TW201625625A - 做為ｐｄｅ２抑制劑之經取代的［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－７－基化合物 - Google Patents

做為ｐｄｅ２抑制劑之經取代的［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］嘧啶－７－基化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供式(I)之化學實體： □，其中R1、R2、X、Y及Z具有本文所述任何值，及包含該等化學實體之組合物；其製備方法；及其在廣泛範圍如本文所揭示之方法中之用途，包括代謝及反應動力研究；檢測及成像技術；放射性治療；調節及治療由PDE2活性介導之病症；治療神經病症、CNS病症、失智症、神經退化疾病及創傷依賴性功能喪失；治療中風，包括中風復健期間之認知及運動缺陷；促進神經保護及神經復原；增強認知及運動訓練之效率，包括動物技能訓練方案；及治療周圍病症，包括血液、心血管、胃腸病及皮膚病。

Description

做為PDE2抑制劑之經取代的[1,2,4]三唑并[1,5-A]嘧啶-7-基化合物
本發明係關於某些經取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基化合物及該等化合物之衍生物；含有其之醫藥組合物；其製造方法；及其在多種方法中之用途，包括抑制PDE2及治療一或多種病症，包括神經病症、精神病症、失智症及其他涉及PDE2之病況及疾病。
哺乳動物磷酸二酯酶(PDE)係一組密切相關之酶，其基於受質特異性、抑制劑敏感性及最近基於序列同源性分為11個家族(PDE1-11)。該11個家族由21個基因編碼，使得若干個家族具有多個成員。所有哺乳動物PDE共享位於該蛋白質COOH-末端部分中之保守催化結構域。在含有GAF之PDE中，一個或兩個GAF可提供二聚化接觸。另外，該等蛋白質中每一者中之一個GAF提供別位cGMP結合(PDE2、PDE5、PDE6、PDE11)、別位cAMP結合(PDE10)及對催化位點功能之調控(PDE2、PDE5、PDE6)。其他PDE家族具有有助於調控活性之各個子結構域(UCR、NHR、PAS、膜結合)之獨特補體。PDE 1、2、3及4在多種組織中表現，而其他PDE更受限。家族之間之同源性表明，可能針對該等亞型中之每一者研發選擇性抑制劑。多個研究已強調PDE通常在調節調控多個生理過程之細胞內信號傳導路徑中之作用，包括神經可塑性、認知及記憶之基礎生理過程(Menniti等人，2006, Nat Rev Drug Discov.5,660-670)。具體而言，PDE在涉及第二傳訊者、cAMP及cGMP之細胞內信號轉導路徑中具有重要作用(磷酸二酯酶2及10使cAMP及cGMP二者失活)。該等環狀核苷酸在所有哺乳動物細胞中用作遍在細胞內信號傳導分子。PDE酶藉由斷裂磷酸二酯鍵以形成相應單磷酸酯來水解cAMP及cGMP(Bender及Beavo,Pharmacol.Rev.,2006,58(3),488-520)。PDE活性係經由直接效應物及反饋路徑與腺苷酸環化酶(AC)及鳥苷酸環化酶(GC)活性協同調節，由此針對對信號之反應性將cAMP及cGMP含量維持在最適範圍內。細胞外信號調節環狀核苷酸之細胞內濃度之能力使得細胞可對跨越細胞膜邊界之外部刺激反應。
環狀核苷酸信號傳導級聯適於對轉導系統之主體反應，該等轉導系統包括G蛋白偶合受體(GPCR)及電壓及配體閘控之離子通道。環狀核苷酸在細胞中經由多種第三元件傳遞其信號。闡述最充分之該等第三元件係cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)及cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)。環狀核苷酸與每一酶之結合使得能夠磷酸化在信號傳導級聯中用作效應物或其他元件之下游酶及蛋白質。對於記憶形成尤其重要者係PKA之cAMP活化，其磷酸化cAMP反應元件結合蛋白(CREB)。pCREB係活化轉錄因子，其結合至特異性DNA基因座並起始神經元可塑性中涉及之多個基因之轉錄。活體外及活體內研究皆認為環狀核苷酸濃度之改變與認知功能相關的生物化學及生理過程相關聯(Kelly及Brandon,Progress in Brain Research,2009,179,67-73；Schmidt,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,222-230)。信號強度及突觸處之重合活動量係已確立變量，其可增益在具體突觸處之傳遞。長期增益(LTP)係該等過程之最佳描述且已知可藉由cAMP及cGMP信號傳導級聯二者來調節。
已顯示PDE2抑制劑可在大鼠之目標識別及社會認同測試中增強 長期增益突觸傳遞並改良記憶獲得及鞏固。亦已顯示PDE2抑制劑可在強迫游泳測試及明/暗箱模型中展示活性；且在高架型十字迷宮、洞板及曠場測試中顯示抗焦慮樣效應；且預防應力誘發之細胞凋亡及行為變化(Boess等人，Neuropharmacology,2004,47(7)1081-92；Masood等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,331,690-699)。另外，據報導，選擇性PDE2抑制劑在新奇目標識別測試、社會認同測試及T型迷宮(工作記憶之動物模型)中有效(Rutten等人，Eur.J.Neurosci.,2007,558(1-3),107-112)。此外，PDE2抑制劑在降低氧化壓力誘發之焦慮中表現為有益，從而支持其在治療氧化壓力誘發之精神病學病症及神經退化病症(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及多發性硬化)中之焦慮中之應用。(Masood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008,326,369-379)。
該等觀察結果強調對抑制作為多種病症及認知增強中之治療靶PDE(包括PDE2)之興趣。已報導多種小分子PDE2酶抑制劑，例如經取代的三唑并吡嗪(H.Lundbeck A/S，2013年3月14日之國際專利申請公開案WO2013/034755及2013年3月14日之國際專利申請公開案WO2013/034758)、吡啶化合物(H.Lundbeck A/S，2013年3月14日之國際專利申請公開案WO2013/034761)、1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喏啉(Janssen Pharmaceutica NV,2013年1月3日之國際專利申請公開案WO2013/000924)、吡唑并嘧啶(Pfizer公司，2012年12月13日在國際專利申請公開案WO2012/168817)、咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(Pfizer公司，2012年8月23日之美國專利8,598,155)、(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喏啉(Boehringer Ingelheim International GmbH，2012年8月9日之國際專利申請公開案WO2012/104293)、喹啉酮(Merck Sharp & Dohme公司，2011年1月27日之國際專利申請公開案WO2011/011312)、咪唑并[5,1-c][1,2,4]苯并三嗪(Biotie Therapies GmbH，2010年5月14日之國際專利申請公開案WO2010/054260)、三嗪(Biotie Therapies GmbH、2010年5月14日之國際專利申請公開案WO2010/054253)、三唑并酞嗪(Altana Pharma AG，2006年7月13日之美國專利8,106,047；2006年7月13日之美國專利7,671,050；2006年3月9日之美國專利7,851,472)、苯并[1,4]二氮呼-2-酮(Neuro3d，2005年6月29日之美國專利7,410,963)、羥吲哚(Pfizer Products公司，2005年5月12日之國際專利申請公開案WO2005/041957)及咪唑并三嗪酮(Bayer AG，2002年6月27日之美國專利6,573,263及2002年9月5日之歐洲專利1,363,912)。
然而，業內仍需要具有期望醫藥性質(例如功效、暴露、選擇性及副作用概況)之有效PDE2抑制劑。本發明藉由揭示經取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物作為有效且耐受良好之PDE2抑制劑來滿足業內之該等及其他需要。
一些實施例提供式(I)之化學實體：
其中X係-CH2-或-O-；Y係-CH2-或-CF2-；Z係-CH2-或-C(=O)-；R1係選自由以下組成之群之成員：(a)苯基，其未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Ra成員取 代；其中Ra各自獨立地選自由以下組成之群：-H、-鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2、-SF5、-C3-6環烷基、-吡咯啶、-嗎啉、-六氫吡啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶及-苯基，其中苯基未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Rb成員取代；其中Rb各自獨立地選自由以下組成之群：-H、-Cl及-F；或視情況兩個毗鄰Ra成員一起形成環，其各自視情況未經取代或經一或多個獨立地選自以下之成員取代：-H、-鹵基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；(b)單環或二環雜芳香族環，其各自未經取代或經1個、2個、3個或4個Rc成員取代；其中Rc各自獨立地選自由以下組成之群：-H、-鹵基、-C1-6烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)環烷基、-環丙基、-嗎啉、-吡咯啶、-4-氯苯氧基及-苯基，其視情況未經取代或經-鹵基、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基取代；及(c)雜環烷基環，其視情況未經取代或經一或多個-H、-F或-OCH3取代；且R2係視情況經5個氟成員取代之-C1-6烷基。
在一個態樣中，化學實體選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥上可接受之代謝物。在特定態樣中，化學實體係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在某些實施例中，式(I)化合物係選自下文詳細說明中闡述或例示之彼等物質之化合物。
一些實施例提供用於治療PDE2活性介導之疾病、病症或醫學病況之醫藥組合物，其包含有效量之至少一種選自以下之化學實體：式 (1)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)之醫藥活性代謝物。
該等實施例之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
一些實施例提供治療患有或經診斷患有PDE2活性介導之疾病、病症或醫學病況之個體之方法，其包含向需要該治療之個體投與有效量之至少一種選自以下之化學實體：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥活性代謝物。詳細說明中陳述治療方法之其他實施例。
式(I)化合物之化學實體可用於眾多種方法中。同位素標記之化合物及前藥可用於代謝及反應動力學研究、檢測及成像技術以及放射性治療中。在某些實施例中，具體而言，化學實體可用於抑制PDE2；具體而言，用於治療PDE2介導之病症；用於增強神經元可塑性；用於治療與中樞神經系統(CNS)病症相關之神經病症(包括神經退化病症)、認知障礙及認知缺陷；用於促進神經保護及神經復原；及用於治療周圍病症，包括傳染病、血液、心血管、胃腸病及皮膚病。在某些實施例中，化學實體亦可用作增效劑以增強認知及運動訓練(包括動物技能訓練方案)之效率。該等實施例可進一步係關於分別由獨立技術方案及附加至其之從屬技術方案所定義之一般及特定實施例，其係以引用方式併入本文中。
參照下文說明(包括實例)可更全面地瞭解本發明。除非另有定義，否則本文所用的所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者之一般理解相同之含義。儘管在本發明之實踐或測試中可使用與本文所 述類似或等效之方法及材料，但本文中闡述適宜的方法及材料。另外，材料、方法及實例僅為說明性且不欲具有限制性。
為簡單起見，本文提及之所有出版物(包括專利申請案、專利及其他引文)皆係全文以引用方式併入。然而，對任何該出版物之引用皆不應視為承認其係本發明之先前技術。
縮寫
說明書包括多個縮寫，其含義列示於下表中：
術語及定義
此部分中以及本申請案中其他部分中諸如「概述」、「化學」、「組合物」、「調配物」等副標題之使用僅為便於參照起見且不欲具有限制性。
概述
如本文所用術語「約」或「大約」意指在如熟習此項技術者確定之具體值之可接受範圍內，且可部分取決於如何量測或確定該值，例如量測系統或技術之限制。舉例而言，「約」可意指在給定值任一側之至多20%、至多10%、至多5%或至多1%或更小之範圍。或者，關於生物系統或過程，術語「約」可意指在一值之一數量級內，在5倍內或在2倍內。除非另有陳述，否則本文給定之數字型數量係近似值，意指在未明確陳述時可推知術語「約」或「大約」。
為提供更簡明的說明，本文給出之一些定量表述不經術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文給出之每一量皆欲意指實際給定值，且亦欲意指該給定值之可基於業內普通技術合理推知之近似值，包括因該給定值之實驗及/或量測條件產生之等效值及近似值。每當以百分比給出產率時，該產率係指該產率所屬實體相對於相同實體在具體化學計量條件下可獲得之最大量之質量。除非指示不同含義，否則以百分比給出之濃度係指質量比。
除非明確陳述其他含義，否則如本文所用術語「一(a)」、「一(an)」及「該」應理解為單數及複數含義二者。因此，「一(a)」、「一(an)」及「該」(若適宜，及其語法變化形式)係指一或多個。
儘管本發明之項目、要素或組份可以單數形式闡述或聲明，但除非明確陳述受限於單數含義，否則其範圍內涵蓋複數含義。
術語「包含」及「包括」在本文中以其開放、非限制性含義使用。除非另外明確陳述，否則此文件中所用其他術語及片語及其變化形式應視為開放型，與限制型相反。作為前文之實例：術語「實例」 用於提供所論述項目之實例性情況，並非其窮舉或限制列表；諸如「習用」、「傳統」、「正常」、「標準」、「已知」及類似含義之術語等形容詞不應視為將所述項目限制於給定時期或限制於截至給定時間可得之項目，而係應視為涵蓋現在或在未來任一時間可得或已知之習用、傳統、正常或標準技術。同樣，倘若此文件涉及熟習此項技術者應明瞭或已知之技術，則該等技術涵蓋熟習此項技術者現在或在未來任一時間明瞭或已知之技術。
諸如「一或多個」、「至少」、「但不限於」或類似片語等增大範圍之詞語及片語在某些情況中之存在不應視為意指，在該等增大範圍之片語可能不存在之情況中，意欲或需要範圍較窄之情形。如熟習此項技術者在閱讀此文件後將明瞭，所闡釋實施例及其多種替代方案之實踐可不侷限於所闡釋之實例。
化學
術語「烷基」係指完全飽和脂肪族烴基。烷基部分可係鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me，其結構亦可藉由符號「」來繪示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及根據業內普通技術及本文所提供教示可視為與任一前述實例等效之基團。烷基可視情況經一或多個包括(但不限於)羥基、烷氧基、硫烷氧基、胺基及胺基烷基之取代基取代。
術語「烯基」係指視情況經取代之不飽和脂肪族部分，其具有至少一個碳-碳雙鍵且包括該烯基部分之E及Z異構物。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、環戊烯基、環己烯基及諸如此類。
術語「炔基」係指視情況經取代之不飽和脂肪族部分，其具有至少一個碳-碳三鍵且包括直鏈及具支鏈炔基。炔基之實例包括乙炔 基、丙炔基、丁炔基及諸如此類。
術語「鹵烷基」係指直鏈或具支鏈烷基，其鏈中具有1至12個碳原子且視情況用鹵素取代氫。鹵烷基之實例包括(但不限於)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3及根據業內普通技術及本文所提供教示可視為與任一前述實例等效之其他基團。
術語「烷氧基」包括直鏈或具支鏈烷基，其以氧原子將烷基連接至分子之其餘部分。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等。「胺基烷基」、「硫代烷基」及「磺醯基烷基」與烷氧基類似，其分別用NH(或NR)、S及SO2替代烷氧基之末端氧原子。
術語「鹵烷氧基」係指視情況用鹵素取代氫之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、-OCH(CH3)CHF2及根據業內普通技術及本文所提供教示可視為與任一前述實例等效之其他基團。
術語「胺基」係指-NH2基團。
術語「烷基胺基」係指-NRR’基團，其中R及R’獨立地選自氫(然而，R及R’不可同時為氫)、烷基及芳基；或R及R’可一起形成環狀環系統。胺基之實例包括(但不限於)-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N苯基(CH3)、-NH苯基、-N(CH2CH3)(CH3)及諸如此類。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「芳基」係指單環或稠合或螺多環芳香族碳環(環原子皆為碳之環結構)，其每個環具有3至12個環原子(芳基中之碳原子係sp2雜化)。芳基之說明性實例包括以下部分： ，，，及諸如此類。
術語「芳基氧基」係指具有式-O-R之基團，其中R係芳基。
術語「環烷基」係指每個碳環具有3至12個環原子之飽和或部分飽和碳環，例如單環、稠合多環、橋接單環、橋接多環、螺環或螺多環碳環。倘若術語環烷基係藉由特定特徵來限定，例如單環、稠合多環、橋接多環、螺環及螺多環，則該術語環烷基僅係指具有如此特徵之碳環。環烷基之說明性實例包括以下呈適當鍵結部分之形式的實體：
「雜環烷基」係指單環或稠合、橋接或螺多環結構，其係飽和或部分飽和且每個環結構具有3至12個選自碳原子之環原子及至多3個選自氮、氧及硫之雜原子。環結構可視情況在碳或硫環成員上含有至多2個側氧基。呈適當鍵結部分之形式的說明性實體包括：
術語「雜芳基」係指單環、稠合二環或稠合多環芳香族雜環(具有選自碳原子之環原子及至多4個選自氮、氧及硫之雜原子之環結 構)，每個雜環具有3至12個環原子。雜芳基之說明性實例包括呈適當鍵結部分之形式的以下實體：
熟習此項技術者將認識到，上文列示或闡釋之環烷基、雜環烷基及雜芳基物質並非窮舉性，且亦可選擇所定義之該等術語之範圍內之其他物質。
術語「鹵素」代表氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」代表氯、氟、溴或碘。
本文所用術語「雜原子」係指(例如)O(氧)、S(硫)或N(氮)。
術語「經取代」意指，指定基團或部分具有一或多個取代基。倘若術語「經取代」用於闡述結構系統，除非另外指明，否則取代意欲發生在該系統上任何化合價容許之位置處。術語「未經取代」意指，指定基團不具有取代基。
式
本文給出之任何式意欲代表具有結構式以及某些變化形式或形式繪示之結構。具體而言，本文給出之任何式之化合物可具有不對稱中心，且因此以不同鏡像異構形式存在。具有通式之化合物之所有光學異構物及立體異構物及其混合物皆視為在該式之範圍內。因此，本文給出之任何式意欲代表外消旋物、一或多種鏡像異構形式、一或多 種非鏡像異構形式、一或多種阻轉異構形式及其混合物。此外，某些結構可作為幾何異構物(即，順式及反式異構物)、作為互變異構物或作為阻轉異構物存在。
符號及用於意指本文所示化學結構中之相同空間排列。類似地，符號及用於意指本文所示化學結構中之相同空間排列。
化合物
如本文所用「化合物」係指以下中之任一者：(a)該化合物之實際列舉形式；及(b)該化合物在介質中之任一形式，在命名該化合物時認為該化合物位於該介質中。舉例而言，在本文中提及諸如R-COOH等化合物時，涵蓋提及(例如)R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，如同其可於(例如)錠劑或一些其他固體醫藥組合物或製劑中；R-COOH(sol)係指化合物於溶劑中之未解離形式；且R-COO-(sol)係指化合物於溶劑中之解離形式，例如化合物於水性環境中之解離形式，不論該解離形式是否衍生自R-COOH，衍生自其鹽，或衍生自在所考慮介質中解離後產生R-COO-之任何其他實體。
如本文所用術語「化學實體」共同係指化合物以及化合物之衍生物，包括鹽、螯合物、溶劑合物、構象異構物、非共價複合物、代謝物及前藥。
在一個態樣中，化學實體選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥上可接受之代謝物。
在另一實例中，諸如「使實體暴露於式R-COOH化合物」等表述係指使該實體暴露於存於發生該暴露之介質中之化合物R-COOH之一或多種形式。在另一實例中，諸如「使實體與式R-COOH化合物反 應」係指以下二者之反應：(a)呈存於發生該反應之介質中之該實體之一或多種化學相關形式之該實體與(b)存於發生該反應之介質中之化合物R-COOH之一或多種化學相關形式。就此而言，若該實體例如處於水性環境中，則應理解化合物R-COOH處於該相同介質中，且因此該實體暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)等物質中，其中下標「(aq)」代表符合其在化學及生物化學中之習用含義之「水性」。在該等術語實例中已選擇羧酸官能基；然而，此選擇並不意欲具有限制性，而僅具有說明性。應理解，可提供關於其他官能基之類似實例，包括(但不限於)羥基、鹼性氮成員(例如胺中之彼等)及根據已知方式在含有該化合物之介質中相互作用或轉變之任一其他基團。該等相互作用及轉變包括(但不限於)解離、締合、互變異構、溶劑分解(包括水解)、溶劑合作用(包括水合)、質子化及去質子化。就此而言，本文中不提供其他實例，此乃因在給定介質中之該等相互作用及轉變為任一熟習此項技術者已知。
在另一實例中，本文所涵蓋之「兩性離子」化合物係指已知可形成兩性離子之化合物，即使其並非明確以其兩性離子形式來命名。諸如兩性離子、多種兩性離子及其同義詞兩性離子化合物係標準IUPAC認可名稱，其為人所熟知且係確定科學名稱之標準集合之一部分。就此而言，分子實體之生物相關的化學實體(Chemical Entities of Biological Interest，ChEBI)辭典分配給名稱兩性離子名稱標識CHEBI：27369。如業內一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係具有相反符號之正式單位電荷之中性化合物。有時，該等化合物係藉由術語「內鹽」來提及。其他來源將該等化合物稱為「偶極離子」，但仍有其他來源將後一術語視為用詞不當。作為特定實例，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，且其以兩性離子+H3NCH2COO-形式存於某一介質中(在此情形中存於中性介質中)。具 有兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子之已知且公認含義之該等術語在本發明範圍內，彼等熟習此項技術者在任一情形中皆會如此理解。由於不需要命名彼等熟習此項技術者會承認之每一及所有實施例，在本文中未明確給出與本發明化合物相關之兩性離子化合物之結構。然而，其係本發明實施例之一部分。就此而言，本發明不提供其他實施例，此乃因在給定介質中產生給定化合物之各種形式之相互作用及轉變為任一熟習此項技術者已知。
所述化合物中可存在同位素。本文明確或一般闡述之化合物中存在之每一化學元素可包括該元素之任一同位素。本文給出之任一式亦欲代表化合物之未標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之式繪示之結構，但一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別例如為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及125I。
在提及本文給出之任何式時，自指定變量之可能物質列表選擇具體部分不欲限制其他地方出現之該變量之物質之相同選擇。換言之，倘若一變量出現一次以上，除非另外指明，否則自指定列表選擇物質與在式中其他地方之相同變量之物質的選擇無關。
對於關於取代基術語之第一實例，若取代基S1 實例係S1及S2中之一者，且取代基S2 實例係S3及S4中之一者，則該等分配係指根據以下選擇給出之本發明實施例：S1 實例係S1且S2 實例係S3；S1 實例係S1且S2 實例係S4；S1 實例係S2且S2 實例係S3；S1 實例係S2且S2 實例係S4；及該等選擇中每一者之等效項。因此，較短術語「S1 實例係S1及S2中之一者」且「S2 實例係S3及S4中之一者」係出於簡潔性原因用於本文中，但不具有限制性。以一般術語陳述之前述關於取代基術語之第一實例意欲闡釋本文所述之各 種取代基分配。本文針對取代基給出之前述慣例在適宜時擴展至諸如以下等成員：R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y及Z及本文所用之任何其他一般取代基符號。
此外，在對於任一成員或取代基給出一種以上分配時，本發明實施例包含可獨立地自所列示分配組成之不同群組及其等效項。對於關於取代基術語之第二實例，若本文中闡述，取代基S實例係S1、S2及S3中之一者，則列示係指如下本發明實施例，其中S實例係S1；S實例係S2；S實例係S3；S實例係S1及S2中之一者；S實例係S1及S3中之一者；S實例係S2及S3中之一者；S實例係S1、S2及S3中之一者；且S實例係該等選擇中每一者之任一等效項。因此，較短術語「S實例係S1、S2及S3中之一者」係出於簡潔性原因用於本文中，但不具有限制性。以一般術語陳述之關於取代基術語之前述第二實例意欲闡述本文所述之各種取代基分配。本文中針對取代基給出之前述慣例在適宜時可擴展至諸如以下等成員：R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y及Z及本文中所用之任一其他一般取代基符號。
在術語「Ci-j」(其中j>i)於本文中應用於一類取代基時，欲意指本發明實施例，其中該數目之碳成員中之每一者(自i至j，包括i及j)係獨立地實現。舉例而言，術語C1-3獨立地係指具有1個碳成員(C1)之實施例、具有2個碳成員(C2)之實施例及具有3個碳成員(C3)之實施例。
術語Cn-m烷基係指直鏈或具支鏈脂肪族鏈，鏈中碳成員之總數N滿足nNm，且m>n。
在容許一個以上附接可能性時，本文所提及之任何二取代基意欲涵蓋各種附接可能性。舉例而言，在提及二取代基-A-B-(其中A≠B)時，其在本文中係指該二取代基中A附接至第一經取代成員且B附接至第二經取代成員，且其亦係指該二取代基中A附接至第二成員且B附接至第一經取代成員。
根據關於分配及術語之前述解釋性考量，應理解，倘若在化學上有意義且除非另外指明，否則在本文中明確提及一集合暗指獨立地提及該集合之實施例，且提及明確提及之集合之子集之每一及所有可能實施例。
術語「前藥」意指指定化合物之前體，其在投與個體後在活體內經由化學或生理過程(例如溶劑分解或酶裂解)或在生理條件下(例如，達到生理pH之前藥轉化為式(I)化合物)產生該化合物。
「醫藥上可接受之前藥」係較佳無毒性、生物可耐受且在其他方面在生物上適於投與個體之前藥。選擇及製備適宜前藥衍生物之說明性程序闡述於(例如)「Design of Prodrugs」，H.Bundgaard編輯，Elsevier,1985中。
「代謝物」意指式(I)化合物或其鹽之體內代謝之藥理活性產物。較佳地，代謝物在體外呈經分離形式。
組合物
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成份及構成載劑之惰性成份(醫藥上可接受之賦形劑)之產物，以及任何直接或間接自以下獲得之產物：任兩種或更多種成份之組合、複合或聚集，或一或多種成份之解離，或一或多種成份之其他類型之反應或相互作用。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合式(I)化合物與醫藥上可接受之賦形劑製得之任一組合物。
結合本發明組合物使用之術語「醫藥上可接受之」係指該等組合物中在投與動物(例如，人類)時生理上可耐受且通常不產生不利反應之分子實體及其他成份。術語「醫藥上可接受之」亦指已經聯邦或州政府管理機構批准或列示於美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他公認藥典中用於動物(例如哺乳動物，且更具體而言用於人類)中。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指添加至藥理組合物或以其他方 式用作媒劑、載劑或稀釋劑以有助於藥劑之投與且與其相容之無毒性、生物可耐受且在其他方面在生物上適於投與個體之物質，例如惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。適宜醫藥載劑包括彼等闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中者。
「醫藥上可接受之鹽」欲意指由式(I)代表之化合物之游離酸或鹼之鹽，其無毒性、生物可耐受或在其他方面在生物上適於投與個體。一般參見G.S.Paulekuhn等人，Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stahl及Wermuth(編輯)，Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use：第2修訂版，Wiley-VCS,Zurich，瑞士(2011)。醫藥上可接受之鹽之實例係彼等在藥理學上有效且適於與患者組織接觸而不會產生過度毒性、刺激或過敏反應者。式(I)化合物可具有酸性足夠之基團、鹼性足夠之基團或兩種類型之官能基，且因此可與多種無機或有機鹼以及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可接受之鹽。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之佐劑、媒劑或賦形劑。在本發明較佳實施例中，載劑係固體載劑。適宜醫藥載劑包括彼等闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中者。
如本文所用術語「劑型」係以其將劑量投與個體或患者之形式。藥物一般係作為包括非醫學藥劑之調配物之一部分來投與。劑型具有獨特的物理及醫藥特徵。劑型可係(例如)固體、液體或氣體。「劑型」可包括(例如)膠囊、錠劑、囊片劑、凝膠囊片劑(膠囊錠)、 糖漿、液體組合物、粉劑、濃縮粉劑、與液體混合之濃縮粉劑、可咀嚼形式、可吞嚥形式、可溶形式、泡騰劑、粒化形式及經口液體溶液。在特定實施例中，劑型係固體劑型，且更特定而言包含錠劑或膠囊。
如本文所用術語「惰性」係指所述組合物中之任何無活性成份。如本文所用「無活性成份」之定義符合美國食品藥品管理局之定義，如在21 C.F.R.201.3(b)(8)中所定義，其係藥物產物中除活性成份以外之任一組份。
方法及使用
如本文所用術語「病症」可與「疾病」或「病況」互換使用。舉例而言，CNS病症亦意指CNS疾病或CNS病況。
如本文所用術語「認知缺損」可與「認知功能障礙」或「認知缺陷」互換使用，認為其皆涵蓋相同治療適應症。
術語「治療(treating)」、「治療(treatment)」及「治療(treat)」涵蓋針對個體之疾病狀態之治療方法，且包括：(i)具體而言在個體易患疾病狀態但尚未被診斷為患有該疾病狀態時，預防該疾病狀態發生；(ii)抑制疾病狀態，例如阻止其發展(進展)或延遲其發作；及(iii)減輕疾病狀態，例如使疾病狀態消退直至達到期望終點。治療亦包括改善疾病症狀(例如，減小疼痛、不適或缺陷)，其中該改善可直接影響疾病(例如，影響疾病之病因、傳遞或表現)或不直接影響疾病。
如本發明中所用術語「有效量」可與「治療有效量」互換且意指化合物或組合物有效治療本文所揭示之具體疾病、病況或病症之量或劑量，且因此「治療」包括產生期望的預防性、抑制性、減輕或改善效應。在本發明治療方法中，將「有效量」之至少一種本發明化合物投與個體(例如，哺乳動物)。「有效量」亦意指化合物或組合物有 效調節PDE2或相關信號傳導路徑之活性之量或劑量。
「有效量」將端視以下因素而變：化合物、疾病、期望治療之類型及其嚴重程度，以及年齡、體重等。
術語「動物」可與「個體」互換且可係脊椎動物，具體而言哺乳動物，且更具體而言人類，且在臨床試驗或篩選或活性實驗情況下包括實驗室動物。因此，如熟習此項技術者可易於理解，本發明之組合物及方法尤其適於投與任一脊椎動物，具體而言哺乳動物，且更具體而言人類。
如本文所用「對照動物」或「正常動物」係與在足以在動物中誘導轉錄依賴性記憶形成之條件下訓練之該動物來自相同物種且其他方面與其相當(例如，年齡、性別類似)之動物。
「增強(enhance)」、「增強(enhancing)」或「增強(enhancement)」意指相對於正常而增益、增加、改良或產生更大或更佳生物化學或生理作用或效應之能力。舉例而言，增強長期記憶形成係指相對於(或「相比於」)動物或對照之正常長期記憶形成增益或增加動物之長期記憶形成之能力。因此，長期記憶獲得更快或保持更佳。增強認知任務之表現係指相對於動物或對照之認知任務之正常表現增益或改良動物之指定認知任務之表現之能力。
如本文所用術語「訓練方案」或「訓練」係指「認知訓練」或「運動訓練」。
現將參照本發明之實施例，其實例係藉由且結合隨附附圖及實例來闡釋並闡述。儘管本文中闡述某些實施例，但應理解，所述實施例不欲限制本發明之範圍。相反，本發明意欲涵蓋可如隨附申請專利範圍所定義包括在本發明內之替代、修改及等效內容。
化合物
本發明提供某些經取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基衍生物， 其可用作(例如)PDE2酶活性之抑制劑。其不同於三唑并[1,5-a]嘧啶(Vernalis Cambridge Limited，國際專利申請案WO2004/108136，2004年12月16日)及甲基磺醯基化合物：化學摘要服務(Chemical Abstracts Service)登記號1381754-80-8、1381750-79-3、1381747-28-9、1381743-97-0、1240215-31-9、1240208-98-3、1240201-99-3、1240195-90-7、1240195-65-6、1240181-24-1、1240169-61-2、1240166-99-7、1240166-22-6、1240153-22-3、1240128-18-0、1240115-42-7、1240102-95-7、1240093-87-1、1240091-60-4、1214610-92-0、1214601-85-0、1214591-56-6、1214486-88-0、1214427-36-7、958707-04-5、958706-09-7、958706-04-2、958618-14-9、958596-27-5、958586-25-9、958585-88-1、958583-82-9、958583-78-3。
在式(I)之某些實施例中，其中X係-O-，且Y係-CH2-。
在一些實施例中，其中X係-CH2-，Y係-CF2-。
在一些實施例中，其中X係-CH2-，Y係-CH2-。
在一些實施例中，Z係-CH2-。
在一些實施例中，Z係-C(=O)-。
在一些實施例中，R2係-CH3。
在一些實施例中，R1係苯基，其未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Ra成員取代。
在一些實施例中，Ra係獨立地選自由以下組成之群之成員：H、鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2及-C3-6環烷基。
在一些實施例中，Ra係獨立地選自以下之成員：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4鹵烷氧基、-CN、-N(CH3)2或-環丙基。
在一些實施例中，Ra係獨立地選自以下之成員：-吡咯啶、-嗎啉、-六氫吡啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶或經一或多個-H、-Cl或-F取代之苯基。
在一些實施例中，兩個毗鄰Ra成員視情況一起形成環戊基、環己基、苯基、吡啶、呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑、噻吩、吡咯、吲哚、1,4-二噁烷或1,3-二氧戊環，其各自視情況未經取代或經一或多個獨立地選自以下之成員取代：-H、-鹵基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。
在式(I)之某些實施例中，R1係萘-1-基、萘-2-基、6-甲氧基萘-2-基、1-甲氧基萘-2-基、3-甲氧基萘-2-基、6-氟萘-2-基、5,6,7,8-四氫萘-2-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基、2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1-乙基-1H-吲哚、吲哚、異喹啉、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-基、1-苯并呋喃、1-苯并呋喃-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基或1-苯并噻吩-5-基。
在式(I)之某些實施例中，R1係1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基、1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-苯并噻唑、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,6-萘啶-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1H-吲哚-3-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H- 吲哚-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基、2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、2,6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-溴-1,3-噻唑-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-嗎啉基噻唑-5-基、2-苯基-1,3-噻唑-5-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、3,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、3-溴-1,2-噁唑-5-基、3-氯吡啶-4-基、3-環丙基異噁唑-5-基、3-氟吡啶-4-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-4-基、4-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-溴-4-甲基吡啶-2-基、5-溴-6-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-3-基、5-環丙基異噁唑-3-基、5-環丙基異噁唑-4-基、5-氟-1H-吲哚-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、N,N,4-三甲基噻唑-2-胺、N,N-二甲基噻唑-2-胺、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹喏啉-2-基。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R1係吲哚、-苯并噻吩、-吡唑、-苯并噻唑、-苯并呋喃、-噁唑、-吲唑、-苯并咪唑、-噻唑、-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、-咪唑并[1,2-a]吡啶、-吡啶、-喹喏啉、-喹啉、-異喹啉、-萘啶或嘧啶，其各自未經取代或經1個、2個、3個或4個Rc成員取代。
在式(I)之某些實施例中，R1係-3,4-二氫-2H-苯并吡喃、-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯、-2,3-二氫-1-苯并呋喃或-1,2,3,4-四氫異喹啉，其各自視情況未經取代或經一或多個-H、-F或-OCH3取代。
在式(I)之某些實施例中，R1係烷-2-基、6-氟烷-2-基、烷-3-基、7-甲氧基烷-3-基、2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基或2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R1係經2個或3個獨立地選自由以下組成之群之Ra成員取代之苯基：-H、-鹵基及-C1-6鹵烷基。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中Z係-C=O，-R1係2,3-二氫-1-苯并呋喃、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、萘、喹啉或苯基，其中苯基未經取代或經2個、3個或4個Ra成員取代，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4鹵烷氧基、-CN、-N(CH3)2或-環丙基。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中Z係-CH2，-R1係未經取代或經2個、3個或4個Ra成員取代之苯基，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、CN、-N(CH3)2或-環丙基。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽選自由如本文所揭示之實例1-566組成之群。
藉由式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥活性代謝物提供其他實施例。
同位素標記之化合物
本發明亦包括同位素標記之化合物，除以下事實外，其與式I中所列舉之彼等相同，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然 界中通常所發現之原子質量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括碳、氯、氟、氫、碘、氮、氧、磷、硫及鍀之同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S及99mTc。
含有上文所提及之同位素或其他原子之其他同位素之本發明化合物(及該等化合物之衍生物，例如醫藥上可接受之鹽及前藥)在本發明之範圍內。本發明之同位素標記之化合物可用於藥物及受質組織分佈及靶佔據分析中。舉例而言，同位素標記之化合物尤其可用於SPECT(單光子發射電腦斷層攝影)及PET(正電子發射斷層攝影)中，如本文中進一步所論述。
衍生物
本發明亦提供式(I)之化學實體之衍生物，其包括(但不限於)任何鹽、溶劑合物、構象異構物或結晶型/多形體。
鹽
因此，在一實施例中，本發明包括式(I)所代表化合物之醫藥上可接受之鹽，及使用該等鹽之方法。
醫藥上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘- 1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及苯乙醇酸鹽。
在式(I)化合物含有鹼性氮時，期望的醫藥上可接受之鹽可藉由業內可用之任一適宜方法來製備，例如用以下酸來處理游離鹼：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥酸(例如苦杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸磺酸)、例如本文作為實例給出之彼等酸之酸的任何相容混合物及根據此技術中之普通技術水平視作等效物或可接受取代物之任何其他酸及其混合物。
在式(I)化合物係酸(例如羧酸或磺酸)時，期望的醫藥上可接受之鹽可藉由任一適宜方法來製備，例如用以下鹼來處理游離酸：無機或有機鹼，例如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、例如本文作為實例給出之彼等鹼之任何相容混合物及根據此技術中之普通技術水平視作等效物或可接受取代物之任何其他鹼及其混合物。適宜鹽之說明性實例包括衍生自以下之有機鹽：胺基酸(例如N-甲基-O-葡萄糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級及三級胺、環胺(例如胺丁三醇、苄胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪)；及衍生自以下之無機鹽：鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰。
溶劑合物
在其他實施例中，本發明提供式(I)化合物之溶劑合物以及該等溶劑合物在本發明方法中之使用。某些式(I)化合物或式(I)化合物之 醫藥上可接受之鹽可以溶劑合物形式獲得。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物係水合物。
更具體而言，溶劑合物包括彼等自本發明化合物與一或多種溶劑在溶液中或作為固體或結晶型之相互作用或複合物形成者。該等溶劑分子係彼等一般用於醫藥技術中者，已知其對接受者無害，例如水、乙醇、乙二醇及諸如此類。可使用其他溶劑在更期望溶劑合物之製備中作為中間溶劑合物，例如甲醇、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇及諸如此類。水合物包括藉由納入一或多個水分子形成之化合物。
構象異構物及結晶型/多形體
在其他實施例中，本發明提供式(I)化合物之構象異構物及結晶型，及該等衍生物在本發明方法中之使用。構象異構物係一結構，該結構係構象異構物。構象異構係具有相同結構式但圍繞旋轉鍵具有不同原子構象(構象異構物)之分子現象。
多形體係具有相同化學式，但固態或結晶結構不同之組合物。在本發明之某些實施例中，式(I)化合物係以結晶型獲得。另外，式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之某些結晶型可以共晶體形式獲得。在其他實施例中，式(I)化合物可以若干種多形體形式中之一者、以結晶型之混合物、以多形體形式或以非晶形形式獲得。
前藥
本發明亦係關於式(I)化合物之前藥及該等醫藥上可接受之前藥在本發明方法、具體而言治療方法中之使用。實例性前藥包括具有胺基酸殘基之化合物或兩個或更多個(例如，2個、3個或4個)胺基酸殘基之多肽鏈，該等胺基酸殘基經由醯胺鍵或酯鍵共價接合至式(I)化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基之實例包括20種一般藉由三字母符號命名之天然胺基酸以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖 鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
可藉由(例如)將式(I)結構中之游離羧基衍生為醯胺或烷基酯來產生其他類型之前藥。醯胺之實例包括彼等衍生自以下物質者：氨、一級C1-6烷基胺及二級二(C1-6烷基)胺。二級胺包括5-或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺之實例包括彼等衍生自以下物質者：氨、C1-3烷基一級胺及二(C1-2烷基)胺。本發明之酯之實例包括C1-6烷基酯、C1-6環烷基酯、苯基酯及苯基(C1-6烷基)酯。較佳酯包括甲基酯。前藥亦可藉由遵循諸如彼等概述於Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中之程序，使用包括以下之基團衍生游離羥基來製備：半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯基氧基甲基氧基羰基。
羥基及胺基之胺基甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前藥。將羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚亦可用於產生前藥，其中醯基可為視情況經一或多個醚、胺或羧酸官能基取代之烷基酯，或其中醯基係如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥可如Robinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中所述來製備。亦可將游離胺衍生為醯胺、磺醯胺或膦醯胺。所有該等前藥部分皆可納入包括醚、胺及羧酸官能基之基團。
前藥可使用業內已知或可用之常規技術來測定(例如，Bundgard(編輯)，1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人，(編輯)，1991,Design and Application of prodrugs,Harwood Academic Publishers)。
代謝物
本發明亦係關於如本文所定義之式(I)化合物之代謝物及其鹽。本發明進一步係關於該等代謝物及其鹽在本發明方法(包括治療方法) 中之使用。
化合物之代謝物可使用業內已知或可用之常規技術來測定。舉例而言，經分離代謝物可以酶促方式及合成方式產生(例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
組合物
在一些實施例中，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽係單獨或與一或多種其他活性成份組合用於調配醫藥組合物。本發明醫藥組合物包含：(a)有效量之至少一種本發明活性劑；及(b)醫藥上可接受之賦形劑。
調配物及投與
可獲得多個標準參考文獻，其闡述製備多種適於投與本發明化合物之調配物之程序。可能的調配及製備之實例含於(例如)以下文獻中：Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(現行版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman及Schwartz編輯)現行版，由Marcel Dekker公司出版；以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol編輯)，1980,1553-1593。
可採用任一適宜投與途徑向動物、尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可採用經口、經直腸、局部、非經腸、經眼、經肺、經鼻及諸如此類。劑型包括錠劑、糖錠劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏劑、氣溶膠及諸如此類。
適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括諸如以下物質：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可膨脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及諸如此類。所用特定載劑、 稀釋劑或賦形劑將取決於施用本發明化合物之方式及目的。通常基於熟習此項技術者公認投與動物為安全(GRAS)之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於水或可與水混溶之無毒溶劑。適宜水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝液、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑(opaquing agents)、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑，及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)優美外觀或幫助製造醫藥產物(即藥劑)。
調配物可使用習用溶解及混合程序製備。舉例而言，使整體(bulk)藥物物質(即本發明化合物或該化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))在一或多種上述賦形劑存在下溶解於適宜溶劑中。通常將本發明化合物調配為醫藥劑型以提供易控制且適宜劑量之藥物。
可以多種方式包裝施用之醫藥組合物(或調配物)，視用於投與藥物之方法而定。通常，分配用物件包括容器，其中置放適當形式之醫藥調配物。適宜容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如以下物質：瓶子(塑膠瓶及玻璃瓶)、小藥囊(sachets)、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類。容器亦可包括干預防護裝配(tamper-proof assemblage)以防止不慎接觸到包裝內容物。另外，容器上置有闡述容器內容物之標記。該標記亦可包括適當警告。
本發明化合物可與醫藥上可接受之媒劑(例如，惰性稀釋劑或可同化之食用載劑)組合全身投與(例如經口)。其可封裝於硬殼或軟殼明膠膠囊中，可壓縮成錠劑，或可與患者飲食中之食物一起直接納入。對於經口治療投與，可將活性化合物與一或多種賦形劑組合並以可攝 取錠劑、經頰錠劑、糖錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片及諸如此類之形式來使用。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可變且可便捷地介於給定單位劑型之重量之約2%至約60%之間。活性化合物在該等治療有用組合物中之量應使得將獲得有效劑量值。
錠劑、糖錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有以下添加劑：黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及諸如此類；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖、阿巴斯甜(aspartame)；或矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃味矯味劑。在單位劑型為膠囊時，其除了上述類型之材料外亦可含有液體載劑，例如植物油或聚乙二醇。可存在各種其他材料作為包衣或以其他方式修飾固體單位劑型之物理形式。例如，可用明膠、蠟、蟲膠或糖及諸如此類包覆錠劑、丸劑或膠囊。糖漿或酏劑可含有活性化合物、蔗糖或果糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如，櫻桃味或橙味矯味劑)。當然，用於製備任一單位劑型之任一材料之用量應在醫藥上可接受且實質上無毒。另外，可將活性化合物納入緩釋製劑及器件中。
活性化合物亦可藉由輸注或注射靜脈內或腹膜內投與。活性化合物或其鹽之溶液可在水中製備，視情況與無毒表面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、三乙醯甘油酯及其混合物中及在油中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射或輸注之醫藥劑型可包括包含活性成份之無菌水溶液或分散液或無菌粉劑，其適於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液且視情況囊封於脂質體中。在所有情形中，最終劑型應無菌、可 流動且在製造及儲存條件下穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類)、植物油、無毒甘油酯及其適宜混合物。可(例如)藉由形成脂質體、藉由維持所需粒徑(在分散液之情形中)或藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。在多種情形中，將較佳包括等滲劑，例如糖、緩衝液或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用吸收延遲劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌可注射溶液通常係藉由以下方式來製備：將活性化合物以所需量納入視需要具有上文所列舉多種其他成份之適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑之情形中，常用製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生存於先前經無菌過濾之溶液中之活性成份加上任何其他期望成份之粉劑。
對於局部投與而言，本發明化合物可以純淨形式施加(即，在其為液體時)。然而，一般將期望將其以與皮膚病學上可接受之載劑(其可為固體或液體)組合之組合物或調配物形式投與皮膚。
可用固體載劑包括精細固體，例如滑石粉、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及諸如此類。可用液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，其中本發明化合物可視情況藉助無毒表面活性劑以有效濃度溶解或分散。可添加佐劑(例如香味劑及其他抗微生物劑)以最佳化用於給定用途之性質。所得液體組合物可自吸收墊來施加，用於浸透繃帶及其他敷料，或使用幫浦型噴霧器或氣溶膠噴霧器噴霧至受影響區域上。
亦可採用增稠劑(例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經改質纖維素或經改質礦物質)與液體載劑來形成可塗抹膏 糊、凝膠、軟膏劑、肥皂及諸如此類，用於直接施加至使用者之皮膚。
劑量
式(I)化合物之可用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性與活體內活性來確定。用於將在小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為業內已知。式I化合物之可用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性與活體內活性來確定。用於將在小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為業內已知(例如，美國專利第4,938,949號)。
在本發明治療方法中投與之最佳劑量可由熟習此項技術者確定且將取決於多種因素，包括所用具體組合物、製劑強度、投與模式及時間以及疾病或病況之進展。其他因素可包括所治療個體之特徵，例如年齡、體重、性別及飲食。
然而，一般而言，適宜劑量將在約0.01至約100mg/kg範圍內，更特定而言約0.1至約100mg/kg，例如10至約75mg/kg體重/天、3至約50mg/公斤接受者體重/天、0.5至90mg/kg/天或1至60mg/kg/天(或其中之任何其他值或值之範圍)。化合物便捷地以單位劑型投與；舉例而言，每單位劑型含有約1至1000mg，具體而言約10至750mg，且更具體而言約50至500mg活性成份。
較佳地，應投與活性成份以達成約0.5至約75μM、較佳約1至50μM且更佳約2至約30μM之活性化合物之峰值血漿濃度。此可藉由(例如)靜脈內注射0.05%至5%活性成份視情況於鹽水中之溶液或經口投與含有約1至100mg活性成份之食團來達成。期望血液含量可藉由連續輸注以提供約0.01至5.0mg/kg/hr或藉由含有約0.4至15mg/kg活性成份之間歇輸注來維持。
期望劑量可便捷地以單一劑量或作為以適當間隔投與之分開劑 量(例如，作為每天兩次、三次、四次或更多次分劑量)來呈現。分劑量自身可進一步分為(例如)多個根據本發明組合物及方法使用之短間隔投與。
本發明活性劑之有效量或劑量可藉由常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)且藉由慮及常規因素(例如投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、個體之先前或正在進行之療法、個體之健康狀態及對藥物之反應以及治療醫師之判斷)來確定。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可變且可便捷地介於給定單位劑型之重量之2%至約60%之間。活性化合物在該等治療上有用之組合物中之量應使得將獲得有效劑量值。單一或分開劑量單位(例如，BID、TID、QID)中之實例性劑量在約0.001至約200mg活性劑/kg個體體重/天範圍內，較佳為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天，或約0.1至10mg/kg/天。對於70kg人類，適宜劑量之說明性範圍為1至200mg/天或約5至50mg/天。
方法及使用 同位素標記之化合物之使用
在一個態樣中，本發明提供在以下情況中使用本發明之同位素標記之化合物及前藥之方法：(i)代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學研究(例如，使用2H或3H)；(ii)檢測或成像技術[例如正電子發射斷層攝影(PET)或單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析；或(iii)在患者之放射性治療中。
本發明之同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中揭示之程序，藉由用易於獲得之同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。18F或11C標記之化合物可對於PET尤佳，且I123標記之化合物可對於SPECT研究尤佳。使用 諸如氘(即2H)等較重同位素之其他取代可提供更強代謝穩定性所致之某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量要求。
治療方法 概述
本發明之化學實體可用於藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之化學實體來治療PDE2介導之病症之方法中(或用於製造用於該等方法之藥劑)。其亦可用於藉由向有需要之個體投與有效量之本發明之化學實體來增強PDE2介導之認知或運動功能之方法中(或用於製造用於該等方法之藥劑)。
在一實施例中，本發明提供治療患有或經診斷患有PDE2活性介導之病症之個體之方法，其包含向需要該治療之個體投與有效量之至少一種本發明之化學實體。在另一實施例中，個體經診斷患有PDE2活性介導之病症。
本發明之化學實體亦可用於增強神經元可塑性，其係腦在健康動物中可增效且在多種CNS病症中可受損之基本性質。不受限於機制，該等化學實體可增強細胞中之環腺苷單磷酸酯(cAMP)反應元件結合蛋白質(CREB)路徑功能，調節突觸可塑性中所涉及多個基因之轉錄。例如，參見Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-277；Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145。因此，本發明提供增強神經元可塑性之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本發明之化學實體。
本發明之化學實體亦可用作「藥劑」(亦稱作「增效劑」)以增加訓練方案之效率，該等訓練方案促進腦中目標「領域」(或「功能」)之功能重組。訓練方案可係針對復健或增強認知或運動功能。訓練方案(認知或運動訓練)在特定腦區域誘導神經元活性並產生特定腦(認知或動作)功能之改良表現。本發明藥劑之化學實體起「增效 劑」作用，其縮短復健(或增強)認知或運動功能之方法改良表現或功能增益之時間。因此，該增效訓練包含用於具體腦功能(例如潛在陳述性記憶、精細動作技能之表現、特定運動功能、語言習得、執行功能等)之特定訓練方案及CREB路徑-增強藥物之一般投與。
神經病症
本發明之化學實體可用於治療神經病症之方法中，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。在特定態樣中，該等方法係針對與神經病症相關(或「由於」神經病症所致)之認知缺陷(「認知缺損」)或運動缺陷(「動作缺損」)。
神經病症(或病況或疾病)係身體神經系統之任何病症。神經病症可根據以下來分類：受影響之原發位置、所涉及功能障礙之原發類型或病因之原發類型。最寬分類介於周圍神經系統(PNS)病症與中樞神經系統(CNS)病症(例如精神及精神病學病症)之間。神經病症為業內所熟知，且其包括(但不限於)以下精神及精神病學病症：神經發育(或「發育」病症)，例如智能障礙病症(例如，Rubinstein-Taybi症候群、Down症候群)；溝通障礙；泛自閉症障礙；注意力缺陷/過動病症；特定學習、語言或閱讀(例如，失讀症)障礙；動作障礙；胎兒酒精譜系障礙(FASD)；及其他神經發育病症；精神分裂譜系及其他精神病症，例如精神分裂症、分裂病性(人格)障礙、妄想症及類精神分裂病性病症及其他精神分裂譜系及精神病症；雙極性障礙及相關病症，例如I型及II型雙極性障礙、循環性情感障礙及其他雙極性障礙及相關病症；抑鬱症，例如重度抑鬱症、持續性抑鬱症(心境惡劣)及其他抑鬱症；焦慮症，例如特定對象畏懼症、社交焦慮症(社會畏懼症)、驚懼 症、廣泛性焦慮症(GAD)、創傷後壓力病症(PTSD)及其他焦慮症；強迫症及相關病症，例如強迫症、身體變形症及其他強迫症及相關病症；多重人格障礙，例如解離型認同病症、解離型失憶症及其他多重人格障礙；破壞、衝動控制及行為障礙，例如行為障礙、反社會人格異常及其他破壞、衝動控制及行為障礙；創傷及壓力相關病症，例如創傷後壓力病症、適應障礙及其他創傷及壓力相關病症；攝食及飲食障礙，例如厭食症、貪食症、狂食症及其他攝食及飲食障礙；睡醒障礙症，例如失眠症、嗜睡病、異睡症及其他睡醒障礙症；性功能障礙，例如性興奮障礙、性欲望障礙、物質及藥物誘發之功能障礙及其他性功能障礙；物質相關及成癮病症，例如彼等涉及酒精、藥物、興奮劑、類鴉片、菸草者，及非物質相關病症；及其他物質相關及成癮病症；及人格異常，例如妄想型人格異常、反社會人格異常、邊緣型人格異常、迴避型人格異常及其他人格異常。
在具體實施例中，該病症係精神分裂症、注意力缺陷障礙或焦慮症。
在其他實施例中，神經病症係後天性病症，其重要臨床特徵係認知受損。換言之，其係其中自出生或生命極早期起未存在原發性認知缺陷且因此代表自先前達到的功能程度衰退之病症。該等病症在本文中可稱作「認知障礙」或「神經認知障礙」，其包括以下中之一或多者： 譫妄，例如物質中毒(或戒斷)譫妄、藥物誘發之譫妄及其他形式之譫妄；由於HIV感染所致或由於神經退化疾病所致之失智症及其他認知缺損，該等神經退化疾病係例如阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏病(Huntington’s disease)、路易氏體病(Lewy body disease)、匹克氏病(Pick’s disease)、普里昂疾病(prion disease)(例如，庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化、額顳葉退化及皮質基底核退化症；由於血管疾病所致之失智症(「血管疾病」)；及其他失智症及神經退化疾病；年齡相關性認知缺陷，包括年齡相關性記憶缺損(AAMI)，亦稱作年齡相關性記憶缺損(AMI)(例如，參見Crook等人，Devel.Neuropsychol.1986,2,261-276)；及在認知衰退早期影響患者之缺陷，如在輕度認知缺損(MCI)中(例如，參見Arnáiz及Almkvist,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34-41)，及；創傷依賴性認知功能喪失，例如由於中風(例如，缺血性或出血性中風)或缺血所致之血管疾病；由糖尿病或關節僵硬引起之微血管疾病；創傷性腦損傷(TBI)，例如腦部創傷，包括硬膜下血腫及腦瘤；頭部創傷(封閉式及穿刺性)；頭部損傷；腫瘤，例如神經系統癌症，包括影響丘腦或顳葉之腦瘤；低氧；及病毒感染(例如，腦炎)；興奮毒性；及痙攣；及由於化學療法所致之認知缺損，例如化學療法後認知缺損(PCCI)；化學療法誘發之認知功能障礙或缺損；化療腦；或化療霧。
該等後天性病症並不一定限於認知缺損。舉例而言，創傷相關病症(例如中風、創傷性腦損傷、頭部創傷及頭部損傷)亦可包括其他神經功能之缺損，例如運動功能缺損。
如本文所用術語「神經發育病症」、「精神分裂譜系及其他精神 病症」、「雙極性障礙及相關病症」、「抑鬱症」、「焦慮症」、「強迫症及相關病症」、「多重人格障礙」、「破壞、衝動控制及行為障礙」、「創傷及壓力相關病症」、「攝食及飲食障礙」、「睡醒障礙症」、「性功能障礙」、「物質相關及成癮病症」、「人格異常」、「譫妄」、「神經認知障礙」、「譫妄」、「失智症」及「創傷」包括治療彼等精神病症，如以下所述：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-5；第5版，2013,American Psychiatric Association)。熟習此項技術者將認識到，存在精神病症之替代性術語及分類系統，且該等系統隨醫學及科學進步而演化。因此，此段落中所述術語意欲包括在其他診斷來源中所述之類似病症。
在其他實施例中，神經病症係運動或動作障礙，該群組包括(但不限於)：運動病及運動不能-僵硬症候群，例如帕金森氏病或皮質基底核退化症；妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態或虛弱相關之病症；運動困難，包括顫抖，例如休息顫抖、姿勢性顫抖及意向性顫抖)；舞蹈症，例如在杭丁頓氏病中；肌陣攣(包括全身性肌陣攣及局灶性肌陣攣)；抽搐包括單純性抽搐、複雜性抽搐及症狀性抽搐)；緊張不足；不寧腿症候群；威爾森氏症(Wilson's Disease)；哈-斯二氏病(Hallerworden-Spatz disease)；基底神經節病症；過動症、運動減退及運動障礙性病症；藥物誘發之運動障礙；及其他運動及動作障礙。
增效訓練
在某些實施例中，本發明之化學實體提供增效劑以增強訓練方案(包括認知訓練及運動訓練方案)之效率。該等方法稱為「增效訓練」，且更具體而言，「增效認知訓練」或「增效運動訓練」。
訓練(或「訓練方案」)一般需要多個場次以獲得期望益處，例如中風後復健運動缺陷或語言缺陷。此可昂貴且耗時，從而妨礙個體順 從性及隨時間持續之真實世界益處之實現。該等訓練方案之效率可藉由結合訓練方案投與某些藥劑(稱為增效劑)來改良。(例如，參見U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；US 2008-0188525)。在與訓練方案(或「訓練」)組合投與時，增效劑增強腦中目標領域(或「功能」)之功能重組。
可由訓練方案作為目標之認知領域(或功能)包括(但不限於)以下：注意力(例如，持續性注意力、分散性注意力、選擇性注意力、處理速度)；執行功能(例如，計劃、決策及工作記憶)；學習及記憶(例如，短暫性記憶；近期記憶，包括自由回憶、線索回憶及識別記憶；及長期記憶，可將其分為外顯記憶(陳述性記憶)記憶，例如情節記憶、語意記憶及自傳式記憶，且分為內隱記憶(程序性記憶))；語言(例如，表達性語言，包括命名、字詞回憶、流暢性、文法及語法；及接受性語言)；知覺-運動功能(例如，視知覺、視覺空間建構、知覺-動作運用及靈知所涵蓋之能力)；及社會認知(例如，情緒辨識、心智理論)。在特定實施例中，認知功能係學習及記憶，且更具體而言，係長期記憶。
可由訓練方案作為目標之動作領域(或功能)包括(但不限於)以下中所涉及之彼等：整體控制、協調、姿勢及平衡；兩側協調；上下肢協調；肌肉強度及敏捷性；移行及運動；動作計劃及統整；操作協調及靈巧性；大肌肉動作及精細動作技能；及手眼協調。
訓練方案
訓練方案(或「模組」)為業內所熟知且通常包含可具有程序特異性或基於技能之不同練習之集合：例如，參見Kim等人，J.Phys.Ther.Sci.2014,26,1-6；Allen等人，Parkinsons Dis.2012,2012,1-15；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086；Chein等人，Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317-324；Owen等人，Nature 2010,465,775-778；Tsao等人，J.Pain 2010,11,1120-1128；Lustig等人，Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522；Park及Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa等人，Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269-293；Frazzitta等人，Movement Disorders 2009,8,1139-1143；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829-6833；Volpe等人，Neurorehabil.Neural Repair 2008,22,305-310；Fischer等人，Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir等人，Neurorehabil.Neural Repair 2007,21,191-194；Stewart等人，J.Neurol.Sci.2006,244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90；Belleville等人，Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；Klingberg等人，J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186；Dean等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-417；Whitall等人，Stroke 2000,31,2390-2395；Hummelsheim及Eickhof,Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256；Merzenich等人，Science 1996,271,77-81；Merzenich等人，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8；Rider及Abdulahad,Percept.Mot.Skills 1991,73,219-224。
程序特異性訓練致力於改良具體領域，例如注意力、記憶、語言、執行功能或運動功能。此處，訓練目標係獲得基於相同認知或運動功能或領域自經訓練活動轉移至未經訓練活動之全面改良。
基於技能之訓練旨在改良具體活動或能力之表現，例如學習新語言，演奏樂器、改善記憶或學習精細動作技能。此一方案內之不同練習將致力於技能潛在的一或多個領域內之核心組份。用於提高記憶之模組可包括(例如)針對記憶處理中所涉及特定領域之任務，例如事實之識別及使用，以及明確知識規則之獲取及理解。
在一些實施例中，練習組係作為單一訓練場次之一部分投與。 在一個態樣中，訓練方案包含多個訓練場次，每一場次藉由離散間隔分離。在另一態樣中，足以改良表現之訓練場次數與僅藉由訓練產生者相比有所減少。
在另一態樣中，增效劑係PDE2抑制劑，且更具體而言係本發明之化學實體，且係結合訓練來投與。「結合」意指，增效劑在訓練期間增強CREB路徑功能。在一些實施例中，缺陷係運動缺陷。在其他實施例中，缺陷係認知缺陷。在其他實施例中，缺陷可包括認知及運動缺陷二者。在其他態樣中，在每一訓練場次之前及期間投與化合物。在一態樣中，個體係人類。在一些實施例中，個體係非人類，且更具體而言係靈長類動物或犬。
在一個態樣中，本發明之化合物或組合物可結合意欲調節腦中之認知功能之任何精神治療方法用作增效劑，由此藉由減少獲得益處所需場次數來增強該療法之效能。
中風
在一些實施例中，本發明之化學實體及組合物可用於治療中風，且在更特定實施例中，在治療中風後復健期間之動作或認知缺損。中風照護為短期連續，其包括即時(急性)治療及後續復健性療法。
急性治療直接靶向初始損傷，例如由缺血性或出血性中風所觸發者；其通常涉及使用藥劑來溶解凝塊並恢復血流以減少組織損傷並穩定患者。急性治療之效能通常限制於自中風發作僅延續幾小時之較短時間範圍。
在患者在醫學上穩定後，中風治療之焦點轉移至復健。復健(亦稱作「中風復健」或「中風後復健」)係針對在初始中風損傷後持續之認知及運動缺陷，目標係儘可能多地恢復並回復神經功能以補償持久性組織損失(例如，1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
中風復健通常係由醫學專業人士團隊協作之綜合計劃。團隊中之物理治療師例如可致力於維持並復健受影響肢體之運動及強度範圍，使步行移動性最大化，改良操作靈巧性及復健其他動作及感覺運動功能。精神健康專業人士可參與治療認知技能喪失。復健服務可在多種環境中存在，例如復健醫院、長期照護機構、門診或在家。
受中風影響之神經功能(且其可在復健期間作為目標)包括認知及運動功能缺損。例如，認知功能缺損可表現為理解言語或書寫缺陷(失語症)；知道正確詞語卻難以將其清晰地說出(發音困難)；以及其他認知功能缺陷，例如注意力、推理、計劃、執行以及學習及記憶。例如，運動功能缺損可表現為身體一側虛弱(半身輕癱)或癱瘓(偏癱)，其可影響全身或僅影響臂或腿；平衡或協調問題；大肌肉動作技能之缺陷，例如步態及步行速度；精細動作技能或操作靈巧性之缺陷；及上下肢功能之缺陷。
因此，本發明提供在中風治療(包括中風後復健)中使用PDE2抑制劑。在某些實施例中，本發明之化學實體可在中風復健期間用於治療因神經功能受損所致之中風缺陷(或「中風後缺陷」)。在一些實施例中，本發明提供治療中風後復健期間之神經缺陷之方法，其包含：(a)在個體中風恢復期間向有需要之個體投與PDE2抑制劑；(b)在足以改良其缺損係由於缺陷所致之神經功能表現之條件下向個體提供訓練；及(c)將步驟(a)及(b)重複一或多次，藉此使足以改良表現之訓練量與僅藉由訓練產生者相比有所減少。
在一個態樣中，PDE2抑制劑係本發明之化學實體。在一些實施例中，缺陷係運動缺陷。在其他實施例中，缺陷係認知缺陷，具體而言，記憶形成之缺陷，且更特定而言，長期記憶形成之缺陷。在其他實施例中，缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一態樣中，訓練包含一 組針對神經功能之任務。在特定態樣中，訓練量之減少係訓練場次數之減少。
在另一實施例中，該投與步驟(a)係與該訓練步驟(b)結合。在一態樣中，個體係人類。在另一態樣中，個體已經歷神經元幹細胞操作。在其他態樣中，在每一訓練場次之前及期間投與化合物。
創傷性腦損傷
在一些實施例中，本發明之化學實體及組合物可用於治療創傷性腦損傷，且在更特定實施例中，治療初始創傷後之復健期間之動作或認知缺損。如同中風照護，TBI情形為短期連續，其包括即時(急性)治療及後續復健性療法。
因此，本發明提供在TBI治療中(包括在TBI復健期間)使用PDE2抑制劑來治療因神經功能受損所致之TBI缺陷(或「TBI後缺陷」)。在一些實施例中，本發明提供治療TBI後復健期間之神經缺陷之方法，其包含：(a)在個體自TBI恢復期間向有需要之個體投與PDE2抑制劑；(b)在足以改良其缺損係由於缺陷所致之神經功能表現之條件下向個體提供訓練；及(c)將步驟(a)及(b)重複一或多次，藉此使足以改良表現之訓練量與僅藉由訓練產生者相比有所減少。
在一個態樣中，PDE2抑制劑係本發明之化學實體。在一些實施例中，缺陷係運動缺陷。在其他實施例中，缺陷係認知缺陷，具體而言，記憶形成之缺陷，且更特定而言，長期記憶形成之缺陷。在其他實施例中，缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一態樣中，訓練包含一組針對神經功能之任務。在特定態樣中，訓練量之減少係訓練場次數之減少。
在另一實施例中，該投與步驟(a)係與該訓練步驟(b)結合。在一個態樣中，個體係人類。在另一態樣中，個體已經歷神經元幹細胞操作。在其他態樣中，在每一訓練場次之前及期間投與化合物。
周圍病症
本發明之化學實體可用於治療周圍病症(亦即並非原發性神經病症之病症)之方法中。PDE2A表現研究及其他觀察支持該等使用。例如，參見Bayer Healthcare AG，國際專利申請公開案WO/2004/044234，2004年5月27日；Donzeau-Gouge等人，2001,J.Physiol.533,329-340；Herring等人，2001,Card.Res.52：446-453；Keravis等人，2000,J Vasc.Res.37,235-249；Wolda等人，1999,J.Histochem.Cytochem.47,895-906；Dickinson等人，1997,Biochem.J.323：371-377；Fischmeister等人，1997,J Clin.Invest.99,2710-2718；Houslay等人，1996,Cell.Signal.8,97-110；及Haynes等人，1996,J.Pharm.Exp.Ther.,276,752-757。
因此，本發明提供治療周圍病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)之化學實體。周圍病症包括(但不限於)傳染病，例如細菌、真菌、原生動物及病毒感染；血液疾病，例如貧血、骨髓增生性病症、出血性病症、白血球減少症、嗜酸性球性病症、白血病、淋巴瘤及漿細胞惡液質；心血管疾病，例如鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、缺血性疾病、房性及室性心律不整、高血壓性血管疾病及動脈粥樣硬化；胃腸病，例如食管、胃、十二指腸、胰臟、腸及肝之疾病；皮膚病，例如牛皮癬、皮膚炎、膿皰病、毛囊炎、黑色素瘤；及其他周圍病症，包括腎病，具體而言腎衰竭及發炎性疾病。
動物技能訓練方案
在一些實施例中，本發明之化學實體用於增強針對動物之認知及動作技能之訓練方案之效率。該增效訓練縮短非人類動物獲取或增強認知或動作技能所需之時間。
在具體實施例中，動物係非人類動物，且更具體而言，係服務動物，此類別包括(但不限於)狗、迷你馬及捲尾猴。服務動物可參與 公共服務或私人服務，且訓練方案將適當地與該等對象匹配。舉例而言，針對公共服務之訓練方案包括公共秩序維護、搜索及救難及違禁品檢測，且針對私人服務之訓練方案包括私人保全、殘障輔助、健康照護、精神病輔助及有害生物防治。
訓練方案可係針對單一技能，例如服務動物之檢測單一藥物。在其他實施例中，訓練方案可係針對複雜技能集合，例如服務動物之彼等基礎搜索及救難訓練；對於複雜技能集合，訓練因此將包含一個以上任務。
因此，在一些實施例中，本發明提供教導非人類動物一或多種技能之方法，其包含(a)向有需要之非人類動物投與PDE2抑制劑；(b)在足以改良該一或多種技能之表現之條件下向該動物提供訓練；及(c)將步驟(a)及(b)重複一或多次，藉此使足以改良表現之訓練量相對於僅藉由訓練所產生者相比有所減少。
製備實例
現將藉由參照下文關於其一般製備之說明性合成方案及欲遵循之特定實例闡述可用於本發明方法中之實例性化合物。
合成方案
熟習此項技術者將認識到，為獲得本文中之各種化合物，起始材料可經適當選擇，使得將在整個反應方案期間在視需要使用或不使用保護的情況下攜載最終期望取代基以產生期望產物。或者，可能需要或期望採用適宜基團來代替最終期望取代基，該適宜基團可在整個反應方案期間攜載且視需要經期望取代基替代。除非另外規定，否則各種變量係如上文參照式(I)所定義。可在-78℃與溶劑之回流溫度之間進行反應。可採用習用加熱或微波加熱來加熱反應物。亦可在密封壓力器皿中在高於溶劑之正常回流溫度下進行反應。
方案A
根據方案A，使市售或可藉由合成獲得之5-羥基菸鹼酸在升高溫度下在酯化條件下(例如藉由用酸處理5-羥基菸鹼酸之醇溶液)反應24h至7天時間。在較佳方法中，將5-羥基菸鹼酸溶解於MeOH中，用H2SO4處理，並在回流下加熱7天時間，以提供5-羥基菸鹼酸甲基酯。在諸如Pd/C等鈀觸媒、加壓H2存在下，在諸如AcOH等溶劑中，在介於rt至60℃範圍內之溫度下氫化5-羥基菸鹼酸甲基酯，提供5-羥基六氫吡啶-3-甲酸甲基酯。5-羥基六氫吡啶-3-甲酸甲基酯經諸如BOC等適宜保護基團保護。在較佳方法中，在室溫下用諸如TEA及諸如此類之鹼、二碳酸二第三丁基酯(BOC2O)將5-羥基六氫吡啶-3-甲酸甲基酯之醇溶液處理8至24h時間，提供式(II)化合物。在熟習此項技術者已知之條件(例如Swern氧化條件)下氧化式(II)化合物，提供式(III)化合物。在熟習此項技術者已知之氟化條件(例如與諸如DAST®、Deoxo-Fluor®及諸如此類之氟化劑反應)下在諸如DCM等溶劑中處理式(III)化合物。隨後在熟習此項技術者已知之條件下皂化氟六氫吡啶，提供式(IV)之六氫吡啶酸化合物。
根據方案B，式(VI)之氰基嗎啉化合物係自市場購得或使用如先前在OPRD,2004,13(2),209-224中所述之習用合成方法以兩個步驟製備。舉例而言，使市售或可藉由合成獲得之式(V)之2-胺基乙醇化合物(其中PG係苄基)在諸如甲苯、Et2O及諸如此類之溶劑中在介於-5℃至40℃範圍內之溫度下在Michael加成中與2-氯丙烯腈反應1至24h時 間。後續環化係藉由與諸如t-BuOK及諸如此類之鹼在諸如THF、甲苯或其混合物等溶劑中在介於-5℃至15℃範圍內之溫度下反應1至3h時間來達成。使式(VI)之氰基嗎啉化合物在酸性條件下(例如在諸如HCl、H2SO4及諸如此類之酸存在下)在諸如甲苯、H2O或其混合物等溶劑中在介於rt至95℃範圍內之溫度下經1至5h時間水解為式(VII)之嗎啉羧酸化合物，以提供式(VII)化合物。
根據方案C，式(XI)化合物(其中PG係Cbz、BOC及諸如此類)係自式(VIII)之烯醇酯化合物及式(X)之醯氯化合物來製備。使市售或可藉由合成獲得之3-側氧基丁酸第三丁基酯與甲基氯化鎂及諸如此類在諸如THF等溶劑中在0℃溫度下反應，之後在介於0℃至室溫範圍內之溫度下經1至24h時間添加使用熟習此項技術者已知之方法製備之式(X)之醯氯化合物，提供式(XI)化合物。在諸如甲苯等溶劑中在介於70℃至100℃範圍內之溫度下經6至16h時間用諸如對甲苯磺酸及諸如此類之酸對式(XI)化合物進行酸催化之酯水解/去羧，提供式(XII)化合物。
方案D
根據方案D，式(XV)化合物(其中PG係BOC)係以兩個步驟獲得，首先使式(XIII)之氟六氫吡啶與適宜的式(XIV)之雜芳基(其中R2係C1-6烷基)、諸如LiHMDS、NaHMDS、LDA、NaH及諸如此類之鹼在諸如THF、DCM、DME及諸如此類之溶劑中在約-78至0℃之溫度下反應約30min至2h時間。在較佳方法中，使式(XIII)化合物與式(XIV)、LiHMDS在THF在-78℃下反應45分鐘時間。隨後在熟習此項技術者已知之條件下(例如採用諸如LiOH等鹼在諸如MeOH、H2O或其混合物等溶劑中在介於0-25℃範圍內之溫度下)去羧16至24h時間，提供式(XV)化合物。
根據方案E，用諸如CDI等試劑活化市售或可藉由合成獲得之式(XVI)化合物(其中Y係-CH2-或-CF2-；X係-CH2-或-O-；且PG係適宜保護基團，例如Bn、CBz或BOC)，之後與式R2-C(=O)CH3化合物(其中R2係-C1-6烷基及諸如此類)之烯醇酯(藉由LDA之反應來製備，LDA係藉由二異丙胺與n-BuLi在諸如THF等溶劑中在約-70℃之溫度下反應1hr來原位製備)在約-60℃之溫度下反應1h時間，提供式(XVII)之二酮基化合物。可以類似方式採用式R2-C(=O)CH3化合物，其中R2係經一或多個-F成員取代之-C1-6烷基。使1H-1,2,4-三唑-5-胺與式(XVII)之二 酮基化合物在諸如AcOH等溶劑中在介於80℃至100℃範圍內之溫度下縮合8至24h，提供式(XVIII)化合物。保護基團(PG)之去除係藉由熟習此項技術者已知之方法來完成。舉例而言，式(XVIII)化合物中胺基甲酸第三丁基酯(BOC)保護基團(PG)之去除係藉由使用HCl、TFA或對甲苯磺酸在諸如MeOH、二噁烷或CH2Cl2等溶劑中來完成。在較佳實施例中，用DCM中之TFA或HCl處理式(XVIII)化合物，以提供式(XIX)化合物。
式(I)化合物(其中Z係-C(=O)-)係藉由式(XIX)之胺與適宜的式R1-CO2H之酸在醯胺形成條件下之後續反應來獲得。式R1-CO2H化合物(其中R1係如式(I)中所定義)係如上所述之市售或可藉由合成獲得之經適當取代之芳基、環烷基或雜芳基羧酸。在較佳實施例中，在諸如HOBt/EDAC、HATU、HOAT等去水劑；諸如DIPEA、TEA及諸如此類之經適當選擇之鹼存在下；在諸如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMF、THF、二氯甲烷及諸如此類之有機溶劑或其混合物中，使呈游離鹼或呈酸鹽之式(XIX)化合物(其中R2係-CH3)與式R1-CO2H化合物反應，以提供式(I)化合物。在尤佳實施例中，去水劑係HATU，且該鹼係DIPEA。
在替代實施例中，可首先將式R1-CO2H化合物(如上文所述)轉化為式R1-COCl化合物，或式R1-COCl化合物係市售經取代芳基氯。可用亞硫醯氯在諸如甲苯等溶劑中處理式R1-CO2H化合物，以提供式R1-COCl化合物。式(I)化合物係藉由用式(XIX)化合物、諸如TEA及諸如 此類之經適當選擇之三級有機鹼在諸如DCM、THF及諸如此類之溶劑中在介於室溫與溶劑之回流溫度之間之溫度下處理式R1-COCl化合物以提供式(I)化合物來獲得。
式(I)化合物(其中Z係-CH2-)係藉由式(XIX)之胺與適宜的式R1-CHO之醛在還原性胺化條件下之後續反應來獲得。式R1-CHO化合物(其中R1係如式(I)中所定義)係如上所述之市售或可藉由合成獲得之經適當取代之芳基、環烷基或雜芳基醛。在較佳實施例中，使呈游離鹼或呈酸鹽之式(XIX)化合物與式R1-CHO化合物在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及諸如此類之還原劑存在下在諸如THF、DCM、MeOH及諸如此類之溶劑中在介於0至50℃範圍內之溫度下反應1至4h時間，以提供式(I)化合物。
藉由用諸如CD3OD等氘化溶劑將非氘化式(I)化合物在諸如DIEA等鹼存在下在介於室溫至50℃範圍內之溫度下處理18至100h時間來使式(I)化合物氘化。實例性製備係於實例中給出。氘化程度可藉由NMR分析及藉由質譜來測定。
根據上述方案製備之化合物可藉由鏡像、非鏡像或區域特異性合成或藉由拆分作為單一鏡像異構物、非鏡像異構物或區域異構物獲得。倘若本發明化合物具有至少一個對掌性中心，則其可因此作為鏡像異構物存在。倘若化合物具有兩個或更多個對掌性中心，則其可另外作為非鏡像異構物存在。應理解，所有該等異構物及其混合物皆涵蓋於本發明之範圍內。根據上文方案製備之化合物可替代性地作為外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物或作為非鏡像異構物或區域異構物之混合物來獲得。倘若獲得鏡像異構物之外消旋及非外消旋混合物，則可使用熟習此項技術者已知之習用分離方法來分離單一鏡像異構，例如對掌性層析、重結晶、非鏡像異構鹽形成、衍生為非鏡像異構加成物、生物轉變或酶促轉變。倘若獲得區域異構物或非鏡像異構混合 物，則可使用諸如層析或結晶等習用方法來分離單一異構物。
提供以下實例以進一步闡釋本發明及各個較佳實施例。
實例
化學：
除非另外指明，否則在獲得下文實例中所述化合物及相應分析資料中，遵循以下實驗及分析方案。
除非另外陳述，否則在室溫(rt)及氮氣氛下以磁性方式攪拌反應混合物。在「乾燥」溶液時，其一般係經諸如Na2SO4或MgSO4等乾燥劑來乾燥。在「濃縮」混合物、溶液及萃取物時，其通常係在旋轉蒸發器上在減壓下濃縮。
在微波輻照條件下之反應係在具有型號909150之Activent微波反應裝置或型號355302之Biotage Initiator之CEM Discover-SP中實施。
正相急速管柱層析(FCC)係使用填充柱體或預包裝柱體在二氧化矽(SiO2)上實施，用所指示溶劑來溶析。
LC/MS係在Waters 2695分離單元、2487雙重吸光度檢測器、裝配有ESI探針之Micromass ZQ或具有PDA eλ及SQ檢測器之Waters AcquityTM高性能LC(UPLC)上獲得。
製備型HPLC係在Shimadzu SIL-10AP系統上實施，其使用Waters SunFireTM OBD 30mm×100mm×2.5μm(粒徑)C18管柱及水中之10-100%乙腈之15分鐘梯度且將0.05%三氟乙酸添加至兩個相中作為改質劑。藉由UV在254及220nm下監測溶析概況。
核磁共振(NMR)光譜係在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中獲得。在氘化丙酮((CD3)2CO))、氯仿(CDCl3)、甲醇-d 4 (CD3OD)或二甲基亞碸-d 6(DMSO-d 6)中分析樣品。對於CDCl3樣品，使用針對1H在7.26處之殘餘中心共振峰進行1H NMR光譜之化學位移分配。對於CD3OD，使用針對1H在3.31處之殘餘中心共振峰進行化學位移分配， 且對於DMSO-d 6 ，使用針對1H在2.50ppm處之殘餘中心共振峰進行化學位移分配。下文1H NMR資料之格式為：以四甲基矽烷參照之低場區ppm計之化學位移(多重性，以Hz計之耦合常數J，積分)。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft公司，Cambridge,MA)或ChemAxon生成。
中間體1. 2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉.
步驟A. 4-苄基嗎啉-2-甲腈. 將2-(苄基胺基)乙醇(46g,304mmol)及2-氯丙烯腈(26.5g,304mmol)在rt下攪拌18h。添加THF(300mL)，之後經1h逐份添加t-BuOK(38.9g,330mmol)，將反應溫度保持在<2℃。在0℃下攪拌後1h後，用飽和NaHCO3水溶液淬滅混合物。用EtOAc萃取水性層。乾燥有機層(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,(PE/EtOAc=5/1)提供呈油之標題化合物(45g,73%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.36-7.27(m,5H),4.63-4.60(m,1H),4.15-4.00(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.64-3.53(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.67-2.54(m,2H),2.46-2.39(m,1H)。
步驟B. 4-苄基嗎啉-2-甲酸. 向4-苄基嗎啉-2-甲腈(20.2g,100mmol)於甲苯(60mL)中之溶液中添加6M HCl(100mL,600mmol)。使反應混合物在110℃下回流1.5h，然後冷卻至rt並攪拌18h。過濾固體以得到呈白色固體之標題化合物(22g,99%)。
步驟C. 1-(4-苄基嗎啉-2-基)丁基-1,3-二酮. 在0℃下向i-Pr2NH(7mL,50mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加n-BuLi(20mL,50mmol)並攪拌0.5h。使溶液冷卻至-78℃，逐滴添加丙酮(2.9g,50mmol)並將混合物在-78℃下攪拌1h。在-78℃下逐滴添加攪拌3h之4- 苄基嗎啉-2-甲酸(5.52g,25mmol)及CDI(4.48g,27.5mmol)於THF(40mL)中之溶液。將混合物攪拌1h，並使其升溫至rt，然後用10%檸檬酸中和。用EtOAc萃取有機混合物並用NaHCO3水溶液洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,PE/EtOAc,5/1)提供呈無色油之標題化合物(3.5g,53%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.25-7.19(m,5H),5.77(s,1H),4.06-4.03(d,1H),3.88-3.84(d,1H),3.66-3.60(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.01-2.97(d,1H),2.61-2.58(d,1H),2.16-2.10(m,2H),2.02-1.97(m,4H)。
步驟D. 4-苄基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉.向1-(4-苄基嗎啉-2-基)丁基-1,3-二酮(3.4g,13mmol)於HOAc(10mL)中之溶液中添加4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.1g,13mmol)。使反應混合物在125℃下回流1h，然後冷卻至rt。添加水並用EtOAc萃取混合物。乾燥有機層(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。在濃縮至小體積後，純化(FCC,SiO2,PE/EtOAc,2/1)提供呈白色固體之標題化合物(3.5g,87%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.33(s,1H),7.29-7.18(m,5H),7.07(s,1H),5.29-5.26(d,1H),4.00-3.96(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.65-3.62(d,1H),3.52-3.48(d,1H),3.42-3.38(d,1H),2.72-2.68(d,1H),2.64(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.04-1.98(m,1H)。
步驟E. 2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉. 向4-苄基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉(309mg,1.0mmol)於CH2ClCH2Cl(3.5mL)中之溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(286mg,2mmol)。在使混合物回流2h後，在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物溶解於MeOH中。將混合物在rt下攪拌2h。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於MeOH中，並用Amberlyst-26®(氫氧化物)處理混合物並攪拌18h。過濾反應混合物並在減壓下蒸發濾液以得到標題化合物(170mg,77%)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.60(s,1H),7.20(s,1H),5.11-5.08(d, 1H),4.00-3.97(d,1H),3.76-3.70(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.83-2.75(m,3H),2.64(s,3H),2.51-2.49(m,1H)；[M+H]=220。
對掌性分離：
使用具有Chiralpak® OZ-H(2×25cm)管柱且用30% 1：1甲醇：ACN(0.1% NH4OH)/CO2溶析之製備型SFC儀器在100巴下拆分外消旋中間體1(5g,22.8mmol)以得到純鏡像異構物。獲得兩種純鏡像異構物：第一溶析化合物(0.87mg,>99%純度，97% ee)經測定為(R)-立體構形。第二溶析化合物(1.1g,>99%純度，>99% ee)經測定為(S)-立體構形。使用Chiralpak® OZ-H(25×0.46cm)管柱且用20%甲醇(DEA)/CO2溶析，在100巴下分析純化鏡像異構物。
中間體2. 5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶.
步驟A. 3-(3-側氧基丁醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯. 在-78℃下向i-Pr2NH(372mL,2.6mol)於THF(850mL)中之溶液中添加n-Buli(1040mL,2.6mol)。在將反應混合物攪拌1.5h後，在-78℃下逐滴添加丙酮(209mL,2.6mol)並將混合物再攪拌1h。同時，在0℃下向1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-甲酸(300g,1.3mol)於THF(1L)中之溶液添加CDI(233.4g,1.44mol)並在室溫下攪拌2h。在-78℃下逐滴添加此溶液並將所得混合物在-78℃下攪拌1h，然後使其升溫至rt。將混合物傾倒至冰/水上並用EtOAc(2×2L)萃取，用10%檸檬酸、NaHCO3水溶液及鹽水洗滌EtOAc層。乾燥有機層(Na2SO4)，在減壓下濃縮並純化(FCC,SiO2,PE)，以提供呈黃色油之標題化合物(300g,43%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 5.48(s,1H),3.85-4.00(m,2H),2.65-2.81(m,2H),2.20-2.30(m,1H),1.96(s,3H),1.82-1.87(m,1H), 1.49-1.62(m,3H),1.36(s,9H)。
步驟B. 3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯. 向3-(3-側氧基丁醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150g,0.56mol)於HOAc(300mL)中之溶液中添加4H-1,2,4-三唑-3-胺(47g,0.56mol)。使反應混合物在125℃下回流2h，然後冷卻至rt。添加水並用EtOAc(3×1L)萃取混合物。乾燥有機層(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由結晶(PE/EtOAc；50/1至15/1)純化殘餘物，以提供呈白色固體之標題化合物(160g,90%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.42(s,1H),6.81(s,1H),4.27-4.30(m,1H),3.94-3.96(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.28-3.31(m,1H),3.04-3.09(m,1H),2.68(s,3H),2.24-2.26(m,1H),1.70-1.89(m,3H),1.45(s,9H)。
步驟C. 5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶. 向3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(160g,0.504mol)於DCM(800mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(800mL)。在30℃下攪拌3h後，過濾反應混合物並收集固體且乾燥。將所收集固體溶解於MeOH(1L)中，用Amberlyst-26®(氫氧化物)處理，然後過濾並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(1L)中，用過量固體Na2CO3鹼化，然後過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(600mL)中並過濾，以提供呈黃色固體之標題化合物(50.52g,46.2%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.53(s,1H),7.16(s,1H),3.48-3.54(m,1H),3.27-3.29(m,1H),2.96-2.99(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.58(s,3H),2.48-2.53(m,1H),2.06-2.09(m,1H).1.53-1.74(m,3H)。
對掌性分離：
使用具有Chiralcel® OD 250×50mm I.D.管柱且用正己烷與乙醇之80/20混合物(0.05%IPAm)溶析之Shimadzu LC-20AP製備型HPLC拆分外消旋中間體2(8g,36.8mmol)，以得到純鏡像異構物。獲得兩種純 鏡像異構物：第一溶析化合物(3.2g,97.3%純度，97.6% ee)經測定為(R)-立體構形。第二溶析化合物(3.1g,97.7%純度，96.5% ee)經測定為(S)-立體構形。使用具有Chiralcel® OD-H,250×4.6mm I.D管柱且用正己烷與乙醇之80/20混合物(0.05%IPAm)溶析之Shimadzu LC-20AB分析型HPLC儀器分析純化鏡像異構物。
中間體3. 7-(5,5-二氟六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶.
方法A.
步驟A. 5-羥基菸鹼酸甲基酯. 向5-羥基菸鹼酸(833g,5.99mol)於甲醇(6.7L)中之溶液中以一定速率逐滴添加H2SO4(292mL)，以將混合物之溫度保持在30℃下。在添加後，將反應混合物在回流下攪拌7天。使反應混合物冷卻至rt並在減壓下濃縮。添加水(4L)並用NaHCO3將混合物調節至pH 8，此誘導白色固體沈澱。在rt下將反應混合物攪拌1h後，過濾固體並在真空下在60℃下乾燥3天，以提供呈白色固體之標題化合物(783g,85%)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 10.46(s,1H),8.54(s,1H),8.34-8.35(d,J=2.8Hz,1H),7.59(s,1H),3.85(s,3H)。
步驟B. 5-羥基六氫吡啶-3-甲酸甲基酯。在rt下向5-羥基菸鹼酸甲基酯(100g,0.65mol)於AcOH(1000mL)中之溶液中添加Pd/C(20g)。將混合物在氫氣氛(50psi)下在60℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至rt並過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供呈褐色油之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 3.62(s,3H),2.68-2.99(m,4H),2.33-2.45(m,1H),2.03-2.14(m,2H), 1.37-1.82(m,3H)。
步驟C. 5-羥基六氫吡啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯. 在0℃下向5-羥基六氫吡啶-3-甲酸甲基酯(300g,1.89mol)於MeOH(3L)中之經攪拌溶液中添加TEA(382.5g,3.78mol)及Boc2O(412g,1.89mol)。將反應混合物在rt下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物並用DCM(3L)稀釋。用飽和檸檬酸水溶液(2L)洗滌混合物。分離有機層，並用DCM(3×500mL)萃取水性層。將合併有機層用水(1L)及鹽水(500mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,PE/EtOAc,30：1至5：1)提供呈褐色固體之標題化合物(170g,35%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 3.95-4.04(m,1H),3.71(s,3H),2.93-3.11(m 2H),2.89-2.92(m,1H),2.57(bs,1H),2.21-2.34(m,1H),2.00-2.12(m,1H),1.75-1.87(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.46(s,9H)。
步驟D. 5-側氧基六氫吡啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯.在氮下向草醯氯(98g,772mmol)於無水DCM(400mL)中之溶液中以一定速率逐滴添加DMSO(60.2g,772mmol)於DCM(400mL)中之溶液，以保持混合物之溫度低於-60℃。在攪拌30min後，添加5-羥基六氫吡啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯(100g,386mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1h，之後添加TEA(195.3g,1.93mol)。將溶液進一步攪拌1h，然後使其升溫至rt，之後添加冰-水(1L)。藉由添加檸檬酸水溶液將混合物之pH調節至6。分離有機層並用DCM(3×300mL)萃取水性層。用水(1L)、鹽水(1L)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以得到呈褐色油之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.03(s,2H),3.79-3.91(m,2H),3.75(s,3H),3.05-3.13(m,1H),2.72-2.80(m,1H),2.60-2.67(m,1H),1.47(s,9H)。
步驟E. 1-5,5-二氟六氫吡啶-1,3-二甲酸第三丁基酯3-甲基酯. 在-20℃下向5-側氧基六氫吡啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯(102g,396.8mmol)於無水DCM(600mL)中之溶液中逐滴添加DCM(200mL)中之DAST(95.8g,595.2mmol)。TLC(PE/EtOAc,2：1)顯示起始材料完全消耗。用飽和NH4Cl水溶液(1L)淬滅混合物。分離有機層並用DCM(2×300mL)萃取水性層。用水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,PE/EtOAc,30：1至5：1)提供呈褐色油之標題化合物(87g,78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.22-4.38(m,2H),3.66(s,3H),2.76-2.96(m,3H),2.41(bs,1H),1.85-2.00(m,1H),1.40(s,9H)。
步驟F. 1-(第三丁氧基羰基)-5,5-二氟六氫吡啶-3-甲酸. 在0℃下向1-5,5-二氟六氫吡啶-1,3-二甲酸第三丁基酯3-甲基酯(220g,0.79mmol)於MeOH(1425mL)及水(75mL)中之溶液逐份添加NaOH(48g,1.2mol)。然後將反應混合物在rt下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物並添加水(1L)。藉由檸檬酸將混合物之pH值調節至6。過濾所得白色固體。收集濾餅並在真空乾燥爐中乾燥，以提供呈白色固體之標題化合物(173g,83%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.17-4.32(m,2H),2.76-2.92(m,3H),2.40-2.42(m,1H),1.89-2.03(m,1H),1.40(s,9H)。
步驟G. 3,3-二氟-5-(3-側氧基丁醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。在-70℃下向二異丙胺(76g,754mmol)於THF(400mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(301.6mL,754mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1h。在-70℃下逐滴添加丙酮(43.7g,754mmol)並將混合物在-70℃下攪拌1h。在單獨燒瓶中，在0℃下向1-(第三丁氧基羰基)-5,5-二氟六氫吡啶-3-甲酸(100g,377mmol)於THF(800mL)中之溶液中逐份添加CDI(61.13g,377mmol)。將混合物在rt下攪拌5h，然後在-60℃下在氮氣氛下逐滴添加至烯醇酯溶液中。將反應混合物在-60℃下攪拌1 h，且TLC(PE/EtOAc,3：1)顯示起始材料完全消耗。使混合物升溫至室溫並添加EtOAc(1L)。藉由飽和檸檬酸水溶液將混合物之pH值調節至6。分離有機層，用EtOAc(2×500mL)萃取水性層。用水(500mL)及鹽水(500mL)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,PE/EtOAc,50：1至3：1)提供呈黃色油之標題化合物(60g,52%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 15.22(br s,1H),5.52(s,1H),4.17-4.32(m,2H),2.76-2.92(m,3H),2.40-2.42(m,1H),1.97(s,3H),1.40(s,9H)。
步驟H. 3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯. 在rt下向3,3-二氟-5-(3-側氧基丁醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(80g,262mmol)於AcOH(400mL)中之溶液中添加4H-1,2,4-三唑-3-胺(22g,262mmol)。然後將反應混合物加熱至125℃並保持2h。使混合物冷卻至室溫並傾倒至水(1L)中，然後用EtOAc(3×500mL)萃取。用飽和NaHCO3水溶液(1L)及鹽水(500mL)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮，以得到呈褐色油之粗產物(80g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.44(s,1H),6.85(s,1H),4.26-4.44(m,3H),3.81(bs,1H),3.32-3.39(m,2H),2.70(s,3H),1.49(s,9H)。
步驟I. 7-(5,5-二氟六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶HCl鹽. 在0℃下向3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(115g,325.8mmol)於EtOAc(200mL)中之溶液中添加EtOAc中之4N鹽酸(600mL)。然後將反應混合物在rt下攪拌3h。過濾所得白色沈澱，並收集濾餅，且以粗產物用於下一步驟中。
步驟J. 7-(5,5-二氟六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶. 將7-(5,5-二氟六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 HCl鹽與DCM(500mL)及TEA(200mL)在0℃下混合。在攪拌3h後，反應混合物變得均質。添加水(300mL)並分離有機層。用DCM(3×100mL)萃取水性層。用鹽水(300mL)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物(92g)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.58(s,1H),7.25(s,1H),3.77(t,J=11.2Hz,1H),3.15-3.23(m,1H),3.09-3.15(m,1H),2.84-2.92(m,2H),2.66-2.72(m,1H),2.59(s,3H),2.32-2.36(m,2H)；[M+H]=254.1。
方法B.
步驟A. 3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。經16min向冷卻至-78℃之5,5-二氟六氫吡啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯(58.0g,207.6mmol)於THF(1038mL,0.2M)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(207.6mL,207.6mmol,1M於THF中)。將反應混合物在-78℃攪拌45min，之後添加7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(35.0g,207.61mmol)。使反應混合物之溫度升高至0℃並攪拌25min。添加水(32mL)、MeOH(67mL)及LiOH(4260mg,1245.7mmol)並將反應混合物在0-25℃攪拌18h。反應混合物用DCM(500mL)稀釋並用H2O(500mL)淬滅。用二氯甲烷(2×500mL)萃取水層，並乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。純化(LC,EtOAc/MeOH/己烷45：5：50)提供呈黃色泡沫之標題化合物(62.8g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(s,1H),7.27(s,1H),4.37(d,J=13.3Hz,1H),4.18(br s,1H),3.69-3.80(m,1H),3.37(d,J=19.6Hz,1H),3.20(br s,1H),2.50-2.66(m,5H)；[M+H]=354.4。
步驟B. 7-(5,5-二氟六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶. 向冷卻至0℃之3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(62.8g,177.7mmol)於MeOH(444mL,0.4M)中之溶液中緩慢添加於二噁烷中之4N HCl(600mL)。將混合物在0-25℃攪拌4h並在減壓下濃縮，提供呈米色固體(二HCl鹽)之標題化合物(58.1g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.12(br s,1H),9.87(br s,1H),8.65(s,1H),7.31(s,1H),4.08(tt,J=12.4,3.6Hz,1H),3.76-3.87(m,1H),3.46-3.66(m,2H),3.31-3.42(m,1H),2.54-2.76(m,5H)；[M+H]=254.4。
對掌性分離：
使用具有Chiralpak® OZ-H(2×25cm)管柱之製備型SFC儀器且用25% 1：1 MeOH：ACN(0.1% NH4OH)/CO2,100巴溶析拆分外消旋中間體3(3.97g,15.3mmol)，以得到純鏡像異構物。獲得兩種純鏡像異構物：第一溶析化合物(0.51mg,>99%純度，>99% ee)經測定為(R)-立體構形。第二溶析化合物(0.5g,>99%純度，>99% ee)經測定為(S)-立體構形。使用Chiralpak® OZ-H(25×0.46cm)管柱且用30%甲醇/CO2,100巴溶析分析純化鏡像異構物。
實例1. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)六氫吡啶.
向5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶*TFA鹽(47.75mg,0.14mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(50.21μL,0.29mmol)及2-萘醛(29.26mg,0.19mmol)於1,2-二氯乙烷(0.50mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3(40.00mg,0.19mmol)。將混合物在50℃下攪拌21h。用DCM(5mL)及水(5mL)稀釋反應混合物並將水性層萃取至DCM(3×5mL)中。乾燥合併有機層萃取物(MgSO4)，過濾並在減壓 下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-10% MeOH/DCM)提供標題化合物(44.1mg,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.54(s,1H),7.89(d,J=8.03Hz,3H),7.83(s,1H),7.54(d,J=8.41Hz,1H),7.45-7.51(m,2H),7.27(s,1H),3.61-3.81(m,3H),3.09(d,J=10.16Hz,1H),2.82(d,J=10.54Hz,1H),2.60(s,3H),2.44(t,J=9.79Hz,1H),2.20-2.34(m,1H),2.05(br s,1H),1.63-1.81(m,3H)；[M+H]=358.2。
實例2. (3R)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)六氫吡啶.
使用具有Chiralpak® AD-H,250×30mm I.D.5μm管柱且用超臨界CO2中之30% MeOH溶析之Thar 80製備型SFC儀器拆分外消旋實例1(112mg,0.31mmol)，以得到純鏡像異構物。獲得兩種純鏡像異構物：第一溶析化合物(標題化合物，36.5mg,65%,99.2% ee)任意分配為(R)-立體構形。第二溶析化合物(40.7mg,72%,95.2% ee)分配為(S)-立體構形，實例3。使用具有Chiralpak® AS-H,150×4.6mm I.D.5μm管柱且用己烷中之10% 2-丙醇溶析之Shimadzu LC-20AB儀器分析純化鏡像異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.38(s,1H),7.77-7.82(m,4H),7.50-7.53(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.20(s,1H),3.65-3.85(m,3H),3.15-3.25(m,1H),2.84-2.96(m,1H),2.63(s,3H),2.40-2.50(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.04-2.18(m,1H),1.70-1.86(m,3H)；[M+H]=358.2。
實例3. (3S)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)六氫吡啶.
標題化合物係以與實例2類似之方式來製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.38(s,1H),7.77-7.82(m,4H),7.50-7.53(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.20(s,1H),3.65-3.85(m,3H),3.15-3.25(m,1H),2.84-2.96(m,1H),2.63(s,3H),2.40-2.50(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.04-2.18(m,1H),1.70-1.86(m,3H)；[M+H]=358.2。
實例4. (3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(萘-2-基)甲酮.
向5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(21.7mg,0.10mmol)、DIPEA(80μL,0.50mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加2-萘甲醯氯(28.6mg,0.15mmol)於DCM(1mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌過夜。用10% NaOH水溶液洗滌反應物，乾燥(K2CO3)，過濾並在減壓下濃縮。純化(反相製備型LCMS，溶劑梯度為添加有0.1% TFA之水中之5-95% ACN)提供標題化合物。將合併純部分在減壓下濃縮並用飽和NaHCO3水溶液中和，萃取至DCM中，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物(23mg,62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.00(s,1H),7.84-7.96(m,3H),7.58(dd,J=6.15,3.14Hz,2H),7.51(d,J=8.41Hz,1H),3.78(br s,1H),3.00-3.69(m,2H),2.73(br s,3H),2.39(br s,1H),1.94-2.14(m,1H)；[M+H]=372.2。
實例5. (2,3-二氫-1H-茚-5-基)(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基)六氫吡啶-1-基)甲酮.
向2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸(42.93mg,0.26mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.10mL,0.57mmol)及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(104.52mg,0.27mmol)。在密封小瓶中在rt下攪拌混合物。在30min後，添加DMF(0.5mL)中之5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(55.30mg,0.25mmol)並將混合物在rt下再攪拌16h。用DMF稀釋混合物，過濾並純化(反相製備型HPLC,15-60% ACN/H2O/0.1% TFA)，以獲得呈TFA鹽之標題化合物(56mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.56(br s,1H)6.96-7.53(m,4H)3.91-4.95(m,1H)3.53-3.85(m,1H)3.21-3.47(m,1H)2.97-3.20(m,1H)2.88(br s,4H)2.63(s,3H)2.13-2.28(m,1H)1.78-2.10(m,4H)1.48-1.75(m,2H)；[M+H]=362.2。
實例6. (S)-(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(萘-2-基)甲酮.
使用具有Chiralpak® AS-H,250×30mm I.D.5μm管柱且用超臨界CO2中之30% MeOH溶析之Thar 80製備型SFC儀器拆分外消旋實例4(101mg,0.27mmol)，以得到純鏡像異構物。獲得兩種純鏡像異構物：第一溶析化合物(標題化合物，35.5mg,70%,>99% ee)任意分配為(S)-立體構形。第二溶析化合物(36.1mg,71%,97.7% ee)分配為(R)-立 體構形。使用具有Chiralpak® AS-H,150×4.6mm I.D.5μm管柱且用己烷中之40%乙醇溶析之Shimadzu LC-20AB儀器分析純化鏡像異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.40-8.60(m,1H),7.80-8.10(m,4H),7.40-7.60(m,3H),7.05-7.25(m,1H),4.60-5.00(m,1H),4.20-4.35(m,1H),3.70-3.90(m,1H),3.30-3.50(m,1H),3.10-3.25(m,1H),2.55-2.70(m,3H),2.25-2.40(m,1H),1.70-2.20(m,3H)；[M+H]=372.1。
實例7. (3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(唑啉-4-基)甲酮.
向1打蘭(dram)螺紋帽小瓶中添加喹啉-4-甲酸(0.11mmol)、HATU(0.2mL之0.55M DMF溶液，0.11mmol)及DIPEA(20μL,0.11mmol)。將混合物在rt下攪拌30min，然後添加5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(0.109mmol,0.6mL於DIPEA及DMF中之0.1817M溶液)。密封小瓶並在rt下振盪過夜。過濾混合物，取5μL等份並用200μL DMF稀釋且進行分析型反相UPLC。觀察期望產物質量。隨後，基於分析型UPLC中期望產物之滯留時間，推薦相應PREP-HPLC梯度並純化化合物。獲得呈TFA鹽之標題化合物(15mg,29%)。[M+H]=373.2。
實例8. (2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉基)(喹啉-2-基)甲酮.
將2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉(50.00mg,0.23mmol)溶解於DCM(1.14mL)中。添加DIPEA(79.45μL,0.46mmol)及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(121.04mg,0.27mmol)，之後添加喹啉-2-甲酸(47.39mg,0.27mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,0-5% MeOH/DCM)，然後藉由反相HPLC純化，提供呈灰白色固體之標題化合物(41.00mg,37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.69-8.25(m,2H),8.15-7.99(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.35-7.23(m,1H),5.45-5.24(m,1H),4.79-4.38(m,1H),4.29-4.00(m,1H),3.89(d,J=11.0Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),3.31-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.69-2.57(m,3H)；[M+H]=375。
實例9. (3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(3-碘-4-甲氧基苯基)甲酮.
向7-(5,5-二氟六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(35mg,0.10mmol)於DCM(0.32mL)中之溶液中添加TEA(15.94μl,0.11mmol)、3-碘-4-甲氧基苯甲酸(26.50mg,0.10mmol)、HOBt(17.51mg,0.11mmol)及EDCI(21.92mg,0.11mmol)。將反應物在rt下攪拌16h。過濾粗反應物並藉由製備型反相HPLC純化殘餘物，以提供標題化合物(14mg,29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.58(s,1H),7.95 (d,J=1.96Hz,1H),7.50(dd,J=8.41,2.15Hz,1H),6.94(br s,1H),6.86(d,J=8.61Hz,1H),4.52-4.85(m,1H),4.03(br s,2H),3.88-3.99(m,3H),3.23-3.58(m,2H),2.65-2.76(m,5H),[M+H]=514.1。
實例10. (3R)-1-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
使用來自Regis Technologies之2.1cm×25cm(S,S)WhelkO®-1管柱，在等度條件下，使用70mL/分鐘之具有45% MeOH作為共溶劑之CO2，在100巴及25℃下實施製備型超臨界流體層析(SFC)。在UV下監測溶析概況。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.35(m,1H),7.20-6.77(m,5H),4.92-4.74(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.44-3.97(m,2H),3.60(d,J=3.5Hz,1H),3.42-2.62(m,8H),2.47-2.24(m,1H),2.10-1.91(m,2H),1.78(d,J=10.2Hz,1H)；[M+H]=377.7。
實例11. 7-(1-(3-溴苄基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶.
向懸浮於DCE(1mL)與MeOH(1mL)之混合物中之5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽(136mg,0.53mmol)添加DIPEA(280μL,1.60mmol)。對懸浮液進行超音處理，直至混合物變得完全均質。向此溶液中添加3-溴苯甲醛(75μL,0.64mmol)，之後添加THF中之NaBH3CN(321μL,1.00mol/L,0.32mmol)。在rt下將所得乳狀混合物攪拌過夜。在用DCM稀釋後，用飽和NaHCO3洗滌反應 混合物並濃縮。純化(FCC,SiO2,0-5% MeOH/DCM)提供呈黃色油之標題化合物(75.3mg,37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,2H),7.82(br s,1H),7.70(d,J=8.16Hz,1H),7.55(d,J=7.28Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.24(s,1H),4.33-4.47(m,2H),3.94(br s,1H),3.79(d,J=11.67Hz,1H),3.53(d,J=11.67Hz,1H),3.32(t,J=11.11Hz,1H),3.06(br s,1H),2.65(s,3H),1.78-2.25(m,4H)；[M+H]=386.1,388.1。
實例12. 7-(1-((4’-氯-3,5-二氟-[1,1’-聯苯]-4-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶.
採用微波輻照將由乙二醇二甲基醚(1.50mL)、EtOH(0.50mL)及水(0.50mL)中之7-(1-(4-溴-2,6-二氟苄基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(65mg,0.15mmol)、Pd(PPh3)4(18mg,0.02mmol)、4-氯-苯基-酸(48mg,0.31mmol)及K2CO3(54mg,0.39mmol)組成之混合物在140℃下加熱20min。用EtOAc稀釋反應混合物，用水洗滌並濃縮，以提供經純化(反相製備型HPLC,20-80% ACN/H2O/0.1% TFA)粗材料，以獲得呈三氟乙酸鹽之標題化合物(36mg,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61(s,1H),7.84(d,J=8.53Hz,2H),7.68(d,J=9.16Hz,2H),7.57(d,J=8.41Hz,2H),7.22(s,1H),4.41(br s,2H),3.50-3.86(m,3H),2.86-3.26(m,2H),2.63(s,3H),1.72-2.18(m,4H)；[M+H]=454.2,456.2。
實例13. 7-(1-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶.
向懸浮於1,2-二氯乙烷(1.20mL)及MeOH(1.20mL)中之5-甲基-7-(六氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶鹽酸鹽(308.00mg,1.21mmol)添加DIPEA(212μL,1.21mmol)，並進行超音處理直至完全溶解。用DCE/MeOH(1：1)將溶液稀釋至3mL之最終體積，以達到0.40M之最終濃度。向含有三唑并[1,5-a]嘧啶溶液(250μL,0.1mmol)及溶解於DCE/MeOH(110μL)中之[1,1'-聯苯]-4-甲醛(20mg,0.11mmol)之1打蘭螺紋帽小瓶中添加AcOH(58μL,0.1mmol)及溶解於THF中之NaBH3CN(100μL,1.00mol/L)。密封含有所得乳狀混合物之小瓶並在rt下振盪過夜。在所需時間後，用200μL DCE/MeOH(1：1)稀釋反應小瓶，經由用200μL DCE/MeOH(1：1)潤濕之100mg SiO2濾板過濾，並用額外200μL DCE/MeOH(1：1)溶析。在過濾後對溶液進行品質控制以確保產物溶析，且在減壓下濃縮含有材料之反應小瓶。基於分析型UPLC中期望產物之滯留時間，推薦相應PREP-HPLC梯度並純化化合物。
實例14-39係以與實例12類似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例14. 1-{[4-(3-氯苯基)-2,6-二氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,1H),7.90(s,1H),7.69-7.81(m,3H),7.51-7.58(m,2H),7.21(s,1H),4.41(br s,2H),3.72-4.05 (m,2H),3.32-3.65(m,2H),3.12(br s,1H),2.64(s,3H),1.77-2.18(m,4H)；[M+H]=454.2。
實例15. 1-{[4-(2-氯苯基)-2,6-二氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61(s,1H),7.60-7.65(m,1H),7.45-7.52(m,3H),7.40(d,J=8.41Hz,2H),7.23(s,1H),3.72-4.66(m,4H),3.51(br s,2H),3.15(br s,1H),2.64(s,3H),1.78-2.19(m,4H)；[M+H]=454.2。
實例16. 1-{[4-(4-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.60(s,1H),7.70-7.85(m,4H),7.62(d,J=8.03Hz,2H),7.55(d,J=8.41Hz,2H),7.23(s,1H),4.42(br s,2H),3.94(br s,1H),3.50-3.86(m,2H),3.32(br s,1H),3.05(br s,1H),2.63(s,3H),2.01-2.20(m,2H),1.87(br s,2H)；[M+H]=418.2。
實例17. 1-{[4-(3-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.02(br s,1H),8.62(s,1H),7.85(d,J=7.91Hz,2H),7.79(s,1H),7.70(d,J=7.65Hz,1H),7.65 (d,J=8.03Hz,2H),7.46-7.57(m,2H),7.25(s,1H),4.44(br s,2H),3.71-4.09(m,2H),3.57(d,J=9.79Hz,1H),3.35(d,J=11.17Hz,1H),3.07(br s,1H),2.65(s,3H),1.79-2.22(m,4H)；[M+H]=418.2。
實例18. 1-{[4-(2-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.04(br s,1H),8.61(s,1H),7.53-7.69(m,5H),7.40-7.50(m,3H),7.26(s,1H),4.46(br s,2H),3.96(br s,1H),3.85(d,J=11.80Hz,1H),3.58(d,J=11.42Hz,1H),3.36(br s,1H),3.10(br s,1H),2.66(s,3H),1.78-2.25(m,4H)；[M+H]=418.2。
實例19. 1-{[4-(2-氯-4-氟苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.00(br s,1H),8.57-8.70(m,1H),7.59-7.67(m,3H),7.53-7.59(m,2H),7.48(dd,J=6.34,8.47Hz,1H),7.36(dt,J=2.51,8.47Hz,1H),7.26(s,1H),4.45(br s,2H),3.94(d,J=11.17Hz,2H),3.58(d,J=12.05Hz,1H),3.36(d,J=9.41Hz,1H),3.09(br s,1H),2.62-2.70(m,3H),1.81-2.24(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例20. 1-{[4-(4-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.16(br s,1H),8.62(s,1H),7.81(d,J=8.41Hz,2H),7.67-7.77(m,3H),7.58(d,J=8.41Hz,2H),7.23(s,1H),4.47(br s,2H),3.75-4.14(m,2H),3.58(br s,1H),3.41(br s,1H),3.12(br s,1H),2.65(s,3H),1.76-2.23(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例21. 1-{[4-(3-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.17(br s,1H),8.63(s,1H),7.86(s,1H),7.69-7.82(m,4H),7.49-7.58(m,2H),7.24(s,1H),4.47(br s,2H),3.98(br s,1H),3.84(br s,1H),3.57(br s,1H),3.42(br s,1H),3.13(br s,1H),2.65(s,3H),1.78-2.22(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例22. 1-{[4-(2-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.22(br s,1H),8.62(s,1H),7.74(t,J=7.65Hz,1H),7.59-7.66(m,1H),7.40-7.53(m,5H),7.25(s,1H),4.49(br s,2H),3.77-4.09(m,2H),3.33-3.71(m,2H),3.17(br s, 1H),2.66(s,3H),1.84-2.21(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例23. 4-{3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.10(br s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J=5.14Hz,1H),7.87(br s,1H),7.73(d,J=8.41Hz,2H),7.59(d,J=8.41Hz,2H),7.46(t,J=8.97Hz,1H),7.24(s,1H),4.49(br s,2H),3.71-4.09(m,2H),3.58(br s,1H),3.44(br s,1H),3.16(br s,1H),2.65(s,3H),1.78-2.23(m,4H)；[M+H]=403.2。
實例24. 1-{[5-(2-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.19(br s,1H),8.59(s,1H),7.72(d,J=6.27Hz,1H),7.55-7.68(m,2H),7.40-7.52(m,4H),7.22(s,1H),4.47(br s,2H),3.95(br s,1H),3.84(br s,1H),3.57(br s,1H),3.38(br s,1H),3.13(br s,1H),2.64(s,3H),1.79-2.19(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例25. 1-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.96-10.24(br s,1H),8.59(s,1H),7.70(d,J=7.03Hz,1H),7.61(dd,J=2.45,8.85Hz,2H),7.42-7.54(m,2H),7.37(dt,J=2.38,8.47Hz,1H),7.22(s,1H),4.47(br s,2H),3.71-4.09(m,2H),3.58(br s,1H),3.38(br s,1H),3.12(br s,1H),2.64(s,3H),1.77-2.20(m,4H)；[M+H]=454.2。
實例26. 3-{4-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98(d,J=1.76Hz,1H),8.51-8.76(m,2H),8.20(d,J=7.91Hz,1H),8.06(d,J=6.02Hz,1H),7.92-8.00(m,1H),7.63(dd,J=4.89,7.91Hz,1H),7.52(t,J=9.10Hz,1H),7.24(s,1H),4.51(br s,2H),3.82-4.06(m,2H),3.58(br s,1H),3.46(br s,1H),3.17(br s,1H),2.62-2.70(m,3H),1.81-2.23(m,4H)；[M+H]=403.2。
實例27. 4-{4-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.85(d,J=5.90Hz,2H),8.59 (s,1H),8.22(d,J=5.27Hz,1H),8.08-8.15(m,1H),8.00(d,J=5.77Hz,2H),7.57(t,J=9.10Hz,1H),7.24(s,1H),4.52(br s,2H),3.99(br s,1H),3.86(br s,1H),3.38-3.66(m,2H),3.17(br s,1H),2.65(s,3H),1.80-2.22(m,4H)；[M+H]=403.2。
實例28. 1-{[3-(4-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.06(br s,1H),8.58(s,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J=7.53Hz,1H),7.73(d,J=8.53Hz,2H),7.49-7.62(m,4H),7.23(s,1H),4.44(br s,2H),3.94(br s,1H),3.84(d,J=11.29Hz,1H),3.55(d,J=11.04Hz,1H),3.32(br s,1H),3.07(br s,1H),2.63(s,3H),1.79-2.23(m,4H)；[M+H]=418.2。
實例29. 1-{[3-(3-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.03(br s,1H),8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J=7.15Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=7.53Hz,1H),7.44-7.63(m,4H),7.24(s,1H),4.45(br s,2H),3.94(br s,1H),3.84(d,J=11.04Hz,1H),3.55(d,J=11.17Hz,1H),3.34(d,J=7.15Hz,1H),3.07(br s,1H),2.63(s,3H),1.78-2.25(m,4H)；[M+H]=418.2。
實例30. 1-{[3-(2-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.02(br s,1H),8.58(s,1H),7.52-7.64(m,5H),7.40-7.47(m,3H),7.23(s,1H),4.44(d,J=10.79Hz,2H),3.93(br s,1H),3.82(d,J=11.29Hz,1H),3.57(d,J=10.92Hz,1H),3.31(d,J=8.91Hz,1H),3.06(br s,1H),2.64(s,3H),1.79-2.21(m,4H)；[M+H]=418.2。
實例31. 4-{4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.83(d,J=6.02Hz,2H),8.62(s,1H),7.97-8.13(m,4H),7.75(d,J=7.28Hz,2H),7.25(s,1H),4.49(br s,2H),3.97(br s,1H),3.81(d,J=9.91Hz,1H),3.56(d,J=9.79Hz,1H),3.36(t,J=11.80Hz,1H),3.09(br s,1H),2.65(s,3H),1.80-2.24(m,4H)；[M+H]=385.3。
實例32. 1-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.20(br s,1H),8.60(s,1H),7.72(t,J=7.53Hz,1H),7.62(dd,J=2.51,8.78Hz,1H),7.32-7.54(m,4H),7.23(s,1H),4.47(br s,2H),3.96(br s,1H),3.84(br s,1H), 3.55(br s,1H),3.43(br s,1H),3.14(br s,1H),2.64(s,3H),1.78-2.21(m,4H)；[M+H]=454.2。
實例33. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.10(br s,1H),8.59(s,1H),7.96(d,J=5.90Hz,1H),7.85(br s,1H),7.71(d,J=8.53Hz,2H),7.57(d,J=8.41Hz,2H),7.45(t,J=8.97Hz,1H),7.22(s,1H),4.47(br s,2H),3.71-4.05(m,2H),3.55(br s,1H),3.42(br s,1H),3.15(br s,1H),2.63(s,3H),1.76-2.20(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例34. 1-{[5-(3-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.14(br s,1H),8.59(s,1H),8.01(d,J=5.65Hz,1H),7.89(br s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=7.53Hz,1H),7.40-7.58(m,3H),7.23(s,1H),4.47(br s,2H),3.71-4.2(m,2H),3.55(br s,1H),3.43(br s,1H),3.14(br s,1H),2.63(s,3H),1.79-2.23(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例35. 1-{[3-(2-氯-4-氟苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.01(br s,1H),8.59(s,1H),7.46-7.63(m,6H),7.36(dt,J=2.32,8.38Hz,1H),7.23(s,1H),4.44(d,J=9.16Hz,2H),3.93(br s,2H),3.56(d,J=11.42Hz,1H),3.30(d,J=9.41Hz,1H),3.06(br s,1H),2.63(s,3H),1.79-2.22(m,4H)；[M+H]=436.2。
實例36. 3-{3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.04(s,1H),8.69(d,J=4.77Hz,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J=8.28Hz,1H),7.85(d,J=11.04Hz,1H),7.78(br s,2H),7.62(dd,J=4.83,7.84Hz,1H),7.24(s,1H),4.49(br s,2H),3.99(br s,1H),3.85(d,J=10.54Hz,1H),3.59(d,J=10.79Hz,1H),3.43(br s,1H),3.15(br s,1H),2.65(s,3H),1.82-2.22(m,4H)；[M+H]=403.2。
實例37. 7-(1-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基)苄基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.07(d,J=1.88Hz,1H),8.70(d,J=4.77Hz,1H),8.63(s,1H),8.29(d,J=8.03Hz,1H),7.80(d,J =9.03Hz,2H),7.61(dd,J=4.89,7.91Hz,1H),7.23(s,1H),4.46(br s,2H),4.00(br s,1H),3.84(br s,1H),3.40-3.66(m,2H),3.09-3.22(m,1H),2.65(s,3H),1.78-2.18(m,4H)；[M+H]=421.2。
實例38. 3-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.21(br s,1H),9.02(s,1H),8.71(d,J=4.77Hz,1H),8.60(s,1H),8.28(d,J=7.78Hz,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J=6.78Hz,1H),7.58-7.74(m,3H),7.26(s,1H),4.48(br s,2H),3.97(br s,1H),3.87(d,J=10.29Hz,1H),3.58(d,J=11.67Hz,1H),3.37(t,J=10.92Hz,1H),3.10(br s,1H),2.64(s,3H),1.80-2.24(m,4H)；[M+H]=385.2。
實例39. 4-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.30(br s,1H),8.85(d,J=5.77Hz,2H),8.60(s,1H),8.09(br s,1H),8.02(d,J=6.02Hz,3H),7.60-7.82(m,2H),7.25(s,1H),4.50(br s,2H),3.97(br s,1H),3.86(d,J=9.91Hz,1H),3.57(d,J=10.79Hz,1H),3.36(t,J=11.61Hz,1H),3.10(br s,1H),2.64(s,3H),1.81-2.24(m,4H)；[M+H]=385.3。
實例40-131係以與實例13相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例40. 1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=368.2。
實例41. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-1-基甲基)六氫吡啶.
[M+H]=358.2。
實例42. 1-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.1。
實例43. 4-{4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}嗎啉.
[M+H]=393.2。
實例44. 1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=394.1。
實例45. 1-{[3-(呋喃-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例46. 1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚.
[M+H]=361.2。
實例47. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=391.1。
實例48. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=309.1。
實例49. 2-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶.
[M+H]=385.2。
實例50. 4-{2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}嗎啉.
[M+H]=393.2。
實例51. 3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=327.2。
實例52. 2,6-二甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例53. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=309.1。
實例54. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=309.1。
實例55. 1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=376.1,378.1。
實例56. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=373.2。
實例57. 1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=364.1。
實例58. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例59. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=377.2。
實例60. 1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=376.1,378.1。
實例61. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例62. 1-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=372.1。
實例63. 1-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=352.2。
實例64. 1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=368.2。
實例65. 1-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=352.2。
實例66. 1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶- 7-基}六氫吡啶.
[M+H]=376.1,378.1。
實例67. 1-{[2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例68. 1-[(4-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=342.1。
實例69. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]喹啉.
[M+H]=359.2。
實例70. 1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=338.2。
實例71. 1-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=378.1。
實例72. 1-[(2,5-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=368.2。
實例73. 1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例74. 1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.1。
實例75. 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=342.1。
實例76. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(4-甲基苯基)甲基]六氫吡啶.
[M+H]=322.2。
實例77. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例78. 1-苄基-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=308.2。
實例79. 1-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=360.1。
實例80. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例81. 1-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.2。
實例82. 1-[(4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=326.2。
實例83. 1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=360.1。
實例84. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=350.2。
實例85. 1-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=352.2。
實例86. 1-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=372.2。
實例87. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚.
[M+H]=347.2。
實例88. 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=338.2。
實例89. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-甲基苯基)甲基]六氫吡啶.
[M+H]=322.2。
實例90. N,N-二甲基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯胺.
[M+H]=351.2。
實例91. 1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=344.2。
實例92. 1-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=394.1。
實例93. 1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=336.2。
實例94. 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=338.2。
實例95. 1-[(3-氟-5-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=340.2。
實例96. 1-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=380.2。
實例97. 1-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=352.2。
實例98. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基苯基)甲基]六氫吡啶.
[M+H]=384.2。
實例99. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚.
[M+H]=347.2。
實例100. 1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例101. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3-甲基苯基)甲基]六氫吡啶.
[M+H]=322.2。
實例102. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=376.2。
實例103. 1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.2。
實例104. 1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=348.2
實例105. 1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=344.2。
實例106. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲基) 苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=376.2。
實例107. 1-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑.
[M+H]=362.2。
實例108. 5-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚.
[M+H]=365.2。
實例109. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲基]六氫吡啶.
[M+H]=391.1。
實例110. 1-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.1。
實例111. 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=326.2。
實例112. 1-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=348.2。
實例113. 1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=360.1。
實例114. 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=326.2。
實例115. 1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=336.2。
實例116. 1-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=364.1。
實例117. 1-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.2。
實例118. 1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=360.1。
實例119. 1-({3,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基}甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=382.2。
實例120. 7-(1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶.
[M+H]=388.2。
實例121. 1-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=388.1。
實例122. 1-{[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=368.2。
實例123. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=380.1。
實例124. 2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=323.2。
實例125. 1-{[4-(呋喃-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例126. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例127. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]喹啉.
[M+H]=359.2。
實例128. 1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例129. 1-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.2。
實例130. 5-氯-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=343.1。
實例131. 3-氯-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
[M+H]=343.1。
實例132-141係以與實例11相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例132. 1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.39(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.38-7.28(m,1H),6.96-6.86(m,1H),4.37- 4.23(m,2H),4.08-3.93(m,2H),3.80-3.66(m,2H),3.02-2.83(m,1H),2.70(s,3H),2.52-2.35(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.18-2.03(m,2H)；[M+H]=404.1。
實例133. (3R)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54-8.38(m,1H),7.65-7.50(m,2H),7.37-7.27(m,2H),6.93(s,1H),4.37-4.14(m,2H),4.07-3.88(m,1H),3.69(br s,3H),2.97-2.79(m,1H),2.75-2.61(m,3H),2.49-2.35(m,1H),2.27-1.99(m,4H)；[M+H]=388.1。
實例134. (3S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51-8.37(m,1H),7.63-7.47(m,2H),7.36-7.27(m,2H),6.93(s,1H),4.37-4.16(m,2H),4.06-3.90(m,1H),3.69(br s,3H),2.98-2.80(m,1H),2.76-2.62(m,3H),2.58-2.33(m,1H),2.17(s,4H)；[M+H]=388.1。
實例135. 5-溴-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.83-8.73(m,1H),8.54-8.46 (m,1H),8.13-8.05(m,1H),7.50-7.38(m,1H),7.24-7.14(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.63-4.49(m,2H),4.19-3.97(m,2H),3.78-3.64(m,1H),3.53-3.40(m,1H),2.69(s,3H),2.40-2.27(m,1H),2.25-1.96(m,3H)；[M+H]=388.1。
實例136. 5-溴-4-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.79-8.67(m,1H),8.53-8.45(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.26-7.12(m,1H),4.60-4.45(m,2H),4.19-3.95(m,3H),3.76-3.63(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.69(s,3H),2.45(s,3H),2.38-2.28(m,1H),2.21-1.98(m,3H)；[M+H]=401.1。
實例137. 3-溴-2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.52-8.47(m,1H),8.07-7.98(m,1H),7.30-7.15(m,2H),4.62-4.44(m,2H),4.20-4.05(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.48-3.35(m,1H),2.70(d,J=8.2Hz,6H),2.41-2.25(m,1H),2.24-1.97(m,3H)；[M+H]=401.1。
實例138. 5-溴-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]嘧啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.88-8.76(m,2H),8.46-8.37(m,1H),7.00-6.90(m,1H),4.59-4.42(m,2H),4.01-3.83(m,2H),3.77-3.58(m,1H),3.21-3.06(m,1H),2.69(s,3H),2.48-2.30(m,2H),2.23-2.03(m,2H),1.33-1.17(m,2H)；[M+H]=388.1。
實例139. 1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.41(m,1H),7.68-7.56(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.99-6.87(m,1H),4.32-4.13(m,2H),4.10-3.94(m,1H),3.78-3.57(m,4H),2.96-2.78(m,2H),2.69(s,3H),2.59-2.38(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.17-2.00(m,2H)；[M+H]=406.1。
實例140. (3R)-1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.42(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.26(s,2H),7.00-6.90(m,1H),4.35-4.15(m,2H),4.09-3.94(m,1H),3.79-3.62(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.69(s,3H),2.55-2.38(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.17-1.99(m,1H)；[M+H]=360.1。
實例141. (3S)-1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.42(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.26(s,2H),7.00-6.90(m,1H),4.35-4.15(m,2H),4.09-3.94(m,1H),3.79-3.62(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.69(s,3H),2.55-2.38(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.17-1.99(m,1H)；[M+H]=360.1。
實例142-206係以與實例1相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例142. 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=1.58-1.75(m,3H),1.95-2.08(m,3H),2.21(br s,1H),2.38(t,J=10.16Hz,1H),2.61(s,3H),2.70-2.78(m,1H),2.83(q,J=7.32Hz,4H),3.02(d,J=9.91Hz,1H),3.43-3.57(m,2H),3.60-3.70(m,1H),7.07(d,J=7.53Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.28(s,1H),8.55(s,1H)；[M+H]=348.3。
實例143. 1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40(s,1H),7.46(d,J=8.28Hz,2H),7.25(d,J=8.03Hz,2H),6.96(s,1H),3.79(br s,1H),3.45-3.63(m,2H),3.07(d,J=10.42Hz,1H),2.77(br s,1H),2.68(s,4H),2.44(br s,1H),2.31(br s,1H),2.15(dd,J=4.08,12.11Hz,1H),1.68-1.82(m,3H)；[M+H]=386.1,388.1。
實例144. 1-[(4-溴-2,6-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40(s,1H),7.18(br s,1H),7.10-7.16(m,3H),3.79(br s,1H),3.70(s,2H),3.01(d,J=10.54Hz,1H),2.68(s,5H),2.51(d,J=5.02Hz,1H),1.95-2.14(m,1H),1.66-1.84(m,3H)；[M+H]=422.1,424.1。
實例145. 1-[(5-溴-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.41(s,1H),7.60(d,J=5.14Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.09(br s,1H),6.95(t,J=9.10Hz,1H),3.82(br s,1H),3.62(s,2H),3.00-3.13(m,1H),2.70(m,4H),2.52-2.64(m,1H),2.47(br s,1H),2.10(d,J=6.90Hz,1H),1.77(br s,3H)；[M+H]=404.1,406.1。
實例146. 1-乙基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.17(br s,1H),8.54-8.65(m,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J=8.03Hz,1H),7.52(d,J=2.89Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J=8.03Hz,1H),6.49(d,J=2.89Hz,1H),4.48(br s,2H),4.23(q,J=7.15Hz,2H),3.97(t,J=11.86Hz,1H),3.83(d,J=11.04Hz,1H),3.56(d,J=11.80Hz,1H),3.25-3.43(m,1H),3.06(d,J=10.29Hz,1H),2.64(s,3H),2.02-2.21(m,2H),1.79-1.99(m,2H),1.39(t,J=7.15Hz,3H)；[M+H]=375.2。
實例147. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.30(br s,1H),8.61(s,1H),8.06(d,J=7.91Hz,2H),7.98(d,J=3.14Hz,1H),7.86(d,J=3.14Hz,1H),7.68(d,J=7.91Hz,2H),7.23(s,1H),4.39-4.54(m,2H),3.90-4.02(m,1H),3.79(d,J=10.42Hz,1H),3.57(d,J=11.54Hz,1H),3.35(t,J=11.36Hz,1H),3.07(br s,1H),2.64(s,3H),1.79-2.23(m,4H)；[M+H]=391.2。
實例148. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.39(br s,1H),8.52-8.69(m, 2H),7.96(d,J=8.16Hz,2H),7.79(s,1H),7.67(d,J=8.16Hz,2H),7.24(s,1H),6.59(s,1H),4.37-4.52(m,2H),3.90-4.03(m,1H),3.80(d,J=10.92Hz,1H),3.57(d,J=11.54Hz,1H),3.34(t,J=11.48Hz,1H),3.08(d,J=10.16Hz,1H),2.64(s,3H),1.79-2.22(m,4H)；[M+H]=374.2。
實例149. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.07(br s,1H),8.56(s,1H),7.43(d,J=7.78Hz,2H),7.20-7.29(m,3H),4.25-4.41(m,2H),3.92(t,J=11.36Hz,1H),3.75(d,J=10.79Hz,1H),3.50(d,J=11.92Hz,1H),3.28(d,J=6.90Hz,1H),3.02(br s,1H),2.63(s,3H),2.47(d,J=7.15Hz,2H),1.75-2.19(m,5H),0.85(d,J=6.53Hz,6H)；[M+H]=364.2。
實例150. 1-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.16(br s,1H),8.61(s,1H),7.78-7.95(m,2H),7.43(d,J=8.16Hz,1H),7.21(s,1H),4.37(br s,2H),3.91(br s,1H),3.75(d,J=9.66Hz,1H),3.51(d,J=9.41Hz,1H),3.29(br s,1H),3.02(br s,1H),2.63(s,3H),1.77-2.19(m,4H)；[M+H]=420.1,422.1。
實例151. 1-[(4-環丙基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶- 7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.04(br s,1H),8.60(s,1H),7.38(d,J=7.91Hz,2H),7.21(s,1H),7.15(d,J=7.91Hz,2H),4.23-4.39(m,2H),3.92(t,J=11.48Hz,1H),3.73(d,J=11.29Hz,1H),3.49(d,J=11.67Hz,1H),3.19-3.34(m,1H),2.99(br s,1H),2.63(s,3H),1.75-2.20(m,5H),0.93-1.03(m,2H),0.69(q,J=4.89Hz,2H)；[M+H]=348.2。
實例152. 1-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61(s,1H),7.90(s,1H),7.60-7.81(m,2H),7.20(s,1H),4.46(br s,2H),3.96(br s,1H),3.76(br s,1H),3.48(br s,2H),3.14(br s,1H),2.63(s,3H),1.76-2.19(m,4H)；[M+H]=420.1,422.1。
實例153. 1-[(4-第三丁基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.00(br s,1H),8.60(s,1H),7.48(q,J=8.28Hz,4H),7.24(s,1H),4.35(br s,2H),3.94(t,J=11.36Hz,1H),3.78(d,J=11.54Hz,1H),3.52(d,J=12.17Hz,1H), 3.25-3.40(m,1H),3.03(br s,1H),2.65(s,3H),1.79-2.21(m,4H),1.30(s,9H)；[M+H]=364.3。
實例154. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]異喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.49(br s,1H),8.54-8.69(m,2H),8.30(br s,1H),8.17(br s,1H),7.82-8.06(m,2H),7.23(s,1H),4.61(br s,2H),3.77-4.01(m,2H),3.57(br s,1H),3.38(br s,1H),3.11(br s,2H),2.61-2.70(m,3H),1.81-2.24(m,3H)；[M+H]=359.2。
實例155. 1-[(2,3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.19-7.28(m,2H),4.44(br s,2H),3.96(br s,1H),3.79(d,J=9.41Hz,1H),3.55(d,J=10.29Hz,1H),3.39(d,J=10.92Hz,1H),3.09(br s,1H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),1.78-2.20(m,4H)；[M+H]=358.2。
實例156. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.09(br s,1H),8.60(s,1H),7.69(d,J=8.28Hz,2H),7.50(d,J=8.16Hz,2H),7.23(s,1H),4.33- 4.54(m,2H),3.93(br s,1H),3.78(d,J=11.17Hz,1H),3.54(d,J=11.92Hz,1H),3.32(br s,1H),3.05(br s,1H),2.65(s,3H),1.78-2.22(m,4H)；[M+H]=392.2。
實例157. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,1H),7.80(d,J=7.53Hz,1H),7.61-7.69(m,1H),7.47-7.58(m,2H),7.21(s,1H),4.47(br s,2H),3.99(br s,1H),3.79(d,J=9.54Hz,1H),3.46(d,J=10.79Hz,2H),3.14(br s,1H),2.65(s,3H),1.81-2.24(m,4H)；[M+H]=392.2。
實例158. 1-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.00(br s,1H),8.61(s,1H),7.72(d,J=8.16Hz,1H),7.42(br s,2H),7.20(s,1H),4.40(br s,2H),3.95(s,4H),3.80(d,J=10.29Hz,1H),3.36-3.57(m,2H),3.09(br s,1H),2.63(s,3H),1.74-2.20(m,4H)；[M+H]=406.2。
實例159. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.26(br s,1H),9.01(d,J=4.02Hz,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J=8.16Hz,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J=8.41Hz,1H),7.77(d,J=8.16Hz,1H),7.65(dd,J=4.20,8.22Hz,1H),7.23(s,1H),4.57-4.72(m,2H),3.96(br s,1H),3.83(d,J=11.17Hz,1H),3.61(d,J=11.92Hz,1H),3.40(br s,1H),3.13(br s,1H),2.64(s,3H),1.80-2.20(m,4H)；[M+H]=359.2。
實例160. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(噻吩-2-基)苯基]甲基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.21(br s,1H),8.60(s,1H),7.76(d,J=7.91Hz,2H),7.53-7.62(m,4H),7.22(s,1H),7.16(t,J=4.33Hz,1H),4.33-4.47(m,2H),3.94(t,J=11.42Hz,1H),3.78(d,J=11.04Hz,1H),3.55(d,J=11.92Hz,1H),3.32(t,J=10.73Hz,1H),3.04(br s,1H),2.63(s,3H),1.77-2.21(m,4H)；[M+H]=390.2。
實例161. 1-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.15(br s,1H),8.62(s,1H),7.33-7.43(m,2H),7.27(d,J=7.53Hz,1H),7.23(s,1H),4.27-4.46(m,2H),3.94(t,J=11.17Hz,1H),3.76(d,J=11.17Hz,1H),3.52(d,J= 11.67Hz,1H),3.29(t,J=11.36Hz,1H),3.03(br s,1H),2.64(s,3H),2.27(s,3H),1.78-2.20(m,4H)；[M+H]=340.2。
實例162. 1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.28(br s,1H),8.61(s,1H),7.80(t,J=7.15Hz,1H),7.62(dd,J=2.38,8.78Hz,1H),7.39(dt,J=2.38,8.41Hz,1H),7.21(s,1H),4.49(br s,2H),3.97(br s,1H),3.80(d,J=9.29Hz,1H),3.43-3.59(m,2H),3.19(d,J=10.54Hz,1H),2.63(s,3H),1.77-2.20(m,4H)；[M+H]=360.1。
實例163. 1-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.01(br s,1H),8.60(s,1H),7.64-7.80(m,3H),7.21(s,1H),4.48(br s,2H),3.91-4.03(m,1H),3.78(d,J=10.54Hz,1H),3.53(br s,2H),3.20(br s,1H),2.64(s,3H),1.77-2.21(m,4H)；[M+H]=390.2。
實例164. 1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61(s,1H),8.11(br s,1H),7.86(s,2H),7.23(s,1H),4.51(br s,2H),3.94(br s,1H),3.80(d,J=8.53Hz,1H),3.54(d,J=10.42Hz,1H),3.37(t,J=11.73Hz,1H),3.09(br s,1H),2.64(s,3H),1.78-2.24(m,4H)；[M+H]=410.1。
實例165. 1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,1H),7.52(d,J=8.03Hz,2H),7.39(d,J=7.91Hz,1H),7.23(s,1H),4.36(br s,2H),3.95(br s,1H),3.77(d,J=10.92Hz,1H),3.53(d,J=11.67Hz,1H),3.33(t,J=11.61Hz,1H),2.97-3.13(m,1H),2.64(s,3H),2.35(s,3H),1.78-2.22(m,4H)；[M+H]=356.1。
實例166. 1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.63(s,1H),7.87(br s,1H),7.77(d,J=8.16Hz,1H),7.54(d,J=8.03Hz,1H),7.23(s,1H),4.32-4.49(m,2H),3.94(br s,1H),3.78(d,J=10.92Hz,1H),3.54(d,J=11.17Hz,1H),3.32(t,J=11.29Hz,1H),3.05(br s,1H),2.64(s,3H),1.78-2.24(m,4H)；[M+H]=376.1,378.1。
實例167. 1-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,1H),7.53(d,J=8.03Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J=7.91Hz,1H),4.39(br s,2H),3.86-4.04(m,4H),3.79(d,J=11.17Hz,1H),3.54(d,J=11.67Hz,1H),3.33(t,J=11.67Hz,1H),3.05(br s,1H),2.64(s,3H),1.77-2.23(m,4H)；[M+H]=372.2。
實例168. 1-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.19(br s,1H),8.63(s,1H),8.01(br s,1H),7.76(d,J=8.16Hz,1H),7.57(d,J=7.15Hz,1H),7.23(s,1H),4.40(br s,2H),3.93(br s,1H),3.78(d,J=9.79Hz,1H),3.54(d,J=11.29Hz,1H),3.31(t,J=11.48Hz,1H),3.04(br s,1H),2.64(s,3H),1.78-2.22(m,4H)；[M+H]=420.1-424.1。
實例169. 1-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.17(br s,1H),8.62(s,1H),7.82(s,1H),7.45(s,2H),7.23(s,1H),4.36(br s,2H),3.94(br s,1H),3.77(d,J=10.67Hz,1H),3.52(d,J=11.92Hz,1H),3.32(t,J=11.36Hz,1H),3.04(br s,1H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),1.78-2.23(m, 4H)；[M+H]=400.1,402.1。
實例170. 1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.99(br s,1H),8.62(s,1H),7.81(s,1H),7.52(d,J=8.41Hz,1H),7.05-7.31(m,2H),4.33(br s,2H),3.85-3.98(m,4H),3.77(d,J=11.80Hz,1H),3.51(d,J=11.67Hz,1H),3.28(d,J=7.15Hz,1H),3.02(br s,1H),2.65(s,3H),1.76-2.22(m,4H)；[M+H]=416.1,418.1。
實例171. 1-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.62(s,1H),7.96(d,J=5.52Hz,1H),7.60(br s,1H),7.50(t,J=8.60Hz,1H),7.24(s,1H),4.40(br s,2H),3.93(br s,1H),3.78(d,J=10.42Hz,1H),3.54(d,J=11.67Hz,1H),3.32(t,J=11.54Hz,1H),3.05(br s,1H),2.64(s,3H),1.76-2.23(m,4H)；[M+H]=404.2,406.2。
實例172. 1-[(4-溴-3-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.21(br s,1H),8.62(s,1H), 7.70(d,J=8.16Hz,1H),7.52(s,1H),7.30(d,J=7.91Hz,1H),7.23(s,1H),4.35(br s,2H),3.88-4.02(m,1H),3.77(d,J=11.17Hz,1H),3.52(d,J=12.05Hz,1H),3.32(t,J=11.80Hz,1H),3.04(br s,1H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),1.72-2.21(m,4H)；[M+H]=400.1,402.1。
實例173. 1-[(4-碘苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.25(br s,1H),8.62(s,1H),7.86(d,J=8.03Hz,2H),7.34(d,J=7.78Hz,2H),7.22(s,1H),4.28-4.45(m,2H),3.88-4.00(m,1H),3.75(d,J=11.17Hz,1H),3.53(d,J=11.80Hz,1H),3.31(t,J=11.73Hz,1H),2.96-3.11(m,1H),2.64(s,3H),1.75-2.21(m,4H)；[M+H]=434.1。
實例174. (3R)-1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51-8.35(m,1H),7.70-7.54(m,1H),7.26(s,2H),7.19-7.12(m,1H),6.90(s,1H),4.36-4.12(m,2H),4.11-3.91(m,1H),3.76-3.56(m,3H),3.00-2.79(m,1H),2.67(s,2H),2.53-2.37(m,1H),2.33-2.01(m,3H)；[M+H]=405.1。
實例175. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.40(m,1H),7.86-7.68(m,3H),7.65-7.53(m,1H),6.98-6.85(m,1H),4.42-4.24(m,2H),4.10-3.91(m,1H),3.78-3.61(m,3H),3.05-2.86(m,1H),2.68(s,3H),2.54-2.36(m,1H),2.33-2.01(m,3H)；[M+H]=333.1。
實例176. 2-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.36(m,1H),7.93-7.81(m,1H),7.79-7.67(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.93(s,1H),4.41-4.18(m,2H),4.08-3.90(m,1H),3.77-3.62(m,3H),3.02-2.85(m,1H),2.69(s,3H),2.57-2.38(m,1H),2.30-2.02(m,3H)；[M+H]=351.1。
實例177. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.33(m,1H),7.79-7.68(m,2H),7.66-7.55(m,2H),6.98-6.83(m,1H),4.40-4.25(m,2H),4.04-3.94(m,1H),3.80-3.62(m,3H),3.01-2.84(m,1H),2.68(s,3H),2.53-2.40(m,1H),2.32-2.03(m,3H)；[M+H]=333.1。
實例178. 1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.38(m,1H),7.74-7.61(m,1H),7.45-7.34(m,2H),6.96-6.86(m,1H),4.37-4.24(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.77-3.62(m,3H),2.99-2.83(m,1H),2.69(s,3H),2.56-2.39(m,1H),2.32-2.03(m,3H)；[M+H]=394.1。
實例179. (3S)-1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.39(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.44-7.32(m,2H),6.99-6.82(m,1H),4.39-4.24(m,3H),4.05-3.95(m,1H),3.77-3.63(m,3H),2.99-2.86(m,1H),2.69(s,2H),2.55-2.41(m,1H),2.33-2.02(m,3H)；[M+H]=394.3。
實例180. 2-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51-8.36(m,1H),7.71-7.55(m,2H),7.46-7.34(m,1H),6.91(s,1H),4.35-4.18(m,2H),4.06-3.89(m,1H),3.77-3.55(m,3H),3.03-2.83(m,1H),2.68(s,3H),2.55(s,4H),2.17(s,3H)；[M+H]=347.2。
實例181. 1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48-8.37(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.49-7.39(m,2H),6.98-6.87(m,1H),4.38-4.27(m,2H),4.04-3.91(m,1H),3.80-3.59(m,3H),2.99-2.85(m,1H),2.69(s,3H),2.54-2.38(m,1H),2.31-2.04(m,3H)；[M+H]=394.2。
實例182. 1-[(4-氯-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48-8.37(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.19-7.09(m,2H),6.99-6.87(m,1H),4.33-4.16(m,2H),4.04-3.92(m,1H),3.75-3.61(m,3H),3.00-2.84(m,1H),2.68(s,3H),2.52-2.34(m,1H),2.28-2.05(m,3H)；[M+H]=378.2。
實例183. 2-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48-8.38(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.51-7.36(m,2H),6.98-6.83(m,1H),4.39-4.22(m,2H),4.06-3.92(m,1H),3.79-3.57(m,4H),2.94-2.89(m,1H),2.69(s,3H),2.57-2.42(m,1H),2.33-2.03(m,3H)；[M+H]=351.2。
實例184. (3R)-1-[(4-氯-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.32-8.49(m,1H),7.12-7.22(m,2H),6.91(s,1H),4.16-4.34(m,2H),3.90-4.06(m,1H),3.52-3.76(m,3H),2.85-3.01(m,1H),2.66(s,3H),2.32-2.48(m,1H),2.00-2.32(m,3H)；[M+H]=378.1。
實例185. 1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39-8.49(m,1H),6.99-7.08(m,2H),6.85-6.97(m,2H),4.15-4.33(m,2H),3.91-4.07(m,1H),3.56-3.74(m,4H),2.81-2.99(m,1H),2.69(s,3H),2.38-2.55(m,1H),2.02-2.32(m,3H)；[M+H]=344.2。
實例186. (3R)-1-[(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=2.04-2.32(m,3H),2.34-2.53(m,1H),2.66(s,2H),2.68(s,2H),2.86-3.00(m,1H),3.60-3.77(m,3H),3.90-4.05(m,1H),4.17-4.34(m,2H),6.86-6.97(m,1H),7.06-7.19(m,2H),8.38-8.50(m,1H)；[M+H]=423.1。
實例187. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3,4,5-三氟苯 基)甲基]六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61(s,1H),7.46-7.64(m,2H),7.22(s,1H),4.33(br s,2H),3.69-4.01(m,2H),3.21-3.54(m,2H),2.87-3.06(m,1H),2.63(s,3H),1.74-2.22(m,4H)；[M+H]=362.2。
實例188. 1-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.59(s,1H),7.64-7.81(m,2H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.22(s,1H),4.40(br s,2H),3.63-4.02(m,4H),3.02(br s,1H),2.63(s,3H),1.76-2.21(m,4H)；[M+H]=410.3。
實例189. 1-{[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61(s,1H),8.24(t,J=2.5Hz,1H),7.92(t,J=8.2Hz,1H),7.79-7.86(m,1H),7.69(d,J=12.2Hz,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.23(s,1H),6.53-6.66(m,1H),4.42(br s,2H),3.69-4.04(m,4H),3.23-3.43(m,1H),2.63(s,3H),1.76-2.22(m,4H)；[M+H]=392.3。
實例190. (3S)-1-{[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.22-9.22(m,1H),8.44-8.57(m,1H),7.40-7.52(m,2H),7.16-7.24(m,1H),4.43-4.54(m,2H),3.98-4.11(m,1H),3.87-3.98(m,1H),3.57-3.68(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.07-3.24(m,1H),2.71(s,2H),2.26-2.36(m,1H),2.16-2.25(m,1H),1.98-2.14(m,2H)；[M+H]=412.1。
實例191. (3S)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.53(s,1H),7.27(dd,J=8.8,6.8Hz,2H),7.22(s,1H),3.59-3.69(m,1H),3.53(s,2H),3.00-3.08(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.58(s,3H),2.34(t,J=10.4Hz,1H),2.13-2.24(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.58-1.77(m,3H)；[M+H]=362.3。
實例192. 3-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.56-8.71(m,2H),8.43-8.54(m,1H),7.85-7.97(m,1H),7.15-7.30(m,1H),4.48-4.65(m,2H), 3.93-4.15(m,2H),3.64-3.76(m,1H),3.34-3.50(m,1H),3.08-3.29(m,1H),2.71(s,3H),2.15-2.37(m,2H),1.94-2.15(m,2H)；[M+H]=327.1。
實例193. 1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.41-8.53(m,1H),7.72-7.84(m,1H),7.11-7.22(m,1H),4.58-4.70(m,2H),3.81-4.07(m,2H),3.54-3.67(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.02-3.16(m,1H),2.69(br s,3H),2.12-2.37(m,2H),1.94-2.12(m,2H)；[M+H]=393.1。
實例194. 1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.37-8.47(m,1H),7.41-7.50(m,1H),7.19-7.29(m,1H),3.80(s,3H),3.12-3.24(m,1H),2.78-2.93(m,1H),2.60-2.73(m,6H),2.45-2.56(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.07-2.21(m,1H),1.67-1.92(m,4H)；[M+H]=329.2。
實例195. 1-{[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.45-8.56(m,1H),7.94-8.07 (m,3H),7.18-7.32(m,3H),4.71-4.81(m,2H),3.98-4.12(m,2H),3.66-3.80(m,1H),3.34-3.46(m,1H),3.11-3.26(m,1H),2.70(s,3H),2.17-2.39(m,2H),2.03-2.15(m,2H)；[M+H]=409.1。
實例196. 1-{[2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.35-8.62(m,1H),8.03-8.11(m,1H),7.67-7.82(m,2H),7.46-7.58(m,1H),7.17-7.34(m,2H),4.74-4.82(m,2H),3.99-4.13(m,2H),3.69-3.79(m,1H),3.34-3.45(m,1H),3.14-3.28(m,1H),2.70(s,3H),2.20-2.36(m,2H),1.99-2.14(m,2H)；[M+H]=409.2。
實例197. 1-{[2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.39-8.56(m,1H),7.98-8.07(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.33-7.45(m,1H),7.14-7.23(m,1H),7.00-7.12(m,1H),4.72-4.83(m,2H),3.97-4.13(m,2H),3.86(s,3H),3.66-3.82(m,1H),3.34-3.47(m,1H),3.10-3.27(m,1H),2.70(s,3H),2.19-2.38(m,2H),2.00-2.14(m,2H)；[M+H]=421.1。
實例198. 4-{5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.44-8.57(m,1H),7.33-7.45(m,1H),7.09-7.28(m,1H),4.46-4.61(m,2H),3.91-4.10(m,2H),3.72-3.82(m,4H),3.63-3.72(m,1H),3.45-3.53(m,4H),3.34-3.39(m,1H),3.07-3.17(m,1H),2.70(s,3H),2.16-2.35(m,2H),2.02-2.11(m,2H)；[M+H]=400.1。
實例199. 1-[(2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.45-8.55(m,1H),7.76-7.91(m,1H),7.11-7.25(m,1H),4.45-4.63(m,2H),3.97-4.11(m,2H),3.67-3.77(m,1H),3.34-3.47(m,1H),3.10-3.28(m,1H),2.70(s,3H),1.98-2.37(m,5H)；[M+H]=393.1。
實例200. 1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.41-8.61(m,1H),7.67-7.92(m,1H),7.10-7.29(m,1H),4.66-4.80(m,2H),3.92-4.11(m,2H),3.61-3.75(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.08-3.21(m,1H),2.70(s,3H),2.15-2.38(m,2H),1.91-2.14(m,2H)；[M+H]=393.1。
實例201. N,N-二甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六 氫吡啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.46-8.58(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.16-7.24(m,1H),4.47-4.60(m,2H),3.91-4.10(m,2H),3.61-3.73(m,1H),3.32-3.41(m,1H),3.21(s,7H),2.70(s,3H),1.96-2.37(m,5H)；[M+H]=358.2。
實例202. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.44-8.60(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.15-7.23(m,1H),4.48-4.62(m,2H),3.90-4.13(m,2H),3.63-3.72(m,1H),3.52-3.62(m,4H),3.34-3.45(m,1H),3.07-3.19(m,1H),2.70(s,3H),2.25-2.34(m,1H),2.17(s,7H)；[M+H]=384.1。
實例203. 1-[(3-溴-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.40-8.56(m,1H),7.15-7.26(m,1H),6.87-7.00(m,1H),4.65(s,2H),3.87-4.09(m,2H),3.58-3.67(m,1H),3.32-3.42(m,1H),3.09-3.24(m,1H),2.70(s,3H),1.95-2.34(m,4H)；[M+H]=377.2。
實例204. 1-[(3-溴-4,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.52(s,1H),7.82(dd,J=10.2,7.8Hz,1H),7.56(dd,J=11.7,9.0Hz,2H),7.26(s,1H),3.61-3.71(m,1H),3.55(s,2H),3.00-3.08(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.58(s,3H),2.49-2.54(m,1H),2.28-2.38(m,1H),1.99-2.10(m,1H),1.59-1.76(m,3H)；[M+H]=422.2。
實例205. 1-[(5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.46-8.57(m,1H),7.16-7.25(m,1H),4.61-4.76(m,2H),4.00-4.16(m,2H),3.69-3.80(m,1H),3.38-3.49(m,1H),3.15-3.28(m,1H),2.70(s,3H),2.41(s,3H),2.26-2.35(m,1H),1.95-2.23(m,3H)；[M+H]=407.1。
實例206. N,N,4-三甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.47-8.54(m,1H),7.16-7.25(m,1H),4.52(s,2H),3.94-4.11(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.27(s,6H),3.11-3.21(m,1H),2.70(s,3H),2.24-2.39 (m,4H),2.17-2.22(m,1H),2.02-2.12(m,2H)；[M+H]=372.1。
實例207-289係以與實例4相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例207. 1-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.85(br s,1H),1.98-2.15(m,1H),2.40(d,J=10.54Hz,1H),2.77(s,3H),3.17-3.35(m,3H),3.45(t,J=11.29Hz,1H),3.67-3.83(m,1H),4.58-4.85(m,6H),6.82(d,J=8.28Hz,1H),6.95(br s,1H),7.27(s,1H),7.34(br s,1H),8.54(br s,1H)；[M+H]=364.4。
實例208. 1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.95-2.13(m,4H),2.40(d,J=10.29Hz,1H),2.76(s,4H),2.82(t,J=6.27Hz,3H),3.44(t,J=11.17Hz,1H),3.67-3.82(m,1H),4.13-4.31(m,4H),6.82(d,J=8.03Hz,1H),6.93(br s,1H),7.15-7.26(m,2H),8.52(br s,1H)；[M+H]=378.4。
實例209. 4-[(3-碘苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.68-8.42(m,1H),7.84(d,J=16.8Hz,2H),7.55(br s,1H),7.30-7.18(m,2H),4.25-3.86(m,2H),3.77-3.51(m,3H),2.61(d,J=11.0Hz,3H),2.46-2.38(m,1H),2.32-2.14(m,1H)；[M+H]=450.1。
實例210. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.68-8.42(m,1H),7.84(d,J=16.8Hz,2H),7.55(br s,1H),7.30-7.18(m,2H),4.25-3.86(m,2H),3.77-3.51(m,3H),2.61(d,J=11.0Hz,3H),2.46-2.38(m,1H),2.32-2.14(m,1H)；[M+H]=374.2。
實例211. 3,3-二氟-1-[(3-碘苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.77-8.35(m,1H),7.78(t,J=1.6Hz,2H),7.46(s,1H),7.28(t,J=7.2Hz,3H),4.92-3.31(m,5H),2.59(br s,5H)；[M+H]=484.2。
實例212. 4-[(4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58(br s,1H),7.70-7.47(m,2H),7.35-7.12(m,3H),5.33-3.67(m,5H),3.23-2.78(m,2H),2.70-2.54(m,3H)；[M+H]=342.2。
實例213. 4-苯甲醯基-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.40(m,1H),7.52-7.43(m,5H),7.33-7.20(m,1H),5.37-3.49(m,5H),3.19-2.80(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]=324.2。
實例214. 4-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.40(m,1H),7.89-7.65(m,1H),7.63-7.36(m,2H),7.31-7.11(m,1H),5.49-3.75(m,5H),3.27-2.70(m,2H),2.69-2.56(m,3H)；[M+H]=376.2。
實例215. 4-[(3-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.34(m,1H),7.33(d,J=8.6Hz,5H),5.40-4.87(m,2H),4.52-3.73(m,3H),3.21-2.78(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=342.2。
實例216. 4-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.82-8.24(m,1H),7.92(br s,2H),7.64(t,J=9.8Hz,1H),7.44-7.12(m,1H),5.42-5.08(m,1H),4.61-3.36(m,4H),3.23-2.74(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=410.2。
實例217. 4-[(4-甲氧基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.60(s,1H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.07-6.94(m,2H),5.27(d,J=7.4Hz,1H),5.02-3.80(m,4H),3.79(s,3H),3.27-2.82(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]=354.2。
實例218. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(4-苯基苯基)羰基]嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.74-8.51(m,1H),7.86-7.19(m,10H),5.51-3.40(m,5H),3.14(d,J=5.1Hz,2H),2.74-2.56(m,3H)；[M+H]=400.2。
實例219. 4-[(4-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.48(m,1H),7.54(s,4H),7.35-7.20(m,1H),5.40-3.43(m,5H),3.27-2.71(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]=358.2。
實例220. 4-[(3-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49-7.51(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.25(br s,1H),7.17-7.08(m,1H),5.66-2.70(m,7H),1.60(br s,3H)；[M+H]=358.2。
實例221. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]羰基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.27(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.59-7.45(m,3H),7.27(br s,1H),5.39-3.95(m,4H),3.52- 2.81(m,3H),2.63(br s,3H)；[M+H]=408.2。
實例222. 4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=0.74-8.38(m,1H),7.74(t,J=2.0Hz,1H),7.66-7.50(m,2H),7.36-7.13(m,1H),5.52-4.92(m,1H),4.54-3.33(m,4H),3.20-2.76(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]=392.2。
實例223. 4-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.74-8.41(m,1H),7.96(d,J=7.8Hz,2H),7.81-7.58(m,2H),7.42-7.08(m,1H),5.40-5.10(m,1H),4.55-3.35(m,4H),3.22-2.77(m,2H),2.67-2.54(m,3H)；[M+H]=349.2。
實例224. 4-[(3,4-二氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.84-8.33(m,1H),7.87-7.06(m,4H),5.43-5.04(m,1H),4.59-3.44(m,3H),3.22-2.78(m,2H), 2.63(s,3H)；[M+H]=360.2。
實例225. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-2-基)羰基]六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.22-7.86(m,4H),7.77-7.44(m,3H),7.40-7.18(m,1H),5.07-4.74(m,1H),4.70-3.33(m,4H),2.83-2.53(m,5H)；[M+H]=408.3。
實例226. 4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.35(m,1H),7.88-7.13(m,5H),5.64-3.34(m,6H),3.17-2.80(m,1H),2.63(br s,3H)；[M+H]=402.2。
實例227. 3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.36(m,1H),8.18-7.54(m,4H),7.40-7.18(m,1H),5.52-3.71(m,5H),3.15(d,J=5.1Hz,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]=349.3。
實例228. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(三氟甲基) 苯基]羰基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.79-8.26(m,1H),8.04-7.66(m,4H),7.36-7.14(m,1H),5.50-3.39(m,5H),3.25-2.80(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=392.2。
實例229. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.77-8.29(m,1H),7.85(d,J=8.2Hz,4H),7.42-7.13(m,1H),5.49-3.40(m,5H),3.23-2.68(m,2H),2.71-2.53(m,3H)；[M+H]=392.2。
實例230. 4-[(3-乙氧基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.22(m,1H),7.49-7.14(m,2H),7.07-6.92(m,3H),5.43-3.33(m,8H),3.25-2.74(m,1H),2.71-2.56(m,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=368.3。
實例231. 4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.45(m,1H),8.12-7.80(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.25(br s,1H),5.46-4.96(m,1H),4.01(d,J=7.0Hz,3H),3.60-3.38(m,1H),3.24-2.75(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]=421.2。
實例232. 1-[(3-氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.34(m,1H),7.52(s,5H),5.00-4.55(m,1H),4.49-3.31(m,4H),2.59(m,5H)；[M+H]=392.2。
實例233. 1-[(3,5-二氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.36(m,1H),7.91-7.71(m,1H),7.51(d,J=2.0Hz,2H),7.35-7.20(m,1H),4.93-4.66(m,1H),4.14-3.65(m,2H),3.51-3.33(m,1H),2.81-2.51(m,6H)；[M+H]=426.2。
實例234. 1-[(3-溴苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.74-8.31(m,1H),7.72-7.61(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.36-7.19(m,1H),5.12-4.51(m,1H),4.24-3.65(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]=437.2。
實例235. 1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.57(br s,1H),7.82(dd,J=6.7,2.0Hz,1H),7.43-7.61(m,2H),7.27(br s,1H),4.77(br s,1H),4.02-4.26(m,1H),3.59-3.97(m,2H),3.32-3.52(m,1H),2.53-2.81(m,5H)；[M+H]=454.2。
實例236. 3-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.36(m,1H),8.06-7.93(m,2H),7.83-7.65(m,2H),7.42-7.07(m,1H),4.94-4.61(m,1H),4.18-3.74(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]=383.2。
實例237. 3,3-二氟-1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.68-8.35(m,1H),7.86-7.81(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.35-7.21(m,1H),4.96-4.61(m,1H),4.17-3.77(m,3H),2.70-2.58(m,6H)；[M+H]=444.3。
實例238. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.68-8.30(m,1H),7.89-7.74(m,4H),7.37-7.15(m,1H),5.06-4.71(m,1H),4.19-3.76(m,3H),2.75-2.57(m,6H)；[M+H]=426.2。
實例239. 1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.67-8.47(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.36-7.15(m,1H),4.93-4.65(m,1H),4.23-3.68(m,3H),2.75-2.53(m,6H)；[M+H]=410.2。
實例240. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.44(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.41-7.13(m,1H),5.01-4.75(m,1H),4.17-3.71(m,3H),2.78-2.57(m,6H)；[M+H]=426.2。
實例241. (2R)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.24(m,1H),8.21-7.85(m,4H),7.68-7.47(m,3H),7.28(br s,1H),5.54-3.48(m,5H),3.24-2.77(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=374.3。
實例242. (2S)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.27(m,1H),8.24-7.89(m,4H),7.73-7.53(m,3H),7.28(br s,1H),5.64-3.51(m,5H),3.21-2.71(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=374.3。
實例243. 1-苯甲醯基-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.38(m,1H),7.46(br s,5H),7.39-7.19(m,1H),4.87-4.46(m,1H),3.99-3.35(m,3H),2.87-2.55(m,6H)；[M+H]=358.3。
實例244. 1-[(3,4-二氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.26(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.16(m,1H),4.94-4.58(m,1H),3.98-3.73(m,2H),3.39-3.32(m,1H),2.75-2.56(m,6H)；[M+H]=394.2。
實例245. 3,3-二氟-1-[(3-氟苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.39(m,1H),7.58-7.46(m,1H),7.34-7.28(m,4H),4.91-4.67(m,1H),3.95-3.79(m,2H),3.44-3.35(m,1H),2.80-2.59(m,6H)；[M+H]=376.2。
實例246. 3,3-二氟-1-[(4-氟苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.59(br s,1H),7.67-7.42(m,2H),7.31(t,J=8.8Hz,3H),5.02-4.51(m,1H),3.93-3.78(m,2H),3.40-3.32(m,1H),2.60(s,6H)；[M+H]=376.2。
實例247. 4-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.44(m,1H),8.02-7.85(m,2H),7.65(br s,2H),7.45-7.15(m,1H),4.92-4.69(m,1H),4.06(s,3H),2.57(br s,6H)；[M+H]=383.3。
實例248. 1-[(3-乙氧基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.35(m,1H),7.45-7.16(m,2H),7.10-6.78(m,3H),4.96-4.53(m,1H),4.14-3.96(m,2H),4.34-3.95(m,3H),3.94-3.61(m,2H),3.52-3.31(m,1H),2.60(br s,5H),1.31(t,J=6.8Hz,3H)；[M+H]=402.3。
實例249. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]羰基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.32(m,1H),7.68-7.58(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.35-7.13(m,1H),4.93-4.70(m,1H),4.27-3.35(m,4H),2.78-2.59(m,5H)；[M+H]=442.2。
實例250. (2R)-4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.83-8.33(m,1H),7.83-7.61(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.21(m,1H),5.65-4.99(m,2H),4.55-3.90(m,3H),3.24-2.85(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=402.2。
實例251. (2R)-4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d=8.70-8.44(m,1H),8.02-7.85(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.53-7.43(m,1H),7.33-7.16(m,1H),5.47-5.02(m,2H),4.55-3.92(m,3H),3.19-2.91(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]=420.2。
實例252. (2S)-4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.33(m,1H),7.74(t,J=1.8Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.33-7.18(m,1H),5.56-5.00(m,2H),4.47-3.88(m,3H),3.17-2.82(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]=392.2。
實例253. (2S)-4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.43(m,1H),7.79-7.64(m,2H),7.49(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.33-7.20(m,1H),5.49-4.96(m,2H),4.51-3.92(m,3H),3.14(s,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=402.2。
實例254. (2S)-4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.45(m,1H),8.03-7.82(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.53-7.43(m,1H),7.25(br s,1H),5.45-5.01(m,1H),4.49-3.79(m,3H),3.66-3.38(m,1H),3.18-3.01(m, 1H),2.94-2.74(m,1H),2.63(s,3H)；[M+H]=420.3。
實例255. (2R)-4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.37(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.68-7.52(m,2H),7.30-7.20(m,1H),5.60-5.02(m,2H),4.47-3.77(m,3H),3.18-2.82(m,2H),2.71-2.59(m,3H)；[M+H]=392.2。
實例256. 4-[(3-溴-5-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.33(m,1H),7.68(s,1H),7.66-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.33-7.20(m,1H),5.54-4.99(m,1H),4.52-3.73(m,3H),3.56-3.36(m,1H),3.17-2.77(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]=420.2。
實例257. 4-[(3,5-二溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.43(m,1H),7.97(t,J=1.8Hz,1H),7.82-7.71(m,2H),7.39-7.18(m,1H),5.50-5.04(m, 1H),4.50-3.77(m,3H),3.56-3.36(m,1H),3.22-2.73(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]=482.1
實例258. 1-[(3-溴-5-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.66-8.42(m,1H),7.78-7.62(m,1H),7.50(t,J=1.4Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.20(m,1H),4.99-4.59(m,1H),4.27-3.73(m,3H),2.71-2.57(m,6H)；[M+H]=454.2。
實例259. 1-[(3,5-二溴苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.42(m,1H),8.06-7.91(m,1H),7.66(d,J=1.6Hz,2H),7.36-7.21(m,1H),4.94-4.69(m,1H),4.18-3.71(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]=516.1。
實例260. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(五氟硫基)苯基]羰基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.36(m,1H),8.10-7.76(m,4H),7.46-7.09(m,1H),4.96-4.68(m,1H),4.27-3.61(m,3H), 2.60(br s,6H)；[M+H]=484.3。
實例261. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(五氟硫基)苯基]羰基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.77-8.27(m,1H),8.10-7.63(m,4H),7.43-7.13(m,1H),5.43-5.08(m,1H),4.55-3.79(m,3H),3.73-3.33(m,2H),3.23-2.83(m,1H),2.74-2.56(m,3H)；[M+H]=450.3。
實例262. 1-[(3-溴-4-甲基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.39(m,1H),7.75-7.60(m,1H),7.52-7.36(m,2H),7.32-7.19(m,1H),4.91-4.51(m,1H),4.33-3.34(m,3H),2.60(br s,6H),2.37(s,3H)；[M+H]=450.2。
實例263. 4-[(3-溴-4-甲基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.69-8.34(m,1H),7.89-7.66(m,1H),7.56-7.35(m,2H),7.25(br s,1H),5.47-4.99(m,1H),4.52-3.45(m,4H),3.22-2.76(m,1H),2.63(s,3H),2.38(s,3H)；[M+H]= 416.2。
實例264. 4-[(4-氯吡啶-2-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54-8.12(m,1H),8.05-7.45(m,2H),7.21-7.05(m,1H),5.56-5.21(m,1H),5.14-4.73(m,2H),4.37-3.70(m,3H),3.48-2.82(m,3H),2.76-2.47(m,4H)；[M+H]=359.0。
實例265. 4-氯-2-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.58-8.28(m,2H),7.90-7.75(m,1H),7.47-7.32(m,1H),6.94-6.80(m,1H),4.97(d,J=11.3Hz,1H),4.72-4.52(m,1H),4.10-3.32(m,4H),2.71(d,J=13.7Hz,4H)；[M+H]=393.0。
實例266. 2-(4-氯苯氧基)-3-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.60-8.19(m,2H),7.83(br s,2H), 7.47-7.27(m,2H),7.25-6.95(m,3H),4.92-3.63(m,7H),2.70(br s,3H)；[M+H]=485.2。
實例267. 4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54-8.12(m,1H),8.05-7.41(m,2H),7.20-7.06(m,1H),5.59-4.73(m,2H),4.39-2.94(m,3H),2.92-2.50(m,6H)；[M+H]=407.1。
實例268. (5R)-1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.44(m,1H),7.92-7.71(m,1H),7.63-7.46(m,2H),7.36-7.05(m,1H),5.04-3.74(m,4H),2.79-2.58(m,6H)；[M+H]=456.2。
實例269. (5S)-1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.69-8.48(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.48(s,2H),7.37-7.18(m,1H),5.04-4.62(m,1H),4.31-3.64(m,3H),2.60(br s,6H)；[M+H]=456.2。
實例270. (5R)-1-(3-溴-5-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.35(m,1H),7.76-7.64(m,1H),7.50(t,J=1.6Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.17(m,1H),4.93-4.67(m,1H),4.17-3.74(m,3H),2.77-2.56(m,6H)；[M+H]=454.2。
實例271. (5S)-1-(3-溴-5-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.46(br s,1H),7.70(br s,1H),7.50(t,J=1.4Hz,1H),7.37(qd,J=1.2,8.6Hz,1H),7.24(br s,1H),4.90-4.67(m,1H),4.18-3.98(m,1H),3.92-3.67(m,2H),2.59(br s,6H)；[M+H]=454.2。
實例272. 3-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.28-7.29(m,3H),7.30-7.29(m,1H),6.95-6.70(m,1H),4.99-4.88(m,1H),5.02-4.74(m,1H),3.93-3.32(m,3H),3.18-2.90(m,1H),2.68-2.20(m,8H)；M+H=441.0。
實例273. (2S)-4-(3,5-二溴苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.44(m,1H),7.98(t,J=1.8Hz,1H),7.79(br s,2H),7.32-7.14(m,1H),5.46-5.07(m,1H),4.47-3.77(m,3H),3.55-3.38(m,1H),3.16-2.76(m,2H),2.64(br s,3H)；[M+H]=482.1。
實例274. (5R)-1-(3,5-二溴苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.38(m,1H),8.09-7.92(m,1H),7.68(d,J=2.0Hz,2H),7.45-7.01(m,1H),4.89-4.60(m,1H),4.28-3.39(m,3H),2.61(br s,6H)；[M+H]=516.1。
實例275. (5S)-1-(3,5-二溴苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.44(m,1H),8.09-7.92(m,1H),7.68(d,J=1.6Hz,2H),7.45-7.18(m,1H),4.89-4.67(m,1H),4.19-3.40(m,3H),2.62(d,J=9.8Hz,6H)；[M+H]=516.1。
實例276. (5S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.68-8.19(m,2H),8.14(s,2H),7.40-7.13(m,1H),5.04-4.69(m,1H),4.15-3.35(m,3H),2.57(br s,6H)；[M+H]=494.2。
實例277. (5S)-1-(3,5-二甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.32(m,1H),7.42-7.19(m,1H),7.09(br s,1H),7.03(d,J=0.8Hz,2H),5.36-3.30(m,5H),2.59(br s,5H),2.30(s,6H)；[M+H]=386.3。
實例278. (2S)-4-(3-溴-5-氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.37(m,1H),7.85(s,1H),7.76-7.55(m,2H),7.39-7.12(m,1H),5.48-4.94(m,1H),4.52-3.34(m,4H),3.16-2.81(m,2H),2.63(d,J=10.2Hz,3H)；[M+H]=438.1。
實例279. (2S)-4-(3-溴-5-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.80-8.29(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.31-7.19(m,1H),5.50-5.02(m,1H),4.42-3.37(m,4H),3.18-2.76(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]=420.2。
實例280. (5S)-1-(3,5-二氯苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.42(m,1H),7.75(br s,1H),7.51(d,J=2.0Hz,2H),7.24(br s,1H),5.09-3.30(m,5H),2.59(br s,5H)；[M+H]=436.3。
實例281. (5S)-1-(4-溴苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.61-8.47(m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.44(s,2H),7.33-7.20(m,1H),4.92-3.32(m,5H),2.79-2.54(m,5H)；[M+H]=438.3。
實例282. (5S)-1-(3-溴-2,4,5,6-四氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.69-8.27(m,1H),7.23(d,J=3.9Hz,1H),4.93-3.35(m,5H),2.76-2.56(m,5H)；[M+H]=508.2。
實例283. (5S)-1-(3-環丙基-4,5-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.77-8.30(m,1H),7.33(br s,2H),6.87(d,J=5.5Hz,1H),4.94-4.63(m,1H),3.92-3.77(m,2H),3.47-3.07(m,2H),2.81-2.53(m,5H),2.18-2.03(m,1H),1.11-0.94(m,2H),0.89-0.69(m,2H)；[M+H]=434.4。
實例284. (2S)-4-[3-甲基-4-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37(s,1H),7.43-7.31(m,2H),7.19-7.12(m,1H),6.85(d,J=8.6Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),4.90(br s,1H),4.58(spt,J=6.1Hz,1H),4.39(d,J=6.3Hz,1H),4.21(d,J=10.6Hz,1H),3.89(t,J=11.0Hz,1H),3.20(br s,1H),2.90(dd,J=10.0,13.1Hz,1H),2.71(s,3H),2.26(s,3H),1.35(d,J=5.9Hz,6H)；[M+H]=395.7。
實例285. (2S)-4-(4-乙氧基-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38(s,1H),7.45-7.33(m,2H),7.16(d,J=0.8Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.33-5.25(m,1H),4.89(br s,1H),4.42(br s,1H),4.27-4.14(m,1H),4.13-4.02(m,2H),3.96-3.83(m,1H),3.21(br s,1H),2.97-2.82(m,1H),2.72(s,3H),2.29(s,3H),1.50-1.40(m,3H)；[M+H]=381.9。
實例286. (2S)-4-(3-溴-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.36(m,1H),7.52(s,4H),5.58-4.91(m,1H),4.52-3.35(m,4H),3.18-2.73(m,2H),2.63(br s,3H),2.36(br s,3H)；[M+H]=416.4。
實例287. (2S)-4-(3-氯-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.40(m,1H),7.46-7.20(m,4H),5.58-3.78(m,4H),3.64-3.47(m,1H),3.16-2.81(m,2H),2.63(br s,3H),2.37(br s,3H)；[M+H]=372.3。
實例288. (2S)-4-[1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]-2-{5-甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.42(s,1H),7.22-7.13(m,1H),6.60(br s,1H),5.25(dd,J=2.2,10.4Hz,1H),5.10(br s,1H),4.62(br s,1H),4.26(d,J=11.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.88(t,J=11.9Hz,1H),3.67-3.08(m,1H),3.06-2.87(m,2H),2.79-2.67(m,4H),1.31(dd,J=4.9,6.8Hz,7H)；[M+H]=370.5。
實例289. (2S)-4-[3,5-二甲基-4-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.34(br s,1H),7.22(br s,2H),7.16(s,1H),5.27(dd,J=1.6,10.2Hz,1H),4.22(spt,J=6.1Hz,2H),3.90(t,J=10.6Hz,1H),3.17(br s,1H),2.90(dd,J=10.4,13.1Hz,1H),2.72(s,3H),2.32(s,6H),1.30(dd,J=0.8,5.9Hz,6H)；[M+H]=410.7。
實例290-333係以與實例8相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例290. 2-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.69-8.23(m,2H),8.11-7.99(m,2H),7.91-7.62(m,3H),7.41-7.20(m,1H),5.06-4.81(m,1H),4.42-4.31(m,1H),3.63-3.33(m,2H),2.78-2.53(m,6H)；[M+H]=409.3。
實例291. 4-[(3-溴-5-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.73-8.36(m,1H),7.85(t,J=1.8Hz,1H),7.77-7.58(m,2H),7.36-7.07(m,1H),5.45-5.11(m,1H),4.51-4.13(m,2H),4.06-3.75(m,2H),3.13-2.74(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]=438.1。
實例292. 1-[(3-溴-5-氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.69-8.43(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.38-7.16(m,1H),4.93-4.67(m,1H),4.15-3.73(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]=472.1。
實例293. 3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]異喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.43-9.22(m,1H),8.72-8.62(m,1H),8.27-8.19(m,2H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.86(ddd,J=1.2,7.0,8.2Hz,1H),7.82-7.71(m,1H),7.39-7.25(m,1H),5.28(dd,J=2.3,10.2Hz,1H),4.62-4.42(m,1H),4.27-3.99(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.67-3.54(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.27-2.88(m,2H),2.69-2.57(m,3H)；[M+H]=375.3。
實例294. 3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98(d,J=1.6Hz,1H),8.74-8.48(m,2H),8.07(d,J=8.6Hz,2H),7.86(ddd,J=1.6,6.8,8.4Hz,1H),7.80-7.63(m,1H),7.37-7.16(m,1H),5.52-5.17(m,1H),4.59-3.52(m,4H),3.22-2.87(m,2H),2.75-2.57(m,3H)；[M+H]=375.3。
實例295. 6-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.97(dd,J=2.0,4.3Hz,1H),8.47(d,J=7.8Hz,1H),8.41-8.11(m,2H),8.09(d,J=8.6Hz,1H), 7.86(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),7.35-7.16(m,1H),5.55-5.12(m,1H),4.60-3.86(m,3H),3.75-3.40(m,1H),3.15(d,J=5.1Hz,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]=375.3。
實例296. 6-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]異喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.38(s,1H),8.59(br s,2H),8.23(d,J=8.6Hz,2H),7.92(br s,1H),7.77(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.41-7.15(m,1H),5.52-4.41(m,2H),4.39-3.41(m,3H),3.23-2.85(m,2H),2.63(d,J=18.0Hz,3H)；[M+H]=375.3。
實例297. 7-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]異喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.40(s,1H),8.58(d,J=5.5Hz,1H),8.39-8.08(m,1H),8.07(d,J=8.6Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.43-7.18(m,1H),5.54-5.06(m,1H),4.57-3.83(m,3H),3.74-3.39(m,1H),3.22-2.78(m,2H),2.71-2.54(m,3H)；[M+H]=375.3。
實例298. 7-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.98(dd,J=1.6,4.3Hz,1H),8.43(d,J=7.4Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,3H),7.73-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.33-7.14(m,1H),5.50-5.13(m,1H),4.65-3.78(m,3H),3.69-3.47(m,1H),3.26-2.83(m,2H),2.66(d,J=11.3Hz,3H)；[M+H]=375.3。
實例299. 1-[(4-環丙基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.64-8.44(m,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),7.18-7.12(m,2H),3.94-3.76(m,1H),3.68-3.51(m,3H),3.19-3.05(m,3H),2.60(s,3H),2.00-1.88(m,1H),1.05-0.93(m,2H),0.75-0.64(m,2H)；[M+H]=398.0。
實例300. 4-[(4-環丙基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.64-8.52(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),5.43-5.12(m,1H),4.76-3.38(m,4H),3.18-2.79(m,2H),2.67-2.60(m,3H),2.10-1.80(m,1H),1.06-0.90(m,2H),0.81-0.60(m,2H)；[M+H]= 364.3。
實例301. (2S)-4-(4-環丙基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.54-9.33(m,1H),8.19(d,J=7.8Hz,2H),8.07(s,1H),8.00-7.89(m,2H),6.18-5.96(m,1H),5.26-4.55(m,3H),3.96(s,3H),3.44(s,3H),2.83-2.68(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.60-1.46(m,2H)；[M+H]=364.4。
實例302. (5S)-1-(4-環丙基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.09(m,2H),3.95-3.32(m,3H),2.76-2.52(m,7H),2.00-1.86(m,1H),1.02-0.91(m,2H),0.78-0.63(m,2H)；[M+H]=398.3。
實例303. 4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.32(m,1H),8.19-7.82(m,3H),7.32-7.13(m,1H),5.47-3.40(m,5H),3.19-2.94(m,2H), 2.68-2.56(m,3H)；[M+H]=470.2。
實例304. 1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-6.93(m,5H),5.01-3.44(m,3H),2.88-2.53(m,7H)；[M+H]=504.2。
實例305. (5S)-1-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.21-8.10(m,2H),7.94(d,J=5.5Hz,2H),7.69-7.60(m,1H),3.85(br s,3H),3.53-3.31(m,2H),2.67-2.53(m,5H)；[M+H]=505.1。
實例306. (5S)-1-(3-溴-5-氟-4-甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.19(m,1H),7.73-7.52(m,1H),7.39-7.09(m,2H),4.94-4.69(m,1H),3.91-3.34(m,3H),2.76-2.53(m,6H),2.36-2.18(m,3H)；[M+H]=568.2。
實例307. (5S)-3,3-二氟-1-(4-氟-3,5-二甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.14(br s,2H),7.38-7.14(m,2H),3.89(br s,3H),3.53-3.30(m,2H),2.88-2.51(m,5H)；[M+H]=404.2。
實例308. (5S)-1-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.23(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.36-7.19(m,1H),3.94(s,5H),2.67-2.57(m,5H)；[M+H]=440.1。
實例309. (5S)-1-(3,4-二氟-5-甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.66-8.40(m,1H),8.30-8.00(m,1H),7.38(ddd,J=2.0,7.5,10.1Hz,1H),7.24(d,J=5.9Hz,2H),3.88(br s,3H),3.56-3.31(m,2H),2.67-2.57(m,5H)；[M+H]=408.2。
實例310. (5S)-1-(3,5-二溴-4-甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.68-8.47(m,1H),7.70(s,2H),7.40-7.15(m,1H),5.16-3.52(m,3H),3.23-2.55(m,7H)；[M+H]=528.0。
實例311. (5S)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(3,4,5-三氟苯甲醯基)六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.27-8.03(m,1H),7.54-7.37(m,2H),7.37-7.11(m,1H),3.85(d,J=3.9Hz,3H),2.69-2.54(m,7H)；[M+H]=412.1。
實例312. (5S)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(3,4,5-三氯苯甲醯基)六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48(br s,1H),7.74(s,2H),7.23(br s,1H),3.37(s,3H),3.28-2.72(m,2H),2.67-2.51(m,5H)；[M+H]=460.1。
實例313. (5S)-1-(3,5-二氯-4-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.21(m,1H),7.72(d,J=6.3Hz,2H),7.53-7.10(m,1H),4.94-4.55(m,1H),4.15-3.81(m,2H),3.56-3.22(m,2H),2.60(br s,5H)；[M+H]=444.1。
實例314. (5S)-1-(3-氯-4,5-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.75-8.32(m,1H),7.75-7.47(m,2H),7.42-7.19(m,1H),4.90-4.63(m,1H),4.26-3.85(m,2H),3.44-3.28(m,1H),2.79-2.55(m,6H)；[M+H]=428.4。
實例315. (5S)-1-(3-溴-4,5-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.72-8.40(m,1H),7.65(d,J=6.3Hz,2H),7.40-7.09(m,1H),5.04-4.58(m,1H),4.21-3.80(m,2H),3.50-3.29(m,1H),2.60(br s,6H)；[M+H]=472.3。
實例316. (2S)-4-(3-環丙基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.31(m,1H),7.31(d,J=7.8Hz,5H),5.43-4.92(m,1H),4.40-3.69(m,3H),3.48-3.32(m,1H),3.14-2.72(m,2H),2.63(br s,3H),2.07-1.93(m,1H),0.98(d,J=8.2Hz,2H),0.70(td,J=2.1,4.8Hz,2H)；[M+H]=364.4。
實例317. (5S)-1-(3-環丙基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.43(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.23-7.09(m,3H),5.04-4.44(m,1H),3.91-3.69(m,2H),2.79-2.53(m,7H),2.02-1.92(m,1H),0.97(ddd,J=2.3,3.9,8.2Hz,2H),0.74-0.66(m,2H)；[M+H]=398.4。
實例318. (2S)-4-(3-環丙基-4-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.64(s,1H),7.36-7.08(m,4H),5.45-3.97(m,3H),3.95-2.65(m,4H),2.63(s,3H),2.16-1.96(m,1H),1.05-0.92(m,2H),0.76(br s,2H)；[M+H]=382.4。
實例319. (5S)-1-(3-環丙基-4-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.57(s,1H),7.40-6.85(m,4H),4.82-3.83(m,5H),2.60(s,5H),2.09-2.00(m,1H),0.98(d,J=8.6Hz,2H),0.76(dd,J=5.3,18.6Hz,2H)；[M+H]=416.4。。
實例320. (2S)-4-(3-環丙基-4,5-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.42(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.00-6.91(m,1H),5.43-4.99(m,2H),3.99-2.89(m,5H),2.64(d,J=4.3Hz,3H),2.18-2.06(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.86-0.74(m,2H)；[M+H]=400.4。
實例321. (5S)-1-(4-環丙基-3-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.83-8.34(m,1H),7.35-7.03(m,4H),5.06-3.85(m,4H),3.39-3.28(m,1H),2.60(s,5H),2.20-1.74(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.77(d,J=4.3Hz,2H)；[M+H]=416.4。
實例322. (5S)-1-(4-環丙基-2,3-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.68-8.26(m,1H),7.37-7.16(m,1H),7.14-6.72(m,2H),5.06-4.45(m,1H),4.04-3.75(m,4H),2.77-2.54(m,5H),2.17-2.01(m,1H),1.04(d,J=5.9Hz,2H),0.91-0.73(m,2H)；[M+H]=434.4。
實例323. (2S)-4-(4-環丙基-3-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.83-8.27(m,1H),7.43-7.15(m,3H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),5.40-4.24(m,2H),3.79-2.72(m,5H),2.63(s,3H),2.12-2.01(m,1H),1.05-0.98(m,2H),0.86-0.67(m,2H)；[M+H]=382.4。
實例324. (2R)-4-(4-環丙基-3-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.25(m,1H),7.39-7.19(m,3H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),5.35-4.43(m,2H),3.85-2.81(m,5H),2.63(s,3H),2.15-1,95(m,1H),1.06-0.92(m,2H),0.85-0.68(m,2H)；[M+H]=382.4。
實例325. (2S)-4-(4-環丙基-2,3-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70-8.23(m,1H),7.35-7.10(m,2H),6.99-6.83(m,1H),5.16(br s,1H),4.00(br s,3H),3.48-2.84(m,3H),2.63(d,J=18.8Hz,3H),2.19-2.00(m,1H),1.09-0.99(m,2H),0.81(d,J=5.1Hz,2H)；[M+H]=400.4。
實例326. (2R)-4-(4-環丙基-2,3-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.69-8.29(m,1H),7.35-7.10(m,2H),6.97-6.83(m,1H),5.26-5.10(m,1H),4.50-3.93(m,3H),3.50-2.77(m,3H),2.63(d,J=18.8Hz,3H),2.20-1.97(m,1H),1.10-0.98(m,2H),0.81(d,J=5.1Hz,2H)；[M+H]=400.4。
實例327. (5S)-1-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.81-8.36(m,1H),7.73(s,2H),7.51-7.09(m,2H),4.89-4.71(m,1H),4.35-4.10(m,2H),3.57-3.29(m,1H),2.61(br s,5H)；[M+H]=472.3。
實例328. (2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.45(m,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.47-7.36(m,1H),7.34-7.15(m,1H),5.46-4.89(m,1H),4.42-3.99(m,4H),3.57-3.28(m,1H),3.12-2.79(m,1H),2.65(br s,3H)；[M+H]=436.3。
實例329. (2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.79-8.40(m,1H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.50-7.36(m,1H),7.25(br s,1H),5.54-5.00(m,1H),4.52-3.65(m,4H),3.13-2.72(m,2H),2.65(br s,3H)；[M+H]=436.3。
實例330. (2S)-4-(3-氯-4-環丙基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.63-7.52(m,1H),7.37-6.96(m,4H),5.39-4.95(m,2H),4.45-2.85(m,5H),2.63(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.12-0.98(m,2H),0.80-0.69(m,2H)；[M+H]=398.4。
實例331. (5S)-1-(3-氯-4-環丙基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71-8.40(m,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.23-6.93(m,2H),4.90-4.58(m,1H),3.99-2.66(m,6H),2.60(s,3H),2.24-2.09(m,1H),1.14-0.94(m,2H),0.75(d,J=3.1Hz,2H)；[M+H]=432.4。
實例332. (2S)-4-(3-氟-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.74-8.34(m,1H),7.35-7.21(m,1H),7.15(dd,J=2.3,9.0Hz,3H),5.56-4.94(m,1H),4.57-3.71(m,3H),3.65-2.75(m,3H),2.71-2.56(m,3H),2.45-2.29(m,3H)；[M+H]=356.4。
實例333. (2S)-4-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.58(br s,1H),7.48(br s,1H),7.38(br s,1H),7.27-7.19(m,2H),5.56-5.11(m,1H),4.44-3.97(m,6H),2.69-2.62(m,3H),2.35-2.26(m,3H)；[M+H]=356.4。
實例334-338係以與實例6相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例334. (3R)-1-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.25(m,1H),7.24-7.05(m,2H),6.97-6.78(m,3H),4.85(d,J=12.9Hz,1H),4.70-3.99(m,3H),3.73-3.00(m,5H),2.91-2.60(m,4H),2.46-2.26(m,1H),2.09-1.89(m,2H),1.80(br s,1H)；[M+H]=377.7。
實例335. (3S)-1-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51-8.36(m,1H),7.17-6.79(m,5H),4.93-4.74(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.43-4.00(m,2H),3.68-3.54(m,1H),3.42-3.08(m,4H),2.88-2.68(m,4H),2.46-2.25(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.87-1.75(m,1H)；[M+H]=377.7。
實例336. (3S)-1-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49-8.25(m,1H),7.23-7.04(m, 2H),6.96-6.78(m,3H),4.93-4.77(m,.5H),4.64(d,J=12.9Hz,1H),4.48-4.29(m,1H),4.13(dt,J=3.5,10.6Hz,1H),4.05(d,J=13.3Hz,.5H),3.73-2.99(m,5H),2.91-2.59(m,4H),2.43-2.27(m,1H),2.09-1.89(m,2H),1.80(br s,1H)；[M+H]=377.7。
實例337. (2R)-4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.76-8.37(m,1H),8.19-8.01(m,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.13(m,1H),5.55-4.32(m,2H),4.26-4.12(m,1H),4.04-3.35(m,2H),3.19-2.79(m,2H),2.63(d,J=16.4Hz,3H)；[M+H]=472.3。
實例338. (3R)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-2-基)羰基]六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.40-8.60(m,1H),7.80-8.10(m,4H),7.40-7.60(m,3H),7.05-7.25(m,1H),4.60-5.00(m,1H),4.20-4.35(m,1H),3.70-3.90(m,1H),3.30-3.50(m,1H),3.10-3.25(m,1H),2.55-2.70(m,3H),2.25-2.40(m,1H),1.70-2.20(m,3H)；[M+H]=372.1。
實例339-347係以與實例9相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例339. 1-[(4-氯-3-碘苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.65(m,1H),7.95-8.06(m,1H),7.49-7.63(m,1H),7.42(dd,J=7.83,1.96Hz,1H),6.92(br s,1H),3.92(br s,2H),3.72(br s,3H),2.61-2.85(m,5H)；[M+H]=518.1。
實例340. 3,3-二氟-1-[(4-氟-3-碘苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.56(s,1H),7.93(d,J=4.30Hz,1H),7.34-7.60(m,1H),7.12-7.26(m,1H),6.92(br s,1H),3.93(br s,1H),3.38(br s,5H),2.64-2.76(m,4H)；[M+H]=502.1。
實例341. (5S)-1-(1-苯并呋喃-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40(br s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.69(m,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.44(dd,J=1.6,8.6Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),4.75(br s,1H),3.95(br s,1H),3.49(s,2H),2.71(s,6H)；[M+H]=398.5。
實例342. (5S)-3,3-二氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.43(s,1H),7.36-7.30(m,2H),6.91-6.81(m,2H),4.88-4.29(m,2H),3.95(d,J=5.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.63-3.32(m,2H),2.76-2.56(m,5H),2.57-2.55(m,1H),2.25(s,3H)；[M+H]=402.58。
實例343. (2S)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38(s,1H),7.40(d,J=6.3Hz,2H),7.16(s,1H),6.88-6.83(m,1H),5.32-5.26(m,1H),4.21(d,J=11.0Hz,2H),3.95-3.88(m,1H),3.87(s,4H),3.22(br s,1H),2.91(dd,J=10.2,12.9Hz,1H),2.72(s,3H),2.29(s,3H)；[M+H]=368.5。
實例344. 1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.60-8.29(m,1H),7.04-6.63(m,4H),4.98-3.95(m,4H),3.71-3.53(m,1H),3.47-2.97(m,4H),2.71(d,J=4.7Hz,3H),2.86-2.62(m,1H),2.45-2.27(m,1H),2.09-1.92 (m,2H),1.77(d,J=10.2Hz,1H)；[M+H]=396.3。
實例345. 4-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.60-8.13(m,1H),7.49-7.35(m,2H),7.24-7.13(m,3H),6.80-6.69(m,1H),6.06-4.55(m,3H),4.34-3.84(m,2H),3.49(s,1H),3.16(d,J=12.5Hz,1H),2.73(s,3H),2.41-2.28(m,3H)；[M+H]=422.1。
實例346. 1-{5-甲基-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.53-8.18(m,1H),7.43-7.15(m,4H),6.86(s,1H),6.69-6.49(m,1H),5.15-4.40(m,2H),3.84-2.90(m,4H),2.67(d,J=16.4Hz,3H),2.32(d,J=16.4Hz,4H),2.14-1.90(m,3H),1.28(br s,6H)；[M+H]=444.5。
實例347. 4-{5-甲基-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51-8.13(m,1H),7.39-7.27(m,4H),7.18(br s,1H),6.70(s,1H),6.10-5.13(m,2H),4.77-3.42(m, 3H),3.24-3.08(m,1H),2.96(td,J=6.7,13.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.38-2.31(m,3H),1.27(d,J=6.7Hz,6H)；[M+H]=446.3。
實例348-384係以與實例5相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例348. 1-[(6-氟萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.26-8.72(m,1H),8.05-8.18(m,2H),7.96(br s,1H),7.76(br s,1H),7.45-7.64(m,2H),7.10-7.39(m,1H),4.42-4.93(m,1H),3.99-4.24(m,1H),3.69(br s,2H),3.17(s,1H),2.88-3.11(m,1H),2.61(br s,3H),2.23(d,J=10.42Hz,1H),1.98(br s,1H),1.73(br s,1H)；[M+H]=390.2。
實例349. 6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=9.04(d,J=3.14Hz,1H),8.59(d,J=7.78Hz,1H),8.18(br s,2H),8.03-8.14(m,1H),7.77-7.91(m,1H),7.71(dd,J=8.22,4.33Hz,1H),7.13-7.37(m,1H),4.77-4.89(m,1H),4.48-4.57(m,1H),4.07(br s,1H),3.57-3.77(m,2H),2.93-3.18(m,1H),2.54-2.70(m,3H),2.23(d,J=12.30Hz,1H),2.00(br s,1H),1.74(br s,1H)；[M+H]=373.2。
實例350. 1-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)羰基]-3-{5-甲 基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.66(m,1H),7.43-7.60(m,2H),7.15-7.36(m,2H),4.71(br s,1H),3.57-4.08(m,2H),3.24(br s,2H),2.86-3.06(m,1H),2.61(br s,3H),2.20(d,J=10.04Hz,1H),1.97(d,J=11.04Hz,1H),1.70(br s,1H)；[M+H]=402.1。
實例351. 1-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.43-8.63(m,1H),7.06-7.37(m,3H),6.71-7.03(m,2H),4.32-4.70(m,3H),3.56-3.85(m,1H),3.34-3.51(m,1H),3.14-3.26(m,2H),2.93-3.05(m,1H),2.54-2.66(m,3H),2.18(d,J=10.29Hz,1H),1.88-1.96(m,1H),1.53-1.78(m,2H)；[M+H]=364.2。
實例352. 1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.48-8.61(m,1H),7.04-7.26(m,3H),6.71-6.91(m,2H),4.26-4.65(m,2H),3.86-4.12(m,2H),3.24-3.62(m,3H),2.68-3.18(m,3H),2.62(s,3H),2.20(d,J=11.80 Hz,1H),1.78-2.01(m,2H),1.45-1.76(m,1H)；[M+H]=378.2。
實例353. 1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.52-8.66(m,1H),7.24(dd,J=16.00,10.60Hz,1H),6.98-7.13(m,2H),6.66-6.88(m,2H),5.02-5.16(m,1H),3.96-4.71(m,2H),3.04-3.79(m,3H),2.68-2.87(m,2H),2.54-2.64(m,3H),2.19(br s,1H),1.79-2.04(m,4H),1.55(br s,1H)；[M+H]=378.2。
實例354. 1-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.49-8.62(m,1H),7.17-7.31(m,1H),6.77-7.01(m,4H),5.18-5.35(m,1H),4.06-4.60(m,4H),3.45(d,J=11.80Hz,1H),3.17(s,1H),2.67-3.01(m,1H),2.56-2.65(m,3H),2.20(d,J=12.30Hz,1H),1.83-2.04(m,2H),1.44-1.80(m,1H)；[M+H]=380.2。
實例355. 1-[(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.49-8.62(m,1H),7.13-7.31(m,1H),6.65-7.01(m,3H),4.98-5.16(m,1H),4.29-4.66(m,2H),4.03(d,J=10.79Hz,1H),3.09-3.67(m,2H),2.67-2.91(m,3H),2.55-2.64(m,3H),2.19(d,J=8.16Hz,1H),1.79-2.08(m,4H)；[M+H]=396.2。
實例356. 2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.30-8.70(m,1H),7.14-7.40(m,5H),4.81-5.06(m,1H),4.45-4.71(m,2H),4.26-4.44(m,1H),3.91-4.06(m,1H),3.52-3.82(m,2H),3.08-3.46(m,3H),2.80-3.02(m,4H),2.63(s,3H),2.58-2.58(m,1H),2.16-2.37(m,1H),1.93(br s,2H)；[M+H]=391.2。
實例357. 1-[(3-碘苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.44-8.69(m,1H),7.78(br s,2H),7.45(br s,1H),7.27(br s,2H),4.32-4.86(m,1H),3.64(t,J=10.67Hz,2H),3.19(br s,1H),2.81-3.06(m,1H),2.62(br s,3H),2.19(d,J=11.29Hz,1H),1.95(br s,1H),1.71(br s,2H)；[M+H]=448.1。
實例358. 1-[(4-碘苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.37-8.61(m,1H),7.75(br s,2H),7.17(br s,3H),4.22-4.78(m,1H),3.43-4.07(m,2H),2.69-3.40(m,2H),2.54(br s,3H),2.13(d,J=10.29Hz,1H),1.75-1.96(m,2H),1.48-1.73(m,1H)；[M+H]=448.1。
實例359. 4-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.26(m,1H),7.25-6.80(m,5H),5.43-5.07(m,2H),4.90-4.75(m,1H),4.67(d,J=11.7Hz,1H),4.37(d,J=11.7Hz,1H),4.29-4.05(m,2H),3.92-3.75(m,1H),3.62-3.41(m,1H),3.35-2.91(m,4H),2.74(s,3H)；[M+H]=380.1。
實例360. 4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=0.8Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),5.29(s,1H),5.01-4.73(m,1H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.39(br s,1H),4.21(d,J=11.0Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),3.26(t,J=8.8Hz,3H), 2.93(dd,J=10.0,13.1Hz,1H),2.72(s,3H)；[M+H]=366.1。
實例361. 4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48-8.24(m,2H),7.35(dtd,J=2.3,8.4,14.8Hz,1H),6.98-6.77(m,1H),5.11-3.75(m,4H),3.69-3.31(m,2H),2.96-2.54(m,4H)；[M+H]=361.1。
實例362. 1-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.53-8.21(m,1H),7.24-6.74(m,4H),5.23-2.75(m,11H),2.72(br s,3H)；[M+H]=400.1。
實例363. 1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49-8.25(m,1H),7.23-6.74(m,5H),5.26-4.60(m,2H),4.54-3.55(m,3H),3.54-3.09(m,3H),2.72(br s,6H)；[M+H]=414.1。
實例364. 4-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.76-8.33(m,1H),7.90-7.79(m,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.54-7.43(m,1H),7.31-7.17(m,1H),5.54-5.14(m,1H),4.54-3.59(m,4H),3.60-3.35(m,1H),3.19-3.04(m,1H),2.63(br s,3H)；[M+H]=392.2。
實例365. 3,3-二氟-1-(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-7.98(m,1H),7.14-6.74(m,2H),6.58-6.30(m,2H),5.21-3.81(m,4H),3.75(d,J=2.0Hz,3H),3.72-2.75(m,6H),2.70(s,4H),2.14-1.85(m,1H)；[M+H]=444.1。
實例366. 1-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.22(m,1H),7.24-6.75(m,5H),4.93-4.55(m,2H),4.44-4.02(m,2H),3.68-3.02(m,5H),2.92-2.61(m,4H),2.47-2.19(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.88-1.68(m,1H)；[M+H]=378.6。
實例367. 1-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54-8.29(m,1H),7.24-6.79(m,5H),4.93-4.56(m,2H),4.47-3.99(m,2H),3.62(d,J=9.4Hz,1H),3.52-3.01(m,4H),2.90-2.60(m,4H),2.47-2.29(m,1H),2.09-1.90(m,2H),1.86-1.69(m,1H)；[M+H]=378.5。
實例368. (2S)-4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.72-8.40(m,1H),8.18-8.00(m,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.35-7.16(m,1H),5.62-4.37(m,2H),4.25-3.85(m,2H),3.56-3.35(m,1H),3.12(br s,1H),2.88(br s,1H),2.63(d,J=16.8Hz,3H)；[M+H]=472.2。
實例369. (2S)-4-(3-溴-4,5-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.78-8.40(m,1H),7.88-7.59(m,2H),7.27(d,J=18.8Hz,1H),5.58-4.99(m,1H),4.07-3.82(m,3H),3.64-3.41(m,1H),3.25-2.77(m,2H),2.65(br s,3H)；[M+H]=438.3。
實例370. (2S)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-(3,4,5-三氯苯甲醯基)嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.81-8.41(m,1H),7.86(d,J=18.0Hz,2H),7.39-7.16(m,1H),5.53-5.06(m,1H),4.48-3.96(m,3H),3.60-3.42(m,1H),3.10(br s,1H),2.95-2.77(m,1H),2.65(d,J=11.7Hz,3H)；[M+H]=426.3。
實例371. (2S)-4-(3,5-二氯-4-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.52(br s,1H),7.84(br s,2H),7.64-7.06(m,1H),5.53-5.14(m,1H),4.44-4.17(m,2H),4.05-3.85(m,1H),3.61-3.33(m,1H),3.16-3.01(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.64(br s,3H)；[M+H]=410.3。
實例372. (2S)-4-(1-苯并呋喃-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3,CD3OD)δ=8.29(br s,1H),7.82(br s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),5.27(dd,J=2.0,10.2Hz,1H), 4.93-3.79(m,4H),3.24(br s,1H),3.02-2.82(m,1H),2.70(s,4H)；[M+H]=364.1。
實例373. (2S)-4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.45(br s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),5.22(d,J=9.4Hz,1H),4.81-3.70(m,4H),3.21(br s,1H),3.03-2.86(m,1H),2.73(s,3H)；[M+H]=404.6。
實例374. (2S)-4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3,CD3OD)δ=8.29(br s,1H),7.75(br s,2H),7.49-7.27(m,4H),7.25-6.92(m,1H),5.23(d,J=8.2Hz,1H),5.14-4.04(m,3H),3.98(s,3H),3.93-3.76(m,1H),3.08(br s,2H),2.78-2.60(m,3H)；[M+H]=404.2。
實例375. (2S)-4-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51-8.30(m,1H),7.25-7.05(m,3H),6.99-6.81(m,2H),5.41-4.62(m,3H),4.50-3.75(m,4H),3.60- 3.45(m,1H),3.26-2.61(m,7H)；[M+H]=380.1。
實例376. (2S)-4-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49-8.41(m,1H),7.24-6.99(m,3H),6.94-6.80(m,2H),5.42-4.79(m,2H),4.75-3.77(m,5H),3.54-2.66(m,8H)；[M+H]=380.6。
實例377. 1-[(2S)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.52-8.20(m,1H),7.03-6.70(m,5H),5.16-3.09(m,7H),2.94-2.57(m,4H),2.44-2.23(m,1H),2.12-1.70(m,3H)；[M+H]=380.4。
實例378. 1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.41(br s,1H),7.25-7.08(m,1H),6.96-6.68(m,3H),4.93-2.83(m,9H),2.69(s,3H),2.42-1.89(m,4H)；[M+H]=364.4。
實例379. 1-[(2R)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-羰基]-3-{5-甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.51-8.13(m,1H),7.02-6.69(m,5H),5.16-2.75(m,8H),2.72(s,3H),2.46-2.24(m,1H),2.11-1.70(m,3H)；[M+H]=380.1。
實例380. 4-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ=8.53-8.15(m,1H),8.10-7.75(m,2H),7.42-7.17(m,4H),7.02(d,J=2.7Hz,1H),6.11-5.11(m,2H),4.35-4.14(m,1H),4.03-3.89(m,1H),3.64-2.79(m,3H),2.74(s,3H)；[M+H]=408.1。
實例381. 4-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ=8.58-8.14(m,1H),7.93-7.80(m,1H),7.64-7.32(m,4H),7.21(s,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),5.99-5.11(m,2H),4.74(d,J=14.1Hz,1H),4.33-4.10(m,1H),4.04-3.82(m,1H),3.64-2.80(m,2H),2.73(br s,3H)；[M+H]=424.0。
實例382. 4-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ=8.55-8.23(m,1H),7.99-7.83(m,2H),7.71-7.57(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.35(q,J=8.1Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.09-6.96(m,1H),6.06-5.11(m,2H),4.71(br s,1H),4.35-4.15(m,1H),4.03-3.89(m,1H),3.67-2.81(m,2H),2.74(s,3H)；[M+H]=468.0。
實例383. 4-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3 and D2O)δ=8.54-8.14(m,1H),7.55-7.35(m,4H),7.21(br s,1H),6.74(s,1H),6.06-4.65(m,3H),4.69(br s,1H),4.35-2.78(m,5H),2.73(s,3H),2.41-2.33(m,3H)；[M+H]=438.1。
實例384. 4-[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ=8.57-8.32(m,1H),7.95(d,J=2.7Hz,1H),7.75-7.37(m,3H),7.30-7.00(m,3H),6.23-5.14(m, 2H),4.73(d,J=14.5Hz,1H),4.40-4.14(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.72-2.82(m,2H),2.75(s,3H)；[M+H]=408.2。
實例385-564係以與實例7相似之方式來製備，但用適當起始材料及試劑來取代。
實例385. 4-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例386. 2-甲氧基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=353.2。
實例387. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=323.2。
實例388. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,6-萘啶.
[M+H]=374.2。
實例389. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉.
[M+H]=373.2。
實例390. 3-甲基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例391. 2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例392. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=323.2。
實例393. 3-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例394. 1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=362.2。
實例395. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=323.2。
實例396. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉.
[M+H]=373.2。
實例397. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉.
[M+H]=373.2。
實例398. 3-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例399. 1-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉.
[M+H]=373.2。
實例400. 2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例401. 3-氯-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=357.2。
實例402. 2-甲氧基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=353.2。
實例403. 3-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=341.1。
實例404. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)六氫吡啶.
[M+H]=376.2。
實例405. 3-氯-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=357.1。
實例406. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉.
[M+H]=373.2。
實例407. 6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉.
[M+H]=373.2。
實例408. 1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=362.2。
實例409. 1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=325.2。
實例410. 1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例411. 1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=340.2。
實例412. 1-[(2-氟-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例413. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-1-基)羰基]六氫吡啶.
[M+H]=372.2。
實例414. 1-[(3-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.1。
實例415. 1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=370.2。
實例416. 1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例417. 1-[(3-氟-5-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=370.2。
實例418. 1-[(2-氟-4-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例419. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹喏啉.
[M+H]=374.2。
實例420. 1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1H-吲哚.
[M+H]=375.2。
實例421. 6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,3-苯并噻唑.
[M+H]=379.1。
實例422.1-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例423. 1-[(1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=362.2。
實例424. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)羰基]六氫吡啶.
[M+H]=376.2。
實例425. 1-[(3-環丙基-1,2-噁唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=353.2。
實例426. 1-[(2-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.1。
實例427. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基苯基)羰基]六氫吡啶.
[M+H]=398.2。
實例428. 1-[(2,3-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=358.1。
實例429. 1-[(5-環丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=353.2。
實例430. 1-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.2。
實例431. 1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=340.2。
實例432. 1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=340.2。
實例433. 1-[(2,5-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=358.1。
實例434. 1-[(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=353.2。
實例435. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]羰基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例436. 1-[(2,4-二氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=390.1。
實例437. 1-{[1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=368.2。
實例438. 1-[(2,5-二氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=390.1。
實例439. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]六氫吡啶.
[M+H]=388.2。
實例440. 1-[(4-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.1。
實例441. 1-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例442. 1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=382.2。
實例443. 1-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=340.2。
實例444. 1-[(4-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=356.1。
實例445. 1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.2。
實例446. 1-[(1-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.2。
實例447. 1-[(6-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.2。
實例448. 1-[(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=366.1。
實例449. 1-[(3-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.2。
實例450. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(丙-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶.
[M+H]=364.2。
實例451. 1-[(2,3-二甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=382.2。
實例452. 1-[(1-苯并噻吩-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=378.1。
實例453. 1-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=380.2。
實例454. 1-[(2,4-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=350.2。
實例455. 1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=352.2。
實例456. 1-[(2-氟-5-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=370.2。
實例457. 1-[(1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=378.1。
實例458. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶.
[M+H]=364.2。
實例459. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,3-苯并噻唑.
[M+H]=379.1。
實例460. 1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=370.2。
實例461. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3-苯基苯基)羰基]六氫吡啶.
[M+H]=398.2。
實例462. 1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1H-吲唑.
[M+H]=376.2。
實例463. 1-[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=362.2。
實例464. 1-[(3-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=352.2。
實例465. 1-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1H-吲哚.
[M+H]=375.2。
實例466. 1-[(2,5-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=350.2。
實例467. 1-[(4-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=370.2。
實例468. 1-[(3-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=370.2。
實例469. 1-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例470. 1-[(1-苯并噻吩-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=378.1。
實例471. 1-[(3-氯-5-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.1。
實例472. 1-[(2,6-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=358.1。
實例473. 1-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=357.1。
實例474. 1-[(5-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.1。
實例475. 1-[(4-氟-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例476. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]苯甲腈.
[M+H]=347.2。
實例477. 2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-2H-吲唑.
[M+H]=376.2。
實例478. 2-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶.
[M+H]=337.2。
實例479. 1-苯甲醯基-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=322.2。
實例480. 1-[(4-氯-3-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.1。
實例481. 1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例482. 1-[(2-氯-5-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.1。
實例483. 1-[(3-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=374.1。
實例484. 1-[(4-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例485. 1-[(2,4-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=358.1。
實例486. 1-[(3,4-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=358.1。
實例487. 1-[(2,3-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=350.2。
實例488. 1-[(2-氯-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=370.1。
實例489. 1-{[4-(二氟甲基)苯基]羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=372.2。
實例490. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]苯甲腈.
[M+H]=347.2。
實例491. 1-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=366.2。
實例492. 1-[(2-氟-5-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=354.2。
實例493. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(4-苯基苯基)羰基]六氫吡啶.
[M+H]=398.2。
實例494. 1-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.27-8.61(m,1H),7.03-7.24(m,3H),6.75-6.97(m,1H),4.80-5.04(m,1H),3.53-4.01(m,2H),2.87-3.52(m,2H),2.66-2.78(m,5H),2.27-2.49(m,4H),2.03-2.25(m,3H),1.60-2.02(m,2H)；[M+H]=350.1。
實例495. 1-[(2-氯-6-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.65(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.15(d,J=11.04Hz,1H),6.80-7.12(m,1H),4.40-4.89(m, 1H),3.95-4.21(m,1H),3.59-3.87(m,1H),2.91-3.52(m,2H),2.71-2.76(m,4H),2.31(br s,2H),1.67-1.95(m,1H)；[M+H]=374.0。
實例496. 1-[(2-氟-6-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.22-8.65(m,1H),7.28-7.41(m,1H),6.85-7.20(m,1H),6.58-6.84(m,2H),4.30-4.75(m,1H)3.98-4.27(m,1H),3.60-3.96(m,4H),3.13-3.54(m,2H),2.72-2.76(m,4H),1.81-2.38(m,3H),1.81-2.38(m,3H),1.56-1.78(m,1H)；[M+H]=370.1。
實例497. 1-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.29-8.67(m,1H),7.27-7.37(m,1H),7.10-7.26(m,2H),6.81-7.10(m,1H),4.43-5.02(m,1H)3.67-4.20(m,2H),3.31-3.64(m,1H),2.91-3.28(m,1H),2.67-2.79(m,3H),2.50(s,1H),2.27-2.42(m,3H),2.17(s,1H),1.81-2.10(m,1H),1.57-1.80(m,1H)；[M+H]=370.1。
實例498. 2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚.
[M+H]=411.5。
實例499. 1-(1-苯并呋喃-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=398.4。
實例500. 3,3-二氟-1-(4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.5。
實例501. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-羰基)六氫吡啶.
[M+H]=412.5。
實例502. 3-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚.
[M+H]=411.4。
實例503. 1-(1-苯并噻吩-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=414.4。
實例504. 1-(3-氯-5-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=410.4。
實例505. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(4-苯基苯甲醯基)六氫吡啶.
[M+H]=434.5。
實例506. 3,3-二氟-1-(2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.5。
實例507. 3,3-二氟-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=398.4。
實例508. 2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)喹喏啉.
[M+H]=410.4。
實例509. 3,3-二氟-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=398.4。
實例510. 1-(1-苯并噻吩-3-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=414.4。
實例511. 3,3-二氟-1-(2-甲氧基-5-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.4。
實例512. 1-[4-(二氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=408.4。
實例513. 1-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=418.5。
實例514. 1-(5-氯-2-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=410.4。
實例515. 3,3-二氟-1-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=390.4。
實例516. 3,3-二氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.5。
實例517. 3,3-二氟-1-(3-甲氧基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=388.4。
實例518. 1-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=402.4。
實例519. 1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=416.4。
實例520. 3,3-二氟-1-(3-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=438.5。
實例521. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[4-(丙-2-基)苯甲醯基]六氫吡啶.
[M+H]=400.5。
實例522. 3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=390.4。
實例523. 3,3-二氟-1-(3-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=406.4。
實例524. 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=398.5。
實例525. 3,3-二氟-1-(1-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=438.5。
實例526. 3,3-二氟-1-(6-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=438.5。
實例527. 3,3-二氟-1-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=438.5。
實例528. 3,3-二氟-1-(6-氟萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=426.5。
實例529. 2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-1,3-苯并噻唑.
[M+H]=415.4。
實例530. 1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=438.4。
實例531. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[3-(丙-2-基)苯甲醯基]六氫吡啶.
[M+H]=400.5。
實例532. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)六氫吡啶.
[M+H]=424.5。
實例533. 1-甲基-2-(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚.
[M+H]=377.4。
實例534. 4-(1-苯并呋喃-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=364.4。
實例535. 4-(1-苯并噻吩-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=380.4。
實例536. 4-(3-氯-5-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=376.4。
實例537. 4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=368.5。
實例538. 4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=364.4。
實例539. 4-(1-苯并呋喃-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=364.4。
實例540. 2-(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-羰基)喹喏啉.
[M+H]=376.4。
實例541. 4-(1-苯并噻吩-3-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=380.4。
實例542. 4-(2-甲氧基-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=368.4。
實例543. 4-[4-(二氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=374.4。
實例544. 4-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=384.4。
實例545. 4-(5-氯-2-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=376.4。
實例546. 4-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=356.4。
實例547. 4-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=368.4。
實例548. 4-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=354.4。
實例549. 4-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=368.4。
實例550. 4-(2-甲氧基吡啶-4-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=355.4。
實例551. 4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=382.4。
實例552. 4-(3-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=404.5。
實例553. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[4-(丙-2-基)苯甲醯基]嗎啉.
[M+H]=366.5。
實例554. 4-(2-氟-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=356.4。
實例555. 4-(3-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=372.4。
實例556. 4-(1-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=404.5。
實例557. 4-(6-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=404.5。
實例558. 4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=404.5。
實例559. 4-(6-氟萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=392.4。
實例560. 4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=404.4。
實例561. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[3-(丙-2-基)苯甲醯基]嗎啉.
[M+H]=366.5。
實例562. 3,3-二氟-1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=432.5。
實例563. 1-(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶.
[M+H]=414.5。
實例564. 4-(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉.
[M+H]=380.4。
實例565. (3,5-二溴苯基)(2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉基)甲酮-d 4 .
將(3,5-二溴苯基)(2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉基)甲酮(30.00mg,0.00mol)於CD3OD(0.35mL,0.18mol/L)中之溶液在65℃下用DIEA(5.44μL)處理4天。使溶液冷卻至室溫。過濾固體並用庚烷洗滌。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 2.61-2.68(m,1H)3.06-3.16(m,1H)3.40-3.55(m,1H)3.86-4.02(m,1H)4.13-4.47 (m,2H)7.16-7.36(m,1H)7.72-7.87(m,2H)7.97-8.03(m,1H)8.48-8.72(m,1H)；[M+H]=486.1。
實例566係以與實例565類似之方式製得。
實例566. (3-溴-4-氟苯基)(3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲酮-d 4 .
1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm 2.64-2.76(m,2H)3.34-3.60(m,2H)4.56(s,2H)7.14-7.30(m,1H)7.34-7.46(m,1H)7.52-7.62(m,1H)7.79-7.91(m,1H)8.43-8.63(m,1H)；[M+H]=459.1。
藥理學實例
將藉由以下藥理學實例進一步闡釋本發明。應理解，該等實例僅具有實例性且不欲限制本文所揭示之本發明之範圍。
酶分析
使用PDE2A同種型研發基於IMAP TR-FRET之磷酸二酯酶分析。IMAP技術係基於奈米顆粒上之固定化金屬(MIII)配位錯合物與磷酸酯之高親和性結合。IMAP「結合試劑」識別在PDE反應中自cAMP或cGMP生成之AMP或GMP上之磷酸酯基團。結合試劑不識別攜載磷酸二酯鍵且不含游離磷酸酯之環狀核苷酸。時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)係藉由預結合至該等奈米顆粒之鋱(Tb)-供體來提供。在螢光標記之PDE反應之AMP或GMP產物結合至或非常靠近Tb-供體錯合物時，發生FRET。由於Tb螢光壽命較長，檢測可以時間解析模式來運行，以減小或消除來自自發螢光化合物之干擾。
IMAP TR-FRET PDE2A分析係在1536孔白色板中實施。將總計250pg/孔之FLAG標記之PDE2A1(胺基酸2-941)分配於2.5μL IMAP分 析緩衝液中，該緩衝液係由10mM Tris pH 7.2、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1%無脂肪酸BSA組成。然後使用Kalypsys Pintool自1mM DMSO原液添加30nL化合物。將板在室溫下培育5min，之後分配1.5μL之533nM FAM-cAMP受質以供200nM之最終濃度。在短暫離心後，將板在室溫下培育30min。藉由向每孔添加5μL IMAP結合試劑Tb錯合物來終止分析，該試劑係根據製造商之推薦(Molecular Devices)來製備。將板在室溫下再培育90分鐘並在Viewlux讀板器上讀取。所有化合物皆以10mM之濃度在DMSO中經溶劑合且在11點半對數劑量反應中測試。使用標準四參數擬合來確定曲線擬合及IC50值。
生物實例
將藉由以下生物實例進一步闡釋本發明。應理解，該等實例僅具有實例性且不欲限制本文所揭示之本發明之範圍。
行為分析
可使用多種行為分析來評價候選化合物增強記憶形成之能力，包括情境製約(例如，恐懼製約)、時間製約(例如，痕跡製約)及目標識別。評價記憶之適當分析之其他非限制性實例包括彼等納入或涉及以下者：多個訓練場次、間隔訓練場次、具有單次或多次試驗之情境恐懼訓練、具有單次或多次試驗之痕跡恐懼製約、一般情境記憶、時序記憶、空間記憶、情節記憶、被動迴避記憶、主動迴避記憶、食物偏好記憶、製約性味覺迴避及社會認同記憶。
行為分析亦可根據本發明來使用，如彼等熟習此項技術者將理解。該等分析可針對不限於海馬體-、皮質及/或杏仁核依賴性記憶形成或認知表現之評估。
生物實例1 PDE2抑制劑對情境記憶之效應 原理
情境恐懼製約係一種聯想學習形式，其中動物學習識別先前已與諸如足部電擊等嫌惡刺激(非製約刺激，US)配對之訓練環境(製約刺激，CS)。當在更遲時間暴露於相同情境時，經製約動物顯示多種 製約性恐懼反應，包括僵直行為。在測試期間動物展現該僵直之時間的百分比提供情境聯想記憶之定量量度(例如，Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；以及Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
情境製約已廣泛用於研究介導恐懼激勵學習之神經基質(例如，Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285；Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；以及Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374)。在小鼠及大鼠中之研究提供在情境製約訓練期間海馬體與非海馬體系統之間之功能相互作用之證據(例如，Maren等人，Behav.Brain Res.1997,88,261-274；Maren等人，Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-149；以及Frankland等人，Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。特定而言，海馬體之訓練後病灶(而非訓練前病灶)一般降低情境恐懼，此暗示：1)海馬體為情境記憶而非情境學習本身所必需，且2)在訓練期間不存在海馬體時，非海馬體系統可支持情境製約。
情境製約已廣泛用於研究各種突變對海馬體依賴性學習之影響以及小鼠中之品系及遺傳背景差異(例如，Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Bourtchouladze等人，Learn Mem.1998,5,365-374；Kogan等人，Current Biology 1997,7,1-11；Silva等人，Current Biology 1996,6,1509-1518；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Giese等人，Science 1998,279,870-873；Logue等人，Neuroscience 1997,80,1075-1086；Chen等人，Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180；以及Nguyen等人，Learn Mem.2000,7,170-179)。
由於可用數分鐘之訓練場次觸發強健式學習，情境製約尤其可用於研究短期及長期記憶之時間不同的過程的生物學(例如，Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Bourtchouladze等人， Cell 1994,79,59-68；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Logue等人，Behav.Neurosci.1997,111,104-113；Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374；以及Nguyen等人，Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此，情境製約提供評估新穎藥物化合物對海馬體依賴性記憶形成之效應之優良模型。
程序
先前研究已確認，具有1×或2×CS-US配對之訓練誘導野生型小鼠之次最大(弱)記憶(例如，U.S.2009/0053140；Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；以及Bourtchouladze等人Learn.Mem.1998,5,365-374)。增效性CREB有助於該次最大記憶，而抑制CREB損害由5×CS-US配對誘導之最大記憶(Barad等人Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025；Peters等人Genes Brain Behav.2009,8,320-329)。因此，此研究中之情境製約係如Barad等人Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025及Peters等人Genes Brain Behav.2009,8,320-329中所述來實施。使用年輕成年(10-12週齡)C57BL/6雄性小鼠或Long-Evans雄性大鼠。將小鼠及大鼠分組飼養於標準實驗室中並維持12：12光暗循環。實驗始終在該循環之光照期期間進行。除了測試時間外，動物隨意獲得食物及水。為評價情境記憶，使用最初研發用於評估CREB敲除小鼠之記憶之經修改情境恐懼製約任務(Bourtchouladze等人，1994)。訓練場次包含在製約室中之基線期(Med Associates公司)及之後呈遞間隔60秒之非製約刺激(1-5次足部電擊，每次以0.2-1.0mA電擊2秒)。在最後一次電擊後30秒，動物返回其飼養籠。1至7天後，動物返回該室且記錄僵直行為。僵直(除呼吸外完全不動)係藉由Video Freeze軟體(Med Associates公司)在8分鐘測試期內記錄。與對照相比，預期用認知增強劑處理可顯著增加僵直。
所有實驗皆係以抗衡方式來設計並實施。在每一實驗中，實驗 者不知道(盲化)個體在訓練及測試期間之處理。將訓練及測試場次記錄為數位視訊檔案。資料係藉由單因子ANOVA及適當事後測試使用GraphPad Prism軟體包來分析。
結果
在恐懼製約分析中發現實例性化合物可增強情境記憶。在若干個濃度下見到顯著增強效應，包括0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg及3mg/kg。
生物實例2 PDE2抑制劑對新奇目標識別之效應 原理
新奇目標識別(NOR)係識別學習及記憶檢索之分析，其利用齧齒類動物與熟悉目標相比研究新奇目標之自發偏好。其係行為相關任務，與恐懼製約相比，並非自負增強(足部電擊)所致(例如，Ennaceur及Delacour,Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
NOR測試已廣泛用於評價衍生自高通量篩選之新穎化合物之潛在認知增強性質。在目標識別中，任務依賴於相比於熟悉目標，齧齒類動物更願探索其環境中之新奇目標之天然好奇心。顯然，對於「熟悉」目標，動物必定之前已關注過並且記得該經歷。因此，與其所熟悉之目標相比，具有更佳記憶之動物將更願關注並探索新目標。在測試期間，向動物呈現訓練目標及第二新奇目標。對訓練目標之記憶使動物熟悉該目標，且隨後動物花費更多時間來探索新的新奇目標而非熟悉目標(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。
神經成像、藥理學及病灶研究已顯示，海馬體及毗鄰嗅緣皮質對於齧齒類動物、猴及人類之目標識別記憶至關重要(例如，Mitchell,Behav.Brain Res.1998,97,107-113；Teng等人，J.Neurosci.2000,20, 3853-3863；Mumby,Brain Res.2001,127,159-181；Eichenbaum等人，Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152；Squire等人，Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883；以及Vann及Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,440-445)。因此，目標識別提供優良行為模型以評估藥物-化合物對與海馬體及皮質之功能相關之認知任務之效應。
程序
使用以下方案在年幼Long-Evans雄性頭巾大鼠中測試目標識別。在訓練之前2-5天由實驗者短暫馴服動物。介於訓練之前或之後15分鐘與24小時之間投與每一化合物。實施習慣化場次(持續時間1-20min，經1-3天)以使動物熟悉該場所。在訓練試驗(持續時間為1-20min)期間，使動物可探索兩個相同目標。然後在1-96hr後實施測試試驗(持續時間為1-20min)。
對於新奇目標識別，用一個新奇目標替代一個目標。目標之所有組合及位置皆係以平衡方式使用，以降低可歸因於對具體位置或目標之偏好之潛在偏向性。訓練及測試試驗係藉由視訊追蹤軟體(例如Noldus Ethovision)來記錄並評分。在其頭部定向在1-2cm距離內朝向目標時(大鼠)或在其鼻子接觸目標時，將動物評為探索該目標。在目標上四處轉圈、攀爬或坐下並不視為探索。若動物生成對熟悉目標之長期記憶，則在保持測試期間，與熟悉目標相比，其將花費顯著更長的時間來探索新奇目標(因此預期認知增強劑可促進熟悉目標與新奇目標之間之此鑑別)。
如先前所述計算鑑別指數(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。在每一實驗中，實驗者不知道(盲化)個體在訓練及測試期間之處理。資料係藉由單因子ANOVA及適當事後測試使用GraphPad Prism或JMP軟體包來分析。
結果
發現實例性式(I)化合物可顯著增強大鼠對NOR之24小時記憶。在若干個濃度下見到顯著增強效應，包括0.1mg/kg、1mg/kg及3mg/kg。
包括實例在內之說明書意欲僅具有實例性，且熟習此項技術者將瞭解，可在不背離如隨附申請專利範圍所定義之本發明之範圍或精神之情況下對本發明做出各種修改及改變。
此外，儘管在本發明揭示內容中提供某些細節以幫助對如隨附申請專利範圍所定義之本發明之充分理解，但熟習此項技術者將瞭解，某些實施例可在沒有該等細節之情況下實踐。此外，在某些情況下，並未闡述熟知的方法、程序或其他特定細節，以避免不必要地使隨附申請專利範圍定義之本發明之態樣模糊不清。

Claims (92)

  1. 一種式(I)之化學實體， 其中X係-CH2-或-O-；Y係-CH2-或-CF2-；Z係-CH2-或-C(=O)-；R1係選自由以下組成之群之成員：(a)苯基，其未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Ra成員取代；其中Ra各獨立地選自由以下組成之群：-H、-鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2、-SF5、-C3-6環烷基、-吡咯啶、-嗎啉、-六氫吡啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶及-苯基，其中苯基未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Rb成員取代；其中Rb各獨立地選自由以下組成之群：-H、-Cl及-F；或視情況兩個毗鄰Ra成員一起形成環，各視情況未經取代或經一或多個獨立地選自以下之成員取代：-H、-鹵基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；(b)單環或二環雜芳香族環，各未經取代或經1個、2個、3個或4個Rc成員取代； 其中Rc各獨立地選自由以下組成之群：-H、-鹵基、-C1-6烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)環烷基、-環丙基、-嗎啉、-吡咯啶、-4-氯苯氧基，及-苯基，其視情況未經取代或經-鹵基、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基取代；及(c)雜環烷基環，其未經取代或經一或多個-H、-F或-OCH3取代，及R2係-C1-6烷基。
  2. 如請求項1之化學實體，其中X係-O-且Y係-CH2-。
  3. 如請求項1之化學實體，其中X係-CH2-且Y係-CF2-。
  4. 如請求項1之化學實體，其中X係-CH2-且Y係-CH2-。
  5. 如請求項1之化學實體，其中Z係-CH2-。
  6. 如請求項1之化學實體，其中Z係-C(=O)-。
  7. 如請求項1之化學實體，其中R2係-CH3。
  8. 如請求項1之化學實體，其中R1係苯基，其未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Ra成員取代。
  9. 如請求項1之化學實體，其中Ra係獨立地選自由以下組成之群之成員：-H、-鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2及-C3-6環烷基。
  10. 如請求項1之化學實體，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4鹵烷氧基、-CN、-N(CH3)2及-環丙基。
  11. 如請求項1之化學實體，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-吡咯啶、-嗎啉、-六氫吡啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶或經一或多個-H、-Cl或-F取代之苯基。
  12. 如請求項1之化學實體，其中R1係萘-1-基、萘-2-基、6-甲氧基萘-2-基、1-甲氧基萘-2-基、3-甲氧基萘-2-基、6-氟萘-2-基、 5,6,7,8-四氫萘-2-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯(dioxol)-4-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯(dioxin)-6-基、2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1-乙基-1H-吲哚、吲哚、異喹啉、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-基、1-苯并呋喃、1-苯并呋喃-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基或1-苯并噻吩-5-基。
  13. 如請求項1之化學實體，其中R1係1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基、1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-苯并噻唑、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,6-萘啶-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1H-吲哚-3-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基、2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、2,6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-溴-1,3-噻唑-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-嗎啉基噻唑-5-基、2-苯基 -1,3-噻唑-5-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、3,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、3-溴-1,2-噁唑-5-基、3-氯吡啶-4-基、3-環丙基異噁唑-5-基、3-氟吡啶-4-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-4-基、4-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-溴-4-甲基吡啶-2-基、5-溴-6-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-3-基、5-環丙基異噁唑-3-基、5-環丙基異噁唑-4-基、5-氟-1H-吲哚-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、N,N,4-三甲基噻唑-2-胺、N,N-二甲基噻唑-2-胺、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹喏啉(quinoxalin)-2-基。
  14. 如請求項1之化學實體，其中R1係烷-2-基、6-氟烷-2-基、烷-3-基、7-甲氧基烷-3-基、2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基或2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基。
  15. 如請求項1之化學實體，其中R1係經2個或3個獨立地選自由以下組成之群之Ra成員取代之苯基：-H、-鹵基及-C1-6鹵烷基。
  16. 如請求項1之化學實體，其中Z係-C=O，-R1係2,3-二氫-1-苯并呋喃、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、萘、喹啉或苯基，其中苯基未經取代或經2個、3個或4個Ra成員取代，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4鹵烷氧基、-OCF2H、-CN、 -N(CH3)2或-環丙基。
  17. 如請求項1之化學實體，其中Z係-CH2，-R1係未經取代或經2個、3個或4個Ra成員取代之苯基，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-CN、-N(CH3)2或-環丙基。
  18. 一種化學實體，其選自由以下組成之群：(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(萘-2-基)甲酮；(2,3-二氫-1H-茚-5-基)(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(萘-2-基)甲酮；(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(喹啉-4-基)甲酮；(2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉基)(喹啉-2-基)甲酮；(3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)(3-碘-4-甲氧基苯基)甲酮；(3R)-1-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(3-碘苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉； 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]嗎啉；3,3-二氟-1-[(3-碘苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-苯甲醯基-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(3-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(4-甲氧基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(4-苯基苯基)羰基]嗎啉；4-[(4-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(3-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]羰基}嗎啉；4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基] 苯甲腈；4-[(3,4-二氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-2-基)羰基]六氫吡啶；4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]苯甲腈；2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}嗎啉；2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}嗎啉；4-[(3-乙氧基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-[(3-氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,5-二氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-溴苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡 啶-1-基)羰基]苯甲腈；3,3-二氟-1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}六氫吡啶；1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}六氫吡啶；(2R)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]嗎啉；(2S)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]嗎啉；1-苯甲醯基-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-[(3-氟苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-[(4-氟苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]苯甲腈；1-[(3-乙氧基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(三 氟甲氧基)苯基]羰基}六氫吡啶；(2R)-4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2R)-4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2R)-4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(3-溴-5-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(3,5-二溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-[(3-溴-5-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,5-二溴苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(五氟硫基(sulfanyl))苯基]羰基}六氫吡啶；2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(五氟硫基)苯基]羰基}嗎啉；1-[(3-溴-4-甲基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(3-溴-4-甲基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(4-氯吡啶-2-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-氯-2-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；2-(4-氯苯氧基)-3-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5R)-1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5R)-1-(3-溴-5-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3-溴-5-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶；(2S)-4-(3,5-二溴苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5R)-1-(3,5-二溴苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3,5-二溴苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3,5-二甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-(3-溴-5-氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(3-溴-5-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5S)-1-(3,5-二氯苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(4-溴苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3-溴-2,4,5,6-四氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3-環丙基-4,5-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-[3-甲基-4-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(4-乙氧基-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(3-溴-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(3-氯-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-[1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-[3,5-二甲基-4-(丙-2-基氧基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；2-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉；4-[(3-溴-5-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-[(3-溴-5-氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]異喹啉；3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]喹啉；6-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]喹啉；6-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]異喹啉；7-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]異喹啉；7-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-基)羰基]喹啉；1-[(4-環丙基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(4-環丙基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(4-環丙基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基}嗎啉；(5S)-1-(4-環丙基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3-溴-5-氟-4-甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-3,3-二氟-1-(4-氟-3,5-二甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3,4-二氟-5-甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3,5-二溴-4-甲基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(3,4,5-三氟苯甲醯基)六氫吡啶；(5S)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(3,4,5-三氯苯甲醯基)六氫吡啶；(5S)-1-(3,5-二氯-4-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3-氯-4,5-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(3-溴-4,5-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-(3-環丙基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5S)-1-(3-環丙基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-(3-環丙基-4-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5S)-1-(3-環丙基-4-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-(3-環丙基-4,5-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5S)-1-(4-環丙基-3-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(4-環丙基-2,3-二氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-(4-環丙基-3-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2R)-4-(4-環丙基-3-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(4-環丙基-2,3-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2R)-4-(4-環丙基-2,3-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5S)-1-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(3-氯-4-環丙基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(5S)-1-(3-氯-4-環丙基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-(3-氟-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(3R)-1-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3S)-1-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3S)-1-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2R)-4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(3R)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-2-基)羰基]六氫吡啶；1-[(4-氯-3-碘苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-[(4-氟-3-碘苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-1-(1-苯并呋喃-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(5S)-3,3-二氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-{5-甲基-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-{5-甲基-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-[(6-氟萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉；1-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；1-[(3-碘苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-碘苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-(3,4-二氯苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；3,3-二氟-1-(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(2S)-4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(3-溴-4,5-二氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-(3,4,5-三氯苯甲醯基)嗎啉；(2S)-4-(3,5-二氯-4-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(1-苯并呋喃-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-[(3R)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(2S)-4-[(3S)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；1-[(2S)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2R)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-羰基]-3-{5-甲基- [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；2-甲氧基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,6-萘啶；3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉；3-甲基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰 基]吡啶；3-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉；7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉；3-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；1-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉；2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；3-氯-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；2-甲氧基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；3-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)六氫吡啶；3-氯-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1- 基)羰基]吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹啉；6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]異喹啉；1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氟-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-1-基)羰基]六氫吡啶；1-[(3-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氟-5-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氟-4-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 -7-基}六氫吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]喹喏啉；1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1H-吲哚；6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,3-苯并噻唑；1-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基)羰基]六氫吡啶；1-[(3-環丙基-1,2-噁唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基苯基)羰基]六氫吡啶；1-[(2,3-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(5-環丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,5-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]羰基}六氫吡啶；1-[(2,4-二氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,5-二氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]六氫吡啶；1-[(4-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基} 六氫吡啶；1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(6-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(丙-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶；1-[(2,3-二甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-苯并噻吩-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,4-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氟-5-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 -7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基)苯基]羰基}六氫吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1,3-苯并噻唑；1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3-苯基苯基)羰基]六氫吡啶；1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1H-吲唑；1-[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-1H-吲哚；1-[(2,5-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(1-苯并噻吩-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶 -7-基}六氫吡啶；1-[(3-氯-5-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,6-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(5-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氟-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]苯甲腈；2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]-2H-吲唑；2-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]吡啶；1-苯甲醯基-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯-3-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯-5-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶- 7-基}六氫吡啶；1-[(4-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,4-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,3-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(二氟甲基)苯基]羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)羰基]苯甲腈；1-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氟-5-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(4-苯基苯基)羰基]六氫吡啶；1-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯-6-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氟-6-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚；1-(1-苯并呋喃-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-羰基)六氫吡啶；3-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚；1-(1-苯并噻吩-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(3-氯-5-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(4-苯基苯甲醯基)六氫吡啶；3,3-二氟-1-(2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)喹喏啉；3,3-二氟-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(1-苯并噻吩-3-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(2-甲氧基-5-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[4-(二氟甲基)苯甲醯基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(5-氯-2-氟苯甲醯基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(3-甲氧基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(3-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[4-(丙-2-基)苯甲醯基]六氫吡啶；3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(3-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2,3-二氫-1H-茚-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(1-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(6-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-1-(6-氟萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-羰基)-1,3-苯并噻唑；1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[3-(丙-2-基)苯甲醯基]六氫吡啶；3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)六氫吡啶；1-甲基-2-(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚；4-(1-苯并呋喃-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(1-苯并噻吩-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基}嗎啉；4-(3-氯-5-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(1-苯并呋喃-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；2-(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉-4-羰基)喹喏啉；4-(1-苯并噻吩-3-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(2-甲氧基-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-[4-(二氟甲基)苯甲醯基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(5-氯-2-氟苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基}嗎啉；4-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(2-甲氧基吡啶-4-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(3-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[4-(丙-2-基)苯甲醯基]嗎啉；4-(2-氟-5-甲基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(3-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(1-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(6-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(6-氟萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[3-(丙-2-基)苯甲 醯基]嗎啉；3,3-二氟-1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-(3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}嗎啉；(3,5-二溴苯基)(2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎啉基)甲酮-d4；(3-溴-4-氟苯基)(3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲酮-d4；及其醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接受之前藥。
  19. 一種化學實體，其選自由以下組成之群：3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)六氫吡啶；(3R)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)六氫吡啶；(3S)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)六氫吡啶；7-(1-(3-溴苄基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；7-(1-((4’-氯-3,5-二氟-[1,1’-聯苯]-4-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；7-(1-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；1-{[4-(3-氯苯基)-2,6-二氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(2-氯苯基)-2,6-二氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(4-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(3-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(2-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(2-氯-4-氟苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(4-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(3-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(2-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-{3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶；1-{[5-(2-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{4-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶；4-{4-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶 -1-基)甲基]苯基}吡啶；1-{[3-(4-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[3-(3-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[3-(2-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-{4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶；1-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[5-(4-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[3-(2-氯-4-氟苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶；7-(1-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基)苄基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；3-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶；4-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶；1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-1-基甲基)六氫吡啶；1-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-{4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}嗎啉；1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[3-(呋喃-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(六氫吡啶-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶；3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；2-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}吡啶；4-{2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}嗎啉；3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；2,6-二甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲 基]吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(吡咯啶-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基}六氫吡啶；1-{[2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]喹啉；1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,5-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(4-甲基苯基)甲基]六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-苄基-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶； 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚；1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-甲基苯基)甲基]六氫吡啶；N,N-二甲基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯胺；1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶； 1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氟-5-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基苯基)甲基]六氫吡啶；3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚；1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3-甲基苯基)甲基]六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶； 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑；5-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲基]六氫吡啶；1-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶； 1-({3,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基}甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；7-(1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；1-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]甲基}六氫吡啶；2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；1-{[4-(呋喃-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}六氫吡啶；4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]喹啉；1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；5-氯-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；3-氯-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶； 1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3R)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；5-溴-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；5-溴-4-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；3-溴-2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；5-溴-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]嘧啶；1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3R)-1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3S)-1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-溴-2,6-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶； 1-[(5-溴-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-乙基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吲哚；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]甲基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-環丙基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-第三丁基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]異喹啉；1-[(2,3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}六氫吡啶； 1-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]喹啉；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(噻吩-2-基)苯基]甲基}六氫吡啶；1-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶； 1-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-溴-3-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-碘苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3R)-1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈；2-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈；4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈；1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3S)-1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈；1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(4-氯-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；2-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯甲腈； (3R)-1-[(4-氯-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3R)-1-[(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]六氫吡啶；1-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3S)-1-{[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；(3)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]六氫吡啶；3-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶；1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-{[2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶； 1-{[2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；4-{5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}嗎啉；1-[(2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；N,N-二甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺；3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}六氫吡啶；1-[(3-溴-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(3-溴-4,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；1-[(5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶；N,N,4-三甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}六氫吡啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺；及其醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接受之前藥。
  20. 一種醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑；及有效量之至少一種選自以下之化學實體：式(I)化合物： 其中X係-CH2-或-O-；Y係-CH2-或-CF2-；Z係-CH2-或-C(=O)-；R1係選自由以下組成之群之成員：(a)苯基，其未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Ra成員取代；其中Ra各獨立地選自由以下組成之群：-H、-鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2、-SF5、-C3-6環烷基、-吡咯啶、-嗎啉、-六氫吡啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶及-苯基，其中苯基未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Rb成員取代；其中Rb各獨立地選自由以下組成之群：-H、-Cl及-F；或視情況兩個毗鄰Ra成員一起形成環，各視情況未經取代或經一或多個獨立地選自以下之成員取代：-H、-鹵基、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；(b)單環或二環雜芳香族環，各未經取代或經1個、2個、3個或4個Rc成員取代；其中Rc各獨立地選自由以下組成之群：-H、-鹵基、-C1-6烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)環烷基、-環丙基、-嗎啉、-吡咯啶、-4-氯苯氧基，及-苯基，其 視情況未經取代或經-鹵基、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基取代；及(c)雜環烷基環，其視情況未經取代或經一或多個-H、-F或-OCH3取代；R2係-C1-6烷基；及式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥活性代謝物。
  21. 一種醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑；及有效量之至少一種如請求項18之化學實體。
  22. 一種醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑；及有效量之至少一種如請求項19之化學實體。
  23. 一種治療患有或經診斷患有PDE2活性介導病症之個體之方法，其包含向需要該治療之個體投與有效量之至少一種如請求項1、18或19之化學實體。
  24. 如請求項23之方法，其中該個體經診斷患有PDE2活性介導之病症。
  25. 一種調節PDE2活性之方法，其包含使PDE2暴露於有效量之至少一種如請求項1、18或19之化學實體。
  26. 如請求項23、24或25之方法，其中該PDE2係在人類個體中。
  27. 一種治療神經病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1、18或19之化學實體，其中該神經病症選自由以下組成之群：中樞神經系統(CNS)病症、發育病症(developmental disorder)；精神分裂譜系或精神病症；抑鬱症；焦慮症；強迫症；多重人格障礙(dissociative disorder)；破壞、衝動控制或行為障礙；創傷或壓力相關病症；攝食或飲食障礙；睡醒障礙症(sleep-wake disorder)；性功能障礙；物質相關或成癮病症；及人格異常。
  28. 如請求項27之方法，其中該方法係針對該神經病症所致之認知缺陷。
  29. 一種治療神經病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1、18或19之化學實體，其中該神經病症係選自由以下組成之群之後天性病症：譫妄、失智症、年齡相關性認知缺陷、創傷依賴性功能喪失及由於化學療法所致之認知缺損。
  30. 如請求項29之方法，其中該神經病症係由於神經退化疾病所致之失智症。
  31. 如請求項30之方法，其中該神經退化疾病選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、杭丁頓氏病(Huntington’s disease)、路易氏體病(Lewy body disease)、匹克氏病(Pick’s disease)、普里昂疾病(prion disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化、額顳葉退化及皮質基底核退化症。
  32. 如請求項29之方法，其中該年齡相關性認知缺陷係年齡相關性記憶缺損(AAMI)或輕度認知缺損(MCI)。
  33. 如請求項29之方法，其中該創傷依賴性功能喪失選自由以下組成之群：中風、創傷性腦損傷(TBI)、頭部創傷及頭部損傷。
  34. 如請求項33之方法，其中該創傷依賴性功能喪失係運動功能缺損。
  35. 如請求項33之方法，其中該創傷依賴性功能喪失係認知功能缺損。
  36. 一種治療中風復健期間之神經缺陷之方法，其包含：a. 在有需要之個體中風恢復期間向該個體投與PDE2抑制劑；b. 在足以改良神經功能缺損與該神經缺陷相關之神經功能表 現之條件下訓練該個體；c. 將步驟(a)及(b)重複一或多次，藉此使足以改良該表現之訓練量與僅藉由訓練產生者相比減少。
  37. 如請求項36之方法，其中該PDE2抑制劑係如請求項1、18或19中任一項之化學實體。
  38. 如請求項36之方法，其中該缺陷係運動缺陷。
  39. 如請求項36之方法，其中該缺陷係認知缺陷。
  40. 如請求項39之方法，其中該認知缺陷係記憶形成缺陷。
  41. 如請求項40之方法，其中該記憶形成缺陷係長期記憶形成缺陷。
  42. 如請求項36之方法，其中該訓練包含一組針對神經功能之任務。
  43. 如請求項36之方法，其中該投與步驟(a)係結合該訓練步驟(b)進行。
  44. 一種治療周圍病症(peripheral disorder)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1、18或19之化學實體，其中該周圍病症選自由以下組成之群：傳染病、血液疾病、心血管疾病、胃腸病及皮膚病。
  45. 一種治療TBI復健期間之缺陷之方法，其包含：a. 在有需要之個體TBI恢復期間向該個體投與PDE2抑制劑；b. 在足以改良神經功能缺損係由於該缺陷所致之神經功能表現之條件下訓練該個體；c. 將步驟(a)及(b)重複一或多次，藉此使足以改良該表現之訓練量與僅藉由訓練產生者相比減少。
  46. 如請求項45之方法，其中該PDE2抑制劑係如請求項1、18或19中任一項之化學實體。
  47. 如請求項45之方法，其中該缺陷係運動缺陷。
  48. 如請求項45之方法，其中該缺陷係認知缺陷。
  49. 如請求項45之方法，其中該TBI係腦部創傷、頭部創傷或頭部損傷。
  50. 如請求項45之方法，其中該投與步驟(a)係結合該訓練步驟(b)進行。
  51. 一種增強動物技能訓練方案之效率之方法，其包含：a. 向非人類動物投與PDE2抑制劑；b. 在足以改良一或多種技能表現之條件下向該非人類動物提供訓練；及c. 將步驟(a)及(b)重複一或多次，藉此使足以改良該表現之訓練量與僅藉由訓練產生者相比減少。
  52. 如請求項51之方法，其中該動物係服務動物。
  53. 如請求項52之方法，其中該服務動物係狗。
  54. 如請求項51之方法，其中該訓練方案係針對單一技能。
  55. 如請求項51之方法，其中該訓練方案係針對多種技能。
  56. 如請求項51之方法，其中該投與步驟(a)係結合該訓練步驟(b)進行。
  57. 如請求項1之化學實體，其中該化學實體係式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
  58. 如請求項1或2之化學實體，其中X係-CH2-且Y係-CF2-。
  59. 如請求項1或2之化學實體，其中X係-CH2-且Y係-CH2-。
  60. 如請求項1至2及58至59中任一項之化學實體，其中Z係-CH2-。
  61. 如請求項1至2及58至59中任一項之化學實體，其中Z係-C(=O)-。
  62. 如請求項1至2及58至61中任一項之化學實體，其中R2係-CH3。
  63. 如請求項1至2及58至62中任一項之化學實體，其中R1係苯基，其 未經取代或經1個、2個、3個、4個或5個Ra成員取代。
  64. 如請求項1至2及58至63中任一項之化學實體，其中Ra係獨立地選自由以下組成之群之成員：-鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2及-C3-6環烷基。
  65. 如請求項1至2及58至63中任一項之化學實體，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4鹵烷氧基、-CN、-N(CH3)2及-環丙基。
  66. 如請求項1至2及58至63中任一項之化學實體，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-吡咯啶、-嗎啉、-六氫吡啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶或視情況經一或多個-Cl或-F取代之苯基。
  67. 如請求項1至2、58至62及64至66中任一項之化學實體，其中R1係萘-1-基、萘-2-基、6-甲氧基萘-2-基、1-甲氧基萘-2-基、3-甲氧基萘-2-基、6-氟萘-2-基、5,6,7,8-四氫萘-2-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基、2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基、2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1-乙基-1H-吲哚、吲哚、異喹啉、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-基、1-苯并呋喃、1-苯并呋喃-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基或1-苯并噻吩-5-基。
  68. 如請求項1至2、58至62及64至66中任一項之化學實體，其中R1係1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基、1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-異丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-苯并噻唑、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1,5-二甲基- 1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,6-萘啶-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1H-吲哚-3-基、1-異丙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基、2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(吡咯啶-1-基)-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、2,6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-溴-1,3-噻唑-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-嗎啉基噻唑-5-基、2-苯基-1,3-噻唑-5-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、3,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、3-溴-1,2-噁唑-5-基、3-氯吡啶-4-基、3-環丙基異噁唑-5-基、3-氟吡啶-4-基、3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-4-基、4-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-溴-4-甲基吡啶-2-基、5-溴-6-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-3-基、5-環丙基異噁唑-3-基、5-環丙基異噁唑-4-基、5-氟-1H-吲哚-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、N,N,4-三甲基噻唑-2-胺、N,N-二甲基噻唑-2-胺、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3- 基、喹啉-4-基或喹喏啉-2-基。
  69. 如請求項1至2、58至62及64至66中任一項之化學實體，其中R1係烷-2-基、6-氟烷-2-基、烷-3-基、7-甲氧基烷-3-基、2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基或2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基。
  70. 如請求項1至2、58至62及64至66中任一項之化學實體，其中R1係經2個或3個獨立地選自由以下組成之群之Ra成員取代之苯基：-鹵基及-C1-6鹵烷基。
  71. 如請求項1至2、58至62及64至66中任一項之化學實體，其中Z係-C=O，-R1係2,3-二氫-1-苯并呋喃、3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、萘、喹啉或苯基，其中苯基未經取代或經2個、3個或4個Ra成員取代，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4鹵烷氧基、-OCF2H、-CN、-N(CH3)2或-環丙基。
  72. 如請求項1至2、58至62及64至66中任一項之化學實體，其中Z係-CH2，-R1係未經取代或經2個、3個或4個Ra成員取代之苯基，其中Ra係獨立地選自以下之成員：-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-C1-4烷氧基、-CN、-N(CH3)2或-環丙基。
  73. 一種如請求項1、18或19之化學實體之用途，其用於治療PDE2活性介導之病症。
  74. 一種如請求項1、18或19之化學實體之用途，其用於調節PDE2活性。
  75. 一種如請求項1、18或19之化學實體之用途，其用於治療神經病症，其中該神經病症選自由以下組成之群：中樞神經系統(CNS)病 症、發育病症；精神分裂譜系或精神病症；抑鬱症；焦慮症；強迫症；多重人格障礙；破壞、衝動控制或行為障礙；創傷或壓力相關病症；攝食或飲食障礙；睡醒障礙症；性功能障礙；物質相關或成癮病症；及人格異常。
  76. 一種如請求項1、18或19之化學實體之用途，其用於治療神經病症，其中該神經病症係選自由以下組成之群之後天性病症：譫妄、失智症、年齡相關性認知缺陷、創傷依賴性功能喪失及由於化學療法所致之認知缺損。
  77. 如請求項76之用途，其中該神經病症係由於神經退化疾病所致之失智症。
  78. 如請求項77之用途，其中該神經退化疾病選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏病、路易氏體病、匹克氏病、普里昂疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化、額顳葉退化及皮質基底核退化症。
  79. 如請求項76之用途，其中該年齡相關性認知缺陷係年齡相關性記憶缺損(AAMI)或輕度認知缺損(MCI)。
  80. 如請求項76之用途，其中該創傷依賴性功能喪失選自由以下組成之群：中風、創傷性腦損傷(TBI)、頭部創傷及頭部損傷。
  81. 如請求項76之用途，其中該創傷依賴性功能喪失係運動功能缺損。
  82. 如請求項76之用途，其中該創傷依賴性功能喪失係認知功能缺損。
  83. 一種如請求項1、18或19之化學實體之用途，其用於治療中風復健期間之神經缺陷。
  84. 如請求項83之用途，其中該缺陷係運動缺陷。
  85. 如請求項83之用途，其中該缺陷係認知缺陷。
  86. 如請求項85之用途，其中該認知缺陷係記憶形成缺陷。
  87. 如請求項86之用途，其中該記憶形成缺陷係長期記憶形成缺陷。
  88. 一種如請求項1、18或19之化學實體之用途，其用於治療周圍病症，其中該周圍病症選自由以下組成之群：傳染病、血液疾病、心血管疾病、胃腸病及皮膚病。
  89. 一種如請求項1、18或19之化學實體之用途，其用於治療創傷性腦損傷(TBI)復健期間之缺陷。
  90. 如請求項89之用途，其中該缺陷係運動缺陷。
  91. 如請求項89之用途，其中該缺陷係認知缺陷。
  92. 如請求項89之用途，其中該TBI係腦部創傷、頭部創傷或頭部損傷。
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