2)於二噁烷(2.87 mL)中之溶液。向該溶液添加碳酸銫(351 mg，1.08 mmol)。利用氬使RM脫氣，將小瓶密封且在攪拌的同時加熱至110℃持續18 h。使RM冷卻至室溫，之後利用2 mL飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅並用DCM萃取三次。使合併之有機層經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮，產生呈黃色油狀物之期望產物(71.1 mg; 29.9%)。MS (ESI): m/z = 276.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) (Z)-3-(2-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 ) 亞肼基 )-2- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-甲氧基苯磺醯肼(180 mg, 890 µmol, CAS RN1950-68-1)及2-甲基-3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(165 mg, 890 µmol, CAS RN 1408076-36-7)於DMSO d6 (593 µL)中之溶液加熱至60℃同時攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫且傾倒於攪拌中之H₂ O上，釋放白色沈澱物。將該沈澱物過濾且再溶解於MeOH中。將溶劑在真空中去除，產生呈黃色油狀物之期望產物(265.5 mg；80.7%)。MS (ESI): m/z = 368.3 [M-H]^- 。

BB593-(3,3- 二甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(3,3- 二甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(CAS RN 140896-85-1)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 248.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB603-(3- 氯 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 吡咯啶 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 280.1 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 3-(3- 氯 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自1-溴-3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 324.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 1- 溴 -3- 氯 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯向3-溴-5-氯苯酚(330 mg, 1.59 mmol, CAS RN 56962-04-0)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(554 mg, 2.39 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加碳酸鉀(440 mg, 3.18 mmol)，且將混合物經週末在50℃下攪拌。冷卻後，將反應混合物傾倒於水及EtOAc上，且分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾並蒸發以提供呈無色油狀物之期望化合物(0.484 g; 100%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟。

BB612-(4-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色膠狀物之產物。MS (ESI): m/z = 234.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(3,3- 二甲基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(CAS RN 154825-97-5)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 278.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB623-(3,5- 二氯苯基 ) 吡咯啶 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(3,5-二氯苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈棕色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 216.0 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(3,5- 二氯苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自1-溴-3,5-二氯苯(CAS RN 19752-55-7)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 260.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB632-[4-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ]-5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,3,4- 噁二唑 2,2,2- 三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺棕色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 272.6 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 3-[4-[5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ] 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自2-(4-溴苯基)-5-(2,2-二甲基丙基)-1,3,4-噁二唑獲得呈淺棕色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 372.5 [M+H]⁺ 。b) 2-(4- 溴苯基 )-5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,3,4- 噁二唑 向4-溴-N'-(3,3-二甲基丁醯基)苯并醯肼(5 g, 15.96 mmol)於甲苯(102 mL)中之溶液添加對甲苯磺酸(5.5 g, 31.93 mmol)，然後在110℃下攪拌12 h。LCMS顯示反應完成，將混合物濃縮且藉由矽膠層析用PE : EtOAc = 10 : 1進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之期望產物(1 g, 21.2%)。MS (ESI): m/z = 295.4 [M+H]⁺ 。c) 4- 溴 -N'-(3,3- 二甲基丁醯基 ) 苯并醯肼 在0℃下向4-溴苯并醯肼(5.0 g, 23.25 mmol, CAS RN 5933-32-4)及DIPEA (12.39 mL, 69.75 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液添加3,3-二甲基丁醯氯(3.76 g, 27.9 mmol, CAS RN 7065-46-5)，將混合物在20℃下攪拌12 h。藉由EtOAc (200 mL，3次)及水(100 mL，3次)萃取水層。將分離之有機層用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並蒸發，得到呈淺黃色固體之期望產物(7 g, 96.1%)。MS (ESI): m/z = 315.4 [M+H]⁺ 。

BB643-(4-( 第三丁基 )-3- 甲氧基苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-(第三丁基)-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈粗製物之產物。MS (ESI): m/z = 220.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(4-( 第三丁基 )-3- 甲氧基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自4-溴-1-(第三丁基)-2-甲氧基苯(CAS RN 30788-02-4)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB655-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈粗製物之產物。MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自5-溴-1-甲基-1H-吲唑(CAS RN 465529-57-1) 獲得呈黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]⁺ 。

BB663-(4- 丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈粗製物之產物。MS (ESI): m/z = 176.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(4- 丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自1-溴-4-丙基苯(CAS RN 588-93-2)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 220.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB673-(4-( 三氟甲氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈粗製物之產物。MS (ESI): m/z = 286.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(4-( 三氟甲氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自4-溴-1-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)苯(CAS RN 933674-89-6)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 330.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB683-[4-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 苯基 ] 氮雜環丁烷 4-2,2,2- 三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 272.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[4-[[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 甲氧基 ] 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自1-溴-4-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]苯(CAS RN 1594130-28-5)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 316.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB693-[4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 244.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自1-溴-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯(CAS RN 1225380-05-1)獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 288.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB703-[4-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ]-5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,2,4- 噁二唑 2,2,2- 三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-[5-(2,2-二甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 272.6 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 3-[4-[5-(2,2- 二甲基丙基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向3-[4-(N-羥基甲脒基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(770.0 mg, 2.64 mmol)及DIPEA (1.41 mL, 7.93 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液添加3,3-二甲基丁醯氯(426.88 mg, 3.17 mmol, CAS RN 7065-46-5)，將混合物在25℃下攪拌10 min，然後將溫度升至80℃並攪拌12 h。將混合物蒸發且藉由矽膠層析(PE : EtOAc = 10 : 1)純化殘餘物，得到呈淺棕色油狀物之期望產物(620 mg, 63.2%)。MS (ESI): m/z = 316.5 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 3-[4-(N- 羥基甲脒基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向羥胺鹽酸鹽(349.71 mg, 5.03 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液添加於水(2 mL)中之碳酸鈉(266.69 mg, 2.52 mmol)，且在20℃下攪拌25 min。然後添加3-(4-氰基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1000.0 mg, 3.87 mmol, CAS RN 206446-41-5)，將混合物在95℃下攪拌12 h。將混合物用水稀釋，在真空下濃縮以去除EtOH，將殘餘物在EtOAc (100 mL)與水(100 mL ×3)、然後飽和氯化鈉(50 mL)之間分配，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(773 mg, 68.5%)。MS (ESI): m/z = 292.5 [M+H]⁺ 。

BB71(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮類似於方法A4，自3-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽獲得呈淺黃色固體之產物。MS (ESI): m/z = 428.3 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 3-[4-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 類似於BB26中間體a，自3-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈淺黃色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]⁺ 。b) 3-[4-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自1-溴-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯(CAS RN 1239611-43-8)獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 290.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB723-(3- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI): m/z = 178.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(3- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於方法A7，自4-溴-2-甲氧基-1-甲苯(CAS RN 67868-73-9)獲得呈淺棕色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 222.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB734-((4- 氟苯基 )((1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 類似於BB16，自4-((4-氟苯基)((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色泡沫狀物之產物(0.194 g; 98.0%)。MS (ESI): m/z = 358.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 4-((4- 氟苯基 )((1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向三-正丁基膦(327 mg, 399 µL, 1.62 mmol)及偶氮二甲醯二六氫吡啶(408 mg, 1.62 mmol)於甲苯(12.5 mL)中之黃色溶液添加4-((4-氟苯基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 808 µmol, CAS RN 160296-41-3)，且將混合物在室溫下攪拌20 min。此產生淺黃色溶液。添加1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇(268 mg, 1.62 mmol, CAS RN 119022-51-4)得到懸浮液。在室溫下攪拌75 min.後，實施加熱。在65℃下攪拌19 h後，將反應混合物冷卻至室溫。添加矽膠，且將混合物蒸發。藉由矽膠層析，在12 g管柱上使用MPLC (ISCO)系統利用正庚烷: EtOAc之梯度(100 : 0至50 : 50)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色膠狀物之期望化合物(0.230 g; 62.2%)。MS (ESI): m/z = 358.2 [M-Boc+H]⁺ 。

BB743-[1-[4- 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ] 氮雜環丁烷 向3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.04 g, 0.116 mmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液添加TFA (0.178 mL, 2.32 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將溶劑在減壓下去除，且將殘餘物溶於EtOAc中，傾倒至飽和Na₂ CO₃ 水溶液(5 mL)中，且將水層用EtOAc萃取兩次(每次10 mL)。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈無色膠狀物之粗製標題化合物(0.025 g, 88%)；MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向利用冰浴冷卻至0℃之3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.1 g, 0.577 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加NaH (60%於礦物油中；0.023 g, 0.577 mmol)，且將反應混合物在此溫度下攪拌15 min。然後，添加1-(1-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯(0.161 g, 0.635 mmol, CAS RN 68120-42-3)，且使混合物升溫至室溫並繼續攪拌過夜。將混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(15 mL)中且用EtOAc萃取兩次(每次20 mL)。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析，用於正庚烷中之EtOAc梯度(0%至70%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈無色非晶形固體之標題化合物(0.045 g, 22.6%)。MS (ESI): m/z = 290.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB754-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ] 六氫吡啶鹽酸鹽 類似於BH1，在中間體步驟中使用4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 109384-19-2)，且然後使用4 M HCl/二噁烷於MeOH中之溶液代替TFA/DCM用於去保護步驟來獲得產物。無色固體；MS (ESI): 274.1 [M+H]⁺ 。

BB765-( 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 甲氧基 - 吡啶 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，使用3-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯來獲得產物。無色固體。MS (ESI) = 165.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB35中間體，使用(6-甲氧基吡啶-3-基)

酸(CAS RN 163105-89-3)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI) = 265.2 [M+H]⁺ 。

BB773-[3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，使用3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物；MS (ESI) = 252.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[3- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB35中間體，使用(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)

酸(CAS RN 870822-79-0)獲得呈無色液體之產物。MS (ESI) = 296.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB78(4aR,8aS)-6-[3-[3- 溴 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮類似於實例132，使用3-[3-溴-4- (三氟甲氧基)苯基]氮雜環丁烷4-甲苯磺酸鹽獲得呈淺黃色固體之產物。MS (ESI) = 480.1 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 3-[3- 溴 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，使用3-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得呈無色固體之產物。MS (ESI) = 296.0 [M+H]⁺ 。b) 3-[3- 溴 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB35中間體，使用(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)

酸(MFCD22580724; Apollo Scientific)獲得呈無色黏性油狀物之產物。MS (ESI) = 342.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB793-[3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，使用3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯獲得產物。無色固體。MS (ESI): 220.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 類似於BB37中間體，使用4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯獲得呈無色黏性油狀物之產物。MS (ESI) = 264.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB80(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(2- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將2-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(101 mg, 0.320 mmol)、碳酸銫(97 mg, 0.30 mmol)及(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(中間體BB15a) (80 mg, 0.25 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將該溶液傾倒至鹽水(10 mL)中且用EtOAc萃取兩次(每次10 mL)。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(60 mg, 49%)。MS (ESI): m/z = 495.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-(3,4- 二甲氧基苯甲醯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在-78℃下向4-溴藜蘆醚(12.4 g, 57.3 mmol)於THF (200 mL)中之溶液添加丁基鋰溶液(28.6 mL, 71.6 mmol)，且將溶液在-78℃下攪拌1 h。然後在-78℃下添加4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS編號139290-70-3) (13.0 g, 47.7 mmol)，並在-78℃下繼續攪拌5 h。將溶液傾倒至鹽水(20 mL)中並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(PE : EtOAc = 2 : 1)純化該殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 372.1 [M+Na]⁺ 。b) 4-[C-(3,4- 二甲氧基苯基 )-N-( 對甲苯基磺醯基胺基 ) 亞胺羰基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-甲苯磺醯肼(6.40 g, 34.3 mmol)及4-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 28.6 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液在80℃下攪拌24 h。將反應溶液在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(石油醚: EtOAc = 2 : 1)純化該殘餘物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(8.0 g, 54%)。MS (ESI): m/z = 540.2 [M+Na]⁺ 。c) 4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(2- 吡啶基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將2-溴吡啶(1.11 mL, 11.6 mmol)、4-[C -(3,4-二甲氧基苯基)-N -(對甲苯 基磺醯基胺基)亞胺羰基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.00 g, 5.8 mmol)、第三丁醇鋰(557 mg, 6.95 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (407 mg, 0.580 mmol)於1,4-二噁烷(37 mL)中之混合物在N₂ 下在90℃下攪拌16 h。將固體過濾出並將溶液傾倒至鹽水(30 mL)中，且然後用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(石油醚: EtOAc = 1 : 1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之期望化合物(280 mg, 12%)。MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H]⁺ 。d) 2-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 亞六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(280 mg, 0.680 mmol)及三氟乙酸(0.53 mL, 6.82 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將該溶液在真空下濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(200 mg, 94%)。MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]⁺ 。e) 2-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將2-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-亞六氫吡啶基)甲基]吡啶(200 mg, 0.640 mmol)及Pd/C (69 mg, 0.060 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在25℃下在H₂ (760 mmHg)下攪拌6 h。將該溶液在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈無色油狀物之化合物(150 mg, 71%)。MS (ESI): m/z = 313.3 [M+H]⁺ 。

BB81d) (4aR,8aS)-6-[4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(3- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將3-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(126 mg, 0.400 mmol)、碳酸銫(122 mg, 0.370 mmol)及(4aR ,8aS )-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(中間體BB15a) (100 mg, 0.310 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將該溶液傾倒至鹽水(10 mL)中並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之期望化合物(80 mg, 52%)。MS (ESI): m/z = 495.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(3- 吡啶基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-[C -(3,4-二甲氧基苯基)-N -(對甲苯 基磺醯基胺基)亞胺羰基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體b，實例118/119) (2.00 g, 3.86 mmol)、3-溴吡啶(0.56 mL, 5.8 mmol)、第三丁醇鋰(464 mg, 5.8 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (271 mg, 0.390 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在N₂ 下在90℃下攪拌16 h。過濾該混合物並將濾液傾倒至鹽水(50 mL)中，且然後用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(石油醚: EtOAc = 2 : 1)對該殘餘物進行純化。獲得呈無色油狀物之4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(600 mg, 38%)。MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]⁺ 。b) 3-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 亞六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶三氟乙酸鹽 將4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(600 mg, 1.46 mmol)及三氟乙酸(1.13 mL, 15 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將該溶液在真空下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗製3-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-亞六氫吡啶基)甲基]吡啶(450 mg, 49%，呈TFA鹽形式)，其直接用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]⁺ 。c) 3-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將3-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-亞六氫吡啶基)甲基]吡啶(450 mg, 0.710 mmol)及Pd/C (38 mg, 0.040 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在H₂ (760 mmHg)下在25℃下攪拌16 h。過濾該混合物並在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈無色油狀物之期望化合物(220 mg, 99%)。MS (ESI): m/z = 313.2 [M+H]⁺ 。

BB82(4aR,8aS)-6-[4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(100 mg, 0.320 mmol)、碳酸銫(97 mg, 0.30 mmol)及(4aR ,8aS )-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(中間體BB15a) (80 mg, 0.25 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將該溶液傾倒至鹽水(10 mL)中且用EtOAc萃取兩次(每次10 mL)。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg, 49%)。MS (ESI): m/z = 495.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 吡啶基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-溴吡啶(0.56 mL, 5.8 mmol)、4-[C -(3,4-二甲氧基苯基)-N -(對甲苯基磺醯基胺基)亞胺羰基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體b，實例118/119) (2.00 g, 3.86 mmol)、第三丁醇鋰(464 mg, 5.8 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (271 mg, 0.390 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在N₂ 下在90℃下攪拌16 h。過濾該混合物並將濾液傾倒至鹽水(30 mL)中，且然後用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(石油醚: EtOAc = 2:1)對該殘餘物進行純化。獲得呈無色油狀物之4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 25%)。MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H]⁺ 。b) 4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 亞六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.970 mmol)及三氟乙酸(0.75 mL, 9.7 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將該溶液在真空下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗製4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-亞六氫吡啶基)甲基]吡啶(呈TFA鹽形式；250 mg, 83%)，其直接用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 311.2 [M+H]⁺ 。c) 4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )-(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-亞六氫吡啶基)甲基]吡啶(250 mg, 0.810 mmol)及Pd/C (43 mg, 0.040 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在H₂ (760 mmHg)下在25℃下攪拌16 h。過濾該混合物並在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈無色油狀物之4-[(3,4-二甲氧基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(200 mg, 79%)。MS (ESI): m/z = 313.2 [M+H]⁺ 。

BB83(4aR,8aS)-6-[4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(3- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將3-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(110 mg, 0.330 mmol)及(4aR ,8aS )-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(中間體BB15a) (160 mg, 0.500 mmol)於吡啶(5.5 mL)中之溶液在90℃下攪拌16 h。將該溶液在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之(4aR ,8aS )-6-[4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(3-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(95 mg, 61%)。MS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[N-( 對甲苯基磺醯基胺基 )-C-(3- 吡啶基 ) 亞胺羰基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-甲苯磺醯肼(1.54 g, 8.27 mmol)及4-(吡啶-3-羰基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS編號148148-35-0) (2.00 g, 6.89 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將反應混合物在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(石油醚: EtOAc = 2:1)純化該殘餘物，得到呈淺黃色固體之4-[N -(對甲苯基磺醯基胺基)-C -(3-吡啶基)亞胺羰基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 63%)，MS (ESI): m/z = 403.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(3- 吡啶基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將3-溴苯基甲基碸(1.54 g, 6.54 mmol)、4-[N -(對甲苯基磺醯基胺基)-C -(3-吡啶基)亞胺羰基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.00 g, 4.36 mmol)、第三丁醇鋰(524 mg, 6.54 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (918 mg, 1.31 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液在90℃下攪拌16 h。將反應用EtOAc (20 mL)稀釋，且然後經由矽藻土過濾。使濾液經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc = 20:1至1:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(3-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 21%)。MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]⁺ 。c) 4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(3- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(3-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(350 mg, 0.820 mmol)及Pd/C (43 mg, 0.410 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在H₂ (760 mmHg)下在25℃下攪拌16 h。過濾該混合物並在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (鹼性條件)純化該殘餘物，得到呈無色油狀物之4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(3-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 23%)，並回收起始材料(300 mg)。使用如上文之相同條件使回收之起始材料再次經受氫化，產生第二批呈無色油狀物之產物(110 mg, 31%)。總產率190 mg (54%)。MS (ESI): m/z = 375.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。d) 3-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(3-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220.0 mg, 0.510 mmol)及三氟乙酸(0.2 mL, 2.55 mmol)於DCM (4.4 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將該溶液在真空下濃縮，得到呈無色油狀物之3-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(呈TFA鹽形式；160 mg，定量)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

BB84(4aR,8aS)-6-[4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(4- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(150 mg, 0.450 mmol)及(4aR ,8aS )-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(中間體BB15a) (219 mg, 0.680 mmol)於吡啶(6 mL)中之溶液在90℃下攪拌16 h。將該溶液在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈無色油狀物之(4aR ,8aS )-6-[4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(60 mg, 26%)。MS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[N-( 對甲苯基磺醯基胺基 )-C-(4- 吡啶基 ) 亞胺羰基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第 三丁基 酯將4-甲苯磺醯肼(1.31 g, 7.03 mmol)及4-(吡啶-4-羰基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS編號1334415-27-8) (1.70 g, 5.85 mmol)於1,4-二噁烷(170 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。將反應混合物在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(石油醚: EtOAc = 2:1)純化該殘餘物，得到呈淺黃色固體之4-[N -(對甲苯基磺醯基胺基)-C -(4-吡啶基)亞胺羰基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.60 g, 60%)。MS (ESI): m/z = 459.2 [M+H]⁺ 。b) 4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(4- 吡啶基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第 三丁基 酯將3-溴苯基甲基碸(1.23 g, 5.23 mmol)、4-[N -(對甲苯基磺醯基胺基)-C -(4-吡啶基)亞胺羰基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.60 g, 3.49 mmol)、第三丁醇鋰(419 mg, 5.23 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (735 mg, 1.05 mmol)於1,4-二噁烷(32 mL)中之溶液在90℃下攪拌16 h。將反應用EtOAc (5 mL)稀釋，然後經由矽藻土過濾。將濾液分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc = 20:1至1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(420 mg, 28%)。MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]⁺ 。c) 4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(4- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-吡啶基)亞甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(320 mg, 0.750 mmol)及Pd/C (795 mg, 0.750 mmol)於DMF (6.4 mL)中之混合物在H₂ (760 mmHg)下在25℃下攪拌16 h。過濾該混合物並在真空下濃縮，得到呈無色油狀物之4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(280 mg, 87%)。MS (ESI): m/z = 431.2 [M+H]⁺ 。d) 4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(280 mg, 0.650 mmol)及三氟乙酸(0.25 mL, 3.2 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將該溶液在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (鹼性條件)純化該殘餘物，得到呈無色油狀物之4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(150 mg, 61%)。MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H]⁺ 。

BB85(4aR,8aS)-6-[4-[(3- 甲基磺醯基苯基 )-(2- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將過硫酸氫鉀複合鹽(256 mg, 0.420 mmol)及(4aR ,8aS )-6-[4-[(3-甲基硫基苯基)-(2-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(100 mg, 0.210 mmol)於水(5 mL)及MeCN (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將該溶液傾倒至飽和Na₂ CO₃ 水溶液(10 mL)中並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，產生呈無色油狀物之(4aR ,8aS )-6-[4-[(3-甲基磺醯基苯基)-(2-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(60 mg, 56%)。MS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-[ 羥基 -(3- 甲基硫基苯基 )-(2- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在-78℃下經0.5 h之時間向3-溴茴香硫醚(1.00 mg, 4.92 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加丁基鋰溶液(2.36 mL, 5.91 mmol)。然後添加4-(吡啶-2-羰基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS編號416852-19-2) (1.43 g, 4.92 mmol)，且在-78℃下繼續攪拌4.5 h。藉由飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)使溶液淬滅並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，產生呈無色油狀物之4-[羥基-(3-甲基硫基苯基)-(2-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.40 g, 69%)。MS (ESI): m/z = 415.2 [M+H]⁺ 。b) 2-[ 氯 -(3- 甲基硫基苯基 )-(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將4-[羥基-(3-甲基硫基苯基)-(2-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.720 mmol)及二氯化硫(86 mg, 0.72 mmol)於Tol (5 mL)中之混合物在N₂ 下在25℃下攪拌6 h。將該混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體之2-[氯-(3-甲基硫基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(220 mg, 91%)，其作為粗製材料用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 333.1 [M+H]⁺ 。c) 2-[(3- 甲基硫基苯基 )-(4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 吡啶將2-[氯-(3-甲基硫基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(220 mg, 0.660 mmol)、氯化銨(35 mg, 0.66 mmol)及鋅(238 mg, 3.64 mmol)於MeOH (6 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5 h 。過濾該混合物並在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (鹼性條件)純化該殘餘物，產生呈無色油狀物之2-[(3-甲基硫基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(160 mg, 81%)。MS (ESI): m/z = 299.1 [M+H]⁺ 。d) (4aR,8aS)-6-[4-[(3- 甲基硫基苯基 )-(2- 吡啶基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮將2-[(3-甲基硫基苯基)-(4-六氫吡啶基)甲基]吡啶(160 mg, 0.540 mmol)及(4aR ,8aS )-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯(中間體BB15a) (207 mg, 0.640 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液在90℃下攪拌16 h。將該溶液過濾並在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之(4aR ,8aS )-6-[4-[(3-甲基硫基苯基)-(2-吡啶基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b ][1,4]噁嗪-3-酮(200 mg, 78%)。MS (ESI): m/z = 481.2 [M+H]⁺ 。

BB863-[ 苯基 (4- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 嗒嗪鹽酸鹽 將4-[苯基(嗒嗪-3-基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.420 mmol)及三氟乙酸(0.1 mL, 1.3 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將該溶液在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (HCl條件)純化該殘餘物，產生呈灰色固體之3-[苯基(4-六氫吡啶基)甲基]嗒嗪(呈HCl鹽形式，70 mg，定量)。MS (ESI): m/z = 254.2 [M+H]⁺ 。

中間體 ： 4-( 氯 - 苯基 - 嗒嗪 -3- 基 - 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-(嗒嗪-3-羰基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS編號2044281-15-2) (250 mg, 0.860 mmol)及苯基溴化鎂(3 M, 0.34 mL, 1.03 mmol)於THF (6 mL)中之溶液在N₂ 下在0℃下攪拌3 h。將該溶液傾倒至鹽水(20 mL)中並用EtOAc (20 mL)萃取。將有機層在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈灰色固體之4-(羥基-苯基-嗒嗪-3-基-甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 63%)。MS (ESI): m/z = 314.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。4-( 氯 - 苯基 - 嗒嗪 -3- 基 - 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-(羥基-苯基-嗒嗪-3-基-甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.520 mmol)及二氯化硫(306 mg, 2.59 mmol)於Tol (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌6 h 。過濾該混合物並在真空下濃縮，得到呈黃色固體之4-(氯-苯基-嗒嗪-3-基-甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 99%)，其作為粗製材料用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 410.2 [M+Na]⁺ 。4-[ 苯基 ( 嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-(氯-苯基-嗒嗪-3-基-甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.52 mmol)、氯化銨(28 mg, 0.52 mmol)及鋅(185 mg, 2.84 mmol)於MeOH (4.7 mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5 h。將混合物在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，產生呈黃色固體之4-[苯基(嗒嗪-3-基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 82%)。MS (ESI): m/z = 298.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB873-[4-(3- 氟丙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 將3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.27 mmol)及三氟乙酸(0.07 mL, 0.85 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將混合物在真空下濃縮，得到呈無色油狀物之3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮雜環丁烷(40 mg, 76%)，其原樣用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 194.1 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 2-[4-(3- 氟丙基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 將1-溴-4-(3-氟丙基)苯(CAS編號168104-62-9) (1.00 g, 4.61 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(2.34 g, 9.21 mmol)、[Pd(dppf)Cl₂ ]∙CH₂ Cl₂ (376 mg, 0.460 mmol)及KOAc (1.35 g, 13.8 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液在N₂ 下在100℃下攪拌16 h。將混合物過濾並濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(石油醚: EtOAc = 10:1)純化該殘餘物，得到呈無色油狀物之2-[4-(3-氟丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.2 g, 99%)。MS (ESI): m/z = 265.1 [M+H]⁺ 。b) [4-(3- 氟丙基 ) 苯基 ]
酸向2-[4-(3-氟丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(600 mg, 2.27 mmol)於H₂ O (12 mL)及丙酮(60 mL)中之溶液添加HCl (1M, 1 mL)。將溶液在25℃下攪拌16 h。將該溶液傾倒至鹽水(40 mL)中並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，得到呈淺黃色固體之[4-(3-氟丙基)苯基]

酸(300 mg, 73%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d)δ = 8.19 (d,J =7.9 Hz, 2H), 7.37 (d,J =7.8 Hz, 2H), 4.52 (dt,J =47.2, 5.9 Hz, 2H), 2.87 (t,J =7.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H)。c) 3-[4-(3- 氟丙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第 三丁基 酯於密封管中將[4-(3-氟丙基)苯基]

酸(145 mg, 0.790 mmol)、3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAS編號254454-54-1) (150 mg, 0.530 mmol)、碘化鎳(II)(99 mg, 0.32 mmol) (1S ,2S )-2-胺基環己醇(37 mg, 0.32 mmol)及雙(三甲基矽基)胺化鈉(1.06 mL, 1.06 mmol)於2-丙醇(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌1 h。將混合物過濾並在真空下濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，產生呈無色油狀物之3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(82 mg, 46%)。MS (ESI): m/z = 238.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB882-( 氮雜環丁 -3- 基 )-5-(2,4- 二氯苯基 )-1,3,4- 噁二唑 將化合物3-[[(2,4-二氯苯甲醯基)胺基]胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(800.0 mg, 2.06 mmol)懸浮於多磷酸(5 mL)中，將混合物在180℃下攪拌2 h。將該混合物傾倒至冰氨(100 mL)中，攪拌10 min，然後用EtOAc萃取三次(每次100 mL)，用鹽水洗滌合併之有機相，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由反相急速管柱層析(0.1% v/v FA)純化殘餘物，得到呈淺棕色油狀物之期望產物(130 mg, 17%)。MS (ESI): m/z = 270.4 [M+H]⁺ 。

中間體： 3-[[(2,4- 二氯苯甲醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向1-Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(490.68 mg, 2.44 mmol, CAS RN 142253-55-2)及2,4-二氯苯醯肼(500.0 mg, 2.44 mmol, CAS RN 5814-06-2)、DIPEA (1.27 mL, 7.32 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加T₃ P (1122.42 mg, 4.88 mmol, 50%於EtOAc中)，將混合物在80℃下攪拌12 h。將該混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用NaHCO₃ (100 mL)及鹽水洗滌，然後經Na₂ SO₄ 乾燥並蒸發，得到呈淺棕色油狀物之粗產物(800 mg, 84.5%)。MS (ESI): m/z = 332.4 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB893-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1-(2,4- 二氯苯基 ) 吡唑三氟乙酸鹽 向3-[1-(2,4-二氯苯基)吡唑-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(350.0 mg, 0.950 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.0 mL, 0.950 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。將該混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之期望產物(350 mg, 96.4%)。MS (ESI): m/z = 268.1 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a)3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向1-BOC-氮雜環丁烷-3-甲酸(10.0 g, 49.7 mmol, CAS RN 142253-55-2)於DCM (200 mL)中之溶液添加CDI (8.06 g, 49.7 mmol)，將混合物在20℃下攪拌1 h，然後添加TEA (13.85 mL, 99.39 mmol)及O,N-二甲基羥胺HCl鹽(5.82 g, 59.64 mmol, CAS RN 6638-79-5)，將混合物在20℃下攪拌15 h，然後用Na₂ CO₃ 水溶液及鹽水洗滌該混合物，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並將濾液濃縮，得到呈淺黃色油狀物之粗產物(12 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 b)3- 乙醯基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1000.0 mg, 4.09 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加MeMgBr/THF (1.77 mL, 3M)，將混合物在20℃下攪拌2 h，然後將混合物傾倒至飽和NH₄ Cl溶液(100 mL)中並用EtOAc萃取(30 mL，三次)，將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(810 mg, 99.3%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 4.05 (br d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 2.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 9H)。 c)3-[(E)-3-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第 三丁基 酯將3-乙醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(500.0 mg, 2.51 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(10.0 mL)中之溶液在110℃下攪拌12 h，將混合物濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(640 mg, 2.52 mmol)。MS (ESI): m/z = 199.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。 d)3-[1-(2,4- 二氯苯基 ) 吡唑 -3- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 將3-[(E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(500.0 mg, 1.97 mmol)及2,4-二氯苯并醯肼鹽酸鹽(474.78 mg, 1.97 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液在80℃下攪拌12 h，將混合物濃縮，藉由矽膠管柱(PE : EtOAc = 20 : 1至3 : 1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之期望產物(450 mg, 62.2%)。MS (ESI): m/z = 368.1 [M+H]⁺ 。

BB903-[4-(2,2- 二甲基丙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 向3-[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(500.0 mg, 1.65 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFA (2.0 mL)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。將該混合物濃縮，得到呈淺黃色油狀物之粗產物(520 mg)。MS (ESI): m/z = 204.2 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a)1- 溴 -4-(2,2- 二甲基丙基 ) 苯向2,2-二甲基丙基苯(500.0 mg, 3.37 mmol, CAS RN 1007-26-7)於乙酸(10 mL)中之溶液添加溴(0.17 mL, 3.37 mmol)。將混合物在黑暗中在20℃下攪拌12 h，且然後將該混合物傾倒至飽和Na₂ SO₃ 水溶液(30 mL)中並用EtOAc萃取三次(每次10 mL)。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到呈淺黃色油狀物之粗製產物(600 mg, 78.3%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 b)3-[4-(2,2- 二甲基丙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向配備有攪拌棒之40 mL小瓶添加3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(519.75 mg, 2.2 mmol, CAS RN 1064194-10-0)、1-溴-4-(2,2-二甲基丙基)苯(500.0 mg, 2.2 mmol)、Ir[dF(CF₃ )ppy]₂ (dtbbpy)PF₆ (24.68 mg, 0.020 mmol, CAS RN 870987-63-6)、NiCl₂ glyme (2.42 mg, 0.010 mmol, CAS RN 29046-78-4)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶(3.54 mg, 0.010 mmol, CAS RN 69641-93-6)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(547.37 mg, 2.2 mmol, CAS RN 1873-77-4)及Na₂ CO₃ (466.63 mg, 4.4 mmol)，然後添加DME (20 mL)。將小瓶密封且置於氮下。攪拌反應混合物並用34 W藍色LED燈 (7 cm距離)輻照，利用冷卻風扇使反應溫度保持在25℃持續14 h。過濾該混合物並將濾液濃縮。藉由反相急速層析(0.1% v/v FA)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(500 mg, 74.8%)。MS (ESI): m/z = 248.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB91(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮向(4aR,8aS)-6-[3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(200.0 mg, 0.510 mmol，實例110)及PdCl₂ (dppf)·DCM (35.56 mg, 0.050 mmol)之溶液添加乙酸鉀(149.36 mg, 1.52 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(193.23 mg, 0.760 mmol)，將反應混合物用氮吹掃且在90℃下攪拌12 h。用水稀釋該反應混合物且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以獲得黃色殘餘物，藉由反相急速層析(0.1% v/v FA)純化該黃色殘餘物，提供呈淺黃色固體之期望產物(140 mg, 0.320 mmol, 62.5%)。MS (ESI): m/z = 442.3 [M+H]⁺ 。

BB92 2- 溴 -N- 乙基 -5- 甲基 - 苯甲醯胺 向2-溴-5-甲基苯甲酸(500.0 mg, 2.33 mmol, CAS RN 6967-82-4)及HOBT (534.11 mg, 3.49 mmol)、EDCI (541.43 mg, 3.49 mmol)及DIPEA (1.21 mL, 6.98 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加乙胺鹽酸鹽(227.51 mg, 2.79 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12 h。然後將該混合物傾倒至飽和Na₂ CO₃ 水溶液(50 mL)中且用EtOAc萃取三次(每次20 mL)。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到呈淺黃色固體之期望產物(450 mg, 79.9%)。MS (ESI): m/z = 242.0 [M+H]⁺ 。

BB93 氮雜環丁 -3- 基雙 (4- 氟苯基 ) 甲醇在氬下向配備有回流冷凝器之乾燥100 mL雙頸圓底燒瓶中裝填THF (18.6 mL)及3-甲基氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯(800 mg, 746 µL, 3.72 mmol, CAS RN 610791-05-4)。用氬將混合物吹掃5 min並冷卻至0℃。然後，經10 min添加於THF中之0.8 M (4-氟苯基)溴化鎂溶液(18.6 mL, 14.9 mmol)。添加完成後，將反應混合物加熱至85℃ (油浴)持續17 h。用水(5 mL)使反應淬滅，用EtOAc (10 mL)稀釋，且將所得漿液攪拌15 min。添加水且利用2 M HCl (20 mL)使混合物酸化直至水相變為無色溶液為止。分離各相，且用EtOAc (100 mL)萃取水相。將pH調整至7，且將水相用EtOAc萃取四次。將合併之有機層濃縮至約50 mL。形成沈澱物，且將燒瓶冷卻至4℃。將沈澱物過濾且用小部分之EtOAc洗滌白色固體以產生標題化合物(317 mg, 31%)。MS (ESI): m/z = 276.2 [M+H]⁺ 。

BB943-(1-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 將三氟乙酸(400 mg, 270 µL, 3.51 mmol)添加至3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(78.4 mg, 206 µmol)於DCM (1.03 mL)中之溶液，且將溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，得到呈淺黃色油狀物之化合物(134 mg, 100%。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 280.1 [M+H]⁺ 。

中間體 3-(1-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(500 mg, 340 µL, 2.54 mmol)、3-(1-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(512 mg, 2.54 mmol, CAS RN 1138331-90-4)及三苯基膦(734 mg, 2.8 mmol)於DCM (12.7 mL)中之溶液逐滴添加DIAD (566 mg, 544 µL, 2.8 mmol)，且將反應在0℃下攪拌10 min並在室溫下攪拌6 h。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)使反應混合物淬滅。分離各相，且將水相用DCM萃取兩次。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在4℃下儲存四天。將粗產物濃縮至乾燥，在Isolute®上固定且藉由急速管柱層析(用於正庚烷中之0%至30% EtOAc梯度溶析)進行純化，得到呈淡色油狀物之標題化合物(497 mg, 48.9%)。MS (ESI): m/z = 324.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB954-(1-(2- 氯 -4- 氟苯氧基 )-2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 將鹽酸(4 M於二噁烷中) (174 µL, 695 µmol)添加至4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)-2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(17.9 mg, 43.5 µmol)於二噁烷(435 µL)中之溶液，且將溶液在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，得到呈淺黃色油狀物之期望化合物(15 mg, 95%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 312.1 [M+H]⁺ 。

中間體 a) 4-(1-(2- 氯 -4- 氟苯氧基 )-2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-(2,2,2-三氟-1-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(126 mg, 303 µmol)、2-氯-4-氟苯酚(48.9 mg, 36.4 µL, 334 µmol)及碳酸銫(109 mg, 334 µmol)懸浮於DMF (1.52 mL)中，且在室溫下攪拌20 h。然後用水使反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物固定於Isolute®上，且藉由急速管柱層析(於正庚烷中之0%至30% EtOAc梯度)進行純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(20 mg, 15%)。MS (ESI): m/z = 356.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 4-(2,2,2- 三氟 -1-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向微波小瓶中裝填4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 353 µmol, CAS RN 184042-83-9)。將小瓶置於氬下，添加DCM (1.76 mL)且冷卻至0℃。添加吡啶(33.5 mg, 34.3 µL, 424 µmol)，之後添加三氟甲磺酸酐(110 mg, 65.6 µL, 388 µmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，且然後用水淬滅。分離混合物，且將有機相用水洗滌並用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(126 mg, 85.9%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。

BB963-( 雙 (4- 氟苯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 將3-(雙(4-氟苯基)亞甲基)氮雜環丁烷(20 mg, 77.7 µmol)於MeOH (777 µL)中之溶液排空，且用氬回填五次。在氬氣氛下，添加Pd-C (4.14 mg, 3.89 µmol)，且用氫將氣氛更換三次。將反應在1巴氫氣氛(氣囊)下攪拌19 h。用氬更換氣氛，且經矽藻土墊過濾反應混合物。用MeOH洗滌濾餅。將濾液濃縮，得到呈黃色固體之期望化合物(20.1 mg, 94.7%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]⁺ 。

中間體 3-( 雙 (4- 氟苯基 ) 亞甲基 ) 氮雜環丁烷 向氮雜環丁-3-基雙(4-氟苯基)甲醇(244 mg, 886 µmol, BB93)於DCM (2.22 mL)中之懸浮液添加TFA (2.22 mL)，且將混合物攪拌3.5 h。此得到均質溶液。將反應蒸發至乾燥，用EtOAc稀釋所得殘餘物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然後用鹽水洗滌兩次，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物與EtOAc/正庚烷一起研磨並過濾。此得到呈白色固體之標題化合物(20 mg, 8.3%)。MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H]⁺ 。

BB973-(1-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 向3-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(93 mg, 256 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(467 mg, 316 µL, 4.1 mmol)，且將反應在室溫下攪拌20 h。將反應混合物濃縮，得到呈無色油狀物之期望化合物(112.8 mg, 99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]⁺ 。

中間體 a)3-(1-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向2-氟-4-(三氟甲基)苯酚(100 mg, 69.9 µL, CAS RN 77227-78-2)、3-(1-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(112 mg, 555 µmol, CAS RN 1138331-90-4)及三苯基膦(160 mg, 611 µmol)於DCM (2.8 mL)中之溶液逐滴添加DIAD (124 mg, 119 µL, 611 µmol)，且將反應在室溫下攪拌1.5 h。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液使反應混合物淬滅。分離各相，並用DCM萃取水相。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物固定於Isolute上，且藉由急速管柱層析(於正庚烷中之0%至20% EtOAc梯度)進行純化，得到呈無色油狀物之期望化合物(93 mg, 43.8%)。MS (ESI): m/z = 308.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB983-(1-(4- 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 類似於BB97，BB98係自4-(三氟甲基)苯酚及3-(1-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯產生。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。

BB99(S 或 R)-4-((4- 氟苯基 )(3- 甲氧基苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-[(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(760 mg, 2.54 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，得到呈淺黃色半固體之4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(128 mg, 0.43 mmol, 17%)；MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ ；及呈淺黃色半固體之4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(170 mg, 0.57 mmol, 22%)；MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ 。

中間體 a)4-[(4- 氟苯基 )( 羥基 )(3- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在-78℃下向3-溴茴香醚(487 mg, 2.6 mmol)於THF (40 mL)中之溶液添加丁基鋰(1.5 mL, 3.75 mmol, 2.5 M)。攪拌1 h後，將4-(4-氟苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 160296-40-2; 800 mg, 2.6 mmol)添加至混合物且在-78℃下繼續攪拌1 h。然後將反應升溫至25℃並再攪拌13 h。用NH₄ Cl (飽和水溶液，50 mL)使反應淬滅並用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之期望化合物(1100 mg, 63%)。MS (ESI): m/z = 438.1 [M+Na]⁺ 。 b)4-[(4- 氟苯基 )(3- 甲氧基苯基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶三氟乙酸鹽 將4-[(4-氟苯基)(羥基)(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 1.64 mmol)及三氟乙酸(5.0 mL, 65 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌5 h。將反應在真空下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，且用Na₂ CO₃ (水溶液，10%，50 mL)洗滌。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (TFA作為添加劑)純化所得油狀物，得到呈白色固體之4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)亞甲基]六氫吡啶(TFA鹽，430 mg，39%)。MS (ESI): m/z = 298.1 [M+H]⁺ 。 c)4-[(4- 氟苯基 )(3- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫吡啶三氟乙酸鹽 將4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)亞甲基]六氫吡啶(410 mg, 1.38 mmol)及Pd/C (100 mg, 1.38 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在H₂ (760 mm Hg)下在25℃下攪拌16 h。經由矽藻土過濾反應混合物，然後在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(TFA鹽，260 mg，59%)。MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ 。

BB100(R 或 S)-4-((4- 氟苯基 )(3- 甲氧基苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-[(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(BB99，中間體c，760 mg，2.54 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，得到呈淺黃色半固體之4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(128 mg, 17%)；LCMS: 300.1 [M+H]⁺ ；及呈淺黃色半固體之4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶或4-[(S)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(170 mg, 22%)；MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ 。

BB101(S 或 R)-4-((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由製備型HPLC使用TFA作為添加劑純化4-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(960 mg, 3.41 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液，得到呈其TFA鹽形式之4-[-(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(1260 mg)。藉由SFC分離對4-[-(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶TFA鹽(1260 mg)進行純化，得到呈淺黃色固體之(S或R)-4-((3-甲氧基苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(443 mg, 45%)；MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]⁺ ；及呈黃色固體之(R或S)-4-((3-甲氧基苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(383 mg, 39%)；MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]⁺ 。

中間體 4-((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自3-溴茴香醚及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6)開始來製備，得到呈淺黃色半固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 282.1 [M+H]⁺ 。

BB102(R 或 S)-4-((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由製備型HPLC使用TFA作為添加劑純化4-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(BB101，中間體，960 mg，3.41 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液，得到呈其TFA鹽形式之4-[-(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(1260 mg)。藉由SFC分離對4-[-(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶TFA鹽(1260 mg)進行純化，得到呈淺黃色固體之(S或R)-4-((3-甲氧基苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(443 mg, 45%)；MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]⁺ ；及呈黃色固體之(R或S)-4-((3-甲氧基苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(383 mg, 39%)；MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]⁺ 。

BB103(S 或 R)-4-((3-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-[[3-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(800 mg, 2.55 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，得到呈白色固體之(S或R)-4-((3-(2-氟乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(214 mg, 27%)；MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ ；及呈白色固體之(R或S)-4-((3-(2-氟乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(305 mg, 38%)；MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ 。

中間體 4-((3-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自1-溴-3-(2-氟乙氧基)苯(CAS RN 132837-02-6)及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6)開始來製備，得到呈無色油狀物之標題化合物。MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ 。

BB104(S 或 R)-4-((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶TFA鹽(690 mg, 1.8 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液進行純化，得到呈淺黃色固體之(S或R)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(172 mg, 35%)；MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]⁺ ；及(R或S)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶。將(R或S)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶溶解於EtOAc (15 mL)中，且用Na₂ CO₃ (5 mL，30%水溶液)及水(5 mL)洗滌。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物凍乾，得到呈淺黃色固體之(R或S)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(227 mg, 46%)。MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]⁺ 。

中間體 a)4-[(4- 氟苯基 )- 羥基 - 苯基 - 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向冷卻至-78℃之4-溴氟苯(2 g, 11.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加正丁基鋰(5.81 mL, 14.51 mmol)，且將反應混合物攪拌30 min。然後，將4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6; 3 g, 10.37 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加至該混合物，將其在-78℃下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫，傾倒至飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)中並用EtOAc萃取。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Gemini NX管柱)純化殘餘物，得到呈無色固體之標題化合物(1.18 g, 29%)。MS: 312.1 [M-C₄ H₈ -H₂ O+H]⁺ 。b)4-[(4- 氟苯基 )- 苯基 - 亞甲基 ] 六氫吡啶 向4-[(4-氟苯基)-羥基-苯基-甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.7 g, 1.82 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加三氟乙酸(1.4 mL, 18.16 mmol)，且將反應在室溫下攪拌8 h。將混合物在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體之粗製標題化合物(0.3 g, 62%)。MS: 268.0 [M+H]⁺ 。 c)4-[(4- 氟苯基 )- 苯基 - 甲基 ] 六氫吡啶三氟乙酸鹽 將4-[(4-氟苯基)-苯基-亞甲基]六氫吡啶(1600 mg, 5.98 mmol)及Pd/C (300 mg, 5.98 mmol)於THF (100 mL)中之溶液在H₂ 氣氛(760 mm Hg)下在室溫下攪拌16 h。過濾懸浮液且將濾液在真空中濃縮。藉由製備型HPLC使用TFA作為添加劑純化殘餘物，獲得呈白色固體之2,2,2-三氟乙酸鹽形式之標題化合物(700 mg, 29%)。MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]⁺ 。

BB 105(S 或 R)-4-((4- 氟苯基 )( 對甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC (方法：管柱DAICEL Chiralpak AD 250 mm* 30mm, 5µ m，條件0.1% NH₃ •H₂ O IPA，開始B 35，結束B 35，梯度時間(min) 4.9 min；110 min, 100% B，維持時間(min) 0；流速(mL/min) 60)分離4-[(4-氟苯基)-(對甲苯基)甲基]六氫吡啶溶液(870 mg, 3.07 mmol)，得到(R 或S )-4-[(4-氟苯基)(對甲苯基)甲基]六氫吡啶(253 mg, 28%；MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]⁺ )及(S 或 R )-4-[(4-氟苯基)(對甲苯基)甲基]六氫吡啶(356 mg，40%產率；MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]⁺ )。

中間體 a)4-((4- 氟苯基 )( 羥基 )( 對甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在-78℃下向4-溴甲苯(1.70 g, 9.94 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液添加丁基鋰溶液(5.57 mL, 13.9 mmol)。攪拌1 h後，將4-(4-氟苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 160296-40-2; 3.05 g, 9.94 mmol)添加至混合物且在-78℃下繼續攪拌1 h。然後將反應升溫至25℃且再攪拌13 h。用NH₄ Cl (飽和水溶液，50 mL)使反應淬滅並用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之期望化合物(2.85 g, 71%)。MS (ESI): m/z = 422.1 [M+Na]⁺ 。 b)4-[(4- 氟苯基 )-( 對甲苯基 ) 亞甲基 ] 六氫吡啶 將4-[(4-氟苯基)-羥基-(對甲苯基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.83 g, 7.08 mmol)及三氟乙酸(11 mL, 142 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液在25℃下攪拌3 h。將反應在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (TFA作為添加劑)純化殘餘物，得到呈淺黃色半固體之標題化合物(1.36 mg, 67%)。MS (ESI): m/z = 282.1 [M+H]⁺ 。 c)4-[(4- 氟苯基 )-( 對甲苯基 ) 甲基 ] 六氫吡啶三氟乙酸鹽 將4-[(4-氟苯基)-(對甲苯基)亞甲基]六氫吡啶(1.36 g, 4.83 mmol)及Pd/C (300 mg)於DMF (50 mL)中之溶液在H₂ (2280 mm Hg)下在25℃下攪拌16 h。經由矽藻土過濾反應溶液並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (TFA作為添加劑)純化殘餘物，得到呈白色半固體之期望化合物(TFA鹽，870 mg，45%)。MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]⁺ 。

BB106(R 或 S)-4-((4-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(800 mg, 2.55 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化且藉由SFC分離鏡像異構物，得到呈白色固體之(S或R)-4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(279 mg, 0.89 mmol, 35%)；MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]⁺ ；及呈白色固體之(R或S)-4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(373 mg, 47%)。MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ 。

中間體 4-((4-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自1-溴-4-(2-氟乙氧基)苯(CAS RN 332-47-8)及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6)開始來製備，得到呈無色油狀物之標題化合物。MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ 。

BB107(S 或 R)-4-[(4- 氟苯基 )-(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(930 mg, 3.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，得到呈淺黃色半固體之(S或R)-4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(277 mg, 0.93 mmol, 27%)；MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ ；及呈淺黃色半固體之(R或S)-4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(291 mg, 30%)；MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ 。

中間體 4-[(4- 氟苯基 )-(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自1-溴-4-甲氧基-苯(CAS RN 104-92-7)及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6)開始來製備，得到呈無色半固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ 。

BB108(R 或 S)-4-((4- 氟苯基 )( 對甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC (方法：管柱DAICEL Chiralpak AD 250 mm* 30mm, 5µ m，條件0.1% NH₃ •H₂ O IPA，開始B 35，結束B 35，梯度時間(min) 4.9 min；110 min, 100% B，維持時間(min) 0；流速(mL/min) 60)分離4-[(4-氟苯基)-(對甲苯基)甲基]六氫吡啶溶液(870 mg, 3.07 mmol, BB105，中間體c)，得到(R 或S )-4-[(4-氟苯基)(對甲苯基)甲基]六氫吡啶(253 mg, 28%)；MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]⁺ ；及(S 或 R )-4-[(4-氟苯基)(對甲苯基)甲基]六氫吡啶(356 mg, 40%)。MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]⁺ 。

BB109(S 或 R)-4-((3,4- 二甲氧基苯基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC (方法：管柱DAICEL Chiralpak AD (250 mm *50 mm,10 μm)，條件0.1% NH₃ •H₂ O MeOH，開始B 25，結束B 25，梯度時間(min) 5.5 min:900 min, 100% B，維持時間(min) 0，流速(mL/min) 50 g/min)分離4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶(900 mg)，得到呈灰白色固體之(S 或R )-4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶(278 mg, 29%d)。MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]⁺ 及(R 或S )-4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶(426 mg, 44%; MS (ESI): m/z = 330.1 [M+H]⁺ )。

中間體 a)4-((3,4- 二甲氧基苯基 )(4- 氟苯基 )( 羥基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在-78℃下向4-溴藜蘆醚(CAS RN 2859-78-1; 1.27 g, 5.86 mmol)於THF (30 mL)中之溶液逐滴添加丁基鋰(3.28 mL, 8.2 mmol)並攪拌。在-78℃下繼續攪拌1 h。然後添加4-(4-氟苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 160296-40-2; 1.80 g, 5.86 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌5 h。將該混合物傾倒至鹽水(50 mL)中且用EtOAc萃取兩次(每次30 mL)。將合併之有機層在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之期望化合物(2.4 g, 91%)。MS (ESI): m/z = 468.4 [M+Na]⁺ 。 b)4-((3,4- 二甲氧基苯基 )(4- 氟苯基 ) 亞甲基 ) 六氫吡啶三氟乙酸鹽 將4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)(羥基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.4 g, 5.4 mmol)及三氟乙酸(4.15 mL, 53.87 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物在25℃下攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮，得到呈棕色油狀物之4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)亞甲基)六氫吡啶(TFA鹽，1.7 g，96%)。MS (ESI): m/z = 328.3 [M+H]⁺ 。 c)4-((3,4- 二甲氧基苯基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 將4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)亞甲基)六氫吡啶(1.7 g, 5.2 mmol, BB109，中間體b)及Pd/C (276 mg, 0.260 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在H₂ (760 mm Hg)下在25℃下攪拌16 h。過濾該混合物並在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶(900 mg, 52%)。MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]⁺ 。

BB110(R 或 S)-4-((3,4- 二甲氧基苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-[(3,4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(900 mg, 2.89 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，得到呈白色固體之(S或R)-(3,4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(326 mg, 36%)；MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]⁺ ；及呈白色固體之(R或S)-(3,4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(222 mg, 24%)；MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]⁺ 。

中間體 4-[(3,4- 二甲氧基苯基 )- 苯基 - 甲基 ] 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自4-溴-1,2-二甲氧基-苯(CAS RN 2859-78-1)及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6)開始來製備，得到呈白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]⁺ 。

BB111(R 或 S)-4-((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶TFA鹽(690 mg, 1.8 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液進行純化，得到呈淺黃色固體之(S或R)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(172 mg, 35%)。MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]⁺ ；及(R或S)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶。將(R或S)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶溶解於EtOAc (15 mL)中，且用Na₂ CO₃ 水溶液(5 mL, 30%)及水(5 mL)洗滌。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物凍乾，得到呈淺黃色固體之(R或S)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(227 mg, 0.84 mmol, 46%)；MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]⁺ 。

BB112(S 或 R)-4-( 苯基 ( 間甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC分離對4-(苯基(間甲苯基)甲基)六氫吡啶(730 mg, 2.75 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，得到呈黃色半固體之(S或R)-4-(苯基(間甲苯基)甲基)六氫吡啶(221 mg, 0.83 mmol, 30%)。MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ ；及呈黃色半固體之(R或S)-4-(苯基(間甲苯基)甲基)六氫吡啶(228 mg, 31%)。MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ 。

中間體 4-( 苯基 ( 間甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自1-溴-3-甲基-苯(CAS RN 591-17-3)及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6)開始來製備，得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z = 266.1 [M+H]⁺ 。

BB113(S 或 R)-4-((4-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(BB106，中間體；800 mg, 2.55 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且藉由SFC分離對鏡像異構物進行分離，得到呈白色固體之(S或R)-4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(279 mg, 35%)，MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]⁺ ；及呈白色固體之(R或S)-4-[(S)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(373 mg, 47%)；MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ 。

BB114(R 或 S)-4-( 苯基 ( 間甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-(苯基(間甲苯基)甲基)六氫吡啶(BB112，中間體，730 mg, 2.75 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且使用SFC分離鏡像異構物，得到呈黃色半固體之(S或R)-4-(苯基(間甲苯基)甲基)六氫吡啶(221 mg, 30%)；MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ ；及呈黃色半固體之(R或S)-4-(苯基(間甲苯基)甲基)六氫吡啶(228 mg, 31%)。MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ 。

BB115(S 或 R)-4-( 苯基 ( 對甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-(苯基(對甲苯基)甲基)六氫吡啶(720 mg, 2.71 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且使用SFC分離鏡像異構物，得到呈灰白色固體之((S或R)-4-(苯基(對甲苯基)甲基)六氫吡啶(277 mg, 35%)；MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ ；及呈灰白色固體之(R或S)-4-(苯基(對甲苯基)甲基)六氫吡啶(313 mg, 43%)；MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ 。

中間體 4-( 苯基 ( 對甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自1-溴-4-甲基-苯(CAS RN 106-38-7)及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 922504-27-6)開始來製備，得到呈白色固體之標題化合物，MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ 。

BB116(R 或 S)-4-( 苯基 ( 對甲苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-(苯基(對甲苯基)甲基)六氫吡啶(BB117, 中間體, 720 mg, 2.71 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且使用SFC分離鏡像異構物，得到呈灰白色固體之((S或R)-4-(苯基(對甲苯基)甲基)六氫吡啶(277 mg, 1.04 mmol, 35%)；MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ ；及呈灰白色固體之(R或S)-4-(苯基(對甲苯基)甲基)六氫吡啶(313 mg, 1.18 mmol, 43%)；MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]⁺ 。

BB1173- 二苯甲基氮雜環丁烷 將3-(二苯基亞甲基)氮雜環丁烷(800 mg, 3.62 mmol)及Pd/C (1923 mg)於THF (20 mL)中之溶液在H₂ 氣氛(760 mm Hg)下在25℃下攪拌5 h。將該溶液過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由製備型HPLC (TFA條件)純化該殘餘物，得到呈白色固體之3-二苯甲基氮雜環丁烷(315 mg, 37%)。MS (ESI): m/z = 224.1 [M+H]⁺ 。

中間體 a)3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 將1-boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(CAS RN 142253-55-2; 50 g, 248 mmol)、三乙胺(69.3 mL, 497 mmol)、1-羥基苯并三唑(33.5 g, 248 mmol)及EDCl (47.6 g, 248 mmol)及O ,N -二甲基羥胺鹽酸鹽(24.24 g, 248.5 mmol)於DMF (1000 mL)中之混合物在25℃下攪拌16 h。將該混合物在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由HCl (1 M)將該殘餘物中和至pH = 7且用EtOAc萃取三次(每次200 mL)。將合併之有機層用200 mL NaHCO₃ 水溶液洗滌兩次，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(55 g, 72%)。MS (ESI): m/z = 189.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。 b)3- 苯甲醯基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(55 g, 225 mmol)於THF (600 mL)中之溶液添加苯基溴化鎂(82 mL, 248 mmol)並攪拌，且然後將溶液在0℃下攪拌3 h。將該溶液傾倒至飽和NH₄ Cl水溶液(300 mL)中且用EtOAc萃取兩次(每次150 mL)。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由管柱層析(石油醚: EtOAc 10 : 1)純化該殘餘物，得到呈淺黃色固體之期望化合物(28 g, 46%)。MS (ESI): m/z = 206.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。 c)3-( 羥基二苯基甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 將苯基溴化鎂(3.06 mL, 9.18 mmol)及3-苯甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 7.65 mmol)於THF (20 mL)中之溶液在0℃下攪拌2 h。藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)使該溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次(每次20 mL)。將合併之有機層在真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急速管柱層析(PE : EtOAc 5 : 1)純化該殘餘物，得到呈白色固體之期望化合物(1.03 g, 39%)。MS (ESI): m/z = 362.2 [M+Na]⁺ 。 d)3-( 二苯基亞甲基 ) 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 將3-(羥基二苯基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(1.00 g, 2.95 mmol)及TFA (2.27 mL, 29.5 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液在25℃下攪拌4 h。將該溶液在真空中濃縮以提供呈棕色油狀物之標題化合物(TFA鹽，650 mg，99%)。MS (ESI): m/z = 222.1 [M+H]⁺ 。

BB118(S 或 R)-4-((3,4- 二甲氧基苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-[(3,4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(BB110，中間體；900 mg, 2.89 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且使用SFC分離鏡像異構物，得到呈白色固體之(S或R)-(3,4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(326 mg, 1.05 mmol, 36%)；MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]⁺ ；及呈白色固體之(R或S)-(3,4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]六氫吡啶(222 mg, 0.71 mmol, 24%)。MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]⁺ 。

BB119(R 或 S)-4-((3,4- 二甲氧基苯基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 藉由SFC (方法：管柱DAICEL Chiralpak AD (250 mm *50 mm,10 μm)，條件0.1% NH₃ •H₂ O MeOH，開始B 25，結束B 25，梯度時間(min) 5.5 min:900 min, 100% B，維持時間(min) 0，流速(mL/min) 50 g/min)分離4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶(BB109，中間體c；900 mg)，得到呈灰白色固體之(S 或R )-4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶(278 mg, 29%；MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]⁺ )及(R 或S )-4-((3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶(426 mg, 44%；MS (ESI): m/z = 330.1 [M+H]⁺ )。

BB120(R 或 S)-4-[(4- 氟苯基 )-(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 對4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(BB107，中間體；930 mg, 3.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且使用SFC分離鏡像異構物，得到呈淺黃色半固體之(S或R)-4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(277 mg, 27%)；MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ ；及呈淺黃色半固體之(R或S)-4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶(291 mg, 30%)；MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]⁺ 。

BB121(R 或 S)-4-((4-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]六氫吡啶(700 mg, 2.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且使用SFC分離鏡像異構物，得到呈無色油狀物之(R或S)-4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]六氫吡啶(203 mg, 29%)；MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]⁺ ；及呈無色油狀物之(S或R)-4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]六氫吡啶(160 mg, 23%)；MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]⁺ 。

中間體 4-[[4-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 ]-(4- 氟苯基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 標題化合物係類似於中間體1-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]六氫吡嗪(CAS RN 27064-89-7)，自1-溴-4-(2-氟乙氧基)苯(CAS RN 332-47-8)及4-(4-氟苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS RN 160296-40-2)開始來製備，得到呈無色油狀物之標題化合物。MS (ESI): m/z = 332.1 [M+H]⁺ 。

BB122(R 或 S)-4-((3-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-[[3-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]六氫吡啶(BB103，中間體；800 mg, 2.55 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且使用SFC分離鏡像異構物，得到呈白色固體之(S或R)-4-((3-(2-氟乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(214 mg, 27%)；MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ ；及呈白色固體之(R或S)-4-((3-(2-氟乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶(305 mg, 38%)。MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]⁺ 。

BB123(S 或 R)-4-((4-(2- 氟乙氧基 ) 苯基 )(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 對4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]六氫吡啶(BB121，中間體；700 mg, 2.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液進行純化，且藉由SFC分離鏡像異構物，得到呈無色油狀物之(R或S)-4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]六氫吡啶(203 mg, 29%)；MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]⁺ ；及呈無色油狀物之(S或R)-4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]六氫吡啶(160 mg, 23%)。MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]⁺ 。

BB124(2-(3-( 苯基 ( 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 向4-((3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)苯基)(苯基)亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(60 mg, 111 μmol)、甲醇(3 mL)及AcOH (60 μL)之混合物中裝填Pt-Pd/C (60 mg, 2.5%+2.5%, 63% H₂ O)，且置於氫氣氣氛(50巴)下。將混合物在50℃下振盪2 h，用EtOAc稀釋並過濾。用KHCO₃ 洗滌濾液且使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下去除，得到呈白色泡沫狀物之粗製標題化合物(33 mg, 68%)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟中。MS (ESI): m/z = 411.3 [M+H]⁺ 。

中間體 a)(Z)-4-( 苯基 (2- 甲苯磺醯基亞肼基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 將4-甲苯磺醯肼(1.54 g, 8.29 mmol, CAS RN 1576-35-8)及4-苯甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2 g, 6.91 mmol, CAS RN 922504-27-6)於1,4-二噁烷(150 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h。添加EtOAc及水。分離各層，且使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下去除且藉由急速層析(25 g矽膠；於正庚烷中之EtOAc梯度(0-30%))純化殘餘物，得到呈淺棕色油狀物之標題化合物(3.55 g, 82%)。MS (ESI): m/z = 492.2 [M+H]⁺ 。 b)4-((3-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 )( 苯基 ) 亞甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯將(Z)-4-(苯基(2-甲苯磺醯基亞肼基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1 g mg, 2.03 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (143 mg, 203 µmol)、第三丁醇鋰(246 mg, 3.05 mmol)及N-boc-2-(3-溴苯氧基)乙胺(CAS RN 1098107-26-6; 772 mg, 2.44 µmol)於1,4-二噁烷(65 mL)中之混合物在80℃下攪拌12 h。添加EtOAc及水。分離各層，且使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。將溶劑在減壓下去除且藉由急速層析(80 g矽膠；於正庚烷中之EtOAc梯度0%-30%)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀物之標題化合物(280 mg, 22%)。MS (ESI): m/z = 443.2 [M-Boc+H]⁺ 。

BB1255- 氯 -2-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉鹽酸鹽 該化合物係類似於BB52，自4-(5-氯異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯以得到呈淺綠色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 237.2 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(5- 氯異吲哚啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 該化合物係類似於BB148中間體，自5-氯異吲哚啉鹽酸鹽(CAS RN 912999-79-2)以得到呈淺棕色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 337.3 [M+H]⁺ 。

BB126(4aS,8aS)- 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮鹽酸鹽 將(4aS,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸第三丁基酯(330 mg, 1.29 mmol)於2 M鹽酸(於乙醚中)中之白色懸浮液(6.44 ml, 12.9 mmol)在室溫下攪拌22小時。將無色懸浮液過濾並用二乙醚洗滌，獲得呈無色固體之期望產物(0.172 g; 69.3%)。MS (ESI): m/z = 157.0990 [M+H]⁺ 。

中間體 a) (4aS,8aS)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6(5H)- 甲酸第 三丁基 酯向(3S,4S)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(436 mg, 1.49 mmol)於DCM (7 ml)中之冰冷溶液逐滴添加第三丁醇鉀(668 mg, 5.96 mmol)於2-丙醇(18 ml)中之溶液。將冰浴移除，且將混合物在室溫下攪拌24小時，同時得到白色懸浮液。將混合物蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯及水中，且分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。使有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，經矽膠處理並蒸發。藉由矽膠層析，在40 g管柱上使用MPLC系統利用DCM : MeOH之梯度(100 : 0至90 : 10)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色泡沫狀物之期望化合物(330 mg；86.5%產率)。MS (ESI): m/z = 201.1 [M-C4H8+H]⁺ 。b) (3S,4S)-3-(2- 氯乙醯胺基 )-4- 羥基六氫吡啶 -1- 甲酸第 三丁基酯 向(3S,4S)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.31 mmol, CAS RN 1312812-78-4)及乙酸鈉三水合物(629 mg, 4.62 mmol)於丙酮(4 ml)及水(300 µl)中之冰冷懸浮液逐滴添加2-氯乙醯氯(261 mg, 184 µl, 2.31 mmol)於丙酮(500 µl)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時，之後添加矽膠。將懸浮液蒸發。藉由矽膠層析，在12 g管柱上使用MPLC (ISCO)系統利用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100 : 0至0 : 100)進行溶析來純化化合物，獲得呈無色泡沫狀物之期望化合物(436 mg；64.4%)。MS (ESI): m/z = 291.3 [M-H]^- 。

BB1274-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 六氫吡啶甲酸鹽 將4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1500.0 mg, 4.2 mmol)於二噁烷中之HCl (50.0 mL, 200 mmol)中之溶液在20℃下攪拌2 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (FA)純化殘餘物並凍乾，得到呈淺黃色油狀物之期望化合物(838.4 mg, 77.1%)。MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]⁺ 。

中間體 a)4-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(499.8 mg, 1.4 mmol, CAS RN 1779-49-3)於THF (10 mL)中之溶液逐份添加第三丁醇鉀(235.5 mg, 2.1 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。逐滴添加於THF (5 mL)中之4-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500.0 mg, 1.4 mmol, CAS RN 725229-27-6)，且將混合物升溫至20℃並在室溫下攪拌12 h。將該混合物傾倒至飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)中並用EtOAc萃取兩次(每次20 mL)。分離各層，將有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。藉由矽膠管柱(PE : EtOAc = 20 :1)純化濾液，得到呈淺黃色油狀物之期望化合物(200 mg, 40.2%)。MS: MS (ESI): m/z = 300.0 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。 b)4-[1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 5.63 mmol)於EtOAc (100 mL)中之溶液添加Pd/C (1.0 g, 5.63 mmol)，且將混合物在氫氣氛下在20℃下攪拌12 h。過濾該混合物並將濾液濃縮，得到呈無色油狀物之粗產物(1.8 g, 89.5%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 302.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB1283-( 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中將4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(110 mg, 333 µmol)溶解於DCM (1 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (2 mL, 4 mmol)。將反應在室溫下攪拌6 h。將溶劑在真空中去除，獲得100 mg (99%)呈白色泡沫狀物之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 231.1 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(172 mg, 2.63 mmol)與1 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(688 mg, 2.21 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，使3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(250mg, 1.11 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (21.1 mg, 111 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(45.2 mg, 55.3 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌過夜。用10 mL飽和NH₄ Cl水溶液使反應混合物淬滅並用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，在35 min內使用0%至80%正庚烷/EtOAc進行純化，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(112 mg, 31%)。MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H]⁺ 。

BB1294-( 二氟 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 將4-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.338 g, 891 µmol)溶解於DCM (1 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (4.45 mL, 8.91 mmol)。將反應在室溫下攪拌16 h。將溶劑在真空中去除，獲得246 mg (82%)呈灰白色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 280.11 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下在氬下向六氫吡啶-4-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮鹽酸鹽(0.500 g, 1.7 mmol)、三乙胺(345 mg, 475 µl, 3.4 mmol)及DMAP (62.4 mg, 511 µmol)於乙腈(10 mL)中之溶液添加Boc₂ O (446 mg, 2.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物傾倒至15 mL飽和NaHCO₃ 中，且用EtOAc萃取兩次(每次25 mL)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。使粗製材料與正庚烷一起研磨以產生呈灰白色固體之期望產物(354mg, 58%)，其直接用於下一步驟。MS (ESI): m/z = 302.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。 b)4-( 二氟 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.350 g, 979 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加DAST (5.53 g, 34.3 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌三天。將反應混合物傾倒至15 mL H₂ O及冰中，且用DCM萃取兩次(每次20 mL)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，20 g，於正庚烷中之0%至20% EtOAc)純化粗製材料，提供呈黃色油狀物之期望化合物(341 mg,92%)。MS (ESI): m/z = 379.1 [M+H]⁺ 。

BB1303- 甲氧基 -5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(5-甲氧基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 513 µmol)溶解於DCM (1 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (2.57 mL, 5.13 mmol)。將反應在室溫下攪拌3 h。將溶劑在真空中去除，獲得136 mg (100%)呈淺黃色泡沫狀物之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 193.1 [M+H]⁺ 。

中間體： 4-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(232 mg, 3.54 mmol)與1 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(927 mg, 2.98 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將3-溴-5-甲氧基吡啶(280 mg, 1.49 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (28.4 mg, 149 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(60.8 mg, 74.5 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌6小時。用10 mL飽和NH₄ Cl使反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，在35 min內使用0%至100%正庚烷/EtOAc進行純化，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(150 mg, 34.5%)。MS (ESI): m/z = 293.2 [M+H]⁺ 。

BB1314-((4- 氯苯基 ) 二氟甲基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 將4-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(440 mg, 1.27 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (6.36 mL, 12.7 mmol)。將反應物在室溫下攪拌64小時。將溶劑在真空中去除，獲得323 mg (90%)呈灰白色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]⁺ 。

中間體 4-( 二氟 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-(4-氯苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.500 g, 1.54 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加DAST (8.71 g, 54 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌八天。將反應混合物傾倒至15 mL H₂ O及冰中，且用DCM萃取兩次(每次20 mL)。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，20 g，於正庚烷中之0%至20% EtOAc)純化粗製材料，提供呈黃色油狀物之期望產物(440 mg, 82%)。MS (ESI): m/z = 345.1 [M+H]⁺ 。

BB1322-( 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(380mg, 1.1 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (3.29 mL, 6.58 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除以獲得呈淺黃色泡沫狀物之粗產物(349 mg, 99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 4-(5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(193 mg, 2.38 mmol)與1.5 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(771 mg, 2.48 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(300 mg, 172 µl, 1.24 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (23.6 mg, 124 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(50.6 mg, 62 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌6小時。用10 mL飽和NH₄ Cl使反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，在35 min內使用0%至50%正庚烷/EtOAc進行純化，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(387 mg, 90.1%)。MS (ESI): m/z = 347.1 [M+H]⁺ 。

BB1334-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 二氟甲基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.363g, 998 µmol)溶解於DCM (2 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (4.99 mL, 9.98 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空中去除，獲得296 mg (99%)呈淺棕色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 264.08 [M+H]⁺ 。

中間體 4-((2- 氯 -4- 氟苯基 ) 二氟甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向4-(2-氯-4-氟苯甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.48 g, 1.4 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加DAST (7.92 g, 49.2 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌十天。將反應混合物傾倒至15 mL H₂ O +冰中，並用DCM (2 × 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，20 g，於正庚烷中之0%至20% EtOAc)純化粗製材料：363 mg (71%)，淺棕色油狀物，期望產物。MS (ESI): m/z = 363.1 [M+H]⁺ 。

BB1343- 乙基 -5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(5-乙基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(295mg, 1.02 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (3.05 mL, 6.09 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除，獲得266 mg (99%)呈黃色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 191.1 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(5- 乙基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(234 mg, 3.58 mmol)與1.5 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(937 mg, 3.01 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將3-溴-5-乙基吡啶(280 mg, 1.5 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (28.7 mg, 150 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(61.5 mg, 75.2 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌2.5小時。用10 mL飽和NH₄ Cl水溶液使反應混合物淬滅並用EtOAc萃取(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，在40 min內使用0%至60%正庚烷/ EtOAc進行純化，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(299 mg, 68.4%)。MS (ESI): m/z = 291.2 [M+H]⁺ 。

BB1355-(1,1- 二氟乙基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(416mg, 1.27 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (3.82 mL, 7.65 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除，獲得381 mg (99%)呈黃色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 227.2 [M+H]⁺ 。

中間體： 4-(5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(210 mg, 3.22 mmol)與1.5 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(841 mg, 2.7 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將2-溴-5-(1,1-二氟乙基)吡啶(300 mg, 1.35 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (25.7 mg, 135 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(55.2 mg, 67.6 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌2.5小時。用10 mL飽和NH₄ Cl使反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，在40 min內使用0%至50%正庚烷/ EtOAc進行純化，得到呈黃色油狀物之期望產物(419 mg, 85%)。MS (ESI): m/z = 327.2 [M+H]⁺ 。

BB136(4aR,8aS)-6-(4-(5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮標題化合物係類似於方法A2，自BB14a及5-(1,1-二氟乙基)-2-(3-甲基-4-六氫吡啶基)吡啶二鹽酸鹽來製備。MS (ESI): m/z = 423.4 [M+H]⁺ 。

中間體： a) 5-(1,1- 二氟乙基 )-2-(3- 甲基 -4- 六氫吡啶基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(265 mg, 778 µmol)溶解於DCM (3 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (3.11 mL, 6.23 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除，獲得呈淺黃色固體之粗產物(242 mg, 99%)。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 241.2 [M+H]⁺ 。b) 4-[5-(1,1- 二氟乙基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(140 mg, 2.14 mmol)與1.5 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(586 mg, 1.8 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將2-溴-5-(1,1-二氟乙基)吡啶(200 mg, 901 µmol, CAS RN 1211521-60-6)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (17.2 mg, 90.1 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(36.8 mg, 45 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌3小時。用10 mL飽和NH₄ Cl使反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，使用正庚烷/ EtOAc (在35 min內0%至50%)進行純化，得到呈黃色油狀物之期望產物(266 mg, 87%)。MS (ESI): m/z = 341.2 [M+H]⁺ 。

BB1371-(2,2,2- 三氟 -1- 苯基 - 乙基 ) 六氫吡嗪鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(155 mg, 450 µmol)溶解於DCM (2 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (1.8 mL, 3.6 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除，獲得127 mg (100%)呈淺棕色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 245.3 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(2,2,2- 三氟 -1- 苯基 - 乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 向具有隔板及N₂ 鼓泡器之100 mL乾燥燒瓶添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1000 mg, 5.37 mmol)、三乙胺(1.63 g, 2.25 mL, 16.1 mmol)、2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-酮(935 mg, 754 µl, 5.37 mmol)及DCM (33 mL)。經由注射器添加於DCM中之1 M四氯化鈦(2.68 mL, 2.68 mmol)。將反應攪拌18 h，利用NaCNBH₃ (氰基硼氫化鈉(1.01 g, 16.1 mmol)於甲醇(12.8 mL, 316 mmol)中之甲醇溶液小心地淬滅且攪拌15 min。利用5 M NaOH (0.5 mL)使反應鹼化至pH 13，用DCM (2× 60 mL)萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )並蒸發以產生黃色油狀物(2 g)。藉由SiO₂ 急速層析，使用於正庚烷中之EtOAc梯度(在40 min內0%至30%)進行純化，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(156 mg, 8.4%)。MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H]⁺ 。

BB1381-[1-(2,4- 二氟苯基 )-2,2,2- 三氟 - 乙基 ] 六氫吡嗪 ; 鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(330 mg, 868 µmol)溶解於DCM (2 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (2.6 mL, 5.1 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除，獲得266 mg (97%)呈棕色黏性油狀物之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 282.3 [M+H]⁺ 。

中間體 4-[1-(2,4- 二氟苯基 )-2,2,2- 三氟 - 乙基 ] 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 向具有隔板及N₂ 鼓泡器之100 mL乾燥燒瓶添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(1000 mg, 5.37 mmol)、三乙胺(1.63 g, 2.25 mL, 16.1 mmol)、1-(2,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.13 g, 5.37 mmol)及DCM (33 mL)。經由注射器添加於DCM中之1 M四氯化鈦(2.68 mL, 2.68 mmol)。將反應攪拌18 h，利用NaCNBH₃ (氰基硼氫化鈉(1.01 g, 16.1 mmol)於甲醇(4.3 mL, 107 mmol)中之甲醇溶液小心地淬滅並攪拌6小時。利用飽和NaHCO₃ (10 mL)使反應鹼化。使用矽藻土將所獲得之不溶材料過濾出，用DCM (2× 60 mL)萃取濾液，乾燥(Na₂ SO₄ )並蒸發，產生黃色油狀物(2.1 g)。藉由SiO₂ 急速層析，在40 min內0%至20%正庚烷/ EtOAc進行純化，得到呈黃色油狀物之期望產物(340 mg, 13.3%)。MS (ESI): m/z = 381.1 [M+H]⁺ 。

BB1392- 環丙基 -4-(4- 六氫吡啶基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(2-環丙基吡啶-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(278mg, 919 µmol)溶解於DCM (2 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (2.76 mL, 5.52 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除，獲得250 mg (99%)呈淺黃色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 202.4 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(2- 環丙基 -4- 吡啶基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(196 mg, 3 mmol)與1.5 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(786 mg, 2.52 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將4-溴-2-環丙基吡啶(250 mg, 1.26 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (24 mg, 126 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(51.1 mg, 63.1 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在80℃下攪拌3小時。用10 mL飽和NH₄ Cl水溶液使反應混合物淬滅並用EtOAc萃取(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，在45 min內使用0%至60%正庚烷/EtOAc進行純化，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(278 mg, 73%)。MS (ESI): m/z = 303.2 [M+H]⁺ 。

BB1403- 甲基 -5-(4- 六氫吡啶基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(360 mg, 1.05 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (2.61 mL, 5.23 mmol)。將反應在室溫下攪拌4 h。將溶劑在真空中去除，獲得314 mg (95%)呈白色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]⁺ 。

中間體 4-[5- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(182 mg, 2.78 mmol)與1.5 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(726 mg, 2.33 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將5-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(280 mg, 1.17 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (22.2 mg, 117 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(48 mg, 58 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在70℃下攪拌2.5小時。用10 mL飽和NH₄ Cl使反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，在40 min內使用0%至50%正庚烷/ EtOAc進行純化，得到呈白色結晶固體之期望產物(360 mg, 90%)。MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H]⁺ 。

BB1414-(4- 六氫吡啶基 )-5,6,7,8- 四氫喹啉二鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(255mg, 806 µmol)溶解於DCM (3 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (2.01 mL, 4.03 mmol)。將反應在室溫下攪拌8 h。將溶劑在真空中去除，獲得230 mg (99%)呈淺黃色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 217.4 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(5,6,7,8- 四氫喹啉 -4- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於25 mL三頸乾燥燒瓶中，將鋅粉(177 mg, 2.71 mmol)與1.5 mL DMA合併(在分子篩上)，得到灰色懸浮液。在室溫下攪拌混合物，同時以使溫度維持在低於65℃ (略微放熱)之速率添加氯三甲基矽烷(32 ul)及1,2-二溴乙烷(22 ul)之7:5 v/v混合物於DMA (1 mL)中之溶液。將所得漿液攪拌20分鐘。將4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(734 mg, 2.36 mmol)於2 mL DMA中之溶液緩慢添加至混合物。然後，將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在不攪拌之情形下使反應靜置15 min以進行傾析。於25 mL三頸燒瓶中，將4-溴-5,6,7,8-四氫喹啉(250 mg, 1.18 mmol)與1.5 mL DMA合併以得到無色溶液，添加碘化銅(I) (22.4 mg, 118 µmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(48 mg, 58 µmol)。用氬使反應混合物脫氣，添加新鮮製備之鋅試劑溶液，再次用氬脫氣，且將反應混合物在75℃下攪拌2.5小時。用10 mL飽和NH₄ Cl使反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取兩次(每次40 mL)。將有機層用鹽水洗滌。將有機層合併，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。藉由SiO₂ 急速層析，使用於正庚烷中之EtOAc梯度(在40 min內0%至70%)進行純化，得到呈無色黏性油狀物之期望產物(255 mg, 68.4%)。MS (ESI): m/z = 317.3 [M+H]⁺ 。

BB1423-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 向3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(0.078 g, 244 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (94.1 µl, 1.22 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮(與甲苯一起共蒸發)，產生呈無色油狀物之期望產物(85 mg, 100%)。MS (ESI): m/z = 220.1 [M+H]⁺ 。

中間體 3-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向配備有攪拌棒之20 mL小瓶添加光觸媒(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (6.93 mg, 6.17 µmol)、1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(150 mg, 88.5 µl, 617 µmol)、3-溴氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(219 mg, 152 µl, 926 µmol)、參(三甲基矽基)矽烷(153 mg, 617 µmol)及無水碳酸鈉(131 mg, 1.23 mmol)。將小瓶密封且置於氬下，之後添加DME (5 mL)。向單獨小瓶添加NiCl₂ glyme (1.36 mg, 6.17 µmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.66 mg, 6.17 µmol)。將前觸媒小瓶密封，用氬吹掃，然後向其添加DME (2 mL)。將前觸媒小瓶音波處理5 min，之後將1 mL (0.5 mol%觸媒，0.005 eq)注射至反應容器中。藉由用氬吹掃使溶液脫氣。攪拌反應且利用420 nm燈輻照5小時。藉由暴露於空氣使反應淬滅並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，50 g，於正庚烷中之0%至50% EtOAc梯度)及第二急速層析(矽膠，50 g，於正庚烷中之0%至20% EtOAc)純化粗製材料。獲得呈無色液體之產物(197 mg, 44%)。MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB1434-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 六氫吡啶鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg, 290 µmol)溶解於DCM (3 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (1.16 mL, 2.23 mmol)。將反應在室溫下攪拌6 h。將溶劑在真空中去除以獲得呈淺黃色固體之粗產物(81 mg, 99%)。該化合物不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]⁺ 。

中間體 ： a) 4-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-乙醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(620 mg, 2.73 mmol)與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(6.7 g, 54.6 mmol)合併，且在100℃下加熱15小時。LCMS顯示完全反應。將反應混合物在真空中直接濃縮，且將殘餘物與EtOH (8 mL)及肼二鹽酸鹽(344 mg, 3.27 mmol)合併。將混合物在回流下攪拌1.5小時。LCMS再次顯示完全反應。將反應混合物濃縮以產生呈淺黃色固體之粗產物(650 mg, 95%)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 b)4-[1-(4- 氟苯基 ) 吡唑 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 於100 mL用氬吹掃之燒瓶中，將4-(1H-吡唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 1.19 mmol)懸浮於DMF (8 mL)中，添加吡啶(386 µl, 4.77 mmol)、(4-氟苯基)

酸(217 mg, 1.55 mmol)及乙酸銅(II) (325 mg, 1.79 mmol)。將所得綠色溶液在室溫下攪拌60小時。將溶劑在真空中去除，用乙酸乙酯/水/飽和NaCl萃取殘餘物，經MgSO₄ 乾燥，過濾且將溶劑在真空中去除。藉由急速層析(矽膠，在40分鐘內於正庚烷中之0%至40% EtOAc梯度)純化粗製材料。獲得呈無色黏性油狀物之產物(290 mg, 70%)。MS (ESI): m/z = 290.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB1444-(4- 六氫吡啶基 )-3-( 三氟甲基 ) 嗒嗪鹽酸鹽 於25 mL管中，將4-(3-(三氟甲基)嗒嗪-4-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(180mg, 543 µmol)溶解於DCM (1 mL)中，且添加於乙醚中之2 M HCl (2.72 mL, 5.43 mmol)。將反應在室溫下攪拌6 h。將溶劑在真空中去除，獲得145 mg (100%)呈黃色固體之粗產物。其不經進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(3-( 三氟甲基 ) 嗒嗪 -4- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)三氟硼酸鉀(649 mg, 2.23 mmol)、硝酸銀(68.8 mg, 405 µmol)及過硫酸鉀(2.74 g, 10.1 mmol)添加至配備有攪拌棒之反應管。相繼添加1,2-二氯乙烷(2 mL)、水(2 mL)、3-(三氟甲基)嗒嗪(300mg, 2.03 mmol)及TFA (462 mg, 312 µl, 4.05 mmol)，且將管密封。將反應在室溫下劇烈攪拌24 h。然後將反應混合物傾倒至20 mL飽和NaHCO₃ 水溶液及5% NaS₂ O₃ 水溶液之1/1 v/v混合物中，且將所得溶液用DCM萃取三次。將合併之有機層乾燥(MgSO4)並蒸發以得到粗產物。藉由SiO₂ 急速層析，在35 min內0%至80%正庚烷/ EtOAc進行純化，得到呈黃色黏性油狀物之期望產物(180 mg，80%純，21.5%)。藉由NMR確認區域異構物。MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]⁺ 。

BB145(4aR,8aS)-6-(3-(4- 羥基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮該化合物係類似於方法A4，自3-(4-羥基苯基)氮雜環丁烷4-甲苯磺酸鹽來獲得。淺棕色固體。MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]⁺ 。

中間體 a) 3-(4- 羥基苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 將3-(4-(第三丁氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 229 µmol)及4-甲苯磺酸水合物(52.3 mg, 275 µmol)於EtOAc (1 mL)中之混合物在回流下攪拌30 min。將該混合物蒸發以提供期望產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。b) 3-(4-( 第三丁氧基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 該化合物係類似於方法A7，自1-溴-4-(第三丁氧基)苯(CAS RN 60876-70-2)以提供呈無色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 250.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB1463-(3,4- 二甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 該化合物係類似於BB28，自3-(3,4-二甲基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯以提供呈無色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 162.1 [M+H]⁺ 。

中間體 3-(3,4- 二甲基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 該化合物係類似於BB35中間體，自(3,4-二甲基苯基)

酸以產生呈無色油狀物之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 206.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB1473-(4- 第三丁氧基苯基 ) 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 類似於BB28，自3-(4-第三丁氧基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(BB145，中間體b)在室溫下獲得呈無色固體之該化合物。MS (ESI): m/z = 206.2 [M+H]⁺ 。

BB1485- 氯 -1-(4- 六氫吡啶基 ) 吲哚啉 該化合物係類似於BB26，中間體a，自4-(5-氯吲哚啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯以提供呈灰色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(5- 氯吲哚啉 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在25℃下向1-Boc-4-六氫吡啶酮(972.84 mg, 4.88 mmol, CAS RN 79099-07-3)於MeOH (13 mL)中之溶液添加AcOH (605.43 mg, 9.76 mmol)、5-氯吲哚啉(500.0 mg, 3.25 mmol, CAS RN 25658-80-4)及NaBH₃ (CN) (613.63 mg, 9.76 mmol)，且將反應混合物攪拌2 h。將反應傾倒至飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)中並用EtOAc萃取三次(每次20 mL)。將合併之有機層用水(每次20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌三次，經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空中濃縮，提供呈白色固體之產物(1 g, 118.3%)。MS (ESI): m/z = 337.1 [M+H]⁺ 。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

BB1494- 氯 -2-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 異吲哚啉鹽酸鹽 該化合物係類似於BB52，自4-(4-氯異吲哚啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯以產生期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 237.2 [M+H]⁺ 。其不經進一步純化即用於下一步驟中。

中間體 4-(4- 氯異吲哚啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 該化合物係類似於BB148中間體，自4-氯異吲哚啉(CAS RN 123594-04-7)以提供呈灰色油狀物之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 337.3 [M+H]⁺ 。

BB1505'- 氯 -1'-(4- 六氫吡啶基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ] 該化合物係類似於BB26，中間體a，自4-(5'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯以提供呈黃色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 263.1 [M+H]⁺ 。

中間體 4-(5'- 氯螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 該化合物係類似於BB148中間體，自5'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉] (CAS RN 1538359-43-1)以產生呈粉色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 307.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB1512-( 氮雜環丁 -3- 基 )-4- 氯異吲哚啉鹽酸鹽 該化合物係類似於BB52，自3-(4-氯異吲哚啉-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯以提供呈淺綠色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 209.2 [M+H]⁺ 。

中間體 3-(4- 氯異吲哚啉 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 該化合物係類似於BB148中間體，自4-氯異吲哚啉鹽酸鹽(CAS RN 924304-73-4)以產生呈無色非晶形固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 309.2 [M+H]⁺ 。

BB1523-[2- 甲氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 2,2,2- 三氟乙酸鹽 該化合物係類似於BB26，中間體a，自3-[2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯以提供呈黃色油狀物之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 246.1 [M+H]⁺ 。

中間體 a) 3-[2- 甲氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-[2-甲氧基-4-[2,2,2-三氟-1-(對甲苯基磺醯基氧基)乙基]苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(480.0 mg, 0.930 mmol)於EtOH (24 mL)中之溶液添加Pd/C (120.0 mg, 0.930 mmol)，且將混合物在H₂ 氣氛(氣囊)下在20℃下攪拌24 h。過濾該混合物並將濾液濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中且用Na₂ CO₃ 水溶液(20 mL)、之後鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀物之期望產物。(300 mg, 93.3%)。MS (ESI): m/z = 290.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。b) 3-[2- 甲氧基 -4-[2,2,2- 三氟 -1-( 對甲苯 基磺醯基氧基 ) 乙基 ] 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第 三丁基 酯該化合物係類似於方法A7，自4-甲苯磺酸[1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]酯以得到呈淺黃色油狀物之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 460.1 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。c) 4- 甲苯磺酸 [1-(4- 溴 -3- 甲氧基 - 苯基 )-2,2,2- 三氟 - 乙基 ] 酯在0℃下向1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(1000.0 mg, 3.51 mmol)、對甲苯磺醯氯(668.81 mg, 3.51 mmol)及DMAP (20.0 mg, 0.180 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TEA (708.62 mg, 7.02 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。用水及鹽水洗滌該混合物，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(1.5 g, 97.4%)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。d) 1-(4- 溴 -3- 甲氧基 - 苯基 )-2,2,2- 三氟 - 乙醇在0℃下向4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(2.0 g, 9.3 mmol, CAS RN 43192-34-3)及三氟甲基三甲基矽烷(1586.94 mg, 11.16 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加TBAF/THF (0.09 mL, 0.090 mmol)，將混合物在20℃下攪拌12 h，然後緩慢添加1 M HCl水溶液(18.6 mL, 18.6 mmol)。將混合物在20℃下再攪拌2 h。將混合物傾倒至水(50 mL)中並用EtOAc萃取三次(每次30 mL)。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到呈淺黃色油狀物之期望產物(2.5 g, 94.3%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。

BB1533-[4-(2,2- 二甲基丙氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 4- 甲苯磺酸鹽 該化合物係類似於BB28，在室溫下5小時自3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯以得到呈白色固體之期望化合物來獲得。其原樣用於下一步驟中。

中間體 3-[4-(2,2- 二甲基丙氧基 ) 苯基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 該化合物係類似於方法A7 a，自1-溴-4-(新戊基氧基)苯(CAS RN 528528-58-7)以產生呈無色固體之期望化合物來獲得。MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C₄ H₈ +H]⁺ 。

BB154外消旋 -(4aS,8aS)- 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮將外消旋-(4aS,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-6(5H)-甲酸苄基酯(125 mg, 431 µmol)溶解於MeOH (5 mL)中。將反應溶液在真空中脫氣並用氬回填。在氬氣氛下添加Pd-C (20 mg, 188 µmol)。自反應混合物將氬抽空，且用氫回填反應燒瓶。將反應混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌15 h。經由注射器式過濾器過濾反應混合物並在真空中濃縮，得到呈白色固體之期望產物(62 mg, 92.2%)。MS (ESI): m/z = 157.098 [M+H]⁺ 。

中間體 a) 外消旋 -(4aS,8aS)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -6(5H)- 甲酸苄基酯 在0℃下向外消旋-(3S,4S)-3-(2-氯乙醯胺基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(385 mg, 1.18 mmol)於無水THF (4 mL)中之攪拌溶液添加NaH (67.9 mg, 1.7 mmol)。使混合物達到室溫，且然後在氬氣氛下攪拌90 min。添加H₂ O (5 mL)，且在室溫下繼續攪拌10 min。在真空中自反應混合物去除THF。利用DCM處理殘餘物，且將有機相用H₂ O及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且然後在真空中濃縮。藉由急速層析(12 g反相管柱，於水(0.1% FA)中之0%-100% ACN (0.1% FA)梯度)純化殘餘物，得到呈白色固體之期望產物(133 mg, 38.9%)。MS (ESI): m/z = 291.3 [M+H]⁺ 。b) 外消旋 - (3S,4S)-3-(2- 氯乙醯胺基 )-4- 羥基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 在介於0至5℃之間下向外消旋-(3S,4S)-3-胺基-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(317 mg，1.27 mmol，根據專利US 2011/59118 A1來合成)及乙酸鈉(208 mg, 2.53 mmol, CAS RN 127-09-3)於丙酮(4 mL)/H₂ O混合物(0.5 mL)中之攪拌懸浮液逐滴添加氯乙醯氯(150 mg, 107 µL, 1.33 mmol, CAS RN 79-04-9)於丙酮(3 mL)中之溶液。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌1 h且隨後蒸發至乾燥，得到黃色膠狀物。藉由矽膠層析純化粗產物，得到呈黃色固體之期望產物(385 mg, 93%)。MS (ESI): m /z = 325.2 [M-H]^- 。表 3

實例A 式(I)化合物可以本身已知之方式用作產生以下組成之錠劑的活性成分：每粒錠劑 活性成分 200 mg 微晶纖維素 155 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石 25 mg 羥丙基甲基纖維素20 mg 425 mg

實例B 式(I)化合物可以本身已知之方式用作產生以下組成之膠囊的活性成分：每粒膠囊 活性成分 100.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石 4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg

Claims

一種式(Ic)化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中： L 係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-(CH₂ )_p -CR¹ R² -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵； m係0，n係0或1且X係CR²⁴ ；或 m係1，n係1或2且X係CR²⁴ 或N； p 係0、1或2； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、氰基及基團
；且R² 係選自氫、鹵素及羥基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； R³ 係選自C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、C_3-12 -環烷基及C_6-14 -芳基；且R⁴ 係氫；或 R³ 及R⁴ 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； R²⁰ 係氫或C_1-6 -烷基； R²¹ 、R²² 及R²³ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、胺基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、(鹵基-C_1-6 -烷基)-羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基羰基-C_1-6 -烷基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-(C_1-6 -烷氧基)₂ -C_1-6 -烷基-C(O)-NH-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-C(O)-NH-C_1-6 -烷氧基-、SF₅ 、(C_1-6 -烷基)₃ Si-O-C_1-6 -烷基-、基團
及基團
； R²⁴ 係選自氫、鹵素、羥基、鹵基-C_1-6 -烷基及C_1-6 -烷基； R²⁵ 及R²⁶ 獨立地選自氫、鹵素、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基-SO₂ -及C_3-12 -環烷基； R²⁷ 及R²⁸ 獨立地選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、鹵素、羥基、C_1-6 -烷基磺醯基、胺甲醯基、氰基、環烷基-C_1-6 -烷氧基-、C_1-6 -烷基-NH-C(O)-及環烷基； A及B獨立地選自C_6-14 -芳基、C_1-13 -雜芳基、C_3-12 -環烷基及C_2-9 -雜環基； C¹ 係C_3- ₁₂ -環烷基或C_2-9 -雜環基； C² 係C_6- ₁₄ -芳基； L² 係選自共價鍵、-O-、-CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -及-CH₂ -； L³ 係選自共價鍵、-O-、-CH₂ O-、-OCH₂ -、-CH₂ OCH₂ -及-CH₂ -；且 L^3a 係選自共價鍵、-CH₂ O-、-OCH₂ -、-CH₂ OCH₂ -及-CH₂ -。
如請求項1之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(Ic)化合物係式(Id)化合物：
其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如請求項1中所定義。
如請求項1之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(Ic)化合物係式(Ie)化合物：
其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CR²⁴ ；或 m係1，n係1且X係CR²⁴ 或N。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係0或1。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係0。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、氰基及基團
；且R² 係選自氫、鹵素及羥基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基及基團
；且R² 係氫或鹵素。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係選自2-甲氧基乙基、甲基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、2-羥基乙基及基團
；且R² 係氫或氟。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係C_1-6 -烷基或鹵基-C_1-6 -烷基；且R⁴ 係氫。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係C_1-6 -烷基；且R⁴ 係氫。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³ 係甲基；且R⁴ 係氫。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁰ 係氫。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、(鹵基-C_1-6 -烷基)-羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基羰基-C_1-6 -烷基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-、SF₅ 、(C_1-6 -烷基)₃ Si-O-C_1-6 -烷基-、基團
及基團
，其中R²⁷ 、R²⁸ 、C¹ 、C² 、L³ 及L^3a 係如本文所定義。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、SF₅ 、C_6-14 -芳基及基團
，其中R²⁷ 、R²⁸ 、C¹ 及L³ 係如本文所定義。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹ 係選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、第三丁基、丙基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、SF₅ 、苯基及基團
，其中R²⁷ 、R²⁸ 、C¹ 及L³ 係如本文所定義。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基及氰基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及鹵基-C_1-6 -烷氧基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²² 係選自氫、氟、氯、甲氧基、甲基及三氟甲基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²³ 係氫或鹵素。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²³ 係氫或氟。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁴ 係氫。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基-SO₂ -及C_3-12 -環烷基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及C_3-12 -環烷基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁵ 係選自氫、甲氧基、氟及環丙基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁶ 係選自氫、C_1-6 -烷基及C_1-6 -烷氧基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁶ 係氫或C_1-6 -烷氧基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁶ 係氫或甲氧基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁷ 係選自氫、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷基-NH-C(O)-及鹵素。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁷ 係選自甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟及氯。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²⁸ 係選自氫、甲基、氟及氯。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係選自苯基、吲哚-3-基、2-吡啶基及3-吡啶基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B係苯基或1,2,4-噁二唑-5-基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中C¹ 係選自氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、環丙基及氧雜環丁-3-基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中C² 係苯基。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCR³ R⁴ -、-CR³ R⁴ O-及共價鍵；其中R¹ 至R⁴ 及p係如本文所定義。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L² 係選自共價鍵、-O-及-CH₂ -。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L² 係共價鍵。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L³ 係選自共價鍵、-CH₂ O-及-CH₂ -。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L³ 係共價鍵或-CH₂ -。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L^3a 係共價鍵或-CH₂ -。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L^3a 係共價鍵。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CR²⁴ ；或 m係1，n係1且X係CR²⁴ 或N； L 係選自-CR¹ R² -(CH₂ )_p -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； p 係0或1； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、氰基及基團
；且R² 係選自氫、鹵素及羥基；或 R¹ 及R² 與其所連接之碳原子一起形成C_3-12 -環烷基； R³ 係C_1-6 -烷基或鹵基-C_1-6 -烷基； R²⁰ 係氫或C_1-6 -烷基； R²¹ 係選自氫、鹵素、羥基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、(鹵基-C_1-6 -烷基)-羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基羰基-C_1-6 -烷基-、C_1-6 -烷氧基羰基-NH-C_1-6 -烷氧基-、SF₅ 、(C_1-6 -烷基)₃ Si-O-C_1-6 -烷基-、基團
及基團
； R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基及氰基； R²³ 係氫或鹵素； R²⁴ 係選自氫、鹵素、羥基及C_1-6 -烷基； R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基-SO₂ -及C_3-12 -環烷基； R²⁶ 係選自氫、C_1-6 -烷基及C_1-6 -烷氧基； R²⁷ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、鹵素、羥基、C_1-6 -烷基磺醯基、胺甲醯基、氰基、環烷基-C_1-6 -烷氧基-及環烷基； R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素； A 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； B 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； C¹ 係C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基； C² 係C_6-14 -芳基； L² 係選自共價鍵、-O-及-CH₂ -； L³ 係選自共價鍵、-CH₂ O-及-CH₂ -；且 L^3a 係共價鍵或-CH₂ -。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CH；或 m係1，n係1且X係CH或N； L 係選自-CR¹ R² -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； R¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷基、羥基-C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷氧基-C_1-6 -烷基-、鹵基-C_1-6 -烷氧基及基團
； R² 係氫或鹵素； R³ 係C_1-6 -烷基； R²⁰ 係氫； R²¹ 係選自鹵素、C_1-6 -烷氧基、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基、SF₅ 、C_6-14 -芳基及基團
； R²² 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及鹵基-C_1-6 -烷氧基； R²³ 係氫或鹵素； R²⁵ 係選自氫、鹵素、C_1-6 -烷氧基及C_3-12 -環烷基； R²⁶ 係氫或C_1-6 -烷氧基； R²⁷ 係選自氫、鹵基-C_1-6 -烷氧基、C_1-6 -烷基、鹵基-C_1-6 -烷基及鹵素； R²⁸ 係選自氫、C_1-6 -烷基及鹵素； A 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； B 係C_6-14 -芳基或C_1-13 -雜芳基； C¹ 係C_3-12 -環烷基或C_2-9 -雜環基；且 L³ 係共價鍵或-CH₂ -。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： m係0，n係0或1且X係CH；或 m係1，n係1且X係CH或N； L 係選自-CR¹ R² -、-OCHR³ -、-CHR³ O-及共價鍵； R¹ 係選自2-甲氧基乙基、甲基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、2-羥基乙基及基團
； R² 係氫或氟； R³ 係甲基； R²⁰ 係氫； R²¹ 係選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、第三丁基、丙基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、SF₅ 、苯基及基團
； R²² 係選自氫、氟、氯、甲氧基、甲基及三氟甲基； R²³ 係氫或氟； R²⁵ 係選自氫、甲氧基、氟及環丙基； R²⁶ 係氫或甲氧基； R²⁷ 係選自甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟及氯； R²⁸ 係選自氫、甲基、氟及氯； A 係選自苯基、吲哚-3-基、2-吡啶基及3-吡啶基； B 係苯基或1,2,4-噁二唑-5-基； C¹ 係選自氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、環丙基及氧雜環丁-3-基；且 L³ 係共價鍵或-CH₂ -。
如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自表1及表3中所揭示之化合物。
如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-(1-(4-氟苯基)-3-甲氧基丙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)-順式-6-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)六氫吡嗪-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)-或(-)-順式-6-(4-(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)-或(-)-順式-6-(4-(5-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；外消旋-順式-6-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)或(-)-順式-6-(4-((R或S)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)或(-)-順式-6-(4-((4-氯苯基)二氟甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (+)或(-)-順式-6-(4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((R或S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(4-氟苯基)(2,2,2-三氟乙氧基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((R或S)-(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(3-(2-氟乙氧基)苯基)(苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(3,4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((R或S)-(4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((S或R)-(4-(2-氟乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)六氫吡啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴-3-氯苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯-4-氟-苯基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(第三丁基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1S或1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]氮雜環丁-1-基]苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[3-[(1R或1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]氮雜環丁-1-基]苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮雜環丁-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R或S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S或R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R或S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S或R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((R或S)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((S或R)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(第三丁基)-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-丙基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R或S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S或R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(R或S)-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(S或R)-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫吡喃-3-基苯基)氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮雜環丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-(3-(4-(新戊基氧基)苯基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
一種製造如請求項1至50中任一項之式(I)化合物之方法，其包含：使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮(1 )
與雜環胺2a 在鹼及脲形成試劑存在下反應，其中A、L、X、m、n及R²⁰ 至R²³ 係如請求項1至50中任一項中所定義，
以形成該式(Ic)化合物。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物，其係根據如請求項51之方法來製造。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物，其中該式(I)化合物對單醯基甘油脂酶之IC₅₀ 低於10 µM。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物，其用作治療活性物質。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至50、52及53中任一項之式(Ic)化合物及治療惰性載劑。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
如請求項1至3中任一項之式(Ic)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
一種如請求項1至50、52及53中任一項之式(Ic)化合物或如請求項55之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
一種如請求項1至50、52及53中任一項之式(Ic)化合物或如請求項55之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療或預防哺乳動物之以下病症之藥劑：多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。