TW202116781A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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芙洛爾 瑞吉安尼
米洛史雷夫 寇莎爾
摩瑞斯 彼得曼
伯恩德 庫恩
貝諾伊特 賀恩斯伯格
烏威 葛瑞瑟
費歐恩 歐哈拉
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Abstract

本發明提供具有通式(I)之新穎雜環化合物
Figure 109123050-A0101-11-0001-1
其中R1 、R2 、X及Y如本文所定義；包括該等化合物之組合物；製造該等化合物之方法；及使用該等化合物之方法。

Description

新穎雜環化合物
本發明係關於適用於哺乳動物之療法或預防之有機化合物，且尤其係關於用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛及/或抑鬱症的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑。
內源性大麻素(EC)為藉由與大麻素受體(CBR)、CB1及CB2相互作用來發揮其生物學作用之信號傳導脂質。內源性大麻素調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人,Progress in lipid research 2016 ,62 , 107-28.)。在大腦中，主要內源性大麻素2-花生四烯酸甘油(2-AG)藉由二醯甘油脂肪酶(DAGL)產生且藉由單醯甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL使85%的2-AG水解；剩餘15%藉由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。MAGL在整個大腦中且在大部分大腦細胞類型(包括神經元、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及微神經膠質細胞)中表現(Chanda, P.K.等人,Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996；Viader, A.等人,Cell reports 2015 ,12 , 798.)。2-AG水解使得形成花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)之前驅體及白三烯(LT)。AA之氧化性代謝在發炎組織中提高。涉及發炎過程之花生四烯酸氧化存在兩個主要酶路徑，產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環加氧酶產物中，PGE2為最重要的一個。已在發炎部位處，例如在患有神經退化性病症之患者之腦脊髓液中偵測到此等產物，且咸信此等產物促成發炎反應及疾病進展。不具有MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低的2-AG水解酶活性及提高的2-AG含量，而含有磷酸基之其他花生四烯酸及包括安南醯胺(AEA)之中性脂物種以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA及AA衍生之前列腺素及其他類廿烷酸，包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2)之含量很大程度上降低。磷脂酶A2 (PLA2 )酶已被視為AA之主要來源，但cPLA2 缺失型小鼠大腦中之AA含量不變，從而增強了大腦中之MAGL用於AA產生及調節大腦發炎過程之關鍵作用。
神經發炎為大腦疾病之常見病理性變化特徵，包括(但不限於)神經退化性疾病(例如多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症及精神障礙，諸如焦慮症及偏頭痛)。在大腦中，類廿烷酸及前列腺素之產生控制神經發炎過程。促炎性試劑脂多醣(LPS)產生在Mgll-/-小鼠中顯著鈍化之大腦類廿烷酸之穩固的時間依賴性提高。LPS治療亦誘導Mgll-/-小鼠中預防之促炎性細胞介素，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)之普遍升高。
神經發炎之特徵為中樞神經系統之先天性免疫細胞微神經膠質細胞及星形膠質細胞之活化。已報導，消炎藥在臨床前模型中可抑制神經膠質細胞之活化以及包括阿茲海默氏病及多發性硬化之疾病之進展(Lleo A.,Cell Mol Life Sci. 2007 ,64 , 1403.)。重要的係，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷大腦中之微神經膠質細胞之LPS誘發活化(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。
另外，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞在包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化之神經退化之若干動物模型中顯示為保護性的。舉例而言，不可逆MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型(Long, J.Z.等人,Nature chemical biology 2009 ,5 , 37.)。此類抑制劑之全身性注射重現大腦中之Mgll-/-小鼠表型，包括LPS誘發神經發炎後2-AG含量之提高、AA含量及相關類廿烷酸產生之減少以及細胞介素產生及微神經膠質細胞活化之預防(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)，其一起確證MAGL為可藥化目標。
與MAGL活性之基因及/或藥理學破壞相關，大腦中之MAGL天然受質2-AG之內源性含量提高。已報導，2-AG顯示對疼痛具有有利效果，例如在小鼠中具有鎮痛作用(Ignatowska-Jankowska B.等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015 ,353 , 424.)，且對精神障礙，諸如慢性應激模型中之抑鬱症具有有利效果(Zhong P.等人,Neuropsychopharmacology 2014 ,39 , 1763.)。
此外，寡樹突神經膠質細胞(OL) (中樞神經系統之髓鞘再生細胞)及其前驅體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG為CB1及CB2受體之內源性配位體。已報導，MAGL之大麻素及藥理學抑制均減弱OL及OPC之激發毒性損害易損性，且因此可為神經保護性的(Bernal-Chico, A.等人,Glia 2015 ,63 , 163.)。另外，MAGL之藥理學抑制提高小鼠大腦中之髓鞘再生OL之數目，表明MAGL抑制可活體內促進髓鞘再生OL之OPC分化(Alpar, A.等人,Nature communications 2014 ,5 , 4421.)。MAGL抑制亦顯示促進進行性多發性硬化之小鼠模型中之髓鞘再生及功能恢復(Feliu A.等人,Journal of Neuroscience 2017 ,37 (35), 8385.)。
最後，近年來，代謝在癌症研究中為非常重要的，尤其脂質代謝。研究人員認為，從頭開始脂肪酸合成在腫瘤發展中起重要作用。許多研究說明內源性大麻素具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移性作用。MAGL作為脂質代謝及內源性大麻素系統之重要分解酶，另外作為基因表現特徵之一部分，促成不同態樣之致腫瘤性(Qin, H.等人,Cell Biochem. Biophys. 2014 ,70 , 33；Nomura DK等人,Cell 2009 ,140 (1), 49-61；Nomura DK等人,Chem. Biol. 2011 ,18 (7), 846-856)。
總之，抑制MAGL之作用及/或活化為用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及精神障礙之有前景的新穎治療策略。此外，遏制MAGL之作用及/或活化為用於提供神經保護及髓鞘再生之有前景的新穎治療策略。因此，存在對新穎MAGL抑制劑之高度未滿足的醫學需求。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image005
其中R1 、R2 、X及Y如本文所定義。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物之方法，如本文所揭示之合成流程中之任一者中所描述。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其根據本文所描述之方法製備。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其適用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其適用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶之方法。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其適用於治療或預防哺乳動物中之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物，其適用於治療或預防哺乳動物中之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
定義 結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包含任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或程序之所有步驟可以任何組合進行組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不限於任何前述實施例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵中之任何新穎特徵或任何新穎組合，或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟中的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」係指單價或多價，例如單價或二價的具有1至6個碳原子，例如1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1 -C6 烷基」)。在一些實施例中，烷基含有1至3個碳原子，例如1、2或3個碳原子。烷基之一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。烷基之尤其較佳又非限制性實例為甲基。
術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之烷基。在一些較佳實施例中，烷氧基含有1至6個碳原子(「C1 -C6 烷氧基」)，例如1、2、3、4、5或6個碳原子。在其他實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子。在其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基及第三丁氧基。烷氧基之尤其較佳又非限制性實例為甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳地，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。「鹵素」或「鹵基」之尤其較佳又非限制性實例為氟(F)及氯(Cl)。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有3至14個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基(「C3-14 環烷基」)。在一些較佳實施例中，環烷基為具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由具有兩個共同碳原子之兩個飽和碳環組成的環烷基部分，亦即，分隔兩個環之橋鍵為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈；且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同環原子連接。在一個實施例中，環烷基為具有3至6個環碳原子，例如具有3、4、5或6個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及1-雙環[1.1.1]戊基。
術語「芳基」係指總共具有6至14個環成員(「C6-14 芳基」)，較佳6至12個環成員，且更佳6至10個環成員之單環、雙環或三環碳環系統，且其中系統中之至少一個環為芳族。芳基之較佳又非限制性實例包括苯基及3-雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯基。
術語「雜芳基」係指總共具有5至14個環成員(「C1-13 雜芳基」)，較佳5至12個環成員，且更佳5至10個環成員之單價或多價的單環、雙環或三環，較佳雙環環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族，且該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指包含1、2、3或4個獨立地選自O、S及N之雜原子的5員至10員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指包含1至2個獨立地選自O及N之雜原子的5員至10員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括1H-吡唑-4-基、噠嗪、吡啶基、嘧啶基、噁唑-5-基、異噁唑-4-基、1H-三唑-5-基、1H-咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-2-基及噻唑基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「氰基」係指-CN (腈)基團。
術語「側氧基」係指雙鍵氧(=O)。
術語「鹵烷基」係指其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟)置換之烷基。較佳地，「鹵烷基」係指其中烷基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換之烷基。鹵烷基之尤其較佳又非限制性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2-氟-2-甲基-丙基、三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。
術語「鹵烷氧基」係指其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟)置換之烷氧基。較佳地，「鹵烷氧基」係指其中烷氧基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換之烷氧基。鹵烷氧基之尤其較佳又非限制性實例為三氟甲氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基及3-氟-2-氟-丙氧基。
術語「烯基」表示具有2至6個碳原子及至少一個雙鍵(例如1或2個雙鍵)的單價或二價直鏈或分支鏈烴基(「C2 -C6 烯基」)。在特定實施例中，烯基具有2至4個碳原子及至少一個雙鍵，例如1或2個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基(例如(Z)-丁-1-烯基)、異丁烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-甲基丙-1-烯基及丙-1,2-二烯基。
術語「炔基」表示具有2至6個碳原子及至少一個參鍵(例如1或2個參鍵)的單價或二價直鏈或分支鏈烴基(「C2 -C6 炔基」)。在特定實施例中，炔基具有2至4個碳原子及至少一個參鍵。炔基之實例包括乙炔基、乙炔二基、丙炔基、正丁炔基或異丁炔基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性，而不在生物學上或其他方面不適宜的鹽。該等鹽用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然產生之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽。
術語「保護基」(PG)在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時刻移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心，且可以光學純對映異構體、對映異構體(諸如外消旋體)之混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
縮寫「MAGL」係指酶單醯甘油脂肪酶。術語「MAGL」及「單醯甘油脂肪酶」在本文中可互換地使用。
如本文所使用，術語「治療」包括：(1)抑制狀態、病症或病狀(例如在維持其至少一個臨床或亞臨床症狀之治療之情況下，遏制、減少或延遲疾病發展或其復發)；及/或(2)緩解病狀(亦即使狀態、病症或病狀或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退)。對所治療之患者的益處在統計上顯著或至少可被患者或被醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。
如本文所使用，術語「預防」包括：預防或延遲哺乳動物且尤其人類中發展之狀態、病症或病狀的臨床症狀之出現，該哺乳動物且尤其人類可能罹患或易患該狀態、病症或病狀但尚未經歷或呈現該狀態、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀。
如本文所使用，術語「神經發炎」係關於神經組織(其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)；中樞神經系統(CNS)之大腦及脊髓；及周邊神經系統(PNS)之分支周邊神經之急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化相關。急性神經發炎通常緊接在中樞神經系統損傷之後，例如作為創傷性腦損傷(TBI)之結果。
術語「創傷性腦損傷」(「TBI」，亦稱為「顱內損傷」)係關於由外部機械力，諸如快速加速或減速、撞擊、衝擊波或射彈穿透產生之大腦損傷。
術語「神經退化性疾病」係關於與神經元之結構或功能之進行性缺失(包括神經元死亡)相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性側索硬化。
術語「精神障礙」(亦被稱作精神疾病或精神病症)係關於可引起痛苦或生活行為能力不良之行為或精神模式。此等特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或以單次發作形式發生。精神障礙之實例包括(但不限於)焦慮症及抑鬱症。
術語「疼痛」係關於與實際或潛在組織損傷相關聯之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括(但不限於)感受傷害性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經疼痛(包括化學療法誘導之神經病變)、幻覺疼痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統(亦即，軀體感覺系統)之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」為由切除術或開胸術產生之神經疼痛。在一個實施例中，「疼痛」為化學療法誘導之神經病變。
術語「神經毒性」係關於神經系統中之毒性。其在暴露於天然或人造有毒物質(神經毒素)時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括(但不限於)由暴露於化學療法、輻射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質以及暴露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及某些天然存在之物質產生的神經毒性。
術語「癌症」係指一種疾病，其特徵為由細胞(此等細胞為「癌細胞」)之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所使用，術語癌症明確地包括(但不限於)肝細胞癌、結腸癌發生及卵巢癌。
如本文所使用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類，且包括(但不限於)人類、非人類靈長類、犬科、貓科、鼠科、牛科、馬科及豬科動物。在一尤其較佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。
本發明之化合物 在第一態樣(A1)中，本發明提供式(I)化合物
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； Y 為-O-、-S-、-SO-或-SO2 -； R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基、羥基及基團
Figure 02_image009
； R2 為氫或C1 -C6 烷基； R3 為基團
Figure 02_image011
； R4 為氫、鹵素或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基、胺基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、氰基或側氧基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基；其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經1至2個選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、胺基、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； A及B各自獨立地為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基、3員至14員雜環基或C3 -C14 環烷基；且 n及p各自獨立地為1、2、3、4或5。
在第二態樣(A2)中，本發明提供式(I)化合物
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； Y 為-O-、-S-、-SO-或-SO2 -； R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基、羥基及基團
Figure 02_image015
； R2 為氫或C1 -C6 烷基； R3 為基團
Figure 02_image017
； R4 為氫、鹵素或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、氰基或側氧基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基； A及B各自獨立地為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基、3員至14員雜環基或C3 -C14 環烷基；且 n及p各自獨立地為1、2、3、4或5。
本發明進一步提供第一態樣A1及第二態樣A2之以下所列舉實施例(E)： E1       根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2 CR3 R4 -。 E2       根據A1、A2及E1中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-或-S-。 E3       根據A1、A2及E1中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-。 E4       根據A1、A2及E1至E3中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基及基團
Figure 02_image019
。 E5       根據A1、A2及E1至E3中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代之C6 -C14 芳基：C1 -C6 烷氧基、鹵素及基團
Figure 02_image021
。 E6       根據A1、A2及E1至E3中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經2至3個獨立地選自以下之取代基取代之C6 -C14 芳基：C1 -C6 烷氧基、鹵素及基團
Figure 02_image023
。 E7       根據A1、A2及E1至E3中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯基、甲氧基及基團
Figure 02_image025
。 E8       根據A1、A2及E1至E3中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經2至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯基、氟基、甲氧基及基團
Figure 02_image027
。 E9       根據A1、A2及E1至E8中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。 E10    根據A1、A2及E1至E9中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氫或羥基。 E11    根據A1、A2及E1至E10中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基。 E12    根據A1、A2及E1至E10中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、鹵素、羥基或側氧基。 E13    根據A1、A2及E1至E10中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、鹵素、氰基、羥基或側氧基。 E14    根據A1、A2及E1至E10中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、氟基、羥基或側氧基。 E15    根據A1、A2及E1至E10中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、氟基、氰基、羥基或側氧基。 E16    根據A1、A2及E1至E15中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基。 E17    根據A1、A2及E1至E15中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基，其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基。 E18    根據A1、A2及E1至E15中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為鹵素、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基。 E19    根據A1、A2及E1至E15中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為鹵素、側氧基、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基。 E20    根據A1、A2及E1至E15中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為氯基、氟基、三氟甲基或二氟甲氧基。 E21    根據A1、A2及E1至E15中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為氯基、氟基、側氧基、三氟甲基或二氟甲氧基。 E22    根據A1、A2及E1至E21中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。 E23    根據A1、A2及E1至E21中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。 E24    根據A1、A2及E1至E23中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2。 E25    根據A1、A2及E1至E23中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1、2或3。 E26    根據A1、A2及E1至E25中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基。 E27    根據A1、A2及E1至E25中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基。 E28    根據A1、A2及E1至E25中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為咪唑基、吡唑基、側氧基-吡啶基或1,2-二氫吡啶基。 E29    根據A1、A2及E1至E25中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為咪唑基、吡唑基、吡咯基或1,2-二氫吡啶基。 E30    根據A1、A2及E1至E29中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基。 E31    根據A1、A2及E1至E29中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基。 E32    根據A1、A2及E1至E29中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基或吡啶基。 E33    根據A1、A2及E1至E29中之任一者之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基、1,2-二氫吡啶基或吡啶基。 E34    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； Y 為-O-； R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基及基團
Figure 02_image029
； R2 為氫或C1 -C6 烷基； R3 為基團
Figure 02_image031
； R4 為氫、鹵素或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基； A及B各自獨立地為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基；且 n及p各自獨立地為1或2。 E35    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -； Y 為-O-； R1 為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代之C6 -C14 芳基：C1 -C6 烷氧基、鹵素及基團
Figure 02_image033
； R2 為氫； R3 為基團
Figure 02_image035
； R4 為氫或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基或側氧基； R6 為鹵素、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基； A 為5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基； B 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基； n 為2；且 p 為1或2。 E36    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -； Y 為-O-； R1 為經2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯基、甲氧基及基團
Figure 02_image037
； R2 為氫； R3 為基團
Figure 02_image039
； R4 為氫或羥基； R5 為氫、氟基、羥基或側氧基； R6 為氯基、氟基、三氟甲基或二氟甲氧基； A 為咪唑基、吡唑基、側氧基-吡啶基或1,2-二氫吡啶基； B 為苯基或吡啶基； n 為2；且 p 為1或2。 E37    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； Y 為-O-或-S-； R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基及基團
Figure 02_image041
； R2 為氫或C1 -C6 烷基； R3 為基團
Figure 02_image043
； R4 為氫、鹵素或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基，其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； A及B各自獨立地為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基； n為1或2；且 p為1、2或3。 E38    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -； Y 為-O-； R1 為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代之C6 -C14 芳基：C1 -C6 烷氧基、鹵素及基團
Figure 02_image045
； R2 為氫； R3 為基團
Figure 02_image047
； R4 為氫或羥基； R5 為氫、鹵素、氰基、羥基或側氧基； R6 為鹵素、側氧基、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基； A 為5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基； B 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基；且 n及p各自獨立地為1或2。 E39    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -； Y 為-O-； R1 為經2至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯基、氟基、甲氧基及基團
Figure 02_image049
； R2 為氫； R3 為基團
Figure 02_image051
； R4 為氫或羥基； R5 為氫、氟基、氰基、羥基或側氧基； R6 為氯基、氟基、側氧基、三氟甲基或二氟甲氧基； A 為咪唑基、吡唑基、吡咯基或1,2-二氫吡啶基； B 為苯基、1,2-二氫吡啶基或吡啶基；且 n及p各自獨立地為1或2。 E40    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物係選自： [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3S,9aR)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(5-氯-4-甲基-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3S,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aR)-3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(9aS)-3-(4-氟-3-苯基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3S,9aS)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3S,9aR)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3S,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3S,9aR)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-9a-甲基-1,3,4,6,7,9-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3S,9aS)-3-(5-氯-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(4-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3S,9aR)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[外消旋-(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-咪唑-5-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3S,9aS)-3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡啶-2-酮； [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[外消旋-(9aS)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[外消旋-(9aS)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3S,9aS)-3-氟-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(9aS)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3S,9aS)-3-(4-溴-5-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡啶-2-酮； [(9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-溴-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噁唑-5-基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-苯基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氟-3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]甲酮； 4-[3-[(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡唑-3-甲腈； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(2-甲氧基苯基)苯基]甲酮； [(9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]甲酮； [(3S,9aS)-3-[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-甲基-4-吡啶基)苯基]甲酮； [(3S,9aS)-3-羥基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[外消旋-(9aS)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(2-吡啶基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-三唑-5-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮； 5-[(9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-2-氟-苯甲腈； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3R,9aR)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氟-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3S,9aS)-3-[5-氯-4-(二氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3S,9aS)-3-(5-氯-4-甲基-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(9aS)-3-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-(N-嗎啉基)-苯基)甲酮； 2-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-6-甲基-苯甲腈； [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮； [(9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(4-氯-3-喹啉基)甲酮； [(3S,9aS)-3-[5-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [3-(3-雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[3-[4-(二氟甲基)苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3S,9aS)-3-(4-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； 5-[(9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-2-氟-苯甲腈； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-甲基異噁唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噠嗪-3-基-苯基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(9aS)-3-[4-氟-3-[外消旋-(E)-丙-1-烯基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噠嗪-4-基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基]甲酮； [(9aS)-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3S,9aS)-3-(4-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3S,9aS)-3-羥基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噁唑-5-基-苯基)甲酮； [(9aS)-3-(4-氟-3-丙-1-炔基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(9aS)-3-(4-氟-3-苯基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-甲基-2-吡啶基)苯基]甲酮； [(3S,9aS)-3-[4-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aR)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)甲酮； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(2,4,5-三氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(2,4,5-三氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-(異噻唑-4-基)苯基)((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 5-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)噁唑-2(3H)-酮； 5-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)噁唑-2(3H)-酮； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-5-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((9aS)-3-(4-氟-3-(噁唑-5-基)苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； 5-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)噁唑-2(3H)-酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((9aS)-3-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； ((3R,9aS)-3-(4-溴-3-氯苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮； 5-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(2-氯苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(2,4-二氯苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(4-(三氟甲基)苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(2,3,4-三氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(3-氯-4-(噁唑-5-基)苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)哌嗪-2-酮； 5-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮； ((3R,9aS)-3-(3-溴-5-氯苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(3-(三氟甲基)苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(3-氯-5-(噁唑-5-基)苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； ((3R,9aS)-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(2,3-二氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； 3-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡唑-5-甲腈； ((3S,9aS)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3S,9aS)-3-羥基-3-(3-苯基異噁唑-5-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3S,9aS)-3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3S,9aS)-3-羥基-3-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-4-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3S,9aS)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； ((3S,9aS)-3-(4-溴-5-甲氧基噻吩-2-基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮； ((3S,9aS)-3-(3-溴異噁唑-5-基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮； 3-((3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)-3-羥基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮； 5-[(3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-3-氯-2-氟苯甲腈； 5-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-咪唑-2-甲腈； (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮； 5-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)噠嗪-4(1H)-酮； 5-氯-3-((3R,9aS)-8-(2-氯-5-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-5-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 5-氯-3-((3R,9aS)-8-(2-氯-3-(4-氟-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮； 4-(2-氯-5-氟-3-((3R,9aS)-3-(4-側氧基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 4-(2-氯-5-氟-3-((3R,9aS)-3-(2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 4-(2-氯-5-氟-3-((3S,9aS)-3-(4-側氧基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 3-((3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮； ((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)甲酮； ((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)甲酮； ((3S,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)甲酮； 5-氯-3-((3R,9aS)-8-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯甲醯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；及 [(9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮。 E41    根據A1或A2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物係選自： 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-5-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮； 4-(2-氯-3-((3R,9aS)-3-(5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-5-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； 4-(2-氯-5-氟-3-((3R,9aS)-3-(2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)苯基)-1H-吡咯-2-甲腈； ((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)甲酮； [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[外消旋-(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-咪唑-5-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3S,9aS)-3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡啶-2-酮； [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]甲酮； [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮； [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[外消旋-(9aS)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮； [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮；及 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[外消旋-(9aS)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； R3 為基團
Figure 02_image053
； R4 為氫、鹵素或羥基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基，其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； B 為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基；且 p 為1、2或3。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 為-CH2 CR3 R4 -； R3 為基團
Figure 02_image055
； R4 為氫或羥基； R6 為鹵素、側氧基、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基； B 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基；且 p 為1或2。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 為-CH2 CR3 R4 -； R3 為基團
Figure 02_image057
； R4 為氫或羥基； R6 為氯基、氟基、側氧基、三氟甲基或二氟甲氧基； B 為苯基、1,2-二氫吡啶基或吡啶基；且 p 為1或2。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為基團
Figure 02_image059
；其中 R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基，其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； B 為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基；且 p 為1、2或3。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為基團
Figure 02_image061
；其中 R6 為鹵素、側氧基、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基； B 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基；且 p 為1或2。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為基團
Figure 02_image063
；其中 R6 為氯基、氟基、側氧基、三氟甲基或二氟甲氧基； B 為苯基、1,2-二氫吡啶基或吡啶基；且 p 為1或2。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基及基團
Figure 02_image065
； R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基； A 為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基；且 n 為1或2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代之C6 -C14 芳基：C1 -C6 烷氧基、鹵素及基團
Figure 02_image067
； R5 為氫、鹵素、氰基、羥基或側氧基； A 為5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基；且 n 為1或2。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為經2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯基、甲氧基及基團
Figure 02_image069
； R5 為氫、氟基、氰基、羥基或側氧基； A 為咪唑基、吡唑基、吡咯基或1,2-二氫吡啶基；且 n 為1或2。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基； A 為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基；且 n 為1或2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為氫、鹵素、氰基、羥基或側氧基； A 為5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基；且 n 為1或2。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R5 為氫、氟基、氰基、羥基或側氧基； A 為咪唑基、吡唑基、吡咯基或1,2-二氫吡啶基；且 n 為1或2。
在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為 (a)    經1個選自鹵素之取代基取代之5員至14員雜芳基；或 (b)    基團
Figure 02_image071
；其中 R7 為氫或C1 -C6 烷氧基； R8 為氫或C1 -C6 烷氧基； R9 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基或基團
Figure 02_image073
；其中 R5 、A及n如本文所定義；且 R10 為氫、鹵素或氰基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； Y 為-O-； R1 為 (a)    經1個選自鹵素之取代基取代之5員至14員雜芳基；或 (b)    基團
Figure 02_image075
； R2 為氫或C1 -C6 烷基； R3 為基團
Figure 02_image077
R4 為氫、鹵素或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基或氰基； R7 為氫或C1 -C6 烷氧基； R8 為氫或C1 -C6 烷氧基； R9 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基或基團
Figure 02_image079
； R10 為氫、鹵素或氰基； A及B各自獨立地為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基；且 n及p各自獨立地為1或2。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(II)化合物
Figure 02_image081
其中R2 、R3 及R4 如本文所定義，且其中： R7 為氫或C1 -C6 烷氧基； R8 為氫或C1 -C6 烷氧基； R9 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基或基團
Figure 02_image083
；其中R5 、A及n如本文所定義；且 R10 為氫、鹵素或氰基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 (i)    選自由以下組成之群之雜芳基：1H-吡唑-4-基、噠嗪、吡啶基、嘧啶基、噁唑-5-基、異噁唑-4-基、1H-三唑-5-基及1H-咪唑-5-基；或 (ii)   苯基；或 (iii)  選自由以下組成之群之雜環基：1,2-二氫吡啶、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、嗎啉基及氮雜環丁烷基。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為 (i)    選自由以下組成之群之雜芳基：吡啶基、1H-苯并咪唑-2-基、噠嗪及噻唑基；或 (ii)   選自由以下組成之群之芳基：苯基及3-雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯基；或 (iii)  1,2-二氫吡啶。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(III)化合物
Figure 02_image085
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(IV)化合物
Figure 02_image087
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(V)化合物
Figure 02_image089
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物為式(VI)化合物
Figure 02_image091
在一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽，尤其鹽酸鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物。
在一些實施例中，藉由使其中之一或多個原子經具有不同原子質量或質量數的原子置換而對式(I)化合物進行同位素標記。此類經同位素標記(亦即經放射性標記)之式(I)化合物被視為在本發明範疇內。可併入至式(I)化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如(但不限於)分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併入有放射性同位素之彼等者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。舉例而言，式(I)化合物可富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比之給定同位素。
用較重同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低。
經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之式(I)化合物可通常藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與如下文闡述之實例中所描述之方法類似之方法，使用合適的經同位素標記之試劑代替先前所用之未經標記之試劑來製備。
製備方法 本發明之式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行反應及純化所得產物所需之技能為熟習此項技術者所已知。除非相反地只是，否則以下方法描述中所用之取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間物或式(I)化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基(如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.中所描述)。可在合成後期使用文獻中所描述之標準方法移除此類保護基。
若起始物質或中間物含有立體對稱中心，則式(I)化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如掌性HPLC、掌性SFC或掌性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構鹽藉由光學純酸結晶或藉由對映體分離，藉由特定層析方法，使用掌性吸附劑或掌性溶離劑而分離成其對映體。同樣有可能分離含有立體對稱中心之起始物質及中間物，以得到非對映異構性/對映異構性增濃起始物質及中間物。在式(I)化合物之合成中使用此類非對映異構性/對映異構性增濃起始物質及中間物將通常產生相應的式(I)之非對映異構性/對映異構性增濃化合物。
熟習此項技術者將承認，除非另有要求，否則將在式(I)化合物之合成中應用「正交保護基策略」，從而允許數種保護基一次裂解一種，而不影響分子中之其他保護基。正交保護原則為此項技術中熟知的且亦描述於文獻(例如Barany及R. B. Merrifield,J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；H. Waldmann等人,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056)中。
熟習此項技術者將承認，反應順序可視中間物之反應性及性質而變化。
更詳言之，式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適合的反應條件為熟習此項技術者已知的。又，就文獻中所描述的影響所描述反應之反應條件而言，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第 2 版 , Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999 。已發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，其限制條件為該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對本發明不重要。適宜在-78℃至回流之間的溫度範圍內進行所描述反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素(尤其反應溫度及試劑之性質)而廣泛變化。然而，0.5小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述中間物及化合物。然而，反應順序不限於流程中所呈現之順序，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由變更。
若起始物質或中間物非可商購的或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
可根據流程 1 中所概述之通用程序來合成式(I )化合物，其中R1 及R3 如本文所定義，且其中R2 及R4 為氫。
Figure 02_image093
流程 1
因此，可使用適合條件，例如偶合劑(諸如HATU、T3P、EDC)與鹼(諸如TEA或DIPEA)之組合，用羧酸1 使二級胺2 醯基化，該羧酸及二級胺為市售的或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。使用諸如TFA或HCl之酸對Boc基團去保護，得到對應的中間物3 (流程1，步驟a及b)。在如甲醇或乙醇之溶劑中，且在100℃與140℃之間的溫度範圍內，用環氧化物4 (市售的或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備)處理哌嗪3 ，得到對應的二醇5 (流程1，步驟c)。使用諸如(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP，Tsunoda試劑)之醚化試劑使5 之兩個羥基環化，得到式(I )化合物(流程1，步驟d)。
若R3 攜帶保護基，例如作為吡啶酮之保護基的苯甲基，則需要使用諸如TFA/DCM之適合條件來進行最後的去保護步驟，最終得到式(I )化合物。
亦可根據流程 2 中所概述之通用程序來合成式(I )化合物，其中R1 、R2 及R3 如本文所定義，且其中R4 為氫。
Figure 02_image095
流程 2
在如甲醇或乙醇之溶劑中，且在100℃與140℃之間的溫度範圍內，用環氧化物4 處理二級胺6 ，得到對應的中間物7 (流程2，步驟a)。使用諸如(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP，Tsunoda試劑，流程2步驟b)之醚化試劑使7 之兩個羥基環化。隨後使用諸如TFA或HCl之酸對Boc基團去保護，得到對應的嗎啉類似物8 (流程2，步驟c)。若R3 攜帶保護基，例如用作吡啶酮之保護基的苯甲基，則在酸處理期間亦對此保護基去保護(流程2，步驟c)。隨後可使用此項技術中已知之條件，例如偶合劑(諸如HATU、T3P或EDC)與鹼(諸如TEA或DIPEA)之組合，用合適的羧酸1 使二級胺8 醯基化(流程2，步驟d)，得到式(I )化合物。
亦可根據流程 3a 中所概述之通用程序來合成式(I )化合物，其中R1 、R2 、R3 及R4 如本文所定義。
Figure 02_image097
流程 3a
可使用此項技術中已知之條件，例如偶合劑(諸如HATU、T3P、EDC)與鹼(諸如TEA或DIPEA)之組合，用合適的羧酸1 使二級胺2 醯基化。使用諸如TFA或HCl之酸對Boc基團去保護，得到對應的中間物3 (流程3a，步驟a及b)。在如THF之溶劑及諸如DIPEA之鹼中，且在0℃與25℃之間的溫度範圍內，用鹵酮9 (例如可藉由流程 4 中概述之通用程序獲得)處理哌嗪3 ，得到對應的縮醛I ，其對應於其中R4 為羥基之式(I )化合物(流程3a，步驟c)。在脫水條件下，例如在50℃與80℃之間的高溫下使用TES及TFA/DCM，使其中R4 為羥基之式(I )化合物進一步反應，得到其中R4 為氫之式(I )化合物(流程3a，步驟d)。視所選條件而定，若消去反應為另一反應路徑，則在一些情況下可分離烯烴(X = -CH=CR3 -)。
使用諸如DCM之溶劑，在-78℃與25℃之間的溫度下，用諸如DAST之親核性氟化劑來處理其中R4 為羥基之式(I )化合物，得到其中R4 為氟之式(I )化合物(流程3a，步驟e)。
亦可根據流程 3b 中所概述之通用程序來合成式(I )化合物，其中R1 、R2 、R3 及R4 如本文所定義。
Figure 02_image099
流程 3b
在如THF之溶劑及諸如DIPEA之鹼中，且在0℃與25℃之間的溫度範圍內，用鹵酮9 處理二級胺6 ，得到對應的縮醛。使用諸如TFA或HCl之酸對Boc基團去保護，得到其中R4 為羥基之式10 化合物(流程3b，步驟a及b)。可使用此項技術中已知之條件，例如偶合劑(諸如HATU、T3P、EDC)與鹼(諸如TEA或DIPEA)之組合，用合適的羧酸1 使10 之二級胺醯基化，得到R4 = OH之式I化合物(流程3b，步驟c)。在脫水條件下，例如在50℃與80℃之間的高溫下使用TES及TFA/DCM，使其中R4 為羥基之式(I )化合物進一步反應，得到其中R4 為氫之式(I )化合物(流程3，步驟d)。視所選條件而定，若消去反應為另一反應路徑，則在一些情況下可分離烯烴(X = -CH=CR3 -)。
使用諸如DCM之溶劑，在-78℃與25℃之間的溫度下，用諸如DAST之親核性氟化劑來處理其中R4 為羥基之式(I )化合物，得到其中R4 為氟之式(I )化合物(流程3b，步驟e)。
可藉由使酮11 (市售的或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備)與溴在乙酸中在60℃與90℃之間的高溫下反應而得到溴酮中間物9 (流程4)。
Figure 02_image101
流程 4
可根據流程5中概述之通用程序進一步修飾式(I )化合物，其中R1 、R2 及R4 如本文所定義，且其中R3 為經溴基取代之B。
Figure 02_image103
流程 5
在鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)、薗頭反應(Sonogashira reaction)或此項技術中已知之其他有機金屬交叉偶合之典型條件下處理含有溴芳基作為R3 之式I化合物，得到經取代之式I化合物，其中溴已經芳基、烯基、炔基、烷基、環烷基、雜芳基或氰基部分置換。此通常需要於諸如二噁烷/水、DMF或甲苯/水之溶劑系統中之合適的反應搭配物，諸如硼酸、三氟硼酸鉀、頻哪醇硼酸酯、末端炔烴或有機鋅化合物；合適的催化劑，例如肆(三苯基膦)鈀(0)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 、Pd2 (dba)3 + Xantphos、cataCXium A Pd G2；有機鹼或無機鹼，諸如碳酸鈉、TEA、TMEDA或碳酸銫。反應通常在100℃與120℃之間的高溫下在惰性氛圍(氬氣)下進行。在薗頭偶合的情況下，需要添加碘化銅(I)，從而得到其中R6 = 炔基之I 。
可根據流程6中概述之程序獲得式(I )化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 及n如本文所定義，且其中R1 為經芳基、雜芳基或雜環基取代之芳基或雜芳基。
Figure 02_image105
流程 6
在鈴木-宮浦反應之典型條件下處理含有硼酸或硼酸酯之式12 化合物，得到經取代之式I化合物，其中硼酸根已經芳基、雜芳基或雜環基部分置換。此通常需要於諸如二噁烷/水、DMF、甲苯/水之溶劑系統中之合適的反應搭配物13 ，例如鹵芳基、鹵雜芳基或鹵雜環基；及合適的催化劑，例如PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 、Pd2 (dba)3 + Xantphos、(A-ta Phos)2 PdCl2 、cataCXium A Pd G2；有機鹼或無機鹼，諸如碳酸鈉、TEA、TMEDA或碳酸銫。反應通常在100℃與120℃之間的高溫下在惰性氛圍(氬氣)下進行。
亦可根據流程 7 中概述之通用程序獲得式(I )化合物，其中R1 、R2 及R3 如本文所定義，R4 為氫，且其中Y為-S-。
Figure 02_image107
流程 7
藉由用甲磺醯氯、鹼(諸如三乙胺)及催化劑(諸如4-二甲胺基吡啶)進行處理，將二醇5 或7 轉化成其對應的單甲磺酸酯。隨後在諸如DMSO之溶劑中與硫代乙酸鉀反應，得到中間物13 (流程7，步驟a及b)。隨後藉由用(例如)亞硫醯氯進行處理，接著添加諸如吡啶之鹼，將13 之其餘羥基轉化成對應的氯基中間物。隨後用甲醇鈉處理所得氯基中間物，得到環化的硫化物I (若Z = -CO-R1)或14 (若Z = Boc) (流程7，步驟c + d)。在類型14 之化合物的情況下，使用諸如TFA或HCl之酸對Boc基團去保護，且隨後使用例如偶合劑(諸如HATU、T3P、EDC)與鹼(諸如TEA或DIPEA)之組合，用合適的羧酸1 醯化，得到式I化合物(流程7，步驟e + f)。整體合成係根據Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016 ,26 (23), 第5695-5702頁及US 9,573,961 B2進行。
可根據流程8中概述之通用程序進一步修飾式(I )化合物，其中R1 、R2 及R3 如本文所定義，R4 為氫，且其中Y為硫。藉由採用熟習此項技術者已知之方法，例如藉由用mCPBA、過氧化氫或高碘酸鈉來進行處理，使得硫醚I 氧化，視所選條件而定，將產生呈I 型之混合物或純化合物形式之式I化合物，其中Y為亞碸及或碸。隨後可藉由製備型HPLC或SFC分離I 型之碸及亞碸之混合物，得到純產物。
Figure 02_image109
流程 8
並非市售的羧酸1 (其中R5 如本文所定義)可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如藉由下方流程9a至9e中所描述之方法製備。
Figure 02_image111
流程 9a
可以溴苯甲酸酯15 為起始物質，藉由使用鈴木-宮浦反應之典型條件來獲得中間物17 。此需要於諸如THF/H2 O或二噁烷/H2 O之溶劑系統中之合適的硼酸或硼酸酯16 ；鈀催化劑，諸如XPhos-Pd-G2、(A-ta Phos)2 PdCl2 、(APhos)2 PdCl2 ；鹼，諸如K3 PO4 、K2 CO3 或Cs2 CO3 。反應通常在100℃與120℃之間的高溫下在惰性氛圍(氬氣)下進行。2-雜環硼酸酯之反應理想上藉由另外添加氯化銅(I)促進(流程9a，步驟a)。在水溶液中使用諸如氫氧化鋰之鹼進行皂化反應，得到1 型羧酸(流程9a，步驟b)。
Figure 02_image113
流程 9b
亦可以硼酸或苯甲酸硼酸酯18 為起始物質，藉由使用鈴木-宮浦反應之典型條件來獲得中間物17 。此需要於諸如THF/H2 O或二噁烷/H2 O之溶劑系統中之合適的鹵芳基、鹵雜芳基或鹵雜環基19 ；鈀催化劑，諸如XPhos-Pd-G2、(A-ta Phos)2 PdCl2 、(APhos)2 PdCl2 ,；鹼，諸如K3 PO4 、K2 CO3 或Cs2 CO3 。反應通常在100℃與120℃之間的高溫下在惰性氛圍(氬氣)下進行。2-雜芳基硼酸酯之反應理想上藉由另外添加氯化銅(I)促進(流程9b，步驟a)。在水溶液中使用諸如氫氧化鋰之鹼進行皂化反應，得到1 型羧酸(流程9b，步驟b)。
Figure 02_image115
流程 9c
可以溴苯甲酸酯15 為起始物質，藉由使用布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)之典型條件來獲得中間物21 。此需要於諸如甲苯或二噁烷之溶劑中之合適的胺20 ；鈀催化劑，諸如具有磷化氫配位體之Pd2 (dba)3 ，諸如DavePhos或Xantphos；鹼，諸如K3 PO4 、K2 CO3 或Cs2 CO3 。反應通常在100℃與120℃之間的高溫下在使用氬氣之惰性氛圍下進行(流程9c，步驟a)。在水溶液中使用諸如氫氧化鋰之鹼進行21 之皂化反應，得到1型羧酸(流程9c，步驟b)。
Figure 02_image117
流程 9d
在一些情況下，尤其在A為噁唑的情況下，與溴苯甲酸酯之偶合可藉由使用未經取代之噁唑22 直接達成(流程9d)，如Org. Lett. 2010 ,12 (16), 第3578-3581頁中所描述。
在水溶液中使用諸如氫氧化鋰之鹼進行16 之皂化反應，得到1 型羧酸(流程9d，步驟b)。
Figure 02_image119
流程 9e
可使用薗頭反應之典型條件(Pd(dppf)Cl2 、碘化銅(I)、二乙胺、DMF、120℃)，使芳基/雜芳基鹵化物15 與乙炔基三甲基矽烷交叉偶合。在室溫下在THF/MeOH中用碳酸鉀進行去保護，得到炔烴中間物23 (流程9e，步驟a+b)。在100℃與130℃之間的高溫下，在諸如DMF/MeOH之溶劑系統中，使用諸如碘化銅(I)之適合銅催化劑，用疊氮基三甲基矽烷處理23 ，得到三唑24 (流程9e，步驟c)。在水溶液中使用諸如氫氧化鋰之鹼進行24 之皂化反應，得到1型羧酸(流程9e，步驟d)。
並非市售的環氧乙烷4 (其中B、R6 及p如本文所定義)可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如藉由下文所描述之方法製備。
Figure 02_image121
流程 10
在典型的鈴木-宮浦條件下(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物、三乙胺、於乙醇中、在氬氣下、在100℃至130℃下)，用三氟(乙烯基)硼酸鉀處理芳基鹵化物或雜芳基鹵化物25 ，得到乙烯基芳烴或乙烯基雜芳烴26 (流程10，步驟a)。此等乙烯基芳烴或乙烯基雜芳烴可藉由例如以下方式而朝向環氧乙烷4 氧化(流程10，步驟b)：在0℃下在DCM中使用甲基三側氧基錸加1H-吡唑及過氧化氫；在室溫下在水及二噁烷中使用NBS，隨後在0℃下用NaOH水溶液處理；在室溫下在DCM中使用mCPBA。
在一個態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物之方法，如本文所揭示之流程中之任一者中所描述。
在另一態樣中，本發明提供製備如本文所描述之式(I)化合物之方法，其包含： (a)    使二醇5 (其中R1 及R3 如本文所定義)
Figure 02_image123
與諸如(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP，Tsunoda試劑)之醚化試劑反應，得到該式(I )化合物，其中X為-CH2 CHR3 -，Y為-O-，R1 及R3 如本文所定義，且R2 為氫；或 (b)    使胺8a (其中Y、R2 及R3 如本文所定義)
Figure 02_image125
與羧酸1 (其中R1 如本文所定義)
Figure 02_image127
在鹼(諸如三甲胺或二異丙胺)及偶合試劑(諸如HATU、T3P或EDC*HCl)存在下反應，得到該式(I)化合物，其中X為-CH2 CHR3 -，Y、R1 及R3 如本文所定義，且R2 為氫；或 (c)    使式(I)化合物(其中Y如本文所定義，X為-CH2 CR3 R4 -，R1 至R3 如本文所定義，且R4 為羥基)在脫水條件下，例如在高溫下使用TES及TFA，得到其中Y如本文所定義、X為-CH2 CHR3 -且R1 至R3 如本文所定義之式(I)化合物及/或其中Y如本文所定義、X為-CH=CR3 -且R1 至R3 如本文所定義之式(I)化合物；或 (d)    使式(I)化合物(其中Y如本文所定義，X為-CH2 CR3 R4 -，R1 至R3 如本文所定義，且R4 為羥基)與諸如DAST之親核性氟化劑反應，得到式(I)化合物，其中X為-CH2 CFR3 -，且R1 至R3 如本文所定義；或 (e)    使式(I)化合物
Figure 02_image129
(其中R1 、R2 、R4 及B如本文所定義，且R6 為溴)進行過渡金屬催化之交叉偶合反應，諸如鈴木-宮浦反應或薗頭反應，得到式(I)化合物
Figure 02_image131
其中R1 、R2 、R4 及B如本文所定義，且R6 係選自芳基、烯基、炔基、烷基、氰基、環烷基及雜芳基；或 (f)    使化合物12 (其中R1 為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之芳基或雜芳基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素及氰基；且R2 至R4 如本文所定義)
Figure 02_image133
與化合物13 (其中A、R5 及n如本文所定義)在以下各者存在下進行鈴木-宮浦交叉偶合反應：
Figure 02_image135
過渡金屬催化劑，例如PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 、Pd2 (dba)3 + Xantphos、(A-ta Phos)2 PdCl2 或cataCXium A Pd G2；及有機鹼或無機鹼，諸如碳酸鈉、三乙胺、TMEDA或碳酸銫；得到該式(I)化合物，其中R1 為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之芳基或雜芳基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素及氰基；且R2 至R5 及n如本文所定義
Figure 02_image137
；或 (g)    使式(I)化合物(其中Y為硫，且R1 、R2 及R3 如本文所定義)
Figure 02_image139
與諸如mCPBA、過氧化氫或高碘酸鈉之氧化劑反應，得到式(I)化合物，其中Y為亞碸或碸，且R1 、R2 及R3 如本文所定義。
Figure 02_image141
在一個態樣中，當根據本文中所描述之任一方法製備時，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物。
MAGL 抑制活性 本發明之化合物為MAGL抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於抑制哺乳動物之MAGL。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於抑制哺乳動物之MAGL之方法。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以抑制哺乳動物之MAGL的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物之MAGL之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
藉由在天然受質2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，接著可進行質譜分析，從而剖析化合物之MAGL抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG分析」。
在384孔分析培養盤(PP，Greiner目錄號784201)中以20 µL之總體積進行2-AG分析。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中，在聚丙烯培養盤中，在3倍稀釋步驟中製得化合物稀釋液，得到12.5 μM至0.8 pM之分析中之最終濃度範圍。將0.25 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至9 µL於分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100 mL)、0.01% (v/v) Tween)中之MAGL中。震盪後，將培養盤在RT下培育15 min。為了開始反應，添加10 µL於分析緩衝液中之2-花生四烯酸甘油。分析中之最終濃度為50 pM MAGL及8 µM 2-花生四烯酸甘油。震盪且在RT下培育30 min之後，藉由添加40 µL含有4 µM d8-花生四烯酸之ACN來淬滅反應物。藉由耦接至三重四極質譜儀(Agilent 6460)之聯機SPE系統(Agilent Rapidfire)追蹤花生四烯酸之量。在ACN/水液體設定中使用C18 SPE濾筒(G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉變：花生四烯酸303.1→259.1，且d8-花生四烯酸311.1→267.0。基於強度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]計算化合物之活性。表 1
實例 結構 IUPAC 名稱 MAGL IC50 (nM)
1
Figure 02_image143
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 18.3
2
Figure 02_image145
 (2-溴-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 14.6
5
Figure 02_image147
 (4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 28.2
6
Figure 02_image149
 [(3R,9aS)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 10.9
8
Figure 02_image151
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲酮 705.2
9
Figure 02_image153
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氟-3-甲氧基-苯基)甲酮 85.6
10
Figure 02_image155
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3R,9aS)-3-[4-氟-3-[外消旋-(E)-丙-1-烯基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 178.6
11
Figure 02_image157
 [(3R,9aS)-3-(4-氟-3-苯基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 259
12
Figure 02_image159
 [(3S,9aS)-3-(4-氟-3-苯基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 575.3
13
Figure 02_image161
 [(3R,9aS)-3-(4-氟-3-丙-1-炔基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 237.9
14
Figure 02_image163
 [(3,9aS)-3-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 153.5
16
Figure 02_image165
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(4-氯-3-喹啉基)甲酮 131.5
17
Figure 02_image167
 [(3S,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)甲酮 4567.8
18
Figure 02_image169
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3,5-二甲氧基-苯基)甲酮 51.2
19
Figure 02_image171
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基)甲酮 304.7
20
Figure 02_image173
 2-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-6-甲基-苯甲腈 120.6
21
Figure 02_image175
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮 746.3
22
Figure 02_image177
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-苯基-苯基)甲酮 16.1
23
Figure 02_image179
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(2-甲氧基苯基)苯基]甲酮 26.3
24
Figure 02_image181
 [(3R,9aS)-3-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 94.8
25
Figure 02_image183
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]甲酮 131.1
26
Figure 02_image185
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 10.6
27
Figure 02_image187
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基]甲酮 210
28
Figure 02_image189
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-甲基-4-吡啶基)苯基]甲酮 32.6
29
Figure 02_image191
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噠嗪-4-基-苯基)甲酮 202
30
Figure 02_image193
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(2-吡啶基)苯基]甲酮 49.2
31
Figure 02_image195
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噠嗪-3-基-苯基)甲酮 173.2
32
Figure 02_image197
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(rel-3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-9a-甲基-1,3,4,6,7,9-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 334.5
33
Figure 02_image199
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(rel-3S,9aR)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-9a-甲基-1,3,4,6,7,9-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 1912
34
Figure 02_image201
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(4-甲基噠嗪-3-基)苯基]甲酮 1444.2
35
Figure 02_image203
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(5-甲基嘧啶-4-基)苯基]甲酮 1084.9
36
Figure 02_image205
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-咪唑-5-基)苯基]甲酮 7.4
37
Figure 02_image207
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-甲基-2-吡啶基)苯基]甲酮 277.4
38
Figure 02_image209
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 1.9
39
Figure 02_image211
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1,5-二甲基吡唑-4-基)苯基]甲酮 49.7
40
Figure 02_image213
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-甲基異噁唑-4-基)苯基]甲酮 160.3
41
Figure 02_image215
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(4-氯-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮 63.8
42
Figure 02_image217
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]甲酮 48.6
43
Figure 02_image219
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-(N-嗎啉基)-苯基)甲酮 119.7
44
Figure 02_image221
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-三唑-5-基)苯基]甲酮 50
45
Figure 02_image223
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 19.4
46
Figure 02_image225
 [(3S,9aR)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 177.5
47
Figure 02_image227
 [3-(3-雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 133.7
48
Figure 02_image229
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[3-[4-(二氟甲基)苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 146.2
49
Figure 02_image231
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 1
50
Figure 02_image233
 [(3S,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 417.6
51
Figure 02_image235
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 4984.9
52
Figure 02_image237
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3R,9aR)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 1383.2
53
Figure 02_image239
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3R,9aR)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 76
54
Figure 02_image241
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3S,9aR)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 975.4
58
Figure 02_image243
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3S,9aS)-3-(5-氯-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 2221.6
59
Figure 02_image245
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3R,9aS)-3-(5-氯-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 543.6
60
Figure 02_image247
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 951.1
61
Figure 02_image249
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3R,9aR)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 294.4
63
Figure 02_image251
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 1309.0
65
Figure 02_image253
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 13.8
66
Figure 02_image255
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3R,9aR)-3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 531.1
67
Figure 02_image257
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 8.4
68
Figure 02_image259
 [(9aS)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 15.8
69
Figure 02_image261
 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[(3R,9aS)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 51.8
70
Figure 02_image263
 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[(9aS)-3-(6-溴-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 44.6
71
Figure 02_image265
 [(3S,9aS)-3-羥基-3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 4026.0
72
Figure 02_image267
 5-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-2-氟-苯甲腈 61.4
73
Figure 02_image269
 (2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基)((9aS)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮 53.3
74
Figure 02_image271
 3-[(3S,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 2211.9
75
Figure 02_image273
 3-[(3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 850.4
76
Figure 02_image275
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噁唑-5-基-苯基)甲酮 15.5
77
Figure 02_image277
 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 46.3
78
Figure 02_image279
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 129.7
80
Figure 02_image281
 4-[3-[(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡唑-3-甲腈 26.2
81
Figure 02_image283
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 80.4
82
Figure 02_image285
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 15.9
83
Figure 02_image287
 (2-氯-3-甲氧基苯基)((3S,9aS)-3-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮 94.4
84
Figure 02_image289
 (2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮 332.7
85
Figure 02_image291
 [(3S,9aS)-3-羥基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 38.2
86
Figure 02_image293
 [(3S,9aS)-3-羥基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噁唑-4-基-苯基)甲酮 237.3
87
Figure 02_image295
 [3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 983.2
88
Figure 02_image297
 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[(3S,9aS)-3-氟-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 10.7
89
Figure 02_image299
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 2030.6
90
Figure 02_image301
 [(3R,9aS)-3-(4-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 2311.4
91
Figure 02_image303
 [(3S,9aS)-3-(4-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 232.5
92
Figure 02_image305
 [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 9.1
93
Figure 02_image307
 [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 81.9
94
Figure 02_image309
 [(9aS)-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 219.7
95
Figure 02_image311
 [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 7.6
96
Figure 02_image313
 [(3S,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 1242.7
97
Figure 02_image315
 [(3S,9aS)-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 439.4
98
Figure 02_image317
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 30.7
99
Figure 02_image319
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[4-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 284.1
100
Figure 02_image321
 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 55.3
101
Figure 02_image323
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[5-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 133.2
102
Figure 02_image325
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氟-3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]甲酮 20.7
103
Figure 02_image327
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]甲酮 28.2
104
Figure 02_image329
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[4-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 89.5
105
Figure 02_image331
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡啶-2-酮 8.9
106
Figure 02_image333
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡啶-2-酮 14.3
107
Figure 02_image335
 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[5-氯-4-溴-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 12.6
108
Figure 02_image337
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基]甲酮 10.5
109
Figure 02_image339
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 1.6
110
Figure 02_image341
 [(3R,9aS)-3-(4-溴-3-氯-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 5.0
111
Figure 02_image343
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)甲酮 5.8
112
Figure 02_image345
 4-[3-[(3R,9aS)-3-[2-側氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-5-氟-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 6.5
113
Figure 02_image347
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 7.6
114
Figure 02_image349
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-5-氟-苯基]-1H-吡啶-2-酮 10.8
115
Figure 02_image351
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(5-氯-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-5-氟-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 13.5
116
Figure 02_image353
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)甲酮 15.9
117
Figure 02_image355
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(5-氯-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 17.4
118
Figure 02_image357
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-3H-噁唑-2-酮 33.1
119
Figure 02_image359
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 34.7
120
Figure 02_image361
 [(3R,9aS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 42.4
121
Figure 02_image363
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-3H-噁唑-2-酮 46.4
122
Figure 02_image365
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-3H-噁唑-2-酮 48.6
123
Figure 02_image367
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 55.7
124
Figure 02_image369
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮 57.6
125
Figure 02_image371
 [(3R,9aS)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 82.8
126
Figure 02_image373
 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]哌嗪-2-酮 96.2
127
Figure 02_image375
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-異噻唑-4-基-苯基)甲酮 97.7
128
Figure 02_image377
 [(3R,9aS)-3-(2,4,5-三氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 102.6
129
Figure 02_image379
 [(3R,9aS)-3-(2,4-二氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 112.9
130
Figure 02_image381
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-(2,3,4-三氟苯基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 117.1
131
Figure 02_image383
 [(3S,9aS)-3-(4-溴-5-甲氧基-2-噻吩基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 118.1
132
Figure 02_image385
 4-[3-[(3R,9aS)-3-[4-側氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-5-氟-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 131.1
133
Figure 02_image387
 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-5-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 141.8
134
Figure 02_image389
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮 144.1
135
Figure 02_image391
 5-[(3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-3-氯-2-氟-苯甲腈 145.5
136
Figure 02_image393
 3-[(3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 152.1
137
Figure 02_image395
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-噁唑-5-基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 182.4
138
Figure 02_image397
 3-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡唑-5-甲腈 190.3
139
Figure 02_image399
 [(3S,9aS)-3-[2-(4-氟苯基)噻唑-4-基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 254.4
140
Figure 02_image401
 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(4-氟-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 277.0
141
Figure 02_image403
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 288.3
142
Figure 02_image405
 [(3R,9aS)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 332.0
143
Figure 02_image407
 [(3S,9aS)-3-羥基-3-(3-苯基異噁唑-5-基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 348.3
144
Figure 02_image409
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 354.8
145
Figure 02_image411
 [(9aS)-3-(4-氟-3-噁唑-5-基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 363.0
146
Figure 02_image413
 [(3S,9aS)-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 378.0
147
Figure 02_image415
 3-[(3R,9aS)-8-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 384.9
148
Figure 02_image417
 [(3S,9aS)-3-[5-氯-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 426.1
149
Figure 02_image419
 [(3R,9aS)-3-(2,3-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 467.8
150
Figure 02_image421
 [(3R,9aS)-3-(2-氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 546.3
151
Figure 02_image423
 4-[3-[(3S,9aS)-3-[4-側氧基-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-5-氟-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 575.4
152
Figure 02_image425
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-咪唑-2-甲腈 580.6
153
Figure 02_image427
 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 704.7
154
Figure 02_image429
 [(3R,9aS)-3-(3-氯-5-噁唑-5-基-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 769.0
155
Figure 02_image431
 3-[(3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 780.1
156
Figure 02_image433
 [(9aS)-3-[4-氟-3-(1-甲基吡咯-3-基)苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 814.7
157
Figure 02_image435
 [(3S,9aS)-3-(3-溴異噁唑-5-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 849.3
158
Figure 02_image437
 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-噠嗪-4-酮 1016.3
159
Figure 02_image439
 [(3S,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)甲酮 1481.3
160
Figure 02_image441
 [(3S,9aS)-3-羥基-3-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-4-基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 1600.4
161
Figure 02_image443
 [(9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 3.1
162
Figure 02_image445
 [(9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 21.6
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之MAGL抑制IC50 ，如本文所描述之MAGL分析中所量測。
在一個實施例中，如本文所描述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有0.000001 µM與25 µM之間的IC50 (MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005 µM與10 µM之間的IC50 值，更特定化合物具有0.00005 µM與5 µM之間的IC50 值，如本文所描述之MAGL分析中所量測。
使用本發明化合物 在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之癌症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣之藥劑。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之藥劑。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之多發性硬化之藥劑。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症及/或疼痛之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一尤其較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
醫藥組合物及投與 在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)化合物及治療惰性載劑。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑之形式)。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧形式)或經直腸(例如以栓劑形式)投與。然而，投與亦可以非經腸方式實現，諸如經肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯可與醫藥學上惰性的無機或有機佐劑一起加工，以產生錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。可例如使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此等佐劑。
軟明膠膠囊之合適佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之合適佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之合適佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之合適佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他治療學上有價值之物質。
劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投與的情況下，適當的每日劑量應為每公斤體重約0.1 mg至20 mg，較佳為每公斤體重約0.5 mg至4 mg (例如，每個人約300 mg)，較佳分成可例如由相同量組成的1至3次單獨劑量。然而，將清楚，當此展示為指明時，可超出本文中給出之上限。
實例 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應視為限於實例之範疇。
在製備型實例以對映異構體混合物之形式獲得的情況下，可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如藉由掌性層析(例如，掌性SFC)或結晶來分離純對映異構體。
若未另外指定，則所有反應物實例及中間物在氬氣氛圍下製備。
縮寫 AcOH = 乙酸，ACN = 乙腈，Bn = 苯甲基，BINAP = (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)，Boc = 第三丁氧基羰基，CAS RN = 化學文摘登記號，Cbz = 苯甲氧羰基，Cs2 CO3 = 碳酸銫，CO = 一氧化碳，CuCl = 氯化銅(I)，CuCN = 氰化銅(I)，CuI = 碘化銅(I)，DAST = 三氟化(二乙胺基)硫，DBU = 1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯，DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯，DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯，DMAP = 4-二甲胺基吡啶，DME = 二甲氧基乙烷，DMEDA = N,N'-二甲基乙二胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙胺，dppf = 1,1雙(二苯基膦基)二茂鐵，EDC·HCl = N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EI = 電子碰撞，ESI = 電噴霧電離，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，FA = 甲酸，H2 O = 水，H2 SO4 = 硫酸，HATU = 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠-3-氧化物六氟磷酸酯，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
Figure 109123050-A0304-12-01
-六氟-磷酸酯，HCl = 鹽酸，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑，HPLC = 高效液相層析，iPrMgCl = 氯化異丙基鎂，I2 = 碘，IPA = 2-丙醇，ISP = 正離子噴霧(模式)，ISN = 負離子噴霧(模式)，K2 CO3 = 碳酸鉀，KHCO3 = 碳酸氫鉀，KI = 碘化鉀，KOH = 氫氧化鉀，K3 PO4 = 磷酸三鉀，LiAlH4 或LAH = 氫化鋰鋁，LiHMDS = 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰，LiOH = 氫氧化鋰，mCPBA = 間氯過氧苯甲酸，MgSO4 = 硫酸鎂，min = 分鐘，mL = 毫升，MPLC = 中壓液相層析，MS = 質譜，nBuLi = 正丁基鋰，NaBH3 CN = 氰基硼氫化鈉，NaH = 氫化鈉，NBS = N-溴代丁二醯亞胺，NaHCO3 = 碳酸氫鈉，NaNO2 = 亞硝酸鈉，NaBH(OAc)3 = 三乙醯氧基硼氫化鈉，NaOH = 氫氧化鈉，Na2 CO3 = 碳酸鈉，Na2 SO4 = 硫酸鈉，Na2 S2 O3 = 硫代硫酸鈉，NBS = N-溴代丁二醯亞胺，nBuLi = 正丁基鋰，NEt3 = 三乙胺(TEA)，NH4 Cl = 氯化銨，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc = 乙醯氧基，T3 P = 丙基膦酸酐，PE = 石油醚，PG = 保護基，Pd-C = 鈀/活性碳，PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，Pd2 (dba)3 = 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，Pd(OAc)2 = 乙酸鈀(II)，Pd(OH)2 = 氫氧化鈀，Pd(PPh3 )4 = 肆(三苯基膦)鈀(0)，PTSA = 對甲苯磺酸，R = 任何基團，RP = 逆相，RT = 室溫，SFC = 超臨界流體層析，S-PHOS = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基，TBAI = 碘化四丁基銨，TEA = 三乙胺，TES = 三乙基矽烷，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺，T3P = 1-丙烷膦酸酐，ZnCl2 = 氯化鋅，Hal = 鹵素。
中間物 1 (2- 氯 -3- 甲氧基 - 苯基 ) -[3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 甲酮 將4-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，6.5 mmol)溶解於25 ml含4M HCl之二噁烷中，且在室溫下攪拌90 min。真空移除溶劑，且將殘餘物溶解於0.1 M HCl (水溶液)中，用乙酸乙酯萃取，用4M NaOH (水溶液)鹼化，且再次用EtOAC萃取，得到產物。由於產物之高極性，因此使用過量的乙酸乙酯，且進行若干次萃取，自鹼性水相得到產物。合併有機溶離份，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，得到1.295 g中間物1。不進一步純化。ESI(MS) m/z = 285.3 [M+H]+
a) 4-(2- 氯 -3- 甲氧基苯甲醯基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將2-氯-3-甲氧基苯甲酸(1.29 g，6.94 mmol)、2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1500 mg，6.94 mmol)及HATU (2.51 g，6.59 mmol)之混合物溶解於25 ml乙酸乙酯中。向溶液中添加DIPEA (1.79 g，2.42 ml，13.9 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO3 洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發，且進一步高真空乾燥。所得粗殘餘物藉由急驟管柱層析(二氧化矽50 g，40 ml/min EtOAc/庚烷0-100%)純化。合併產物溶離份且蒸發，得到2.5 g所要產物。ESI(MS) m/z = 329.2 [M-56]+
中間物 1S (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲酮 以對映純(S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯為起始物質，如針對中間物1所描述合成中間物1S。
中間物 2 (3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪 將(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(2.52 g，6.8 mmol)溶解於含4M HCl之二噁烷(17 ml，68 mmol)中，且將溶液在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於1M HCl水溶液中且用EtOAc洗滌。水相用4M NaOH鹼化，變得混濁，且用EtOAc萃取。合併有機相，經Na2 SO4 乾燥，且真空移除溶劑。得到1.52 g呈蠟質黃色固體狀之中間物2，且其直接用於下一步驟。ESI(MS) m/z = 271.2 [M+H]+
a) 2-(3- 氯 - 4- 氟 - 苯基 ) 環氧乙烷 在0℃下將2-氯-1-氟-4-乙烯基苯(2.97 g，19 mmol)溶解於DCM (100 ml)中，隨後添加3-氯過氧苯甲酸(4.91 g，28.5 mmol)，且使混合物緩慢升溫直至室溫，保持隔夜。隨後將反應混合物用飽和Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 及鹽水分別洗滌一次。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且蒸發至乾。粗物質藉由急驟層析(矽膠，100 g，0%至70% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色液體狀之產物(2.57 g)。化合物並未在ESI(MS)上電離。
b) (3S)-4-(2-(3- 氯 - 4- 氟苯基 )-2- 羥乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將2-(3-氯-4-氟苯基)環氧乙烷(1.285 g，7.45 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.42 g，11.2 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，隨後放入密封試管中，且在微波中在150℃下加熱40 min。蒸發溶劑，粗物質藉由急驟層析(矽膠，100 g，10%至100% EtOAc (+10% EtOH)/庚烷)純化，得到2.57 g呈淡黃色油狀物之所要產物。ESI(MS) m/z = 389.2 [M+H]+
c) (3R,9aS)-3-(3- 氯 -4- 氟苯基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 將(3S)-4-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.14 g，13.2 mmol)溶解於無水甲苯(50 ml)中，將溶液轉移至經氬氣淨化、直火烘乾之燒瓶中，且將溶液用氬氣進一步脫氣，隨後一次性添加2-(三丁基-l5-亞磷烷基(phosphaneylidene))乙腈(5.58 g，6.07 ml，23.1 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1.5 h。用EtOAc/飽和NaHCO 3 萃取反應混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，100 g，0%至100% EtOAc/庚烷)純化2次。合併產物溶離份且蒸發，得到2.53 g呈淡棕色油狀物之所要產物。ESI(MS) m/z = 371.2 [M+H]+ 。所要反式異構體(3R,9aS)為主要產物(比率4:1)
中間物 3 (9aS)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪 將(S)-3-(3-溴-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(1.78 g，4.29 mmol)溶解於21.4 ml含4M HCl之二噁烷中，且在室溫下攪拌120 min。真空移除溶劑，且將殘餘物溶解於0.1 M HCl (水溶液)中，用乙酸乙酯萃取，用4M NaOH (水溶液)鹼化，且再次用EtOAC萃取，得到產物。合併有機溶離份，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，得到1.3 g中間物3。不進一步純化。ESI(MS) m/z = 315.1 [M+H]+
a) (S)-4-(2-(3- 溴 -4- 氟苯基 )-2- 羥乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將2-(3-溴-4-氟苯基)環氧乙烷(1.0 g，4.6 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.49 g，6.91 mmol)溶解於乙醇(17 mL)中，隨後放入密封試管中，且在微波中在130℃下加熱80 min並在150℃下加熱25 min以完成反應。蒸發溶劑，粗物質藉由急驟層析(矽膠，120 g，0%至60% EtOAc (+10% EtOH)/庚烷)純化，得到1.57 g呈無色油狀物之所要產物。ESI(MS) m/z = 433.1 [M+H]+
b) (S)-3-(3- 溴 -4- 氟苯基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 將(S)-4-(2-(3-溴-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.2 g，7.38 mmol)溶解於無水甲苯(50 ml)中，將溶液轉移至經氬氣淨化、直火烘乾之燒瓶中，且將溶液用氬氣進一步脫氣，隨後一次性添加2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(3.12 g，3.39 ml，12.9 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1.5 h。用EtOAc/飽和NaHCO3 萃取反應混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，100 g，0%至60% EtOAc/庚烷)純化。合併產物溶離份且蒸發，得到1.8 g呈蠟質黃色固體狀之所要產物。ESI(MS) m/z = 415.2 [M+H]+
中間物 4 (3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪 將3-(3-氯-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(350 mg，944 µmol)溶解於4.72 ml含4M HCl之二噁烷中，且在室溫下攪拌120 min。真空移除溶劑，且將殘餘物溶解於0.1 M HCl (水溶液)中，用乙酸乙酯萃取，用4M NaOH (水溶液)鹼化，且再次用EtOAC萃取，得到產物。合併有機溶離份，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，得到243 mg呈蠟質橙色固體狀之中間物4。不進一步純化。ESI(MS) m/z = 285.2 [M+H]+
a) 4-(2-(3- 氯 - 4- 氟苯基 )-2- 羥乙基 )-3-( 羥甲基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 將2-(3-氯-4-氟苯基)環氧乙烷(843 mg，3.91 mmol)及3-(羥甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 g，3.91 mmol)溶解於乙醇(17 ml)中，隨後放入密封試管中，且在140℃下微波處理115 min並在150℃下微波處理20 min。幾乎完成轉化。蒸發溶劑，且殘餘物藉由急驟層析(120 g SiO2 ，0%-80%乙酸乙酯/庚烷)純化。合併產物溶離份且蒸發，得到950 mg呈無色蠟質固體狀之所要產物。ESI(MS) m/z = 403.4 [M+H]+
b) 3-(3- 氯 -4- 氟苯基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 將4-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(950 mg，2.36 mmol)溶解於無水甲苯(14.3 ml)中，將溶液轉移至經氬氣淨化、直火烘乾之燒瓶中，且將溶液用氬氣進一步脫氣，隨後一次性添加2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(1.14 g，1.24 ml，4.72 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱5 h。用EtOAc/飽和NaHCO3 萃取反應混合物，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至70% EtOAc/庚烷)純化。合併產物溶離份且蒸發，得到340 mg呈黏稠黃色油狀物之所要產物。ESI(MS) m/z = 385.3 [M+H]+
中間物 5 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[(3S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基]甲酮 將(S)-4-(2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.151 g，344 µmol)與含4 M HCl之二噁烷(1.29 ml，5.16 mmol)合併，得到無色溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後將反應混合物濃縮，溶解於10 ml飽和NaHCO3 中，且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，得到呈無色油狀物之目標化合物(117 mg)。ESI(MS) m/z = 339.1 [M+H]+
a) 2- 氯 -3-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯 將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(849 mg，2.86 mmol)、4-溴-3-氟-1H-吡唑(350 mg，2.12 mmol)、(APhos)2 PdCl2 (150 mg，212 µmol)及K2 CO3 (880 mg，6.36 mmol)分散於15 ml二噁烷及4 ml水中，且用氬氣脫氣。隨後使其在微波中反應(90℃，30 min)，之後將其倒入飽和NaHCO3 中且萃取至EtOAc中兩次，經Na2 SO4 乾燥，並且真空濃縮。粗產物隨後藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至50% EtOAc/庚烷)純化。合併產物溶離份且蒸發，得到201 mg呈黃色固體狀之所要產物。ESI(MS) m/z = 255.1 [M+H]+
b) 2- 氯 -3-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸 向2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(326 mg，1.28 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中添加1 M LiOH水溶液(3.84 ml，3.84 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後將混合物用1 M HCl水溶液酸化，且用2-MeTHF萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到304 mg呈黃色固體狀之所要產物。ESI(MS) m/z = 241.1 [M+H]+
c) (S)-4-(2- 氯 -3-(3- 氟 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲醯基 )-2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(300 mg，1.25 mmol)、(S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.925 mmol)及HATU (527 mg，1.39 mmol)溶解於DMF (5 ml)中。添加DIPEA (359 mg，2.77 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌2.5小時。隨後將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 洗滌兩次，且將水相用EtOAc反萃取兩次。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，與矽膠混合，且真空濃縮。隨後藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至10% MeOH/DCM)純化，且接著藉由逆相管柱層析(HPLC製備型方法F)純化。獲得呈白色固體狀之產物(151 mg)。ESI(MS) m/z = 437.3 [M-H]-
中間物 6 (3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇 將(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(1當量，2.356 g)與27 ml含4 M HCl之二噁烷及10 ml二噁烷混合，且在室溫下攪拌所得淺綠色漿液。2.5小時後，將混合物用4 M NaOH水溶液鹼化，且萃取至EtOAc中兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈黃白色泡沫狀之產物(1.75 g)，且其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI(MS) m/z = 287.1 [M+H]+
a)(3R,9aS)-3-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3- 羥基六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 將(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1當量，1.52 g)及DIPEA (1.3當量，1.6 ml)溶解於25 ml THF中。在室溫下經10 min逐滴添加含2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮(1當量，1.77 g)之5 ml THF。20小時後，將粗產物過濾且隨後吸附在二氧化矽上，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析純化(兩次，70 g，EtOAc/庚烷0%至70%)。獲得呈白黃色泡沫狀之產物(2.356 g)。ESI(MS) m/z = 387.2 [M+H]+
中間物 7 2-氟-5-[外消旋-(9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]苯甲腈 將(9aS)-3-(3-氰基-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(0.294 g，813 µmol，不純)溶解於0.5 mL含4 M HCl之二噁烷中，且在室溫下攪拌一小時。隨後，將其真空濃縮，且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI(MS) m/z = 262.2 [M+H]+
a)2- 氟 -5- 乙烯基苯甲腈 將5-溴-2-氟苯甲腈(500 mg，2.5 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(402 mg，3 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(102 mg，125 µmol)及三乙胺(253 mg，2.5 mmol)分散於12 ml乙醇中，用氬氣脫氣，且在微波中反應(120℃，20 min)。隨後將混合物真空濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，之後藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EtOAc/庚烷0%至50%)純化。獲得呈白色固體狀之產物(312 mg)。產物藉由1H-NMR確認。
b)2- 氟 -5-( 環氧乙烷 -2- 基 ) 苯甲腈 在劇烈攪拌下將2-氟-5-乙烯基苯甲腈(0.15 g，1.02 mmol)分散於2 ml水及1 ml二噁烷中。將NBS (218 mg，1.22 mmol)溶解於2 ml水及1 ml二噁烷中，且經15 min逐滴添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後，將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加4 M NaOH水溶液(765 µl，3.06 mmol)。一小時後，將反應混合物倒入15 ml飽和NaHCO3 水溶液中，且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。合併有機層，用水洗滌且隨後用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。獲得呈黃色油狀物之目標分子(153 mg)，且其直接用於下一步驟。產物藉由1H-NMR確認。
c)(3R)-4-(2-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-2- 羥乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將2-氟-5-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈(153 mg，938 µmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(223 mg，1.03 mmol)溶解於MeOH (4 ml)中，且在微波中反應(60 min，120℃)。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，MeOH/DCM 0%至10%)純化，得到264 mg呈黃色油狀物之目標化合物。ESI(MS) m/z = 380.2 [M+H]+
d)(9aR)-3-(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 將(3S)-4-(2-(3-氰基-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.260 g，685 µmol)及(氰基亞甲基)三丁基磷烷(331 mg，1.37 mmol)溶解於無水甲苯(5 ml)中，用氬氣脫氣，且隨後在100℃下反應2小時。隨後將溶液真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得連同殘餘三丁基膦氧化物一起的呈淡棕色油狀物之所要產物(301 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI(MS) m/z = 362.2 [M+H]+
中間物 8 (3R,9aS)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇 將(7R,9aR)-7-羥基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸第三丁酯(150 mg，0.372 mmol)與6 ml含4 M HCl之二噁烷及5 ml二噁烷混合，且在室溫下攪拌。4小時後，將混合物真空濃縮，用4 M NaOH水溶液鹼化，用鹽水稀釋，且萃取至過量EtOAc中，且隨後萃取至2-MeTHF中。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈不純橙色油狀物之產物(165 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI(MS) m/z = 304.2 [M+H]+
a)2- 溴 -1-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 將1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(224 mg，1.19 mmol)、溴(61 μl，1.19 mmol)及乙酸(1.2 ml)混合於壓力管中，且在75℃下反應一小時，此時紅色溶液變為黃色懸浮液。真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EtOAc/庚烷0%至40%)純化。分離出呈白色固體狀之目標化合物(240 mg)。ESI(MS) m/z = 270.0 [M+H]+
b) (7R,9aR)-7- 羥基 -7-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫 -2H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲酸 第三丁 酯 將(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(97 mg，0.45 mmol)及DIPEA (97 μl，0.55 mmol)溶解於2 ml THF中，且冷卻至0℃。經10 min逐滴添加含2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(114 mg，0.425 mmol)之1.5 mL THF。30 min後，使溶液升溫直至室溫，且在4小時後，用水稀釋且萃取至EtOAc中。水相經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EtOAc/庚烷0%至70%)純化。獲得呈白色固體狀之產物(150 mg)。ESI(MS) m/z = 404.2 [M+H]+
中間物 9 (3S,9aS)-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇 根據中間物8合成。ESI(MS) m/z = 304.2 [M+H]+
a)(3S,9aS)-3- 羥基 -3-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 將2-氯-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(473 mg，2.12 mmol)、(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(503 mg，2.33 mmol)及DIPEA (480 μl，2.75 mmol)溶解於10 mL無水THF中，且在50℃下攪拌隔夜且隨後在60℃下攪拌24小時。隨後，真空濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且再次真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EtOAc/庚烷0%至80%)純化。獲得呈灰白色固體狀之目標化合物(437 mg)。ESI(MS) m/z = 404.2 [M+H]+
中間物 10 (3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇鹽酸鹽 以2-溴-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(500 mg，2.13 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(506 mg，2.34 mmol)為起始物質，根據中間物8合成。獲得呈淡藍色固體狀之中間物10 (596 mg，1.94 mmol)。ESI(MS) m/z = 271.2 [M+H]+
中間物 11 (3S,9aS)-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪 將(9aS)-3-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(266 mg，約50%純度，0.34 mmol)溶解於1.5 mL二噁烷及3 mL含4 M HCl之二噁烷中，且在室溫下攪拌。90 min後，將紅色混合物真空濃縮，且藉由逆相管柱層析(HPLC製備型方法E)純化。獲得呈白色固體狀之所需非對映異構體(50 mg)。ESI(MS) m/z = 289.2 [M+H]+
a)3-( 三氟甲基 )-6- 乙烯基噠嗪 以3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(800 mg，4.38 mmol)為起始物質，根據中間物7a)合成。ESI(MS) m/z = 175.0 [M+H]+
b)3-( 環氧乙烷 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 將3-(三氟甲基)-6-乙烯基噠嗪(592 mg，3.4 mmol)分散於6 ml二噁烷及6 ml水中，且冷卻至0℃。經15 min逐滴添加溶解於6 ml二噁烷及12 ml水中之NBS (726 mg，4.08 mmol)，且使燒瓶升溫直至室溫，並且2小時後將其再次冷卻至0℃並逐滴添加NaOH (2.55 mL之4 M水溶液，10.2 mmol)，且30 min後使其升溫直至室溫。再30 min之後，將混合物用含有額外NaCl之飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且萃取至EtOAc中三次，之後經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EtOAc/庚烷，0%至50%)純化，得到272 mg呈淡棕色固體狀之產物。ESI(MS) m/z = 191.0 [M+H]+
c)(3S)-4-(2- 羥基 -2-(6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 根據中間物7 c)合成。ESI(MS) m/z = 407.2 [M+H]+
d)(9aS)-3-(6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 根據中間物7 d)合成。ESI(MS) m/z = 389.2 [M+H]+
中間物 12 3-[(3R,9aS)-3-羥基-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 將(3R,9aS)-3-羥基-3-(2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(527 mg，70%純度，0.88 mmol)與1.6 ml二噁烷及4.4 ml含4 M HCl之二噁烷混合，且在室溫下攪拌兩小時。將混合物真空濃縮，用4 M NaOH水溶液鹼化，用鹽水稀釋，且萃取至過量EtOAc中，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由逆相管柱層析(HPLC製備型方法E)純化。獲得呈淡黃色固體狀之產物(22.3 mg)。ESI(MS) m/z = 320.1 [M+H]+
a)(3R,9aS)-3- 羥基 -3-(2- 側氧基 -6-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 以3-(2-溴乙醯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(400 mg，1.41 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(335 mg，1.55 mmol)為起始物質，根據中間物8 b)合成。ESI(MS) m/z = 420.3 [M+H]+
中間物 13 2-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將含3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(400 mg，1.6 mmol)、5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(500 mg，2.4 mmol)及K3 PO4 (4.81 ml之1 M水溶液，4.81 mmol)之THF (3.2 ml)用氬氣脫氣。添加XPhos-Pd-G2 (126 mg，160 µmol)，且將混合物在100℃下加熱2小時，之後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 35-90%，40 min)純化，得到呈橙色蠟質固體狀之所要產物(122 mg，30%)。ESI(MS) m/z = 251.2 [M+H]+
ii) 向2-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(167 mg，666 µmol)於THF (3.5 ml)中之溶液中添加1 M LiOH水溶液(1.33 ml，1.33 mmol)，且將所得混合物在22℃下攪拌隔夜。隨後將混合物用1 M HCl酸化，且將水層用2-MeTHF萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈橙色黏稠油狀物之產物(142 mg，90%)。ESI(MS) m/z = 237.2 [M+H]+
中間物 14 2-氯-3-(4-甲基-3-吡啶基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(200 mg，802 µmol)、(4-甲基吡啶-3-基)硼酸(137 mg，1 mmol)及K2 CO3 (276 mg，2.4 mmol)與二噁烷(6 ml)混合，且用氬氣脫氣。添加(A-ta Phos)2 PdCl2 (56.8 mg，80.2 µmol)，且將混合物在80℃下加熱15小時。真空濃縮之後，殘餘物經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 30-90%，30 min)純化，得到呈黃色蠟質固體狀之所要產物(105 mg，50%)。ESI(MS) m/z = 262.2 [M+H]+
ii) 向2-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(120 mg，459 µmol)於THF (2.5 ml)中之溶液中添加1 M LiOH水溶液(923 µl，923 µmol)，且將所得混合物在22℃下攪拌隔夜。添加3 mL甲苯，且真空濃縮混合物。不計算產率，且其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI(MS) m/z = 248.1 [M+H]+
中間物 15 2-氯-3-(3-甲基-4-吡啶基)苯甲酸 根據中間物14合成。ESI(MS) m/z = 248.1 [M+H]+
中間物 16 2-氯-3-(噠嗪-4-基)苯甲酸 根據中間物14合成。ESI(MS) m/z = 235.2 [M+H]+
中間物 17 2-氯-3-(吡啶-2-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(200 mg，802 µmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶(329 mg，1.6 mmol)、Cs2 CO3 (522 mg，1.6 mmol)及氯化銅(I) (79.4 mg，802 µmol)溶解於DMF (8.02 ml)中，且用氬氣脫氣。添加XPhos Pd G2 (44.2 mg，56.1 µmol)，且使混合物在100℃下反應16小時，之後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 30-90%，30 min)純化，得到呈淡黃色蠟質固體狀之所要產物(35 mg，18%)。ESI(MS) m/z = 248.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13， ii)。ESI(MS) m/z = 234.1 [M+H]+
中間物 18 2-氯-3-(噠嗪-3-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(215 mg，725 µmol)、3-氯噠嗪鹽酸鹽(230 mg，1.52 mmol)及K2 CO3 (411 mg，2.97 mmol)與二噁烷(4.5 ml)混合，且用氬氣脫氣。添加(A-taPhos)2 PdCl2 (51.3 mg，72.5 µmol)，且使混合物在80℃下反應80 min，之後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 30-100%，30 min)純化，得到呈淡黃色蠟質固體狀之所要產物(24 mg，13%)。ESI(MS) m/z = 249.1 [M+H]+
ii) 根據中間物13， ii)。ESI(MS) m/z = 235.1 [M+H]+
中間物 19 2-氯-3-(4-甲基噠嗪-3-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(219 mg，739 µmol)、3-氯-4-甲基噠嗪(95 mg，739 µmol)及K2 CO3 (204 mg，1.48 mmol)與甲苯(2.1 ml)及水(0.23 mL)混合，且用氬氣脫氣。添加(A-taPhos)2 PdCl2 (52.3 mg，73.9 µmol)，且使混合物在120℃下反應30 min，之後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 30-100%，35 min)純化，得到呈黃色蠟質固體狀之所要產物(30 mg，16%)。ESI(MS) m/z = 263.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13， ii)。ESI(MS) m/z = 249.1 [M+H]+
中間物 20 2-氯-3-(5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸 i) 向微波瓶中裝入2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(200 mg，674 µmol)、4-氯-5-甲基嘧啶(104 mg，809 µmol)及K2 CO3 (186 mg，1.35 mmol)、甲苯(2.25 ml)，且用氬氣脫氣。添加(A-ta Phos)2 PdCl2 (47.8 mg，67.4 µmol)，且將混合物在120℃下加熱30 min。真空濃縮混合物。殘餘物經由急驟層析(SiO2 ，DCM，0-10% MeOH)純化，得到並非完全純的產物。用0至60%之庚烷/EtOAc梯度再純化，得到呈黃色油狀物之所要產物(130 mg，73%)。ESI(MS) m/z = 263.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13。ESI(MS) m/z = 249.1 [M+H]+
中間物 21 2-氯-3-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.01 mmol)、4-碘-1H-咪唑(196 mg，1.01 mmol)及K2 CO3 (2.53 ml，3.03 mmol)與二噁烷(7.5 ml)及水(2.5 ml)混合，且用氬氣脫氣。添加(APhos)2 PdCl2 (71.6 mg，101 µmol)，且使混合物在115℃下反應30 min，之後真空濃縮，且經由急驟層析(SiO2 ，DCM/MeOH 0-10%，35 min)純化且隨後經由逆相管柱層析純化，得到呈白色固體狀之所要產物(60.1 mg，25%)。ESI(MS) m/z = 237.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13。ESI(MS) m/z = 223.1 [M+H]+
中間物 22 2-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸 i) 根據中間物19 i)。ESI(MS) m/z = 262.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13， ii)。ESI(MS) m/z = 248.2 [M+H]+
中間物 23 2-氯-3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(300 mg，1.2 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(350 mg，1.8 mmol)及K2 CO3 (3.01 ml，3.61 mmol)與二噁烷(9 ml)及水(3 ml)混合，且用氬氣脫氣。添加(APhos)2 PdCl2 (85.1 mg，120 µmol)，且使混合物在115℃下反應30 min，之後真空濃縮，且經由急驟層析(SiO2 ，DCM/MeOH 0-8%，35 min)純化且隨後經由逆相管柱層析純化，得到呈白色固體狀之所要產物(34 mg，12%)。ESI(MS) m/z = 237.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13， ii)。ESI(MS) m/z = 223.1 [M+H]+
中間物 24 2-氯-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將2-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(如中間物13 i)中所描述，70 mg，279 µmol)及Cs2 CO3 (136 mg，419 µmol)溶解於DMF (2 ml)中，用碘代甲烷(198 mg，1.4 mmol)處理，且隨後在100℃下反應15 min。隨後將反應物用飽和氯化銨水溶液稀釋，且萃取至乙酸乙酯中。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 0-100%)純化，得到呈黃色油狀物之所要產物(23 mg，31%)。ESI(MS) m/z = 265.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13 ii)。ESI(MS) m/z = 251.2 [M+H]+
中間物 25 2-氯-3-(3-甲基異噁唑-4-基)苯甲酸 i) 在微波瓶中，將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(200 mg，802 µmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異噁唑(251 mg，1.2 mmol)及K3 PO4 (1.6 ml之1 M水溶液，1.6 mmol)與THF (1.6 ml)混合，且用氬氣脫氣。添加XPhos-Pd-G2 (44.2 mg，56.1 µmol)，且使混合物在60℃下反應1小時，之後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 0-40%，35 min)純化，得到呈黃色油狀物之所要產物(171 mg，85%)。ESI(MS) m/z = 252.1 [M+H]+
ii) 根據中間物13 ii)。ESI(MS) m/z = 238.1 [M+H]+
中間物 26 2-氯-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸 i) 在壓力瓶中，將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(250 mg，1 mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(199 mg，2 mmol)、K3 PO4 (425 mg，2 mmol)、Pd2 (dba)3 (91.8 mg，100 µmol)及DavePhos (59.2 mg，150 µmol)與甲苯(4 ml)混合，且隨後用氬氣脫氣。隨後使其在100℃下反應16小時，之後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 0-45%)純化，得到呈深紅色油狀物之所要產物(210 mg，78%)。ESI(MS) m/z = 268.3 [M+H]+
ii) 向2-氯-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯甲酸甲酯(210 mg，784 µmol)於THF (5 ml)中之溶液中添加1 M LiOH水溶液(1.57 ml，1.57 mmol)，且將所得混合物在22℃下攪拌隔夜且隨後在50℃下攪拌4小時。將混合物用1 M HCl酸化，且將水層用2-MeTHF萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。獲得233 mg呈淡黃色固體狀之產物(94%，80%純度)。其直接用於下一步驟中。ESI(MS) m/z = 254.2 [M+H]+
中間物 27 2-氯-3-(N-嗎啉基)苯甲酸 i) 根據中間物26， i)。ESI(MS) m/z = 256.2 [M+H]+
ii) 根據中間物26， ii)。ESI(MS) m/z = 242.2 [M+H]+
中間物 28 2-氯-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸 根據中間物13， ii)進行酯裂解。ESI(MS) m/z = 224.1 [M+H]+
a) 2- 氯 -3-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(800 mg，3.21 mmol)、PdCl2 (DPPF) (262 mg，321 µmol)及碘化銅(I) (30.5 mg，160 µmol)溶解於無水DMF (2 ml)中，接著添加二乙胺(11.7 g，160 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣，且在添加乙炔基三甲基矽烷(472 mg，4.81 mmol)之後，使其在微波照射下在120℃下反應30 min。隨後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 0-20%)純化，得到呈黃色液體狀之所要產物(580 mg，68%)。產物藉由1H-NMR確認。
b) 2- 氯 -3- 乙炔基苯甲酸甲酯 將2-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(270 mg，1.01 mmol)溶解於THF (4 ml)及MeOH (4 ml)中，接著添加碳酸鉀(559 mg，4.05 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌2小時，隨後藉由過濾移除殘餘碳酸鉀且減壓移除溶劑。淡紅色固體粗產物(200 mg，100%)不經進一步純化即用於下一步驟。ESI(MS) m/z = 195.0 [M+H]+
c) 2- 氯 -3-(1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 苯甲酸 甲 酯 在微波瓶中，將碘化銅(I) (9.79 mg，51.4 µmol)、2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯(200 mg，1.03 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(317 mg，2.57 mmol)懸浮於DMF (3.6 ml)及MeOH (0.6 ml)中。將混合物用氬氣脫氣，且隨後在100℃下攪拌7小時，之後真空濃縮且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 10-70%)純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(185 mg，76%)。ESI(MS) m/z = 238.2 [M+H]+
中間物 29 2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 i) 根據中間物21， i)。ESI(MS) m/z = 255.2 [M+H]+
ii) 根據中間物13， ii)。ESI(MS) m/z = 241.1 [M+H]+
中間物 30 2-氯-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-甲酸 i) 在微波瓶中，將含3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(150 mg，601 µmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(119 mg，782 µmol)及K3 PO4 (255 mg，1.2 mmol)之THF (1.2 ml)用氬氣脫氣。添加XPhos-Pd-G2 (23.7 mg，30.1 µmol)，且使混合物在60℃下反應35 min，之後用水稀釋，萃取至EtOAc中，乾燥並真空濃縮，且經由急驟層析(SiO2 ，庚烷/EtOAc 0-30%)純化，得到呈棕色油狀物之所要產物(131 mg，79%)。ESI(MS) m/z = 277.1 [M+H]+
ii) 根據中間物13，- ii)。ESI(MS) m/z = 263.1 [M+H]+
中間物 31 2-氯-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸鋰 i) 在密封試管中，將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(CAS RN 871224-19-0，0.1 g，0.401 mmol)、碳酸銫(0.261 g，0.802 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.037 g，0.040 mmol)及Xantphos (23.2 mg，40.1 µmol)混合於二噁烷(1 mL)。將混合物用氬氣脫氣，隨後添加氮雜環丁烷-3-醇(CAS RN 45347-82-8，0.059 g，0.802 mmol)，且將反應混合物加熱至100℃後持續16小時。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(EtOAc/庚烷，0%至50%)純化，得到呈橙色黏稠油狀物之2-氯-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(0.034 g，35%)；MS (ESI)：m/z = 242.1 [M+H]+ 。
ii) 向2-氯-3-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(0.035 g，0.145 mmol)於THF (0.35 mL)中之溶液中添加1 M LiOH水溶液(0.29 mL，290 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌5小時。真空濃縮混合物，且將殘餘物在二異丙基醚中濕磨，濾出且進一步高真空乾燥，得到呈鋰鹽形式的呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(0.032 g，82%)；MS (ESI)：m/z = 228.1 [M+H]+ 。
中間物 32 2-氯-3-(噁唑-5-基)苯甲酸 i) 將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(300 mg，1.2 mmol)、噁唑(166 mg，2.4)、乙酸鈀(13.5 mg，0.06 mmol)、碳酸鉀(500 mg，3.61 mmol)、特戊酸(49 mg，0.48 mmol)及二第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(58 mg，0.12 mmol)分散於6.6 mL DMA中，用氬氣脫氣，且在110℃下反應15小時。反應完成之後，將混合物用水稀釋且萃取至EtOAc中兩次。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(EtOAc/庚烷0%至50%)純化。獲得呈淡黃色固體狀之產物(89 mg，約75%純度，23%產率)。MS (ESI): m/z = 238.1 [M+H]+
ii) 根據中間物14， ii)。ESI(MS) m/z = 224.0 [M+H]+
中間物 33 2-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 i) 以4-溴-3-氟-1H-吡唑及2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物21 i)，得到呈黃色固體狀之2-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(49%)。MS (ESI)：m/z = 239.1 [M+H]+
ii) 根據中間物14 ii)。MS (ESI)：m/z = 225.1 [M+H]+
中間物 34 2-氯-3-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 i) 以4-溴-1H-吡唑-3-甲腈及2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物21 i)，得到呈紅色固體狀之2-氯-3-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯。m/z = 260.1 [M-H]-
ii) 根據中間物14 ii)。m/z = 246.1 [M-H]-
中間物 35A/35B [(3R,9aS)-3-(2- 苯甲氧基 -5- 氯 -3- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8- 基 ]-(2- 氯 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮及 [(3S,9aS)-3-(2- 苯甲氧基 -5- 氯 -3- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8- 基 ]-(2- 氯 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 甲酮 將((3S)-4-(2-(2-(苯甲氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(197 mg，361 μmol)及2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(174 mg，721 μmol)溶解於2.5 mL無水甲苯中，脫氣，且加熱至110℃。5 h後，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(EA/庚烷)純化。可分離兩種非對映異構體 獲得呈棕色油狀物之中間物 35A (第一溶離的非對映異構體) (44.7 mg，23.5%) ESI(MS) m/z = 528.2 [M+H]+ 獲得呈棕色油狀物之中間物 35B (第二溶離的非對映異構體) (31.6 mg，16.6%) ESI(MS) m/z = 528.2 [M+H]+
a) 2-( 苯甲氧基 )-3- 溴 -5- 氯吡啶 將3-溴-5-氯吡啶-2(1H)-酮(600 mg，2.88 mmol)、碳酸銀(1.06 g，3.84 mmol)及苯甲基溴(591 mg，3.45 mmol)避光稱取至包裹鋁的圓底燒瓶中，與5 ml甲苯混合，且在50℃下反應。28 h後，將混合物冷卻至室溫，過濾，且用飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌，且隨後用水洗滌兩次。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc/庚烷0%至50%)純化，且分離呈白色固體狀之目標化合物(895 mg，95%)。MS (ESI)：m/z = 300.0 [M+H]+。
b) 2-( 苯甲氧基 )-5- 氯 - 3- 乙烯基吡啶 將2-(苯甲氧基)-3-溴-5-氯吡啶(595 mg，1.99 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(320 mg，2.39 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(82 mg，0.1 mmol)及三乙胺(202 mg，1.99 mmol)分散於15 ml EtOH中，且用氬氣脫氣。使其在微波中反應(120℃，20 min)，且隨後真空濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，吸附在二氧化矽上，且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc/庚烷0%至10%)純化。分離呈無色油狀物之產物(443 mg，91%)，其在靜置後變為白色固體。MS (ESI)：m/z = 246.1 [M+H]+。
c) 2-( 苯甲氧基 )-5- 氯 -3-( 環氧乙烷 -2- 基 ) 吡啶 根據中間物7步驟b)。MS (ESI)：m/z = 262.1 [M+H]+。
d) ((3S)-4-(2-(2-( 苯甲氧基 )-5- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 羥乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )(2- 氯 -3- 甲氧基苯基 ) 甲酮 將2-(苯甲氧基)-5-氯-3-(環氧乙烷-2-基)吡啶(365 mg，1.39 mmol)及(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物 1S ，437 mg，1.53 mmol)溶解於2.5 mL THF及2.5 mL EtOH中，且在微波中反應(120℃，70 min)，且隨後再次反應(130℃，30 min)。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離呈黃色油狀物之((3S)-4-(2-(2-(苯甲氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(197 mg，26%)。ESI(MS) m/z = 546.2 [M+H]+
中間物 36 2-(3-雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯基)環氧乙烷 將3-乙烯基雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯(170 mg，1.31 mmol)溶解於2.4 ml DCM中。添加甲基三側氧基錸(3.2 mg，0.013 mmol)及1H-吡唑(10.7 mg，0.157 mmol)。將紫色溶液冷卻至0℃，且在添加過氧化氫(225 μl之35%水溶液，2.61 mmol)後溶液變成黃色。劇烈攪拌60 min。添加幾粒二氧化錳，且在不再觀察到鼓泡之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鹽水溶液稀釋且萃取至DCM中兩次。隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc/庚烷0%至10%)純化。分離出呈無色油狀物之產物(132 mg，69%)。結構藉由1H-NMR確認。
中間物 37 4,5-二氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶 以4,5-二氯-2-乙烯基吡啶為起始物質，根據中間物7步驟b)。ESI(MS)：m/z = 190.0 [M+H]+
a) 4,5- 二氯 -2- 乙烯基吡啶 在大微波瓶中，將2-溴-4,5-二氯吡啶(500 mg，2.2 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.2當量，354 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(0.05當量，90 mg)及TEA (307 μL，2.2 mol)分散於12 mL乙醇中。將混合物用氬氣脫氣，且在微波中加熱(120℃，20 min)。隨後真空濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(EA/庚烷0%至50%)純化。獲得呈淡黃色油狀物之產物(278 mg，73%)。結構藉由1 H-NMR確認。
中間物 38 (9aS)-3-(5-溴吡啶-2-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪鹽酸鹽 根據中間物7，對(9aS)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯進行Boc去保護。ESI (MS)；m/z = 300.0 [M+H]+。
a) (3S)-4-(2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-2- 羥乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 將5-溴-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(44 mg，0.22 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(52 mg，0.242 mmol)溶解於1.5 ml MeOH中，且在微波中反應(60 min，120℃)。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離呈淺黃色油狀物之產物(60 mg，66%)。ESI (MS)：m/z = 418.2 [M+H]+
b) (9aS)-3-(5- 溴 -2- 吡啶基 )-3,4,6,7,9,9a- 六氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8- 甲酸第三丁酯 將(3S)-4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.144 mmol)及(氰基亞甲基)三丁基磷烷(69 mg，0.288 mmol)溶解於1 ml無水甲苯中，將溶液用氬氣脫氣，且隨後加熱至100℃。2小時後，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈棕色油狀物之產物(39 mg，約30%純度，20%產率)，且其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H]+
中間物 39 5-氯-4-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶 以5-氯-4-甲基-2-乙烯基-吡啶為起始物質，根據中間物7步驟b。MS (ESI)：m/z = 170.0 [M+H]+
a) 5- 氯 -4- 甲基 -2- 乙烯基 - 吡啶 以2,5-二氯-4-甲基吡啶為起始物質，根據中間物7步驟a。MS (ESI)：m/z = 154.0 [M+H]+。
中間物 40 5-氯-2-(環氧乙烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶 以5- 氯 -4-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基吡啶 為起始物質，根據中間物7步驟b。結構藉由1H-NMR確認。
a) 5- 氯 -4-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基吡啶 以2,5-二氯-4-(三氟甲基)吡啶為起始物質，根據中間物7步驟a。結構藉由1H-NMR確認。
中間物 41 2-(環氧乙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)吡啶 以4- 三氟甲氧基 -2- 乙烯基吡啶 為起始物質，根據中間物7步驟b。MS (ESI)：m/z = 206.0 [M+H]+
a) 4- 三氟甲氧基 -2- 乙烯基吡啶 以2- 氯 -4-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 為起始物質，根據中間物7步驟a。MS (ESI)：m/z = 190.0 [M+H]+。
中間物 42 5-氟-2-(環氧乙烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶 以5- 氟 -4-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基吡啶 為起始物質，根據中間物7步驟b。結構藉由1H-NMR確認。
a) 5- 氟 -4-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基吡啶 以2-氯-5-氟-4-(三氟甲基)吡啶為起始物質，根據中間物7步驟a。結構藉由1H-NMR確認。
中間物 43 5-氯-4-(二氟甲基)-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶 以5-氯-4-(二氟甲基)-2-乙烯基吡啶為起始物質，根據中間物7步驟b。MS (ESI)：m/z = 206.0 [M+H]+
a) 5- 氯 -4-( 二氟甲基 )-2- 乙烯基吡啶 以2,5-二氯-4-(二氟甲基)吡啶為起始物質，根據中間物7步驟a。二氧化矽管柱層析之後，由於化合物之疑似揮發性，溶劑未完全移除。MS (ESI)：m/z = 189.9 [M+H]+
中間物 44 4-溴-5-氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶 以4-溴-5-氯-2-乙烯基吡啶為起始物質，根據中間物7步驟b。MS (ESI)：m/z = 236.0 [M+H]+
4- 溴 -5- 氯 -2- 乙烯基吡啶 以2,4-二溴-5-氯吡啶為起始物質，根據中間物7步驟a。二氧化矽管柱層析之後，由於化合物之疑似揮發性，溶劑未完全移除。MS (ESI)：m/z = 219.9 [M+H]+
中間物 45 2-氟-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 以2-氟-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物13步驟ii)。MS (ESI)：m/z = 275.1 [M+H]+。
a) 2- 氟 -3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯 將2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(CAS 1638847-77-4，292 mg，75%純度，0.7 mmol)、4-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(168 mg，0.78 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (55 mg，0.078 mmol)及K2 CO3 (324 mg，2.35 mmol)與4.5 ml二噁烷及1.5 ml水混合，用氬氣脫氣，且在微波中反應(115℃，30 min)。將其用水稀釋且萃取至EtOAc中兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾，吸附在二氧化矽上，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EtOAc/庚烷0%至40%)純化。分離呈黃色油狀物之所要產物(123 mg，55%)。MS (ESI)：m/z = 289.1 [M+H]+。
中間物 46 3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 以3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙酯為起始物質，根據中間物13步驟ii)。MS (ESI)：m/z = 257.1 [M+H]+
a) 3-(5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲酸乙酯 以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸乙酯為起始物質，根據中間物45步驟b。MS (ESI)：m/z = 285.1 [M+H]+
中間物 47 2-氯-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸鋰 以2-氯-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物13步驟ii)。不將目標化合物萃取至有機溶劑中，而是將反應混合物凍乾，且不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 250.1 [M+H]+
a) 2- 氯 -3-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯 以4-溴吡啶-2(1H)-酮為起始物質，根據中間物21步驟i)合成。MS (ESI)：m/z = 264.1 [M+H]+
中間物 48 2-氯-3-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)苯甲酸 將2-氯-3-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(120 mg，0.455 mmol)及單水合LiOH (57 mg，1.37 mmol)分散於1.4 ml水、0.5 ml MeOH及3.9 ml THF中，且在22℃下攪拌。19小時後，用1 M HCl水溶液酸化且用鹽水稀釋。將其真空濃縮，懸浮於EtOH中，劇烈攪拌幾分鐘並過濾。重複該過程兩次，且真空濃縮經合併之過濾後溶液。獲得連同殘餘NaCl及LiCl一起的呈白色固體狀之目標化合物。
a) 2-氯-3-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯 以5-溴吡啶-2(1H)-酮為起始物質，根據中間物21步驟i)。MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+
中間物 49 5-氯-3-((3R,9aS)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-醇2,2,2-三氟乙酸鹽 將(3R,9aS)-3-(2-(苯甲氧基)-5-氯吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(29.2 mg，63.5 μmol)溶解於1.5 mL DCM中。添加TFA (50 μL)，且將黃色溶液在RT下攪拌。4 h後，緩慢添加另一部分之TFA (1 ml)。3 h後，將混合物真空濃縮，再溶解於甲苯中，且再次真空濃縮，得到棕色固體。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)：m/z = 270.2 [M+H]+。
a) (3S)-4-(2-(2-( 苯甲氧基 )-5- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 羥乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 以2-(苯甲氧基)-5-氯-3-(環氧乙烷-2-基)吡啶(其合成法參見中間物35A/35B，208 mg，795 μmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(189 mg，874 μmol)為起始物質，根據中間物35A/35B 步驟d合成。獲得181 mg呈黃色油狀物之產物(47.6%)。MS (ESI)：m/z = 478.3 [M+H]+
b) (3R,9aS)-3-(2-( 苯甲氧基 )-5- 氯吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸第三丁酯 將(3S)-4-(2-(2-(苯甲氧基)-5-氯吡啶-3-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(132 mg，276 μmol)溶解於1.7 mL無水甲苯中。添加含2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(133 mg，552 μmol)之0.3 mL無水甲苯，且將混合物加熱至100℃。5 h後，再添加含(100 mg，414 μmol) 2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈之0.2 mL無水甲苯。使溶液升溫至110℃。5 h後，將反應混合物濃縮，且藉由管柱層析(EA之庚烷溶液0%至90%)純化。將第一溶離的非對映異構體用於下一步驟。獲得29.2 mg呈黃色油狀物之產物(23%)。MS (ESI)：m/z = 460.3 [M+H]+
中間物 50 (3-溴-2-氯-5-氟苯基)((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮 將(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(中間物2，1當量，74.6 mg)、3-溴-2-氯-5-氟苯甲酸(1.35當量，105 mg)及HATU (1.35 當量，141 mg)與2 mL無水DMF混合，且冷卻至0℃。添加DIPEA (3當量，144 μL)，此時形成黃色溶液。10 min之後，使其升溫至RT。3 h後，將其用EtOAc稀釋，且用冷水洗滌，且隨後用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌，且最後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(10 g，EtOAc/庚烷30%至80%)純化。獲得呈白色固體狀之產物(102 mg，約80%純度，產率約59%)。
亦獲得自廢液回收之溶離份：19 mg，約80%純，產率約11%
中間物 51a (3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇 以(3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯為起始物質，根據中間物52步驟b。MS (ESI)：m/z = 303.2 [M+H]+。
a)     (3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯 以2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙-1-酮及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯為起始物質，根據中間物52步驟a合成。MS (ESI)：m/z = 403.3 [M+H]+。
中間物 51b (3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪 以(3R,9aS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯(步驟a之產物，中間物51a)為起始物質，根據中間物53合成。MS (ESI)：m/z = 287.2 [M+H]+。
中間物 52 (2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮 將雙(頻哪醇根基)二硼(327 mg，1.29 mmol)、[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(3-溴-2-氯-苯基)甲酮(0.500 g，992 µmol)及乙酸鉀(292 mg，2.98 mmol)分散於二噁烷(4 ml)中並脫氣。隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)錯合物(121 mg，149 µmol)。使其在微波中反應(30 min，100℃)。隨後用EtOAc及水萃取。合併經合併之有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc/庚烷0%至80%)純化。獲得呈棕色油狀物之產物(234 mg，約72%純度，42%產率)，且其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 551.3 [M-H]- 。
a) (3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯 將(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1當量，1.52 g)及許尼希氏鹼(Hunig's base) (1.3當量，1.6 mL)溶解於25 mL THF中。在0℃下，經10 min逐滴添加含2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮(1當量，1.77 g)之5 mL THF。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。隨後過濾粗產物，並且將黃色母液真空濃縮且藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc/庚烷0%至70%)純化。分離呈淡黃色泡沫狀之產物(2.3 g，85%)。ESI (MS)：m/z = 387.1 [M+H]+
b) (3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇 將(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯(2.3 g，5.95 mmol)與含4M HCl之二噁烷(29.7 ml，119 mmol)及二噁烷(10 ml)混合，且在室溫下攪拌2.5小時。隨後將混合物稀釋於EtOAc中，用4 M NaOH鹼化，且用EtOAc萃取兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈淡黃色泡沫狀之產物(1.7 g，約80%純度，99%產率)，且其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 287.1 [M+H]+
c) [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(3-溴-2-氯-苯基)甲酮 將(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4,6,7,8,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇(1 g，3.49 mmol)、3-溴-2-氯苯甲酸(985 mg，4.19 mmol)及HATU (1.59 g，4.19 mmol)與DMF (20 ml)合併。添加許尼希氏鹼(1.35 g，1.83 ml，10.5 mmol)，且將反應混合物在RT下攪拌1小時。隨後用水及EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。粗物質藉由二氧化矽管柱層析(EtOAc/庚烷0%至100%)純化。分離呈黃色油狀物之產物(1.48 g，84%)。ESI (MS)：m/z = 505.1 [M+H]+
中間物 53 (3R,9aS)-3-(4-溴-3-氯苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪 將(3R,9aS)-3-(4-溴-3-氯-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯(0.959 g，2.14 mmol)與三乙基矽烷(747 mg，1.03 ml，6.43 mmol)及DCM (11 ml)混合。添加三氟乙酸(7.33 g，4.92 ml，64.3 mmol)，且將溶液加熱至45℃後保持2小時。將粗產物黃色溶液真空濃縮，與水/1 M HCl混合，且用二乙醚洗滌。用0.5 M HCl反萃取有機相兩次。隨後將合併之水相用4 M NaOH鹼化，補充NaCl，且萃取至EtOAc中兩次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到黃色油狀物(0.643 g，91%)。如藉由NMR評估，非對映異構比率為約eq/ax 8:1。ESI (MS)：m/z = 333.2 [M+H]+
a) (3R,9aS)-3-(4-溴-3-氯-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸第三丁酯 以2-溴-1-(4-溴-3-氯苯基)乙-1-酮及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯為起始物質，根據中間物52步驟a合成。MS (ESI)：m/z = 449.2 [M+H]+
中間物 54 2-氯-3-(3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲酸 向2-氯-3-(3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(0.175 g，651 µmol)於THF (2 ml)中之溶液中添加含1M LiOH之H2 O (1.95 ml，1.95 mmol)，且將所得混合物在RT下攪拌3小時。將反應混合物倒入1M HCl中，且用EtOAc萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之產物(100 mg，約72%純度，60%產率)，且其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 255.05 [M+H]+
a) 2-氯-3-(3-側氧基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯 將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(0.600 g，2.4 mmol)、哌嗪-2-酮(265 mg，2.65 mmol)、碳酸銫(1.57 g，4.81 mmol)於二噁烷(15 ml)中之溶液用氬氣脫氣。添加Pd(OAc)2 (54 mg，240 µmol)及xantphos (139 mg，240 µmol)，使反應物再次脫氣，且將反應物在90℃下攪拌隔夜。在非晶矽石上過濾反應物，且真空濃縮。隨後將黃色油狀物溶解於EtOAc中，且用水萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。粗物質藉由Si-胺管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離呈黃色油狀物之產物(175 mg，27%)。ESI (MS)：m/z = 269.2 [M+H]+
中間物 55 2-氯-3-(5-氰基-1H-吡咯-3-基)苯甲酸 以2-氯-3-(5-氰基-1H-吡咯-3-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物54皂化反應。MS (ESI)：m/z = 245.1 [M-H]-
a) 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯 以3-溴-2-氯苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物52進行硼化。MS (ESI)：m/z = 297.2 [M+H]+
b) 2-氯-3-(5-氰基-1H-吡咯-3-基)苯甲酸甲酯 將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(0.203 g，685 µmol)、4-溴-1H-吡咯-2-甲腈(129 mg，753 µmol)、碳酸鉀(284 mg，2.05 mmol)與二噁烷(5 ml)及水(850 µl)合併。將反應混合物脫氣，且添加雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (48.5 mg，68.5 µmol)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，且隨後用飽和NaHCO3 溶液/EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。粗物質藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離呈黃色油狀物之產物(177 mg，99%)。ESI (MS)：m/z = 259.1 [M-H]-
中間物 56 2-氯-3-(2-氰基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸 以2-氯-3-(2-氰基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物54皂化反應。MS (ESI)：m/z = 248.1 [M+H]+
a) 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯 以3-溴-2-氯苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物52進行硼化。MS (ESI)：m/z = 297.2 [M+H]+
b) 2-氯-3-(2-氰基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯 以2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯及5-溴-1H-咪唑-2-甲腈為起始物質，根據中間物55步驟b進行交叉偶合。MS (ESI)：m/z = 262.1 [M+H]+
中間物 57 2-氯-3-(2-側氧基-3H-1,3,4-噁二唑-5-基)苯甲酸 在0℃下將5-(3-溴-2-氯-苯基)-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(1當量，138 mg)溶解於3 mL無水THF中，接著逐滴添加氯化異丙基鎂LiCl錯合物(1.1當量，425 μL於THF中之1.3 M溶液)，此時溶液變成橙色且隨後變成深紅色。添加後，使混合物升溫至RT。藉由LCMS監測金屬交換。20 min後，觀測到約30%金屬交換，其在40 min後未改變，因此添加另外400 μL氯化異丙基鎂LiCl錯合物，此時形成沈澱。20 min後，LCMS確認完成金屬交換。經由氣球將CO2 氣體鼓泡通過懸浮液，且5 min後，向燒瓶中添加另外5 mL無水THF以確保良好鼓泡及攪拌。用1 N NaOH稀釋且用EtOAc洗滌兩次。將水相用1 M HCl酸化，添加一點NaCl，且隨後萃取至EtOAc中兩次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈灰白色固體狀之產物(68 mg)。MS (ESI)：m/z = 241.1 [M+H]+
a) 3-溴-2-氯-苯甲醯肼 將3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1當量，500 mg)及水合肼(5當量，490 μL)溶解於15 mL EtOH中，且加熱至80℃後持續2.5天。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EtOAc/正庚烷40%至100%)純化。分離呈白色固體狀之產物(315 mg，63%)。MS (ESI)：m/z = 251.0 [M+H]+
5-(3-溴-2-氯-苯基)-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮 在0℃下將3-溴-2-氯苯甲醯肼(1當量，271 mg)及TEA (1.4當量，212 μL)分散於4 mL無水THF中，且隨後逐滴添加含羰基二咪唑(1.1當量，194 mg)之2 mL無水THF，且使混合物緩慢升溫至RT，此時形成澄清黃色溶液。儘管反應尚未完全完成，仍將其用EtOAc稀釋，且用1 M HCl、飽和碳酸氫鹽溶液且隨後鹽水洗滌，之後經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到有光澤的結晶白色固體(236 mg，79%)。MS (ESI)：m/z = 274.9 [M-H]-
中間物 58 2-氯-3-(2-側氧基-2,3-二氫噁唑-5-基)苯甲酸 藉助於音波處理將5-(3-溴-2-氯-苯基)-3H-噁唑-2-酮(1當量，71 mg)溶解於1.2 mL無水THF中，且冷卻至0℃。緩慢添加氯化異丙基鎂LiCl錯合物(1.3當量，233 μL於THF中之1.3 M溶液)，此時混合物變成深色。15 min後，使其緩慢升溫至RT。形成橙紅色混合物。添加30 min後，觀測到8%金屬交換，且在0℃下添加另外120 μL氯化異丙基鎂LiCl錯合物，且隨後使混合物升溫至RT。30 min後，觀測到約50%金屬交換。儘管金屬交換未完成，仍在約10℃下鼓泡通過CO2 氣體(1個氣球)。添加另外2 mL無水THF，且在音波處理器中在RT下鼓泡通過另一氣球之CO2 。形成淺黃色懸浮液，用約0.5 M NaOH稀釋，且用二乙醚洗滌兩次。將水相用1 M HCl酸化，且用NaCl處理，且隨後萃取至EtOAc中兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈橙色固體狀之不純產物(61 mg)。MS (ESI)：m/z = 238.1 [M-H]-
a) 2-溴-1-(3-溴-2-氯-苯基)乙酮 將1-(3-溴-2-氯苯基)乙-1-酮(1當量，340 mg)、NBS (1.05當量，272 mg)及單水合pTsOH (0.11當量，30 mg)與12 mL無水DCM混合，且在微波中反應(90℃，80 min)，且隨後再次反應(90℃，40 min)。將混合物用DCM稀釋，且用飽和碳酸氫鹽溶液、水且隨後鹽水洗滌。將合併之水相反萃取至DCM中，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗黃色油狀物(460 mg)。藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EtOAc/庚烷0-30%)純化。獲得呈黃色油狀物之目標(429 mg，約80%純，75%產率)。藉由1 H-NMR確認。
b) 3-(2-(3-溴-2-氯-苯基)-2-側氧基-乙基)噻唑啶-2,4-二酮 將2-溴-1-(3-溴-2-氯-苯基)乙酮(1當量，226 mg)、噻唑啶-2,4-二酮(1當量，68 mg)、碳酸鉀(1.05當量，84 mg)及TBAI (0.1當量，21 mg)與3 mL DMF混合，且將黃色溶液在RT下攪拌。20 min後，混合物變成淺橙色，且1 h後形成橙色懸浮液。70 min後，將混合物用EtOAc稀釋，且用冰水(2×)洗滌且隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之所要化合物(249 mg，約100%)。MS (ESI)：m/z = 346.1 [M-H]-
c) 5-(3-溴-2-氯-苯基)-3H-噁唑-2-酮 在壓力瓶中，將3-(2-(3-溴-2-氯-苯基)-2-側氧基-乙基)噻唑啶-2,4-二酮(1當量，248 mg，約80%純度)及三乙胺(2.5當量，200 μL)與2.8 mL EtOH混合，且在沙浴中加熱至80℃。15 h之反應時間之後，觀測到70%轉化(UV)。將反應混合物用EtOAc稀釋，且用半飽和氯化銨溶液洗滌，且隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮，得到紅色/白色固體(241 mg)。將殘餘物吸附在二氧化矽上，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EtOAc/正庚烷20%至60%)純化。分離亦具有一些紅色部分的呈白色固體狀之產物(123 mg，約90%純度，71%產率)。MS (ESI)：m/z = 274.0 [M+H]+
中間物 59 2-氯-3-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸 以2-氯-3-(2-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-4-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物54皂化反應。MS (ESI)：m/z = 264.2 [M+H]+
a) 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯 在微波小瓶中，將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (1.3當量，1.32 g)、3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1當量，1 g)、PdCl2 (DPPF) (0.1當量，327 mg)及乙酸鉀(3當量，1.18 g)分散於17 mL二噁烷中並脫氣。使其在微波中反應(80℃，25 min)。將混合物過濾至萃取漏斗中，用水洗滌，且隨後用鹽水洗滌，反萃取在一定EtOAc中，經硫酸鈉乾燥，過濾，吸附在二氧化矽上，且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(70 g，EtOAc/正庚烷0%至10%)純化。分離連同四甲基環氧乙烷一起的呈白色固體狀之產物(1.41 g，不純，36%產率)。MS (ESI)：m/z = 297.2 [M+H]+
b) 2-氯-3-(2-甲基-6-側氧基-1H-吡啶-4-基)苯甲酸甲酯 將4-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1當量，125 mg)、2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(1.1當量，361 mg，約60%純度)、(APhos)2 PdCl2 (0.1當量，47 mg)及碳酸鉀(3當量，276 mg)與3 mL二噁烷及1 mL水混合，且用氬氣脫氣。隨後使混合物在微波中反應(115℃，30 min)，且隨後用EtOAc稀釋，且用鹽水洗滌。反萃取水相，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(20 g，MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離呈綠白色固體狀之產物(206 mg，112%，雜質)。MS (ESI)：m/z = 278.2 [M+H]+
中間物 60 2-氯-3-(2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸 將2-氯-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)苯甲酸甲酯(1當量，106 mg)與4 mL 7.6 M HCl水溶液混合，且在壓力瓶及沙浴中將無色混合物加熱至120℃。22 h，觀測到完全單去甲基化及部分二甲基化。30 h後，反應物約80%轉化(UV)，將其冷卻至RT，用一些水/MeCN沖洗燒瓶，且藉助於甲苯蒸發溶劑，得到灰白色固體(56 mg，58%)。MS (ESI)：m/z = 264.1 [M+H]+
a) 2-氯-3-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)苯甲酸甲酯 將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(1當量，232 mg，約60%純度)、3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(1.35當量，128 mg)、Pd dppf DCM錯合物(0.1當量，38 mg)及碳酸鉀(3當量，195 mg)懸浮於3 mL二噁烷及1 mL水中，用氬氣脫氣，且在微波中反應(115℃，30 min)。冷卻至RT，將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物隨後藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EtOAc/正庚烷0%至50%)純化。產物與雜質一起在約25% EtOAc部分溶離，且以淡黃色油狀物分離(119 mg，71%合併產率)。MS (ESI)：m/z = 292.2 [M+H]+
中間物 61 2-氯-3-(4-側氧基-1H-噠嗪-5-基)苯甲酸 在25 mL燒瓶中，將粗產物3-(5-苯甲氧基噠嗪-4-基)-2-氯-苯甲酸(1當量，45 mg)溶解於2.5 mL MeOH中。將燒瓶用氬氣/真空淨化三次。添加鈀/碳(0.1當量，14 mg)，且將燒瓶用氬氣再淨化三次。添加氫氣球且淨化三次，且隨後在RT下攪拌。100 min後，可觀測到約60%轉化(藉由LC-UV)。第二天上午，經由矽藻土過濾且真空濃縮，得到綠色粗固體(40 mg)，其不經純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 251.1 [M+H]+
a) 4-苯甲氧基-5-氯-噠嗪 避光操作。在鋁箔包裹之燒瓶中，將5-氯噠嗪-4(1H)-酮(1當量，300 mg)、苯甲基溴(1.2當量，330 μL)及碳酸銀(1.2當量，760 mg)分散於5 mL無水甲苯中，且加熱至85℃後保持30 min，且隨後加熱至50℃後保持1 h。隨後用半飽和鹽水稀釋，且萃取至EtOAc中三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EtOAc/正庚烷30%至100%)純化。獲得呈黃色固體狀之產物(85 mg，17%)。MS (ESI)：m/z = 221.1 [M+H]+
b) 3-(5-苯甲氧基噠嗪-4-基)-2-氯-苯甲酸甲酯 將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(1.05當量，122 mg，約60%純度)、4-苯甲氧基-5-氯-噠嗪(1當量，52 mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.1當量，19 mg)及碳酸鉀(3當量，98 mg)與2.4 mL二噁烷及0.8 mL水混合，脫氣，且在微波中反應(115℃，30 min)。藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EtOAc/正庚烷0%至80%)純化。獲得呈橙色油狀物之產物(47 mg，34%)。MS (ESI)：m/z = 355.1 [M+H]+
c) 3-(5-苯甲氧基噠嗪-4-基)-2-氯-苯甲酸 將3-(5-苯甲氧基噠嗪-4-基)-2-氯-苯甲酸甲酯(1當量，47 mg)與1.5 mL 7.6 M HCl水溶液混合，且將其在沙浴及壓力瓶中加熱至120℃後保持16 h。冷卻至RT，且添加乙腈，得到均質溶液，且LCMS顯示完全酯水解。真空濃縮至黃色/橙色油狀物(45 mg，100%)，且其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：m/z = 341.1 [M+H]+
中間物 62 2-氯-3-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸 以2-氯-3-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯為起始物質，根據中間物54皂化反應。MS (ESI)：m/z = 248.1 [M+H]+
a) 5-溴-1H-吡唑-3-甲醯胺 將5-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1當量，140 mg)溶解於3 mL MeOH中。添加氫氧化銨水溶液(10當量，1 ml之25%溶液)，且將溶液加熱至60℃。40 min後，觀測到約20%重新酯化成甲酯，但未觀測到醯胺鍵形成。1 h後，使溫度升高至80℃。18 h後，真空濃縮以移除過量氨。獲得白色固體(120 mg，100%)。MS (ESI)：m/z = 251.1 [M+H]+
b) 5-溴-1H-吡唑-3-甲腈 將5-溴-1H-吡唑-3-甲醯胺(粗產物，1當量，120 mg)溶解於3.5 ml吡啶中，且冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸酐(4當量，360 μL)。立即出現白煙。40 min後，將其用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌兩次，且隨後用1 M HCl洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到淡棕色固體(121 mg)。藉由二氧化矽管柱層析(10 g，EtOAc/正庚烷0%至50%)純化。獲得呈白色固體狀之產物(56 mg，51%)。MS (ESI)：m/z = 172.0 [M+H]+
c) 2-氯-3-(5-氰基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯 將5-溴-1H-吡唑-3-甲腈(1當量，56 mg)、2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(1.3當量，209 mg，約60%純度)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.1當量，26 mg)及碳酸鉀(3當量，135 mg)與1.8 ml二噁烷及600 μl水混合，脫氣，且在微波中反應(30 min，115℃)。添加另外40 mg (0.3當量) 2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯及一撮Pd催化劑，脫氣，且再次反應(120℃，30 min)。將反應物冷卻至RT且用EtOAc稀釋，用水洗滌且隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽管柱層析(10 g，EtOAc/正庚烷0%至50%)純化。分離呈橙色/黃色油狀物之產物(24 mg，28%)。MS (ESI)：m/z = 262.2 [M+H]+
中間物 63 3-((3R,9aS)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮氫溴酸鹽 將(3R,9aS)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(0.160 g，383 µmol)溶解於AcOH (1.92 ml)中，且添加含33% HBr之AcOH (7 mL)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。隨後將其真空濃縮，且與甲苯共蒸發兩次。不進一步純化，獲得呈棕色粉末狀之產物(182 mg，粗產物，100%)。MS (ESI)：m/z = 304.1 [M+H]+
a) 2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶 將3-溴-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(1 g，3.91 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(628 mg，4.69 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(159 mg，195 µmol)及三乙胺(395 mg，544 µl，3.91 mmol)分散於經脫氣之乙醇(29.4 ml)中。隨後在密封試管中將反應混合物加熱至130℃後保持1小時。隨後將其真空濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，吸附在二氧化矽上，且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EA/庚烷0%至15%)純化。獲得610 mg呈無色油狀物之產物(77%)。MS (ESI)：m/z = 204.0 [M+H]+
b) 2-甲氧基-3-(環氧乙烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶 將2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-乙烯基吡啶(0.61 g，3 mmol)分散於70 mL水及70 mL二噁烷中。逐滴添加含1-溴吡咯啶-2,5-二酮(641 mg，3.6 mmol)之70 mL水及70 mL二噁烷。在RT下攪拌7小時。根據LCMS，起始物質全部耗盡，且形成溴醇。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加4 M NaOH溶液(2.25 ml)。移除冰浴，將RM在RT下攪拌隔夜。LC-MS顯示完成反應且形成所要產物。將其與飽和碳酸氫鹽溶液混合，且萃取至EtOAc中兩次。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，且隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈無色油狀物之產物(620 mg，94%)。1 H-NMR遵從。
c) (3S)-4-(2-羥基-2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 將2-甲氧基-3-(環氧乙烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.62 g，2.83 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(673 mg，3.11 mmol)溶解於乙醇(10.7 ml)及四氫呋喃(10.7 ml)中，且在密封試管中將其加熱至130℃後保持隔夜。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，MeOH/DCM 0%至5%)純化。獲得呈無色油狀物之產物(750 mg，61%)。MS (ESI)：m/z = 436.2 [M+H]+
d) (3R,9aS)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯 將(3S)-4-(2-羥基-2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.75 g，1.72 mmol)溶解於無水甲苯(12.5 ml)中。添加含2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(831 mg，904 µl，3.44 mmol)之無水甲苯(12.5 ml)，且將混合物加熱至105℃。蒸發甲苯，且殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EA/庚烷0%至50%)純化。分離第一溶離的非對映異構體(較低極性)，且預期其為更高活性構形，且將其用於下一步驟。獲得呈深棕色油狀物之產物(160 mg，22%)。MS (ESI)：m/z = 418.2 [M+H]+
中間物 64 2-氯-3-(5-氰基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯甲酸 向2-氯-3-(5-氰基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.2 g，4.31 mmol)於THF (21.5 ml)中之溶液中逐滴添加0.5M氫氧化鋰水溶液(11.2 ml，5.6 mmol)，且將反應物加熱至70℃後保持2小時。真空移除溶劑，且將殘餘物用1 M HCl酸化(pH=2)。隨後將其用EtOAc萃取兩次，乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈橙色固體狀之所要產物。MS (ESI)：m/z = 263.0 [M+H]+
a) 2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯 在MW瓶中，將3-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(4.0 g，15 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (4.56 g，17.9 mmol)及乙酸鉀(4.4 g，44.9 mmol)分散於二噁烷(59.6 ml)中並脫氣。隨後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.83 g，2.24 mmol)。使紅色懸浮液在加熱盤中反應(105℃，2小時)。粗物質藉由急驟層析(矽膠，50 g，0%至20% EtOAc/庚烷，40 min)純化。獲得呈白色固體狀之產物(3.52 g，75%)。1 H-NMR遵從。
b) 2-氯-3-(5-氰基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯甲酸甲酯 將2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(3.5 g，9.12 mmol)、4-溴-1H-吡咯-2-甲腈(1.72 g，10 mmol)、(APhos)2 PdCl2 (646 mg，912 µmol)及K2 CO3 (3.78 g，27.4 mmol)分散於二噁烷(50.8 ml)及水(9.24 ml)中，且用氬氣脫氣。隨後在80℃下加熱2小時。將混合物倒入飽和NaHCO3 中且用EtOAc萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。粗橙色油狀物藉由矽膠層析(20 g，DCM/MeOH 0至10%，30 min)純化。獲得呈黃色固體狀之產物(1.2 g，47%)。MS (ESI)：m/z = 277.1 [M-H]-
中間物 65 2-氯-5-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸 以2-氯-5-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(80 mg，293 μmol)為起始物質，如針對中間物64所描述進行皂化反應。獲得呈白色固體狀之產物(20 mg，26%)。MS (ESI)：m/z = 259.1 [M+H]+
a) 2-氯-5-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯 將2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(732 mg，2.33 mmol)、4-溴-3-氟-1H-吡唑(320 mg，1.94 mmol)、(APhos)2 PdCl2 (137 mg，194 µmol)及K2 CO3 (804 mg，5.82 mmol)分散於二噁烷(9.57 ml)及水(3.19 ml)中，且用氬氣脫氣。(黃色懸浮液)。隨後將其在60℃下加熱30 min，且在110℃下加熱3小時。將混合物倒入飽和NaHCO3 中，且用EtOAc萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。粗黃色油狀物藉由矽膠層析(正庚烷及EtOAc 0至70%，40 min)純化，得到呈淡黃色油狀物之所要產物(80 mg，15%)。MS (ESI)：m/z = 273.1 [M+H]+
中間物 66 3-氯-2-氟-5-((3R,9aS)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)苯甲腈三氟乙酸鹽 將(3R,9aS)-3-(3-氯-5-氰基-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(0.160 g，404 µmol)溶解於DCM (8.79 ml)中。添加三氟乙酸(1.38 g，928 µl，12.1 mmol)，且在RT下攪拌橙色溶液。將混合物真空濃縮，再溶解於甲苯中，且再次真空濃縮，得到橙色油狀物。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 (200 mg，100%)。MS (ESI)：m/z = 290.2 [M+H]+
a) (3S)-4-(2-(3-氯-5-氰基-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 將3-氯-2-氟-5-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈(1.3 g，6.58 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.57 g，7.24 mmol)溶解於EtOH (15 ml)及THF (15 ml)中，且在密封試管中將其加熱至130℃後保持隔夜。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(50 g，MeOH/DCM 0%至5%)純化。獲得呈黃色油狀物之產物(1.68 g，62%)。MS (ESI)：m/z = 414.3 [M+H]+
b) (3R,9aS)-3-(3-氯-5-氰基-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯 將(3S)-4-(2-(3-氯-5-氰基-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.68 g，4.06 mmol)溶解於無水甲苯(29.4 ml)中。逐滴添加含2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(1.96 g，8.12 mmol)之無水甲苯(29.4 ml)，且將混合物加熱至110℃後保持隔夜。蒸發甲苯，且殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EA/庚烷0%至50%)純化。2種非對映異構體表現為單一光點，且一起收集。獲得呈紅色油狀物之產物(160 mg，10%)。MS (ESI)：m/z = 396.2 [M+H]+
中間物 67 5-((3R,9aS)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶-4(1H)-酮氫溴酸鹽 將(3R,9aS)-3-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(0.674 g，1.61 mmol)溶解於AcOH (8.07 ml)中，且添加含33% HBr之AcOH (28 mL)。將混合物在100℃下攪拌3小時。隨後真空濃縮，且與甲苯共蒸發兩次。不經任何進一步純化即使用，獲得呈深棕色泡沫狀之產物(1 g，粗產物，100%)。MS (ESI)：m/z = 304.1 [M+H]+
a) 4-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶 將5-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶(1.3 g，5.08 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(816 mg，6.09 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(207 mg，254 µmol，當量)及三乙胺(514 mg，708 µl，5.08 mmol)分散於經脫氣之乙醇(38.2 ml)中。隨後在密封試管中將反應混合物加熱至130℃後保持1小時。隨後將其真空濃縮，用EtOAc稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，吸附在二氧化矽上，且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EA/庚烷0%至15%)純化。獲得呈淡黃色油狀物之產物(838 mg，81%)。MS (ESI)：m/z = 204.0 [M+H]+
b) 4-甲氧基-5-(環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶 將4-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-乙烯基吡啶(0.838 g，4.12 mmol)分散於8 mL水及8 mL二噁烷中。逐滴添加含1-溴吡咯啶-2,5-二酮(881 mg，4.95 mmol)之8 mL水及8 mL二噁烷。將其在RT下攪拌4小時，且隨後冷卻至0℃，且逐滴添加4 M NaOH溶液。移除冰浴，將混合物在RT下攪拌隔夜，且與飽和碳酸氫鹽溶液混合，並且萃取至EtOAc中兩次。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，且隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(20 g，EA/庚烷0%至50%)純化。獲得呈無色油狀物之產物(554 mg，61%)。MS (ESI)：m/z = 220.1 [M+H]+
c) (3S)-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 將4-甲氧基-5-(環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.550 g，2.51 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(597 mg，2.76 mmol)溶解於乙醇(9.51 ml)及四氫呋喃(9.51 ml)中，且在密封試管中將其加熱至130℃後保持隔夜。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(20 g，MeOH/DCM 0%至5%)純化。獲得呈無色油狀物之產物(1.05 g，96%)。MS (ESI)：m/z = 436.3 [M+H]+
d) (3R,9aS)-3-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯 將(3S)-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.05 g，2.41 mmol)溶解於無水甲苯(17.5 ml)中。添加含2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(1.16 g，4.82 mmol)之無水甲苯(17.5 ml)，且將混合物加熱至100℃。蒸發甲苯，且殘餘物藉由二氧化矽管柱層析(50 g，EA/庚烷0%至90%)純化。得到兩種非對映異構體之混合物(734 mg，73%)。MS (ESI)：m/z = 418.2 [M+H]+
中間物 68 (3S,9aS)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪三氟乙酸鹽 以(3S,9aS)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯(200 mg，474 μmol)為起始物質，如針對實例66所描述進行Boc去保護。獲得呈橙色油狀物之產物(274 mg，粗產物，100%)。MS (ESI)：m/z = 322.1 [M+H]+
a) 3-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶 以3,6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(2 g，9.26 mmol)為起始物質，如針對中間物67步驟a所描述進行乙烯化。獲得呈無色油狀物之產物(1.28 g，67%)。MS (ESI)：m/z = 207.9 [M+H]+
b) 3-氯-6-(環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶 以3-氯-2-(三氟甲基)-6-乙烯基吡啶(1.28 g，6.17 mmol)為起始物質，如針對中間物67步驟b所描述進行環氧化。獲得呈無色油狀物之產物(0.5 g，36%)。MS (ESI)：m/z = 224.2 [M+H]+
c) (3S)-4-(2-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 使3-氯-6-(環氧乙烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.53 g，2.37 mmol)及(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(564 mg，2.61 mmol)如針對中間物66步驟a所描述進行反應。獲得呈淡黃色油狀物之產物(1.04 g，99%)。MS (ESI)：m/z = 440.3 [M+H]+
d) (3S,9aS)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-甲酸第三丁酯 以(3S)-4-(2-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.05 g，2.39 mmol)為起始物質，如針對中間物66步驟b所描述進行閉環反應。獲得呈紅色油狀物之產物(200 mg，20%)。MS (ESI)：m/z = 422.3 [M+H]+
中間物 69 2-氯-3-(4-氟-1H-吡唑-3-基)苯甲酸 以2-氯-3-(4-氟-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(227 mg，891 μmol)為起始物質，如針對中間物64所描述進行皂化反應。獲得呈黃色油狀物之產物(193 mg，90%)。MS (ESI)：m/z = 241.0 [M+H]+
a) 2-氯-3-(4-氟-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯 以2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯(420 mg，1.42 mmol)及3-溴-4-氟-1H-吡唑(100 mg，1.56 mmol)為起始物質，如針對中間物65步驟a所描述進行交叉偶合。獲得呈黃色油狀物之產物(227 mg，63%)。1 H-NMR遵從。
中間物 70 2-溴-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙-1-酮 以6-甲氧基吡啶-硫代碳醯胺及1,4-二溴-2,3-丁二酮為起始物質合成中間物70。將反應物溶解於DMF中，且添加2,6-二-第三丁基吡啶。在室溫下攪拌混合物，之後分離產物。
用於逆相 HPLC 及 SFC 純化之通用方法及管柱 ： HPLC 製備型方法 A ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，15 min運行時間，梯度30-50-65-100 ACN/水+0.1% HCOOHHPLC 製備型方法 B ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，15 min運行時間，梯度20-40-55-100 ACN/水+0.1% HCOOHHPLC 製備型方法 C ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，15 min運行時間，40 ml/min，梯度30-80 ACN/水+0.1% HCOOHHPLC 製備型方法 D ： YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，15 min運行時間，梯度20-40-60-100 ACN/水+0.1% HCOOHHPLC 製備型方法 E ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，15 min運行時間，40 ml/min，梯度30-80 ACN/水+0.1% TEAHPLC 製備型方法 F ： YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，11 min運行時間，梯度30-50-65-100 ACN/水+0.1% HCOOHHPLC 製備型方法 G ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，11 min運行時間，梯度10-25-40-100 ACN/水+0.1% HCOOHHPLC 製備型方法 H ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，11 min運行時間，梯度15-35-50-100 ACN/水+0.1% HCOOHHPLC 製備型方法 J ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，15 min運行時間，梯度20-40-55-100 ACN/水+0.1% TEAHPLC 製備型方法 K ： YMC-Triart C18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，11 min運行時間，梯度20-98 ACN/水+0.1% TEAHPLC 製備型方法 L ： Gemini NX，12 nm，5 µm，100 × 30 mm，15 min運行時間，梯度5-50-100 ACN/水+0.1% HCOOHSFC 方法 A ChiralPak IB，12 nm，5 µm，250 × 4.6 mm，25% MeOHSFC 方法 B ChiralPak AY-H，12 nm，5 µm，250 × 4.6 mm，梯度30-40% EtOACSFC 方法 C ChiralPak OD-H，12 nm，5 µm，250 × 4.6 mm，35% MeOHSFC 方法 D ChiralPak IC，12 nm，5 µm，250 × 4.6 mm，40% MeOH + 0.2%二乙胺SFC 方法 E ChiralPak AY-H，12 nm，5 µm，250 × 4.6 mm，25% MeOH
實例 47 [3-(3-雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 i) 在微波瓶中，將(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物1 ，695 μmol，198 mg，溶解於2 mL MeOH中)添加至2-(3-雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯基)環氧乙烷(中間物36 ，94 mg，580 μmol)中。將瓶密封，且將混合物在120℃下加熱100 min。真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(0%至20% MeOH/DCM)純化。產物與雜質一起溶離。在EtOAc/庚烷中再次純化，且產物在100% EtOAc處作為極寬峰溶離。獲得呈無色油狀物之產物(45 mg，18%)。ESI(MS) m/z = 431.3 [M+H]+
ii) 將(4-(2-(雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(104 μmol，45 mg)溶解於0.9 ml無水甲苯及0.2 ml無水THF中以幫助形成溶液，向微波瓶中添加含氰基亞甲基三丁基磷烷(125 μmol，36 mg)之100 μL無水甲苯。將瓶加蓋，用氬氣脫氣，且在攪拌的同時在氬氣下在100℃下加熱。LCMS顯示僅極少數轉化成產物，因此在接下來的30小時內添加3次額外部分之氰基亞甲基三丁基磷烷(總共90 mg，208 μmol)，同時在100℃下繼續攪拌。將溶劑部分蒸發，且使橙棕色溶液經過二氧化矽管柱純化(0%-15% MeOH/DCM)。進行額外SFC純化，以移除共同溶離的三丁基氧化膦，得到呈無色油狀物之純產物(全部四種立體異構體之混合物，3.7 mg，7.8%)。ESI(MS) m/z = 413.3 [M+H]+
實例 48 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[3-[4-(二氟甲基)苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 使用與針對實例47所描述相同之程序，自中間物 1 (104 mg，365 μmol)及2-(4-(二氟甲基)苯基)環氧乙烷(CAS 1546906-13-1，82 mg，482 μmol)獲得實例48。無色油狀物，全部四種立體異構體之混合物，6.9 mg (18%)。ESI(MS) m/z = 437.3 [M+H]+
實例 9 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氟-3-甲氧基-苯基)甲酮 將(9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(中間物 2 ，0.080 g，295 µmol)、2-氟-3-甲氧基苯甲酸(55.3 mg，325 µmol)及HATU (124 mg，325 µmol)之混合物溶解於DMF (2 ml)中，且隨後向溶液中添加DIPEA (115 mg，155 µl，886 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌1小時。粗產物藉由製備型HPLC (方法C)純化，得到呈白色凍乾粉末狀之純產物。41 mg (32.8%)。ESI(MS) m/z = 423.13 [M+H]+
以下實例係遵循與針對實例9所描述相同之程序製備：
實例 架構基塊 ESI(MS)
17 中間物2 2-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸 次要異構體(順式，主要：實例18)，用HPLC (方法A)分離 m/z = 469.1 [M+H]+
18 中間物2 2-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸 主要異構體(反式)，用HPLC (方法A)分離 m/z = 469.1 [M+H]+
19 中間物2 2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 469.1 [M+H]+
20 中間物2 2-氰基-3-甲基苯甲酸 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 414.1 [M+H]+
21 中間物2 2-氟-3-三氟甲氧基苯甲酸 主要異構體(反式)，用HPLC (方法A)分離 m/z = 477.1 [M+H]+
25 中間物2 2-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸 主要異構體(反式)，用HPLC (方法C)分離 m/z = 475.1 [M+H]+
26 中間物2 中間物13 主要異構體(反式)，用HPLC (方法D)分離 m/z = 489.1 [M+H]+
27 中間物2 中間物14 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 500.1 [M+H]+
28 中間物2 中間物15 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 500.1 [M+H]+
29 中間物2 中間物16 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 487.1 [M+H]+
30 中間物2 中間物17 主要異構體(反式)，用HPLC (方法E)分離 m/z = 486.1 [M+H]+
31 中間物2 中間物18 主要異構體(反式)，用HPLC (方法E)分離 m/z = 487.1 [M+H]+
34 中間物2 中間物19 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 501.1 [M+H]+
35 中間物2 中間物20 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 501.1 [M+H]+
36 中間物2 中間物21 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 475.1 [M+H]+
37 中間物2 中間物22 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 500.1 [M+H]+
38 中間物2 中間物23 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 475.1 [M+H]+
39 中間物2 中間物24 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 503.1 [M+H]+
40 中間物2 中間物25 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 490.3 [M+H]+
41 中間物2 CAS：1895008-64-6 主要異構體(反式)，用HPLC (方法D)且隨後用SFC (方法A)分離 m/z = 463.1 [M+H]+
42 中間物2 中間物26 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 506.3 [M+H]+
43 中間物2 中間物27 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 494.3 [M+H]+
44 中間物2 中間物28 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 476.3 [M+H]+
49 中間物2 中間物29 主要異構體(反式)，用HPLC (方法F)分離 m/z = 493.3 [M+H]+
50 中間物2 中間物29 次要異構體(順式，主要：實例49)，用HPLC (方法F)分離 m/z = 493.3 [M+H]+
1 中間物2 CAS：33234-36-5 主要異構體(反式)，藉由急驟管柱層析(SiO2 ，EtOAc/庚烷0-100%)分離。含有約25%順式異構體。 m/z = 439.1 [M+H]+
2 中間物2 CAS：88377-29-1 主要異構體(反式)，藉由急驟管柱層析(SiO2 ，EtOAc/庚烷0-100%)分離。含有約25%順式異構體。 m/z = 485.1 [M+H]+
5 中間物2 CAS：700844-19-5 主要異構體(反式)，用HPLC (方法C)分離 m/z = 466.1 [M+H]+
8 中間物2 CAS：1780768-22-0 主要異構體(反式)，用HPLC (方法E)且隨後用SFC (方法B)分離 m/z = 450.1 [M+H]+
16 中間物2 CAS：179024-66-9 主要異構體(反式)，用HPLC (方法C)分離 m/z = 460.1 [M+H]+
22 中間物2 CAS：19240-62-1 主要異構體(反式)，用HPLC (方法C)分離 m/z = 485.1 [M+H]+
23 中間物2 中間物30 主要異構體(反式)，用HPLC (方法C)分離 m/z = 515.1 [M+H]+
72 中間物7 中間物29 異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 482.3  [M-H]-
76 中間物6 中間物32 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 492.2 [M+H]+
108 中間物2 中間物31 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 480.2 [M+H]+
110 中間物53 CAS：33234-36-5 藉由急驟層析(SiO2 ，EtOAc/庚烷0%至100%)純化 m/z = 501.2 [M+H]+
111 中間物2 CAS：886499-40-7 主要非對映異構體(反式)，藉由HPLC (方法B)純化 m/z = 457.2 [M+H]+
112 中間物63 中間物64 藉由製備型HPLC (方法D)純化。 m/z = 550.2 [M+H]+
113 中間物10 中間物55 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 499.1 [M+H]+
115 中間物49 中間物64 主要非對映異構體(反式)，藉由HPLC (方法B)純化 m/z = 516.2 [M+H]+
116 中間物6 CAS：886499-40-7 主要非對映異構體(反式)，藉由HPLC (方法F)純化 m/z = 473.1 [M+H]+
117 中間物49 中間物55 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 498.2 [M+H]+
118 中間物51b 中間物58 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 508.3 [M+H]+
121 中間物2 中間物58 主要異構體(反式)，用HPLC (方法H)分離 m/z = 492.3 [M+H]+
122 中間物51a 中間物58 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 526.3 [M+H]+
123 中間物2 中間物59 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 516.5 [M+H]+
124 中間物2 中間物60 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 516.3 [M+H]+
126 中間物2 中間物54 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 507.3 [M+H]+
132 中間物67 中間物64 反式非對映異構體，用HPLC (方法D)分離。第二非對映異構體為實例151 m/z = 550.2 [M+H]+
133 中間物49 中間物65 主要異構體(反式)，用HPLC (方法B)分離 m/z = 510.2 [M+H]+
134 中間物2 中間物57 主要異構體(反式)，用HPLC (方法H)分離 m/z = 493.2 [M+H]+
135 中間物66 CAS 33234-36-5 非對映異構體(反式)，藉由HPLC (方法B)分離 m/z = 464.3 [M+H]+
138 中間物2 中間物62 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 500.3 [M+H]+
140 中間物49 中間物69 藉由製備型HPLC (方法L)純化 m/z = 492.2 [M+H]+
147 中間物49 CAS 886499-40-7 藉由製備型HPLC (方法K)純化 m/z = 456.1 [M+H]+
148 中間物68 CAS 33234-36-5 主要非對映異構體，藉由製備型HPLC (方法A)分離 m/z = 490.2 [M+H]+
151 中間物67 中間物64 順式非對映異構體，用HPLC (方法D)分離。第二非對映異構體為實例132 m/z = 550.2 [M+H]+
152 中間物10 中間物56 藉由急驟層析(SiO2 ，MeOH/DCM 0%至10%)純化 m/z = 500.3 [M+H]+
155 中間物63 CAS 33234-36-5 藉由製備型HPLC (方法B)純化 m/z = 472.2 [M+H]+
158 中間物2 中間物61 主要異構體(反式)，用HPLC (方法H)分離 m/z = 503.3 [M+H]+
159 中間物2 CAS：886499-40-7 次要非對映異構體(順式)，藉由HPLC (方法B)純化(主要異構體為實例111) m/z = 457.2 [M+H]+
實例 6 [(3R,9aS)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 將(9aS)-3-(3-溴-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(中間物3 ，1.36 g，3.87 mmol)、2-氯-3-甲氧基苯甲酸(722 mg，3.87 mmol)及HATU (1.4 g，3.67 mmol)之混合物溶解於DMF (15 ml)中，且隨後向溶液中添加DIPEA (1.5 mg，2.03 ml，11.6 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30分鐘。粗產物藉由製備型HPLC (方法C)純化，得到呈白色凍乾粉末狀之純產物。1.46 g (78 %)。ESI(MS) m/z = 485.1 [M+H]+
實例 10 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3R,9aS)-3-[4-氟-3-[外消旋-(E)-丙-1-烯基]苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 在微波瓶中，將含[(3R,9aS)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮(實例 6 ，54 mg，112 µmol)、碳酸鈉(29.6 mg，279 µmol)及(E)-丙-1-烯-1-基硼酸(14.4 mg，167 µmol)之二噁烷(1.2 ml)/水(120 µl)用氬氣脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (25.8 mg，22.3 µmol)，且將混合物在微波中在110℃下加熱35 min。將混合物用水稀釋且用DCM萃取3×。合併之有機層用飽和碳酸氫鹽溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。殘餘物經由矽膠急驟層析純化，得到呈灰白色粉末狀之所要產物。26 mg (52%)。ESI(MS) m/z = 445.2 [M+H]+
以下實例如針對實例10所描述製備：
實例 架構基塊 ESI(MS)
11 實例6 苯基硼酸 主要異構體(反式)，藉由SFC (方法C)分離 m/z = 481.2 [M+H]+
12 實例6 苯基硼酸 次要異構體(順式，主要：實例11)，藉由SFC (方法C)分離 m/z = 481.2 [M+H]+
實例 13 [(3R,9aS)-3-(4-氟-3-丙-1-炔基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 在微波瓶中，將含[(3R,9aS)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮(實例 6 ，43 mg，88.9 µmol)、TEA (27 mg，37.2 µl，267 µmol)、三甲基(丙-1-炔-1-基)矽烷(39.9 mg，52.7 µl，356 µmol)、PdCl2 (DPPF)-CH2 Cl2 加合物(7.26 mg，8.89 µmol)、碘化銅(I) (2.5 mg，13.3 μmol)之DMF (0.75 ml)用氬氣脫氣。隨後，添加含1M TBAF之THF (133 µl，133 µmol)中。隨後將反應混合物在微波中在120℃下加熱2.5 h。將混合物用水稀釋，且用DCM萃取3×。合併之有機層用飽和碳酸氫鹽溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。殘餘物藉由SFC (方法C)純化。5 mg (10.5%)。ESI(MS) m/z = 443.2 [M+H]+
實例 14 [(3R,9aS)-3-(3-氰基-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 向微波瓶中裝入[(3R,9aS)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮(實例 6 ，62 mg，128 µmol)、二氰基鋅(10.1 mg，85.9 µmol)、TMEDA (4.47 mg，5.8 µl，38.4 µmol)，且將其置放在氬氣下。添加無水DMF (1 ml)，且將混合物脫氣5 min。添加Pd2 (dba)3 (11.7 mg，12.8 µmol)及xantphos (11.1 mg，19.2 µmol)，且將混合物脫氣5 min。將瓶密封，且在微波中在110℃下輻照40 min。將反應混合物用DCM稀釋，倒入5% NaHCO3 中，且用DCM萃取三次。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型HPLC (方法C)純化，得到呈白色凍乾粉末狀之最終化合物(34 mg，59.2%)。ESI(MS) m/z = 430.1 [M+H]+
實例 24 [(3R,9aS)-3-(3-環丙基-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 向微波瓶中裝入含((3R,9aS)-3-(3-溴-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(實例 6 ，67 mg，138 µmol)、環丙基三氟硼酸鉀(26.6 mg，180 µmol)及碳酸銫(135 mg，415 µmol)之甲苯(1.0 ml)/水(100 µl)，且用氬氣脫氣。添加cataCXium A Pd G2 (9.26 mg，13.8 µmol)，且將混合物加熱至100℃後保持16小時。用EtOAc/水萃取(3×)，經Na2 SO4 乾燥，真空濃縮。藉由SiO2 急驟層析預純化，藉由製備型HPLC (方法C)分離呈白色凍乾粉末狀之產物(2 mg，3.2%)。ESI(MS) m/z = 445.2 [M+H]+
實例 32 及實例 33 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(rel-3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-9a-甲基-1,3,4,6,7,9-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮及(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(rel-3S,9aR)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-9a-甲基-1,3,4,6,7,9-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 將2-氯-3-甲氧基苯甲酸(56.6 mg，304 µmol)、3-(3-氯-4-氟苯基)-9a-甲基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪鹽酸鹽(中間物 4 ，75 mg，233 µmol)及HATU (133 mg，350 µmol)溶解於DMF (2.08 ml)中，且隨後向溶液中添加DIPEA (151 mg，204 µl，1.17 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用EtOAc/飽和NaHCO3 (3×30 ml)、鹽水萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由SFC (方法C)及HPLC (方法A)純化，得到兩種產物。實例 32 ：凍乾之白色粉末(21 mg，18%)，ESI(MS) m/z = 453.1 [M+H]+ 實例 33 ：凍乾之白色粉末(10 mg，9%)，ESI(MS) m/z = 453.1 [M+H]+
實例 45 及實例 46 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮及(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aR)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 在25 mL圓底燒瓶中，將(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物 1 ，143 mg，502 µmol)與四氫呋喃(2.5 ml)合併，得到無色溶液。添加DIPEA (84.4 mg，114 µl，653 µmol)及2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮(126 mg，502 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，經NaSO4 乾燥，過濾且濃縮。真空移除溶劑，且粗產物藉由急驟層析純化。(DCM/MeOH 0-20%)。分離出222 mg產物，使其經過掌性SFC (方法E)以分離異構體。實例 45 85 mg (37%)，淡棕色固體。ESI(MS) m/z = 455.3 [M+H]+ 實例 46 81 mg (35%)，淡棕色固體。ESI(MS) m/z = 455.3 [M+H]+
實例 51 及實例 52 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮及(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3R,9aR)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 i) 將(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物1，164 mg，577 μmol)及2-溴-1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙-1-酮(135 mg，0.577 μmol)溶解/分散於8 mL THF中。經10 min逐滴添加DIPEA (130 μL，750 μmol)。在室溫下攪拌深綠色反應混合物。18 h後，將反應物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，將水相用EtOAc反萃取，且合併之有機相經NaSO4 乾燥，過濾，吸附在二氧化矽上，且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(SiO2 ，DCM:MeOH 100:0至90:10)純化。分離呈外消旋體之外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(100 mg，40%)。
ii) 將外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(60 mg，137 μmol)溶解於4.4 mL DCM及2.2 mL TFA中。添加三乙基矽烷(66 μL，411 μmol)，且在45℃下攪拌混合物。48 h後，添加額外TFA (1 mL)及矽烷(30 μL)，且將混合物加熱至65℃。另外72 h後，將混合物真空濃縮且藉由二氧化矽管柱層析(DCM/MeOH)純化。進行掌性SFC (方法A)，得到兩種個別對映異構體(1.8 mg，2.4%；2.1 mg，3%)。ESI(MS) m/z = 422.2 [M+H]+
實例 53 及實例 54 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3R,9aR)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮及(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3S,9aR)-3-(5-溴-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 i) 在微波瓶中，將(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物 1 ，218 mg，765 μmol)及5-溴-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(CAS 1335050-95-7，153 mg，765 μmol)溶解於2 mL MeOH中，且將其在微波中在120℃下加熱85 min。隨後藉由二氧化矽管柱層析(DCM/MeOH)純化，得到呈深紅色油狀物之(4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(262 mg，71%)。ESI(MS) m/z = 486.2 [M+H]+
ii) 將(4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(73 mg，151 μmol)溶解於1.2 mL無水甲苯中。添加含2-(三丁基-l5-亞磷烷基)乙腈(127 mg，527 μmol)之0.3 mL甲苯，且將混合物用氬氣脫氣，且隨後加熱至100℃後保持4 h。真空濃縮混合物。藉由二氧化矽管柱層析(DCM/MeOH 100/0至90/10)純化。獲得呈棕色黏稠油狀物之仍不純的化合物(66 mg)，且使其經過SFC以分離兩種非對映異構體。實例 53 (反式) 1.7 mg，2.4%；ESI(MS) m/z = 468.1 [M+H]+ 實例 54 (順式) 4.7 mg，6.7%；ESI(MS) m/z = 468.1 [M+H]+
實例 58 及實例 59 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3S,9aS)-3-(5-氯-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮及(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[外消旋-(3R,9aS)-3-(5-氯-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以3-氯-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(CAS 1335057-62-9，72 mg，464 μmol)及中間物 1 (120 mg，0.42 mmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例58及59。實例 58 (順式)，5.4 mg，ESI(MS) m/z = 422.2 [M+H]+ 實例 59 (反式)，5.8 mg，ESI(MS) m/z = 422.2 [M+H]+60
實例 60 及實例 61 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮及(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3R,9aR)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 將(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物 1 ，96 mg，337 μmol)及DIPEA (65 μL，371 μmol)分散於2 mL無水THF中，且將其在冰浴中冷卻。將1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氯乙-1-酮(79 mg，405 μmol)溶解於1 mL無水THF中，且經10 min將其逐滴添加至溶液中。隨後將其加熱至70℃後保持隔夜。真空濃縮，且隨後藉由二氧化矽管柱層析(DCM:MeOH 100:0至90:10)純化。獲得呈黃色固體狀之化合物(47 mg，24%)，藉由掌性SFC (方法D)分離兩種對映異構體。實例 60 (對映異構體A) 10.9 mg，ESI(MS) m/z = 443.2 [M+H]+ 實例 61 (對映異構體B) 16.2 mg，ESI(MS) m/z = 443.2 [M+H]+
實例 63 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以2-(環氧乙烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(CAS 1346534-02-8，187 mg，989 μmol)及中間物 1 (262 mg，920 μmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例63。藉由SFC純化(兩次，方法C及E)，得到4種對映純立體異構體。實例 63 (主要立體異構體，反式，對映異構體A)，13.8 mg (6.4%)，無色油狀物，ESI(MS) m/z = 456.2 [M+H]+
實例 66 及實例 67 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3R,9aR)-3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮及(2-氯-3-甲氧基-苯基)-[rel-(3S,9aS)-3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以4,5-二氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(中間物 37 ，159 mg，669 μmol)及中間物 1 (170 mg，284 μmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例66及67。進行掌性SFC之後，分離呈兩種個別對映異構體(均為反式)之產物。實例 66 (對映異構體A) 8.7 mg，4.6%，ESI(MS) m/z = 456.1 [M+H]+ 實例 67 (對映異構體B) 9.6 mg，5.4%，ESI(MS) m/z = 456.1 [M+H]+
實例 65 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 將(S)-(2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物 5 ，40 mg，118 μmol)及DIPEA (16.8 mg，130 μmol)分散於0.8 mL無水THF中，且將其冷卻至0℃。將2-溴-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮(CAS 1379332-23-6，32 mg，118 μmol)溶解於0.5 mL無水THF中，且經10 min將其逐滴添加至溶液中。5 h後，將反應物升溫至RT且攪拌隔夜。將混合物用水稀釋，且萃取至EtOAc中兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈白色固體狀之產物(30.8 mg，48%)。ESI(MS) m/z = 526.2 [M+H]+
實例 68 [(9aS)-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 將[(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮(實例 65 ，5.7 mg，10.8 μmol)溶解於0.3 mL無水DCM及0.15 mL TFA中。將TES (5.2 μL，32.5 μmol)添加至淺黃色溶液中，且將其在60℃下攪拌64 h，此時溶液變成紅色。將反應混合物真空濃縮，且將殘餘TFA與甲苯共蒸發。粗產物隨後藉由逆相HPLC (方法B)純化，得到呈白色固體狀之目標化合物(2.5 mg，45%)。兩種非對映異構體之混合物(反式/順式2:1)。ESI(MS) m/z = 510.2 [M+H]+
實例 69 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[(3R,9aS)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 將(S)-(2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物 5 ，37 mg，109 μmol)及DIPEA (23 μL，131 μmol)分散於1.1 mL無水THF中，且將其冷卻至0℃。將2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(CAS 141134-24-9，32 mg，120 μmol)溶解於0.3 mL無水THF中，且經10 min將其逐滴添加至溶液中。在RT下攪拌隔夜之後，將反應物再次冷卻，且添加另外6 μL DIPEA及含10 mg 2-溴-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮之0.3 mL無水THF。30 min之後，將其升溫至RT。3.5 h後，將其用水稀釋，且萃取至EtOAc中兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離呈黃色固體狀之產物(28.8 mg，50%)。ESI(MS) m/z = 523.2 [M+H]+
實例 73 (2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基)((9aS)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮 以實例69 (10.9 mg，20.8 μmol)為起始物質，如針對實例68所描述製備實例73。反應在3小時後完成，得到呈白色固體狀之產物(10.3 mg，97%)。非對映異構體之混合物，反式/順式3:1。ESI(MS) m/z = 507.2 [M+H]+
實例 70 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[(9aS)-3-(6-溴-3-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 將(9aS)-3-(5-溴吡啶-2-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪鹽酸鹽(中間物38，25 mg，74.7 μmol)、2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物29，24.3 mg，101 μmol)及HATU (38.3 mg，101 μmol)溶解於800 μL DMF中。添加DIPEA (46 μL，261 μmol)，且在RT下攪拌反應物。3 h後，將其真空濃縮，且藉由製備型HPLC分離。獲得2.7 mg (6%)呈白色凍乾固體狀之所要產物。兩種非對映異構體之混合物。ESI(MS) m/z = 522.2 [M+H]+
實例 71 [(3S,9aS)-3-羥基-3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-酮為起始物質，如針對實例65所描述合成實例71。產率203 mg，80.1%。ESI(MS) m/z = 457.3 [M+H]+
實例 74 3-[(3S,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 將((3S,9aS)-3-(2-(苯甲氧基)-5-氯吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(中間物 35B ，31.6 mg，59.8 μmol)溶解於1 mL無水DCM中，且逐滴添加1 mL TFA。1.5 h後，將混合物真空濃縮，溶解於EtOAc中，且用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈橙棕色固體狀之所要產物(19.3 mg，66%)。ESI(MS) m/z = 438.2 [M+H]+
實例 75 3-[(3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 將((3S,9aS)-3-(2-(苯甲氧基)-5-氯吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(中間物 35A ，44.7 mg，84.6 μmol)溶解於1.3 mL無水DCM中，且逐滴添加1.3 mL TFA。1.5 h後，將混合物真空濃縮，溶解於EtOAc中，且用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈淡棕色固體狀之所要產物(34.3 mg，93%)。ESI(MS) m/z = 438.2 [M+H]+
實例 77 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-5-氯-1H-吡啶-2-酮 以5-氯-3-((3R,9aS)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-醇2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物49，24 mg，62.5 μmol)及中間物29 (24.5 mg，101 μmol)為起始物質，如針對實例 70 所描述製備實例 77 。藉由製備型HPLC (方法G)純化，獲得呈白色凍乾固體狀之產物(5.4 mg，14.6%)。ESI(MS) m/z = 492.2 [M+H]+
實例 83 及實例 84 (2-氯-3-甲氧基苯基)((3S,9aS)-3-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮及(2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮 以5-氯-4-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(中間物39，130 mg，766 μmol)及中間物 1S (291 mg，0.92 mmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例83及84。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 83 (主要立體異構體，反式)，黃色固體，47 mg，ESI(MS) m/z = 436.2 [M+H]+ 實例 84 (次要立體異構體，順式，含有約30%反式)，黃色固體，25.8 mg (9.8%)，ESI(MS) m/z = 436.2 [M+H]+
實例 89 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以3-(環氧乙烷-2-基)-6-(三氟甲基)噠嗪(參見中間物11步驟a+b，72 mg，379 μmol)及中間物 1S (178 mg，530 μmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例89。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 89 (主要立體異構體，反式)，白色凍乾固體，5.3 mg (4.0%)，ESI(MS) m/z = 457.2 [M+H]+
實例 90 及實例 91 [(3R,9aS)-3-(4-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮及[(3S,9aS)-3-(4-氯-2-吡啶基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以4-氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(CAS 115548-57-7，90 mg，578 μmol)及中間物 1S (220 mg，694 μmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例90及91。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 90 (次要立體異構體，順式)，淡棕色固體，17.2 mg，ESI(MS) m/z = 422.1 [M+H]+ 實例 91 (主要立體異構體，反式)，淡棕色固體，18.7 mg，ESI(MS) m/z = 422.1 [M+H]+
實例 98 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以5-氯-2-(環氧乙烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(中間物40，192 mg，859 μmol)及中間物 1S (353 mg，1.12 mmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例98。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 98 (主要立體異構體，反式)，白色凍乾固體，22.8 mg (9.1%) ESI(MS) m/z = 490.2 [M+H]+
實例 99 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[4-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以2-(環氧乙烷-2-基)-4-(三氟甲氧基)吡啶(中間物41，218 mg，1.06 mmol)及中間物 1S (403 mg，1.28 mmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例99。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 99 (主要立體異構體，反式)，淡黃色凍乾固體，51.1 mg (16%) ESI(MS) m/z = 472.2 [M+H]+
實例 101 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[5-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以5-氟-2-(環氧乙烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶(中間物42，308 mg，1.49 mmol)及中間物 1S (508 mg，1.78 mmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例101。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 101 (主要立體異構體，反式)，灰白色凍乾固體，30.6 mg (12.8%) ESI(MS) m/z = 474.2 [M+H]+
實例 104 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[5-氯-4-(二氟甲基)-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以5-氯-4-(二氟甲基)-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(中間物43，350 mg，1.53 mmol)及中間物 1S (524 mg，1.84 mmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例104。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 104 (主要立體異構體，反式)，灰白色凍乾固體，68.2 mg (14.1%) ESI(MS) m/z = 472.2 [M+H]+
實例 107 (2-氯-3-甲氧基-苯基)-[(3S,9aS)-3-[5-氯-4-溴-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 以4-溴-5-氯-2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(中間物44，304 mg，908 μmol，70%純)及中間物 1S (315 mg，1.22 mmol)為起始物質，根據如針對實例53及54所描述之程序來合成實例107。藉由製備型HPLC純化，分別得到兩種非對映異構體。實例 107 (主要立體異構體，反式)，灰白色凍乾固體，23 mg (8.4%) ESI(MS) m/z = 502.1 [M+H]+
實例 102 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氟-3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]甲酮 將(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(中間物 2 ，26.5 mg，97.9 μmol)、2-氟-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物45，33.5 mg，97.9 μmol)及DIPEA (56 μL，323 μmol)與1 mL無水THF混合，且將其冷卻至0℃。經10 min逐滴添加含T3P (93 mg於EtOAc中之50% wt/wt溶液，147 μmol)之0.2 mL無水THF。20 min後，使其升溫至RT。30 min後，將其用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌，且隨後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈黃色固體狀之化合物(30.5 mg，51%)。ESI(MS) m/z = 527.2 [M+H]+
實例 103 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基]甲酮 以中間物 2 (22.9 mg，84.6 μmol)及3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物46，26 mg，102 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例103。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈白色固體狀之化合物(19.9 mg，37.4%)。ESI(MS) m/z = 509.2 [M+H]+
實例 105 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡啶-2-酮 以中間物 2 (40 mg，148 μmol)及2-氯-3-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲酸鋰(中間物47，37.8 mg，148 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例105。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈灰白色固體狀之化合物(14.7 mg，17.2%)。ESI(MS) m/z = 502.2 [M+H]+
實例 106 5-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡啶-2-酮 以中間物 2 (60 mg，222 μmol)及2-氯-3-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯甲酸(中間物48，55 mg，222 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例106。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈白色固體狀之化合物(12.8 mg，10.8%)。ESI(MS) m/z = 502.2 [M+H]+
實例 78 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 以中間物 8 (33.8 mg，89.2 μmol)及2-氟-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物33，20 mg，89.2 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例78。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈灰白色固體狀之化合物(14.7 mg，29.8%)。ESI(MS) m/z = 510.2 [M+H]+
實例 80 4-[3-[(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡唑-3-甲腈 以中間物 8 (23.3 mg，68.6 μmol)及2-氯-3-(3-氰基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物34，17 mg，68.6 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例80。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈灰白色固體狀之化合物(15.1 mg，31%)。ESI(MS) m/z = 533.2 [M+H]+
實例 81 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 以中間物 8 (188 mg，554 μmol)及2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物29，127 mg，528 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例81。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離作為副產物之經去氯之實例81 (主要產物為實例65)。獲得呈灰白色固體狀之化合物(23.2 mg，8.1%)。ESI(MS) m/z = 492.3 [M+H]+
實例 85 [(3S,9aS)-3-羥基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 以中間物 9 (33.8 mg，99.5 μmol)及2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物29，22.8 mg，94.8 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例85。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。分離作為副產物之經去氯之實例81 (主要產物為實例65)。獲得呈灰白色固體狀之化合物(6.9 mg，13.8%)。ESI(MS) m/z = 526.2 [M+H]+
實例 86 [(3S,9aS)-3-羥基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-噁唑-4-基-苯基)甲酮 以中間物 9 (41 mg，121 μmol)及2-氯-3-(噁唑-5-基)苯甲酸(中間物32，27 mg，121 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例86。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈白色固體狀之化合物(7 mg，11.4%)。ESI(MS) m/z = 509.2 [M+H]+
實例 97 [(3S,9aS)-3-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 以中間物 11 (22 mg，76.3 μmol)及2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物29，27.5 mg，91.6 μmol)為起始物質，如針對實例102所描述製備實例97。粗產物藉由逆相層析(方法B)純化。獲得呈白色固體狀之化合物(8.2 mg，20.5%)。ESI(MS) m/z = 511.2 [M+H]+
實例 82 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 向微波瓶中裝入(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(0.064 g，113 µmol，粗產物)、4-溴-1H-吡唑(18.2 mg，124 µmol)、K2 CO3 (46.7 mg，338 µmol)，且與二噁烷(1.5 ml)及水(0.5 ml)合併。將反應混合物脫氣，且添加雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (7.98 mg，11.3 µmol)。隨後將其在115℃下加熱30 min。將反應混合物倒入2 mL飽和NaHCO3 中，且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，0%至10% MeOH/DCM)純化：所要產物 + 雜質之10 mg混合物。黃色油狀物藉由製備型HPLC (方法B)純化，得到呈白色凍乾粉末狀之產物(2.1 mg，3%)。ESI(MS) m/z = 506.31 [M-H]-
a)(3- 溴 -2- 氯苯基 )((3R,9aS)-3- 羥基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 基 ) 甲酮 在25 mL雙頸燒瓶中，將(3R,9aS)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇鹽酸鹽(中間物8，0.100 g，294 µmol)、3-溴-2-氯苯甲酸(83.2 mg，353 µmol)及HATU (134 mg，353 µmol)與DMF (3 ml)合併，得到黃色溶液。添加DIPEA (114 mg，154 µl，883 µmol)。將反應混合物在RT下攪拌1 h。
將反應混合物倒入5 mL H2 O中，且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，0%至100% EtOAc/庚烷)純化。獲得呈無色油狀物之產物(132 mg，86%)。ESI(MS) m/z = 522.1 [M+H]+
b) (2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 )((3R,9aS)-3- 羥基 -3-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 基 ) 甲酮 在微波瓶中，將雙(頻哪醇根基)二硼(83.7 mg，330 µmol)、(3-溴-2-氯苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(0.132 g，253 µmol)及乙酸鉀(74.6 mg，760 µmol)分散於二噁烷(1 ml)中並脫氣。隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (31.1 mg，38 µmol)。使其在MW中反應(100，60 min)。隨後將其與水混合，且用EtOAc萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。粗物質嘗試藉由急驟層析純化兩次(矽膠，50%至100% EtOAc/庚烷；矽膠，0%至10% MeOH/DCM)，兩次均未產生分離。因此將粗產物(棕色油狀物，64 mg，44.5%)直接用於步驟。ESI(MS) m/z = 568.3 [M+H]+
實例 87 [3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 將(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(150 mg，326 μmol)溶解於9 mL DCM及4.5 mL TFA中。添加TES (420 μL，2.61 mmol)，且在封閉壓力瓶中在氬氣下在RT下攪拌淡紅色混合物。2 h後，將其加熱至60℃。兩天後，將反應物真空濃縮，倒入EtOAc中，用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌，過濾，吸附在二氧化矽上，且藉由二氧化矽管柱層析(庚烷:EtOAc 80:20至10:90)純化。消去反應之後的所描述產物為主要產物，且以黃色固體形式獲得(40 mg，28%)。ESI(MS) m/z = 442.2 [M+H]+
a) (3-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 )-3- 羥基六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1H)- 基 )(2- 氯 -3- 甲氧基苯基 ) 甲酮 將(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物1，96 mg，337 μmol)及DIPEA (65 μL，371 μmol)溶解於2 mL無水THF中，且在冰浴中使其冷卻。將1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮(88 mg，345 μmol)溶解於1 mL無水THF中，且經10 min將其逐滴添加至溶液中。4 h後，將其真空濃縮。將紅色泡沫溶解於EtOAc中，且用飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌，且隨後用水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。獲得153 mg呈略微不純的黃金色油狀物之化合物。其不經進一步純化即用於下一步驟中。
實例 88 [2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]-[(3S,9aS)-3-氟-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]甲酮 將(2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(實例65，16.7 mg，31.8 μmol)溶解於0.7 mL無水DCM中，且將其冷卻至-78℃。逐滴添加溶解於0.3 mL無水DCM中之DAST (6.6 mg，41.3 μmol)。40 min後，使白色懸浮液升溫至室溫。攪拌隔夜後，可觀測到約20-30%轉化，因此將燒瓶再次冷卻至-78℃，且添加含DAST (12 mg，64 μmol)之0.2 mL無水DCM。兩小時後，使其升溫至室溫。未觀測到更多進展，因此將混合物再次冷卻至-78℃，且添加含DAST (19 mg，95 μmol)之0.2 mL無水DCM。40 min後，使其升溫至室溫。2 h後，將其真空濃縮，用飽和碳酸氫鹽溶液稀釋，且萃取至EtOAc中兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，且隨後藉由二氧化矽管柱層析(矽膠，0%至10% MeOH/DCM)純化。獲得呈淺橙色固體狀之產物(13.9 mg，68%)。ESI(MS) m/z = 528.2 [M+H]+
實例 92 及實例 93 [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮及[(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 將(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇鹽酸鹽(中間物10，134 mg，436 µmol)、2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物29，100 mg，416 μmol)及DIPEA (231 mg，312 µl，1.79 mmol)與3.5 mL無水THF混合，且將其冷卻至0℃。經15 min逐滴添加溶解於1 mL無水THF中之T3P (410 mg，644 µmol)。20 min後，使其升溫至RT，且一小時後，將其真空濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和氯化銨溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。隨後藉由製備型HPLC (方法B)純化，以分離2種產物。實例 92 32.2 mg (13.8%)，白色凍乾粉末，ESI(MS) m/z = 493.1 [M+H]+ 實例 93 11.4 mg (5.4%)，白色凍乾粉末，ESI(MS) m/z = 459.2 [M+H]+
實例 94 [(9aS)-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 將(S)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,6,7,8,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(23 mg，80.6 μmol)、2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物29，24.2 mg，80.6 μmol)及DIPEA (42 μL，242 μmol)溶解於0.6 mL DMSO-d6及0.2 mL無水THF中，且將其冷卻至0℃。逐滴添加含T3P (1.5當量，77 mg於EtOAc中之50% wt/wt溶液)之0.2 mL無水THF。20 min後，使其升溫至RT。其由於冷凍的DMSO而部分為固體，但在自冰浴移除之後迅速變為黃色溶液。第二天上午，反應仍未完成，因此添加另外20 μL (1.5當量) DIPEA及38 mg (0.75當量) T3P。2 h後，將其用飽和碳酸氫鹽溶液稀釋，萃取至EtOAc中兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC (方法B)純化，得到以鮮黃色固體形式獲得之產物(7.5 mg，18.3%)。ESI(MS) m/z = 508.2 [M+H]+
a)(S)-3-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,6,7,8,9,9a- 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 將(3S,9aS)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-醇鹽酸鹽(中間物9，130 mg，383 μmol)溶解於5.3 mL TFA及10.6 mL無水DCM中，接著添加TES (183 μL，1.15 mmol)，且在室溫下攪拌黃色溶液。在70℃下加熱2.5天之後，將鮮黃色溶液真空濃縮，用1 M HCl稀釋，且用二乙醚洗滌兩次。隨後用鹽水反萃取醚相。將黃色水溶液用4 M NaOH鹼化，用氯化鈉處理，萃取至過量EtOAc中，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈螢光黃固體狀之產物(24 mg，22%)。與所要去羥基化產物相對比，發生去氫化，產生不飽和產物。ESI(MS) m/z = 286.2 [M+H]+
實例 95 及實例 96 [(3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮及[(3S,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基]甲酮 將(2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯基)((3R,9aS)-3-(3,4-二氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(實例92，18 mg，36.5 µmol)溶解於1 mL無水DCM中。添加2,2,2-三氟乙酸(750 mg，506 µl，6.57 mmol)及三乙基矽烷(12.7 mg，17.5 µl，110 µmol)。將無色溶液在室溫下攪拌3小時。將粗產物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC (方法B)純化：實例 95 ，主要異構體(反式)，8.6 mg (49.4%)，白色凍乾粉末，ESI(MS) m/z = 477.1 [M+H]+ 實例 96 ，次要異構體(順式)，1.5 mg (8.6%)，白色凍乾粉末，ESI(MS) m/z = 477.2 [M+H]+
實例 100 3-[(3R,9aS)-8-[2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲醯基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 將3-((3R,9aS)-3-羥基八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(中間物12，15 mg，47 μmol)、2-氯-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(中間物29，12.5 mg，51.7 μmol)、EDC鹽酸鹽(13.5 mg，70.5 μmol)及單水合HOBT (8 mg，51.7 μmol)與0.6 mL無水DMF混合，接著添加DIPEA (25 μL，141 μmol)。在室溫下攪拌黃色混合物。4.5 h之後，將混合物用EtOAc稀釋，且用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌，且隨後用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。黃色粗物質藉由二氧化矽管柱層析(MeOH/DCM 0%至10%)純化。所得固體仍不純，且藉由逆相HPLC (方法B)進一步純化。
獲得呈淡黃色固體狀之產物(2.5 mg，9%)。ESI(MS) m/z = 542.2 [M+H]+
實例 109 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-苯基]-1H-吡咯-2-甲腈 以中間物52 及4-溴-1H-吡咯-2-甲腈為起始物質，如針對127實例所描述進行實例109之合成。藉由製備型HPLC (方法B)純化。產率2.4 mg，4%。ESI(MS) m/z = 515.3 [M+H]+
實例 114 4-[3-[(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基]-2-氯-5-氟-苯基]-1H-吡啶-2-酮 將(3-溴-2-氯-5-氟苯基)((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(中間物 50 ，1當量，50 mg)、(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)硼酸(1.2當量，16.5 mg)、碳酸鉀(3當量，41 mg)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.1當量，8 mg)與0.9 ml二噁烷及0.1 ml水混合，用氬氣脫氣，且在微波中反應(115℃，25 min)。添加另外30 mg (2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)硼酸及30 μL DIPEA，且使混合物再次反應(115℃，30 min)。反應仍未完成，但硼酸再次耗盡，因此添加另外40 mg (2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)硼酸及30 μL DIPEA，且使混合物再次反應(115℃，30 min)。反應仍未完成，但硼酸再次耗盡，因此添加另外60 mg硼酸及30 μL DIPEA，且使混合物再次反應(115℃，30 min)。反應仍未完成，但不論如何進行以下處理：將其用EtOAc稀釋，且用水洗滌，且隨後用飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(10 g，MeOH/DCM 0%至10%)純化。使粗產物經過HPLC純化(方法B)，且以白色固體形式獲得。(10 mg，19%)。ESI(MS) m/z = 520.3 [M+H]+
實例 119 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(CAS 383-53-9)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例119。產率145 mg，78%。ESI(MS) m/z = 471.3 [M+H]+
實例 120 [(3R,9aS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(CAS 63529-30-6)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例120。產率165 mg，82%。ESI(MS) m/z = 455.2 [M+H]+
實例 125 [(3R,9aS)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(3-溴-5-氯苯基)乙-1-酮(CAS 41011-01-2)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例125。產率119 mg，66%。ESI(MS) m/z = 517.2 [M+H]+
實例 127 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-異噻唑-4-基-苯基)甲酮 在微波瓶中，將(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)((3R,9aS)-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(中間物 52 ，0.060 g，109 µmol)、4-溴異噻唑(19.6 mg，120 µmol)、K2 CO3 (45.1 mg，327 µmol)與二噁烷(1.5 ml)及水(250 µl)合併。將反應混合物脫氣，且添加雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (APhos2 PdCl2 ，7.71 mg，10.9 µmol)。將瓶密封且在80℃下加熱2小時。將反應混合物倒入2 mL飽和NaHCO3 中，且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至10% MeOH/DCM)純化，得到粗產物，其藉由製備型HPLC (方法J)進一步純化。最終獲得4 mg (7%)呈白色凍乾粉末狀之產物。ESI(MS) m/z = 508.1 [M+H]+
實例 128 [(3R,9aS)-3-(2,4,5-三氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 在室溫下將(2-氯-3-甲氧基苯基)((3R,9aS)-3-羥基-3-(2,4,5-三氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲酮(實例 144 ，1當量，37 mg)溶解於1 mL無水DCM及0.5 mL TFA中。添加TES (3當量，35 μL)，且將淺黃色溶液在40℃下攪拌5 h，且隨後在室溫下攪拌隔夜。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(10 g，MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈黃色油狀物之產物(28 mg，80%)。ESI(MS) m/z = 441.2 [M+H]+
實例 129 [(3R,9aS)-3-(2,4-二氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙-1-酮(CAS 2631-72-3)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例129。產率163 mg，82%。ESI(MS) m/z = 473.2 [M+H]+
實例 130 [(3R,9aS)-3-羥基-3-(2,3,4-三氟苯基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2,3,4-三氟苯基)乙-1-酮(CAS 1214345-02-4)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例130。產率109 mg，55%。ESI(MS) m/z = 457.3 [M+H]+
實例 131 [(3S,9aS)-3-(4-溴-5-甲氧基-2-噻吩基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(4-溴-5-甲氧基噻吩-2-基)乙-1-酮(CAS 882748-05-2)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例131。藉由HPLC方法J純化。產率22.6 mg，22%。ESI(MS) m/z = 519.2 [M+H]+
實例 136 3-[(3R,9aS)-8-(2-氯-3-甲氧基-苯甲醯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基]-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮 以中間物 1S 及3-(2-溴乙醯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(CAS 1000931-76-9)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例136。藉由HPLC方法B純化。產率10.4 mg，7.5%。ESI(MS) m/z = 488.3 [M+H]+
實例 137 [(3R,9aS)-3-(3-氯-4-噁唑-5-基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 將((3R,9aS)-3-(4-溴-3-氯苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(實例110 ， 0.075 g，150 µmol)、噁唑(20.7 mg，300 µmol，當量：2)、Pd(OAc)2 (1.68 mg，7.5 µmol)、碳酸鉀(62.2 mg，450 µmol)、特戊酸(6.13 mg，60 µmol)及二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(7.21 mg，15 µmol)分散於DMA (2 ml)中，脫氣，且將其在熱塊中加熱至110℃後保持2小時。隨後將其冷卻至RT，用水稀釋，且用EtOAc萃取兩次。合併有機相，用鹽水洗滌(×2)，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至10% MeOH/DCM)純化。產率29 mg，35%。ESI(MS) m/z = 488.3 [M+H]+
實例 139 [(3S,9aS)-3-[2-(4-氟苯基)噻唑-4-基]-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙-1-酮(CAS 937079-09-9)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例139。產率68 mg，75%。ESI(MS) m/z = 504.3 [M+H]+
實例 141 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(CAS 2003-10-3)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例141。產率135 mg，71%。ESI(MS) m/z = 471.3 [M+H]+
實例 142 [(3R,9aS)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2,3-二氟苯基)乙-1-酮(CAS 886762-77-2)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例142。產率150 mg，72%。ESI(MS) m/z = 439.2 [M+H]+
實例 143 [(3S,9aS)-3-羥基-3-(3-苯基異噁唑-5-基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(3-苯基異噁唑-5-基)乙-1-酮(CAS 14731-14-7)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例143。產率124 mg，70%。ESI(MS) m/z = 470.3 [M+H]+
實例 144 [(3R,9aS)-3-羥基-3-(2,4,5-三氟苯基)-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2,4,5-三氟苯基)乙-1-酮(CAS 193977-34-3)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例144。產率58 mg，36%。ESI(MS) m/z = 457.2 [M+H]+
實例 145 [(9aS)-3-(4-氟-3-噁唑-5-基-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 將((9aS)-3-(3-溴-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(實例 6 ，0.075 g，155 µmol)、噁唑(21.4 mg，310 µmol)、Pd(OAc)2 (1.74 mg，7.75 µmol)、碳酸鉀(64.3 mg，465 µmol)、特戊酸(6.33 mg，7.2 µl，62 µmol)及二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷(tBuXPhos) (7.45 mg，15.5 µmol)分散於DMA (2 ml)中，脫氣，且在熱塊中加熱至110℃後保持2小時。隨後將其冷卻至RT，用水稀釋，且用EtOAc萃取兩次。合併有機相，用鹽水洗滌(×2)，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至10% MeOH/DCM)純化。產率38 mg，48%，淡棕色油狀物。ESI(MS) m/z = 472.3 [M+H]+
實例 146 [(3S,9aS)-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及1-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-溴乙-1-酮(CAS 54223-20-0)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例146。產率118 mg，68%。ESI(MS) m/z = 460.3 [M+H]+
實例 149 [(3R,9aS)-3-(2,3-二氟苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 在室溫下將[(3R,9aS)-3-(2,3-二氟苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮(實例 142 ，50 mg，114 μmol)溶解於575 μl無水DCM及262 μl TFA中。添加TES (55 μL，342 μmol)，且將淺黃色溶液在45℃下攪拌2 h。隨後真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(10 g，MeOH/DCM 0%至10%)純化，且隨後藉由製備型HPLC (方法B)純化。獲得呈黃色油狀物之產物(20 mg，39%)。ESI(MS) m/z = 423.2 [M+H]+
實例 150 [(3R,9aS)-3-(2-氯苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2-氯苯基)乙-1-酮(CAS 5000-66-8)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例150。產率128 mg，62%。ESI(MS) m/z = 437.3 [M+H]+
實例 153 [(3R,9aS)-3-羥基-3-[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮溴化鹽(CAS 1377962-47-4)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例153。產率63 mg，67%。ESI(MS) m/z = 486.3 [M+H]+
實例 154 [(3R,9aS)-3-(3-氯-5-噁唑-5-基-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以[(3R,9aS)-3-(3-溴-5-氯-苯基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮(實例 125 ，91 mg，176 μmol)及噁唑(24.3 mg，252 μmol)為起始物質，如針對實例145所描述進行合成。黃色油狀物，產率46 mg，51%。ESI(MS) m/z = 504.3 [M+H]+
實例 156 [(9aS)-3-[4-氟-3-(1-甲基吡咯-3-基)苯基]-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 在微波瓶中，將((9aS)-3-(3-溴-4-氟苯基)六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)(2-氯-3-甲氧基苯基)甲酮(實例 6 ，0.075 g，155 µmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡咯(32.1 mg，155 µmol)、K2 CO3 (64.3 mg，465 µmol)與二噁烷(1.5 ml)及水(0.25 ml)合併。將反應混合物脫氣，且添加雙(二-第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (11 mg，15.5 µmol)。將反應物在80℃下加熱2小時，且隨後倒入2 mL飽和NaHCO3 中，且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，20 g，0%至10% MeOH/DCM)純化，得到77 mg粗產物，其藉由製備型HPLC (方法B)進一步純化。獲得呈黃色凍乾粉末狀之產物。產率28 mg，36%。ESI(MS) m/z = 484.4 [M+H]+
實例 157 [(3S,9aS)-3-(3-溴異噁唑-5-基)-3-羥基-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(3-溴異噁唑-5-基)乙-1-酮(CAS 76596-54-8)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例157。產率13.6 mg，15%。ESI(MS) m/z = 474.2 [M+H]+
實例 160 [(3S,9aS)-3-羥基-3-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-4-基]-1,4,6,7,9,9a-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 以中間物 1S 及2-溴-1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙-1-酮(中間物70)為起始物質，如針對實例65所描述合成實例160。產率10 mg，19%。ESI(MS) m/z = 517.3 [M+H]+
實例 161 及實例 162 [(9aS)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基]-(2-氯-3-甲氧基-苯基)甲酮 在25 ml玻璃試管中，在氬氣下，用含25%甲醇鈉之甲醇(121 mg，129 µl，562 µmol)處理含硫代乙酸S-(((2S)-1-(2-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)哌嗪-2-基)甲酯) (100mg，187 µmol)之THF (10 ml)。將黃色混合物在氬氣下在20-22℃下攪拌1小時。LCMS顯示形成呈一對非對映異構體之所要產物。將反應混合物濃縮且分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機層且用鹽水洗滌，乾燥且蒸發至乾，得到呈黃色油狀物之粗產物(95 mg)。粗產物藉由SFC、Reprospher 100 PEI、10% MeOH純化。實例 161 ，第一溶離的非對映異構體，23 mg (26%)，ESI(MS) m/z = 455.2 [M+H]+ 實例 162 ，第二溶離的非對映異構體，24 mg (27%)，ESI(MS) m/z = 455.2 [M+H]+
a) (2-氯-3-甲氧基苯基)(4-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮 將2-(3-氯-4-氟苯基)環氧乙烷(210 mg，1.22 mmol)及(S)-(2-氯-3-甲氧基苯基)(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(中間物1S，440 mg，1.54 mmol)溶解於7 mL MeOH中，且使其在微波中反應(120℃，60 min)。真空濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(70 g，MeOH/DCM 0%至10%)純化。獲得呈黃色油狀物之產物(206 mg，37%)。ESI(MS) m/z = 457.2 [M+H]+
b) 硫代乙酸S-(((2S)-4-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)-1-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)哌嗪-2-基)甲酯) 在25 ml玻璃試管中，在氬氣下，將(2-氯-3-甲氧基苯基)(4-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)甲酮(175mg，383 µmol)溶解於THF (3.8 ml)中，且冷卻至0℃。添加TEA (46.5 mg，64 µl，459 µmol)，接著添加甲磺醯氯(48.2 mg，32.8 µl，421 µmol)及DMAP (4.68 mg，38.3 µmol)。移除冰浴且繼續攪拌2小時。接著減壓濃縮反應混合物。將所得物質再溶解於3 ml DMSO中，且用硫代乙酸鉀(58.1 mg，509 µmol)處理。將反應混合物在氬氣下在RT下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，且用水(3次)及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠，100%庚烷至80% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡棕色油狀物之所要產物(110 mg，50%)。ESI(MS) m/z = 515.3 [M+H]+
c) 硫代乙酸S-(((2S)-1-(2-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)哌嗪-2-基)甲酯) 在25 ml玻璃試管中，在氬氣下，向含硫代乙酸S-(((2S)-4-(2-氯-3-甲氧基苯甲醯基)-1-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-羥乙基)哌嗪-2-基)甲酯) (110 mg，213 µmol)之DCM (2.5 ml)中添加亞硫醯氯(76.2 mg，46.7 µl，640 µmol)。將混合物用冰浴冷卻，且逐滴添加含吡啶(67.5 mg，69 µl，854 µmol)之0.5 ml DCM。將反應混合物在0-2℃下攪拌20 min，且隨後使其經一小時升溫至室溫，且最後在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用2× 10 ml水及鹽水洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈黃色油狀物之產物，其直接用於下一步驟(105 mg，粗產物)。ESI(MS) m/z = 535.3 [M+H]+
實例 163 式(I)化合物可以原本已知之方式用作活性成分來製備具有以下組成之錠劑：每錠劑 活性成分                200 mg 微晶纖維素            155 mg 玉米澱粉                25 mg 滑石                      25 mg 羥丙基甲基纖維素20 mg 425 mg
實例 164 式(I)化合物可以自身已知之方式用作活性成分來製備具有以下組成之膠囊：每膠囊 活性成分                100.0 mg 玉米澱粉                20.0 mg 乳糖                      95.0 mg 滑石                      4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg
Figure 109123050-A0101-11-0002-3

Claims (36)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image003
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； Y 為-O-、-S-、-SO-或-SO2 -； R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基、羥基及基團
    Figure 03_image448
    ； R2 為氫或C1 -C6 烷基； R3 為基團
    Figure 03_image450
    ； R4 為氫、鹵素或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基、胺基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、氰基或側氧基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基；其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經1至2個選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、胺基、羥基、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； A及B各自獨立地為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基、3員至14員雜環基或C3 -C14 環烷基；且 n及p各自獨立地為1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH2 CR3 R4 -。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-或-S-。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基及基團
    Figure 03_image452
    。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經2至3個獨立地選自以下之取代基取代之C6 -C14 芳基：C1 -C6 烷氧基、鹵素及基團
    Figure 03_image454
    。
  7. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經2至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯基、氟基、甲氧基及基團
    Figure 03_image456
    。
  8. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。
  9. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氫或羥基。
  10. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基。
  11. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、鹵素、氰基、羥基或側氧基。
  12. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、氟基、氰基、羥基或側氧基。
  13. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基，其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基。
  14. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為鹵素、側氧基、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基。
  15. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為氯基、氟基、側氧基、三氟甲基或二氟甲氧基。
  16. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
  17. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1、2或3。
  18. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2。
  19. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基。
  20. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基。
  21. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為咪唑基、吡唑基、吡咯基或1,2-二氫吡啶基。
  22. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基。
  23. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為苯基、1,2-二氫吡啶基或吡啶基。
  24. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -或-CH=CR3 -； Y 為-O-或-S-； R1 為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基，其中該C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素、氰基及基團
    Figure 03_image458
    ； R2 為氫或C1 -C6 烷基； R3 為基團
    Figure 03_image460
    ； R4 為氫、鹵素或羥基； R5 為氫、鹵素、羥基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基、氰基或側氧基； R6 為氫、鹵素、C6 -C14 芳基、5員至14員雜芳基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C14 環烷基或氰基，其中該5員至14員雜芳基或C6 -C14 芳基視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基； A及B各自獨立地為5員至14員雜芳基、C6 -C14 芳基或3員至14員雜環基； n為1或2；且 p為1、2或3。
  25. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CH2 CR3 R4 -； Y 為-O-； R1 為經1至2個獨立地選自以下之取代基取代之C6 -C14 芳基：C1 -C6 烷氧基、鹵素及基團
    Figure 03_image462
    ； R2 為氫； R3 為基團
    Figure 03_image464
    ； R4 為氫或羥基； R5 為氫、鹵素、氰基、羥基或側氧基； R6 為鹵素、側氧基、鹵基-C1 -C6 烷基或鹵基-C1 -C6 烷氧基； A      為5員至14員雜芳基或3員至14員雜環基； B      為C6 -C14 芳基或5員至14員雜芳基；且 n及p各自獨立地為1或2。
  26. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X      為-CH2 CR3 R4 -； Y      為-O-； R1 為經2至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯基、氟基、甲氧基及基團
    Figure 03_image466
    ； R2 為氫； R3 為基團
    Figure 03_image468
    ； R4 為氫或羥基； R5 為氫、氟基、氰基、羥基或側氧基； R6 為氯基、氟基、側氧基、三氟甲基或二氟甲氧基； A      為咪唑基、吡唑基、吡咯基或1,2-二氫吡啶基； B      為苯基、1,2-二氫吡啶基或吡啶基；且 n及p各自獨立地為1或2。
  27. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自表 1 之化合物。
  28. 一種製備如請求項1至27中任一項之式(I)化合物之方法，其包含： (a)    使二醇5 (其中R1 及R3 如本文所定義)
    Figure 03_image470
    與諸如(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP，Tsunoda試劑)之醚化試劑反應，得到該式(I)化合物，其中X為-CH2 CHR3 -，Y為-O-，R1 及R3 如本文所定義，且R2 為氫；或 (b)    使胺8a (其中Y、R2 及R3 如本文所定義)
    Figure 03_image472
    與羧酸1 (其中R1 如本文所定義)
    Figure 03_image474
    在鹼(諸如三甲胺或二異丙胺)及偶合試劑(諸如HATU、T3P或EDC*HCl)存在下反應，得到該式(I)化合物，其中X為-CH2 CHR3 -，Y、R1 及R3 如本文所定義，且R2 為氫；或 (c)    使式(I)化合物(其中Y如本文所定義，X為-CH2 CR3 R4 -，R1 至R3 如本文所定義，且R4 為羥基)在脫水條件下，例如在高溫下使用TES及TFA，得到其中Y如本文所定義、X為-CH2 CHR3 -且R1 至R3 如本文所定義之式(I)化合物及/或其中Y如本文所定義、X為-CH=CR3 -且R1 至R3 如本文所定義之式(I)化合物；或 (d)    使式(I)化合物(其中Y如本文所定義，X為-CH2 CR3 R4 -，R1 至R3 如本文所定義，且R4 為羥基)與諸如DAST之親核性氟化劑反應，得到式(I)化合物，其中X為-CH2 CFR3 -，且R1 至R3 如本文所定義；或 (e)    使式(I)化合物
    Figure 03_image476
    (其中R1 、R2 、R4 及B如本文所定義，且R6 為溴)進行過渡金屬催化之交叉偶合反應，諸如鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)或薗頭反應(Sonogashira reaction)，得到式(I)化合物
    Figure 03_image478
    其中R1 、R2 、R4 及B如本文所定義，且R6 係選自芳基、烯基、炔基、烷基、氰基、環烷基及雜芳基；或 (f)    使化合物12 (其中R1 為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之芳基或雜芳基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素及氰基；且R2 至R4 如本文所定義)
    Figure 03_image480
    與化合物13 (其中A、R5 及n如本文所定義)在過渡金屬催化劑，例如PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 、Pd2 (dba)3 + Xantphos、(A-ta Phos)2 PdCl2 或cataCXium A Pd G2；及有機鹼或無機鹼，諸如碳酸鈉、三乙胺、TMEDA或碳酸銫之存在下進行鈴木-宮浦交叉偶合反應：
    Figure 03_image482
    得到該式(I)化合物，其中R1 為視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之芳基或雜芳基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、鹵素及氰基；且R2 至R5 及n如本文所定義
    Figure 03_image484
    ；或 (g)    使式(I)化合物(其中Y為硫，且R1 、R2 及R3 如本文所定義)
    Figure 03_image486
    與諸如mCPBA、過氧化氫或高碘酸鈉之氧化劑反應，得到式(I)化合物，其中Y為亞碸或碸，且R1 、R2 及R3 如本文所定義
    Figure 03_image488
    。
  29. 2及24至27中任一項之式(I)化合物，其根據如請求項28之方法製備。
  30. 2及24至27中任一項之式(I)化合物，其中該式(I)化合物具有之單醯甘油脂肪酶IC50 低於10 µM。
  31. 2及24至27中任一項之式(I)化合物，其適用作治療活性物質。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至27、29及30中任一項之式(I)化合物及治療惰性載劑。
  33. 2及24至27中任一項之式(I)化合物，其適用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙。
  34. 2及24至27中任一項之式(I)化合物，其適用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣。
  35. 一種如請求項1至27、29及30中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症及/或精神障礙之藥劑。
  36. 一種如請求項1至27、29及30中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防哺乳動物之多發性硬化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經疼痛、化學療法誘導之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛及/或與疼痛相關之痙攣之藥劑。
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