JP5363315B2 - 新規ピペラジン、医薬組成物、およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年6月6日に出願の、米国特許仮出願番号第60/811,275号、2006年10月19日に出願の、米国特許仮出願番号第60/852,836号、および2007年2月13日に出願の、米国特許仮出願番号第60/901,240号の利益を主張する。上述の出願の全開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、神経筋接合部で見られ、さらに中枢神経系および末梢神経系を通るリガンド依存性イオンチャネルのファミリーである。ヒトにおいて、16の異なるnAChRサブユニットが識別され、α1−α7、α9−α10、βl−4、δ、εおよびγを含む(Lindstrom,1995. Nicotinic acetylcholine receptors in "Handbook of Receptors and Channels:Ligand− and Voltage−Gated Ion Channels."Edited by R. Alan North. CRC Press, Inc.)。これらのサブユニットは、結合しすることができ、特異的なリガンド結合特性および薬理学的特性を特徴とする多数のホモおよびヘテロペンタメリックサブタイプを形成することができる(Lindstrom,1995)。
炎症状態、CNS状態、さらにその他の有害状態の治療におけるα7nAChRアゴニストの治療可能性を考慮すると、追加のα7nAChRアゴニストの技術における必要性が残る。
今日、特定の新規ピペラジン化合物が、α7nAChRのモジュレータとして作用することが発見されている。この発見に基づいて、新規化合物、医薬組成物、炎症状態の治療方法、CNS障害の治療方法、哺乳類細胞からのサイトカインの放出を抑制するための方法、および新規化合物の調製方法を開示する。
の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関連し、式中、前記変数は、下記の通り定義される。
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、C(O)R5、C(O)OR5およびC(O)NR5R5から成る群から選択される。別の実施形態において、R1は、H、C1−C10アルキルおよびCOR5から成る群から選択される。
R2は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR10で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C8シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、R2は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR10で置換されたC2−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、R2は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。さらなる実施形態において、R2は、アリールであり、該アリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。追加の実施形態において、R2は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、R3は、6員環の単環式アリール、1〜3のヘテロ原子を含む5または6員環の単環式ヘテロアリール、8〜12員環の二環式アリール、1〜6のヘテロ原子を含む8〜12員環の二環式ヘテロアリール、11〜14員環の三環式アリールおよび1〜9のヘテロ原子を含む11〜14員環のヘテロアリールから成る群から選択され、該ヘテロ原子のそれぞれは、O、NおよびSから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、R3は、5〜6員環の単環式アリールまたは8〜12員環の二環式アリールであり、該アリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。
Yは、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、C(R4)2C(R4)2R6、C(R4)2C(R4)2C(R4)2R6、CO、C(O)R6、C(S)、C(S)R6、CH2C(O)、CH2C(O)R6、CH2C(S)、CH2C(S)R6、SO2、およびSO2R6から成る群から選択される。別の実施形態において、Yは、CO、COR6、SO2およびSO2R6から成る群から選択される。追加の実施形態において、Yは、COまたはCOR6である。さらなる実施形態において、Yは、SO2またはSO2R6である。
Aは、
、
および
から成る群から選択される連結基である。
および
から成る群から選択される。さらなる実施形態において、Aは、
である。
Xaは、結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、O、C(R4)2O、OC(R4)2、NR5、CO、C(R4)2CO、CONR5、C(R4)2NR5、NR5C(R4)2、NR5C(O)、C(R4)2NR5C(O)、NC(O)R5C(R4)2、S、C(R4)2S、およびSC(R4)2から成る群から選択される。別の実施形態において、Xaは、結合、C(R4)2、C(R4)2(R4)2、OおよびNR5から成る群から選択される。
Xbは、C(R4)およびC(R4)C(R4)2から成る群から選択される。
Xcは、CおよびCC(R4)2から成る群から選択される。
Xaが結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、C(R4)2O、C(R4)2NR5、CO、C(R4)2CO、CONR5またはC(R4)2Sである場合、各Raは、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、OR5、SR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、NR5S(O)nR5、N(R5)(COOR5)、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5S(O)nNR5R5、NR5S(O)nR5、S(O)nR5、S(O)nNR5R5およびOC(O)R5から成る群から独立して選択されるか、またはRaの双方が一緒となって、N、OおよびSから独立して選択される0〜3のヘテロ原子を含む3〜6員環を形成し、該環は、1つ以上のR8で置換される。別の実施形態において、各Raは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
XaがO、OC(R4)2、NR5、NR5C(R4)2NC(O)R5、NC(O)R5C(R4)2、S、またはSC(R4)2である場合、各Raは、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、ハロアルキル、C(O)OR5、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5およびC(O)NR5R5から成る群から独立して選択されるか、またはRaの双方が一緒となって、N、OおよびSからそれぞれ独立して選択される0〜3のヘテロ原子を含む3〜6員環を形成し、該環は、1つ以上のR8で置換される。別の実施形態において、各Raは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、およびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
Rbは、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、S(O)nR5およびS(O)nNR5R5から成る群から選択される。別の実施形態において、Rbは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
各R4は、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、OR5、SR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、NR5S(O)nR5、N(R5)(COOR5)、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5S(O)nNR5R5、NR5S(O)nR5、S(O)nR5、S(O)nNR5R5およびOC(O)R5から成る群から独立して選択されるか、または2つのR4が一緒となって、0〜3のヘテロ原子を含む3〜6員環を形成し、該ヘテロ原子は、N、OおよびSから独立して選択され、該環は、1つ以上のR8で置換される。別の実施形態において、各R4は、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
各R5は、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜10員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜10員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各R5は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、3〜10員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各R5は、H、C1−C10アルキルおよびC2−C10アルケニルから成る群から独立して選択される。
各R6は、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、NR5、O、C(O)、C(O)C(R4)2、C(O)O、OC(R4)2、CH(2O、C(R4)2S、C(R4)2NR5、NR5CH2、SおよびSC(R4)2から成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各R6は、C(R4)2、C(R4)2(R4)2、OC(R4)2、CO、OおよびNR5から成る群から選択される。
各R7は、ハロ、ハロアルキル、OR5、SR5、C(O)R5、OC(O)R5、C(O)OR5、NR5R5、NO2、CN、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)、S(O)nNR5R5、C3−C8シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各R7は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、ハロ、OR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、およびSO2NR5R5から成る群から独立して選択される。
各R8は、R7、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルおよび1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニルから成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各R8は、ハロ、ハロアルキル、OR5、NR5R5、NO2およびCNから成る群から独立して選択される。
各nは、独立して1または2の整数である。
各R9は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、OR5、SR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、NR5S(O)nR5、N(R5)C(O)OR5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)NR5R5、NR5S(O)nNR5R5、NR5S(O)nR5、S(O)nR5、S(O)nNR5R5、OC(O)R5、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各R9は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、ハロ、OR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、S(O)nR5、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
各R10は、ハロ、ハロアルキル、OR5、SR5、C(O)R5、OC(O)R5、C(O)OR5、NR5R5、NO2、CN、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)、S(O)nNR5R5、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。
(II)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関連し、式中、
R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、A、Xa、Xb、Xc、Ra、Rb、およびnは、上記の式(I)について定義される通りであり、R11およびR12は、下記に定義される通りである。
R11は、1つのN原子および0〜2の追加のヘテロ原子を含む5または6員環の単環式ヘテロアリール、1つのN原子および0〜5の追加ヘテロ原子を含む8〜12員環の二環式ヘテロアリール、1つのN原子および0〜8の追加のヘテロ原子を含む11〜14員環のヘテロアリールから成る群から選択され、該ヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され、該ヘテロアリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。別の実施形態において、R11は、1つのN原子および0〜2の追加のヘテロ原子を含む5または6員環の単環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。さらなる実施形態において、R11は、ピリジニルであり、該ピリジニルは、1つ以上のR9で任意に置換される。
R12は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C8シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、R12は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。さらに別の実施形態において、R12は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。さらなる実施形態において、R12は、アリールであり、該アリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。追加の実施形態において、R12は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。
(III)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関連し、式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、A、Xa、Xb、Xc、Ra、Rb、およびnは、上記の式(II)について定義される通りであり、qは、0から4の整数であり、VおよびR13は、下記に定義される通りである。
Vは、結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、C(R4)2C(R4)2R6、C(R4)2C(R4)2C(R4)2R6、CO、C(O)R6、C(S)、C(S)R6、CH2C(O)、CH2C(O)R6、CH2C(S)、CH2C(S)R6、SO2、およびSO2R6から成る群から選択される。別の実施形態において、Vは、結合、CO、COR6、SO2およびSO2R6から成る群から選択される。さらに別の実施形態において、Vは、結合である。追加の実施形態において、Vは、COまたはCOR6である。さらなる実施形態において、Vは、SO2またはSO2R6である。
各R13は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、OR5、SR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、NR5S(O)nR5、N(R5)C(O)OR5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)NR5R5、NR5S(O)nNR5R5、NR5S(O)nR5、S(O)nR5、S(O)nNR5R5、OC(O)R5、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。別の実施形態において、各R13は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、ハロ、OR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
(IV)
の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を対象とし、式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、Xa、Ra、R9、n、q、R12、およびR13は上記の式(III)について定義される通りである。
(V)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、Xa、Ra、R9、n、q、R12、およびR13は上記の式(III)について定義される通りである。
(VI)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、Xa、Ra、R9、n、q、R12、およびR13は上記の式(III)について定義される通りである。
(VII)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、Xa、Ra、R9、n、q、R12、およびR13は上記の式(III)について定義される通りである。
(VIII)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、Xa、Ra、R9、n、q、R12、およびR13は上記の式(III)について定義される通りである。
(IX)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、R1、R4、R5、R6、R7、R8、Xa、Ra、R9、n、q、R12、およびR13は上記の式(III)について定義される通りである。
(X)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とし、式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、Xa、Xb、Xc、Ra、Rb、およびnは、上記の式(I)について定義される通りであり、R14は、下記に定義される通りである。
R14は、C3−C8シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C8シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。
本発明は、新規化合物、その調製方法、医薬組成物および炎症性障害およびCNS障害の治療方法を包含する。本発明の化合物および方法は、炎症状態の治療に対して特に有用である。
である。別の実施形態において、各Raは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。さらなる実施形態において、Xaは、結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、OおよびNR5から成る群から選択される。別の実施形態において、各Raは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され、Xaは、結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、OおよびNR5から成る群から選択される。
である。さらに別の実施形態において、Rbは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から選択され、Xbは、C(R4)およびC(R4)C(R4)2から成る群から選択される。
である。追加の実施形態において、Xcは、CおよびCC(R4)2から成る群から選択される。
である。別の実施形態において、各Raは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。
一実施形態において、該化合物は、式(III)の化合物であり、R5は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、3〜10員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される。別の実施形態において、各R5は、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択される。
別の実施形態において、該化合物は、式(III)の化合物であり、R12は、アリールであり、該アリールは、1つ以上のR9で任意に置換される。別の実施形態において、R2は、フェニルまたは置換フェニルである。
である。別の実施形態において、各Raは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される。さらなる実施形態において、Xaは、結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、OおよびNR5から成る群から選択される。別の実施形態において、各Raは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から独立して選択され、Xaは、結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、OおよびNR5から成る群から選択される。
である。さらに別の実施形態において、Rbは、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、OR5、ハロおよびハロアルキルから成る群から選択され、Xbは、C(R4)およびC(R4)C(R4)2から成る群から選択される。
である。追加の実施形態において、Xcは、CおよびCC(R4)2から成る群から選択される。
であり、
rは0から5の整数である。一実施形態において、rは0である。別の実施形態において、rは1、2または3である。
N−フェニル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩、
N−(4−エトキシフェニル)−2((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−フェノキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,4ジメトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,4−ジクロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,3−ジクロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,6−ジクロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−カルボキサミド、
N−ベンジル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシベンジル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−メトキシベンジル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロベンジル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモベンジル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−シクロフェニル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ベンジルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ベンジルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(ビフェニル−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−3−(フェノキシメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
2−((4−メトキシフェノキシ)メチル)−N−4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−((4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((4−クロロフェノキシ)メチル)−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((4−クロロフェノキシ)メチル−N−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((4−クロロフェノキシ)メチル−N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((5−クロロピリジン−3−イルオキシ)メチル)−N−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−((5−クロロピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−((5−クロロピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((5−クロロピリジン−3−イルオキシ)メチル)−N−(4−フェノキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−2−((6−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−((6−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−((6−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((6−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)−N−(4−フェノキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−4−メチル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4´−メトキシビフェニル−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3´−メトキシビフェニル−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4´−クロロビフェニル−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3´−クロロビフェニル−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
ピペリジン−1−イル(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
モルホリノ(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
フェニル(2−ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−メトキシフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−メトキシフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−クロロフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−ブロモフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−クロロフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(4−トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン、
(4−メトキシフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2,4−ジメトキシフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
2−フェニル−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
2−(4−メトキシフェニル)−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
3−フェニル−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン、
2−フェノキシ−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
2−(4−クロロフェノキシ)−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
フラン−2−イル(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
2−(4−メトキシフェニル)−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
(ベンゾフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
1−フェニル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタン−1,2−ジオン、
(1H−インドール−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(1H−インドール−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(1H−インドール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
フェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
4−フルオロフェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
3−メトキシフェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
3−クロロフェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
4−メトキシフェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
4−クロロフェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
p−トリル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
4−ブロモフェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
4−クロロベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
4−ブロモベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
3,4−ジクロロベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
シクロヘキシル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
シクロペンチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
4−クロロフェニル−2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
ピペリジン−4−イル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
Tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
ベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
5−クロロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
6−クロロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
6−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
6−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
5−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−クロロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
N−メチル−N−フェニル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
ベンジル2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、
2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−フェノキシフェニル)−2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモフェニル)−2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−エトキシフェニル)−2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩、
(5−フェニルフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(2,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(2,5−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
5−(4−クロロフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−2−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(4−ブロモフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(5−p−トリルフラン)_2−イル)メタノン、
(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−ブロモチオフェン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−ブロモフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(2−クロロフェニル)チオフェン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(2−クロロフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−フェニルチオフェン−2−イル)(2−((ピリジン−2−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(3−クロロフェニル)チオフェン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−2−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(5−o−トリルフラン−2−イル)メタノン、
(5−(2−メトキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩、
4−クロロ−5−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
5−クロロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
2−(2−((5−クロロピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール、
6−メトキシ−2−(2−((6−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
5−ブロモ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
4−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
6−クロロ−2−(2−((5−クロロピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
6−クロロ−2−(2−((6−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール、
1−(フェニルスルホニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン、
1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン、
1−(4−ブロモフェニルスルホニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン、
1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン、
N−(4−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−((R)−1−フェニルエチル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−((S)−1−フェニルエチル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−(4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−(4−フェノキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−((R)−1−フェニルエチル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(R)−N−((S)−1−フェニルエチル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−(4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−(4−フェノキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−((R)−1−フェニルエチル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−((S)−1−フェニルエチル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(2−クロロチアゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−フェニルチアゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(4−メトキシフェニル)チアゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(2−p−トリルチアゾール−4−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール−4−イル)メタノン、
(2−フェニルオキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩、
(2−(4−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
フラン−3−イル(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−メチルフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(1−フェニルシクロプロピル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(R)−(5−フェニルフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(R)−(5−(4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(S)−(5−フェニルフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(S)−(5−(4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール、
4−フェニル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール、
4−(4−クロロフェニル)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール、
6−ブロモ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
(R)−5−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
(R)−5−ブロモ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
(R)−6−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
(S)−5−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
(S)−5−ブロモ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
(S)−6−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
5−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]オキサゾール、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
5−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール、
5−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−イソプロピル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール、
5,6−ジフルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
4−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
5,6−ジメチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−(メチルスルホニル)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−イソプロポキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6−(ベンジルオキシ)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
4,6−ジフルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
6,7−ジフルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
7−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
4−(6−(ベンジルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボアルデヒド、
4−(6−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボアルデヒド、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール、
1−(4−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(2−p−トリルオキサゾール−4−イル)メタノン、
(2−(フェニルアミノ)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(4−メトキシフェニルアミノ)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−モルホリノオキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(3−メトキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フラン−2−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フラン−2−イル)メタノン、
(5−(4−イソプロポキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(3,4−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4−メチル−2−フェニルオキサゾール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(4−メトキシフェニル)−4−メチルオキサゾール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−2−イル)メタノン、
(2−(4−フルオロフェニル)−4−メチルオキサゾール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−ブロモフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4´−フルオロビフェニル−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4´−クロロビフェニル−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4´−メトキシビフェニル−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4´−フルオロビフェニル−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4´−メトキシビフェニル−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(4´−クロロビフェニル−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(6−クロロピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(6−フェニルピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(3−クロロ−2−フルオロフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−フルオロビフェニル−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−フルオロビフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−フェニルフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(2,4−ジクロロフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(4−クロロフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−(4−ブロモフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(5−p−トリルフラン−2−イル)メタノン、
(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
フラン−3−イル(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(1−フェニルシクロプロピル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド、
2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−N−(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2−フルオロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−イソプロピルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
メチル4−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシアミド)安息香酸、
N−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(メチルチオ)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(ジメチルアミン)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((3−メトキシフェノキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((2−メトキシフェノキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−4−ジクロロフェニル)−2−((4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−2−((2−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((2−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−((2−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2−((2−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(2−(3−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(3−クロロフェニル)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メタノン、
(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(2−m−トリルオキサゾール−4−イル)メタノン、
2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール−4−イル)メタノン、
(2−(2−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(2−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(R)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
(S)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−((2−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
2−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−ブロモ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−ブロモ−4−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
4,6−ジフルオロ−2−(2−((2−メチルピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
メチル2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸塩、
N−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド、
モルホリノ(2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)メタノン、
N−フェニル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド、
N−ベンジル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド、
N−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(6−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−2−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(1H−インドール−5−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−カルボキサミド、
N−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ジメチルカルバモイル)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(フェニルカルバモイル)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(ベンジルカルバモイル)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
2−(2−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(2−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン、
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩、
(R)−N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、N−(ピリジン−3−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−モルホリノフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
(R)−(5−ブロモフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン、
(R)−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フラン−2−イル)メタノン、
(R)−6−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
(R)−5−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
(R)−5−フェニル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、
(R)−4−フルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
(R)−5,6−ジフルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
(R)−6,7−ジフルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
(R)−4,6−ジフルオロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール、
5−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
6−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
(R)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、
(R)−5−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン、および
(R)−6−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
、
、
、
、
、
、
、
および
から成る群から選択され、
式中、Wは、NR5、OおよびSから成る群から選択され、mは0から3の整数であり、pは0から5の整数であり、qは0から4の整数であり、tは0から2の整数である。
式(XIf)を有する化合物をスキーム1に説明するように調製でき、式中、Xa、R12およびVは、式(III)に定義される通りであり、R3は、上述の式(I)に定義される通りであり、Z1は窒素保護基であり、Z2はカルバメート窒素保護基であり、LGは離脱基である。一般に、式(XIf)の化合物を、式(XIe)の化合物を求電子反応物、R12−V−LGと反応させ、Z1保護基の除去することにより調製することができる。さらに具体的な例を下記のスキーム5〜15に説明する。XaがOである式(XIe)の化合物を、ピペラジン−2−カルボン酸、式(XIa)からいくつかのステップにおいて調製することができる。保護基Z1を(XIa)のより少ないヒンダード窒素に導入し、続いて、第2窒素にZ2を導入し、式(XIb)の化合物を得る。その後、式(XIc)の化合物を、ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス等の適切な還元剤で処置することにより式(XIb)の化合物を調製することができる。いくつかの還元剤下で、式(XIc)の化合物を、環化して、式(XId)の化合物を形成してもよい。別の場合では、式(XIc)の化合物を、約1時間から約24時間までで、K2CO3または水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、約50℃から約100℃で加熱することにより、式(XId)の化合物に変換することができる。Z1が保護基、例えば、t−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等である場合、Z1およびZ2は、同一であることができることを認められるであろう。約80℃から約150℃で、約12時間から約72時間までで、適切な塩基の存在下で、式(XId)の化合物を適切なアルコールと反応させ、式(XIe)の化合物を得る。
代替として、XaがO、NR5またはSである式(XIe)を有する化合物は、スキーム2に説明されるように調製でき、Z1、Z2、LGおよびR3は、上記のスキーム1について定義された通りである。式(XIc)の化合物のアルコール基は、トシレート、メシラート、臭化物、またはヨウ化物等の離脱基に変換させ、式(XIg)の化合物を得ることができる。式(XIg)の化合物を、その後、約室温から約100℃で、適切な塩基の存在下で、適切なアルコールと反応させ、式(XIh)の化合物を得る。式(XIh)の化合物はまた、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩等のアゾジカルボン酸塩の試薬、およびトリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬を使用して式(XIc)の化合物のアルコールを離脱基に原位置で変換することと、適切なアルコールによる置換することにより調製することもでき、それはMitsunobu反応として一般に知られている反応である。式(XIh)の化合物のZ2保護基を、その後、除去し、式(XIe)の化合物を得ることができる。
XaがCH2である式(XIe)を有する化合物は、スキーム3に説明されるように調製でき、式中、Z1、Z2、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りである。式(XIc)を有する化合物を、上記のスキーム1に記載されるように、または水および適切な塩基の存在下で、約70℃まで式(XId)の化合物を加熱し、保護基、Z2を導入することにより、調製することができる。式(XIc)の化合物を、その後、スワーン酸化を含む、多くの方法により酸化させ、式(XIIa)の化合物を得ることができる。式(XIIa)の化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムボロミドおよびn−BuLiと反応させ、式(XIIb)の化合物に変換することができる。式(XIIb)の化合物を、その後、9−BBN等の適切なホウ化水素でヒドロホウ素化させ、その生成物を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等のパラジウム触媒の存在下で、適切なアリールハライドと結合させ、式(XIIc)の化合物を得ることができる。式(XIIc)の化合物のZ2保護基を、その後、除去し、式(XIe)の化合物を得る。
Xaが結合である式(XIe)を有する化合物は、スキーム4に説明されるように調製でき、式中、Z1、Z2、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、Mは、リチウムまたはマグネシウム等の金属である。式(XIIIa)を有する化合物を、約−78℃から室温で、式(XIIa)の化合物を適した有機金属試薬、R3Mと反応させ、調製することができる。いくつかの反応条件下で、式(XIIIa)の化合物を環化させ、式(XIIIb)の化合物を形成してもよい。代替として、式(XIIIb)の化合物を、適した塩基の存在下で、式(XIIIa)の化合物を約50℃から約100℃で加熱することにより、調製することができる。Z1がカルバメート保護基、例えば、t−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等である場合、Z1およびZ2は、同一であることができることを認められるであろう。式(XIIIb)の化合物を、その後、パラジウム炭素または水酸化パラジウム炭素等のパラジウム触媒の存在下で、水素またはギ酸アンモニウム等の水素源で処理され、Xが結合である式(XIe)の化合物を得る。
式(XIVb)を有する化合物は、スキーム5に説明されるように調製でき、式中、Z1、Xa、R3およびR12は、上記のスキーム1について定義された通りである。式(XIe)の化合物を、適した塩基の有無に関わらず、約30分間から約12時間までで、適切なイソシアン酸と反応させ、式(XIVa)の化合物を調製することできる。式(XIVa)の化合物を、その後、脱保護することにより、式(XIVb)の化合物を得ることができる。
式(XVb)を有する化合物は、スキーム6に説明されるように調製でき、式中、Xa、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、Rcは、R12またはR6−R12であり、式中、R6およびR12は、式(III)に定義された通りである。式(XIe)の化合物を、約1時間から約12時間までで、適した塩基の存在下で、適切な酸塩化物、クロロギ酸エステル、または塩化カルバモイルと反応させ、式(XVa)の化合物を調製することができ、その後、それを脱保護することにより式(XVb)を有する化合物を得ることができる。
代替として、式(XVb)を有する化合物は、スキーム7に説明されるように調製でき、式中、Xa、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、Rcは、R12またはR6−R12であり、式中、R6は、CH2、CH2CH2、C(O)、C(O)CH2、C(O)O、CH2O、CH2S、またはCH2NR5であり、R12は、式(III)に定義された通りである。式(XVa)の化合物は、式(XIe)の化合物と適切なカルボン酸との混合物へのN,N−ジイソプロピルカルボジイミド等の適した結合剤の添加により調製することができる。また、その他の反応物、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび適した塩基等が存在してもよい。式(XVa)の化合物を、その後、脱保護することにより、式(XVb)の化合物を得ることができる。
式(XVIc)を有する化合物は、スキーム8に説明されるように調製でき、式中、Xa、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りである。式(XVIb)の化合物は、塩基の存在下で、室温から約70℃で、約1時間から約12時間、式(XVIa)の化合物および適切なアルコールを反応させることにより調製することができる。式(XVIb)の化合物を、脱保護することにより式(XVIc)の化合物を得ることができる。式(XVIa)の化合物を、約12時間、式(XVIe)の化合物およびN,N´−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより調製することができる。
式(XVIIb)を有する化合物は、スキーム9に説明されるように調製でき、式中、Xa、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、R5は、式(I)に定義された通りであり、式中、R12は、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニルから成る群から選択されるか、または代替として、R12およびR5が一緒となって、0〜2の追加のヘテロ原子を含む3〜8員環を形成し、O、NおよびSから成る群から独立してそれぞれ選択され、式中、該環は、1つ以上のR8で置換される。式(XVIIa)の化合物を、適した塩基の有無に関わらず、約16時間から約72時間までで、適切な第1級または第2級アミンおよび式(XVIa)の化合物を加熱することにより調製することができる。式(XVIIa)の化合物を、その後、脱保護することにより式(XVIIb)の化合物を得ることができる。
代替として、式(XVIIb)を有する化合物は、スキーム10に説明されるように調製でき、式中、Xa、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、R12およびR5は、上記のスキーム9について定義された通りである。式(XVIIa)の化合物は、適した塩基の存在下で、約12時間から約24時間、式(XIe)の化合物および式(XVIIc)の化合物を加熱することにより調製することができる。式(XVIIa)の化合物を、その後、脱保護することにより式(XVIIb)の化合物を得ることができる。式(XVIIc)の化合物を、第1級または第2級アミンをN,N´−カルボニルジイミダゾールで処置することにより調製する。適切な精密検査および単離後、該物質をヨードメタンで加熱する。
式(XVIIIc)を有する化合物は、スキーム11に説明されるように調製でき、式中、Xa、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、WはOまたはSであり、LGはCl、Br、SH、SOCH3、またはSO2CH3である。R9は、式(I)に定義された通りである。式(XVIIIb)の化合物は、適した塩基の有無に関わらず、約16時間から約72時間までで、式(IVe)の化合物および式(XVIIIa)の化合物を加熱することにより調製することができる。LGはClまたはBrである場合、Pd(OAc)2等の適した触媒、およびトリフェニルホスフィン等の添加剤を使用してもよい。式(XVIIIb)の化合物を、その後、脱保護することにより式(XVIIIc)の化合物を得ることができる。
式(XIVb)を有する化合物は、スキーム12に説明されるように調製でき、式中、Xa、Z1、R12およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りである。式(XIe)の化合物は、式(XIVa)の化合物を調製するために、適した塩基の存在下で、約1時間から約16時間、適切なスルホニルクロリドと反応させることができる。式(XIVa)の化合物を、その後、脱保護することにより式(XIVb)を有する化合物を得ることができる。
式(XVc)を有する化合物は、スキーム13に説明されるように調製でき、式中、Xa、V、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、LGは臭素、塩素、ヨウ素、またはトリフラートである。式(XVa)の化合物を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等の適した触媒、および適した塩基の存在下で、約3時間から約16時間までで、適切なボロン酸と反応させ、式(XVb)の化合物を調製することができる。式(XVb)の化合物を、その後、脱保護することにより式(XVc)を有する化合物を得ることができる。式(XVa)の化合物を上記のスキーム1〜12にあるように調製する。
式(XVIb)を有する化合物は、スキーム14に説明されるように調製でき、式中、Xa、V、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、LGは臭素、塩素、ヨウ素、またはトリフラートである。式(XVIa)の化合物を、銅(I)ヨウ化物等の適した触媒、N,N−ジメチルグリシン等の適した共触媒、および適した塩基の存在下で、約12時間から約48時間までで、適切なアリールまたはヘテロアリールアルコールと反応させ、式(XVIa)の化合物を調製することができる。式(XVIa)の化合物を、その後、脱保護することにより式(XVIb)の化合物を得ることができる。
代替として、式(XVIIb)を有する化合物は、スキーム15に説明されるように調製でき、式中、Xa、V、Z1、およびR3は、上記のスキーム1について定義された通りであり、Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、LGは臭素、塩素、またはヨウ素である。式(XVIIc)の化合物を、銅(I)ヨウ化物等の適した触媒、N,N−ジメチルグリシン等の適した共触媒、および適した塩基の存在下で、約12時間から約48時間までで、適切なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と反応させ、式(XVIIa)の化合物を調製することができる。式(XVIIa)の化合物を、その後、脱保護することにより式(XVIIb)を有する化合物を得ることができる。式(XVIIc)の化合物を上記のスキーム1〜12に記載されるように調製する。
を有する化合物を、塩基性条件下で式R3OHを有するアルコールと反応させるステップを含む、式(I)を有する化合物を調製する方法を対象とし、式(XIe)
を有する化合物を得る。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)または式(X)の化合物を含む医薬組成物に関する。本明細書において使用される、「医薬組成物」とは、治療有効量での本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を、対象への投与に適した形態で含む製剤である。医薬組成物は、バルク形態または単位用量形態であることができる。単位用量形態は、例えば、カプセル、静脈(IV)バッグ、タブレット、エアロゾル吸入器の単式ポンプ、またはバイアルなどを含む、いずれの種々の形態であることができる。化合物の単位用量における活性剤の量(すなわち、本開示の化合物またはそれらの塩の製剤)は、有効量であり、関連する特定の治療により変えてもよい。当然のことながら、患者の年齢および状態によって、投与に対して所定の変化量を作る必要があるかもしれない。投与量は投与経路によってさらに変わるだろう。経路の種類は熟考され、非経口投与、経口投与、経肺投与、経眼投与、経鼻投与、直腸投与、経膣投与、経耳投与、局所投与、口腔投与、経皮投与、粘膜投与、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、皮内投与、眼球内投与、脳内投与、脳室内投与、リンパ管内投与、関節内投与、くも膜下投与および腹腔内投与を含むが、これらに限定されない。
空気および湿気に対して高感度な液体および試薬を注射器またはカニューレを介して転送し、乾燥窒素の陽圧下で、ゴム隔膜を介して炉乾燥したガラス容器に導入した。すべての反応物を磁気的に攪拌した。市販試薬をさらに精製することなく使用した。特に明記しない限り、用語「減圧化で濃縮された」とは、Buchi社製のロータリー蒸発器の10〜500mbarでの使用を意味する。すべての温度を修正せず摂氏温度(℃)で報告する。薄層クロマトグラフィー(TLC)をEM Science社製のプレコート済みガラス製シリカゲル60A° F−254μmプレート上で実施した。プレートの可視化は、(a)紫外線照度、(b)ヨード蒸気への暴露、(c)エタノール中で10%のリンモリブデン酸溶液にプレートを浸漬した後の加熱、(d)硫酸セリウム液にプレートを浸漬した後の加熱、(e)2,4−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール液にプレートを浸漬した後の加熱、および/または(f)アニスアルデヒドの酸性エタノール液にプレートを浸漬した後の加熱、の技法のうちの1つ以上により行われた。カラムクロマトグラフィーをISOLUTE Flash Si IIシリカゲルがプレパックされたカートリッジを使用して、Argonaut FlashMaster PersonalまたはFlashMaster Personal+ System上で実施した。調製逆相HPLCクロマトグラフィー(HPLC)を、Agilent1100シリーズシステムおよびAgilent Prep−C18(21.2mm I.D.)ガードカラムを装備するAgilent Prep−C18(21.2mm I.D.X150mm)カラムを使用して行った。一般に、使用した移動相は、0.1%のTFAを含有するH2O(A)およびMeCN(B)の混合物であった。典型的な勾配は、以下の通りである。
本開示において以下の略語を使用する場合、以下の意味を有する。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
9−BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc t−ブトキシカルボニル
Bu ブチル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CDCl3 ジューテロクロロホルム
Celite(登録商標) Celiteブランドの登録商標の珪藻土「セライト」
d ダブレット
dd ダブレットダブレット
ddd ダブレットダブレットダブレット
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボン酸
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチル)アミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6- ジメチルスルホキシド−d6-
dppf 1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン
EI 電子衝撃イオン化
EI−MS 電子衝撃質量分析法
Et エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
FACS 蛍光活性化細胞分類
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
h 時間
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
1H NMR プロトン核磁気共鳴
Hex ヘキサン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPrOH イソプロパノール
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m マルチプレット
M モル
m/z 質量電荷比
Me メチル
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
mol モル
mmol ミリモル
MS 質量分析法
N 通常
n−BuLi n−ブチルリチウム
NMR 核磁気共鳴
NaOAc 酢酸ナトリウム
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PC−12 ラットクロム親和性細胞腫
Pd/C パラジウム炭素
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 [1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
ppm 100万分の1
psi 重量ポンド毎平方インチ
Pr プロピル
q カルテット
qt クインテット
quant. 定量
Rf TLC保持因子
rt 室温
RT 保持時間
s シングレット
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl tert−塩化ブチルジメチルシリル
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS テトラメチルシラン
v/v 単位体積あたりの体積
vol 体積
w/w 単位重量あたりの重量
A.中間体A:ベンジルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩)の合成
ステップ1 1,4−ジ((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸の合成
ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(10.0g、49.2mmol)をH2O(125mL)および1,4−ジオキサン(200mL)に溶解し、その溶液にpH11までH2O中の50%のNaOHを添加した。H2O中の50%のNaOHでpH11を維持しながら、クロロギ酸ベンジル(14mL、98mmol)を添加した。1時間後、クロロギ酸ベンジル(2mL、14mmol)の一部をさらに添加した。30分後、本溶液をEt2O(3×100mL)で抽出した。水層に濃縮したHClをpH2まで添加し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。混合したEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高粘度の油である18.9g(96%)の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=9.250分;[M+H]+=421.1。
ステップ2 ベンジルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩の合成
1,4−ジ((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(18.9g、47.4mmol)をTHF(200mL)に溶解し、ボラン−THFコンプレックス(THF中1.0M溶液、100mL、100mmol)を約15分間にわたり添加した。添加を終了後、反応混合物を50℃まで加熱した。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、MeOHの滴下により、ゆっくりと反応停止した。ガス発生を停止後、反応混合物を50℃まで1時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をEtOH(200mL)に溶解し、K2CO3(6.9g、49.9mmol)を添加した。反応混合物を70℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、H2O(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜40%のEtOAc勾配)で精製し、白色の固体である10.26g(78%)の所望の生成物を得た。さらに、0.452g(3%)の所望の生成物をメチルtert−ブチルエーテルから再結晶させ、不純なクロマトグラフィーフラクションから単離した。LC−MS:RT=7.848分;[M+Na]+=299.1。
方法A.
ギ酸アンモニウム(1.99g、31.6mmol)を、EtOH(150mL)に加えたベンジルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩(4.37g、15.8mmol)と水酸化パラジウム炭素(約10%Pd、1.11g、0.79mmol)の混合物に添加した。反応混合物を1時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、THF(100mL)に溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(3.79g、17.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.4mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(2×100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAc/ヘキサン(1:3)から再結晶し、白色の結晶性固体である3.37g(88%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=6.46分;[M+Na]+=265.1。
ステップ1 1,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸の合成
ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(15.0g、73.9mmol)をH2O(240mL)および1,4−ジオキサン(360mL)に溶解し、その溶液にpH10までH2O中の6NのNaOHを添加した。H2O中の6NのNaOHでpH10を維持しながら、ジ−tert−ブチルジカルボナート(28.3g、162mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をEt2O(3×200mL)で抽出した。水層に6NのHClをpH3まで添加し、EtOAc(4X300mL)で抽出した。混合したEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である14.45g(59%)の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=8.16分;[M+Na]+=353.1。
ステップ2 tert−ブチルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩の合成
1,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(14.45g、43.7mmol)をTHF(200mL)に溶解し、ボラン−THFコンプレックス(THF中1.0M溶液、100mL、100mmol)をゆっくりと添加した。添加を終了後、反応混合物を50℃まで加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、MeOH(50mL)の滴下により、ゆっくりと反応停止した。ガス発生を停止後、反応混合物を50℃まで1時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をTHF(200mL)に溶解し、NaH(鉱油中60%分散、1.75g、43.7mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を50℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をH2O(300mL)で反応停止し、EtOAc(3×400mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜40%のEtOAc勾配)で精製し、白色の固体である6.31g(59%)の所望の生成物を得た。Rf=0.43 ヘキサン中の80% EtOAc また、1.10g(8%)のジ−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩を分離した。Rf=0.43 ヘキサン中の80% EtOAc
ステップ1 1,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸の合成
MeOH(100mL)に加えたジ−tert−ブチルジカルボナート(63g、290mmol)溶液を、MeOH(150mL)に加えたピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(25.0g、123mmol)およびトリエチルアミン(48mL、340mmol)溶液に30分間にわたり少量ずつ添加した。添加を終了後、反応混合物を50℃まで2時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質を水(300mL)に溶解し、その溶液にpH2まで1MのHCl水溶液を添加した。これをEtOAc(4×200mL)で抽出し、混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、約100mLのEtOAcが残留するまで減圧下で濃縮した。その溶液をヘキサン(150mL)で希釈し、0℃まで冷却した。得られた個体は、ろ過により回収し、ヘキサン(2×)で洗浄し、風乾した。これにより、白色の固体である38.9g(96%)の表題化合物を得た。解析データ:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.02−12.80(br、1H)、4.50−4.24(m、2H)、3.94−3.72(br、1H)、3.66(d、J=12.8Hz、1H)、3.22−2.92(m、2H)、2.90−2.68(br、1H)、1.42−1.34、(m、18H)。
ステップ2 tert−ブチルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸の合成
ボラン−THFコンプレックス(THF中1.0M溶液、200mL、200mmol)を、THF(100mL)に加えた1,4−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(30.3g、91.7mmol)の溶液にゆっくりと添加した。添加を終了後、反応混合物を50℃まで2時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をMeOHの滴下により、慎重に反応停止した。ガス発生を停止後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をEtOAc(300mL)に溶解し、1NのNaOH(2×200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質を2回THF(50mL)に溶解し、減圧下で濃縮した。物質をTHF(200mL)に溶解し、NaH(鉱油中60%分散、0.366g、0.916mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を還流加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。物質をEtOAc(300mL)に溶解し、水(2×200mL)および塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた個体を加熱しながらEtOAc(200mL)に溶解し、ヘキサン(200mL)で希釈し、室温まで冷却した。5時間後、白色の結晶性固体をろ過により回収し、ヘキサン(2×)で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、13.29g(60%)の生成物を得た。ろ液を減圧下で濃縮し、加熱しながらEtOAc(50mL)に溶解し、ヘキサン(200mL)で希釈した。これを室温まで冷却し、週末放置した。白色の結晶性固体をろ過により回収し、ヘキサン(2×)で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、さらに4.49g(20%)の生成物を得た。解析データ:Rf=0.43 ヘキサン中の80% EtOAc;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.41(t、J=8.4Hz、1H)、4.35−3.98(br、2H)、3.92(dd、J=5.6および8.8Hz、1H)、3.80−3.72(m、2H)、2.98(dt、J=3.6および12.4Hz、1H)、2.86−2.70(br、1H)、2.70−2.55、(br、1H)、1.45(s、9H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ 156.7、154.2、81.1、65.5、52.9、47.7(br)、43.4(br)、41.1、28.7。LC−MS:RT=6.46分;[M+Na]+=264.9。Anal. Calcd for C11H18N2O4:C、54.53; H、7.49; N、11.56。Found:C、54.38; H、7.44; N、11.35。
方法A
水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散、4.50g、113mmol)をDMF(100mL)に加えた3−ヒドロキシピリジン(13.2g、139mmol)およびtert−ブチルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩(3.37g、13.9mmol)の溶液に少量ずつ添加した。添加を終了後、反応混合物を120℃まで60時間加熱した。室温まで冷却後、水(10mL)を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をH2O(150mL)およびEtOAc(100mL)に溶解した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。混合した有機物を減圧下で濃縮した。物質をEtOAc(150mL)に溶解し、1NのNaOH(3×50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0〜5%のMeOH勾配)による精製で、白色の固体である1.7096g(42%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=3.81分、[M+H]+=294.2。
3−ヒドロキシピリジンナトリウム塩(Acros、7.23g、61.7mmol)をDMF(50mL)に加えたtert−ブチルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩(5.00g、20.6mmol)の溶液に添加した。反応混合物を120℃まで60時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をH2O(100mL)に溶解し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。混合した有機物を1NのNaOH(3X200mL)および塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:4)からの再結晶により、オフホワイトの固体である3.068g(51%)の所望の生成物を得た。
カリウムtert−ブトキシド(1.18g、10.5mmol)をDMF(10mL)に加えた3−ヒドロキシピリジン(0.979g、10.3mmol)の溶液に添加した。30分後、tert−ブチルテトラヒドロ−3−オキソ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩(0.500g、2.06mmol)を添加し、反応混合物を90℃まで加熱した。48時間後、3−ヒドロキシピリジンカリウム塩の第2のバッチを、カリウムtert−ブトキシド(1.18g、10.5mmol)をDMF(5mL)に加えた3−ヒドロキシピリジン(0.979g、10.3mmol)の溶液に添加することにより調製した。これを反応混合物に添加し、加熱を90℃で3日間、継続した。室温まで冷却後、水(50mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。混合した抽出物を1NのNaOH(2×100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0.5%のNH4OHを有するCH2Cl2中の0〜4%のMeOH勾配)による精製で、白色の固体である0.487g(80%)の所望の生成物を得た。
中間体CiおよびCiiは、ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩を(R)−ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩または(S)−ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩で置換する中間体Cに記載のように調製された(ChemPacific Corporation,Baltimore,MD)。
N,N´−カルボニルジイミダゾール(1.05g、6.48mmol)をCH2Cl2(20mL)に加えた中間体C(0.380g、1.30mmol)の溶液に添加した。12時間後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×20mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、0.350g(70%)のさらに精製することなく使用される所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=5.98分、[M+H]+=388.2。
カリウムtert−ブトキシド(2.57g、22.9mmol)を、DMF(50mL)に加えた3−ヒドロキシピリジン(2.18g、22.9mmol)および中間体A(3.17g、11.5mmol)の溶液を添加し、反応混合物を100℃まで60時間加熱した。室温まで冷却後、水(200mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を減圧下で濃縮した。物質をEtOAc(200mL)に溶解し、1NのNaOH(3×50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0〜6%のMeOH勾配)による精製で、油である0.544g(14%)の所望の生成物を得た。また、2.165gの中間体Aを回復した。LC−MS:RT=4.092分、[M+H]+=328.2。
2−アミノ−4−クロロフェノール(5.0g、35mmol)および水酸化カリウム(2.34g、41.8mmol)を二酸化炭素(50mL)およびEtOH(75mL)に溶解し、反応混合物を還流加熱した。7時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をEtOAc(100mL)および1MのHCl(50mL)に吸収した。有機層を分離し、有機層を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の固体である5.71g(89%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=7.60分、[M+H]+=186.1。
2−ヒドロキシ−4−メトキシアニリン(1.00g、7.19mmol)およびカリウムO−エチルキサンテート(1.27g、7.91mmol)をピリジン(20mL)中で還流加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水(80mL)中の濃縮HCl液(10mL)に注入した。得られる白色の固体をろ過により回収し、水(3×)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。これにより、0.733g(56%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=6.67分、[M+H]+=182.1。
中間体RからX(下表2に示す)を適切な2−アミノフェノールに置換し、中間体PまたはQに記載されるように調製した。
塩化スズ(II)(12.1g、63.6mmol)をEtOH(45mL)に加えた4−フルオロ−2−ニトロフェノール(2.00g、12.7mmol)の溶液に添加し、反応混合物を70℃まで加熱した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷(約200mL)に注入した。室温まで温めた後、pHを約9まで2NのNaOH水溶液で調整し、混合物をろ過した。ろ液をEtOAc(3×)で抽出し、混合したEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、1.21g(75%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=4.48分、[M+H]+=128.0。
2−アミノ−4−フルオロフェノール(1.21g、9.52mmol)および水酸化カリウム(0.64g、11.4mmol)を二酸化炭素(15mL)およびEtOH(25mL)に溶解し、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体を1MのHCl水溶液に懸濁し、ろ過により回収した。これを1MのHCl水溶液(2×)および水(2×)で洗浄し、風乾した。これにより、黄色の固体である1.115g(69%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=6.89分、[M+H]+=169.9。
中間体ZからAA(下表3に示す)を適切な2−ニトロフェノールに置換し、中間体Yに記載されるように調製した。
3−ヒドロキシ−2−アミノピリジン(2.00g、18.2mmol)および水酸化カリウム(1.22g、21.8mmol)を二酸化炭素(15mL)およびEtOH(25mL)に溶解し、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体を1MのHCl水溶液に懸濁し、ろ過により回収し、水(2×)で洗浄し、風乾した。さらに35℃の真空オーブンで乾燥させ、黄褐色の固体である2.52g(91%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=4.82分、[M+H]+=153.1。
ヨードエタン(1.35mL、21.6mmol)をTHF(43mL)に加えた5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−チオン(2.00g、10.8mmol)およびK2CO3(2.99g、21.6mmol)の混合物に添加した。2時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸(50〜55%、3.73g、10.8mmol)を0℃まで添加した。反応物を室温まで温めた。一晩撹拌後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(飽和水溶液)で希釈し、有機物を分離した。有機物をNaHCO3(飽和水溶液、50mL)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オレンジ色の固体である3.32g(100%を超える残渣収率)の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=6.60分、[M+H]+=216.2。
ヨードエタン(1.35mL、21.6mmol)をTHF(43mL)に加えた6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−チオン(2.00g、10.8mmol)およびK2CO3(2.99g、21.6mmol)の混合物に添加した。2時間後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(40mL)に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸(50〜55%、3.73g、10.8mmol)を0℃まで添加した。反応物を室温まで温めた。一晩撹拌後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(飽和水溶液)で希釈し、有機物を分離した。有機物をNaHCO3(飽和水溶液、50mL)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オレンジ色の固体である3.22g(100%を超える残渣収率)の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=6.57分、[M+H]+=216.2。
ステップ1 1−ベンジル4−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
水酸化ナトリウム(1N 水溶液、20mL、20mmol)を、EtOH(20mL)に加えた中間体B(2.59g、10.7mmol)の溶液に添加し、反応混合物を70℃まで1時間加熱した。室温まで冷却後、EtOHを減圧下で除去した。水溶液をTHF(40mL)で希釈し、クロロギ酸ベンジル(1.60mL、10.7mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜40%のEtOAc勾配)で精製し、高粘度の油である3.16g(85%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=8.41分、[M+H]+=373.1。
ステップ2 1−ベンジ4−tert−ブチル2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
CH2Cl2(5mL)に加えたDMSO(1.41mL、19.9mmol)の溶液をCH2Cl2(25mL)に加えた塩化オキサリル(0.87mL、9.9mmol)の溶液に、−60℃で添加した。5分後、CH2Cl2(5mL)に加えた1−ベンジル4−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(3.16g、9.03mmol)の溶液を添加した。15分後、トリエチルアミン(6.3mL、45mmol)を添加し、反応混合物を室温まで温めた。1時間後、水(100mL)を添加し、有機物を分離し、水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。混合した有機物を塩水(3×150mL)、1%のHCl(3×150mL)、水(150mL)、5%のNaHCO3(3×150mL)の順次で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、高粘度の油である3.07g(98%)の所望の生成物を得た。Rf=0.10 30% EtOAc/ヘキサン
ステップ3 1−ベンジル4−tert−ブチル2−ビニルピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M 溶液、4.0mL、10mmol)を、THF(100mL)に加えたメチルトリフェニルホスホニウムボロミド(4.19g、11.7mmol)の懸濁液に-78℃で添加した。10分後、反応混合物を室温まで温めた。1時間後、反応混合物を−78℃まで冷却し、THF(10mL)に加えた1−ベンジル4−tert−ブチル2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(3.07g、8.81mmol)の溶液を滴下した。2時間後、反応混合物を室温まで温め、NH4Cl(飽和水溶液)で反応停止した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20%のEtOAc勾配)による精製で、高粘度の油である2.33g(76%)の所望の生成物を得た。Rf=0.35 30%のEtOAc/ヘキサン LC−MS:RT=10.1分、[M+H]+=369.1。
ステップ4 1−ベンジル4−tert−ブチル2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中の0.5M溶液、54mL、27mmol)を1−ベンジル4−tert−ブチル2−ビニルピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(2.33g、6.73mmol)に添加した。3時間後、3−ブロモピリジン(0.99mL、10.1mmol)、トリフェニルホスフィン(0.53g、2.0mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.311g、0.27mmol)を添加した。水酸化ナトリウム(1N水溶液、16.8mL、16.8mmol)をゆっくりと添加した。泡立ちが停止してから、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜40%のEtOAc勾配)による精製で、高粘度の油である1.79g(63%)の所望の生成物を得た。Rf=0.57 80%のEtOAc/ヘキサン LC−MS:RT=7.69分、[M+H]+=426.2。物質を約15%のトリフェニルホスフィンで汚染し、さらに精製することなく使用した。
ステップ5 tert−ブチル3−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、中間体AEの合成
ギ酸アンモニウム(0.492g、7.80mmol)を、EtOH(100mL)に加えた1−ベンジル4−tert−ブチル2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(1.66g、3.90mmol)と水酸化パラジウム炭素(約20%Pd、0.137g、0.20mmol)の混合物を添加した。反応混合物を3時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0〜5%のMeOH勾配)による精製で、0.683g(60%)の所望の生成物を得た。Rf=0.34 10%のMeOH/CH2Cl2 LC−MS:RT=3.33分、[M+H]+=292.2。
ステップ1 ジ−tert−ブチル2−ホルミルピペラジン1,4−ジカルボン酸塩の合成
CH2Cl2(1mL)に加えたDMSO(0.54mL、7.66mmol)の溶液をCH2Cl2(8mL)に加えた塩化オキサリル(0.33mL、3.8mmol)の溶液に、−60℃で添加した。5分後、CH2Cl2(3mL)に加えたジ−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(1.10g、3.48mmol)の溶液を添加した。15分後、トリエチルアミン(2.4mL、17mmol)を添加し、反応混合物を室温まで温めた。1時間後、水(25mL)を添加し、有機物を分離し、水層をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。混合した有機物を塩水(3×50mL)、1%のHCl(3×50mL)、水(50mL)、5%のNaHCO3(3×50mL)の順次で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜20%のEtOAc勾配)で精製し、白色の固体である0.873g(80%)の所望の生成物を産出した。Rf=0.70 50%のEtOAc/ヘキサン
ステップ2 tert−ブチル3−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩の合成
THF(10mL)に加えた3−ブロモピリジン(0.545mL、5.55mmol)の溶液を、THF(15mL)に加えたtert−ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M 溶液、6.53mL、11.1mmol)の溶液に−78℃で約15分間にわたり添加した。その後、その溶液を-78℃で、THF(20mL)に加えたジ−tert−ブチル2−ホルミルピペラジン1,4−ジカルボン酸塩(0.873g、2.78mmol)の溶液に少量ずつ転送した。すべての有機リチウムを添加した後、アルデヒド出発物質の相当量をLC−MSに示されるようにさらに維持した。5.0当量の3−ブロモピリジンと撹拌しながら、有機リチウムの第2バッチを上記のように調製した。添加終了後、アルデヒド出発物質をさらに維持するが、反応混合物を塩化アンモニウム(飽和水溶液)で反応停止した。反応混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をTHF(20mL)に吸収し、THF(20mL)に加えた水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散、0.111g、2.78mmol)の懸濁液にゆっくりと添加した。反応混合物を70℃まで一晩中加熱した。反応混合物を水(75mL)で反応停止し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40〜75%のEtOAc勾配)で精製し、340mgの不純生成物を産出した。本物質をHPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、所望の生成物である239mg(20%)のTFA塩を産出した。LC−MS:RT=6.39分;[M+H]+=320.1。
水酸化パラジウム炭素(約10% Pd、62mg、0.044mmol)を、EtOH(5mL)に加えたtert−ブチル3−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩TFA塩(239mg、0.552mmol)およびギ酸アンモニウム(70mg、1.1mmol)の溶液に添加した。反応混合物を2時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、白色の固体である所望の生成物の213mg(99%)のTFA塩を得た。
塩化スルフリル(10mL)を0℃で5−メトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾールに添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで温めた。2時間後、反応混合物を氷水(100mL)に注入した。これを室温まで温め、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=9.08分、[M+H]+=234.0。
塩化スルフリル(10mL)を0℃で5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾールに添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで温めた。2時間後、反応混合物を氷水(100mL)に注入した。これを室温まで温め、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=10.03分、化合物はイオン化しない。
DMF(0.807mL、10.4mmol)をオキシ塩化リン(8.10mL、86.9mmol)に添加し、反応混合物を15分間撹拌した。6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(2.00g、8.69mmol)を添加し、反応混合物を100℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、温度を35℃より低く維持しながら、反応混合物を水(200mL)に加えたK2CO3(75g)の溶液にゆっくりと添加した。10を超えるpHを維持しながら、さらにK2CO3を添加した。添加を終了後、混合物を1時間撹拌した。固体をろ過により回収し、水(2×25mL)で洗浄し、風乾した。さらに真空オーブンで乾燥させ、茶色の固体である2.06g(95%)の所望の生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=9.94分、化合物はイオン化しない。
塩化スルフリル(1.64mL)をTHF(20mL)に加えた5−メトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾールの溶液に添加した。一晩撹拌後、氷水を添加した。反応混合物を室温まで温め、EtOAc(100mL)で希釈した。これを水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜3%のEtOAc勾配)で精製し、白色の固体である0.407g(20%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=9.05分、[M+H]+=200.0。Rf=0.38 10%のEtOAc/ヘキサン
3−アミノ−4−ブロモベンゾトリフルオリド(1.00g、4.17mmol)およびカリウムエチルキサンテート(1.60g、10.0mmol)をDMF(5mL)中で130℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を1M HCl水溶液(15mL)で希釈し、さらに30分間室温で撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、水(2×)で洗浄した。固体をEtOAcに溶解し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体である0.895g(91%)の2−メルカプト中間体を得た。LC−MS:RT=8.60分、[M+H]+=236.2。物質を塩化スルフリル(5mL)およびCH2Cl2(2mL)に懸濁した。2時間後、水(20mL)を添加し、さらに30分間撹拌を継続した。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出し、混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オフホワイトの固体である0.886g(98%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=10.12分、化合物はイオン化しない。
中間体ALからAW(下表4に示す)を適切な2−ハロアニリンに置換し、中間体AKに記載されるように調製した。
ステップ1 2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−オールの合成
塩化アルミニウム(1.98g、14.9mmol)をトルエン(40mL)に加えた6−メトキシ−2−クロロベンゾチアゾール(1.06g、5.31mmol)の溶液に添加し、反応混合物を110℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、1M HCl水溶液(40mL)を添加した。得られる沈殿物をろ過により回収し、水(2×)、NaHCO3(2×)飽和水溶液、水(2×)の順次でで洗浄した。固体を風乾し、茶色の固体である0.800g(81%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=7.18分、[M+H]+=185.9。
2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−オール(0.800g、4.31mmol)、イソプロパノール(0.36mL、4.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.24g、4.74mmol)をTHF(1.4mL)中で混合し、超音波で分解した。DIAD(0.933mL、4.74mmol)を約2分間にわたり滴下した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜10%のEtOAc勾配)で精製し、薄茶色の油である0.894g(91%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=10.21分、[M+H]+=228.0。Rf=0.50 10%のEtOAc/ヘキサン。
臭化ベンジル(0.921g、5.39mmol)をCH3CN(15mL)に加えた2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−オール(1.00g、5.39mmol)と炭酸セシウム(1.76g、5.39mmol)の混合物に添加した。室温で2時間後、反応混合物を70℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×75mL)および塩水(75mL)で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜8%のEtOAc勾配)で精製し、赤褐色のろう状の固体である1.396g(94%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=10.51分、[M+H]+=275.9。Rf=0.41 10%のEtOAc/ヘキサン
2−アミノ−3−ブロモピリジン(1.0g、5.8mmol)およびカリウムエチルキサンテート(2.22g、13.9mmol)をDMF(5mL)中で130℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を1M HCl水溶液(30mL)で希釈し、さらに1時間室温で撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、水(2×)で洗浄し、風乾した。物質をCH2Cl2(2mL)に懸濁し、塩化スルフリル(5mL)を添加した。2時間後、水(30mL)を添加し、超過の塩化スルフリルを分解した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(2×)および塩水で洗浄した。EtOAc層を破棄した。混合した水性洗剤にpH約12まで1N 水性NaOHを添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合したEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、黄色の固体である0.933g(95%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=5.81分、[M+H]+=171.1。
中間体BAからBD(下表5に示す)を適切な2−アミノ−3−ハロピリジンに置換し、中間体AZに記載されるように調製した。
t−亜硝酸ブチル(3.25mL、27.4mmol)をCH3CN(31mL)に加えた塩化銅(II)(2.95g、22.0mmol)の懸濁液に添加した。6−メチル−2−アミノベンゾチアゾール(3.0g、18mmol)を約30分間にわたり少量ずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を20%のHCl水溶液(100mL)に注入し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜10% EtOAc勾配)で精製し、放置されたら固化した黄褐色の油である2.50g(74%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=9.71分、[M+H]+=184.0。
中間体BFからBH(下表5に示す)を適切な2−アミノベンゾチアゾールに置換し、中間体BEに記載されるように調製した。
ギ酸アンモニウム(1.64g、26mmol)をEtOH(20mL)に加えたPd(OH)2炭素(約20%Pd、0.73g、1.0mmol)および2−ニトロ−3−ヒドロキシ−6−メチルピリジン(2.0g、13mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を70℃まで1時間加熱した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)を介してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、高粘度のオレンジ色の油を産出した。物質をEtOH(25mL)に溶解し、水酸化カリウム(0.875g、15.6mmol)および二酸化炭素(15mL)を添加した。反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を1N HClで酸性化し、得られる固体をろ過により回収した。固体を水(2×)で洗浄し、風乾した後、35℃の真空オーブンで乾燥させた。LC−MS:RT=5.58分、[M+H]+=167.0。
3−ブロモ−2−アミノ−5−メチルピリジン(1.0g、5.3mmol)、水酸化カリウム(1.19g、21.2mmol)および銅粉末(17mg、0.27mmol)をエチレングリコール(2.3mL)中で150℃まで加熱した。4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、二酸化炭素(10mL)を添加し、70℃で一晩加熱を継続した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。1N HCl(20mL)を添加し、得られる濃い固体をろ過により回収した。固体を水(2×)で洗浄し、風乾した後、35℃の真空オーブンで乾燥させ、0.817g(93%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=4.14分、[M+H]+=167.0、約80%の純度。
ステップ1 tert−ブチル4−(フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
フェニルイソシアネート(41mg、0.34mmol)をCH2Cl2(5mL)に加えた中間体C(101mg、0.34mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の留分にpH12までH2O中の1N NaOHを添加し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である114.5mg(81%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=8.793分、[M+H]+=413.2。
ステップ2 N−フェニル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(114.5mg、0.278mmol)に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である105.2mg(98%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=5.284分、[M+H]+=313.1
適切なイソシアン酸に置換し、実施例2に記載されるように類似の方法で下表7に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
中間体Cに中間体Ciを置換し、適切なイソシアン酸に置換し、実施例2に記載されるように類似の方法で下表8に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
中間体Cに中間体Ciiを置換し、適切なイソシアン酸に置換し、実施例2に記載されるように類似の方法で下表9に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
中間体Cの代わりに中間体D〜Jを使用し、必要に応じて、適切なイソシアン酸に置換し、実施例2に記載されるように類似の方法で下表10に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。すべての化合物を塩酸塩として単離した。
中間体Cの代わりに中間体K〜Mを使用し、必要に応じて、適切なイソシアン酸に置換し、実施例2に記載されるように類似の方法で下表11に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
N−(4−クロロフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩(実施例7に記載されるように調製)(141mg、0.335mmol)をホルムアルデヒド(37%水溶液、1mL)およびギ酸(1mL)に溶解し、60℃まで加熱した。16時間後、反応混合物をpH12まで1N NaOH水に添加し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(5〜30% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HClで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である10.3mg(7%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.48分、[M+H]+=361.1。
N−(4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩(実施例10に記載されるように調製)(123mg、0.295mmol)をホルムアルデヒド(37%水溶液、1mL)およびギ酸(1mL)に溶解し、60℃まで加熱した。16時間後、反応混合物をpH12まで1N NaOH水に添加し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(5〜30% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HClで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である16.2mg(13%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.59分、[M+H]+=357.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(4´−メトキシビフェニル−4−イルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(8.3mg、0.010mmol)を、トルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(4−ブロモフェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(100mg、0.204mmol、実施例2に記載のように調製、ステップ1)と、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(61.9mg、0.407mmol)と、炭酸ナトリウム(42.4mg、0.407mmol)混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を80℃まで3時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、高粘度の茶色っぽい油である114.9mg(89%、約90%の純度)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.69分、[M+H]+=519.2。
ステップ2 N−(4´−メトキシビフェニル−4−イル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミドの合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(4´−メトキシビフェニル−4−イルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(114.9mg、0.182mmol)の溶液に添加した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の留分をpH12までH2O中の1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である28.6mg(38%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.97分、[M+H]+=419.2。
適切なボロン酸に置換し、実施例89に記載されるように類似の方法で下表12に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。
ステップ1 tert−ブチル4−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
MeCN(4mL)に加えた中間体N(108.5mg、0.280mmol)、ピペリジン(47.7mg、0.560mmol)およびトリエチルアミン(0.078mL、0.56mmol)の溶液を70℃まで加熱した。12時間後、ピペリジン(1mL)を添加し、70℃で加熱を継続した。さらに24時間後、Cs2CO3(0.182g、0.560mmol)を添加し、70℃で72時間、加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、43.0mg(30%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=7.53分、[M+H]+=405.2。
ステップ2 ピペリジン−1−イル(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(ピペリジン−1−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩TFA塩(43.0mg、0.083mmol)の溶液に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である31.3mg(100%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.34分、[M+H]+=305.2。
ステップ1 tert−ブチル4−(モルホリン−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
THF(5mL)に加えた中間体N(87.5mg、0.226mmol)およびモルホリン(196mg、2.26mmol)の溶液を70℃まで加熱した。7日後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈した。有機物を水(3×15mL)および塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、20.0mg(17%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=6.02分、[M+H]+=407.2。
ステップ2 モルホリノ(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(モルホリン−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩TFA塩(20.0mg、0.038mmol)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、14.5mg(99%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=1.49分、[M+H]+=307.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
2−アミノ−6−フルオロベンゾチアゾール(66mg、0.392mmol)をTHF(2mL)に加えた水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散、16mg、0.392mmol)の懸濁液に添加した。5分後、THF(2mL)に加えた中間体N(138mg、0.356mmol)の溶液を添加し、反応混合物を70℃まで加熱した。4時間後、反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した抽出物を洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、122mg(57%)の表題化合物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.33分、[M+H]+=488.1。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩TFA塩(122mg、0.203mmol)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である83.9mg(90%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=4.61分、[M+H]+=388.1。
適切なアミンに置換し、実施例95に記載されるように類似の方法で下表13に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 4−ニトロフェニルベンゾ[d]チアゾール−6−イルカルバメート塩酸塩の合成
6−アミノベンゾチアゾール(100mg、0.666mmol)およびp−クロロギ酸ニトロフェニル(148mg、0.733mmol)を、CH2Cl2(5mL)中で室温で一晩撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、183mg(81%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=8.17分、[M+H]+=316.0。
4−ニトロフェニルベンゾ[d]チアゾール−6−イルカルバメート塩酸塩(143mg、0.409mmol)、中間体C(100mg、0.341mmol)およびトリエチルアミン(0.048mL、0.341mmol)をCH2Cl2(5mL)中で撹拌した。2時間後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1N NaOH(3×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、154mg(65%)の表題化合物のジ−TFA塩を得た。LC−MS:RT=6.88分、[M+H]+=470.2。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(154mg、0.221mmol)の溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、1N NaOHに溶解し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である69.5mg(85%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=3.62分、[M+H]+=370.1。
ステップ1 4−ニトロフェニル2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イルカルバメート塩酸塩の合成
5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾール二塩酸塩(530mg、2.23mmol)を1N NaOH(10mL)に溶解し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をCH2Cl2(10mL)に溶解し、p−クロロギ酸ニトロフェニル(586mg、2.91mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られる固体をろ過により回収し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、853mgのいくつかの5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾールで汚染された表題化合物を得た。LC−MS:RT=8.49分、[M+H]+=330.0。
4−ニトロフェニル2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イルカルバメート塩酸塩(149mg、0.409mmol)、中間体C(100mg、0.341mmol)およびトリエチルアミン(0.057mL、0.409mmol)をCH2Cl2(5mL)中で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、129.9mg(54%)の表題化合物のジ−TFA塩を得た。LC−MS:RT=7.22分、[M+H]+=484.2。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(129.9mg、0.183mmol)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を混合し、pH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(1当量HCl、0.028mL)中の4M HClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として44.6mg(58%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=4.22分、[M+H]+=384.1。
ステップ1 4−ニトロフェニル2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルバメートの合成
5−アミノインデン(212mg、1.59mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、p−クロロギ酸ニトロフェニル(417mg、2.07mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除去(破棄)し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、灰色の固体である約50%の純度で、さらに精製することなく使用される表題化合物を得た。LC−MS:RT=9.98分、[M+H]+=299.1。
4−ニトロフェニル2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルバメート(122mg、0.409mmol)、中間体C(100mg、0.341mmol)およびトリエチルアミン(0.057mL、0.409mmol)をCH2Cl2(5mL)中で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、62.6mg(32%)の表題化合物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.57分、[M+H]+=453.2。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩TFA塩(62.6mg、0.110mmol)の溶液に加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処置した。混合物を減圧下で濃縮し、30.7mg(65%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=4.79分、[M+H]+=353.2。
適切なアミンに置換し、実施例111に記載されるように実施例112〜115を調製した。
ステップ1 tert−ブチル4−(4−(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
メチル4−イソシアナート安息香酸(254mg、1.43mmol)をCH2Cl2(15mL)中の中間体C(420mg、1.43mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の留分をpH12までH2O中の1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である601mg(89%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=7.65分、[M+H]+=471.2。
水酸化リチウム(84mg、3.5mmol)をTHF(5mL)に加えたtert−ブチル4−(4−(メトキシカルボニル)フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.550g、1.17mmol)の溶液、MeOH(5mL)、およびH2O(2.5mL)を添加し、反応混合物を50℃まで加熱した。4時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、537mg(81%)の表題化合物のTFA塩を産出した。LC−MS:RT=6.55分、[M+H]+=457.2。
ジイソプロイルカルボジイミド(0.037mL、0.24mmol)をCH2Cl2(2mL)およびDMF(0.5mL)に加えた4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキシアミド)安息香酸 TFA塩(123mg、0.215mmol)、メチルアミン塩酸塩(16mg、0.237mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.123mL、0.710mmol)、およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(32mg、0.237mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である103mg(82%)の表題化合物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=5.99分、[M+H]+=470.2。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(4−(メチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(103mg、0.177mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処置した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である42.8mg(55%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=2.22分、[M+H]+=370.1。
適切なアミンに置換し、実施例116に記載されるように類似の方法で下表14に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 (R)−tert−ブチル4−(4−(ベンジルオキシ)フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
4−ベンジルオキシフェニルイソシアナート(131mg、0.579mmol)をCH2Cl2(5mL)中の中間体Ci(170mg、0.579mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である328mg(90%)の表題化合物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.92分、[M+H]+=519.3。
ギ酸アンモニウム(44mg、0.70mmol)をEtOH(5mL)に加えた(R)−tert−ブチル4−(4−(ベンジルオキシ)フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(220mg、0.348mmol)と水酸化パラジウム炭素(約20% Pd、20mg、0.028mmol)の混合物に添加した。反応混合物を70℃で1時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1%TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、182mg(97%)の表題化合物のTFA塩を産出した。LC−MS:RT=6.30分、[M+H]+=429.2。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた(R)−tert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(182mg、0.335mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である118mg(88%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=2.11分、[M+H]+=329.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(ベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
塩化ベンゾイル(36mg、0.26mmol)をCH2Cl2(4mL)に加えた中間体C(72mg、0.25mmol)の溶液を添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である89.5mg(71%)のTFA塩を得た。LC−MS:RT=7.45分、[M+H]+=398.2。
ステップ2 フェニル(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(ベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(89.5mg、0.175mmol)に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である63.8mg(98%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.05分、[M+H]+=298.1。
適切な酸塩化物に置換し、実施例121に記載されるように類似の方法で下表15に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−(2−(4−メトキシフェノキシ)アセチル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
N,N´−ジイソプロピルカルボジイミド(0.0526mL、0.336mmol)をCH2Cl2(4mL)に加えた中間体C(89.5mg、0.305mmol)、4−メトキシフェノキシ酢酸(61.2mg、0.336mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(45.4mg、0.336mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.117mL、0.672mmol)の混合物に添加した。12時間後、反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、1N NaOH(10mL)、H2O(10mL)、および塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、微量の不純物に汚染されたTFA塩である、182mg(>100%)の生成物を得た。LC−MS:RT=7.71分、[M+H]+=458.2。
ステップ2 2−(4−メトキシフェノキシ)−1−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)エタノンの合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(2−(4−メトキシフェノキシ)アセチル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(182mg、0.305mmol以下)に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分をpH約12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高粘度の油である20.9mg(19%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.76分、[M+H]+=358.1。
適切なカルボン酸に置換し、実施例138に記載されるように類似の方法で下表16に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−(5−フェニルフラン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
TBTU(169mg、0.527mmol)をDMF(2mL)に加えた中間体C(82mg、0.28mmol)、5−フェニル−2−フロ酸(66mg、0.35mmol)、およびトリエチルアミン(0.099mL、0.70mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、1N NaOH(2mL)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。さらに1N NaOH(4mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、TFA塩である58.9mg(36%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=8.79分、[M+H]+=464.2。
ステップ2 (5−フェニルフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(5−フェニルフラン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(58.9mg、0.102mmol)に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である39.6mg(89%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.63分、[M+H]+=364.1。
適切なカルボン酸に置換し、実施例144に記載されるように類似の方法で下表17に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
適切なカルボン酸および中間体Cに中間体Ciを置換し、実施例144に記載されるように類似の方法で下表18に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
適切なカルボン酸および中間体Cに中間体Ciiを置換し、実施例144に記載されるように類似の方法で下表19に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
N,N´−ジイソプロピルカルボジイミド(0.189mL、1.21mmol)をCH2Cl2(10mL)に加えた中間体C(322mg、1.10mmol)と、5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(250mg、1.21mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(163mg、1.21mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.421mL、2.42mmol)との混合物に添加した。一晩撹拌した後、TBTU(353mg、1.10mmol)を添加し、一晩撹拌を継続した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分をpH約12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、HPLCにより約80%の純度である436mg(82%)のオフホワイトの固体を得た。LC−MS:RT=8.58分、[M+H]+=482.2。
ステップ2 (5−ブロモチオフェン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(192.6mg、0.399mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である108mg(59%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.16分、[M+H]+=382.0。
ステップ1 tert−ブチル4−(5−ブロモフラン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
N,N´−ジイソプロピルカルボジイミド(0.142mL、0.910mmol)をCH2Cl2(10mL)に加えた中間体C(243mg、0.827mmol)と、5−ブロモ−2−フロ酸(174mg、0.910mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(123mg、0.910mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.317mL、1.82mmol)との混合物に添加した。一晩撹拌した後、TBTU(265mg、0.827mmol)を添加し、一晩撹拌を継続した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分をpH約12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、HPLCにより約92%の純度である304mg(79%)のオフホワイトの固体を得た。LC−MS:RT=7.97分、[M+H]+=466.2。
ステップ2 (5−ブロモフラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(75mg、0.16mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である66mg(94%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.54分、[M+H]+=366.0。
ステップ1 tert−ブチル4−(5−(2−クロロフェニル)チオフェン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(7mg、0.008mmol)を、トルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(5−ブロモチオフェン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(79mg、0.16mmol)と、2−クロロベンゼンボロン酸(51mg、0.33mmol)と、炭酸ナトリウム(35mg、0.33mmol)の混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、75.9mg(74%、約60%の純度)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=9.60分、[M+H]+=514.2。
ステップ2 (5−(2−クロロフェニル)チオフェン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(5−(2−クロロフェニル)チオフェン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(75.9mg、0.121mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である23.8mg(40%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=5.27分、[M+H]+=414.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(5−(2−クロロフェニル)フラン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(7mg、0.008mmol)を、トルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(5−ブロモフラン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(75mg、0.16mmol)と、2−クロロベンゼンボロン酸(50mg、0.32mmol)と炭酸ナトリウム(34mg、0.32mmol)の混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、66.6mg(68%、約85%の純度)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=10.08分、[M+H]+=498.2。
ステップ2 (5−(2−クロロフェニル)フラン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(5−(2−クロロフェニル)フラン−2−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(66.6mg、0.109mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である30mg(59%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=5.00分、[M+H]+=398.1。
適切なボロン酸に置換し、実施例164および165に記載されるように類似の方法で下表12に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
中間体Cに中間体Ciを置換し、実施例171に記載されるように実施例176を調製した。
ステップ1 2−クロロチアゾール−4−カルボン酸の合成
チオ尿素(3.69g、48.5mmol)をEtOH(92mL)に加えたブロモピルビン酸エチル(10g、46mmol)の溶液に添加し、反応混合物を80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体を氷水(100mL)に溶解し、pH約8まで固体K2CO3に添加した。得られる固体をろ過し、水(3×)で洗浄し、風乾した。これにより、さらに精製することなく使用される7.64g(96%)の黄色の固体を得た。LC−MS:RT=4.85分、[M+H]+=173.0。
ステップ2 tert−ブチル4−(2−クロロチアゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
TBTU(592mg、1.85mmol)をDMF(4mL)に加えた中間体C(361mg、1.23mmol)、2−クロロチアゾール−4−カルボン酸(221mg、1.35mmol)、およびトリエチルアミン(0.35mL、2.46mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、1N NaOH(2mL)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1N NaOH(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50〜70%のEtOAc勾配)で精製し、白色の固体である429.2mg(79%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=7.57分、[M+H]+=438.9。
ステップ3 (2−クロロチアゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−クロロチアゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(36mg、0.083mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である33.8mg(99%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.12分、(M+H)+=338.9。
ステップ1 tert−ブチル 4−(2−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(7mg、0.009mmol)を、トルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(2−クロロチアゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(77mg、0.18mmol)と、ベンゼンボロン酸(43mg、0.35mmol)と、炭酸ナトリウム(37mg、0.35mmol)の混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を80℃まで一晩加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、74.9mg(72%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.74分、[M+H]+=481.0。
ステップ2 (2−フェニルチアゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−フェニルチアゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(74.9mg、0.126mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である40.4mg(71%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.45分、[M+H]+=381.0。
適切なボロン酸に置換し、実施例178に記載されるように類似の方法で下表21に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 2−クロロオキサゾール−4−カルボン酸の合成
尿素(2.91g、48.5mmol)をEtOH(90mL)に加えたブロモピルビン酸エチル(10g、46mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる高粘度の油を氷水(100mL)に溶解し、pH約8まで固体K2CO3に添加した。得られる固体をろ過し、水(2×)で洗浄し、風乾した。これにより、さらに精製することなく使用される3.16g(44%)の白色の固体を得た。LC−MS:RT=4.47分、[M+H]+=157.0。
ステップ2 tert−ブチル4−(2−クロロオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
TBTU(702mg、2.19mmol)をDMF(5mL)に加えた中間体C(428mg、1.46mmol)、2−クロロオキサゾール−4−カルボン酸(237mg、1.61mmol)、およびトリエチルアミン(0.410mL、2.92mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、1N NaOH(2mL)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1N NaOH(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の物質を含む留分を混合し、pH約12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色の固体である139mg(23%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=7.33分、[M+H]+=422.9。
ステップ3 tert−ブチル4−(2−フェニルオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(6.7mg、0.0082mmol)を、トルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(2−クロロオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(69.5mg、0.164mmol)と、ベンゼンボロン酸(40mg、0.33mmol)と、炭酸ナトリウム(35mg、0.33mmol)の混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を80℃まで一晩加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、44.8mg(47%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.49分、[M+H]+=465.0。
ステップ4 (2−フェニルオキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−フェニルオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(44.8mg、0.077mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である22.6mg(67%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.36分、[M+H]+=365.0。
適切なボロン酸に置換し、実施例183に記載されるように類似の方法で下表22に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−(2−(フェニルアミノ)オキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
THF(2mL)に加えたtert−ブチル4−(2−クロロオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(117mg、0.277mmol)、アニリン(51mg、0.554mmol)および炭酸カリウム(76mg、0.554mmol)の溶液を70℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、TFA塩である64.8mg(40%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.72分、[M+H]+=480.0。
ステップ2 (2−(フェニルアミノ)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−(フェニルアミノ)オキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(64.8mg、0.109mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である41mg(83%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=3.29分、[M+H]+=380.0。
ステップ1 tert−ブチル4−(2−(4−メトキシフェニルアミノ)オキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
THF(2mL)に加えたtert−ブチル4−(2−クロロオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(117mg、0.277mmol)、p−アニシジン(68mg、0.554mmol)および炭酸カリウム(76mg、0.554mmol)の溶液を70℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、TFA塩である35.5mg(25%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.76分、[M+H]+=510.0。
ステップ2 (2−(4−メトキシフェニルアミノ)オキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−(4−メトキシフェニルアミノ)オキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(35.5mg、0.057mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である20mg(73%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=3.51分、[M+H]+=410.0。
ステップ1 tert−ブチル4−(2−モルホリノオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
THF(2mL)に加えたtert−ブチル4−(2−クロロオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(117mg、0.277mmol)、モルホリン(48mg、0.554mmol)および炭酸カリウム(76mg、0.554mmol)の溶液を70℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、TFA塩である165mg(100%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.60分、[M+H]+=474.1。
ステップ2 (2−モルホリノオキサゾール−4−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−モルホリノオキサゾール−4−カルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(165mg、0.277mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である105.5mg(85%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=2.70分、[M+H]+=374.0。
ステップ1 2−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸の合成
エチル2−クロロ酢酸(2.0g、11.9mmol)をEtOH(10mL)中の4−クロロベンズアミド(5.55g、35.7mmol)の混合物に添加し、反応混合物を80℃まで加熱した。2時間後、温度を100℃まで上昇させた。20時間後、温度を110℃まで上昇させた。一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、pHを約10まで1N NaOH水溶液で調整した。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出し、混合したEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をCH2Cl2(40mL)で希釈し、固体をろ過により除去した。固体をCH2Cl2で洗浄し、混合したCH2Cl2のろ液を減圧下で濃縮し、2.57gの薄オレンジ色の固体を産出した。固体をTHF(10mL)、MeOH(10mL)および水(5mL)に溶解し、水酸化リチウム(1.5g、63mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を1N HCl水溶液で酸性化した。得られる固体をろ過により回収し、水(15mL)で洗浄し、乾燥し、白色の固体である1.75g(62%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=7.48分、[M+H]+=237.9。
ステップ2 (2−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−5−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン三塩酸塩の合成
TBTU(141mg、0.438mmol)をDMF(4mL)に加えた中間体C(86mg、0.29mmol)、2−(4−クロロフェニル)−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸(76mg、0.32mmol)、およびトリエチルアミン(0.123mL、0.876mmol)の溶液を添加した。一晩撹拌した後、1N NaOH(3mL)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。水(15mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。EtOAc抽出物を混合し、NaOH(2×10mL)水溶液および塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(5〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、黄色の油を産出した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(5mL、20mmol)中の4M HClで処置した。5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、白色の固体である37.2mg(24%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=4.74分、[M+H]+=413.6。
適切なベンズアミドに置換し、実施例196に記載されるように類似の方法で下表23に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を三塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−(3−ブロモベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
3−ブロモベンゾイルクロリド(0.137mL、1.04mmol)をTHF(4mL)に加えた中間体C(277mg、0.945mmol)と炭酸ナトリウム(110mg、1.04mmol)の混合物に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を70℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。混合した抽出物を1N NaOH水溶液(15mL)および塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、微量の不純物に汚染された0.502gのオフホワイトの固体を産出した。
ステップ2 (3−ブロモフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(5mL、20mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(3−ブロモベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(126mg、0.264mmol)の溶液に添加した。4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、二塩酸塩への変換後白色の固体である80.5mg(68%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=3.91分、[M+H]+=376.5。
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(11mg、0.013mmol)を、トルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(3−ブロモベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(126mg、0.264mmol)、4−フルオロベンゼンボロン酸(92mg、0.66mmol)と、炭酸ナトリウム(56mg、0.52mmol)の混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を70℃まで一晩中加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、黄色の油を産出した。油をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(5mL、20mmol)中の4M HClを添加した。4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、二塩酸塩への変換後白色の固体である80.5mg(68%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.92分、[M+H]+=392.7。
適切なボロン酸に置換し、実施例201に記載されるように実施例202および203を調製した。
適切なボロン酸に置換し、実施例201に記載されるように類似の方法でtert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩から実施例204〜206を調製した。
ステップ1 tert−ブチル4−(6−クロロピコリノイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
TBTU(732mg、2.28mmol)をDMF(8mL)に加えた中間体C(445mg、1.52mmol)、6−クロロピリジン−2−カルボン酸(263mg、1.67mmol)、およびトリエチルアミン(0.43mL、3.0mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、1N NaOHを添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1N NaOH(2×)および塩水で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1%TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である590.5mg(90%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=7.47分、[M+H]+=433.7。
ステップ2 (6−クロロピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(6−クロロピコリノイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(90.5mg、0.209mmol)に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、77.3mg(91%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=2.86分、[M+H]+=333.5。
ステップ1 tert−ブチル4−(6−フェニルピコリノイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(10mg、0.012mmol)をトルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(6−クロロピコリノイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(100mg、0.231mmol)と、ベンゼンボロン酸(56mg、0.46mmol)と、炭酸ナトリウム(49mg、0.46mmol)の混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を80℃まで一晩加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、143mgの表題化合物を得た。LC−MS:RT=8.58分、[M+H]+=475.9。
ステップ2 (6−フェニルピリジン−2−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(6−フェニルピコリノイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(143mg、0.231mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、102.1mg(99%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=4.36分、[M+H]+=375.6。
適切なボロン酸に置換し、実施例208に記載されるように実施例209および212を調製した。
ステップ1 tert−ブチル4−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
TBTU(332mg、1.04mmol)をDMF(4mL)に加えた中間体C(203mg、0.690mmol)、2−フルオロ−3−クロロ安息香酸(132mg、0.759mmol)、およびトリエチルアミン(0.19mL、1.4mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、1N NaOHを添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOH(2×)および塩水で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である269.7mg(87%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=8.31分、[M+H]+=450.7。
ステップ2 (3−クロロ−2−フルオロフェニル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(70mg、0.16mmol)に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、60.5mg(92%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=3.80分、[M+H]+=350.5。
ステップ1 tert−ブチル4−(2−フルオロビフェニルカルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸二塩酸塩の合成
[1,1´−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンの斜体(1:1)(18mg、0.022mmol)を、トルエン(4mL)に加えたtert−ブチル4−(3−クロロ−2−フルオロベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(100mg、0.222mmol)と、ベンゼンボロン酸(81mg、0.67mmol)と、炭酸ナトリウム(71mg、0.67mmol)の混合物と、1,4−ジオキサン(1mL)と、水(1mL)に添加した。反応混合物を110℃まで一晩加熱した。さらに、パラジウム触媒、ボロン酸および炭酸ナトリウムの一部を添加し、110℃で加熱を継続した。一晩撹拌した後、さらに、パラジウム触媒、ボロン酸および炭酸ナトリウムの一部を再度添加し、110℃で一晩加熱を継続した。室温で冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、LC−MSにより約80%の純度のTFA塩である115mg(86%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=9.06分、[M+H]+=492.9。また、26.3mg(22%)のtert−ブチル4−(2−フルオロベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩をTFA塩として単離した。LC−MS:RT=7.53分、[M+H]+=416.7。
ステップ2 (2−フルオロビフェニル−3−イル)(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)メタノン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−フルオロビフェニルカルボニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(115mg、0.19mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である70.3mg(80%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=4.80分、[M+H]+=392.7。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(2−フルオロベンゾイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(26mg、0.050mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である16.3mg(86%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=3.00分、[M+H]+=316.3。
ステップ1 4−tert−ブチル1−フェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
MeCN(4mL)に加えた中間体N(108.5mg、0.280mmol)、フェノール(52.7mg、0.560mmol)およびトリエチルアミン(0.078mL、0.56mmol)の溶液を70℃まで加熱した。12時間後、Cs2CO3(0.182g、0.560mmol)および追加のフェノール(52.7mg、0.560mmol)を添加し、70℃で1時間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、HPLC(10〜70% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、高粘度の無色の油である108.2mg(73%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.54分、[M+H]+=414.2。
ステップ2 フェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた4−tert−ブチル1−フェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩 TFA塩(108.2mg、0.205mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である72.3mg(91%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.89分、[M+H]+=314.1。
ステップ1 4−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
4−クロロギ酸フルオロフェニル(46.5mg、0.267mmol)をCH2Cl2(4mL)中の中間体C(78.2mg、0.267mmol)の溶液に添加した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、黄色の固体である88.9mg(61%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.69分、[M+H]+=432.2。
ステップ2 4−フルオロフェニル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた4−tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩 TFA塩(88.9mg、0.163mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である63.7mg(97%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.07分、[M+H]+=332.1。
適切なフェノールまたはクロロギ酸にそれぞれ置換し、実施例216および217に記載されるように類似の方法で下表24に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1. 1−(4−クロロベンジル)4−tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
THF(2mL)中の4−クロロベンジルアルコール(51mg、0.36mmol)の溶液をTHF(2mL)に加えた水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散、15mg、0.36mmol)の懸濁液に添加した。添加を終了した後、THF(2mL)中の中間体N(114mg、0.296mmol)の溶液を添加した。1時間後、反応混合物を水(1mL)で反応停止し、EtOAc(25mL)で希釈し、水(3×15mL)および塩水(15mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、高粘度の油である129.0mg(76%)の所望の生成物のTFA塩を産出した。LC−MS:RT=9.40分、[M+H]+=462.1。
ステップ2 4−クロロベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた1−(4−クロロベンジル)4−tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩 TFA塩(129mg、0.224mmol)の溶液に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である95.7mg(98%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.74分、[M+H]+=362.1。
適切なアルコールに置換し、実施例224に記載されるように類似の方法で下表25に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 4−tert−ブチル1−(4−クロロフェニル)2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
4−クロロギ酸クロロフェニル(76.5mg、0.400mmol)をCH2Cl2(4mL)中の中間体G(83.0mg、0.267mmol)の溶液に添加した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、38.3mg(31%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=11.14分、[M+H]+=487.1。
ステップ2 4−クロロフェニル2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた4−tert−ブチル1−(4−クロロフェニル)2−((3−フルオロフェノキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(38.3mg、0.082mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である32.9mg(99%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=5.83分、[M+H]+=365.1。
ステップ1 1−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)4−tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
THF(10mL)中のベンジル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸塩(0.883g、3.75mmol)の溶液をTHF(30mL)に加えた水酸化ナトリウム(鉱油中60%分散、0.15g、3.75mmol)の懸濁液に添加した。添加を終了した後、THF(10mL)中の中間体N(1.60g、3.41mmol)の溶液を添加した。16時間後、反応混合物を水(10mL)で反応停止し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(3×100mL)および塩水(100mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜50%のEtOAc勾配)で精製し、白色の固体である0.765g(40%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=9.04分、[M+H]+=555.2。
ステップ2 1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた1−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)4−tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(88.8mg、0.160mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である84.4mg(100%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.94分、[M+H]+=455.2。
ステップ1 4−tert−ブチル1−ピペリジン−4−イル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
水酸化パラジウム炭素(約10%Pd、84mg、0.06mmol)をEtOH(10mL)中の1−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)4−tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(0.665g、1.20mmol)とギ酸アンモニウム(0.151g、2.40mmol)の混合物に添加した。反応混合物を70℃で2時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより0.5278gの残渣生成物を得た。LC−MS:RT=4.50分、[M+H]+=421.2。
ステップ2 ピペリジン−4−イル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸三塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた4−tert−ブチル1−ピペリジン−4−イル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(101.5mg、0.241mmol)の溶液に添加した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、103.3mg(99%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=1.26分、[M+H]+=321.2。
ステップ1 1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)4−tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
無水酢酸(0.0207mL、0.219mmol)をTHF(4mL)中の4−tert−ブチル1−ピペリジン−4−イル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(83.7mg、0.199mmol)の溶液に添加した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である112.5mg(98%)のTFA塩を得た。LC−MS:RT=6.40分、[M+H]+=463.2。
ステップ2 1−アセチルピペリジン−4−イル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)4−tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(112.5mg、0.195mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である82.4mg(97%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=1.66分、[M+H]+=363.2。
ステップ1 1−tert−ブチル4−ベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
ジ−tert−ブチルジカルボナート(399mg、1.83mmol)をTHF(10mL)に加えた中間体O(544mg、1.66mmol)およびトリエチルアミン(0.46mL、3.32mmol)の溶液に添加した。12時間後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(3×30mL)および塩水(30mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜40%のEtOAc勾配)で精製し、650mgの所望の生成物を産出した。Rf=0.38 80%のEtOAc/ヘキサン;LC−MS:RT=8.74分、[M+H]+=428.2。
ステップ2 tert−ブチル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
水酸化パラジウム炭素(約10% パラジウム、0.170g、0.12mmol)をEtOH(10mL)に加えた1−tert−ブチル4−ベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(0.649g、1.52mmol)およびギ酸アンモニウム(0.191g、3.03mmol)の溶液に添加し、反応混合物を80℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、水(3×30mL)および塩水(30mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色のろう状の固体である388.4g(87%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=3.90分、[M+H]+=294.1。
ステップ1 4−tert−ブチル1−ベンジル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(5.00g、24.6mmol)をH2O(80mL)および1,4−ジオキサン(80mL)に溶解し、溶液をpH11まで50% NaOH水溶液に添加した。1,4−ジオキサン(40mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(5.36g、30.8mmol)の溶液を、pH11を維持しながら、50% NaOH水溶液に滴下した。12時間後、反応混合物をEt2O(3×125mL)で抽出した。水層を濃縮したHClにpH2まで添加し、Et2O(4×100mL)で抽出した。水溶液をpH9.5まで50% NaOH水溶液に添加した。クロロギ酸ベンジル(3.70mL、24.6mmol)を、pH9.5を維持しながら、50% NaOH水溶液に10℃で添加した。溶液を室温まで温めた。2時間後、反応混合物をEt2O(2×100mL)で抽出し、pH1まで濃縮したHClに添加し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。混合したEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。高粘度の油をTHF(100mL)に溶解し、0℃まで冷却した。ボラン−THFコンプレックス(THF中1.0M 溶液、75mL、75mmol)を少量ずつ添加した。1時間後、反応混合物を50℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、MeOHで慎重に反応停止した。ガス発生を停止後、さらにMeOH(100mL)を添加し、反応混合物を70℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜40% EtOAc勾配)による精製で、4.52g(52%)の表題化合物を得た。Rf=0.25 50%のEtOAc/ヘキサン; LC−MS:RT=9.53分; [M+Na]+=373.1、また、2.068g(22%)のジベンジル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩を得た。Rf=0.18 50%のEtOAc/ヘキサン; LC−MS:RT=9.47分;[M+H]+=385.1。
ステップ2 4−tert−ブチル1−ベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩の合成
THF(25mL)中のジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(2.67mL、13.5mmol)の溶液をTHF(75mL)に加えた4−tert−ブチル1−ベンジル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(4.52g、12.9mmol)、3−ヒドロキシピリジン(1.35g、14.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.55g、13.5mmol)の溶液に1時間にわたり、15℃で滴下した。添加を終了した後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜40% EtOAc 勾配)により精製した。これにより、0.9055g(16%)の表題化合物を得た。Rf=0.35 80%のEtOAc/ヘキサン; LC−MS:RT=9.85分;[M+H]+=428.2。
ステップ3 ベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClを4−tert−ブチル1−ベンジル2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(77mg、0.18mmol)に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解し、1N NaOH水溶液で塩基性化した。溶液をEtOAc(3×)で抽出し、混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、40.5mg(69%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=5.15分、[M+H]+=328.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
2−クロロベンゾオキサゾール(70.3mg、0.458mmol)をi−PrOH(4mL)に加えた中間体C(96mg、0.33mmol)およびDIEA(0.114mL、0.654mmol)の溶液に添加し、反応混合物を80℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、黄色の油である74.0mg(43%)の所望の生成物のジ−TFA塩を得た。LC−MS:RT=8.43分、[M+H]+=411.2。
ステップ2 2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(74mg、0.14mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をEtOAc(40mL)に溶解し、1NのNaOH(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、高粘度の黄色の油である34.7mg(79%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.00分、[M+H]+=311.1。
中間体Cに中間体CiおよびCiiのそれぞれを置換し、実施例235に記載されるように実施例236および237を調製した。
5−クロロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
中間体AC(147mg、0.682mmol)をトルエン(5mL)に加えた中間体C(100mg、0.341mmol)およびDIEA(0.119mL、0.682mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、オフホワイトの固体である116.5mg(51%)の所望の生成物のジ−TFA塩を得た。化合物は、HPLCにより約50%の純度であった。LC−MS:RT=9.30分、[M+H]+=445.1。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClを添加した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、8.3mg(14%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.62分、[M+H]+=345.1。
6−クロロ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾールの合成
中間体AD(147mg、0.682mmol)をトルエン(5mL)に加えた中間体C(100mg、0.341mmol)およびDIEA(0.119mL、0.682mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、290.8mgの残渣生成物のジ−TFA塩を得た。化合物は、HPLCにより約50%の純度であった。LC−MS:RT=9.29分、[M+H]+=445.1。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClを添加した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、16.2mg(22%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.62分、[M+H]+=345.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(6−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
DMF(2mL)に加えた中間体S(101mg、0.614mmol)および中間体C(150mg、0.511mmol)の溶液を120℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、高粘度の油である91.1mg(27%)の所望の生成物のジ−TFA塩を得た。LC−MS:RT=8.95分、[M+H]+=425.2。
ステップ 2. 6−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(6−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(91.1mg、0.140mmol)の溶液に添加した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、塩水(20mL)を添加した。これをEtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、33.0mgの所望の生成物の遊離塩基を産出した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(0.025mL)中の4M HClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として35.5mg(70%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.40分、[M+H]+=325.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(6−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
1,4−ジオキサン(5mL)に加えた中間体R(222mg、1.23mmol)および中間体C(300mg、1.02mmol)の溶液を140℃でシールド管内で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、高粘度の油である150.6mg(22%)の所望の生成物のジ−TFA塩を得た。LC−MS:RT=8.29分、[M+H]+=441.2。
ステップ2 6−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(6−メトキシベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(150.6mg、0.225mmol)の溶液に添加した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、塩水(20mL)を添加した。これをEtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(0.031mL)中の4M HClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として37.4mg(44%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.00分、[M+H]+=341.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
トルエン(3mL)に加えた中間体T(339mg、2.05mmol)および中間体C(200mg、0.682mmol)の溶液を110℃まで一晩加熱した。NMP(0.5mL)を添加し、一晩加熱を継続した。さらに、中間体T(225mg、1.36mmol)を添加し、一晩加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、1N NaOH(2×10mL)および塩水(10mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜50%のEtOAc勾配)で精製し、オフホワイトの固体である212.9mg(74%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=8.97分、[M+H]+=425.2。Rf=0.29 70%のEtOAc/ヘキサン
ステップ2 5−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]オキサゾール塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(5−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(212.9mg、0.502mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(1当量HCl、0.057mL)中の4M HClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として60.8mg(34%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.45分、[M+H]+=325.1。
中間体Tに中間体U〜AAを置換し、図のように、実施例242に記載されるように類似の方法で下表26に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
トルエン(3mL)およびDMSO(0.3mL)に加えた中間体AB(369mg、2.42mmol)および中間体C(237mg、0.808mmol)の溶液を110℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30〜100%のEtOAc勾配)で精製し、オフホワイトの固体である273mg(82%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.59分、[M+H]+=412.7。Rf=0.30 EtOAc中の10% MeOH
ステップ2 2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(273mg、0.664mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を混合し、pH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(1当量HCl、0.116mL)中の4M HClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として148mg(64%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=2.18分、[M+H]+=312.5。
中間体ABに中間体BIおよびBJのそれぞれを置換し、実施例250に記載されるように実施例251および252を調製した。
中間体AB、BIまたはBJを置換し、中間体Cに中間体CiおよびCiiのそれぞれを置換し、実施例250〜252に記載されるように実施例253および256を調製した。
中間体Tに中間体S、T、U、V、およびWを置換し、中間体Cに中間体Ciを置換し、実施例242に記載されるように類似の方法で下表27に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
中間体Tに中間体R、U、およびWを置換し、中間体Cに中間体Ciiを置換し、実施例242に記載されるように類似の方法で下表28に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
中間体Tに中間体Qを置換し、中間体Cに中間体Kまたは中間体Lを置換し、実施例242に記載されるように類似の方法で下表29に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
パラジウム(II)酢酸塩(6.9mg、0.031mmol)をトルエン(2mL)に加えた中間体C(181mg、0.617mmol)と、2−ブロモチアゾール(152mg、0.925mmol)と、ナトリウムtert−ブトキシド(65.2mg、0.679mmol)と、トリフェニルホスフィン(8.1mg、0.031mmol)の混合物に添加した。反応混合物を110℃まで一晩加熱した。さらに、2−ブロモチアゾール(151mg、0.926mmol)およびPd(OAc)2(6.9mg、0.031mmol)の一部を添加し、一晩加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、高粘度の油である130mg(35%)の所望の生成物のTFA塩を産出した。LC−MS:RT=7.49分、[M+H]+=377.1。
ステップ2 2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール三塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(130mg、0.215mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である37.9 mg(46%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=2.64分、[M+H]+=277.0。
ステップ1 tert−ブチル4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
パラジウム(II)酢酸塩(3.8mg、0.017mmol)をトルエン(1mL)に加えた中間体C(100mg、0.341mmol)と、2−クロロベンゾチアゾール(87mg、0.511mmol)と、ナトリウムtert−ブトキシド(36mg、0.38mmol)と、トリフェニルホスフィン(4.4mg、0.017mmol)の混合物に添加した。反応混合物を110℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、高粘度の油である116.4mg(52%)の所望の生成物のTFA塩を産出した。HPLCにより約85%の純度。LC−MS:RT=9.14分、[M+H]+=427.1。
ステップ2 2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾールの合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(116.4mg、0.215mmol)の溶液に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、オフホワイトの粘着性のある固体である41.7mg(59%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.38分、[M+H]+=327.1。
適切な2−クロロベンゾチアゾールに置換し、実施例270に記載されるように類似の方法で下表30に示す実施例を調製した。
ステップ1 tert−ブチル3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−4−(6−(トリフルオロメチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
トルエン(2mL)に加えた中間体BA(447mg、1.87mmol)および中間体C(275mg、0.937mmol)の溶液を110℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、1N NaOH(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30〜95%のEtOAc勾配)で精製し、134mg(29%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=8.70分、[M+H]+=496.8。Rf=0.54 100%のEtOAc
ステップ2 2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)−4−(6−(トリフルオロメチル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(134mg、0.271mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を混合し、pH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(1当量HCl、0.036mL)中の4M HClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩として60.5mg(52%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=4.53分、[M+H]+=396.6。
中間体BAに中間体BB、BCおよびAWを置換し、実施例293に記載されるように類似の方法で下表31に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
6−(ベンジルオキシ)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール(293mg、0.677mmol)、ギ酸アンモニウム(85mg、1.35mmol)および水酸化パラジウム炭素(約20%Pd、38mg、0.054mmol)をEtOH(5mL)中に還流加熱した。2時間後、さらに、ギ酸アンモニウムを添加し、2時間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、157mg(50%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=7.82分、[M+H]+=461.0。
HPLC精製し、ジ−HCl塩に変換した後、27mgの表題化合物を実施例282の反応混合物から単離した。LC−MS:RT=4.59分、[M+H]+=371.0。
4−(6−(ベンジルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボアルデヒド二塩酸塩(130mg、0.244mmol)およびHCl(濃縮、1.0mL)をEtOH(1mL)および水(1mL)中で100℃まで2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である73.8mg(67%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=3.45分、[M+H]+=343。
無水酢酸(0.100mL)をTHF(2mL)中の6−メトキシ−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩(73.2mg、0.186mmol)溶液に添加し、混合物を70℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、白色の固体である74.3mg(85%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.10分、[M+H]+=399.0。
中間体Cおよび適切に置換された2−クロロベンゾチアゾールに中間体CiおよびCiiのそれぞれを置換し、実施例270に記載されるように実施例302〜307を調製した。
中間体Cに適切な2−クロロベンゾチアゾールおよび中間体Kまたは中間体Lを置換し、実施例270に記載されるように類似の方法で下表32に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。
ステップ1 メチル2−クロロチアゾール−4−カルボン酸塩の合成
塩化チオニル(4.4mL、61mmol)を、MeOH(40mL)に加えた2−クロロチアゾール−4−カルボン酸(2.00g、12.2mmol)溶液に0℃で滴下し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる固体をEtOH/H2O(1:1)から再結晶し、オレンジ色の固体である1.40g(65%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.17分、[M+H]+=178.1。
メチル2−クロロチアゾール−4−カルボン酸塩(0.494g、2.78mmol)、中間体C(0.680g、2.32mmol)、およびNa2CO3(0.492g、4.64mmol)をTHF(12mL)中で還流加熱した。一晩撹拌した後、ほとんど反応は起こらなかった。反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をトルエン(6mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(30mg、0.11mmol)、PdOAc2(26mg、0.11mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(245mg、2.55mmol)を添加した。反応混合物を110℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30〜70%のEtOAc勾配)で精製し、314mg(31%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=7.58分、[M+H]+=435.7。Rf=0.19 100%のEtOAc
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたメチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸塩(32mg、0.074mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をH2O(20mL)に溶解し、pHを約2まで濃縮したHClで調整した。これをEt2O(3×5mL、破棄)で洗浄した。水層をpH約12まで1N NaOHで調整し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、5.0mg(17%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=3.41分、(M+H)+=335.4。
ステップ1 2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸の合成
水酸化リチウム(15.5mg、0.649mmol)をTHF(2mL)、MeOH(2mL)、およびH2O(1mL)に加えたメチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸塩(0.282g、0.649mmol)の溶液に添加した。5時間後、1,4−ジオキサン(0.200mL)中の4M HClを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。LC−MS:RT=6.35分、[M+H]+=421.7。
ジイソプロイルカルボジイミド(0.028mL、0.178mmol)をCH2Cl2(2mL)に加えた2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸(68mg、0.162mmol)、メチルアミン塩酸塩(12mg、0.178mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.062mL、0.357mmol)、およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(24mg、0.178mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、ほとんど反応は起こらなかった。TBTU(0.162mmol)を添加し、室温で撹拌を継続した。4時間後、さらにメチルアミン塩酸塩(20mg、0.296mmol)を添加し、反応物を密閉したバイアル中で50℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を1N NaOH(4mL)で反応停止し、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、1N NaOH(2×10mL)および塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40〜90%のEtOAc勾配)で精製し、35mg(50%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.77分、[M+H]+=434.7。Rf=0.10 100%のEtOAc
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(4−(メチルカルバモイル)チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(35mg、0.081mmol)の溶液に添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、31.9mg(97%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=1.37分、(M+H)+=334.2。
ステップ1 tert−ブチル4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
ジイソプロイルカルボジイミド(0.028mL、0.178mmol)をCH2Cl2(2mL)に加えた2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸(68mg、0.162mmol)、モルホリン(16mg、0.178mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.031mL、0.178mmol)、およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(24mg、0.178mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、ほとんど反応は起こらなかった。TBTU(0.162mmol)を添加し、室温で4時間加熱を継続した。反応混合物を1N NaOH(2mL)で反応停止し、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、1N NaOH(2×10mL)および塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50〜100%のEtOAc勾配)で精製し、35.4mg(45%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=6.77分、[M+H]+=490.9。Rf=0.07 100%のEtOAc
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(35.4mg、0.0723mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、33.2mg(99%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=2.33分、(M+H)+=390.6。
モルホリンにアニリンおよびベンジルアミンのそれぞれを置換し、実施例312に記載されるように実施例313および314を調製した。
ステップ1 3−メチル−1−(メチル(フェニル)カルバモイル)−1H−イミダゾール−3−イウムヨウ化物の合成
N,N´−カルボニルジイミダゾール(606mg、3.74mmol)をTHF(5mL)に加えたN−メチルアニリン(200mg、1.87mmol)の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(3×15mL)および塩水(15mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をアセトニトリル(4mL)に溶解し、ヨードメタン(0.5mL、8.02mmol)を添加し、反応混合物を50℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、物質を5:1のアセトン:Et2Oから再結晶し、白色の固体である110.6mg(17%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=2.42分、(M−I)+=216.1。
ステップ2 tert−ブチル4−(N−メチル−N−フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
上記のステップ1に調製された物質(89.7mg、0.261mmol)をCH2Cl2(4mL)に加えた中間体C(76.7mg、0.261mmol)の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、炭酸カリウム(200mg)を添加し、反応混合物をシールド管内で80℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(3×15mL)および塩水(15mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、黄色の油である28.1mg(20%)の所望の生成物のTFA塩を産出した。LC−MS:RT=8.06分、[M+H]+=427.2。
ステップ3 N−メチル−N−フェニル−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(N−メチル−N−フェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(28.1mg、0.052mmol)の溶液に添加した。12時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体である16.9mg(81%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.83分、[M+H]+=327.1。
適切なN−メチルアニリンに置換し、実施例315に記載されるように類似の方法で下表33に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−カルバモチオイル−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
N,N´−チオカルボニルジイミダゾール(0.182g、1.02mmol)および中間体C(0.300g、1.02mmol)をTHF(4mL)中で50℃まで加熱した。1時間後、さらにN,N´−チオカルボニルジイミダゾール(約0.030g)の一部を添加した。さらに1時間後、さらにN,N´−チオカルボニルジイミダゾール(約0.030g)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。水酸化アンモニウム(濃縮、0.5mL)を添加し、70℃で3時間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(2×10mL)および塩水(10mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用される黄褐色の固体である0.390g(100%を超える残渣収率)を産出した。LC−MS:RT=5.89分、[M+H]+=375.0。
ステップ2 tert−ブチル4−(4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
4−メトキシフェナシルブロミド(0.116g、0.51mmol)をTHF(4mL)に加えたtert−ブチル4−カルバモチオイル−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(0.195g、0.51mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(15mL)および塩水(15mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製し、黄褐色の油である199mg(55%)の所望の生成物のジ−TFA塩を産出した。LC−MS:RT=9.95分、[M+H]+=483.0。
ステップ3 4−(4−メトキシフェニル)−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(199mg、0.280mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分をpH12まで1N NaOHに添加し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、44.2mgの所望の生成物の遊離塩基を産出した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(0.029mL)中の4M HClを添加した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である48.2 mg(41%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=4.98分、[M+H]+=383.0。
適切なフェナシルブロミドに置換し、実施例318に記載されるように類似の方法で下表34に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての化合物を塩酸塩として単離した。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えた1−ベンジル 4−tert−ブチル2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸塩(130.2mg、0.306mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(0.015mL)中の4M HClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、71.0mg(58%)の所望の生成物を得た。LC−MS:RT=3.50分、[M+H]+=326.2。
ステップ1 tert−ブチル3−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−4−(p−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
イソシアン酸 p−トリル(39mg、0.29mmol)をCH2Cl2(4mL)に加えた中間体AE(85.4mg、0.293mmol)の溶液に添加した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である133.9mg(85%)のTFA塩を得た。LC−MS:RT=6.63分、[M+H]+=425.2。
ステップ2 2−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−N−p−トリルピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル3−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−4−(p−トリルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(133.9mg、0.248mmol)に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である89.3mg(90%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.16分、[M+H]+=325.2。
適切なイソシアネートに置換し、実施例322に記載されるように類似の方法で下表35に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル4−(フェニルスルホニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
ベンゼンスルホニルクロリド(51mg、0.29mmol)をTHF(4mL)に加えた中間体C(76.8mg、0.262mmol)とDIEA(0.050mL、0.29mmol)の溶液を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、高粘度の油である122mg(85%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=8.31分、[M+H]+=434.1。
ステップ2 1−(フェニルスルホニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(フェニルスルホニル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(122mg、0.223mmol)に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体である82.4mg(91%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.71分、[M+H]+=334.1。
適切なスルホニルクロリドに置換し、実施例329に記載されるように類似の方法で下表36に示す実施例を調製した。他に特に記載がない限り、すべての試薬は、市販されるものであった。他に特に記載がない限り、すべての化合物を二塩酸塩として単離した。
ステップ1 tert−ブチル 4−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
4−メトキシフェニルイソシアネート(40mg、0.27mmol)をCH2Cl2(5mL)に加えた中間体AF(105mg、0.27mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、76.0mg(52%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=6.13分、[M+H]+=427.2。
ステップ2 N−(4−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(76.0mg、0.141mmol)に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である30.5mg(54%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=2.11分、[M+H]+=327.1。
ステップ1 tert−ブチル4−(4−クロロフェニルカルバモイル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
4−クロロフェニルイソシアネート(41mg、0.27mmol)をCH2Cl2(5mL)に加えた中間体AF(105mg、0.27mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である105mg(72%)の所望の生成物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=7.22分、[M+H]+=431.1。
ステップ2 N−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド二塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをtert−ブチル4−(4−クロロフェニルカルバモイル)−3−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(105mg、0.193mmol)に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である67.0mg(86%)の所望の生成物を産出した。LC−MS:RT=3.66分、[M+H]+=331.1。
ステップ1 エチル2−アミノ−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸塩の合成
エチル2−クロロアセトアセテート(8.0mL、59mmol)をMeOH(40mL)に加えた尿素の混合物(10.6g、176mmol)に添加し、反応混合物を66℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、固体をろ過により回収し、1N NaOH水溶液(50mL)中に懸濁した。これをEtOAc(100mL)で抽出した。水層をpH約11までNaOHで添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。EtOAc抽出物を混合し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色の固体である5.02g(50%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=5.1分、[M+H]+=171。
ステップ2 エチル2−クロロ−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸塩の合成
エチル2−アミノ−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸塩(1.9g、11.2mmol)を0℃でCH3CN(56mL)に加えたt−亜硝酸ブチル(1.5mL、12.3mmol)と塩化銅(II)(1.7g、12.3mmol)の混合物に約10分にわたり少量ずつ添加した。添加を終了した後、反応混合物を室温まで温めた。26時間後、反応混合物を1M HCl水溶液(45mL)で反応停止し、室温で30分間撹拌した。混合物をEt2O(3×100mL)で抽出し、混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の3% EtOAc勾配)による精製で、白色の固体である1.01g(48%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=5.19分、[M+H]+=190。
ステップ3 エチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸塩の合成
エチル2−クロロ−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸塩(305mg、1.61mmol)、中間体C(393mg、1.34mmol)および炭酸ナトリウム(171mg、1.61mmol)をTHF(10mL)中で70℃まで加熱した。17時間後、さらにエチル2−クロロ−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸塩(153mg、0.807mmol)および炭酸ナトリウム(86mg、0.81mmol)の一部を添加した。6時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水(15mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。混合した抽出物を1N NaOH水溶液(2×15mL)および塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)による精製で、オレンジ色の油である0.200g(33%)の表題化合物を得た。
ステップ4 tert−ブチル4−(5−(ベンジルカルバモイル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
水酸化リチウム(56mg、1.3mmol)をTHF(2mL)、MeOH(2mL)、および水(1mL)に加えたエチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)−4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸塩(200mg、0.448mmol)の溶液に添加した。3時間後、2.5mLの反応混合物を除去し、pH約3まで1N HCl水溶液で酸性化した。これを水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られる黄色の油をDMF(3mL)に溶解し、ベンジルアミン(0.027mL、0.246mmol)、トリエチルアミン(0.094mL、0.672mmol)およびTBTU(108mg、0.336mmol)を添加した。14時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜95% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、茶色の固体である表題化合物を得た。LC−MS:RT=7.79分、[M+H]+=508.9。
ステップ5 N−ベンジル−4−メチル−2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾール−5−カルボキサミド三塩酸塩の合成
1,4−ジオキサン(4mL、16mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(5−(ベンジルカルバモイル)−4−メチルオキサゾール−2−イル)−3−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望のクロマトグラフィー留分を減圧下で濃縮し、MeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HClで処理した。これを減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である3.6mg(3%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=4.12分、[M+H]+=408.7。
ステップ1 tert−ブチル 1,3−ジオキシドテトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩の合成
THF(20mL)に加えた1,4−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(3.73g、11.3mmol)の懸濁液に続いて、ピリジン(1.4mL、17mmol)、DMF(0.29mL、3.7mmol)、および塩化チオニル(1.1mL、15mmol)を添加した。反応混合物を40℃まで3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)およびH2O(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をEt2O(10mL)中で懸濁し、−20℃まで1時間冷却した。固体をろ過により回収し、Et2O(2×10mL)で洗浄し、風乾した。これにより、白色の固体である1.73g(60%)の表題化合物を得た。
tert−ブチル1,3−オキシドテトラヒドロ−1H−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7(3H)−カルボン酸塩(1.50g、5.85mmol)および3−アミノピリジン(1.10g、11.7mmol)をTHF(20mL)中で還流加熱した。4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×75mL)で抽出した。混合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(0.5%のNH4OHを有するCH2Cl2中の0〜8%のMeOH勾配)で精製し、0.740g(44%)の表題化合物を産出した。LC−MS:RT=4.14分、[M+H]+=307.1。
ボラン−THFコンプレックス(THF中の1.0M 溶液、3.4mL、3.4mmol)をTHF(4mL)に加えたtert−ブチル3−(ピリジン−3−イルカルバモイル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(522mg、1.70mmol)の溶液に添加した。反応混合物を5時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をMeOHの滴下により、慎重に反応停止した。ガス発生停止後、MeOH(10mL)を添加し、反応混合物を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用される表題化合物を産出した。LC−MS:RT=2.90分、[M+H]+=293.1。
4−メトキシフェニルイソシアネート(85mg、0.567mmol)をCH2Cl2(4mL)に加えたtert−ブチル3−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩(166mg、0.567mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、物質をHPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である81.7mg(26%)の表題化合物のTFA塩を得た。LC−MS:RT=5.29分、[M+H]+=442.2。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル4−(4−メトキシフェニルカルバモイル)−3−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 TFA塩(81.7mg、0.147mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体である49.9mg(82%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=1.95分、[M+H]+=342.1。
適切なイソシアネートに置換し、実施例336に記載されるように実施例337および338を調製した。
ステップ1 tert−ブチル3−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩の合成
中間体C(100mg、0.341mmol)、2−クロロピリミジン(39mg、0.34mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.060mL、0.34mmol)をイソプロパノール(1mL)中で80℃まで一晩加熱した。さらに、2−クロロピリミジン(78mg、0.68mmol)を添加し、80℃で4日間加熱を継続した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(10〜90% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。これにより、白色の固体である100mg(49%)の表題化合物のジ−TFA塩を得た。LC−MS:RT=7.60分、[M+H]+=372.6。
1,4−ジオキサン(6mL、24mmol)中の4M HClをMeOH(1mL)に加えたtert−ブチル3−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)−4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸塩 ジ−TFA塩(100mg、0.167mmol)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC(5〜50% MeCN/H2O中の0.1% TFA/0.1% TFA勾配)により精製した。所望の生成物を含む留分を減圧下で濃縮した。物質をMeOH(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(6mL)中の4M HClで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体である23.5mg(37%)の表題化合物を得た。LC−MS:RT=2.27分、[M+H]+=272.4。
PC12細胞(ATCC、Manassas、Va.)を結合バッファー(1.0%のFBSおよび0.02%のアジ化ナトリウムを含有するPBS)中で再懸濁し、ウェルあたり0.08−1.5×105細胞で、96ウェルv字型底板に添加した。試験済みのそれぞれの化合物を結合バッファーで希釈し、細胞に添加した。それぞれの試料は、0.1%のDMSOを含有した。ビオチン化α−ブンガロトキシン(Invitrogen Corporation、Carlsbad、California)を結合バッファーで希釈し、細胞に添加し、10nMの最終濃度を産出した。超過の非標識α−ブンガロトキシンを1.5μMの最終濃度で非特異的結合制御に添加した。試料を室温で1時間培養した。培養後、細胞を結合バッファーで1度洗浄し、非結合α−ブンガロトキシンを除去した。
6〜8週齢のオスのBALB/cマウスを10mg/kgの本発明の様々な化合物または媒体対照、腹腔内(ip)で処置した。化合物または賦形剤コントロールで処置してから5分後、マウスに0.5mg/kgのリポ多糖類(LPS)(List Biological Laboratories、Inc.、Campbell、California)を腹腔内に注射した。LPS処置から1時間後、マウスを殺処分し、TNF−α測定のために、血液試料を閉鎖腔心臓穿刺を介して採血された。血液をEDTAを含有するポリプロピレン管に採取し、10,000rpm、10分間、マイクロフュージ(Microfuge)で遠心した。血漿を分析用にそれぞれの試料から回収した。TNF−αを、ELISA(R&D Systems Inc.、Minneapolis、MNからのマウスELISAキット)、およびBio−Plexマウスサイトカイン5−plexキット(BioRad Laboratories)を搭載したBio−Radサスペンションアレイシステム(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA)を使用し多重Luminex分析で測定した。上記に記載の方法に従い試験した化合物は、媒体処置した対照値に関して最小25%のLPS誘発したTNF−α値を抑制した。
8〜14週齢のオスのBALB/cマウスを10mg/kgの本発明の様々な化合物または媒体対照、腹腔内(ip)で処置した。本発明の化合物または媒体対照で処置してから30分後、予備研究により決定されたLPS(List Biological Laboratories、Inc.、Campbell、California)の量をマウスに注射し、使用したマウスのそれぞれのバッチに明確に定義されるLD75を得た。歴史的に、選択されたLPS用量は、30〜40μg/マウス、すなわち、1.2〜1.6mg/kg、腹腔内での投与であった。LPSを使用したチャレンジに続き、化合物または媒体のいずれかで3日間、マウスに10mg/kg、bid投与した。罹患率および死亡率に対して、動物を注意深く監視した。それぞれの死亡を事象の日にちにより記録した。動物に少なくとも3日間、最長5日間、LPSチャレンジを継続した。致死性からの防御を本発明の化合物の能力により定義し、媒体対照群に記載した致死性からマウスを防御した。一般に、60〜80%の致死性が媒体対照群に認められたのに対して、化合物処置群は、0〜30%の致死性を示した。
6〜8週齢のオスのBALB/cマウスを、アレルギー性肺の炎症のマウスモデルにおいて、オボアルブミンで感作し、チャレンジした。つまり、マウスを、1日目および14日目に10ugのオボアルブミンで腹腔内感作した。マウスにオボアルブミンチャレンジの開始30分前に、下記に示した用量で、化合物を経口投与した。3日間、100ugのオボアルブミンで動物に鼻腔内チャレンジした。最終オボアルブミンチャレンジしてから8時間後、マウスを殺処分し、気管支肺胞洗浄(BAL)を実施した。顕微鏡のスライドをそれぞれのBAL試料に調製し、細胞数の微分干渉を行った。アレルギー性肺への反応の発病に関連する免疫反応を、気管支粘膜に好中球および好酸球を浸透することにより、病理組織学的に特徴付ける。
上記に記載されるように、オボアルブミンでマウスを感作し、チャレンジした。最終オボアルブミンチャレンジから8時間後、肺の過反応性に対する試験のために、1、3、10、30および100mg/mlのエアロゾルメタコリンで、マウスをチャレンジした。オボアルブミンチャレンジする30分前に、マウスを10mg/kg(経口で、1日2回)の媒体対照、偽処置、化合物1、または5または1mg/kg(経口で、1日2回)の化合物2で処置した。最終アレルゲンチャレンジから8時間後、気圧計による全身の体積変動記録法を使用して、意識のある、抑制のないマウスにおいて、気道過敏性(AHR)を測定した。肺気流抵抗、(penh)をAHRの測定として計測した。Penhは、吸気および呼気からの圧力信号の波形の変化に反映し、これを初期および晩期の呼気(一時停止)の時期で比較した。penhにおける潜在的な変化を、Emka Technologies, Inc社(115 Hillwood Ave、Suite 203、Falls Church、VA.、22046)により開発された全自動化したコンピュータベースのソフトウェアハードウェアシステムにより、それぞれの動物に対して2秒ごとの速度で、測定した。本実験の結果を図2に示す。Penhを計算する式を以下に示す:Penh=(呼気圧のピーク/吸気圧のピーク)×呼気時間−緩和時間)/緩和時間。図2に示されるように、5mg/kgの化合物2を投与して、気道過敏性を減衰した。
8〜10週齢のオスのBALB/cマウスを、急性肺損傷のマウスモデルにおいて、LPSエアロゾルでチャレンジした。つまり、30分間のエアロゾルを介して、生理食塩水または75μg/mlのLPSのいずれかで、6匹のマウス群をチャレンジした。LPS暴露前の15分間、試験化合物を経口投与した。10mg/kgの化合物1を経口投与し、5mg/kgの化合物2を経口投与し、5mg/kgの化合物3を経口投与した。LPSチャレンジしてから3時間後、マウスを殺処分し、上記に記載のように、気管支肺胞洗浄を行った。BAL流体中の好中球を計測し、結果を図3に示す。図3に示されるように、化合物1および2は、好中球の流入を有意に抑制した。
PC12細胞における本発明の化合物の立体選択性を判定するために使用される方法は、実施例341において記載した。これらの化合物の立体選択性はまた、ヒト細胞株、SH−SY5Yを評価した。つまり、SH−SY5Y細胞(ATCC、Manassas、Va.)を結合バッファー(1.0%のFBSおよび0.02%のアジ化ナトリウムを含有するPBS)中で再懸濁し、ウェルあたり1.5−2.0×105細胞で、96ウェルv字型底板に添加した。試験済みのそれぞれの化合物を結合バッファーで希釈し、細胞に添加した。それぞれの試料は、0.1%のDMSOを含有した。ビオチン化α−ブンガロトキシン(Invitrogen Corporation、Carlsbad、California)を結合バッファーで希釈し、細胞に添加し、5nMの最終濃度を産出した。超過の非標識α−ブンガロトキシンを1.5μMの最終濃度で非特異的結合制御に添加した。試料を室温で1時間培養した。培養後、細胞を結合バッファーで1度洗浄し、非結合α−ブンガロトキシンを除去した。
Claims (15)
- 式(III):
(III)
の化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
〔式中、R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、C(O)R5、C(O)OR5およびC(O)NR5R5から成る群から選択され、
Vは、結合、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、C(R4)2C(R4)2R6、C(R4)2C(R4)2C(R4)2R6、CO、C(O)R6、C(S)、C(S)R6、CH2C(O)、CH2C(O)R6、CH2C(S)、CH2C(S)R6、SO2、およびSO2R6から成る群から選択され、
Aは、連結基
であって、
Xaは、OおよびNHから成る群から選択され、
R aは、Hであり、
各R4は、H、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、OR5、SR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、NR5S(O)nR5、N(R5)(COOR5)、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)R5、NR5S(O)nNR5R5、NR5S(O)nR5、S(O)nR5、S(O)nNR5R5およびOC(O)R5から成る群から独立して選択されるか、または2つのR4が一緒となって、0〜3のヘテロ原子を含む3〜6員環を形成し、前記ヘテロ原子は、N、OおよびSから成る群から独立して選択され、前記環は、1つ以上のR8で置換され、
各R5は、H、C1−C10アルキルおよびC2−C10アルケニルから成る群から独立して選択され、
各R6は、C(R4)2、C(R4)2C(R4)2、NR5、O、C(O)、C(O)C(R4)2、C(O)O、OC(R4)2、C(R4)2O、C(R4)2S、C(R4)2NR5、NR5CH2、SおよびSC(R4)2から成る群から独立して選択され、
各R7は、ハロ、ハロアルキル、OR5、SR5、C(O)R5、OC(O)R5、C(O)OR5、NR5R5、NO2、CN、OC(O)NR5R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、N(R5)(COOR5)、S(O)nNR5R5、C3−C8シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換され、
各R8は、R7、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルおよび1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニルから成る群から独立して選択され、
各R9は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、OR5、SR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、NR5S(O)nR5、N(R5)C(O)OR5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)NR5R5、NR5S(O)nNR5R5、NR5S(O)nR5、S(O)nR5、S(O)nNR5R5、OC(O)R5、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
各nは、1または2であり、
qは、0から4の整数であり、
R12は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C8シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換され、
各R13は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC4−C10シクロアルケニル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された4〜10員環のヘテロシクロアルケニル、C5−C11ビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルキル、C5−C11ビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換されたC5−C11ビシクロアルケニル、5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルキル、5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、1つ以上のR8で置換された5〜11員環のヘテロビシクロアルケニル、ハロ、OR5、SR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、C(O)R5、C(O)C(O)R5、C(O)NR5R5、N(R5)C(O)R5、NR5S(O)nR5、N(R5)C(O)OR5、NR5C(O)C(O)R5、NR5C(O)NR5R5、NR5S(O)nNR5R5、NR5S(O)nR5、S(O)nR5、S(O)nNR5R5、OC(O)R5、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される〕 - R12は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、1つ以上のR7で置換されたC2−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、1つ以上のR8で置換されたC3−C8シクロアルキル、3〜8員環のヘテロシクロアルキル、1つ以上のR8で置換された3〜8員環のヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- R12は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のR9でそれぞれ任意に置換される、請求項2に記載の化合物。
- R12は、
であり、
rは、0から5の整数である、請求項3に記載の化合物。 - 各R9は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、ハロ、OR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、S(O)nR5、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- Xaは、Oであり、Vは、COR6であり、R6は、NR5である、請求項4に記載の化合物。
- 各R13は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、OR5、およびハロから成る群から独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
- R12は、
から成る群から選択され、
式中、
Wは、NR5、OおよびSから成る群から選択され、
各mは、0から3の整数であり、
各pは、0から5の整数であり、
各qは、0から4の整数であり、
tは、0から2の整数である、
請求項2に記載の化合物。 - 各R9は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、ハロ、OR5、NR5R5、C(O)OR5、NO2、CN、S(O)nR5、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから成る群から独立して選択される、請求項8に記載の化合物。
- Xaは、Oであり、Vは、結合である、請求項8に記載の化合物。
- R12は、
から成る群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - Wは、Oである、請求項11に記載の化合物。
- 各R13は、C1−C10アルキル、1つ以上のR7で置換されたC1−C10アルキル、OR5、およびハロから成る群から独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
- 該化合物は、N−(4−メトキシフェニル)−2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−カルボキサミドおよび2−(2−((ピリジン−3−イルオキシ)メチル)ピペラジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジンまたは薬学的に許容され得るその塩から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 塩基性条件下で、式(XId)
を有する化合物と、
式
を有するアルコールを反応させて、
式
式中、Z1は、窒素保護基である
を有する化合物を得るステップを含む、AがCH2Oである請求項1に記載の化合物の調製方法。
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Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
US5880128A (en) * | 1996-05-08 | 1999-03-09 | Schering Corporation | Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds |
US5929077A (en) * | 1996-11-08 | 1999-07-27 | Leftheris; Katerina | Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase |
US6372747B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
US6878700B1 (en) * | 1998-12-29 | 2005-04-12 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
AU2002332659A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-03-03 | Sepracor, Inc. | 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters |
US8404690B2 (en) * | 2003-02-14 | 2013-03-26 | Merck Serono Sa | Piperazine-2-carboxamide derivatives |
MX2007001215A (es) * | 2004-08-06 | 2007-04-17 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuestos aromaticos. |
EP2044038B1 (en) * | 2006-06-06 | 2014-07-02 | Cornerstone Therapeutics Inc. | Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
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Cited By (1)
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