JP6031458B2 - パーキンソン病におけるドーパミン誘発ジスキネジアに使用するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクティベーターとｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの組み合わせ剤 - Google Patents

パーキンソン病におけるドーパミン誘発ジスキネジアに使用するためのアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクティベーターとｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの組み合わせ剤 Download PDF

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Description

本発明は、少なくとも１種の低分子量(ＬＭＷ)ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７(α７−ｎＡＣｈＲ)アクティベーターおよび少なくとも１種のＬＭＷ代謝型グルタミン酸受容体５(ｍＧｌｕＲ５)アンタゴニストを含む組み合わせ剤、それを含む医薬組成物、およびパーキンソン病(ＰＤ)におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置用医薬としてのそれらの使用に関する。
ＰＤは、しばしば罹患者の運動および言語能力を障害する、中枢神経系の慢性かつ進行性の変性障害である。ＰＤの特徴は様々であり、振戦、拘縮、動作緩慢、無動、歩調および体位障害、姿勢の不安定、言語および嚥下障害および認知機能障害(例えば記憶喪失、認知症および応答時間遅延)の１種以上を含む。ＰＤは、黒質におけるドーパミン産生細胞の喪失の直接的な結果であると考えられている。米国単独でＰＤと診断される新規症例は年間６０,０００を越える。
ＰＤのための最も一般的に使用されている処置は、例えばデカルボキシラーゼ阻害剤(例えばカルビドパ)と組み合わせたＬ−ドーパ(レボドパ)の投与によるドーパミンアゴニスト治療である。しかしながら、多くの患者で、長期ドーパミンアゴニスト治療は、顕著な副作用として不随意運動(ジスキネジア)を起こす(Fabbrini et al, Movement Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389; Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392; Brown et al, IDrugs, 2002, 5(5), 454-468)。その結果、抗ＰＤ処置に不利に働くことなく実施できるジスキネジアの抑制または処置のための有効なレジメが必要である。
α７−ｎＡＣｈＲアクティベーターであるニコチンとｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであるメチル−６−(フェニルエチニル)ピリジン(ＭＰＥＰ)の組み合わせおよびニコチンとｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである２−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−カルボキシシクロプロピル]−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イル)−Ｄ−アラニン(LY341495)を含む組み合わせがWelsby et al, European Journal of Neuroscience, 2006, 24, 3109-3118に記載されている。
驚くべきことに、ＬＭＷ α７−ｎＡＣｈＲアクティベーターとＬＭＷ ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの組み合わせ治療がＰＤにおけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に顕著な利益をもたらす。
本発明は、それ故に、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に使用するための
(Ａ) 第一活性成分としてニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストおよびニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターから選択される少なくとも１種の低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーター；および
(Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種の低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト；
を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)、組み合わせ剤に関する。
本発明のさらなる面は、医薬として使用するための
(Ａ) 第一活性成分としてニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストおよびニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターから選択される少なくとも１種の低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーター；および
(Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種の低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト；
を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)、組み合わせ剤に関する。
本発明のさらに別の面は、
(Ａ) 第一活性成分としてニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストおよびニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターから選択される少なくとも１種の低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーター；および
(Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種の低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト；
を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)、組み合わせ剤に関し、
ここで、該組み合わせは
ニコチンとメチル−６−(フェニルエチニル)ピリジンを含む組み合わせ剤；または
ニコチンと２−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−カルボキシシクロプロピル]−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イル)−Ｄ−アラニンを含む組み合わせ剤ではない。
活性成分(Ａ)および(Ｂ)：
用語“低分子量”は当分野で知られている。典型的に、ここでの活性成分(Ａ)および(Ｂ)は１５００ダルトンの最大分子量を有する。
“薬学的に許容される塩類”は当分野で知られている(例えばS.M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; および“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002)。薬学的に許容される塩は、毒性ではなく、生物学的に不耐容性ではなく、または他の点で生物学的に望ましくないものではない、遊離形態の塩を意味することを意図する。好ましい薬学的に許容される塩類は薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激またはアレルギー反応なく患者組織と接触させるのに適するものである。
ＬＭＷ α７−ｎＡＣｈＲアクティベーター：
ＬＭＷ α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト：
ここで使用する“α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト”は、インビボおよびインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体と結合し、該受容体を活性化させる化合物である。活性化はＷＯ２００１／８５７２７に記載した方法で、すなわち、α７−ｎＡＣｈＲを安定に発現するラット下垂体細胞株で行うホモマーα７−ｎＡＣｈＲでの機能的親和性アッセイで測定できる。読み出し情報として、エピバチジンと比較した受容体刺激時のカルシウム流入を使用する。本発明の“α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト”は、典型的にエピバチジンで惹起される最大流入の少なくとも５０％のカルシウム流入を、少なくとも１μMのＥＣ５０値で誘発し、好ましいアゴニストは、エピバチジンで惹起される最大流入の少なくとも７５％のカルシウム流入を、少なくとも４００nMのＥＣ５０値で誘発し、さらに好ましいアゴニストは、エピバチジンで惹起される最大流入の少なくとも８５％のカルシウム流入を、少なくとも５０nMのＥＣ５０値で誘発する。
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは消化管で十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、都合よい薬物動態学的特性を有するべきである。
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、インビボで強力にα７−ｎＡＣｈＲ類に結合するが、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ類、例えばα４β２ ｎＡＣｈＲ、ムスカリンアセチルコリン受容体、例えばＭ１、および／または５−ＨＴ３受容体にほとんど親和性を示さない。
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは血液脳関門を効率的に通過する。
好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは非毒性であり、副作用を示してはならない。
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤される物理形態で存在できる。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、選択的アゴニストで処置対象に起こる副作用が非選択的アゴニストよりも少ないことが期待されるために、選択的α７−ｎＡＣｈＲアゴニストであり、すなわち、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的である。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であるアゴニストは、あらゆる他のニコチン性アセチルコリン受容体と比較して、このような受容体に対して遙かに高い程度、例えば、ＥＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、さらに好ましくは少なくとも５０倍の親和性差の機能的親和性を有する。本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの他のニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７に開示された方法を使用でき、すなわちヒト神経型α４β２ ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト胚性腎細胞株を使用して行い、本発明の化合物の“神経節サブタイプ”および“筋肉型”ニコチン受容体に対する活性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒト“神経節サブタイプ”を安定に発現するヒト胚性腎細胞株またはヒト“筋肉型”ニコチン受容体を内因性に発現する細胞株を使用して行う。
最近１５年間、選択的α７−ｎＡＣｈＲアゴニストの開発に多くの取り組みがなされており、該選択的活性を示す多様な化学型の発見をもたらしている。これらの取り組みは、Horenstein et al(Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)のレビューに要約されており、そこには９種以上のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストのファミリーが記載されており、そのほとんどにおいて選択的アゴニストが発見されている。該レビューの図１に開示されている全ての化合物を引用により本明細書に包含させる。事実、α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト作用機序を有する数種の薬剤候補が前臨床段階に、または臨床試験段階にすら入っている(レビューのために：Broad et al, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli et al, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377)。このような化合物の例は − 同様に多様な化学型に属する − ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ２１、ＥＶＰ６１２４、ＡＢＴ１０７、ＡＢＴ１２６、ＴＣ−５６１９、ＡＺＤ−６３１９およびＳＡＲ−１３０４７９である。さらにα７−ｎＡＣｈＲアゴニストおよび医薬としてのそれらの使用が、例えば、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５から知られている。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは１５００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは１０００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは８００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは５００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であるか；または
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル基に結合しており；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は
から選択され、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合しており；
Ａ１は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、該環系は１回以上Ｒ２で置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性でも、飽和でも、一部飽和でもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜６員単環式環系であり、各環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、各環系はさらに１回以上Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
または隣接する原子の２個のＲ２はＣ３−４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子はＸ２で置き換えられてよく、該Ｃ３−４アルキレン基は１回以上Ｒ３で置換されていてよく；
各Ｘ２は独立して−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ４)−であり；
各Ｒ４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ３は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物である。
特に断らない限り、本発明で使用する表現は次の意味を有する。
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを表し、Ｃ１−６アルキルは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
“アルコキシ”、“ハロゲンアルキル”などの各アルキル部分は、特に直線性および好ましいサイズについて“アルキル”の上記定義に記載したものと同じ意味を有するべきである。
例えばＡ１で定義したように“１回以上”置換されている置換基は、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロ−２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルまたは２,２,３,４,４,４−ヘキサフルオロブチル、好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
本明細書の文脈において、“隣接する原子の２個のＲ２はＣ３−４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子はＸ２で置き換えられてよく”または“隣接する原子の２個のＲ５はＣ３−４アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子はＸ３で置き換えられてよく”なる定義は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を包含する。置換された基の例は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)−である。
本明細書の文脈において、“５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系”としてのＡ１またはＡ３はＣ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基または５〜１０員ヘテロ環式芳香環系を包含する。“多環式”は好ましくは二環式を意味する。
本明細書の文脈において、“３〜６員単環式環系”としてのＲ２の定義は、Ｃ６−芳香族性炭化水素基、５〜６員ヘテロ環式芳香環系および３〜６員単環式脂肪族またはヘテロ環式環系を包含する。
Ｃ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基は典型的にフェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
好ましくは、置換基の定義によるが、“５〜１０員ヘテロ環式芳香環系”は、５〜１０個の環原子から成り、そのうち１〜３個の環原子がヘテロ原子である。このようなヘテロ環式芳香環系は単環系または二環式または三環式環系として、好ましくは単環系またはベンズ縮環環系として存在し得る。二環式または三環式環系は２個以上の環の宿環により、または架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素により形成され得る。ヘテロ環式環系の例はイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジン、および対応するベンズ縮環ヘテロ環類、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましいヘテロ環類はイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはピラゾールである。
本明細書の文脈において、３〜６員単環式脂肪族環系は典型的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式(Ｉ)の化合物および式(II)の化合物に存在し得る不斉炭素原子のために、化合物は光学活性形態または光学異性体混合物形態、例えばラセミ混合物形態またはジアステレオマー混合物形態で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は本発明の一部である。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり；
Ｌ４は
から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル基に結合しており；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ２は
から選択され、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合しており；
Ａ１は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、該環系は１回以上Ｒ２で置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は
であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル基に結合しており；
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、該環系は１回以上Ｒ２で置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり；
Ｌ４は
であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル基に結合しており；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−；
Ａ２は
から選択され、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合しており；
Ａ１は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、該環系は１回以上Ｒ２で置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは式(Ｉ)
〔式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｌ４は
であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル基に結合しており；
Ｘ１は−Ｏ−または−ＮＨ−；
Ａ２は
から選択され、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ１に結合しており；
Ａ１は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、該環系は１回以上Ｒ２で置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
各Ｒ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
の化合物である。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはＰ１群から選択される化合物であり、Ｐ１群は次のものから成る群である。
Ａ−１：ＪＮ４０３、(Ｓ)−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−カルバミン酸(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−エチルエステル；
Ａ−２：(Ｒ)−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−カルバミン酸(Ｒ)−１−(２−クロロ−フェニル)−エチルエステル；
Ａ−３：(Ｓ)−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−カルバミン酸(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステル；
Ｂ−１：(Ｒ)−３−(５−フェニル−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−２：(Ｒ)−３−(５−ｐ−トリル−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−３：(Ｒ)−３−(５−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−４：(Ｒ)−３−(５−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−５：(Ｒ)−３−(６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−６：(Ｒ)−３−(６−フェニル−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−７：(Ｒ)−３−(６−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−８：(Ｒ)−３−[６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−９：(Ｒ)−３−[６−(４,５−ジメチル−２−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１０：(Ｒ)−３−[６−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１１：(Ｒ)−３−[６−(４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１２：(Ｒ)−３−[６−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１３：(２Ｓ,３Ｒ)−３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１４：(２Ｒ,３Ｓ)−３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１５：(２Ｓ,３Ｒ)−３−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１６：(２Ｒ,３Ｓ)−３−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１７：３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１８：(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−３−[６−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１９：３−[６−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−２０：ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−(６−フェニル−ピリジン−３−イル)−アミン；
Ｂ−２１：ｔｒａｎｓ−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミン；
Ｃ−１：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−１−アザビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−２：５−{２−[(４Ｓ,５Ｒ)−(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)オキシ]−ピリミジン−５−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−４：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−２−イルオキシ]−１−アザビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−５：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−６：５−{６−[(４Ｓ,５Ｒ)−(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)オキシ]−ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−７：(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−８：(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−９：(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン；
Ｃ−１０：(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン；
Ｃ−１１：(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−１２：(１−アザビシクロ[３.３.１]ノン−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イル]−アミン；
Ｄ−１：式
を有する４−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルオキシ)−１−アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｄ−１ａ：(４Ｓ)−４−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルオキシ)−１−アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｄ−１ｂ：４−(６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ)−１−アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｄ−１ｃ：４−(６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｄ−１ｄ：４−(５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｄ−２：式
を有する２−(６−フェニルピリダジン−３−イル)オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール；
Ｄ−３：式
を有する５−[６−(５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３ａ：５−[６−(ｃｉｓ−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
Ｄ−４：式
を有する５−[５−{６−メチル−３,６−ジアザビシクロ[３.２.０]ヘプト−３−イル}−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール；
Ｄ−４ａ：５−[５−{(１Ｒ,５Ｒ)−６−メチル−３,６−ジアザビシクロ[３.２.０]ヘプト−３−イル}−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール
Ｄ−５：式
を有する２−メチル−５−(６−フェニル−ピリダジン−３−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール；
Ｄ−６：５−{６−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｄ−６ａ：５−{６−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｄ−７：５−{６−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｄ−７ａ：５−{６−[(３Ｒ)１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｄ−８：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−８ａ：Ｎ−((３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｄ−８ｂ：Ｎ−((３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｄ−９：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−９ａ：Ｎ−((３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−９ｂ：Ｎ−((３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｄ−１０：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１０ａ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−３,５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−１１ａ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−３,５−ジフルオロベンズアミド；
Ｄ−１１ｂ：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｃ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｄ：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(２−ピリジニル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１１ｅ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−５−(２−ピリジニル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−１２：４−(５−メチルオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン；
Ｄ−１３：[Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−４−クロロベンズアミド；
Ｄ−１４：フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミド；
Ｄ−１５：２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−カルボン酸(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミド；
Ｄ−１６：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミド；
Ｄ−１７：Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｄ−１８：１−[６−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−３−(４−ピペリジン−１−イルブチル)−ウレア；
Ｄ−１９：７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−(２,３−ｈ)(３)−ベンズアゼピン；
Ｄ−２０：(２’Ｒ)−スピロ−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３,２’(３’Ｈ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]；
Ｄ−２１：１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
Ｄ−２２：３−[１−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[２,３’]ビピリジニル；
Ｄ−２３：７−(２−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−２−カルボン酸(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−アミド；
Ｄ−２４：式
を有するＮ−メチル−１−{５−[３’Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２’−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５’−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
Ｄ−２４ａ：Ｎ−メチル−１−{５−[(２Ｒ)−３’Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２’−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５’−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
Ｄ−２４ｂ：Ｎ−メチル−１−{５−[(２Ｓ)−３’Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２’−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５’−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
Ｄ−２５ａ：６−[(アニリノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｂ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｃ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｄ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｅ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｆ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(３−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｇ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(３−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｈ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−ｅｌｈオキシフェニル)アミノ]カルボニル)アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｉ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−Ａｚビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ]−カルボニル)アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｊ：Ｎ−(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｋ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２,６−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｌ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｍ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル)アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｎ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｏ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｐ：Ｎ−{(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[３−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｑ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[３−トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｒ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−{[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｓ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−ｙＩ]−６−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｔ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−[({[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ}カルボニル−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｕ：７−[(アニリノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２５ｖ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−({[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｄ−２６ａ：Ｎ−[４−(２−チエニル)フェニル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｂ：Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｃ：Ｎ−(４’−フルオロ−１,１’−ビフェニル−４−イル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｄ：Ｎ−(４’−メチルスルファニル−１,１’−ビフェニル−４−イル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｅ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(４’−フルオロ−１,１’−ビフェニル−４−ｙ１)アセトアミド；
Ｄ−２６ｆ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(４’−メトキシ−１,１’−ビフェニル−４−イル)アセトアミド；
Ｄ−２６ｇ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(４’−フルオロ−１,１’−ビフェニル−３−イル)アセトアミド；
Ｄ−２６ｈ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(３’−ニトロ−１,１’−ビフェニル−４−イル)アセトアミド；
Ｄ−２６ｉ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−３−イル]アセトアミド；
Ｄ−２６ｊ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−[４’−(ブロモメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]アセトアミド；
Ｄ−２６ｋ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−[２’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−３−イル]アセトアミド；
Ｄ−２６ｌ：Ｎ−[３’(アセチルアミノ)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)アセトアミド；
Ｄ−２６ｍ：(３Ｒ)−Ｎ−[２’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｎ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｏ：(３Ｓ)−Ｎ−[４’(ヒドロキシメチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｐ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(４−モルホリニル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｑ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−３’−(メトキシ)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｒ：メチル４’−{[(３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−カルボキシレート；
Ｄ−２６ｓ：４’−{[(３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｄ−２６ｔ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｕ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(アミノカルボニル)−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｖ：(３Ｒ)−Ｎ−[４’−(ヒドロキシメチル)−３−フルオロ−１,１’−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｄ−２６ｗ：(４’−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−イル)メチルメチルカルバメート；
Ｄ−２６ｘ：(４’−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−イル)メチルイソプロピルカルバメート；
Ｄ−２６ｙ：(４’−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１’−ビフェニル−４−イル)メチルエチルカルバメート；
Ｄ−２６ｚ：ＷＯ２００３／０７８４３１の実施例番号２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から選択される遊離塩基形態の化合物；
Ｄ−２７ａ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(７−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル)アセトアミド；
Ｄ−２７ｂ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(６−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル)アセトアミド；
Ｄ−２７ｃ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(７−キノリニル)アセトアミド；
Ｄ−２７ｄ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(２−ナフチル)アセトアミド；
Ｄ−２７ｅ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−Ｎ−(８−ニトロ−２−ナフチル)アセトアミド；
Ｄ−２８ａ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｂ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−ｐｈｅｎａｚｉｎｅカルボキサミド；
Ｄ−２８ｃ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｄ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｅ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｆ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｇ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｈ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｉ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｊ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−プロピル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｋ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｌ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−プロピル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｍ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−エチル−４−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｎ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−キノリン−カルボキサミド；
Ｄ−２８ｏ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−７−キノリン−カルボキサミド；
Ｄ−２８ｐ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−フェニル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２８ｑ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)−２−フェニル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｄ−２９：(Ｒ)−７−クロロ−Ｎ−(キヌクリジン−３−イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−３０ａ：５−{５−[(ｅｎｄｏ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−３０ｂ：５−{５−[(ｅｘｏ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−３０ｃ：５−{５−[(ｅｎｄｏ)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−３０ｄ：５−{５−[(ｅｘｏ)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｅ：４−{５−[(ｅｘｏ)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；および
Ｅ−３０ｆ：５−{６−[(ｅｘｏ)−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルオキシ]ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ａ−１(化合物Ａ−１はＪＮ４０３とも記載する)、Ａ−２およびＡ−３から成る群から選択される化合物である(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０およびＢ−２１から成る群から選択される化合物である(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１およびＣ−１２から成る群から選択される化合物である(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはＰ２群から選択される化合物であり、Ｐ２群は化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｅ−１、Ｅ−１ａ、Ｅ−１ｂ、Ｅ−１ｃ、Ｅ−１ｄ、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａ、Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａ、Ｅ−９ｂ、Ｅ−１０、Ｅ−１０ａ、Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ、Ｅ−１１ｂ、Ｅ−１１ｃ、Ｅ−１１ｄ、Ｅ−１１ｅ、Ｅ−１２、Ｅ−１９、Ｅ−２２、Ｅ−２４、Ｅ−２４ａ、Ｅ−２４ｂ、Ｅ−２５ａ、Ｅ−２５ｂ、Ｅ−２５ｃ、Ｅ−２５ｄ、Ｅ−２５ｅ、Ｅ−２５ｆ、Ｅ−２５ｇ、Ｅ−２５ｈ、Ｅ−２５ｉ、Ｅ−２５ｊ、Ｅ−２５ｋ、Ｅ−２５ｌ、Ｅ−２５ｍ、Ｅ−２５ｎ、Ｅ−２５ｏ、Ｅ−２５ｐ、Ｅ−２５ｑ、Ｅ−２５ｒ、Ｅ−２５ｓ、Ｅ−２５ｔ、Ｅ−２５ｕ、Ｅ−２５ｖ、Ｅ−２８ａ、Ｅ−２８ｂ、Ｅ−２８ｃ、Ｅ−２８ｄ、Ｅ−２８ｅ、Ｅ−２８ｆ、Ｅ−２８ｇ、Ｅ−２８ｈ、Ｅ−２８ｉ、Ｅ−２８ｊ、Ｅ−２８ｋ、Ｅ−２８ｌ、Ｅ−２８ｍ、Ｅ−２８ｎ、Ｅ−２８ｏ、Ｅ−２８ｐ、Ｅ−２８ｑ、Ｅ−２９、Ｅ−３０ａ、Ｅ−３０ｂ、Ｅ−３０ｃ、Ｅ−３０ｄ、Ｅ−３０ｅおよびＥ−３０ｆから成る群である(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはＰ３群から選択される化合物であり、Ｐ３群は化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｅ−１、Ｅ−１ａ、Ｅ−１ｂ、Ｅ−１ｃ、Ｅ−１ｄ、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａ、Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａ、Ｅ−９ｂ、Ｅ−１０、Ｅ−１０ａ、Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ、Ｅ−１２、Ｅ−１９、Ｅ−２２、Ｅ−２４、Ｅ−２４ａ、Ｅ−２４ｂ、Ｅ−２９、Ｅ−３０ａ、Ｅ−３０ｂ、Ｅ−３０ｃ、Ｅ−３０ｄ、Ｅ−３０ｅおよびＥ−３０ｆから成る群である(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはＰ４群から選択される化合物であり、Ｐ４群は化合物Ａ−１、Ｂ−５、Ｂ−８、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｃ−５、Ｃ−６およびＣ−８から成る群である(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
式(Ｉ)の化合物(例えば化合物Ａ−１〜Ａ−３、Ｂ−１〜Ｂ−２１およびＣ−１〜Ｃ−１２)およびそれらの製造はＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５から知られ、または該参考文献に準じて製造できる。
化合物Ｄ−１およびＤ−１ａはＷＯ２００８／０５８０９６に従い製造できる。
化合物Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−３ａ、Ｄ−４、Ｄ−４ａおよびＤ−５(A-582941)はＷＯ２００５／０２８４７７に従い製造できる。
化合物Ｄ−６、Ｄ−６ａ、Ｄ−７およびＥ７ａはＷＯ２００６／０６５２３３および／またはＷＯ２００７／０１８７３８に従い製造できる。
化合物Ｄ−８、Ｄ−８ａ、Ｄ−８ｂ、Ｄ−９、Ｄ−９ａおよびＤ−９ｂはＷＯ２００４／０２９０５０および／またはＷＯ２０１０／０４３５１５に従い製造できる。
化合物Ｄ−１０およびＤ−１０ａはＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２００９／０１８５０５に従い製造できる。
化合物Ｄ−１１、Ｄ−１１ａ〜Ｄ−１１ｅはＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２０１０／０８５７２４および／またはＷＯ２０１０／０５６６２２に従い製造できる。
化合物Ｄ−１２(CP-810123)および化合物Ｄ−１９(バレニクリン)はO'Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237に記載されている。
化合物Ｄ−１３(PNU-282987)、Ｄ−１４(PHA543613)、Ｄ−２１(SSR-180771)およびＤ−２３(ABBF)はHorenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511に記載されている。
化合物Ｄ−１５(PHA568487)、Ｄ−１６(WAY-317538)、Ｄ−１７(WAY-264620)、Ｄ−２０(AZD-0328)およびＤ−２２(GTS-21)はHaydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152に記載されている。
化合物Ｄ−１８(WYE-103914)はGhiron et al, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389に記載されている。
化合物Ｄ−２４、Ｄ−２４ａおよびＤ−２４ｂはＷＯ２００７／１３３１５５および／またはＷＯ２００９／０６６１０７に記載されている。
化合物Ｄ−２５ａ〜Ｄ−２５ｖはＷＯ２００４／０１３１３６に記載されている。
化合物Ｄ−２６ａ〜Ｄ−２６ｚはＷＯ２００３／０７８４３１に記載されている。
化合物Ｄ−２７ａ〜Ｄ−２７ｅはＷＯ２００３／０７８４３０に記載されている。
化合物Ｄ−２８ａ〜Ｄ−２８ｑはＷＯ２００３／０４３９９１に記載されている。
化合物Ｄ−２９はＷＯ２００３／０５５８７８に記載されている。
化合物Ｄ−３０ａ〜Ｄ−３０ｆはＷＯ２００７／１３７０３０に記載されている。
ＬＭＷ α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター：
ここで使用する“α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター”は、インビボおよびインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体と結合し、その生理学的リガンド(すなわちアセチルコリン)が結合したときに該受容体の活性化を増強する化合物である。増強はＷＯ２００１／８５７２７に記載した方法で、すなわち、α７−ｎＡＣｈＲを安定に発現するラット下垂体細胞株で行うホモマーα７−ｎＡＣｈＲでの機能的親和性アッセイで測定できる。読み出し情報として、アセチルコリン結合単独と比較した受容体刺激時のカルシウム流入を使用する。本発明の“α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター”は、典型的にアセチルコリンで惹起される最大流入の少なくとも２００％のカルシウム流入を、少なくとも５０００nMのＥＣ５０値で誘発し、好ましいアゴニストは、アセチルコリンで惹起される最大流入の少なくとも３００％のカルシウム流入を、少なくとも１０００nMのＥＣ５０値で誘発し、さらに好ましいアゴニストは、エピバチジンで惹起される最大流入の少なくとも４００％のカルシウム流入を、少なくとも５００nMのＥＣ５０値で誘発する。
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは消化管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有しなければならない。
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、インビボで強力にα７−ｎＡＣｈＲ類に結合するが、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ類、例えばα４β２ ｎＡＣｈＲ、ムスカリンアセチルコリン受容体、例えばＭ１、および／または５−ＨＴ３受容体にはほとんど親和性を示さない。
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは血液脳関門を効率的に通過する。
好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは非毒性であり、副作用を示してはならない。
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤される物理形態で存在できる。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは、選択的ポジティブアロステリックモジュレーターで処置対象に起こる副作用が非選択的ポジティブアロステリックモジュレーターよりも少ないことが期待されるために、選択的α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターであり、すなわち、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的である。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に選択的であるポジティブアロステリックモジュレーターは、あらゆる他のニコチン性アセチルコリン受容体と比較して、このような受容体に対して遙かに高い程度、例えば、ＥＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、さらに好ましくは少なくとも５０倍の親和性差の機能的親和性を有する。本発明のα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの他のニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７に開示された方法を使用でき、すなわちヒト神経型α４β２ ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト胚性腎細胞株を使用して行い、本発明の化合物の“神経節サブタイプ”および“筋肉型”ニコチン受容体に対する活性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒト“神経節サブタイプ”を安定に発現するヒト胚性腎細胞株またはヒト“筋肉型”ニコチン受容体を内因性に発現する細胞株を使用して行う。
最近１２年間、選択的α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターの開発に多くの取り組みがなされており、該選択的活性を示す多様な化学型の発見をもたらしている。これらの取り組みは、Haydar et al(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)のレビューに要約されており、そこには７種の化学ファミリーに属するα７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する１１個の化合物、すなわちXY-4083；PNU-120596、PHA-758454およびNS-1738；PHA-709829；SB-206553；LY-2087101、LY-1078733およびLY-2087133；化合物２６；およびA-867744(化合物の命名はHaydar et al援用)が記載されている。Haydar et alに記載されている全１１個のこのような化合物を引用により本明細書に包含させる。事実、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーター作用機序を有する少なくとも１個の薬剤候補について臨床試験の実施が米国食品医薬品局から許可されている(すなわちXY-4083)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは１５００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは１０００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは８００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターは５００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲポジティブアロステリックモジュレーターはＰ５群から選択される化合物であり、Ｐ５群は次の化合物から成る群である。
Ｅ−１：(Ｚ)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニルアミノ)−２−(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)−アクリルアミド(XY-4083)；
Ｅ−２：１−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(５−メチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレア(PNU-120596)；
Ｅ−３：１−(５−フルオロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル)−ウレア(PHA-758454)；
Ｅ−４：１−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(NS-1738)；
Ｅ−５：４−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(PHA-709829)；
Ｅ−６：５−メチル−３,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド(SB-206553)；
Ｅ−７：[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−チオフェン−３−イル−メタノン(LY-2087101)；
Ｅ−８：[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−ｐ−トリル−メタノン(LY-1078733)；
Ｅ−９：ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−メタノン(LY-2087133)；
Ｅ−１０：４−ナフタレン−１−イル−３ａ,４,５,９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ｃ]キノリン−８−スルホン酸アミド；および
Ｅ−１１：４−[５−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド(A-867744)
(該化合物は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
ＬＭＷ ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト：
ここで使用する“ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト”は、インビボおよびインビトロでｍＧｌｕＲ５に結合し、受容体シグナル伝達を阻止する化合物である。インビトロ阻止はＷＯ２００８／１２８９６８に記載されている方法の一つで、すなわち、ｍＧｌｕＲ５を安定に発現するＬ(ｔｋ−)細胞株を用いて行うｍＧｌｕＲ５での機能的アッセイで測定できる。読み出し情報として、アゴニストであるグルタメートでの受容体刺激時のカルシウム増加の阻止を使用する。本発明の“ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト”は、典型的に１０μM グルタメートにより惹起されるカルシウム増加の最大増加の少なくとも７５％を、少なくとも１μMで阻止し、好ましいアンタゴニストは、１０μM グルタメートにより惹起されるカルシウム増加の最大増加の少なくとも８５％を、少なくとも５００nMのＩＣ５０値で阻止し、さらに好ましいアンタゴニストは、１０μM グルタメートにより惹起されるカルシウム増加の最大増加の少なくとも９５％を、少なくとも１００nMのＩＣ５０値で阻止する。
本発明の一つの態様において、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは非競合的アンタゴニストである。
特に、好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは消化管で十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有するべきである。
さらに好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、インビボで強力にｍＧｌｕＲ５に結合するが、他の受容体、特に他のｍＧｌｕＲ類、例えばｍＧｌｕＲ１、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、例えばＮＭＤＡ受容体および／または他のＧ−タンパク質共役受容体にはほとんど効能を示さない。
さらに好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは血液脳関門を効率的に通過する。
好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは非毒性であり、副作用を示してはならない。
さらに、好ましいｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは安定で、非吸湿性でかつ容易に製剤される物理形態で存在できる。
一つの態様において、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、選択的アンタゴニストで処置対象に起こる副作用が非選択的アンタゴニストよりも少ないことが期待されるために、選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストであり、すなわちｍＧｌｕＲ５に選択的である。ｍＧｌｕＲ５に選択的であるアンタゴニストは、あらゆる他のｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ１と比較して、このような受容体に対して遙かに高い程度、例えば、ＩＣ５０値で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、さらに好ましくは少なくとも５０倍の効果差の機能的効力を有する。本発明のｍＧｌｕＲ５アンタゴニストのｍＧｌｕＲ１に対する親和性を評価するために、ＷＯ２００８／１２８９６８に開示された方法を使用でき、すなわちｍＧｌｕＲ１を安定に発現するＣＨＯ細胞株を使用する類似の機能的アッセイを行い、例えば１００μMのアゴニストであるグルタメートを使用する受容体刺激時のカルシウム増加の阻害を使用する
最近１５年間、選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの開発に多くの取り組みがなされており、該選択的活性を示す多様な化学型の発見をもたらしている。これらの取り組みは、Jaeschke et al(Expert Opin Ther Patents, 2008, 18(2), 123-142)レビューに要約されており、そこには多様な化学型に属する化合物が記載されている。該レビューに開示されている全化合物(例えば化合物１〜４２)を引用により本明細書に包含させる。事実、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト作用機序を有する数種の薬剤候補が前臨床、または臨床試験にすら入っている。このような化合物の例は − 同様に多様な化学型に属する − ＭＰＥＰ、ＭＴＥＰ、フェノバム、ラセグルラント(raseglurant)、ジプラグルラント、SIB-1757、SIB-1893、RG7090、AFQ056、AZD2066、AZD2516およびSTX-107である。さらにｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよびおよび医薬としてのそれらの使用が、例えば、ＷＯ２００３／０４７５８１およびＷＯ２００８／１２８９６８から知られている。
一つの態様において、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは１５００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは１０００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは８００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは５００ダルトンの最大分子量を有する。
一つの態様において、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストはＱ１群から選択される化合物であり、Ｑ１群は次のものから成る群である。
Ｆ−１：(３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ)−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル；
Ｆ−２：ＭＰＥＰ；２−メチル−６−フェニルエチニル−ピリジン
Ｆ−３：ＭＴＥＰ；３−(２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル)−ピリジン
Ｆ−４：フェノバム；１−(３−クロロ−フェニル)−３−(１−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ウレア
Ｆ−５：ラセグルラント(raseglurant)；２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミン
Ｆ−６：ジプラグルラント；６−フルオロ−２−(４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン
Ｆ−７：SIB-1757；６−メチル−２−フェニルアゾ−ピリジン−３−オール
Ｆ−８：SIB-1893；２−メチル−６−((Ｅ)−スチリル−ピリジン
Ｆ−９：２−クロロ−４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル]−ピリジン；
Ｆ−１０：４−(５−{１−[５−(３−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イル]−エトキシ}−４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ピリジン；
Ｆ−１０ａ：４−(５−{(Ｒ)−１−[５−(３−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イル]−エトキシ}−４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ピリジン；
Ｆ−１１：３−{４−メチル−５−[１−(２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エトキシ]−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル}−ピリジン；および
Ｆ−１１ａ：３−{４−メチル−５−[(Ｒ)−１−(２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エトキシ]−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル}−ピリジン
(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストはＱ２群から選択される化合物であり、Ｑ２群は化合物Ｆ−１、Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、Ｆ−９、Ｆ−１０ａおよびＥ１１ａから成る群である(該化合物の各々は遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
化合物Ｆ−１はに従い製造できるＷＯ２００３／０４７５８１。
化合物Ｆ−２、Ｆ−３、Ｆ−４、Ｆ−７およびＦ−８はJaeschke et al(Expert Opin Ther Patents, 2008, 18(2), 123-142)に記載されている。
化合物Ｆ−５はＷＯ２００４／０７８７２８に従い製造できる。
化合物Ｆ−６はＷＯ２００５／１２３７０３に従い製造できる。
化合物Ｆ−９はＷＯ２００４／１０８７０１、ＷＯ２００５／１１８５６８および／またはＷＯ２００８／０７４６９７に従い製造できる。
化合物Ｆ−１０およびＦ−１０ａはＷＯ２００７／０４０９８２および／またはＷＯ２００６／０１４１８５に従い製造できる。
化合物Ｆ−１１およびＦ−１１ａはＷＯ２００９／０５１５５６に従い製造できる。
組み合わせ剤：
(Ａ) 第一活性成分として、ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストおよびニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターから選択される少なくとも１種のＬＭＷ α７−ｎＡＣｈＲアクティベーター；および
(Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種のＬＭＷ ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)組み合わせ剤を、以後“本発明の組み合わせ剤”と呼ぶ。
さらに、本発明は、同時の、別々のまたは逐次使用のための本発明の組み合わせ剤、例えば、組み合わせ製剤または医薬組成物に関する。
ここで使用する用語“組み合わせ製剤”は、上記定義の第一活性成分および第二活性成分を、別々の形態でまたはこれらの活性成分の量が異なる固定された組み合わせ剤の使用により独立して投与できる点で、特に“キット・オブ・パーツ”と定義する。組み合わせ製剤で投与する活性成分(Ａ)の量対活性成分(Ｂ)の量の比率は、例えば処置すべき患者亜集団の必要性に応じて、または単一患者の必要性に応じて変わってよく、この必要性は患者の年齢、性別、体重などにより変わり得る。キット・オブ・パーツの複数パーツを同時にまたは時間的にずらして、例えばキット・オブ・パーツのあらゆるパーツと異なる時点に、かつ等しいまたは異なる時間間隔で投与し得る。
本発明の組み合わせ剤の投与は、本発明の組み合わせ剤に使用する活性成分の一方のみを適用する単剤療法と比較して、有益な、例えば相乗的な、治療効果または他の驚くべき有益な効果、例えば少ないおよび／または弱い副作用をもたらし得る。
一つの態様において、本発明は、第一活性成分および第二活性成分が相乗的重量比で存在する、本発明の組み合わせ剤を提供する。
一つの態様において、本発明は、第一活性成分および第二活性成分が相乗的治療効果を生じる重量比で存在する、本発明の組み合わせ剤を提供する。
一つの態様において、本発明は、第一活性成分および第二活性成分が、第一活性成分対第二活性成分の重量比が１：５０〜２０：１、例えば１：２０〜１０：１または１：１０〜１０：１で存在する、本発明の組み合わせ剤を提供する。
一つの態様において、本発明は、第一活性成分および第二活性成分が、第一活性成分対第二活性成分の重量比が１：２０〜１：１、例えば１：２０〜１：４または１：１０〜１：４で存在する、本発明の組み合わせ剤を提供する。
一つの態様において、本発明は、第一活性成分および第二活性成分が相乗的量で存在する、本発明の組み合わせ剤を提供する。
一つの態様において、本発明は、第一活性成分および第二活性成分が相乗的治療効果を生じる量で存在する、本発明の組み合わせ剤を提供する。
特に、無効量のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび無効量のｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを含む本発明の組み合わせ剤は、有効量のいずれかの化合物単独と同程度の効果を達成し得る。
特に、α７−ｎＡＣｈＲアクティベーターに不応答の患者において、本発明の組み合わせ剤は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト単独での単剤療法と比較して、高い治療効果を達成し得る。
特に、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストに不応答の患者において、本発明の組み合わせ剤は、α７−ｎＡＣｈＲアクティベーター単独での単剤療法と比較して、高い治療効果を達成し得る。
さらなる利点は、本発明の組み合わせ剤に使用する活性成分の一方のみを適用する単剤療法と比較して、本発明の組み合わせ剤の活性成分を低投与量で使用できることである。例えば、使用する投与量が少ないだけでなく、少ない頻度で適用され得る。また、副作用の事象を減らす可能性がありおよび／またはα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターまたはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストに基づく治療に対する応答者率が高い可能性がある。この全て処置する患者の望みおよび要望に合う。
好ましくは、本発明の組み合わせ剤は少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーター、特にＰ１群から選択されるα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも１種のｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、特にＱ１群から選択されるｍＧｌｕＲ５アンタゴニストを含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ３群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−１を含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ４群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−１を含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ａ−１およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ｂ−５およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ｂ−８およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ｂ−１２およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ｂ−１３およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ｃ−５およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ｃ−６およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、少なくとも化合物Ｃ−８およびＥ−１を含む(両化合物とも遊離塩基形態または酸付加塩形態である)。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ３群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−４を含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ３群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−５を含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ３群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−６を含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ３群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−９を含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ３群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−１０ａを含む。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤は、Ｐ３群から選択される少なくとも１種のα７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび少なくとも遊離塩基形態または酸付加塩形態の化合物Ｅ−１１ａを含む。
本発明の組み合わせ剤を含む医薬組成物：
本発明はまた活性成分としての本発明の組み合わせ剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。この組成物において、第一活性成分および第二活性成分を一緒に、交互にまたは別々に、一つの組み合わせた単位投与形態または２この別々の単位投与形態で投与し得る。単位投与形態はまた固定された組み合わせ剤でもあり得る。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、治療有効量の活性成分および１種以上の適当な薬学的に許容される担体を含む、温血動物(ヒトおよび動物)への経腸投与、例えば経口または直腸投与；または非経腸投与、例えば筋肉内、静脈内、経鼻または経皮投与に適するものである。
好ましいのは、経口または経皮投与投与用組成物である。
経腸または非経腸投与用組成物は、例えば、単位投与形態、例えば、糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤、坐薬またはアンプル剤であり得る。
個々の投与量中の活性成分の単位含量はそれ自体治療有効量を構成する必要はなく、なぜならそのような量は複数の投与単位の投与により達成できるからである。本発明の組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含み得る。
特に断らない限り、本発明の組成物はそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造する。経口投与形態用組成物の製造において、通常の製剤用媒体、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、担体、例えばデンプン類、糖類、または微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのいずれも使用し得る。投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合、固形医薬担体を当然用いる。
ドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジア：
“ドーパミンアゴニスト治療”は、ＰＤの処置において一般的に使用される。ここで使用する用語“ドーパミンアゴニスト治療”は、特に断らない限り、ドーパミン受容体を直接刺激する治療(例えばブロモクリプチンの投与)およびドーパミンのレベルを高める治療(例えばレボドパまたはドーパミン代謝を阻害する薬剤の投与)を含むが、これらに限定されない、ドーパミン受容体刺激を増加させるあらゆる治療を意味する。
ドーパミンアゴニスト治療は、次の薬剤の１種以上の投与を含む治療を含むが、これに限定されない。
レボドパ(またはドーパミンの前駆体であるＬ−ドーパ)；
レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドと組み合わせたレボドパ；
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパ、例えばトルカポンまたはエンタカポン；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、例えばセレギリンまたはラサギリン；
ドーパミン受容体アゴニスト、例えばブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネまたはリスリド。
ここで使用する用語“ドーパミンアゴニスト”は、特に断らない限り、ドーパミン受容体刺激を増加させるあらゆる薬剤を意味する。好ましいドーパミンアゴニストは、レボドパ；レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパ；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤と組み合わせたレボドパ；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストである。
本発明の一つの態様において、治療はレボドパの投与を含む。関連するジスキネジアの有病率により、ＰＤの有効ドーパミンアゴニスト治療のためのレボドパの１日投与量は各患者で個々に決定する必要があり、典型的に２５０〜１５００mgの範囲である。該総１日投与量を、投与当たり５０〜１００mgの１日２〜６回投与、例えば３〜６投与に分配する。通常、有効治療に必要なレボドパの１日投与量は、治療中に増量される。
本発明の一つの態様において、治療はレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドと組み合わせたレボドパの投与を含む。
ここで使用する用語“ドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジア”は、特に断らない限り、ドーパミンアゴニスト治療に附随するもしくは該治療後の、またはドーパミンアゴニスト治療が原因の、当該治療に関連するもしくは当該治療により悪化するあらゆるジスキネジアを意味し、ここで、ジスキネジアおよびドーパミンアゴニスト治療は上に定義したとおりである。このようなジスキネジアは、ＰＤにおける該ドーパミンアゴニスト治療の副作用として、必然的ではないが、しばしば、起こる。
このようなジスキネジアの特徴は、運動障害、例えば遅く、非協調的な不随意運動、震え、硬直および歩行障害の出現を含む。
例えば、レボドパで処置した患者は、しばしば、ＰＤの症状は軽減するが、立位または座位でさえ維持が困難であることが増える。レボドパの長期使用後、患者の大多数がこのようなジスキネジアを発症する。ジスキネジアは、レボドパ処置サイクル中のあらゆる時点で起こり得る。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤はジスキネジアの処置のためであり、該治療はレボドパの投与を含み、該ジスキネジアは患者におけるレボドパ血漿濃度ピーク時に起こる。
一つの態様において、本発明の組み合わせ剤はジスキネジアの処置のためであり、該治療はレボドパの投与を含み、該ジスキネジアは、患者におけるレボドパ血漿濃度が上昇または低下するときに起こる(二相性ジスキネジア)。
驚くべきことに、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストおよび／またはポジティブアロステリックモジュレーターはドーパミンアゴニスト、例えばレボドパの作用を延長できる。その結果、このようなドーパミンアゴニストを使用する治療と比較して、該ドーパミンアゴニストの投与間隔を延長でき、ＰＤの同程度の制御を達成するために必要な１日投与量を減少させ得る。
本発明のさらなる面は、処置を必要とする対象におけるＰＤの処置または進行遅延のための方法に関し、これは該対象に治療有効量の(ｉ)ドーパミンアゴニストおよび(ii)本発明の組み合わせ剤を投与することを含み、
ここで、ドーパミンアゴニストの１日投与量は、本発明の組み合わせ剤を併用せずに該対象でパーキンソン病の同等な管理を達成するのに必要な該ドーパミンアゴニストの１日投与量と比較して減少している。
好ましい態様において、該ドーパミンアゴニストはレボドパを含む。
さらに好ましい態様において、該減少した１日投与量は、少なくとも１０％減少した投与量である。
さらに好ましい態様において、該減少した１日投与量は、少なくとも２０％減少した投与量である。
さらに好ましい態様において、該減少した１日投与量は、長い間隔でドーパミンアゴニストを投与することにより達成される。
処置は、例えば不随意運動幅の低下、不随意運動数の減少、通常の作業を実施する能力の改善、歩行能力の改善、ジスキネジアの発症間隔の延長を含むが、これらに限定されない、ジスキネジアと関連する特徴の減少を含み得る。
ＰＤにおけるドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置の一つの面は、該処置が、ドーパミンアゴニスト治療により行われるＰＤ自体の処置に対する処置に対して最小の有害な影響を有すべきであることである。例えば、ジスキネジアの処置に使用できる神経遮断剤は、ドーパミンアゴニスト治療の効果に、例えばＰＤ患者の認知、鬱病および睡眠行動と関連するパラメータにおいて有害な影響を有する。非常に関連があるのは、ＰＤの処置自体に正の効果を有する、例えば認知に関連するパラメータを改善する抗運動障害剤である。
予防処置の場合、本発明の組み合わせ剤をジスキネジア発症の遅延または予防に使用し得る。
ここで使用する用語“対象”は、好ましくはヒト、特にＰＤであると診断された患者を意味する。
ここで使用する用語“治療有効量”は、典型的に、対象に投与したとき、治療利益を提供するのに十分な、例えばドーパミンアゴニスト治療と関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に十分な活性成分の量を意味する(例えば症状の改善を提供する量、例えばそれは不随意運動幅の減少に至る量)。
上記適応症(状態および障害)のために、活性成分の適当な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与方法および処置する状態の性質および重症度により変わる。
しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.０１〜約１００mg／kg 体重、例えば約０.１〜約１０mg／kg 体重または１mg／kgの各活性成分の１日投与量により得られることが示される。
大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日投与量は約０.１〜約１０００mg、例えば約１〜約４００mgまたは約３〜約１００mgの各活性成分の範囲であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割投与量で投与する(例えば本発明の組み合わせ剤の同一単位投与形態の１日４回投与)。通常の技術の医師または臨床医は、適当な投与量レジメンを容易に決定し、処方できる。
α７−ｎＡＣｈＲアクティベーターの１日投与量は０.１〜１０００mg、例えば３〜１００mgまたは１０〜５０mg、例えば１５mgまたは５０mgであり得る。
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの１日投与量は０.１〜１０００mg、例えば２０〜５００mgまたは５０〜３００mg、例えば２００mgまたは３００mgであり得る。
α７−ｎＡＣｈＲアクティベーターおよび／またはｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの単位投与形態は２.５〜２５mg ｐ.ｏ.を含み得る。
さらにドーパミンアゴニストを含む組み合わせ剤：
本発明はまた
本発明の組み合わせ剤；および
(Ｃ)レボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される少なくとも１種の活性成分
を含む組み合わせ剤も提供する。
好ましくは、該組み合わせ剤は医薬組成物または組み合わせ医薬製剤である。
この医薬組成物において、組み合わせパートナー、すなわち
(Ａ) α７−ｎＡＣｈＲアクティベーター；
(Ｂ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；および
(Ｃ)
ｉ) レボドパ、
ii) ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、
iii) カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、
iv) モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤および
iv) ドーパミンアゴニスト
から選択される少なくとも１種の活性成分
を一緒に、交互にまたは別々に、一つの組み合わせ単位投与量剤形または２個の個別の単位投与両剤形で投与できる。単位投与量剤形は固定された組み合わせでもよい。
投与形態の投与は一緒(co-cominantly)でも、同時でも、一部一緒でも、別々でも、逐次でもよい。組み合わせ剤の投与形態は必ずしも同一投与形態ではなくてよく、
経腸、例えば経口(カプセル剤、錠剤、液剤)または直腸(坐薬)；
非経腸、例えば静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射または乳房内注射；
呼吸器、例えば吸入、鼻腔内または気管内；または
局所、例えば粘膜適用または皮膚適用
の１種以上を含み得る。
さらに、薬物の放出プロファイルは同じでなくてもよく、例えば組み合わせ剤の１種以上の成分は持続放出形態のものであり得る。
本発明の一つの態様において、特定の組み合わせ剤を使用する。該組み合わせは
本発明の組み合わせ剤；および
(Ｃ) レボドパ、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドから成る群から選択される少なくとも１種の活性成分を含む。
本発明の一つの態様において、特定の組み合わせ剤を使用する。該組み合わせは
本発明の組み合わせ剤；
(Ｃ) レボドパ；および
(Ｃ１) カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネまたはリスリドから成る群から選択される少なくとも１種の活性成分を含む。
該態様の例は、本発明の組み合わせ剤とレボドパの組み合わせ剤であり、それはさらにレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドを含んでよい。
該態様の例は、本発明の組み合わせ剤とレボドパおよびカルビドパの組み合わせ剤である。
該態様の例は、本発明の組み合わせ剤とレボドパおよびベンセラジドの組み合わせ剤である。
本発明の一つの態様において、特定の組み合わせ剤を使用する。該組み合わせは
本発明の組み合わせ剤；および
(Ｃ) レボドパ、カルビドパおよびエンタカポン
を含む。
該態様の例は、本発明の組み合わせ剤とStalevo(登録商標)の組み合わせ剤である。
本発明はまた治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための組み合わせ製剤として本発明の組み合わせ剤およびレボドパを含む製品、例えばキットも提供する。製品はさらにレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドを含み得る。
本発明の組み合わせ剤のさらなる使用：
本発明の組み合わせ剤は、さらに運動障害の処置、予防または進行遅延に使用し得る。運動障害の例は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩調障害、ＰＤまたは症候性パーキンソニズムである。
“ジストニア”は、頻繁にねじれ運動または反復運動および異常な、時々有痛性の、姿勢または体位を来す持続した筋肉収縮により特徴づけられる神経性運動障害に関する。それは身体のあらゆる部分に影響し得て、身体のあらゆる随意筋が関与し得る。
“ジスキネジア”は、チックまたは舞踏病に類似した、随意運動実施の困難または歪みおよび不随意運動の存在により特徴づけられる運動障害に関連する。ジスキネジアは手の軽度振戦から、最も一般的には上半身であるが、下肢でも見られ得る制御できない運動までの何かであり得る。ジスキネジアはまた数種の内科的疾患の症状としても分類でき、根底の原因により区別される。
“舞踏病”は、反復性でも、律動的でもないが、一つの筋肉から次へと流れるように見える、短い、準意図的(quasi-purposeful)で、不規則な収縮により特徴づけられる運動障害である。これらの‘舞踏様’運動はしばしばアテトーシスと共に起こり、それがねじれの動きおよび身もだえするような動きを加える。舞踏病は、種々の状態および障害、例えばとりわけハンチントン病、毛細血管拡張性運動失調症またはウィルソン病で起こり得る。
“下肢静止不能症候群”(または“ウィットマーク・エクボム症候群”)は、不快な感覚を止めるために体を動かしたいという抑え難い衝動により特徴づけられる、睡眠に深刻な影響を有する感覚および運動障害に関する。発症している肢 − 典型的に脚であるが、稀ではなく、腕 −の運動による軽減が際立った特徴の一つである。
“チック”は、通常突然起こり、短く、反復性で、常同性であるが、非律動的性質であり、頻繁に正常行動を模倣し、しばしば正常活動の背景を逸脱して起こる、不随意運動または不随意発声に関する。チックは運動または音声として分類でき、また単純型もしくは複合型としても分類できる。チックはまた一過性チック(例えば４週間〜１２ヶ月の期間の複数の運動および／または音声チック)、慢性チック(例えば１年を越えて存在する複数の運動または音声チック)およびトゥーレット症候群として分類できる。
“振戦”は、体の一カ所以上の往復式運動(振動または攣縮)を含む不随意性の準律動的、筋肉収縮および弛緩に関する。これは全不随意運動の中で一番一般的であり、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯、体躯、および脚に影響を与え得る。ほとんどの振戦は手で起こる。ヒトによって、振戦は、多発性硬化症、卒中、外傷性脳傷害、慢性腎疾患および脳幹または小脳の部分を損傷または破壊する多数の神経変性疾患を含む、他の神経学障害の症状である。
“ミオクローヌス”は突然の、短い、ショック様運動であって、これはポジティブまたはネガティブであり得る。ポジティブミオクローヌスは一つの筋肉または複数の筋肉の収縮を起こす。羽ばたき振戦、またはネガティブミオクローヌスは主動筋緊張の短い瞬間的喪失と、続く拮抗筋の収縮に伴い起こり、羽ばたき運動を生じる。これらの非抑制性運動は、しばしば、特徴的鋸歯パターンを有し、通常睡眠中は消失する。
“驚愕”は、突然の予期しない刺激に対する常同性応答に関連する。ほとんどの場合、刺激は聴覚性であるが、他のモダリティ、例えば触覚、視覚、または前庭性も有効な刺激である。過剰驚愕は、種々の神経性状態および精神状態の特性である。過剰驚愕症は平凡な(最も多くは聴覚性または触覚)刺激に応答した活発で、一般化された驚愕により特徴づけられる、珍しい臨床症候群である。
“全身硬直症候群”(例えばメルシュ・ウォルトマン状態)は、通常腰部および脚を含む、筋肉の不随意性有痛性の攣縮および拘縮により特徴づけられる、未知の病因の稀な神経性障害に関する。サブバリアントは幼児硬直症候群および四肢硬直症候群である。予後は様々であり、疾患発症の速度および重症度の信頼できる予測因子はない。筋肉テタニーは筋肉断裂および骨折、または重度の症例では嚥下および呼吸の障害を起こし得る。
“歩調障害”は、通常神経筋、関節炎様、または他の身体変化に由来する足取りまたは歩き方の異常に関連する。歩調障害は、異常歩行運動の原因となるシステムにより、異常歩調と関連する基礎疾患により、または現象論的に分類できる。パーキンソン病様歩調障害も持続性(患者が歩くときは常に出現する)および突発性(数秒続く)としても細分類し得る。
“症候性パーキンソニズム”は、原発性パーキンソン症に似た臨床所見を特徴とする状態に関する。症候性パーキンソニズムは、脳炎後パーキンソニズム(例えば黒質の神経細胞の変性を誘発するウイルス性疾患が原因)、動脈硬化性パーキンソン症候群(多数回の小卒中による脳血管の損傷が原因)、薬剤誘発性パーキンソニズム(例えば抗精神病剤、メトクロプラミド)、びまん性レビー小体障害が原因のパーキンソニズム(レビー小体 − 神経におけるアルファ−シヌクレインおよびユビキチンタンパク質の凝集塊 − の存在により特徴付けられる障害)、多系統萎縮症が原因のパーキンソニズム(脳における特定領域の神経細胞変性と関連する神経変性障害、例えば線条体黒質変性症と関連するパーキンソニズム)および皮質基底核神経節変性が原因のパーキンソニズム(脳皮質および基底核が関与する進行性神経変性疾患)を含むが、これらに限定されない。
本発明の組み合わせ剤は、特にＰＤの処置、予防または進行遅延に有用である。
本発明の組み合わせ剤は、特に症候性パーキンソニズムの処置、予防または進行遅延に有用である。
上記障害、例えばＰＤにおけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置における本発明の組み合わせ剤の有用性は、下に示すものを含む標準試験の範囲内で確認できる。
１. α７−ｎＡＣｈＲアクティベーターでの試験
１.１. インビトロ試験
１.１.１. α４β２−ｎＡＣｈＲに対する選択したα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの選択性
下に示す活性／選択性データに基づき、該化合物はα７−ｎＡＣｈＲに選択的アゴニストであると結論付ける。
アッセイ：α７−ｎＡＣｈＲ活性を評価するために、組み換えによりヒトα７−ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ３細胞を使用する機能的アッセイを用いた。５００００細胞／ウェルを実験７２時間前に黒色９６ウェルプレート(Costar)に播種し、３７℃で加湿雰囲気(５％ＣＯ２／９５％空気)中インキュベートした。実験の日に、プレートを軽打することにより培地を除去し、２.５mM プロベネシド(Sigma)の存在下、２mM Ｆｌｕｏ−４(Molecular Probes)を含む１００μl増殖培地に入れ替えた。細胞を３７℃で加湿雰囲気(５％ＣＯ２／９５％空気)中、１時間インキュベートした。プレートを軽打して過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝化塩溶液(mM：ＮａＣｌ １３０、ＫＣｌ ５.４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＳＯ４ ０.８、ＮａＨ２ＰＯ４ ０.９、グルコース ２５、Ｈｅｐｅｓ ２０、ｐＨ７.４；ＨＢＳ)で２回洗浄し、適切なとき、アンタゴニストを含む１００μlのＨＢＳで再充填した。アンタゴニスト存在下のインキュベーションを３〜５分間続けた。プレートをＦＬＩＰＲデバイス(蛍光イメージングプレート読取装置、Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)の細胞プレート台に置いた。ベースライン記録後(レーザー：１Ｗで励起４８８nm、０.４秒間のＣＣＤカメラ開放)、アゴニスト(５０μl)をＦＬＩＰＲ ９６チップピペッターを使用して細胞プレートに添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウム動的データを、α７−ｎＡＣｈＲでの完全アゴニストであるエピバチジンにより誘発された最大適合応答に対して標準化した。４パラメータヒル方程式を濃度応答に適合させた。Ｅｍａｘ(エピバチジン応答と比較した最大効果、％)およびＥＣ５０(最大効果の半分を生じる濃度、μM)をこの適合から導いた。
アッセイはD Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227に記載。
本発明の化合物のヒト神経型ｎＡＣｈＲ α４β２に対する活性を評価するために、類似の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト上皮性細胞株を使用して行う(Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235)。
１.２. インビボ前臨床試験
１.２.１. マウスにおける経口バイオアベイラビリティおよび脳浸透
下記薬物動態学的データに基づき、該化合物のマウス脳における濃度は、３０μmol／kgの急性経口投与後少なくとも４時間、α７−ｎＡＣｈＲでの本化合物のＥＣ５０を越える(または少なくとも等しい)と結論付けられる。
アッセイ：化合物を経口(３０μmol／kg)投与した。雄マウス(３０〜３５ｇ、ＯＦ１／ＩＣ種)を、経口投与後示す時点で殺した。体躯の血液をＥＤＴＡ含有チューブに採血し、脳を摘出し、ドライアイス上で直ぐに凍結させた。
１００μl血漿に１０μl内部標準(試験化合物と類似する溶解性およびイオン化特性を有する化合物１.０ｐmol)を添加し、ジクロロメタン(５００μl)で３回抽出した。合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、アセトニトリル／水(７０％アセトニトリル)(１００μl)に再溶解した。脳を秤量し、水(１：５ ｗ／ｖ)で均質化した。２個のホモジネート(各１００μl量)＋内部標準(１０μl)(血漿サンプルで使用したものと同じ標準)をジクロロメタン(５００μl)で３回抽出し、さらに血漿サンプルのとおりに処理した。サンプルを、オートサンプラー(Gilson 233XL)を備えたBeckmann高速液体クロマトグラフィー機器システムで分離した。０.５％(ｖ／ｖ)ギ酸含有アセトニトリルの１０分間直線勾配(１０〜７０％)を使用して、化合物をNucleosil CC-125/2 C18逆相(Machery&Nagel)カラムから溶出した。
検出限界(ＬＯＤ)は、シグナル対ノイズ比が〜３である抽出した標準サンプルの最低濃度と定義した。
１.２.２. マウスにおける機能的読み出し(社会認識試験)
下記機能的インビボデータに基づき、該化合物の適切な濃度での経口投与が、α７−ｎＡＣｈＲと関連する特定の効果(すなわちマウスにおける社会認識試験の認知増強)をもたらすと結論付けられる。
アッセイ：２匹の実験動物間の社会的相互作用は、その親密度により影響を受ける。互いに良く知れば知るほど、各遭遇時の互いの探索に費やす時間は短くなる。ラットにおける公開されたデータ(Mondadori et al., 1993)と一致して、我々は、(ｉ)成熟マウスの若年同種探索は、２匹を短い間隔(例えば１時間)で再び一緒にしたとき短いこと、(ii)この短縮は記憶過程が原因であり、２回目に知った若年パートナーを見知らぬ(よく知らない)若年マウスに変えたとき、これは起こらないこと、および(iii)成熟マウスの先に探索した若年性パートナーについての記憶は時間の経過と共に薄れ、すなわち、２４時間後、探索は１回目の遭遇とちょうど同じ時間かかることを観察した。記憶増強剤(すなわちオキシラセタム)は、先に会った(知った)パートナーを２４時間後でもなお記憶している程度に学習を亢進するが、媒体処置対照動物において記憶は通常１時間以内に(Thor and Holloway, 1982)または２〜３時間後に薄れる。
基準試験：１匹の成熟マウスと１匹の若年マウスから成るペアを、実験群および対照群に無作為に割り振った。各ペアにおいて、成熟マウスのみ、試験１時間前に媒体または試験化合物で経口的に処置した。嗅ぐ動作、鼻を突き出す動作、毛づくろい、舐める、引っ掻くおよび遊ぶ、肛門・性器探索および若年マウスに対する位置確認の行動的、接近関連項目を含む成熟マウスと若年マウスの能動的接触時間を３分間にわたり手動で記録した。位置確認は、従って、若年マウスの体から約１cm以内の距離の成熟マウスの鼻の先として定義した。
再試験：基準試験２４時間後、各処置群の成熟マウスを先に遭遇した(知った)パートナーと再び合わせたが、成熟動物の半分は先に遭遇した(知った)パートナーと会わせ、残り半分は他の(見知らぬ)若年マウスと会わせた。再び、能動的接近行動の時間を３分間記録した。再試験前に、経口注入はしていない。
表中に、０分時の知ったパートナーと比較した２４時間目の知ったパートナーの探索時間減少を示す(０の値は減少無しを示す)。
１.２.３. 運動障害モデルにおける効果の評価(パーキンソン病霊長類における抗ジスキネジア効果)
パーキンソン病霊長類における下記インビボデータに基づき
ｉ) 化合物Ａ−１はパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアと関連する欠損を顕著に軽減する(すなわち化合物Ａ−１はレボドパ誘発ジスキネジアを顕著に軽減させる)；
ii) 化合物Ａ−１は、ドーパミンアゴニストと化合物Ａ−１の併用に関連して抗パーキンソン病活性の期間を顕著に延長する(すなわち化合物Ａ−１はレボドパ投与で見られる抗パーキンソン病活性の期間を顕著に延長する)；
iii) 最適以下の投与量のＭＰＥＰ(Gasparini et al. Neuropharmacology. 1999 38(10):1493-503)および低投与量の化合物Ａ−１(ＪＮ４０３)は運動応答を高める；および
iv) 閾値以下の投与量のＭＰＥＰおよび低投与量の化合物Ａ−１はパーキンソン病スコアを低下させる
と推論される。
さらに化合物Ａ−１はレボドパの作用開始を遅らせず、レボドパの抗パーキンソン病活性を低下させないことは注目すべきである。
１.２.３.１ 方法
雌卵巣摘出カニクイザル(Macaca fascicularis)を試験に使用する。本動物に、安定なパーキンソン病様症候群を発症するまで１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(ＭＰＴＰ)を持続点滴することによりパーキンソン病にできる。療養後、動物を、明確かつ再現性のあるジスキネジアを発症するまでレボドパで毎日処置する。
１.２.３.２ 評価
サルをホームケージ内の一方向観察窓から観察する。ベースラインおよびレボドパの標準ｓ.ｃ.投与後繰り返し観察し、採点する。歩行活動を評価し、電子監視システムを続ける。抗パーキンソン病応答を歩行活動およびパーキンソン能力障害尺度(Hadj Tahar A et al, Clin Neuropharmacol 2000; 23:195-202; およびSamadi P et al, Neuropharmacology 2003; 45:954-963参照)の測定により評価する。ジスキネジアを注意深く監視し、効果が終わるまで１５分毎にジスキネジア評定尺度(Hadj Tahar A et al;およびSamadi P et alにまた記載)に従い採点する。レボドパの投与量を、運動活性化および再現可能なジスキネジアを誘発するが、過度の興奮が起こらないように選択する。
１.２.３.３ プロトコル
サルを、媒体経口投与後少なくとも２時間観察する。翌日、選択したレボドパの投与を１回試験する。動物を、レボドパの全有効期間中観察し(パーキンソン病スコアおよび運動障害スコアの測定)、歩行活動も監視する。これにより、α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／ポジティブアロステリックモジュレーターおよびレボドパの組み合わせ剤と比較するための媒体対照値ならびにレボドパ抗パーキンソン病およびジスキネジア応答データを得る。次いで、サルを、一定投与量のレボドパと組み合わせたα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／ポジティブアロステリックモジュレーターを用いて試験する。α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／ポジティブアロステリックモジュレーターの経口投与用懸濁液をレボドパの前に投与する。各投与後、動物を、全有効期間中観察し(パーキンソン病スコアおよび運動障害スコアの測定)、歩行活動または行動の何らかの変化(例えば回転行動、興奮、嗜眠および眠気)を監視する。
このプロトコルを使用して、２０mg／kgの投与量の化合物Ａ−１を試験した。５匹のサル(レボドパ／ベンセラジド投与量：２２.５／５０mg；６５／５０mg；３０／５０mg；３５／５０mg；および２５／５０mg)に基づくデータを図１〜４に示す。該実験において、化合物Ａ−１は平均ジスキネジアスコア(全期間)を２.８から２.１に低下させ、さらに、化合物Ａ−１はレボドパ応答期間を２３０分間から２６５分間に延長した。抗パーキンソン病スコアで測定したレボドパ投与後の経過時間またはレボドパの抗パーキンソン病活性は、化合物Ａ−１追加で有意に変わらなかった。
図５および６に示す実験について、パーキンソン病様霊長類を１０mg／kg ＭＰＥＰ、２０mg／kg ＪＮ４０３およびＭＰＥＰ(１０mg／kg)とＪＮ４０３(２０mg／kg)の組み合わせで経口的に処置した。該実験において、化合物ＭＰＥＰは運動応答を４時間にわたり２３０カウントから８１０カウントに増加させた。化合物ＪＮ４０３は効果を示さなかったが、両化合物の組み合わせは、運動応答を４時間にわたり１３２０カウントまで増加させた。
平均パーキンソン病スコアは、該実験において、化合物ＭＰＥＰにより９.４から８.２におよびＪＮ４０３により９.０に低下した。しかしながら、両化合物の組み合わせは、パーキンソン病スコアを９.４から６.９まで低下させた。
２. ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストでの試験
２.１. 運動障害モデルにおける効果の評価(パーキンソン病様霊長類における抗ジスキネジア効果)
化合物Ｅ−１を、上記運動障害モデル(パーキンソン病様霊長類における抗ジスキネジア効果、１.２.３.章参照)において試験した。得られたデータはＷＯ２００９０４７２９６(そこでは化合物Ｅ−１は“化合物Ａ”と呼ばれている)およびGregoire et al(Parkinsonism and Related Disorders (2011), doi:10.1016/j.parkreldis.2011.01.008)(そこでは化合物Ｅ−１は“ＡＦＱ０５６”と呼ばれている)に公開されている。該データは、化合物Ｅ−１がＬ−ドーパ誘発ジスキネジアを減少できることを示す。
３. 本発明の組み合わせ剤を使用した試験
３.１. 運動障害モデルにおける効果の評価(パーキンソン病様霊長類における抗ジスキネジア効果)
試験を１.２.３.章の下に記載したとおりに実施できる。
３.２. 臨床試験：改善試験
本発明の組み合わせ剤の臨床試験を、例えば、次の研究デザインの一つに従い実施し得る。熟練した医師は、患者行動および能力の多様な側面に目を向け得る。医師は、このような治験はガイドラインと見なされ、治験のある側面を、例えば状況および環境によって修飾し、再定義し得ることを理解する。
３.２.１ 治験Ａ：正常患者集団
正常対照の患者集団に、１日１回、１週間またはそれより長い試験期間、１日１回投与する。試験を、改善を可能にするように、すなわち測定可能な機能障害パラメータ上昇があるように設計する。患者を、投与期間の開始時および終了時に試験し、結果を比較し、解析する。
３.２.２ 治験Ｂ：欠損集団
ＰＤに関連する欠損および関連障害、例えばＰＤ、例えば、ＰＤレボドパ誘発パーキンソンジスキネジアを有する患者集団に、１日１回、１週間またはそれより長い試験期間、１日１回投与する。試験を、改善を可能にするように、すなわち測定可能な機能障害パラメータ上昇があるように設計する。患者を、投与期間の開始時および終了時に試験し、結果を比較し、解析する。
３.２.３ 治験設計時の考慮事項
・ 治験を設計するとき、当業者は床効果および天井効果の両方に対して保護する必要性を認める。換言すると、研究デザインは、認知が測定可能に上昇または低下することを可能にすべきである。
・ 人為的に機能、例えば認知を障害させる状態は、この機能の増強の試験のための一つの方法である。このような状態は、例えば、睡眠剥奪および薬物負荷である。
・ プラセボ対照が全治験で必要である。
・ データ査定時、反復評価による学習効果および練習効果の可能性の評価をしなければならない。擬陽性を生じてデータの品質を落とすこのような効果の可能性は試験設計時に考慮に入れなければならず、例えば試験は同一(例えば同一の単語一覧表を記憶させる)であってはならず、同じ機構を研究するように設計する。他の対抗手段は、治験終了時の１回のみの試験を含み得る。
パーキンソン病様霊長類における行動応答についてのＬ−ドーパ投与後の経過時間 パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ドーパ投与後の平均パーキンソン病スコア(全期間) パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ドーパ投与後の平均ジスキネジアスコア(全期間) パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ドーパ投与投与後のＬ−ドーパ応答期間 パーキンソン病様霊長類における種々の処置後の運動応答 パーキンソン病様霊長類における化合物投与後の平均ジスキネジアスコア(１時間ピーク効果)
以下は、本発明のさらなる態様である。
態様１：医薬として使用するための、
(Ａ) 第一活性成分としてニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストおよびニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターから選択される少なくとも１種の低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーター；および
(Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種の低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト；
を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)、組み合わせ剤。
態様１ａ：態様４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄに従う組み合わせ剤である、医薬として使用するための態様１の組み合わせ剤。
態様２：パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に使用するための
(Ａ) 第一活性成分としてニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストおよびニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターから選択される少なくとも１種の低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーター；および
(Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種の低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト；
を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)、組み合わせ剤。
態様２ａ：態様４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄに従う組み合わせ剤である、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延に使用するための態様２の組み合わせ剤。
態様３：
(Ａ) 第一活性成分としてニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストおよびニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７ポジティブアロステリックモジュレーターから選択される少なくとも１種の低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーター；および
(Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種の低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト；
を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)組み合わせ剤であって、
ニコチンとメチル−６−(フェニルエチニル)ピリジンを含む組み合わせ剤；または
ニコチンと２−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−カルボキシシクロプロピル]−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イル)−Ｄ−アラニンを含む組み合わせ剤
ではない、組み合わせ剤。
態様４：低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターが５００ダルトンの最大分子量を有する少なくとも１０倍選択的なニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストである、態様３の組み合わせ剤。
態様４ａ：ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターが選択的α７−ｎＡＣｈＲアゴニストである、態様３の組み合わせ剤。
態様４ｂ：ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターが１５００ダルトンの最大分子量を有する選択的α７−ｎＡＣｈＲアゴニストである、態様３の組み合わせ剤。
態様４ｃ：ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターが５００ダルトンの最大分子量を有する選択的α７−ｎＡＣｈＲアゴニストである、態様３の組み合わせ剤。
態様４ｄ：ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターがＰ１群から選択される化合物である、態様３の組み合わせ剤。
態様４ｅ：ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターがＰ２群から選択される化合物である、態様３の組み合わせ剤。
態様４ｆ：ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーターがＰ３群から選択される化合物である、態様３の組み合わせ剤。
態様５：低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストが５００ダルトンの最大分子量を有する少なくとも１０倍選択的な代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストである、態様３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅまたは４ｆの組み合わせ剤。
態様５ａ：代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストが１５００ダルトンの最大分子量を有する選択的代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストである、態様３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅまたは４ｆの組み合わせ剤。
態様５ｂ：代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストが５００ダルトンの最大分子量を有する選択的代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストである、態様３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅまたは４ｆの組み合わせ剤。
態様５ｃ：代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストがＱ１群から選択される化合物である、態様３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅまたは４ｆの組み合わせ剤。
態様５ｄ：代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストがＱ２群から選択される化合物である、態様３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅまたは４ｆの組み合わせ剤。
態様６：活性成分として態様３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄの組み合わせ剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
態様７：
(ａ) 態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに定義した遊離形態または薬学的に許容される塩形態の低分子量ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アクティベーター、
(ｂ) 態様１に定義した遊離形態または薬学的に許容される塩形態の低分子量代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニスト、
(ｃ) パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置におけるその同時、別々または逐次使用のための指示および
(ｄ) 成分(ａ)および(ｂ)を含むための少なくとも１個の容器
を含む、キット。
態様８：活性成分として態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに記載した組み合わせ剤およびパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置におけるその同時、別々または逐次使用のための指示書を含む、商業用包装物。
態様９：パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延のための態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに定義した組み合わせ剤の使用。
態様１０：処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延方法であって、該対象に態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに定義した組み合わせ剤の治療有効量を投与することを含む、方法。
態様１１：処置を必要とする対象におけるパーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延方法であって、(ｉ)該ジスキネジアを該対象で診断し、そして(ii)該対象に態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに定義した組み合わせ剤の治療有効量を投与することを含む、方法。
態様１２：パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延用医薬の製造のための、態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに定義の組み合わせ剤の使用。
態様１３：さらにレボドパ、レボドパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される少なくとも１種の活性成分を含む、態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに定義の組み合わせ剤。
態様１４：さらにレボドパ、カルビドパ、ベンセラジドトルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドから成る群から選択される少なくとも１種の活性成分をさらに含む、態様１、３、４、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、５、５ａ、５ｂ、５ｃまたは５ｄのいずれかに記載した組み合わせ剤。

Claims (17)

  1. (Ａ) 第一活性成分として式Ｉ

    〔式中、
    Ｌ １ は−ＣＨ ２ −であり；Ｌ ２ は−ＣＨ ２ −もしくは−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −であり；Ｌ ３ は−ＣＨ ２ −もしくは−ＣＨ(ＣＨ ３ )−であり；または
    Ｌ １ は−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −であり；Ｌ ２ は−ＣＨ ２ −であり；Ｌ ３ は−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −であり；
    Ｌ ４ は

    から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル基に結合しており；
    Ｒ １ は水素またはＣ １−４ アルキルであり；
    Ｘ １ は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
    Ａ ２ は

    から選択され、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ １ に結合しており；
    Ａ １ は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、該環系は１回以上Ｒ ２ で置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
    各Ｒ ２ は独立してＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは芳香族性でも、飽和でも、一部飽和でもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜６員単環式環系であり、各環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、各環系はさらに１回以上Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
    または隣接する原子の２個のＲ ２ はＣ ３−４ アルキレン基を形成し、１〜２個の炭素原子はＸ ２ で置き換えられてよく、該Ｃ ３−４ アルキレン基は１回以上Ｒ ３ で置換されていてよく；
    各Ｘ ２ は独立して−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ ４ )−であり；
    各Ｒ ４ は独立して水素またはＣ １−６ アルキルであり；
    各Ｒ ３ は独立してハロゲンまたはＣ １−６ アルキルである。〕
    の少なくとも１種の選択的ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アルファ７アゴニスト；および
    (Ｂ) 第二活性成分として少なくとも１種の代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト；
    を含む(これらの活性成分はいずれも遊離形態または薬学的に許容される塩形態で存在する)、相乗的組み合わせ剤。
  2. 前記少なくとも１種の選択的ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アルファ７アゴニストが、式Ｉ

    〔式中、
    Ｌ １ は−ＣＨ ２ −であり；Ｌ ２ は−ＣＨ ２ −もしくは−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −であり；Ｌ ３ は−ＣＨ ２ −もしくは−ＣＨ(ＣＨ ３ )−であり；または
    Ｌ １ は−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −であり；Ｌ ２ は−ＣＨ ２ −であり；Ｌ ３ は−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −であり；
    Ｌ ４ は

    から選択される基であり、ここで、アスタリスクを付した結合はアザビシクロアルキル基に結合しており；
    Ｒ １ は水素またはＣ １−４ アルキルであり；
    Ｘ １ は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
    Ａ ２ は

    から選択され、ここで、アスタリスクを付した結合はＸ １ に結合しており；
    Ａ １ は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個以下の酸素原子および２個以下の硫黄原子を含んでよく、該環系は１回以上Ｒ ２ で置換されていてよく、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンとはなり得ず；
    各Ｒ ２ は独立してＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである。〕
    の化合物である、請求項１に記載した組み合わせ剤。
  3. ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストが５００ダルトンの最大分子量を有する少なくとも１０倍選択的なニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストである、請求項１に記載した組み合わせ剤。
  4. 代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストが５００ダルトンの最大分子量を有する少なくとも１０倍選択的な代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストであり、
    前記代謝型グルタミン酸受容体５アンタゴニストが、
    遊離塩基形態または酸付加塩形態の
    (３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ)−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
    ２−メチル−６−フェニルエチニル−ピリジン（ＭＰＥＰ）
    ３−(２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル)−ピリジン（ＭＴＥＰ）
    １−(３−クロロ−フェニル)−３−(１−メチル−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ウレア（フェノバム）
    ２−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミン（ラセグルラント）
    ６−フルオロ−２−(４−ピリジン−２−イル−ブト−３−イニル)−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（ジプラグルラント）
    ６−メチル−２−フェニルアゾ−ピリジン−３−オール（SIB-1757）
    ２−メチル−６−((Ｅ)−スチリル−ピリジン（SIB-1893）
    ２−クロロ−４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル]−ピリジン；
    ４−(５−{１−[５−(３−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イル]−エトキシ}−４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ピリジン；
    ４−(５−{(Ｒ)−１−[５−(３−クロロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イル]−エトキシ}−４−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−ピリジン；
    ３−{４−メチル−５−[１−(２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エトキシ]−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル}−ピリジン；および
    ３−{４−メチル−５−[(Ｒ)−１−(２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エトキシ]−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル}−ピリジン
    の１つである、請求項１に記載した組み合わせ剤。
  5. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、単剤療法で処方されるであろう量よりも少ない量でそれぞれ存在する、請求項１に記載した組み合わせ剤。
  6. 式Ｉのニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニストが、(Ｒ)−３−(６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタンである、請求項１に記載した組み合わせ剤。
  7. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、相乗的重量比で存在する、請求項１に記載した組み合わせ剤。
  8. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、１：５０〜２０：１の重量比で存在する、請求項７に記載した組み合わせ剤。
  9. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、１：２０〜１０：１の重量比で存在する、請求項８に記載した組み合わせ剤。
  10. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、１：１０〜１０：１の重量比で存在する、請求項９に記載した組み合わせ剤。
  11. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、１：２０〜１：１の重量比で存在する、請求項７に記載した組み合わせ剤。
  12. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、１：２０〜１：４の重量比で存在する、請求項１１に記載した組み合わせ剤。
  13. 前記ｎＡＣｈＲアルファ７アゴニストおよび前記ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、１：１０〜１：４の重量比で存在する、請求項１２に記載した組み合わせ剤。
  14. 請求項１〜１３のいずれかに記載した相乗的組み合わせ剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  15. （Ｃ）ドーパミンアゴニスト、をさらに含む、請求項１４に記載した医薬組成物。
  16. 前記ドーパミンアゴニストがレボドパである、請求項１５に記載した医薬組成物。
  17. パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト治療に関連するジスキネジアの処置、予防または進行遅延のための、請求項１４〜１６のいずれかに記載した医薬組成物。
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