TWI558398B - 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途 - Google Patents

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Description

菸鹼乙醯膽鹼受體α7活化劑之用途
本發明係關於菸鹼乙醯膽鹼受體α7(α7-nAChR)活化劑(即α7-nAChR激動劑或正向變構調節劑)之醫藥用途。
帕金森氏病(Parkinson's Disease，PD)係通常損害患者的運動技能及語言之慢性及進行性中樞神經系統退化性病症。帕金森氏病之特徵有多種且包括下述之一或多者：震顫、僵硬、運動徐緩、運動不能、步態及姿勢障礙、姿勢不穩、語言及吞嚥障礙及認知受損(例如失憶症、癡呆症及反應遲鈍)。人們相信PD係黑質中多巴胺產生細胞損失之直接結果。僅在美國每年新診斷出的PD病例就超過60,000例。
PD之最常用治療係多巴胺激動劑療法，例如藉由投與L-多巴(左旋多巴)與脫羧酶抑制劑(例如，卡比多巴(carbidopa))之組合。然而，就許多患者而言，長期多巴胺激動劑療法會造成作為顯著副作用之不隨意運動(運動障礙)(參見：Fabbrini等人，Movement Disorders,2007,22(10),1379-1389；Konitsiotis,Expert Opin Investig Drugs,2005,14(4),377-392；Brown等人，IDrugs,2002,5(5),454-468)。因此，業內需要用於抑制或治療運動障礙之有效方案，其可實施而不會對抗PD治療造成不良影響。
闡述為α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之化合物已闡述於(例如)WO 2001/85727、WO 2004/022556、WO 2005/118535、WO 2005/123732、WO 2006/005608、WO 2007/045478、WO 2007/068476、WO 2007/068475及Haydar等人(Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152)中。
已發現α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑可用於治療、預防與PD之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。具體而言，已發現α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑可用於治療、預防該運動障礙或延遲其進展，其中該療法包含投與左旋多巴。
因此，本發明第一態樣係關於α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。
該第一態樣之一個實施例係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。
該第一態樣之另一實施例係關於α7-nAChR正向變構調節劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑。
該又一態樣之一個實施例係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑。
該又一態樣之另一實施例係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR正向變構調節劑。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑。
該又一態樣之一個實施例係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑。
該又一態樣之另一實施例係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR正向變構調節劑。
本發明又一態樣係關於包含α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。
該又一態樣之一個實施例係關於包含α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。
該又一態樣之另一實施例係關於包含α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑。
該又一態樣之一個實施例係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑。
該又一態樣之另一實施例係關於α7-nAChR正向變構調節劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑。
 菸鹼乙醯膽鹼受體α7激動劑：
本文所用「α7-nAChR激動劑」係在活體內及活體外與包含α7-nAChR亞單位之受體結合且活化該受體以執行其生理功能的化合物。活化可藉由揭示於WO 2001/85727中之方法來量測，即用穩定表現α7 nAChR之大鼠垂體細胞系對同聚α7菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 nAChR)實施功能性親和分析。使用在刺激受體後相對於地棘蛙素(epibatidine)之鈣流入作為讀數。本發明之「α7-nAChR激動劑」通常誘發藉由地棘蛙素所激發最大流入之至少50%的鈣流入，且EC50值為至少1 μM；較佳激動劑誘發藉由地棘蛙素所激發最大流入之至少75%的鈣流入，且EC50值為至少400 nM；更佳激動劑誘發藉由地棘蛙素所激發最大流入之至少85%的鈣流入，且EC50值為至少50 nM。
具體而言，較佳α7-nAChR激動劑應被胃腸道充分吸收，應具有足夠的代謝穩定性且具有有利的藥物動力學性質。
進一步較佳α7-nAChR激動劑在活體內與α7-nAChR強力結合，同時對其他受體，尤指其他nAChR(例如α4β2 nAChR)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(例如M1)及/或5-HT3受體表現低親和力。
進一步較佳α7-nAChR激動劑可有效地穿過血腦障壁。
較佳α7-nAChR激動劑應無毒且顯示較少副作用。
此外，較佳α7-nAChR激動劑應能夠以穩定、不吸濕且易於調配之物理形式存在。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑對包含α7-nAChR亞單位之受體具有選擇性，此乃因預計此激動劑對治療個體造成的副作用將低於非選擇性激動劑。對包含α7-nAChR亞單位之受體具有選擇性之激動劑對此受體之功能性親和力遠遠高於對任一其他菸鹼乙醯膽鹼受體之功能性親和力，例如在EC50值上具有至少10倍親和力差異，較佳至少20倍，更佳至少50倍。為了評估本發明α7-nAChR激動劑對其他菸鹼乙醯膽鹼受體之親和力，可使用揭示於WO 2001/85727中之方法，即為了評估對人類神經元α4β2 nAChR之親和力，使用穩定表現人類α4β2亞型之人類胚胎腎細胞系實施相似功能分析，且為了評估本發明化合物對「神經節亞型」及「肌肉型」之菸鹼受體之活性，用穩定表現人類「神經節亞型」之人類胚胎腎細胞系或以內源性方式表現人類「肌肉型」之菸鹼受體之細胞系實施類似功能分析。
最近15年，人們主要集中於研發選擇性α7 nAChR激動劑，從而發現許多展示該選擇性活性之不同化學型。該等成果匯總於Horenstein等人(Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511)之綜述中，其闡述了不少於9個不同家族的α7 nAChR激動劑，已發現其中的大多數選擇性激動劑。揭示於該綜述之圖1中的所有化合物均以引用方式併入本文中。事實上，若干具有α7 nAChR激動劑作用模式之藥物候選物已進入臨床前或甚至臨床測試(參見：Broad等人，Drugs of the Future,2007,32(2),161-170；Romanelli等人，Expert Opin Ther Patents,2007,17(11),1365-1377)。此等化合物之實例-同時屬於多種化學型-係MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319及SAR-130479。其他α7 nAChR激動劑及其作為醫藥之用途可參見(例如)：WO 2001/85727、WO 2004/022556、WO 2005/118535、WO 2005/123732、WO 2006/005608、WO 2007/045478、WO 2007/068476及WO 2007/068475。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物
其中L1係-CH2-；L2係-CH2-或-CH2-CH2-；且L3係-CH2-或-CH(CH3)-；或L1係-CH2-CH2-；L2係-CH2-；且L3係-CH2-CH2-；L4係選自以下之基團
其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R1係氫或C1-4烷基；X1係-O-或-NH-；A2選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R2取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；R2各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素、氰基或3員至6員單環系統，該環系統可為芳香族、飽和或部分飽和且其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統進而可由C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；或在毗鄰環原子處之兩個R2形成C3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X2替代，且其中該C3-4伸烷基可由R3取代一次或一次以上；X2各自獨立地係-O-或-N(R4)-；R4各自獨立地係氫或C1-6烷基；且R3各自獨立地係鹵素或C1-6烷基；其呈游離鹼形式或酸加成鹽形式。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(II)化合物
其中A3係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R5取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；R5各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素、氰基、胺基或3員至6員單環系統，該環系統可為芳香族、飽和或部分飽和且其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統進而可由C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；或在毗鄰環原子處之兩個R5形成C3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X3替代，且其中該C3-4伸烷基可由R6取代一次或一次以上；X3各自獨立地係-O-或-N(R7)-；R7各自獨立地係氫或C1-6烷基；且R6各自獨立地係鹵素或C1-6烷基；其呈游離鹼形式或酸加成鹽形式。
除非另有說明，否則本發明中所用表述具有以下含義：「烷基」代表直鏈或具支鏈烷基，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基較佳代表直鏈或具支鏈C1-4烷基，且尤佳者係甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
「烷氧基」、「鹵代烷基」等等之各烷基部分應具有如「烷基」之上述定義中所述相同含義，尤其就線性及優先大小而言。
經取代「一次或一次以上」之取代基(例如，如針對A1所定義)較佳由1至3個取代基取代。
鹵素通常係氟、氯、溴或碘；較佳為氟、氯或溴。鹵代烷基較佳具有1至4個碳原子之鏈長且係(例如)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；較佳為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、-CF2CH3、或-CH2CF3。
在本發明上下文中，「毗鄰環原子處之兩個R2形成C3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X2替代」或「毗鄰環原子處之兩個R5形成C3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X3替代」之定義涵蓋-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-及-CH2-CH2-NH-。經取代基團之一實例係-CH2-CH2-N(CH3)-。
在本發明上下文中，A1或A3作為「5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統」之定義涵蓋C6-或C10-芳香族烴基團或5員至10員雜環芳香族環系統。「多環」較佳意指二環。
在本發明上下文中，R2作為「3員至6員單環系統」之定義涵蓋C6-芳香族烴基團、5員至6員雜環芳香族環系統及3員至6員單環脂肪族或雜環系統。
C6-或C10-芳香族烴基團通常係苯基或萘基，尤其為苯基。
較佳但亦端視取代基定義而定，「5員至10員雜環芳香族環系統」由5至10個環原子組成，其中1至3個環原子係雜原子。此等雜環芳香族環系統可以單環系統或以二環或三環環系統存在，較佳以單環系統或以苯環系統存在。二環或三環環系統可藉由兩個或更多個環之增環反應、或藉由橋接原子(例如，氧、硫、氮)形成。雜環系統之實例係：咪唑并[2,1-b]噻唑、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、三唑、三唑啉、三唑啶、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、二氮唑(噁二唑)、二氧戊環、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑啶、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑啶、噻唑、噻唑啉、噻唑啶、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑啶、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑啶、吡啶、六氫吡啶、噠嗪、吡嗪、六氫吡嗪、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁英、嗎啉、嘌呤、蝶呤，及相應苯環雜環，例如吲哚、異吲哚、香豆素、異喹啉、喹啉及諸如此類。較佳之雜環係：咪唑并[2,1-b]噻唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、吡咯、呋喃、四氫呋喃、吡啶、嘧啶、咪唑或吡唑。
在本發明上下文中，3員至6員單環脂肪族環系統通常係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
由於式(I)化合物及式(II)化合物中可存在不對稱碳原子，故該等化合物可以光學活性形式或以光學異構體混和物之形式存在，例如，呈外消旋混合物或非對映異構體混合物之形式。所有光學異構體及其混合物(包括外消旋混合物)皆係本發明之一部分。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物
其中L1係-CH2-；L2係-CH2-CH2-；且L3係-CH2-或-CH(CH3)-；L4係選自以下之基團
其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R1係氫或C1-4烷基；X1係-O-或-NH-；A2選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R2取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；且R2各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或鹵素。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物
其中L1係-CH2-；L2係-CH2-CH2-；且L3係-CH2-；L4係
其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R1係氫或C1-4烷基；A1係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R2取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；且R2各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或鹵素。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物
其中L1係-CH2-；L2係-CH2-CH2-；且L3係-CH2-或-CH(CH3)-；L4係
其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；X1係-O-或-NH-；A2選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R2取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；且R2各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或鹵素。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物
其中L1係-CH2-CH2-；L2係-CH2-；且L3係-CH2-CH2-；L4係
其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；X1係-O-或-NH-；A2選自
其中用星號標記之鍵連接至X1；A1係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R2取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；且R2各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基或鹵素。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(II)化合物
其中A3係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R5取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；且R5各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、胺基或鹵素。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物；P1群係由以下組成之群：A-1：(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯；A-2：(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯；A-3：(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯；B-1：(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-2：(R)-3-(5-對-甲苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-3：(R)-3-(5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-4：(R)-3-(5-(3,4-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-5：(R)-3-(6-對-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-6：(R)-3-(6-苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-7：(R)-3-(6-(3,4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-8：(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-9：(R)-3-[6-(4,5-二甲基-2-氟-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-10：(R)-3-[6-(3,4-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-11：(R)-3-[6-(4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-12：(R)-3-[6-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-13：(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-14：(2R,3S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-15：(2S,3R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-16：(2R,3S)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-17：3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-18：(2S,3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-19：3-[6-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-20：反式-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺；B-21：反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-胺；C-1：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-2：5-{2-[(4S,5R)-(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；C-3：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-4：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-5：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-6：5-{6-[(4S,5R)-(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；C-7：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺；C-8：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；C-9：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；C-10：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；C-11：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；C-12：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基]-胺；D-1：5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-六氫吡啶-1-基甲基-吡咯啶-2-酮；D-2：1-甲基-5-苯基乙炔基-3-六氫吡啶-1-基甲基-吡咯啶-2-酮；D-3：1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-六氫吡啶-1-基甲基-吡咯啶-2-酮；D-4：5-(3-胺基-苯基乙炔基)-1-甲基-3-六氫吡啶-1-基甲基-吡咯啶-2-酮；E-1：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷，其具有下式
E-1a：(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；E-1b：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；E-1c：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；E-1d：4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷；E-2：2-(6-苯基噠嗪-3-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯，其具有下式
E-3：5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-噠嗪-3-基1H-吲哚，其具有下式
E-3a：5-[6-(順式-5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-噠嗪-3-基1H-吲哚；E-4：5-[5-{6-甲基-3,6-二氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚，其具有下式
E-4a：5-[5-{(1R,5R)-6-甲基-3,6-二氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚
E-5：2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡咯，其具有下式
E-6：5-{6-[1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；E-6a：5-{6-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；E-7：5-{6-[1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；E-7a：5-{6-[(3R)1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；E-8：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；E-8a：N-((3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；E-8b：N-((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；E-9：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；E-9a：N-((3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；E-9b：N-((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；E-10：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；E-10a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；E-11：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；E-11a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；E-11b：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；E-11c：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；E-11d：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；E-11e：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；E-12：4-(5-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷；E-13：[N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺；E-14：氟[2,3-c]吡啶-5-甲酸(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-醯胺；E-15：2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-醯胺；E-16：5-嗎啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)-醯胺；E-17：N-{4-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-六氫吡嗪-1-基]-丁基}-4-吡啶-2-基-苯甲醯胺；E-18：1-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-3-(4-六氫吡啶-1-基丁基)-脲；E-19：7,8,9,10-四氫-6,10-亞甲基-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；E-20：(2'R)-螺-[1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-氟[2,3-b]吡啶]；E-21：1,4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；E-22：3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；E-23：7-(2-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-甲酸(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-醯胺；E-24：N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,2'-氟[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺，其具有下式
E-24a：N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,2'-氟[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；E-24b：N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,2'-氟[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；E-25a：6-[(苯胺基羰基)胺基]-N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25b：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-氯苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25c：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-甲氧基苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25d：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25e：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-苯基乙基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25f：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-氰基苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25g：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-溴苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25h：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-乙氧基苯基)胺基]羰基)胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25i：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-(二甲基胺基)苯基)胺基]-羰基)胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25j：N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-硝基苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25k：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,6-二氟苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25l：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,4-二氯苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25m：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-羰基)胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25n：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3,4,5-三甲氧基苯基)胺基]-羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25o：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25p：N-{(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-甲氧基苯基]胺基}羰基)-胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25q：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-三氟甲氧基苯基]胺基}-羰基)-胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25r：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(第三丁基胺基)羰基]胺基}-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25s：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(環己基胺基)羰基]胺基}-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25t：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[(1S)-1-苯基乙基]胺基}羰基-胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25u：7-[(苯胺基羰基)胺基]-N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；E-25v：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；E-26a：N-[4-(2-噻吩基)苯基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26b：N-[4'-(羥基甲基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26c：N-(4'-氟-1,1'-二苯基-4-基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26d：N-(4'-甲基硫烷基-1,1'-二苯基-4-基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26e：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-氟-1,1'-二苯基-4-基)乙醯胺；E-26f：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-甲氧基-1,1'-二苯基-4-基)乙醯胺；E-26g：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-氟-1,1'-二苯基-3-基)乙醯胺；E-26h：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(3'-硝基-1,1'-二苯基-4-基)乙醯胺；E-26i：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(羥基甲基)-1,1'-二苯基-3-基]乙醯胺；E-26j：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(溴甲基)-1,1'-二苯基-4-基]乙醯胺；E-26k：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-[2'-(羥基甲基)-1,1'-二苯基-3-基]乙醯胺；E-26l：N-[3'(乙醯基胺基)-1,1'-二苯基-4-基]-2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)乙醯胺；E-26m：(3R)-N-[2'-(羥基甲基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26n：(3R)-N-[4'-(羥基甲基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26o：(3S)-N-[4'(羥基甲基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26p：(3R)-N-[4'-(4-嗎啉基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26q：(3R)-N-[4'-(羥基甲基)-3'-(甲氧基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-甲醯胺；E-26r：4'-{[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-二苯基-4-甲酸甲酯；E-26s：4'-{[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-二苯基-4-甲酸；E-26t：(3R)-N-[4'-(羥基-1-甲基乙基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-甲醯胺；E-26u：(3R)-N-[4'-(胺基羰基)-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26v：(3R)-N-[4'-(羥基甲基)-3-氟-1,1'-二苯基-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；E-26w：甲基胺基甲酸(4'-{[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-二苯基-4-基)甲酯；E-26x：異丙基胺基甲酸(4'-{[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-二苯基-4-基)甲酯；E-26y：乙基胺基甲酸(4'-{[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-二苯基-4-基)甲酯；E-26z：選自WO 2003/078431之實例26、實例27、實例28、實例29、實例30、實例31、實例32、實例33、實例34及實例35之化合物的游離鹼形式；E-27a：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙醯胺；E-27b：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙醯胺；E-27c：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-喹啉基)乙醯胺；E-27d：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(2-萘基)乙醯胺；E-27e：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(8-硝基-2-萘基)乙醯胺；E-28a：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-6-喹啉甲醯胺；E-28b：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-吩嗪甲醯胺；E-28c：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-7-喹啉甲醯胺；E-28d：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-喹啉甲醯胺；E-28e：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-7-喹啉甲醯胺；E-28f：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-6-喹啉甲醯胺；E-28g：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-7-喹啉甲醯胺；E-28h：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-6-喹啉甲醯胺；E-28i：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基-6-喹啉甲醯胺；E-28j：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-6-喹啉甲醯胺；E-28k：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-6-喹啉甲醯胺；E-281：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-7-喹啉甲醯胺；E-28m：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-7-喹啉甲醯胺；E-28n：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-喹啉-甲醯胺；E-28o：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-7-喹啉-甲醯胺；E-28p：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-6-喹啉甲醯胺；及E-28q：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-7-喹啉甲醯胺；其中該化合物各自呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自由化合物A-1、A-2及A-3組成之群之化合物；其中該化合物各自呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自由以下化合物組成群之化合物：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20及B-21；其中該化合物各自呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自由以下化合物組成之群之化合物：C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11及C-12；其中該化合物各自呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自由化合物D-1、D-2、D-3及D-4組成之群之化合物；其中該化合物各自呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物；P2群係由以下化合物組成之群：A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-11b、E-11c、E-11d、E-11e、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a、E-24b、E-25a、E-25b、E-25c、E-25d、E-25e、E-25f、E-25g、E-25h、E-25i、E-25j、E-25k、E-25l、E-25m、E-25n、E-25o、E-25p、E-25q、E-25r、E-25s、E-25t、E-25u、E-25v、E-28a、E-28b、E-28c、E-28d、E-28e、E-28f、E-28g、E-28h、E-28i、E-28j、E-28k、E-28l、E-28m、E-28n、E-28o、E-28p及E-28q；其中該化合物各自呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物；P3群係由以下化合物組成之群：A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a及E-24b；其中該化合物各自呈游離鹼形式或呈酸加成鹽形式。
式(I)化合物(例如化合物A-1至A-3、B-1至B-21及C-1至C-12)或式(II)化合物(例如化合物D-1至D-4)及其製造可參見：WO 2001/85727、WO 2004/022556、WO 2005/118535、WO 2005/123732、WO 2006/005608、WO 2007/045478、WO 2007/068476及WO 2007/068475，或者其可以與該等參考文獻類似之方式製備。
化合物E-1及E-1a可根據WO 2008/058096來製備。
化合物E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a及E-5(A-582941)可根據WO 2005/028477來製備。
化合物E-6、E-6a、E-7及E7a可根據WO 2006/065233及/或WO 2007/018738來製備。
化合物E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a及E-9b可根據WO 2004/029050及/或WO 2010/043515來製備。
化合物E-10及E-10a可根據WO 2004/076449及/或WO 2009/018505來製備；化合物E-11、E-11a至E-11e可根據WO 2004/076449及/或WO 2010/085724及/或WO 2010/056622來製備；化合物E-12(CP-810123)及化合物E-19(伐倫克林(varenicline))闡述於O'Donnell等人，J Med Chem,2010,53,1222-1237中。
化合物E-13(PNU-282987)、E-14(PHA543613)、E-21(SSR-180771)及E-23(ABBF)闡述於Horenstein等人，Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511中。
化合物E-15(PHA568487)、E-16(WAY-317538)、E-17(WAY-264620)、E-20(AZD-0328)及E-22(GTS-21)闡述於Haydar等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152中。
化合物E-18(WYE-103914)闡述於Ghiron等人，J Med Chem,2010,53,4379-4389中。
化合物E-24、E-24a及E-24b闡述於WO 2007/133155及/或WO 2009/066107中。
化合物E-25a至E-25v闡述於WO 02004/013136中。
化合物E-26a至E-26z闡述於WO 2003/078431中。
化合物E-27a至E-27e闡述於WO 2003/078430中。
化合物E-28a至E-28q闡述於WO 2003/043991中。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR激動劑係式(I)化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係式(I)化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR；其中該α7-nAChR激動劑係式(I)化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR；其中該α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR；其中該α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR；其中該α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含α7-nAChR激動劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR激動劑係式(I)化合物。
本發明又一態樣係關於包含α7-nAChR激動劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含α7-nAChR激動劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含α7-nAChR激動劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲進展；其中該α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑；其中該α7-nAChR激動劑係式(I)化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR激動劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物。
菸鹼乙醯膽鹼受體α7正向變構調節劑：
本文所用「α7-nAChR正向變構調節劑」係在活體內及活體外與包含α7-nAChR亞單位之受體結合且當與該受體之生理配體(即乙醯膽鹼)結合時可增強受體活化的化合物。增強可藉由揭示於WO 2001/85727中之方法來量測，即用穩定表現α7 nAChR之大鼠垂體細胞系對同聚α7菸鹼乙醯膽鹼受體(α7 nAChR)實施功能性親和分析。使用在刺激受體後相對於僅與乙醯膽鹼結合之鈣流入作為讀數。本發明之「α7-nAChR正向變構調節劑」通常誘發藉由乙醯膽鹼所激發最大流入之至少200%的鈣流入，且EC50值為至少5000 nM；較佳激動劑誘發藉由乙醯膽鹼所激發最大流入之至少300%的鈣流入，且EC50值為至少1000 nM；更佳激動劑誘發藉由地棘蛙素所激發最大流入之至少400%的鈣流入，且EC50值為至少500 nM。
具體而言，較佳α7-nAChR正向變構調節劑應被胃腸道充分吸收，應具有足夠的代謝穩定性且具有有利的藥物動力學性質。
進一步較佳α7-nAChR正向變構調節劑在活體內有效地與α7-nAChR結合，同時對其他受體、尤其其他nAChR(例如α4β2 nAChR)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(例如M1)及/或5-HT3受體表現低親和力。
進一步較佳α7-nAChR正向變構調節劑可有效地穿過血腦障壁。
較佳α7-nAChR正向變構調節劑應無毒且顯示較少副作用。
此外，較佳α7-nAChR正向變構調節劑應能夠以穩定、不吸濕且易於調配之物理形式存在。
在一個實施例中，α7-nAChR正向變構調節劑對包含α7-nAChR亞單位之受體具有選擇性，此乃因預計此一正向變構調節劑對治療個體造成的副作用將少於非選擇性正向變構調節劑。對包含α7-nAChR亞單位之受體具有選擇性之正向變構調節劑對此一受體之功能性親和力遠遠高於對任一其他菸鹼乙醯膽鹼受體之功能性親和力，例如在EC50值上具有至少10倍親和力差異，較佳至少20倍，更佳至少50倍。為了評估本發明α7-nAChR正向變構調節劑對其他菸鹼乙醯膽鹼受體之親和力，可使用揭示於WO 2001/85727中之方法，即為了評估對人類神經元α4β2 nAChR之親和力，使用穩定表現人類α4β2亞型之人類胚胎腎細胞系實施相似功能分析且為了評估本發明化合物對「神經節亞型」及「肌肉類型」之菸鹼受體之活性，用穩定表現人類「神經節亞型」之人類胚胎腎細胞系或以內源性方式表現人類「肌肉類型」之菸鹼受體之細胞系實施相似功能分析。
最近12年，人們主要集中於研發選擇性α7 nAChR正向變構調節劑，從而發現許多展示該選擇性活性之不同化學型。該等成果匯總於Haydar等人(Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152)之綜述中，其闡述11種屬於7個不同化學品家族的用作α7 nAChR正向變構調節劑之化合物；即XY-4083；PNU-120596、PHA-758454及NS-1738；PHA-709829；SB-206553；LY-2087101、LY-1078733及LY-2087133；化合物26；及A-867744(化合物名稱取自Haydar等人)。所有該等闡述於Haydar等人中之11種化合物均以引用方式併入本文中。事實上，至少一種具有α7 nAChR正向變構調節劑作用模式之藥物候選物獲得了美國食品與藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)允許而進行臨床測試(即XY-4083)。
在一個實施例中，α7-nAChR正向變構調節劑係選自P4群之化合物；P4群係由以下化合物組成之群：F-1：(Z)-N-(4-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基胺基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-丙烯醯胺(XY-4083)；F-2：1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-脲(PNU-120596)；F-3：1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-脲(PHA-758454)；F-4：1-(5-氯-2-羥基-苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲(NS-1738)；F-5：4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(PHA-709829)；F-6：5-甲基-3,5-二氫-2H-吡咯并[2,3-f]吲哚-1-甲酸吡啶-3-基醯胺(SB-206553)；F-7：[2-(4-氟-苯基胺基)-4-甲基-噻唑-5-基]-噻吩-3-基-甲酮(LY-2087101)；F-8：[2-(4-氟-苯基胺基)-4-甲基-噻唑-5-基]-對-甲苯基-甲酮(LY-1078733)；F-9：苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-[2-(4-氟-苯基胺基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲酮(LY-2087133)；F-10：4-萘-1-基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊[c]喹啉-8-磺酸醯胺；及F-11：4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙醯基-吡咯-1-基]-苯磺醯胺(A-867744)；其中該化合物係呈游離形式或呈酸加成鹽形式。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR正向變構調節劑之用途，其用於治療(治療性抑或預防性)、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR正向變構調節劑係選自P4群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之α7-nAChR正向變構調節劑；其中該α7-nAChR正向變構調節劑係選自P4群之化合物。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的方法，該方法包含(i)在該個體中診斷與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙及(ii)向該個體投與治療有效量之α7-nAChR正向變構調節劑；其中該α7-nAChR正向變構調節劑係選自P4群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含α7-nAChR正向變構調節劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展；其中該α7-nAChR正向變構調節劑係選自P4群之化合物。
本發明又一態樣係關於α7-nAChR正向變構調節劑之用途，其用於製造治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展的藥劑；其中該α7-nAChR正向變構調節劑係選自P4群之化合物。
α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之酸加成鹽較佳為醫藥上可接受之鹽。此等鹽為業內已知(例如S.M. Berge，等人，「Pharmaceutical Salts」,J. Pharm. Sd.,1977,66:1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use」,Stahl,RH.,Wermuth,C.G.,編輯；Wiley-VCH及VHCA: Zurich,2002)。「醫藥上可接受之鹽」意指α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑之游離鹼之鹽，其無毒、在生物學上可耐受或其他方面在生物學上合意。較佳醫藥上可接受之鹽係彼等在藥理學上有效且適於與患者組織接觸而不會產生過度的毒性、刺激或過敏反應之鹽。
與多巴胺激動劑療法相關之運動障礙：
「多巴胺激動劑療法」通常用於治療帕金森氏病。除非另有說明，否則本文所用術語「多巴胺激動劑療法」意指增加多巴胺受體刺激之任一療法，包括但不限於直接刺激多巴胺受體之療法(例如投與溴隱亭(bromocriptine))及增加多巴胺含量之療法(例如投與左旋多巴或抑制多巴胺代謝之藥物)。
多巴胺激動劑療法包括但不限於包括投與一或多種以下藥劑之療法：左旋多巴(或為多巴胺前體之L-多巴)；左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑(例如卡比多巴或苄絲肼(benserazide))之組合；左旋多巴與兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(例如托卡朋(tolcapone)或恩他卡朋(entacapone))之組合；單胺氧化酶B-抑制劑，例如司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline)；多巴胺受體激動劑，例如溴隱亭、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿撲嗎啡(apomorphine)或利舒脲(lisuride)。
除非另有說明，否則本文所用術語「多巴胺激動劑」意指增加多巴胺受體刺激之任一藥劑。較佳多巴胺激動劑係左旋多巴、左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑之組合、左旋多巴與兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑之組合、單胺氧化酶B-抑制劑及多巴胺受體激動劑。
在本發明一個實施例中，療法包括投與左旋多巴。由於相關運動障礙之流行，因此用於帕金森氏病之有效多巴胺激動劑療法的左旋多巴之日劑量需要個別地針對每一患者來進行測定且其範圍通常為250 mg至1500 mg。該總日劑量分佈在2次投與/日至6次投與/日之間，例如每次投與50 mg至100 mg分3至6次投與。通常，在療法過程期間，有效療法所需左旋多巴之日劑量會增加。
在本發明一個實施例中，療法包括投與左旋多巴與左旋多巴脫羧酶抑制劑(例如卡比多巴或苄絲肼)之組合。
除非另有說明，否則本文所用術語「與多巴胺激動劑療法相關之運動障礙」意指伴隨多巴胺激動劑療法或在該過程後出現之任何運動障礙，或者由多巴胺激動劑療法引起，與該療法有關或因該療法而加劇之任何運動障礙，其中運動障礙及多巴胺激動劑療法係如上文所定義。此運動障礙通常(但並非排他性)作為帕金森氏病之該多巴胺激動劑療法之副作用出現。
此等運動障礙之特徵包括運動受損，例如表現出遲緩及不協調的無意識運動、顫抖、僵硬及行走困難。
舉例而言，用左旋多巴治療之患者通常具有減少之帕金森氏病症狀，但其在保持站立或甚至坐下方面之困難增加。在長期使用左旋多巴後，大多數患者形成此運動障礙。在用左旋多巴治療週期期間之任何時間均可出現運動障礙。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑係用於治療運動障礙，其中該療法包含投與左旋多巴，且在患者之左旋多巴血漿濃度達到峰值時出現該運動障礙。
在一個實施例中，α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑係用於治療運動障礙，其中該療法包含投與左旋多巴，且在患者之左旋多巴血漿濃度上升或下降時出現該運動障礙(雙相性運動障礙)。
令人驚奇地發現，α7-nAChR激動劑及/或正向變構調節劑能夠延長多巴胺激動劑(例如左旋多巴)之作用。因此，與使用此等多巴胺激動劑之療法相比，投與該等多巴胺激動劑之時間間隔可延長，從而使得達成對帕金森氏病同等控制所需日劑量較低。
本發明又一態樣係關於在有需要之個體中治療帕金森氏病或延遲其進展之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之(i)多巴胺激動劑及(ii) α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑，其中該多巴胺激動劑之日劑量低於不共同投與α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑時在個體中達成對帕金森氏病同等控制所需該多巴胺激動劑之日劑量。
在一較佳實施例中，該多巴胺激動劑包含左旋多巴。
在又一較佳實施例中，該降低日劑量係降低至少10%之劑量。
在又一較佳實施例中，該降低日劑量係降低至少20%之劑量。
在又一較佳實施例中，該降低日劑量係藉由以更大時間間隔投與多巴胺激動劑來達成。
治療可包含減少與帕金森氏運動障礙相關的特徵，包括(例如，但不限於)降低無意識運動之幅度、降低無意識運動量、改良執行正常任務之能力、改良行走能力、延長運動障礙發作間隔時間段。
治療與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙的一個態樣係，該治療應對藉由多巴胺激動劑療法來實現之對帕金森氏病之治療本身具有最小不利效應。舉例而言：可用來治療運動障礙之精神安定藥對多巴胺激動劑療法之效率(例如，在與帕金森氏病患者之認知、抑鬱及睡眠行為相關之參數方面)具有不良效應。高相關者可係對帕金森氏病治療本身具有正效應(例如，改良與認知相關之參數)之抗運動障礙藥劑。
在預防性治療之情形中，可使用α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑來延遲或預防運動障礙發作。
本文所用術語「個體」較佳係指人類、尤其診斷患有帕金森氏病之患者。
本文所用術語「治療有效量」通常係指藥物量，其在投與個體時，足以提供治療益處，例如足以治療、預防與多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展(例如該量可改善症狀，例如，其可降低無意識運動之幅度)。
對於上述適應症(病況及病症)，適宜劑量可根據(例如)所用化合物、投與之主體、模式及所治療病況之性質及嚴重性而變化。然而，一般而言，在動物中，顯示令人滿意的結果係在以下日劑量下獲得：約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重、較佳約0.1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重，例如1 mg/kg。在大型哺乳動物(例如人類)中，指定日劑量之範圍係約0.1 mg至約1000 mg、較佳約1 mg至約400 mg、最佳約3 mg至約100 mg α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑，其方便地以(例如)每天日多達4次之分開劑量投與。
醫藥組合物：
就本發明用途而言，α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑可作為單一活性劑或與其他活性劑之組合以任一通常方式來投與，該方式係(例如)經口(例如呈錠劑或膠囊形式)、非經腸(例如呈注射溶液或懸浮液形式)或經皮(例如呈貼片形式)。
在一個實施例中，投與方式係經口投與，例如呈錠劑或膠囊形式。
在一個實施例中，投與方式係經皮投與，例如呈貼片形式。
此外，本發明提供包含α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑以及至少一種醫藥載劑或稀釋劑之醫藥組合物，其用於治療、預防與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關之運動障礙或延遲其進展。此等組合物可以習用方式製造。單位劑量形式可含有(例如)約2.5 mg至約25 mg一或多種α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑。
本發明之醫藥組合物係用於經腸(例如經鼻、直腸或口)、非經腸(例如肌內或靜脈內)或經皮(例如藉由貼片)投與溫血動物(人類及動物)之組合物，其可僅包含有效劑量之藥理活性成份或其與大量醫藥上可接受載劑之組合。活性成份之劑量端視溫血動物物種、體重、年齡及個體狀況、個體藥物動力學數據、欲治療疾病及投與模式而定。
醫藥組合物包含大約1%至大約95%、較佳大約20%至大約90%之活性成份。本發明之醫藥組合物可呈(例如)單位劑量形式，例如呈安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、錠劑或膠囊形式。
本發明之醫藥組合物以本身習知之方式製備，例如藉助習用溶解、凍乾、混合、製粒、或調製等方法。該等方法例示於WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、WO 2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262及WO 2007/071358中。
經皮投與之組合物闡述於Remington之Pharmaceutical Sciences第16版Mack；Sucker、Fuchs及Spieser,Pharmazeutische Technologie，第1版，Springer中。
組合：
本發明亦提供包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑；及(B)以下中之至少一種：左旋多巴、左旋多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、單胺氧化酶B-抑制劑或多巴胺受體激動劑。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)以下中之至少一種：左旋多巴、左旋多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、單胺氧化酶B-抑制劑或多巴胺受體激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係式(I)化合物。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)以下中之至少一種：左旋多巴、左旋多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、單胺氧化酶B-抑制劑或多巴胺受體激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)以下中之至少一種：左旋多巴、左旋多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、單胺氧化酶B-抑制劑或多巴胺受體激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)以下中之至少一種：左旋多巴、左旋多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、單胺氧化酶B-抑制劑或多巴胺受體激動劑；其中該α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物。
較佳地，該組合係醫藥組合物或組合醫藥製劑。
在該醫藥組合物中，組合成份，即
(A) α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑，及
(B)　以下中之至少一種
i)　左旋多巴、或
ii)　多巴脫羧酶抑制劑、或
iii)　兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑、或
iv)　單胺氧化酶B-抑制劑、或
iv)　多巴胺激動劑可以一個組合單位劑型或以兩個單獨單位劑型一起、依次或單獨投與。單位劑型亦可係固定組合。
本文所用術語「組合」應視為意指一或多種可以一個組合單位劑型或以兩個單獨單位劑型一起、依次或單獨投與之物質。
劑型可共同、同時、不完全同時、單獨或依序投與。組合劑型可能未必為相同劑型且可包含以下中之一或多者：
經腸：經口(膠囊、錠劑、溶液)、經直腸(栓劑)
非經腸：靜脈內注射、皮下注射、肌內注射、腹腔內注射、乳腺內注射
經呼吸道：吸入、經鼻內、經氣管
經局部：黏膜施用、皮膚施用。
另外，藥劑之釋放曲線可不相同，例如該組合之一或多種組份可係延長釋放形式。
在本發明一個實施例中使用特定組合。該組合包含：
(A)α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑；及
(B)至少一種選自由以下組成之群之活性劑：左旋多巴、卡比多巴、苄絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿撲嗎啡及利舒脲。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)至少一種選自由以下組成之群之活性劑：左旋多巴、卡比多巴、苄絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿撲嗎啡及利舒脲；其中該α7-nAChR激動劑係式(I)化合物。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)至少一種選自由以下組成之群之活性劑：左旋多巴、卡比多巴、苄絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿撲嗎啡及利舒脲；其中該α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)至少一種選自由以下組成之群之活性劑：左旋多巴、卡比多巴、苄絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿撲嗎啡及利舒脲；其中該α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物。
本發明又一態樣係關於包含以下之組合：(A) α7-nAChR激動劑；及(B)至少一種選自由以下組成之群之活性劑：左旋多巴、卡比多巴、苄絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿撲嗎啡及利舒脲；其中該α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物。
在本發明一個實施例中使用特定組合。該組合包含：
(A) α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑；及
(B)　左旋多巴及至少一種選自由以下組成之群之活性劑：卡比多巴、苄絲肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿撲嗎啡或利舒脲。
該實施例之一實例係α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑與左旋多巴之組合，其可進一步包含左旋多巴脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴或苄絲肼。
該實施例之一實例係選自P3群之α7-nAChR激動劑與左旋多巴之組合，其進一步包含左旋多巴脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴。
該實施例之一實例係選自P3群之α7-nAChR激動劑與左旋多巴之組合，其進一步包含左旋多巴脫羧酶抑制劑，例如苄絲肼。
在本發明一個實施例中使用特定組合。該組合包含：
(A) α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑；及
(B)　左旋多巴；卡比多巴及恩他卡朋。
該實施例之一實例係α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑與Stalevo之組合。
該實施例之一實例係選自P3群之α7-nAChR激動劑與Stalevo之組合。
本發明亦提供產品，例如套組，其包含α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑及左旋多巴作為組合製劑在療法中同時、單獨或依序應用。該產品可進一步包含左旋多巴脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴或苄絲肼。
α7-nAChR激動劑或α7-nAChR正向變構調節劑在治療上述病症中之有用性可在包括彼等下文所述者在內之多種標準測試中驗證。
1.　活體外測試 1.1.　所選α7-nAChR激動劑對α4β2-nAChR之選擇性
基於下文所展示之活性/選擇性數據推斷，該等化合物係α7-nAChR之選擇性激動劑。
分析：為了評估α7-nAChR活性，使用重組表現人類α7-nAChR之GH3細胞進行功能分析。在實驗前72 h在96孔黑色板(Costar)上接種50000個細胞/孔且在37℃及加濕氣氛(5% CO2/95%空氣)下培育。在實驗當天，藉由輕彈各板去除培養基並用含有2 mM Fluo-4,(Molecular Probes)且存在2.5 mM丙磺舒(probenecid)(Sigma)之100 μl生長培養基替換。在37℃及加濕氣氛(5% CO2/95%空氣)下將該等細胞培育1 h。輕彈各板以去除過量Fluo-4，用Hepes緩衝鹽溶液(以mM計：NaCl 130，KCl 5.4，CaCl2 2，MgSO4 0.8，NaH2PO4 0.9，葡萄糖25，Hepes 20，pH 7.4；HBS)洗滌兩次並在適宜時再填充100 μl含有拮抗劑之HBS。在拮抗劑存在下持續培養3至5分鐘。將各板置於FLIPR裝置(螢光成像板讀數器,Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)之細胞板支架中。在記錄基線(雷射：在1 W下激發波長為488 nm，CCD相機打開0.4秒)後，使用FLIPR 96頭移液器將激動劑(50 μl)添加至細胞板，同時記錄螢光。將鈣動力學數據標準化成藉由地棘蛙素所誘發之最大擬合反應，該地棘蛙素係α7-nAChR之完全激動劑。將四參數希爾方程(four parameter Hill equation)與濃度反應擬合。自該擬合獲得Emax(相對於地棘蛙素反應之最大效應(%))及EC50(產生半最大效應之濃度(μM))之值。
分析闡述於：D Feuerbach等人，Neuropharmacology(2005),48,215-227中。
為了評估本發明化合物對人類神經元nAChR α4β2之活性，使用穩定表現人類α4β2亞型之人類上皮細胞系來實施相似功能分析(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.(2002) 366,235)。
2.　活體內臨床前測試 2.1.　小鼠之口服生物利用度及腦部滲透
基於下文所展示之藥物動力學數據推斷，在急性經口給予30 μmol/kg後，該等化合物在小鼠腦部中之濃度超過(或至少等於)該等化合物對α7-nAChR之EC50且維持至少4小時。
化合物A-1：
化合物B-13：
化合物C-1：
分析：經口投與化合物(30 μmol/kg)。在經口投與後，在指定時間點下處死雄性小鼠(30-35 g，OF1/IC品系)。在含EDTA管中收集軀幹血並移出腦部且立即在乾冰上冷凍。
向100 μl血漿中添加10 μl內標(1.0皮莫耳化合物，其溶解性及離子化性質相似於測試化合物)並用500 μl二氯甲烷提取3次。隨後在氮流下將合併的提取物乾燥且再溶解於100 μl乙腈/水(70%乙腈)中。將腦部稱重並在水中進行勻漿1:5 w/v)。用500 μl二氯甲烷將兩個100 μl勻漿物等份試樣(各自+10 μl內標(與針對血漿試樣所用之標準相同))提取3次並如血漿試樣一般進行進一步處理。在具有自動進樣器(Gilson 233XL)之Beckmann高效液相層析設備系統上分離試樣。使用含有0.5%(v/v)甲酸之乙腈的10 min線性梯度(10-70%)來洗脫來自Nucleosil CC-125/2 C18反相(Machery&Nagel)管柱之化合物。
檢測限(LOD)定義為信噪比為約3之提取標準試樣之最低濃度。
2.2.　小鼠之功能性讀數(社會識別測試)
基於下文所展示活體內功能數據推斷，在相關濃度下經口給予該等化合物會產生與α7-nAChR相關之特定效應(即小鼠之社會識別測試中之認知增強)。
分析：兩個實驗動物間之社會關係受到其熟悉度之影響：其彼此愈熟悉，則其在每次會面時相互細察之時間愈短。與大鼠之公開數據(Mondadori等人，1993)一致，吾人觀測到(i)若在短時間間隔(例如1小時)內將成年小鼠與同種幼鼠再次放在一起，則該成年小鼠表現出對該同種幼鼠之細察時間縮短，(ii)該縮短可歸因於記憶過程：若在第二次相遇時用陌生(不熟悉)幼鼠替換熟悉的幼年夥伴，則不會發生縮短，且(iii)成年小鼠對於先前所細察幼年夥伴的記憶會隨時間流逝而消失，即，在24 h後，細察所耗費之時間與首次相遇一樣久。記憶增強劑(即奧拉西坦(oxiracetam))有助於學習，從而使動物達到在24 h後仍能記住先前所遇(熟悉)夥伴之程度，而在媒劑處理之對照動物中一般在小於1小時(Thor及Holloway,1982)後或在2至3小時後該記憶即會消失。
基線測試：將由一隻成年小鼠及一隻幼年小鼠組成之對隨機分配給實驗組及對照組。在每對中，僅成年小鼠在試驗前1小時經口服用媒劑或測試化合物。經3 min時段手動記錄成年小鼠與幼年小鼠主動接觸的持續時間，包括以下接近行為相關動作：嗅、鼻觸、理毛、舔、抓撓及玩耍、肛門及生殖器探索及朝向幼年小鼠；藉此將「朝向」定義為成年小鼠鼻尖與幼年小鼠身體之距離小於大約1 cm。
再測試：在基線測試後24小時，使各治療組中之成年小鼠再次面對夥伴，其中將半數成年動物與先前所遇(熟悉)夥伴放在一起且將另一半成年小鼠與另一(不熟悉)幼年小鼠放在一起。同樣在3 min時段期間記錄主動接近行為之持續時間。在再測試前，不給予經口注射。
表中給出在第24小時時對熟悉夥伴之細察時間相對於在第0分鐘時對熟悉夥伴之細察時間夥伴之縮短(數值為0可表示時間未縮短)。
2.3.　評估對帕金森氏病靈長類動物之抗運動障礙效應
基於下文所展示帕金森氏病靈長類動物之活體內數據推斷，化合物A-1不會延遲左旋多巴作用之發作，不會降低左旋多巴之抗帕金森氏病活性，顯著減少左旋多巴誘發之運動障礙且顯著增加左旋多巴抗帕金森氏病活性之持續時間。
2.3.1　方法
評估中使用摘除卵巢之雌性食蟹猴(成束猴(Macaca fascicularis))。可藉由對該等動物連續輸注1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)直至其出現穩定帕金森氏病症候群，從而使其成為帕金森氏病患者。在恢復後，每天用左旋多巴處理動物，直至出現顯著且可重現的運動障礙。
2.3.2　評估
經由猴子飼養籠中之單向熒屏視窗對其進行觀測。於基線處及標準皮下給予左旋多巴之後，反覆對其進行觀測及評分。用電子監測系統評估並追蹤運動行為。藉由量測運動行為及帕金森殘疾量表(參見Hadj Tahar A等人，Clin Neuropharmacol 2000；23：195-202；及Samadi P等人，Neuropharmacology 2003；45：954-963)評價抗帕金森氏病反應。密切監測運動障礙並每隔15分鐘根據運動障礙等級評定量表(亦闡述於Hadj Tahar A等人；及Samadi P等人中)對其評分直至效應結束。左旋多巴之所選劑量應誘發運動活化及可重現運動障礙但不過度激動。
2.3.3　方案
經口投與媒劑後觀測猴子至少兩小時。在隨後一天，對所選左旋多巴之劑量測試一次。在整個左旋多巴作用期間內對動物進行觀測(使用帕金森氏病及運動障礙分數指標)且亦監測運動行為。此提供媒劑對照值以及左旋多巴抗帕金森氏病及運動障礙反應數據，以供與α7-nAChR激動劑/正向變構調節劑及左旋多巴之組合進行比較。隨後用α7-nAChR激動劑/正向變構調節劑與固定劑量之左旋多巴的組合測試該等猴子。在投與左旋多巴前投與供經口投與α7-nAChR激動劑/正向變構調節劑之懸浮液。在每次給藥後，在整個作用期間內對動物進行觀測(使用帕金森氏病及運動障礙分數指標)且監測運動行為或任何行為變化(例如轉圈、興奮、無精打采及嗜睡)。
使用該方案，以20 mg/kg劑量測試化合物A-1。基於5隻猴之結果(左旋多巴/苄絲肼劑量：22.5/50 mg；65/50 mg；30/50 mg；35/50 mg；及25/50 mg)展示於圖1至4中。在該等實驗中，化合物A-1將平均運動障礙分數(整個時段)降低2.8至2.1；此外，化合物A-1將左旋多巴反應持續時間延長230分鐘至265分鐘。添加化合物A-1顯著改變左旋多巴投與後之消逝時間或用抗帕金森氏病分數所量測左旋多巴之抗帕金森氏病活性程度。
2.　臨床測試：改良試驗
α7-nAChR激動劑/正向變構調節劑之臨床測試可以(例如)以下一種研究設計來實施。熟練醫師可觀察患者行為及能力的多個態樣。其將認識到此等研究僅視為指南且端視(例如)情形及環境而定可修改並重新定義該等研究之某些態樣。
2.1　試驗A：正常患者群體
對患者群體(與正常對照)每天給予一次持續一週或更長時間進行測試。將測試設計為可達成改良，即受損功能之可量測參數增加。在給藥階段開始及結束時對患者進行測試且對結果進行比較及分析。
2.2　試驗B：缺陷群體
對具有與帕金森氏病及相關病症(例如帕金森氏運動障礙，例如帕金森氏病左旋多巴誘導之帕金森氏運動障礙)相關的缺陷之患者群體每天給予一次持續一週或更長時間並測試。將測試設計為可達成改良，即受損功能之可量測參數增加。在給藥階段開始及結束時對患者進行測試且對結果進行比較及分析。
2.3　設計試驗之考慮
●　在設計試驗時，熟習此項技術者會瞭解防止最小及最大效應二者之需要。換言之，研究設計應使認知可量測性地升高或降低。
●　人為損傷功能(例如認知)之條件係測試該功能改善之一種方式。此等條件係(例如)睡眠剝奪及藥理學攻擊。
●　所有試驗均需要安慰劑對照。
●　在評估數據時，必須自重複評估來評價學習及實踐效果之可能性。在設計測試時應將此等效果干擾數據以產生假陽性之可能性考慮在內，例如該等測試應不相同(例如記憶相同字詞表)但設計為研究相同機制。其他對策可包括僅在試驗結束時之單次測試。
圖1：在帕金森氏病靈長類動物中投與L-多巴後行為反應之消逝時間；
圖2：在帕金森氏病靈長類動物中投與L-多巴後之平均帕金森氏病分數(整個時段)；
圖3：在帕金森氏病靈長類動物中投與L-多巴後之平均運動障礙分數(整個時段)；及
圖4：在帕金森氏病靈長類動物中投與L-多巴後L-多巴反應之持續時間。
(無元件符號說明)

Claims (5)

  1. 一種下式(I)之化合物之用途，其係用於製備與帕金森氏病之多巴胺激動劑療法相關運動障礙之治療、預防或延遲其進展之藥物， 其中式(I)之化合物係選擇性α7-菸鹼乙醯膽鹼受體(α7-nAChR)激動劑，且其中L1係-CH2-；L2係-CH2-或-CH2-CH2-；且L3係-CH2-或-CH(CH3)-；或L1係-CH2-CH2-；L2係-CH2-；且L3係-CH2-CH2-；L4係L4b基團 其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；X1係-O-或-NH-；A2選自 其中用星號標記之鍵連接至X1；A1係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含 有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R2取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；且R2各自獨立地係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素、氰基或3員至6員單環系統，該環系統可為芳香族、飽和或部分飽和且其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統進而可由C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基不可為鹵素；或在毗鄰環原子處之兩個R2形成C3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X2替代，且其中該C3-4伸烷基可由R3取代一次或一次以上；X2各自獨立地係-O-或-N(R4)-；R4各自獨立地係氫或C1-6烷基；且R3各自獨立地係鹵素或C1-6烷基；其呈游離鹼形式或酸加成鹽形式。
  2. 如請求項1之具有式(I)之化合物的用途，其中該具有式(I)之選擇性α7-nAChR激動劑為：(R)-3-(6-對-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷，其呈游離鹼形式或酸加成鹽形式。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該多巴胺激動劑療法包括左 旋多巴。
  4. 如請求項3之用途，其中該多巴胺激動劑療法進一步包含以降低相對於250mg至1500mg之日劑量至少10%的用量投與左旋多巴，其對於尚未投與具有式(I)之選擇性α7-nAChR激動劑的患者有效。
  5. 如請求項3之用途，其中該多巴胺激動劑療法進一步包含以降低相對於250mg至1500mg之日劑量至少20%的用量投與左旋多巴，其對於尚未投與具有式(I)之選擇性α7-nAChR激動劑的患者有效。
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