TW202220992A - 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物 - Google Patents

具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物 Download PDF

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艾爾思 捷諾斯
羅馬恩 維特爾
彼得羅 萊文特
格戈 萊爾
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Abstract

本發明係關於式(I)之新穎吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物，其用作GABAB受體正向異位調節劑。本發明亦關於生產此類化合物的製程以及用於該製程的關鍵中間物。本發明進一步關於包含可選地與二或更多種不同治療劑組合之此類化合物的醫藥組成物，以及此類化合物在治療由GABAB受體正向異位機制介導及調節的疾病及病況之方法中的用途。本發明亦提供一種製造可用於治療此類病症之藥劑的方法。

Description

具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物
本發明係關於式(I)之新穎吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物，其用作GABA B受體正向異位調節劑(positive allosteric modulator)。本發明亦關於生產此類化合物的製程以及該製程的關鍵中間物。本發明進一步關於包含可選地與二或更多種不同治療劑組合之此類化合物的醫藥組成物，以及此類化合物在治療由GABA B受體正向異位機制介導及調節的疾病及病況之方法中的用途。本發明亦提供一種製造可用於治療此類病症之藥劑的方法。
γ-胺基丁酸(GABA)係中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質並且在調節神經元活動中扮演重要角色。其經由三個受體系統發揮作用，即相關的離子型GABA A及GABA C受體、以及不同的代謝型GABA B受體(Hill and Bowery, Nature1981, 290, 149-152)。後者之GABA B受體廣泛分佈於哺乳動物中樞神經系統內，在不同的腦區具有不同的表現水平(Bovery et al, Neuroscience1987, 20, 365-385)。GABA B受體可在突觸前及突觸後發現，並且在神經傳遞的微調中扮演重要角色。大部分GABA B受體聚集在興奮性突觸周圍，位於突觸前末端的邊緣抑或是位於與麩胺酸膨大相對的樹突棘上(Ulrich and Bettler, Curr. Opin. Neurobiol. 2007, 17, 298-303)。
GABA B受體與代謝型麩胺酸受體(mGluR)、鈣感測受體(calcium-sensing receptor)、味覺受體及許多孤兒受體一起屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)的家族3(C)，其顯示出與mGluR有最高的、大約30%的同源性(Bettler et al, Physiol. Rev. 2004, 84, 835-867)。GABA B受體係由兩個相似但不同的次單元B1及B2所組成之異二聚體。B1次單元具有多個剪接變體，只有兩個(B1a及B1b)具有明確的生理顯著性。這些異構體的差別僅在於彼等的胞外域含有調節受體之次細胞定位的兩個Sushi模體(Vigot et al, Neuron2006, 50, 589-601; Biermann et al, J. Neurosci. 2010, 30, 1385-1394)。B1次單元結合內源性神經遞質配體GABA以及其他正位(orthosteric)促效劑(諸如巴氯芬(baclofen)、SKF97541)及拮抗劑(諸如氟氯芬(phaclofen)、沙氯芬(saclofen))。B2次單元負責G蛋白活化介導的細胞內訊息傳導，且據信與異位調節劑結合(Binet et al, J. Biol.Chem. 2004, 279, 29085-29091; Dupuis et al, Mol. Pharmacol. 2006, 70, 2027-2036)。Novartis GABA B正向異味調節劑化合物CGP7930及GS39783的作用位點是B2次單元的七螺旋跨膜域；其他不相關的正向異位調節劑化學型的確切結合位點是未知的。
GABA B受體的主要突觸效應是神經遞質釋放(GABA以及麩胺酸鹽)的突觸前阻斷及突觸後過極化(hyperpolarization)(Gassmann及Bettler之Handbook of Contemporary Neuropharmacology 2007)。這些效應分別是抑制突觸前鈣內流(calcium influx)及刺激突觸後內向整流鉀(GIRK)通道的結果。離子通道功能透過活化G i/G o蛋白的βγ次單元以膜定界(membrane-delimited)方式介導。除此之外，GABA B受體亦經由抑制腺苷酸環化酶及阻滯突觸囊泡募集的相同G蛋白之α次單元發出信號(Chalifoux and Carter, Curr. Opin. Neurobiol.2011, 21, 339-442)。除了這些快速細胞事件外，GABA B受體亦調節細胞質激酶，包括有絲分裂活化蛋白激酶，從而長期影響突觸可塑性。
為了更好地了解GABA B受體在行為水平上的生理顯著性，已經產生在B1、B1a、B1b及B2次單元中具有選擇性突變的基因剔除小鼠。沒有B1次單元的小鼠在類探索(explorative-like)的情況(明暗盒、爬梯分析)中表現出焦慮增加、恐慌增加、自發性癲癇發作、痛覺過敏、運動過度、及記憶障礙(Schuler et al, Neuron2001, 31, 47-58)。不表現GABA B2次單元的小鼠與B1次單元基因剔除的行為相似；這些動物係過度焦慮的，表現出自發性癲癇發作活動、痛覺過敏、運動過度、及記憶障礙(Mombereau et al, Eur. J. Pharmacol. 2004, 497, 119-120; Mombereau et al, Neuroreport2005, 16, 307-310; Gassmann et al, J. Neurosci.2004, 24, 6086-6097)。基於上述，GABA B受體系統似乎在調節神經元興奮性方面扮演著一般的角色，對外顯行為的各個方面產生影響。
唯一經核准且商業化的選擇性GABA B受體配體係正位促效劑外消旋巴氯芬。巴氯芬經核准作為一種中樞作用的肌肉鬆弛劑，用於減少與腦性麻痺、多發性硬化症、及脊髓損傷相關的痙攣。除了這些應用之外，巴氯芬在治療包括哮喘、疼痛、肥胖、暴飲暴食、藥物及酒精濫用、焦慮、創傷後壓力症、咳嗽、炎症、胃食管逆流及尿失禁等病況方面可具有潛在的治療益處(例如，Breslow et al, Am. J. Psychiatry1989, 146, 353-356; Drake et al, Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1181; Leggio et al, CNS Neurol. Disord. Drug Targets2010, 9, 33-44)。雖然巴氯芬在許多治療適應症中具有有利的潛力，但不幸的是它也有一系列非所欲的性質，包括血腦屏障穿透力差、治療窗窄、受體脫敏、針對主要效應發展出耐受性、及終止使用時有戒斷症狀(Vacher and Bettler, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.2003, 2, 248-259; Ross et al, Neurocrit. Care2011, 14, 103-108; Keegan et al, Neuropharmacology2015, 95, 492-502)。
異位調節是選擇性刺激GPCR的另一種方式，沒有正位配體的非所欲性質(Conn et al, Nat Rev2009, 8, 41-54; Wang et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.2009, 331, 340-348)。異位調節劑在與內源性(正位)配體的結合位點不同的位點處與受體結合，並且主要在促效劑亦與受體結合時係有效的。這對功效的時間及空間模式具有影響，進而影響生物體對異位刺激的行為及適應性反應。與正位促效作用相反，預期目標的異位調節顯示較少的副作用、脫敏及耐受性的發展。的確，臨床前模型中的GABA B受體正向異位調節劑GS39783已顯示該化合物可具有有利的副作用概況(Cryan et al, J. Pharmacol. Exp.Ther.2004, 310, 952-963)、可防止受體脫敏(Gjoni and Urwyler, Neuropharmacology2008, 55:1293-1299)且長期投予時可能不會發展出耐受性(Mombereau et al, Neuropsychopharmacology2004, 29, 1050-1062)。這些結果顯示，GABA B受體的正向異位調節劑可係有用的新穎化學實體，而沒有正位配體(諸如巴氯芬)的非所欲性質。
數個專利及專利申請案描述具有不同化學結構的正向異位GABA B調節劑。嘧啶衍生物作為GABA B受體的正向異位調節劑已揭示於WO 2005/094828及WO 2006/136442中。噻吩并[3,2- b]嘧啶及[1,3]噻唑并[5,4- d]嘧啶衍生物作為GABA B受體的正向異位調節劑已揭示於WO 2015/056771(US 2015/0111876)中。吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物已揭示於US 2016/0304527 A1中。
在WO2017069270中，Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.描述了吡唑并[1,5- a]嘧啶及吡唑并[1,5- a][1,3,5]三
Figure 110128314-A0304-12-0000-4
衍生物作為GABA B受體的正向異位調節劑。在大部分實例中，R 1取代基透過碳-氮鍵連接至環(core)。
Figure 02_image001
Richter Gedeon Nyrt.的兩項近期專利申請案(WO2018167629及WO2018167630)描述在GABA B受體處具有正向異位活性之吡唑并-嘧啶。這些實例係羧酸，並且雜環係透過氮原子連接至吡唑并[1,5- a]嘧啶環。
Figure 02_image003
本發明之目的在於提供對GABA B受體具有高親和力的其他化合物。出乎意料地，我們在本發明中發現，其中中心芳族雙環在7位置處透過碳原子連接至含有1或2個選自N、O或S之雜原子的隨意經取代六員飽和雜環的化合物顯示出奈米莫耳效力(nanomolar potency)。在WO2018167629、WO2018167630或WO2017069270中沒有建議進行這種結構修飾來獲得式(I)之化合物。
揭示於Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.之WO2017069270中在結構上最接近的化合物係實例A148、A225、B14、B23、B30、B31、B35。該專利顯示足夠活性的化合物在環與R 1取代基之間具有碳-氮鍵，或者在碳-碳鍵的情況下，環在X位置處需要額外的N原子。這些化合物(實例A148、A225、B14、B23、B30、B31、B35)係活性較低的化合物。
具有通常知識者不會期望吡唑并[1,5- a]嘧啶環上的現有取代能保持優異的醫藥活性。 出乎意料的發現進一步強化了上述體外優勢，即本發明的某些實例在重述自閉症譜系病症的核心症狀之產前丙戊酸鹽疾病模型中具有巨大的行為益處。因此，本發明人表示本發明之化合物對人類自閉症譜系病症(autism spectrum disorder)的核心症狀具有治療潛力。
我們的發明揭示具有碳環-吡唑并-嘧啶架構(scaffold)的雜環衍生物。我們發現這些化合物主要顯示出奈米莫耳效力。
我們已識別出一類對GABA B受體具有高親和力的吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物，其在治療精神病、神經發展、神經性及其他中樞神經系統病症以及周邊病況方面提供獨特的作用，其中GABA B受體的刺激可提供治療益處。
我們識別了具有腦滲透性的新穎化合物。本發明係關於作為GABA B受體正向異位調節劑之化合物及其合成。本發明之化合物可用於治療精神病、神經發展、神經性及其他中樞神經系統病症以及周邊病況，其中GABA B受體的刺激可提供治療益處。
本發明係關於式(I)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物
Figure 02_image005
R 1表示經C 1-C 6烷基或鹵基-C 1-C 6烷基取代之苯基-或環己基； R 2表示H或鹵素； R 3表示H或C 1-C 6烷基； R 4表示H；C 1-C 6烷基或鹵基-C 1-C 6烷基； R 5及R 6可各自獨立地係H；C 1-C 6烷基或鹵素； R 7及R 8可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基； R 9及R 10可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基，或R 9及R 10可一起形成側氧基； X表示-CR xR y或-O-或-S(O) n-基團，其中R x及R y可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基，且其中n係0或1或2； Z代表-NR-；或-O-；或-S(O) 2-基團，其中 R可係H或-C(O)R 11或-S(O) 2R 12基團；胺基羰基-C 1-C 3烷基；羧基-C 1-C 3烷基；氰基-C 1-C 3烷基；C 1-C 5(環)烷基；具有一個O、或-C(NH)(NH 2)基團之飽和4至6員雜環； 其中R 11可係H；C 1-C 3烷基；C 1-C 3烷氧基；C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷基；C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷氧基；甲磺醯基-C 1-C 3烷基；或R 11可係飽和的3至6員碳環、或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的4至6員飽和或不飽和雜環；或胺基、單-或二烷胺基；胺基-C 1-C 3烷基；經NH 2-基團取代的羥基-C 1-C 3烷基； 其中R 12可係C 1-C 3烷基；胺基或二烷胺基； R 4及CR x可形成環烷基環；或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物。
本發明亦關於含有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物的醫藥組成物。
此外，本發明係關於式(I)之化合物及其光學對映體或外消旋物及/或鹽的合成、包含其之醫藥組成物及含有這些化合物的藥物之化學及醫藥製造、以及用這些化合物治療的方法，其意味著向患有精神病、神經發展、神經性及其他中樞神經系統病症、以及其中GABA B受體的刺激可提供治療益處的周邊病況之待治療的哺乳動物(包括人類)，以原樣(as such)或作為藥劑投予有效量的本發明之式(I)化合物及光學對映體或外消旋物及/或鹽。
本發明係關於式(I)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物
Figure 02_image007
R 1表示經C 1-C 6烷基或鹵基-C 1-C 6烷基取代之苯基-或環己基； R 2表示H或鹵素； R 3表示H或C 1-C 6烷基； R 4表示H；C 1-C 6烷基或鹵基-C 1-C 6烷基； R 5及R 6可各自獨立地係H；C 1-C 6烷基或鹵素； R 7及R 8可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基； R 9及R 10可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基，或R 9及R 10可一起形成側氧基； X表示-CR xR y或-O-或-S(O) n-基團，其中R x及R y可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基，且其中n係0或1或2； Z代表-NR-；或-O-；或-S(O) 2-基團，其中 R可係H或-C(O)R 11或-S(O) 2R 12基團；胺基羰基-C 1-C 3烷基；羧基-C 1-C 3烷基；氰基-C 1-C 3烷基；C 1-C 5(環)烷基；具有一個O、或-C(NH)(NH 2)基團之飽和4至6員雜環； 其中R 11可係H；C 1-C 3烷基；C 1-C 3烷氧基；氘-C 1-C 3烷氧基；C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷基；C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷氧基；甲磺醯基-C 1-C 3烷基；或R 11可係飽和的3至6員碳環、或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的4至6員飽和或不飽和雜環；或胺基、單-或二烷胺基；胺基-C 1-C 3烷基；經NH 2-基團取代的羥基-C 1-C 3烷基； 其中R 12可係C 1-C 3烷基；胺基或二烷胺基； R 4及CR x可形成環烷基環； 或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物。
如本文中單獨使用或作為另一基團的一部分使用的用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」係指氯、溴、氟及碘。
如本文所使用，用語「C 1-C 6烷基」係指包含一至六個碳原子之支鏈或直鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、丙基、正丙基及異丙基、及不同的丁基。
如本文所使用，用語「C 1-C 6烷氧基」係指包含透過氧原子鍵結的一至六個碳原子之支鏈或直鏈烷基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、及三級丁氧基。
如本文所使用，用語「哺乳動物」係指「哺乳」綱的任何成員，包括但不限於人類。
用語「鹽」意指本發明之化合物的無毒鹼加成鹽，其通常係藉由使酸與合適的有機鹼或無機鹼反應來製備。
包括在本發明之範圍內的係式(I)之化合物的所有立體異構物、幾何異構物及互變異構形式，其包括展現出多於一種類型的異構現象之化合物及其一或多者之混合物。
用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括從合適的光學純前驅物進行手性合成或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)解析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。
用語「醫藥上可接受」描述可用於製備醫藥組成物且通常係安全、無毒以及在生物學上或其他方面均不是非所欲的成分，並且包括那些可用於獸醫用途以及人類醫藥用途的成分。
用語「醫藥組成物」係指本發明之化合物與其他化學組分(諸如醫藥上可接受的輔助材料，例如稀釋劑或載劑)的混合物。醫藥組成物促進化合物投予至對象。
用語「賦形劑」定義促進化合物摻入細胞或組織之化合物。
如本文所使用，用語「治療」意指使用有效療法來減少、減輕或消除與由GABA B受體正向異位性機制介導及調節的疾病及病況相關的症狀。
作為本發明之另一態樣，提供式(I)之化合物的合成。
按照下述合成路徑及方案來合成根據本發明之化合物。
因此，本發明之式(I)化合物可藉由下列路徑之一者來合成：
若R 9=R 10=H；X=O且Z=NR，則
Figure 02_image009
若R 4係非H
Figure 02_image011
路徑a)：
Figure 02_image013
路徑b)：
Figure 02_image015
若R 4=R 6=R 8=R 10=H；X=CR xR y；R y=H且Z=NR，則
Figure 02_image017
若R 4=H；X=CR xR y且Z=NR，則
Figure 02_image019
若Z=NR且X係非-S(O) n-，則
Figure 02_image021
路徑c)：
Figure 02_image023
路徑d)：
Figure 02_image025
若Z=O或-S(O) 2-，則
Figure 02_image027
若X=S(O) 2且Z=NR，則
Figure 02_image029
若R 9及R 10一起形成側氧基：
Figure 02_image031
若R 9=R 10=H；X=O且Z=NR，則：使式(II)之β-胺基-醇衍生物
Figure 02_image033
- 其中R 5、R 6、R 7、R 8、R之含意係如上文式(I)之化合物所述，與4-甲氧基苯甲醛、接著與還原劑反應。
將所獲得的式(III)之β-胺基-醇衍生物與
Figure 02_image035
環氧氯丙烷反應，以提供式(IV)之化合物
Figure 02_image037
將所獲得的式(IV)之
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉衍生物與氫反應，接著與二碳酸二(三級丁)酯反應，以提供式(V)之化合物
Figure 02_image039
將所獲得的式(V)之
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉衍生物氧化成式(VI)之羧酸衍生物
Figure 02_image041
若R 4係非H，則： 路徑a)：使式(VII)之羧酸酯衍生物
Figure 02_image043
- 其中R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、Z之含意係如上文式(I)之化合物所述，與式(IX)之鹵烷反應
Figure 02_image045
- 其中R 4之含意係如上文式(I)之化合物所述
將所獲得的式(X)之雜環水解
Figure 02_image047
以提供式(VII)之羧酸衍生物
Figure 02_image049
路徑b)：使式(VII)之羧酸酯衍生物
Figure 02_image051
- 其中R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、Z之含意係如上文式(I)之化合物所述，與甲醛反應
將所獲得的式(XI)之羥甲基衍生物與
Figure 02_image053
三氟甲磺酸酐反應，以提供式(XII)之化合物
Figure 02_image055
將所獲得的式(XII)之三氟甲磺酸酯衍生物與氟化四丁銨反應，以提供式(XIII)之化合物
Figure 02_image057
將所獲得的式(XIII)之氟甲基衍生物水解，以提供式(VIII)之羧酸衍生物。
若R 4=R 6=R 8=R 10=H；X=CR xR y；R y=H且Z=NR，則使式(XIV)之菸鹼酸衍生物或式(XV)之菸鹼酸酯衍生物
Figure 02_image059
- 其中R 5、R 7、R 9之含意係如上文式(I)之化合物所述，與氫、接著與二碳酸二(三級丁)酯反應。若產物係羧酸酯，則將其水解以提供式(XVI)之哌啶衍生物
Figure 02_image061
若R 4=H；X=CR xR y且Z=NR，則使式(XVII)之內醯胺衍生物
Figure 02_image063
- 其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8之含意係如上文式(I)之化合物所述，與還原劑反應，以提供式(XVIII)之哌啶衍生物
Figure 02_image065
將所獲得的式(XVIII)之哌啶衍生物與氫反應，接著與二碳酸二(三級丁)酯反應，以提供式(XIX)之哌啶衍生物
Figure 02_image067
將羧酸酯水解，以提供式(XX)之哌啶衍生物
Figure 02_image069
使式(XXI)之羧酸酯衍生物或式(XXII)之羧醯氯衍生物
Figure 02_image071
- 其中R 1之含意係如上文式(I)之化合物所述-與式(XXIII)之乙腈衍生物反應
Figure 02_image073
- 其中R 2之含意係如上文式(I)之化合物所述，接著
將所獲得的式(XXIV)之醯基乙腈衍生物與
Figure 02_image075
肼水合物反應，以提供式(XXV)之化合物
Figure 02_image077
若Z=NR且X係非S(O) n，則使式(XXV)之胺基吡唑衍生物與下列任一者反應 c)式(XXXI)之乙醯丙酮衍生物
Figure 02_image079
- 其中R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10之含意係如上文式(I)之化合物所述，或 d)式(XXXIII)之炔衍生物
Figure 02_image081
- 其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10之含意係如上文式(I)之化合物所述，以提供式(XXVI)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物
Figure 02_image083
將所獲得的化合物用強酸處理，以提供式(XXVII)之胺衍生物。
Figure 02_image085
將所獲得的化合物用適當的試劑處理，以提供式(XXVIII)之實例
Figure 02_image087
路徑c)：使式(XXIX)之羧酸衍生物
Figure 02_image089
- 其中R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10之含意係如上文式(I)之化合物所述，與丙酮反應
將所獲得的式(XXX)之乙醯丙酮衍生物
Figure 02_image091
與適當的鹵烷反應，以提供式(XXXI)之乙醯丙酮衍生物
Figure 02_image093
路徑d)：使式(XXIX)之羧酸衍生物
Figure 02_image095
- 其中R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10之含意係如上文式(I)之化合物所述，與N,O-二甲胺反應
將所獲得的式(XXXII)之溫勒伯醯胺(Weinreb amide)衍生物
Figure 02_image097
與1-丙炔溴化鎂反應，以提供式(XXXIII)之炔衍生物
Figure 02_image099
若Z=O或S(O) 2：使式(XXV)之胺基吡唑衍生物與適當的乙醯丙酮衍生物或適當的炔衍生物反應，以提供式(XXXIV)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物
Figure 02_image101
- 其中R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、Z之含意係如上文式(I)之化合物所述
若X=S(O) 2且Z=NR，則：使式(XXV)之胺基吡唑衍生物與式(XXXV)之醯基乙酸酯衍生物反應
Figure 02_image103
- 其中R 3之含意係如上文式(I)之化合物所述
將所獲得的式(XXXVI)之化合物
Figure 02_image105
氯化，以提供式(XXXVII)之氯基衍生物
Figure 02_image107
將所獲得的化合物與化合物(XXXVII)之碸衍生物反應
Figure 02_image109
- 其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10之含意係如上文式(I)之化合物所述，以提供式(XXXIX)之碸衍生物
Figure 02_image111
將所獲得的化合物用強酸處理，以提供式(XL)之胺衍生物
Figure 02_image113
將所獲得的化合物用適當的試劑處理，以提供式(XLI)之實例
Figure 02_image115
若R 9及R 10一起形成側氧基：使式(XXXVII)之氯基衍生物與式(XLII)之雜環反應
Figure 02_image117
- 其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8之含意係如上文式(I)之化合物所述，以提供式(XLIII)之實例。
Figure 02_image119
式(VI)之羧酸衍生物的合成可依下列方式徑進行：
式(II)之β-胺基-醇衍生物與4-甲氧基苯甲醛的反應較佳係在合適的溶劑(例如，甲醇)中進行。還原劑較佳係NaBH 4。反應係在0℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(III)。
式(III)之β-胺基-醇衍生物的閉環較佳係在合適的溶劑(例如，甲苯)中與環氧氯丙烷、合適的路易斯酸(例如，LiClO 4)、及合適的鹼(例如，NaOMe於甲醇中)進行。反應係在0℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係24至48小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加飽和NH 4Cl溶液來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(IV)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，環己烷/乙酸乙酯)來進行。
式(IV)之
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉衍生物的氫化較佳係在合適的溶劑(例如，乙醇)中、在合適的催化劑(例如，鈀碳)存在下、在二碳酸二(三級丁)酯存在下進行。反應較佳係在室溫下、較佳係在5至10巴下進行。所需的反應時間係24至72小時。接著將反應進行薄層層析法。在矽藻土墊上過濾之後單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(V)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，環己烷/乙酸乙酯)來進行。
式(V)之
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉衍生物的氧化較佳係在合適的溶劑系統(例如，二氯甲烷/水)中、較佳係在TEMPO基團及(二乙醯氧基碘)苯的存在下進行。反應係在0℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。將產物(VI)從合適的溶劑、較佳係己烷中結晶。
式(VIII)之羧酸衍生物的合成可藉由不同路徑進行： 路徑a)：
式(VII)之羧酸酯衍生物與式(IX)之鹵烷衍生物的反應較佳係在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中、較佳係在強鹼(例如，雙(三甲基矽基)醯胺化鋰)存在下進行。反應係在-78℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加飽和NH 4Cl溶液來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(X)。
將所得式(X)之羧酸酯衍生物在合適的溶劑混合物(例如，乙醇/水)中、在鹼(例如，氫氧化鈉)存在下水解。反應係在0℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。將反應混合物用合適的酸(例如，檸檬酸)酸化至pH=3。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(VIII)。 路徑b)：
式(VII)之羧酸酯衍生物與甲醛的反應較佳係在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中、較佳係在強鹼(例如，雙(三甲基矽基)醯胺化鋰)存在下進行。反應係在-78℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加飽和NH 4Cl溶液來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(XI)。
式(XI)之羥甲基衍生物與例如三氟甲磺酸酐的三氟甲磺醯化(triflation)較佳係在合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中、較佳係在鹼(例如，吡啶)存在下進行。反應係在-78℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加1M HCl溶液來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(XII)。
式(XII)之三氟甲磺酸酯衍生物與氟化四丁銨的氟化較佳係在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中進行。反應較佳係在室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，環己烷/乙酸乙酯)來進行。
將所得式(XIII)之羧酸酯衍生物在合適的溶劑混合物(例如，乙醇/水)中、在鹼(例如，氫氧化鈉)存在下水解。反應係在0℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。將反應混合物用合適的酸(例如，檸檬酸)酸化至pH=3。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(VIII)。
式(XVI)之羧酸衍生物的合成可依下列方式進行：
式(XIV)之菸鹼酸衍生物或式之菸鹼酸酯衍生物與氫的反應較佳係在合適的溶劑(例如，水或乙醇)中、在合適的催化劑(例如，氧化鉑(IV))存在下進行。反應較佳係在室溫下、較佳係在5至10巴下進行。所需的反應時間係24至72小時。接著將反應進行薄層層析法。在矽藻土墊上過濾之後單離產物。與二碳酸二(三級丁)酯的反應較佳係在合適的溶劑或溶劑系統(例如，四氫呋喃與水)中、隨意地在鹼(例如，碳酸氫鈉)存在下進行。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物。若產物係羧酸酯，則將其在合適的溶劑系統(例如，乙醇/水)中、在鹼(例如，氫氧化鈉)存在下水解。反應係在0℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。將反應混合物用合適的酸(例如，檸檬酸)酸化至pH=3。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(XVI)。
式(XX)之羧酸衍生物的合成可依下列方式進行：
式(XVII)之內醯胺衍生物與合適的還原劑(例如，NaBH 4與三氟化硼合乙醚)的反應較佳係在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中進行。反應係在-15℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(XVIII)。
式(XVIII)之哌啶衍生物的氫化較佳係在合適的溶劑(例如，甲醇)中、在合適的催化劑(例如，鈀碳)存在下、在二碳酸二(三級丁)酯存在下進行。反應較佳係在室溫下、較佳係在5至10巴下進行。所需的反應時間係24至72小時。接著將反應進行薄層層析法。在矽藻土墊上過濾之後單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XIX)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，環己烷/乙酸乙酯)來進行。
將所得式(XIX)之羧酸酯衍生物較佳地在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中、在三甲基矽醇鉀存在下水解。反應係在回流溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。將反應混合物用合適的酸(例如，檸檬酸)酸化至pH=4。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(XX)。
式(XXV)之胺基吡唑衍生物的合成可依下列方式進行：
式(XXI)之羧酸酯衍生物或式(XXII)之羧醯氯衍生物與式(XXIII)之乙腈衍生物的反應較佳係在合適的溶劑(例如，四氫呋喃)中、較佳係在強鹼(例如，正丁基鋰、雙(三甲基矽基)醯胺化鋰)存在下進行。反應係在-78℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。將反應混合物藉由添加水及鹽酸(~pH 2-3)或飽和氯化銨溶液來淬熄。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物式(XXIV)之醯基乙腈衍生物。
式(XXIV)之醯基乙腈衍生物與水合肼的環縮合反應生成式(XXV)之胺基吡唑衍生物較佳係在合適的溶劑(例如，乙醇)中進行。反應較佳係在溶劑的沸點下進行。所需的反應時間係1至6小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物(XXV)。
式(XXVI)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物的合成可依下列方式進行： 路徑c)：
式(XXV)之胺基吡唑衍生物與式(XXXI)之乙醯丙酮衍生物的環縮合反應較佳係在合適的溶劑(例如，甲苯)中、在合適的催化劑(例如，對甲苯磺酸單水合物)存在下進行。反應較佳係在溶劑的沸點下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由管柱層析法純化產物(XXVI)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，環己烷/乙酸乙酯)來進行。 路徑d)：
式(XXV)之胺基吡唑衍生物與式(XXXIII)之炔衍生物的環縮合反應較佳係在合適的溶劑(例如，乙醇)中、在合適的鹼(例如，吡咯啶)及合適的酸(例如，乙酸)存在下進行。反應較佳係在60℃下進行。所需的反應時間係4至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由管柱層析法純化產物(XXVI)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，環己烷/乙酸乙酯)來進行。
式(XXVIII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物的合成可依下列方式進行：
式(XXVI)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與強酸(例如，三氟乙酸)的反應較佳係在合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中進行。反應係在0℃至室溫之範圍內的溫度下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。將反應混合物藉由添加2M氫氧化鈉溶液(~pH 12-14)來淬熄。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離產物式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物。
式(XXVII)之化合物吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物可依下列方式轉變成式(XXVIII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物：
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與溴乙酸甲酯、在鹼(例如， N,N-二異丙基乙胺)存在下的反應較佳係在合適的溶劑(例如，甲苯)中進行。反應較佳係在室溫下進行。所需的反應時間係4至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化粗製產物。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，丙酮/二氯甲烷)來進行。產物係在鹽酸存在下、合適的溶劑(例如，水)中水解，以提供式(XXVIII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與經 N-Boc保護的胺基酸、在鹼(例如， N,N-二異丙基乙胺)存在下的反應較佳係在合適的溶劑(例如，二甲基甲醯胺)中、使用合適的偶合劑(例如，HBTU)來進行。反應較佳係在室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。將產物與強酸(例如，三氟乙酸)、在合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中反應。反應較佳係在0℃至室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由管柱層析法純化產物(XXVIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與醯基氯化物、在鹼(例如，三乙胺)存在下的反應較佳係在合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中進行。反應較佳係在0℃至室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XXVIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與甲酸的反應較佳係在合適的溶劑(例如，甲苯)中進行。反應較佳係在溶劑的沸點下進行。所需的反應時間係4至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XXVIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與羧酸、在鹼(例如， N,N-二異丙基乙胺)存在下的反應較佳係在合適的溶劑(例如，二甲基甲醯胺)中、使用合適的偶合劑(例如，HBTU)來進行。反應較佳係在室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XXVIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與1-甲脒基吡唑鹽酸鹽、在鹼(例如， N,N-二異丙基乙胺)存在下的反應較佳係在合適的溶劑(例如，二甲基甲醯胺)中進行。反應較佳係在室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由過濾單離產物(XXVIII)。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與合適的醛或酮、在還原劑(例如，三乙醯氧基硼氫化鈉)的存在下、在乙酸存在下的反應較佳係在合適的溶劑(例如，1,2-二氯乙烷)中進行。反應較佳係在室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XXVIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與(三甲基矽基)異氰酸酯的反應較佳係在合適的溶劑(例如，二氯甲烷)中進行。反應較佳係在室溫下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XXVIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。
在某些實施例中，式(XXVII)之吡唑并[1,5- a]嘧啶衍生物與磺醯胺的反應較佳係在合適的溶劑(例如，二㗁烷)中進行。反應較佳係在溶劑的沸點下進行。所需的反應時間係1至16小時。接著將反應進行薄層層析法。藉由添加水來淬熄反應。藉由用合適的有機溶劑萃取來單離粗製產物。藉由管柱層析法純化產物(XXVIII)。管柱層析法係在正相上使用Kieselgel 60作為吸附劑及不同的溶劑系統(例如，甲醇/二氯甲烷)來進行。
本發明之化合物及其光學對映體或外消旋物及/或鹽可以原樣或適當地以醫藥組成物的形式使用。
本發明亦關於含有式(I)之化合物或其光學對映體或外消旋物及/或鹽作為活性成分之醫藥組成物，其用於治療與GABA B受體正向異位調節劑活性相關的某些病症。
本發明化合物可與二或更多種不同的治療劑(例如，最佳係抗精神病藥及心理刺激藥；且較佳係抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、鎮靜劑、及麻醉劑)組合共投予至對象。
合適的投予途徑可例如包括口服、直腸的、經黏膜、經皮或腸投予；腸胃外遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、以及關節內、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內、或眼內注射及眼用滴劑。
替代地，可以局部而非以全身性方式投予化合物，例如，經由將化合物直接注射到腎臟或心臟區域，通常以貯庫型或緩釋型調配物形式。此外，可在靶向藥物遞送系統中投予藥物，例如，在塗覆有組織特異性抗體的脂質體中。脂質體將靶向器官並被器官選擇性地吸收。
醫藥組成物可經由多種途徑和劑型投予。本發明之化合物可單獨或與醫藥上可接受之載體組合以單劑量或多劑量投予。發揮治療效果所需的劑量可在很廣的範圍內變化且將適合於特定案例之各者的個別需求，這取決於疾病的階段、待治療患者的狀況和體重、以及患者對活性成分的敏感性、投予途徑及每天治療的數目。
為了能夠簡單投予，如果醫藥組成物包含的劑量單位含有待投予一次、或其數個倍數、或一半、三分之一或四分之一的活性成分之量，則是合適的。這類劑量單位係例如片劑，可將其磨成具有凹槽的粉末，促成片劑減半或四等分，以便準確地投予所需的活性成分之量。
含有根據本發明之活性成分的醫藥組成物通常在單一劑量單位中含有0.01至500 mg的活性成分。當然，一些組成物中之活性成分的量可能超過上文所定義的上限或下限。
作為本發明之另一態樣，提供了含有式(I)之化合物或其光學對映體或外消旋物及/或鹽之藥劑的醫藥製造。
本發明之醫藥組成物可以調配成不同的醫藥劑型，諸如但不限於固體口服劑型如片劑(例如含服(buccal)、舌下、發泡劑、咀嚼型、口腔分散型、凍乾型)、膠囊、口含錠、丸粒(pastille)、丸劑、口腔分散膜、顆粒、粉末；液體口服劑型如溶液、乳劑、懸浮液、糖漿、酏劑、口服滴劑；腸胃外劑型如靜脈注射、肌肉注射、皮下注射；其他劑型如滴眼劑、半固體眼用製劑、透皮劑型、栓劑、直腸膠囊、直腸溶液、乳劑及懸浮液等。
在一個實施例中，本發明係關於專門用於兒科使用的醫藥劑型，諸如但不限於溶液、糖漿、酏劑、懸浮液、用於回溶為懸浮液的粉末、分散型或發泡型片劑、咀嚼型片劑、口腔崩散片劑、片劑或包衣片劑、噴撒型口服粉劑或顆粒、膠囊。
本發明之醫藥組成物可以本身已知的方式製造，例如藉由習知混合、溶解、乳化、懸浮、包埋、凍乾、擠出、層壓、薄膜澆鑄、製粒、研磨、封裝、糖衣錠製造或壓片製程。
因此，根據本發明使用的醫藥組成物可使用一或多種生理上可接受的載劑以習知方式調配，該載劑包含促進將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑的賦形劑及助劑。適當的調配物取決於所選擇的投予途徑。任何眾所周知的技術、載劑、及賦形劑均可在所屬技術領域中合適且理解地使用。
用於製備劑型之合適的賦形劑可選自下列類別，諸如但不限於片劑及膠囊填充劑、片劑及膠囊黏合劑、改良釋放劑、崩散劑、助滑劑、潤滑劑、甜味劑、掩味劑、調味劑、包衣劑、表面活性劑、抗氧化劑、緩衝劑、複合劑、乳化劑、冷凍乾燥助劑、微膠囊劑、軟膏基質、滲透增進劑、增溶劑、溶劑、栓劑基質、懸浮劑。
在一個實施例中，本發明係關於能夠改善活性成分的溶解度、溶解作用、滲透、吸附或生體可用率之特定賦形劑的使用，諸如但不限於親水性聚合物、熱熔擠出賦形劑、表面活性劑、緩衝劑、複合劑、乳化劑、冷凍乾燥助劑、超級崩散劑、微膠囊劑、滲透增進劑、增溶劑、共溶劑、懸浮劑。
上述成分及不同的製造途徑僅係代表性的。亦可使用所屬技術領域中眾所周知的其他材料以及加工技術及類似者。
這些化合物可有效治療精神疾病、神經發育疾病、神經系統疾病和其他中樞神經系統疾病以及外周疾病，其中GABA B受體的刺激可提供治療益處。 生物學評估
大鼠皮質膜中之體外 [ 35S]GTPγS 結合檢定
在冰冷的表面上切割新鮮收穫之大鼠大腦的皮質，並立即在含有50 mM Tris、5 mM MgCl 2及1 mM EDTA(pH=7.6)的冰冷緩衝液中藉由玻璃Dounce勻漿進行勻漿化。組織勻漿在4℃下以40000 g離心15分鐘。將膜顆粒重新懸浮在相同的緩衝液中，並將膜在30℃下在振盪水浴中培養10分鐘以消除內源性GABA。在相同條件下再次將勻漿離心。將最終顆粒重新懸浮在含有50 mM Tris、100 mM NaCl、7 mM MgCl 2、1 mM EDTA及1 mM二硫蘇糖醇(DTT)的冰冷緩衝液(pH=7.6)中，以產出20 mg組織重量/ml之濃度並在-70℃下冷凍直至使用。該檢定係在含有50 mM Tris(pH=7.4)、100 mM NaCl、7 mM MgCl 2、1 mM EDTA及1 mM DTT的緩衝液中進行。各檢定管含有150 μL GDP (最終濃度為50 μM)、100 μL配體及125 μL的膜懸浮液(250 μg組織/管)。將檢定管在30℃下預培養10分鐘以確保平衡。在10 μM GTPγS存在下判定非特異性結合；僅在緩衝液存在下判定基礎結合。在向管中添加體積為25 μL的50 pM[ 35S]GTPγS之後，將膜在30℃下額外培養60分鐘。藉由使用Packard採集器通過Packard UniFilter GF/B快速過濾並用1 ml冰冷緩衝液洗滌四次來終止檢定。在40℃下將過濾器乾燥1小時後，將40 μL Microscint(Packard)添加至過濾器中，並藉由TopCount NXT判定過濾器的放射性(PerkinElmer, Waltham, MA; Alper and Nelson, Eur.J. Pharmacol.1998, 343, 303-312; Rinken et al, Biochem. Pharmacol.1999, 57, 155-162)。將由此所收集的數據用於判定作為主要體外活性終點之各化合物的PAM EC 50值。
在表1中列出在[ 35S]GTPγS結合檢定中測量的本發明之化合物。
Figure 02_image121
成年大鼠足部電擊誘導的超音波發聲 (USV)
在壓力條件下，成年大鼠發出22 kHz的超音波，其可藉由各種藥物治療來降低(De Vry et al, Eur.J. Pharmacol.1993, 249, 331-339; Sanchez, Eur. J. Pharmacol.2003, 463, 133-143)。先前未發表的實驗顯示，GABA B受體配體亦可抑制藉由足部電擊作為壓力源所誘導的發聲。因此，成年大鼠足部電擊誘導的發聲典範(vocalization paradigm)係用來評估中樞作用GABA B受體配體的體內功效。對雄性Wistar大鼠(200-250 g，Toxicoop, Hungary or Janvier, France)進行行為測量。將大鼠四隻一組關在帶有金屬絲網頂部的塑料籠子，於溫度及光控實驗室動物護理單元(22 ± 2℃，12小時明/暗循環，早上6：00開燈)中，其具有任意採食獲取之市售顆粒大鼠食物及自來水。調查得到了Gedeon Richter Plc當地倫理委員會的批准，並嚴格遵守歐洲指令2010/63/EU關於實驗程序中實驗室動物的照護及使用來進行，並盡一切努力減少動物數量以及彼等的痛苦。為了激發超音波的發射，動物在經過30秒(6次電擊，1秒，每次0.8 mA，電擊間隔10秒)的適應期後在聲音減弱的電擊室(Experimetria, 40x40x80 cm)中進行足部電擊。在經口電擊前1小時，以10 mg/kg的劑量以固體分散調配物或於蒸餾水中之Tween80懸浮液投予研究化合物。在最後一次足部電擊10分鐘後立即用Metris Sonotrack系統測量發聲，並登錄發聲的總時間。將經並行媒劑(parallel vehicle)處理的動物之發聲視為對照值，並計算各化合物的抑制百分比。
在表2中列出在USV檢定中測量的本發明之化合物。
Figure 02_image123
自閉症譜系病症 (ASD) 之產前丙戊酸鹽 (valproate) 模型
產前丙戊酸鹽模型具有極佳的結構效度及表面效度，因此係被廣泛接受的ASD疾病模型(Christensen et al, JAMA2013, 309, 1696-1703; Roullet et al, Neurotox. Teratol.2013, 36, 45-56)。在該方法中，訂時交配的(time-mated)雌性Wistar大鼠(Harlan UK)在妊娠第12.5天經投予單一劑量的丙戊酸(VPA，600 mg/kg，腹腔注射)。雄性後代根據標準實驗室條件飼養，直到出生後第59天進行測試。動物以4隻一組的方式飼養在習知籠子中，並以標準的12小時明/暗循環(07.30至19.30)維持在22至24℃，提供任意採食的食物及水。在研究藥物治療後，在出生後第59天在社會偏好檢定中對後代進行行為檢查。社會偏好測試係一種被廣泛接受的檢定，用於評估囓齒動物的自閉症行為(Nadler et al, Genes Brain Behav.2007, 3, 303-314; Bambini-Junior et al, Brain Res.2011, 1408, 8-16)。簡言之，在該檢定中，允許由分隔穿孔壁或類似區域分隔的同種動物來研究測試動物，但沒有目標同種動物。自閉症動物(諸如出生前暴露於丙戊酸鹽的大鼠)在測試期間很少花時間在社會研究。
本發明人意外地發現，本發明之實例在概括ASD之核心症狀之本發明臨床前疾病模型中具有很大的行為益處。因此，本發明人表示這些化合物對人類ASD的核心症狀可具有治療潛力。 實例
在下列實例中進一步定義本發明。應當理解，所給實例僅用於說明。由上述討論及實例，所屬技術領域中具有通常知識者可確定本發明之本質特性，在不脫離其精神及範圍的情況下，可進行各種變化及修改以使本發明適應各種用途及條件。因此，本發明不受下文闡述的說明性實例的限制，而是由所附申請專利範圍定義。
一般而言，式(I)之化合物可根據所屬技術領域中具有通常知識者的一般知識及/或使用在隨後的實例及/或中間物章節中闡述的方法來製備。所屬技術領域中具有通常知識者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力、及其他反應條件。起始材料可商購獲得及/或由所屬技術領域中具有通常知識者容易地製備。
現在將藉由下列非限制性實例來說明本發明。 中間物 1
Figure 02_image125
(2 S,5 R)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5- 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) (2 R)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-1-醇
在氮氣下，向6.00 g(80 mmol)( R)-2-胺基-1-丙醇於60 ml甲醇中之溶液中添加10.3 g(75.9 mmol)4-甲氧基苯甲醛。添加後，將混合物在室溫下攪拌3小時，然後在0℃下分批添加3.02 g(80 mmol)NaBH 4。使所得混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌18小時。 將反應混合物藉由在0℃下緩慢添加70 ml蒸餾水來淬熄。將甲醇蒸發，並將所得混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出13.77 g(88%)的標題化合物。GC-MS (EI)m/z 196.2 [MH +] b) [(2 S,5 R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
將上述獲得的(2 R)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-1-醇懸浮於100 ml甲苯中，並添加3.98 g(43 mmol)( R)-表氯醇，接著添加4.58 g(43 mmol)LiClO 4。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後添加30 ml甲醇鈉溶液(25 wt%於CH 3OH中)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加100 ml飽和NH 4Cl水溶液，接著添加30 ml蒸餾水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析法用0至100%於環己烷中之乙酸乙酯洗提純化，以產出4.01 g(52%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 252.2 [MH +]。 c) (2 S,5 R)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
將上述獲得的[(2 S,5 R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇溶解於100 ml乙醇中，並在10巴下在室溫下在500 mg 10% Pd/C及5.22 g(23.9 mmol)BOC 2O存在下氫化2天。將反應混合物通過Celite過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法用0至100%於環己烷中之乙酸乙酯洗提來純化，以產出1.55 g(42%)的標題化合物。GC-MS (EI)m/z 232.2 [MH +]。 d) (2 S,5 R)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
將上述獲得的(2 S,5 R)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯溶解於50 ml二氯甲烷及25 ml蒸餾水中。在0℃下，向反應混合物中添加210 mg(1.34 mmol)TEMPO及4.97 g(15.4 mmol)(二乙醯氧基碘)苯。使所得混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌18小時。藉由添加10 ml甲醇來淬熄反應。將混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用己烷研製並過濾，以產出1.02 g(62%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 246.1 [MH +]。 中間物 2
Figure 02_image127
(2 R,5 R)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5- 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) [(2 R,5 R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 R)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-1-醇及( S)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 b) (2 R,5 R)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 R,5 R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 c) (2 R,5 R)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 R,5 R)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 3
Figure 02_image129
(2 R,5 S)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5- 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) (2 S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-1-醇
標題化合物係由( S)-2-胺基-1-丙醇根據中間物1a中所述之方法製備。 b) [(2 R,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-1-醇及( S)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 c) (2 R,5 S)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 R,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 d) (2 R,5 S)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 R,5 S)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 4
Figure 02_image131
(2 S,5 S)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5- 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) [(2 S,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-1-醇及( R)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 b) (2 S,5 S)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 S,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 c) (2 R,5 R)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 S,5 S)-2-(羥甲基)-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 5
Figure 02_image133
(2 S)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5,5- 二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) 2-(苄基胺基)-2-甲基丙-1-醇
標題化合物係由2-胺基-2-甲基丙-1-醇根據中間物1a中所述之方法製備。 b) [(2 S)-4-苄基-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由2-(苄基胺基)-2-甲基丙-1-醇及( R)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 c) (2 S)-2-(羥甲基)-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 S)-4-苄基-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 e) (2 S)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 S)-2-(羥甲基)-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 6
Figure 02_image135
(2 R)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5,5- 二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) [(2 R)-4-苄基-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由2-(苄基胺基)-2-甲基丙-1-醇及( S)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 b) (2 R)-2-(羥甲基)-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 R)-4-苄基-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 c) (2 R)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 R)-2-(羥甲基)-5,5-二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 7
Figure 02_image137
(2 R,6 R)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-6- 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) (2 R)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-2-醇
標題化合物係由( R)-1-胺基-2-丙醇根據中間物1a中所述之方法製備。 b) [(2 R,6 R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 R)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-2-醇及( S)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 c) (2 R,6 R)-2-(羥甲基)-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 R,6 R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 d) (2 R,6 R)-4-[(三級丁氧基)羰基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 R,6 R)-2-(羥甲基)-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 8
Figure 02_image139
(2 S,6 S)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-6- 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) (2 S)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-2-醇
標題化合物係由( S)-1-胺基-2-丙醇根據中間物1a中所述之方法製備。 b) [(2 S,6 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 S)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-2-醇及( R)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 c) (2 S,6 S)-2-(羥甲基)-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 S,6 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 d) (2 S,6 S)-4-[(三級丁氧基)羰基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 S,6 S)-2-(羥甲基)-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 9
Figure 02_image141
(2 R,6 S)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-6- 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) [(2 R,6 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 S)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-2-醇及( S)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 b) (2 R,6 S)-2-(羥甲基)-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 R,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 c) (2 R,6 S)-4-[(三級丁氧基)羰基]-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 R,6 S)-2-(羥甲基)-6-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 10
Figure 02_image143
(2 R,5 S)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5-( 丙 -2- 基 ) 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) (2 S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-3-甲基丁-1-醇
標題化合物係由( S)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇根據中間物1a中所述之方法製備。 b) [(2 R,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(丙-2-基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-3-甲基丁-1-醇及( S)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 c) (2 R,5 S)-2-(羥甲基)-5-(丙-2-基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 R,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(丙-2-基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 d) (2 R,5 S)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5-(丙-2-基)甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由(2 R,5 S)-2-(羥甲基)-5-(丙-2-基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 11
Figure 02_image145
(2 S,5 S)-4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5-( 丙 -2- 基 ) 甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸a) [(2 S,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(丙-2-基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇
標題化合物係由(2 S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙-1-醇及( R)-表氯醇根據中間物1b中所述之方法製備。 b) (2 S,5 S)-2-(羥甲基)-5-(丙-2-基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
標題化合物係由[(2 S,5 S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-基]甲醇根據中間物1c中所述之方法製備。 c) (2 S,5 S)-4-[(三級丁氧基)羰基]-5-(丙-2-基)甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸
標題化合物係由[(2 S,5 S)-2-(羥甲基)-5-(丙-2-基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯根據中間物1d中所述之方法製備。 中間物 12
Figure 02_image147
3-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -1- 羧酸
標題化合物係如於 Tetrahedron, 2010, 66, 5492-5497中所述製備。 中間物 13
Figure 02_image149
1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5,5- 二氟哌啶 -3- 羧酸
標題化合物係如於WO2015/164508中所述製備。 中間物 14
Figure 02_image151
1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5,5- 二氟 -3- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 1-三級丁基3-甲基5,5-二氟-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
在氮氣下，在(-78)℃至(-65)℃下，向2.18 g (7.8 mmol)1-三級丁基3-甲基5,5-二氟哌啶-1,3-二羧酸酯(如於WO2015/164508中所述製備)於50 ml乾燥的四氫呋喃中之溶液中逐滴添加8.6 mL 1 M於四氫呋喃中之雙(三甲基矽基)醯胺化鋰溶液(8.6 mmol)。添加後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，逐滴添加0.73 mL(11.7 mmol)碘甲烷。使如此獲得的混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加25 ml飽和氯化銨溶液及10 ml蒸餾水來淬熄。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出2.22 g(97%)的標題化合物。GC-MS(EI) m/z 294.1 [MH +]。 b) 1-[(三級丁氧基)羰基]-5,5-二氟-3-甲基哌啶-3-羧酸
將上述獲得的三級丁基1-三級丁基3-甲基5,5-二氟-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯溶解於30 ml甲醇中。在0℃下，添加30.3 ml 2 M氫氧化鈉水溶液(15.1 mmol)。使所得混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌18小時。將反應混合物用檸檬酸酸化至pH=3，並將甲醇蒸發。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出2.20 g(100%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 280.1 [MH +]。 中間物 15
Figure 02_image153
4-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-2- 二甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -2- 羧酸
標題化合物係如於WO2011/26917中所述製備。 中間物 16
Figure 02_image155
順 -1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-4- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 順-4-甲基哌啶-3-羧酸鹽酸鹽
將15 g(86.6 mmol)4-甲基吡啶-3-羧酸鹽酸鹽於100 ml蒸餾水中之溶液在10巴下在室溫下在1.5 g PtO 2x H 2O存在下氫化12小時。將混合物通過Celite過濾並在真空中濃縮，以產出16.6 g(100%)的標題化合物。 b) 順-1-[(三級丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
將33.29 g(185.3 mmol)的 順-4-甲基哌啶-3-羧酸溶解於300 ml蒸餾水及200 ml四氫呋喃中。在0℃下，添加39.3 g(371 mmol)Na 2CO 3，接著添加40.4 g(185 mmol)溶解於100 ml四氫呋喃中之BOC 2O。使所得混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌18小時。將反應混合物用檸檬酸酸化至pH=3。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出29.40 g(65%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 243.2 [MH +]。 中間物 17
Figure 02_image157
反 -1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-4- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 1-三級丁基3-甲基 順-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
向1.22 g(5 mmol) 順-1-[(三級丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸(中間物 15)於6 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加6.52 g(20 mmol)Cs 2CO 3及2.5 ml(40 mmol)碘甲烷。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。添加50 ml蒸餾水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出1.29 g(100%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 258.2 [MH +]。 b) 反-1-[(三級丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
在氮氣下，在(-78)℃至(-65)℃下，向0.76 g (3 mmol)1-三級丁基3-甲基 順-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯於25 ml乾燥的四氫呋喃中之溶液中逐滴添加10 mL 1 M於四氫呋喃中之三級丁氧基鉀溶液(10 mmol)。添加後，將混合物在-78℃下攪拌2小時，逐滴添加8 mL蒸餾水、8 ml甲醇、5 ml 10 M氫氧化鈉水溶液(50 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反應混合物用檸檬酸酸化至pH=3，並將甲醇蒸發。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，並添加乙醇氨(ethanolic ammonia)。將沉澱的晶體過濾，分配在10%檸檬酸溶液與乙酸乙酯之間。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出0.59 g (82%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 244.1 [MH +]。 中間物 18
Figure 02_image159
1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-4- 乙基哌啶 -3- 羧酸a) 4-乙基哌啶-3-羧酸鹽酸鹽
標題化合物係由4-乙基吡啶-3-羧酸根據中間物16a中所述之方法製備。 b) 1-[(三級丁氧基)羰基]-4-乙基哌啶-3-羧酸
標題化合物係由4-乙基吡啶-3-羧酸鹽酸鹽根據中間物16b中所述之方法製備。 中間物 19
Figure 02_image161
(3 S)-1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-3- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 1-三級丁基3-乙基(3 S)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
在0℃下，向7.1 g(34.2 mmol)(3 S)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(如於WO 2018/167631中所述製備)於100 ml二氯甲烷中之懸浮液中添加10.5 ml(75.2 mmol)三乙胺、及8.21 g(37.6 mmol)BOC 2O。使所得混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。將反應混合物用蒸餾水、10%檸檬酸溶液、鹽水洗滌，並在真空中濃縮，以產出9.68 g(104%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 272.2 [MH +]。 b) (3 S)-1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
將上述獲得的1-三級丁基3-乙基(3 S)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯溶解於200 ml乙醇中，並在0℃下添加65 ml 4 M氫氧化鈉水溶液(300 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌18小時。將反應混合物用檸檬酸酸化至pH=3，並將乙醇蒸發。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出8.0 g(96%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 244.1 [MH +]。 中間物 20
Figure 02_image163
(3 R)-1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-3- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 1-三級丁基3-乙基(3 R)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
標題化合物係由(3 R)-3-甲基哌啶-3-羧酸鹽酸鹽(如於WO 2018/167631中所述製備)根據中間物19a中所述之方法製備。 b) (3 R)-1-[(三級丁氧基)羰基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
標題化合物係由1-三級丁基3-乙基(3 R)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根據中間物19a中所述之方法製備。 中間物 21
Figure 02_image165
1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-4,4- 二甲基哌啶 -3- 羧酸a) 1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-羧酸甲酯
在氮氣下，在-15℃下，向2.20 g(8 mmol)1-苄基-4,4-二甲基-6-側氧基哌啶-3-羧酸甲酯(如於 J. Org. Chem. 2005, 70, 3957-3962中所述製備)於22 ml乾燥的四氫呋喃中之溶液中逐滴添加0.92 g(24.4 mmol)NaBH 4及3.96 ml三氟化硼合乙醚。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加15 ml蒸餾水並將反應混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出1.87 g(89%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 262.2 [MH +]。 b) 1-三級丁基3-甲基4,4-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
將上述獲得的1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-羧酸甲酯溶解於20 ml甲醇中，並在10巴下在室溫下在0.4 g 10% Pd/C及1.60 g(7.1 mmol)BOC 2O存在下氫化18小時。將反應混合物通過Celite過濾，在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法用至20%於環己烷中之乙酸乙酯洗提來純化，以產出0.89 g(47%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 271.2 [MH +]。 c) 1-[(三級丁氧基)羰基]-4,4-二甲基哌啶-3-羧酸
向0.48 g(1.9 mmol)1-三級丁基3-甲基4,4-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯於15 ml乾燥的四氫呋喃中之溶液中添加0.49 g(3.7 mmol)三甲基矽醇鉀，並將反應混合物回流1小時。添加蒸餾水，並將反應混合物用乙酸酸化至pH=4。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出0.39 g(85%)的標題化合物。GC-MS(EI) m/z 258.2 [MH +]。 中間物 22
Figure 02_image167
順 -1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-2- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 順-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
將4.27 g(25.8 mmol)2-甲基吡啶-3-羧酸乙酯於40 ml蒸餾水中之溶液在10巴下在室溫下在0.3 g PtO 2x H 2O存在下氫化12小時。將混合物通過Celite過濾並在真空中濃縮，以產出3.94 g(89%)的標題化合物。GC-MS(EI) m/z 172.1 [MH +] b) 1-三級丁基3-乙基 順-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
將上述獲得的 順-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯溶解於20 ml蒸餾水及40 ml四氫呋喃中。在0℃下，添加2.00 g(23.8 mmol)NaHCO 3及5.00 g(22.9 mmol)BOC 2O。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加30 ml蒸餾水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出3.57 g(57%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 272.2 [MH +]。 c) 順-1-[(三級丁氧基)羰基]-2-甲基哌啶-3-羧酸
將上述獲得的1-三級丁基3-乙基 順-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯溶解於50 ml乙醇中。在0℃下，添加10 ml 6 M氫氧化鈉水溶液(60 mmol)。使所得混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌18小時。將反應混合物用1M HCl溶液酸化至pH=3，並將乙醇蒸發。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出2.81 g(88%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 244.1 [MH +]。 中間物 23
Figure 02_image169
1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-2- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
在氮氣下，向23.00 g(160.63 mmol) 順-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(中間物22a)於50 ml乙醇中之溶液中添加2.00 g(87 mmol)溶解於50 ml乙醇中之鈉。將反應混合物回流16小時。將混合物在真空中濃縮，以獲得呈油狀物之標題化合物。將粗製產物用於下一步驟中。 b) 1-三級丁基3-乙基2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
將上述獲得的2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯溶解於200 ml四氫呋喃及200 ml蒸餾水中，並添加13.00 g(60 mmol)BOC 2O。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用1M HCl溶液酸化至pH=3並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上用33%於環己烷中之乙酸乙酯、然後再用二氯甲烷洗提層析，以產出2.3 g(16%)的標題化合物。 c) 1-[(三級丁氧基)羰基]-2-甲基哌啶-3-羧酸
標題化合物係由1-三級丁基3-乙基2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根據中間物22c中所述之方法製備。 中間物 24
Figure 02_image171
(3 S,4 R)-1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-4- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 1-三級丁基3-甲基(3 S,4 R)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
標題化合物係由(3 S,4 R)-4-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(如於US2010/0093706中所述製備)根據中間物22b中所述之方法製備。 b) (3 S,4 R)-1-[(三級丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
標題化合物係由甲基1-三級丁基3-甲基(3 S,4 R)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根據中間物22c中所述之方法製備。 中間物 25
Figure 02_image173
(3 R,4 S)-1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-4- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 1-三級丁基3-甲基(3 R,4 S)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
標題化合物係由(3 R,4 S)-4-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(如於US2010/0093706中所述製備)根據中間物22b中所述之方法製備。 b) (3 R,4 S)-1-[(三級丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
標題化合物係由甲基1-三級丁基3-甲基(3 R,4 S)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根據中間物22c中所述之方法製備。 中間物 26
Figure 02_image175
順 -1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-5- 甲基哌啶 -3- 羧酸a) 順-5-甲基哌啶-3-羧酸
將1.00 g(7.3 mmol)5-甲基吡啶-3-羧酸於20 ml乙酸中之溶液在10巴下在室溫下在0.2 g PtO 2x H 2O存在下氫化12小時。將混合物通過Celite過濾並在真空中濃縮，以產出1.00 g(96%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 144.1 [MH +]。 b) 順-1-[(三級丁氧基)羰基]-5-甲基哌啶-3-羧酸
將上述獲得的 順-5-甲基哌啶-3-羧酸溶解於10 ml蒸餾水及10 ml四氫呋喃中。在0℃下，添加1.52 g(7 mmol)BOC 2O。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。添加30 ml蒸餾水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出0.45 g(25%)的標題化合物。GC-MS (EI)m/z 244.1 [MH +]。 中間物 27
Figure 02_image177
1-[( 三級丁氧基 ) 羰基 ]-3-( 氟甲基 ) 哌啶 -3- 羧酸a) 1-三級丁基3-乙基3-(羥甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯
標題化合物係由1-三級丁基3-乙基 哌啶-1,3-二羧酸酯及聚甲醛根據中間物14a中所述之方法製備。 b) 1-三級丁基3-乙基3-{[(1,1,2-三氟乙磺醯基)氧基]甲基}哌啶-1,3-二羧酸酯
在氮氣下，在(-78)℃至(-65)℃下，向0.296 g(1.03 mmol)3-(羥甲基)哌啶-3-羧酸乙酯及0.120 ml(1.48 mmol)吡啶於5 ml的二氯甲烷中之攪拌溶液中添加0.230 ml (1.48 mmol)三氟甲磺酸酐。添加後，將混合物在-78℃下攪拌5分鐘，並使其溫熱至室溫及在該溫度下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加1M鹽酸溶液來淬熄。將反應混合物用二氯甲烷萃取，將合併的有機層用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以獲得呈油狀物之標題化合物。將粗製產物用於下一步驟中。 c) 1-三級丁基3-乙基3-(氟甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯
將上述獲得的1-三級丁基3-乙基3-{[(1,1,2-三氟乙磺醯基)氧基]甲基}哌啶-1,3-二羧酸酯溶解於4 ml四氫呋喃中，並添加1.25 ml(1.25 mmol)1M於四氫呋喃中之氟化四丁銨。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上用33%於環己烷中之乙酸乙酯洗提層析，以產出0.121 g (40%)的標題化合物。 d) 1-[(三級丁氧基)羰基]-3-(氟甲基)哌啶-3-羧酸
標題化合物係由1-三級丁基3-乙基3-(氟甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯根據中間物22c中所述之方法製備。 中間物 28
Figure 02_image179
3-(3- 側氧基丁醯基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
在0℃下，向5.00 g(21.8 mmol)1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-3-羧酸於30 ml乾燥的四氫呋喃中之溶液中添加3.89 g(24 mmol)CDI，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。在分開的燒瓶中，在氮氣下，在(-78)℃至 (-65)℃下，向24 ml 2 M於四氫呋喃/庚烷/乙苯(48 mmol)中之二異丙胺鋰於30 ml無水四氫呋喃中之溶液中逐滴添加3.2 ml(43.6 mmol)丙酮。添加後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，並在(-78)℃至(-65)℃下逐滴添加經活化的酸之溶液。添加後，將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，並藉由添加10%檸檬酸來淬熄。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析法用二氯甲烷洗提純化，以產出2.28 g(39%)的標題化合物。GC-MS(EI) m/z 270.2 [MH +]。
表3之化合物係由適當的羧酸及丙酮根據中間物28中所述之方法製備。
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
中間物 47
Figure 02_image191
(3 R)-3-(2- 甲基 -3- 側氧基丁醯基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
向0.80 g(2.97 mmol)(3 R)-3-(3-側氧基丁醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(中間物29)於20 ml丙酮中之溶液中添加0.56 ml(8.91 mmol)碘甲烷及1.23 g(8.91 mmol) K 2CO 3。將反應混合物回流3小時。使反應混合物冷卻至室溫，將丙酮蒸發，並將殘餘物分配在蒸餾水與乙酸乙酯之間。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出0.70 g(83%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 284.2 [MH +]。
表4之化合物係由適當的二酮及碘烷根據中間物47中所述之方法製備。
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
中間物 63
Figure 02_image201
(2 R)-2-( 丁 -2- 炔醯基 )
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 羧酸三級丁酯a) (2 R)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃下，向1.00 g(4.32 mmol) (2 R)-4-[(三級丁氧基)羰基]
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-2-羧酸於10 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加1.27 g(13 mmol)N,O-二甲羥胺鹽酸鹽、3.77 ml(21.6 mmol) N,N-二異丙基乙胺、1.8 g(4.76 mmol) HBTU、0.73 g(4.76 mmol)HOBt*H 2O。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。添加蒸餾水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用1M HCl溶液、1M NaOH溶液、蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出1.00 g(84%)的標題化合物。GC-MS(EI) m/z 275.2 [MH +]。 b) (2 R)-2-(丁-2-炔醯基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯
在氮氣下，將上述獲得的(2 R)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯溶解在20 ml乾燥的四氫呋喃中，並在0℃下逐滴添加11 ml 0.5 M於四氫呋喃中之1-丙炔基溴化鎂(5.5 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，並藉由添加10 ml飽和NH 4Cl溶液及5 ml蒸餾水來淬熄。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出0.83 g(90%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 254.1 [MH +]。
表5之化合物係由適當的溫勒伯醯胺及1-丙炔基溴化鎂根據中間物63中所述之方法製備。
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
中間物 82
Figure 02_image211
3-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ]-1H- 吡唑 -5- 胺a) 反-4-(三氟甲基)環己烷-1-羧酸甲酯
在-10℃下，向10 g(51 mmol) 反4-(三氟甲基)環己烷-1-羧酸於的150 ml甲醇中之溶液中逐滴添加10 ml(137 mmol)亞硫醯氯。添加後，使混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配在乙酸乙酯與水之間。將合併的有機層用NaHCO 3溶液及水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出8.96 g(84%)的標題化合物。GC-MS(EI)m/z 211.2 [MH +]。 b) 3-側氧基-3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]丙腈
在氮氣下，在(-78)℃至(-65)℃下，向9.1 ml (174 mmol)乙腈於260 ml乾燥的四氫呋喃中之混合物中逐滴添加51 ml 2.5 M於正己烷中之正丁基鋰溶液(127 mmol)。添加後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，逐滴添加8.96 g(42.6 mmol) 反-4-(三氟甲基)環己烷-1-羧酸甲酯。使如此獲得的混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌1小時。將反應混合物藉由添加150 mL的飽和氯化銨溶液來淬熄。將四氫呋喃蒸發，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物用於下一步驟中。 c) 3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]-1H-吡唑-5-胺
將上述獲得的3-側氧基-3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]丙腈溶解於187 ml的乙醇中，並添加4.4 ml(167 mmol)的單水合肼。在惰性氣體氣氛下，將反應混合物回流16小時。將溶劑在真空中移除，並將乾燥的甲苯從殘餘物中蒸發數次，以產出11.15 g的標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 234.2 [MH +]。 中間物 83
Figure 02_image213
4- 氟 -3-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ]-1H- 吡唑 -5- 胺a) 反-4-(三氟甲基)環己烷-1-羰基氯
將5 g(25.5 mmol) 反4-(三氟甲基)環己烷-1-羧酸、100 ml二氯甲烷、5 ml(68.5 mmol)亞硫醯氯及0.1 ml二甲基甲醯胺之混合物回流6小時。將反應混合物在真空中濃縮並將乾燥的從殘餘物中蒸發數次。將粗製產物用於下一步驟中。 b) 2-氟-3-側氧基-3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]丙腈
在惰性氣體氣氛下，在-78℃下，向上述獲得的 反-4-(三氟甲基)環己烷-1-羰基氯及1.5 ml(26.96 mmol)氟乙腈於50 ml乾燥的四氫呋喃中之溶液中逐滴添加50 ml(50 mmol)1M雙(三甲基矽基)醯胺化鋰。添加後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，然後使混合物溫熱至室溫並將其倒入200 ml的水中。藉由添加1 M鹽酸將混合物的pH調整至2。將混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物用於下一步驟中。 c) 4-氟-3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]-1H-吡唑-5-胺
將上述獲得的2-氟-3-側氧基-3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]丙腈溶解於65 ml的乙醇中，並添加4.4 ml(77 mmol)的單水合肼。在惰性氣體氣氛下，將反應混合物回流16小時。溶劑在真空中移除以獲得呈油狀物之標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 252.2 [MH +]。 中間物 84
Figure 02_image215
3-( 反 -4- 甲基環己基 )-1H- 吡唑 -5- 胺a) 反-4-甲基環己烷-1H-羧酸甲酯
標題化合物係由 反-4-甲基環己烷-1-羧酸根據中間物82a中所述之方法製備。 b) 3-側氧基-3-( 反-4-甲基環己基)丙腈
標題化合物係由 反-4-甲基環己烷-1-羧酸甲酯根據中間物82b中所述之方法製備。 c) 3-( 反-4-甲基環己基)-1H-吡唑-5-胺
標題化合物係由3-側氧基-3-( 反-4-甲基環己基)丙腈根據中間物82c中所述之方法製備。 中間物 85
Figure 02_image217
3-[( 反 -4- 三級丁基環己基 ]-1H- 吡唑 -5- 胺a) 反-4-三級丁基環己烷-1-羧酸甲酯
標題化合物係由 反-4-三級丁基環己烷-1-羧酸根據中間物82a中所述之方法製備。 b) 3-側氧基-3-( 反-4-三級丁基環己基)丙腈
標題化合物係由 反-4-三級丁基環己烷-1-羧酸甲酯根據中間物82b中所述之方法製備。 c) 3-( 反-4-三級丁基環己基)-1H-吡唑-5-胺
標題化合物係由3-側氧基-3-( 反-4-三級丁基環己基)丙腈根據中間物82c中所述之方法製備。 中間物 86
Figure 02_image219
3-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 胺
標題化合物係如於WO2018/167629中所述製備。 中間物 87
Figure 02_image221
7- 氯 -5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶a) 5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-醇
向0.50 g(2.14 mmol)3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]-1H-吡唑-5-胺(中間物82)於30 ml甲苯中之溶液中添加0.30 ml(2.37 mmol)乙醯乙酸乙酯及催化量的對甲苯磺酸單水合物。將反應混合物回流16小時，並使其溫熱至室溫。將沉澱的晶體過濾，以產出0.51 g(79%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 300.1 [MH +]。 b) 7-氯-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶
將上述獲得的5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-醇懸浮於10 ml甲苯中，添加0.59 ml(3.40 mmol) N,N-二異丙基乙胺及0.80 ml(8.50 mmol)磷醯氯(phosphoryl chloride)。將反應混合物回流2小時，然後藉由添加冰將其淬熄。將反應混合物藉由添加飽和NaHCO 3溶液來中和。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出0.53 g(99%)的標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 318.1 [MH +]。 路徑 c) ： 中間物 88
Figure 02_image223
3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯
向0.81 g(3 mmol)3-(3-側氧基丁醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(中間物28)於25 ml甲苯中之溶液中添加0.50 g(2.14 mmol)3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]-1H-吡唑-5-胺(中間物82)及0.02 g(0.1 mmol)對甲苯磺酸單水合物。將反應混合物回流16小時並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法用0至30%於環己烷中之乙酸乙酯洗提純化，以產出0.26 g(26%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 467.2 [MH +]。 路徑 d) ： 中間物 89
Figure 02_image225
(2 R)-2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 羧酸三級丁酯
向0.83 g(3.28 mmol)(2 R)-2-(丁-2-炔醯基)
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯(中間物63)於10 ml乙醇中之溶液中添加0.27 ml(3.28 mmol)吡咯啶。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘並添加0.77 g(3.28 mmol)3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]-1H-吡唑-5-胺(中間物82)及1.5 ml乙酸。將反應混合物在60℃下攪拌4小時，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法用0至50%於環己烷中之乙酸乙酯洗提純化，以產出1.45 g(95%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 469.2 [MH +]。 中間物 90
Figure 02_image227
2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-1,1- 二側氧基 -1λ 6- 硫代
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 羧酸三級丁酯
在(-78)℃至(-65)℃下，向1.12 g(4.75 mmol) 1,1-二側氧基-1λ 6-硫代
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸三級丁酯(如於EP1140904中所述製備)於30 ml乾燥的四氫呋喃中之溶液中逐滴添加4.8 mL 1 M於四氫呋喃中之雙(三甲基矽基)醯胺化鋰溶液(4.8 mmol)。添加後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，添加1.26 g(3.96 mmol)7-氯-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶(中間物87)。使如此獲得的混合物溫熱至室溫並在該溫度下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加20 ml飽和氯化銨溶液及10 ml蒸餾水來淬熄。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用0至35%於環己烷中之乙酸乙酯洗提純化，以產出0.63 g(31%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 517.2 [MH +]。
中間物91至155係使用類似於上述那些中間物的方法製備並例示於下表6中。
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
Figure 02_image239
Figure 02_image241
Figure 02_image243
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
Figure 02_image255
Figure 02_image257
中間物 156
Figure 02_image259
3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶
在0℃下，向1.00 g(2.14 mmol)3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(中間物88)於20 ml二氯甲烷中之溶液中逐滴添加3.3 ml(42.8 mmol)三氟乙酸。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。添加10 ml蒸餾水，並藉由添加2 M氫氧化鈉水溶液將pH調整至10。將混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產出0.70 g(89%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 367.2 [MH +]。
中間物157至221係使用類似於上述那些中間物的方法製備並例示於下表7中。
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
Figure 02_image275
Figure 02_image277
Figure 02_image279
Figure 02_image281
Figure 02_image283
中間物 224
Figure 02_image285
2-[(3 R)-3- 甲基 -3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 基 ] 乙酸甲酯
向0.07 g(0.18 mmol)(3 R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物167)於2 ml甲苯中之溶液中添加0.03 ml(0.28 mmol)溴乙酸甲酯及0.1 ml(0.57 mmol) N,N-二異丙基乙胺。將反應混合物在室溫下攪拌16小時並用甲苯稀釋。將混合物用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析法用至5%於二氯甲烷中之丙酮洗提純化，以產出0.06 g(80%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 453.2 [MH +]。 中間物 225
Figure 02_image287
N -[(2 S)-1-[(3 R)-3-{5,6- 二甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 基 ]-3- 羥基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ] 胺甲酸三級丁酯
在氮氣下，在0℃下，向0.17 g(0.45 mmol) (3 R)-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(中間物158)於10 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加0.09 g(0.46 mmol)Boc-Ser-OH、0.08 g(0.54 mmol)1-羥基苯并三唑水合物、0.2 ml (1.12 mmol) N,N-二異丙基乙胺及0.1 g(0.54 mmol)EDC。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。將反應混合物用蒸餾水稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用至4%於二氯甲烷中之甲醇洗提純化，以產出0.12 g(46%)的標題化合物。LC-MS (ESI)m/z 568.3 [MH +]。
中間物225至226係使用類似於上述那些中間物的方法製備並例示於下表8中。
Figure 02_image289
實例 1
Figure 02_image291
1-(3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
向0.18 g(0.47 mmol)3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物156)於15 ml二氯甲烷中之溶液中添加0.1 ml(0.7 mmol)三乙胺及0.04 ml(0.56 mmol)乙醯氯。將反應混合物在室溫下攪拌2小時並用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析法用0至10%於二氯甲烷中之甲醇洗提純化，以產出0.17 g(85%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 409.2 [MH +]。 實例 2 及實例 3
Figure 02_image293
1-[(3 S,4 S)-3-{3- 氟 -5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-4- 甲基哌啶 -1- 基 ] 乙 -1- 酮 及 1-[(3 R,4 R)-3-{3- 氟 -5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-4- 甲基哌啶 -1- 基 ] 乙 -1- 酮
標題化合物之外消旋形式(實例158)係由 順-3-{3-氟-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶(中間物159)根據實例1中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 441.2[MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Lux i-Amylose-1 5μm 250x21.2 mm；F=21.34ml/min；洗提液：A：正庚烷，B：2-丙醇；等度洗提5%B t=25℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r13.625，實例2)及 鏡像異構物 B(T r20.089，實例3)。彼等之絕對構形未經判定。 實例 4 及實例 5
Figure 02_image295
(3 R,4 S)-4- 甲基 -3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 羧酸甲酯 及 (3 S,4 R)-4- 甲基 -3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 羧酸甲酯
標題化合物之外消旋形式(實例159)係由 反-4-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物171)及氯甲酸甲酯根據實例1中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 439.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Lux i-Amylose-1 5μm 150x21.1mm；F=10ml/min；洗提液：A：水，B：2-丙醇；等度洗提55%B t=40℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r18.886，實例4)及 鏡像異構物 B(T r24.444，實例5)。彼等之絕對構形用VCD光譜法判定。實例4係(3 R,4 S)及實例5係(3 S,4 R)。 實例 6 及實例 7
Figure 02_image297
(3 S,4 S)-4- 甲基 -3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 羧酸甲酯 及 (3 R,4 R)-4- 甲基 -3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 羧酸甲酯
標題化合物之外消旋形式(實例76)係由 順-4-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物180)及氯甲酸甲酯根據實例1中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 439.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Lux i-Amylose-1 5μm 150x21.1mm；F=10ml/min；洗提液：A：水，B：2-丙醇；等度洗提55%B t=40℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r18.886，實例6)及 鏡像異構物 B(T r29.748，實例7)。彼等之絕對構形未經判定。 實例 8 及實例 9
Figure 02_image299
(3 S,4 S)-4- 甲基 -3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 甲醛 及 (3 R,4 R)-4- 甲基 -3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
標題化合物之外消旋形式(實例160)係由 順-4-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物180)及甲酸根據實例22中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 409.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Chiral Pak IG 20μm 200x50 mm；F=50ml/min；洗提液：A：正庚烷，B：二氯甲烷；等度洗提50%B t=25℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r27，實例8)及 鏡像異構物 B(T r51，實例9)。彼等之絕對構形未經判定。 實例 10 及實例 11
Figure 02_image301
(2 S)-5,5- 二甲基 -2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 甲醛 及 (2 R)-5,5- 二甲基 -2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 甲醛
標題化合物之鏡像異構物富集形式係由(2 S)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉或(2 R)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉(中間物200或中間物201)及甲酸根據實施例22中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 425.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Reprosil Chiral MIX 5μm 150x20 mm；F=20ml/min；洗提液：A：水，B：乙腈；等度洗提50%B t=40℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r12.783，實例10)及 鏡像異構物 B(T r15.088，實例11)。 實例 12
Figure 02_image303
(2 S)-5,5- 二甲基 -2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 羧酸甲酯
標題化合物之鏡像異構物富集形式係由(2 S)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
(中間物200)及氯甲酸甲酯根據實例1中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 455.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Lux Cellulose-3 5μm 250x21.1mm；F=20ml/min；洗提液：A：正庚烷，B：2-丙醇；等度洗提10%B t=40℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r4.788，實例12)。 實例 13 及實例 14
Figure 02_image305
(1 S,6 R)-1-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 羧酸甲酯 及 (1 R,6 S)-1-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 羧酸甲酯
標題化合物之外消旋形式係由1-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(中間物206)及氯甲酸甲酯根據實例1中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 437.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Lux Cellulose-3 5μm 250x21.2mm；F=25ml/min；洗提液：A：水，B：乙腈；等度洗提50%B t=40℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r6.811，實例13)及 鏡像異構物 B(T r7.479，實例14)。彼等之絕對構形未經判定。 實例 15 及實例 16
Figure 02_image307
(1 S,6 R )-1-{3- 氟 -5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 羧酸甲酯 及 (1 R,6 S )-1-{3- 氟 -5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 羧酸甲酯
標題化合物之外消旋形式係由1-{3-氟-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(中間物207)及氯甲酸甲酯根據實例1中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 455.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Lux Cellulose-3 5μm 250x21.2mm；F=25ml/min；洗提液：A：水，B：乙腈；等度洗提50%B t=40℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r8.811，實例15)及 鏡像異構物 B(T r10.414，實例16)。彼等之絕對構形未經判定。 實例 17
Figure 02_image309
2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-1- 側氧基 -1λ 4- 硫代
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 羧酸甲酯
在0℃下，向0.16 g(0.73 mmol)過碘酸鈉於10 ml蒸餾水中之溶液中添加0.1 g(0.23 mmol)2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶硫代
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-4-羧酸甲酯(實例126)、10 ml甲醇及10 ml二㗁烷。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。將有機溶劑蒸發，並將混合物過濾，以產出0.07 g(66%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 459.2 [MH +]。 實例 18
Figure 02_image311
2-[(3 R)-3-{5,6- 二甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-3- 甲基哌啶 -1- 基 ] 乙腈鹽酸鹽a) 2-[(3 R)-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙腈
標題化合物係由(3 R)-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶(中間物170)及溴乙腈根據中間物224中所述之方法製備。 b) 2-[(3 R)-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙腈鹽酸鹽
向0.05 g(0.12 mmol)2-[(3 R)-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙腈於5 ml乙醚中之溶液中添加1 ml於乙酸乙酯中之鹽酸。將沉澱物過濾，以產出0.04 g(67%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 434.3 [MH +]。 實例 19
Figure 02_image313
2-[(3 R)-3-{5,6- 二甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-3- 甲基哌啶 -1- 基 ] 乙酸鹽酸鹽
向0.06 g 2-[(3 R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]乙酸甲酯(中間物224)於0.5 ml蒸餾水中之懸浮液中添加0.5 ml 37%鹽酸。將混合物回流16小時。將反應混合物在真空中濃縮，並用乙醚研製。將混合物過濾，以產出0.04 g (73%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 439.2 [MH +]。 實例 20
Figure 02_image315
5-{5,6- 二甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-3,3- 二氟 -1-(3- 甲基氧呾 -3- 羰基 ) 哌啶
在氮氣下，向0.08 g(0.19 mmol)5-{5,6-二甲基-2-[-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3,3-二氟哌啶(中間物179)於1 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加0.03 g(0.23 mmol)3-甲基氧呾-3-羧酸、0.07 g(0.19 mmol) HBTU及0.11 ml(0.634 mmol)N,N-二異丙基乙胺。將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物用蒸餾水稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用至5%於二氯甲烷中之甲醇洗提純化，以產出0.05 g(50%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 515.2 [MH +]。 實例 21
Figure 02_image317
(2 S)-2- 胺基 -1-[(3 R)-3-{5,6- 二甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 基 ]-3- 羥丙 -1- 酮
向0.12 g(0.21 mmol)N-[(2 S)-1-[(3 R)-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]-3-羥基-1-側氧基丙-2-基]胺甲酸三級丁酯(中間物225)於5 ml二氯甲烷中之溶液中添加1 ml(10 mmol)三氟乙酸。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，並藉由添加飽和NaHCO 3溶液將pH調整至8。將混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用至10%於二氯甲烷中之甲醇洗提純化，以產出0.04 g(43%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 468.2 [MH +]。 實例 22
Figure 02_image319
(3 R)-3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 甲醛
向0.16 g(0.45 mmol)(3 R)-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物157)於10 ml甲苯中之溶液中添加0.2 ml(53.4 mmol)甲酸。將反應混合物回流3小時並蒸發。將粗製產物藉由矽膠層析法用0至100%於環己烷中之乙酸乙酯洗提純化，以產出0.14 g(78%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 395.2 [MH +]。 實例 23
Figure 02_image321
(3 R)-2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 } 哌啶 -1- 羧亞胺醯胺 (carboximidamide) 鹽酸鹽
向0.08 g(0.2 mmol)(3 R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物157)於1 ml二甲基甲醯胺中之溶液中添加0.06 g(0.4 mmol)1-甲脒基吡唑鹽酸鹽及0.07 ml(0.4 mmol) N,N-二異丙基乙胺。將反應混合物在室溫下攪拌16小時並過濾，以產出0.09 g(97%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 409.3 [MH +]。 實例 24
Figure 02_image323
(3 R)-3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-1-( 丙 -2- 基 ) 哌啶
向0.13 g(0.34 mmol)(3 R)-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物157)於5 ml 1,2-二氯乙烷中之溶液中添加0.03 ml(0.34 mmol)丙酮、0.1 g(0.48 mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉及0.02 ml(0.34 mmol)乙酸。將反應混合物在室溫下攪拌16小時並用1M NaOH溶液洗滌。將有機層用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析法用0至10%於二氯甲烷中之甲醇洗提純化，以產出0.05 g(38%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 409.3 [MH +]。 實例 25
Figure 02_image325
(2 R)-2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 磺醯胺
向0.12 g(0.33 mmol)(2 R)-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉(中間物222)於15 ml二㗁烷中之溶液中添加0.31 g(3.23 mmol)磺醯胺。將反應混合物回流1小時並蒸發。將粗製產物藉由矽膠層析法用0至100%於環己烷中之乙酸乙酯洗提純化，以產出0.03 g(21%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 448.2 [MH +]。 實例 26
Figure 02_image327
(2 R)-2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 磺醯胺
向0.12 g(0.33 mmol)(2 R)-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉(中間物222)於10 ml二氯甲烷中之溶液中添加0.1 ml(0.72 mmol)(三甲基矽基)異氰酸酯。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析法用0至10%於二氯甲烷中之甲醇洗提純化，以產出0.06 g(48%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 412.2 [MH +]。 實例 27
Figure 02_image329
3-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }-1λ 6- 硫代氧雜環己烷 -1,1- 二酮
標題化合物係由3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]-1H-吡唑-5-胺(中間物82)及3-(丁-2-炔醯基)-1λ 6-硫代氧雜環己烷-1,1-二酮(中間物73)根據中間物89中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 416.2 [MH +]。 實例 28 及實例 29
Figure 02_image331
5- 甲基 -7-[(3 R)- 氧雜環己 -3- 基 ]-2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 及 5- 甲基 -7-[(3 S)- 氧雜環己 -3- 基 ]-2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶
標題化合物之外消旋形式(實例161)係由3-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]-1H-吡唑-5-胺(中間物82)及1-(氧雜環己-3-基)丁-1,3-二酮(中間物45)根據中間物88中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 368.2 [MH +]。將A及B鏡像異構物使用手性製備型HPLC分離(Lux i-Amylose-1 5μm 150x21.1mm；F=20ml/min；洗提液：A：水，B：乙腈；等度洗提50%B t=40℃)而獲得 鏡像異構物 A(T r26.148，實例28)及 鏡像異構物 B(T r30.798，實例29)。 實例 30
Figure 02_image333
4- 甲基 -2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -3- 酮
標題化合物係由7-氯-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶(中間物87)及4-甲基
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉-3-酮根據中間物89中所述之方法製備。LC-MS(ESI)m/z 397.2 [MH +]。 實例 31
Figure 02_image335
(2S)-2-{5- 甲基 -2-[ 反 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ] 吡唑并 [1,5- a] 嘧啶 -7- 基 }
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
 啉 -4- 羧酸 (²H ₃ ) 甲酯
在0℃下，向0.39 g(2.42 mmol)羰基二咪唑於20 ml二氯甲烷中之溶液中添加0.1 ml(2.42 mmol)CD 3OD。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。向該混合物中添加0.89 g(2.42 mmol)溶解於10 ml二氯甲烷中之(2 S)-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
Figure 110128314-A0304-12-0020-6
啉(中間物187)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用蒸餾水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析法用0至10%於二氯甲烷中之甲醇洗提純化，以產出0.09 g(8%)的標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 430.4 [MH +]。
實例32至161係使用類似於上述那些實例的方法製備並例示於下表9中。
Figure 02_image337
Figure 02_image339
Figure 02_image341
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
Figure 02_image351
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
Figure 02_image367
Figure 02_image369
Figure 02_image371
Figure 02_image373
Figure 02_image375
Figure 02_image377
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
Figure 02_image389
Figure 02_image391
Figure 02_image393
醫藥組成物之製劑
下列調配物實例說明本發明之代表性醫藥組成物。然而，本發明不限於下列醫藥組成物。 A) 固體口服劑型 I., 錠劑 活性成分                  0.01-90% 填充劑                     1-99.9% 黏合劑                     0-20% 崩散劑                     0-20% 潤滑劑                     0-10% 其他特定賦形劑         0-50% II., 口腔分散片 活性成分                  0.01-90% 成膜劑                     1-99.9% 塑化劑                     0-40% 其他特定賦形劑         0-50% B) 液體口服劑型 III., 口服懸液 活性成分                  0.01-50% 液體媒劑                  10-99.9% 潤濕劑                     0-50% 增稠劑                     0-50% 緩衝劑                     足夠量(q.s.) 滲透劑                     0-50% 防腐劑                     足夠量(q.s.) IV., 糖漿 活性成分                  0.01-50% 溶劑                        10-99.9% 糖組分                     1-20% 調味劑                     0-10% C) 腸胃外劑型 V., 靜脈注射 活性成分                  0.01-50% 溶劑                        10-99.9% 共溶劑                     0-99.9% 滲透劑                     0-50% 緩衝劑                     足夠量(q.s.) D) 其他劑型 VI., 栓劑 活性成分                  0.01-50% 栓劑基劑                  1-99.9% 界面活性劑              0-20% 潤滑劑                     0-20% 防腐劑                     足夠量(q.s.) VII., 滴眼劑 活性成分                  0.01-50% 水                           0-99.9% 溶劑                        0-99.9% 滲透劑                     0-20% 增黏劑                     0-20% 緩衝劑                     足夠量(q.s.) 防腐劑                     足夠量(q.s.)
Figure 110128314-A0101-11-0004-3

Claims (14)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 03_image001
    其中 R 1表示經C 1-C 6烷基或鹵基-C 1-C 6烷基取代之苯基-或環己基； R 2表示H或鹵素； R 3表示H或C 1-C 6烷基； R 4表示H；C 1-C 6烷基或鹵基-C 1-C 6烷基； R 5及R 6可各自獨立地係H；C 1-C 6烷基或鹵素； R 7及R 8可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基； R 9及R 10可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基，或R 9及R 10可一起形成側氧基； X表示-CR xR y或-O-或-S(O) n-基團，其中R x及R y可各自獨立地係H或C 1-C 6烷基，且其中n係0或1或2； Z代表-NR-；或-O-；或-S(O) 2-基團，其中 R可係H或-C(O)R 11或-S(O) 2R 12基團；胺基羰基-C 1-C 3烷基；羧基-C 1-C 3烷基；氰基-C 1-C 3烷基；C 1-C 5(環)烷基；具有一個O、或-C(NH)(NH 2)基團之飽和4至6員雜環； 其中R 11可係H；C 1-C 3烷基；C 1-C 3烷氧基；氘-C 1-C 3烷氧基；C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷基；C 1-C 3烷氧基-C 1-C 3烷氧基；甲磺醯基-C 1-C 3烷基；或R 11可係飽和的3至6員碳環、或具有1至3個選自N、O或S之雜原子的4至6員飽和或不飽和雜環；或胺基、單-或二烷胺基；胺基-C 1-C 3烷基；經NH 2-基團取代的羥基-C 1-C 3烷基； 其中R 12可係C 1-C 3烷基；胺基或二烷胺基； R 4及CR x可形成環烷基環； 或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中 若X表示-CR xR y，則Z表示-NR-基團；或 若X表示-O-；或-S(O)n-基團，則Z表示-NR-基團；或 若X表示-CR xR y基團，則Z表示-O-；或-S(O) 2-基團。
  3. 如請求項2之化合物，其中X表示-CR xR y且Z表示-NR-基團，其中R可係-C(O)R 11。
  4. 如請求項2之化合物，其中X表示-O-或 -S(O) 2-基團且Z表示-NR-基團，其中R可係-C(O)R 11或 -S(O) 2R 12基團。
  5. 如請求項1之化合物，其係選自下列之群組： 1-[(3 R)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮， 1-[(3 S)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮， 1-{3-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基]哌啶-1-基}乙-1-酮， 1-[(3 R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]乙-1-酮， 1-[(3 S)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]乙-1-酮， (3 R)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-1-甲磺醯基-3-甲基哌啶， (3 R,4 S)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯， (3 S,4 R)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯， 反-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-甲醛， 1-[ 反-3-{6-乙基-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮， 反-4-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲醛， 反-3-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-羧酸甲酯， 5-{5,6-二甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}-3,3-二氟哌啶-1-甲醛， 2-{6-乙基-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
    Figure 110128314-A0304-12-0020-6
    啉-4-甲醛， (2 R)-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
    Figure 110128314-A0304-12-0020-6
    啉-4-羧酸甲酯， 反-2-甲基-3-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯， (2 R)-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
    Figure 110128314-A0304-12-0020-6
    啉-4-磺醯胺， (2 R,5 S)-5-甲基-2-{5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
    Figure 110128314-A0304-12-0020-6
    啉-4-羧酸甲酯， (2 R)-2-{3-氟-5-甲基-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-基}
    Figure 110128314-A0304-12-0020-6
    啉-4-羧酸甲酯， 5-甲基-7-[(3 R)-氧雜環己-3-基]-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶，及 5-甲基-7-[(3 S)-氧雜環己-3-基]-2-[ 反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5- a]嘧啶。
  6. 一種包含治療有效量的如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物作為活性成分及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。
  7. 一種包含治療有效量的如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物及一或多種治療活性助劑(therapeutically active co-agent)之組合。
  8. 一種用於製造具有GABA B受體正向異位調節劑效果的醫藥組成物之方法，其特徵在於將治療有效量的如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物以及其光學對映體或外消旋物及/或鹽作為活性成分與醫藥上可接受之賦形劑混合。
  9. 一種如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物，其係用於作為GABA B受體正向異位調節劑。
  10. 一種如請求項1之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、生物活性代謝物、前藥、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及水合物，其係用於治療或預防與GABA B受體正向異位調節劑活性相關的病症。
  11. 如請求項10中所使用之化合物，其中與GABA B受體正向異位調節劑活性相關的病症係選自下列之群組：精神性病症(諸如焦慮、恐慌症、創傷後病症、憂鬱症、精神分裂症)、神經發展病症(諸如自閉症譜系病症、強迫症、脆弱X染色體症候群)、認知病症、癲癇、痙攣、骨骼肌僵硬、脊髓損傷、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、腦性麻痺、自發性震顫、疼痛(神經性、內臟性、骨關節炎性)、物質濫用(古柯鹼、尼古丁、酒精)、肥胖、暴飲暴食、氣喘、咳嗽、尿失禁、胃食道逆流疾病、暫時性下食道括約肌鬆弛、及腸躁症候群。
  12. 一種治療及/或預防需要GABA B受體之正向異位調節之病症的方法，其特徵在於向待治療的哺乳動物投予有效量的如請求項1之式(I)化合物及其光學對映體或外消旋物及/或鹽，其係以原樣或與通常施用於醫藥品中之醫藥上可接受之輔助材料及類似者組合。
  13. 如請求項12之方法，其中需要該GABA B受體之正向異位調節之病症係選自下列之群組：精神性病症(諸如焦慮、恐慌症、創傷後病症、憂鬱症、精神分裂症)、神經發展病症(諸如自閉症譜系病症、強迫症、脆弱X染色體症候群)、認知病症、癲癇、痙攣、骨骼肌僵硬、脊髓損傷、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、腦性麻痺、自發性震顫、疼痛(神經性、內臟性、骨關節炎性)、物質濫用(古柯鹼、尼古丁、酒精)、肥胖、暴飲暴食、氣喘、咳嗽、尿失禁、胃食道逆流疾病、暫時性陣發性下食道括約肌的鬆弛、及腸躁症候群。
  14. 一種作為合成式(I)之化合物的中間物之下列化合物： (3S,4R)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物213)， (3S)-3-{5-甲基-2-[反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}
    Figure 110128314-A0304-12-0020-6
    啉(中間物222)， (3R)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶(中間物160)， (3S)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中間物168)， (2R,5S)-5-甲基-2-{5-甲基-2-[反-4-(三氟甲基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}
    Figure 110128314-A0304-12-0020-6
    啉(中間物189)。
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