ES2902806T3 - Composiciones que contienen compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos como inhibidores de PDE2 - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es -CH2- o -O-; Y es -CH2- o -CF2-; ` Z es -CH2- o -C(=O)-; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: (a) fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco miembros de Ra; donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -halo, -C1-6alquilo, - C1-6haloalquilo, -C1-6alcoxi, -C1-6haloalcoxi, -CN, -N(C1-6alquilo)2, -SF5, -C3-6cicloalquilo, -pirrolidina, - morfolina, -piperidina, -pirazol, -furano, -imidazol, -tiofeno, -tiazol, -piridina y -fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco miembros de Rb; donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -Cl y -F; u opcionalmente dos miembros de Ra adyacentes van juntos para formar un anillo, cada uno opcionalmente no sustituido o sustituido con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de: -H, -halo, -C1-6alquilo y -C1-6alcoxi; (b) anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros de Rc; donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -halo, -C1-6alquilo, -C1- 4haloalquilo, -C1-4alcoxi, -N(C1-6alquilo)2,-(C1-6alquilo)cicloalquilo, -ciclopropilo, -morfolina, -pirrolidina, -4- clorofenoxi y -fenilo opcionalmente no sustituido o sustituido con -halo, -C1-6 alquilo y C1-4 alcoxi; y (c) anillo de heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más -Hm -F u -OCH3; y R2 es -C1-6 alquilo, en donde los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi, tioalcoxi, amino y aminoalquilo; y en donde "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, y "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o policíclico fusionado, con puente, o espiro que está saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por estructura de anillo seleccionada de átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones que contienen compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos como inhibidores de PDE2

ANTECEDENTES

Campo

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ciertos compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo sustituidos o sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y su uso en varios métodos, incluyendo el tratamiento de uno o más trastornos, incluidos trastornos neurológicos, trastornos psicóticos, demencia y otras afecciones y enfermedades que implican PDE2.

Descripción de la tecnología relacionada

Las fosfodiesterasas de mamíferos (PDE) son un grupo de enzimas estrechamente relacionadas divididas en 11 familias (PDE1-11) basadas en la especificidad del sustrato, la sensibilidad del inhibidor y, más recientemente, en la homología de secuencia. Las 11 familias están codificadas por 21 genes, proporcionando a varias de las familias multipR “miembros. Todas las PDE de mamíferos comparten un dominio catalítico conservado ubicado en la porción terminal de COOH de la proteína. En PDE que contienen GAF, uno o ambos GAF pueden proporcionar contactos de dimerización. Además, uno de los GAF en cada una de estas proteínas proporciona la unión de cGMP alostérico (PDE2, PDE5, PDE6, PDE11), la unión de cAMP alostérico (PDElO) y la regulación de las funciones del sitio catalítico (PDE2, PDE5, PDE6). Las otras familias de PDE tienen complementos únicos de varios subdominios (UCR, NHR, PAS, asociación de membrana) que contribuyen a la regulación de la actividad. Las PDE 1,2, 3 y 4 se expresan en muchos tejidos, mientras que otras están más restringidas. La homología entre familias sugiere que puede ser posible desarrollar inhibidores selectivos para cada uno de estos subtipos. Numerosos estudios han destacado el papel de las PDE en general, en la modulación de las vías de señalización intracelular que regulan muchos procesos fisiológicos, incluidos los que subyacen a la plasticidad neural, la cognición y la memoria (Menniti et al., 2006, Nat Rev Drug Discov. 5, 660-670). En particular, las PDE desempeñan un papel importante en las vías de transducción de señales intracelulares que involucran a los segundos mensajeros, cAMP y cGMP (fosfodiesterasa 2 y 10, inactivan tanto cAMP como cGMP. Estos nucleótidos cíclicos funcionan como moléculas de señalización intracelular ubicuas en todas las células de mamíferos. Las enzimas PDE hidrolizan cAMP y cGMP rompiendo enlaces fosfodiéster para formar los monofosfatos correspondientes (Bender y Beavo, Pharmacol. Rev., 2006, 58 (3), 488-520). Las actividades de PDE se modulan en coordinación con adenilil ciclasa (AC) y guanilil ciclasa (GC ) actividades a través de efectores directos y vías de retroalimentación, manteniendo así los niveles de cAMP y cGMP dentro de los rangos óptimos para la respuesta a las señales. La capacidad de las señales extracelulares para modular la concentración intracelular de nucleótidos cíclicos permite a las células responder a estímulos externos a través del límite de la membrana celular.

Las cascadas de señalización de nucleótidos cíclicos se han adaptado para responder a una gran cantidad de sistemas de transducción que incluyen receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y canales de iones regulados por voltaje y ligando. Los nucleótidos cíclicos transmiten su señal en la célula a través de una variante de elementos terciarios. Las mejor descritas son la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA) y la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG). La unión del nucleótido cíclico a cada enzima permite la fosforilación de enzimas y proteínas aguas abajo que funcionan como efectores o elementos adicionales en la cascada de señalización. De particular importancia para la formación de memoria es la activación por cAMP de PKA que fosforila la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB). pCREB es un factor de transcripción activado, que se une a loci de ADN específicos e inicia la transcripción de múltiples genes implicados en la plasticidad neuronal. Tanto los estudios in vitro como in vivo han asociado alteraciones en las concentraciones de nucleótidos cíclicos con procesos bioquímicos y fisiológicos vinculados a la función cognitiva (Kelly y Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 222-230). La intensidad de la señal y los niveles de actividad coincidente en una sinapsis son variables establecidas que pueden dar como resultado la potenciación de la transmisión en una sinapsis particular. La potenciación a largo plazo (LTP) es la mejor descrita de estos procesos y se sabe que está modulada por las cascadas de señalización cAMP y cGMP.

Se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 mejoran la potenciación a largo plazo de la transmisión sináptica y mejoran la adquisición y consolidación de la memoria en el reconocimiento de objetos y en las pruebas de reconocimiento social en ratas. También se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 muestran actividad en pruebas de natación forzada y modelos de caja clara/oscura; y para mostrar efectos de tipo ansiolítico en pruebas elevadas de laberinto plus, tablero de agujeros y campo abierto; y para prevenir cambios inducidos por el estrés en la apoptosis y el comportamiento (Boess et al., Neuropharmacology, 2004, 47 (7) 1081-92; Masood et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 690-699). Además, se informa que un inhibidor selectivo de PDE2 es eficaz en la nueva prueba de reconocimiento de objetos, la prueba de reconocimiento social y el laberinto T, un modelo animal de memoria de trabajo (Rutten et al., Eur. J. Neurosa., 2007, 558 (1-3), 107-112). Además, los inhibidores de PDE2 parecen beneficiosos para reducir la ansiedad inducida por el estrés oxidativo, respaldando su uso en el tratamiento de la ansiedad en trastornos psiquiátricos y trastornos neurodegenerativos que provocan estrés oxidativo, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple. (Masood y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008, 326, 369-379).

Dichas observaciones resaltan el interés en inhibir las PDE, incluida PDE2, como un objetivo terapéutico para numerosos trastornos y en la mejora cognitiva. Se han informado diversos inhibidores de la enzima p DE2 de molécula pequeña, por ejemplo, triazolopirazinas sustituidas (H. Lundbeck A/S, Solicitud de patente internacional publicada WO2013/034755, 14 de marzo de 2013 y Solicitud de publicación internacional publicada WO2013/034758, 14 de marzo de 2013), compuestos de piridina (H. Lundbeck A/S, Solicitud de patente internacional publicada WO2013/034761, 14 de marzo de 2013), 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinas (Janssen Pharmaceutica NV, publicación internacional de solicitud de patente internacional WO2013/000924, 3 de enero de 2013), pirazolopirimidinas (Pfizer Inc., solicitud internacional de publicación pública. WO2012/168817, 13 de diciembre de 2012), imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinas (Pfizer Inc., Patente de los Estados Unidos Núm. 8.598.155, 23 de agosto de 2012), (1,2, 4) triazolo[4,3-a]quinoxalinas (Boehringer Ingelheim International GmbH, publicación internacional de solicitud de patente internacional WO2012/104293, 9 de agosto de 2012), quinolinonas (Merck Sharp & Dohme Corp., patente internacional. Solicitud de publicación WO2011/011312, 27 de enero de 2011), imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazinas (Biotie Therapies GmbH, Solicitud de patente internacional Publicación WO2010/054260, 14 de mayo, 2010), triazinas (Biotie Therapies GmbH, Intl. P a. Appl. Publ. WO2010/054253, 14 de mayo de 2010), triazoloftalazinas (Altana Pharma AG, Patente de los Estados Unidos N° 8.106.047, 13 de julio de 2006; Patente de los Estados Unidos N° 7,671.050, 13 de julio de 2006; Patente de los Estados Unidos N° 7,851,472, marzo 9, 2006), benzo[1,4]diazepin-2-onas (Neuro3d, Patente de los Estados Unidos Núm. 7,410,963, 29 de junio de 2005), oxindoles (Pfizer Products Inc., Publicación Internacional de Solicitud de Patente WO2005/041957, 12 de mayo de 2005) e imidazotriazinonas (Bayer AG, Patente de los Estados Unidos Núm.

6.573,263, 27 de junio de 2002 y EP Pat. 1.363,912, 5 de septiembre de 2002).

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de inhibidores potentes de PDE2 con propiedades farmacéuticas deseables, como potencia, exposición, selectividad y perfil de efectos secundarios. La presente invención aborda estas y otras necesidades en la técnica al revelar compuestos[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos como inhibidores de PDE2 potentes y bien tolerados.

SUMARIO

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde

X es -CH² - u -O-;

Y es -CH² - o -CF² -;

Z es -CH² - o -C(=O)-;

R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

(a) fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco miembros Ra ;

donde Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, -halo, -C« alquilo, -C«¡ haloalquilo, -C« alcoxi, -C« haloalcoxi, -CN, -N (C« alquilo)2, -SF^5, -C^3-6 cicloalquilo^, -pirrolidina, -morfolina, -piperidina, -pirazol, -furano, -imidazol, -tiofeno, -tiazol, -piridina, y -fenilo, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco miembros Rb; donde Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, -Cl y -F; u opcionalmente dos miembros adyacentes Ra se unen para formar un anillo, cada uno opcionalmente sustituido o sustituido con uno o más miembros seleccionados independientemente de: -H, -halo, -C« alquilo o -C«¡ alcoxi; (b) anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros Rc ;

donde Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -H, -halo, -C« alquilo, -Cu haloalquilo, -Cu alcoxi, -N(C« alquilo)2. -(C« alquil) cicloalquilo, -ciclopropilo, -morfolina, -pirrolidina, -4-clorofenoxi y -fenilo opcionalmente no sustituido o sustituido con -halo, -Ck¡ alquiloo -Cu alcoxi; y

(c) anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o sustituido con uno o más -H, -F, o -OCHs ; y R2 es -C1-6 alquilo; en donde los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi, tioalcoxi, amino y aminoalquilo; y en donde "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, y "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillos monocíclica, o policíclica fusionada, con puente o espiro que está saturada o parcialmente saturada y tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por estructura de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado de las especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación.

Algunas realizaciones proporcionan composiciones farmacéuticas para tratar una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad PDE2, que comprenden una cantidad eficaz de por lo menos una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones.

Las composiciones farmacéuticas según las realizaciones pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Algunas realizaciones proporcionan un método para tratar a un sujeto que padece o se le diagnostica una enfermedad, trastorno o afección médica mediada por la actividad PDE2, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de una composición como se define en las reivindicaciones.

Las entidades químicas de los compuestos de Fórmula (I) son útiles en una amplia gama de métodos. Los compuestos y profármacos marcados isotópicamente pueden usarse en estudios cinéticos metabólicos y de reacción, técnicas de detección e imagen y tratamientos radiactivos. En ciertas realizaciones, las entidades químicas pueden usarse para inhibir PDE2, en particular; para tratar un trastorno mediado por PDE2, en particular; para mejorar la plasticidad neuronal; para tratar trastornos neurológicos, incluidos trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos y déficits cognitivos asociados con trastornos del sistema nervioso central (SNC); para facilitar la neuroprotección y la neurorecuperación; y para tratar trastornos periféricos, incluidas enfermedades infecciosas, hematológicas, cardiovasculares, gastroenterológicas y dermatológicas. En ciertas realizaciones, las entidades químicas también son útiles como agentes de aumento para mejorar la eficiencia del entrenamiento cognitivo y motor, incluidos los protocolos de entrenamiento de habilidades animales. Las realizaciones pueden dirigirse además a las realizaciones generales y específicas definidas, respectivamente, y por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas a la misma, que se incorporan aquí como referencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La invención puede apreciarse más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción, que incluye los ejemplos. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados se describen en este documento. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Abreviaturas

La especificación incluye numerosas abreviaturas, cuyos significados se enumeran en la siguiente tabla: Tabla 1

Términos y definiciones

El uso de subtítulos como "General", "Química", "Composiciones", "Formulaciones", etc., en esta sección, así como en otras secciones de esta solicitud, es únicamente para conveniencia de referencia y no pretende ser limitante.

General

Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro de un rango aceptable para un valor particular determinado por un experto en la materia, y puede depender en parte de cómo se mide o determina el valor, por ejemplo, las limitaciones de El sistema o técnica de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar un rango de hasta 20%, hasta 10%, hasta 5%, o hasta 1% o menos a cada lado de un valor dado. Alternativamente, con respecto a los sistemas o procesos biológicos, el término "aproximadamente" puede significar dentro de un orden de magnitud, dentro de 5 veces o dentro de 2 veces a cada lado de un valor. Las cantidades numéricas proporcionadas en este documento son aproximadas, a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el término "aproximadamente” o “alrededor de" se puede inferir cuando no se indica expresamente.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento debe referirse a el valor dado real, y también se refiere a la aproximación de dicho valor dado que se deduciría razonablemente en función de la habilidad ordinaria en la técnica, incluidos los equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se da un rendimiento como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad para la que podría obtenerse bajo las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique de manera diferente.

Como se usa en este documento, los términos "un", "una", “el” y "la" deben entenderse en el sentido de singular y plural, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Por lo tanto, "un", "una", “el” y "la" (y las variaciones gramaticales de los mismos cuando corresponda) se refieren a uno o más.

Aunque los elementos o componentes de la invención pueden describirse o reivindicarse en singular, se contempla que el plural esté dentro del alcance de los mismos, a menos que se indique explícitamente la limitación al singular.

Los términos "que comprende" e "que incluye" se usan en este documento en su sentido abierto y no limitativo. Otros términos y frases utilizados en este documento, y sus variaciones, a menos que se indique expresamente lo contrario, deben interpretarse como abiertos, en lugar de limitarse. Como ejemplos de lo anterior: el término "ejemplo" se utiliza para proporcionar ejemplos de casos del tema en discusión, no una lista exhaustiva o limitante del mismo; adjetivos como "convencional", "tradicional", "normal", "criterio", "conocido" y términos de significado similar no deben interpretarse como limitativos del elemento descrito a un período de tiempo dado o a un elemento disponible a partir de un tiempo dado, pero en su lugar debe leerse para abarcar las tecnologías convencionales, tradicionales, normales o de criterio que pueden estar disponibles o conocidas ahora o en cualquier momento en el futuro. Del mismo modo, cuando este documento se refiere a tecnologías que serían evidentes o conocidas por un experto en la materia, dichas tecnologías abarcan aquellas aparentes o conocidas por el experto en la materia ahora o en cualquier momento en el futuro.

La presencia de palabras y frases más amplias, como "una o más", "al menos", "pero no limitado a" u otras frases similares en algunos casos, no se interpretará en el sentido de que el caso más estrecho es intencional o requerido en casos donde tales frases de ampliación pueden estar ausentes. Como resultará evidente para un experto en la materia después de leer este documento, las realizaciones ilustradas y sus diversas alternativas pueden implementarse sin limitarse a los ejemplos ilustrados.

Química

El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático completamente saturado. El resto alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, que también puede representarse estructuralmente por el símbolo, " "), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, ferc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que, a la luz de la habilidad ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento, se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi, tioalcoxi, amino y aminoalquilo.

El término "alquenilo" se refiere a restos alifáticos insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluyen los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1,4-butadienilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.

El término "alquinilo" se refiere a restos alifáticos insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares.

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena sustituyendo opcionalmente hidrógenos con halógenos. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF^s, -CHF2, -CH2F, -CH²CF^3, -CH²CHF^2, -CH²CH²F, -CH²CH²Cl, -CH2CF2CF3 y otros grupos que, a la luz de la habilidad ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.

El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un átomo de oxígeno que une el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal de alcoxi con, respectivamente, NH (o NR), S y SO²

El término "haloalcoxi" se refiere a grupos alcoxi que opcionalmente sustituyen hidrógenos con halógenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, -OCF^3, -OCH2CF^3, -OCH2CHF^2, -OCH2CH2Cl, -OCH2CF2CF^3, -OCH(CH3)CHF² y otros grupos que a la luz de la habilidad ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento, se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.

El término "amino" se refiere al grupo -NH²

El término "alquilamino" se refiere al grupo -NRR', donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno (sin embargo, R y R 'no pueden ser ambos hidrógeno), grupos alquilo y arilo; o R y R', tomados juntos, pueden formar un sistema de anillo cíclico. Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NFenil (CH3), -NHFenil, -\KCH2CH3) (CH3), y similares.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

El término "arilo" se refiere a un carbociclo aromático monocíclico, fusionado o espiro policíclico (estructura de anillo que tiene átomos de anillo que son todos carbono), que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por anillo (los átomos de carbono en grupos arilo se hibridan sp2). Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos:

y similares.

El término "ariloxi" se refiere a un grupo que tiene la fórmula, -O-R, en la que R es un grupo arilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, tal como carbociclo monocíclico, policíclico fusionado, monocíclico puenteado, policíclico puenteado, espirocíclico o espiro policíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Cuando el término cicloalquilo se califica mediante una caracterización específica, tal como monocíclico, policíclico fusionado, policíclico puenteado, espirocíclico y espiro policíclico, entonces dicho término cicloalquilo se refiere solo al carbociclo así caracterizado. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos adecuadamente unidos:

Un "heterocidoalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, fusionado, puenteado o espiro policíclico que está saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos de anillo por estructura de anillo seleccionada de átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura de anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en miembros de anillo de carbono o azufre. Las entidades ilustrativas, en forma de restos debidamente unidos, incluyen:

El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico condensado o policíclico condensado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos de anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos adecuadamente:

Los expertos en la materia reconocerán que las especies de grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.

El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.

El término "heteroátomo" usado aquí se refiere, por ejemplo, a O (oxígeno), S (azufre) o N (nitrógeno). El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, a menos que se especifique lo contrario, la sustitución debe ocurrir en cualquier posición permitida en el sistema. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.

Fórmulas

Cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada aquí pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula general, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en este documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.

Los símbolos, y — se usan para significar la misma disposición espacial en las estructuras químicas que se muestran aquí. Análogamente, los símbolos ......... y ■ " " i se usan como significando la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas aquí.

Compuestos

Como se usa en el presente documento, un "compuesto" se refiere a cualquiera de: (a) la forma realmente mencionada de dicho compuesto; y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser, por ejemplo, en una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, ya sea que dicha forma disociada se derive de R-COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO-tras la disociación en el medio considerado.

Como se usa en el presente documento, el término "entidad química" se refiere colectivamente a un compuesto, junto con los derivados del compuesto, que incluyen sales, quelatos, solvatos, conformadores, complejos no covalentes, metabolitos y profármacos.

En un aspecto, la entidad química se selecciona del grupo que consiste en compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I). De acuerdo con la invención, la entidad química es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable como se define en las reivindicaciones.

En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad a un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma o formas del compuesto R-COOH que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha exposición. En otro ejemplo más, una expresión como "hacer reaccionar una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma químicamente relevante, o formas, de dicha entidad que existe o existe, en el medio en el que tiene lugar tal reacción, con (b) la forma o formas químicamente relevantes del compuesto R-COOH que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción. A este respecto, si dicha entidad se encuentra, por ejemplo, en un entorno acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en el mismo medio y, por lo tanto, la entidad está expuesta a especies como R-COOH (aq) y/o R-COO-(aq), donde el subíndice "(aq)" significa "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. Se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino una mera ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, que incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, miembros básicos de nitrógeno, tales como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactúa o se transforma de acuerdo con las formas conocidas en el medio que contiene el compuesto. Dichas interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomerismo, solvolisis, incluida la hidrólisis, la solvatación, incluida la hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en este documento porque cualquiera de las habilidades ordinarias en la técnica conoce estas interacciones y transformaciones en un medio dado.

En otro ejemplo, un compuesto "zwitteriónico" se engloba aquí haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no se nombra explícitamente en su forma zwitteriónica. Los términos como zwitterion, zwitterions y sus sinónimos compuestos de ion híbrido son nombres estándar respaldados por IUPAC que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. En este sentido, el nombre zwitterion se le asigna la identificación de nombre CHEBI: 27369 por el diccionario de entidades moleculares de Entidades Químicas de Interés Biológico (ChEBI). Como se sabe generalmente, un compuesto de ion híbrido o ion híbrido es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces estos compuestos se denominan por el término "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque este último término es considerado por otras fuentes como un nombre inapropiado. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H 2 NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterion H3NCH2COO-. Los iones bipolares, los compuestos iónicos bipolares, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos están dentro del alcance de esta invención, como lo apreciarían en cualquier caso los expertos en la materia. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las formas de realización que serían reconocidas por los expertos en la técnica, no se dan explícitamente estructuras de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Sin embargo, son parte de las realizaciones de esta invención. No se proporcionan ejemplos adicionales a este respecto en este documento porque cualquiera de los expertos en la técnica conoce las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado.

Los isótopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento químico presente en un compuesto, ya sea específicamente o genéricamente descrito aquí, puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Cualquier fórmula dada en este documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas de los compuestos marcadas isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2 H, 3 H, 1 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl y 125 I, respectivamente.

Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada aquí, la selección de un resto particular de una lista de especies posibles para una variable especificada no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.

A modo de primer ejemplo sobre la terminología del sustituyente, si el sustituyente S1 ejemplo es uno de S1 y S2, y el sustituyente S2 ejemplo es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a realizaciones de esta invención dadas de acuerdo con las opciones S1 ejemplo es S1 y S2 ejemplo es S3 ; S1 ejemplo es S1 y S2 ejemplo es S4 ; S1 ejemplo es S2 y S2 ejemplo es S3 ; S1 ejemplo es S2 y S2 ejemplo es S4 ; y equivalentes de cada una de esas opciones. La terminología más corta “El S1 ejemplo es uno de S1 y S2 y el “ S2 ejemplo es uno de S3 y S4 se usa en consecuencia aquí en aras de la brevedad pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento. La convención anterior dada aquí para los sustituyentes se extiende, cuando corresponda, a miembros tales como R¹ R² R^a R^b R^c R^d X, Y y Z y cualquier otro símbolo sustituyente genérico utilizado en el presente documento.

Además, cuando se da más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las realizaciones de esta invención comprenden los diversos grupos que se pueden hacer a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y equivalentes de las mismas. A modo de segundo ejemplo sobre la terminología del sustituyente, si se describe aquí que el sustituyente S^{^ o} es uno de S^i, S² y S^3, el listado se refiere a realizaciones de esta invención para las cuales el S ^{e ^ o} es Sⁱ ; S ^ ^o es S² ; S i^mple es S³ ; S ^ ^o es uno de Sⁱ y S² ; S i^mple es uno de Sⁱ y S³ ; S^ejemploes uno de S² y S³ ; S ^ ^o es uno de S^i, S² y S³ ; y S ^ ^o es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta "El S^ejemplo es uno de S^i, S² y S³" se usa en consecuencia en este documento por razones de brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento. La convención anterior dada aquí para los sustituyentes se extiende, cuando corresponda, a miembros tales como R^1, R^2, R^a R^c, R^d, X, Y y Z y cualquier otro símbolo sustituyente genérico usado en el presente documento.

La nomenclatura “Cu" con j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, se refiere a realizaciones de esta invención para las cuales todos y cada uno de los miembros de carbono, de i a j, incluidos i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término C^1-3 serefiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (Cⁱ ), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C² ) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C³ ).

El término C™ alquilo serefiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con el número total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n<N<m, con m > n.

Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permiten más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, se refiere aquí a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro y B unidos al primer miembro sustituido.

De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre las asignaciones y la nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en este documento a un conjunto implica, cuando sea químicamente significativo y, a menos que se indique lo contrario, una referencia independiente a las realizaciones de dicho conjunto, y la referencia a todas y cada una de las posibles realizaciones de subconjuntos del conjunto mencionado explícitamente.

El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvolisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)).

Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que preferiblemente no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, es biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Un "metabolito" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. Preferiblemente, el metabolito está en una forma aislada fuera del cuerpo.

Composiciones

El término "composición", como en la composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes activos y los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que forman el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, por combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o por disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y que normalmente no producen reacciones adversas cuando se administran a un animal (p. ej., Humano). El término "farmacéuticamente aceptable" también puede significar aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de EE.UU. U otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales (por ejemplo, mamíferos), y más particularmente en humanos.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y de otro modo biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, como una sustancia inerte, agregada a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, vehículo o diluyentes para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21aEd., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que no es tóxica, es biológicamente tolerable o es biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Ver, en general, GS Paulekuhn et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection basado en Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem 2007, 50, 6665-6672; Berge y col., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Stahl y Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use: 2a edición revisada, Wiley-VCS, Zurich, Suiza (2011). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellos que son farmacológicamente efectivos y adecuados para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebida. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable bases, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

El término "vehículo" se refiere a un adyuvante, vehículo o excipientes, con el que se administra el compuesto. En realizaciones preferidas de esta invención, el vehículo es un vehículo sólido. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

El término "forma de dosificación", como se usa en el presente documento, es la forma en que se administrará la dosis al sujeto o paciente. El medicamento generalmente se administra como parte de una formulación que incluye agentes no médicos. La forma de dosificación tiene características físicas y farmacéuticas únicas. Las formas de dosificación, por ejemplo, pueden ser sólidas, líquidas o gaseosas. Las “formas de dosificación” pueden incluir, por ejemplo, una cápsula, tableta, cápsula, cápsula de gel (cápsula de gel), jarabe, una composición líquida, un polvo, un polvo concentrado, un polvo concentrado mezclado con un líquido, una forma masticable, una forma tragable, una forma soluble, una forma efervescente, granulada y una solución líquida oral. En una realización específica, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida, y más específicamente, comprende una tableta o cápsula.

Como se usa en este documento, el término "inerte" se refiere a cualquier ingrediente inactivo de una composición descrita. La definición de "ingrediente inactivo", como se usa en el presente documento, sigue la de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, tal como se define en 21 CFR 201.3 (b) (8), que es cualquier componente de un producto farmacéutico que no sea el ingrediente activo.

Métodos y Usos

Como se usa en el presente documento, el término "trastorno" se usa indistintamente con "enfermedad" o "afección". Por ejemplo, un trastorno del SNC también significa una enfermedad del SNC o una afección del SNC.

Como se usa en el presente documento, el término "deterioro cognitivo" se usa indistintamente con "disfunción cognitiva" o "déficit cognitivo", todos los cuales se consideran que cubren las mismas indicaciones terapéuticas.

Los términos "tratar", "tratamiento" y "tratado" cubren métodos terapéuticos dirigidos a un estado de enfermedad en un sujeto e incluyen: (i) evitar que ocurra el estado de enfermedad, en particular, cuando el sujeto está predispuesto a estado de enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (ii) inhibir el estado de la enfermedad, por ejemplo, detener su desarrollo (progresión) o retrasar su aparición; y (iii) aliviar el estado de la enfermedad, por ejemplo, provocar la regresión del estado de la enfermedad hasta que se alcanza un punto final deseado. El tratamiento también incluye mejorar un síntoma de una enfermedad (por ejemplo, reducir el dolor, la incomodidad o el déficit), en el que dicha mejora puede estar afectando directamente a la enfermedad (por ejemplo, afectando la causa, transmisión o expresión de la enfermedad) o no afectando directamente la enfermedad.

Como se usa en la presente divulgación, el término "cantidad efectiva" es intercambiable con "cantidad terapéuticamente efectiva" y significa una cantidad o dosis de un compuesto o composición eficaz en el tratamiento de la enfermedad, afección o trastorno particular divulgado en el presente documento y, por lo tanto, "tratar "Incluye producir un efecto preventivo, inhibidor, de alivio o de mejora deseado. En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, "una cantidad efectiva" de al menos un compuesto de acuerdo con la invención se administra a un sujeto (por ejemplo, un mamífero). Una "cantidad efectiva" también significa una cantidad o dosis de un compuesto o composición eficaz para modular la actividad de PDE2 o una ruta de señalización asociada.

La "cantidad efectiva" variará, dependiendo del compuesto, la enfermedad, el tipo de tratamiento deseado y su gravedad, edad, peso, etc.

El término "animal" es intercambiable con "sujeto" y puede ser un vertebrado, en particular, un mamífero y, más particularmente, un ser humano, e incluye un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o un experimento de detección o actividad. Por lo tanto, como puede entender fácilmente un experto en la materia, las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier vertebrado, particularmente un mamífero, y más particularmente, un humano.

Como se usa en este documento, un "animal de control" o un "animal normal" es un animal que es de la misma especie y, por lo demás, comparable a (por ejemplo, edad, sexo similar), el animal que está entrenado en condiciones suficientes para inducir la transcripción -dependencia de la formación de memoria en ese animal.

Por "potenciar", "potenciado" o "potenciando" se entiende la capacidad de potenciar, aumentar, mejorar o hacer mayor o mejor, en relación con lo normal, una acción o efecto bioquímico o fisiológico. Por ejemplo, mejorar la formación de memoria a largo plazo se refiere a la capacidad de potenciar o aumentar la formación de memoria a largo plazo en un animal en relación con (o "comparado con") la formación normal de memoria a largo plazo del animal o los controles. Como resultado, la adquisición de memoria a largo plazo es más rápida o mejor retenida. Mejorar el rendimiento de una tarea cognitiva se refiere a la capacidad de potenciar o mejorar el rendimiento de una tarea cognitiva especificada por un animal en relación con el rendimiento normal de la tarea cognitiva por parte del animal o los controles.

Como se usa en este documento, el término "protocolo de entrenamiento" o "entrenamiento" se refiere a "entrenamiento cognitivo" o "entrenamiento motor".

Ahora se hará referencia a las realizaciones de la presente invención, cuyos ejemplos se ilustran y describen junto con los dibujos y ejemplos que se acompañan. Aunque ciertas realizaciones se describen en el presente documento, se entiende que las realizaciones descritas no pretenden limitar el alcance de la invención. Por el contrario, la presente divulgación está destinada a cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

COMPUESTOS

La presente divulgación proporciona ciertos derivados de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos, que son útiles, por ejemplo, como inhibidores de la actividad enzimática PDE2. Son distintos de las triazolo[1,5-a]pirimidinas (Vernalis Cambridge Limited, Int. Pat. App. WO2004/108136, 16 de diciembre de 2004), y compuestos de metilsulfonilo: Chemical Abstracts Service Registry Number 1381754-80-8, 1381750-79-3, 1381747-28-9, 1381743-97-0, 1240215-31-9, 1240208-98-3, 1240201-99-3, 1240195-90-7, 1240195-65-6, 1240181- 24-1, 1240169-61-2, 1240166-99-7, 1240166-22-6, 1240153-22-3, 1240128-18-0, 1240115-42-7, 1240102-95-7, 1240093­ 87- 1, 1240091-60-4, 1214610-92-0, 1214601-85-0, 1214591-56-6, 1214486-88-0, 1214427-36-7, 958707-04-5, 958706-09-7, 958706-04-2, 958618-14-9, 958596-27-5, 958586-25-9, 958585-88-1, 958583-82-9, 958583-78-3.

En ciertas realizaciones, de Fórmula (I), donde X es -O-, e Y es -CH² -.

En algunas realizaciones, cuando X es -CH² -, Y es -CF² -.

En algunas realizaciones, cuando X es -CH² -, Y es -CH² -.

En algunas realizaciones Z es -CH² -.

En algunas realizaciones, Z es -C(=O)-.

En algunas realizaciones, R2 es -CH

En algunas realizaciones, R1 es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco miembros Ra.

En algunas realizaciones Ra es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, -C^{i - 6}alquilo, -C« haloalquilo, -C«¡alcoxi, -C^i-6 haloalcoxi, -CN, -N(C«alquilo)2^. y -C^3-6 cicloalquilo.

En algunas realizaciones Ra es un miembro seleccionado independientemente de: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -Cu alquilo, -C^1-4 haloalquilo, -C^u alcoxi, -C^u haloalcoxi, -CN, -N(CH3)2, o ciclopropilo.

En algunas realizaciones Ra es un miembro seleccionado independientemente entre: pirrolidina, morfolina, piperidina, pirazol, furano, imidazol, tiofeno, tiazol, piridina, o fenilo sustituido con uno o más -H, - Cl o -F.

En algunas realizaciones dos miembros Ra adyacentes opcionalmente se unen para formar un ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridina, furano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tiazol, tiofeno, pirrol, indol, 1,4-dioano, o un anillo 1,3-dioxolano, cada uno opcionalmente no sustituido o sustituido con uno o más miembros seleccionados independientemente de -H, -halo, -C^{i -6} alquilo o -C^{i -6} alcoxi.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R1 está naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 6-metoxinaftalen-2-ilo, 1-metoxinaftalen-2-ilo, 3-metoxinaftalen-2-ilo, 3- metoxinaftaleno-2-ilo, 6-fluoronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ilo, 2,3-dihidro-1H- inden-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2H-1,3-benzodioxol-4-ilo, 2H-1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-ilo, 1-etil-1H-indol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidro-1-benzofurano 5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ilo, 1-benzofurano, 1-benzofuran-5-ilo, 1,3- benzotiazol-6-ilo, o 1-benzotiofen-5-ilo.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R1 es 1-(1,3-tiazol-2-il) -1H-pirrol-2-ilo, 1-(2-clorofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(3-bromofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1 -(4-isopropilfenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1.3- benzotiazol, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo, 1,5-dimetil-1H- pirazol-4-ilo, 1,6-naftiridin-2-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-etil-1H-pirazol-5-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-isopropil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo, 1 -metil-1 H-indazol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-2-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo, 1-metil-3-(propan-2-ilo)-1H-pirazol, 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-ilo, 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-ilo, 1- fenil-1H-pirazol-4-ilo, 1-fenil-1H- pirazol-4-ilo, 2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-il]metilo, 2-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-5-ilo, 2- (4-clorofenoxi) piridin-3-ilo, 2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-ilo, 2-(pirrolidin-1-ilo)-1,3-tiazol-5-ilo, 2, 4-dimetiltiazol-5-ilo, 2,6-dimetilpiridin-3-ilo, 2-bromo-1,3-tiazol-4-ilo, 2-bromo-1,3-tiazol-5-ilo, 2-metoxipiridina -4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2-metil-2H-indazol-3-ilo, 2-metil-6-(trifluorometil) piridin-3-ilo, 2-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-morfolinotiazol-5-ilo, 2-fenil-1,3-tiazol-5-ilo, 3,5-difluoropiridin-2- ilo, 3,5-dimetil-1-(propan-2-ilo)-1H-pirazol-4-ilo, 3,6-dimetilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, 3 -bromo-1,2-oxazol-5-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 3-ciclopropilisoxazol-5-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5 -il, 3-metilpiridin-2-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 5-bromo-4-metil-1,3-tiazol-2 -il, 5-bromo-4-metilpiridin-2-ilo, 5-bromo-6-metilpiridin-2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, 5-bromopirimidin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-ciclopropilisoxazol-3-ilo, 5-ciclopro pylisoxazol-4-ilo, 5-fluoro-1H-indol-3-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzo[d]tiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, N, N, 4-trimetiltiazol-2-amina, N, N-dimetiltiazol-2-amina, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, quinolin- 2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo o quinoxalin-2-ilo.

Algunas realizaciones están dadas por los compuestos de Fórmula (I) donde R1 es indol, -benzothiophene, pirazol, benzotiazol, benzofurano, oxazol, indazol, bencimidazol, tiazol, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol, -imidazo[1,2-a]piridina, -piridina, -quinoxalina, -quinolina, -isoquinolina, -naftiridina o pirimidina, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro RCmiembros.

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R1 es -3,4-dihidro-2H-benzopirano, -2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, -2.3- dihidro-1-benzofurano, o -1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, cada uno opcionalmente sustituido o sustituido con uno o más -H, -F, o -OCH³

En ciertas realizaciones de Fórmula (I), R1 es croman-2-ilo, 6-fluorocroman-2-ilo, croman-3-ilo, 7-metoxicroman-3-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2-ilo, (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-ilo, o 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo.

Algunas realizaciones están dadas por compuestos de Fórmula (I) en la que R1 es fenilo sustituido con dos o tres miembros Ra seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -H, -halo, y -C^1-6 haloalquilo.

Algunas realizaciones están dadas por los compuestos de Fórmula (I) donde Z es -C=O, -R1 es 2,3-dihidro-1-benzo furano, 3,4-dihidro-2H-1-benzopirano, benzofurano, benzotiofeno, naftaleno, quinolina o fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con dos, tres o cuatro miembros R^a donde Ra es un miembro seleccionado independientemente de: -H, -Cl, -Br, -F, -I, - Cu alquilo, -Cu haloalquilo, -Cu alcoxi, -Cu haloalcoxi, -CN, -N(CH3)2 o -ciclopropilo.

Algunas realizaciones están dadas por los compuestos de Fórmula (I) donde Z es -CH^2, -R1 es fenilo no sustituido o sustituido con dos, tres, o cuatro Ra miembros, donde Ra es un miembro seleccionado independientemente de: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -Cu alquilo, -Cwhaloalquilo, -C-Malcoxi, CN, -N(CH3)2, o ciclopropilo. En ciertas realizaciones, un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los Ejemplos 1-566, como se describe en este documento.

Realizaciones adicionales son proporcionadas por sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I).

Compuestos marcados isotópicamente

La divulgación también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la Fórmula I, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de carbono, cloro, flúor, hidrógeno, yodo, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y tecnecio, incluidos ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ³⁶ Cl, ¹⁸ F, ² H, ³ H, ¹²³ I ¹²⁵ I, ¹³ N, ¹⁵ N, ¹⁵ O, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵Sy ^99m Tc.

Los compuestos de la presente divulgación (y derivados de tales compuestos, tales como sales y profármacos farmacéuticamente aceptables) que contienen los isótopos mencionados anteriormente u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la divulgación. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación son útiles en la distribución de fármacos y sustratos en tejidos y en ensayos de ocupación objetivo. Por ejemplo, los compuestos marcados isotópicamente son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada de emisión de fotón único) y en PET (tomografía de emisión de positrones), como se describe más adelante en este documento.

Derivados

La presente divulgación también proporciona derivados de una entidad química de Fórmula (I), que incluyen, pero no se limitan a, cualquier sal, solvato, conformador o forma cristalina/polimorfo.

Sales

Por consiguiente, en una realización, la divulgación incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), y métodos que usan tales sales.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, boratos, nitratos, propionatos, decanoatos, acrilatos, capilatos, acrilatos, capilatos isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexeno-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, hidroxibenzoatos, hidroxibenzoatos, hidroxibenzoatos, hidroxibenzoatos ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, besilato, mesilato y mesilato de besilato.

Cuando el compuesto de Fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, hidroxmaleico ácido, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, como el ácido glucurónico o el ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico, ácido glutárico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como ejemplos en este documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnología.

Cuando el compuesto de Fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases como las que se dan como ejemplos en el presente documento, y cualquier otra base y mezcla de las mismas que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables en a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnología. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos (tales como N-metil-O-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina), amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas (tales como trometamina, bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina) y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. Solvatos

En otras realizaciones, la divulgación proporciona un solvato de un compuesto de Fórmula (I), y el uso de tales solvatos en los métodos de la presente invención. Ciertos compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener como solvatos. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos.

Más particularmente, los solvatos incluyen aquellos formados a partir de la interacción o complejos de compuestos de la invención con uno o más solventes, ya sea en solución o como una forma sólida o cristalina. Dichas moléculas solventes son aquellas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, etilenglicol y similares. Se pueden usar otros solventes como solvatos intermedios en la preparación de solvatos más deseables, tales como metanol, metil t-butil éter, acetato de etilo, acetato de metilo,(s)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, 1,4- butino-diol y similares. Los hidratos incluyen compuestos formados por la incorporación de una o más moléculas de agua.

Conformadores y formas cristalinas/polimorfos

En otras realizaciones, la divulgación proporciona una forma conformadora y cristalina de un compuesto de Fórmula (I), y el uso de estos derivados en métodos de la presente invención. Un conformador es una estructura que es un isómero conformacional. El isomerismo conformacional es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero diferentes conformaciones (conformadores) de átomos alrededor de un enlace giratorio.

Un polimorfo es una composición que tiene la misma fórmula química, pero diferente estado sólido o estructura cristalina. En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en forma cristalina. Además, ciertas formas cristalinas de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse como cocristales. En otras realizaciones más, los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica o como una forma amorfa.

Profármacos

La divulgación también se refiere a profármacos de los compuestos de Fórmula (I), y al uso de dichos profármacos farmacéuticamente aceptables en los métodos de la presente invención, particularmente métodos terapéuticos. Los profármacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo o ácido carboxílico libre de un compuesto de Fórmula (I). Los ejemplos de residuos de aminoácidos incluyen los veinte aminoácidos naturales, comúnmente designados con símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína de citrulina, homoserina, ornitina y metionina sulfona.

Se pueden producir tipos adicionales de profármacos, por ejemplo, derivatizando grupos carboxilo libres de estructuras de Fórmula (I) como amidas o ésteres de alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen los derivados del amoniaco, las alquilaminas primarias C«y las di(alquil C«) aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen las que se derivan de amoniaco, C^1-3 alquil aminas primarias y di(alquil C^1-2) aminas. Los ejemplos de ésteres de la invención incluyen C« alquilo, C« cicloalquilo, fenilo, y fenil (C« alquil) ésteres. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. Los profármacos también se pueden preparar derivatizando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos como los descritos en Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev.1996, 19, 115-130.

Los derivados de carbamato de los grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Los derivados de carbonato, los ésteres de sulfonato y los ésteres de sulfato de los grupos hidroxi también pueden proporcionar profármacos. Derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi) metilo y (aciloxi) etil éteres, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades de éter, amina o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un aminoácido éster como se describe anteriormente, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describe en Robinson et al., J. Med. Chem 1996, 39, 10-18. Las aminas libres también pueden derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.

Los profármacos pueden determinarse utilizando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica (por ejemplo, Bundgard (ed.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen et al., (Eds.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).

Metabolitos

La presente divulgación también se refiere a un metabolito de un compuesto de Fórmula (I), como se define en el presente documento, y sus sales. La presente divulgación se refiere además al uso de tales metabolitos y sales de los mismos, en métodos de la presente invención, que incluyen métodos terapéuticos.

Los metabolitos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Por ejemplo, los metabolitos aislados pueden ser producidos enzimáticamente y sintéticamente (por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765- 767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; y Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).

COMPOSICIONES

De acuerdo con la invención, los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se usan, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad efectiva de al menos un agente activo de Fórmula (I) como se define en las reivindicacionesn; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Formulaciones y administración

Están disponibles numerosas referencias estándar que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo con la divulgación. Ejemplos de posibles formulaciones y preparaciones están contenidos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editores), publicada por Marcel Dekker, Inc., así como Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593.

Se puede emplear cualquier ruta de administración adecuada para proporcionar a un animal, especialmente un ser humano, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen tabletas, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares.

Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y el propósito para el cual se aplica el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan generalmente en base a solventes reconocidos por personas expertas en la técnica como seguros (GRAS) para ser administrados a un animal. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos como el agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).

Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, un compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejación conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación del fármaco fácilmente controlable y apropiada.

La composición farmacéutica (o formulación) para la aplicación puede empaquetarse de varias maneras, dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que ha depositado en él la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El contenedor también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Además, el contenedor ha depositado en él una etiqueta que describe el contenido del contenedor. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.

Los presentes compuestos pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en tabletas o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.

Las tabletas, los trozos, las píldoras, las cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede agregar un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa, aspartamo o un agente aromatizante como menta, aceite de gaulteria o sabor a cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar, y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y saborizante como el sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.

El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El vehículo o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser provocada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan típicamente incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con una variedad de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos comunes de preparación son el secado al vacío y las técnicas de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones filtradas previamente estériles.

Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.

Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apósitos, o rociarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.

Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también pueden emplearse con vehículos líquidos para formar pastas para untar, geles, pomadas, jabones y similares, para su aplicación directa a la piel del usuario. Dosis

Las dosis útiles de los compuestos de Fórmula (I) se pueden determinar comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosis efectivas en ratones y otros animales a humanos son conocidos en la técnica. Las dosis útiles de los compuestos de fórmula I se pueden determinar comparando su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosis efectivas en ratones y otros animales a humanos son conocidos en la técnica (por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 4,938,949).

Los expertos en la materia pueden determinar las dosis óptimas que se administrarán en los métodos terapéuticos de la presente invención y dependerán de múltiples factores, que incluyen la composición particular en uso, la concentración de la preparación, el modo y el tiempo de administración, y el avance de la enfermedad o afección. Los factores adicionales pueden incluir características sobre el tema que se está tratando, como la edad, el peso, el sexo y la dieta.

En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el rango de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, más específicamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, tal como 10 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, 3 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, 0,5 a 90 mg/kg/día, o 1 a 60 mg/kg/día (o cualquier otro valor o rango de valores en el mismo). El compuesto se administra convenientemente en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene aproximadamente 1 a 1000 mg, particularmente aproximadamente 10 a 750 mg, y más particularmente, aproximadamente 50 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

Preferiblemente, el ingrediente activo debe administrarse para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas del compuesto activo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75 pM, preferiblemente, aproximadamente 1 a 50 pM, y más preferiblemente, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 pM. Esto puede se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución de 0,05 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrada por vía oral como un bolo que contiene aproximadamente 1 a 100 mg del ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseables se pueden mantener mediante infusión continua para proporcionar aproximadamente 0,01 a 5,0 mg/kg/hr o mediante infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0,4 a 15 mg/kg del ingrediente o ingredientes activos.

La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis en sí misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones temporalmente distintas usadas de acuerdo con las composiciones y métodos de la presente invención.

Las cantidades o dosis efectivas de los agentes activos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuenta factores rutinarios, por ejemplo, el modo o vía de administración o entrega de fármacos, el farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y puede ser convenientemente entre 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dicha composición terapéuticamente útil es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz. Una dosis ejemplar está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de agente activo por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, o aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/día en unidades de dosificación únicas o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un rango ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de 1 a 200 mg/día, o aproximadamente 5 a 50 mg/día.

MÉTODOS Y USOS

Usos de compuestos marcados isotópicamente

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método para usar compuestos y profármacos marcados isotópicamente de la presente divulgación en: (i) estudios metabólicos (preferiblemente con 14 C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H); (ii) técnicas de detección o formación de imágenes [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de un solo fotón (SPECT)] que incluyen ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos; o (iii) en tratamiento radiactivo de pacientes.

Los compuestos y profármacos marcados isotópicamente de la divulgación de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente. Un compuesto marcado con 18 F u 1 C puede ser particularmente preferido para PET, y un compuesto marcado con I123 puede ser particularmente preferido para estudios SPECT. La sustitución adicional con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos.

MÉTODOS TERAPÉUTICOS

Generalmente

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención como se definen en las reivindicaciones son útiles en métodos (o en la fabricación de un medicamento para usar en tales métodos) de tratar un trastorno mediado por PDE2a administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención. También son útiles en métodos (o en la fabricación de un medicamento para usar en tales métodos) para mejorar la función cognitiva o motora mediada por PDE2 administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención.

En una realización, la presente divulgación proporciona un método para tratar a un sujeto que padece o se le diagnostica un trastorno mediado por la actividad PDE2, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos una entidad química de la presente divulgación. En una realización adicional, el sujeto es diagnosticado con un trastorno mediado por la actividad PDE2.

Las entidades químicas de la presente divulgación también son útiles para mejorar la plasticidad neuronal, una propiedad esencial del cerebro que puede aumentarse en animales sanos y deteriorarse en numerosos trastornos del SNC. Sin estar limitados por el mecanismo, tales entidades químicas pueden mejorar la función de la ruta de la proteína de unión al elemento de respuesta (CREB) de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) en las células, modulando la transcripción de múltiples genes involucrados en la plasticidad sináptica. Ver, por ejemplo, Tully et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 267-277; Alberini, Physiol. Rev. 2009, 89, 121-145. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para mejorar la plasticidad neuronal, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de una entidad química de la presente invención.

Las entidades químicas de la presente divulgación también son útiles como "agentes" (también denominados "agentes de aumento") para aumentar la eficiencia de los protocolos de entrenamiento, que facilitan la reorganización funcional en "dominios" (o "funciones") en el cerebro. Los protocolos de entrenamiento pueden estar dirigidos a rehabilitar o mejorar una función cognitiva o motora. El protocolo de entrenamiento (entrenamiento cognitivo o motor) induce actividad neuronal en regiones cerebrales específicas y produce un mejor rendimiento de una función cerebral (cognitiva o motora) específica. Las entidades químicas de los agentes de la presente divulgación actúan como "agentes aumentadores", lo que acorta el tiempo en que los métodos de rehabilitación (o mejora) de una función cognitiva o motora dan como resultado un rendimiento mejorado o una ganancia funcional. Tal entrenamiento aumentado, por lo tanto, comprende un protocolo de entrenamiento específico para una función cerebral particular, como la memoria declarativa subyacente, el desempeño de una habilidad motora fina, una función locomotora específica, adquisición del lenguaje, función ejecutiva, etc., y una administración general de las drogas de mejora de vía CREB.

Trastornos neurológicos

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención como se define en las reivindicaciones son útiles en métodos de tratamiento de un trastorno neurológico, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una entidad química de Fórmula (I). En un aspecto específico, los métodos están dirigidos a un déficit cognitivo ("deterioro cognitivo") o un déficit motor ("deterioro motor") asociado con (o "debido a") el trastorno neurológico.

Un trastorno neurológico (o afección o enfermedad) es cualquier trastorno del sistema nervioso del cuerpo. Los trastornos neurológicos se pueden clasificar de acuerdo con la ubicación primaria afectada, el tipo primario de disfunción involucrada o el tipo primario de causa. La división más amplia es entre los trastornos del sistema nervioso periférico (SNP) y los trastornos del sistema nervioso central (SNC) (como los trastornos mentales y psiquiátricos). Los trastornos neurológicos son bien conocidos en la técnica, e incluyen, entre otros, los siguientes trastornos mentales y psiquiátricos:

Neurodesarrollo (o trastornos del "desarrollo"), tales como trastornos de discapacidad intelectual (por ejemplo, síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Down); desordenes comunicacionales; desorden del espectro autista; desorden hiperactivo y deficit de atencion; trastornos específicos de aprendizaje, lenguaje o lectura (p. ej., dislexia); trastornos motores; trastornos del espectro alcohólico fetal (FASD); y otros trastornos del neurodesarrollo;

Espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, como la esquizofrenia, el trastorno esquizotípico (de la personalidad), el trastorno delirante y el trastorno esquizofreniforme, y otros trastornos psicóticos y del espectro de la esquizofrenia;

Trastornos bipolares y relacionados, tales como trastornos bipolares I y II, trastorno ciclotímico y otros trastornos bipolares y relacionados;

Trastornos depresivos, tales como trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente (distimia) y otros trastornos depresivos;

Trastornos de ansiedad, como fobias específicas, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de estrés postraumático (TEPT) y otros trastornos de ansiedad;

Trastornos obsesivo compulsivos y relacionados, como el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno dismórfico corporal y otros trastornos obsesivo compulsivos y relacionados;

Trastornos disociativos, tales como trastorno de identidad disociativo, amnesia disociativa y otros trastornos disociativos;

Trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta, tales como trastornos de conducta, trastorno de personalidad antisocial y otros trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta;

Trastornos relacionados con el trauma y el estrés, como el trastorno de estrés postraumático, los trastornos de adaptación y otros trastornos relacionados con el trauma y el estrés;

Trastornos de alimentación y alimentación, tales como anorexia, bulimia, trastorno de atracones y otros trastornos de alimentación y alimentación;

Trastornos del sueño-vigilia, como insomnio, narcolepsia, parasomnias y otros trastornos del sueñovigilia;

Trastornos sexuales, tales como trastornos de excitación, trastornos del deseo, disfunciones inducidas por sustancias y medicamentos, y otros trastornos sexuales;

Trastornos relacionados con sustancias y adictivos, como los relacionados con alcohol, drogas, estimulantes, opioides, tabaco y trastornos no relacionados con sustancias; y otros trastornos relacionados con sustancias y adictivos; y

Trastornos de personalidad, tales como trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad antisocial, trastorno límite de la personalidad, trastorno de evitación de la personalidad y otros trastornos de la personalidad; y

En realizaciones particulares, el trastorno es esquizofrenia, un trastorno por déficit de atención o un trastorno de ansiedad.

En otras realizaciones, el trastorno neurológico es un trastorno adquirido, en el que la característica clínica primaria es la cognición deteriorada. En otras palabras, es un trastorno en el que el déficit cognitivo primario no ha estado presente desde el nacimiento o la vida muy temprana y, por lo tanto, representa una disminución de un nivel de funcionamiento previamente alcanzado. Dichos trastornos, que pueden denominarse en el presente documento "trastornos cognitivos" o "trastornos neurocognitivos" incluyen uno o más de los siguientes:

Delirio, como delirio de intoxicación por sustancias (o abstinencia), delirio inducido por medicamentos y otras formas de delirio;

Demencias y otras deficiencias cognitivas debido a la infección por VIH o debido a enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Lewy, la enfermedad de Pick, una enfermedad priónica (p. ej., Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ), esclerosis múltiple, degeneración lobular frontotemporal y degeneración corticobasal; demencia debido a una enfermedad vascular ("enfermedad vascular"); y otras demencias y enfermedades neurodegenerativas;

Déficit cognitivo asociado con la edad, incluido el deterioro de la memoria asociado con la edad (AAMI), también conocido como deterioro de la memoria relacionado con la edad (AMI) (Véase, por ejemplo, Crook et al., Devel. Neuropsychol. 1986, 2, 261-276); y los déficits que afectan a los pacientes en las primeras etapas del deterioro cognitivo, como en el deterioro cognitivo leve (DCL) (véase, por ejemplo, Arnáiz y Almkvist, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 34-41), y;

Pérdidas de la función cognitiva dependientes del trauma, tales como enfermedades vasculares debido a un accidente cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico) o isquemia; enfermedad microvascular derivada de diabetes o artrosclerosis; lesión cerebral traumática (TBI), tal como trauma cerebral, que incluye hematoma subdural y tumor cerebral; trauma en la cabeza (cerrado y penetrante); lesión craneal; tumores, tales como cánceres del sistema nervioso, incluidos tumores cerebrales que afectan el lóbulo talámico o temporal; hipoxia e infección viral (p. ej., encefalitis); excitotoxicidad; y convulsiones; y

Deficiencias cognitivas debidas a la quimioterapia, como las deficiencias cognitivas posteriores a la quimioterapia (PCCI); disfunción o deficiencias cognitivas inducidas por quimioterapia; quimio cerebro; o quimio niebla.

Dichos trastornos adquiridos no se limitan necesariamente a impedimentos cognitivos. Por ejemplo, los trastornos relacionados con traumas, como accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, traumatismo craneoencefálico y traumatismo craneoencefálico, también pueden incluir alteraciones en otras funciones neurológicas, como alteraciones en las funciones motoras.

Como se usa en este documento, los términos "trastornos del desarrollo neurológico", "espectro de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos", trastornos bipolares y relacionados, "trastornos depresivos", "trastornos de ansiedad", "trastornos obsesivo compulsivos y relacionados", "trastornos disociativos", "trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta", “trastornos relacionados con el trauma y el estrés", “trastornos de alimentación y alimentación", “trastornos del sueño-vigilia ", “trastornos sexuales", “trastornos relacionados con sustancias y adictivos". “trastornos de la personalidad”, “delirio”, “trastornos neurocognitivos”, “delirio”, “demencias,” y “trauma” incluyen el tratamiento de los trastornos mentales, como se describe en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5; 5a ed., 2013, Asociación Americana de Psiquiatría). El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, los términos descritos en este párrafo pretenden incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.

En otras realizaciones, el trastorno neurológico es un trastorno del movimiento o motor, un grupo que incluye, pero no se limita a: kinesias y síndromes acinético-rígidos, tales como la enfermedad de Parkinson o la degeneración corticobasal; Síndrome de Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad; discinesias, incluidos temblores, como temblor de reposo, temblor postural y temblor intencional); corea, como la de la enfermedad de Huntington; mioclono (incluyendo mioclono generalizado y mioclono focal); tics (incluidos tics simples, tics complejos y tics sintomáticos); distonía síndromes de piernas inquietas; Enfermedad de Wilson; Enfermedad de Hallerworden-Spatz; trastornos de los ganglios basales; trastornos hipercinéticos, hipocinéticos y discinéticos; trastornos del movimiento inducidos por drogas; y otros trastornos del movimiento y motores.

Entrenamiento aumentado

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan agentes de aumento para mejorar la eficacia de los protocolos de entrenamiento, incluidos los protocolos de entrenamiento cognitivo y de entrenamiento motor. Dichos métodos se conocen como "entrenamiento aumentado" y, más particularmente, "entrenamiento cognitivo aumentado" o "entrenamiento motor aumentado".

El entrenamiento (o un "protocolo de entrenamiento") generalmente requiere muchas sesiones para lograr los beneficios deseados, por ejemplo, para rehabilitar un déficit motor o del lenguaje después del accidente cerebrovascular. Esto puede ser costoso y llevar mucho tiempo, disuadiendo el cumplimiento del sujeto y la realización de beneficios del mundo real que perduran con el tiempo. La eficacia de dichos protocolos de entrenamiento se puede mejorar mediante la administración de ciertos agentes (conocidos como agentes de aumento) junto con el protocolo de entrenamiento. (Véanse, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm.

7,868,015; la Patente de los Estados Unidos Núm. 7,947,731; U^s 2008-0188525). Cuando se administran en combinación con protocolos de entrenamiento (o "entrenamiento"), los agentes aumentadores mejoran la reorganización funcional en dominios específicos (o "funciones") en el cerebro.

Los dominios cognitivos (o funciones) que pueden ser objeto de protocolos de capacitación incluyen, entre otros, los siguientes: atención (por ejemplo, atención sostenida, atención dividida, atención selectiva, velocidad de procesamiento); función ejecutiva (por ejemplo, planificación, decisión y memoria de trabajo); aprendizaje y memoria (p. ej., memoria inmediata; memoria reciente, incluyendo memoria libre, memoria con cue y memoria de reconocimiento; y memoria a largo plazo, que puede dividirse en memoria explícita (memoria declarativa), como episódica, semántica y autobiográfica memoria y en memoria implícita (memoria de procedimiento)); lenguaje (p. ej., lenguaje expresivo, incluyendo nomenclatura, recuperación de palabras, fluidez, gramática y sintaxis; y lenguaje receptivo); funciones perceptuales-motoras (p. ej., habilidades incluidas en la percepción visual, visuoconstruccionales, praxis perceptual-motora y gnosis); y cognición social (p. ej., reconocimiento de emociones, teoría de la mente). En realizaciones específicas, la función cognitiva es aprendizaje y memoria, y más particularmente, memoria a largo plazo.

Los dominios motores (o funciones) que pueden ser objeto de protocolos de entrenamiento incluyen, entre otros, aquellos involucrados en el control del cuerpo grueso, la coordinación, la postura y el equilibrio; coordinación bilateral; coordinación de miembros superiores e inferiores; fuerza muscular y agilidad; locomoción y movimiento; planificación motriz e integración; coordinación manual y destreza; habilidades motoras gruesas y finas; y coordinación ojo-mano.

Protocolos de entrenamiento

Los protocolos de entrenamiento (o "módulos") son bien conocidos en la técnica y típicamente comprenden un conjunto de ejercicios distintos que pueden ser específicos del proceso o basados en habilidades: Ver, por ejemplo, Kim et al., J. Phys. Ther. Sci. 2014, 26, 1-6; Allen et al., Parkinsons Dis. 2012, 2012, 1-15; Jaeggi et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2011, 108, 10081-10086; Chein et al., Psychon. Bull. Rev. 2010, 17, 193-199; Klingberg, Trends Cogn. Sci. 2010, 14, 317-324; Owen et al., Nature 2010, 465, 775-778; Tsao et al., J. Pain 2010, 11, 1120­ 1128; Lustig et al., Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173­ 196; Oujamaa et al., Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009, 52, 269-293; Frazzitta et al., Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143; Jaeggi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 6829-6833; Volpe et al., Neurorehabil. Neural Repair 2008, 22, 305-310; Fischer et al., Top. Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12; Jonsdottir et al., Neurorehabil. Neural Repair 2007, 21, 191-194; Stewart et al., J. Neurol. Sci. 2006, 244, 89-95; Krakauer, Curr. Opin. Neurol. 2006, 19, 84-90; Belleville et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006, 22, 486-499; Klingberg et al., J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2005, 44, 177-186; Dean et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000, 81, 409-417; Whitall et al., Stroke 2000, 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, Scand. J. Rehabil. Med. 1999, 31, 250-256; Merzenich et al., Science 1996, 271, 77-81; Merzenich et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1996, 61, 1-8; Rider and Abdulahad, Percept. Mot. Skills 1991, 73, 219-224.

La capacitación específica del proceso se enfoca en mejorar un dominio particular como la atención, la memoria, el lenguaje, la función ejecutiva o la función motora. Aquí el objetivo del entrenamiento es obtener una mejora general que se transfiera de las actividades entrenadas a las actividades no entrenadas basadas en la misma función o dominio cognitivo o motor.

El entrenamiento basado en habilidades tiene como objetivo mejorar el rendimiento de una actividad o habilidad en particular, como aprender un nuevo idioma, tocar un instrumento musical, mejorar la memoria o aprender una habilidad motora fina. Los diferentes ejercicios dentro de dicho protocolo se centrarán en los componentes centrales dentro de uno o más dominios subyacentes a la habilidad. Los módulos para aumentar la memoria, por ejemplo, pueden incluir tareas dirigidas a dominios específicos involucrados en el procesamiento de la memoria, por ejemplo, el reconocimiento y uso de hechos, y la adquisición y comprensión de reglas de conocimiento explícito.

En algunas realizaciones, la batería de ejercicios se administra como parte de una sola sesión de entrenamiento. En un aspecto, el protocolo de entrenamiento comprende múltiples sesiones de entrenamiento, cada una separada por un intervalo discreto. En otro aspecto, el número de sesiones de entrenamiento suficientes para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con el producido por el entrenamiento solo.

En otro aspecto, el agente aumentador es un inhibidor de PDE2, y más particularmente, es una composición de la presente invención, y se administra junto con el entrenamiento. Por "en conjunto" se entiende que el agente aumentador mejora la función de vía CREB durante el entrenamiento. En algunas realizaciones, el déficit es un déficit motor. En otras realizaciones, el déficit es un déficit cognitivo. En otras realizaciones más, el déficit puede incluir tanto un déficit cognitivo como motor. En otros aspectos, la composición se administra antes y durante cada sesión de entrenamiento. En un aspecto, el sujeto es un humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un no humano, y más particularmente, es un primate o un canino.

En un aspecto, una composición de la presente invención se puede usar como un agente aumentador junto con cualquier enfoque psicoterapéutico destinado a modular la función cognitiva en el cerebro, mejorando así la eficacia de dicha terapia al reducir el número de sesiones necesarias para lograr beneficios.

Derrame

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento del accidente cerebrovascular, y en realizaciones más específicas, el tratamiento de las deficiencias motoras o cognitivas durante la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular. El cuidado del accidente cerebrovascular es un continuo temporal que incluye tratamientos inmediatos (agudos) y terapia de rehabilitación posterior.

Los tratamientos agudos se dirigen directamente al daño inicial, como el desencadenado por un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico; Por lo general, implican el uso de agentes para disolver los coágulos y restaurar el flujo sanguíneo para reducir el daño tisular y estabilizar al paciente. La eficacia de los tratamientos agudos generalmente se limita a un período de tiempo corto que se extiende solo unas pocas horas desde el inicio del accidente cerebrovascular.

El enfoque del tratamiento del accidente cerebrovascular pasa a la rehabilitación después de que el paciente se haya estabilizado médicamente. La rehabilitación (también conocida como "rehabilitación del accidente cerebrovascular" o "rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular") se dirige a los déficits cognitivos y motores que persisten después de la lesión por accidente cerebrovascular inicial, con el objetivo de restaurar y recuperar la función neurológica tanto como sea posible para compensar el pérdida de tejido permanente (p. ej., Guía clínica de 1995 del Departamento de Salud y Servicios Humanos sobre rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular).

La rehabilitación del accidente cerebrovascular es típicamente un programa integral coordinado por un equipo de profesionales médicos. Un fisioterapeuta en el equipo, por ejemplo, puede enfocarse en mantener y restaurar el rango de movimiento y fuerza en las extremidades afectadas, maximizar la movilidad al caminar, mejorar la destreza manual y rehabilitar otras funciones motoras y sensoriomotoras. Un profesional de la salud mental puede estar involucrado en el tratamiento de la pérdida de habilidades cognitivas. Los servicios de rehabilitación pueden ocurrir en múltiples entornos, como un hospital de rehabilitación, un centro de atención a largo plazo, una clínica ambulatoria o en el hogar.

Las funciones neurológicas afectadas por un accidente cerebrovascular (y que pueden ser dirigidas durante la rehabilitación) incluyen deficiencias en las funciones cognitivas y motoras. Las alteraciones de la función cognitiva, por ejemplo, pueden manifestarse como déficits en la comprensión del habla o la escritura (afasia); conociendo las palabras correctas pero teniendo problemas para decirlas claramente (disartria); así como déficits en otras funciones cognitivas, como atención, razonamiento, planificación, ejecución y aprendizaje y memoria. Las alteraciones de la función motora, por ejemplo, pueden manifestarse como debilidad (hemiparesia) o parálisis (hemiplejia) en un lado del cuerpo que puede afectar todo el lado o solo el brazo o la pierna; por problemas de equilibrio o coordinación; déficits en las habilidades motoras gruesas, como la marcha y la velocidad al caminar; déficits en las habilidades motoras finas o destreza manual; y déficits en la función de las extremidades superiores e inferiores.

Por consiguiente, la presente divulgación proporciona el uso de un inhibidor de PDE2 en el tratamiento del accidente cerebrovascular, incluida la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, las entidades químicas de la presente invención son útiles durante la rehabilitación del accidente cerebrovascular para tratar los déficit de accidente cerebrovascular (o "déficit post-accidente cerebrovascular") resultantes de funciones neurológicas deterioradas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar un déficit neurológico durante la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular que comprende: (a) administrar a un sujeto que lo necesita un inhibidor de PDE2 durante la recuperación del sujeto del accidente cerebrovascular; (b) proporcionar capacitación al sujeto en condiciones suficientes para mejorar el desempeño de una función neurológica cuyo deterioro se deba al déficit; y (c) repetir los pasos (a) y (b) una o más veces, por lo que la cantidad de entrenamiento suficiente para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con la producida por el entrenamiento solo.

En un aspecto, el inhibidor de PDE2 es una composición de la presente invención. En algunas realizaciones, el déficit es un déficit motor. En otras realizaciones, el déficit es un déficit cognitivo, particularmente, un déficit en la formación de la memoria, y más específicamente, un déficit en la formación de la memoria a largo plazo. En otras realizaciones más, el déficit puede incluir un déficit cognitivo y motor. En otro aspecto, el entrenamiento comprende una batería de tareas dirigidas a la función neurológica. En un aspecto específico, la reducción en la cantidad de entrenamiento es una reducción en el número de sesiones de entrenamiento.

En una realización adicional, dicho paso de administración (a) está junto con dicho paso de entrenamiento (b). En un aspecto, el sujeto es un humano. En otro aspecto, el sujeto ha sido sometido a manipulación de células madre neuronales. En otros aspectos, el compuesto se administra antes y durante cada sesión de entrenamiento. Lesión cerebral traumática

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de la lesión cerebral traumática, y en realizaciones más específicas, el tratamiento de las deficiencias motoras o cognitivas durante la rehabilitación después del trauma inicial. Al igual que la atención del accidente cerebrovascular, el caso de TBI es un continuo temporal que incluye tratamientos inmediatos (agudos) y terapia de rehabilitación posterior.

Por consiguiente, la presente divulgación proporciona el uso de un inhibidor de PDE2 en el tratamiento de TBI, incluso durante la rehabilitación de TBI para tratar los déficits de TBI (o "déficits post-TBI") resultantes de funciones neurológicas deterioradas. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar un déficit neurológico durante la rehabilitación post-TBI que comprende: (a) administrar a un sujeto que lo necesita un inhibidor de PDE2 durante la recuperación del sujeto de TBI; (b) proporcionar capacitación al sujeto en condiciones suficientes para mejorar el desempeño de una función neurológica cuyo deterioro se deba al déficit; y (c) repetir los pasos (a) y (b) una o más veces, por lo que la cantidad de entrenamiento suficiente para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con la producida por el entrenamiento solo.

En un aspecto, el inhibidor de PDE2 es una entidad química de la presente divulgación. En algunas realizaciones, el déficit es un déficit motor. En otras realizaciones, el déficit es un déficit cognitivo, particularmente, un déficit en la formación de la memoria, y más específicamente, un déficit en la formación de la memoria a largo plazo. En otras realizaciones más, el déficit puede incluir un déficit cognitivo y motor. En otro aspecto, el entrenamiento comprende una batería de tareas dirigidas a la función neurológica. En un aspecto específico, la reducción en la cantidad de entrenamiento es una reducción en el número de sesiones de entrenamiento.

En una realización adicional, dicho paso de administración (a) está junto con dicho paso de entrenamiento (b). En un aspecto, el sujeto es un humano. En otro aspecto, el sujeto ha sido sometido a manipulación de células madre neuronales. En otros aspectos, el compuesto se administra antes y durante cada sesión de entrenamiento. Trastornos periféricos

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención como se define en las reivindicaciones son útiles en métodos de tratamiento de trastornos periféricos, es decir, trastornos distintos de un trastorno neurológico primario. Estos usos son compatibles con los estudios de expresión PDE2A y otras observaciones. Ver, por ejemplo, Bayer Healthcare AG, Intl. Palmadita. Appl. Publ. WO/2004/044234, 27 de mayo de 2004; Donzeau-Gouge y col., 2001, J. Physiol. 533, 329-340; Herring et al., 2001, Card. Res. 52: 446-453; Keravis et al., 2000, J Vasc. Res. 37, 235-249; Wolda et al., 1999, J. Histochem. Citoquímica 47, 895-906; Dickinson et al., 1997, Biochem. J. 323: 371­ 377; Fischmeister y col., 1997, J Clin. Invertir. 99, 2710-2718; Houslay et al., 1996, Cell. Señal. 8, 97-110; y Haynes et al., 1996, J. Pharm. Exp. Ther., 276, 752-757.

Por consiguiente, la presente divulgación proporciona métodos para tratar un trastorno periférico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una entidad química de Fórmula (I). Los trastornos periféricos incluyen, entre otros, enfermedades infecciosas, como infecciones bacterianas, fúngicas, protozoarias y virales; enfermedades hematológicas, tales como anemias, trastornos mieloproliferativos, trastornos hemorrágicos, leucopenias, trastornos eosinofílicos, leucemias, linfomas y discrasias de células plasmáticas; enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, enfermedades isquémicas, anritmias auriculares y ventriculares, enfermedades vasculares hipertensivas y aterosclerosis; trastornos gastroenterológicos, tales como enfermedades del esófago, estómago, duodeno, páncreas, intestino e hígado; trastornos dermatológicos, tales como psoriasis, dermatitis, impétigo, foliculitis, melanoma; y otros trastornos periféricos, que incluyen enfermedades renales, en particular insuficiencia renal y enfermedades inflamatorias. Protocolos de entrenamiento de habilidades animales

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas como se define en las reivindicaciones se usan para mejorar la eficiencia de los protocolos de entrenamiento dirigidos a las habilidades cognitivas y motoras en un animal. Tal entrenamiento aumentado reduce el tiempo necesario para adquirir o mejorar una habilidad cognitiva o motora en el animal no humano.

En realizaciones particulares, el animal es un animal no humano y, más particularmente, es un animal de servicio, una categoría que incluye, entre otros, perros, caballos en miniatura y monos capuchinos. Los animales de servicio pueden estar involucrados en el servicio público o privado, y los protocolos de entrenamiento se adaptarán adecuadamente a estas objeciones. Por ejemplo, los protocolos de capacitación dirigidos al servicio público incluyen mantenimiento del orden público, búsqueda y rescate y detección de contrabando, y los protocolos de capacitación dirigidos al servicio privado incluyen seguridad privada, asistencia para discapacitados, atención médica, asistencia psiquiátrica y control de plagas.

El protocolo de entrenamiento puede estar dirigido a una sola habilidad, como la detección de un solo medicamento en un animal de servicio. En otras realizaciones, el protocolo de entrenamiento puede estar dirigido a un conjunto complejo de habilidades, tales como aquellas entrenamiento subyacente de búsqueda y rescate de un animal de servicio; para un conjunto complejo de habilidades, la capacitación comprenderá más de una tarea.

Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para enseñar a un animal no humano una o más habilidades, que comprende (a) administrar a un animal no humano que lo necesita un inhibidor de PDE2; (b) proporcionar entrenamiento al animal en condiciones suficientes para mejorar el rendimiento de dichas una o más habilidades; y (c) repetir los pasos (a) y (b) una o más veces, por lo que la cantidad de entrenamiento suficiente para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con la producida por el entrenamiento solo.

EJEMPLOS PREPARATIVOS

Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora por referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos a seguir.

Esquemas sintéticos

Un experto en la materia reconocerá que, para obtener los diversos compuestos de la presente memoria, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente para que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definieron anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones pueden realizarse entre -78°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.

ESQUEMAA

De acuerdo con el Esquema A, el ácido 5-hidroxinicotínico disponible comercialmente o sintéticamente accesible se hace reaccionar en condiciones de esterificación, por ejemplo tratando una solución de alcohol de ácido 5-hidroxinicotínico con un ácido, a temperaturas elevadas, durante un período de 24 h a 7 días. En un método preferido de ácido 5-hidroxinicotínico se disuelve en MeOH, se trató con H2SO4. y se calienta a reflujo durante un período de 7 días, para proporcionar metil 5-hidroxinicotinato. La hidrogenación de metil 5-hidroxinicotinato, en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd/C, H2 bajo presión, en un disolvente tal como AcOH, a temperaturas que van desde temperatura ambiente a 60° C, permite metil 5-hidroxipiperidina-3-carboxilato. El 5-hidroxipiperidina-3-carboxilato de metilo está protegido con un grupo protector adecuado, como BOC. En un método preferido, el tratamiento de una solución de alcohol de metilo 5-hidroxipiperidina-3-carboxilato de metilo con una base tal como TEA, y similares, dicarbonato de di-ferc-butilo (BOC2O), una temperatura ambiente, durante un período de 8 a 24 h, proporciona un compuesto de fórmula (II). La oxidación de un compuesto de fórmula (II), en condiciones conocidas por un experto en la técnica, tales como condiciones de oxidación de Swern, proporciona un compuesto de fórmula (III). Un compuesto de fórmula (III) se trata en condiciones de fluoración conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, reacción con un agente fluorante como DAST®, Deoxo-Fluor® y similares, en un disolvente como DCM. La posterior saponificación de fluoropiperidinas en condiciones conocidas por un experto en la técnica, proporciona un compuesto de ácido piperidina de fórmula (IV).

ESQUEMA B

Según el esquema B, un compuesto de cianomorfolina de fórmula (VI) está disponible comercialmente o se prepara en dos pasos, utilizando métodos sintéticos convencionales como se describió previamente en OPRD, 2004, 13 (2), 209-224. Por ejemplo, compuestos de 2-aminoetanol disponibles en el mercado o sintéticamente accesibles de fórmula (V), donde PG es bencilo, se hace reaccionar en una adición de Michael con 2-cloroacrilonitrilo, en un disolvente tal como tolueno, Et2O, y similares, a temperaturas que van de -5° C a 40° C, durante un período de 1 a 24 h. La posterior ciclación se logra mediante reacción con una base tal como t-BuOK y similares, en un disolvente tal como THF, tolueno o una mezcla de los mismos, a temperaturas que varían de -5°C a 15°C, durante periodo de 1 a 3 h. Un compuesto de cianomorfolina de fórmula (VI) se hidroliza a un compuesto de ácido carboxílico de morfolina de fórmula (VII), en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de un ácido tal como HCl, H2SO4y similares, en un disolvente tal como tolueno, H2 o, o una mezcla de los mismos, a temperaturas que van desde temperatura ambiente a 95° C, durante un período de 1 a 5 h, para proporcionar un compuesto de una fórmula (VII).

Según el Esquema C, un compuesto de fórmula (XI), donde PG es Cbz, BOC y similares, se prepara a partir de un compuesto de enolato de fórmula (VIII) y un compuesto de cloruro de ácido de fórmula (X). Reacción de 3-oxobutanoato de terc-butilo comercialmente disponible o sintéticamente accesible con cloruro de metilmagnesio, y similares, en un disolvente tal como THF, a una temperatura de 0°C, seguido de la adición de un compuesto de cloruro de ácido de fórmula (X), que se prepara usando métodos conocidos por un experto en la técnica, a temperaturas que varían de 0°C a temperatura ambiente, durante un período de 1 a 24 Hproporciona un compuesto de fórmula (XI). Hidrólisis/descarboxilación de éster catalizado por ácido de un compuesto de fórmula (XI) con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico y similares, en un disolvente tal como tolueno, a temperaturas que varían de 70°C a 100°C, para un período de 6 a 16 h, proporciona un compuesto de fórmula (XII).

ESQUEMAD

De acuerdo con el Esquema D, un compuesto de fórmula (XV), donde PG es BOC, se obtiene en dos pasos por primera reacción de fluoropiperidinas de fórmula (XIII) con un heteroarilo adecuado de fórmula (XIV), donde R2 es Ci-6 alquilo, una base tal como LiHMDS, NaHMDS, LDA, NaH y similares, en un disolvente tal como THF, DCM, DME y similares, a temperaturas de aproximadamente -78 a 0°C, durante un período de aproximadamente 30 min a 2 h. En un método preferido, un compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIV), LiHMDS, en THF, a -78°C, durante un período de 45 minutos. Descarboxilación subsiguiente, bajo condiciones conocidas para un experto en la técnica, por ejemplo, empleando una base tal como LiOH, en un disolvente tal como MeOH, H2O o una mezcla de los mismos, a temperaturas que varían 0-25° C, durante un período de 16 a 24 h, proporciona un compuesto de fórmula (XV).

ESQUEMAE

De acuerdo con el Esquema E, la activación de un compuesto disponible en el mercado o sintéticamente accesible de fórmula (XVI), donde Y es -CH² - o -CF² -; X es -CH² - u -O-; y PG es un grupo adecuado protector tal como Bn, CBZ o BOC, con una tal reactivo tal como CDI, seguido de la reacción con el enolato de un compuesto de fórmula R2 -C(=O)CH en el que R2 es -C« alquilo, y similares, (preparados por la reacción de LDA que se prepara in situ por reacción de diisopropilamina con n-BuLi, en un disolvente tal como THF, a temperaturas de aproximadamente -70°C, durante un período de 1 hora), a temperaturas de aproximadamente -60°C, durante un período de 1 hora, proporciona un compuesto compuesto de fórmula (XVII). En una manera similar, un compuesto de fórmula R2-C(=O)CH en el que R2 es -C« alquilo sustituido con o más pueden emplearse -F miembros. Condensación de 1H-1,2,4-triazol-5-amina con un compuesto de diceto de fórmula (XVII) en un disolvente como AcOH, a temperaturas que oscilan entre 80° Cy 100° C, durante un período de 8 a 24 h, proporciona un compuesto de fórmula (XVIII). La eliminación del grupo protector (PG) se logra mediante el uso de métodos conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, la eliminación del grupo protector de ferc-butilcarbamato (BOC) en un compuesto de fórmula (XVIII) se logra mediante el uso de HCl, TFA o ácido p-toluenosulfónico, en un solvente como MeOH, dioxano o CH2Ch. En una realización preferida, un compuesto de fórmula (XVIII) se trata con TFA o HCl en DCM, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIX).

ESQUEMAF

Se obtiene un compuesto de Fórmula (I), donde Z es -C(=O)-, por reacción posterior de una amina de fórmula (XIX) con un ácido adecuado de fórmula R1-CO2H en condiciones de formación de amida. Un compuesto de fórmula R1-CO2H , donde R1 es como se define en la Fórmula (I), está disponible comercialmente, como se describe, o un ácido arilo, cicloalquilo o heteroaril carboxílico sustituido apropiadamente accesible sintéticamente. En una realización preferida, un compuesto de fórmula (XIX), donde R2 es -CH ya sea como base libre o como una sal ácida, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1-CO2H , en presencia de un agente deshidratante tal como HOBt/EDAC, HATU, HOAT; una base adecuadamente seleccionada como DIPEA, TEA y similares; en un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, como tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, THF, cloruro de metileno y similares; para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). En una realización particularmente preferida, el agente deshidratante es HATU, y la base es DIPEA.

En una realización alternativa, un compuesto de fórmula R1-CO2H (como se describió anteriormente) puede convertirse primero en un compuesto de fórmula R1-COCl, o el compuesto de fórmula R1-COCl es un cloruro de arilo sustituido disponible comercialmente. Un compuesto de fórmula R1-CO2H puede tratarse con cloruro de tionilo en un disolvente tal como tolueno para proporcionar un compuesto de fórmula R1-COCl. Se obtiene un compuesto de Fórmula (I) tratando un compuesto de fórmula R1-COCl con un compuesto de fórmula (XIX), una base orgánica terciaria adecuadamente seleccionada como TEA y similares, en un disolvente como DCM, THF, y similares, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I)

Un compuesto de Fórmula (I), donde Z es -CH2 -, se obtiene por reacción subsiguiente de las aminas de fórmula (XIX) con un aldehido adecuado de fórmula R1 condiciones -CHO bajo Aminación reductora. Los compuestos de fórmula R1-CHO, donde R1 es como se define en la Fórmula (I), están disponibles comercialmente, como se describe, o arilo, cicloalquilo o heteroarilo aldehidos apropiadamente sustituidos sintéticamente accesibles. En una realización preferida un compuesto de fórmula (XIX), ya sea como una base libre o como una sal de ácido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1-CHO, en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares, en un disolvente tal como THF, DCM, MeOH y similares, a temperaturas que varían de 0 a 50°C, durante un período de 1 a 4 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).

Un compuesto de Fórmula (I), se deutera tratando un compuesto no deuterado de Fórmula (I), con solvente deuterado, como CD3OD, en presencia de una base, como DIEA, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente a 50° C, durante un período de 18 a 100 h. Se dan ejemplos de preparaciones en los ejemplos. El nivel de deuteración puede determinarse por análisis de RMN y por espectrometría de masas.

Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente pueden obtenerse como enantiómeros, diastereómeros o regioisómeros individuales, por síntesis enantio, diastero o regioespecífica, o por resolución. Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preparados según los esquemas anteriores se pueden obtener alternativamente como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:1) o como mezclas de diastereómeros o regioisómeros. Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, se pueden aislar enantiómeros individuales utilizando métodos de separación convencionales conocidos por un experto en la materia, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, los isómeros individuales pueden separarse usando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y diversas realizaciones preferidas.

EJEMPLOS

Química:

Al obtener los compuestos descritos en los ejemplos a continuación, y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.

A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se “secaron”, se secaron generalmente sobre un agente secante tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, soluciones y extractos estaban "concentrados", normalmente se concentraban en un evaporador rotativo a presión reducida.

Las reacciones en condiciones de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un CEM Discover-SP con un aparato de reacción de microondas activo, número de modelo 909150, o Biotage Initiator, número de modelo 355302.

La cromatografía instantánea en columna de fase normal (FCC) se realizó sobre sílice (SO2) utilizando cartuchos envasados o preenvasados, eluyendo con los disolventes indicados.

Las LC/MS se obtuvieron en una unidad de separaciones Waters 2695, un detector de absorbancia dual 2487, un Micromass ZQ equipado con una sonda ESI o un LC Waters Acquity™ Ultra performance (UPLC) con detectores PDA eA y SQ.

La HPLC preparativa se realizó en un sistema Shimadzu SIL-10AP utilizando una columna C18 Waters SunFire™ OBD de 30 mm * 100 mm * 2,5 pm (tamaño de partícula) con un gradiente de 15 minutos de acetonitrilo al 10-100% en agua y trifluoroacético al 0,05% ácido agregado como modificador de ambas fases. Los perfiles de elución se monitorizaron por UV a 254 y 220 nm.

Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en una RMN Varian a 400 MHz o Bruker a 400 MHz. Las muestras se analizaron en acetona deuterada ((CDs^CO)), cloroformo (CDCh), metanolC (CD3OD) o dimetilsulfóxido-do (DMSO-d6). Para las muestras de CDCk se usó el pico de resonancia central residual a 7,26 para 1Hpara la asignación de desplazamiento químico para espectros de RMN de 1 H. Para CD3OD, el pico de resonancia central residual a 3,31 para 1H se usó para la asignación de desplazamiento químico y para DMSO-do se utilizó el pico de resonancia central residual a 2,50 ppm para 1H para la asignación de desplazamiento químico. El formato de los datos de 1HNMR a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).

Los nombres químicos se generaron usando ChemDraw Ultra 12,0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, Mass.) O ChemAxon.

Intermedio 1. 2-(5-Metil-r1,2,41triazolor1,5-a1pirimidin-7-il)morfolina

Paso A. 4-bencilmorfolina-2-carbonitrilo. El 2-(bencilamino) etanol (46 g, 304 mmol) y el 2-cloroacrilonitrilo (26,5 g, 304 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió THF(300 ml) seguido de t-BuOK (38,9 g, 330 mmol) en porciones durante 1 h, manteniendo la temperatura de reacción a <2°C. Después de 1 h después de agitar a 0°C, la mezcla se enfrió rápidamente. con sat. aq. NaHCO^s La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación (FCC, SiO^2, (PE/EtOAc = 5/1) proporcionó el compuesto del título (45 g, 73%) como un aceite. 1H RMN (CDCk 400 MHz) 87,36-7,27 (m, 5H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,64-3,53 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H).

Paso B. 4-bencilmorfolina-2-ácido carboxílico. A una solución de 4-bencilmorfolina-2-carbonitrilo (20,2 g, 100 mmol) en tolueno (60 ml) se añadió HCl 6 M (100 ml, 600 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 110°C durante 1,5 Hy luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El sólido se filtró para dar el compuesto del título (22 g, 99%) como un sólido blanco.

Paso C. 1-(4-bencilmorfolin-2-il) butano-1,3-diona. A una solución de i-Pr2NH (7 ml, 50 mmol) en THF(40 ml) se añadió n-BuLi (20 ml, 50 mmol) a 0°C y se agitó durante 0,5 h. La solución se enfrió a -78°C, se añadió acetona (2,9 g, 50 mmol), la mezcla gota a gota se dejó agitar a -78°C durante 1 h. Se añadió gota a gota a -78° Cuna solución de 4-bencilmorfolina-2-ácido carboxílico (5,52 g, 25 mmol) en THF(40 ml) con CDI (4,48 g, 27,5 mmol) agitado durante 3 h. se agitó durante 1 h, y se dejó calentar a temperatura ambiente, luego se neutralizó con ácido crítico al 10%. La mezcla orgánica se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con y aq. NaHCO^s, secado (Na2SO4), filtrado y concentrado a presión reducida. La purificación (FCC, SiO^s, PE/EtOAc, 5/1) proporcionó el compuesto del título (3,5 g, 53%) como un aceite incoloro. 1H Rm N (CDCk 400 MHz) 87,25 a 7,19 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 4,6 a 4,3 (d, 1H), 3,88-3,84 (d, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,01-2,97 (d, 1H), 2,61-2,58 (d, 1H), 2,16-2,10 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 4H).

Paso D. 4-bencil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)morfolina. A una solución de 1-(4-bencilmorfolin-2-il) butano-1,3-diona (3,4 g, 13 mmol) en HOAc (10 ml) se le añadió 4H-1,2,4-triazol-3-amina (1,1 g, 13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 125°C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación (FCC, SiO^2, PE/EtOAc, 2/1) proporcionó el compuesto del título (3,5 g, 87%) como un sólido blanco al concentrar a un pequeño volumen. 1H RMN (CDCk 400 MHz): 88,33 (s, 1H), 7,29 a 7,18 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 5,29 hasta 5,26 (d, 1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,65-3,62 (d, 1H), 3,52-3,48 (d, 1H), 3,42-3,38 (d, 1H), 2,72-2,68 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 1H). Paso E. 2-(5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)morfolina. A una solución de 4-bencil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)morfolina (309 mg, 1,0 mmol) en CH2ClCH2Cl (3,5 ml) se añadió 1 -cloroetil carboncloridato (286 mg, 2 mmol). Después de calentar a reflujo la mezcla durante 2 h , el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h . El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en MeOH y la mezcla se trató con Amberlyst-26® (hidróxido) y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (170 mg, 77%). 1H RMN (DMSO-d^s, 400 MHz) 88,60 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,11 a 5,8 (d, 1H), 4,00-3,97 (d, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,51-2,49 (m, 1H); [M H] = 220.

Separación quiral:

El intermedio racémico 1, (5 g, 22,8 mmol) se resolvió para dar los enantiómeros puros usando un instrumento preparativo SFC con una columna Chiralpak® OZ-H (2 * 25 cm) y eluyendo con 30% de metanol 1:1: ACN (0,1% NH 4 OH)/CO ^2, 100 bar. Se obtuvieron los dos enantiómeros puros: se determinó que el primer compuesto eluido (0,87 mg, > 99% de pureza, 97% ee) era la configuración estéreo (R). Se determinó que el segundo compuesto eluido (1,1 g, > 99% de pureza, > 99% ee) era la configuración(s) estereo. Los enantiómeros purificados se analizaron usando una columna Chiralpak® OZ-H (25 * 0,46 cm) y eluyendo con metanol al 20% (DEA)/CO^{2 ,} 100 bar.

Intermedio 2. 5-met¡l-7-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-[1.2,41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na

Paso A. 3-(3-oxobutanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de ¡-PR2NH (372 ml, 2,6 mol) en THF(850 ml) a -78°C se añadió n-Buli (1040 ml, 2,6 mol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1,5 h, se añadió gota a gota acetona (209 ml, 2,6 mol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 1 Hadicional. Al mismo tiempo, se añadió una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (300 g, 1,3 mol) en THF(1 L) CDI (233,4 g, 1,44 mol) a 0°C y agitado a temperatura ambiente durante 2 h . Esta solución se añadió gota a gota a -78°C y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo/agua y se extrajo con EtOAc (2 x 2 L), la capa de EtOAc se lavó con ácido crítico de 10%, acuosa de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró bajo presión reducida y se purificó (FCC, SÍO^2, PE) para proporcionar el compuesto del título (300 g, 43%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCk 400 MHz) 85,48 (s, 1H), 3,85-4,00 (m, 2H), 2,65-2,81 (m, 2H), 2,20 a 2,30 (m, 1H), 1,96 (s, 3H ), 1,82-1,87 (m, 1H), 1,49-1,62 (m, 3H), 1,36 (s, 9H).

Paso B. 3-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. A una solución de 3-(3-oxobutanoil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (150 g, 0,56 mol) en HOAc (300 ml) se le añadió 4H-1,2,4-triazol-3-amina (47 g, 0,56 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 125°C durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cristalización (PE/EtOAc; 50/1 a 15/1) para proporcionar el compuesto del título (160 g, 90%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCk 400 MHz) 88,42 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,27 a 4,30 (m, 1H), 3,94-3,96 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 1H ), 3,28-3,31 (m, 1H), 3,04-3,09 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,24-2,26 (m, 1H), 1,70-1,89 (m, 3H), 1,45 (s, 9H )

Paso C. 5-Metil-7-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. A una solución de 3-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (160 g, 0,504 mol) en DCM (Se añadieron 800 ml) de HCl/MeOH (800 ml). Después de agitar a 30°C durante 3 h, la mezcla de reacción se filtró y el sólido se recogió y se secó. El sólido recogido se disolvió en MeOH (1 l), se trató con Amberlyst-26® (hidróxido), luego se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (1 L), se basificó con exceso de sólido Na2CO^s, después se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (600 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del título (50,52 g, 46,2%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCl^s, 400 MHz) 88,53 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,27 hasta 3,29 (m, 1H), 2,96-2,99 (m, 1H ), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,48­ 2,53 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 1H). 1,53-1,74 (m, 3H).

Separación quiral:

El intermedio racémico 2 (8 g, 36,8 mmol) se resolvió para dar los enantiómeros puros usando una HPLC preparativa Shimadzu LC-20AP con una columna Chiralcel® OD 250 * 50 mm ID y eluyendo con una mezcla 80/20 de n-hexano y etanol (0,05% IPAm). Se obtuvieron los dos enantiómeros puros: se determinó que el primer compuesto eluido (3,2 g, 97,3% de pureza, 97,6% ee) era la configuración estereo (R). Se determinó que el segundo compuesto eluido (3,1 g, 97,7% de pureza, 96,5% ee) era la (S)-estereoconfiguración. Los enantiómeros purificados se analizaron utilizando un instrumento analítico de HPLC Shimadzu LC-20AB con una columna Chiralcel® OD-H, 250 * 4,6 mm ID y eluyendo con una mezcla 80/20 de n-hexano y etanol (0,05% IPAm).

Intermedio 3. 7-(5.5-D¡fluorop¡per¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-[1.2,41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na

Método A.

Paso A. 5-hidroxinicotinato de metilo. A una solución de 5-hidroxinicotínico ácido (833 g, 5,99 mol) en metanol (6,7 L) se añadió H2SO4(292 ml) gota a gota a una velocidad para mantener la temperatura de la mezcla bajo 30° C. Después de la adición, La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 7 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió agua (4 L) y la mezcla se ajustó a pH 8 con NaHCO3que indujo la precipitación de un sólido blanco. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó al vacío a 60°C durante 3 días para proporcionar el compuesto del título (783 g, 85%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 810,46 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34-8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).

Paso B. 5-hidroxipiperidina-3-carboxilato de metilo. A una solución de 5-hidroxinicotinato de metilo (100 g, 0,65 mol) en AcOH (1000 ml) se añadió Pd/C (20 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 83,62 (s, 3H), 2,68-2,99 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,3 hasta 2,14 (m, 2H), 1,37-1,82 (m, 3 H).

Paso C. 1-ferc-butil 3-metil 5-hidroxipiperidina-1,3-dicarboxilato. A una solución agitada de 5-hidroxipiperidina-3-carboxilato de metilo (300 g, 1,89 mol) en MeOH (3 L) se añadió TEA (382,5 g, 3,78 mol) y BoC2O (412 g, 1,89 mol) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con DCM (3 l). La mezcla se lavó con agua. Sab. ácido crítico (2 l). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 500 ml) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 L) y salmuera (500 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y concentrado bajo presión reducida. La purificación (FCC, SiOs, PE/EtOAc, 30: 1 a 5: 1) proporcionó el compuesto del título (170 g, 35%) como un sólido marrón. 1H RMN (CDCk 400 MHz) 83,95-4,04 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,93-3,11 (m 2H), 2,89-2,92 (m, 1H), 2,57 (sa, 1H), 2,21-2,34 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 1,58-1,71 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

Paso D. 1-ferc-butil 3-metil 5-oxopiperidina-1,3-dicarboxilato. A una solución de cloruro de oxalilo (98 g, 772 mmol) en DCM anhidro (400 ml) se le añadió una solución de DMSO (60,2 g, 772 mmol) en DCM (400 ml) gota a gota a una velocidad tal que mantenga la temperatura de la mezcla por debajo de -60°C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 1-ferc-butil-3-metil-5-hidroxipiperidina-1,3-dicarboxilato (100 g, 386 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a -60°C antes de que se añadiera TEA (195,3 g, 1,93 mol). La solución se agitó adicionalmente durante 1 hora, luego se dejó calentar a temperatura ambiente antes de agregar agua con hielo (1 L). El pH de la mezcla se ajustó a 6 mediante la adición de ácido crítico acuoso. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 L), salmuera (1 L), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. presión para dar el producto crudo como un aceite marrón, que se usó en el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (CDCl^s, 400 MHz) 84,03 (s, 2H), 3,79-3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,5 hasta 3,13 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H ), 2,60-2,67 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).

Paso E. 1-ferc-butil 3-metil 5,5-difluoropiperidina-1,3-dicarboxilato. A una solución de 1-ferc-butil 3-metil 5-oxopiperidina-1,3-dicarboxilato (102 g, 396,8 mmol) en DCM anhidro (600 mL) se le añadió una solución de D^a S^t (95,8 g, 595,2 mmol) en DCM (200 ml) gota a gota a -20°C. La TLC (PE/EtOAc, 2: 1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se enfrió rápidamente con un sat. aq. NH4Cl (1 L). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 300 ml) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml), salmuera (500 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo reducir la presión. La purificación (FCC, SO ^2, PE/EtOAc, 30: 1 a 5: 1) proporcionó el compuesto del título (87 g, 78%) como un aceite marrón. 1H RMN (CDCl^s, 400 MHz) 84,22-4,38 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,76-2,96 (m, 3H), 2,41 (sa, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H ), 1,40 (s, 9H).

Paso F. 1-(ferc-butoxicarbonil)-5,5-difluoropiperidina-3-ácido carboxílico. A una solución de 1-ferc-butil 3-metil 5,5-difluoropiperidina-1,3-dicarboxilato (220 g, 0,79 mmol) en MeOH (1425 ml) y agua (75 ml) se añadió NaOH (48 g, 1,2 mol) en porciones a 0°C. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió agua (1 l). El valor de pH de la mezcla se ajustó a 6 por ácido crítico. El sólido blanco resultante se filtró. La torta del filtro se recogió y se secó en un horno de secado al vacío para proporcionar el compuesto del título (173 g, 83%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCk 400 MHz) 84,17-4,32 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 3H), 2,40-2,42 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).

Paso G. ferc-butil 3,3-difluoro-5-(3-oxobutanoil)piperidina-1-carboxilato. A una solución de diisopropilamina (76 g, 754 mmol) en THF(400 ml) se añadió n-butil litio (301,6 ml, 754 mmol) gota a gota a -70°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a -70°C. Se añadió acetona (43,7 g, 754 mmol) gota a gota a -70°C y la mezcla se agitó durante 1 hora a -70°C. En un matraz separado, a una solución de 1-(ferc-butoxicarbonil)-5, Se añadió ácido 5-difluoropiperidina-3-ácido carboxílico (100 g, 377 mmol) en THF(800 ml) CDI (61,13 g, 377 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó durante 5 ha temperatura ambiente y luego se añadió gota a gota a la solución de enolato a -60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -60°C, y la TLC (PE/EtOAc, 3: 1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (1 l). El valor de pH de la mezcla se ajustó a 6 con sat. aq. ácido crítico La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml) La capa orgánica combinada se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y concentrado bajo presión reducida. La purificación (FCC, S O PE/EtOAc, 50:1 a 3:1) proporcionó el compuesto del título (60 g, 52%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDCk 400 MHz) 815,22 (br s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,17-4,32 (m, 2H), 2,76-2,92 (m, 3H), 2,40-2,42 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

Paso H. ferc-butil 3,3-difluoro-5-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1 -carboxilato. A una solución de ferc-butil 3,3-difluoro-5-(3-oxobutanoil)piperidina-1-carboxilato (80 g, 262 mmol) en AcOH (400 ml) se le añadió 4H-1,2,4-triazol- 3-amina (22 g, 262 mmol) a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 2 h . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (1 l), y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución sat. aq. NaHCO³ (1 L) y salmuera (500 ml), secados (Na2SO4), filtrados y concentrados bajo presión reducida para dar el producto crudo (80 g) como aceite marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (CDCk 400 MHz) 88,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,26-4,44 (m, 3H), 3,81 (s ancho, 1H), 3,32-3,39 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Paso I. 7-(5,5-Difluoropiperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina sa1HCl. A una solución de ferc-butil 3,3-difluoro-5-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato (115 g, 325,8 mmol) en EtOAc (200 ml) se añadió una solución de ácido clorhídrico 4N en EtOAc (600 ml) a 0°C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 3 ha temperatura ambiente. El precipitado blanco resultante se filtró, y la torta del filtro se recogió, y se usó crudo en el siguiente paso.

Paso J. 7-(5,5-Difluoropiperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. Se mezcló la 7-(5,5-difluoropiperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina sal de HCl con D^c M (500 ml) y TEA (200 ml) a 0°C. Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se volvió homogénea. Se añadió agua (300 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml) La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (92 g) como un sólido blanco 1H RMN (DMSO-d^s, 400 MHz) 88,58 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,77 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,15 a 3,23 (m, 1H), 3,09- 3,15 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,32-2,36 (m, 2H); [M H] = 254,1.

Método B.

Paso A. íerc-butil 3,3-difluoro-5-(5-metM-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato. A una solución de 1 -ferc-butil-3-metil 5,5-difluoropiperidina-1,3-dicarboxilato (58,0 g, 207,6 mmol) en THF(1038 mL, 0,2M) enfriado a -78°C se le añadió LÍH^m D^s (207,6 ml, 207,6 mmol, 1 M en THF) gota a gota durante 16 min. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos. antes de añadir 7-cloro-5-metN-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (35,0 g, 207,61 mmol). La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 0°C y se agitó durante 25 minutos. Se añadieron agua (32 ml), MeOH (67 ml) y LiOH (4260 mg, 1245,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0-25°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (500 ml) y se inactivó con H2 O (500 ml) La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación (LC, EtOAc/MeOH/Hexano 45: 5: 50) proporcionó el compuesto del título (62,8 g, 86%) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,37 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,18 (br s, 1H), 3,69-3,80 (m, 1H), 3,37 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 3,20 (br s, 1H), 2,50-2,66 (m, 5H); [M H] = 354,4.

Paso B. 7-(5,5-Difluoropiperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. A una solución de íerc-butil 3,3-difluoro-5-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato (62,8 g, 177,7 mmol) en MeOH (444 ml, 0,4 M) enfriado a 0°C se añadió lentamente HCl 4 N en dioxano (600 ml). La mezcla se agitó a 0-25°C durante 4 Hy se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (58,1 g, 100%) como un sólido beige (sal bis HCl). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,12 (br s, 1H), 9,87 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,08 (tt, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 3,76-3,87 (m, 1H), 3,46-3,66 (m, 2H), 3,31-3,42 (m, 1H), 2,54­ 2,76 (m, 5H); [M H] = 254,4.

Separación quiral:

El intermedio racémico 3 (3,97 g, 15,3 mmol) se resolvió para dar los enantiómeros puros utilizando un instrumento preparativo SFC con una columna Chiralpak® OZ-H (2 * 25 cm) y eluyendo con 25% 1:1 de MeOH:ACN (0,1% NH 4 OH)/CO2, 100 bar. Se obtuvieron los dos enantiómeros puros: se determinó que el primer compuesto eluido (0,51 mg, > 99% de pureza, > 99% ee) era la configuración estereo (R). Se determinó que el segundo compuesto eluido (0,5 g, > 99% de pureza, > 99% ee) era la configuración(s) estereo. Los enantiómeros purificados se analizaron utilizando una columna y eluyendo con metanol al 30%/COChiralpak® OZ-H (25 x 0,46 cm)2, 100 bar. Ejemplo 1. 3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡rim¡d¡n-7-¡l)-1-(naftalen-2-¡lmet¡l)p¡per¡d¡na

A una solución de 5-metil-7-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina * sal de TFA (47,75 mg, 0,14 mmol), N-etil-N -isopropilpropan-2-amina (50,21 |^j L, 0,29 mmol) y 2-naftaldehído (29,26 mg, 0,19 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,50 mL) se agregó NaBH (OAc) 3 (40,00 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 21 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y agua (5 ml) y las capas acuosas se extrajeron en DCM (3 x 5 ml) se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO 4), se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, S¡O2, 0-10% MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (44,1 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,54 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,03 Hz, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,41 Hz, 1H ), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 3,61-3,81 (m, 3H), 3,09 (d, J = 10,16 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,44 (t, J = 9,79 Hz, 1H), 2,20­ 2,34 (m, 1H), 2,05 (br s, 1H), 1,63-1,81 (m, 3H); [M H] = 358,2.

Ejemplo 2. (3R)-3-(5-MetN-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(naftalen-2-ilmetil)piperidina

El ejemplo racémico 1 (112 mg, 0,31 mmol) se resolvió para dar los enantiómeros puros usando un instrumento SFC preparativo Thar 80 con una columna Chiralpak® AD-H, 250 * 30 mm ID 5 jm y eluyendo con MeOH al 30% en supercrítico CO 2 Se obtuvieron los dos enantiómeros puros: al primer compuesto eluido (compuesto del título, 36,5 mg, 65%, 99,2% ee) se le asignó arbitrariamente la configuración estereo (R). Al segundo compuesto eluido (40,7 mg, 72%, 95,2% ee) se le asignó la(s)-estereoconfiguración, Ejemplo 3. Los enantiómeros purificados se analizaron usando un instrumento Shimadzu LC-20AB con un Chiralpak® AS-H, 150 * 4,6 mm ID 5 |jm columna y eluyendo con 10% de 2-propanol en hexanos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) delta = 8,38 (s, 1H), 7,77­ 7,82 (m, 4H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,65-3,85 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H); [M H] = 358,2.

Ejemplo 3. (3S)-3-(5-Metil-[1,2,41triazolo[1,5-a1pirimidin-7-il}-1-(naftalen-2-ilmetil)p¡peridina

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) delta = 8,38 (s, 1H), 7,77-7,82 (m, 4H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,65-3,85 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 3H); [M H1 = 358,2.

Ejemplo 4. (3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) (naftalen-2-il)metanona

A una solución de 5-metil-7-(piperidin-3-il)-[1,2,41triazolo[1,5-a1pirimidina (21,7 mg, 0,10 mmol), DIPEA (80 jL, 0,50 mmol ) en DCM (1 ml), se añadió una solución de cloruro de 2-naftoilo (28,6 mg, 0,15 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se lavó con NaOH acuoso al 10%, se secó (K2CO3), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación (prep-LCMS de fase inversa con un gradiente de disolvente de 5-95% de ACN en agua con 0,1% de TFA añadido) proporcionó el compuesto del título. Las fracciones puras combinadas se concentraron a presión reducida y se neutralizaron con sat. aq. NaHCOs, se extrajo en DCM, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) delta = 8,00 (s, 1H), 7,84-7,96 (m, 3H), 7,58 (dd, J = 6,15, 3,14 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,00-3,69 (m, 2H), 2,73 (br s, 3H), 2,39 (br s, 1H), 1,94-2,14 (m, 1H); [M H] = 372,2. Ejemplo 5. (2,3-d¡h¡dro-1H-inden-5-¡l) (3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona

A una solución de 2,3-dihidro-1H-indeno-5-ácido carboxílico (42,93 mg, 0,26 mmol) en DMF (0,5 ml), se añadió DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol) y 2-(3H-[1, 2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souronio hexafluorofosfato (V) (104,52 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó en un vial sellado a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió 5-metil-7-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a1pirimidina (55,30 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 Hadicionales. La mezcla se diluyó con DMF, se filtró y se purificó (de fase inversa HPLC prep, 15-60% de ACN/H20/0,1% de TFA) para obtener el compuesto del título como la sal de TFA (56 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 8 = 8,56 (br s, 1H) 6,96-7,53 (m, 4H) 3,91­ 4,95 (m, 1H) 3,53-3,85 (m, 1H) 3,21-3,47 (m, 1H) 2,97-3,20 (m, 1H) 2,88 (br s, 4H) 2,63 (s, 3H) 2,13-2,28 (m, 1H) 1,78-2,10 (m, 4H) 1,48-1,75 (m, 2H); [M H] = 362,2.

E je m p lo 6. ÍS W 3 -í5 -M e t¡l-H .2.4 ltr¡a zo lo ri.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l)p ¡pe r¡d ¡n -1 -¡h (na fta len -2 -¡l)m e ta no na

El ejemplo racém¡co 4 (101 mg. 0.27 mmol) se resolv¡ó para dar los enant¡ómeros puros usando un ¡nstrumento SFC preparat¡vo Thar 80 con una columna Ch¡ralpak® AS-H. 250 * 30 mm ID 5 pm y eluyendo con 30% de MeOH en CO 2 supercrít¡co. Se obtuv¡eron los dos enant¡ómeros puros: al pr¡mer compuesto elu¡do (compuesto del título. 35.5 mg. 70%. > 99% ee) se le as¡gnó arb¡trar¡amente la conf¡gurac¡ón estereoscóp¡ca(s). Al segundo compuesto elu¡do (36.1 mg. 71%. 97.7% ee) se le as¡gnó la conf¡gurac¡ón (R) estereo. Los enant¡ómeros pur¡f¡cados se anal¡zaron usando un ¡nstrumento Sh¡madzu LC-20AB con una columna Ch¡ralpak® AS-H. 150 * 4.6 mm ID 5 pmy eluyendo con etanol al 40% en hexanos. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.40-8.60 (m. 1H). 7.80-8.10 (m. 4H).

7.40-7.60 (m. 3H). 7.5 hasta 7.25 (m. 1H). 4.60 -5.00 (m. 1H). 4.20-4.35 (m. 1H). 3.70-3.90 (m. 1H). 3.30-3.50 (m.

1H). 3.10-3.25 (m. 1H). 2.55-2.70 (m. 3H). 2.25-2.40 (m. 1H). 1.70-2.20 (m. 3H); [M H] = 372.1.

Ejemplo 7. í3-í5-Met¡l-H.2.4ltr¡azolor1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) (qu¡nol¡n-4-¡l)metanona

A un v¡al con tapón de rosca

(0.2 ml de una soluc¡ón 0.55 M en DMF. 0.11 mmol) y DIPEA (20 pL. 0.11 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. luego 5-met¡l-7-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-[1.2.4]tr¡azolo[1.5-a]p¡r¡m¡d¡na (0.109 mmol. 0.6 ml de un 0.1817 M Se añad¡ó soluc¡ón en DIPEA y DMF). El v¡al se selló y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se f¡ltró. a 5 pL alícuota tomada y se d¡luyó con 200 pfue tomada L DMF y una analít¡ca de fase ¡nversa-UPLC. Se observó la masa deseada del producto. Poster¡ormente. basado en el t¡empo de retenc¡ón del producto deseado de la UPLC analít¡ca. se recomendó un grad¡ente PREP-HPLC correspondente y el compuesto se pur¡f¡có. Se obtuvo el compuesto del título (15 mg. 29%) como la sal de TFA. [M H] = 373.2.

Se d¡solv¡ó 2-(5-met¡l-[1.2.4]tr¡azolo[1.5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na (50.00 mg. 0.23 mmol) en DCM (1.14 mL) DIPEA (79.45 pL. 0.46 mmol) y se añad¡ó hexafluorofosfato de O-(benzotr¡azol-1-¡l)-W,W,WW-tetramet¡luron¡o (121.04 mg. 0.27 mmol). segu¡do de qu¡nol¡n-2-ác¡do carboxíl¡co (47.39 mg. 0.27 mmol). La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. SO2, 0-5% MeOH/DCM) luego la pur¡f¡cac¡ón por HPLC de fase ¡nversa proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (41.00 mg. 37%). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.69-8.25 (m. 2H). 8.15-7.99 (m. 2H). 7.88-7.81 (m.

1H). 7.80-7.74 (m. 1H). 7.72-7.66 (m. 1H). 7.35-7.23 (m. 1H). 5.45-5.24 (m. 1H). 4.79-4.38 (m. 1H). 4.29-4.00 (m.

1H). 3.89 (d. J = 11.0 Hz. 1H). 3.50-3.39 (m. 1H). 3.31-3.19 (m. 1H). 3.03-2.93 (m. 1H). 2.69-2.57 (m. 3H); [M H] = 375.

Ejemplo 9. í3.3-D¡fluoro-5-í5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l) (3-yodo-4 -metox¡fen¡l)metanona

A una solución de 7-(5,5-difluoropiperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (35 mg, 0,10 mmol) en DCM (0,32 ml ) se añadió TeA (15,94 pl, 0,11 mmol), 3-yodo-4-ácido metoxibenzoico (26,50 mg, 0,10 mmol), HOBt (17,51 mg, 0,11 mmol) y EDCI (21,92 mg, 0,11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción cruda se filtró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 = 8,58 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,41, 2,15 Hz, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,52-4,85 (m, 1H), 4,03 (br s, 2H), 3,88-3,99 (m, 3H), 3,23­ 3,58 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 5H), [M H] = 514,1.

Ejemplo 10. (3R)-1-[(3R)-3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-carbon¡l1-3-(5-metil-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡Dpiperidina

La cromatografía preparativa de fluido supercrítico (SFC) se realizó utilizando una columna WhelkO®-1 de 2,1 cm x 25 cm (S,S) de Regis Technologies en condiciones ¡socráticas utilizando CO2 con 45% de MeOH como codisolvente a 70 ml por minuto, 100 bar y 25°C. Los perfiles de elución se monitorizaron a UV. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,50-8,35 (m, 1H), 7,20-6,77 (m, 5H), 4,92-4,74 (m, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 4,44- 3,97 (m, 2H), 3,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,42-2,62 (m, 8H), 2,47-2,24 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,78 (d, J = 10,2 Hz, 1 H); [M H] = 377,7.

Ejemplo 11. 7-(1-(3-bromobenc¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na

Un 5-metM-7-(p¡per¡d¡n-3-¡lH1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡nmid¡na hidrocloruro (136 mg, 0,53 mmol) suspendido en una mezcla de DCE (1 ml) y Se añadió MeOH (1 ml) DlPEA (280 pL, 1,60 mmol). La suspensión se sonicó hasta que la mezcla se volvió completamente homogénea. A esta solución se añadió 3-bromobenzaldehído (75 pL, 0,64 mmol) seguido de NaBH 3 CN (321 pL, 1,00 mol/L, 0,32 mmol) en THF. La mezcla lechosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con DCM, la mezcla de reacción se lavó con solución sat. NaHCOs y se concentró. La purificación (FCC, SO2, 0-5% MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (75,3 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,62 (s, 2H), 7,82 (br s, 1H), 7,70 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,33-4,47 (m, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,79 (d, J = 11,67 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 11,67 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 11,11 Hz, 1H), 3,06 (br s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,25 (m, 4H); [M H] = 386,1, 388,1.

Ejemplo 12. 7-(1 -((4,-Cloro-3.5-d¡fluoro-[1.1,-b¡fen¡l1-4-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na

Una mezcla que consiste en 7-(1-(4-Bromo-2,6-d¡fluorobenc¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidina (65 mg, 0,15 mmol), Pd(PPhs)4 (18 mg, 0,02 mmol), ácido 4-cloro-fenilborónico (48 mg, 0,31 mmol) y K2CO3 (54 mg, 0,39 mmol) en etilenglicol dimetil éter (1,50 ml), EtOH (0,50 ml) y agua (0,50 ml) se calentaron empleando irradiación de microondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se concentró para dar el material bruto que se purificó (de fase inversa HPLC prep, 20-80% de ACN/H20/0,1% de TFA) para obtener el compuesto del título como el trifluoroacetato de sal (36 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 8 = 8,61 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,41 (br s, 2H), 3,50-3,86 (m, 3H), 2,86-3,26 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,72-2,18 (m, 4 H); [M H] = 454,2, 456,2.

E je m p lo 13. 7 - í1 - í r i .1 ,-b ¡fen ¡ll-4 -¡lm e t¡l)p ¡pe r¡d ¡n -3 -¡l)-5 -m e t¡l-H .2.4 ltr¡azo lo ri.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡na

A 5-met¡l-7-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na clorhidrato (308.00 mg. 1.21 mmol) suspend¡do en 1,2-d¡cloroetano (1.20 mL) y MeOH (1.20 ml) se añad¡ó DIPEA (212 pL. 1.21 mmol) y se son¡có hasta que esté completamente d¡suelto. La soluc¡ón se diluyó a un volumen f¡nal de 3 ml con DCE/MeOH (1:1) para alcanzar una concentrac¡ón f¡nal de 0,40 M. A 1 vial de tapón de rosca dramát¡co que cont¡ene soluc¡ón de p¡r¡m¡d¡na triazolo[1,5-a](250 pL. 0.1 mmol) y[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbaldehído (20 mg. 0,11 mmol) d¡sueltos en DCE/MeOH (110 pL). AcOH (58 pL. 0.1 mmol) y NaBH3CN (100 pL. 1,00 mol/L) d¡suelto en THF. El vial que contenía la mezcla lechosa resultante se selló y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Después del t¡empo necesar¡o, el vial de reacc¡ón se diluyó con 200 pl de DCE/MeOH (1:1). se f¡ltró a través de un S¡O100 mg 2 placa de f¡ltro humedec¡do con 200 pl de DCE/MeOH (1:1) y se eluyó con 200 pL adicionales de DCE/MeOH (1:1). Las soluciones se controlaron por calidad después de la filtración para asegurar la elución del producto y los viales de reacción que contenían material concentrado a presión reducida. En base al tiempo de retención del producto deseado de la UPLC analítica. se recomendó un gradiente PREP-HPLC correspondiente y el compuesto se purificó.

Los Ejemplos 14-39 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 12. con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.

Ejemplo 14. 1 -([4-(3-Clorofen¡l)-2.6-d¡fluorofen¡llmet¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 8.62 (s. 1H). 7.90 (s. 1H). 7,69-7,81 (m. 3H). 7,51-7,58 (m. 2H). 7,21 (s. 1H). 4,41 (br s. 2H). 3,72-4,05 (m. 2H). 3,32-3,65 (m. 2H). 3,12 (br s. 1H). 2.64 (s. 3H). 1,77-2,18 (m. 4H); [M H] = 454,2. Ejemplo 15. 1-([4-(2-Clorofen¡l)-2.6-d¡fluorofen¡llmet¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8,61 (s. 1H). 7,60-7,65 (m. 1H). 7,45-7,52 (m. 3H). 7,40 (d. J = 8,41 Hz. 2H). 7,23 (s. 1H). 3,72-4,66 (m. 4H). 3,51 (br s. 2H). 3,15 (br s. 1H). 2,64 (s. 3H). 1,78-2,19 (m. 4H); [M H] = 454,2.

Ejemplo 16. 1-([4-(4-Clorofenil) fen¡llmet¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8,60 (s. 1H). 7,70-7,85 (m. 4H). 7,62 (d. J = 8,03 Hz. 2H). 7,55 (d. J = 8,41 Hz.

2H). 7,23 (s. 1H). 4,42 (br s. 2H). 3,94 (br s. 1H). 3,50-3,86 (m. 2H). 3,32 (br s. 1H). 3,05 (br s. 1H ). 2,63 (s. 3H).

2,01-2,20 (m. 2H). 1,87 (br s. 2H); [M H] = 418,2.

Ejemplo 17. 1-(r4-í3-Clorofen¡l)fen¡l1met¡l)-3-(5-met¡l-ri.2.41tr¡azolori.5-a1p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 10.02 (br s. 1H). 8.62 (s. 1H). 7.85 (d. J = 7.91 Hz. 2H). 7.79 (s. 1H). 7.70 (d. J = 7.65 Hz. 1H). 7.65 (d. J = 8.03 Hz. 2H). 7.46-7.57 (m. 2H). 7.25 (s. 1H). 4.44 (br s. 2H). 3.71-4.09 (m. 2H). 3.57 (d. J = 9.79 Hz. 1H). 3.35 (d. J = 11.17 Hz. 1H). 3.07 (br s. 1H). 2.65 (s. 3H). 1.79-2.22 (m. 4H); [M H] = 418.2.

Ejemplo 18. 1-(r4-í2-Clorofen¡l)fen¡llmet¡l)-3-(5-met¡l-H.2.4ltr¡azolor1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.04 (br s. 1H). 8.61 (s. 1H). 7.53-7.69 (m. 5H). 7.40-7.50 (m. 3H). 7.26 (s. 1H).

4.46 (br s.2H). 3.96 (br s. 1H). 3.85 (d. J = 11.80 Hz. 1H). 3.58 (d. J = 11.42 Hz. 1H). 3.36 (br s. 1H ). 3.10 (br s. 1H).

2.66 (s. 3H). 1.78-2.25 (m. 4H); [M H] = 418.2.

Ejemplo 19. 1-([4-(2-Cloro-4-fluorofen¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.00 (br s. 1H). 8.57-8.70 (m. 1H). 7.59-7.67 (m. 3H). 7.53-7.59 (m. 2H). 7.48 (dd. J = 6.34. 8.47 Hz. 1H). 7.36 (dt. J = 2.51. 8.47 Hz. 1H). 7.26 (s. 1H). 4.45 (br s. 2H). 3.94 (d. J = 11.17 Hz. 2H).

3.58 (d. J = 12.05 Hz. 1H). 3.36 (d. J = 9.41 Hz. 1H). 3.09 (br s. 1H). 2.62-2.70 (m. 3H). 1.81-2.24 (m. 4H); [M H] = 436.2.

Ejemplo 20. 1-([4-(4-Clorofen¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.16 (br s. 1H). 8.62 (s. 1H). 7.81 (d. J = 8.41 Hz. 2H). 7.67-7.77 (m. 3H). 7.58 (d. J = 8.41 Hz. 2H). 7.23 (s. 1H). 4.47 (br s. 2H). 3.75-4.14 (m. 2H). 3.58 (br s. 1H). 3.41 (br s. 1H ). 3.12 (br s. 1H).

2.65 (s. 3H). 1.76-2.23 (m. 4H); [M H] = 436.2.

Ejemplo 21. 1-([4-(3-Clorofen¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 10,17 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69-7,82 (m, 4H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,47 (br s, 2H), 3,98 (br s, 1H), 3,84 (br s, 1H), 3,57 (br s, 1H), 3,42 (br s, 1H), 3,13 (br s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,22 (m, 4H); [M H] = 436,2.

Ejemplo 22. 1-([4-(2-Clorofen¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,22 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,40­ 7,53 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,77-4,09 (m, 2H), 3,33-3,71 (m, 2H), 3,17 (br s, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,84­ 2,21 (m, 4H); [M H1 = 436,2.

Ejemplo 23. 4-(3-Fluoro-4-[(3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l} p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}p¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,10 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 8,97 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,71-4,09 (m, 2H), 3,58 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,78-2,23 (m, 4H); [M H] = 403,2.

Ejemplo 24. 1-([5-(2-Clorofen¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,19 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,27 Hz, 1H), 7,55-7,68 (m, 2H), 7,40­ 7,52 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 4,47 (br s, 2H), 3,95 (br s, 1H), 3,84 (br s, 1H), 3,57 (br s, 1H), 3,38 (br s, 1H), 3,13 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,79-2,19 (m, 4H); [M H] = 436,2.

Ejemplo 25. 1-([5-(2-Cloro-4-fluorofen¡l)-2-fluorofen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,96-10,24 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,45, 8,85 Hz, 2H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,37 (dt, J = 2,38, 8,47 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,47 (br s, 2H), 3,71-4,09 (m, 2H), 3,58 (br s, 1H), 3,38 (br s, 1H), 3,12 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,77-2,20 (m, 4H); [M H] = 454,2.

Ejemplo 26. 3-(4-Fluoro-3-[(3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l} p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}p¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,98 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,51-8,76 (m, 2H), 8,20 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 7,92-8,00 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 4,89, 7,91 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 9,10 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,51 (br s, 2H), 3,82-4,06 (m, 2H), 3,58 (br s, 1H), 3,46 (br s, 1H), 3,17 (br s, 1H), 2,62-2,70 (m, 3H), 1,81-2,23 (m, 4H); [M H] = 403,2.

Ejemplo 27. 4-(4-Fluoro-3-[(3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡din-1-¡l)met¡l1fen¡l)p¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,85 (d, J = 5,90 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,00 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 9,10 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,52 (br s, 2H), 3,99 (br s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,38-3,66 (m, 2H), 3,17 (br s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,80-2,22 (m, 4H); [M H] = 403,2.

Ejemplo 28. 1-([3-(4-Clorofen¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,06 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,49-7,62 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 4,44 (br s, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,84 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 3,32 (br s, 1H), 3,07 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,79-2,23 (m, 4H); [M H] = 418,2.

Ejemplo 29. 1-([3-(3-Clorofen¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,03 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,44-7,63 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 4,45 (br s, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,84 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 11,17 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 3,07 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,78-2,25 (m, 4H); [M H] = 418,2. Ejemplo 30. 1-([3-(2-Clorofen¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,02 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,52-7,64 (m, 5H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 4,44 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 3,93 (br s, 1H), 3,82 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 3,06 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,79-2,21 (m, 4H); [M H] = 418,2.

Ejemplo 31. 4-(4-[(3-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}p¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,83 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H), 7,97-8,13 (m, 4H), 7,75 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,97 (br s, 1H), 3,81 (d, J = 9,91 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 11,80 Hz, 1H), 3,09 (br s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,80-2,24 (m, 4H); [M H] = 385,3.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,01 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,46-7,63 (m, 6 H), 7,36 (dt, J = 2,32, 8,38 Hz, 1H ), 7,23 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 3,93 (br s, 2H), 3,56 (d, J = 11,42 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 3,06 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,79-2,22 (m, 4H); [M H] = 436,2.

E je m p lo 36. 3 -{3 -F luo ro -4 -[(3 -{5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d¡n -7 -¡l)p ¡pe r¡d ¡n -1 -¡l)m et¡llfen ¡l)p ¡r¡d ¡na

[M Hl = 368.2.

E je m p lo 41. 3 -(5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}-1 -ína fta len -1 -¡lm e t¡l)p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 358.2.

Ejemplo 42. 1-[í4-Cloro-2-met¡lfen¡hmet¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 356.1.

Ejemplo 43. 4-(4-[í3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llfen¡l) morfol¡na

[M Hl = 393.2.

Ejemplo 44. 1-([4-Fluoro-3-ítr¡fluoromet¡l)fen¡llmet¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 394.1.

Ejemplo 45. 1-([3-ÍFuran-2-¡l)fen¡llmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 374.2.

Ejemplo 46. 1-Met¡l-3-[í3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡ll-1H-¡ndol

[M H ] = 361,2.

E je m p lo 47. 3-(5-M et¡l-[1.2.41tr¡azolo [1.5-a1p¡r¡m ¡d¡n-7-¡l}-1-([4-íp¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l1m et¡l}p¡per¡d¡na

[M H] = 391.1.

Ejemplo 48. 3-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 309.1.

Ejemplo 49. 2-(3-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1fen¡l}p¡r¡d¡na

[M H1 = 385.2.

Ejemplo 50. 4-(2-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡

[M H] = 393,2.

Ejemplo 51. 3-fluoro-4-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 327.2.

Ejemplo 52. 2.6-D¡met¡l-3-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na

[M H] = 337,2.

Ejemplo 53. 4-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na

[M H] = 309.1.

Ejemplo 54. 2-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 309.1.

Ejemplo 55. 1-[í2.4-d¡clorofen¡hmet¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 376.1. 378.1.

Ejemplo 56. 3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-í1H-p¡rrol-1-¡l)fen¡l1met¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 373.2.

Ejemplo 57. 1-í1-Benzot¡ofen-2-¡lmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 364.1.

E je m p lo 58. 3 -(5 -M et¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}-1 -[í1 -fen ¡l-1H -p ¡razo l-4 -¡l)m e t¡llp ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 374.2.

Ejemplo 59. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-íp¡rrol¡d¡n-1-¡lM:en¡llmet¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 377.2.

Ejemplo 60. 1-[í2.5-d¡clorofen¡hmet¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 376.1. 378.1.

Ejemplo 61. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([2-í1H-p¡razol-1-¡l)fen¡llmet¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 374.2.

Ejemplo 62. 1-[í4-Cloro-2-metox¡fen¡l)met¡ll-3-(5-

[M H] = 372,1.

Ejemplo 63. 1-[í3-Metox¡-4-met¡lfen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H ] = 352,2.

E je m p lo 64. 1-[í2.4-D ¡m etox¡fen¡l)m et¡l1-3-(5-m et¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m ¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H] = 368.2.

Ejemplo 65. 1-í2H-1.3-Benzod¡oxol-4-¡lmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 352.2.

Ejemplo 66.1-[í2.6-d¡clorofen¡hmet¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 376.1. 378.1.

Ejemplo 67. 1-([2-í1H-Im¡dazol-1-¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}p¡per¡d¡na

[M H1 = 374.2.

Ejemplo 68.1-[í4-Clorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 342.1.

E je m p lo 69. 2 -[í3 -(5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡n -1 -¡l)m e t¡llqu ¡no l¡na

[M H] = 359.2.

Ejemplo 70. 1-[í2-metox¡fen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 338.2.

Ejemplo 71. 1-[í4-Cloro-2.6-d¡fluorofen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 378.1.

Ejemplo 72. 1-[í2.5-D¡metox¡fen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 368.2.

Ejemplo 73. 1-í2.3-D¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-¡lmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lo)p¡per¡d¡na

[M H l = 366.2.

[M H ] = 360,1.

E je m p lo 80. 3-(5-M et¡l-[1.2.41 tr¡azo lo [1.5-a1p¡r¡m ¡d¡n-7-¡l)-1 -([4 -Íp ropan-2-¡lox i)fen¡l1m et¡l)p ¡per¡d ¡na

[M H] = 366.2

Ejemplo 81. 1-[í2-Fluoro-3-metox¡fen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 356.2.

Ejemplo 82. 1-[í4-Fluorofen¡hmet¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 326.2.

Ejemplo 83. 1-[í4-Cloro-3-fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 360.1.

Ejemplo 84. 3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-([4-ípropan-2-¡l)fen¡l1met¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 350.2.

E je m p lo 85. 1 -[í4 -M etox¡-2 -m e t¡lfen ¡l)m e t¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 352.2.

Ejemplo 86.1-[í3-Cloro-4-metox¡fen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 372.2.

Ejemplo 87. 4-[í3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡ll-1H-¡ndol

[M Hl = 347.2.

Ejemplo 88.1-[í3-metox¡fen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 338.2.

Ejemplo 89. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-[í2-met¡lfen¡l)met¡llp¡per¡d¡na

[M H l = 322.2.

E je m p lo 90. M A /-D ¡m et¡l-4 -[í3 -(5 -m et¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d¡n -7 -¡l}p ¡per¡d ¡n -1 -¡l)m et¡llan ¡l¡na

[M H] = 351.2.

Ejemplo 91. 1-[í3.4-D¡fluorofen¡hmet¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 344.2.

Ejemplo 92. 1-([2-Fluoro-4-ítr¡fluoromet¡l)fen¡llmet¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 394.1.

Ejemplo 93. 1-[(3.4-D¡met¡lfen¡hmet¡ll-3-f5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 336.2.

Ejemplo 94. 1-[í4-Metox¡fen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 338.2.

Ejemplo 95. 1-[í3-Fluoro-5-met¡lfen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-p¡per¡d¡na

[M Hl = 340.2.

E je m p lo 96. 1 -([2 -M e tox¡-5 -íp ropan -2 -¡l)fen ¡llm e t¡l}-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

[M H l = 374.2.

E je m p lo 101. 3 -(5 -M et¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}-1 -[í3 -m e t¡lfen ¡l)m e t¡llp ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 322.2.

Ejemplo 102. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([2-ítr¡fluoromet¡lM:en¡llmet¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 376.2.

Ejemplo 103. 1-[í2-Fluoro-4-metox¡fen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 356.2.

Ejemplo 104. 1-í1-Benzofuran-2-¡lmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 348.2.

Ejemplo 105. 1-[í2.5-D¡fluorofen¡hmet¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H l = 344.2.

E je m p lo 106. 3-(5 -M et¡l-[1.2.41 tr¡azolo [1.5-a1p¡r¡m ¡d¡n-7-¡l}-1 -([4 -ítr¡fluorom et¡lM :en¡l1met¡l}p¡per¡d¡na

[M H] = 376.2.

Ejemplo 107. 1-met¡l-2-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1-1H-1.3-benzod¡azol

[M H] = 362.2.

Ejemplo 108. 5-fluoro-3-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1-1H-¡ndol

[M H1 = 365.2.

Ejemplo 109. 3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[í2-fen¡l-1.3-t¡azol-5-¡l)met¡l1p¡per¡d¡na

[M H1 = 391.1.

Ejemplo 110. 1-[í3-Cloro-4-met¡lfen¡hmet¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 356.1.

Ejemplo 111. 1-[í2-Fluorofen¡hmet¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H ] = 326,2.

E je m p lo 112. 1-í1-B enzo fu ran-3-¡lm et¡l)-3 -(5-m et¡l-[1.2.41tr¡azo lo [1.5 -a1p¡r¡m ¡d¡n-7 -¡l}p¡per¡d ¡na

[M H] = 348.2.

Ejemplo 113. 1-[í3-Cloro-2-fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 360.1.

Ejemplo 114. 1-[í3-Fluorofen¡hmet¡l1-3-(5-met¡l-[1.

[M H1 = 326.2.

Ejemplo 115. 1-[í2.3-D¡met¡lfen¡hmet¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 336.2.

Ejemplo 116. 1-í1-Benzot¡ofen-3-¡lmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 364.1.

Ejemplo 117. 1-[í4-Fluoro-3-metox¡fen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H ] = 356,2.

Ejemplo 118. 1-[í4-Cloro-2-fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H] = 360.1.

Ejemplo 119. 1-í(3.6-D¡met¡l¡m¡dazo[2.1-b1[1.31t¡azol-5-¡l}met¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 382.2.

Ejemplo 120. 7-í1-íí6-metox¡naftalen-2-¡hmet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na

[M H1 = 388.2.

Ejemplo 121. 1-[í2.2-D¡fluoro-2H-1.3-benzod¡oxol-5-¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 388.1.

Ejemplo_____122 1-([3.5-D¡met¡l-1-ípropan-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1met¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 368.2.

E je m p lo 123. 3 -(5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡

[M H] = 380.1.

Ejemplo 124. 2-met¡l-6-[í3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llp¡r¡d¡na

[M H = 323.2.

Ejemplo 125. 1-([4-ÍFuran-2-¡l)fen¡llmet¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 374.2.

Ejemplo 126. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-([3-Ípropan-2-¡lox¡)fen¡llmet¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 366.2.

Ejemplo 127. 4-[í3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llqu¡nol¡na

[M Hl = 359.2.

Ejemplo 128. 1-([3-ÍD¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H ] = 374,2.

E je m p lo 129. 1-([4-(1H -Im ¡dazo l-1 -¡l)fen¡l1m et¡l}-3 -(5-m et¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m ¡d¡n-7 -¡lo}p ¡per¡d ¡na

[M H] = 374.2.

Ejemplo 130. 5-cloro-2-[(3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 343.1.

Ejemplo 131. 3-cloro-4-[(3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 343.1.

Los Ejemplos 132-141 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 11. con el mater¡al de part¡da aprop¡ado y las sust¡tuc¡ones de react¡vos.

Ejemplo 132. 1-[(4-Bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCl3) 8 = 8.52-8.39 (m. 1H). 7.55-7.46 (m. 1H). 7.46-7.38 (m. 1H). 7.38-7.28 (m. 1H). 6.96­ 6.86 (m. 1H). 4.37-4.23 (m. 2H). 4.08-3.93 (m. 2H). 3.80-3.66 (m. 2H). 3.02-2.83 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.52-2.35 (m.

1H). 2.33-2.20 (m. 1H). 2.18-2.03 (m. 2H); [M H1 = 404.1.

Ejemplo 133. (3R)-1-[(4-bromofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCl3) 8 = 8.54-8.38 (m. 1H). 7.65-7.50 (m. 2H). 7.37-7.27 (m. 2H). 6.93 (s. 1H). 4.37-4.14 (m.

2H). 4.07-3.88 (m. 1H). 3.69 (br s. 3H). 2.97-2.79 (m. 1H). 2.75-2.61 (m. 3H). 2.49-2.35 (m. 1H). 2.27 -1.99 (m. 4H);

[M H1 = 388.1.

E je m p lo 134. (3S )-1 -[(4 -b rom o fen ¡l)m e t¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. CDCl3) 8 = 8.51-8.37 (m. 1H). 7.63-7.47 (m. 2H). 7.36-7.27 (m. 2H). 6.93 (s. 1H). 4.37-4.16 (m.

2H). 4.06-3.90 (m. 1H). 3.69 (br s. 3H). 2.98-2.80 (m. 1H). 2.76-2.62 (m. 3H). 2.58-2.33 (m. 1H). 2.17 (s. 4 H); [M H] = 388.1.

Ejemplo 135. 5-bromo-2-[(3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llp¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.83-8.73 (m. 1H). 8.54-8.46 (m. 1H). 8.13 hasta 8.5 (m. 1H). 7.50-7.38 (m. 1H).

7.24 -7.14 (m. 1H). 4.70-4.65 (m. 1H). 4.63-4.49 (m. 2H). 4.19-3.97 (m. 2H). 3.78-3.64 (m. 1H). 3.53-3.40 (m. 1H).

2.69 (s. 3H). 2.40-2.27 (m. 1H). 2.25-1.96 (m. 3H); [M H = 388.1.

Ejemplo 136. 5-Bromo-4-met¡l-2-[(3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l lp¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.79-8.67 (m. 1H). 8.53-8.45 (m. 1H). 7.50-7.40 (m. 1H). 7.26 a 7.12 (m. 1H). 4.60 -4.45 (m. 2H). 4.19-3.95 (m. 3H). 3.76-3.63 (m. 1H). 3.52-3.40 (m. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.45 (s. 3H). 2.38 -2.28 (m. 1H).

2.21-1.98 (m. 3H); [M H = 401.1.

Ejemplo 137. 3-Bromo-2-met¡l-6-[(3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llp¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.52-8.47 (m. 1H). 8.07-7.98 (m. 1H). 7.30 a 7.15 (m. 2H). 4.62-4.44 (m. 2H). 4.20 -4.05 (m. 2H). 3.79-3.65 (m. 2H). 3.48-3.35 (m. 1H). 2.70 (d. J = 8.2 Hz. 6H). 2.41-2.25 (m. 1H). 2.24-1.97 (m. 3 H);

[M H = 401.1.

Ejemplo 138. 5-Bromo-2-[(3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llp¡r¡m¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CDCl3) 8 = 8.88-8.76 (m. 2H). 8.46-8.37 (m. 1H). 7.00-6.90 (m. 1H). 4.59-4.42 (m. 2H). 4.01-3.83 (m. 2H). 3.77-3.58 (m. 1H). 3.21-3.06 (m. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.48-2.30 (m. 2H). 2.23-2.03 (m. 2H). 1.33-1.17 (m. 2H);

[M H = 388.1.

E je m p lo 139. 1 -[(4 -B rom o-3 -fluo ro fen ¡l)m e t¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.52-8.41 (m. 1H). 7.68-7.56 (m. 1H). 7.23 a 7.12 (m. 1H). 6.99-6.87 (m. 1H). 4,32­ 4.13 (m. 2H). 4.10-3.94 (m. 1H). 3.78-3.57 (m. 4H). 2.96-2.78 (m. 2H). 2.69 (s. 3H). 2.59-2.38 (m. 1H). 2.37-2.20 (m.

1H). 2.17-2.00 (m. 2H); [M H] = 406.1.

Ejemplo 140. (3R)-1-[(4-Cloro-3-fluorofen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.50-8.42 (m. 1H). 7.53-7.42 (m. 1H). 7.26 (s. 2H). 7.00-6.90 (m. 1H). 4.35-4.15 (m.

2H). 4.09-3.94 (m. 1H). 3.79-3.62 (m. 4H). 2.95-2.85 (m. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.55-2.38 (m. 1H). 2.34 - 2.19 (m. 1H).

2.17-1.99 (m. 1H); [M H = 360.1.

Ejemplo 141. (3S)-1-[(4-Cloro-3-fluorofen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.50-8.42 (m. 1H). 7.53-7.42 (m. 1H). 7.26 (s. 2H). 7.00-6.90 (m. 1H). 4.35-4.15 (m.

2H). 4.09-3.94 (m. 1H). 3.79-3.62 (m. 4H). 2.95-2.85 (m. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.55-2.38 (m. 1H). 2.34- 2.19 (m. 1H).

2.17-1.99 (m. 1H); [M+H = 360.1.

Los Ejemplos 142-206 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 1. con el mater¡al de part¡da aprop¡ado y las sust¡tuc¡ones de react¡vos.

Ejemplo 142. 1-(2.3-D¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡lmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡nm¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 1.58-1.75 (m. 3H). 1.95-2.08 (m. 3H). 2.21 (br s. 1H). 2.38 (t. J = 10.16 Hz. 1H ).

2.61 (s. 3H). 2.70-2.78 (m. 1H). 2.83 (q. J = 7.32 Hz. 4H). 3.02 (d. J = 9.91 Hz. 1H). 3.43-3.57 (m. 2H). 3.60-3.70 (m.

1H). 7.07 (d. J = 7.53 Hz. 1H). 7.14-7.20 (m. 2H). 7.28 (s. 1H). 8.55 (s. 1H); [M H = 348.3.

Ejemplo 143. 1-[(4-bromofen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.40 (s. 1H). 7.46 (d. J = 8.28 Hz. 2H). 7.25 (d. J = 8.03 Hz. 2H). 6.96 (s. 1H). 3.79 (br s, 1H), 3,45-3,63 (m, 2H), 3,07 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 2,77 (br s, 1H), 2,68 (s, 4H), 2,44 (br s, 1H ), 2,31 (br s, 1H), 2,15 (dd, J = 4,08, 12,11 Hz, 1H), 1,68-1,82 (m, 3H); [M H] = 386,1, 388,1.

Ejemplo 144. 1-[(4-Bromo-2.6-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,40 (s, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,10 -7,16 (m, 3H), 3,79 (br s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,01 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 2,68 (s, 5H), 2,51 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 1,95-2,14 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 3H); [M H] = 422,1, 424,1.

Ejemplo 145. 1-[(5-Bromo-2-fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,41 (s, 1H), 7,60 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,09 (br s, 1H), 6,95 (t, J = 9,10 Hz, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,00-3,13 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,47 (br s, 1H), 2,10 (d, J = 6,90 Hz, 1H), 1,77 (br s, 3H); [M H] = 404,1, 406,1.

Ejemplo 146. 1-et¡l-6-[(3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1-1H-¡ndol

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 10,17 (br s, 1H), 8,54-8,65 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,23 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 11,86 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 11,80 Hz, 1H), 3,25 -3,43 (m, 1H), 3,06 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,02-2,21 (m, 2H), 1,79-1,99 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,15 Hz, 3 H); [M H] = 375,2. Ejemplo 147. 3-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-(1,3-t¡azol-2-¡l)fen¡lo1met¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 10,30 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,39-4,54 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, 1H ), 3,79 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,54 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 11,36 Hz, 1H), 3,07 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,79-2,23 (m, 4H);

[M H] = 391,2.

Ejemplo 148. 3-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l1met¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 10,39 (br s, 1H), 8,52-8,69 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,37-4,52 (m, 2H), 3,90-4,03 (m, 1H), 3,80 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,54 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 11,48 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 10,16 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,79 -2,22 (m, 4H); [M H] = 374,2.

Ejemplo 149. 3-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-(2-met¡lprop¡l)fen¡l1met¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,07 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,20 a 7,29 (m, 3H), 4,25­ 4,41 (m, 2H), 3,92 (t, J = 11,36 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,79 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 11,92 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 6,90 Hz, 1H), 3,02 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (d, J = 7,15 Hz, 2H), 1,75-2,19 (m, 5H), 0,85 (d, J = 6,53 Hz, 6 H); [M H] = 364,2.

Ejemplo 150. 1-[(4-Bromo-3-dorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,16 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,78-7,95 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,37 (br s, 2H), 3,91 (br s, 1H), 3,75 (d, J = 9,66 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 3,29 (br s, 1H), 3,02 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,77-2,19 (m, 4H); [M H] = 420,1, 422,1.

Ejemplo 151. 1-[(4C¡doprop¡lfen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,04 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 4,23-4,39 (m, 2H), 3,92 (t, J = 11,48 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,67 Hz, 1H), 3,19-3,34 (m, 1H), 2,99 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,75-2,20 (m, 5H), 0,93-1,03 (m, 2H), 0,69 (q, J = 4,89 Hz, 2H); [M H1 = 348,2.

Ejemplo 152. 1-[(4-Bromo-2-dorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60-7,81 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,46 (br s, 2H ), 3,96 (br s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,48 (br s, 2H), 3,14 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,76-2,19 (m, 4H); [M H] = 420,1, 422,1.

E je m p lo 153. 1 -[(4 -te rc-bu t¡lfen ¡l)m e t¡ll-3 -(5 -m e t¡l

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 10.00 (br s. 1H). 8.60 (s. 1H). 7.48 (q. J = 8.28 Hz. 4H). 7.24 (s. 1H). 4.35 (br s.

2H). 3.94 (t. J = 11.36 Hz. 1H). 3.78 (d. J = 11.54 Hz. 1H). 3.52 (d. J = 12.17 Hz. 1H). 3.25-3.40 (m. 1H). 3.03 (br s.

1H). 2.65 (s. 3H). 1.79-2.21 (m. 4H). 1.30 (s. 9H); [M H] = 364.3.

Ejemplo 154. 7-[(3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡ll¡soqu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 9.49 (br s. 1H). 8.54-8.69 (m. 2H). 8.30 (br s. 1H). 8.17 (br s. 1H). 7.82-8.06 (m.

2H). 7.23 (s. 1H). 4.61 (br s. 2H). 3.77-4.01 (m. 2H). 3.57 (br s. 1H). 3.38 (br s. 1H). 3.11 (br s. 2H). 2.61-2.70 (m.

3H). 1.81-2.24 (m. 3H); [M H = 359.2.

Ejemplo 155. 1-[(2.3-D¡fluoro-4-met¡lfen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.62 (s. 1H). 7.30-7.38 (m. 1H). 7.19 a 7.28 (m. 2H). 4.44 (br s. 2H). 3.96 (br s.

1H). 3.79 (d. J = 9.41 Hz. 1H). 3.55 (d. J = 10.29 Hz. 1H). 3.39 (d. J = 10.92 Hz. 1H). 3.09 (br s. 1H). 2.65 (s. 3H).

2.33 (s. 3H). 1.78-2.20 (m. 4H); [M H = 358.2.

Ejemplo 156. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-(tr¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.09 (br s. 1H). 8.60 (s. 1H). 7.69 (d. J = 8.28 Hz. 2H). 7.50 (d. J = 8.16 Hz. 2H).

7.23 (s. 1H). 4.33-4.54 (m. 2H). 3.93 (br s. 1H). 3.78 (d. J = 11.17 Hz. 1H). 3.54 (d. J = 11.92 Hz. 1H). 3.32 (br s. 1H).

3.05 (br s. 1H). 2.65 (s. 3H). 1.78-2.22 (m. 4H); [M H = 392.2.

Ejemplo 157. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([2-(tr¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.62 (s. 1H). 7.80 (d. J = 7.53 Hz. 1H). 7.61-7.69 (m. 1H). 7.47-7.58 (m. 2H). 7.21 (s. 1H). 4.47 (br s. 2H). 3.99 (br s. 1H). 3.79 (d. J = 9.54 Hz. 1H). 3.46 (d. J = 10.79 Hz. 2H). 3.14 (br s. 1H). 2.65 (s.

3H). 1.81-2.24 (m. 4H); [M H = 392.2.

E je m p lo 158. 1 -([2 -m e tox¡-4 -(tr¡fluo rom et¡l)fen ¡llm e t¡l}-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 10.00 (br s. 1H). 8.61 (s. 1H). 7.72 (d. J = 8.16 Hz. 1H). 7.42 (br s. 2H). 7.20 (s.

1H). 4.40 (br s. 2H). 3.95 (s. 4H). 3.80 (d. J = 10.29 Hz. 1H). 3.36-3.57 (m. 2H). 3.09 (br s. 1H). 2.63 (s. 3H). 1.74­ 2.20 (m. 4H); [M H] = 406.2.

Ejemplo 159. 7-[(3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llqu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.26 (br s. 1H). 9.01 (d. J = 4.02 Hz. 1H). 8.58 (s. 1H). 8.48 (d. J = 8.16 Hz. 1H).

8.27 (s. 1H). 8.12 (d. J = 8.41 Hz. 1H). 7.77 (d. J = 8.16 Hz. 1H). 7.65 (dd. J = 4.20. 8.22 Hz. 1H). 7.23 (s. 1H). 4.57­ 4.72 (m. 2H). 3.96 (br s. 1H). 3.83 (d. J = 11.17 Hz. 1H). 3.61 (d. J = 11.92 Hz. 1H). 3.40 (br s. 1H). 3.13 (br s. 1H).

2.64 (s. 3H). 1.80-2.20 (m. 4H); [M H = 359.2.

Ejemplo 160. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-(t¡ofen-2-¡l)fen¡llmet¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.21 (br s. 1H). 8.60 (s. 1H). 7.76 (d. J = 7.91 Hz. 2H). 7.53-7.62 (m. 4H). 7.22 (s.

1H). 7.16 (t. J = 4.33 Hz. 1H). 4.33-4.47 (m. 2H). 3.94 (t. J = 11.42 Hz. 1H). 3.78 (d. J = 11.04 Hz. 1H ). 3.55 (d. J = 11.92 Hz. 1H). 3.32 (t. J = 10.73 Hz. 1H). 3.04 (br s. 1H). 2.63 (s. 3H). 1.77-2.21 (m. 4H); [M H = 390.2.

Ejemplo 161. 1-[(3-Fluoro-4-met¡lfen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.15 (br s. 1H). 8.62 (s. 1H). 7.33-7.43 (m. 2H). 7.27 (d. J = 7.53 Hz. 1H). 7.23 (s.

1H). 4.27-4.46 (m. 2H). 3.94 (t. J = 11.17 Hz. 1H). 3.76 (d. J = 11.17 Hz. 1H). 3.52 (d. J = 11.67 Hz. 1H ). 3.29 (t. J = 11.36 Hz. 1H). 3.03 (br s. 1H). 2.64 (s. 3H). 2.27 (s. 3H). 1.78-2.20 (m. 4H); [M H = 340.2.

Ejemplo 162. 1-[(2-Cloro-4-fluorofen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 10.28 (br s. 1H). 8.61 (s. 1H). 7.80 (t. J = 7.15 Hz. 1H). 7.62 (dd. J = 2.38. 8.78 Hz.

1H), 7,39 (dt, J = 2,38, 8,41 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,97 (br s, 1H), 3,80 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,19 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,77-2,20 (m, 4H); [M H] = 360,1.

Ejemplo 163. 1-([2-Met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1met¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 10,01 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,64-7,80 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 4,48 (br s, 2H), 3,91-4,03 (m, 1H), 3,78 (d, J = 10,54 Hz, 1H), 3,53 (br s, 2H), 3,20 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,77-2,21 (m, 4 H); [M H] = 390,2.

Ejemplo 164. 1-([4-Cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,61 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,51 (br s, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,80 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 11,73 Hz, 1H), 3,09 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,24 (m, 4H); [M H] = 410,1.

Ejemplo 165. 1-[(4-Cloro-3-met¡lfen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,62 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H ), 4,36 (br s, 2H), 3,95 (br s, 1H), 3,77 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 11,67 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 11,61 Hz, 1H), 2,97-3,13 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,78-2,22 (m, 4H); [M H] = 356,1.

Ejemplo 166. 1-[(3,4-D¡dorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,63 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,77 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,32-4,49 (m, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,78 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 11,17 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 11,29 Hz, 1H), 3,05 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,24 (m, 4H); [M H] = 376,1, 378,1.

Ejemplo 167. 1-[(4-Cloro-3-metox¡fen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 4,39 (br s, 2H), 3,86-4,04 (m, 4H), 3,79 (d, J = 11,17 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 11,67 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 11,67 Hz, 1H), 3,05 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,77-2,23 (m, 4H); [M H] = 372,2.

Ejemplo 168. 1-[(3-Bromo-4-clorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,19 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,40 (br s, 2H), 3,93 (br s, 1H), 3,78 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 3,31 (t, J = 11,48 Hz, 1H), 3,04 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,78-2,22 (m, 4H); [M H] = 420,1-424,1.

Ejemplo 169. 1-[(3-Bromo-4-met¡lfen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,17 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,36 (br s, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,77 (d, J = 10,67 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 11,92 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 11,36 Hz, 1H ), 3,04 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,78-2,23 (m, 4H); [M H] = 400,1,402,1.

Ejemplo 170. 1-[(3-Bromo-4-metox¡fen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,99 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,05- 7,31 (m, 2H), 4,33 (br s, 2H), 3,85-3,98 (m, 4H), 3,77 (d, J = 11,80 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 11,67 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 3,02 (br s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,76-2,22 (m, 4H); [M H] = 416,1,418,1.

Ejemplo 171. 1-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,62 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,50 (t, J = 8,60 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,40 (br s, 2H), 3,93 (br s, 1H), 3,78 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 11,67 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 11,54 Hz, 1H), 3,05 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,76-2,23 (m, 4H); [M H] = 404,2, 406,2.

Ejemplo 172. 1-[(4-Bromo-3-met¡lfen¡l)met¡l1-3-(5-

1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,21 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 3,88-4,02 (m, 1H), 3,77 (d, J = 11,17 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,05 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 11,80 Hz, 1H), 3,04 (br s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,72-2,21 (m, 4H); [M H] = 400,1, 402,1.

E je m p lo 173. 1 -[(4 -Y odo fen ¡l)m e t¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 10.25 (br s. 1H). 8.62 (s. 1H). 7.86 (d. J = 8.03 Hz. 2H). 7.34 (d. J = 7.78 Hz. 2H).

7.22 (s. 1H). 4.28-4.45 (m. 2H). 3.88-4.00 (m. 1H). 3.75 (d. J = 11.17 Hz. 1H). 3.53 (d. J = 11.80 Hz. 1H ). 3.31 (t. J = 11.73 Hz. 1H). 2.96-3.11 (m. 1H). 2.64 (s. 3H). 1.75-2.21 (m. 4H); [M H] = 434.1.

Ejemplo 174. (3R)-1-[(4-Bromo-3-fluorofen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.51-8.35 (m. 1H). 7.70-7.54 (m. 1H). 7.26 (s. 2H). 7.19 a 7.12 (m. 1H). 6.90 (s. 1H).

4.36-4.12 (m. 2H). 4.11-3.91 (m. 1H). 3.76-3.56 (m. 3H). 3.00-2.79 (m. 1H). 2.67 (s. 2H). 2.53-2.37 (m. 1H). 2.33-2.01 (m. 3H); [M H = 405.1.

Ejemplo 175. 3-[(3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llbenzon¡tr¡lo

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.52-8.40 (m. 1H). 7.86-7.68 (m. 3H). 7.65-7.53 (m. 1H). 6.98-6.85 (m. 1H). 4.42- 4.24 (m. 2H). 4.10-3.91 (m. 1H). 3.78-3.61 (m. 3H). 3.05-2.86 (m. 1H). 2.68 (s. 3H). 2.54-2.36 (m. 1H). 2.33-2.01 (m. 3H);

[M H = 333.1.

Ejemplo 176. 2-fluoro-5-[(3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llbenzon¡tr¡lo

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.52-8.36 (m. 1H). 7.93-7.81 (m. 1H). 7.79-7.67 (m. 1H). 7.37-7.29 (m. 1H). 6.93 (s.

1H). 4.41-4.18 (m. 2H). 4.08-3.90 (m. 1H). 3.77-3.62 (m. 3H). 3.02-2.85 (m. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.57- 2.38 (m. 1H).

2.30-2.02 (m. 3H); [M H = 351.1.

Ejemplo 177. 4-[(3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡llbenzon¡tr¡lo 1

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.52-8.33 (m. 1H). 7.79-7.68 (m. 2H). 7.66-7.55 (m. 2H). 6.98-6.83 (m. 1H). 4.40- 4.25 (m. 2H). 4.04-3.94 (m. 1H). 3.80-3.62 (m. 3H). 3.01-2.84 (m. 1H). 2.68 (s. 3H). 2.53-2.40 (m. 1H). 2.32-2.03 (m. 3H); [M H] = 333,1.

E je m p lo 178. 1 -([3 -F luoro -4 -(tr¡fluorom et¡l)fen¡l1m et¡l}-3 -(5-m et¡l-[1.2.41tr¡azo lo [1.5 -a1p¡r¡m ¡d¡n-7 -¡l}p¡per¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.50-8.38 (m, 1H). 7.74-7.61 (m, 1H). 7.45-7.34 (m, 2H). 6.96-6.86 (m. 1H). 4.37- 4.24 (m, 2H). 4,05-3,94 (m, 1H). 3,77-3,62 (m. 3H). 2,99-2,83 (m, 1H). 2.69 (s. 3H). 2,56-2,39 (m, 1H). 2,32-2,03 (m, 3H);

[M H] = 394,1.

Ejemplo 179. (3S)-1-([3-Fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1met¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8,50-8,39 (m. 1H). 7,73-7,64 (m. 1H). 7,44-7,32 (m. 2H). 6,99-6,82 (m. 1H). 4,39- 4,24 (m. 3H). 4,05-3,95 (m. 1H). 3,77-3,63 (m. 3H). 2,99-2,86 (m. 1H). 2,69 (s. 2H). 2,55-2,41 (m. 1H). 2,33-2,02 (m. 3H);

[M H1 = 394.3.

Ejemplo 180. 2-met¡l-5-[(3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1benzon¡tr¡lo

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8,51-8,36 (m. 1H). 7,71-7,55 (m. 2H). 7,46-7,34 (m. 1H). 6,91 (s. 1H). 4,35-4,18 (m.

2H). 4,06-3,89 (m. 1H). 3,77-3,55 (m. 3H). 3,03-2,83 (m. 1H). 2,68 (s. 3H). 2,55 (s. 4H). 2,17 (s. 3H);[M H1 = 347,2. Ejemplo 181. 1-([3-Fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8,48-8,37 (m. 1H). 7,61-7,52 (m. 1H). 7,49-7,39 (m. 2H). 6,98-6,87 (m. 1H). 4,38- 4,27 (m. 2H). 4,04-3,91 (m. 1H). 3,80-3,59 (m. 3H). 2,99-2,85 (m. 1H). 2,69 (s. 3H). 2,54-2,38 (m. 1H). 2,31-2,04 (m. 3H);

[M H1 = 394.2.

Ejemplo 182. 1-[(4-Cloro-3.5-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8,48-8,37 (m. 1H). 7,30 a 7,21 (m. 1H). 7,19 hasta 7.9 (m. 2H). 6,99-6,87 (m. 1H).

4,33- 4,16 (m. 2H). 4,04-3,92 (m. 1H). 3,75-3,61 (m. 3H). 3,00-2,84 (m. 1H). 2,68 (s. 3H). 2,52-2,34 (m. 1H). 2,282,05 (m, 3H); [M H] = 378,2.

Ejemplo 183. 2-fluoro-4-[(3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l1benzon¡tr¡lo

1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 = 8,48-8,38 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,51-7,36 (m, 2H), 6,98-6,83 (m, 1H), 4,39- 4,22 (m, 2H), 4,06-3,92 (m, 1H), 3,79-3,57 (m, 4H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,57-2,42 (m, 1H), 2,33-2,03 (m, 3H);

[M H] = 351,2.

Ejemplo 184. (3R)-1-[(4-Cloro-3,5-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,32-8,49 (m, 1H), 7,12 a 7,22 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,16-4,34 (m, 2H), 3,90-4,06 (m, 1H), 3,52-3,76 (m, 3H), 2,85-3,01 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,32-2,48 (m, 1H), 2,00-2,32 (m, 3H); [M H] = 378,1.

Ejemplo 185. 1-[(3,5-D¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,39-8,49 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 2H), 6,85-6,97 (m, 2H), 4,15-4,33 (m, 2H), 3,91-4,07 (m, 1H), 3,56-3,74 (m, 4H), 2,81-2,99 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,38-2,55 (m, 1H), 2,02-2,32 (m, 3H); [M H] = 344,2. Ejemplo 186. (3R)-1-[(4-Bromo-3,5-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 = 2,04-2,32 (m, 3H), 2,34-2,53 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,60-3,77 (m, 3H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,17-4,34 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 1H), 7,06-7,19 (m, 2H), 8,38- 8,50 (m, 1 H);

[M H] = 423,1.

Ejemplo 187. 3-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)met¡l1p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,61 (s, 1H), 7,46-7,64 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,33 (br s, 2H), 3,69-4,01 (m, 2H), 3,21-3,54 (m, 2H), 2,87-3,06 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,74-2,22 (m, 4H); [M H] = 362,2.

E je m p lo 188. 1 -(r3 -F luo ro -4 -ítr¡fluo rom etox¡)fen ¡l1m et¡l)-3 -(5 -m e t¡l-ri.2.41 tr¡azo lo ri.5 -a1p¡rim ¡d ¡n-7 -¡l)p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.59 (s. 1H). 7.64-7.81 (m, 2H). 7.50 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 7.22 (s. 1H). 4.40 (br s.

2H). 3.63-4.02 (m. 4H). 3.02 (br s. 1H). 2.63 (s. 3H). 1.76-2.21 (m. 4H); [M H] = 410.3.

Ejemplo 189. 1-(r3-Fluoro-4-í1H-p¡razol-1-¡l)fen¡llmet¡l)-3-(5-met¡l-H.2.4ltr¡azolor1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.61 (s. 1H). 8.24 (t. J = 2.5 Hz. 1H). 7.92 (t. J = 8.2 Hz. 1H). 7.79-7.86 (m. 1H).

7.69 (d. J = 12.2 Hz. 1H). 7.51 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.23 (s. 1H). 6.53-6.66 (m. 1H). 4.42 (br s. 2H ). 3.69-4.04 (m. 4H).

3.23-3.43 (m. 1H). 2.63 (s. 3H). 1.76-2.22 (m. 4H);[M H] = 392.3.

Ejemplo 190. (3S)-1-([3.5-D¡fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1met¡l}-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 9.22 a 9.22 (m. 1H). 8.44-8.57 (m. 1H). 7.40-7.52 (m. 2H). 7.16 a 7.24 (m. 1H). 4.43­ 4.54 (m. 2H). 3.98-4.11 (m. 1H). 3.87-3.98 (m. 1H). 3.57-3.68 (m. 1H). 3.33-3.43 (m. 1H). 3.07-3.24 (m. 1H ).2.71 (s.

2H). 2.26-2.36 (m. 1H). 2.16-2.25 (m. 1H). 1.98-2.14 (m. 2H); [M H] = 412.1.

Ejemplo 191. (3S)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-[(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)met¡l1p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.53 (s. 1H). 7.27 (dd. J = 8.8. 6.8 Hz. 2H). 7.22 (s. 1H). 3.59-3.69 (m. 1H). 3.53 (s. 2H). 3.00-3.08 (m. 1H). 2.71-2.80 (m. 1H). 2.58 (s. 3H). 2.34 (t. J = 10.4 Hz. 1H). 2.13-2.24 (m. 1H). 1.99-2.08 (m.

1H). 1.58-1.77 (m. 3H); [M H] = 362.3.

Ejemplo 192. 3-Fluoro-5-[(3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l1p¡r¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.56-8.71 (m. 2H). 8.43-8.54 (m. 1H). 7.85-7.97 (m. 1H). 7.15 a 7.30 (m. 1H). 4.48­ 4.65 (m. 2H). 3.93-4.15 (m. 2H). 3.64-3.76 (m. 1H). 3.34-3.50 (m. 1H). 3.08-3.29 (m. 1H). 2.71 (s. 3H). 2.15-2.37 (m.

2H). 1.94-2.15 (m. 2H); [M H] = 327.1.

E je m p lo 193. 1 -[(2 -B rom o-1.3 -t¡azo l-5 -¡l)m e t¡ll-3 -(

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.41-8.53 (m. 1H). 7.72-7.84 (m. 1H). 7.11 a 7.22 (m. 1H). 4.58-4.70 (m. 2H). 3.81 -4.07 (m. 2H). 3.54-3.67 (m. 1H). 3.32-3.37 (m. 1H). 3.02-3.16 (m. 1H). 2.69 (br s. 3H). 2.12-2.37 (m. 2H ). 1.94-2.12 (m. 2H); [M H] = 393.1.

Ejemplo 194. 1-rí2-Met¡l-1.3-t¡azol-5-¡hmet¡ll-3-f5-

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.37-8.47 (m. 1H). 7.41-7.50 (m. 1H). 7.19 hasta 7.29 (m. 1H). 3.80 (s. 3H). 3.12 a 3.24 (m. 1H). 2.78-2.93 (m. 1H). 2.60-2.73 (m. 6H). 2.45-2.56 (m. 1H). 2.28-2.40 (m. 1H). 2.07-2.21 (m. 1H). 1.67­ 1.92 (m. 4H); [M H] = 329.2.

Ejemplo 195. 1-([2-(4-Fluorofen¡l)-1.3-t¡azol-5-¡llmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.45-8.56 (m. 1H). 7.94-8.07 (m. 3H). 7.18-7.32 (m. 3H). 4.71-4.81 (m. 2H). 3.98 -4.12 (m. 2H). 3.66-3.80 (m. 1H). 3.34-3.46 (m. 1H). 3.11-3.26 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.17-2.39 (m. 2H). 2.03-2.15 (m.

2H); [M H = 409.1.

Ejemplo 196. 1-([2-(3-Fluorofen¡l)-1.3-t¡azol-5-¡llmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.35-8.62 (m. 1H). 8.3 a 8.11 (m. 1H). 7.67-7.82 (m. 2H). 7.46-7.58 (m. 1H). 7.17 -7.34 (m. 2H). 4.74-4.82 (m. 2H). 3.99-4.13 (m. 2H). 3.69-3.79 (m. 1H). 3.34-3.45 (m. 1H). 3.14-3.28 (m. 1H). 2.70 (s.

3H). 2.20-2.36 (m. 2H). 1.99-2.14 (m. 2H); [M H = 409.2.

Ejemplo 197. 1-([2-(3-Metox¡fen¡l)-1.3-t¡azol-5-¡llmet¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.39-8.56 (m. 1H). 7.98-8.07 (m. 1H). 7.47-7.54 (m. 2H). 7.33-7.45 (m. 1H). 7.14 -7.23 (m. 1H). 7.00-7.12 (m. 1H). 4.72-4.83 (m. 2H). 3.97-4.13 (m. 2H). 3.86 (s. 3H). 3.66-3.82 (m. 1H). 3.34-3.47 (m.

1H). 3.10-3.27 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.19-2.38 (m. 2H). 2.00-2.14 (m. 2H); [M H = 421.1.

E je m p lo 198. 4 -(5 -[(3 -(5 -M et¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.44-8.57 (m. 1H). 7.33-7.45 (m. 1H). 7.9 a 7.28 (m. 1H). 4.46-4.61 (m. 2H). 3.91 -4.10 (m. 2H). 3.72-3.82 (m. 4H). 3.63-3.72 (m. 1H). 3.45-3.53 (m. 4H). 3.34-3.39 (m. 1H). 3.07-3.17 (m. 1H). 2.70 (s.

3H). 2.16-2.35 (m. 2H). 2.02-2.11 (m. 2H); [M H] = 400.1.

Ejemplo 199. 1-[(2-Bromo-1.3-t¡azol-4-¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.45-8.55 (m. 1H). 7.76-7.91 (m. 1H). 7.11 a 7.25 (m. 1H). 4.45-4.63 (m. 2H). 3.97 -4.11 (m. 2H). 3.67-3.77 (m. 1H). 3.34-3.47 (m. 1H). 3.10-3.28 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 1.98-2.37 (m. 5H); [M H = 393.1.

Ejemplo 200. 1-[(2-Bromo-1.3-t¡azol-5-¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.41-8.61 (m. 1H). 7.67-7.92 (m. 1H). 7.10 hasta 7.29 (m. 1H). 4.66-4.80 (m. 2H).

3.92 -4.11 (m. 2H). 3.61-3.75 (m. 1H). 3.33-3.43 (m. 1H). 3.08-3.21 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.15-2.38 (m. 2H). 1.91­ 2.14 (m. 2H); [M H = 393.1.

Ejemplo 201. MA/-D¡met¡l-5-[(3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡ll-1.3-t¡azol-2-am¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.46-8.58 (m. 1H). 7.43-7.51 (m. 1H). 7.16 a 7.24 (m. 1H). 4.47-4.60 (m. 2H). 3.91 -4.10 (m. 2H). 3.61-3.73 (m. 1H). 3.32-3.41 (m. 1H). 3.21 (s. 7H). 2.70 (s. 3H). 1.96-2.37 (m. 5H); [M H = 358.2. Ejemplo 202. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1.3-t¡azol-5-¡llmet¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.44-8.60 (m. 1H). 7.54-7.65 (m. 1H). 7.15 a 7.23 (m. 1H). 4.48-4.62 (m. 2H). 3.90 -4.13 (m. 2H). 3.63-3.72 (m. 1H). 3.52-3.62 (m. 4H). 3.34-3.45 (m. 1H). 3.07-3.19 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.25-2.34 (m.

1H). 2.17 (s. 7H); [M H = 384.1.

E je m p lo 203. 1 -[(3 -B ro m o-1.2 -oxazo l-5 -¡l)m e t¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.40-8.56 (m. 1H). 7.15 a 7.26 (m. 1H). 6.87-7.00 (m. 1H). 4.65 (s. 2H). 3.87-4.09 (m. 2H). 3.58-3.67 (m. 1H). 3.32-3.42 (m. 1H). 3.09-3.24 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 1.95-2.34 (m. 4H); [M H] = 377.2. Ejemplo 204. 1-[(3-Bromo-4.5-d¡fluorofen¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.52 (s. 1H). 7.82 (dd. J = 10.2. 7.8 Hz. 1H). 7.56 (dd. J = 11.7. 9.0 Hz. 2H). 7.26 (s. 1H). 3.61-3.71 (m. 1H). 3.55 (s. 2H). 3.00-3.08 (m. 1H). 2.70-2.80 (m. 1H). 2.58 (s. 3H). 2.49-2.54 (m. 1H). 2.28­ 2.38 (m. 1H). 1.99-2.10 (m. 1H). 1.59-1.76 (m. 3H); [M H = 422.2.

Ejemplo 205. 1-[(5-Bromo-4-met¡l-1.3-t¡azol-2-¡l)met¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.46-8.57 (m. 1H). 7.16 a 7.25 (m. 1H). 4.61-4.76 (m. 2H). 4.00-4.16 (m. 2H). 3.69 -3.80 (m. 1H). 3.38-3.49 (m. 1H). 3.15-3.28 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.41 (s. 3H). 2.26-2.35 (m. 1H). 1.95-2.23 (m. 3H);

[M H = 407.1.

Ejemplo 206. N. N. 4-Tr¡met¡l-5-[(3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡ll-1.3-t¡azol-2-am¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.47-8.54 (m. 1H). 7.16 a 7.25 (m. 1H). 4.52 (s. 2H). 3.94-4.11 (m. 2H). 3.65-3.75 (m. 1H). 3.41-3.51 (m. 1H). 3.27 (s. 6H). 3.11-3.21 (m. 1H). 2.70 (s. 3H). 2.24-2.39 (m. 4H). 2.17-2.22 (m. 1H). 2.02­ 2.12 (m. 2H); [M H = 372.1.

Los Ejemplos 207-289 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4. con el mater¡al de part¡da aprop¡ado y las sust¡tuc¡ones de react¡vos.

Ejemplo 207. 1-[(2.3-D¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡nm¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 1.85 (br s. 1H). 1.98-2.15 (m. 1H). 2.40 (d. J = 10.54 Hz. 1H). 2.77 (s. 3H). 3.17- 3.35 (m, 3H), 3,45 (t, J = 11,29 Hz, 1H), 3,67-3,83 (m, 1H), 4,58-4,85 (m, 6H), 6,82 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,95 (br s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,34 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H); [M H] = 364,4.

Ejemplo 208. 1-[(3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-6-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 1,95-2,13 (m, 4H), 2,40 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 2,76 (s, 4H), 2,82 (t, J = 6,27 Hz, 3H ), 3,44 (t, J = 11,17 Hz, 1H), 3,67-3,82 (m, 1H), 4,13-4,31 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 6,93 (br s, 1H ), 7,15-7,26 (m, 2H), 8,52 (br s, 1H); [M H] = 378,4.

Ejemplo 209. 4-[(3-Yodofen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,68-8,42 (m, 1H), 7,84 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H ), 4,25-3,86 (m, 2H), 3,77-3,51 (m, 3H), 2,61 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 1H); [M H] = 450,1. Ejemplo 210. 2-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lM-[(naftalen-2-¡l)carbon¡l1morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,68-8,42 (m, 1H), 7,84 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H ), 4,25-3,86 (m, 2H), 3,77-3,51 (m, 3H), 2,61 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 1H); [M H] = 374,2. Ejemplo 211. 3,3-D¡fluoro-1-[(3-vodofen¡l)carbon¡l1-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,77-8,35 (m, 1H), 7,78 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,92-3,31 (m, 5H), 2,59 (br s, 5H); [M H] = 484,2.

Ejemplo 212. 4-[(4-Fluorofen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,58 (br s, 1H), 7,70-7,47 (m, 2H), 7,35-7,12 (m, 3H), 5,33-3,67 (m, 5H), 3,23 2,78 (m, 2H), 2,70-2,54 (m, 3H); [M H] = 342,2.

Ejemplo 213. 4-benzo¡l-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡rim¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 8,73-8,40 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 5H), 7,33-7,20 (m, 1H), 5,37-3,49 (m, 5H), 3,19­ 2,80 (m, 2H), 2,63 (s, 3H); [M H] = 324,2.

Ejemplo 214. 4-[(3-Cloro-4-fluorofen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 8,75-8,40 (m, 1H), 7,89-7,65 (m, 1H), 7,63-7,36 (m, 2H), 7,31 a 7,11 (m, 1H), 5,49-3,75 (m, 5H), 3,27-2,70 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 3H); [M H] = 376,2.

Ejemplo 215. 4-[(3-Fluorofen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,78-8,34 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 5H), 5,40-4,87 (m, 2H), 4,52-3,73 (m, 3H), 3,21-2,78 (m, 2H), 2,63 (br s, 3H); [M H] = 342,2.

Ejemplo 216. 4-([4-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,82-8,24 (m, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,64 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,44-7,12 (m, 1H ), 5,42-5,08 (m, 1H), 4,61-3,36 (m, 4H), 3,23-2,74 (m, 2H), 2,63 (br s, 3H); [M H] = 410,2.

Ejemplo 217. 4-[(4-metox¡fen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,60 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,07-6,94 (m, 2H), 5,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,02-3,80 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,27-2,82 (m, 2H), 2,63 (s, 3H); [M H] = 354,2.

Ejemplo 218. 2-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-il)-4-[(4-fen¡lfen¡l)carbon¡l1morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,74-8,51 (m, 1H), 7,86-7,19 (m, 10H), 5,51-3,40 (m, 5H), 3,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,74-2,56 (m, 3H); [M H] = 400,2.

Ejemplo 219. 4-[(4-Clorofen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,70-8,48 (m, 1H), 7,54 (s, 4H), 7,35-7,20 (m, 1H), 5,40-3,43 (m, 5H), 3,27- 2,71 (m, 2H), 2,63 (s, 3H); [M H1 = 358,2.

Ejemplo 220. 4-[(3-Clorofen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8,49-7,51 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,25 (br s, 1H), 7,17 a 7,8 (m, 1H), 5,66-2,70 (m, 7H), 1,60 (br s, 3H); [M H] = 358,2.

Ejemplo 221. 2-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lM-([3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1carbon¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,75-8,27 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,27 (br s, 1H), 5,39 -3,95 (m, 4H), 3,52-2,81 (m, 3H), 2,63 (br s, 3H); [M H] = 408,2.

Ejemplo 222. 4-[(3,5-d¡clorofen¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,74-8,38 (m, 1H), 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,36-7,13 (m, 1H), 5,52-4,92 (m, 1H), 4,54-3,33 (m, 4H), 3,20-2,76 (m, 2H), 2,62 (br s, 3H); [M H] = 392,2.

E je m p lo 223. 4 -[(2 -{5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a l

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.74-8.41 (m. 1H). 7.96 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 7.81-7.58 (m. 2H). 7.42-7.08 (m. 1H).

5.40-5.10 (m. 1H). 4.55-3.35 (m. 4H). 3.22-2.77 (m. 2H). 2.67-2.54 (m. 3H); [M H] = 349.2.

Ejemplo 224. 4-[(3.4-D¡fluorofen¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.84-8.33 (m. 1H). 7.87-7.06 (m. 4H). 5.43-5.04 (m. 1H). 4.59-3.44 (m. 3H). 3.22­ 2.78 (m. 2H). 2.63 (s. 3H); [M H = 360.2.

Ejemplo 225. 3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-[(naftalen-2-¡l)carbon¡llp¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.22-7.86 (m. 4H). 7.77-7.44 (m. 3H). 7.40-7.18 (m. 1H). 5.07-4.74 (m. 1H). 4.70­ 3.33 (m. 4H). 2.83-2.53 (m. 5H); [M Hl = 408.3.

Ejemplo 226. 4-[(3-bromofen¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.78-8.35 (m. 1H). 7.88-7.13 (m. 5H). 5.64-3.34 (m. 6H). 3.17-2.80 (m. 1H). 2.63 (br s. 3H); [M H = 402.2.

Ejemplo 227. 3-[(2-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carbon¡llbenzon¡tr¡lo 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.71-8.36 (m. 1H). 8.18-7.54 (m. 4H). 7.40-7.18 (m. 1H). 5.52-3.71 (m. 5H). 3.15 (d. J = 5.1 Hz. 2H). 2.62 (br s. 3H); [M H = 349.3.

Ejemplo 228. 2-{5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-4-([3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡llcarbon¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.79-8.26 (m. 1H). 8.04-7.66 (m. 4H). 7.36-7.14 (m. 1H). 5.50-3.39 (m. 5H). 3,25­ 2.80 (m. 2H). 2.63 (br s. 3H); [M H] = 392.2.

Ejemplo 229. 2-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lM-([4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡llcarbon¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.77-8.29 (m. 1H). 7.85 (d. J = 8.2 Hz. 4H). 7.42-7.13 (m. 1H). 5.49-3.40 (m. 5H).

3.23-2.68 (m. 2H). 2.71-2.53 (m. 3H); [M H = 392.2.

Ejemplo 230. 4-[(3-Etox¡fen¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.75-8.22 (m. 1H). 7.49-7.14 (m. 2H). 7.07-6.92 (m. 3H). 5.43-3.33 (m. 8H). 3.25­ 2.74 (m. 1H). 2.71-2.56 (m. 3H). 1.33 (t. J = 7.0 Hz. 3H); [M H = 368.3.

Ejemplo 231. 4-[(3-bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.73-8.45 (m. 1H). 8.12-7.80 (m. 1H). 7.66-7.55 (m. 1H). 7.53-7.44 (m. 1H). 7.25 (br s. 1H). 5.46-4.96 (m. 1H). 4.01 (d. J = 7.0 Hz. 3H). 3.60-3.38 (m. 1H). 3.24-2.75 (m. 2H). 2.63 (s. 3H); [M H = 421.2.

Ejemplo 232. 1-[(3-Clorofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.75-8.34 (m. 1H). 7.52 (s. 5H). 5.00-4.55 (m. 1H). 4.49-3.31 (m. 4H). 2.59 (m.

5H); [M Hl = 392.2.

E je m p lo 233. 1 -[(3.5 -d ¡c lo ro fen ¡l)ca rbon¡ll-3.3 -d ¡fluo ro -5 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.75-8.36 (m. 1H). 7.91-7.71 (m. 1H). 7.51 (d. J = 2.0 Hz. 2H). 7.35-7.20 (m. 1H).

4.93-4.66 (m. 1H). 4.14-3.65 (m. 2H). 3.51-3.33 (m. 1H). 2.81-2.51 (m. 6H); [M H] = 426.2.

Ejemplo 234. 1-[(3-bromofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.74-8.31 (m. 1H). 7.72-7.61 (m. 2H). 7.49-7.40 (m. 2H). 7.36-7.19 (m. 1H). 5.12­ 4.51 (m. 1H). 4.24-3.65 (m. 3H). 2.59 (br s. 6H); [M H = 437.2.

Ejemplo 235. 1-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.57 (br s. 1H). 7.82 (dd. J = 6.7. 2.0 Hz. 1H). 7.43-7.61 (m. 2H). 7.27 (br s. 1H).

4.77 (br s. 1H). 4.02-4.26 (m. 1H). 3.59-3.97 (m. 2H). 3.32-3.52 (m. 1H). 2.53-2.81 (m. 5H); [M H = 454.2.

Ejemplo 236. 3-[(3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡llbenzon¡tr¡lo

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.75-8.36 (m. 1H). 8.06-7.93 (m. 2H). 7.83-7.65 (m. 2H). 7.42-7.07 (m. 1H). 4.94­ 4.61 (m. 1H). 4.18-3.74 (m. 3H). 2.59 (br s. 6H); [M H = 383.2.

Ejemplo 237. 3.3-D¡fluoro-1-{[4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡llcarbon¡l}-5-{5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H R M N (400 M H z. D M S O -d6) 8 = 8.68 -8.35 (m. 1H). 7.86 -7.81 (m. 2H ). 7.68 -7.62 (m . 1H). 7.35 -7.21 (m . 1H). 4.96 ­ 4.61 (m. 1H). 4.17 -3.77 (m. 3H). 2.70 -2.58 (m. 6H ); [M H = 444.3.

E je m p lo 238. 3.3 -D ¡fluo ro -5 -(5 -m e t¡l-ri.2.41 tr¡azo l

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.68-8.30 (m, 1H). 7.89-7.74 (m. 4H). 7.37-7.15 (m, 1H). 5.06-4.71 (m, 1H). 4.19­ 3.76 (m. 3H). 2.75-2.57 (m. 6H); [M H] = 426.2.

Ejemplo 239. 1-rí3-Cloro-4-fluorofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-H.2.4ltr¡azolor1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.67-8.47 (m. 1H). 7.74-7.71 (m. 1H). 7.55-7.50 (m. 2H). 7.36-7.15 (m. 1H). 4.93­ 4.65 (m. 1H). 4.23-3.68 (m. 3H). 2.75-2.53 (m. 6H); [M H] = 410.2.

Ejemplo 240. 3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbon¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.75-8.44 (m. 1H). 7.89-7.82 (m. 2H). 7.70-7.66 (m. 2H). 7.41-7.13 (m. 1H). 5.01­ 4.75 (m. 1H). 4.17-3.71 (m. 3H). 2.78-2.57 (m. 6H); [M H] = 426.2.

Ejemplo 241. (2R)-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lM-[(naftalen-2-¡l)carbon¡l1morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.78-8.24 (m. 1H). 8.21-7.85 (m. 4H). 7.68-7.47 (m. 3H). 7.28 (br s. 1H). 5.54 -3.48 (m. 5H). 3.24-2.77 (m. 2H). 2.63 (br s. 3H); [M H] = 374.3.

Ejemplo 242. (2S)-2-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lM-[(naftalen-2-¡l)carbon¡l1morfol¡na

1H R M N (400 M H z. D M S O -d6) 8 = 8.73 -8.27 (m. 1H). 8.24 -7.89 (m. 4H ). 7.73 -7.53 (m. 3H ). 7.28 (b r s. 1H). 5.64 -3.51 (m. 5H ). 3.21-2.71 (m. 2H ). 2.63 (b r s. 3H); [M H ] = 374.3.

E je m p lo 243. 1 -benzo¡l-3.3 -d ¡fluo ro -5 -{5 -m e t¡l-[1.2.

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.70-8.38 (m. 1H). 7.46 (br s. 5H). 7.39-7.19 (m. 1H). 4.87-4.46 (m. 1H). 3.99 -3.35 (m. 3H). 2.87-2.55 (m. 6H); [M H] = 358.3.

Ejemplo 244. 1-[(3.4-D¡fluorofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.71-8.26 (m. 1H). 7.67-7.55 (m. 2H). 7.39-7.33 (m. 1H). 7.31 a 7.16 (m. 1H).

4.94-4.58 (m. 1H). 3.98-3.73 (m. 2H). 3.39-3.32 (m. 1H). 2.75-2.56 (m. 6H); [M H = 394.2.

Ejemplo 245. 3.3-D¡fluoro-1-[(3-fluorofen¡l)carbon¡ll-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.71-8.39 (m. 1H). 7.58-7.46 (m. 1H). 7.34-7.28 (m. 4H). 4.91-4.67 (m. 1H). 3.95­ 3.79 (m. 2H). 3.44-3.35 (m. 1H). 2.80-2.59 (m. 6H); [M H = 376.2.

Ejemplo 246. 3.3-D¡fluoro-1-[(4-fluorofen¡l)carbon¡ll-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.59 (br s. 1H). 7.67-7.42 (m. 2H). 7.31 (t. J = 8.8 Hz. 3H). 5.02-4.51 (m. 1H ).

3.93-3.78 (m. 2H). 3.40-3.32 (m. 1H). 2.60 (s. 6H); [M H = 376.2.

Ejemplo 247. 4-[(3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡llbenzon¡tr¡lo

1H R M N (400 M H z. D M S O -d6) 8 = 8.75 -8.44 (m. 1H). 8.02 -7.85 (m. 2H ). 7.65 (b r s. 2H ). 7.45 -7.15 (m. 1H). 4.92 -4.69 (m. 1H). 4.06 (s. 3H ). 2.57 (b r s. 6H ); [M H = 383.3.

E je m p lo 248. 1 -[(3 -e tox¡fen ¡l)ca rbon¡ll3.3 -d ¡fluo

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.70-8.35 (m. 1H). 7.45-7.16 (m. 2H). 7.10-6.78 (m. 3H). 4.96-4.53 (m. 1H). 4,14­ 3.96 (m. 2H). 4.34-3.95 (m. 3H). 3.94-3.61 (m. 2H). 3.52-3.31 (m. 1H). 2.60 (br s. 5H). 1.31 (t. J = 6.8 Hz. 3 H); [M H] = 402.3.

Ejemplo 249. 3.3-D¡fluoro-5-{5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-{[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡llcarbon¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.71-8.32 (m. 1H). 7.68-7.58 (m. 1H). 7.55-7.47 (m. 2H). 7.45-7.41 (m. 1H). 7.35­ 7.13 (m. 1H). 4.93-4.70 (m. 1H). 4.27-3.35 (m. 4H). 2.78-2.59 (m. 5H); [M H] = 442.2

Ejemplo 250. (2R)-4-[(3-bromofen¡l)carbon¡ll-2-{5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.83-8.33 (m. 1H). 7.83-7.61 (m. 2H). 7.54-7.46 (m. 1H). 7.46-7.40 (m. 1H). 7.35­ 7.21 (m. 1H). 5.65-4.99 (m. 2H). 4.55-3.90 (m. 3H). 3.24-2.85 (m. 2H). 2.63 (br s. 3H); [M H] = 402.2.

Ejemplo 251. (2R)-4-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡ll-2-{5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) d = 8.70 a 8.44 (m. 1H). 8.02-7.85 (m. 1H). 7.62-7.54 (m. 1H). 7.53-7.43 (m. 1H).

7.33-7.16 (m. 1H). 5.47-5.02 (m. 2H). 4.55-3.92 (m. 3H). 3.19-2.91 (m. 2H). 2.63 (s. 3H); [M H] = 420.2.

Ejemplo 252. (2S)-4-[(3.5-d¡clorofen¡l)carbon¡ll-2-{5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H R M N (400 M H z. D M SO -d6) 8 = 8.75 -8.33 (m. 1H). 7.74 (t. J = 1.8 Hz. 1H). 7.67 -7.55 (m. 2H ). 7.33 -7.18 (m. 1H).

5.56 -5.00 (m. 2H ). 4.47 -3.88 (m. 3H). 3.17 -2.82 (m. 2H ). 2.62 (b r s. 3H); [M H ] = 392.2.

E je m p lo 253. (2 S )-4 -[(3 -b rom o fen ¡l)ca rbo n ¡ll-2 -(5

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.71-8.43 (m. 1H). 7.79-7.64 (m. 2H). 7.49 (s. 1H). 7.46-7.40 (m. 1H). 7.33- 7.20 (m. 1H). 5.49-4.96 (m. 2H). 4.51-3.92 (m. 3H). 3.14 (s. 2H). 2.63 (br s. 3H); [M H] = 402.2.

Ejemplo 254. (2S)-4-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.73-8.45 (m. 1H). 8.03-7.82 (m. 1H). 7.65-7.56 (m. 1H). 7.53-7.43 (m. 1H). 7.25 (br s. 1H). 5.45-5.01 (m. 1H). 4.49-3.79 (m. 3H). 3.66-3.38 (m. 1H). 3.18-3.01 (m. 1H). 2.94-2.74 (m. 1H). 2.63 (s.

3H); [M Hl = 420.3.

Ejemplo 255. (2R)-4-[(3.5-d¡clorofen¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.70-8.37 (m. 1H). 7.78-7.72 (m. 1H). 7.68-7.52 (m. 2H). 7.30 a 7.20 (m. 1H).

5.60-5.02 (m. 2H). 4.47-3.77 (m. 3H). 3.18-2.82 (m. 2H). 2.71-2.59 (m. 3H); [M H = 392.2.

Ejemplo 256. 4-[(3-Bromo-5-fluorofen¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.78-8.33 (m. 1H). 7.68 (s. 1H). 7.66-7.53 (m. 1H). 7.47-7.42 (m. 1H). 7.33- 7.20 (m. 1H). 5.54-4.99 (m. 1H). 4.52-3.73 (m. 3H). 3.56-3.36 (m. 1H). 3.17-2.77 (m. 2H). 2.62 (br s. 3H);

[M Hl = 420.2.

Ejemplo 257. 4-rí3.5-D¡bromofen¡hcarbon¡ll-2-f

1H R M N (400 M H z. D M SO -d6) 8 = 8.75 -8.43 (m. 1H). 7.97 (t. J = 1.8 Hz. 1H). 7.82-7.71 (m. 2H ). 7.39 -7.18 (m. 1H).

5.50 -5.04 (m. 1H). 4.50 -3.77 (m . 3H). 3.56 -3.36 (m. 1H). 3.22 -2.73 (m. 2H ). 2.62 (b r s. 3H);

[M H l = 482.1

E je m p lo 258. 1 -[(3 -B ro m o-5 -flu o ro fe n ¡l)ca rbo n¡ll-3.3 -d ¡fluo ro -5 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡p e r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.66-8.42 (m. 1H). 7.78-7.62 (m. 1H). 7.50 (t. J = 1.4 Hz. 1H). 7.41-7.35 (m. 1H).

7.28-7.20 (m. 1H). 4.99-4.59 (m. 1H). 4.27-3.73 (m. 3H). 2.71-2.57 (m. 6H); [M H] = 454.2.

Ejemplo 259. 1-[(3.5-D¡bromofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.70-8.42 (m. 1H). 8.06-7.91 (m. 1H). 7.66 (d. J = 1.6 Hz. 2H). 7.36-7.21 (m. 1H).

4.94-4.69 (m. 1H). 4.18-3.71 (m. 3H). 2.59 (br s. 6H); [M H = 516.1.

Ejemplo_________________ 260._________________ 3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([3-(pentafluorosulfan¡l)fen¡llcarbon¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.71-8.36 (m. 1H). 8.10-7.76 (m. 4H). 7.46-7.09 (m. 1H). 4.96-4.68 (m. 1H). 4.27­ 3.61 (m. 3H). 2.60 (br s. 6H); [M Hl = 484.3.

Ejemplo 261. 2-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lM-([3-(pentafluorosulfan¡l)fen¡llcarbon¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.77-8.27 (m. 1H). 8.10-7.63 (m. 4H). 7.43-7.13 (m. 1H). 5.43-5.08 (m. 1H). 4.55­ 3.79 (m. 3H). 3.73-3.33 (m. 2H). 3.23-2.83 (m. 1H). 2.74-2.56 (m. 3H);[M H = 450.3.

Ejemplo 262. 1-[(3-Bromo-4-met¡lfen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H R M N (400 M H z. D M S O -d6) 8 = 8.71 -8.39 (m. 1H). 7.75 -7.60 (m. 1H). 7.52 -7.36 (m . 2H ). 7.32 -7.19 (m . 1H). 4.91 ­ 4.51 (m. 1H). 4.33 -3.34 (m. 3H ). 2.60 (b r s. 6H ). 2.37 (s. 3H); [M H = 450.2.

E je m p lo 263. 4 -[(3 -B ro m o-4 -m e t¡lfe n ¡l)ca rbo n ¡ll-2 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}m o rfo l¡na

1H RMN (400 MHz. DIVISOR) 8 = 8.69-8.34 (m. 1H). 7.89-7.66 (m. 1H). 7.56-7.35 (m. 2H). 7.25 (br s. 1H). 5.47 -4.99 (m. 1H). 4.52-3.45 (m. 4H). 3.22-2.76 (m. 1H). 2.63 (s. 3H). 2.38 (s. 3H);

[M H] = 416.2.

Ejemplo 264. 4-[(4-Clorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.54-8.12 (m. 1H). 8.05-7.45 (m. 2H). 7.21 a 7.5 (m. 1H). 5.56-5.21 (m. 1H). 5.14­ 4.73 (m. 2H). 4.37-3.70 (m. 3H). 3.48-2.82 (m. 3H). 2.76-2.47 (m. 4H);

[M Hl = 359.0.

Ejemplo 265. 4-cloro-2-[(3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.58-8.28 (m. 2H). 7.90-7.75 (m. 1H). 7.47-7.32 (m. 1H). 6.94-6.80 (m. 1H). 4.97 (d. J = 11.3 Hz. 1H). 4.72-4.52 (m. 1H). 4.10-3.32 (m. 4H). 2.71 (d. J = 13.7 Hz. 4H);

[M Hl = 393.0.

Ejemplo______ 266.______ 2-(4-Clorofenox¡)-3-[(3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na-1-¡l)carbon¡llp¡r¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.60-8.19 (m. 2H). 7.83 (br s. 2H). 7.47-7.27 (m. 2H). 7.25-6.95 (m. 3H). 4.92-3.63 (m.

7H). 2.70 (br s. 3H); [M H = 485.2.

Ejemplo 267. 4-([2-Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l) p¡r¡d¡n

1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,54-8,12 (m, 1H), 8,05-7,41 (m, 2H), 7,20 a 7,6 (m, 1H), 5,59-4,73 (m, 2H), 4,39­ 2,94 (m, 3H), 2,92-2,50 (m, 6 H); [M H] = 407,1.

Ejemplo 268.____ (5R)-1-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡l1-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2,41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡Dpiperidina

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,75-8,44 (m, 1H), 7,92-7,71 (m, 1H), 7,63-7,46 (m, 2H), 7,36-7,05 (m, 1H), 5,04­ 3,74 (m, 4H), 2,79-2,58 (m, 6 H); ZZ[M H] = 456,2.

Ejemplo____ 269.____ (5S)-1-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡l1-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,69-8,48 (m, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,37-7,18 (m, 1H), 5,04- 4,62 (m, 1H), 4,31-3,64 (m, 3H), 2,60 (br s, 6 H); [M H] = 456,2.

Ejemplo 270. (5R)-1-(3-Bromo-5-fluorobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,75-8,35 (m, 1H), 7,76-7,64 (m, 1H), 7,50 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,30-7,17 (m, 1H), 4,93-4,67 (m, 1H), 4,17-3,74 (m, 3H), 2,77-2,56 (m, 6 H); [M H] = 454,2.

Ejemplo 271. (5S)-1-(3-Bromo-5-fluorobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,46 (br s, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,37 (qd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 4,90-4,67 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 1H), 3,92-3,67 (m, 2H), 2,59 (br s, 6 H);

[M H] = 454,2.

Ejemplo______272.______3-(3,3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)____________________________________________________________________________ p¡r¡d¡na 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,28 a 7,29 (m, 3H), 7,30 a 7,29 (m, 1H), 6,95-6,70 (m, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 5,02­ 4,74 (m, 1H), 3,93-3,32 (m, 3H), 3,18-2,90 (m, 1H), 2,68-2,20 (m, 8H); M H = 441,0.

Ejemplo 273. í2S)-4-í3.5-D¡bromobenzo¡l)-2-(5-met¡l-H.2.41tr¡azolori.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,78-8,44 (m, 1H), 7,98 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,32-7,14 (m, 1H), 5,46-5,07 (m, 1H), 4,47-3,77 (m, 3H), 3,55-3,38 (m, 1H), 3,16-2,76 (m, 2H), 2,64 (br s, 3H);

[M H] = 482,1.

Ejemplo 274. (5R)-1-(3,5-D¡bromobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,78-8,38 (m, 1H), 8,09-7,92 (m, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,45-7,01 (m, 1H), 4,89-4,60 (m, 1H), 4,28-3,39 (m, 3H), 2,61 (br s, 6 H); [M H] = 516,1.

Ejemplo 275. (5S)-1-(3,5-D¡bromobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,73-8,44 (m, 1H), 8,09-7,92 (m, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,45-7,18 (m, 1H), 4,89-4,67 (m, 1H), 4,19-3,40 (m, 3H), 2,62 (d, J = 9,8 Hz, 6 H); [M H] = 516,1.

Ejemplo 276. (5S)-1-[3,5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l1-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,68-8,19 (m, 2H), 8,14 (s, 2H), 7,40-7,13 (m, 1H), 5,04-4,69 (m, 1H), 4,15- 3,35 (m, 3H), 2,57 (br s, 6 H); [M H] = 494,2.

Ejemplo 277. (5S)-1-(3.5-D¡met¡lbenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.75-8.32 (m. 1H). 7.42-7.19 (m. 1H). 7.09 (br s. 1H). 7.03 (d. J = 0.8 Hz. 2H).

5.36-3.30 (m. 5H). 2.59 (br s. 5H). 2.30 (s. 6H); [M H] = 386.3.

Ejemplo 278. (2S)-4-(3-Bromo-5-clorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.75-8.37 (m. 1H). 7.85 (s. 1H). 7.76-7.55 (m. 2H). 7.39-7.12 (m. 1H). 5.48- 4.94 (m. 1H). 4.52-3.34 (m. 4H). 3.16-2.81 (m. 2H). 2.63 (d. J = 10.2 Hz. 3H);

[M H] = 438.1.

Ejemplo 279. (2S)-4-(3-Bromo-5-fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.80-8.29 (m. 1H). 7.73-7.67 (m. 1H). 7.66-7.55 (m. 1H). 7.47-7.41 (m. 1H). 7.31­ 7.19 (m. 1H). 5.50-5.02 (m. 1H). 4.42-3.37 (m. 4H). 3.18-2.76 (m. 2H). 2.62 (br s. 3H);

[M Hl = 420.2.

Ejemplo 280.____ (5S)-1-(3.5-d¡clorobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.71-8.42 (m. 1H). 7.75 (br s. 1H). 7.51 (d. J = 2.0 Hz. 2H). 7.24 (br s. 1H). 5.09 -3.30 (m. 5H). 2.59 (br s. 5H); [M Hl = 436.3.

Ejemplo 281. (5S)-1-(4-bromobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.61-8.47 (m. 1H). 7.68 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 7.44 (s. 2H). 7.33-7.20 (m. 1H). 4.92­ 3.32 (m. 5H). 2.79-2.54 (m. 5H); [M Hl = 438.3.

Ejemplo 282. (5S)-1-(3-Bromo-2.4.5.6-tetrafluorobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡Dpiperidina

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.69-8.27 (m. 1H). 7.23 (d. J = 3.9 Hz. 1H). 4.93-3.35 (m. 5H). 2.76-2.56 (m. 5H);

[M H] = 508.2.

Ejemplo 283. (5S)-1-(3-C¡cloprop¡l-4.5-d¡fluorobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.77-8.30 (m. 1H). 7.33 (br s. 2H). 6.87 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 4.94-4.63 (m. 1H).

3.92-3.77 (m. 2H). 3.47-3.07 (m. 2H). 2.81-2.53 (m. 5H). 2.18-2.03 (m. 1H). 1.11-0.94 (m. 2H). 0.89-0.69 (m. 2 H);

[M Hl = 434.4.

Ejemplo 284. (2S)-4-[3-Met¡l-4-(propan-2-¡lox¡)benzo¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.37 (s. 1H). 7.43-7.31 (m. 2H). 7.19 a 7.12 (m. 1H). 6.85 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 5.33 -5.23 (m. 1H). 4.90 (br s. 1H). 4.58 (spt. J = 6.1 Hz. 1H). 4.39 (d. J = 6.3 Hz. 1H). 4.21 (d. J = 10.6 Hz. 1H). 3.89 (t. J = 11.0 Hz. 1H). 3.20 (br s. 1H). 2.90 (dd. J = 10.0. 13.1 Hz. 1H). 2.71 (s. 3H). 2.26 (s. 3H). 1.35 (d. J = 5.9 Hz. 6H);

[M Hl = 395.7.

Ejemplo________ 285.________ (2S)-4-(4-Etox¡-3-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.38 (s. 1H). 7.45-7.33 (m. 2H). 7.16 (d. J = 0.8 Hz. 1H). 6.83 (d. J = 8.2 Hz. 1H).

5.33-5.25 (m. 1H). 4.89 (br s. 1H). 4.42 (br s. 1H). 4.27-4.14 (m. 1H). 4.13-4.02 (m. 2H). 3.96-3.83 (m. 1H). 3.21 (br s.

1H). 2.97-2.82 (m. 1H). 2.72 (s. 3H). 2.29 (s. 3H). 1.50-1.40 (m. 3H);

[M H] = 381.9.

Ejemplo________286.________(2S)-4-(3-Bromo-5-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,78-8,36 (m, 1H), 7,52 (s, 4H), 5,58-4,91 (m, 1H), 4,52-3,35 (m, 4H), 3,18- 2,73 (m, 2H), 2,63 (br s, 3H), 2,36 (br s, 3H);

[M H] = 416,4.

Ejemplo________ 287 (2S)-4-(3-Cloro-5-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,71-8,40 (m, 1H), 7,46-7,20 (m, 4H), 5,58-3,78 (m, 4H), 3,64-3,47 (m, 1H), 3,16­ 2,81 (m, 2H), 2,63 (br s, 3H), 2,37 (br s, 3H);

[M H1 = 372,3.

Ejemplo 288. (2S)-4-[1-Met¡l-3-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol-5-carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8,42 (s, 1H), 7,22 a 7,13 (m, 1H), 6,60 (br s, 1H), 5,25 (dd, J = 2,2, 10,4 Hz, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,26 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,67-3,08 (m, 1H), 3,06­ 2,87 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 4H), 1,31 (dd, J = 4,9, 6,8 Hz, 7H);

[M H1 = 370,5.

Ejemplo 289. (2S)-4-[3,5-D¡met¡l-4-(propan-2-¡lox¡)benzo¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8,34 (br s, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,27 (dd, J = 1,6, 10,2 Hz, 1H), 4,22 (spt, J = 6,1 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,17 (br s, 1H), 2,90 (dd, J = 10,4, 13,1 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 1,30 (dd, J = 0,8, 5,9 Hz, 6H);

[M H] = 410,7.

Los Ejemplos 290-333 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 8, con el mater¡al de part¡da aprop¡ado y las sust¡tuc¡ones de react¡vos.

Ejemplo 290. 2-[(3,3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]qu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,69-8,23 (m, 2H), 8,11-7,99 (m, 2H), 7,91-7,62 (m, 3H), 7,41-7,20 (m, 1H), 5,06­ 4,81 (m, 1H), 4,42-4,31 (m, 1H), 3,63-3,33 (m, 2H), 2,78-2,53 (m, 6H);

[M H1 = 409,3.

E je m p lo_________ 291._________ 4 -[(3 -B ro m o-5 -c lo ro fe n ¡l)ca rbo n ¡ll-2 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}m o rfo l¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.73-8.36 (m. 1H). 7.85 (t. J = 1.8 Hz. 1H). 7.77-7.58 (m. 2H). 7.36-7.07 (m. 1H).

5.45-5.11 (m. 1H). 4.51-4.13 (m. 2H). 4.06-3.75 (m. 2H). 3.13-2.74 (m. 2H). 2.62 (br s. 3H);

[M H] = 438.1.

Ejemplo 292. 1-[(3-Bromo-5-clorofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.69-8.43 (m. 1H). 7.91-7.81 (m. 1H). 7.66-7.59 (m. 1H). 7.55 (d. J = 1.6 Hz. 1H).

7.38-7.16 (m. 1H). 4.93-4.67 (m. 1H). 4.15-3.73 (m. 3H). 2.59 (br s. 6H);

[M H = 472.1.

Ejemplo__________293.__________ 3-[(2-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carbon¡ll¡soqu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 9.43-9.22 (m. 1H). 8.72-8.62 (m. 1H). 8.27-8.19 (m. 2H). 8.10 (d. J = 8.2 Hz. 1H).

7.86 (ddd. J = 1.2. 7.0. 8.2 Hz. 1H). 7.82-7.71 (m. 1H). 7.39-7.25 (m. 1H). 5.28 (dd. J = 2.3. 10.2 Hz. 1H). 4.62-4.42 (m. 1H). 4.27-3.99 (m. 1H). 3.95-3.84 (m. 1H). 3.67-3.54 (m. 1H). 3.47-3.36 (m. 1H). 3.27-2.88 (m. 2H). 2.69-2.57 (m.

3H); [M Hl = 375.3.

Ejemplo___________ 294.___________ 3-[(2-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carbon¡llqu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.98 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 8.74-8.48 (m. 2H). 8.07 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.86 (ddd. J = 1.6. 6.8. 8.4 Hz. 1H). 7.80-7.63 (m. 1H). 7.37-7.16 (m. 1H). 5.52-5.17 (m. 1H). 4.59-3.52 (m. 4H). 3.22 -2.87 (m. 2H).

2.75-2.57 (m. 3H); [M Hl = 375.3.

Ejemplo___________ 295.___________ 6-[(2-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carbon¡llqu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,97 (dd, J = 2,0, 4,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,41-8,11 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 7,68-7,56 (m, 1H), 7,35-7,16 (m, 1H), 5,55-5,12 (m, 1H), 4,60-3,86 (m, 3H), 3,75-3,40 (m, 1H), 3,15 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,63 (br s, 3H);

[M H] = 375,3.

Ejemplo__________296.__________ 6-[(2-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carbon¡l1¡soqu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,38 (s, 1H), 8,59 (br s, 2H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,92 (br s, 1H), 7,77 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,41-7,15 (m, 1H), 5,52-4,41 (m, 2H), 4,39-3,41 (m, 3H), 3,23-2,85 (m, 2H), 2,63 (d, J = 18,0 Hz, 3H);

[M H1 = 375,3.

Ejemplo__________297.__________ 7-[(2-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carbon¡l1¡soqu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,40 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,39-8,08 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95-7,83 (m, 2H), 7,43-7,18 (m, 1H), 5,54-5,06 (m, 1H), 4,57-3,83 (m, 3H), 3,74-3,39 (m, 1H), 3,22 -2,78 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 3H); [M H] = 375,3.

Ejemplo___________ 298.___________ 7-[(2-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carbon¡l1qu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,98 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,33-7,14 (m, 1H), 5,50-5,13 (m, 1H), 4,65-3,78 (m, 3H), 3,69-3,47 (m, 1H), 3,26-2,83 (m, 2H), 2,66 (d, J = 11,3 Hz, 3H); [M H] = 375,3.

Ejemplo 299. 1-[(4C¡cloprop¡lfen¡l)carbon¡l1-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,64-8,44 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 3,94-3,76 (m, 1H), 3,68-3,51 (m, 3H), 3,19-3,05 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,05-0,93 (m, 2H), 0,75-0,64 (m, 2H); [M H1 = 398,0.

E je m p lo 300. 4 -[(4C ¡c lop rop ¡lfen ¡l)ca rbon¡ll-2 -{5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}m o rfo l¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.64-8.52 (m. 1H). 7.44-7.36 (m. 2H). 7.29 a 7.24 (m. 1H). 7.15 (d. J = 8.2 Hz.

2H). 5.43-5.12 (m. 1H). 4.76-3.38 (m. 4H). 3.18-2.79 (m. 2H). 2.67-2.60 (m. 3H). 2.10-1.80 (m. 1H). 1.06- 0.90 (m.

2H). 0.81-0.60 (m. 2H); [M H] = 364.3.

Ejemplo 301. (2S)-4-(4C¡cloprop¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 9.54-9.33 (m. 1H). 8.19 (d. J = 7.8 Hz. 2H). 8.07 (s. 1H). 8.00-7.89 (m. 2H). 6.18­ 5.96 (m. 1H). 5.26-4.55 (m. 3H). 3.96 (s. 3H). 3.44 (s. 3H). 2.83-2.68 (m. 1H). 1.86-1.72 (m. 2H). 1.60-1.46 (m. 2H);

[M Hl = 364.4.

Ejemplo 302.____ (5S)-1-(4C¡cloprop¡lbenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.58 (s. 1H). 7.95-7.90 (m. 1H). 7.38-7.30 (m. 2H). 7.30 hasta 7.24 (m. 1H). 7.20­ 7.09 (m. 2H). 3.95-3.32 (m. 3H). 2.76-2.52 (m. 7H). 2.00-1.86 (m. 1H). 1.02-0.91 (m. 2H). 0.78-0.63 (m. 2H);

[M Hl = 398.3.

Ejemplo______ 303.______ 4-[3-Bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.75-8.32 (m. 1H). 8.19-7.82 (m. 3H). 7.32-7.13 (m. 1H). 5.47-3.40 (m. 5H). 3.19­ 2.94 (m. 2H). 2.68-2.56 (m. 3H); [M Hl = 470.2.

Ejemplo 304. 1-[3-Bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,71-6,93 (m, 5H), 5,01-3,44 (m, 3H), 2,88-2,53 (m, 7H);

[M H] = 504,2.

Ejemplo 305 (5S)-1-[3-Bromo-4-(tr¡fluo ¡Dpiperidina

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,21-8,10 (m, 2H), 7,94 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,69-7,60 (m, 1H), 3,85 (br s, 3H), 3,53-3,31 (m, 2H), 2,67-2,53 (m, 5H); [M H] = 505,1.

Ejemplo 306. (5S)-1-(3-Bromo-5-fluoro-4-met¡lbenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,70-8,19 (m, 1H), 7,73-7,52 (m, 1H), 7,39-7,09 (m, 2H), 4,94-4,69 (m, 1H), 3,91­ 3,34 (m, 3H), 2,76-2,53 (m, 6H), 2,36-2,18 (m, 3H);

[M H1 = 568,2.

Ejemplo 307. (5S)-3,3-D¡fluoro-1-(4-fluoro-3,5-d¡met¡lbenzo¡l)-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,14 (br s, 2H), 7,38-7,14 (m, 2H), 3,89 (br s, 3H), 3,53-3,30 (m, 2H), 2,88- 2,51 (m, 5H); [M H1 = 404,2.

Ejemplo 308. (5S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-4-metox¡benzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,70-8,23 (m, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,36-7,19 (m, 1H), 3,94 (s, 5H), 2,67- 2,57 (m, 5 H); [M H] = 440,1.

E je m p lo 309. í5 S )-1 -í3.4 -D ¡fluo ro -5 -m e t¡lbe nzo ¡h -3.3 -d ¡fluo ro -5 -(5 -m e t¡l-H .2.4 ltr¡a zo lo H .5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n a -7 -¡l)p ¡p e r¡d ¡n a

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.66-8.40 (m. 1H). 8.30-8.00 (m. 1H). 7.38 (ddd. J = 2.0. 7.5. 10.1 Hz. 1H). 7.24 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 3.88 (br s. 3H). 3.56-3.31 (m. 2H). 2.67-2.57 (m. 5H);

[M H] = 408.2.

Ejemplo 310. í5S)-1-í3.5-D¡bromo-4-met¡lbenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-H.2.4ltr¡azolor1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.68-8.47 (m. 1H). 7.70 (s. 2H). 7.40-7.15 (m. 1H). 5.16-3.52 (m. 3H). 3.23- 2.55 (m. 7 H); [M Hl = 528.0.

Ejemplo 311. (5S)-3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-(3.4.5-tr¡fluorobenzo¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.27-8.03 (m. 1H). 7.54-7.37 (m. 2H). 7.37-7.11 (m. 1H). 3.85 (d. J = 3.9 Hz. 3H).

2.69-2.54 (m. 7H); [M H] = 412.1.

Ejemplo 312. í5S)-3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-í3.4.5-tr¡clorobenzo¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.48 (br s. 1H). 7.74 (s. 2H). 7.23 (br s. 1H). 3.37 (s. 3H). 3.28-2.72 (m. 2H). 2.67­ 2.51 (m. 5H); [M H] = 460.1.

Ejemplo 313. í5S)-1-í3.5-d¡cloro-4-fluorobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l)p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.71-8.21 (m. 1H). 7.72 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 7.53-7.10 (m. 1H). 4.94-4.55 (m. 1H).

4.15-3.81 (m. 2H). 3.56-3.22 (m. 2H). 2.60 (br s. 5H);

[M H] = 444.1.

E je m p lo 314. (5S )-1 -(3 -C lo ro -4.5 -d ¡flu o rob en zo ¡l)-3.3 -d ¡flu o ro -5 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡na -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.78-8.31 (m. 1H). 7.31 (d. J = 7.8 Hz. 5H). 5.43-4.92 (m. 1H). 4.40-3.69 (m. 3H).

3.48-3.32 (m. 1H). 3.14-2.72 (m. 2H). 2.63 (br s. 3H). 2.07-1.93 (m. 1H). 0.98 (d. J = 8.2 Hz. 2H). 0.70 (td. J = 2.1.

4.8 Hz. 2H); [M Hl = 364.4.

Ejemplo 317. (5S)-1-(3-C¡cloprop¡lbenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.71-8.43 (m. 1H). 7.36-7.28 (m. 2H). 7.23 a 7.9 (m. 3H). 5.04-4.44 (m. 1H). 3.91­ 3.69 (m. 2H). 2.79-2.53 (m. 7H). 2.02-1.92 (m. 1H). 0.97 (ddd. J = 2.3. 3.9. 8.2 Hz. 2H). 0.74-0.66 (m. 2H);

[M Hl = 398.4.

Ejemplo______318.______ (2S)-4-(3-C¡cloprop¡l-4-fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.64 (s. 1H). 7.36-7.08 (m. 4H). 5.45-3.97 (m. 3H). 3.95-2.65 (m. 4H). 2.63 (s. 3H).

2.16-1.96 (m. 1H). 1.05-0.92 (m. 2H). 0.76 (br s. 2H);

[M Hl = 382.4.

E je m p lo 319. (5S )-1 -(3 -C ¡c lop rop ¡l-4 -fluo robenzo ¡l)-3.3 -d ¡fluo ro -5 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.57 (s. 1H). 7.40-6.85 (m. 4H). 4.82-3.83 (m. 5H). 2.60 (s. 5H). 2.09-2.00 (m. 1H).

0.98 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 0.76 (dd. J = 5.3. 18.6 Hz. 2H);

[M H] = 416.4.

Ejemplo 320. (2S)-4-(3-C¡cloprop¡l-4.5-d¡fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.70-8.42 (m. 1H). 7.43-7.34 (m. 1H). 7.30 hasta 7.22 (m. 1H). 7.00-6.91 (m. 1H).

5.43-4.99 (m. 2H). 3.99-2.89 (m. 5H). 2.64 (d. J = 4.3 Hz. 3H). 2.18-2.06 (m. 1H). 1.07-1.00 (m. 2H). 0.86- 0.74 (m.

2H); [M Hl = 400.4.

Ejemplo 321. (5S)-1-(4C¡cloprop¡l-3-fluorobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.83-8.34 (m. 1H). 7.35-7.03 (m. 4H). 5.06-3.85 (m. 4H). 3.39-3.28 (m. 1H). 2.60 (s. 5H). 2.20-1.74 (m. 1H). 1.05-0.96 (m. 2H). 0.77 (d. J = 4.3 Hz. 2H);

[M H] = 416.4.

Ejemplo 322. (5S)-1-(4C¡cloprop¡l-2.3-d¡fluorobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.68-8.26 (m. 1H). 7.37-7.16 (m. 1H). 7.14-6.72 (m. 2H). 5.06-4.45 (m. 1H). 4.04­ 3.75 (m. 4H). 2.77-2.54 (m. 5H). 2.17-2.01 (m. 1H). 1.04 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 0.91-0.73 (m. 2H);

[M Hl = 434.4.

Ejemplo______ 323.______ (2S)-4-(4C¡cloprop¡l-3-fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H R M N (400 M H z, D M SO -da) 5 ⁼ 8 ,83 -8 ,27 (m, 1H), 7 ,43 -7 ,15 (m , 3H ), 7 ,07 (t, J = 7 ,8 Hz, 1H), 5 ,40 -4 ,24 (m , 2H), 3 ,79 -2 ,72 (m, 5H), 2 ,63 (s, 3H), 2 ,12-2 ,01 (m, 1H), 1 ,05 -0 ,98 (m, 2H ), 0 ,86 -0 ,67 (m, 2H);

[M H ] = 382,4.

Ejemplo______ 324.______ (2R)-4-(4C¡cloprop¡l-3-fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 = 8,78-8,25 (m, 1H), 7,39-7,19 (m, 3H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,35-4,43 (m, 2H), 3,85-2,81 (m, 5H), 2,63 (s, 3H), 2,15-1,95 (m, 1H), 1,06-0,92 (m, 2H), 0,85-0,68 (m, 2H);

[M H1 = 382,4.

Ejemplo_____325._____(2S)-4-(4C¡cloprop¡l-2,3-d¡fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,70-8,23 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 2H), 6,99-6,83 (m, 1H), 5,16 (br s, 1H), 4,00 (br s, 3H), 3,48-2,84 (m, 3H), 2,63 (d, J = 18,8 Hz, 3H), 2,19-2,00 (m, 1H), 1,09-0,99 (m, 2H), 0,81 (d, J = 5,1 Hz, 2H);

[M H1 = 400,4.

Ejemplo____ 326._____(2R)-4-(4C¡cloprop¡l-2,3-d¡fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,69-8,29 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 2H), 6,97-6,83 (m, 1H), 5,26 a 5,10 (m, 1H), 4,50-3,93 (m, 3H), 3,50-2,77 (m, 3H), 2,63 (d, J = 18,8 Hz, 3H), 2,20-1,97 (m, 1H), 1,10-0,98 (m, 2H), 0,81 (d, J = 5,1 Hz, 2H); [M H] = 400,4.

Ejemplo 327. (5S)-1-(4-Bromo-3-clorobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,81-8,36 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,51-7,09 (m, 2H), 4,89-4,71 (m, 1H), 4,35- 4,10 (m, 2H), 3,57-3,29 (m, 1H), 2,61 (br s, 5H);

[M H1 = 472,3.

Ejemplo_______ 328.________(2R)-4-(4-Bromo-3-clorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H R M N (400 M H z, D M S O -da) 5 ⁼ 8 ,71 -8 ,45 (m, 1H), 7 ,89 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H ), 7 ,47 -7 ,36 (m , 1H), 7 ,34 -7 ,15 (m, 1H), 5 ,46 -4 ,89 (m, 1H), 4 ,42 -3 ,99 (m , 4H ), 3 ,57 -3 ,28 (m, 1H), 3 ,12 -2 ,79 (m, 1H), 2 ,65 (b r s, 3H);

[M H ] = 436 ,3.

Ejemplo 329. (2S)-4-(4-Bromo-3-clorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,79-8,40 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50-7,36 (m, 1H), 7,25 (br s, 1H), 5,54-5,00 (m, 1H), 4,52-3,65 (m, 4H), 3,13-2,72 (m, 2H), 2,65 (br s, 3H);

[M H1 = 436,3.

Ejemplo 330. (2S)-4-(3-Cloro-4-c¡cloprop¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,63-7,52 (m, 1H), 7,37-6,96 (m, 4H), 5,39-4,95 (m, 2H), 4,45-2,85 (m, 5H), 2,63 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 1H), 1,12-0,98 (m, 2H), 0,80-0,69 (m, 2H);

[M H1 = 398,4.

Ejemplo 331. (5S)-1-(3-Cloro-4-c¡cloprop¡lbenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,71-8,40 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,23-6,93 (m, 2H), 4,90-4,58 (m, 1H), 3,99-2,66 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,24-2,09 (m, 1H), 1,14-0,94 (m, 2H), 0,75 (d, J = 3,1 Hz, 2H);

[M H1 = 432,4.

Ejemplo 332. (2S)-4-(3-Fluoro-5-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,74-8,34 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 3H), 5,56-4,94 (m, 1H), 4,57-3,71 (m, 3H), 3,65-2,75 (m, 3H), 2,71-2,56 (m, 3H), 2,45-2,29 (m, 3H);

[M H1 = 356,4.

Ejemplo 333. (2S)-4-(4-Fluoro-3-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H R M N (400 M H z, D M S O -da) 5 ⁼ 8 ,58 (b r s, 1H), 7 ,48 (b r s, 1H), 7 ,38 (b r s, 1H), 7 ,27 -7 ,19 (m, 2H ), 5 ,56 -5 ,11 (m, 1H), 4 ,44 -3 ,97 (m, 6H ), 2 ,69 -2 ,62 (m, 3H), 2 ,35 -2 ,26 (m, 3H);

[M H ] = 356,4.

Los Ejemplos 334-338 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 6, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.

Ejemplo 334. (3R)-1-[(3S)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil1-3-(5-metil-[1,2,41triazolo[1,5-a1pirimidin-7-¡l}p¡perid¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8,52-8,25 (m, 1H), 7,24 a 7,5 (m, 2H), 6,97-6,78 (m, 3H), 4,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,70-3,99 (m, 3H), 3,73-3,00 (m, 5H), 2,91-2,60 (m, 4H), 2,46-2,26 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 2H), 1,80 (br s, 1H);

[M H1 = 377,7.

Ejemplo 335. (3S)-1-[(3S)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil1-3-(5-metil-[1,2,41triazolo[1,5-a1pirimidin-7-il}p¡perid¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8,51-8,36 (m, 1H), 7,17-6,79 (m, 5H), 4,93-4,74 (m, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 4,43- 4,00 (m, 2H), 3,68-3,54 (m, 1H), 3,42-3,08 (m, 4H), 2,88-2,68 (m, 4H), 2,46-2,25 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H); [M H] = 377,7.

Ejemplo 336. (3S)-1-[(3R)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil1-3-(5-metil-[1,2,41triazolo[1,5-a1pirimidin-7-il}p¡perid¡na

1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 8,49-8,25 (m, 1H), 7,23 a 7,4 (m, 2H), 6,96-6,78 (m, 3H), 4,93-4,77 (m, 0,5H), 4,64 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,48-4,29 (m, 1H), 4,13 (dt, J = 3,5, 10,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 0,5H), 3,73-2,99 (m, 5H), 2,91-2,59 (m, 4H), 2,43-2,27 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 2H), 1,80 (br s, 1H);

[M H1 = 377,7.

Ejemplo 337. (2R)-4-[3-Bromo-4-(trifluorometil)benzoil1-2-(5-metil-[1,2,41triazolo[1,5-a1pinmidin-7-il}morfolina 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,76-8,37 (m, 1H), 8,19-8,01 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,13 (m, 1H), 5,55-4,32 (m, 2H), 4,26-4,12 (m, 1H), 4,04-3,35 (m, 2H), 3,19-2,79 (m, 2H), 2,63 (d, J = 16,4 Hz, 3H); [M H] = 472,3.

E je m p lo 338. (3R )-3 -(5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}-1 -[(na fta len -2 -¡l)ca rbon ¡llp ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 = 8.40-8.60 (m. 1H). 7.80-8.10 (m. 4H). 7.40-7.60 (m. 3H). 7.5 hasta 7.25 (m. 1H).

4.60 -5.00 (m. 1H). 4.20-4.35 (m. 1H). 3.70-3.90 (m. 1H). 3.30-3.50 (m. 1H). 3.10-3.25 (m. 1H). 2.55-2.70 (m. 3H).

2.25-2.40 (m. 1H). 1.70-2.20 (m. 3H); [M H] = 372.1.

Los Ejemplos 339-347 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 9. con el mater¡al de part¡da aprop¡ado y las sust¡tuc¡ones de react¡vos.

Ejemplo 339. 1-[(4-cloro-3-vodofen¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.52-8.65 (m. 1H). 7.95-8.06 (m. 1H). 7.49-7.63 (m. 1H). 7.42 (dd. J = 7.83. 1.96 Hz.

1H). 6.92 (br s. 1H). 3.92 (br s. 2H). 3.72 (br s. 3H). 2.61-2.85 (m. 5H);

[M H = 518.1.

Ejemplo 340. 3.3-D¡fluoro -1-[(4-fluoro-3-vodofen¡l)carbon¡ll-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.56 (s. 1H). 7.93 (d. J = 4.30 Hz. 1H). 7.34-7.60 (m. 1H). 7.12 hasta 7.26 (m. 1H).

6.92 (br s. 1H). 3.93 (br s. 1H). 3.38 (br s. 5H). 2.64-2.76 (m. 4H);

[M H = 502.1.

Ejemplo 341. (5S)-1-(1-Benzofuran-5-carbon¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na 1

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.40 (br s. 1H). 7.80 (s. 1H). 7.74-7.69 (m. 1H). 7.57 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.44 (dd. J = 1.6. 8.6 Hz. 1H). 6.90-6.82 (m. 2H). 4.75 (br s. 1H). 3.95 (br s. 1H). 3.49 (s. 2H). 2.71 (s. 6H);

[M Hl = 398.5.

E je m p lo 342. (5S )-3.3 -D ¡fluo ro -1 -(4 -m e tox

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.43 (s. 1H). 7.36-7.30 (m. 2H). 6.91-6.81 (m. 2H). 4.88-4.29 (m. 2H). 3.95 (d. J = 5.1 Hz. 1H). 3.87 (s. 3H). 3.63-3.32 (m. 2H). 2.76-2.56 (m. 5H). 2.57-2.55 (m. 1H). 2.25 (s. 3H);

[M H] = 402.58.

Ejemplo________343.________(2S)-4-(4-Metox¡-3-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.38 (s. 1H). 7.40 (d. J = 6.3 Hz. 2H). 7.16 (s. 1H). 6.88-6.83 (m. 1H). 5.32-5.26 (m.

1H). 4.21 (d. J = 11.0 Hz. 2H). 3.95-3.88 (m. 1H). 3.87 (s. 4H). 3.22 (br s. 1H). 2.91 (dd. J = 10.2. 12.9 Hz. 1H). 2.72 (s. 3H). 2.29 (s. 3H);

[M Hl = 368.5.

Ejemplo 344. 1-(6-Fluoro-3.4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-carbon¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.60-8.29 (m. 1H). 7.04-6.63 (m. 4H). 4.98-3.95 (m. 4H). 3.71-3.53 (m. 1H). 3.47- 2.97 (m. 4H). 2.71 (d. J = 4.7 Hz. 3H). 2.86-2.62 (m. 1H). 2.45-2.27 (m. 1H). 2.09-1.92 (m. 2H). 1.77 (d. J = 10.2 Hz. 1 H);

[M Hl = 396.3.

Ejemplo 345. 4-[1-(4-Fluorofen¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l}-morfolina

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.60-8.13 (m. 1H). 7.49-7.35 (m. 2H). 7.24 hasta 7.13 (m. 3H). 6.80-6.69 (m. 1H).

6.06- 4.55 (m. 3H). 4.34-3.84 (m. 2H). 3.49 (s. 1H). 3.16 (d. J = 12.5 Hz. 1H). 2.73 (s. 3H). 2.41-2.28 (m. 3H);

[M H = 422.1.

Ejemplo 346. 1-(5-Met¡l-1-[4-(propan-2-¡l)fen¡ll-1H-p¡razol-3-carbon¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,53-8,18 (m, 1H), 7,43-7,15 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,69-6,49 (m, 1H), 5,15-4,40 (m, 2H), 3,84-2,90 (m, 4H), 2,67 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 2,32 (d, J = 16,4 Hz, 4H), 2,14-1,90 (m, 3H), 1,28 (br s, 6 H);

[M H] = 444,5.

Ejemplo 347. 4-(5-Met¡l-1-[4-(propan-2-¡l)fen¡l1-1H-p¡razol-3-carbon¡l}-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡Dmorfolina

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8,51-8,13 (m, 1H), 7,39-7,27 (m, 4H), 7,18 (br s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,10 a 5,13 (m, 2H), 4,77-3,42 (m, 3H), 3,24-3,08 (m, 1H), 2,96 (td, J = 6,7, 13,6 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 3H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); [M H1 = 446,3.

Los Ejemplos 348-384 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 5, con el mater¡al de part¡da aprop¡ado y las sust¡tuc¡ones de react¡vos.

Ejemplo_______ 348._______ 1-[(6-Fluoronaftalen-2-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-H,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,26-8,72 (m, 1H), 8,5 a 8,18 (m, 2H), 7,96 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,45- 7,64 (m, 2H), 7,10-7,39 (m, 1H), 4,42-4,93 (m, 1H), 3,99-4,24 (m, 1H), 3,69 (br s, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,88 -3,11 (m, 1H), 2,61 (br s, 3H), 2,23 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 1,98 (br s, 1H), 1,73 (br s, 1H);

[M H1 = 390,2.

Ejemplo 349. 6-[(3-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1qu¡nol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,04 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,18 (br s, 2H), 8,03-8,14 (m, 1H), 7,77-7,91 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,22, 4,33 Hz, 1H), 7,13-7,37 (m, 1H), 4,77-4,89 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,07 (br s, 1H), 3,57-3,77 (m, 2H), 2,93-3,18 (m, 1H), 2,54-2,70 (m, 3H), 2,23 (d, J = 12,30 Hz, 1H), 2,00 (br s, 1H), 1,74 (br s, 1H); [M H] = 373,2.

Ejemplo 350. 1-[(2,2-D¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H R M N (400 M H z, D M S O -d6) 5 = 8 ,37 -8 ,66 (m, 1H), 7 ,43 -7 ,60 (m, 2H ), 7 ,15 -7 ,36 (m, 2H ), 4,71 (b r s, 1H), 3 ,57 -4 ,08 (m, 2H ), 3 ,24 (b r s, 2H ), 2 ,86 -3 ,06 (m , 1H), 2,61 (b r s, 3H ), 2 ,20 (d, J = 10 ,04 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 11 ,04 Hz, 1H), 1,70 (b r s, 1H); [M H ] = 402 ,1.

E je m p lo 351. 1 -[(2.3 -D ¡h ¡d ro -1 -benzo fu ran -2 -¡l)ca rbon¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 = 8.43-8.63 (m. 1H). 7.06-7.37 (m. 3H). 6.71-7.03 (m. 2H). 4.32-4.70 (m. 3H). 3.56­ 3.85 (m. 1H). 3.34-3.51 (m. 1H). 3.14-3.26 (m. 2H). 2.93-3.05 (m. 1H). 2.54-2.66 (m. 3H). 2.18 (d. J = 10.29 Hz. 1H).

1.88-1.96 (m. 1H). 1.53-1.78 (m. 2H);

[M H] = 364.2.

Ejemplo 352. 1-[(3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.48-8.61 (m. 1H). 7.4 a 7.26 (m. 3H). 6.71-6.91 (m. 2H). 4.26-4.65 (m. 2H). 3.86­ 4.12 (m. 2H). 3.24-3.62 (m. 3H). 2.68-3.18 (m. 3H). 2.62 (s. 3H). 2.20 (d. J = 11.80 Hz. 1H). 1.78-2.01 (m. 2H). 1.45­ 1.76 (m. 1H); [M H = 378.2.

Ejemplo 353. 1-[(3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.52-8.66 (m. 1H). 7.24 (dd. J = 16.00. 10.60 Hz. 1H). 6.98-7.13 (m. 2H). 6.66­ 6.88 (m. 2H). 5.02-5.16 (m. 1H). 3.96-4.71 (m. 2H). 3.04-3.79 (m. 3H). 2.68-2.87 (m. 2H). 2.54-2.64 (m. 3H). 2.19 (br s. 1H). 1.79-2.04 (m. 4H). 1.55 (br s. 1H); [M H = 378.2.

Ejemplo 354. 1-[(2.3-D¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-2-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.49-8.62 (m. 1H). 7.17 a 7.31 (m. 1H). 6.77-7.01 (m. 4H). 5.18-5.35 (m. 1H).

4.06-4.60 (m. 4H). 3.45 (d. J = 11.80 Hz. 1H). 3.17 (s. 1H). 2.67-3.01 (m. 1H). 2.56-2.65 (m. 3H). 2.20 (d. J = 12.30 Hz. 1H). 1.83-2.04 (m. 2H). 1.44-1.80 (m. 1H);

[M Hl = 380.2.

Ejemplo 355. 1-[(6-Fluoro-3.4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5- alp¡r¡m¡d¡n-7-illpiperidina

1H R M N (400 M Hz, D M S O -da) 5 ⁼ 8 ,49 -8 ,62 (m, 1H), 7 ,13 a 7,31 (m, 1H), 6 ,65-7 ,01 (m, 3H), 4 ,98 -5 ,16 (m, 1H), 4 ,29 -4 ,66 (m, 2H ), 4 ,03 (d, J = 10 ,79 Hz, 1H), 3 ,09 -3 ,67 (m, 2H ), 2 ,67-2 ,91 (m, 3H ), 2 ,55 -2 ,64 (m, 3H ), 2 ,19 (d, J = 8 ,16 Hz, 1H), 1 ,79 -2 ,08 (m , 4H ); [M H ] = 396,2.

Ejemplo________ 356.________ 2-Met¡l-3-[(3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,30-8,70 (m, 1H), 7,14-7,40 (m, 5H), 4,81-5,06 (m, 1H), 4,45-4,71 (m, 2H), 4,26­ 4,44 (m, 1H), 3,91-4,06 (m, 1H), 3,52-3,82 (m, 2H), 3,08-3,46 (m, 3H), 2,80-3,02 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,58-2,58 (m, 1H), 2,16-2,37 (m, 1H), 1,93 (br s, 2H);

[M H] = 391,2.

Ejemplo__________ 357.___________1-[(3-Yodofen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡perid¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,44-8,69 (m, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,45 (br s, 1H), 7,27 (br s, 2H), 4,32-4,86 (m, 1H), 3,64 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 3,19 (br s, 1H), 2,81-3,06 (m, 1H), 2,62 (br s, 3H), 2,19 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 1,95 (br s, 1H), 1,71 (br s, 2H); [M H1 = 448,1.

Ejemplo 358. 1-[(4-Yodofen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡perid¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,37-8,61 (m, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,17 (br s, 3H), 4,22-4,78 (m, 1H), 3,43- 4,07 (m, 2H), 2,69-3,40 (m, 2H), 2,54 (br s, 3H), 2,13 (d, J = 10,29 Hz, 1H), 1,75-1,96 (m, 2H), 1,48-1,73 (m, 1H);

[M H1 = 448,1.

Ejemplo 359. 4-[(3,4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-¡l)carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfolina

1H R M N (400 M H z, CDCla) 5 = 8 ,50 -8 ,26 (m, 1H), 7 ,25 -6 ,80 (m, 5H ), 5 ,43 -5 ,07 (m, 2H ), 4 ,90 -4 ,75 (m, 1H), 4 ,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4 ,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4 ,29 -4 ,05 (m, 2H ), 3 ,92 -3 ,75 (m, 1H), 3 ,62-3 ,41 (m, 1H), 3 ,35 -2,91 (m, 4H ), 2 ,74 (s, 3H); [M H1 = 380,1.

E je m p lo 360. 4 -[(2.3 -D ¡h ¡d ro -1 -b en zo fu ran -5 -¡l)ca rbo n ¡ll-2 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}m o rfo l¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.38 (s. 1H). 7.44 (s. 1H). 7.36 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 7.16 (d. J = 0.8 Hz. 1H). 6.82 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 5.29 (s. 1H). 5.01-4.73 (m. 1H). 4.63 (t. J = 8.8 Hz. 2H). 4.39 (br s. 1H). 4.21 (d. J = 11.0 Hz. 1H).

3.93-3.84 (m. 1H). 3.26 (t. J = 8.8 Hz. 3H). 2.93 (dd. J = 10.0. 13.1 Hz. 1H). 2.72 (s. 3H);

[M H] = 366.1.

Ejemplo_______361._______4-[(3.5-D¡fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.48-8.24 (m. 2H). 7.35 (dtd. J = 2.3. 8.4. 14.8 Hz. 1H). 6.98-6.77 (m. 1H). 5.11-3.75 (m. 4H). 3.69-3.31 (m. 2H). 2.96-2.54 (m. 4H); [M H = 361.1.

Ejemplo 362. 1-[(2.3-D¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.53-8.21 (m. 1H). 7.24-6.74 (m. 4H). 5.23-2.75 (m. 11H). 2.72 (br s. 3H);

[M H = 400.1.

Ejemplo 363. 1-[(3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-¡l)carbon¡ll-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.49-8.25 (m. 1H). 7.23-6.74 (m. 5H). 5.26-4.60 (m. 2H). 4.54-3.55 (m. 3H). 3.54- 3.09 (m. 3H). 2.72 (br s. 6H); [M H = 414.1.

Ejemplo____________364.____________4-(3.4-D¡clorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.76-8.33 (m. 1H). 7.90-7.79 (m. 1H). 7.74 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.54-7.43 (m. 1H).

7.31-7.17 (m. 1H). 5.54-5.14 (m. 1H). 4.54-3.59 (m. 4H). 3.60-3.35 (m. 1H). 3.19-3.04 (m. 1H). 2.63 (br s. 3H);

[M Hl = 392.2.

E je m p lo 365.______3.3 -D ¡fluo ro -1 -(7 -m e tox¡-3.4 -d ¡h ¡d ro -2H -1 -be nzo p ¡ran -3 -ca rbon ¡l)-5 -(5 -m e t¡l-[1.2.41 tr¡a zo lo [1.5 -a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCl3) 8 = 8.50-7.98 (m. 1H). 7.14-6.74 (m. 2H). 6.58-6.30 (m. 2H). 5.21-3.81 (m. 4H). 3.75 (d. J = 2.0 Hz. 3H). 3.72-2.75 (m. 6H). 2.70 (s. 4H). 2.14-1.85 (m. 1H);

[M H] = 444.1.

Ejemplo 366. 1-[(3R)-3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡r

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.50-8.22 (m. 1H). 7.24-6.75 (m. 5H). 4.93-4.55 (m. 2H). 4.44-4.02 (m. 2H). 3.68- 3.02 (m. 5H). 2.92-2.61 (m. 4H). 2.47-2.19 (m. 1H). 2.08-1.90 (m. 2H). 1.88-1.68 (m. 1H);

[M Hl = 378.6.

Ejemplo 367. 1-[(3S)-3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.54-8.29 (m. 1H). 7.24-6.79 (m. 5H). 4.93-4.56 (m. 2H). 4.47-3.99 (m. 2H). 3.62 (d. J = 9.4 Hz. 1H). 3.52-3.01 (m. 4H). 2.90-2.60 (m. 4H). 2.47-2.29 (m. 1H). 2.09-1.90 (m. 2H). 1.86-1.69 (m. 1 H);

[M Hl = 378.5.

Ejemplo 368. (2S)-4-[3-Bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l1-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.72-8.40 (m. 1H). 8.18-8.00 (m. 1H). 7.94 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.75-7.62 (m. 1H).

7.35-7.16 (m. 1H). 5.62-4.37 (m. 2H). 4.25-3.85 (m. 2H). 3.56-3.35 (m. 1H). 3.12 (br s. 1H). 2.88 (br s. 1H). 2.63 (d. J = 16.8 Hz. 3H); [M H] = 472.2.

Ejemplo______369.______ (2S)-4-(3-Bromo-4.5-d¡fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na 1

1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 = 8.78-8.40 (m. 1H). 7.88-7.59 (m. 2H). 7.27 (d. J = 18.8 Hz. 1H). 5.58-4.99 (m. 1H).

4 ,07 -3 ,82 (m, 3H), 3 ,64-3 ,41 (m, 1H), 3 ,25 -2 ,77 (m, 2H ), 2 ,65 (b r s, 3H);

[M H ] = 438 ,3.

Ejemplo_________370. (2S)-2-(5-Met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lM-(3,4,5-tr¡clorobenzo¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 = 8,81-8,41 (m, 1H), 7,86 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,39-7,16 (m, 1H), 5,53-5,06 (m, 1H), 4,48-3,96 (m, 3H), 3,60-3,42 (m, 1H), 3,10 (br s, 1H), 2,95-2,77 (m, 1H), 2,65 (d, J = 11,7 Hz, 3H);

[M H1 = 426,3.

Ejemplo 371 (2S)-4-(3,5-d¡cloro-4-fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,52 (br s, 1H), 7,84 (br s, 2H), 7,64-7,06 (m, 1H), 5,53-5,14 (m, 1H), 4,44- 4,17 (m, 2H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,61-3,33 (m, 1H), 3,16-3,01 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,64 (br s, 3H);

[M H] = 410,3.

Ejemplo 372 (2S)-4-(1-Benzofuran-5-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla, CD3OD) 8 (1H br s,) = 8,29, 7,82 (br s, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 2,0, 10,2 Hz, 1H), 4,93-3,79 (m, 4H), 3,24 (br s, 1H), 3,02-2,82 (m, 1H), 2,70 (s, 4H);

[M H] = 364,1.

Ejemplo 373.____ (2S)-4-(2,2-D¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 = 8,45 (br s, 1H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,81-3,70 (m, 4H), 3,21 (br s, 1H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2,73 (s, 3H);

[M H] = 404,6.

E je m p lo 374. (2S )-4 -(1 -M e t¡l-3 -fe n ¡l-1 H -p ¡ra

1H RMN (400 MHz. CDCh. CD3OD) 8 (1H br s.) = 8.29. 7.75 (br s. 2H). 7.49-7.27 (m. 4H). 7.25-6.92 (m. 1H). 5.23 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 5.14-4.04 (m. 3H). 3.98 (s. 3H). 3.93-3.76 (m. 1H). 3.08 (br s. 2H). 2.78-2.60 (m. 3H);

[M H] = 404.2.

Ejemplo 375. (2S)-4-[(3R)-3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.51-8.30 (m. 1H). 7.25 a 7.5 (m. 3H). 6.99-6.81 (m. 2H). 5.41-4.62 (m. 3H). 4.50­ 3.75 (m. 4H). 3.60-3.45 (m. 1H). 3.26-2.61 (m. 7H);

[M H = 380.1.

Ejemplo 376. (2S)-4-[(3S)-3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-carbon¡ll-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-morfol¡na

1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 = 8.49-8.41 (m. 1H). 7.24-6.99 (m. 3H). 6.94-6.80 (m. 2H). 5.42-4.79 (m. 2H). 4.75- 3.77 (m. 5H). 3.54-2.66 (m. 8H); [M Hl = 380.6.

Ejemplo 377. 1-[(2S)-2.3-D¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡na-2-carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l}-p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 = 8.52-8.20 (m. 1H). 7.03-6.70 (m. 5H). 5.16 a 3.9 (m. 7H). 2.94-2.57 (m. 4H). 2.44­ 2.23 (m. 1H). 2.12-1.70 (m. 3H); [M H = 380.4.

Ejemplo____ 378._____1-(2.3-D¡h¡dro-1-benzofuran-6-carbon¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 8,41 (br s, 1H), 07,25 a 07,08 (m, 1H), 6,96-6,68 (m, 3H), 4,93-2,83 (m, 9H), 2,69 (s, 3H), 2,42-1,89 (m, 4H); [M H] = 364,4.

Ejemplo 379. 1-[(2R)-2,3-D¡h¡dro-1,4-benzod¡ox¡na-2-carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 8,51-8,13 (m, 1H), 7,02-6,69 (m, 5H), 5,16-2,75 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 2,46-2,24 (m, 1H), 2,11-1,70 (m, 3H); [M H] = 380,1.

Ejemplo 380. 4-[1-(2-Fluorofen¡l)-1H-p¡razol-3-carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCla, D2O) 5 = 8,53-8,15 (m, 1H), 8,10-7,75 (m, 2H), 7,42-7,17 (m, 4H), 7,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,11-5,11 (m, 2H), 4,35-4,14 (m, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,64-2,79 (m, 3H), 2,74 (s, 3H);

[M H] = 408,1.

Ejemplo 381. 4-[1-(2-Clorofen¡l)-1H-p¡razol-3-carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCls, D2O) 5 = 8,58-8,14 (m, 1H), 7,93-7,80 (m, 1H), 7,64-7,32 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,99-5,11 (m, 2H), 4,74 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,33-4,10 (m, 1H), 4,04-3,82 (m, 1H), 3,64-2,80 (m, 2H), 2,73 (br s, 3H); [M H1 = 424,0.

Ejemplo 382. 4-[1-(3-bromofen¡l)-1H-p¡razol-3-carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}morfol¡na

1H RMN (400 MHz, CDCls, D2O) 5 = 8,55-8,23 (m, 1H), 7,99-7,83 (m, 2H), 7,71-7,57 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,35 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,09-6,96 (m, 1H), 6,06-5,11 (m, 2H), 4,71 (br s, 1H), 4,35 -4,15 (m, 1H), 4,03­ 3,89 (m, 1H), 3,67-2,81 (m, 2H), 2,74 (s, 3H);

[M H1 = 468,0.

Ejemplo 383. 4-[1-(4-Clorofen¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carbon¡l1-2-(5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1p¡r¡m¡d¡na-7-¡l}morfol¡na

1H R M N (400 M H z, CDCI3 y D2O) 5 ⁼ 8 ,54 -8 ,14 (m, 1H), 7 ,55 -7 ,35 (m, 4H ), 7,21 (b r s, 1H), 6 ,74 (s, 1H), 6 ,06 -4 ,65 (m, 3H ), 4 ,69 (b r s, 1H), 4 ,35 -2 ,78 (m, 5H ), 2 ,73 (s, 3H ), 2 ,41 -2 ,33 (m, 3H);

[M H ] = 438 ,1.

[M H ] = 374,2.

E je m p lo 389. 3-[í3-(5-M et¡l-[1.2.41tr¡azo lo [1.5-a1p¡r¡m ¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1¡soqu¡nol¡na

[M H] = 373.2.

Ejemplo________ 390._________3-met¡l-4-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 337.2.

Ejemplo________ 391.________ 2-met¡l-6-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 337.2.

Ejemplo___________ 392.___________ 4-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 323.2.

Ejemplo________ 393._________3-met¡l-5-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 337.2.

Ejemplo 394. 1-í(Im¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)carbon¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5- a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H] = 362,2.

EiemDlo 395. 2-[(3-í5-Metil-[1,2,4]triazolori,5-alDÍrimidin-7-il}DÍDeridin-1 -il)carbonillDÍridina

[M H] = 323,2.

EiemDlo 396. 7-íí3-í5-Metil-í1.2.4ltriazoloí1.5-alDÍrimidin-7-il>DÍDeridin-1-ihcarbonillauinolina

0

&XX

[M H] = 373,2. <xx nJ

EiemDlo 397. 7-[f3-í5-Metil-[1,2,4ltriazolo[1.5-alDÍrimidin-7-il>DÍDeridin-1-il)carbonillisoauinolina

[M H] = 373,2.

EiemDlo 398. 3-metil-2-[(3-{5-metil-[1,2,4ltriazolori,5-alDirimidin-7-il>DiDeridin-1 -il)carbonillDiridina

^gn¿

<X

[M H] = 337,2.

EiemDlo 399. l-^-^-Metil-M^^ltriazolon^-alDinmidiiW-iUDiDendin-l-ihcarboninisoauinolina

[M H ] = 373,2.

E je m p lo 400. 2-M et¡l-3-[í3 -(5-m et¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m ¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1p¡r¡d¡na

[M H1 = 376.2.

Ejemplo________ 405.________ 3-cloro-4-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1p¡r¡d¡na

[M H] = 357,1.

Ejemplo___________406.___________ 2-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-il)carbon¡l1qu¡nol¡na

[M H] = 373,2.

Ejemplo__________407.__________6-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1¡soqu¡nol¡na

[M H1 = 373.2.

Ejemplo_____ 408._____ 1-í(Im¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)-carbon¡l)-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 362.2.

Ejemplo_______ 409._______ 1-[í1-Met¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 325.2.

[M H ] = 370,2.

Ejemplo 416. 1-[í2-metox¡-4-met¡lfen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H] = 366.2.

Ejemplo______ 417.______ 1-[í3-Fluoro-5-metox¡fen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 370.2.

Ejemplo_______ 418._______ 1-[í2-Fluoro-4-met¡lfen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 354.2.

Ejemplo 419. 2-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1qu¡noxal¡na

[M H1 = 374.2.

Ejemplo 420. 1-met¡l-3-[í3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azol

[M H1 = 375.2.

E je m p lo 421. 6 -[í3 -(5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}-p ¡pe r¡d ¡n -1 -¡l)ca rbon¡ll-1.3 -benzo t¡azo l

[M H] = 379.1.

Ejemplo_______ 422._______ 1-[í3-Metox¡-2-met¡lfen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 366.2.

Ejemplo 423 1-[í1-Benzofuran-5-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 362.2.

Ejemplo 424. 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[í5.6.7.8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)carbon¡llp¡per¡d¡na

[M Hl = 376.2.

Ejemplo 425. 1-[í3-C¡cloprop¡l-1.2-oxazol-5-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H l = 353.2.

E je m p lo 426. 1 -[í2 -C lo ro fen ¡l)ca rbon¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1

[M H] = 356.1.

Ejemplo___________ 427.___________ 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[í2-fen¡lfen¡l)carbon¡llp¡per¡d¡na

[M H = 398.2.

Ejemplo_________428._________ 1-[í2.3-D¡fluorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 358.1.

Ejemplo 429. 1-[í5-C¡cloprop¡l-1.2-oxazol-4-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 353.2.

Ejemplo 430. 1-[í1-Met¡l-5-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H l = 402.2.

E je m p lo 431. 1 -[(1.5 -D ¡m et¡l-1H -p ¡razo l-4 -¡l)ca rb

[M H] = 340.2.

Ejemplo_____432._____ 1-[í1.5-D¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 340.2.

Ejemplo_________433._________ 1-[í2.5-D¡fluorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H = 358.1.

Ejemplo 434 1-[í5-C¡cloprop¡l-1.2-oxazol-3-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 353.2.

Ejemplo 435 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-([1-ípropan-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡llcarbon¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 354.2.

Ejemplo 436._________ 1-[í2.4-d¡clorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H ] = 390,1.

E je m p lo 437. 1-([1-M et¡l-3-ípropan-2-¡l)-1H -p¡razo l-5 -¡l1carbon¡l}-3 -(5-m et¡l-[1.2.41tr¡azo lo [1.5 -a1p¡r¡m ¡d¡n-7 -¡l}p¡per¡d ¡na

[M H] = 368.2.

Ejemplo_________ 438._________ 1-[í2.5-d¡clorofen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 390.1.

Ejemplo______ 439.______ 3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[í1-fen¡l-1H-p¡razol-4-¡l)carbon¡lo1p¡per¡d¡na

[M H1 = 388.2.

Ejemplo_______ 440._______ 1-[í4-Cloro-2-fluorofen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 374.1.

Ejemplo_______ 441._______ 1-[í5-Fluoro-2-met¡lfen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 354.2.

E je m p lo 442. 1 -[í3.4 -D ¡m etox¡fen ¡l)ca rbon¡ll-3 -(

[M H] = 382.2.

Ejemplo_______ 443._______ 1-[í1-Et¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 340.2.

Ejemplo__________ 444.___________1-[í4-Clorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 356.1.

Ejemplo 445. 1-[í1-Met¡l-3-fen¡l-1H-p¡r

[M H] = 402,2.

Ejemplo_______ 446._______ 1-[í1-metox¡naftalen-2-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 402.2.

Ejemplo_______ 447._______ 1-[í6-metox¡naftalen-2-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H ] = 402 ,2.

E jem p lo_______ 448.________1-[í2H -1.3-B enzod¡oxo l-5-¡l)ca rbon¡l1 -3-(5-m et¡l-[1.2.41tr¡azo lo [1.5 -a1p¡r¡m ¡d¡n-7 -¡l}p ¡per¡d ¡na

[M H] = 366.1.

Ejemplo_______ 449._______ 1-[í3-metox¡naftalen-2-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 402.2.

Ejemplo________450.________3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-([3-ípropan-2-¡l)fen¡l1carbon¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 364.2.

Ejemplo________ 451._________1-[í2.3-D¡metox¡fen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 382.2.

Ejemplo________ 452.________ 1-[í1-Benzot¡ofen-5-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 378.1.

E je m p lo 453. 1 -[í2.3 -D ¡h ¡d ro -1.4 -benzod¡ox¡n -

[M H] = 380.2.

Ejemplo_________ 454._________ 1-[í2.4-D¡met¡lfen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 350.2.

Ejemplo__________ 455.__________ 1-[í2-metox¡fen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 352.2.

Ejemplo_______456._______1-[í2-Fluoro-5-met

[M H] = 370,2.

Ejemplo________ 457.________ 1-[í1-Benzot¡ofen-2-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H = 378.1.

E je m p lo__________ 458.__________ 3-{5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l)-1 -{[4 -(p ropan -2 -¡l)fen ¡llca rbon¡l)p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 364.2.

Ejemplo 459. 2-[í3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡ll-1.3-benzot¡azol

[M H = 379.1.

Ejemplo______ 460.______ 1-[í5-Fluoro-2-metox¡fen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 370.2.

Ejemplo___________ 461.___________ 3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-[í3-fen¡lfen¡l)carbon¡llp¡per¡d¡na

[M Hl = 398.2.

Ejemplo 462. 1-Met¡l-3-[í3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡ll-1H-¡ndazol

[M Hl = 376.2.

Ejemplo________ 463.________ 1-[í1-Benzofuran-2-¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H] = 370,2.

Ejemplo_______ 469 1-[í3-Fluoro-2-met¡lfen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H] = 354,2.

Ejemplo 470 1-[í1-Benzot¡ofen-3-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 378.1.

Ejemplo_______ 471._______ 1-[í3-Cloro-5-fluorofen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 374.1.

Ejemplo_________472._________ 1-[í2.6-D¡fluorofen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 358.1.

Ejemplo 473 1-[ÍD¡met¡l-1.3-t¡azol-5-¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 357.1.

E je m p lo_________ 474.__________1 -[í5 -C lo ro -2 -fluo ro fen ¡l)ca rb on¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡a zo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 374.1.

Ejemplo 475. 1-[í4-Fluoro-3-met¡lfen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 354.2.

Ejemplo 476. 2-[í3-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡llbenzon¡tr¡lo

[M Hl = 347.2.

Ejemplo 477. 2-met¡l-3-[í3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡ll-2H-¡ndazol

[M Hl = 376.2.

Ejemplo________ 478.________ 2-met¡l-5-[í3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡llp¡r¡d¡na

[M H l = 337.2.

E jem p lo_____________________ 479.______________________1-benzo¡l-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n-7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 322.2.

Ejemplo_______ 480._______ 1-[í4-Cloro-3-fluorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 374.1.

Ejemplo_______ 481._______ 1-[í4-Metox¡-3-met¡lfen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 366.2.

Ejemplo_______ 482._______ 1-[í2-Cloro-5-fluorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 374.1.

Ejemplo_______ 483._______ 1-[í3-Cloro-2-fluorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H = 374.1.

E je m p lo__________484.__________ 1 -[í4 -F luo ro -2 -m e t¡lfen ¡l)ca rbon¡ll3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 354.2.

Ejemplo________ 485._________1-[í2.4-D¡fluorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-p¡per¡d¡na

[M H = 358.1.

Ejemplo_________486._________ 1-[í3.4-D¡fluorofen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 358.1.

Ejemplo_________ 487._________ 1-[í2.3-D¡met¡lfen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 350.2.

Ejemplo________488.________ 1-[í2-cloro-3-met¡lfen¡l)carbon¡ll-3-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H l = 370.1

E jem p lo_________ 489._________1-([4-ÍD ¡fluorom et

[M H] = 372.2.

Ejemplo 490. 4-[í3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l1benzon¡tr¡lo

[M H] = 347.2.

Ejemplo 491. 1-[í4-Metox¡-2-met¡lfen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H1 = 366.2.

Ejemplo_______ 492._______ 1-[í2-Fluoro-5-met¡lfen¡l)carbon¡l1-3-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 354.2.

Ejemplo 493. 3-(5-Met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-[í4-fen¡lfen¡l)carbon¡l1p¡per¡d¡na

[M H1 = 398.2.

E je m p lo____________ 494.____________ 1-[(2.6 -D ¡m et¡lfen ¡l)ca rbon¡ll-3 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

[M H = 411.5.

E m l 4 . 1 -í1 - n z f r n - - r n l- . - fl r - - -m l-1 .2.4 lr z l 1. - l rm n -7 -l r n

[M H l = 414.4.

E je m p lo______ 504._______1 -(3 -C lo ro -5 -fluo robenzo¡l)-3.3 -d ¡fluo ro -5 -{5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l)p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 410.4.

Ejemplo________ 505._________3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-í4-fen¡lbenzo¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 434.5.

Ejemplo____ 506._____3.3-D¡fluoro-1-í2-metox¡-4-met¡lbenzo¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 402.5.

Ejemplo 507. 3.3-D¡fluoro-1-flm¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡na-6-carbon¡l}-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 398.4.

Ejemplo_____ 508._____ 2-í3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)qu¡noxal¡na

[M H = 410.4.

E je m p lo 509. 3.3-D ¡fluoro-1-nm ¡dazo [1.2-a1p¡r¡d ¡

[M H] = 398.4.

Ejemplo 510. 1-í1-benzot¡ofeno-3-carbon¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M+H] = 414,4.

Ejemplo____ 511._____3.3-D¡fluoro-1-í2-metox¡-5-met¡lbenzo¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 402.4.

Ejemplo 512. 1-[4-ÍD¡fluoromet¡hbenzo¡l1-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 408.4.

Ejemplo______ 513.______ 1-í3.4-D¡metox¡benzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 418.5.

Ejemplo_____514._____ 1-í5-Cloro-2-fluorobenzo¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H ] = 410 ,4.

E je m p lo______ 515._______3.3 -D ¡fluo ro -1 -í4 -fluo ro -3 -m et¡lbenzo¡l)-5 -(5 -m et¡l-[1.2.41 tr¡azo lo [1.5 -a1p¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}p ¡pe r¡d ¡na

[M H] = 390.4.

Ejemplo____ 516._____3.3-D¡fluoro-1-í4-metox¡-3-met¡lbenzo¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 402.5.

Ejemplo_______ 517.________3.3-D¡fluoro-1-í3-metox¡benzo¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 388.4.

Ejemplo 518. 1-í2H-1.3-Benzod¡oxol-5-carbon¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 402.4.

Ejemplo 519. 1-í2.3-D¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡na-6-carbon¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H1 = 416.4.

E je m p lo 520. 3.3 -D ¡fluo ro -1 -í3 -m e to x ¡na fta len o -2 -ca rbo n ¡l)-5 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡a zo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}- p ipe rid ina

[M H] = 438.5.

Ejemplo_____521._____ 3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[4-ípropan-2-¡lo)benzo¡llp¡per¡d¡na

[M Hl = 400.5.

Ejemplo_____ 522._____ 3.3-D¡fluoro-1-í2-fluoro-5-met¡lbenzo¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H = 390.4.

Ejemplo 523. 3.3-D¡fluoro-1-í3-fluoro-5-metox¡benzo¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 406.4.

Ejemplo 524. 1-í2.3-D¡h¡dro-1H-¡ndeno-5-carbon¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡na-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M H l = 398.5.

E je m p lo 525. 3.3 -D ¡fluo ro -1 -(1 -m e tox¡na fta len o -2 -ca rbo n¡l)-5 -{5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l)p ¡p e r¡d ¡n a

[M H] = 438.5.

Ejemplo 526. 3.3-D¡fluoro-1-í6-metox¡naft

[M H] = 438,5.

Ejemplo 527. 3.3-D¡fluoro-1-í1-met¡l-3-fen¡l-1H-p¡razol-5-carbon¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M Hl = 438.5.

Ejemplo 528. 3.3-D¡fluoro-1-í6-fluoronaftaleno-2-carbon¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 426.5.

Ejemplo 529. 2-í3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-1.3-benzot¡azol

[M H = 415.4.

E je m p lo 530. 1 -(2.2 -D ¡fluo ro -2 H -1.3 -b en zod ¡o xo l-5 -ca rb on ¡l)-3.3 -d ¡fluo ro -5 -{5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡a zo lo [1.5 -a lp ¡r im ¡d ¡n -7 -¡Dpiperid ina

[M H] = 438.4.

Ejemplo_____531._____ 3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-il)-1-[3-Ípropan-2-¡lo)benzo¡llp¡per¡d¡na

[M Hl = 400.5.

Ejemplo 532. 3.3-D¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-í1-fen¡l-1H-p¡razol-4-carbon¡l)p¡per¡d¡na

[M Hl = 424.5.

Ejemplo 533. 1-met¡l-2-í2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-il)morfol¡na-4-carbon¡l)-1H-¡ndol

[M Hl = 377.4.

Ejemplo 534. 4-í1-benzofuran-5-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡rim¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M H l = 364.4.

E je m p lo___________ 535.___________ 4 -í1 -b en zo t¡o fen o -5 -ca rbo n ¡l)-2 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡a zo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}m o rfo l¡n a

[M H] = 380.4.

Ejemplo__________ 536.__________ 4-í3-cloro-5-fluorobenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M Hl = 376.4.

Ejemplo_________ 537._________ 4-í2-metox¡-4-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-morfol¡na

[M Hl = 368.5.

Ejemplo 538. 4-(Im¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡na-6-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M Hl = 364.4.

Ejemplo_________ 539._________ 4-í1-benzofuran-2-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-morfol¡na

[M Hl = 364.4.

[M H] = 380,4.

EiemDlo 542.

[M H] = 368,4.

EiemDlo 543. 4-[4-(D¡fluoromet¡l)benzo¡l1-2-{5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-alD¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

[M H] = 374,4.

EiemDlo 544. 4-(3,4-D¡metox¡benzo¡l)-2-{5-met¡l-[1,2,41tr¡azolo[1,5-a1D¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

[M H] = 384,4.

EiemDlo 545. 4-í5-cloro-

[M H ] = 376,4.

E je m p lo_____________ 546._____________ 4-í4 -fluo ro -3 -m et¡lbenzo¡l)-2 -(5 -m et¡l-[1.2.41 tr¡azo lo [1.5 -a1p¡r¡m ¡d ¡n-7 -¡l}m orfo l¡na

[M H] = 356,4.

Ejemplo__________547.__________4-í4-metox¡-3-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

[M H] = 368.4.

Ejemplo_____________548._____________4-í3-metox¡benzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na

[M H1 = 354.4.

Ejemplo 549. 4-í2H-1.3-benzod¡oxol-5-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na+c

[M H1 = 368.4.

Ejemplo_________550._________ 4-í2-metox¡p¡r¡d¡n-4-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M H1 = 355.4.

E je m p lo 551. 4 -í2.3 -D ¡h ¡d ro -1.4 -b en zod ¡o x¡na -6 -ca rb on ¡l)-2 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡azo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡lo }m orfo l¡n a

[M H] = 382.4.

Ejemplo_______ 552.________4-í3-metox¡naftaleno-2-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M Hl = 404.5.

Ejemplo 553. 2-(5-Met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-4-[4-Ípropan-2-¡l)benzo¡llmorfol¡na

[M Hl = 366.5.

Ejemplo 554. 4-í2-fluoro-5-met¡lbenzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M Hl = 356.4.

Ejemplo 555 4-í3-fluoro-5-metox¡benzo¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M H l = 372.4.

E je m p lo__________ 556._________ 4 -í1 -m e to x ¡na fta len o -2 -ca rbo n ¡l)-2 -(5 -m e t¡l-[1.2.4 ltr¡a zo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l}m o rfo l¡n a

[M H] = 404.5.

Ejemplo_______ 557.________4-í6-metox¡naftaleno-2-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M Hl = 404.5.

Ejemplo 558. 4-í1-met¡l-3-fen¡l-1H-p¡razol-5-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lo)morfol¡na

[M Hl = 404.5.

Ejemplo________559.________4-í6-Fluoronaftaleno-2-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M Hl = 392.4.

Ejemplo 560. 4-í2.2-D¡fluoro-2H-1.3-benzod¡oxol-5-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡na

[M H l = 404.4.

E jem p lo______________561.______________2 -{5 -M e t¡l-[1.2.4 ltr¡a zo lo [1.5 -a lp ¡r¡m ¡d ¡n -7 -¡l)-4 -[3 -(p rop an -2 -¡l)b en zo ¡llm o rfo l¡n a

[M H] = 366.5.

Ejemplo 562. 3.3-D¡fluoro-1-(6-fluoro-3.4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-carbon¡l)-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H] = 432.5.

Ejemplo 563. 1-(3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-carbon¡l)-3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na

[M H = 414.5.

Ejemplo 564. 4-(3.4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-carbon¡l)-2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡lo}morfol¡na

[M Hl = 380.4.

Ejemplo 565. (3.5-D¡bromofen¡l) (2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡no)metanona-d4

Una soluc¡ón de (3.5-d¡bromofen¡l) (2-(5-met¡l-[1.2.4ltr¡azolo[1.5-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)morfol¡no)metanona (30.00 mg. 0.00 mol) en CD3OD (0.35 ml. 0.18 mol/L) se trató con DIEA (5.44 pL) a 65°C durante 4 días. La soluc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. El sól¡do se f¡ltró y se lavó con heptano. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) ppm 2.61-2.68 (m. 1H) 3.06-3.16 (m. 1H) 3.40-3.55 (m. 1H) 3.86-4.02 (m. 1H) 4.13-4.47 (m. 2H) 7.16-7.36 (m. 1H) 7.72-7.87 (m. 2H) 7.97 8,03 (m, 1H) 8,48-8,72 (m, 1H); [M H] = 486,1.

El Ejemplo 566 se realizó de manera análoga al Ejemplo 565.

Ejemplo 566. (3-Bromo-4-fluorofenil) (3.3-d¡fluoro-5-(5-met¡l-[1.2.41tr¡azolo[1.5-a1p¡rim¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona-

1H RMN (400 MHz, CD3OD) ppm 2,64-2,76 (m, 2H) 3,34-3,60 (m, 2H) 4,56 (s, 2H) 7,14-7,30 (m, 1H) 7,34-7,46 (m, 1H) 7,52-7,62 (m, 1H) 7,79-7,91 (m, 1H) 8,43-8,63 (m, 1H); [M H] = 459,1.

EJEMPLOS FARMACOLOGICOS

La presente d¡vulgac¡ón se ¡lustrará ad¡c¡onalmente med¡ante los s¡gu¡entes ejemplos farmacológ¡cos. Se ent¡ende que estos ejemplos son solo ejemplares y no pretenden l¡m¡tar el alcance de la ¡nvenc¡ón descr¡ta aquí. Ensayo enz¡mát¡co

Se desarrolló un ensayo de fosfod¡esterasa basado en TR-FRET IMAP ut¡l¡zando la ¡soforma PDE2A. La tecnología IMAP se basa en la un¡ón de fosfato de alta af¡n¡dad por complejos de coord¡nac¡ón de metal ¡nmov¡l¡zado (MIII) en nanopartículas. El "react¡vo de un¡ón" IMAP reconoce grupos fosfato en AMP o GMP generados a partir de cAMP o cGMP en una reacc¡ón PDE. El react¡vo de un¡ón no reconoce los nucleót¡dos cícl¡cos que llevan un enlace fosfod¡éster y no un fosfato l¡bre. La transferenc¡a de energía de resonanc¡a de fluorescenc¡a resuelta en el t¡empo (TR-FRET) es proporc¡onada por un Terb¡um (Tb)-Donor prev¡amente un¡do a las nanopartículas. FRET ocurre cuando el producto AMP o GMP marcado con fluorescenc¡a de una reacc¡ón PDE se une y se acerca al complejo Tb-Donor. Deb¡do a la larga v¡da út¡l de la fluorescenc¡a de Tb, la detecc¡ón se puede ejecutar en modo resuelto en el t¡empo para reduc¡r o el¡m¡nar la ¡nterferenc¡a de los compuestos auto-fluorescentes.

El ensayo IMAP TR-FRET PDE2A se real¡zó en placas blancas de 1536 poc¡llos. Un total de 250 pg por poc¡llo de PDE2 A 1 marcada con FLAG (am¡noác¡dos 2-941) se d¡spensó en tampón de ensayo IMAP de 2,5 pL que cons¡ste en Tr¡s 10 mM pH 7,2, MgCl210 mM, DTT 1 mM, y el ác¡do graso 0,1% BSA gratis. Luego se añad¡eron 30 nL de compuesto a partir de stocks 1 mM en DMSO usando un P¡ntool Kalypsys. Las placas se ¡ncubaron durante 5 m¡nutos a temperatura amb¡ente antes de d¡spensar 1,5 pl de sustrato FAM-cAMP 533 nM para una concentrac¡ón f¡nal de 200 nM. Después de una breve centr¡fugac¡ón, las placas se ¡ncubaron durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. El ensayo se term¡nó med¡ante la ad¡c¡ón de 5 pL de un¡ón react¡vo Tb complejo a cada poc¡llo que se preparó de acuerdo con las recomendac¡ones del fabr¡cante (Molecular Dev¡ces) IMAP. Las placas se ¡ncubaron durante 90 m¡nutos ad¡c¡onales a temperatura amb¡ente y se leyeron en un lector de placas V¡ewlux. Todos los compuestos se d¡solv¡eron a una concentrac¡ón de 10 mM en DMSO y se probaron en una respuesta de dos¡s de med¡o punto de log de 11 puntos. El ajuste de la curva y los valores de CI 50 se determ¡naron usando un ajuste estándar de cuatro parámetros.

EJEMPLOS BIOLOGICOS

La presente divulgación se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos biológicos. Se entiende que estos ejemplos son solo ejemplares y no pretenden limitar el alcance de la invención descrita aquí. ENSAYOS DE COMPORTAMIENTO

Existen numerosos ensayos de comportamiento para evaluar la capacidad de un compuesto candidato para mejorar la formación de la memoria, incluido el condicionamiento contextual (p. ej., condicionamiento por miedo), el condicionamiento temporal (p. ej., condicionamiento de trazas) y el reconocimiento de objetos. Otros ejemplos no limitantes de ensayos apropiados para evaluar la memoria incluyen aquellos que incorporan o se relacionan con múltiples sesiones de entrenamiento, sesiones de entrenamiento espaciadas, entrenamiento de miedo contextual con ensayos únicos o múltiples, seguimiento del condicionamiento del miedo con ensayos únicos o múltiples, memoria contextual en general, memoria temporal, memoria espacial, memoria episódica, memoria de evitación pasiva, memoria de evitación activa, memoria de preferencia alimentaria, evitación del gusto condicionado y memoria de reconocimiento social.

Los ensayos de comportamiento también se pueden usar de acuerdo con la presente invención, como entenderán los expertos en la materia. Estos ensayos pueden dirigirse hacia la evaluación de, sin limitación, la formación de memoria o el rendimiento cognitivo dependiente del hipocampo, la corteza y/o la amígdala.

EJEMPLO BIOLÓGICO 1

Efecto de los inhibidores de Pde2 en la memoria contextual

Razón fundamental

El condicionamiento contextual del miedo es una forma de aprendizaje asociativo en el que los animales aprenden a reconocer un entorno de entrenamiento (estímulo condicionado, CS) que se ha emparejado previamente con un estímulo aversivo como el choque del pie (estímulo no condicionado, EE. UU.). Cuando se exponen al mismo contexto en un momento posterior, los animales condicionados muestran una variedad de respuestas de miedo condicionadas, incluido el comportamiento de congelación. El porcentaje de tiempo durante la prueba en que el animal exhibe tal congelamiento proporciona una medida cuantitativa de la memoria asociativa contextual (por ejemplo, Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav. Neurosci. 1984, 98, 79 -95; y Phillips y LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285).

El condicionamiento contextual se ha utilizado ampliamente para investigar los sustratos neurales que median el aprendizaje motivado por el miedo (por ejemplo, Phillips y LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285; Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; y Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). Los estudios en ratones y ratas proporcionaron evidencia de interacción funcional entre los sistemas hipocampales y no hipocampales durante el entrenamiento de acondicionamiento contextual (por ejemplo, Maren et al., Behav. Brain Res. 1997, 88, 261-274; Maren et al., Neurobiol. Learn. Mem. 1997, 67 , 142-149;. y Frankland et al, Behav Neurosci.. 1998, 112, 863-874). Específicamente, las lesiones post-entrenamiento del hipocampo (pero no las lesiones previas al entrenamiento) redujeron en gran medida el miedo contextual, lo que implica que: 1) el hipocampo es esencial para la memoria contextual pero no para el aprendizaje contextual per se y 2) en ausencia del hipocampo Durante el entrenamiento, los sistemas no hipocampales pueden soportar el condicionamiento contextual.

El condicionamiento contextual se ha utilizado ampliamente para estudiar el impacto de varias mutaciones en el aprendizaje dependiente del hipocampo, así como las diferencias de cepa y antecedentes genéticos en ratones (por ejemplo, Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze et al., Learn Mem. 1998, 5, 365-374; Kogan et al., Current Biology 1997, 7, 1-11; Silva et al., Current Biology 1996, 6, 1509-1518; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Giese et al., Science 1998, 279, 870-873; Logue et al., Neuroscience 1997, 80, 1075-1086; Chen et al., Behav. Neurosci. 1996, 110, 1177-1180 ; y Nguyen et al., Learn Mem. 2000, 7, 170-179).

Debido a que se puede desencadenar un aprendizaje robusto con una sesión de entrenamiento de pocos minutos, el condicionamiento contextual ha sido especialmente útil para estudiar la biología de procesos temporalmente distintos de la memoria a corto y largo plazo (por ejemplo, Kim et al., Behav. Neurosci. 1993, 107, 107)., 1093-1098; Bourtchouladze et al., Cell 1994, 79, 59-68; Abel et al., Cell 1997, 88, 615-626; Logue et al., Behav. Neurosci. 1997, 111, 104-113; Bourtchouladze et al., Learn. Mem. 1998, 5, 365-374; y Nguyen et al., Learn. Mem. 2000, 7, 170-179). Como tal, el condicionamiento contextual proporciona un modelo excelente para evaluar los efectos de los nuevos compuestos farmacológicos en la formación de memoria dependiente del hipocampo.

Procedimientos

Investigaciones anteriores han establecido que el entrenamiento con emparejamientos 1 * o 2 * CS-US induce una memoria submáxima (débil) en ratones de tipo salvaje (por ejemplo, US 2009/0053140; Tully et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 267-77 y Bourtchouladze et al. Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). Dicha memoria submáxima se facilita al aumentar CREB, mientras que la inhibición de CREB deteriora la memoria máxima inducida con emparejamientos 5 * CS-US (Barad et al. Proc Natl Acad Sci. 1998, 95, 15020-15025; Peters et al. Genes Brain Behav,2009, 8, 320-329). En consecuencia, el condicionamiento contextual en este estudio se realizó según lo descrito por Barad et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 15020-15025 y Peters et al. Genes Brain Behav. 2009, 8, 320-329. Se usaron ratones machos C57BL/6 machos adultos jóvenes (10-12 semanas de edad) o ratas machos Long-Evans. Los ratones y las ratas se alojaron en grupo en un laboratorio estándar y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad 12:12. Los experimentos siempre se realizaron durante la fase ligera del ciclo. Con la excepción de los tiempos de prueba, los animales tuvieron acceso ad libidum a alimentos y agua. Para evaluar la memoria contextual, se utilizó una tarea de acondicionamiento del miedo contextual modificada desarrollada originalmente para la evaluación de la memoria en ratones knock-out CREB (Bourtchouladze et al., 1994). Las sesiones de entrenamiento comprendieron un período de referencia en la cámara de acondicionamiento (Med Associates, Inc.) seguido de la presentación de estímulos no condicionados (1-5 escalones cada uno a 0,2-1,0 mA por 2 segundos) espaciados a intervalos de 60 segundos. Treinta segundos después de la última descarga, el animal fue devuelto a su jaula. De uno a 7 días después, los animales fueron devueltos a la cámara y se calificó el comportamiento de congelación. La congelación (inmovilidad completa excepto la respiración) se calificó mediante el software Video Freeze (Med Associates, Inc.) durante un período de prueba de 8 minutos. Se espera que el tratamiento con potenciadores cognitivos aumente significativamente la congelación en comparación con los controles.

Todos los experimentos fueron diseñados y realizados de forma contrabalanceada. En cada experimento, el experimentador no era consciente (ciego) del tratamiento de los sujetos durante el entrenamiento y las pruebas. Las sesiones de entrenamiento y prueba se grabaron como archivos de video digital. Los datos se analizaron mediante ANOVA unidireccional con pruebas post-hoc apropiadas utilizando el paquete de software GraphPad Prism.

Resultados

S e en co n tra ro n co m p u e s to s e je m p la re s para m e jo ra r la m em o ria co n tex tua l en el en sayo de a co n d ic io n a m ie n to de l m iedo . S e ob se rva ron e fe c to s po te n c ia d o re s s ig n ifica tivo s a va ria s co n ce n tra c io n e s , in c lu ye n d o 0 ,03 m g/kg, 0,1 m g/kg, 0 ,3 m g/kg, 1 m g/kg y 3 m g/kg.

EJEMPLO BIOLÓGICO 2

Efecto de los inhibidores de Pde2 en el reconocimiento de objetos nuevos

Razón fundamental

El reconocimiento de objetos nuevos (NOR) es un ensayo de aprendizaje de reconocimiento y recuperación de memoria, aprovecha la preferencia espontánea de los roedores para investigar un objeto nuevo en comparación con uno familiar. Es una tarea etológicamente relevante que, en contraste con el condicionamiento por miedo, no resulta del refuerzo negativo (choque del pie) (por ejemplo, Ennaceur y Delacour, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47­ 59).

La prueba NOR se ha empleado ampliamente para evaluar las posibles propiedades de mejora cognitiva de compuestos novedosos derivados de la detección de alto rendimiento. En el reconocimiento de objetos, la tarea se basa en la curiosidad natural de los roedores para explorar objetos nuevos en sus entornos más que los familiares. Obviamente, para que un objeto sea "familiar", el animal debe haberlo atendido antes y recordar esa experiencia. Por lo tanto, los animales con mejor memoria asistirán y explorarán un nuevo objeto más que un objeto que les sea familiar. Durante las pruebas, al animal se le presenta el objeto de entrenamiento y un segundo objeto nuevo. La memoria del objeto de entrenamiento lo hace familiar para el animal, y luego pasa más tiempo explorando el nuevo objeto nuevo en lugar del familiar (Bourtchouladze et. Al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10518-10522).

Los estudios de neuroimagen, farmacológicos y de lesiones han demostrado que el hipocampo y la corteza perirrinal adyacente son críticos para la memoria de reconocimiento de objetos en roedores, monos y humanos (por ejemplo, Mitchell, Behav. Brain Res. 1998, 97, 107-113; Teng et al.., J. Neurosa. 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res. 2001, 127, 159-181; Eichenbaum et al., Annu. Rev. Neurosa. 2007, 30, 127-152; Squire et al., Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 872-883; y Vann y Alabasser, Curr. Opin. Neurobiol. 2011, 21, 440-445). Por lo tanto, el reconocimiento de objetos proporciona un excelente modelo de comportamiento para evaluar los efectos de los compuestos farmacológicos en las tareas cognitivas asociadas con la función del hipocampo y la corteza.

Procedimientos

El reconocimiento de objetos se probó en ratas macho con capucha Long-Evans jóvenes utilizando el siguiente protocolo. Los animales fueron manejados brevemente por el experimentador 2-5 días antes del entrenamiento. Cada compuesto se administró entre 15 minutos y 24 horas antes o después del entrenamiento. Se llevaron a cabo sesiones de habituación (duración 1-20 min, durante 1-3 días) para familiarizar al animal con la arena. Durante las pruebas de entrenamiento (duración de 1-20 min), se permitió a los animales explorar dos objetos idénticos. Luego se realizó un ensayo de prueba (duración de 1-20 min) 1-96 h más tarde.

Para el reconocimiento de objetos nuevos, un objeto fue reemplazado por uno nuevo. Todas las combinaciones y ubicaciones de objetos se utilizaron de manera equilibrada para reducir posibles sesgos atribuibles a la preferencia por ubicaciones u objetos particulares. Los ensayos de entrenamiento y prueba se registraron y puntuaron mediante un software de seguimiento de video (por ejemplo, Noldus Ethovision). Se calificó a un animal como explorando un objeto cuando su cabeza estaba orientada hacia el objeto dentro de una distancia de 1-2 cm (rata) o cuando su nariz tocaba el objeto. Dar la vuelta, trepar o sentarse sobre un objeto no se consideraba una exploración. Si el animal genera una memoria a largo plazo para el objeto familiar, pasará mucho más tiempo explorando el objeto nuevo en comparación con el objeto familiar durante la prueba de retención (por lo tanto, se espera que los potenciadores cognitivos faciliten esta discriminación entre el objeto familiar y el nuevo).

Se calculó un índice de discriminación como se describió previamente (Bourtchouladze et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10518-10522). En cada experimento, el experimentador no era consciente (ciego) del tratamiento de los sujetos durante el entrenamiento y las pruebas. Los datos se analizaron mediante ANOVA unidireccional con pruebas post-hoc apropiadas utilizando GraphPad Prism o el paquete de software JMP.

Resultados

Se encontró que los compuestos ejemplares de Fórmula (I) mejoraban significativamente la memoria de 24 horas para NOR en ratas. Se observaron efectos potenciadores significativos a varias concentraciones, incluyendo 0,1 mg/kg, 1 mg/kg y 3 mg/kg.

La especificación, incluidos los ejemplos, se pretende que sea ejemplar solamente.

Además, aunque se proporcionan ciertos detalles en la presente descripción para transmitir una comprensión profunda de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, será evidente para los expertos en la materia que ciertas realizaciones pueden practicarse sin estos detalles. Además, en ciertos casos, no se han descrito métodos, procedimientos u otros detalles específicos bien conocidos para evitar oscurecer innecesariamente aspectos de la invención definidos por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en donde:

X es -CH2- o -O-;

Y es -CH2- o -CF2-; '

Z es -CH2- o -C(=O)-;

R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de:

(a) fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco miembros de Ra;

donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -halo, -Ci-6alquilo, -Ci-6haloalquilo, -Ci-6alcoxi, -Ci-6haloalcoxi, -CN, -N(Ci-6alquilo)2, -SF5, -C3-6cicloalquilo, -pirrolidina, -morfolina, -piperidina, -pirazol, -furano, -imidazol, -tiofeno, -tiazol, -piridina y -fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco miembros de Rb; donde cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, -Cl y -F; u opcionalmente dos miembros de Ra adyacentes van juntos para formar un anillo, cada uno opcionalmente no sustituido o sustituido con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de: -H, -halo, -Ci-6alquilo y -Ci-6alcoxi;

(b) anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro miembros de Rc;

donde cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -halo, -Ci-6alquilo, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4alcoxi, -N(Ci-6alquilo)2,-(Ci-6alquilo)cicloalquilo, -ciclopropilo, -morfolina, -pirrolidina, -4-clorofenoxi y -fenilo opcionalmente no sustituido o sustituido con -halo, -C1-6 alquilo y C1-4 alcoxi; y (c) anillo de heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más -Hm -F u -OCH3; y R2 es -C1-6 alquilo,

en donde los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi, tioalcoxi, amino y aminoalquilo; y

en donde “cicloalquilo” se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, y “heterocicloalquilo” se refiere a una estructura de anillo monocíclico, o policíclico fusionado, con puente, o espiro que está saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por estructura de anillo seleccionada de átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.

2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde X es -O- e Y es -CH2-.

3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde X es -CH2- e Y es -CF2-.

4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde X es -CH2- e Y es -CH2-.

5. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es -CH2-.

6. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es -C(=O)-.

7. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R2 es -CH3.

8. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R1 es

(a) fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco miembros Ra; o

(b) naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 6-metoxinaftalen-2-ilo, 1-metoxinaftalen-2-ilo, 3-metoxinaftalen-2-ilo, 6-fluoronaftalen-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, 2H-1,3-benzodioxol-4-ilo, 2H-1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-ilo, 1-etilo-1H-indol, indol, isoquinolina, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ilo, 1-benzofuran, 1-benzofuran-5-ilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, o 1-benzotiofen-5-ilo; o

(c) 1-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-ilo, 1-(2-chlorofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(3-bromofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-(4-isopropilofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1,3-benzotiazol, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1,6-naftiridin-2-ilo, 1-benzofuran-2-ilo, 1-benzofuran-3-ilo, 1-benzotiofen-2-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 1-etil-1H-pirazol-5-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1-isopropil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo, 1-metil-1H-indazol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-2-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo, 1-metil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol, 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-ilo, 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-ilo, 1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-ilo, 2-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-5-ilo, 2-(4-clorofenoxi)piridin-3-ilo, 2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-ilo, 2-(pirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetilotiazol-5-ilo, 2,6-dimetilopiridin-3-ilo, 2-bromo-1,3-tiazol-4-ilo, 2-bromo-1,3-tiazol-5-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2-metil-2H-indazol-3-ilo, 2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2-metiloimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 2-metilopiridin-3-ilo, 2-morfolinotiazol-5-ilo, 2-fenil-1,3-tiazol-5-ilo, 3,5-difluoropiridin-2-ilo, 3,5-dimetil-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-ilo, 3,6-dimetiloimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, 3-bromo-1,2-oxazol-5-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 3-ciclopropiloisoxazol-5-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 3-metilopiridin-2-ilo, 3-metilopiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 4-metilopiridin-2-ilo, 5-bromo-4-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 5-bromo-4-metilopiridin-2-ilo, 5-bromo-6-metilopiridin-2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, 5-bromopirimidin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-ciclopropiloisoxazol-3-ilo, 5-ciclopropiloisoxazol-4-ilo, 5-fluoro-1H-indol-3-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metilopiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-metilopiridin-2-ilo, 6-metilopiridin-3-ilo, benzo[d]tiazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, N,N,4-trimetilotiazol-2-amina, N,N-dimetilotiazol-2-amina, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, o quinoxalin-2-ilo;

(d) croman-2-ilo, 6-fluorocroman-2-ilo, croman-3-ilo, 7-metoxicroman-3-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-2-ilo, o 2-metilo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo; o

(e) fenilo sustituido con dos o tres miembros de Ra seleccionados independientemente del grupo que consiste de -H, -halo y -C1-6haloalquilo.

9. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde Ra es un miembro seleccionado independientemente de

(a) el grupo que consiste de: -H, -halo, -C1-6alquilo, -C1-6haloalquilo, -C- âlcoxi, -C^haloalcoxi, -CN, N(C-i_ 6alquilo)2 y -C3-6cicloalquilo; o

(b) el grupo que consiste de -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C^alquilo, -C^haloalquilo, -C^alcoxi, -C^haloalcoxi, -CN, N(CH3)2, y -ciclopropilo; o

(c) el grupo que consiste de -pirrolidina, -morfolina, -piperidina, -pirazol, -furano, -imidazol, -tiofeno-, -tiazol, -piridina, y fenilo sustituido de uno o más -H, -Cl, o -F.

10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde

(a) Z es -C=O, -R1 es 2,3-dihidro-1-benzofurano, 3,4-dihidro-2H-1-benzopirano, benzofurano, benzotiofeno, naftaleno, quinolina o fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con dos, tres o cuatro miembros de Ra, donde Ra es un miembro seleccionado independientemente de: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C-Malquilo, -C-Mhaloalquilo, -C-Malcoxi, -C-Mhaloalcoxi, -OCF2H, -CN, -N(CH3)2 y -ciclopropilo; o

(b) Z es -CH2, -R1 es fenilo no sustituido o sustituido con dos, tres o cuatro miembros de Ra, donde Ra es un miembro seleccionado independientemente de: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C-Malquilo, -C^haloalquilo, -C^alcoxi, -CN, -N(CH3)2 o -ciclopropil.

11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de:

(3-(5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)(naftalen-2-il)metanona;

(2,3-Dihidro-1H-inden-5-il)(3-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metanona;

(s)-(3-(5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)(naftalen-2-il)metanona;

(3-(5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)(quinolin-4-il)metanona;

(2-(5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)morfolino)(quinolin-2-il)metanona;

(3,3-Difluoro-5-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)(3-iodo-4-metoxifenil)metanona;

(3R)-1-[(3R)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4-[(3-Iodofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

2- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-[(naftalen-2-il)carbonil]morfolina;

3,3-Difluoro-1-[(3-iodofenil)carbonil]-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 4-[(4-Fluorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-benzoil-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(3-Fluorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-{[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(4-Metoxifenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

2-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-4-[(4-femlfeml)carboml]morfol¡na;

4-[(4-Clorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(3-Clorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

2- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}morfolina;

4-[(3,5-Didorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(2-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carboml]benzomtr¡le;

4-[(3,4-D¡fluorofeml)carboml]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1 -[(naftalen-2-il)carbonil]piperidina;

4-[(3-Bromofen¡l)carboml]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

3- [(2-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carboml]benzomtr¡le;

2-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-[[3-(trifluorometil)fenil]carbonil}morfolina;

2- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}morfolina;

4- [(3-Etoxifenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(3-Bromo-4-fluorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

1-[(3-Clorofenil)carbonil]-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3,5-Didorofenil)carbonil]-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Bromofenil)carbonil]-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Bromo-4-fluorofenil)carbonil]-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- [(3,3-Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]benzonitrile;

3.3- Difluoro-1-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[3-(trifluorometil)fenil]carbonil}piperidina;

1-[(3-Cloro-4-fluorofenil)carbonil]-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}piperidina;

(2R)-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-4-[(naftalen-2-¡l)carboml]morfol¡na;

(2s)-2-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-[(naftalen-2-il)carbonil]morfolina;

1-benzo¡l-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(3,4-D¡fluorofeml)carboml]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3.3- D¡fluoro-1-[(3-fluorofen¡l)carbon¡l]-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3.3- D¡fluoro-1-[(4-fluorofen¡l)carbon¡l]-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

4- [(3,3-D¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]benzon¡tr¡le;

1-[(3-Etox¡fen¡l)carbon¡l]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3.3- D¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-{[3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡na;

(2R)-4-[(3-Bromofen¡l)carboml]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2R)-4-[(3-Bromo-4-fluorofeml)carboml]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-[(3,5-D¡dorofen¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-[(3-Bromofen¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2R)-4-[(3,5-D¡dorofeml)carboml]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

4-[(3-Bromo-5-fluorofen¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

4-[(3,5-D¡bromofen¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

1-[(3-Bromo-5-fluorofen¡l)carbon¡l]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1- [(3,5-D¡bromofen¡l)carbon¡l]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3.3- D¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-{[3-(pentafluorosulfan¡l)fen¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡na; 2- {5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-4-{[3-(pentafluorosulfan¡l)fen¡l]carbon¡l}morfol¡na;

1- [(3-Bromo-4-met¡lfen¡l)carbon¡l]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

4-[(3-Bromo-4-met¡lfen¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

4-[(4-Clorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

4-Cloro-2-[(3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]p¡r¡d¡na;

2- (4-Clorofenox¡)-3-[(3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]p¡r¡d¡na; 4-{[2-Met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]carbon¡l}-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(5R)-1-[(3-Bromo-4-fluorofeml)carboml]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(5S)-1-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)carbon¡l]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(5R)-1-(3-Bromo-5-fluorobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(5S)-1-(3-Bromo-5-fluorobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3- (3,3-D¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-2-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na; (2S)-4-(3,5-D¡bromobenzo¡l)-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(5R)-1-(3,5-D¡bromobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(5S)-1-(3,5-D¡bromobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(5S)-1-[3,5-B¡s(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na; (5S)-1-(3,5-Dimetilbenzoil)-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(2S)-4-(3-Bromo-5-dorobenzoil)-2-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(3-Bromo-5-fluorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(5S)-1-(3,5-Didorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-1-(4-Bromobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-1-(3-Bromo-2,4,5,6-tetrafluorobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azoloÍ1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na; (5S)-1-(3-Cidopropil-4,5-difluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (2S)-4-[3-Met¡l-4-(propan-2-¡lox¡)benzo¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-(4-Etoxi-3-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(3-Bromo-5-metilbenzoil)-2-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(3-Cloro-5-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-[1-Metil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina; (2S)-4-[3,5-Dimetil-4-(propan-2-iloxi)benzoil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

2- [(3,3-Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]quinolina;

4-[(3-Bromo-5-dorofenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

1-[(3-Bromo-5-dorofenil)carbonil]-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- [(2-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolin-4-il)carbonil]isoquinolina;

3- [(2-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carboml]qu¡nol¡na;

6-[(2-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-aíp¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡n-4-¡l)carboml]qu¡nol¡na;

6- [(2-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}morfolin-4-il)carbonil]isoquinolina;

7- [(2-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}morfolin-4-il)carbonil]isoquinolina;

7-[(2-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}morfolin-4-il)carbonil]quinolina;

1-[(4-C¡doprop¡lfeml)carboml]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

4- [(4-Cidopropilfenil)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(4-Ciclopropilbenzoil)-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(5S)-1-(4-Cidopropilbenzoil)-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4-[3-Bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

1-[3-Bromo-5-(trifluorometil)benzoil]-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-1-[3-Bromo-4-(trifluorometil)benzoil]-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (5S)-1-(3-Bromo-5-fluoro-4-metilbenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (5S)-3,3-Difluoro-1-(4-fluoro-3,5-dimetilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-4-metoxibenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (5S)-1-(3,4-Difluoro-5-metilbenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-1-(3,5-Dibromo-4-metilbenzoil)-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-3,3-D¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-(3,4,5-tr¡fluorobenzo¡l)p¡per¡d¡na;

(5S)-3,3-Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(3,4,5-tridorobenzoil)piperidina;

(5S)-1-(3,5-Didoro-4-fluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-1-(3-Cloro-4,5-difluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(5S)-1-(3-Bromo-4,5-d¡fluorobenzo¡l)-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na; (2S)-4-(3-Ciclopropilbenzoil)-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(5S)-1-(3-Cidopropilbenzoil)-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(2S)-4-(3-Cidopropil-4-fluorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(5S)-1-(3-Cidopropil-4-fluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (2S)-4-(3-Cidopropil-4,5-difluorobenzoil)-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(5S)-1-(4-Cidopropil-3-fluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (5S)-1-(4-Cidopropi1-2,3-difluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (2S)-4-(4-Cidopropil-3-fluorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2R)-4-(4-C¡doprop¡l-3-fluorobenzo¡l)-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-(4-C¡doprop¡l-2,3-d¡fluorobenzo¡l)-2-5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2R)-4-(4-C¡doprop¡l-2,3-d¡fluorobenzo¡l)-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(5S)-1-(4-Bromo-3-dorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(2R)-4-(4-Bromo-3-dorobenzo¡l)-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-(4-Bromo-3-dorobenzoil)-2-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(3-Cloro-4-ciclopropilbenzoil)-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(5S)-1-(3-Cloro-4-cidopropilbenzoil)-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (2S)-4-(3-Fluoro-5-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(4-Fluoro-3-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(3R)-1-[(3S)-3,4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-carboml]-3-5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na; (3S)-1-[(3S)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil]-3-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; (3S)-1-[(3R)-3,4-D¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-3-carboml]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na; (2R)-4-[3-Bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(3R)-3-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[(naftalen-2-¡l)carboml]p¡per¡d¡na;

1-[(4-Cloro-3-¡odofen¡l)carbon¡l]-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3,3-D¡fluoro-1-[(4-fluoro-3-¡odofen¡l)carbon¡l]-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(5S)-1-(1-Benzofuran-5-carbon¡l)-3,3-d¡fluoro-5-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na; (5S)-3,3-Difluoro-1-(4-metoxi-3-metilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(2s)-4-(4-Metoxi-3-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

1-(6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 4-[1-(4-Fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

1-{5-Metil-1-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazoloíl,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 4-{5-Metil-1-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-pirazol-3-carbonil}-2-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}morfolina; 1-[(6-Fluoronaftalen-2-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

6- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]quinolina;

1-[(2,2-Difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,3-Dihidro-1-benzofuran-2-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3,4-Dihid^ro -2H-1-benzopiran-2-il)carbo^m l]-3-(5-^{iT i}etil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pi^{n iT i}idin-7-il}piperidina;

1-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 2- Metil-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-[(3-Iodofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Iodofenil)carbonil]-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4-[(3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[(3,5-Difluoropiridin-2-il)carbonil]-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

1-[(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)carbonil]-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)carbonil]-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 4-(3,4-Didorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

3,3-Difluoro-1-(7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil)-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3R)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3S)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(2S)-4-[3-Bromo-4-(trifluorometil)benzoil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(3-Bromo-4,5-difluorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2s)-2-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-(3,4,5-tridorobenzoil)morfolina;

(2S)-4-(3,5-Didoro-4-fluorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-(l-Benzofuran-5-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2s)-4-(2,2-Difluoro-2H-1,3-benzodioxole-5-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina; (2S)-4-(l-Metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(2S)-4-[(3R)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina; (2S)-4-[(3S)-3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-3-carbonil]-2-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina; 1-[(2S)-2,3-Dihidro-1,4-benzodioxine-2-carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-6-carbonil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(2R)-2,3-Dihidro-1,4-benzodioxine-2-carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 4-[l-(2-Fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[l-(2-Clorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[l-(3-Bromofenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[l-(4-Clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[l-(3-Fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-Metil-2-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

2- Metoxi-5-[(3-{5-meti1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

3- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

2- [(3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridina;

3- [(3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]isoquinolina;

3- Metil-4-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

2- Metil-6-[(3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

4- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

3- Metil-5-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

1- ({Imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

2- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

7- [(3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]quinolina;

7-[(3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]isoquinolina;

3- Metil-2-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

1- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]isoquinolina;

2- Metil-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

3- Cloro-5-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

2- Metoxi-4-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

3- Fluoro-5-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-({2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)piperidina;

3-Cloro-4-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

2- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]quinolina;

6-[(3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]isoquinolina;

1-({lmidazo[1,2-a]piridin-2-il}carbonil)-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(1-Metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Metoxi-5-metilfenil)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(l,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Fluoro-3-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(naftalen-1-il)carbonil]piperidina;

1-[(3-Clorofenil)carboni1]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Fluoro-4-metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Metoxi-4-metilfenil)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Fluoro-5-metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(2-Fluoro-4-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

2- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]quinoxalina;

1-Metil-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-1H-indol;

6-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-1,3-benzotiazol;

1-[(3-Metoxi-2-metilfenil)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(1-Benzofuran-5-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbonil]piperidina; 1-[(3-Cidopropil-1,2-oxazol-5-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Clorofenil)carboni1]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(2-fenilfenil)carbonil]piperidina;

1-[(2,3-Difluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(5-Cidopropil-1,2-oxazol-4-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(l-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(l,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,5-Difluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(5-Cidopropil-1,2-oxazol-3-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]carbonil}piperidina;

1-[(2,4-Didorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[l-Metil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]carbonil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(2,5-Didorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)carbonil]piperidina;

1-[(4-Cloro-2-fluorofeml)carbonN]-3-(5-^{iT i}etil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi^{n iT i}idin-7-il}piperidina;

1-[(5-Fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3,4-Dimetoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(l-Etil-1H-pirazol-5-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Clorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(l-Metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1 -[(l-Metoxinaftalen-2-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(6-Metoxinaftalen-2-il)carbonil]-3-[5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Metoxinaftalen-2-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[3-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidina;

1-[(2,3-Dimetoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(1-Benzotiofen-5-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(2,4-Dimetilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Fluoro-5-metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(1-Benzotiofen-2-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[4-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidina;

2- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-1,3-benzotiazol;

1-[(5-Fluoro-2-metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(3-fenilfenil)carbonil]piperidina;

1-Metil-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-1H-indazol;

1-[(1-Benzofuran-2-il)carbonil]-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-Metil-2-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-1H-indol;

1-[(2,5-Dimetilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Fluoro-2-metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Fluoro-2-metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(1-Benzotiofen-3-il)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(3-Cloro-5-fluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,6-Difluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(Dimetil-1,3-tiazol-5-il)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(5-Cloro-2-fluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(4-Fluoro-3-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

2- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]benzonitrile;

2-Metil-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]-2H-indazol;

2- Metil-5-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]piridina;

1-Benzoil-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Cloro-3-fluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Metoxi-3-metilfenil)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Cloro-5-fluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Cloro-2-fluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Fluoro-2-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,4-Difluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3,4-Difluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,3-Dimetilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Cloro-3-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(Difluorometil)fenil]carbonil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)carbonil]benzonitrile;

1-[(4-Metoxi-2-metilfenil)carbonil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Fluoro-5-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(4-fenilfenil)carbonil]piperidina;

1-[(2,6-Dimetilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Cloro-6-fluorofenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Fluoro-6-metoxifenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(2-Cloro-6-metilfenil)carbonil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

2- (3,3-Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol;

1-(1-Benzofuran-5-carbonil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(4-metoxi-2-metilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)piperidina; 3- (3,3-Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol;

1-(1-Benzotiofene-5-carbonil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- (3-Cloro-5-fluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(4-fenilbenzoil)piperidina;

3.3- Difluoro-1-(2-metoxi-4-metilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-{imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonil}-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 2- (3,3-Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1-carbonil)quinoxalina;

3.3- Difluoro-1-{imidazo[1,2-a]piridina-2-carbonil}-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-(1-Benzotiofene-3-carbonil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(2-metoxi-5-metilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[4-(Difluorometil)benzoil]-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(3,4-Dimetoxibenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(5-Cloro-2-fluorobenzoil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(4-metoxi-3-metilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(3-metoxibenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(2H-1,3-Benzodioxole-5-carbonil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxine-6-carbonil)-3,3-difluoro-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 3.3- Difluoro-1-(3-metoxinaftaleno-2-carbonil)-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[4-(propan-2-il)benzoil]piperidina;

3.3- Difluoro-1-(2-fluoro-5-metilbenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(3-fluoro-5-metoxibenzoil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- (2,3-Dihidro-1H-indene-5-carbonil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 3.3- Difluoro-1-(1-metoxinaftaleno-2-carbonil)-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(6-metoxinaftaleno-2-carbonil)-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-1-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 3.3- Difluoro-1-(6-fluoronaftaleno-2-carbonil)-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

2- (3,3-Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1-carbonil)-1,3-benzotiazol;

1-(2,2-Difluoro-2H-1,3-benzodioxole-5-carbonil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[3-(propan-2-il)benzoil]piperidina;

3.3- Difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil)piperidina;

1-Metil-2-(2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina-4-carbonil)-1H-indol;

4- (1-Benzofuran-5-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(1-Benzotiofene-5-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(3-Cloro-5-fluorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(2-Metoxi-4-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-{lmidazo[1,2-a]piridina-6-carbonil}-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(1-Benzofuran-2-carbonil)-2-{5-metil-[l,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

2-(2-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina-4-carbonil)quinoxalina;

4-(1-Benzotiofene-3-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(2-Metoxi-5-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-[4-(Difluorometil)benzoil]-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(3,4-Dimetoxibenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(5-Cloro-2-fluorobenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(4-Fluoro-3-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(4-Metoxi-3-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(3-Metoxibenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(2H-1,3-Benzodioxole-5-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(2-Metoxipiridina-4-carbonil)-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxine-6-carbonil)-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(3-Metoxinaftaleno-2-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

2-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-[4-(propan-2-il)benzoil]morfolina;

4-(2-Fluoro-5-metilbenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(3-Fluoro-5-metoxibenzoil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(1-Metoxinaftaleno-2-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(6-Metoxinaftaleno-2-carbonil)-2-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(l-Metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carbonil)-2-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(6-Fluoronaftaleno-2-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

4-(2,2-Difluoro-2H-1,3-benzodioxole-5-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

2- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-4-[3-(propan-2-il)benzoil]morfolina;

3,3-Difluoro-1-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carbonil)-5-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-2-carbonil)-3,3-difluoro-5-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 4-(3,4-Dihidro-2H-1-benzopiran-2-carbonil)-2-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}morfolina;

(3,5-Dibromofenil)(2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)morfolino)metanona-d4;

(3-Bromo-4-fluorofenil)(3,3-difluoro-5-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metanona-d4;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consite de:

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(naftalen-2-ilmetil)piperidina;

(3R)-3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(naftalen-2-ilmetil)piperidina;

(3s)-3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(naftalen-2-ilmetil)piperidina;

7-(1-(3-Bromobenzil)piperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;

7-(l-((4'-Cloro-3,5-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;

7-(l-([1,1'-Bifenil]-4-ilmetil)piperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;

1-{[4-(3-Clorofenil)-2,6-difluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(2-Clorofenil)-2,6-difluorofenil]metil}-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(4-Clorofenil)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(3-Clorofenil)1^enil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(2-Clorofenil)fenil]metil}-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(2-Cloro-4-fluorofenil)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(4-Clorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(3-Clorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-(2-Clorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4- {3-Fluoro-4-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina;

1-{[5-(2-Clorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {4-Fluoro-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina;

4- {4-Fluoro-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina;

1-{[3-(4-Clorofenil)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[3-(3-Clorofenil)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[3-(2-Clorofenil)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4-{4-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina;

1-{[4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[5-(4-Clorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-{[5-(3-Clorofenil)-2-fluorofenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-{[3-(2-Cloro-4-fluorofenil)fenil]metil}-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 3-{3-Fluoro-4-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina; 7-(1-(2,6-Difluoro-4-(piridin-3-il)benzil)piperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina; 3- {3-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina;

4- {3-[(3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina;

1-[(3,4-Dimetoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-(naftalen-1-ilmetil)piperidina;

1-[(4-Cloro-2-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4- {4-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]feml}morfolina;

1-{[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-{[3-(Furan-2-il)fenil]metil}-3-{5-metil-íl,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- Metil-3-[(3-{5-meti1-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]-1H-indol;

3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(piperidin-1-il)fenil]metil}piperidina;

3- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

2- {3-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}piridina;

4- {2-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]fenil}morfolina;

3- Fluoro-4-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

2,6-Dimetil-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

4- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

2- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

1-[(2,4-Didorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]metil}piperidina;

1-(1-Benzotiofen-2-ilmetil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[4-(pirrolidin-1-il)fenil]metil}piperidina;

1-[(2,5-Didorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-7-il}-1-[[2-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil}piperidina;

1-[(4-Cloro-2-metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Metoxi-4-metilfenil)metil]-3-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,4-Dimetoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(2H-1,3-Benzodioxol-4-ilmetil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,6-Didorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[2-(1H-Imidazol-1-il)fenil]metil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1- [(4-Clorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

2- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]quinolina;

1-[(2-Metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Cloro-2,6-difluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(2,5-Dimetoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(2-Cloro-6-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Clorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(4-metilfenil)metil]piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil}piperidina;

1-Benzil-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Cloro-4-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[4-(propan-2-iloxi)fenil]metil}piperidina;

1-[(2-Fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Cloro-3-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[4-(propan-2-il)fenil]metil}piperidina;

1-[(4-Metoxi-2-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Cloro-4-metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

4- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]-1H-indol;

1-[(3-Metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(2-metilfenil)metil]piperidina;

W,W-Dimetil-4-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]anilina;

1-[(3,4-Difluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Fluoro-5-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[2-Metoxi-5-(propan-2-il)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1-(2H-1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(2-fenilfenil)metil]piperidina; 3-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]-1H-indol;

1-{[4-(Difluorometoxi)fenil]metil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(3-metilfenil)metil]piperidina;

3-{5-Metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina;

1-[(2-Fluoro-4-metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(l-Benzofuran-2-ilmetil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,5-Difluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina;

1-Metil-2-[(3-(5-^{iT i}etil-[1,2,4]tⁿ azolo[1,5-a]pi^{n iT i}idin-7-il}pipeⁿ din-1-il)^{iT i}etil]-1H-1,3-benzodiazol;

5-Fluoro-3-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]-1H-indol;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]piperidina;

1-[(3-Cloro-4-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(l-Benzofuran-3-ilmetil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(l-Benzotiofen-3-ilmetil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Cloro-2-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-({3,6-Dimetilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}metil)-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 7-(1-((6-Metoxinaftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;

1-[(2,2-Difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 1- {[3,5-Dimetil-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina; 3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[1-(l,3-tiazol-2-il)-1H-pirrol-2-il]metil}piperidina;

2- Metil-6-[(3-(5-^{iT i}etil-[1,2,4]tⁿ azolo[1,5-a]pi^{n iT i}idin-7-il}pipeⁿ din-1-il)^{iT i}etil]piⁿ dina;

1-{[4-(Furan-2-il)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3- {5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[3-(propan-2-iloxi)fenil]metil}piperidina;

4- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]quinolina;

1-{[3-(Difluorometoxi)fenil]metil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

5- Cloro-2-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

3-Cloro-4-[(3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

1-[(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[l,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(3R)-1-[(4-Bromofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(3S)-1-[(4-Bromofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

5-bromo-2-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

5-Bromo-4-metil-2-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

3-Bromo-2-metil-6-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]piridina;

5-Bromo-2-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]pirimidina;

1-[(4-Bromo-3-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(3R)-1-[(4-Cloro-3-fluorofeml)^{iT i}etil]-3-(5-^{iT i}etil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi^{riiT i}idin-7-il}pipendina;

(3S)-1-[(4-Cloro-3-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-ilmetil)-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Bromofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Bromo-2,6-difluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(5-Bromo-2-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-Etil-6-[(3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]-1H-indol;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(1,3-tiazol-2-il)fenil]metil}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[4-(1H-pirazol-1 -il)fenil]metil}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(2-metilpropil)fenil]metil}piperidina;

1-[(4-Bromo-3-clorofenil)metil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Cidopropilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Bromo-2-clorofenil)metil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-ferf-Butilfenil)metil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

7-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]isoquinolina;

1-[(2,3-Difluoro-4-metilfenil)metil]-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil}piperidina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-{[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}piperidina;

1-{[2-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil]metil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

7-[(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]quinolina;

3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-1-[[4-(tiofen-2-il)fenil]metil}piperidina;

1-[(3-Fluoro-4-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[2-Metil-4-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-{[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-3-[5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Cloro-3-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3,4-Didorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(4-Cloro-3-metox¡fen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(3-Bromo-4-dorofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Bromo-4-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Bromo-4-metoxifenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1-[(3-Bromo-4-fluorofen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(4-Bromo-3-metilfenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

1- [(4-Iodofenil)metil]-3-{5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina;

(3R)-1-[(4-Bromo-3-fluorofen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3- [(3-{5-Metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidin-1-il)metil]benzonitrile;

2- Fluoro-5-[(3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]benzon¡tr¡le;

4- [(3-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]benzon¡tr¡le;

1- {[3-Fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(3S)-1-{[3-Fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

2- Met¡l-5-[(3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]benzon¡tr¡le;

1-{[3-Fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1- [(4-Cloro-3,5-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

2- Fluoro-4-[(3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]benzon¡tr¡le;

(3R)-1-[(4-Cloro-3,5-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4Ítr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(3,5-D¡fluorofen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(3R)-1-[(4-Bromo-3,5-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

3- {5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)met¡l]p¡per¡d¡na;

1-{[3-Fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-{[3-Fluoro-4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(3S)-1-{[3,5-D¡fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

(3s)-3-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-[(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)met¡l]p¡per¡d¡na;

3- Fluoro-5-[(3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]p¡r¡d¡na;

1-[(2-Bromo-1,3-t¡azol-5-¡l)met¡l]-3-5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(2-Met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-{[2-(4-Fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-{[2-(3-Fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-{[2-(3-Metox¡fen¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]met¡l}-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

4- {5-[(3-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]-1,3-t¡azol-2-¡l}morfol¡na;

1 -[(2-Bromo-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(2-Bromo-1,3-t¡azol-5-¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

W,W-D¡met¡l-5-[(3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]-1,3-t¡azol-2-am¡na;

3-{5-Met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}-1-{[2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1,3-t¡azol-5-¡l]met¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(3-Bromo-1,2-oxazol-5-¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(3-Bromo-4,5-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

1-[(5-Bromo-4-met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)met¡l]-3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡na;

W,W,4-Tr¡met¡l-5-[(3-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]-1,3-t¡azol-2-am¡na;

y sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.

13. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 que comprende un compuesto, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo del grupo que cons¡ste de:

(2S)-4-[(3,5-D¡clorofen¡l)carbon¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-[3-Bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na;

(2S)-4-(3-Bromo-4,5-d¡fluorobenzo¡l)-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na; y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.

14. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 que comprende un compuesto, que es (2 S)-4-[3-Bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡l]-2-{5-met¡l-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l}morfol¡na, o una sal farmacéut¡camente aceptable de la m¡sma; y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.

15. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-14 para su uso en un método de tratam¡ento de un trastorno neurológ¡co, en donde el trastorno neurológ¡co se selecc¡ona del grupo que cons¡ste de un trastorno del s¡stema nerv¡oso central (SNC), un trastorno del desarrollo; un espectro de esqu¡zofren¡a o un trastorno ps¡cót¡co; un trastorno depres¡vo; un trastorno de ans¡edad; un trastorno obses¡vo compuls¡vo; un trastorno d¡soc¡at¡vo; un trastorno perturbador, de control de ¡mpulsos o de conducta; un trastorno relac¡onado con un trauma o un factor de estrés; un trastorno de al¡mentac¡ón o al¡ment¡c¡o; un trastorno de sueño-v¡g¡l¡a; un trastorno sexual; un trastorno ad¡ct¡vo o relac¡onado con sustanc¡as; y un trastorno de personal¡dad.

16. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno neurológico, en donde el trastorno neurológico es un trastorno adquirido seleccionado del grupo que consiste de delirio, demencia, un déficit cognitivo asociado con la edad, una pérdida de función dependiente de un traumatismo, y un deterioro cognitivo debido a quimioterapia.