TW202126663A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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烏威 葛瑞瑟
希賓登 卡林 葛洛柏克
貝諾伊特 賀恩斯伯格
卡斯頓 克羅
伯恩德 庫恩
馬瑞爾斯 丹尼爾 李納多 路茲
費歐恩 歐哈拉
漢斯 雷卻特
馬汀 萊特
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 的新型雜環化合物
Figure 109132878-A0101-11-0001-1
其中 A、L1 、X、m、n 及 R1 至 R4 是如本文中所述；包括該等化合物之組成物；製造該等化合物之方法；以及使用該等化合物之方法。 ***

Description

新穎雜環化合物
本發明涉及可用於哺乳動物療法或預防法之有機化合物，特別是涉及用於下列的哺乳動物治療或預防法之單酸甘油脂肪酵素 (MAGL) 抑制劑：神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、發炎性腸病、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
內源性大麻素 (EC) 是藉由與大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 交互作用發揮其生物學作用的傳訊脂質。它們調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生（Iannotti, F.A.等人，Progress in lipid research 2016 ,62 , 107-28）。在腦中，主要的內源性大麻素是 2-花生四烯醯基甘油 (2-AG)，其由二醯基甘油脂酶 (DAGL) 產生，並由單醯基甘油脂酶 MAGL 水解。MAGL 水解 85% 的 2-AG；其餘的 15% 被 ABHD6 和 ABDH12 水解（Nomura, D.K. 等人，Science 2011 ,334 , 809）。MAGL 在整個腦中且在大部分腦細胞類型，包括神經元、星狀細胞、寡樹突細胞及微膠細胞中表現（Chanda, P.K. 等人，Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996；Viader, A. 等人，Cell reports 2015 ,12 , 798）。2-AG 水解會形成花生油酸 (AA)，其為前列腺素 (PG) 及白三烯素 (LT) 前驅物。AA 之氧化代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生油酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生 PG 之環氧化酶及產生 LT 之 5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環氧化酶產物中，PGE2 為最重要的一個。在發炎部位處，例如在罹患神經退化性病症之患者之腦脊髓液中已偵測到此等產物，且咸信導致發炎反應及疾病進展。不具有 MAGL 之小鼠 (Mgll-/-) 在神經系統中展現顯著降低的 2-AG 水解酶活性及提高的 2-AG 量，而其他含有花生四烯醯基之磷脂質及神經脂質物質（包括花生四烯乙醇胺 (AEA)）以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA 及 AA 衍生之前列腺素及其他類花生酸，包括前列腺素 E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2) 及凝血脂素 B2 (TXB2) 之含量明顯降低。磷脂酶 A2 (PLA2 ) 酶已被視為 AA 之主要來源，但 cPLA2 缺失型小鼠在其腦中具有不變的 AA 含量，強化了腦中之 MAGL 用於 AA 生產及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為腦疾病之常見病理性變化特徵，其包括但不限於神經退化性疾病（例如多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇及精神障礙，諸如焦慮及偏頭痛）。在腦中，類花生酸及前列腺素之生產控制神經發炎過程。促發炎劑脂多醣 (LPS) 產生大腦類花生酸之穩固的、時間依賴性增加，此在 Mgll–/– 小鼠中顯著鈍化。LPS 治療亦誘導促發炎細胞介素之普遍升高，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6、及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)，此在 Mgll–/– 小鼠是受抑制的。
神經發炎之特徵在於中樞神經系統之先天性免疫細胞、即微膠細胞及星狀細胞之活化。據報導，抗發炎藥可壓制臨床前模型中之神經膠細胞之活化及包括阿滋海默症及多發性硬化症之疾病進展 (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403)。重要的是，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷腦中之微膠細胞之 LPS 誘發活化（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）。
另外，MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞在若干神經退化動物模型（包括但不限於阿滋海默症、帕金森病及多發性硬化症）中顯示為保護性的。例如，不可逆 MAGL 抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型（Long, J.Z. 等人，Nature chemical biology 2009, 5, 37）。此類抑制劑之全身性注射重現腦中之 Mgll-/- 小鼠表型，包括 LPS 誘發神經發炎之後的 2-AG 含量之提高、AA 含量及相關類花生酸製造之降低、以及細胞介素製造及微膠細胞活化之預防（Nomura, D.K. 等人，Science 2011, 334, 809）一起確證 MAGL 為可藥物治療的目標。
隨著 MAGL 活性之基因及/或藥理學破壞，腦中之 MAGL 天然受質 2-AG 之內源水平提高。據報導，2-AG 對疼痛具有有益的作用，例如對小鼠具有抗傷害作用（Ignatowska-Jankowska B. 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424），對精神障礙，諸如慢性壓力模型中的抑鬱也具有抑制作用（Zhong P. 等人，Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763）。
此外，寡樹突細胞 (OL) 為中樞神經系統之髓鞘形成細胞，其前驅者 (OPC) 在其膜上表現大麻素受體 2 (CB2)。2-AG 為 CB1 及 CB2 受體之內源性配體。據報導，大麻素及 MAGL 藥理學抑制均減弱 OL 及 OPC 對興奮性毒化損害的脆弱性，且因此可為神經保護性的（Bernal-Chico, A., 等人，Glia 2015, 63, 163）。另外，MAGL 之藥理學抑制增加小鼠的腦中之髓鞘形成 OL 之數目，表明 MAGL 抑制可促進活體內髓鞘形成 OL 中之 OPC 分化（Alpar, A.,等人，Nature communications 2014, 5, 4421）。在進展型多發性硬化症之小鼠模型中，MAGL 的抑制作用亦可促進髓鞘再生與功能恢復（Feliu A. 等人，Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385）。
此外，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究人員相信，從頭脂肪酸合成在腫瘤發展方面扮演重要作用。多個研究說明，內源性大麻素具有抗腫瘤形成作用，包括抗增生、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL 作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現標誌的一部分，導致不同態樣之腫瘤形成，包括神經膠母細胞瘤（Qin, H. 等人，Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33；Nomura DK 等人，Cell 2009, 140(1), 49-61；Nomura DK 等人，Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856；Jinlong Yin 等人，Nature Communications 2020, 11, 2978）。
內源性大麻素系統也參與許多胃腸道的生理和生理病理作用(Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893)。所有這些效果主要是經由大麻素受體 (CBR) CB1 和 CB2 所驅動。CB1 受體存在於整個動物和健康人的 GI 道中，特別是在腸神經系統 (ENS) 和上皮內襯以及結腸壁血管平滑肌細胞中 （Wright K. 等人，Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453；Duncan, M. 等人，Aliment Pharmacol Ther 2005, 22(8), 667-683）。CB1的活化產生止吐、抗運動、和抗發炎效果，並有助於調節疼痛(Perisetti, A. et al., Ann Gastroenterol 2020, 33(2), 134-144)。CB2 受體在免疫細胞（如漿細胞和巨噬細胞）、GI 道固有層中表現(Wright K. et al., Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453)、以及主要在與發炎性腸病 (IBD) 相關的人結腸組織的上皮細胞中表現。CB2 的活化藉由減少促發炎細胞介素發揮抗發炎效果。UC 患者結腸組織中 MAGL 表現升高(Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893)，且 IBD 患者血漿中 2-AG 量升高(Grill, M. et al., Sci Rep 2019, 9(1), 2358)。幾項動物研究闡明，MAGL 抑制劑具有對症治療 IBD 的潛力。MAGL 抑制可防止 TNBS 誘導的小鼠結腸炎，並經由 CB1/CB2 MoA 降低局部和循環發炎標記(Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893)。此外，MAGL 抑制經由 CB1 驅動的 MoA 改善腸壁的完整性和腸通透性(Wang, J. et al., Biochem Biophys Res Commun 2020, 525(4), 962-967)。
總之，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於治療或預防神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、發炎性腸病、腹痛及與腸躁症候群相關的腹痛之有前景的新治療策略。此外，壓制 MAGL 的作用及/或活化是用於提供神經保護和髓鞘質再生之有前景的新治療策略。因此，對於新型 MAGL 抑制劑存在高度未滿足的醫學需求。
在第一態樣中，本發明提供具有通式 (I) 的新型雜環化合物
Figure 02_image007
(I) 其中 A、L1 、X、m、n 及 R1 至 R4 是如本文中所定義。
在一進一步態樣中，本發明提供製造如本文所述的式 (I) 化合物之程序，該程序包含： (a)   將第一胺 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
Figure 02_image009
與第二胺2 反應，其中 A、L1、X、m、n 及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image011
上述反應在鹼及尿素形成試劑存在下進行，以形成式 (IA) 化合物，其中 A、L1 、X、m、n 及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image013
；或 (b)   將 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
Figure 02_image015
與羧酸3a 反應，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image017
上述反應在耦合試劑（諸如 CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P 或向山試劑 (Mukaiyama reagent)）及可選之鹼（諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP）存在下進行，以形成式 (IB) 化合物，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image019
，或 (c)   將 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
Figure 02_image021
與羧醯氯3b 反應，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image023
上述反應在鹼 (例如 TEA、Huenig 氏鹼、吡啶、DMAP 或雙(三甲基甲矽基)醯胺化鋰) 存在下進行，以形成式 (IB) 化合物，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image025
。
在一進一步態樣中，本發明提供當根據本文所述的程序製造時的如本文中所述的式 (I) 化合物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物，其用以作為治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療上惰性之載劑。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物之用途，其用於抑制哺乳動物單酸甘油脂肪酵素 (MAGL)。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類、或如本文中所述之醫藥組成物之用途，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類、或如本文中所述之醫藥組成物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
定義
結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合形式組合，惟此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書（包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式）中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語“烷基”是指具有 1 至 12 個碳原子之單價或多價，例如單價或雙價直鏈或支鏈飽和烴基。在一些較佳實施例中，烷基含有 1 至 6 個碳原子，例如 1、2、3、4、5、或 6 個碳原子（“C1 -C6 -烷基”）。在其他實施例中，烷基含有 1 至 3 個碳原子，例如 1、2 或 3 個碳原子。烷基的一些非限制實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基（異丙基）、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、及 2,2-二甲基丙基。烷基的特別優選但非限制性的實例是甲基。
術語“烷氧基”是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 12 個碳原子。在一些較佳實施例中，烷氧基含有 1 至 6 個碳原子（“C1 -C6 -烷氧基”）。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。烷氧基的特別優選但非限制性的實例是甲氧基。
術語“鹵素”或“鹵代”是指氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)、或碘 (I)。較佳的是，術語“鹵素”或“鹵代”是指氟 (F)、氯 (Cl) 或溴 (Br)。“鹵素”或“鹵代”之特別優選但非限制性的實例是氟 (F) 和氯 (Cl)。
術語“環烷基”是指具有 3 至 10 個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基（“C3 -C10 -環烷基”）。在一些較佳實施例中，環烷基為具有 3 至 8 個環碳原子之飽和單環烴基。“雙環環烷基”是指由兩個具有兩個共同碳原子的飽和碳環組成的環烷基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。較佳的是，環烷基為具有 3 至 6 個環碳原子，例如具有 3、4、5 或 6 個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。環烷基之特佳、但非限制實例包括環丙基、環丁基、和環戊基。
術語“雜環基”如本文中所使用是指具有 3 至 10 個環原子、較佳的是 3 至 8 個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環、較佳的是單環環系統，其中該等環原子中之 1、2、或 3 個是選自 N、O 及 S 之雜原子，其餘環原子為碳。較佳的是，該等環原子中之 1 至 2 個是選自 N 及 O，其餘環原子為碳。“雙環雜環基”是指由兩個具有兩個共同環原子的環組成的雜環基部分，即，分隔兩個環的橋為單鍵或一個或兩個環原子的鏈，並且是螺環部分，即，兩個環經由一個共同的環原子連接。單環雜環基之一些非限性實例包括氮呾-3-基、氮呾-2-基、氧呾-3-基、氧呾-2-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基-1-哌啶基、2-側氧基-3-哌啶基、2-側氧基-4-哌啶基、6-側氧基-2-哌啶基、6-側氧基-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、N-𠰌啉基、𠰌啉-2-基、𠰌啉-3-基、四氫哌喃基、及四氫呋喃基。雜環基之特佳、但非限制實例包括四氫哌喃基、及四氫呋喃基。
術語“芳基”是指具有總共 6 至 14 個環成員（“C6 -C14 -芳基”）、較佳 6 至 12 個環成員、且更佳 6 至 10 個環成員之單環、雙環、或三環碳環系統，且其中該系統中之至少一個環是芳族的。芳基之一些非限性實例包括苯基及 9H-茀基（例如 9H-茀-9-基）。芳基的特別優選但非限制性的實例是苯基。
術語“雜芳基”是指具有總共 5 至 14 個環成員、較佳 5 至 12 個環成員、且更佳 5 至 10 個環成員之單價或多價、單環、雙環或三環、較佳的是雙環環系統，其中該系統中之至少一個環是芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳的是，“雜芳基”是指包含 1、2、3 或 4 個獨立地選自 O、S 和 N的雜原子的 5 至 10 員雜芳基。最佳的是，“雜芳基”是指包含 1 至 2 個獨立地選自 O 和 N 的雜原子的 5 至 10 員雜芳基。雜芳基的一些非限制實例包括噻二唑基、咪唑基、㗁二唑基、1H-吲唑基、吡唑基、吡啶基、及嗒𠯤基。
術語“鹵烷基”所指的烷基，是其中烷基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，“鹵烷基”所指的烷基，是其中烷基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子替代、最佳的是被氟替代。鹵烷基之特佳、但非限制實例是三氟甲基和 2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙氧基。
術語“鹵烷氧基”所指的烷氧基，是其中烷氧基的至少一個氫原子已被鹵素原子、較佳的是被氟替代。較佳的是，“鹵烷氧基”所指的烷氧基，是其中烷氧基的 1、2 或 3 個氫原子已被鹵素原子、最佳的是被氟替代。鹵烷氧基的特佳、但非限制實例是三氟甲氧基 (–OCF3 )。
術語“藥學上可接受之鹽”意指保有自由鹼或自由酸的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成，和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。另外，這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加到游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物的特定藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
術語“保護基”(PG) 在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc)、苄氧羰基 (Cbz)、茀基甲氧基羰基 (Fmoc) 及苄基 (Bn)。進一步之特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc) 及茀基甲氧基羰基 (Fmoc)。更特定的保護基是三級丁氧羰基 (Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如“Protective Groups in Organic Chemistry”中，由 T. W. Greene 及 P. G. M. Wutts 著, 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.。
術語“尿素形成試劑”是指能夠使第一胺成為將與第二胺反應從而形成尿素衍生物的物質的化合物。尿素形成試劑的非限制性實例包括碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和 1,1’-羰基二咪唑。在 G. Sartori 等人，Green Chemistry 2000 ,2 , 140 中描述的尿素成型試劑是以引用方式併入本文中。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、例如像是外消旋物、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
縮寫“MAGL”是指單醯基甘油脂酶。術語“MAGL”和“單醯基甘油脂酶”在本文中可互換使用。
如本文中所使用的術語“治療”包括：(1) 抑制病狀、病症或病況（例如在維持治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病的至少一個臨床或亞臨床症狀之發展或其復發）；及/或 (2) 緩解病況（亦即使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退）。對待治療的患者的益處在統計學上是顯著的，或者至少對於患者或醫師是可察覺的。然而，應瞭解的是，當將藥物投予於患者以治療疾病時，結果可能未必總是有效的治療方法。
如本文中所使用，術語“預防（法）(prophylaxis)”包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所用，術語“神經發炎”涉及神經組織 (其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)；中樞神經系統 (CNS) 之腦及脊髓；及周邊神經系統 (PNS) 之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病（諸如阿滋海默症、帕金森氏病和多發性硬化症）有關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如由於外傷性腦損傷 (TBI)。
術語“外傷性腦損傷”（“TBI”，又稱“顱內損傷”）涉及由外部機械力產生之大腦損傷，諸如快速加速或減速、撞擊、爆炸波、或射彈之穿透。
術語“神經退化性疾病”涉及與神經元之結構或功能之進展性缺失 (包括神經元死亡) 相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括但不限於多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病及肌肉萎縮性側索硬化症。
術語“精神障礙 (mental disorder)”（亦稱為精神疾病或精神病症）涉及可造成痛苦或生活機能不佳之行為或精神模式。此等特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或以單次發作形式發生。精神障礙之實例包括但不限於焦慮及抑鬱。
術語“疼痛”涉及與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括但不限於感受傷害性疼痛、慢性疼痛（包括自發性疼痛）、神經病性疼痛（包括化學療法誘導之神經病變）、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經病性疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統（亦即體感覺系統）之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，“疼痛”是由切除術或開胸術產生之神經病性疼痛。在一個實施例中，“疼痛”是化學療法誘導之神經病變。
術語“神經毒性”涉及神經系統中之毒性。其在曝露於天然或人造有毒物質（神經毒素）時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括但不限於由曝露於化學療法、放射治療、藥物療法、藥物濫用、及器官移植中所使用之物質以及曝露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質而產生的神經毒性。
術語“癌症”是指一種疾病，其特徵為由細胞（此等細胞為“癌細胞”）之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用的術語癌症明確地包括但不限於肝細胞癌、結腸癌症形成及卵巢癌。
如本文所用的術語“哺乳動物”包括人及非人，且包括但不限於人、非人靈長類、犬、貓、鼠、牛、馬、及豬。在一特佳實施例中，“哺乳動物”是指人。
本發明之化合物
在第一態樣 (A1) 中，本發明提供式 (I) 化合物
Figure 02_image027
(I) 或其藥學上可接受之鹽類，其中： R1 是氫或 C1 -C6 -烷基； R2 、R3 、及 R4 獨立地選自氫、基團
Figure 02_image029
、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R5 、R6 、及 R7 獨立地選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基； X   是 CH 或 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A   選自 C6 -C14 -芳基及 5 至 14 員雜芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CHRL O–、及 –NHC(O)–； RL 選自氫及 C1 -C6 -烷基；及 B   是 (i)    C6 -C14 -芳基，並且 L2 是共價鍵；或 (ⅱ)   3 至 14 員雜環基或 C3 -C10 -環烷基；並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。
本發明亦提供下列本發明的第一態樣 (A1) 的列舉實施方案 (E)： E1.    如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，該式 (I) 化合物不是選自： 外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(9H-茀-9-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+)-順式-6-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-順式-6-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-順式-6-(4-(5-氟苯并[d]異㗁唑-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌𠯤-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+)- 或 (-)-順式-6-(4-(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+)- 或 (-)-順式-6-(4-(5-氯-1-(氧呾-3-基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-((S 或 R)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-((R 或 S)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((3R)-4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((3S)-4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((4S)-4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(2-環丙基吡啶-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(S 或 R)-[1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(R 或 S)-[1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)-3-氟氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)-3-羥基氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)-3-甲基氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴-3-氯苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯-4-氟-苯基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-溴苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三級丁基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-苯基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(二氟甲基)苯基]苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-氯吡啶-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-二氟氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4] 㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(2',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(五氟-l6-氫硫基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-氯吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-苯基氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-哌啶基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 或 S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 或 R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-氟氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(S 或 R)-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(R 或 S)-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(氧呾-3-基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-4-(3,3-二氟氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[(3S 或 R)-3-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[(3R 或 S)-3-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(2-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-二氯苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((R 或 S)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((S 或 R)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三級丁基)-3-甲氧基苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-丙基苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(R 或 S)-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(S 或 R)-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-環丁基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-二氯苯基)吡唑-3-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-丙氧基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3,4-二甲基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-三級丁氧基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(5-氯吲哚啉-1-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(5'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-氯異吲哚啉-2-基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(5-氯異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R 或 S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S 或 R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫哌喃-3-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-N-𠰌啉基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[6-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[6-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-甲基-4-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-甲基-4-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4,5-雙(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ6-氫硫基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[外消旋-(2R,3S)-3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 6-[3-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-氯-3-環丙基-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(2-氯-3-環丙基-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-溴-4-氯-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-二氟氮呾-1-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-氯-苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-5-氯-苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-氯-5-吡咯啶-1-基-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[(3S)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[(3R)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,3-二甲基苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-二甲基苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(4-三級丁基噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aS,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aR)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌𠯤-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌𠯤-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(5-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯-2-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-吡咯啶-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-環戊基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氟-2-甲基-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (2R,4aR,8aS)-2-甲基-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(4-氯苯基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-甲基-哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯-3-環丙基-苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯-3-N-𠰌啉基-苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-[4-(㗁唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。 E2.    如 A1 或 E1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，X 是 N。 E3.    如 A1 及 E1 至 E2 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 A 是 C6 -C14 -芳基。 E4.    如 A1 及 E1 至 E2 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 A 是苯基。 E5.    如 A1 及 E1 至 E4 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CH2 O–、及 –NHC(O)–。 E6.    如 A1 及 E1 至 E4 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 L1 選自共價鍵、–CH2 O–、 –OCH2 –、及 –CH2 –。 E7.    如 A1 及 E1 至 E4 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 L1 選自共價鍵、–CH2 O–、及 –CH2 –。 E8.    如 A1 及 E1 至 E7 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 B 是 (i)     C6 -C14 -芳基或 3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)    C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。 E9.    如 A1 及 E1 至 E7 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 B 是 (i)     3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)    C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。 E10.     如 A1 及 E1 至 E7 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 B 是 (i)     四氫哌喃基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)    環丙基或環丁基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。 E11.     如 A1 及 E1 至 E10 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R1 是氫或甲基。 E12.     如 A1 及 E1 至 E10 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R1 是氫。 E13.     如 A1 及 E1 至 E12 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
Figure 02_image031
、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 。 E14.     如 A1 及 E1 至 E12 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
Figure 02_image031
、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 。 E15.     如 A1 及 E1 至 E12 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
Figure 02_image031
、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、及 SF5 。 E16.     如 A1 及 E1 至 E12 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
Figure 02_image031
、CF3 、OCF3 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、氟、及 SF5 。 E17.     如 A1 及 E1 至 E12 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
Figure 02_image031
、CF3 、OCF3 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、及 SF5 。 E18.     如 A1 及 E1 至 E17 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R3 選自氫、鹵素、C1 -C6 -烷基、及鹵-C1 -C6 -烷基。 E19.     如 A1 及 E1 至 E17 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R3 選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基。 E20.     如 A1 及 E1 至 E17 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R3 選自氫、氯、及 CF3 。 E21.     如 A1 及 E1 至 E20 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R4 是氫。 E22.     如 A1 及 E1 至 E21 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R5 是選自氫及鹵素。 E23.     如 A1 及 E1 至 E22 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R5 選自氫及氟。 E24.     如 A1 及 E1 至 E23 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R6 是選自氫及鹵素。 E25.     如 A1 及 E1 至 E23 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R6 選自氫及氟。 E26.     如 A1 及 E1 至 E25 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽，其中 R7 是氫。 E27.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (IIa) 化合物
Figure 02_image035
(IIa) 其中： X   是 CH 或 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A   選自 C6 -C14 -芳基及 5 至 14 員雜芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CH2 O–、及 –NHC(O)–； RL 選自氫及 C1 -C6 -烷基； R1 是氫或 C1 -C6 -烷基； R2 選自基團
Figure 02_image037
、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R3 選自氫、鹵素、C1 -C6 -烷基、及鹵-C1 -C6 -烷基； B 是 (i)        C6 -C14 -芳基或 3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–; R5 選自氫、鹵素、及 鹵-C1 -C6 -烷基； R6 選自氫及鹵素。 E28.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (II) 化合物
Figure 02_image039
(II) 其中： X   是 CH 或 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A   選自 C6 -C14 -芳基及 5 至 14 員雜芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CH2 O–、及 –NHC(O)–； RL 選自氫及 C1 -C6 -烷基； R2 選自基團
Figure 02_image041
、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R3 選自氫、鹵素、C1 -C6 -烷基、及鹵-C1 -C6 -烷基； B 是 (i)        C6 -C14 -芳基或 3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–; R5 選自氫、鹵素、及 鹵-C1 -C6 -烷基； R6 選自氫及鹵素。 E29.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (IIIa) 化合物
Figure 02_image043
(IIIa) 其中： m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A   是 C6 -C14 -芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、及 –CH2 –； R1 是氫或 C1 -C6 -烷基； R2 選自基團
Figure 02_image045
、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R3 選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基； B 是 (i)        3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及鹵素。 E30.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (III) 化合物
Figure 02_image047
(III) 其中： m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A   是 C6 -C14 -芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、及 –CH2 –； R2 選自基團
Figure 02_image049
、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、及 SF5 ； R3 選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基； B 是 (i)        3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及鹵素。 E31.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (IVa) 化合物
Figure 02_image051
(IVa) 其中： m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、–OCH2 –、及 –CH2 –； R1 是氫或甲基； R2 選自基團
Figure 02_image053
、CF3 、OCF3 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、氟、及 SF5 ； R3 選自氫、氯、及 CF3 ； B 是 (i)        四氫哌喃基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      環丙基或環丁基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及氟。 E32.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (IV) 化合物
Figure 02_image055
(IV) 其中： m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、及 –CH2 –； R2 選自基團
Figure 02_image057
、CF3 、OCF3 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、及 SF5 ； R3 選自氫、氯、及 CF3 ； B 是 (i)        四氫哌喃基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      環丙基或環丁基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及氟。 E33.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中： X   是 CH 或 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0；且 R1 是氫或 C1 -C6 -烷基。 E34.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中： X   是 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0；且 R1 是氫或 C1 -C6 -烷基。 E35.     如 A1 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中： X   是 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0；且 R1 是氫或甲基。 E36.     如 A1 及 E33 至 E35 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中： A   選自 C6 -C14 -芳基及 5 至 14 員雜芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CH2 O–、及 –NHC(O)–； RL 選自氫及 C1 -C6 -烷基； R2 選自基團
Figure 02_image059
、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R3 選自氫、鹵素、C1 -C6 -烷基、及鹵-C1 -C6 -烷基； R4 是氫； B 是 (i)        C6 -C14 -芳基或 3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–; R5 選自氫、鹵素、及 鹵-C1 -C6 -烷基； R6 選自氫及鹵素。 E37.     如 A1 及 E33 至 E35 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中： A   是 C6 -C14 -芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、及 –CH2 –； R2 選自基團
Figure 02_image059
、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5； R4 是氫； R3 選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基； B 是 (i)        3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及鹵素。 E38.     如 A1 及 E33 至 E35 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中： A 是苯基； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、–OCH2 –、及 –CH2 –； R2 選自基團
Figure 02_image059
、CF3 、OCF3 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、氟、及 SF5 ； R3 選自氫、氯、及 CF3 ； R4 是氫； B 是 (i)        四氫哌喃基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      環丙基或環丁基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及氟。 E39.     如 A1 及 E1 至 E25 中任一項所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其選自： (+)- 或 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (-)- 或 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-異丙氧基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-二氯苯基)咪唑-4-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2,2-二甲基𠳭唍-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-異丁氧基苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(環戊基氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4,4-二甲基𠳭唍-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-二氯苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((3,5-二氯苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((5-環丙基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-氟-3-甲氧基苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(五氟-l6-氫硫基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-氯-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[3-苯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； N-(2-氯-4-氟苯基)-1-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基)氮呾-3-甲醯胺； (4aS,8aR)-6-(3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(3-(三氟甲基)嗒𠯤-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。 E40.     如 E39 所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其選自： (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(五氟-l6-氫硫基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-(3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮。
在一具體實施例中，本發明提供根據本文所述的式 (I) 之化合物的藥學上可接受之鹽類，特別是鹽酸鹽。在一進一步特定實施例中，本發明提供如本文所述的根據式 (I) 之化合物作為游離鹼。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I、及125 I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（即3 H）及碳-14（即14 C）由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘（即2 H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之活體內 半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如11 C、18 F、15 O 及13 N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製造程序
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間產物或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之 “Protective Groups in Organic Chemistry” 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間產物含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間產物，以獲得非鏡像異構物/鏡像異構物富集起始物質及中間產物。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間產物將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用“正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)”，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原則為此項技術中熟知且亦描述於文獻（例如 Barany 及 R. B. Merrifield,J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann 等人，Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056）。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間產物之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。 發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間產物及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間產物非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
本文中使用以下縮寫： AcOH = 乙酸，ACN = 乙腈，Bn = 苄基，Boc = 三級丁氧基羰基，CAS RN=化學文摘註冊號，Cbz = 苄氧基羰基，Cs2 CO3 = 碳酸銫，CO = 一氧化碳，CuCl = 氯化銅(I)，CuCN = 氰化銅(I)，CuI = 碘化銅(I)，DAST = 三氟化(二乙基胺基)硫，DBU = 1,8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯，DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯，DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯，DMAP = 4-二甲基胺基吡啶，DME = 二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N'-二甲基伸乙基二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺，dppf = 1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC.HCl = N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EI = 電子撞擊，ESI = 電灑離子化，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，FA = 蟻酸，H2 O = 水，H2 SO4 = 硫酸，HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-尿素鎓-六氟-磷酸鹽，HCl = 氯化氫，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑；HPLC = 高效液相層析，iPrMgCl = 氯化異丙基鎂，I2 = 碘，IPA = 2-丙醇，ISP = 離子噴霧陽性 (模式)，ISN = 離子噴霧陰性 (模式)，K2 CO3 = 碳酸鉀，KHCO3 = 碳酸氫鉀，KI = 碘化鉀，KOH = 氫氧化鉀，K3 PO4 = 磷酸三鉀，LiAlH4 或 LAH = 鋁氫化鋰，LiHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰，LiOH = 氫氧化鋰，mCPBA = 間氯過氧苄酸，MgSO4 = 硫酸鎂，min = 分鐘，mL = 毫升，MPLC = 中壓液相層析，MS = 質譜，nBuLi = 正丁基鋰，NaBH3 CN = 氰基硼氫化鈉，NaH = 氫化鈉，NaHCO3 = 碳酸氫鈉，NaNO2 =亞硝酸鈉，NaBH(OAc)3 = 三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH = 氫氧化鈉，Na2 CO3 = 碳酸鈉，Na2 SO4 = 硫酸鈉，Na2 S2 O3 = 硫代硫酸鈉，NBS = N-溴琥珀醯亞胺，nBuLi = 正丁基鋰，NEt3 = 三乙基胺 (TEA)，NH4 Cl = 氯化銨，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc = 乙醯氧基，T3 P = 丙基膦酸酐，PE = 石油醚，PG = 保護基，Pd-C = 鈀/活性碳，PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd2 (dba)3 = 參(二亞苄丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)2 = 乙酸鈀(II)，Pd(OH)2 = 氫氧化鈀，Pd(PPh3 )4 = 肆(三苯基膦)鈀(0)，PTSA = 對甲苯磺酸，R = 任何基團，RT = 室溫，SFC = 超臨界流體層析法，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI = 碘化四丁基銨，TEA = 三乙基胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，ZnCl2 = 氯化鋅，Hal = 鹵素。
式IA 化合物（其中 A、L1 、m、n 及 R1 至 R4 為如本文中所述，且 X 是 CH）可以類似文獻程序及/或如例如方案 1 中所描繪者來合成。
Figure 02_image063
方案 1
因此，在尿素形成試劑 (諸如碳酸雙(三氯甲基)酯) 存在下，使用適合之鹼及溶劑 (例如碳酸氫鈉/DCM) 使 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮1 與中間產物2 反應以得到式IA 化合物 (步驟 a )。其他尿素成型試劑包括但不限於光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和 1,1’-羰基二咪唑或 1,1’-羰基-二-(1,2,4-三唑)。此類型之反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻（例如 G. Sartori 等人，Green Chemistry 2000 ,2 , 140）中。熟習此項技術者將認識到，由於中間形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為了避免形成非所需對稱尿素副產物，試劑添加次序在此類型反應中可為重要的。
式IB 化合物（其中 A、L1 、m、n 及 R1 至 R4 為如本文中所述，且 X 是 CH）可以類似文獻程序及/或如例如方案 2 中所描繪者來合成。
Figure 02_image065
方案 2
因此，中間產物1 可與活化形式的羧酸3a (G = OH) 耦合，或者與羧醯氯3b (G = Cl) 耦合以提供化合物IB (步驟 a )。此類型的醯胺耦合在文獻中有廣泛描述，且可藉由使用耦合試劑 (諸如 CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P 或向山試劑 (Mukaiyama T. Angew.Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707))、在合適的溶劑（例如 DMF、DMA、DCM 或二㗁𠮿）中、可選地在鹼（例如 TEA、DIPEA（Huenig 氏鹼）或 DMAP）存在下來完成。
或者，可藉由用例如亞硫醯氯或草醯氯 (純的或可選地在諸如 DCM 之溶劑中) 處理而將羧酸3a 轉化成其醯氯3b 。醯氯與中間產物1 在適當的溶劑（諸如 DCM 或 DMF）和鹼（例如 TEA、Huenig 氏鹼、吡啶、DMAP 或雙(三甲基甲矽基)醯胺化鋰）中、在 0°C 至溶劑或溶劑混合物的回流溫度範圍內的反應生成化合物IB (步驟 a )。
中間產物1 可如例如方案 3 中所描繪及/或以類似於文獻中所描述之方法合成。
Figure 02_image067
方案 3
由此，3-胺基哌啶-4-醇衍生物4 (其中“PG”表示諸如 Cbz 或 Boc 保護基之適合保護基) 可例如用醯基氯化物5 (其中“LG”表示適合之脫離基 (例如 Cl 或 Br)) 醯化，其於合適溶劑 (諸如 THF、水、丙酮或其混合物) 中、使用適合之鹼 (諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉) 以得到中間產物6 (步驟 a )。中間產物4 為商業上可獲得或可根據文獻方法以外消旋或鏡像異構純形式製備。
可使用此項技術中熟知之方法將中間產物6 環化成中間產物7 ，例如藉由用氫化鈉/THF 或三級丁醇鉀/IPA 及水處理6 （步驟 b ）。該類型的反應在文獻中有所描述（例如 Z. Rafinski 等人，J. Org.Chem .2015 ,80 , 7468；S. Dugar 等人，Synthesis 2015 ,47 (5), 712；WO2005/066187）。
應用此項技術中已知之方法移除中間產物7 中之保護基（例如在 0℃ 與室溫之間的溫度下使用 TFA/DCM 移除 Boc 基團，在於適合之溶劑（諸如 MeOH、EtOH、EtOAc 或其混合物）中的適合催化劑（諸如 Pd 或 Pd(OH)2 /炭）存在下使用氫移除 Cbz 基團，及如例如下列中所描述：“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W. Greene 及 P.G.M.Wuts，第 4 版, 2006, Wiley N.Y.），提供中間產物1 （步驟 c ）。
中間產物1 可分別以非鏡像異構物及鏡像異構物之混合物形式或以單一立體異構物形式獲得，這取決於其合成中是否採用順式或反式-3-胺基哌啶-4-醇衍生物4 之外消旋混合物或鏡像異構純形式。中間產物4 是商業上可獲得，並且它們的合成也已經在文獻中進行了描述（例如，WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279）。
光學純形式組態中間產物1 可例如藉由本技術領域中熟知方法從商業上可獲得的外消旋形式之 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 ) (可選地呈例如像是氫氯酸鹽之鹽形式)、使用本技術領域中已知之方法 (例如藉由非鏡像異構鹽結晶或藉由手性層析) 獲得。
在一些實施例中，中間產物 2 為 B 型中間產物。B 型中間產物 (其中 L1 是 CH2 且 X 是 N，且其中 A、m、n 及 R1 為如本文中所述) 可藉由所屬技術領域中具有通常知識者熟知之方法及如方案 4 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image069
方案 4
酮8 ，無論是商業上可獲得或藉由本技術領域中已知的方法製備，例如可在適合的溶劑 (諸如 THF、甲基-THF 或 DMSO) 中與9a 型的三苯基膦烷亞烷基 (alkylidene triphenylphosphorane) 進行威悌反應 (Wittig reaction)，得到中間產物10 (步驟a)。膦烷9a 可藉由在合適的溶劑 (諸如 THF、二㗁𠮿或甲基-THF) 中、用合適的鹼 (諸如 BuLi、NaH、或 KOtBu) 來處理對應的鏻鹽來形成，並且可予分離或原位使用。鏻鹽又可在合適的溶劑 (諸如甲苯) 中、從芳基/雜芳基/雜環取代的烷基鹵化物 (鹵化物為 Cl、Br 和碘) 及三苯基膦容易地獲得。可施加加熱來加速反應或驅動反應完成 (例如 H. J. Cristau, F. Plénat in PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Editor(s): Frank R. Hartley, 07th August 2006, Series Editor(s): Prof. Saul Patai)。
或者，中間產物10 可使用 Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) 反應、使用酮8 及膦酸酯9b 而獲得，其中 Ra 是烷基，例如甲基或乙基。膦酸酯9b 是使用適合的鹼及溶劑 (諸如在 THF 中之 NaH、nBuLi 或 KOtBu) 而原位 α-金屬化 (步驟 a)。膦酸酯9b 是容易地使用例如 Arbuzov 反應、藉由將芳基/雜芳基/雜環鹵化物 (鹵化物為 Cl、Br和碘) 與商業上可獲得的亞磷酸三烷酯進行烷基化反應而製備 (例如 Chem. Rev. 1984, 84, 577)。
兩種類型的烯烴化反應在文獻中有廣泛描述 (例如 Current Org.Chem. 2015, 19(9), page 744；Chem. Rev. 1989, 89(4), 863；Org.React.1977, 25, 73；Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283；Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411)。
中間產物10 的雙鍵的還原，使用例如在適合的溶劑或溶劑混合物 (例如EtOAc，MeOH或AcOH)中、在適合的催化劑 (諸如鈀/炭) 存在下，用氫氣產生化合物11 (步驟 b)。
自中間產物11 移除保護基 (其應用此項技術中已知之方法 (例如在二㗁𠮿中在 0℃ 與室溫之間的溫度下使用 TFA/DCM 或 4M HCl 移除 Boc 基團，在於適合之溶劑 (諸如 MeOH、EtOH、EtOAc 或其混合物) 中的適合催化劑 (諸如 Pd 或 Pd(OH)2/炭) 存在下使用氫移除 Cbz 基團，及如例如下列中所描述：“Protective Groups in Organic Chemistry”，T.W. Greene 及 P.G.M.Wuts，4th Ed., 2006, Wiley N.Y.)，提供中間產物B (步驟 c))。
或者，B 型中間產物 (其中 L1 是 CH2 且 X 是 N，且其中 A、m、n 及 R1 為如本文中所述) 可藉由本技術領域中熟知之方法及如方案 5 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image071
方案 5
商業上可獲得之烯中間產物12 (其中 PG 表示適合的保護基) 可用 9-硼雙環(3.3.1)壬烷處理，接著將其與商業上可獲得或藉由本技術領域中已知方法所製備之化合物13 進行鈀催化的鈴木交叉耦合反應，產生中間產物11 (步驟 a )。此類型的反應在文獻中被廣泛地描述並且為本技術領域者所熟知的。
用文獻方法從中間產物11 上除去保護基且例如在方案 4 步驟 c下所述，得到中間產物B （步驟 b ）。
在一些實施例中，中間產物2 為C 型中間產物。C 型中間產物 (其中 L1 是 –CHRL O– 且 X 是 N，且其中 A、m、n、R1 為如本文中所述) 可藉由本技術領域中熟知之方法及如方案 6 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image073
方案 6
中間產物16 可由醇14 (其中 PG 是適合的保護基 (諸如 Cbz、Boc 或 Bn)) 製備，其可用化合物15 (其中 LG 是適合的離去基 (諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基 (例如甲磺酸酯))、OSO2 氟烷基 (例如三氟甲磺酸酯) 或 OSO2 芳基 (例如對甲苯磺酸酯))、使用適合的鹼 (諸如氫化鈉或三級丁醇鉀)、在適當的溶劑 (例如 DMF 或 THF) 中、介於 0°C 與溶劑的沸點溫度來烷基化 (步驟 a )。
用文獻方法從中間產物16 上除去保護基且例如在方案 4 步驟 c下所述，得到中間產物C （步驟 b ）。
在一些實施例中，中間產物2 為D 型中間產物。D 型中間產物 (其中 L1 是 –OCHRL – 且 X 是 N，且其中 A、m、n、R1 為如本文中所述) 可藉由本技術領域中熟知之方法及如方案 7 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image075
方案 7
類型17 的醇可與中間產物18 進行光延反應，其中 PG 是適合的保護基 (諸如 Cbz、Boc 或 Bn)，使用適合的膦 (諸如三苯基膦) 及偶氮二羧酸二烷酯 (諸如 DEAD 或 DIAD)、在適合的溶劑 (諸如 THF) 中進行反應，得到中間產物20 (步驟 a )。這類光延反應在文獻中有廣泛描述 (例如Org. Chem. Front. 2015 ,2 , 739；Chem. Rev. 2009 ,109 (6), 2551)。
用文獻方法從中間產物20 上除去保護基且例如在方案 4 步驟 c下所述，得到中間產物D （步驟 b ）。
或者，中間產物20 可由醇17 製備，其可用化合物19 (其中 LG 是適合的離去基 (諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基 (例如甲磺酸酯))、OSO2 氟烷基 (例如三氟甲磺酸酯) 或 OSO2 芳基 (例如對甲苯磺酸酯))、使用適合的鹼 (諸如 Cs2 CO3 、NaH)、在適當的溶劑 (諸如 DMF) 中、介於 0°C 與溶劑的沸點溫度來烷基化 (步驟 c )。
在一些實施例中，中間產物2 是類型E 的中間產物。類型E 的中間產物，其中 L1 是共價鍵且 X 是 N，並且其中 A、m、n、R1 如本文所述。該類型的中間產物可藉由本技術領域中熟知方法來製備，並且如方案 8 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image077
方案 8
中間產物21a (其中 PG 表示適合的保護基且 X 為有機硼酸 (FG = B(OH)2 ) 或有機硼酸酯 (FG = 例如 4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼𠷬 (酉品) 酯) 是商業上可獲得或使用文獻程序來製備，例如在 “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) 所述者。中間產物21a 可用為商業上可獲得或藉由本技術領域中已知方法製備之化合物22a (其中 FG 表示適合的官能基，諸如氯、溴、碘、–OSO2 氟烷基 (例如三氟甲磺酸酯 (triflate 或 trifluoromethanesulfonate))，使用適合的催化劑 (例如二氯[1,1`-雙(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物、肆(三苯基膦)鈀(0) 或醋酸鈀(II)加三苯基膦)、在適合的溶劑 (例如二㗁𠮿、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF 或其混合物) 及適合的鹼 (例如 Na2 CO3 、NaHCO3 、KF、K2 CO3 或 TEA) 中、在介於室溫與溶劑或溶劑混合物的沸點之間的溫度下進行交叉耦合反應，諸如鈴木耦合反應，得到中間產物23 (步驟 a )。此類鈴木反應在文獻中有廣泛描述 (例如 A. Suzuki, Pure Appl. Chem.1991 ,63 , 419-422；A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev.1995 ,95 , 2457-2483；A. Suzuki, J. Organomet.Chem.1999 ,576 , 147-168；V. Polshettiwar 等人，Chem. Sus.Chem.2010 ,3 , 502-522)，且為熟習本技術領域者所熟知。
或者，芳基-或雜芳基-三氟硼酸鹽21b (FG = BF3 K) 可用於與22a 的交叉耦合反應，應用鈀催化劑 (例如像是肆(三苯基膦)-鈀(0)、乙酸鈀(II) 或二氯[1,1`-雙(二苯基膦)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物)，在適合的鹼 (諸如碳酸銫或磷酸鉀) 的存在下，在溶劑 (諸如甲苯、THF、二㗁𠮿、水或其混合物) 中，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物的沸點之間的溫度下進行。
或者，中間產物21c (其中 X 為溴化物或碘化物) 可與芳基或雜芳基錫烷22b (其中 FG 為 Sn(烷基)3 ，且烷基較佳為正丁基或甲基) 在介於室溫與溶劑或溶劑混合物沸點之間的溫度下，使用適合的催化劑和溶劑 (諸如 DMF 中的肆(三苯基膦)-鈀(0))，進行反應，以提供中間產物23 (步驟 a )。這種類型的 Stille 氏反應是在本技術領域中熟知的，並在文獻中有描述，例如Org.React. 1997 ,50 , 1-652,ACS Catal. 2015,5 , 3040−3053。
此外，中間產物21c (其中 X 為溴化物或碘化物) 可與芳基或雜芳基鋅鹵化物22c (其中 FG 為 ZnHal，且 Hal 最好為溴化物或碘化物，其為商業上可獲得或藉由文獻方法來製備) 反應，其可使用適當的催化劑和溶劑體系 (例如像是在 DMA 中之 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) 和碘化銅(I)，或在 THF 或 DMF 中之肆(三苯基膦)鈀(0))、在介於室溫質溶劑的沸點之間的溫度下進行，以提供中間產物23 。(步驟 a )。這種類型的 根岸反應 (Negishi reaction) 是在本技術領域中熟知的，並在文獻中有描述，例如Org.Lett. ,2005 , 7, 4871,ACS Catal. 2016 , 6 (3), 1540–1552。Acc. Chem. Res. 1982, 15 (11), pp 340–348。或者，中間產物23 可藉由應用文獻方法 (例如21c 與 Zn 粉末在氯三甲基矽烷和 1,2-二溴乙烷存在下、在合適的溶劑諸如 DMA 中反應) 將中間產物21c (其中 X 例如是碘化物) 轉化為對應的鋅物種，並在前述條件下將鋅物種與芳基-或雜芳基溴化物或碘化物22a 耦合來製備。
或者，中間產物21a (其中 X 較佳的是溴化物) 可在使用適當的光催化劑 (諸如 [Ir{dF(CF3 )ppy}2(dtbpy)]PF6 (六氟磷酸[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)))、鎳催化劑如 NiCl2 二甲氧乙烷 (二氯(二甲氧基乙烷)鎳)、4,4′-二三級丁基-2,2′-二吡啶基和參(三甲基矽基)矽烷、在合適的鹼 (諸如無水碳酸鈉) 存在下、於像是 DME 的溶劑中，以 420 nm 藍光燈照射，與芳基或雜芳基溴化物22a (其中 FG 表示溴化物) 進行交叉親電耦合。此類反應在文獻中有描述，例如J. Am. Chem. Soc. 2016 ,138 , 8084。(步驟 a )。
或者，在經修改的 Minisci 型耦合，中間產物21b (其中 X 為三氟硼酸鹽 (X = BF3 K)) 可用於直接烷基化未官能化的雜芳基22d (其中 FG 為氫)。這種 Minisci 反應需要氧化劑(諸如 Mn(OAc)3 ) 及酸 (諸如 TFA)。此類鈴木反應在文獻中描述 (例如 Molander 等人，Org. Lett. 2011 ,Vol. 13 , No. 7, 1852-1855)，且為熟習本技術領域者所熟知。
使用本技術領域中熟知的方法且例如在方案 4 步驟 c 下所述，從中間產物23 上除去保護基，得到中間產物E (步驟 b )。
在一些實施例中，中間產物2 為F 型中間產物。F 型中間產物 (其中 L1 是醯胺鍵 –NHC(O)– 且 X 是 N，且其中 A、m、n、R1 為如本文中所述) 可藉由熟習本技術領域者熟知之方法及如方案 9 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image079
方案 9
羧酸酯25 ，(商業上可獲得或藉由本技術領域中已知方法製備，其中 PG 表示適合的保護基，諸如 Boc、Cbz 或 Bn 保護基)，可使用適合的耦合試劑 (諸如 HATU、HBTU、DCC、EDC，較佳的是 HATU) 及和合適的鹼 (諸如 DIPEA) 和適合的溶劑體系 (諸如 DMF、NMP、CH3 CN 或 DCM，較佳的是 DMF)，並在室溫至 100℃ 之間、較佳的是室溫左右的溫度範圍內，與胺類24 進行醯胺耦合，得到中間產物26 (步驟 a )。
使用本技術領域中已知的方法或如在方案 4 步驟 c 下所述，從中間產物26 上除去保護基，得到中間產物F (步驟 b )。
在一些實施例中，中間產物3 為G 型中間產物。G 型中間產物 (其中 L1 是 –CHRL O– 且 X 是 CH，且其中 A、m、n、R1 為如本文中所述) 可藉由本技術領域中熟知之方法及如方案 10 中概述的通用合成程序所例示來製備。
Figure 02_image081
方案 10
中間產物28 可由醇27 (其中 PG 是適合的保護基 (諸如甲基或 tBu-酯)) 製備，其可用化合物15 (其中 LG 是適合的離去基 (諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基 (例如甲磺酸酯))、OSO2 氟烷基 (例如三氟甲磺酸酯) 或 OSO2 芳基 (例如對甲苯磺酸酯)、使用適合的鹼 (諸如氫化鈉或三級丁醇鉀)、在適當的溶劑 (例如 DMF 或 THF) 中、介於 0°C 與溶劑的沸點溫度來烷基化 (步驟 a )。
用文獻方法 (例如在甲酯的情況中，以在 THF/水中之 LiOH、在室溫下) 從中間產物28 上除去保護基，得到中間產物G （步驟 b ）。
熟習本領域技術者將理解，方案 4 至 9 中概述的製備 B 至 G 型中間產物的方法也可用於製備3a 、3b 型中間產物 (參見方案 2)。
在一個態樣中，本發明提供製造如本文所述的式 (I) 化合物之程序，該程序包含： (a)   將第一胺 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
Figure 02_image083
與第二胺2 反應，其中 A、L1 、X、m、n 及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image085
上述反應在鹼及尿素形成試劑存在下進行，以形成式 (IA) 化合物，其中 A、L1 、X、m、n 及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image087
；或 (b)   將 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
Figure 02_image089
與羧酸3a 反應，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image091
上述反應在耦合試劑（諸如 CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P 或向山試劑 (Mukaiyama reagent)）及可選之鹼（諸如 TEA、DIPEA 或 DMAP）存在下進行，以形成式 (IB) 化合物，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image093
；或 (c)   將 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
Figure 02_image095
與羧醯氯3b 反應，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image097
上述反應在鹼 (例如 TEA、Huenig 氏鹼、吡啶、DMAP 或雙(三甲基甲矽基)醯胺化鋰) 存在下進行，以形成式 (IB) 化合物，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如本文中所定義，
Figure 02_image099
。
在一個實施例中，所提供者是根據本發明之方法，其中選項 (a) 的鹼是碳酸氫鈉。
在一個實施例中，所提供者是根據本發明之方法，其中選項 (a) 的尿素形成試劑是選自碳酸雙(三氯甲基)酯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、碳酸(4-硝基苯基)酯和 1,1’-羰基二咪唑，較佳的是其中該尿素成型試劑是碳酸雙(三氯甲基)酯。
在一個態樣中，本發明提供當根據本文所述的任一程序製造時的如本文中所述的式 (I) 化合物。
MAGL 抑制活性
本發明之化合物是 MAGL 抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所述的式 (I) 化合物用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之用途。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物，其用於抑制哺乳動物 MAGL 之方法。
在另一態樣，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物之用途，其用於製備用於抑制哺乳動物 MAGL 的藥物。
在另一態樣，本發明提供了用於在哺乳動物中抑制 MAGL 之方法，該方法包含將有效量的如本文所述的式 (I) 化合物投予哺乳動物。
藉由在天然受質 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG) 水解產生花生油酸之後測定酶活性，接著可進行質譜，來描繪化合物之 MAGL 抑制活性。此分析在下文簡稱為“2-AG 分析法”。
在 384 孔分析盤 (PP, Greiner Cat# 784201) 中以 20 µL 之總體積進行 2-AG 分析。在 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) 中在聚丙烯盤中以 3 倍稀釋步驟製得化合物稀釋液，得到 12.5 µM 至 0.8 pM 之分析中之最終濃度範圍。將 0.25 µL 化合物稀釋液 (100% DMSO) 添加至 9 µL 於分析緩衝液 (50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100 mL)、0.01% (v/v) Tween) 中之 MAGL 中。震盪後，將培養盤在室溫下培育 15 min。為了開始反應，添加含 10 µL 於分析緩衝液中之 2-花生四烯醯基甘油。分析中之最終濃度為 50 pM MAGL 及 8 µM 2-花生四烯醯基甘油。在震盪且在室溫下培育 30 min 之後，藉由添加 40 µL 含有 4 µM d8-花生油酸之 ACN 來淬滅反應物。藉由耦接至三重四極桿質譜儀 (Agilent 6460) 之聯機 SPE 系統 (Agilent Rapidfire) 追蹤花生油酸之量。在 ACN/水液體設定中使用 C18 SPE 管匣 (G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉移：花生四烯酸 303.1 à 259.1，且 d8-花生四烯酸 311.1 à 267.0。基於強度比[花生油酸/d8-花生油酸]計算化合物之活性。表 1
實例 IC50 MAGL [nM]
1 33.1
2 42
3 4.1
4 7.1
5 6
6 2.9
7 9.1
8 38.8
9 23.5
10 6
11 1.5
12 0.3
13 0.6
14 26.4
15 8.7
16 24.5
17 168
18 39.2
19 44.1
20 147.4
21 27.8
22 13.4
23 118.9
24 62.1
25 72.5
26 5.2
27 18.8
28 341.6
29 406.3
30 77.3
31 5.8
32 22.5
33 5.9
34 8
35 4.6
36 9.4
37 31.7
38 6.4
39 1.9
40 46.9
41 773.7
42 261.4
43 158.7
44 23.6
45 1249.1
46 224.8
47 90.9
48 333.1
49 34.0
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中該等式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽類或酯類具有低於 25 µM，較佳低於 10 µM，更佳低於 5 µM 之 MAGL 抑制之 IC50 ，其如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
在一個實施例中，如本文所述之式 (I) 化合物及其藥學上可接受之鹽類或酯類具有 0.000001 µM 與 25 µM 之間的 IC50 （MAGL抑制）值，特定化合物具有 0.000005 µM 與 10 µM 之間的 IC50 值，其他特定化合物具有 0.00005 µM 與 5 µM 之間的 IC50 值，如本文所述之 MAGL 分析中所量測。
使用本發明之化合物
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用以作為治療活性物質。
在一進一步態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。
在一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。
在一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病。
在一特佳實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物神經退化性疾病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物癌症的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物發炎性腸病的藥物。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物疼痛的藥物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病的藥物。
在一特佳實施例中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其用於製備供治療或預防哺乳動物多發性硬化症的藥物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、及/或發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物神經退化性疾病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防癌症之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施方案中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物發炎性腸病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一進一步態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症、阿滋海默症及/或帕金森病之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
在一特佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物多發性硬化症之方法，該方法包含將有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受之鹽類投予該哺乳動物。
醫藥組成物及投予
在一個態樣中，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文中所述之式 (I) 化合物和治療上惰性之載劑。
實施例 50 和 51 中說明了根據本發明之醫藥組成物的例示性、非限制性的實例。
式 (I) 化合物及其藥學上可接受的鹽和酯可用以作為藥物（例如以藥物製劑的形式）。藥物製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。
式 (I) 化合物及其藥學上可接受的鹽和酯可與藥學上惰性、無機或有機佐劑加工以製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳約 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。然而，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。
如果製備例為鏡像異構物的混合物，則純鏡像異構物可藉由本文所述方法或熟習本技術領域者已知的方法分離，諸如手性層析法（例如，手性 SFC）或結晶。
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間產物均在氬氣氣氛下製備。
實例 1 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3R 或 S)- 四氫呋喃 -3- 基 ] 苯基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮 和
實例 2 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3S 或 R)- 四氫呋喃 -3- 基 ] 苯基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image101
Figure 02_image103
在 60℃下攪拌的 3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾；2,2,2-三氟乙酸 (80 mg，0.250 mmol) 和 (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (81 mg, 0.250 mmol) 於 ACN（5.04 mL）中之溶液，加入 N,N-二異丙基乙胺（0.09 mL，0.500 mmol，2 eq）。將該溶液在 60℃ 下攪拌 16 小時，接著真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型 HPLC 純化（TFA 條件），得到 (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮（82 mg，82.69%），為白色固體。將該物質藉由手性 SFC 分離成兩種非鏡像異構物，得到 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3R 或 S)-四氫呋喃-3-基]苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (實例 1，35 mg，40%；白色固體；MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H]+ ) 和 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3S 或 R)-四氫呋喃-3-基]苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (實例 2，33 mg，39%；白色固體；MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H]+ )。 步驟 a)三級丁基 3-(4-( 四氫呋喃 -3- 基苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image105
該物質類似於實例 6 的步驟 a)，從 三級丁基3-(4-溴苯基)氮呾-1-甲酸酯（600 mg，1.92 mmol）和 3-溴四氫呋喃（377 mg，2.5 mmol）開始製備。340 mg（58%），淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 248.0 [M-56+H]+ 。 步驟 b)3-(4- 四氫呋喃 -3- 基苯基 ) 氮呾； 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image107
三級丁基3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾-1-甲酸酯（80 mg，0.260 mmol）和三氟乙酸（0.3 mL，3.89 mmol）在 DCM（3 mL）中的溶液在 20°C 下攪拌 4 小時。將該溶液真空濃縮，得到 3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾；2,2,2-三氟乙酸（80 mg，96%），為淡黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 204.0 [M+H]+。
實例 3 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3- 二氟環丁氧基 ) 苯基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image109
(4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (40.0 mg，0.120 mmol)、DIEA (146.2 mg，1.13 mmol) 和 3-[4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]氮呾 2,2,2-三氟乙酸鹽 (40.0 mg，0.110 mmol) 在 ACN (2 mL) 中的混合物在 80℃ 下攪拌 12 小時。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液及 ACN），得到標題化合物，為白色固體（6.6 mg，13.2%）。MS (ESI): m/z = 422.3 [M+H]+ 。 步驟 a)三級丁基 3-(4- 羥苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image111
向裝有攪拌棒的 40 mL 小瓶中加入在 DME (111 mL)中之 4-溴苯酚 (1465.5 mg，8.47 mmol)、三級丁基3-溴氮呾-1-甲酸酯 (2000.0 mg，8.47 mmol，CAS RN 1064194-10 -0)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 (95.0 mg, 0.080 mmol)、NiCl2 -二甲氧乙烷 (9.31 mg，0.040 mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 (13.64 mg，0.050 mmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基矽烷 (2106.3 mg，8.47 mmol) 和 Na2 CO3 (1795.6 mg, 16.94 mmol)。將小瓶密封並置於氮氣下。將反應攪拌並用具有冷卻風扇的 34 W 藍色 LED 燈（距離 7 cm）照射，以將反應溫度保持在 25°C，持續 14 小時。過濾反應混合物，並藉由逆相急速層析（0.1% v/v FA 水溶液和 ACN）純化濾液，得到粗產物，將其用矽膠管柱層析純化（PE: EtOAc = 1: 1）得到所需化合物，為灰白色固體（1169 mg，4.69 mmol，55.4%）。MS (ESI): m/z =194.0 [M-56+H]+ 。 步驟 b)三級丁基 3-[4-(3,3- 二氟環丁氧基 ) 苯基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image113
將 PPh3 (121.33 mg，0.460 mmol) 和 DEAD (0.07 mL，0.460 mmol) 在甲苯 (5 mL) 中的溶液在 0℃ 攪拌 10 min，接著加入 3,3-二氟環丁醇 (50.0 mg，0.460 mmol)。使反應混合物回溫至 25℃，接著加入三級丁基 3-(4-羥苯基)氮呾-1-甲酸酯（103.8 mg，0.420 mmol），並將反應混合物在 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入 H2 O (10 mL) 中，用 EtOAc (各 10 mL) 萃取三次，有機層在 Na2 SO4 上乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物用逆相管柱層析（0.1% v/v FA 水溶液和 ACN）純化，得到標題化合物，為淺黃色固體（40 mg，25.5%）。MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+ 。 步驟 c)3-[4-(3,3- 二氟環丁氧基 ) 苯基 ] 氮呾 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image115
向三級丁基 3-[4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]氮呾-1-甲酸酯 (40.0 mg，0.120 mmol) 在 DCM (2 mL) 中的溶液加入 TFA (0.5 mL)，且混合物在 20℃ 下攪拌 12 小時。減壓蒸發反應混合物，得到期望的化合物，為黃色油狀物（40 mg，0.110 mmol，96.1%）。MS (ESI): m/z = 240.0 [M-56+H]+ 。
實例 4 (4aR,8aS)-6-[3-(4- 異丙氧基苯基 ) 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image117
在 60℃下攪拌的 3-(4-異丙氧基苯基)氮呾鹽酸鹽 (70 mg，0.31 mmol) 和 (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (99 mg, 0.31 mmol) 於 ACN（5 mL）中之溶液，加入 N,N-二異丙基乙胺（0.11 mL, 0.61 mmol）。將該溶液在 60℃ 下攪拌 16 小時，接著真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型 HPLC 純化（TFA 條件），得到 (4aR,8aS)-6-[3-(4-異丙氧基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮（35 mg，30%），為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 374.4 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(4- 異丙氧基苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image119
將三級丁基 3-(4-羥苯基)氮呾-1-甲酸酯 (步驟a，實例 3)(300 mg，1.2 mmol)、2-溴丙烷 (148 mg，1.2 mmol) 和碳酸銫 (588 mg，1.8 mmol) 在 ACN (10 mL) 中的混合物在 60℃ 下攪拌 16 小時。將混合物倒入鹽水（20 mL）中，並用乙酸乙酯（2 × 20 mL）萃取。合併的有機層在真空下濃縮，得到三級丁基 3-(4-異丙氧基苯基)氮呾-1-甲酸酯（310 mg，87%），為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 236.4 [M+H]+ 。步驟 b) 3-(4- 異丙氧基苯基 ) 氮呾鹽酸鹽
Figure 02_image121
將三級丁基 3-(4-異丙氧基苯基)氮呾-1-甲酸酯 (310 mg，1.06 mmol) 在 Hcl/乙酸乙酯 (6.7 mL，27 mmol) 中的溶液在 20℃ 攪拌 4 小時。將該溶液真空濃縮，得到 3-(4-異丙氧基苯基)氮呾鹽酸鹽（227 mg，87%），為黃色固體。MS (ESI): m/z = 192.1 [M+H]+ 。
實例 5 (4aR,8aS)-6-[3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image123
在 60℃下攪拌的 3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾鹽酸鹽 (70 mg，0.28 mmol) 和 (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (89 mg, 0.28 mmol) 於 ACN（5 mL）中之溶液，加入 N,N-二異丙基乙胺（0.1 mL, 0.550 mmol，2 eq）。將該溶液在 60℃ 下攪拌 16 小時，接著在真空下濃縮，得到殘餘物，該殘餘物經製備型-HPLC (TFA 條件) 純化。藉由製備型-TLC (EtOAc) 第二次純化，得到 (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮（22 mg，20%），為白色固體。MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image125
該物質類似於實例 6，步驟a) 從 4-溴-四氫哌喃 (317 mg，1.92 mmol) 和 三級丁基3-(4-溴苯基)氮呾-1-甲酸酯 (600 mg，1.92 mmol) 開始來製備。502 mg（82%），淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 262.0 [M-56+H]+ 。步驟 b) 3-(4- 四氫哌喃 -4- 基苯基 ) 氮呾鹽酸鹽
Figure 02_image127
將三級丁基3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾-1-甲酸酯（500 mg，1.58 mmol）在HCl/乙酸乙酯（10 mL，40 mmol）中的溶液在 20°C 攪拌 4 小時。將該溶液真空濃縮，得到 3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾鹽酸鹽（399 mg，75%），為黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 218.5 [M+H]+ 。
實例 6 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3- 二氟環丁基 ) 苯基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image129
3-[4-(3,3-二氟環丁基)苯基]氮呾；三氟乙酸鹽 (100.0 mg，0.300 mmol)、(4-硝基苯基) (4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (142.9 mg，0.440 mmol) 和 DIEA (229.9 mg，1.78 mmol) 在 ACN (2 mL) 中的溶液在 80°C 攪拌 12 小時。蒸發混合物，且殘餘物藉由製備型-HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液及 MeCN），得到所需產物（55.2 mg，43.3%），為淺棕色固體。MS (ESI): m/z = 406.4 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-[4-(3- 側氧基環丁基 ) 苯基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image131
向裝有攪拌棒的 40 mL 小瓶中加入在 DME (19.4 mL) 中之 3-(4-溴苯基)環丁酮 (333.7 mg，1.48 mmol，CAS RN 254892-91-6)、三級丁基3-溴氮呾-1-甲酸酯 (350.0 mg，1.48 mmol，CAS RN 1064194-10-0)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 (16.6 mg，0.010 mmol，CAS RN 870987-63-6)、NiCl2 -二甲氧乙烷 (1.63 mg，0.010 mmol，CAS RN 29046-78-4)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 (2.39 mg，0.010 mmol，CAS RN 69641-93-6)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷 (368.6 mg，1.48 mmol，CAS RN 1873-77-4) 和 Na2 CO3 (314.2 mg，2.96 mmol，CAS RN 497-19-8)。將小瓶密封並置於氮氣下。將反應混合物攪拌並用具有冷卻風扇的 34 W 藍色 LED 燈（距離 7 cm）照射，以將反應溫度保持在 25°C，持續 14 小時。過濾反應混合物，且濾液的純化是藉由矽膠管柱層析（PE: EtOAc = 20: 1）進行，以得到所欲產物（250 mg，56%），為深棕色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步。步驟 b) 三級丁基 3-[4-(3,3- 二氟環丁基 ) 苯基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image133
在 -10℃ 下向三級丁基3-[4-(3-側氧基環丁基)苯基]氮呾-1-甲酸酯 (250.0 mg，0.830 mmol) 在 DCM (5 mL) 中的溶液加入 DAST (668.6 mg，4.15 mmol)，接著將混合物在 40°C 下攪拌 12 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO3 水溶液中，並用 EtOAc 萃取。減壓蒸發有機層，並將殘餘物藉由逆相急速層析（0.1% v/v FA 水溶液及 ACN）純化，得到所欲產物（130 mg，產率 48.5%），為深棕色油狀物。MS (ESI): m/z = 268.6 [M-C4 H8 +H]+ 。 步驟 c)3-[4-(3,3- 二氟環丁基 ) 苯基 ] 氮呾，三氟乙酸鹽
Figure 02_image135
向三級丁基 3-[4-(3,3-二氟環丁基)苯基]氮呾-1-甲酸酯 (100.0 mg，0.310 mmol) 在 DCM (3 mL) 中的溶液加入 TFA (0.65 mL，8.44 mmol)，且溶液在 20℃ 下攪拌 12 小時。蒸發混合物，得到所欲粗產物，為淺棕色油狀物 (100 mg，95.9%)。MS (ESI): m/z = 224.6 [M+H]+ 。
實例 7 (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image137
向3-(氮呾-3-基)-5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噻二唑；三氟乙酸鹽 (120.0 mg，0.300 mmol) 在 ACN (5 mL) 中的溶液加入 DIPEA (232.1 mg，1.8 mmol) 和 (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (115.6 mg，0.360 mmol)。將混合物在 80°C 攪拌 12 小時。接著，將混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液和 ACN），得到期望產物，為灰白色固體（52.7 mg，37.5%）。MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+ 。 步驟 a)三級丁基 3-(N- 羥基甲脒基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image139
向羥胺鹽酸鹽 (1.53 g，22.0 mmol) 和 1-boc-3-氰基氮呾 (2.0 g，11.0 mmol，CAS RN 142253-54-1) 在 MeOH (20 mL) 和 水 (20 mL) 中的溶液加入碳酸鈉 (2.33 g，22.0 mmol)，將混合物在 50℃ 下攪拌 12 小時。將混合物過濾，將濾液在真空下濃縮，並將混合物用 EtOAc 萃取兩次（每次 50 mL）。合併的有機層以Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮，得到所欲產物（1.8 g，76.2%），為淺黃色固體。MS (ESI): m/z = 160.2 [M-56+H]+ 。 步驟 b)三級丁基 3- 甲脒基氮呾 -1- 甲酸酯，乙酸鹽
Figure 02_image141
向三級丁基3-(N-羥基甲脒基)氮呾-1-甲酸酯 (1000.0 mg，4.65 mmol) 和醋酸酐 (711.4 mg，6.97 mmol) 在 AcOH( 30 mL) 中的溶液加入濕 Pd/C (重量10%，300.0 mg)，並在 H2 氣氛下於 20℃ 攪拌混合物 12 小時。將混合物用 MeOH（50 mL）稀釋，接著過濾。蒸發濾液，並乾燥殘餘物，得到所欲產物，為淺黃色油狀物（1100 mg，91.3%）。MS (ESI): m/z = 200.2 [M+H]+ 。 步驟 c)三級丁基 3-(5- 胺基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image143
向三級丁基3-甲脒基氮呾-1-甲酸酯；乙酸鹽 (1000.0 mg，3.86 mmol) 在水中 (10 mL) 的溶液在 0℃ 下加入次氯酸鈉 (6.1 mL，4.24 mmol，0.7 M 水溶液)。將混合物在 20℃ 下攪拌 1 小時，用水稀釋，並用 EtOAc (各 10 mL) 萃取三次。合併的有機層以 Na2 SO4 乾燥、濃縮、過濾並蒸發。將殘餘物溶於 MeOH（10 mL），並在 0℃ 下加入硫氰酸鉀（412.3 mg，4.24 mmol）。接著將溶液在 20℃ 下攪拌 11 小時，並將混合物濃縮。將殘餘物溶在 EtOAc（30 mL）中、過濾並將濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱純化（PE : EtOAc = 1: 1）得到期望的產物，為黃色油狀物（450 mg，45.5%）。MS (ESI): m/z = 201.1 [M-56+H]+ 。 步驟 d)三級丁基 3-(5- 溴 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image145
向三級丁基3-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)氮呾-1-甲酸酯（600.0 mg，2.34 mmol）和溴化銅(II)（784.2 mg，3.51 mmol）在 MeCN（18 mL）中的溶液在 0℃ 下加入亞硝酸三級丁酯（362.1 mg，3.51 mmol）。將混合物在 20℃ 下攪拌 12 小時。將混合物倒入水（20 mL）中，並用 EtOAc 萃取三次（每次 20 mL）。將合併的有機層濃縮，並藉由矽膠管柱層析（PE : EtOAc = 1: 1）得到所需產物，為黃色膠狀物（350 mg，46.4%）。MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C4 H8 +H]+ 。 步驟 e)三級丁基 3-[5-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image147
向三級丁基3-(5-溴-1,2,4-噻二唑-3-基)氮呾-1-甲酸酯 (250.0 mg，0.780 mmol)、2,4-二氯苯基有機硼酸 (148.98 mg，0.780 mmol) 和 Na2 CO3 (165. 5 mg，1.56mmol) 在 1,4-二㗁𠮿 (8 mL) 和水 (2 mL) 中的溶液加入 Pd(dppf)Cl2 (57.1 mg，0.080 mmol)，並將混合物在 N2 氣氛下於 100°C 攪拌 12 小時。接著將混合物過濾，將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠管柱純化（PE :  EtOAc = 20: 1）得到所需產物，為淺黃色固體（250 mg，82.9%）。MS (ESI): m/z = 329.9 [M-C4 H8 +H]+ 。 步驟 f)3-( 氮呾 -3- 基 )-5-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 噻二唑 ( 三氟乙酸鹽 )
Figure 02_image149
向三級丁基3-[5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基]氮呾-1-甲酸酯（150.0 mg，0.390 mmol）在 DCM（2.5 mL）中之溶液加入 TFA（0.5 mL，0.390 mmol）。將混合物在 20℃ 攪拌 1 小時，並接著濃縮，得到粗產物，為淺棕色油狀物（150 mg，96.5%）。MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H]+ 。
實例 8 (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4- 二氯苯基 ) 咪唑 -4- 基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image151
(4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (151.3 mg, 0.470 mmol)、DIEA (202.8 mg，1.57 mmol) 和 4-(氮呾-3-基)-1-(2,4-二氯苯基)咪唑；2,2,2-三氟乙酸鹽 (60.0 mg，0.160 mmol) 在 ACN (1.9 mL) 中的混合物在 80℃ 下攪拌 12 小時。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液及 ACN），得到所欲化合物，為黃色固體（13 mg，17.6%）。MS (ESI): m/z = 450.2 [M+H]+ 。 步驟 a)三級丁基 3- 亞胺甲醯基氮呾 -1- 甲酸酯 (tert-Butyl 3-methanimidoylazetidine-1-carboxylate)
Figure 02_image153
將三級丁基3-甲醯基氮呾-1-甲酸酯（2000.0 mg，10.8 mmol）在 NH3 /MeOH (7M, 21.5 mL) 中的溶液在 60℃ 下攪拌 2 小時。減壓蒸發反應混合物，得到標題化合物，為黃色油狀物（1989 mg，99.9% 產率），其無需進一步純化而使用。 步驟 b)三級丁基 3-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image155
將三級丁基 3-亞胺甲醯基氮呾-1-甲酸酯 (tert-Butyl 3-methanimidoylazetidine-1-carboxylate) (1989.0 mg，10.8 mmol)、甲苯磺醯基甲基胩 (2318.5mg，11.9 mmol) 和 K2 CO3 (2977.7 mg，21.6 mmol) 在 EtOH (50 mL) 中的溶液在 78℃ 攪拌 12 小時。蒸發反應混合物，將殘餘物倒入水中，用 EtOAc 萃取並濃縮，得到粗產物，將其藉由逆相管柱層析和製備型 HPLC（0.5% v/v 氨的水溶液和 ACN）純化，得到標題化合物，為淺黃色膠狀物（100 mg，4.2%）。MS (ESI): m/z = 168.2 [M-56+H]+ 。 步驟 c)三級丁基 3-[1-(2,4- 二氯苯基 ) 咪唑 -4- 基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image157
將三級丁基3-(1H-咪唑-4-基)氮呾-1-甲酸酯 (100.0 mg，0.450 mmol)、2,4-二氯苯基有機硼酸 (102.6 mg，0.540 mmol)、Cu(OAc)2 (162.1 mg，0.90 mmol) 和 TEA (0.2 mL，1.79 mmol) 在 DCM (10 mL) 中之溶液用氧氣吹掃 3 次，並將混合物在 25°C 下攪拌 12 小時。將反應混合物藉由矽藻土過濾，將濾餅用 DCM 洗滌，將濾液蒸發並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化（0.225% v/v FA 的水溶液和 ACN），得到標題化合物，為黃色膠狀物（80 mg，48.5%）。MS (ESI): m/z = 312.0 [M-56+H]+ 。 步驟 d)4-( 氮呾 -3- 基 )-1-(2,4- 二氯苯基 ) 咪唑 2,2,2- 三氟乙酸鹽
Figure 02_image159
向三級丁基3-[1-(2,4-二氯苯基)咪唑-4-基]氮呾-1-甲酸酯 (80.0 mg，0.220 mmol) 在 DCM (3 mL) 中的溶液加入 TFA (0.5 mL)，且混合物在 20℃ 下攪拌 12 小時。蒸發反應混合物，得到期望的化合物，為黃色油狀物（70 mg，84.3%）。MS (ESI): m/z = 268.1 [M+H]+ 。
實例 9 (4aR,8aS)-6-[3-[3-[4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image161
向 5-(氮呾-3-基)-3-[4-氯-2-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑；三氟乙酸鹽 (50.0 mg，0.120 mmol) 在 ACN (2 mL) 中的溶液加入 DIPEA (92.65 mg，0.720 mmol) 和 (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (46.15 mg，0.140 mmol)。將混合物在 80°C 攪拌 12 小時、蒸發、並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液及 ACN），得到所欲產物，為淡棕色固體（20.2 mg，34.5%）。MS (ESI): m/z =486.2 [M+H]+ 。步驟 a) 2- 氯 -N- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲脒
Figure 02_image163
向羥胺鹽酸鹽（0.44 g，6.32 mmol，CAS RN 5470-11-1）在 EtOH（9 mL）中之溶液添加在水 (1.8 mL) 中之碳酸鈉（0.34 g，3.16 mmol，CAS RN 497-19-8），並將混合物在 20°C 下攪拌 25 min。向混合物中加入 2-氯-4-(三氟甲基)苄腈（1.0 g，4.86 mmol，CAS RN 1813-33-8），並將混合物在 90℃ 下攪拌 12 小時。將混合物用水稀釋並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析（0.1% v/v FA 水溶液和 MeCN）純化，得到期望產物，為淺黃色油狀物（1000 mg，86.2%）。MS (ESI): m/z = 224.6 [M-14+H]+ 。步驟 b) 三級丁基 3-[3-[4- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image165
向2,4-二氯-N-羥基苯甲脒 (400.0 mg，1.95 mmol)、1-boc-氮呾-3-甲酸 (471.1 mg，2.34 mmol) 和 HATU (890.1 mg，2.34 mmol) 在 DCM (8 mL) 中的溶液加入 DIPEA (756.4 mg，5.85 mmol)。將混合物在 20 °C 攪拌 16 小時。蒸發混合物，且粗產物的純化是藉由矽膠管柱層析（PE : EtOAc = 3: 1）得到所欲產物，為淺棕色油狀物（50 mg，2.9%）。MS (ESI): m/z = 348.1 [M-56+H]+ 。 步驟 c)5-( 氮呾 -3- 基 )-3-[4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-1,2,4- 㗁二唑；三氟乙酸鹽
Figure 02_image167
向三級丁基3-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮呾-1-甲酸酯 (50.0 mg，0.120 mmol) 在 DCM (1 mL) 中之溶液加入 TFA (0.11 mL，1.49 mmol)。在 20℃ 攪拌 12 小時後，將混合物蒸發，得到粗產物，為淺棕色油狀物（50 mg，96.7%）。MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H]+ 。
實例 10 (4aR,8aS)-6-(3-(2,2- 二甲基 𠳭 唍 -6- 基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image169
向(4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (50.7 mg， 158 µmol) 和 3-(2,2-二甲基𠳭唍-6-基)氮呾4-甲基苯磺酸酯 (123 mg，316 µmol) 在 ACN (0.7 mL) 中之混合物加入 DIPEA (163 mg，221 µL，1.26 mmol)，並將混合物在室溫 下攪拌 2.75 小時。接著將澄清黃色溶液在 50°C 下攪拌 20 min。將產物藉由製備型HPLC（Gemini NX 管柱）純化，使用的是 ACN : 水（含 0.1% TEA）（20 : 80 至 98 : 2）得到期望的化合物，為無色固體（0.035 g；27.7%）。MS (ESI): m/z = 400.2 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(2,2- 二甲基 𠳭 唍 -6- 基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 向裝有攪拌棒的 20 mL 小瓶中加入 (Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy))PF6 (18.6 mg，16.6 µmol，CAS RN 870987-63-6)、6-溴-2,2-二甲基𠳭唍 (400 mg，1.66 mmol，CAS RN 174894-80-5)、三級丁基 3-溴氮呾-1-甲酸酯 (588 mg，407 µL，2.49 mmol，CAS RN 1064194-10-0)、三(三甲基矽基)矽烷 (412 mg，512 µL，1.66 mmol) 和無水碳酸鈉 (352 mg，3.32 mmol)。將小瓶密封並置於氬氣下，接著添加 DME（10 ml）。在另一個小瓶中加入氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物 (3.64 mg，16.6 µmol) 和 4,4'-二三級丁基-2,2'-聯吡啶 (4.45 mg，16.6 µmol)。將前催化劑小瓶密封，用氬氣吹掃，接著向其中加入 DME（4 ml）。將前催化劑小瓶超音波處理 5 min，接著將其 1 mL（0.5 mol% 催化劑，0.005 eq）注射入反應容器中。將反應懸浮液用氬氣脫氣。將反應攪拌並用 420 nm 燈照射 1 小時。濾液用矽膠處理並蒸發。使用 MPLC（ISCO） 系統在 80 g 管柱上藉由矽膠層析純化化合物，沖提是使用等度混合物的正庚烷 : TBME（60 : 40）得到所需化合物，為無色固體（0.459 g；87.2%）。MS (ESI): m/z = 262.2 [M-56+H]+ 。步驟 b) 3-(2,2- 二甲基 𠳭 唍 -6- 基 ) 氮呾 4- 甲基苯磺酸酯 向三級丁基3-(2,2-二甲基𠳭唍-6-基)氮呾-1-甲酸酯（100 mg，315 µmol）在 EtOAc（1 mL）中之溶液加入對甲苯磺酸一水合物（59.9 mg，315 μmol），並將混合物在室溫下攪拌過夜。混合物完全蒸發，且殘留物不經進一步純化用於下一步。MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+ 。
實例 11 (4aR,8aS)-6-(3-(4- 異丁氧基苯基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image171
向 (4aR,8aS)-6-(3-(4-丙基苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (0.056 g，169 µmol) 和碳酸鉀 (28 mg，203 µmol) 在 DMF (0.7 mL) 中的懸浮液加入 1-碘-2-甲基丙烷 (23.3 µL，203 µmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。在 50℃ 下繼續攪拌 3 小時。加入另一批 1-碘-2-甲基丙烷 （23.3 μL，203 μmol）和碳酸鉀（28 mg，203 μmol），並在 50℃ 下繼續攪拌過夜。加入另一批 1-碘-2-甲基丙烷（38.9 μL，338 μmol），並在 50℃ 下繼續攪拌另外 2 小時。過濾混合物，濾餅用幾滴 DMF 洗滌。將產物藉由製備型HPLC（Gemini NX 管柱）純化，使用的是 ACN : 水（含 0.1% HCOOH）（20 : 80 至 100 :0）得到期望的化合物，為無色固體（0.008 g；12.2%）。MS (ESI): m/z = 388.2 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(4- 羥苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 向裝有攪拌棒的 40 mL 小瓶中加入在 DME (100 mL)中之 4-溴苯酚 (3663.8 mg，21.2 mmol)、三級丁基3-溴氮呾-1-甲酸酯 (5000.0 mg，21.2 mmol)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 (237.39 mg，0.210 mmol，CAS RN 870987-63-6)、NiCl2 -二甲氧乙烷 (23.3 mg，0.110 mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 (34.1 mg，0.130 mmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷 (5265.8 mg，21.2 mmol) 和 Na2 CO3 (4489 mg, 42.4 mmol)。將小瓶密封並置於氮氣下。將反應攪拌並用具有冷卻風扇的 34 W 藍色 LED 燈（距離 7 cm）照射，以將反應溫度保持在 25°C，持續 14 小時。過濾反應物，並藉由製備型 HPLC（FA）純化濾液，並凍乾，得到所需產物，為淺黃色固體（1800 mg，7.22 mmol，34.1%）。MS (ESI): m/z =194.0 [M-56+H]+ 。步驟 b) 4-( 氮呾 -3- 基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸 向三級丁基 3-(4-羥苯基)氮呾-1-甲酸 （500.0 mg，2.0 mmol）在 DCM（15 mL）中之溶液加入 TFA（5.0 mL，2.0 mmol），混合物在 20℃ 下攪拌 12 小時。蒸發反應混合物，得到期望的產物，為黃色油狀物（520 mg，98.5%）。MS (ESI): m/z =149.9 [M+H]+ 。步驟 c) (4aR,8aS)-6-(3-(4- 羥苯基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮 (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (610.3 mg, 1.9 mmol)、DIPEA (2453.4 mg，19 mmol) 和 4-(氮呾-3-基)酚；2,2,2-三氟乙酸 (500.0 mg，1.9 mmol) 在 ACN (10 mL) 中的混合物在 80℃ 下攪拌 12 小時。減壓蒸發混合物。向殘餘物添加 ACN（20 mL），在其上形成白色固體。過濾溶液，收集濾餅並乾燥，得到所需產物，為白色固體（350 mg，55.6%）。MS (ESI): m/z =332.1 [M+H]+ 。
實例 12 (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基 ) 苯基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image173
向 3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮呾；三氟乙酸鹽（50.0 mg，0.130 mmol）和 DIPEA（103.67 mg，0.800 mmol）在 ACN（1.5 mL）中之溶液加入(4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯（64.55 mg，0.200 mmol），並將混合物在 80°C 攪拌 12 小時。將混合物蒸發並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液和 ACN），得到期望產物，為白色固體（20.8 mg，33.8%）。MS (ESI): m/z = 442.1 [M+H]+ 。 步驟 a)1- 硝基 -4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基乙氧基）苯
Figure 02_image175
向 1-氟-4-硝基苯（2000.0 mg，14.17 mmol，CAS RN 350-46-9）和 2-三氟甲基-2-丙醇（1997.15 mg，15.59 mmol，CAS RN 507-52-8）在 DMF（50 mL）中之溶液加入 NaH（1133.95 mg，28.35 mmol），並將混合物在 20°C 攪拌 12 小時。將混合物倒入冰水中，並用 EtOAc 萃取三次（每次 100 mL）。合併的有機層用鹽水洗滌，以 Na2 SO4 乾燥並過濾。真空濃縮濾液，且殘餘物藉由管柱層析純化（PE : EtOAc = 1: 1 ~ 50 : 1）得到所需的產物，為淺黃色膠狀物（1.2 g，34%）。 步驟 b)4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基 ) 苯胺
Figure 02_image177
向 1-硝基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯 (1.0 g，4.01 mmol）和乙酸（2.41 g，40.13 mmol）在 THF（40 mL）中之混合物分批加入鋅粉（1.31 g，20.07 mmol）。將混合物在 20 °C 攪拌 16 小時。過濾混合物並濃縮濾液，得到所需產物，為淺黃色固體（800 mg，91%）。MS (ESI): m/z = 220.0 [M+H]+ 。 步驟 a)1- 溴 -4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基）苯
Figure 02_image179
將 4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯胺 (300.0 mg，1.37 mmol) 在 ACN (7 mL)中的溶液冷卻至 0°C，並將 CuBr2 (397.39 mg，1.78 mmol) 和亞硝酸三級丁酯 (0.23 mL，1.78 mmol) 加入。將反應在 0℃ 下攪拌 10 min，接著在 70°C 下攪拌 16 小時。將混合物用 EtOAc（200 mL）稀釋，並用氨水（4M，100 mL）洗滌，接著用鹽水洗滌。有機相以 Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到所需產物，為淺棕色油狀物（180 mg，46.5%）。 步驟 c)三級丁基 3-[4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基 ) 苯基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image181
向裝有攪拌棒的 40 mL 小瓶中加入在 DME (4.5 mL)中之三級丁基 3-溴氮呾-1-甲酸酯 (83.4 mg, 0.350 mmol)、1-溴-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯 (100.0 mg，0.350 mmol)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 (3.96 mg)、NiCl2 -二甲氧乙烷 (0.39 mg)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶 (0.57 mg)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基矽烷 (87.84 mg，0.350 mmol) 和 Na2 CO3 (74.88 mg, 0.710 mmol)。將小瓶密封並置於氮氣下。將反應混合物攪拌並用具有冷卻風扇的 34 W 藍色 LED 燈（距離 7 cm）照射，以將反應溫度保持在 25°C，持續 14 小時。將反應混合物過濾，將濾液蒸發並將粗產物藉由反向急速層析純化（0.1% v/v FA 的水溶液和 ACN 溶液），得到所需的產物，為淺棕色油狀物（50 mg，39.4%）。MS (ESI): m/z = 304.1 [M-56+H]+ 。 步驟 d)3-[4-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙氧基 ) 苯基 ] 氮呾 ( 三氟乙酸鹽 )
Figure 02_image183
向三級丁基3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-甲酸酯 (50.0 mg，0.140 mmol) 在 DCM (2 mL) 中的溶液加入 TFA (0.4 mL，5.19 mmol)，且混合物在 20℃ 下攪拌 12 小時。蒸發混合物，得到所欲粗產物，為淺棕色油狀物（50 mg，96.3% 產率）。MS (ESI): m/z  = 260.6 [M+H]+ 。
實例 13 (4aR,8aS)-6-(3-(4-( 環戊基氧基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image185
將三級丁基3-(4-(環戊基氧基)苯基)氮呾-1-甲酸酯（150 mg，473 μmol）溶於 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇（2 mL）中，並在微波中於 150°C 攪拌 40 min。溶液完全蒸發，並將殘餘物懸浮在 ACN（1.5 ml）中。將 4-硝基苯基(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (152 mg，473 µmol) 和 DIPEA (244 mg，330 µl，1.89 mmol) 加入，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將懸浮液完全蒸發，並將粗產物藉由製備型 HPLC（YMC-Triart 管柱）純化，使用的是 ACN : 水（含有 0.1% TEA）（20 : 80 至 40 : 60 至 55 : 45 至 0 : 100）得到期望的化合物，為無色固體（0.032 g；17%）。MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(4-( 環戊基氧基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 類似於實例 10，步驟 a，從溴-4-(環戊基氧基)苯 （CAS RN 30752-30-8）獲得產物，為無色固體。MS (ESI): m/z = 262.1 [M-56+H]+ 。
實例 14 (4aR,8aS)-6-(3-(4,4- 二甲基 𠳭 -6- 基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image187
三級丁基3-(4,4-二甲基𠳭唍-6-基)氮呾-1-甲酸酯（100 mg，315 μmol）和 4-甲基苯磺酸水合物（59.9 mg，315 μmol）在 EtOAc （1 mL）中之溶液在 85℃ 下攪拌 20 min。接著用 DIPEA（48.9 mg，66 μL，378 μmol）淬滅反應，並將懸浮液完全蒸發。將殘餘物懸浮於 ACN（1 mL），並加入 4-硝基苯基(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯（101 mg，315 μmol）及 DIPEA（163 mg，220 μL，1.26 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜，接著完全蒸發。將產物藉由製備型 HPLC（Gemini NX 管柱）純化，使用的是 ACN : 水（含 0.1% TEA）（15 : 85 至 35 : 65 至 50 : 50 至 0 : 100）得到所需化合物，為無色固體（0.036 g；28.6%）。MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(4,4- 二甲基 𠳭 -6- 基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 該產物以類似於實例 10 的步驟 a，由 6-溴-4,4-二甲基𠳭唍（CAS RN 1027915-16-7）獲得，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 262.1 [M-56+H]+ 。
實例 15 (4aR,8aS)-6-(3-(4-( 環丙基甲氧基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image189
三級丁基3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)氮呾-1-甲酸酯（150 mg，494 μmol）和 4-甲基苯磺酸水合物（94 mg，494 μmol）在 EtOAc （1.5 mL）中之溶液在 85℃ 下攪拌 20 min。接著用 DIPEA（76.7 mg，104 μL，593 μmol）淬滅反應，並將懸浮液完全蒸發。將殘餘物以 ACN（1.5 ml）處理，並加入4-硝基苯基(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯（159 mg，494 μmol）及 DIPEA（256 mg，345 μL，1.98 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜，接著完全蒸發。將產物藉由製備型 HPLC（Gemini NX 管柱）純化，使用的是 ACN : 水（含 0.1% TEA）（15 : 85 至 35 : 65 至 50 : 50）得到期望的化合物，為無色固體（0.10 g；52.5%）。MS (ESI): m/z = 386.3 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(4-( 環丙基甲氧基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 該產物以類似於實例 10 的步驟 a，由 1-溴-4-(環丙基甲氧基)苯（CAS RN 412004-56-9）獲得，為無色油狀物。MS (ESI): m/z = 248.1 [M-56+H]+ 。
實例 16 (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image191
向5-(氮呾-3-基)-3-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑；三氟乙酸鹽 (125.0 mg，0.330 mmol) 在 ACN (3 mL) 中的溶液加入 DIPEA (251.9 mg，1.95 mmol) 和 (4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (125.46 mg，0.390 mmol)。將混合物在 80°C 攪拌 12 小時、蒸發、並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液及 ACN），得到所欲產物，為淡黃色固體（44.6 mg，30.3%）。MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]+ 。 步驟 a)2,4- 二氯 -N- 羥基 - 苯甲脒
Figure 02_image193
向羥胺鹽酸鹽（1.05 g，15.1 mmol，CAS RN 5470-11-1）在 EtOH（21 mL）中之溶液混合在水 (4.2 mL) 中之K2 CO3 （0.8 g，7.56 mmol，CAS RN 497-19-8）之溶液，並將反應混合物在 20°C 下攪拌 25 min。接著加入 2,4-二氯苄腈（2.0 g，11.63 mmol，CAS RN 6574-98-7），並將混合物在 95℃ 下攪拌 12 小時。混合物用水稀釋，用 EtOAc 萃取，有機層以 Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相急速管柱層析（0.1% v/v FA 水溶液和 ACN）純化，得到期望產物，為淺黃色固體（2 g，83.9%）。MS (ESI): m/z = 205.5 [M+H]+ 。 步驟 b)三級丁基 3-[[(Z)-C-(2,4- 二氯苯基 )-N- 羥基 - 亞胺亞甲基 ] 胺甲醯基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image195
向2,4-二氯-N-羥基苯甲脒 (400.0 mg，1.95 mmol)、1-boc-氮呾-3-甲酸 (471.1 mg，2.34 mmol) 和 HATU (890.1 mg，2.34 mmol) 在 DCM (8 mL) 中的溶液加入 DIPEA (756.4 mg，5.85 mmol)。將混合物在 20 °C 攪拌 16 小時。混合物先用水（40 mL）、再用鹽水（40 mL）洗滌，有機層經 Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮濾液，得到所需的粗產物，為深棕色油狀物，將其直接用於下一步（750 mg，99%）。MS (ESI): m/z = 388.3 [M+H]+ 。 步驟 c) 三級丁基3-[3-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑-5- 基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯
Figure 02_image197
三級丁基3-[[(Z)-C-(2,4-二氯苯基)-N-羥基-亞胺亞甲基]胺甲醯基]氮呾-1-甲酸酯（750.0 mg，1.93 mmol）在 NMP（30 mL）中的溶液在 130℃ 下攪拌 12 小時。蒸發混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱純化（PE : EtOAc = 10: 1）得到所欲產物，為深紅色油狀物（500 mg，9.9%）。MS (ESI): m/z = 314.3 [M-56+H]+ 。 步驟 d)5-( 氮呾 -3- 基 )-3-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 ( 三氟乙酸鹽 )
Figure 02_image199
向三級丁基3-[3-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮呾-1-甲酸酯 (250.0 mg，0.680 mmol) 在 DCM (2.5 mL) 中的溶液加入 TFA (0.5 mL)，且混合物在 20℃ 下攪拌 12 小時。蒸發混合物，得到期望的粗產物，為深棕色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步驟（253 mg，97.5%）。MS (ESI): m/z =270.4 [M+H]+ 。
實例 17 (4aR,8aS)-6-(3-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image201
向 5-(氮呾-3-基)-1-甲基-1H-吲唑4-甲基苯磺酸酯 (87 mg，242 µmol) 和 4-硝基苯基(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (77.8 mg，242 µmol) 在 ACN (708 µL) 中之懸浮液加入 DIPEA (211 µL，1.21 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將該溶液用矽膠處理並蒸發。使用 MPLC（ISCO）系統在 4 g 管柱上藉由矽膠層析純化化合物，以下列梯度沖提：正庚烷 : EtOAc/EtOH 3/1 (70 : 30 至 10 : 90)，接以使用 MPLC（ISCO）系統在 12 g 矽膠管柱上進行第二次層析，用正庚烷梯度沖提：EtOAc/EtOH 3/1 (90 : 10 至 10 : 90) 得到期望的化合物，為無色泡沫（0.052 g；58.1%）。MS (ESI): m/z = 370.2 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 該產物以類似於實例 10 的步驟 a，由 5-溴-1-甲基-1H-吲唑（CAS RN 465529-57-1）獲得，為黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]+ 。步驟 b) 5-( 氮呾 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 4- 甲基苯磺酸酯 三級丁基3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氮呾-1-甲酸酯（70 mg，244 μmol）和 4-甲基苯磺酸水合物（55.6 mg，292 μmol）在 EtOAc （1 mL）中之混合物在回流下攪拌 30 min。蒸發混合物得到期望的產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]+ 。
實例 18 (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image203
向 3-(氮呾-3-基)-5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑鹽酸鹽 (48 mg，157 µmol) 和 4-硝基苯基(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (50.3 mg，157 µmol) 在 ACN (938 µL) 中之懸浮液加入 DIPEA (80.9 mg，109 µL，626 µmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應混合物加熱至50℃保持一小時。將黃色溶液蒸發，並將產物藉由製備型 HPLC（Gemini NX 管柱）純化，使用的是 ACN : 水（含有 0.1% 蟻酸）（20 : 80 至 98 : 2）提供所需化合物，為無色膠狀物（20 mg；28.2%）。MS (ESI): m/z = 496.3 [M+HCOOH-H]- 。步驟 a) (Z)-1- 二苯甲基 -N'- 羥基氮呾 -3- 甲脒 在室溫下向在 EtOH (11.2 mL) 中之 1-二苯甲基氮呾- 3-甲腈 (1.00 g，4.03 mmol，CAS RN 36476-86-5) 加入羥胺鹽酸鹽 (392 mg ，5.64 mmol) 和 TEA (693 mg，954 μL，6.85 mmol)。將反應混合物攪拌並在 80℃ 回流加熱過夜。將混合物濃縮，並用 EtOAc 和水來處理。水層用 EtOAc 萃取，且有機層以 Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到產物，為淺棕色固體（0.96 g，84.7%）。MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+ 。步驟 b) 3-(1- 二苯甲基氮呾 -3- 基 )-5-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 將 (Z)-1-二苯甲基-N'-羥基氮呾-3-甲脒（960 mg，3.41 mmol）溶解在 DMF（13.6 mL）中。在氬氣下，加入 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1.32 g，1.74 mL，10.2 mmol），並用 0.5 mL DMF 稀釋 2,4-二氯苯甲醯氯（715 mg，478 µL，3.41 mmol）且逐滴添加。將混合物在室溫下攪拌 40 min，在 80℃ 攪拌 30 min 並在 100°C 下攪拌 6 小時。將反應混合物與 EtOAc 及水混合，並分離各層。將水層用 EtOAc 萃取兩次。有機層用水洗滌三次，用 Na2 SO4 乾燥、過濾並用矽膠蒸發。化合物在 40 g 管柱上純化，用下列梯度沖提：正庚烷 : EtOAc (100 : 0 至 50 : 50）得到所需化合物，為無色固體。（240 mg；16.1%）。MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+ 。步驟 c) 3-( 氮呾 -3- 基 )-5-(2,4- 二氯苯基 )-1,2,4- 㗁二唑鹽酸鹽 在小瓶中，將 3-(1-二苯甲基氮呾-3-基)-5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑（120 mg，275 µmol）與 DCM（0.75 mL）合併，給出微黃色溶液。加入氯甲酸1-氯乙酯（51.1 mg，38.6 µL，358 µmol）。將反應混合物加熱至 70℃ 並攪拌 1.5 小時。冷卻至室溫後，加入 MeOH（0.75 mL）。將反應混合物加熱至 70℃，攪拌 1 小時，並將淺黃色溶液濃縮至乾。將粗物質與三級丁基甲基醚一起研磨，接著過濾，得到淺黃色固體的化合物（50 mg，59.3%）。MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+ 。
實例 19 (4aR,8aS)-6-(3-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image205
向 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮呾 4-甲基苯磺酸酯 (59 mg，152 µmol) 和 4-硝基苯基(4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (107 mg，333 µmol) 在 ACN (0.5 mL) 中之懸浮液加入 DIPEA (233 µL，1.33 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將黃色溶液蒸發，並將粗產物藉由製備型 HPLC（Gemini NX 管柱）純化，使用的是 ACN : 水（含有 0.1% TEA）（20 : 80 至 98 : 2）提供期望的化合物，為無色泡沫（0.045 g；74.4%）。MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 向 (3-(三氟甲氧基)苯基)有機硼酸 (291 mg，1.41 mmol) 在 2-丙醇 (2.5 mL) 中的攪拌懸浮液在室溫下加入三級丁基3-碘氮呾-1-甲酸酯 (200 mg，706 μmol)。在氬氣下向混合物中加入外消旋-(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇 (4.88 mg，42.4 μmol)、碘化鎳(II) (13.2 mg，42.4 μmol) 和雙(三甲矽)醯胺化鈉 2M (在 THF (706 μL，1.41 mmol) 中)。將混合物在微波爐中加熱 80℃ 1 小時。將反應混合物倒在水和 EtOAc 上，並分離各層。將水層用 EtOAc 萃取兩次。有機層用 MgSO4 乾燥、過濾、用矽膠處理並蒸發。使用 MPLC 系統在 4 g 管柱上藉由矽膠層析純化粗化合物，以下列梯度沖提：正庚烷 : EtOAc (100 : 0 至 50 : 50）得到所需化合物，為無色油狀物（0.129 g；40.3%）。MS (ESI): m/z = 262.1 [M-56+H]+ 。步驟 b) 3-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氮呾4-甲基苯磺酸酯 三級丁基3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-甲酸酯 (129 mg，407 μmol) 和 4-甲基苯磺酸一水合物 (92.8 mg，488 μmol) 在 EtOAc (2 mL) 中之溶液回流攪拌 1 小時。使混合物冷卻至室溫，接著在冰浴中冷卻並過濾。濾餅用少量 EtOAc 洗滌，得到所需化合物，為無色固體（0.061 g；38.5%）。MS (ESI): m/z = 218.1 [M+H]+ 。
實例 20 (4aR,8aS)-6-(4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image207
如實例 47 所述合成實例 20 (從(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB1a）和 4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶鹽酸鹽開始)。產物藉由製備型 HPLC（Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，梯度 ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH）純化。MS (ESI): m/z = 428.3 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 在 100 ml 燒瓶中於氬氣下，將三級丁基4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸酯 (CAS 278798-07-5，300 mg，1.19 mmol) 懸浮於 DMF (8 ml) 中，加入吡啶 (378 mg，386 µl，4.77 mmol)、(4-氟苯基)有機硼酸 (217 mg，1.55 mmol) 和乙酸銅(II) (325 mg，1.79 mmol)，將綠色溶液在室溫下攪拌 60 小時。真空除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯/水/飽和 NaCl 萃取，有機級分在 MgSO4 上乾燥，在真空中除去溶劑並層析 (20 g 矽膠，庚烷/EA 0 至 40%，40 min) 得到所需產物，為無色黏稠油狀物 (290 mg，70%)。MS (ESI): m/z = 290.2 [M-56+H]+ 。步驟 b) 4-(1-(4- 氟苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 哌啶鹽酸鹽 類似於實例 47 的步驟 b，完成去保護。MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+ 。
實例 23 (4aR,8aS)-6-(4-((5- 環丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image209
如實例 47 所述合成實例 23 (從 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB1a）和 3-環丙基-4-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)哌啶二鹽酸鹽開始)。產物藉由製備型 HPLC（Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，梯度 ACN 水溶液 + 0.1% TEA）純化。MS (ESI): m/z = 413.2 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 4-((5- 環丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 如實例 37 步驟 a 所述，從三級丁基4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯和 3-溴-5-環丙基-4-甲基吡啶開始進行合成。MS (ESI): m/z = 331.3 [M+H]+ 。步驟 b) 3- 環丙基 -4- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽 類似於實例 47 的步驟 b，完成去保護。MS (ESI): m/z = 231.4 [M+H]+ 。
實例 27 、 28 、 29 (4aR,8aS)-6-[3-[[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image211
將圓底燒瓶在高真空下熱槍乾燥，回填氬氣，並裝入二(三氯甲基) 碳酸酯（133 mg，448 μmol）和碳酸氫鈉（215 mg，2.56 mmol）。加入 DCM（2 ml），得到懸浮液。在 0℃ 將 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB1a，0.100 g，640 μmol）加入到該懸浮液中。將混合物在 0℃ 下攪拌 5 min，並在室溫下攪拌 20 小時。加入 3-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-甲基氮呾三氟乙酸鹽（242 mg，640 μmol）和 DIPEA（331 mg，447 μl，2.56 mmol）。將得到的灰白色懸浮液在室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物倒入 5 mL 的 H2 O 中，並用 DCM（2 x 10 mL）萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，以 Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。 將粗物質藉由急速層析純化（矽膠 20 g，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液），級分合併並蒸發，得到 147 mg（52%）無色油狀物。隨後的手性 HPLC（ReprosilChiral NR，70% 庚烷，30% 乙醇 + 0.1% NH4 OAc）產生單獨的非鏡像異構物：
實例 27 第一沖提峰，非鏡像異構物 A + B，57 mg，MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+ 。
實例 28 第二沖提峰，非鏡像異構物 C，29 mg，MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+ 。
實例 29 第三沖提峰，非鏡像異構物 D，25 mg，MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+ 。 步驟 a)三級丁基 3-((2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-2- 甲基氮呾 -1- 甲酸酯 在 25 mL 的二頸燒瓶中，將三級丁基 3-羥基-2-甲基氮呾-1-甲酸酯（200 mg，1.07 mmol）與 DMF（5 ml）合併，得到無色溶液。在 0℃ 下，加入氫化鈉 (60%，在礦物油中的分散體)（38.9 mg，973 μmol）。將反應混合物在 0°C 攪拌 15 min。接著在 0℃ 下加入 1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯（0.25 g，973 μmol）。將反應混合物在室溫下攪拌 5 小時。將反應混合物倒入 20 mL 飽和 NH4 Cl 中，並用 EtOAc（2 × 50 mL）萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，以 Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。 無需純化而直接使用於下一步。MS (ESI): m/z = 308.1 [M-56+H]+ 。步驟 b) 3-((2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-2- 甲基氮呾三氟乙酸鹽 將三級丁基3-((4-(五氟-l6-氫硫基)苄基)氧基)氮呾-1-甲酸酯（0.493 g，1.36 mmol）溶於 DCM（5 ml）並加入 TFA（1.24 g，836 µl，10.9 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並真空濃縮 (與甲苯共沸)。直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 264.2 [M+H]+ 。
實例 30 (4aR,8aS)-6-(3-((4- 氟 -3- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image213
實例 30 是以針對實例 16 所述類似方式製備 (從 4-硝基苯基 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (BB2a) 和 3-((4-氟-3-甲氧基苄基)氧基)氮呾三氟乙酸鹽開始製備)。藉由製備型 HPLC 純化：Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，梯度 ACN / 水 + 0.1% TEA)。MS (ESI): m/z = 394.3 [M+H]+ 。步驟 a) 3-((4- 氟 -3- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 氮呾三氟乙酸鹽 如實例 31 步驟 a 和 b 所述來製備。MS (ESI): m/z = 212.2 [M+H]+ 。
實例 31 (4aR,8aS)-6-(3-((4-( 五氟 -l6- 氫硫基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image215
將圓底燒瓶在 HV 下熱槍乾燥，回填氬氣，並裝入二(三氯甲基) 碳酸酯（39.9 mg，134 μmol）和碳酸氫鈉（64.5 mg，768 µmol）。加入 DCM（2 ml），得到懸浮液。在 0℃ 將 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB1a，0.03 g，192 μmol）加入到該懸浮液中。將混合物在 0℃ 下攪拌 5 min，並在室溫下攪拌 20 小時。 加入 3-((4-(五氟-l6-氫硫基)苄基)氧基)氮呾三氟乙酸鹽（77.5 mg，192 μmol）和 DIPEA（99.3 mg，134 μl，768 mmol）。將得到的灰白色懸浮液在室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物倒入 5 mL 的 H2 O 中，並用 DCM（2 x 10 mL）萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，以 Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。粗物質藉由急速層析純化（矽膠，10 g，0% 至 10% MeOH 的 DCM 溶液）。合併級分並蒸發，得到 53.1 mg（59%）的所需產物，為白色泡沫。MS (ESI): m/z = 472.13 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-(((4-( 五氟 -l6- 氫硫基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 向三級丁基3-羥基氮呾-1-甲酸酯 (200 mg，1.15 mmol) 在無水 THF (3 ml) 中的溶液加入三級丁醇鉀 1M 在 THF (1.21 ml，1.21 mmol) 中的溶液，並將渾濁的反應混合物在室溫下攪拌 15 min，然後加入 (4-(溴甲基)苯基)五氟-l6-硫烷 (343 mg, 1.15 mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌 19 小時。將粗反應用乙酸乙酯稀釋並用水萃取，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到 476 mg 淺黃色油狀的粗產物，其無需進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 334.1 [M-56+H]+ 。步驟 b) 3-((4-( 五氟 -l6- 氫硫基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾三氟乙酸鹽 將三級丁基3-((4-(五氟-l6-氫硫基)苄基)氧基)氮呾-1-甲酸酯（0.476 g，1.22 mmol）溶於 DCM（5 ml）並加入 TFA（1.12 g，753 µl，9.78 mmol）。 將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並真空濃縮 (與甲苯共沸)。直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 290.1 [M+H]+ 。
下列實例均類似於實例 31 來製備
實例 21 (4aR,8aS)-6-(3-((2,6- 二氯苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image217
從三級丁基3-羥基氮呾-1-甲酸酯、2-(溴甲基)-1,3-二氯苯和 BB1a 開始製備。MS (ESI): m/z = 414.09 [M+H]+ 。
實例 22 (4aR,8aS)-6-(3-((3,5- 二氯苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image219
從三級丁基3-羥基氮呾-1-甲酸酯、1-(溴甲基)-3,5-二氯苯和 BB1a 開始製備。MS (ESI): m/z = 414.10 [M+H]+ 。
實例 24 (4aR,8aS)-6-(4-((4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image221
從三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯和 BB1a 開始製備。MS (ESI): m/z = 441.19 [M+H]+ 。
實例 25 (4aR,8aS)-6-(4-((2- 氯 -4- 氟苄基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image223
從三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯、1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯和 BB1a 開始製備。MS (ESI): m/z = 426.16 [M+H]+ 。
實例 26 (4aR,8aS)-6-(4-((2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image225
由三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯、1-(溴甲基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯和 BB1a 製備。MS (ESI): m/z = 476.16 [M+H]+ 。
實例 32 (4aR,8aS)-6-(3-((2-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image227
從三級丁基3-羥基氮呾-1-甲酸酯、1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯和 BB1a 開始製備。MS (ESI): m/z = 430.16 [M+H]+ 。
實例 33 (4aR,8aS)-6-(3-((4- 氯 -2-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image229
由三級丁基3-羥基氮呾-1-甲酸酯、1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲氧基)苯和 BB1a 製備。MS (ESI): m/z = 464.12 [M+H]+ 。
實例 34 (4aR,8aS)-6-(3-((2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image231
由三級丁基3-羥基氮呾-1-甲酸酯、2-(溴甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)苯和 BB1a 製備。MS (ESI): m/z = 422.18 [M+H]+ 。
實例 35 (4aR,8aS)-6-[4-[[3- 苯基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image233
4-[[3-苯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶；鹽酸鹽 (110.8 mg，0.310 mmol)、(4-硝基苯基) (4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (100.0 mg，0.310 mmol) 和 DIEA (120.59 mg，0.930 mmol) 在 ACN (2 mL) 中的溶液在 80°C 攪拌 12 小時。將混合物蒸發，且殘餘物藉由製備型 HPLC 純化（0.225% v/v FA 水溶液及 ACN），得到所欲化合物，為灰白色固體（75.6 mg，48.4%）。MS (ESI): m/z = 502.1 [M+H]+ 。步驟 a) 4- 甲基 -2- 苯基 -1-( 三氟甲基 ) 苯
Figure 02_image235
苯有機硼酸 (1.84 g，15.06 mmol，CAS RN 98-80-6)、2-溴-4-甲基-1-(三氟甲基)苯 (3.0 g，12.55 mmol，CAS RN 121793-12-2)、碳酸鉀 (3.47 g，25.1 mmol) 和 Pd(PPh3 )4 (1.45 g，1.26 mmol) 在 DMF (30 mL) 和水 (3 mL) 中於 110°C 攪拌 12 小時。將混合物倒入水（100 mL）中，並用 EtOAc 萃取二次（每次 100 mL）。合併的有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌、以 Na2 SO4 乾燥、過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用 PE 作為沖提液，得到標題化合物，為無色油狀物（2.85 g，96.1%）。步驟 b) 4-( 溴甲基 )-2- 苯基 -1-( 三氟甲基 ) 苯
Figure 02_image237
4-甲基-2-苯基-1-(三氟甲基)苯（2.85 g，12.06 mmol）、NBS（2241.4 mg，12.7 mmol）和過氧化苯甲醯（394.5 mg，1.63 mmol）在四氯化碳（30 mL）中的混合物在 70℃ 下攪拌 12 小時。將混合物倒入水（50 mL）中，並用 DCM 萃取二次（每次 50 mL）。合併的有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌、以 Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮，得到淺黃色油狀的粗產物，其無需進一步純化即用於下一步。步驟 c) 4-( 二乙氧基磷醯基甲基 )-2- 苯基 -1-( 三氟甲基 ) 苯
Figure 02_image239
將4-(溴甲基)-2-苯基-1-(三氟甲基)苯（4.80 g，粗）在亞磷酸三乙酯（20.0 mL）中的混合物在 155℃ 下攪拌 5 小時。真空濃縮混合物，且殘餘物藉由管柱層析純化（PE : EtOAc = 1: 0 至 3 : 1）得到粗產物，為淺黃色油狀物。步驟 d) 三級丁基 4-[[3- 苯基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸酯
Figure 02_image241
向 4-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-苯基-1-(三氟甲基)苯 (2.0 g，5.37 mmol)在 THF (20 mL) 中的混合物中在 0℃ 下按比例加入氫化鈉 (322.3 mg，8.06 mmol)。將該混合物在 20℃ 下攪拌 1 小時，接著加入 1-boc-4-哌啶酮 (1605.5 mg，8.06 mmol)，並將該混合物在 20℃ 下攪拌 12 小時。將混合物倒入水（50 mL）中，並用 EtOAc 萃取三次（每次 50 mL）。合併的有機層用鹽水洗滌兩次（各 50 mL），以 Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化（PE : EtOAc = 50: 1）得到標題化合物，為無色膠狀物（670 mg，29.9%）。MS (ESI): m/z = 362.0 [M-56+H]+ 。步驟 e) 三級丁基 4-[[3- 苯基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸酯
Figure 02_image243
三級丁基4-[[3-苯基-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯 (670.0 mg，1.6 mmol) 和 Pd/C (10 重量%，70.0 mg) 在 EtOAc (10 mL) 中的混合物，在 H2 氣氛 (1520 mmHg) 下於 20℃ 攪拌 12 小時。過濾混合物並真空濃縮濾液，得到所需化合物，為無色固體（650 mg，96.6%）。MS (ESI): m/z = 364.1 [M-56+H]+ 。步驟 f) 4-[[3- 苯基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image245
將三級丁基4-[[3-苯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯（650.0 mg，1.55 mmol）在HCl/二㗁𠮿（4M，10 mL）中的混合物在 20°C 攪拌 12 小時。真空濃縮混合物，得到標題化合物，為淺黃色固體（550 mg，99.8%）。MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+ 。
實例 36 (4aR,8aS)-6-[4-[[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image247
向 4-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶；甲酸鹽 (100.0 mg，0.280 mmol) 及(4-硝基苯基)(4aR,8aS)-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-甲酸酯 (107.91 mg，0.340 mmol) 在 ACN (5 mL) 中的溶液加入 DIPEA (108.3 mg，0.840 mmol)。將混合物在 80°C 攪拌 15 小時。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相急速管柱層析（0.1% v/v Fa的水溶液和 ACN）純化，得到標題化合物（20.3 mg，14.5%），為白色固體。MS (ESI): m/z = 494.2 [M+H]+ 。 步驟 a)1-( 二乙氧基磷醯基甲基 )-2,4- 雙 ( 三氟甲基)苯
Figure 02_image249
在 160 ℃ 下攪拌溴化2,4-雙(三氟甲基)苄基 (1.29 mL，6.51 mmol，CAS RN 140690-56-8) 在亞磷酸三乙酯 (10.82 g，65.14 mmol，CAS RN 122-52-1) 中的溶液 5 小時。將混合物過濾並真空濃縮，得到標題化合物（2.27 g，5.7%），為無色油狀物。 步驟 b)三級丁基 4-[[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 亞甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸酯
Figure 02_image251
向 1-(二乙氧基磷醯基甲基)-2,4-雙(三氟甲基)苯 (2.2 g，6.04 mmol) 在 THF (10 mL) 中的混合物在 0℃ 下加入在 THF (10 mL) 中的氫化鈉 (0.72 g，18.12 mmol)。將該混合物在 0℃ 下攪拌 1 小時，接著加入 1-boc-4-哌啶酮 (2.41 g，12.1 mmol)，並將該混合物在 20 ℃ 下攪拌 12 小時。將混合物倒入水（100 mL）中，並用 EtOAc 萃取三次（每次 100 mL）。合併的有機層用鹽水洗滌（100 mL），以 Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化（PE : EtOAc = 50: 1）得到標題化合物，為黃色油狀物（2.1 g，48.0%）。MS (ESI): m/z = 354.0 [M-56+H]+ 。 步驟 c)三級丁基 4-[[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸酯
Figure 02_image253
向三級丁基4-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]亞甲基]哌啶-1-甲酸酯（1.0 g，2.44 mmol）在 EtOAc（10 mL）中的混合物加入 Pd\C（100.0 mg，0.240 mmol）。將混合物在20℃在 H2 氣氛下攪拌 12 小時。將混合物過濾並濃縮，得到標題化合物，為淺灰色油狀物，其無需進一步純化即用於下一步（1 g，99.5%）。 步驟 d)4-[[2,4- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌啶 ( 甲酸鹽 )
Figure 02_image255
將三級丁基4-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-甲酸酯（990.0 mg，2.41 mmol）在 HCl\二㗁𠮿（4M，20.0 mL）中的溶液在 20°C 攪拌 1 小時。濃縮混合物，並將殘餘物重新溶解於水（100 mL）中，用 EtOAc 洗滌三次（每次 30 mL）。分離各層，並將水相凍乾，得到粗產物，將其藉由逆相急速管柱層析純化（0.1% v/v FA 水溶液及 ACN），得到標題化合物，為棕色油狀物（134.7 mg，15.4%）。MS (ESI): m/z = 312.0 [M+H]+ 。
實例 37 (4aR,8aS)-6-(4-((5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image257
如實例 47 所述合成實例 37 (從 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB1a）和 3-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽開始)。產物藉由製備型 HPLC（Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，梯度 ACN 水溶液 + 0.1% TEA）純化。MS (ESI): m/z = 441.3 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 4-((5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 在 Ar 下，將三級丁基4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯（500 mg，2.53 mmol）稀釋在脫氣的 THF（9 ml）中。加入在 THF 中之 9-硼雙環[3.3.1]壬烷 0.5M （5.58 ml，2.79 mmol），並將反應混合物在 66℃ 下攪拌 2 小時。在室溫下，將此無色溶液加入含有 5-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶 (608 mg，2.53 mmol)、PdCl2 (DPPF) 錯合物與 DCM (103 mg，127 µmol) 和碳酸鉀 (420 mg，3.04 mmol) 的 DMF (9 mL) 和水 (603 µl) 的橙色脫氣溶液中。將反應混合物在 66 °C 攪拌 17 小時。將反應混合物用 EA 稀釋，並用水（3x）飽和 NaCl（1x）洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃縮至乾。藉由急速層析（50 g SiO2 ，0-35% 的 EA 庚烷溶液，在 40 min 內）純化殘餘物，得到期望的產物，為無色黏性油狀物（908 mg，78%）。MS (ESI): m/z = 303.2 [M-56+H]+ 。步驟 b) 3- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽 類似於實例 47 的步驟 b，完成去保護。MS (ESI): m/z = 259.2 [M+H]+ 。
實例 38 及實例 39 (4aR,8aS)-6-[rel-(3R,4R)-4-[(2- 氯 -4- 氟 - 苯氧基 ) 甲基 ]-3- 甲基 - 哌啶 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image259
如實例 47 所述合成實例 38 和 39，從 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB1a）和 rel-(3R,4R)-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽。產物藉由製備型 HPLC（YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，9 min 梯度 40-60-80-100% ACN 水溶液 + 0.1% TEA）純化。藉由手性 HPLC（Chiralcel OD，35 ml/min，60% 庚烷，40% 乙醇 + 0.1% NH4OAc）分離兩種非鏡像異構物。
實例 38 ： 第一沖提非鏡像異構物，MS (ESI): m/z = 440.3 [M-56+H]+ 。
實例 39 ： 第二沖提非鏡像異構物，MS (ESI): m/z = 440.3 [M-56+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 rel-(3R,4R)-4-( 羥甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸酯 向順式-N-Boc-3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯 (2 g，7.77 mmol) 在 THF (10 ml) 中的攪拌溶液在 2-5℃ 下加入硼氫化鋰 (5.83 ml，11.7 mmol)。接著將反應混合物在回流加熱 3 小時，並接著冷卻至 2-5℃。加入 10 ml 水，並用乙酸乙酯 (2 x 30 ml) 萃取水層。用水、10 ml NaHCO3 和 10 ml 鹽水洗滌有機層，分離各層，並將有機層以 Na2 SO4 乾燥，真空濃縮。藉由急速層析在 50 g 管柱上用庚烷純化 (EA，0 至 65%，60 min 內)，得到期望的產物，為無色油狀物 (844 mg，47%)。MS (ESI): m/z = 174.1 [M-56+H]+ 。步驟 b) 三級丁基 rel-(3R,4R)-4-((2- 氯 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶 -1- 甲酸酯 在氬氣下的 50 ml 四頸磺化燒瓶中，將 三級丁基 rel-(3R,4R)-4-(羥甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯 (840 mg，3.66 mmol) 溶於 THF (15 ml) 中，並加入 2-氯-4-氟苯酚 (590 mg，439 µl，4.03 mmol) 和三苯基膦 (1.06 g，4.03 mmol)，將該澄清溶液在室溫 下攪拌 5 min，接著冷卻至 0-2°C，在 10 min 內緩慢加入 DEAD (702 mg，638 µl，4.03 mmol)，在 2-4°C 下攪拌 1 小時，並移去冷卻浴，在室溫下攪拌過夜。加入 50 ml 乙醚，用 2 x 25 ml 水、3 x 20 ml 1N NaOH、1 x 20 ml 鹽水萃取，用 Mg2 SO4 乾燥，並真空除去溶劑。為除去氧化三苯膦，將殘餘物在正庚烷/二乙基醚中攪拌 30 min，過濾除去固體，並在真空下除去溶劑。層析（50 g SiO2，庚烷/EA 0 至 30%，在 40 min 內）得到 1.21 g 所需產物，為白色固體。MS (ESI): m/z = 302.2 [M-56+H]+ 。步驟 c) rel-(3R,4R)-4-((2- 氯 -4- 氟苯氧基 ) 甲基 )-3- 甲基哌啶鹽酸鹽 類似於實例 47 的步驟 b，完成去保護。MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H]+ 。
實例 40 (4aR,8aS)-6-(3-((4-( 二 氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image261
實例 40 是以針對實例 16 所述類似方式製備 (從 4-硝基苯基 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (BB2a) 和 3-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾三氟乙酸鹽開始製備)。藉由製備型 HPLC 純化：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，11 min 運行時間，梯度 15-35-50-100 ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH。MS (ESI): m/z = 412.3 [M+H]+ 。步驟 a) 3-((4-( 二氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾三氟乙酸鹽 如實例 31 步驟 a 和 b 所述來製備。MS (ESI): m/z = 230.2 [M+H]+ 。
實例 41 (4aR,8aS)-6-(3-((2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image263
及實例 42 (4aR,8aS)-6-(3-((2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image265
向 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-甲酸（270 mg，875 μmol）在 DMF（4.37 mL）中之溶液加入 HATU（366 mg，962 μmol）和 DIPEA（339 mg，458 µL，2.62 mmol），且將混合物在室溫 下攪拌 15 min，接著將 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮（BB1a，137 mg，875 μmol）加入，並將混合物在室溫下攪拌 2 小時。藉由逆相 HPLC 純化反應混合物，得到含有兩種立體異構物（順式和反式）的粗產物，為非晶質白色固體（201 mg）。藉由手性 SFC 純化混合物，得到兩種標題化合物：
實例 41 ，163 mg（41%），順式異構物，黃色油狀物。MS (ESI): m/z = 447.3 [M+H]+
實例 42 ，54 mg（14%），反式異構物，灰白色固體。MS (ESI): m/z = 447.3 [M+H]+ 步驟 a) 甲基3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-甲酸酯 向甲基3-羥基環丁烷-1-甲酸酯（215 mg，1.66 mmol）在無水 THF（4.14 mL）中的溶液加入三級丁醇鉀 1.65 M 在 THF（1.05 mL，1.74 mmol）中的溶液，且將黃色反應混合物在室溫下攪拌 20 min，接著一次加入 1-(溴甲基)-2-氯-4-(三氟甲基)苯（453 mg，1.66 mmol）。將粗反應用乙酸乙酯稀釋並用飽和 NaHCO3 水溶液萃取，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物固定在 Isolute 上，並藉由管柱層析純化（0 至 30% EtOAc 的庚烷溶液），得到甲基 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-甲酸酯（275 mg，810 μmol，產率 48.9%），為無色油狀物，含有異構物混合物，將其用於下一步。MS (ESI): m/z = 309.2 [M+H]+ 步驟 b) 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-甲酸 向甲基3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-甲酸酯（275 mg，852 µmol）在 THF（2.84 mL）中之溶液加入 LiOH 4.0 M 水溶液（639 µL，2.56 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌 23 小時。將反應混合物用乙酸乙酯與 1N HCl 水溶液水分配，收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾，得到 3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-甲酸（270 mg，832 μmol，產率 97.6%），為灰白色油狀物。粗產物無需進一步純化即使用。MS (ESI): m/z = 323.1 [M+H]+
實例 43 (4aR,8aS)-6-(3-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image267
實例 43 是以針對實例 16 所述類似方式製備 (從 4-硝基苯基 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (BB2a) 和 2-((氮呾-3-基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)開始製備)。藉由製備型 HPLC 純化：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，11 min 運行時間，梯度 15-35-50-100 ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH。MS (ESI): m/z = 415.3 [M+H]+ 。步驟 a) 2-((氮呾-3-基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) 如實例 31 步驟 a 和 b 所述來製備。MS (ESI): m/z = 233.2 [M+H]+ 。
實例 44 (4aR,8aS)-6-(3-((4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image269
實例 44 是以針對實例 16 所述類似方式製備 (從 4-硝基苯基 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (BB2a) 和 3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾三氟乙酸鹽開始製備)。藉由製備型 HPLC 純化：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，11 min 運行時間，梯度 25-45-60-100 ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH。MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+ 。步驟 a) 3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾三氟乙酸鹽 如實例 31 步驟 a 和 b 所述來製備。MS (ESI): m/z = 248.1 [M+H]+ 。
實例 45 N-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-1-((4aR,8aS)-3- 側氧基八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 羰基 ) 氮呾 -3- 甲醯胺
Figure 02_image271
向 4-硝基苯基 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯（BB2a，40 mg，124 μmol）在CH3 CN (1 mL)中的混合物之溶液加入 DIPEA（40.2 mg，54.4 µL，311 µmol）和 N-(2-氯-4-氟苯基)氮呾-3-甲醯胺三氟乙酸鹽（49.1 mg，143 µmol）。將反應小瓶在 80°C 攪拌 18 小時。將粗物質進行逆相 HPLC 純化，得到 41.2 mg 標題化合物。MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+ 。步驟 a) 三級丁基 3-[(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 胺甲醯基 ] 氮呾 -1- 甲酸酯 在 0°C 向 2-氯-4-氟苯胺（500 mg，2.86 mmol）、1-BOC-氮呾-3-甲酸（576 mg，2.86 mmol）和 4-二甲基胺基吡啶（35 mg，0.290 mmol）在 THF (10 mL) 中之溶液加入 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（714 mg，3.72 mmol）。將混合物加熱至 30℃ 並攪拌 16 小時。向混合物加入乙酸乙酯（5 mL），用鹽水洗滌（10 mL × 3），並用 Na2 SO4 乾燥。將有機層真空濃縮， 得到粗產物 (0.8 g)，為黃色油狀物。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，並藉由冷凍乾燥以獲得期望產物三級丁基3-[(2-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]氮呾-1-甲酸酯（672 mg，71% 產率），為白色固體。步驟 b) N-(2- 氯 -4- 氟 - 苯基 ) 氮呾 -3- 甲醯胺； 2,2,2- 三氟乙酸 在 0°C 向三級丁基3-[(2-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]氮呾-1-甲酸酯（350 mg，1.06 mmol）在 DCM（3.5 mL）中的溶液加入三氟乙酸（0.7 mL，9.09 mmol）。將溶液在 0℃ 下攪拌 2 小時。將反應真空濃縮，得到粗產物（400 mg），為淺黃色油狀物。藉由製備型 HPLC（TFA）純化粗產物，並真空濃 縮，接著藉由冷凍乾燥來乾燥，得到標題化合物（331 mg，0.960 mmol，91% 產率），為白色固體。MS (ESI): m/z = 229.1 [M+H]+ 。
實例 46 (4aS,8aR)-6-(3-(1-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮呾 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image273
實例 46 是以針對實例 16 所述類似方式製備 (從 4-硝基苯基 (4aS,8aR)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (BB2b) 和 3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾三氟乙酸鹽開始製備)。藉由製備型 HPLC 純化：YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，11 min 運行時間，梯度 25-45-60-100 ACN 水溶液 + 0.1% TEA。MS (ESI): m/z = 462.2 [M+H]+ 。步驟 a) 3-(1-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮呾三氟乙酸鹽 如實例 31 步驟 a 和 b 所述來製備。MS (ESI): m/z = 280.2 [M+H]+ 。
實例 47 (4aR,8aS)-6-(4-(3-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image275
向在 DCM (2 ml) 中的碳酸二(三氯甲基)酯 (39.9 mg，134 µmol) 的冰冷溶液加入碳酸氫鈉 (64.5 mg，768 µmol) 和 (4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (BB1a，30 mg，192 µmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向該懸浮液加入 4-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)嗒𠯤鹽酸鹽 (51.4 mg，192 µmol) 及 DIPEA (99.3 mg，134 µl，768 µmol)。將懸浮液在室溫下攪拌 3 小時。將反應混合物倒在水和 DCM 上，並分離各層。將水層用 DCM 萃取三次 (緩慢分離)。有機層用水洗滌兩次，用 MgSO4 乾燥、過濾、用矽膠處理並蒸發。使用 MPLC 系統在 10 g 管柱上藉由矽膠層析純化化合物，以下列梯度沖提：DCM : DCM + 10% MeOH (0 到 100，20 min 內) 和隨後的製備型 HPLC (Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15 min，梯度 10-25-40-100% ACN 水溶液 + 0.1% HCOOH)，得到所需化合物，為白色固體。（13.5 mg，17%）。MS (ESI): m/z = 414.3 [M+H]+ 。 步驟 a)三級丁基 4-(3-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸酯 (1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)三氟硼酸鉀（649 mg，2.23 mmol），硝酸銀（68.8 mg，405 µmol，Eq:  0.2) 及過硫酸鉀（2.74 g，10.1 mmol）在裝有攪拌棒的反應管中秤重。依次加入 1,2-二氯乙烷（2 ml）、水（2 ml）、3-(三氟甲基)嗒𠯤（300 mg，2.03 mmol）和 TFA（462 mg，312 μl，4.05 mmol），並將管密封。將反應在室溫下劇烈攪拌 24 小時。接著將反應混合物倒入 20 ml 的飽和NaHCO3 及 5% NaS2 O3 水溶液的 1/1 v/v 混合物中，並將所得溶液用 DCM 萃取三次，將合併的有機層乾燥 (MgSO4 ) 並蒸發，得到粗產物。藉由急速層析純化（庚烷/EA，0 至 80%，35 min 內），得到所需的產物，為黃色黏稠油狀物（180 mg，80%）。MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+ 。 步驟 b)4-( 哌啶 -4- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 鹽酸鹽 將三級丁基4-(3-(三氟甲基)嗒𠯤-4-基)哌啶-1-甲酸酯（180 mg，543 µmol）溶於 DCM（1 ml）中，加入 2M HCl 的乙醚溶液（2.72 ml，5.43 mmol）。將反應混合物攪拌 6 小時，並接著在高真空下濃縮，得到 165 mg 的所需產物，為黃色固體。不經純化直接用於下一步。MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]+ 。
實例 48 (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4- 二氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image277
向(4aR,8aS)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 (90 mg，358 µmol，BB3) 在無水 DMF (1.5 ml) 中的溶液加入 DIPEA (375 µl，2. 15 mmol) 和 3-(氮呾-3-基)-5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑雙(2,2,2-三氟乙酸酯) (183 mg，394 μmol)，之後將反應混合物在 80°C 下攪拌 18 小時。將粗反應溶液在製備型 HPLC 管柱上純化（Gemini NX，12 nm，5 µm，100 x 30 mm，15 min，梯度 10-25-40-100% ACN水溶液 + 0.1% HCOOH），得到所需化合物。MS (ESI): m/z = 419.1 [M+H]+ 。 步驟 a)3-( 氮呾 -3- 基 )-5-(2,4- 二氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 雙 (2,2,2- 三氟乙酸酯 ) 向三級丁基3-(5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)氮呾-1-甲酸酯 (570 mg，1.69 mmol) 在 CH2 Cl2 (3 mL) 中的溶液加入 TFA (653 µl，8.47 mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌 18 小時。真空除去揮發物，得到所需產物（845 mg，96.6%）。MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]+ 。未有進一步純化而用於下一步。 步驟 b)三級丁基 3-(5-(2,4- 二氟苯基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 向三級丁基3-氰基氮呾-1-甲酸酯（450 mg，2.47 mmol，CAS RN 142253-54-1）在 1-丁醇（9 ml）中的溶液加入 2,4-二氟苯甲醯肼（425 mg，2.47 mmol，CAS RN 118737-62-5）和碳酸鉀（341 mg，2.47 mmol），接著將反應在 110℃ 攪拌 18 小時。真空除去揮發物，將粗殘餘物懸浮在乙酸乙酯中，並用 0.5M HCl 水溶液萃取。收集有機相，並將水相用乙酸乙酯反萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。 粗物質用80gr SiO2 管柱、二氯甲烷和甲醇的沖提液混合物（0% 至 10%）、藉由快速層析來純化，得到所需產物（575 mg，65.8%）。MS (ESI): m/z = 335.3 [M+H]- 。
實例 49 (4aR,8aS)-6-[3-[[4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 氮呾 -1- 羰基 ]-4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮
Figure 02_image279
向 3-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)氮呾4-甲基苯磺酸酯 (164 mg, 249 µmol) 和 DIPEA (152 µl, 871 µmol) 在乙腈 (1 ml) 中的黃色懸浮液加入 4-硝基苯基 (4aR,8aS)-3-側氧基六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6(5H)-甲酸酯 (80 mg，249 μmol，BB2a) 且將慢慢形成的黃色溶液在室溫下攪拌過夜。將該懸浮液蒸發。將產物在製備型 HPLC（YMC-Triart 管柱）上純化，使用 20-40-55-100% 的乙腈水溶液（含 0.1% TEA）梯度沖提，得到所需化合物，為無色固體（0.100 g，93.1% ）。MS (ESI): m/z = 432.2 [M+H]+ 。 步驟 a)3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 4- 甲基苯磺酸酯 向三級丁基 3-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氧基)氮呾-1-甲酸酯（200 mg，573 μmol）在 EtOAc（2 ml）中之溶液加入 4-甲基苯磺酸一水合物（131 mg，687 μmol），並將混合物加熱回流過夜。將溶液蒸發，得到所需產物，為無色固體（0.377 g；100%）。MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+ 。 步驟 b)三級丁基 3-((4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 氧基 ) 氮呾 -1- 甲酸酯 在 Ar 氣氛下，向三級丁基3-羥基氮呾-1-甲酸酯（1 g，5.77 mmol，CAS RN 141699-55-0）在無水 THF（25 ml）中的溶液，將三級丁醇鉀 1.65 M 的 THF溶液（3.85 ml，6.35 mmol）加入。接著將反應以鋁箔覆蓋以防止光衝擊，並將混合物在室溫下攪拌 30 min。之後，添加 1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯（1.48 g，5.77 mmol，CAS RN 206860-48-2）。接著，將反應混合物在室溫下攪拌 17小時。將反應混合物用 EtOAc 稀釋，並用 1M NaHCO3 水溶液萃取。收集有機相，且水相用 EtOAc 反萃取。合併的有機層以 Na2 SO4 乾燥，接著蒸發至乾，得到黃色黏稠液體（2.05 g，99.6%）。MS (ESI): m/z = 294.2 [M-C4H8+H]+ 。
合成建構單元
BB1a & BB1b (+)- 順式 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮 和 (-)- 順式 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶 [4,3-b][1,4] 噁嗪 -3- 酮
Figure 02_image281
外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽 (BB1，500 mg，2.18 mmol，ChemBridge Corporation) 之鏡像異構物藉由製備性手性 HPLC (ReprosilChiral NR 管柱) 分離 (使用的是 EtOH (含有 0.05% 的 NH4 OAc)) : 正庚烷 (30 : 70)。 第一沖提鏡像異構物：(+)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮 (BB1a)。黃色固體（0.150 g；44.0%）。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。 第二沖提鏡像異構物：(-)-順式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。(BB1b)。黃色固體（0.152 g；44.6%）。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。
BB2a 和 BB2b 4- 硝基苯基 (4aR,8aS)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6(5H)- 甲酸酯 (BB2a) 和 4- 硝基苯基 (4aS,8aR)-3- 側氧基六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6(5H)- 甲酸酯 (BB2b)
Figure 02_image283
向外消旋-(4aR,8aS)-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮；二鹽酸鹽 (4.5 g，19.6 mmol，BB1) 在無水 DCM (125 mL)中的懸浮液在 0℃ 下加入 DIPEA (6.35 g，8.58 mL，49.1 mmol)，接著加入 氯甲酸4-硝基苯酯 (4.35 g，21.6 mmol)。將反應混合物在 0℃ 下攪拌 10 min，並在室溫下攪拌 2 小時。將粗反應物用 DCM 稀釋，並轉移至分液漏斗中，用飽和水性 Na2 CO3 溶液萃取。收集有機相，且水相用 DCM 反萃取。合併的有機相用 Na2 SO4 乾燥，並蒸發至乾，得到 6.62 g 黃色固體的外消旋粗產物 (BB7)。將粗物質直接進行手性 SFC 分離，得到呈黃色固體的鏡像異構物 Bb2b (2.72 g，第二沖提鏡像異構物) 和呈淺米色固體的鏡像異構物 Bb2a (3.25 g，第一沖提鏡像異構物)，但被 BB2b 污染。進行進一步的 SFC 手性分離，得到 2.71 g 的 BB2a。MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H]+ (針對兩種鏡像異構物)。
BB3 (4aR,8aS)-6-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 羰基 ) 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮
Figure 02_image285
向 (4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (100 mg，0.640 mmol，BB1a) 在乙腈 (2 mL) 中的懸浮液加入雙(1,2,4-三唑-1-基)甲酮 (110.34 mg，0.672 mmol，CAS RN 41864-22-6) 和 DIEA (117.42 uL，0.672 mmol)，並將該溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液蒸發。將殘餘物以 DCM 和 1 M 的 Na2 CO3 水溶液處理，並將各層分離。將水層用 DCM 萃取一次。將有機層在 MgSO4 上乾燥、過濾並蒸發，得到所欲產物，為無色非晶質 (0.090，54.2%)。MS (ESI): m/z = 252.2 [M+H]+ 。
實例 50 式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分：每錠劑 活性成分                         200 mg 微晶型纖維素                 155 mg 玉米澱粉                         25 mg 滑石                                25 mg 羥丙基甲基纖維素20 mg 425 mg
實例 51 式 (I) 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分：每個膠囊 活性成分                         100.0 mg 玉米澱粉                         20.0 mg 乳糖                                95.0 mg 滑石                                4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg
Figure 109132878-A0101-11-0002-3

Claims (36)

  1. 一種式 (I) 化合物
    Figure 03_image287
    (I) 或其藥學上可接受之鹽類，其中： R1 是氫或 C1 -C6 -烷基； R2 、R3 、及 R4 獨立地選自氫、基團
    Figure 03_image289
    、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R5 、R6 、及 R7 獨立地選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基； X      是 CH 或 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A      選自 C6 -C14 -芳基及 5 至 14 員雜芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CHRL O–、及 –NHC(O)–； RL 選自氫及 C1 -C6 -烷基；及 B      是 (i)       C6 -C14 -芳基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      3 至 14 員雜環基或 C3 -C10 -環烷基；並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。
  2. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，該式 (I) 化合物不是選自： 外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(9H-茀-9-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+)-順式-6-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-順式-6-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-順式-6-(4-(5-氟苯并[d]異㗁唑-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌𠯤-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+)- 或 (-)-順式-6-(4-(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+)- 或 (-)-順式-6-(4-(5-氯-1-(氧呾-3-基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-順式-6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-((S 或 R)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-((R 或 S)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-順式-6-(4-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((3R)-4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((3S)-4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((4S)-4-(5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(2-環丙基吡啶-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (+) 或 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(S 或 R)-[1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(R 或 S)-[1-(2-氯-4-氟-苯基)乙氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)-3-氟氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)-3-羥基氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)-3-甲基氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴-3-氯苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-氯-2-氟-苯基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-氯-4-氟-苯基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-溴苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三級丁基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-苯基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(二氟甲基)苯基]苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-氯吡啶-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-二氟氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4] 㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(2',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(五氟-l6-氫硫基(sulfaneyl))苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-氯吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-溴苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-苯基氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-哌啶基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 或 S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 或 R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-氟氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-氟吡咯啶-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(S 或 R)-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(R 或 S)-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(氧呾-3-基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-4-(3,3-二氟氮呾-1-基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[(3S 或 R)-3-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[(3R 或 S)-3-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(2-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-二氯苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((R 或 S)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-((S 或 R)-3-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三級丁基)-3-甲氧基苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-丙基苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(R 或 S)-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-氟丙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(S 或 R)-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-環丁基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-二氯苯基)吡唑-3-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-丙氧基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3,4-二甲基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-三級丁氧基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(5-氯吲哚啉-1-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(5'-氯螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-氯異吲哚啉-2-基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(5-氯異吲哚啉-2-基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R 或 S)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S 或 R)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫哌喃-3-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-N-𠰌啉基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[6-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[6-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-甲基-4-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-甲基-4-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4,5-雙(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(五氟-λ6-氫硫基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[外消旋-(2R,3S)-3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基-吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 6-[3-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-氯-3-環丙基-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(2-氯-3-環丙基-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-溴-4-氯-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-二氟氮呾-1-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-氯-苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-3-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-5-氯-苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(3-氯-5-吡咯啶-1-基-苯氧基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[(3S)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[(3R)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,3-二甲基苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-二甲基苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(4-三級丁基噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(4-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aS,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aR)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌𠯤-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌𠯤-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(5-三級丁基㗁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aS,8aR)-6-[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氯-2-氟-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-吡咯啶-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-環戊基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-氟-2-甲基-苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(4-三級丁基吡唑-1-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (2R,4aR,8aS)-2-甲基-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(1,3-苯并㗁唑-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(4-氯苯基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-3-甲基-哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-氯苯氧基)甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-氯苯基)甲氧基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯-3-環丙基-苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-(4-氯-3-N-𠰌啉基-苯氧基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-[4-(㗁唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。
  3. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中，X 是 N。
  4. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 A 是 C6 -C14 -芳基。
  5. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 A 是苯基。
  6. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CH2 O–、及 –NHC(O)–。
  7. 如請求項 1 或 2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 L1 選自共價鍵、–OCH2 –、–CH2 O–、及 –CH2 –。
  8. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 B 是 (i)    C6 -C14 -芳基或 3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)   C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。
  9. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 B 是 (i)    3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)   C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。
  10. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 B 是 (i)    四氫哌喃基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)   環丙基或環丁基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–。
  11. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R1 是氫或甲基。
  12. 如請求項1或2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
    Figure 03_image289
    、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 。
  13. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
    Figure 03_image289
    、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 。
  14. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R2 選自基團
    Figure 03_image289
    、CF3 、OCF3 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、氟、及 SF5 。
  15. 如請求項1或2 之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R3 選自氫、鹵素、C1 -C6 -烷基、及鹵-C1 -C6 -烷基。
  16. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R3 選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基。
  17. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R3 選自氫、氯、及 CF3 。
  18. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R4 是氫。
  19. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R5 選自氫及鹵素。
  20. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R5 選自氫及氟。
  21. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R6 選自氫及鹵素。
  22. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R6 選自氫及氟。
  23. 如請求項1或2之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中 R7 是氫。
  24. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (IIa) 化合物
    Figure 03_image292
    (IIa) 其中： X   是 CH 或 N； m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A   選自 C6 -C14 -芳基及 5 至 14 員雜芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 –、–OCHRL –、–CH2 O–、及 –NHC(O)–； RL 選自氫及 C1 -C6 -烷基； R1 是氫或 C1 -C6 -烷基； R2 選自基團
    Figure 03_image294
    、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R3 選自氫、鹵素、C1 -C6 -烷基、及鹵-C1 -C6 -烷基； B    是 (i)    C6 -C14 -芳基或 3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)   C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–; R5 選自氫、鹵素、及 鹵-C1 -C6 -烷基； R6 選自氫及鹵素。
  25. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (IIIa) 化合物
    Figure 03_image296
    (IIIa) 其中： m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； A   是 C6 -C14 -芳基； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、及 –CH2 –； R1 是氫或 C1 -C6 -烷基； R2 選自基團
    Figure 03_image298
    、鹵-C1 -C6 -烷基、鹵-C1 -C6 -烷氧基、鹵素、及 SF5 ； R3 選自氫、鹵素、及鹵-C1 -C6 -烷基； B    是 (i)  3 至 14 員雜環基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii) C3 -C10 -環烷基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及鹵素。
  26. 如請求項1之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中該式 (I) 化合物是式 (IVa) 化合物
    Figure 03_image300
    (IVa) 其中： m 及 n 均為 1；或 m 及 n 均為 0； L1 選自共價鍵、–CH2 O–、–OCH2 –、及 –CH2 –； R1 是氫或甲基； R2 選自基團
    Figure 03_image302
    、CF3 、OCF3 、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基、氟、及 SF5 ； R3 選自氫、氯、及 CF3 ； B         是 (i)       四氫哌喃基，並且 L2 是共價鍵；或 (ii)      環丙基或環丁基，並且 L2 選自共價鍵、–O–、及 –CH2 O–；及 R5 及 R6 獨立地選自氫及氟。
  27. 2、及24至26中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其選自： (+)- 或 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (-)- 或 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫呋喃-3-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-異丙氧基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-二氯苯基)咪唑-4-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(2,2-二甲基𠳭唍-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-異丁氧基苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(環戊基氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4,4-二甲基𠳭唍-6-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-二氯苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((3,5-二氯苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((5-環丙基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； 外消旋-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-氟-3-甲氧基苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(五氟-l6-氫硫基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-氯-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[3-苯基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)環丁烷-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； N-(2-氯-4-氟苯基)-1-((4aR,8aS)-3-側氧基八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-6-羰基)氮呾-3-甲醯胺； (4aS,8aR)-6-(3-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-(3-(三氟甲基)嗒𠯤-4-基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-[3-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮。
  28. 如請求項27之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其選自： (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-(4-四氫哌喃-4-基苯基)氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-二氟環丁基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)苯基]氮呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮； (4aR,8aS)-6-(3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(4-((2-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)哌啶-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-(3-((4-(五氟-l6-氫硫基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮； (4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-雙(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮；及 (4aR,8aS)-6-(3-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮。
  29. 一種製造如請求項1至28中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類之方法，其包含： (a)   將第一胺 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
    Figure 03_image304
    與第二胺2 反應，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如請求項1至28中任一項所述，
    Figure 03_image306
    上述反應在鹼及脲形成試劑存在下進行，以形成式 (IA) 化合物，其中A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如請求項1至28中任一項所述，
    Figure 03_image308
    ；或 (b)   將 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
    Figure 03_image310
    與羧酸3a 反應，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如請求項1至28中任一項所述，
    Figure 03_image312
    上述反應在偶合試劑及可選之鹼存在下進行，以形成式 (IB) 化合物，其中A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如請求項1至28中任一項所述，
    Figure 03_image314
    ；或 (c)   將 4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁𠯤-3-酮 (1 )
    Figure 03_image316
    與羧醯氯3b 反應，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如請求項1至28中任一項所述，
    Figure 03_image318
    上述反應在鹼存在下進行，以形成式 (IB) 化合物，其中 A、L1 、m、n、及 R1 至 R4 是如請求項1至28中任一項所述，
    Figure 03_image320
    。
  30. 2、及24至26中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其如請求項 29 之方法製造。
  31. 2、及24至26中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其用作治療活性物質。
  32. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至28及30中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類，及治療上惰性之載劑。
  33. 2、及24至26 中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類、或如請求項32之醫藥組成物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
  34. 2、及24至26中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類、或如請求項32之醫藥組成物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛。
  35. 一種如請求項1至28及30中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類用於製備供治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病的藥物之用途。
  36. 一種如請求項1至28及30中任一項之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受之鹽類用於製備供治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇、焦慮、偏頭痛、抑鬱、肝細胞癌、結腸癌症形成、卵巢癌、神經病性疼痛、化學療法引起的神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關的痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關的腹痛及/或內臟疼痛的藥物之用途。
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