CN112424198A - 噻二嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及噻二嗪衍生物，或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物，以及含有它们的药物组合物及它们作为哺乳动物受试者的α7烟碱乙酰胆碱受体活性的调节剂的用途。式(I)：

Description

噻二嗪衍生物
技术领域
本发明涉及药理学活性噻二嗪化合物、或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物，以及涉及含有它们的药物组合物及它们作为哺乳动物受试者的α7烟碱乙酰胆碱受体活性的调节剂的用途。
发明背景
乙酰胆碱(ACh)通过与胆碱能受体的结合而在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中发挥其神经递质的功能。根据毒蕈碱和烟碱的促效活性，哺乳动物CNS含有二种主要类型的ACh受体：分别为蕈毒(mAChR)和烟碱(nAChR)受体。烟碱乙酰胆碱受体为由五个亚单元组成的配体闸控离子通道(Purves et al.Neuroscience 4th ed.(2008)122-126)。烟碱受体的亚单元属于多基因家族且根据它们的胺基酸序列分成二组；一组含有α亚单元，另一组含有β亚单元。不同亚单元组合的五聚体组合体导致大量具有各种药理学性质的受体亚单元。最广泛表达的亚型的组合体包括肌型((α1)2β1δε)、神经节型((α3)2(β4)3)和CNS型(α4)2(β2)3或(α7)5)nAChR亚型(Le Novère N et al.Journal of Molecular Evolution 40(1995)155-172)。α7亚单元已显示当单独表达时，形成功能性受体，并因此推测形成同源寡聚物(homooligomeric)五聚体。
nAChR离子通道的活化主要由配体结合在已知激动剂的结合位置来控制，但也受负向或正向异位调节剂(positive allosteric modulator)(NAM和PAM)的调节。nAChR的异位过渡态模式至少涉及静止状态、活化状态和“脱敏”封闭通道状态、受体变得对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体可稳定它们优先结合的受体的构形状态。例如，激动剂ACh和(-)-烟碱分别稳定活化和脱敏状态。烟碱受体的活性的改变与许多疾病有关。烟碱受体的减少已被假设可媒介疾病中所见的认知缺陷，诸如阿尔茨海默病和精神分裂症。来自烟草的烟碱的作用也是由烟碱受体媒介，并且因为烟碱的作用是稳定在脱敏状态下的受体，所以烟碱受体的活性增加可能会降低吸烟的欲望。
然而，以作用于与ACh相同的位置的烟碱受体激动剂治疗是有问题的，因为ACh不仅活化，而且也通过过程阻断受体活性，其包括脱敏和非竞争性阻断。此外，长时间的活化似乎会诱发持久的去活。因此，可预期ACh的激动剂在长期施用(chronic administration)后失去效用。
而α7nAChR的特征在于其相较于其他亚型的快速活化动力学及对Ca2+的高渗透性(Delbono et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.280(1997)428-438)，其也呈现暴露于在正构(orthosteric)位置的激动剂后的快速脱敏(Castro et al.Neurosci.Lett.164(1993)137-140；Couturier et al.Neuron 5(1990)847-856)。尽管近年来已进行经开发各种α7-选择性激动剂和部分激动剂，但由于激动剂活化之后的此受体阻断(脱敏)，它们临床疗效被证明是次优的。此问题可通过用PAM治疗，增强由内源激动剂媒介的α7nAChR活化而克服。在各种临床前模式中已证明α7nAChRs的正调节具有认知效益(Thomsen et al.Curr PharmDes 16(2010)323-343；Lendvai et al.Brain Res Bull 93(2013)86-96)。
本发明的化合物可用于治疗由α7nAChR的正向异位调节媒介或与其相关的疾病和病况，包括但不限于精神病症，例如精神分裂症(Deutsch SI et al.Schizophr Res 148(2013)138-144)、精神分裂症样障碍(Rowe AR et al.J Psychopharmacol 29(2015)197-211)、情感性分裂症(Martin LF et al.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 144B(2007)611-614)、妄想症(Carson R et al.Neuromolecular Med 10(2008)377-384)、短时精神障碍、一般医学病症诱发的精神病症、物质诱发的精神病症或未另外指明的精神病症)、认知损伤(包括例如治疗认知功能损伤，以及由于中风引起的认知损伤)、阿尔茨海默病(Lewis AS et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 75(2017)45-53、亨廷顿病(Foucault-Fruchard L et al.Neural Regen Res 13(2018)737-741)、匹克症(Fehér A et al.Dement Geriatr Cogn Disord 28(2009)56-62)、与HIV相关痴呆症(Capó-Vélez CM et al.Sci Rep 8(2018)1829)、额颞叶痴呆症(Minami SS et al.BiochemPharmacol 97(2015)454-462)、路易氏体痴呆症(Perry EK et al.Neuroscience 64(1995)385-395)、血管型痴呆症(Putignano S et al.Clin Interv Aging 7(2012)113-118)、脑血管疾病(Si ML和Lee TJF Circ Res 91(2002)62-69)或其他痴呆症状态、及与其他退化型疾病(肌肉萎缩性侧索硬化症)相关的痴呆症(Kawamata et al.Ther AdvChronic Dis 2(2011)197-208)、等等)、其他可引起认知衰退的急性或亚急性病况诸如精神错乱(Sfera A et al.Front Med 2(2015)56)、外伤性脑损伤(Shin SS et al.NeuralRegen Res 10(2015)1552-1554)、老年痴呆症(Whitehouse PJ et et al.Science 215(1982)1237-1239)、轻度认知损伤(Ikonomovic MD et al.Arch Neurol 66(2009)646-651)、唐氏综合征(Deutsch SI et al.Clin Neuropharmacol 26(2003)277-283)、抑郁和与其他疾病相关的认知缺陷)及运动障碍(Parameswaran N et al.Soc Neurosci Abstr(2007)(诸如帕金森氏病症(Quik M et al.Biochem Pharmacol 97(2015)399-407)、以及精神抑制剂诱发的帕金森病、或迟发性运动障碍(Terry AV和Gearhart DA Eur JPharmacol 571(2007)29-32)、抑郁和情感障碍，包括抑郁障碍和发作(Philip NS etal.Psychopharmacology 212(2010)1-12)、双相障碍(Leonard S和Freedman R.BiolPsychiatry 60(2006)115-122)、循环型情感障碍(Ancín I et al.J Affect Disord 133(2011)340-345)和未另外指明的双相障碍、其他情感障碍(Shytle RD et al.Depression和Anxiety 16(2002)89-92)、物质诱发的情感障碍和未另外指明的情感障碍、焦虑症(Picciotto MR et al.Neuropharmacology 96(2015)235-243)、惊恐障碍和惊恐发作(Zvolensky MJ et al.Clin Psychol Rev 25(2005)761-789)、强迫症(Tizabi Y etal.Biol Psychiatry 51(2002)164-171)、创伤后应激障碍(Sun R et al.Neuroscience344(2017)243-254)、急性应激障碍(Mineur YS et al.Neuropsychopharmacology 41(2015)1579-1587)、广泛性焦虑症(Cocores JA Prim Care Companion J ClinPsychiatry 10(2008)253-254)、一般医学病症诱发的焦虑症、物质诱发的焦虑症、恐惧症和未另外指明的焦虑症)、与物质相关障碍例如物质使用或物质诱发的病症，例如酒精-(deFiebre NC和de Fiebre CM Alcohol 31(2003)149-153；Diaper AM et al.Br J ClinPharmacol 77(2014)302-314)、烟碱-(Leslie FM et al.Mol Pharmacol 83(2013)753-758)、安非他命-(Pubill D et al.Pharmaceuticals 4(2011)822-847)、苯环己哌啶-(Thomsen MS et al.Neuropharmacology56(2009)1001-1009)、阿片样物质-(Zhang W,IntJ Clin Exp Med 8(2015)1871-1879)、大麻-(Solinas M et al.J Neurosci 27(2007)5615-5620)、古柯碱-(Francis MM et al.Mol Pharmacol 60(2001)71-79)、咖啡因-、迷幻剂-、吸入剂-、镇静剂-、安眠药-、抗焦虑药-、多物质-或其他物质-相关疾病；睡眠障碍(McNamara JP et al.Psychol Health Med 19(2014)410-419)诸如嗜眠发作(Krahn etal J Clin Sleep Med 5(2009)390)、睡眠障碍、原发性嗜睡症、与呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍和未另外指明的睡眠障碍；异睡症、睡眠惊恐障碍、梦游症和未另外指明的异睡症(parasomnia)；与另一种精神障碍相关的睡眠障碍(包括另一种精神障碍相关的失眠症和另一种精神障碍相关的嗜眠发作)、一般医学病症诱发的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍；代谢和饮食障碍(Somm E Arch Immunol Ther Exp62(2014)62：87-101)，诸如神经性厌食症(Cuesto G et al.J Neurogenet31(2017)266-287)、神经性贪食症、肥胖症(Lakhan SE和Kirchgessner A J Transl Med 9(2011)129-139)、强迫性饮食障碍、暴食症和未另外指明的饮食障碍；糖尿病(Marrero MB et al.J Pharmacol Exp Ther332(2010)173-180)、溃疡性结肠炎(Salaga et al.JPET 356(2016)157-169)、克隆病(Bencherif Met al.Cell Mol Life Sci 68(2011)931-949)、肠易激综合征(Keszthelyi D etal.Neurogastroenterol Motil 21(2009)1239-1249)、自闭症谱系障碍(Deutsch etal.Clin Neuropharmacol 33(2010)114-120)，包括孤独性障碍、阿斯伯格症、雷特氏症、儿童期崩解症和未另外指明的广泛性发展障碍；注意力缺陷过动症(Wilens TE和Decker MWBiochem Pharmacol 74(2007)1212-1223)、破坏性行为障碍、对立违抗障碍和未另外指明的破坏性行为障碍；及抽动障碍诸如妥瑞症(Gotti C和Clementi F Prog Neurobiol 74(2004)363-396)、人格障碍(Kamens HM et al.Behav Genet 46(2016)693-704)；性功能障碍诸如性欲障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍、性疼痛障碍、未另外指明的性功能障碍)、性倒错、性别认同障碍、不孕症(Bray C et al.Biol Reprod 73(2005)807-814)、经前综合征(Gündisch D和Eibl C Expert Opin Ther Pat 21(2011)1867-1896)、和未另外指明的性功能障碍、呼吸系统的病症如咳嗽(Canning BJ Am J Respir Crit Care Med 195(2017)A4498)、哮喘(Santana FPR et al.Eur Respir J 48(2016)PA5066)、慢性阻塞性肺脏疾病(Maouche K et al.Proc Natl Acad Sci USA 110(2013)4099-4104)、肺部炎症(Enioutina EY et al.PLoS One 10(2015)e0121128)、心血管系统的病症诸如心脏衰竭(Mai XK et al.J Immunol 200(2018)108.11)、心律不整(Mazloom R et al.PLoS One 8(2013)e82251)、和高血压(Chen JK et al.BMC Cardiovasc Disord 12(2012)38)。
本发明的化合物也可用于治疗炎症、炎性和神经性疼痛(Alsharari SD etal.Biochem Pharmacol 86(2013)1201-1207)、类风湿性关节炎(van Maanen MA etal.Arthritis&Rheumatism 60(2009)1272-1281)、骨关节炎(Lee SE Neurosci Lett 548(2013)291-295)、过敏(Yamamoto T et al.PLoS One 9(2014)e85888)、结节病(NicotineTreatment for Pulmonary Sarcoidosis：A Clinical Trial Pilot Study ElliottCrouser MD,Principal Investigator,Ohio State University ClinicalTrials.govIdentifier：NCT02265874)、牛皮癣(Westman M et al.Scand J Immunol 70(2009)136-140)、共济失调(Taslim N et al.Behav Brain Res 217(2011)282-292)、肌张力障碍(Zimmerman CN et al.Front Syst Neurosci 11(2017)43)、全身性红斑狼疮(Fairley AS和Mathis KW Physiol Rep 5(2017)e13213)、躁狂症(Janowsky DS et al.Lancet 2(1972)632-635)、不宁腿综合征(Buchfuhrer MJ Neurotherapeutics 9(2012)776-790)、进行性核上麻痹(Warren NM et al.Brain 128(2005)239-245)、癫痫(Bertrand DEpilepsy Curr 2(2002)191-193)、肌阵挛(Leppik IE Epilepsia 44(2003)2-6)、偏头痛(Liu Q et al.J Pain Res 11(2018)1129-1140)、健忘症(Bali Zs K et al.Front CellNeurosci 11(2017)271)、慢性疲劳综合征(Shan ZY et al.J Magn Reson Imaging 44(2016)1301-1311)、猝倒症(Ebben MR和Krieger AC J Clin Sleep Med 8(2012)195-196)、脑缺血(Han Z et al.J Neurochem131(2014)498-508)、多发性硬化症(Di Bari Met al.Cent Nerv Syst Agents Med Chem 17(2017)109-115)、脑脊髓炎(Hao J etal.Exp Neurol 227(2011)：110-119)、时差(Shi M et al.eLife 3(2014)e01473)、脑淀粉样血管病(Clifford PM et al.Brain Res 1234(2008)158-171)、败血症(Ren C etal.Int J Biol Sci 14(2018)748-759)，且通常，可用于治疗与α7nAChR的正向异位调节相关的所有类型的疾病和病症。
此外，这些化合物也可与包括但不限于下列的其他治疗剂组合：乙酰胆碱酯酶抑制剂(诸如加兰他敏(galantamine)、利斯的明(rivastigmine)、多奈派齐(donepezil)、他克林(tacrine)、吩色兰(phenserine)、拉多替吉(ladostigil)和ABT-089)；NMDA受体激动剂或拮抗剂(诸如美金刚胺(memantine)、奈拉美生(neramexane)、EVT101和AZD4282)；抗类淀粉蛋白抗体，包括抗类淀粉蛋白人源化单株抗体(诸如巴匹珠单抗(bapineuzumab)、ACCOOl、CAD 106、AZD3102、H12A11V1)；β-(诸如维罗斯他(verubecestat)、和AZD3293)或γ-分泌酶抑制剂(诸如LY450139和TAK 070)或调节剂；tau磷酸化抑制剂；ApoE4构形调节剂；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂(诸如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、406381和644784)；LRRK2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID(诸如伊布洛芬(ibuprofen))；维生素E；甘氨酸运输抑制剂；甘氨酸位置拮抗剂(诸如拉科酰胺(lacosamide))；LXRβ激动剂；雄性激素受体调节剂；Aβ寡聚物形成的阻断剂；NR2B拮抗剂、抗发炎化合物(诸如(R)-氟比洛芬(flurbiprofen)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、ND-1251、VP-025、HT-0712、和EHT-202)；PPARγ激动剂(诸如匹格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))；CB-1受体拮抗剂或逆激动剂(诸如AVE1625)；CB-2激动剂(诸如842166和SAB378)；VR-1拮抗剂(诸如AMG517、705498、782443、PAC20030、VI 14380和A425619)；缓激肽Bl受体拮抗剂(诸如SSR240612和NVPSAA164)；钠通道阻断剂和拮抗剂(诸如VX409和SPI860)；NOS抑制剂(诸如SD6010和274150)；抗生素；生长激素促泌素(诸如伊布莫仑(ibutamoren)、伊布莫仑甲磺酸盐(ibutamoren mesylate)、和卡莫瑞林(capromorelin))；钾通道开放剂；AMPA激动剂或AMPA调节剂(诸如CX-717、LY451395、LY404187和S-18986)；GSK3抑制剂(诸如AZD1080、SAR502250和CEP16805)；神经元烟碱激动剂；MARK配体；M1或M4 mAChR激动剂或PAM；mGluR2拮抗剂或NAM或PAM；mGluR5拮抗剂(诸如AZD9272)；α-肾上腺素能激动剂；ADAM-10配体；镇定剂、安眠药、抗焦虑剂、抗精神病药、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、轻镇静剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素剂；食欲激素拮抗剂和激动剂；前动力蛋白(prokineticin)激动剂和拮抗剂；T型钙通道拮抗剂；三唑并吡啶苯并二氮平、巴比妥酸盐；5-HT1A拮抗剂(诸如列可左坦(lecozotan))；5-HT2拮抗剂；5-HT4激动剂(诸如PRX-03140)；5-HT6拮抗剂(诸如GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利罗登(xaliproden))；组织胺H3受体拮抗剂和逆激动剂(诸如S38093、ABT-834、ABT 829、GSK 189254和CEP16795)；PDE4抑制剂(诸如HT0712)；PDE9抑制剂(诸如BI40936)；PDE10抑制剂；HDAC抑制剂；KCNQ拮抗剂；GABAA逆激动剂；GABA信号增强剂；GABA激动剂、GABAA受体α5亚单元NAM或PAM、抗精神病药；MAO-B抑制剂；多巴胺转运抑制剂；降肾上腺素转运抑制剂；D2激动剂和部分激动剂；抗胆碱剂(诸如比哌立登(biperiden))；COMT抑制剂(诸如恩他卡朋(entacapone))；A2a腺苷受体拮抗剂；胆碱能激动剂；来自精神抑制剂的吩噻嗪、噻吨(thioxanthene)(诸如氯普噻吨(chlorprothixene)和替沃噻吨(thiothixene))、杂环二苯并氮平(诸如氯氮平(clozapine))、丁酰苯(诸如氟派醇(haloperidol))、二苯基丁基哌啶(诸如匹莫齐特(pimozide))和吲哚酮(诸如吗啉吲酮(molindolone))的类别的化合物；洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)和利培酮(risperidone)；左旋多巴；钙通道阻断剂(诸如齐考诺肽(ziconotide)和NMED160)；MMP抑制剂；血栓溶解剂；阿片样物质止痛剂(诸如可待因、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡、羟考酮(oxycodone)、氧化吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、丙氧芬(propoxyphene)；普拉克索(pramipexole)；罗匹尼罗(ropinirole)；嗜中性细胞抑制因子；SSRI或SSNRI；三环抗抑郁药；降肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸；加巴喷丁(gabapentin)；普瑞巴林(pregabaline)；利扎曲坦(rizatriptan)；佐米曲坦(zolmitriptan)；那拉曲坦(naratriptan)、和舒马曲坦(sumatriptan)或影响增加效力、安全性、方便性、或减少本发明化合物的不良副作用或毒性的受体或酶的其他药物。
α7烟碱乙酰胆碱受体的已知正向异位调节剂包括2-苯胺-4-芳基噻唑衍生物(WO2007/031440 A2，JANSSEN PHARMACEUTICA NV)、酰胺衍生物(WO 2009/100294 A2，ABBOTLAB.)、三取代的1,2,4-三唑(WO 2009/115547 A1，JANSSEN PHARMACEUTICA NV)、吲哚衍生物(WO 2009/127678 A1，GLAXO GROUP LTD.)和WO 2009/127679 A1，GLAXO GROUP LTD.)、四唑取代的芳基酰胺衍生物(WO 2009/043780 A1，HOFFMANN LA ROCHE)、环丙基芳基酰胺衍生物(WO 2009/043784 A1，HOFFMANN LA ROCHE)、经三取代的吡唑(WO 2009/135944 A1，JANSSEN PHARMACEUTICA NV)、吡咯衍生物(WO 2014/141091 A1，LUPIN LTD)、环丙基苯衍生物(WO 2017/165256 A1，MERCK SHARP&DOHME CORP.)、和经取代的双环杂芳基衍生物(WO2018/085171 A1，MERCK SHARP&DOHME CORP.)。
本发明涉及一种呈现α7烟碱乙酰胆碱受体的正向异位调节的化合物的新类别。
附图的简单说明
本发明的一示例性实施方案以举例的方式图示于附图中，其中相同的参考编号表示相同或相似的元素且其中：
图1说明化合物实施例1的位置识别试验的结果。描述用在Y形迷宫的新颖[N]对熟悉[O]臂的探索时间)。Scop：莨菪碱(1mg/kg，ip.)。+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001。
图2说明化合物实施例21的位置识别试验的结果。描述用在Y形迷宫的新颖[N]对熟悉[O]臂的探索时间)。Scop：莨菪碱(1mg/kg，ip.)。+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001。
图3说明化合物实施例29的位置识别试验的结果。描述用在Y形迷宫的新颖[N]对熟悉[O]臂的探索时间)。Scop：莨菪碱(1mg/kg，ip.)。+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001。
图4说明化合物实施例33的位置识别试验的结果。描述用在Y形迷宫的新颖[N]对熟悉[O]臂的探索时间)。Scop：莨菪碱(1mg/kg，ip.)。+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001。
图5说明化合物实施例37的位置识别试验的结果。描述用在Y形迷宫的新颖[N]对熟悉[O]臂的探索时间)。Scop：莨菪碱(1mg/kg，ip.)。+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001。
图6说明化合物实施例86的位置识别试验的结果。描述用在Y形迷宫的新颖[N]对熟悉[O]臂的探索时间)。Scop：莨菪碱(1mg/kg，ip.)。+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001。
图7说明化合物实施例89的位置识别试验的结果。描述用在Y形迷宫的新颖[N]对熟悉[O]臂的探索时间)。Scop：莨菪碱(1mg/kg，ip.)。+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0002893564970000101
其中
A为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基取代；
B为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、CN、C(O)C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基取代；
R1为C1-6烷基、C1-6烯基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C4-6杂环基；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
在另一方面中，本发明提供一种如上述所定义的式(I)化合物，用于治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病。
在另一方面中，本发明提供一种如上述所定义的式(I)化合物的用途，其用于制备治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的药物。
在另一方面中，本发明提供一种治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的方法，其包含将有效量的至少一种如上述所定义的式(I)化合物施用于需要该治疗或预防的哺乳动物。
在另一方面中，如上述所定义的式(I)化合物可与用于治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的其他化合物组合施用。
在另一方面中，本发明提供一种制造式(I)化合物的方法。
发明的详细说明
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0002893564970000111
其中
A为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基取代；
B为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、CN、C(O)C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基取代；
R1为C1-6烷基、C1-6烯基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C4-6杂环基；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
术语“饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基”单独或与其他基团组合是指包含3至10个碳环原子的单价单环或双环的稠合或桥接饱和单-或双-不饱和、或芳族环系统。饱和碳环包括包含3至10个碳环原子的单价单环或双环的稠合或桥接饱和碳环基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基等等。不饱和碳环包括包含4至10个碳环原子的单价单环或双环的稠合或桥接单-或双-不饱和碳环基团。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基等等。芳族碳环包括包含6至10个碳环原子的单价单环或双环芳族碳环基团。实例包括苯基和萘基。
术语“饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基”单独或与其他基团组合是指包含3至12个环原子的单价单环或双环的稠合或桥接饱和单-或双-不饱和、或芳族环系统，具有至少一个包含一、二、或三或四个选自氮、氧或硫(优选氮和氧)的环杂原子的环。饱和杂环包括包含3至12个环原子的单价单环或双环的稠合或桥接饱和杂环基团，具有至少一个包含一、二、或三或四个选自氮、氧或硫(优选氮和氧)的环杂原子的环。实例包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、异噁唑烷基(izoxasolidinyl)、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、氮杂金刚烷基。不饱和杂环包括包含5至12个环原子的单价单环或双环的稠合或桥接单-、或双-不饱和杂环基团，具有至少一个包含一、二、或三或四个选自氮、氧或硫(优选氮和氧)的环杂原子的环。实例包括吡咯啉基、吡唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基。芳族杂环包括包含5至12个环原子的的单价单环或双环芳族杂环基，具有至少一个包含一、二、或三或四个选自氮、氧或硫(优选氮和氧)的环杂原子的环。实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、硫苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基。
术语“卤代”或“卤素”，如本文所用，原样或作为另一基团的一部分，是指氟、氯、溴或碘。
术语“C1-6烷基”，如本文所用，原样或作为另一基团的一部分，是指具有一、二、三、四、五或六个碳原子的支链或直链饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、和叔丁基。
术语“卤代C1-6烷基”，如本文所用，是指通过如上述所定义的“C1-6烷基”基团键结至母分子部分的至少一种如上述所定义的卤素。当存在几个卤素时，卤素可为相同或不同且卤素可连接至不同的碳原子，或者几个卤素可连接至相同的碳原子。卤代C1-6烷基基团包括但不限于二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基和2-氯乙基。
术语“C1-6烷氧基”，如本文所用是指通过氧原子键结至母分子部分的如上述所定义的C1-6烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“卤代C1-6烷氧基”，如本文所用是指通过如上述所定义的“C1-6烷氧基”基团键结至母分子部分的至少一种如上述所定义的卤素。当存在几个卤素时，卤素可为相同或不同且卤素可连接至不同的碳原子，或者几个卤素可连接至相同的碳原子。卤代C1-6烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基。
术语“C1-6烯基”，如本文所用，是指具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp双键)的2至6个碳原子的直链或支链单价烃基，其中烯基基团包括具有“顺”和“反”位向，或者“E”和“Z”位向。实例包括但不限于乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、等等。
术语“C3-8环烷基”，如本文所用，原样或作为另一基团的一部分，是指环丙基、环丁基或环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
术语“C3-8环烷基C1-6烷基”，如本文所用，是指通过如上述所定义的“C1-6烷基”基团键结至母分子部分的如上述所定义的C3-8环烷基基团，包括但不限于环丙基甲基和环丁基甲基。
术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”，如本文所用是指通过如上述所定义的“C1-6烷基”基团键结至母分子部分的如上述所定义的C1-6烷氧基基团，包括但不限于-C2H5-O-CH3、-CH3-O-C2H5、-CH3-O-CH3、-C2H5-O-C2H5、-C3H7-O-CH3、-CH3-O-C3H7、-C3H7-O-C2H5、-C2H5-O-C3H7。
术语“C4-6杂环基”，如本文所用是指任选地被取代的部分，其由形成1至2个环的4-6个原子组成，合并有1、2或3或4个选自氮、氧或硫的杂原子。杂环基部分的实例包括但不限于任选经取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂卓基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基。
术语“药学上可接受的”描述可用于制备药物组合物的成分通常为安全无毒的且不是生物学上也不是其他方面不合适的，并包括它们兽医用途以及人类医药用途可以接受的那些。
术语“水合物”表示水和溶质之间的非共价组合。
术语“溶剂合物”表示溶剂和溶质之间的非共价组合。溶剂包括但不限于乙醇、2-丙醇、乙腈和四氢呋喃。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能但不一定发生，且该说明包括事件或状况发生的情况以及事件或状况不发生的情况。
“任选地经取代”表示未经取代或经一个或多个如本文所述的取代基取代。在此，“一个或多个”表示从一个到最高可能的取代数，即，从取代一个氢到取代所有的氢。给定原子上的一个、二个或三个取代基是优选的。
疾病状态的“治疗(Treating或treatment)”包括：
a)预防疾病状态，即在可能暴露于或易患疾病状态，但尚未经历或显示疾病状态的症状的受试者中不会发生导致疾病状态的临床症状，
b)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发生，或
c)缓解疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状的暂时或永久性消退。
术语“药学上可接受的盐”是指已知酸加成盐或碱加成盐，其保留式(I)化合物的生物效力和性质且可与适当无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(诸如但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸和过氯酸)以及衍生自各种有机酸(诸如但不限于乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯基乙酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、油酸、双羟萘酸、棕榈酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸、富马酸)等等的盐。碱加成盐的实例为衍生自铵-、钾-、钠-和季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵。
术语“前体药”是指根据本发明的式(I)化合物的衍生物，本身没有治疗效果但含有这些在活体内化学或代谢降解(生物转化)后成为担当治疗效果的“生物学活性代谢物”的基团。与本发明的式(I)化合物相关的这些分解基团，特别是适用于前药的基团，为本领域已知的且也可应用于本发明的化合物(Rautio et al.,Nature Reviews-DrugDiscovery 2008,7：255-270)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
A为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮、氧和硫的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基取代；
B为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮、氧和硫的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、CN、C(O)1-3烷基或卤代C1-3烷氧基取代；
R1为C1-4烷基、C1-3烯基、卤代C1-3烷基、C3-5环烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、或C4-6杂环基；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
A为饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮和氧的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷基取代；
B为饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮和氧的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、CN、C(O)C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基取代；
R1为C1-6烷基、C1-6烯基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C4-6杂环基。
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
A为饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮和氧的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷基取代；
B为饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮和氧的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、CN、C(O)C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基取代；
R1为C1-4烷基、C1-3烯基、卤代C1-3烷基、C3-5环烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、或C4-6杂环基；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，
A为环戊烯基、环己基、苯基、环庚基、双环[3.1.0]己基或吲唑基、任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷基取代；
B为苯基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、或吡唑并[1,5-a]吡啶基，任选地被一个或多个卤素原子或卤素原子等、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、CN、C(O)C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基取代；
R1为CH3、C2H5、nPr、iPr、nBu、secBu、烯丙基、-CH2-CF3、-CH2-cBu、-CH2-cPr、-C2H5-O-CH3、或四氢呋喃基；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
在一个实施方案中，本发明涉及选自下列群组的式(I)化合物：
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙基-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙基-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-乙基-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-2-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-N-(6-氟吡嗪-2-基)-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-[(2R)-丁-2-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-5-(4,4-二氟环己基)-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的如上述所定义的式(I)化合物。
在另一方面中，本发明提供一种如上述所定义的式(I)化合物的用途，其用于制备治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的药物。
在另一方面中，本发明提供一种治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的方法，其包含将有效量的至少一种如上述所定义的式(I)化合物施用于需要该治疗或预防的哺乳动物。
在一个实施方案中，与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病选自下列群组：精神病症(包括但不限于精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、一般医学病症诱发的精神病症、物质诱发的精神病症或未另外指明的精神病症)、认知损伤(包括但不限于由于中风引起的认知损伤)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、匹克症、与HIV相关痴呆症、额颞叶痴呆症、路易氏体痴呆症、血管型痴呆症、脑血管疾病或其他痴呆症状态及与其他退化型疾病(包括但不限于肌肉萎缩性侧索硬化症)相关的痴呆症、其他可引起认知衰退的急性或亚急性病况(包括但不限于精神错乱、外伤性脑损伤、老年痴呆症、轻度认知损伤、唐氏综合征、抑郁和与其他疾病相关的认知缺陷)、及运动障碍(包括但不限于帕金森氏病症、精神抑制剂诱发的帕金森病、或迟发性运动障碍)、抑郁和情感障碍(包括但不限于抑郁障碍和发作、双相障碍、循环型情感障碍和未另外指明的双相障碍、其他情感障碍、物质诱发的情感障碍和未另外指明的情感障碍；焦虑症、惊恐障碍和惊恐发作、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、一般医学病症诱发的焦虑症、物质诱发的焦虑症、恐惧症和未另外指明的焦虑症)；与物质相关障碍(包括但不限于物质使用或物质诱发的病症，包括但不限于酒精-、烟碱-、安非他命-、苯环己哌啶-、阿片样物质-、大麻-、古柯碱-、咖啡因-、迷幻剂-、吸入剂-、镇静剂-、安眠药-、抗焦虑药-、多物质-或其他物质-相关疾病)；睡眠障碍(包括但不限于嗜眠发作、睡眠障碍、原发性嗜睡症、与呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍和未另外指明的睡眠障碍；异睡症、睡眠惊恐障碍、梦游症和未另外指明的异睡症(parasomnia)；与另一种精神障碍相关的睡眠障碍、一般医学病症诱发的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍；代谢和饮食障碍(包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、强迫性饮食障碍、暴食症和未另外指明的饮食障碍)；糖尿病、溃疡性结肠炎、克隆病、肠易激综合征；自闭症谱系障碍(包括但不限于孤独性障碍、阿斯伯格症、雷特氏症、儿童期崩解症和未另外指明的广泛性发展障碍)；注意力缺陷过动症、破坏性行为障碍、对立违抗障碍和未另外指明的破坏性行为障碍；及抽动障碍(包括但不限于妥瑞症)；人格障碍；性功能障碍(诸如性欲障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍、性疼痛障碍、未另外指明的性功能障碍)、性倒错、性别认同障碍、不孕症、经前综合征和未另外指明的性功能障碍、呼吸系统的病症(如咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺脏疾病、肺部炎症)、心血管系统的病症(诸如心脏衰竭、心律不整、高血压)；炎症、炎性和神经性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏症、结节病、牛皮癣、共济失调、肌张力障碍、全身性红斑狼疮、躁狂症、不宁腿综合征、进行性核上麻痹、癫痫、肌阵挛、偏头痛、健忘症、慢性疲劳综合征、猝倒症、脑缺血、多发性硬化症、脑脊髓炎、时差、脑淀粉样血管病和败血症。
在一个实施方案中，与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病选自下列群组：认知损伤、精神分裂症和自闭症。
本发明进一步关于组合治疗，其中本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物或调配物是与另一种治疗剂或治疗剂等一起施用，用于治疗前示一种或多种病况。该等治疗剂可选自：乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体激动剂或拮抗剂、抗类淀粉蛋白抗体(包括抗类淀粉蛋白人源化单株抗体)、β-或γ-分泌酶抑制剂或调节剂、tau磷酸化抑制剂、ApoE4构形调节剂、p25/CDK5抑制剂、NK1/NK3受体拮抗剂、COX-2抑制剂、LRRK2抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID、维生素E、甘氨酸运输抑制剂、甘氨酸位置拮抗剂、LXRβ激动剂、雄性激素受体调节剂、Aβ寡聚物形成的阻断剂、NR2B拮抗剂、抗发炎化合物、PPARγ激动剂、CB-1受体拮抗剂或逆激动剂、CB-2激动剂、VR-1拮抗剂、缓激肽Bl受体拮抗剂、钠通道阻断剂和拮抗剂、NOS抑制剂、抗生素、生长激素促泌素、钾通道开放剂、AMPA激动剂或AMPA调节剂、GSK3抑制剂、神经元烟碱激动剂、MARK配体、M1或M4 mAChR激动剂或PAM、mGluR2拮抗剂或NAM或PAM、mGluR5拮抗剂、α-肾上腺素能激动剂、ADAM-10配体、镇定剂、安眠药、抗焦虑剂、抗精神病药、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、轻镇静剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素剂、食欲激素拮抗剂和激动剂、前动力蛋白(prokineticin)激动剂和拮抗剂、T型钙通道拮抗剂、三唑并吡啶苯并二氮呯、巴比妥酸盐、5-HT1A拮抗剂、5-HT2拮抗剂、5-HT4激动剂、5-HT6受体拮抗剂、组织胺H3受体拮抗剂和逆激动剂、PDE4抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂、HDAC抑制剂、KCNQ拮抗剂、GABAA逆激动剂、GABA信号增强剂、GABA激动剂、GABAA受体α5亚单元NAM或PAM、抗精神病药、MAO-B抑制剂、多巴胺转运抑制剂、降肾上腺素转运抑制剂、D2激动剂和部分激动剂、抗胆碱剂、COMT抑制剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、精神抑制剂、洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)和利培酮(risperidone)、左旋多巴、钙通道阻断剂、MMP抑制剂、血栓溶解剂、阿片样物质止痛剂、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、嗜中性细胞抑制因子、SSRI或SSNRI、三环抗抑郁药、降肾上腺素调节剂、锂、丙戊酸、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabaline)、利扎曲坦(rizatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、和舒马曲坦(sumatriptan)。
在一个实施方案中，治疗剂选自下列群组：乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂、抗精神病药、GABAA受体α5亚单元NAM或PAM、组织胺H3受体拮抗剂、5-HT6受体拮抗剂、M1或M4 mAChR激动剂或PAM、mGluR2拮抗剂或NAM或PAM、和左旋多巴。
在另一方面中，本发明提供一种根据下列路径制造式(I)化合物的方法：
在整个说明书中，通式是以罗马数字(I)、(II)、(III)、等等表示。
Figure BDA0002893564970000221
路径A)
Figure BDA0002893564970000222
路径B)
Figure BDA0002893564970000231
使式(IIa)的甲酸或式(IIb)的甲酸衍生物-其中A的含义为如上对于式(I)化合物所述-与甲基锂反应，或使式(IIc)化合物-其中A的含义为芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷基中的一个或多个取代-与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡反应，
或使式(IId)化合物与乙酰氯反应-其中A的含义为芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、或卤素中的一个或多个取代-获得式(III)的酮衍生物
Figure BDA0002893564970000232
-其中A的含义为如上对于式(I)所述-及
使式(III)化合物与草酸二乙酯反应以提供式(IV)的2,4-二氧代酯衍生物
Figure BDA0002893564970000233
-其中A的含义为如上对于式(I)所述-其与磺酰胺反应，接着所得式(V)的1,1-二氧代-1,3-噻二嗪羧酸酯衍生物
Figure BDA0002893564970000241
-其中A的含义为如上对于式(I)所述-可以不同方式转换为所需的式(I)的终产物：
路径A)将式(V)化合物烷基化，以提供式(VI)的N-烷基噻二嗪衍生物
Figure BDA0002893564970000242
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-将其水解，导致式(VII)的羧酸衍生物
Figure BDA0002893564970000243
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-其与适当胺(B-NH2)偶合-其中B的含义为如上对于式(I)所述-以提供所需的式(I)酰胺
或
路径B)将式(V)的酯衍生物水解，以提供式(VIII)的羧酸衍生物
Figure BDA0002893564970000244
-其中A的含义为如上对于式(I)所述-接着以一步骤将其N,O-二烷基化，产生对应式(X)的酯化合物，
Figure BDA0002893564970000251
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-将其水解成式(VII)的衍生物
Figure BDA0002893564970000252
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-然后与适当的胺(B-NH2)反应，导致式(I)的目标酰胺衍生物，
或式(X)化合物通过与适当胺(B-NH2)反应直接转化为式(I)的酰胺衍生物。
式(III)的酮衍生物可购买或以以下方式合成：
i式(IIa)的甲酸衍生物与甲基锂的反应优选在适当溶剂(例如，乙醚)中进行。反应优选在-15℃下进行。必要反应时间为2-4小时。以薄层层析法追踪反应。优选通过添加饱和氯化铵溶液将反应混合物淬灭。通过用适当有机溶剂(例如，乙醚)萃取将产物分离。
ii式(IIb)Weinreb酰胺与甲基锂的反应优选在适当溶剂(例如，乙醚)中进行。反应优选在-78℃下进行。必要反应时间为2-4小时。以薄层层析法追踪反应。优选通过添加氯化氢水溶液将反应混合物淬灭。通过用适当有机溶剂(例如，乙醚)萃取将产物分离。
iii式(IIc)的对应卤化物与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的反应在适当钯触媒(例如，四(三苯膦)钯(0)和碱(优选磷酸三钾)存在下在适当溶剂(例如，甲苯或N-甲基-2-吡咯烷酮)中。反应优选在80-90℃下进行。必要反应时间为6-7小时。以薄层层析法追踪反应。将反应混合物用水稀释并用适当有机溶剂(例如，乙酸乙酯)萃取。在室温下通过剧烈搅拌30分钟将有机相用1M盐酸溶液处理。通过添加25％氨水溶液将混合物的pH调整至7-8并用适当有机溶剂(例如，乙酸乙酯)萃取及通过柱层析纯化。
iv在40℃下进行式(IId)的对应芳族化合物与乙酰氯在适当碱(优选氯化铝)存在下、在适当溶剂(优选二氯甲烷)中的Friedel-Crafts反应。必要反应时间为2小时。将反应溶液倒入3M HCl溶液中并用乙醚萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。
式(I)化合物的合成更详细地描述于下文：
步骤1
式(III)的乙酰基衍生物与草酸二乙酯至式(IV)的二氧代酯酯衍生物的Claisen缩合反应优选在强碱(优选乙醇钠)存在下在适当溶剂(例如，乙醇)中进行。反应优选在室温下进行。必要反应时间为6-15小时。以薄层层析法追踪反应。通过倒入稀盐酸水溶液(pH＝1-3)中将反应混合物淬灭，并通过过滤或通过用适当有机溶剂(例如，乙酸乙酯)萃取将产物分离。
步骤2
提供式(V)的1,1-二氧代-1,3-噻二嗪甲酸酯衍生物的式(IV)的二氧代酯与磺酰胺的环化在作为溶剂的以在乙醇中的盐酸饱和的无水乙醇存在下进行。反应优选在60-80℃下进行。必要反应时间为2-15小时。以薄层层析法追踪反应。通过过滤，或通过萃取分离产物。
式(V)的1,1-二氧代-1,3-噻二嗪甲酸酯衍生物可以不同的方式转换为所期望的式(I)的最终产物：
路径A)
式(V)的1,1-二氧代-1,3-噻二嗪甲酸酯衍生物的N-烷基化是以不同的方法进行：
步骤3
在65-80℃下使式(V)的噻二嗪衍生物与适当卤烷在适当溶剂(优选丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中在适当胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺)存在下反应。必要反应时间为2-24小时。将反应混合物用水稀释并用盐酸水溶液酸化。用适当有机溶剂(优选乙酸乙酯)萃取分离产物，及通过柱层析分离产物的异构物。通过NMR光谱法和质谱法测定产物的结构。
使式(V)的噻二嗪衍生物与仲醇在三苯膦和二偶氮二羧酸异丙酯存在下在适当溶剂(优选四氢呋喃)中在25-67℃下反应。必要反应时间为20-72小时。在真空中蒸发溶剂，并通过柱层析分离产物。
步骤4
式(VI)的N-烷基化酯的水解是在室温下在适当溶剂(例如，四氢呋喃，或优选乙醇)中用碱(例如，1-5M NaOH或LiOH溶液)进行。必要反应时间为1-3小时。用盐酸水溶液中和反应混合物。在真空中蒸发有机溶剂，将水性残余物酸化至pH＝1-2，并将产物通过过滤分离或用适当的有机溶剂(优选乙酸乙酯)萃取。
步骤5
使用适当偶合剂(诸如HATU(1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)或EDC(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺))在适当碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺)存在下、在适当溶剂(优选N,N-二甲基甲酰胺)中将式(VII)甲酸与对应胺偶合。反应优选在室温下进行。必要反应时间为6-48小时。将反应混合物通过蒸发溶剂，或倒入盐酸水溶液并用适当有机溶剂(优选乙酸乙酯)萃取进行后处理。通过柱层析分离产物。通过NMR光谱法和质谱法测定产物的结构。
式(VII)甲酸的酰胺化可如下所示经由对应羧酰氯进行：
使用催化量的N,N-二甲基甲酰胺在适当有机溶剂(优选二氯甲烷)中以草酰氯处理式(VII)甲酸。挥发成分蒸发后，将酰氯与对应胺在适当碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺或磷酸三钾)存在下在适当溶剂(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃)中反应。在25-80℃下进行反应。必要反应时间为3-16小时。通过蒸发溶剂，或倒入盐酸水溶液，并用适当有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取将反应混合物进行后处理。通过柱层析分离产物。通过NMR光谱法和质谱法测定产物的结构。
步骤6
在50-110℃下、在强碱(优选三乙铝)存在下、在适当溶剂(例如，1,2-二氯乙烷或甲苯)中进行式(VI)的N-烷基化酯与对应胺的反应。必要反应时间为6-48小时。将反应混合物与盐酸水溶液一起在25-40℃下剧烈搅拌。通过用适当有机溶剂(例如，乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取和后续柱层析分离产物。通过NMR光谱法和质谱法测定产物的结构。
路径B)
步骤7
在室温下在适当溶剂(例如，四氢呋喃优选乙醇)中用碱(例如，5M NaOH水溶液)进行式(V)的1,1-二氧代-1,3-噻二嗪甲酸酯衍生物的水解。必要反应时间为1-3小时。产物以二种不同的方式分离。
i)将反应混合物用盐酸水溶液中和，并在真空中蒸发至干，将以此方式获得的含有氯化钠的产物使用于下一步而无需进一步纯化。
ii)将反应混合物用盐酸水溶液中和。在真空中蒸发有机溶剂，将水性残余物酸化至pH＝1-2并通过过滤分离产物。
步骤8
在65-80℃下在适当溶剂(优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中、在适当胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺)或氢化钠存在下进行式(VIII)的1,1-二氧代-1,3-噻二嗪甲酸衍生物与适当一级卤烷或假卤烷(诸如溴丙烷、溴丁烷或2-溴乙基甲基醚)的N,O-二烷基化。必要反应时间为2-24小时。将反应混合物用水稀释并用盐酸水溶液酸化。通过用适当有机溶剂(优选乙酸乙酯)萃取分离产物，及通过柱层析分离产物的异构物。通过NMR光谱法和质谱法测定产物的结构。
步骤9
在室温下用碱(例如，1-2M NaOH或LiOH溶液)在适当溶剂(例如，四氢呋喃，或优选乙醇)中进行式(X)的N-烷基化酯的水解。必要反应时间为1-3小时。将反应混合物用盐酸水溶液中和。在真空中蒸发有机溶剂，将水性残余物酸化至pH＝1-2，并通过过滤或用适当有机溶剂(优选乙酸乙酯)萃取分离产物。
如上述步骤5中所述进行提供式(I)酰胺的式(VII)的N-烷基化羧酸的酰胺化。
如上述步骤6中所述进行式(X)的N-烷基化酯与对应胺的反应。
本揭示内容在其范围内包括化合物的所有可能同位素标记形式。
本发明的化合物可以口服、肠胃外(例如、肌内、腹膜内、静脉内、关节内、鞘内、腹膜内、直接心室内、脑室内、髓内注射、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、眼、鼻、阴道、直肠、舌下和局部的施用路径且可单独或与以包含适用于各施用路径的药学上可接受的赋形剂的适当剂量单元调配物一起施用。
或者，人们可以局部而非全身方式，例如经由将化合物直接注射至肾脏或心脏区域中，经常以改良释放调配物来施用化合物。此外，人们可以靶向药物递送系统，例如以组织特异性抗体涂布的脂质体来施用药物。脂质体被靶向组织选择性吸收。
本发明的药物组合物通常在单一剂量单元中含有0.01至500mg的活性成分。然而，一些组合物中的活性成分的量可能超过上述定义的上限或下限。
化合物可以每天1至4次，优选每天一次或二次的方案施用。
可调整此剂量含量和方案以提供最佳治疗反应。然而，应该理解，任何特定患者的特定剂量含量和剂量频率可改变，且取决于各种因素包括所用特定化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用的模式和时间、排泄率、药物组合、特定病况的严重性和接受治疗的宿主。
作为本发明的另一方面，提供含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物的药物的医药制造。
本发明的药物组合物可调配成不同的医药剂型，包括但不限于固体口服剂型如片剂(例如，颊、舌下、发泡性、咀嚼性、口腔分散性、冷冻干燥)、胶囊、口含锭、锭剂、丸剂、口腔分散膜、颗粒、粉末；液体口服剂型，包括但不限于溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂、口服滴剂；肠胃外剂型，包括但不限于静脉注射、肌内注射、皮下注射；其他剂型，包括但不限于滴眼液、半固体眼制剂、滴鼻液或喷雾剂、透皮剂型、栓剂、直肠胶囊、直肠溶液、乳液和悬浮液、等等。
本发明的药物组合物可以任何已知方式制造，例如，通过混合、溶解、乳化、悬浮、包埋、冷冻干燥、挤出、层压、薄膜铸造、制粒、研磨、包封、糖衣锭制造或压片方法制造。
根据本发明使用的药物组合物因此可以任何已知方式使用一种或多种生理学上可接受的赋形剂调配。如适合且如该项技术理解可使用任何众所周知的技术和赋形剂。
用于制备剂型的适当赋形剂可选自下列类别，包括但不限于片剂和胶囊填充剂、片剂和胶囊粘合剂、释放改良剂、崩解剂、助滑剂、润滑剂、甜味剂、味道掩盖剂、调味剂、涂布剂、表面活性剂、抗氧化剂、缓冲剂、错合剂、乳化剂、冻干助剂、微包封剂、软膏基剂、渗透增强剂、助溶剂、溶剂、栓剂基剂、和悬浮剂。
在一个实施方案中，本发明涉及特定赋形剂的使用，其能够改良活性成分的溶解性、溶解、渗透性、吸收性及/或生体可用率，包括但不限于亲水聚合物、热熔挤出赋形剂、表面活性剂、缓冲剂、错合剂、乳化剂、冻干助剂、超崩解剂、微包封剂、渗透增强剂、助溶剂、共溶剂、和悬浮剂。
上述成分和制造的不同路径仅仅是代表性的。也可使用该项技术中众所周知的其他材料和加工技术等等。
【具体实施方式】
实施例
本发明进一步定义于下列实施例中。应了解，实施例仅以说明的方式提供。从上述讨论及实例，本领域技术人员可确定本发明的必要特征，且在不悖离其精神和范畴下，可进行各种改变和修饰以使其适应各种用途及条件。因此，本发明不受以下本文所阐述的说明性实施例限制，而是由其随附的权利要求书限定。
通常，式(I)化合物可根据本领域技术人员的一般知识及/或使用接着的实施例及/或中间体部分中所述的方法制备。一般技术人士可容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。起始材料为市售的及/或由本领域技术人员容易地制备。
现将以下列非限制性实施例说明本发明。
在下列实施例中，“室温”表示范围从20℃至25℃的温度。
具体实施例中所使用的缩写具有下列意义：
AlEt3 三乙铝
conc. 浓缩
DMSO 二甲亚砜
EDC (1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺)
ESI 电喷雾离子化
HATU (1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
HEPES (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
LC-MS 液相层析法-质谱法
THF 四氢呋喃
步骤1
中间体1
Figure BDA0002893564970000321
4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
在惰性氛围中，将草酸二乙酯(20ml，0.15mol)加至从钠(3.5g，0.15mol)和乙醇(300mL)新制备的乙醇钠溶液。滴加1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(9,20g，0.05mol)在乙醚(150mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。
将反应混合物倒入冰水(500mL)中并在用冰冷却期间，通过添加6M HCl溶液酸化至pH＝1-2。通过过滤收集黄色沉淀物，用水洗涤，并在真空下于室温干燥。产率：13.5g(94％)黄色固体，m/z(M+H)+：281.2
根据关于中间体1所述的程序合成表1中的中间体。所有必要的起始材料是自不同供货商处购买。
表1
Figure BDA0002893564970000331
中间体12
Figure BDA0002893564970000332
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
根据关于中间体1所述的方法从1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮制备标题化合物。
根据下列方法合成1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮：
Figure BDA0002893564970000341
在惰性氛围下，将氯化铝(9.45g，70.9mmol)加至2-甲基大茴香醚(7.92g，64.8mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。将乙酰氯滴加至所得混合物(5.1mL，71.5mmol)，并将混合物在回流下加热2小时。
将反应混合物缓慢倒入3M HCl溶液中，并用乙醚萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。产率：10.33g(97％)淡黄色油。
中间体13
Figure BDA0002893564970000342
4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
根据关于中间体1所述的方法从1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮制备标题化合物。
根据下列方法合成1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮：
Figure BDA0002893564970000343
在惰性氛围下，在用冰冷却期间在0-2℃下将氯化甲镁溶液(5mL，在四氢呋喃中的3M)滴加至3-甲氧基-4-甲基苯甲腈(2.00g，13.6mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，并将混合物在40℃下搅拌12小时。
通过滴加6M HCl溶液(3.4mL)将反应混合物淬灭，并在40℃下搅拌另一小时。用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，并用柱层析在硅胶上用梯度洗脱，使用二氯甲烷和环己烷的混合物作为洗脱液，将粗制残余物纯化。产率：356mg(16％)。
中间体14
Figure BDA0002893564970000351
4-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氧代丁酸乙酯
根据关于中间体1所述的方法从1-(3-甲氧基-4-三氟甲基苯基)乙酮制备标题化合物。
根据下列方法合成1-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮：
Figure BDA0002893564970000352
在惰性氛围下，在用冰冷却期间在0-2℃下将氯化甲镁溶液(7.5mL，在四氢呋喃中的3M)滴加至3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲腈(4.11g，20.4mmol)在乙醚(100mL)中的溶液，并将混合物搅拌在室温下另外2小时。
通过滴加6M HCl溶液(100mL)将反应混合物淬灭，并在室温下搅拌另一小时。用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，并用柱层析在硅胶上使用乙酸乙酯和环己烷的1：9混合物作为洗脱液将粗残余物纯化。产率：600mg(13％)黄色固体。
中间体15
Figure BDA0002893564970000353
4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
根据关于中间体1所述的方法从1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酮制备标题化合物。
根据下列方法合成1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙酮：
Figure BDA0002893564970000361
将5-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.91g，13.8mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(55mL)中的溶液用氩气吹扫15分钟。添加磷酸三钾(5.85g，27.6mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.7mL，13.9mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.80g，0.69mmol)，并将混合物在氩氛围下于80-90℃搅拌6小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相在室温下通过剧烈搅拌30分钟用1M盐酸溶液处理。通过添加25％w/w氨水溶液将混合物的pH调节至7-8，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过柱层析法在硅胶上使用乙酸乙酯和环己烷(3：1)的混合物作为洗脱液将残余物纯化。产率：1.64g(68％)。
中间体16
Figure BDA0002893564970000362
4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
根据关于中间体1所述的方法从1-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)乙酮制备标题化合物。
根据关于中间体15所述的方法从5-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑制备1-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)乙酮。
根据下列方法合成5-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑：
Figure BDA0002893564970000363
在惰性气氛下于室温将5-溴-3-甲基-1H-吲唑(4.30g，20.4mmol)分批加至氢化钠(0.98g，24.5mmol，在矿油中的60％)在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的悬浮液，并将所得悬浮液进一步搅拌15分钟。添加碘甲烷(1.7ml，27.5mmol)，并将混合物在室温下进一步搅拌3小时。加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用2M Na2S2O3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过柱层析在硅胶上使用乙酸乙酯和环己烷(2：1)的混合物作为洗脱液分离区域异构产物。产率：3.16g(69％)的所需的产物5-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑和1.26g(27％)的5-溴-2,3-二甲基-1H-吲唑。
中间体17
Figure BDA0002893564970000371
2,4-二氧代-4-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]丁酸乙酯
根据关于中间体1所述的方法从1-[反-4-(三氟甲基)环己基]乙酮制备标题化合物。
根据下列方法合成1-[反-4-(三氟甲基)环己基]乙酮：
Figure BDA0002893564970000372
在氩氛围下，经45-60分钟-20℃至15℃下将在乙醚中的甲基锂溶液(1.6M，25mL，40mmol)滴加至反-4-(三氟甲基)环己烷甲酸(3.14g，16mmol)在干燥乙醚(75mL)中的溶液，并将混合物在-15℃下进一步搅拌1小时。通过在0℃下添加NH4Cl溶液(25mL)(pH～8)和水(25mL)将反应混合物淬灭，并用乙醚萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩(在室温下于350-400毫巴)。产率：3.075g(99％)无色油。
中间体18
Figure BDA0002893564970000373
4-(环戊-3-烯-1-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
根据关于中间体1所述的方法从1-(环戊-3-烯-1-基)乙酮制备标题化合物。
根据下列方法合成1-(环戊-3-烯-1-基)乙酮：
Figure BDA0002893564970000381
在氩氛围下于25℃将在二氯甲烷(5mL)中的草酰氯(2.03mL，24mmol)滴加至环戊-3-烯-1-甲酸(1.346g，12mmol)和几滴N,N-二甲基甲酰胺在干燥二氯甲烷(30mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟并在真空中移除挥发性成分。将所得环戊-3-烯-1-羰基氯溶解在二氯甲烷(25mL)中，并在25℃下将溶液滴加至N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.117g，12mmol)和三乙胺(3.68mL，26.41mmol)在干燥二氯甲烷(25mL)中的混合物。将反应混合物在真空中浓缩并悬浮在乙酸乙酯(30mL)中。过滤悬浮液，并在真空中浓缩滤液。在硅胶上用环己烷和乙酸乙酯(7：3)的混合物洗脱将残余物进行层析以产生1.043g(78％)的Weinreb酰胺。
在-65℃至-78℃下，将在乙醚中的甲基锂溶液(1.6M，4.54mL，7.26mmol)滴加至Weinreb酰胺(1.043g，6.1mmol)在乙醚(50mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下进一步搅拌2小时。使反应混合物加热至0℃，并在冰冷却期间，通过添加1M HCl溶液(10mL)和水(10mL)淬灭。用乙醚萃取反应混合物，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩(在室温下于350-400毫巴)。获得呈油的标题化合物(0.663g，99％)。
步骤2
中间体19
Figure BDA0002893564970000391
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸乙酯
将磺酰胺(9.4g，98mmol)和用氯化氢(30％，35mL)饱和的乙醇加至中间体1(4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，13.5g，48,2mmol)在乙醇(280mL)中的悬浮液中，并将混合物在60℃(内部)下搅拌过夜。将所得悬浮液在冰水浴中冷却，并通过过滤收集黄色沉淀，用冷乙醇洗涤，在真空中于40℃下干燥。产率：15,79g(96％)黄色固体，m/z(M+H)+：341.1
根据关于中间体19所述的程序从对应中间体(1-18)合成下列表2中的中间体。
表2
Figure BDA0002893564970000392
Figure BDA0002893564970000401
步骤3
中间体37
Figure BDA0002893564970000402
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸乙酯
将中间体19(8.26g，24.27mmol)、三乙胺(3.7mL，26.7mmol)和碘甲烷(17mL，273mmol)在丙酮(430mL)中的混合物在56℃下搅拌4.5小时。
在减压下移除溶剂，将5％HCl溶液(120mL)加至残余物，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用水、5％Na2S2O3溶液和水再次洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩并通过柱层析在硅胶上使用环己烷和二异丙醚的混合物作为洗脱液的逐步梯度(40：1至10：1)将残余物纯化，以产生5.60g(65％)的呈黄色结晶的产物。
根据关于中间体37所述的程序从对应中间体(参见步骤2中的中间体)合成下列表3中的中间体。
表3
Figure BDA0002893564970000421
*使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂替代丙酮中间体58
Figure BDA0002893564970000431
2-[(2S)-丁-2-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸乙酯
在用冰冷却期间在惰性氛围下将偶氮二甲酸二异丙酯(2.2mL，11mmol)滴加至中间体19(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸乙酯，3.74g，11mmol)、三苯膦(2.88g，11mmol)和R-(-)-丁-2-醇(0.92mL，10mmol)在四氢呋喃(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中的悬浮液。将所得溶液在回流下加热7小时，蒸发至干并通过急速柱层析在硅胶上分两个阶段将残余物纯化。首先，使用二氯甲烷作为洗脱液，及在第二阶段中使用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物的缓慢梯度。产率：460mg(12％)黄色油。
在此阶段中没有确定旋光纯度，下一步骤使用该产物而不分离对映异构体。
根据关于中间体58所述的程序在Mitsunobu反应中从中间体19合成下列表4中的中间体。
表4
Figure BDA0002893564970000441
步骤4
中间体62
Figure BDA0002893564970000442
5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸
将1M NaOH水溶液(3mL)加至中间体40(5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸乙酯，520mg，1.54mmol)在乙醇(35mL)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌1小时。在用冰冷却期间通过添加1％HCl溶液将混合物的pH调节至4-5。在减压下移除乙醇，加水，并通过添加10％HCl将混合物进一步酸化至pH＝1-2。用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤及蒸发至干以定量产率产生产物。
根据关于中间体62所述的程序经由对应酯中间体的水解合成下列表5中的中间体。
表5
Figure BDA0002893564970000451
Figure BDA0002893564970000461
*5摩尔当量5M conc.NaOH水溶液
步骤5
实施例1
Figure BDA0002893564970000462
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺
在惰性氛围下，在用冰冷却期间将间甲苯胺(0.46mL，4.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.48mL，8.50mmol)加至中间体65(5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸，700mg，2.15mmol)和1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓氧化物六氟磷酸盐(HATU，1.06g，2.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液，并将所得溶液在室温下搅拌2天。添加10％HCl溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过急速柱层析在硅胶上使用具有0至2.5％V/V乙酸乙酯-二氯甲烷混合物作为洗脱液的梯度洗脱将残余物纯化，以及随后从二氯甲烷和乙醚的混合物结晶。产率：460mg(52％)黄色结晶，m/z(M+H)+：416.1。
根据关于实施例1所述的程序(经由HATU偶合)合成下列表6中的实施例。
表6
Figure BDA0002893564970000481
Figure BDA0002893564970000491
Figure BDA0002893564970000501
Figure BDA0002893564970000511
Figure BDA0002893564970000521
Figure BDA0002893564970000531
*从ChemDiv购买的图书馆化合物(化合物ID：E135-0764)
实施例53
Figure BDA0002893564970000532
2-乙基-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺
在惰性氛围中，在室温下将草酰氯(0.24mL，2.82mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加至中间体75(2-乙基-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸；500mg，1.41mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物蒸发至干，添加二氯甲烷(20mL)，及将其再蒸发至干。在惰性惰性氛围下将残余物(羰基氯)溶于四氢呋喃，冷却至0℃，添加磷酸三钾(375mg，1.76mmol)和2-胺基-6-(三氟甲基)吡啶(229mg，1.41mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。
滤出无机盐，浓缩滤液，并通过柱层析在硅胶上用环己烷、乙酸乙酯和二异丙醚(40：10：1)的三元(terner)混合物作为洗脱液将残余物纯化。产率：440mg(63％)，m/z(M+H)+：499.1。
根据关于实施例53所述的程序(经由酰氯偶合)合成下列表7中的实施例。
表7
Figure BDA0002893564970000551
Figure BDA0002893564970000561
Figure BDA0002893564970000571
Figure BDA0002893564970000581
*使用在二氯乙烷中的三乙胺(替代K3PO4)，在75℃下
实施例85
Figure BDA0002893564970000582
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,1-二氧代-N-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺
在惰性氛围下，将1-丙基-1H-吡唑-3-胺(99mg，0.79mmol)和4-(二甲胺基)吡啶(209mg，1.71mmol)加至中间体65(5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸；210mg，0.64mmol)和N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，248mg，1.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中的混合物，并将混合物在室温下搅拌4天。添加另一部分的在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的1-丙基-1H-吡唑-3-胺(85mg，0.68mmol)，并将混合物进一步搅拌两天。添加10％HCl溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过柱层析在硅胶上用乙酸乙酯和环己烷(1：1)的混合物作为洗脱液将残余物纯化。产率：5mg(2％)黄色结晶，m/z(M+H)+：434.1。
实施例86
Figure BDA0002893564970000591
N-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺(购买的图书馆化合物，Chemdiv(目录编号：E135-0831))。
步骤6
实施例87
Figure BDA0002893564970000601
2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺
在氩氛围下在轻微冷却期间在20-25℃下将三乙铝(1.9M，1.25mL)在甲苯中的溶液滴加至2-胺基-6-(三氟甲基)吡啶(389mg，2.4mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液，并将溶液在室温下搅拌另一小时。添加中间体46(2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸乙酯，203mg，0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液，并将混合物在65℃下加热过夜。
冷却至室温后，滴加1M HCl溶液(10mL)，并将混合物在35-40℃下搅拌1小时。分离各相，用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过急速柱层析在硅胶上用二异丙醚和二氯甲烷的混合物的梯度将残余物纯化。产率：206mg(79％)，m/z(M+H)+：523.1。
根据关于中间体82所述的程序从中间体50合成实施例88。
实施例88
Figure BDA0002893564970000611
2-乙基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-甲基环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺，m/z(M+H)+：499.1。
步骤7
中间体87
Figure BDA0002893564970000612
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸
将5M NaOH水溶液(19mL)加至中间体19(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸乙酯，8.00g，23.5mmol)在乙醇(400mL)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。在用冰冷却期间通过添加3M HCl溶液将混合物的pH调节至5-6。在真空中移除溶剂，及在干燥炉中在40℃干燥下，直到已经达到永久质量。将所得产物(含有大量的NaCl)使用于下一步骤而无需进一步纯化(m/z(M+H)+：313.1)。
根据关于中间体87所述的程序合成下列表8中的中间体。
表8
Figure BDA0002893564970000613
Figure BDA0002893564970000621
*2M conc.NaOH水溶液，2-3摩尔当量步骤8
中间体94
Figure BDA0002893564970000631
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸丙酯
在惰性氛围下将氢化钠(1.88g，47.0mmol，在矿油中的60％)加至中间体87(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酸；11.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的悬浮液。添加1-溴丙烷(21.3mL，235mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，添加水(20mL)和10％HCl溶液(20mL)，并将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、1M Na2S2O3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。通过柱层析在硅胶上使用二氯甲烷和二异丙醚(60：1)的混合物作为洗脱液将残余物纯化。产率：3.14g(67％)黄色结晶。
根据关于中间体94所述的程序合成下列表9中的中间体。
表9
Figure BDA0002893564970000641
Figure BDA0002893564970000651
*使用DIPEA代替NaH
步骤9
根据关于中间体62所述的程序合成下列表10中的中间体，除了使用1.2-1.5摩尔当量，1-2M NaOH或LiOH溶液的外。
表10
Figure BDA0002893564970000661
*LiOH,1M conc.,1.3-2摩尔当量，在THF中
**NaOH,5M conc.,4摩尔当量
步骤5
根据关于实施例87所述的程序(经由在AlEt3存在下的酯酰胺化)合成下列表11中的实施例。
表11
Figure BDA0002893564970000671
Figure BDA0002893564970000681
Figure BDA0002893564970000691
*在80-110℃下使用甲苯作为溶剂
根据关于实施例1所述的程序合成下列表12中的实施例(酰胺与HATU试剂偶合)。
表12
Figure BDA0002893564970000701
Figure BDA0002893564970000711
根据关于实施例53所述的程序合成下列表13中的实施例(经由酰氯衍生物形成酰胺)。
表13
Figure BDA0002893564970000721
Figure BDA0002893564970000731
Figure BDA0002893564970000741
*使用在二氯乙烷中的三乙胺(替代K3PO4)，在75℃下
药物组合物的制备
下列调配物实施例说明本发明的代表性药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。
A)固体口服剂型
I.片剂
Figure BDA0002893564970000742
II.口腔分散膜
Figure BDA0002893564970000743
B)液体口服剂型
III.口服悬浮液
Figure BDA0002893564970000744
Figure BDA0002893564970000751
IV.糖浆
Figure BDA0002893564970000752
C)肠胃外剂型
V.静脉注射
Figure BDA0002893564970000753
D)其他剂型
VI.栓剂
Figure BDA0002893564970000754
VII.滴鼻液或鼻喷雾剂
Figure BDA0002893564970000755
Figure BDA0002893564970000761
生物活性
人类α7烟碱乙酰胆碱受体[Ca2+]i分析
细胞：Flp-In 293细胞稳定地表达人类α7nAchR和人类RIC-3(α7细胞，机构内部产生)。
材料：涂布PDL(Falcon)的96孔板、培养基、分析缓冲液、DMSO、FLIPR钙5试剂盒(Molecular Devices)、丙磺舒、激动剂和PAM试验化合物。
Figure BDA0002893564970000762
该方法(Ca2+荧光测定法)的简要说明
在以上详述的培养基中培养稳定地表达人类α7nAchR的α7细胞，每周分离二次。关于细胞溶质Ca2+离子浓度([Ca2+]i)的荧光测量，将细胞以60000细胞/孔的密度接种在96孔微量培养板中，并在组织培养培养器中在95％空气/5％CO2的氛围下于37℃保持过夜。平板接种培养基与培养基相同。用细胞洗涤器(BioTek Elx405UCVWS)吸出50μl生长培养基。接着使用8通道移液器手动添加2倍稀释于分析缓冲液中的50μl/孔钙5试剂盒。培养期(20分钟，37℃)之后，手动添加50μl/孔含媒剂(DMSO，4％添加)或参考α7PAM(4倍的最终浓度)的分析缓冲液及将细胞在37℃下培养另外10分钟。使用FlexStation II(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)，具有集成的8通道流体添加性能的板式读数器荧光计，监测基线和激动剂诱发的[Ca2+]i改变。荧光测量在37℃下进行。染料于485nm激发，以1.4s间隔于525nm取样发射。记录基线20秒，接着进行激动剂刺激。使用FlexStation II的移液器将50μl 4×浓缩激动剂溶液加至细胞中，并监测荧光另外40秒。所有处理的最终DMSO浓度为1％。为此，从所有试验化合物制备一系列DMSO储备溶液。将这些储备溶液储存在0℃下，并进一步稀释于分析缓冲液中，以在测量前立即获得所需的最终浓度。分别在饱和浓度的PAM(主要是PNU-120596，5μM)和激动剂(主要是PNU-282987，1μM)存在下进行激动剂和PAM浓度-反应研究。使用SoftMax Pro软件(Molecular Devices)将结果表示为ΔF/F值，其中F为激动剂应用之前的静止荧光，且ΔF为于给定时间的荧光增加(ΔF＝刺激后的最大荧光强度值-刺激前的平均荧光强度值)。在所有实验中，将所有处理在多个孔中平行测量，并且将平均ΔF/F值用于分析。
表14显示在[Ca2+]i分析中的PAM EC50值：
表14
Figure BDA0002893564970000781
Figure BDA0002893564970000791
活体内药理学(位置识别试验)
动物：雄性NMRI小鼠(Toxicoop,Hungary)
物质：将莨菪碱溶解于盐水中并以1mg/kg剂量i.p.施用。试验化合物在习得试验(acquisition trial)(T1)之前30分钟施用及习得试验(acquisition trial)之后以0.1ml/10g的体积施用莨菪碱。
程序：在透明塑料玻璃Y形迷宫(每臂具有40cm的长度，11cm的内部宽度，30cm的高度)进行作业。在臂周围放置许多目视提示，并且在实验期间保持不变。试验由二个间隔30分钟的试验间隔的试验(T1和T2)组成。在每次试验开始时将小鼠置于迷宫的起始臂中。在T1中，关闭迷宫的对称臂中的一个(在T2中其为新颖的)且允许动物探索迷宫5分钟(习得期)。在T2中，小鼠可自由进入所有三个臂2分钟(检索期)(retrieval phase)。测量在T2期间用在新颖和熟悉臂探索的时间。通过MANOVA评估各组用在迷宫的熟悉对新颖臂的探索时间之间的差异，接着Duncan事后试验(post hoc test)。
表15显示小鼠位置识别分析中莨菪碱诱发的健忘症的逆转：
表15
Figure BDA0002893564970000811
+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001
用在迷宫的新颖对熟悉臂的探索时间之间观察到显著差异(+p<0.05；++p<0.01；+++p<0.001)。

Claims (19)

1.式(I)化合物，
Figure FDA0002893564960000011
其中
A为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基取代；
B为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基、或饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地被一个或多个卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、CN、C(O)C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基取代；
R1为C1-6烷基、C1-6烯基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C4-6杂环基；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
A为任选地被取代的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮和氧的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接杂环基；
B为任选地被取代的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接碳环基、或含有1-3个选自氮和氧的群组的杂原子的饱和、不饱和或芳族4-9元单环或双环的稠合或桥接杂环基；
R1为C1-6烷基、C1-6烯基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C4-6杂环基。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中
A为任选地被取代的环戊烯基、环己基、苯基、环庚基、双环[3.1.0]己基或吲唑基；
B为任选地被取代的苯基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、1,2,3,4-四氢异喹啉基或吡唑并[1,5-a]吡啶基；
R1为CH3、C2H5、nPr、iPr、nBu、secBu、烯丙基、-CH2-CF3、-CH2-cBu、-CH2-cPr、-C2H5-O-CH3、或四氢呋喃基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其选自由下列组成的组：
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙基-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙基-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-乙基-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代-2-丙基-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲基苯基)-1,1-二氧代2-丙基-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-2-丙基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
5-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
N-(6-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-N-(6-氟吡嗪-2-基)-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-[(2R)-丁-2-基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-乙基-5-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
1,1-二氧代-2-(丙-2-基)-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-5-(4,4-二氟环己基)-1,1-二氧代-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
2-(环丙基甲基)-1,1-二氧代-5-[(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基]-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-2H-1λ6,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前体药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和水合物。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其用于治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病。
6.根据权利要求5的化合物，其中该疾病选自下列群组：精神病症(包括但不限于精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、一般医学病症诱发的精神病症、物质诱发的精神病症或未另外指明的精神病症)、认知损伤(包括但不限于由于中风引起的认知损伤)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、匹克症、与HIV相关痴呆症、额颞叶痴呆症、路易氏体痴呆症、血管型痴呆症、脑血管疾病或其他痴呆症状态及与其他退化型疾病(包括但不限于肌肉萎缩性侧索硬化症)相关的痴呆症、其他可引起认知衰退的急性或亚急性病况(包括但不限于精神错乱、外伤性脑损伤、老年痴呆症、轻度认知损伤、唐氏综合征、抑郁和与其他疾病相关的认知缺陷)、及运动障碍(包括但不限于帕金森氏病症、精神抑制剂诱发的帕金森病、或迟发性运动障碍)、抑郁和情感障碍(包括但不限于抑郁障碍和发作、双相障碍、循环型情感障碍和未另外指明的双相障碍、其他情感障碍、物质诱发的情感障碍和未另外指明的情感障碍、焦虑症、惊恐障碍和惊恐发作、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、一般医学病症诱发的焦虑症、物质诱发的焦虑症、恐惧症和未另外指明的焦虑症)、与物质相关障碍，包括但不限于物质使用或物质诱发的障碍(包括但不限于酒精-、烟碱-、安非他命-、苯环己哌啶-、阿片样物质-、大麻-、古柯碱-、咖啡因-、迷幻剂-、吸入剂-、镇静剂-、安眠药-、抗焦虑药-、多物质-或其他物质-相关疾病)、睡眠障碍(包括但不限于嗜眠发作、睡眠障碍、原发性嗜睡症、与呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍和未另外指明的睡眠障碍、异睡症、睡眠惊恐障碍、梦游症和未另外指明的异睡症(parasomnia)、与另一种精神障碍相关的睡眠障碍、一般医学病症诱发的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍)、代谢和饮食障碍(包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、强迫性饮食障碍、暴食症和未另外指明的饮食障碍)、糖尿病、溃疡性结肠炎、克隆病、肠易激综合征、自闭症谱系障碍(包括但不限于孤独性障碍、阿斯伯格症、雷特氏症、儿童期崩解症和未另外指明的广泛性发展障碍)、注意力缺陷过动症、破坏性行为障碍、对立违抗障碍和未另外指明的破坏性行为障碍、及抽动障碍(包括但不限于妥瑞症)、人格障碍、性功能障碍(诸如性欲障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍、性疼痛障碍、未另外指明的性功能障碍)、性倒错、性别认同障碍、不孕症、经前综合征和未另外指明的性功能障碍、呼吸系统的病症(如咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺脏疾病、肺部炎症)、心血管系统的病症(诸如心脏衰竭、心律不整、高血压)、炎症、炎性和神经性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏症、结节病、牛皮癣、共济失调、肌张力障碍、全身性红斑狼疮、躁狂症、不宁腿综合征、进行性核上麻痹、癫痫、肌阵挛、偏头痛、健忘症、慢性疲劳综合征、猝倒症、脑缺血、多发性硬化症、脑脊髓炎、时差、脑淀粉样血管病和败血症。
7.根据权利要求6的化合物，其中该疾病选自下列群组：认知损伤、精神分裂症、和自闭症。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物的用途，其用于制备治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的药物。
9.根据权利要求8的用途，其中该疾病选自下列群组：精神病症(包括但不限于精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、一般医学病症诱发的精神病症、物质诱发的精神病症或未另外指明的精神病症)、认知损伤(包括但不限于由于中风引起的认知损伤)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、匹克症、与HIV相关痴呆症、额颞叶痴呆症、路易氏体痴呆症、血管型痴呆症、脑血管疾病或其他痴呆症状态及与其他退化型疾病(包括但不限于肌肉萎缩性侧索硬化症)相关的痴呆症、其他可引起认知衰退的急性或亚急性病况(包括但不限于精神错乱、外伤性脑损伤、老年痴呆症、轻度认知损伤、唐氏综合征、抑郁和与其他疾病相关的认知缺陷)、及运动障碍(包括但不限于帕金森氏病症、精神抑制剂诱发的帕金森病、或迟发性运动障碍)、抑郁和情感障碍(包括但不限于抑郁障碍和发作、双相障碍、循环型情感障碍和未另外指明的双相障碍、其他情感障碍、物质诱发的情感障碍和未另外指明的情感障碍、焦虑症、惊恐障碍和惊恐发作、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、一般医学病症诱发的焦虑症、物质诱发的焦虑症、恐惧症和未另外指明的焦虑症)、与物质相关障碍，包括但不限于物质使用或物质诱发的障碍(包括但不限于酒精-、烟碱-、安非他命-、苯环己哌啶-、阿片样物质-、大麻-、古柯碱-、咖啡因-、迷幻剂-、吸入剂-、镇静剂-、安眠药-、抗焦虑药-、多物质-或其他物质-相关疾病)、睡眠障碍(包括但不限于嗜眠发作、睡眠障碍、原发性嗜睡症、与呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍和未另外指明的睡眠障碍、异睡症、睡眠惊恐障碍、梦游症和未另外指明的异睡症(parasomnia)、与另一种精神障碍相关的睡眠障碍、一般医学病症诱发的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍)、代谢和饮食障碍(包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、强迫性饮食障碍、暴食症和未另外指明的饮食障碍)、糖尿病、溃疡性结肠炎、克隆病、肠易激综合征、自闭症谱系障碍(包括但不限于孤独性障碍、阿斯伯格症、雷特氏症、儿童期崩解症和未另外指明的广泛性发展障碍)、注意力缺陷过动症、破坏性行为障碍、对立违抗障碍和未另外指明的破坏性行为障碍、及抽动障碍(包括但不限于妥瑞症)、人格障碍、性功能障碍(诸如性欲障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍、性疼痛障碍、未另外指明的性功能障碍)、性倒错、性别认同障碍、不孕症、经前综合征和未另外指明的性功能障碍、呼吸系统的病症(如咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺脏疾病、肺部炎症)、心血管系统的病症(诸如心脏衰竭、心律不整、高血压)、炎症、炎性和神经性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏症、结节病、牛皮癣、共济失调、肌张力障碍、全身性红斑狼疮、躁狂症、不宁腿综合征、进行性核上麻痹、癫痫、肌阵挛、偏头痛、健忘症、慢性疲劳综合征、猝倒症、脑缺血、多发性硬化症、脑脊髓炎、时差、脑淀粉样血管病和败血症。
10.根据权利要求9的用途，其中该疾病选自下列群组：认知损伤、精神分裂症、和自闭症。
11.治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病的方法，其包含将有效量的至少一种根据权利要求1至4中任一项的化合物施用于需要该治疗或预防的哺乳动物。
12.根据权利要求11的方法，其中该疾病选自下列群组：精神病症(包括但不限于精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感性分裂症、妄想症、短时精神障碍、一般医学病症诱发的精神病症、物质诱发的精神病症或未另外指明的精神病症)、认知损伤(包括但不限于由于中风引起的认知损伤)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、匹克症、与HIV相关痴呆症、额颞叶痴呆症、路易氏体痴呆症、血管型痴呆症、脑血管疾病或其他痴呆症状态及与其他退化型疾病(包括但不限于肌肉萎缩性侧索硬化症)相关的痴呆症、其他可引起认知衰退的急性或亚急性病况(包括但不限于精神错乱、外伤性脑损伤、老年痴呆症、轻度认知损伤、唐氏综合征、抑郁和与其他疾病相关的认知缺陷)、及运动障碍(包括但不限于帕金森氏病症、精神抑制剂诱发的帕金森病、或迟发性运动障碍)、抑郁和情感障碍(包括但不限于抑郁障碍和发作、双相障碍、循环型情感障碍和未另外指明的双相障碍、其他情感障碍、物质诱发的情感障碍和未另外指明的情感障碍、焦虑症、惊恐障碍和惊恐发作、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、一般医学病症诱发的焦虑症、物质诱发的焦虑症、恐惧症和未另外指明的焦虑症)、与物质相关障碍，包括但不限于物质使用或物质诱发的障碍(包括但不限于酒精-、烟碱-、安非他命-、苯环己哌啶-、阿片样物质-、大麻-、古柯碱-、咖啡因-、迷幻剂-、吸入剂-、镇静剂-、安眠药-、抗焦虑药-、多物质-或其他物质-相关疾病)、睡眠障碍(包括但不限于嗜眠发作、睡眠障碍、原发性嗜睡症、与呼吸相关的睡眠障碍、昼夜节律性睡眠障碍和未另外指明的睡眠障碍、异睡症、睡眠惊恐障碍、梦游症和未另外指明的异睡症(parasomnia)、与另一种精神障碍相关的睡眠障碍、一般医学病症诱发的睡眠障碍和物质诱发的睡眠障碍)、代谢和饮食障碍(包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、肥胖症、强迫性饮食障碍、暴食症和未另外指明的饮食障碍)、糖尿病、溃疡性结肠炎、克隆病、肠易激综合征、自闭症谱系障碍(包括但不限于孤独性障碍、阿斯伯格症、雷特氏症、儿童期崩解症和未另外指明的广泛性发展障碍)、注意力缺陷过动症、破坏性行为障碍、对立违抗障碍和未另外指明的破坏性行为障碍、及抽动障碍(包括但不限于妥瑞症)、人格障碍、性功能障碍(诸如性欲障碍、性兴奋障碍、性高潮障碍、性疼痛障碍、未另外指明的性功能障碍)、性倒错、性别认同障碍、不孕症、经前综合征和未另外指明的性功能障碍、呼吸系统的病症(如咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺脏疾病、肺部炎症)、心血管系统的病症(诸如心脏衰竭、心律不整、高血压)、炎症、炎性和神经性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏症、结节病、牛皮癣、共济失调、肌张力障碍、全身性红斑狼疮、躁狂症、不宁腿综合征、进行性核上麻痹、癫痫、肌阵挛、偏头痛、健忘症、慢性疲劳综合征、猝倒症、脑缺血、多发性硬化症、脑脊髓炎、时差、脑淀粉样血管病和败血症。
13.根据权利要求12的方法，其中该疾病选自下列群组：认知损伤、精神分裂症、和自闭症。
14.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至4中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中该组合物另外包含至少一种其他活性成分。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中该其他活性成分选自下列群组：乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂、抗精神病药、GABAA受体α5亚单元NAM或PAM、组织胺H3受体拮抗剂、5-HT6受体拮抗剂、M1或M4 mAChR激动剂或PAM、mGluR2拮抗剂或NAM或PAM、和左旋多巴。
17.根据权利要求1至4中任一项的化合物与至少一种其他活性成分的组合，其用于治疗或预防与α7烟碱乙酰胆碱受体活性相关的疾病。
18.根据权利要求17的组合，其中该其他活性成分选自下列群组：乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂、抗精神病药、GABAA受体α5亚单元NAM或PAM、组织胺H3受体拮抗剂、5-HT6受体拮抗剂、M1或M4 mAChR激动剂或PAM、mGluR2拮抗剂或NAM或PAM、和左旋多巴。
19.制造根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(IIa)或式(IIb)与甲基锂反应，
Figure FDA0002893564960000101
-其中A的含义为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基或为饱和、不饱和或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，
或使式(IIc)化合物与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡反应，
Figure FDA0002893564960000102
-其中A的含义为芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地经一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基取代，
或使式(IId)化合物与乙酰氯反应，
Figure FDA0002893564960000103
-其中A的含义为芳族单环或双环的稠合或桥接碳环基或芳族单环或双环的稠合或桥接杂环基，任选地经一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素取代，以获得式(III)的酮衍生物，
Figure FDA0002893564960000104
-其中A的含义为如上对于式(I)所述-其与草酸二乙酯反应，以提供式(IV)的2,4-二氧代酯衍生物，
Figure FDA0002893564960000105
-其中A的含义为如上对于式(I)所述-其与磺酰胺反应，及接着所得式(V)的1,1-二氧代-1,3-噻二嗪羧酸酯衍生物以不同方式转换为所需的式(I)的终产物：
Figure FDA0002893564960000111
-其中A的含义为如上对于式(I)所述，
路径A)将式(V)化合物烷基化，以提供式(VI)的N-烷基噻二嗪衍生物
Figure FDA0002893564960000112
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-将其水解，导致式(VII)的羧酸衍生物
Figure FDA0002893564960000113
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-其与适当胺(B-NH2)偶合-其中B的含义为如上对于式(I)所述-以提供所需的式(I)酰胺
或
路径B)将式(V)的酯衍生物水解，以提供式(VIII)的羧酸衍生物
Figure FDA0002893564960000114
-其中A的含义为如上对于式(I)所述-接着以一步骤将其N,O-二烷基化，产生对应式(X)的酯化合物，
Figure FDA0002893564960000121
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-将其水解成式(VII)的衍生物
Figure FDA0002893564960000122
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-然后与适当的胺(B-NH2)反应，导致式(I)的目标酰胺衍生物，
Figure FDA0002893564960000123
或式(X)的化合物
Figure FDA0002893564960000124
-其中A和R1的含义为如上对于式(I)所述-通过与适当胺(B-NH2)反应而直接转换为式(I)的酰胺衍生物。
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