CN105636953B - 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(IA)的化合物或其可药用盐、本发明化合物的生产方法及其治疗用途。本发明还提供了药学活性剂的组合产品以及药物组合物。

Description

1,4-二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与SMN缺乏相关的病 症的用途
发明背景
近端脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是一组以脊髓前角运动神经元退化为特征的遗传和临床异质性神经肌肉病。患者躯干和四肢的肌肉呈对称性无力，下肢较上肢易受侵犯，并且近端的肌肉比远端的肌肉无力；隔膜、面部和眼部肌肉幸免。有三种儿童发作型SMA(I型、II型和III型)和一种最近分类的成人发作型IV型，所有这些类型均可以根据发作年龄以及通过临床检查、肌肉活检和肌电图(EMG)评估的临床过程的严重程度来区分(Munsat T L,Davies K E(1992))。
I型(Werdnig-Hoffmann病)是最为急性和严重的形式，在出生6个月内发作并且通常在两岁前死亡；婴儿无法自行坐立。疾病的症状可以在子宫内就出现，表现为胎动减少；在出生时出现；或者更常见的，在出生后的前4个月内出现。患病的婴儿特别软弱无力，表现出进食困难和腹式呼吸，并且肋间肌和辅助呼吸肌总体无力。患病婴儿永远无法坐立或站立，并且通常在2岁前死亡；死亡原因通常是呼吸功能障碍。
II型(中度，慢性形式)在6至18个月之间发作；常现肌束颤动，并且肌腱反射逐渐减弱。婴儿无法自行站立或行走。进食和吞咽问题在II型SMA中并不常见，但有些患者可能需要饲管。大部分患者通常出现渐进性脊柱侧凸，可能需要手术校正。与I型疾病患者一样，由于延髓功能差以及肋间肌无力，气管分泌物清除和咳嗽可能存在困难。这些患者具有严重的肌张力低下、对称性迟缓性瘫痪，并且无法控制头部运动。
III型(Kugelberg-Welander病或青少年脊髓性肌肉萎缩症)是一种轻度的慢性形式，其在18个月后发作；运动发展指标正常，并且可以持续轻度运动到不同年龄。这些患者通常会出现脊柱侧凸，并且经常可以看到关节过度使用的症状，这通常是由于无力造成的。预期寿命基本正常，但生活质量显著下降。
I型、II型和III型随时间而进展，伴有患者状况的恶化。
成人发作型IV型的特征是在二十或三十岁时出现无力，有轻度的运动障碍，但不存在呼吸或营养问题。成人SMA的特点在于发作时症状不明显并且进展非常缓慢。在IV型中，延髓肌很少受侵犯。尚不清楚IV型SMA在病因学上是否与I至III型相关。
脊髓性肌肉萎缩症的其它形式包括X连锁病、伴有呼吸窘迫的脊髓性肌肉萎缩症(SMARD)、脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病或延髓-脊髓性肌肉萎缩症)和远端脊髓性肌肉萎缩症。
SMA是由于运动神经元存活(SMN)基因的突变引起的，该基因以两种形式存在于人类中(SMN1和SMN2)。SMN的缺失对于运动神经元是有害的并导致神经肌肉功能不足，这是该疾病的标志性特点。从遗传学的角度，SMA是一种常染色体隐性遗传病，由位于5q13的SMN1基因的破坏引起(Lefebvre S.等人,(1995)Cell 80:155-165)。超过98％的脊髓性肌肉萎缩症患者具有缺失、重排或突变造成的SMN1纯合破坏。但是，所有这些患者均保留至少一个SMN2拷贝。
在基因组水平，仅发现了5个使SMN1基因区分于SMN2基因的核苷酸。此外，这两种基因产生相同的mRNA，只是在外显子7中有一个沉默核苷酸变化，即SMN2的外显子7中向内6个碱基对的C→T改变。该突变调节外显子剪接增强子的活性(Lorson and Androphy(2000)Hum.Mol.Genet.9:259-265)。内含子和启动子区中该核苷酸变化和其它核苷酸变化的结果是大部分SMN2被可变剪接，并且它们的转录物缺乏外显子3、5或7。相反，从SMN1基因转录的mRNA通常是全长mRNA，其转录物中仅有一小部分被剪接除去了外显子3、5或7(Gennarelli等(1995)Biochem.Biophys.Res.Commun.213:342-348；Jong等(2000)J.Neurol.Sci.173:147-153)。所有的SMA个体具有至少一个、通常是2至4个SMN2基因拷贝，其编码与SMN1相同的蛋白；但是，SMN2基因仅产生低水平的全长SMN蛋白。
SMNΔ7蛋白是无功能的，并且认为其被迅速降解。约10％的SMN2前体mRNA被恰当剪接并在随后被翻译成全长SMN蛋白(FL-SMN)，其余的是SMNΔ7拷贝。SMN2剪接的效率可能取决于疾病的严重程度，并且SMN2全长转录物的产率可以从10％到50％。此外，SMN1基因(其大约90％变成了FL-SMN基因产物和蛋白)的存在或缺失通过是否能够补偿截短SMNΔ7拷贝影响SMA的严重性。低水平的SMN蛋白允许胚胎发育，但不足以维持脊髓运动神经元的存活。
SMA患者的临床严重性与SMN2基因的数量以及所产生的功能性SMN蛋白的水平呈负相关(Lorson C L等人,(1999)PNAS；96:6307-6311)(Vitali T.等人(1999)Hum MolGenet；8:2525-2532)(Brahe C.(2000)Neuromusc.Disord.；10:274-275)(Feldkotter M等人,(2002)Am J Hum Genet；70:358-368)(Lefebvre S等人,(1997)Nature Genet；16:265-269)(Coovert D D等人,(1997)Hum Mol Genet；6:1205-1214)(Patrizi A L等人,(1999)Eur J Hum Genet；7:301-309)。
目前针对SMA的治疗策略大部分集中在提高全长(野生型)SMN蛋白水平、调节对外显子7包函物的剪接和稳定野生型蛋白，此外还有较少部分集中在通过提供营养支持或通过抑制骨骼肌萎缩来恢复肌肉功能。
尽管可用的疾病动物模型在该领域正在迅速增加，但导致运动神经元缺失和肌肉萎缩的机制仍不清楚(Frugier T等人,(2000)Hum Mol.Genet.9:849-58；Monani U R等人,(2000)Hum Mol Genet 9:333-9；Hsieh-Li H M等人,(2000)Nat Genet 24:66-70；Jablonka S等人,(2000)Hum Mol.Genet.9:341-6)。此外，SMN蛋白的功能仍有部分是未知的，并且研究表明其可能参与mRNA代谢(Meister G等人,(2002).Trends Cell Biol.12:472-8；Pellizzoni L等人,(2002).Science.298:1775-9)，并且还可能参与蛋白/mRNA向神经肌肉接头的转运(Ci-fuentes-Diaz C等人,(2002)Hum Mol.Genet.11:1439-47；Chan YB等人,(2003)Hum Mol.Genet.12:1367-76；McWhorter M L等人,(2003)J.Cell Biol.162:919-31；Rossoll W等人,(2003)J.Cell Biol.163:801-812)。
除SMA外，另有报道指出，神经源性先天性多关节挛缩症(先天性AMC)的一种亚型涉及SMN1基因缺失，表明患者中一定程度的病理学可能是由于低水平的运动神经元SMN引起的(L.Burgien等人,(1996)J.Clin.Invest.98(5):1130-32。先天性AMC会侵袭人和动物，例如马、牛、绵羊、山羊、猪、狗和猫(M.Longeri等人,(2003)Genet.Sel.Evol.35:S167-S175)。此外，还发现肌萎缩性侧索硬化(ALS)的发病风险和严重程度也与低水平的运动神经元SMN有关。
到目前为止，还没有治愈SMA的方法，因此，提供调节SMN以治疗患有SMA、神经源性先天性AMC、ALS或其它与SMN缺乏相关的病症的患者的新方法将是有利的。此外，提供可被用作开发所述神经元病症的有效治疗或诊断的基础的新药物靶点也是有利的。
发明概述
仍需要针对脊髓性肌肉萎缩症的新疗法。本发明提供了化合物、其盐、其药物制剂及其组合产品，其中所述化合物是脊髓性肌肉萎缩症的调节剂。本发明还提供了治疗、预防或缓解脊髓性肌肉萎缩症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的SMN调节剂(例如，本发明的化合物)。
本文中描述了本发明的各种实施方案。应当理解，各实施方案中具体描述的特征可与其它具体描述的特征组合以提供其它的实施方案。
在某些方面，本文提供的SMN调节剂是式IA化合物及其盐:
在另一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式(I)或其子结构式所定义的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式(I)或其子结构式所定义的化合物和一种或多种治疗活性剂的组合产品、特别是药物组合产品。
本发明的一个实施方案是提供治疗、预防或缓解与SMN缺乏相关的病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的SMN调节剂或包含其的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是通过施用SMN调节剂来调节SMN蛋白的方法。在另一个实施方案中，所述SMN调节剂能够增加FL-SMN或SMNΔ7中的一种或多种的水平。在又一个实施方案中，所述SMN调节剂能够防止外显子7从SMN转录物剪接。
本发明是基于这样的发现，即，本发明的SMN调节剂(例如式(I)和/或式(I-A)的化合物)能够调节SMN蛋白，例如，通过SMN启动子激活、剪接调节(例如，防止外显子7从SMN基因剪接)和/或SMN蛋白稳定性调节来调节SMN蛋白。
发明详述
如上所述，本发明提供了可以调节SMN活性的化合物。所述化合物可以在体外或体内应用，以在各种环境中调节(优选增加)SMN的生产和活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了可以调节SMN活性的式(IA)化合物及其可药用盐。式I化合物由结构式(IA)表示:
其中A是具有9或10个环原子和1或2个环N原子和0或1个O原子的双环杂芳基或杂环，该双环杂芳基或杂环被0、1、2、3、4或5个彼此独立地选自下列的取代基取代：-C(O)NH2、-C(O)O-C1-C4烷基、芳基、氧代、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；并且B是下式的基团:
其中m、n和p彼此独立地选自0或1；R、R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基取代；R5和R6彼此独立地选自氢和氟；或R和R3合在一起形成具有0或1个选自N、O或S的另外的环杂原子的稠合的5或6元杂环；R1和R3合在一起形成C1-C3亚烷基；R1和R5合在一起形成C1-C3亚烷基；R3和R4与它们所连接的碳原子合在一起形成螺环C3-C6环烷基；X是CRARB、O、NR7或键；R7是氢或C1-C4烷基；RA和RB彼此独立地选自氢和C1-C4烷基，或者RA和RB合在一起形成二价的C2-C5亚烷基；Z是CR8或N；当Z是N时，X是键；R8是氢或与R6合在一起形成双键；或者B是下式的基团:
其中p和q彼此独立地选自0、1和2；R9和R13彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；R10和R14彼此独立地选自氢、氨基、单和二-C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基取代；R11是氢、C1-C4烷基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基；R12是氢或C1-C4烷基；或者R9和R11合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1-3个C1-C4烷基取代；或者R11和R12合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1-3个C1-C4烷基取代。
在第二个实施方案中，本发明涉及第一个实施方案所述的化合物或其盐，其中该化合物是式(I)的化合物:
其中A是具有10个环原子和1或2个环N原子的双环杂芳基，该双环杂芳基被0、1或2个独立地选自下列的取代基取代：氧代、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；并且B是下式的基团:
其中m、n和p彼此独立地选自0或1；R、R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基取代；R5和R6彼此独立地选自氢和氟；或者R和R3合在一起形成具有0或1个选自N、O或S的另外的环杂原子的稠合的5或6元杂环；R1和R3合在一起形成C1-C3亚烷基；R1和R5合在一起形成C1-C3亚烷基；R3和R4与它们所连接的碳原子合在一起形成螺环C3-C6环烷基；X是CRARB、O、NR7或键；R7是氢或C1-C4烷基；RA和RB彼此独立地选自氢和C1-C4烷基，或RA和RB合在一起形成二价的C2-C5亚烷基；Z是CR8或N；当Z是N时，X是键；R8是氢或与R6合在一起形成双键；或B是下式的基团:
其中p和q彼此独立地选自0、1和2；R9和R13彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；R10和R14彼此独立地选自氢、氨基、单和二-C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基取代；R11是氢、C1-C4烷基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基；R12是氢或C1-C4烷基；或者R9和R11合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1-3个C1-C4烷基取代；或者R11和R12合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1-3个C1-C4烷基取代。
在第三个实施方案中，本发明涉及第一或第二个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中A选自:
其中u和v彼此独立地是0、1、2或3；并且Ra和Rb彼此独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、和羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第四个实施方案中，本发明涉及第一至第三个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中A选自:
其中u和v彼此独立地是0、1、2或3；并且Ra和Rb彼此独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、和羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在另一个实施方案中，本发明涉及第一至第四个实施方案中任意一个所述的化合物，其中A在邻位被羟基取代。
在第五个实施方案中，本发明涉及第一至第四个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中A选自:
在第六个实施方案中，本发明涉及第一至第五个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中A具有一个N原子。
在第七个实施方案中，本发明涉及第一至第六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式II化合物:
其中Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第八个实施方案中，本发明涉及第一至第六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式III化合物:
其中Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第九个实施方案中，本发明涉及第一至第六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式IV化合物:
其中Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第十个实施方案中，本发明涉及第一至第六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式V化合物:
其中Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第十一个实施方案中，本发明涉及第一至第六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式VI化合物:
其中Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第十二个实施方案中，本发明涉及第一至第六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式VII化合物:
其中Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第十三个实施方案中，本发明涉及第一至第六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式VIII化合物:
其中Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
在第十四个实施方案中，本发明涉及第一至第十三个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中B是下式的基团:
其中m、n和p彼此独立地选自0或1；R、R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、C1-C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基取代；R5和R6是氢；或者R和R3合在一起形成具有0或1个选自N、O或S的另外的环杂原子的稠合的5或6元杂环；R1和R3合在一起形成C1-C3亚烷基；R1和R5合在一起形成C1-C3亚烷基；R3和R4与它们所连接的碳原子合在一起形成螺环C3-C6环烷基；X是CRARB、O、NR7或键；RA和RB彼此独立地选自氢和C1-C4烷基，或RA和RB合在一起形成二价的C2-C5亚烷基；Z是CR8或N；当Z是N时，X是键；R8是氢或与R6合在一起形成双键。
在第十五个实施方案中，本发明涉及第一至第十三个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中B是下式的基团:
其中p和q彼此独立地选自0、1和2；R9和R13彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；R10和R14彼此独立地选自氢、氨基、单和二-C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基，所述烷基任选地被羟基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基取代；R11是氢、C1-C4烷基、氨基或单和二-C1-C4烷基氨基；R12是氢或C1-C4烷基；或者R9和R11合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1-3个C1-C4烷基取代；或者R11和R12合在一起形成具有4至7个环原子的饱和氮杂环，其任选地被1-3个C1-C4烷基取代。
在第十六个实施方案中，本发明涉及第一至第十五个实施方案中任意一个所述的化合物，其中B选自:
其中X是O或N(Me)或NH；并且R17是氢或甲基。
在第十七个实施方案中，本发明涉及第一至第十六个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中B是:
在第十八个实施方案中，本发明涉及第一至第十七个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中X是-O-。
在第十九个实施方案中，本发明涉及第一至第十八个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐，其中X是N(Me)。
在第二十个实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物或其盐:
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-吗啉代喹啉-7-酚；
4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚；
3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-腈；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-(二甲基氨基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(3-(苄氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚；
7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
6-(1-(苄氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-乙氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚；
3-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
3-溴-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
5-溴-3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
6-羟基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮；
2,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚；
4-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-羟基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4-腈；
4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-7-酚；
4-(二甲基氨基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酸甲酯；
6-羟基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
7-羟基-6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-酚；
1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
1,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-羟基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈；
1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-羟基-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
6-羟基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2H-吲唑-6-酚；
1-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-6-酚；
6-羟基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-乙基-6-羟基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
1-乙氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-3-苯基异喹啉-6-酚；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-异丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-异丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；和
3-甲基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
在第二十一个实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物或其盐:
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-吗啉代喹啉-7-酚；
4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚；
3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-腈；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-(二甲基氨基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(3-(苄氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚；
7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
6-(1-(苄氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-乙氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；和
4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚。
在第二十二个实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物或其盐:
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；和
1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚。
在第二十三个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的第一至第二十三个实施方案中任意一个所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
在第二十四个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的第一至第二十二个实施方案中任意一个所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性的共用活性剂的组合产品。
在第二十五个实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防或缓解与SMN缺乏相关的病症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的第一至第二十二个实施方案中任意一个所述的化合物或其盐。
在第二十六个实施方案中，本发明涉及第二十五个实施方案所述的方法，其中所述与SMN缺乏相关的病症是脊髓性肌肉萎缩症。
在第二十七个实施方案中，本发明涉及用作药物的第一至第二十二个实施方案中任意一个所述的化合物或其可药用盐。
在第二十八个实施方案中，本发明涉及用于治疗与SMN缺乏相关的病症的第一至第二十二个实施方案中任意一个所述的化合物或其可药用盐。
在第二十九个实施方案中，本发明涉及用于治疗脊髓性肌肉萎缩症的第一至第二十八个实施方案中任意一个所述的化合物或其可药用盐。
在第三十个实施方案中，本发明涉及第一至第二十二个实施方案中任意一个所述的化合物或其可药用盐在生产用于治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物中的用途。
出于解释本说明书的目的，将采用如下定义，并且当适用时，以单数形式使用的术语也包括复数并且反之亦然。
本文所用的术语“SMN调节剂”包括能够通过多种可能的机制中的至少一种来调节、例如增加SMN蛋白水平的试剂，例如本发明的化合物。一组非限定性的机制包括SMN启动子激活、剪接调节(例如，防止外显子7从SMN基因剪接)和SMN蛋白稳定性调节。SMN调节剂可通过所述机制中的任意一种来调节、例如增加FL-SMN和/或SMNΔ7水平，和/或可以防止SMNΔ7被降解。
本文所用的术语“本发明化合物”包括但不限于式(I)化合物和式(I-A)化合物。
本文所用的术语“与SMN缺乏相关的病症”包括但不限于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、神经源性先天性多关节挛缩症(先天性AMC)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
本文所用的术语“脊髓性肌肉萎缩症”、“SMA”包括三种儿童发作型SMA:I型(Werdnig-Hoffmann病)；II型(中度，慢性形式)、III型(Kugelberg-Welander病或青少年脊髓性肌肉萎缩症)；成人发作型IV型；以及其它形式的SMA，包括X连锁病、伴有呼吸窘迫的脊髓性肌肉萎缩症(SMARD)、脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病或延髓-脊髓性肌肉萎缩症)和远端脊髓性肌肉萎缩症。
出于解释本说明书的目的，将采用如下定义，并且当适用时，以单数形式使用的术语也包括复数并且反之亦然。
本文所用的术语“C1-10烷基”是指具有1至10个碳原子的全饱和支链或直链烃部分。术语“C1-6烷基”和“C1-4烷基”做相应的解释。C1-10烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基和正-癸基。
本文所用的术语“C1-10亚烷基”是指二价的具有1至10个碳原子的如本文上面所定义的烷基。术语“C1-6亚烷基”和“C1-4亚烷基”做相应的解释。C1-10亚烷基的典型实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚-正丙基、亚-异丙基、亚-正丁基、亚仲-丁基、亚-异丁基、亚叔-丁基、亚-正戊基、亚-异戊基、亚新戊基、亚-正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚-正庚基、亚-正辛基、亚-正壬基和亚-正癸基。
本文所用的术语“卤代C1-10烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素原子代替的本文所定义的C1-10烷基。该卤代C1-10烷基可以是单卤代C1-10烷基、二卤代C1-10烷基或包括全卤代C1-10烷基在内的多卤代C1-10烷基。单卤代C1-10烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代C1-10烷基和多卤代C1-10烷基可以在烷基内具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代C1-10烷基典型地包含最多12、或10、或8、或6、或4、或3或2个卤素基团。卤代C1-10烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代C1-10烷基是指所有的氢原子都被卤素原子代替的烷基。
术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的芳族烃基。芳基典型地是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基，并且包括与一个或多个非芳香族烃环稠合的一个或多个芳香族环。非选择性的例子包括苯基、萘基或萘基。
本文所用的术语“C1-10烷氧基”是指C1-10烷基-O-，其中C1-10烷基如本文以上所定义。C1-10烷氧基的典型实例包括包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和癸氧基。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的非芳族环或环系，其是包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子的4-、5-、6-或7-元单环、包含1、2、3、4或5个选自O、S和N的杂原子的7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环环系或包含1、2、3、4、5、6或7个选自O、S和N的杂原子的10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，其中N和S也可任选地被氧化成各种氧化状态。该杂环基团可以通过杂原子或碳原子进行连接。该杂环基可包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二恶烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二恶烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷和硫代吗啉。
本文所用的术语“C3-12环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。术语“C3-8环烷基”是指3-8个碳原子的完全饱和或不饱和的单环烃基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基(indyl)、六氢吲哚基(hexahydroindyl)、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“C3-12环烷氧基”是指C3-12环烷基-O-，其中C3-12环烷基如本文以上所定义。C3-12环烷氧基的代表性实例包括但不限于单环基团例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环戊烯氧基、环己氧基和环己烯氧基等。示例性的二环烃基包括冰片氧基、吲哚氧基、六氢吲哚氧基、四氢萘氧基、十氢萘氧基、二环[2.1.1]己氧基、二环[2.2.1]庚氧基、二环[2.2.1]庚烯氧基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚氧基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚氧基、二环[2.2.2]辛氧基等。示例性的三环烃基包括金刚烷氧基等。
本文所用的术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的的5-、6-或7-元的单环芳香环、包含1、2、3、4或5个选自O、S和N的杂原子的8-、9-或10-元的稠合二环环系或包含1、2、3、4、5或6个选自O、S和N的杂原子的11-、12-、13-或14-元的稠合三环环系，其中二环或三环环系中至少有一个环是完全芳香性。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式，但是在原子的排列和构型方面不同的不同化合物。本文所用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明化合物而言可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当清楚的是，取代基可以被连接在碳原子手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1的混合物是一种“外消旋的”混合物。在适宜的情况中用该术语来命名一种外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当一种化合物是纯对映异构体时，各手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。根据在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右-或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此，可以产生对映异构体、非对映异构体、和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意欲包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间的混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果该化合物包含双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物包含二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也意欲包括所有的互变异构形式。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和性质，并且通常在生物学或其它方面不会不受欢迎的盐。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。
可由其获得盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表第I至XII栏的金属。在某些实施方案中，该盐得自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其获得盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、环形胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
本发明可药用的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分，用常规化学方法来进行合成。一般而言，该盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应典型地是在水或有机溶剂或二者的混合物中进行的。一般而言，在可行的情况中，希望使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可以找到其它适宜盐的列表。
文中给出的任何结构式还意欲代表未标记形式以及同位素标记形式的化合物。除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或原子数的原子替换外，同位素标记的化合物具有文中所给出的结构式描述的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的文中所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或标记的化合物可能特别适于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，实施下面反应流程或实施例和制备例中所公开的操作来进行制备。
此外，用较重的同位素特别是氘(即，2H或D)取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。应当理解，在本文中将氘认为是式(I)化合物的取代基。所述较重的同位素特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定的同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基指明为氘，对于每一指定的氘原子，所述化合物具有至少3500(在每一指定的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例和制备例中所述那些方法类似的方法，用适宜的同位素标记的试剂代替之前使用的非同位素标记的试剂来进行制备。
本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可能被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些溶剂化物。
包含能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物可能能够与适当的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成操作来制备。此类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物与共晶形成剂在溶液中接触且分离如此形成的共晶。适当的共晶形成剂包括如WO 2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供包含式(I)化合物的共晶。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓解情况、减缓或延迟疾病进程、或预防疾病等的本发明化合物的数量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用给个体时，有效地产生如下效果的本发明化合物的数量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由运动神经元存活(SMN)基因或基因产物介导的或由SMNΔ7降解或FL-SMN和SMNΔ7的相对水平介导的或(ii)与SMN活性有关的或(iii)特征为SMN的活性(正常或异常)的情况或病症或疾病；或(2)降低或抑制SMN活性；或(3)降低或抑制SMN1或SMN2表达。
在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于细胞或组织或非细胞生物材料或一种介质时，有效地至少部分降低或抑制SMN活性；或至少部分降低或抑制SMN表达的本发明化合物的数量，在这两种情况中，均是通过调节FL-SMN和SMNΔ7的相对水平来实现的。
本文所用的短语“治疗有效量”和“有效量”是指足以使个体在活动、功能和反应上的临床显著的缺陷减少至少约15％、优选至少50％、更优选至少90％，首选能够阻止该缺陷的量。或者，治疗有效量足以引起个体临床上显著的状况/症状的改善。
有效量可以随着个体的大小和体重、疾病的类型或本发明的具体化合物等因素而变化。例如，本发明化合物的选择可以对“有效量”的组成产生影响。本领域技术人员无需过多实验即可对本文所包含的因素进行研究并确定本发明化合物的有效量。
给药方案可以对有效量的组成产生影响。本发明的化合物可以在与SMN缺乏相关的病症发病前或发病后向个体施用。此外，可以每天或连续地施用多个分开的剂量以及间隔的剂量，或者可将剂量连续输注或者推注。此外，本发明化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧急程度成比例地增加或降低。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物典型地是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(例如人、男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，该个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，该个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减少或抑制指定的情况、症状或病症或疾病，或生物学活动或过程的基础活性的显著降低。
本文所用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指疾病或病症的改善(即，减缓或阻止或降低疾病或者至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，治疗是指缓解或改善至少一种物理参数，包括那些患者可能不能辨别的参数。在另一个实施方案中，治疗是指在身体上(例如可辩别症状的稳定)或生理上(例如物理参数的稳定)或同时在身体上和生理上对疾病或病症进行调控。在另一个实施方案中，治疗是指阻止或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学、医学或生活质量方面从该治疗获益，则该个体是“需要”治疗的。
除非在本文中有相反指示或者与上下文的内容明显相悖，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的类似术语被解释为既包括单数形式又包括复数形式。
除非在本文中有相反指示或者与上下文的内容明显相悖，否则本文所述的所有方法都可以以任何适宜的次序来进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)均意指仅仅是为了对本发明进行更好的说明，并不是要对本发明所要保护的范围进行限制。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能的话，位于具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的那样，本发明化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式。
可以根据组分理化性质的差异将任何所得的异构体混合物分离成纯或基本纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱法和/或分级结晶来进行分离。
可以用已知的方法将所得的任何终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如，通过对用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离，然后释放光学活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，可以利用碱性部分来将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如通过对用光学活性的酸形成的盐进行分级结晶来进行拆分，所述光学活性的酸有例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。也可以用手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)对外消旋产物进行拆分。
本发明化合物可以以游离形式、其盐或前药衍生物的形式获得。
当同一个分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
此外，本发明化合物、包括它们的盐还可以以它们的水合物形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)和一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是在药学领域中经常使用的那些，已知其对接受者是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的所述复合物。
本发明化合物，包括其盐、水合物和溶剂化物，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
本发明还包括其中用可在其任何阶段获得的中间体产物作为起始材料并进行剩余的步骤，或其中在反应条件下原位形成起始材料，或者其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式进行应用的本发明方法的任何变型。
也可以根据本领域技术人员通常已知的方法，将本发明化合物以及中间体彼此转化。
在另一方面，本发明提供了一种包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以被制备成用于特定的施用途径，如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物也可以被制备为固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、散剂或栓剂)或液体形式(非限制性地包括溶液、混悬液或乳剂)。该药物组合物可进行常规药学操作如灭菌处理和/或可包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
该药物组合物典型地是包含活性成分与下面物质的片剂或明胶胶囊：
稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含
粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
崩解剂，例如，淀粉类、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
适于口服施用的组合物以片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软明胶胶囊、或糖浆或酏剂的形式包含有效量的本发明化合物。根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备用于口服应用的组合物并且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学美观和可口的制剂。片剂可包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂有例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不对片剂进行包衣，或者用已知技术对其进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服应用的制剂可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等混合的硬明胶胶囊或其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式呈现。
某些可注射组合物是水性的等渗溶液或混悬液，并且栓剂有利地是由脂肪性乳液或混悬液制备的。所述组合物可被灭菌和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可包含其它有治疗价值的物质。所述组合物根据常规的混合、制粒或包衣方法进行制备，且包含约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物与适宜的载体。适用于经皮传递的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的可药用溶剂。例如，经皮装置为一种绷带形式，该绷带包含背衬组件、包含化合物和任选的载体的储库、任选的用于在长期内将该化合物以受控和预定的速率传递到宿主皮肤的控速屏障、和用于将该装置固定到皮肤上的部件。
适于局部应用，例如应用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或可喷雾的制剂，例如，用于通过气雾剂传递的制剂等。该类局部传递系统将特别适用于皮肤应用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于在防晒霜、乳液和喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适于本领域已知的局部制剂、包括化妆品制剂。该类组合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的那样，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。其可以以干粉(例如单独传递或者以混合物形式例如与乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如使用磷脂类物质的混合组分颗粒)形式由干粉吸入器方便地进行传递，或者可以在使用或不使用适宜的推进剂的情况下，由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以气雾喷雾形式呈现。
因为水可能会促进某些化合物的降解，因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来进行制备。可以以可维持其无水性的方式来制备和存储无水药物组合物。因此，可以用已知可阻止与水接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得其可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、罩泡包装和条状包装。
本发明进一步提供包含一种或多种可降低作为活性成分的本发明化合物的降解速率的物质的药物组合物和剂型。该物质在本文中被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性能，例如全长SMN蛋白产生调节性能，例如以下部分所提供的体外和体内试验所示的那样，并且因此适用于治疗或用作研究化学药品例如作为工具化合物。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐在治疗中的应用。在另一个实施方案中，所述治疗选自可通过调节全长SMN蛋白产生而治疗的疾病。在另一个实施方案中，该疾病选自上述列表，适当地是脊髓性肌肉萎缩症。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可通过调节全长SMN蛋白产生而治疗的疾病的方法，该方法包括向需要该治疗的患者施用治疗可接受量的式(I)化合物或其盐。在另一个实施方案中，该疾病选自上述列表，适当地是脊髓性肌肉萎缩症。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物或其盐在制备药物中的应用。在另一个实施方案中，该药物可用于治疗可通过调节SMN蛋白产生而治疗的疾病。在另一个实施方案中，该疾病选自上述列表，适当地是脊髓性肌肉萎缩症。
对于约0.05-70kg或约1-20kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以为约0.01-1000mg活性成分、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约0.01-1mg或约0.01-0.1mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。普通的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进程所必需的各活性成分的有效量。
上述剂量性能可方便地利用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体的器官、组织及其制备物在体外和体内试验中进行证明。可将本发明化合物以溶液例如水溶液的形式体外应用，以及以肠内、胃肠外、有利地是静脉内例如以混悬液或以水溶液的形式体内应用。体外剂量是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量取决于给药途径，约为0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用，或者与其它活性剂一起在相同的药物组合物中进行施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种其它治疗剂，其为用于在治疗中同时、单独或顺序使用的联合制剂形式。在一个实施方案中，该治疗是脊髓性肌肉萎缩症的治疗。以联合制剂形式提供的产品包括在相同的药物组合物中同时包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，或以独立形式、例如以药盒形式包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(I)化合物和另一种治疗剂的药物组合物。该药物组合物可任选地包含如上所述的可药用的载体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含两种或多种独立的药物组合物的药盒，所述组合物中至少一种包含式(I)的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含用于独立盛放所述组合物的部件，如容器、分开的瓶或分开的箔包装。该类药盒的一个实例是一种罩泡包装，如通常用于包装片剂、胶囊等的包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔施用独立的组合物，或者用于独立组合物的彼此滴定。为了有助于顺从性，本发明的药盒典型地包含施用说明。
在本发明的联合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其它治疗剂可以如下那样被用于联合治疗中:(i)在将该组合产品被分发给医师前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在临施用前由医师自己(或者在医师的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂顺序施用期间。
用下面的实施例来对本发明进行说明，但其并不构成对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)为单位给出的。如果没有另外提及，则所有的蒸发都是在减压下，典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构都是用标准的分析方法，例如微量分析和光谱学特性，例如MS、IR、NMR来验证的。所用缩写是现有技术中常用的那些缩写。
用于合成本发明化合物的所有的起始材料、构造块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可商业获得或者可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl，第4版，1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)来制备。此外，如下面实施例所示的那样，本发明的化合物也可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
化合物的制备
应该理解，在以下说明书中所述结构式的取代基和/或变量的组合只有在该组成导致稳定化合物的条件下是允许的。
本领域技术人员还会意识到，在以下所述的方法中可能需要将中间体化合物的官能团通过适当的保护基进行保护。该官能团包括羟基、苯酚、氨基和羧酸。用于羟基或苯酚的适当保护基包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、取代的苄基、甲基等。用于氨基、脒基和胍基的适当保护基包括叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基等。用于羧酸的适当保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
按照本领域技术人员已知的以及本文所述的标准技术引入或除去保护基。保护基的使用详细记载于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,有机合成中的保护基(1999),第三版,Wiley。保护基还可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还会意识到，尽管该保护的本发明化合物的衍生物本身可能不具有药理学活性，但是可将它们施用给个体，此后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，该衍生物可被描述为"前药"。本发明化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
以下反应流程解释说明制备本发明化合物的方法。应该理解，本领域的技术人员能够通过类似的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。一般地，起始成分和试剂可从例如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、MatrixScientific、TCI和Flurochem USA,Strem、其他供应商等来源得到或按照本领域技术人员已知的来源来合成，或按照本发明所述的方法制备。A、B、X、R、R1、R2、R3、R4的定义如说明书中所述，除非有具体的定义。
一般地，本发明的式(I)的哒嗪化合物可以按照流程1所述的一般方法来合成。
一般流程1
用于以上反应流程的原料是可购买到的或可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法来制备。一般地，本发明化合物按照如下描述通过上述反应流程1来制备:
将二-卤代哒嗪(1)在置换反应或金属介导的交叉偶联反应(Buchwald)中与醇或胺(B)反应以得到哒嗪中间体(2)。卤化物化合物(2)和取代的芳基或杂芳基化合物A、例如硼酸或硼酸酯之间的过渡金属介导的交叉偶联反应、例如Suzuki反应得到本发明的式(I)化合物(3)。
在另一种方式中，式(I)化合物还可按照流程2所述的一般方法来合成。
一般流程2
用于以上反应流程的原料是可购买到的或可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法来制备。一般地，本发明化合物按照如下描述通过上述反应流程2来制备:
将二-卤代哒嗪(1)在过渡金属介导的交叉偶联反应、例如Suzuki反应中与取代的芳基或杂芳基化合物A、例如硼酸或酯反应以得到哒嗪中间体(4)。将哒嗪中间体(4)通过置换反应与醇或胺(B)反应以得到本发明的式(I)的哒嗪(3)。
式(I)化合物还可按照流程3所述的一般方法制备。
一般流程3
用于以上反应流程的原料是可购买到的或可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法来制备。一般地，本发明化合物按照如下描述通过上述反应流程3来制备:
将二-卤代哒嗪(1)在过渡金属介导的交叉偶联反应、例如Suzuki反应中与取代的芳基或杂芳基化合物A、例如硼酸或酯反应以得到哒嗪中间体(4)。将哒嗪中间体(4)通过第二个金属介导的交叉偶联、例如Suzuki反应进行反应以得到本发明的式(I)的哒嗪(3)。
一般流程1、2和3可用于各种的芳香族A基团例如取代的苯酚、萘基、杂芳基等，并且可用于各种胺或醇B基团例如取代的氨基哌啶、哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶等，以得到本发明的式(I)化合物。可能需要例行的保护基策略以得到最终的式(I)化合物。
用于合成本发明化合物的所有的起始材料、构造块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂、催化剂和清除剂均可商业获得或者可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。此外，本发明化合物还可通过以下实施例所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
用下面的实施例来对本发明进行说明，但其并不构成对本发明的限制。温度是以摄氏度为单位给出的。如果没有另外提及，则所有的蒸发都是在减压下，典型地在约15mmHg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构都是用标准的分析方法，例如微量分析和光谱学特性，例如LCMS、NMR、CHN来确认。所用的缩写词是本领域常规的，在实验部分的结尾提供了缩写词的列表。
制备例1
中间体1:6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺的合成:
将3,6-二氯哒嗪(4.00g,26.8mmol)和N,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-胺(7.32g,43.0mmol)的丁-1-醇(67mL)溶液于120℃加热72小时。通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物在水和DCM之间进行分配，然后将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将黑色的粗品物质在少量的EtOAc中搅拌过夜，收集形成的米白色固体得到6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺，中间体1(4.18g)。MS(M+1)＝283.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40(d,J＝9.60Hz,1H),7.14(d,J＝9.60Hz,1H),4.96-5.13(m,1H),2.93(s,3H),1.59-1.68(m,2H),1.51(t,J＝12.38Hz,2H),1.20(s,6H),1.33(s,6H)。
制备例2
中间体2:6-氯-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺的合成
将3,6-二氯哒嗪(6.26g,42.0mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(14.7mL,84mmol)的混合物于120℃搅拌1小时。向该混合物中加入丁-1-醇(40mL)并将反应液于120℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在水和DCM之间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品物质用乙腈重结晶得到米白色固体状6-氯-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺，中间体2(7.3g)。MS(M+1)＝269.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.08(d,J＝9.3Hz,1H),6.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.53(d,J＝7.6Hz,1H),4.05-4.26(m,1H),1.98(dd,J＝12.6,3.8Hz,2H),1.22(s,6H),1.08(s,6H),0.93(表观的t,J＝12.1Hz,2H)。
制备例3
中间体3:3-氯-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪的合成
向2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(106mg,0.67mmol)的DMF(6.7mL)溶液中加入NaH(60wt％,35mg,0.87mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入3,6-二氯哒嗪(100mg,0.67mmol)并将反应液搅拌1小时。将粗品反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水(5次)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到3-氯-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪，中间体3(135mg)。MS(M+1)＝270.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(s,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),5.68-5.78(m,1H),2.20(dd,J＝12.4,4.0Hz,2H),1.32(s,6H),1.27-1.29(m,2H),1.20(s,6H)。
制备例4
中间体4:6-氯-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺的合成
向冷却至0℃的6-氯-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺，中间体2(4.0g,14.1mmol)的DMF(140mL)悬浮液中分批加入NaH(60wt％,735mg,18.39mmol)。将反应液升温至室温并搅拌60分钟。60分钟后，加入碘甲烷(0.88mL,14.1mmol)并将反应液继续搅拌3小时，然后用水在室温下缓慢终止反应。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水(5次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到6-氯-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺，中间体4(3.98g)。MS(M+1)＝297.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.10(d,J＝9.6Hz,1H),6.69(d,J＝9.6Hz,1H),4.79-5.00(m,1H),2.86(s,3H),2.22(s,3H),1.61-1.73(m,2H),1.48-1.57(m,2H),1.14(s,6H),1.10(s,6H)。
制备例5
中间体5:(3aR,6aS)-2-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的合成
向3,6-二氯哒嗪(0.596g,4.00mmol)的丁-1-醇(10mL)溶液中加入DIPEA(1.40mL,8.00mmol)和2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(0.505g,4.00mmol)。将溶液于120℃加热过夜。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化(0-25％2N氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到米白色固体状(3aR,6aS)-2-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，中间体5(0.67g)。MS(M+1)＝239.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.47(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(d,J＝9.6Hz,1H),3.58-3.70(m,4H),3.47(dd,J＝10.9,7.3Hz,2H),3.3(2H,被甲醇残留溶剂峰部分遮盖),3.15(d,J＝11.1Hz,2H),2.80(s,3H)。
制备例6
中间体6:(7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1:6-溴-7-甲氧基喹啉
在一个100mL的圆底烧瓶中，将硫酸(7.1mL,130mmol)的水(6.5mL)溶液用3-硝基苯磺酸(7.07g,34.8mmol)和甘油(8.7mL,120mmol)处理得到浓稠的灰色悬浮液。将该悬浮液加热至110℃并加入4-溴-3-甲氧基苯胺(6.7g,33mmol)形成浆液。补加水(6mL)、甘油(6mL)、硫酸(6mL)，温度上升至140℃。约3小时后，混合物变成均相的深棕色溶液。将溶液冷却至室温，倒在冰上，加入浓氨水将pH调至8。将混合物用1:1 EtOAc/乙醚萃取(5次)，用硫酸镁干燥并浓缩成棕色液体。硅胶色谱(0-20％EtOAc的DCM溶液)得到标题化合物，将其进一步通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH的DCM溶液)得到米白色固体状6-溴-7-甲氧基喹啉(3.94g)。MS(M+1)＝240.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.86(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),8.01-8.12(m,2H),7.53(s,1H),7.34(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),4.07(s,3H)。
步骤2:(7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸
将丁基锂(1.6M的庚烷溶液,4.90mL,7.90mmol)滴加到冷却至-78℃的6-溴-7-甲氧基喹啉(1.71g,7.18mmol)溶液中。将溶液搅拌0.5小时，然后一次性加入硼酸三甲酯(2.0mL,18mmol)。将反应液升温至室温并搅拌过夜。将粗品反应液浓缩至干，然后加入庚烷并浓缩(2次)。将得到的固体通过硅胶短柱(80mL,干法)，用9:1 DCM/MeOH洗脱得到橙色固体状(7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸，中间体6(778mg)。MS(M+1)＝204.1。
制备例7
中间体7:(6-甲氧基异喹啉-7-基)硼酸的合成
步骤1.7-溴-6-甲氧基异喹啉
7-溴-6-甲氧基异喹啉按照WO2007000240中的描述制备。MS(M+1)＝240.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.08(s,1H),8.49(d,J＝5.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.56(d,J＝5.8Hz,1H),7.11(s,1H),4.05(s,3H)。
步骤2.(6-甲氧基异喹啉-7-基)硼酸
向一个50mL的圆底烧瓶中加入7-溴-6-甲氧基异喹啉(300mg,1.26mmol)、双(频哪醇合)二硼(640mg,2.52mmol)、乙酸钾(742mg,7.56mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(103mg,0.126mmol)。加入1,4-二氧六环(0.2M)并将烧瓶抽真空/填充N2(3次)。将反应混合物于100℃搅拌2小时。经LC/MS分析测定，反应在3小时后完成；仅观察到了硼酸(没有频哪醇硼酸酯)。将混合物用乙酸乙酯稀释，用过滤并浓缩得到(6-甲氧基异喹啉-7-基)硼酸，中间体7，其不经进一步纯化直接使用。MS(M+1)＝204.4。
制备例8
中间体8:(7-甲氧基异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1:(E)-N-(4-溴-3-甲氧基亚苄基)-2,2-二甲氧基乙胺
在一个装有分水器和回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中，将4-溴-3-甲氧基苯甲醛(3.65g,17.0mmol)和2,2-二甲氧基乙胺(1.32mL,18.6mmol)在苯(37mL)中回流过夜。将混合物真空浓缩得到琥珀色油状标题化合物(3.65g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20-8.26(m,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(dd,J＝1.76,8.0Hz,1H),4.69(t,J＝5.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.78(dd,J＝1.3,5.3Hz,2H),3.43(s,6H)。
步骤2:6-溴-7-甲氧基异喹啉
在一个100mL圆底烧瓶中加入(E)-N-(4-溴-3-甲氧基亚苄基)-2,2-二甲氧基乙胺(3.65g,12.1mmol)和THF(24mL)得到褐色溶液。在氮气氛下，将混合物冷却至0℃并滴加氯甲酸乙酯(1.16mL,12.1mmol)。5分钟后，滴加亚磷酸三乙酯(2.54mL,14.5mmol)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。LC/MS分析显示原料耗尽，将混合物真空浓缩。加入甲苯然后真空除去甲苯(2次)。将粗品残余物溶于氯仿(39mL)并加入TiCl4(5.17mL,46.8mmol)得到棕色溶液。将溶液在氮气氛下回流两天。LC/MS分析证实产物形成，将溶液冷却至室温。将反应混合物倒入冰/水浴(300mL)中并搅拌数小时。用氢氧化铵水溶液将pH调至中性，此时形成棕色沉淀。加入EtOAc(200mL)并将混合物搅拌1小时，然后用过滤除去不溶性物质。将水层用EtOAc萃取(2x200mL)。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗产物。经硅胶色谱(80g柱,30-80％EtOAc/庚烷)得到标题化合物(1.64g)。MS(M+1)＝238.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.16(s,1H),8.45(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.52(d,J＝5.5Hz,1H),7.25(s,1H),4.05(s,3H)。
步骤3:(7-甲氧基异喹啉-6-基)硼酸
向一个50mL圆底烧瓶中加入6-溴-7-甲氧基异喹啉(400mg,1.68mmol)、双(频哪醇合)二硼(853mg,3.36mmol)、乙酸钾(989mg,10.1mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(137mg,0.168mmol)和1,4-二氧六环(10mL)。将烧瓶抽真空/用氮气回填(3次)，然后于100℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用过滤得到(7-甲氧基异喹啉-6-基)硼酸，中间体8，其不经进一步纯化直接使用。MS(M+1)＝204.4。
制备例9
中间体9:6-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺的合成
用Suzuki偶联的一般方法1-2将6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,0.660g,2.334mmol)与(7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸(中间体6,0.771g,3.27mmol)偶联。将混合物用水稀释，用DCM萃取(5次)并浓缩。按照一般方法4-1的描述将粗产物通过硅胶色谱纯化得到黄色固体状6-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺，中间体9(0.857g)。MS(M+1)＝406.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.37(d,J＝7.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.15(d,J＝10.1Hz,1H),5.25(t,J＝12.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.01(s,3H),1.66-1.74(m,2H),1.51-1.63(m,2H),1.37(s,6H),1.23(s,6H)。
制备例10
中间体10:(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基)甲醇的合成
步骤1:4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸
按照Beaulieu,P.等人在WO 2010037210中所述的方法，将4-溴-3-氟苯甲酸(10.0g,45.7mmol)和浓硫酸(75mL)的混合物搅拌至形成均相溶液(约15分钟)。在5分钟内分批加入硝酸钾(4.85g,47.9mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入500mL碎冰中。在冰融化后，将混合物用1:1乙酸乙酯/乙醚萃取(3次)。将萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到暗黄色固体状4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(12.14g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.18(d,JH-F＝5.6Hz,1H),7.61(d,JH-F＝7.6Hz,1H)。
步骤2:4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
将草酰氯(4.18ml,47.7mmol)滴加到4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(11.46g,43.4mmol)在DCM(175mL)和催化量的DMF(100uL)中的悬浮液中。3小时后，通过旋转蒸发除去挥发性物质。将剩余的残余物重新溶于DCM(25mL)并分批加入到迅速搅拌的甲醇(100mL)中。再次除去溶剂并将残余物从甲苯中浓缩(2次)得到黄色液体状4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(12.07g)，其不经纯化直接使用。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(d,JH-F＝5.6Hz,1H),7.71(d,JH-F＝8.1Hz,1H),3.91(s,3H)。
步骤3:4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
将甲醇钠(25wt％的甲醇溶液,10.9mL,47.7mmol)加入到4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(12.07g,43.4mmol)的甲醇(125mL)溶液中并将溶液搅拌过夜，在此期间形成浓稠的沉淀。将混合物用水(400mL)稀释并过滤分离出固体，用水洗涤。将固体溶于乙酸乙酯，将溶液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到米白色固体状4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(10.55g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.07(s,1H),4.03(s,3H),3.95(s,3H)。
步骤4:2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将锌粉(6.24g,95.4mmol)在30分钟内分批加入(小心！可能放热)到4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(3.076g,10.60mmol)的3:1DCM/AcOH(55mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌三天。将混合物用过滤，将滤垫用EtOAc洗涤，然后浓缩。将粗产物重新溶于EtOAc，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到黄色油。将油从甲苯中浓缩(2次)得到黄色固体状2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.737g)。MS(M+1)＝262.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(s,1H),7.03(s,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H)。
步骤5:(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
向冷却至-78℃的氢化锂铝(1.0M的THF溶液,11.5mL,11.5mmol)的THF(52mL)溶液中通过注射器在10分钟内滴加2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.724g,10.47mmol)的THF(30mL)溶液。使冷却浴在2小时内升温至室温。通过缓慢加入乙酸乙酯终止反应。将溶液进一步用乙酸乙酯(100mL)稀释并与Rochelle盐(酒石酸钾钠)的饱和溶液一起迅速搅拌2天。将各层分离并将水相用乙酸乙酯(3次)和乙醚萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到橙色固体状(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基)甲醇，中间体10(2.358g)，其不经进一步纯化直接使用。MS(M+1)＝232.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.97(s,1H),6.88(s,1H),4.53(s,2H),3.78(s,3H)。
制备例11
中间体11:4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1:(Z)-3-((4-溴-3-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯酸乙酯
向4-溴-3-甲氧基苯胺(5.00g,24.8mmol)和乙酰乙酸乙酯(3.1mL,25mmol)的混合物中加入3滴(～0.1mL)1M HCl。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，用NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取。将萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(0-20％EtOAc的庚烷溶液)得到白色固体状(Z)-3-((4-溴-3-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(4.05g)。MS(M+1)＝315.9。1H NMR(氯仿-d)δ:10.41(br s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.56-6.60(m,1H),4.73(br s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),2.03(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2:6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹啉-4(1H)-酮
将(Z)-3-((4-溴-3-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(4.0g,12mmol)在二苯醚(12mL)中的混合物于190℃加热1小时。将棕色的反应混合物冷却至室温并用乙醚稀释。滤出固体，用乙醚洗涤并在真空烘箱中于50℃干燥过夜得到浅棕色固体状6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.64g)。MS(M+1)＝270.1。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.54(br s,1H),8.11(s,1H),6.99(s,1H),5.86(s,1H),3.93(s,3H),2.30(s,3H)。
步骤3:(7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)硼酸和7-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-4(1H)-酮
向6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.00g,3.73mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.84g,11.2mmol)、dppf(207mg,0.37mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(304mg,0.37mmol)和KOAc(2.20g,22.4mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(15mL)和DMF(3.0mL)。将反应混合物抽真空并用氮气回填(4次)，然后于90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用过滤，用EtOAc洗涤，然后用10％MeOH的DCM溶液洗涤，真空浓缩得到粗产物。经硅胶色谱(0-15％MeOH的DCM溶液)后得到浅棕色固体状的(7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)硼酸(262mg)和7-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-4(1H)-酮(269mg)的混合物。(7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)硼酸:MS(M+1)＝234.1。1H NMR(DMSO-d6)δ11.39(br s,1H),8.28(s,1H),7.72(s,2H),6.76-6.88(m,1H),5.76(s,1H),3.86(s,3H),2.29(s,3H)。7-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-4(1H)-酮:MS(M+1)＝316.0。1H NMR(氯仿-d)δ12.03(br s,1H),8.68(s,1H),6.98(s,1H),6.10(s,1H),3.73(s,3H),2.42(s,3H),1.28(s,12H)。
步骤4:7-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮
将(7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)硼酸(396mg,1.69mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,400mg,1.41mmol)、Pd(PPh3)4(123mg,0.11mmol)和Na2CO3(375mg,3.54mmol)加入到微波小瓶中，然后加入4:1 1,4-二氧六环/水(7.5mL)。将反应混合物密封，然后抽真空并用氮气回填(4次)，通过微波照射于110℃加热1小时。将混合物用过滤，用EtOAc洗涤。将得到的滤液浓缩并用4MHCl的1,4-二氧六环溶液酸化至pH 3。经SCX纯化(一般方法3-1)，然后通过硅胶色谱纯化(0-30％MeOH的DCM溶液)得到深紫色固体状7-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(475mg)。MS(M+1)＝436.1。1H NMR(甲醇-d4)δ8.37(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.13(s,1H),5.21(t,J＝12.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.45(s,3H),1.65-1.73(m,2H),1.51-1.61(m,2H),1.37(s,6H),1.22(s,6H)。
步骤5:6-(4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将7-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(495mg,1.14mmol)和磷酰氯(2.5mL,27mmol)的混合物密封并通过微波照射于110℃加热1小时。将反应混合物倒入50mL碎冰中，然后缓慢加入固体K2CO3进行碱化。将混合物用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物。经SCX纯化(一般方法3-1,5g SiliaBond Propylsulfonic短柱)得到黄色固体状6-(4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(350mg)。MS(M+1)＝454.0。1H NMR(甲醇-d4)δ8.60(s,1H),8.12(d,J＝10.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.36(t,J＝12.1Hz,1H),4.12(s,3H),3.12(s,3H),2.85(s,3H),1.95-2.14(m,4H),1.66(s,6H),1.57(s,6H)。
步骤6:4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚
将6-(4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(195mg,0.43mmol)按照一般方法2-3的描述用三溴化硼(1M的DCM溶液,2.49mL,2.49mmol)在甲氧基脱保护条件下进行处理。经SCX纯化(一般方法3-1,2gSiliaBond Propylsulfonic 短柱)得到浅橙色固体状4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚，中间体11(172mg,93％纯度)，将其不经进一步纯化直接用于随后的反应。LC/MS Rt＝0.50分钟。MS(M+1)＝440.2。1H NMR(甲醇-d4)δ8.54(s,1H),8.26(d,J＝9.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),5.23(t,J＝12.0Hz,1H),3.04(s,3H),2.65(s,3H),1.71-1.80(m,2H),1.59-1.71(m,2H),1.44(s,6H),1.29(s,6H)。
制备例12
中间体12:4-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1:5-(((4-溴-3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
向4-溴-3-甲氧基苯胺(5.10g,25.2mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(米氏酸,4.37g,30.3mmol)在EtOH(30mL)中的混合物中加入原甲酸三乙酯(5.0mL,30mmol)。将反应混合物回流过夜。将混合物冷却至室温并滤出固体，用EtOAc洗涤并干燥得到黄色固体状5-(((4-溴-3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.93g)。MS(M-1)＝355.8。1H NMR(氯仿-d)δ11.25(d,J＝14.1Hz,1H),8.62(d,J＝14.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),3.96(s,3H),1.77(s,6H)。
步骤2:6-溴-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮
将5-(((4-溴-3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.60g,7.30mmol)在二苯醚(15mL)中的混合物于185℃加热40分钟。将棕色的混合物冷却至室温并用乙醚稀释。滤出固体，用乙醚洗涤并在真空烘箱中于50℃干燥过夜得到浅棕色固体状6-溴-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(1.56g)。MS(M+1)＝256.1。1H NMR(DMSO-d6)δ11.67(br s,1H),8.17(s,1H),7.86(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),7.05(s,1H),5.99(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤3:7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-4(1H)-酮和(7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)硼酸
向6-溴-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(0.92g,2.72mmol)、dppf(151mg,0.272mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(222mg,0.272mmol)和KOAc(1.33g,13.6mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(7mL)和DMF(0.7mL)。将反应混合物抽真空并用氮气回填(4次)，然后于80℃加热0.5小时。然后加入双(频哪醇合)二硼(1.72g,6.79mmol)并将混合物于90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用过滤，用9:1 MeOH/DCM洗涤，然后用1:1 MeOH/DCM洗涤。将滤液真空浓缩。经硅胶色谱(0-30％MeOH的DCM溶液)后得到7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-4(1H)-酮(380mg)和(7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)硼酸(270mg,～50％纯度)。MS(M+1)分别为302.0和220.2。
步骤4:7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮
将7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-4(1H)-酮(380mg,1.69mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,250mg,0.88mmol)、Pd(PPh3)4(51mg,0.044mmol)、Na2CO3水溶液(2.5M,1.1mL,2.2mmol)和1,4-二氧六环(4mL)在微波容器中混合。将容器抽真空并用氮气回填(4次)，然后通过微波照射于110℃加热1.5小时。将混合物冷却至室温，用MeOH(3mL)稀释，用过滤，用9:1MeOH/DCM洗涤然后用1:1 MeOH/DCM洗涤。将得到的滤液浓缩并用1M HCl的乙醚溶液酸化至pH 3。经SCX纯化(一般方法3-1)，然后通过硅胶色谱纯化(0-20％2M NH3/MeOH的DCM溶液)得到浅棕色固体状7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(370mg)。MS(M+1)＝422.1。1H NMR(甲醇-d4)δ8.45(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.28(d,J＝7.1Hz,1H),5.39(m,1H),3.96(s,3H),3.01(s,3H),1.78-1.90(m,4H),1.54(s,6H),1.41(s,6H)。
步骤5:6-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(59mg,0.14mmol)、磷酰氯(0.65mL,7.0mmol)和乙腈(0.60mL)的混合物密封并通过微波照射于100℃加热1小时。将反应混合物倒入碎冰中并通过缓慢加入固体碳酸钾进行碱化。将混合物用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物。经SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBond Propylsulfonic短柱)，然后通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH的DCM溶液)得到棕色固体状6-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(70mg)。MS(M+1)＝440.1
步骤6:4-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚
将6-(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(62mg,0.14mmol)按照一般方法2-3的描述用三溴化硼(1M的DCM溶液,0.70mL,0.70mmol)在甲氧基脱保护条件下进行处理。经SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBondPropylsulfonic短柱)，然后通过硅胶色谱纯化(0-20％1.5M NH3/MeOH的DCM溶液)得到白色固体状4-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚，中间体12(21mg)。LC/MS Rt＝0.50分钟。MS(M+1)＝426.2。1H NMR(甲醇-d4)δ8.63(d,J＝5.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.28(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),5.22(t,J＝11.9Hz,1H),3.06(s,3H),1.69-1.79(m,2H),1.57-1.68(m,2H),1.43(s,6H),1.27(s,6H)。
制备例13
中间体13:4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚的合成
步骤1:5-(((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
将三乙氧基甲烷(11mL,64mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(米氏酸,10.7g,74.2mmol)加入到3-氯-4-甲氧基苯胺(10.0g,63.5mmol)的乙醇(60mL)溶液中。将混合物于搅拌下回流过夜。向反应液中补加一份三乙氧基甲烷(2.1mL,13mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.74g,19.0mmol)并将混合物于回流下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，过滤收集沉淀并用乙醇洗涤得到米黄色固体状5-(((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(18.5g)。MS(M-1)＝310.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(d,J＝14.4Hz,1H),8.47(d,J＝14.5Hz,1H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.67(s,6H)。
步骤2:7-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮和5-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮
将5-(((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(12.9g,41.4mmol)的二苯醚(100mL)溶液于190℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用乙醚(100mL)稀释。滤出固体并用乙醚洗涤得到7-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮和5-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮的4:1(经1H NMR测定)的混合物(7.54g)。7-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮:MS(M+1)＝210.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(s,1H),6.33(d,J＝7.3Hz,1H),4.01(s,3H)。5-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮:MS(M+1)＝210.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),6.22(d,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤3:6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮
将7-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮和5-氯-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮的混合物(1.42g,6.67mmol)、四羟基二硼(1.82g,20.3mmol)、第二代XPhos催化剂前体(0.27g,0.34mmol)、XPhos(0.32g,0.68mmol)和乙酸钾(1.99g,20.3mmol)在乙醇(70mL)中于80℃搅拌2小时。向反应液中在室温下加入K2CO3(1.8M,15mL,27mmol)，然后加入中间体1(1.92g,6.77mmol)。将混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩。将残余物用1M HCl(60mL)酸化至pH 1并过滤。将滤液用DCM洗涤(2次)，然后用饱和K2CO3溶液碱化至pH 11。将水相用9:1 DCM/MeOH萃取(3次)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(2-15％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到棕色固体状6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(0.45g)。MS(M+1)＝422.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.16(d,J＝9.7Hz,1H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.21-5.33(m,1H),4.00(s,3H),3.03(s,3H),1.72(dd,J＝12.7,3.5Hz,2H),1.60(t,J＝12.4Hz,2H),1.40(s,6H),1.25(s,6H)。
步骤4:6-(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(0.22g,0.52mmol)的磷酰氯(1.5mL)溶液于100℃微波加热2小时。将反应混合物倒入碎冰中并通过缓慢加入饱和K2CO3溶液进行碱化。将混合物用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(2-15％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到棕色固体状6-(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.20g)。MS(M+1)＝440.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝4.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.16(d,J＝9.7Hz,1H),5.26(t,J＝12.3Hz,1H),4.06(s,3H),3.03(s,3H),1.72(dd,J＝12.6,3.6Hz,2H),1.59(t,J＝12.4Hz,2H),1.39(s,6H),1.24(s,6H)。
步骤5:4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚
将BBr3的DCM溶液(1M,0.7mL,0.7mmol)加入到6-(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.10g,0.24mmol)的DCM(2.2mL)溶液中并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入MeOH并将溶剂减压浓缩。将粗品物质用2M氨的甲醇溶液和DMSO溶解并通过制备型反相HPLC纯化(15至45％乙腈的水溶液,含5mM氢氧化铵改性剂)得到4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(9mg)。LC/MS Rt＝0.56分钟。MS(M+1)＝426.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.33(d,J＝9.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.61(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.9Hz,1H),5.17-5.47(m,1H),1.78(dd,J＝12.9,3.7Hz,2H),1.67(t,J＝12.4Hz,2H),1.46(s,6H),1.30(s,6H)。
一般方法
一般方法1-1
Suzuki偶联的代表性方法
将氯哒嗪中间体、例如中间体1(1.0当量)、磷酸钾(5.0当量)和第二代XPhos催化剂前体(0.07当量)在DMF(0.3M)中的混合物通过抽真空/N2填充进行脱气(3次)，然后于50℃加热。随后加入50或100mg/mL硼酸、例如中间体7或中间体8的DMF溶液，每2-3小时加入1mL直至中间体1被消耗掉。将反应液冷却至室温，用过滤并用EtOAc洗涤，然后部分浓缩。将粗产物通过SCX(一般方法3-1)和硅胶色谱纯化。
一般方法1-2
Suzuki偶联的代表性方法
将氯哒嗪中间体、例如中间体1(1.0当量)、硼酸试剂(1.5-2当量)和Na2CO3(3当量)在3:1 DME/水(0.12M)中的混合物在微波小瓶中用干燥的氮气流进行脱气。向反应混合物中加入Pd(PPh3)4(0.1当量)，将小瓶密封并在Initiator微波反应器中于140℃加热30分钟。将混合物用水稀释并用DCM萃取(4次)。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗产物。将粗产物按照一般方法4-1的描述通过硅胶色谱纯化。
一般方法2-1
利用吡啶HCl进行甲氧基脱保护的代表性方法
将甲氧基底物(1当量)和吡啶盐酸盐(20-30当量)在Initiator微波反应器中于160-190℃加热15-120分钟。将反应混合物用MeOH/DMSO溶解并通过制备型反相HPLC纯化(15至45％乙腈的水溶液，含5mM氢氧化铵改性剂)。
一般方法2-2
利用吡啶HCl进行甲氧基脱保护的代表性方法
将甲氧基底物(1当量)和吡啶盐酸盐(20-25当量)在Initiator微波反应器中于160-190℃加热15-120分钟。将反应混合物用MeOH溶解并将溶液上样到固体碳酸氢钠(30当量)和硅胶(～6g/mmol甲氧基底物)的混合物上，然后浓缩至干。按照一般方法4-1的描述进行柱色谱得到产物。
一般方法2-3
用三溴化硼(BBr3)进行甲氧基脱保护的代表性方法
将甲氧基底物(1.0当量)溶于DCM(0.03M)并将溶液冷却至0℃。滴加三溴化硼(1M的DCM溶液,3-10当量)。将粗品反应混合物在室温下搅拌过夜。如果反应未进行完全，可将其加热回流4-24小时。将反应混合物用DCM和水稀释。将有机层用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3(2次)、水、盐水洗涤，用硫酸钠或MgSO4干燥。将粗产物通过制备型反相HPLC、硅胶色谱(一般方法4-1)纯化或通过重结晶纯化。
一般方法2-4
用苯硫酚进行甲氧基脱保护的代表性方法
将苯硫酚(5.0当量)和碳酸钾(1.0当量)加入到甲氧基底物(1.0当量)的NMP(0.2M)溶液中并将反应液在Initiator微波反应器中于190℃加热15-30分钟。将反应混合物通过一般方法3-1中所述的捕获和释放方法进行纯化，并将产物通过反相制备型HPLC或硅胶色谱进行醇。
一般方法3-1
捕获和释放(SCX)纯化/游离碱化的代表性方法
将粗产物溶于甲醇并上样到用MeOH或乙腈预先处理的SiliaBondPropylsulfonic短柱(Silicycle,Inc.)或Bond Elut SCX短柱(AgilentTechnologies,Inc.)上。将短柱用MeOH或乙腈冲洗，通过用2-7N氨的甲醇溶液洗脱释放产物。将洗脱液浓缩得到纯化的产物。
一般方法4-1
硅胶色谱纯化的代表性方法
将粗产物(粗产物本身，或溶于DCM，或上样到固体载体例如硅胶或上)用Rf预填充硅胶短柱(Teledyne Isco,Inc.)进行正相快速柱色谱，用1-20％氨的甲醇溶液(1.5N或3.5N浓度)/DCM梯度洗脱。
一般方法5-1
铱催化的硼化的代表性方法
向底物(1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(1.50当量)和4,4’-二-叔丁基联吡啶(0.1当量)在1,4-二氧六环(0.3M)中的脱气的混合物中加入[Ir(COD)(OMe)]2(0.05当量)。将混合物于85℃加热过夜。形成的硼酸溶液可直接用于随后的反应，或者可以任选地将硼酸分离并纯化。通常观察不到频哪醇硼酸酯反应产物。
一般方法6-1
金属清除的代表性方法
残留的钯以及某些其它金属杂质可以通过溶于适当的溶剂(例如THF、DCM或乙腈)并与Dimercaptotriazine(DMT)树脂(Silicycle,Inc.)一起搅拌4-24小时从反应产物中清除，树脂的用量为所用钯催化剂(或其它金属)的量的3-5当量。过滤，洗涤树脂，然后浓缩得到纯化的产物。
一般方法7-1
硼酸酯形成的代表性方法
将双(频哪醇合)二硼(2.0当量)、KOAc(6.0当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.1当量)加入到含有芳基溴化物(1.0当量)的烧瓶中。加入DMSO(0.2M)，将反应容器抽真空然后用氮气填充(2次)，然后于100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc通过(预填充的过滤漏斗)过滤，真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(EtOAc/庚烷)。
实施例
如下化合物按照一般方法1-2从氯哒嗪中间体1、中间体4或中间体5和7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸(中间体6)制备，然后按照一般方法2-2所述进行甲氧基脱保护和纯化。通过将游离碱溶于1M HCl水溶液(3当量)然后冷冻干燥形成盐酸盐。
实施例2-1:2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
在氮气氛下，向中间体11(22mg,0.050mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入钯碳(10wt％,5.9mg,0.005mmol)和一滴浓HCl。将混合物抽真空并用氢气回填(4次)，然后迅速搅拌过夜。将混合物用过滤，用MeOH冲洗并浓缩。经SCX纯化(一般方法3-1,1gSiliaBond Propylsulfonic短柱)和制备型反相HPLC纯化得到浅黄色固体状2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(11.5mg)。LC/MSRt＝0.39分钟。MS(M+1)＝406.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.16(d,J＝9.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.26(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),5.09(t,J＝12.1Hz,1H),2.98(s,3H),2.64(s,3H),1.62-1.72(m,2H),1.50-1.60(m,2H),1.38(s,6H),1.22(s,6H)。
实施例3-1:7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1.6-(6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
标题化合物(63mg,0.15mmol)按照关于Suzuki反应的一般方法1-1从中间体4(75mg,0.25mmol)和中间体7(77mg,0.38mmol)制备。MS(M+1)＝420.1。
步骤2.7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
标题化合物(26mg)按照使用苯硫酚脱甲基化的一般方法2-4从6-(6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(63mg,0.150mmol)制备。将粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(25至50％乙腈的水溶液，含5mM氢氧化铵改性剂)。LC/MS Rt＝0.38分钟。MS(M+1)＝406.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.57(s,1H),8.98(s,1H),8.48(d,J＝10.0Hz,1H),8.40(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.70(d,J＝9.8Hz,1H),7.64(s,1H),5.35(br s,1H),3.18(s,3H),2.94(s,3H),2.24-2.36(m,2H),2.10-2.19(m,2H),1.66(s,6H),1.61(s,6H)。
实施例3-2:7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1.6-(6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
向一个30mL的带有密封盖的小瓶中加入6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺，中间体1(200mg,0.71mmol)、磷酸钾(751mg,3.54mmol)和第二代XPhos催化剂前体(39mg,0.05mmol)以及DMF(2.5mL)。将混合物通过抽真空/净化脱气(3次)，然后于50℃加热。每2-3小时加入一次1mL量的中间体7的DMF溶液(100mg/mL)直至中间体1被消耗掉。将反应液冷却至室温，用柱过滤并用EtOAc洗涤，然后部分浓缩。将混合物用MeOH稀释并用1M HCl酸化至pH<4。经SCX纯化(一般方法3-1)，然后洗脱通过硅胶短柱(10-50％MeOH/DCM)得到标题化合物(130mg)，其不经进一步纯化直接使用。MS(M+1)＝406.7。
步骤2.7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
将6-(6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺按照使用苯硫酚脱甲基化的一般方法2-4脱保护。SCX纯化(一般方法3-1)，然后通过制备型反相HPLC纯化(25至50％乙腈的水溶液，含5mM氢氧化铵改性剂)得到标题化合物(63mg)。LC/MS Rt＝0.39分钟。MS(M+1)＝392.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(s,1H),8.59(s,1H),8.37(d,J＝10.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.40(d,J＝10.0Hz,1H),7.30(s,1H),5.27(br.s.,1H),3.07(s,3H),1.76-1.85(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.48(s,6H),1.33(s,6H)。
实施例3-3:7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1.6-甲氧基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉
标题化合物(产物未分离)按照Suzuki反应的一般方法1-1从中间体3(200mg,0.741mmol)和中间体7(256mg,1.26mmol)制备。MS(M+1)＝393.0。
步骤2.7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
标题化合物(66mg)按照使用苯硫酚脱甲基化的一般方法2-4从6-甲氧基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉制备。LC/MS Rt＝0.38分钟。MS(M+1)＝379.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.50(s,1H),8.98(s,1H),8.49(d,J＝9.5Hz,1H),8.28-8.33(m,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝9.3Hz,1H),5.80(tt,J＝4.1,10.7Hz,1H),2.43(dd,J＝4.0,13.8Hz,2H),1.80(dd,J＝11.2,13.4Hz,2H),1.56(s,6H),1.48(s,6H)。
实施例3-4:7-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1.6-甲氧基-7-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)异喹啉
标题化合物(产物未分离)按照Suzuki反应的一般方法1-1从中间体5(75mg,0.314mmol)和中间体7(108mg,0.534mmol)制备。MS(M+1)＝362.5。
步骤2.7-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
标题化合物(21mg)按照使用苯硫酚脱甲基化的一般方法2-4从6-甲氧基-7-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)异喹啉制备。LC/MS Rt＝0.33分钟。MS(M+1)＝348.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(s,1H),8.51(s,1H),8.28(d,J＝9.8Hz,1H),8.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.20(t,J＝4.9Hz,2H),3.63-3.73(m,2H),3.53-3.62(m,2H),3.09-3.17(m,2H),2.99-3.08(m,2H),2.78(dd,J＝2.9,10.2Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例3-5:1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1.3-(苄氧基)-4-碘苯甲酸
将苄基溴(7mL,57.8mmol)加入到3-羟基-4-碘苯甲酸(5.13g,18.9mmol)和K2CO3(8.0g,58mmol)在丙酮(200mL)中的混合物中。然后将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温，然后通过小的垫过滤。将滤液真空浓缩。向残余物中加入MeOH(30mL)，然后加入1M NaOH(94mL,94mmol)。将形成的混合物在70℃的油浴中加热1小时。然后将混合物冷却至室温，真空浓缩至起始体积的大约一半以除去MeOH。将形成的溶液用水(20mL)稀释然后用Et2O(2x100mL)萃取。将有机层用1MNaOH(50mL)洗涤，然后将合并的水层用浓HCl缓慢酸化至pH 2。向形成的沉淀中加入乙酸乙酯(150mL)。分离后，将水层用EtOAc萃取(3x150mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体状标题化合物(6.6g)。MS(M+1)＝353.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(br s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.57(m,3H),7.41(t,J＝7.3Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),5.26(s,2H)。
步骤2.(3-(苄氧基)-4-碘苯基)甲醇
将硼烷四氢呋喃络合物溶液(1.0M的THF溶液,7.83ml,7.83mmol)缓慢加入到冷的(冰浴)3-(苄氧基)-4-碘苯甲酸(1.98g,5.59mmol)的THF(50mL)溶液中。加料完成后，将反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物在冰浴中冷却5分钟，然后缓慢地用1M HCl(10mL)终止反应。然后将反应液用水稀释(20mL)并用Et2O(3x50mL)萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到稠的无色油状标题化合物(1.9g)。MS(M-OH)＝323.0。
步骤3.2-(3-(苄氧基)-4-碘苄氧基)四氢-2H-吡喃
将对甲苯磺酸一水合物(0.215g,1.129mmol)在室温下加入到(3-(苄氧基)-4-碘苯基)甲醇(1.92g,5.64mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.64mL,6.8mmol)的DCM(50mL)溶液中。2小时后，将溶液用DCM(30mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将得到的油在高真空下保存过夜。将残余物通过硅胶色谱纯化(80g硅胶,2-30％EtOAc/庚烷)得到稠的无色油状所需产物(2.0g,4.7mmol)。MS(M+H2O)＝442.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,2H),7.29-7.35(m,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.1,1.52Hz,1H),5.18(s,2H),4.71(d,J＝12.6Hz,1H),4.66(t,J＝3.5Hz,1H),4.47(d,J＝12.1Hz,1H),3.82-3.93(m,1H),3.46-3.58(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.68-1.79(m,1H),1.50-1.68(m,4H)。
步骤4.2-(2-(苄氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
按照硼酸酯形成的一般方法7-1用2-(3-(苄氧基)-4-碘苄氧基)四氢-2H-吡喃(1.96g,4.62mmol)制得标题化合物(1.96g)。MS(M+H2O)＝442.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),6.94-7.00(m,2H),5.14(s,2H),4.77(d,J＝12.6Hz,1H),4.68(t,J＝3.5Hz,1H),4.54(d,J＝12.6Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.48-3.57(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.50-1.78(m,5H),1.37(s,12H)。
步骤5.(3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)甲醇
将6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,503mg,1.78mmol)加入到含有2-(2-(苄氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.96g,3.23mmol)的圆底烧瓶中。加入Na2CO3(566mg,5.34mmol)和Pd(PPh3)4(230mg,0.20mmol)，然后加入4:1 DME/水(15mL)。在反应烧瓶上装上回流冷凝器，将烧瓶抽真空并用氮气填充(2次)，然后在100℃的油浴中加热过夜(18小时)。将混合物冷却至室温，然后用过滤并用MeOH洗涤。将滤液用1M HCl酸化至pH 2，然后于70℃加热1小时。将混合物冷却至室温，然后用过滤并用甲醇洗涤。经SCX纯化(一般方法3-1,20g短柱)，在高真空下保存数小时后得到黄色无定形固体状标题化合物(750mg)。MS(M+1)＝461.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.27-7.33(m,1H),7.19(s,1H),6.94-7.06(m,2H),5.16(s,2H),5.09(t,J＝5.8Hz,2H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),2.90(s,3H),1.38-1.63(m,5H),1.28(br s,6H),1.13(br s,6H)。
步骤6.3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛
向含有(3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)甲醇(218mg,0.47mmol)和DCM(2.4mL)的50mL圆底烧瓶中加入二氧化锰(259mg,2.98mmol)。将反应液在室温下搅拌18小时，然后补加二氧化锰(123mg,1.42mmol)。将反应液在室温下搅拌24小时，然后用过滤并真空浓缩得到3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛(217mg)。MS(M+1)＝459.5。
步骤7.1-(3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-2-硝基乙醇
向含有3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛(200mg,0.44mmol)和MeOH(2.2mL)的50mL圆底烧瓶中加入硝基甲烷(0.47mL,0.87mmol)和1M NaOH水溶液(1.3mL,1.31mmol)。将反应液在室温下搅拌18小时，然后用1MHCl水溶液将pH调至6-7。经SCX纯化(一般方法3-1)并浓缩包含产物的级分得到1-(3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-2-硝基乙醇(176mg)。MS(M+1)＝520.5。
步骤8.2-氨基-1-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙醇
向含有1-(3-(苄氧基)-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-2-硝基乙醇(176mg,0.40mmol)的甲醇(5.0mL)溶液的50mL圆底烧瓶中加入10％钯碳(211mg,0.20mmol)。将形成的悬浮液在氢气氛下在大气压和室温下搅拌18小时。将悬浮液用过滤并将过滤垫用MeOH洗涤。经SCX纯化(一般方法3-1)并将含有产物的级分浓缩得到2-氨基-1-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙醇(164mg)。MS(M+1)＝414.5。
步骤9.N-(2-羟基-2-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙基)环丙烷甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，将2-氨基-1-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙醇(250mg,0.61mmol)、环丙烷甲酸(104mg,1.21mmol)、DIPEA(0.42mL,2.42mmol)和HATU(230mg,0.61mmol)的DCM(1.5mL)和DMF(1.5mL)溶液混合。将混合物在室温下搅拌45分钟，用过量的乙酸酸化并真空浓缩。经SCX纯化(一般方法3-1)并将含有产物的级分浓缩得到N-(2-羟基-2-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙基)环丙烷甲酰胺(112mg)。MS(M+1)＝482.6。
步骤10.6-(1-环丙基-6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
向含有N-(2-羟基-2-(3-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙基)环丙烷甲酰胺(68mg,0.14mmol)的乙腈(1.4mL)溶液的50mL圆底烧瓶中加入磷酰氯(POCl3,0.66mL,0.71mmol)。将混合物于60℃加热1小时，然后补加POCl3(0.66mL,0.71mmol)并将反应混合物于80℃加热18小时。补加POCl3(0.66mL,0.71mmol)并加入甲苯(1.4mL)，将反应液于90℃加热1小时。然后将混合物冷却至室温，用最少量的水终止反应并真空浓缩。经SCX纯化(一般方法3-1)并将含有产物的级分浓缩得到6-(1-环丙基-6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(63mg)。MS(M+1)＝446.1。
步骤11.1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
按照用三溴化硼进行甲氧基脱保护的一般方法2-3制得标题化合物。LC/MS Rt＝0.43分钟。MS(M+1)＝430.4 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(s,1H),8.18(d,J＝10.0Hz,1H),8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H),7.13-7.20(m,2H),4.99-5.16(m,1H),2.97(s,3H),2.69-2.78(m,1H),1.66-1.74(m,2H),1.45-1.57(m,2H),1.35(s,6H),1.20(s,7H),1.06-1.14(m,4H)。
实施例3-6:7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚的合成
步骤1.7-溴-1-乙氧基-6-甲氧基异喹啉
在一个30mL的小瓶中，将7-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(200mg,0.734mmol)部分溶于乙醇钠的乙醇溶液(3M,2mL,6.00mmol)并将混合物于80℃加热18小时。将混合物冷却，真空蒸除溶剂。将粗品残余物通过硅胶色谱纯化(5-30％EtOAc/庚烷)得到标题化合物(157mg)。MS(M+1)＝284.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.03(s,1H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2:1-乙氧基-6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉
按照硼酸酯形成的一般方法7-1，从7-溴-1-乙氧基-6-甲氧基异喹啉(53mg,0.188mmol)制得标题化合物(60mg)。MS(M+1)＝330.0。
步骤3.6-(1-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
标题化合物(产物未分离)按照制备Suzuki反应的一般方法1-1从中间体1(35mg,0.12mmol)和1-乙氧基-6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉(60mg)制备。MS(M+1)＝450.2。
步骤4.7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚
标题化合物(11mg,0.024mmol)按照用苯硫酚脱保护的一般方法2-4从6-(1-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺制备。LC/MSRt＝0.50分钟。MS(M+1)＝408.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.48(d,J＝9.8Hz,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.60(d,J＝7.0Hz,1H),4.8-5.1(次甲基信号被宽的H2O峰掩盖),3.21(s,3H),2.12(d,J＝12.5Hz,2H),1.99-2.07(m,2H),1.66(s,6H),1.59(s,6H))。
实施例3-7:6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈的合成
步骤1.7-溴-6-甲氧基异喹啉2-氧化物
向含有7-溴-6-甲氧基异喹啉(按照WO2007000240中的描述制备)(200mg,0.84mmol)的DCM(4.2mL)溶液的50mL圆底烧瓶中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA,269mg,1.09mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。将得到的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到7-溴-6-甲氧基异喹啉2-氧化物(213mg)。MS(M+1)＝256.3。
步骤2.7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-腈
向含有7-溴-6-甲氧基异喹啉2-氧化物(181mg,0.71mmol)的乙腈(3.6mL)溶液的50mL圆底烧瓶中加入TEA(0.20mL,1.43mmol)和三甲基硅烷腈(0.29mL,2.14mmol)。将混合物于82℃回流2小时，冷却并真空浓缩。将残余物用饱和Na2CO3水溶液碱化，用DCM萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc/庚烷)得到7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-腈(184mg)。MS(M+1)＝265.0。
步骤3.6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-腈
按照硼酸酯形成的一般方法7-1，从7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-腈(184mg,0.70mmol)制得6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-腈(217mg)。MS(M+1)＝311.5。
步骤4.6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈
按照Suzuki偶联的一般方法1-1，从6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-腈(100mg,0.32mmol)和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,61mg,0.22mmol)制得6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈(15mg)。MS(M+1)＝431.6。
步骤5.6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈
按照标准的甲氧基脱保护的一般方法2-1制得标题化合物。LC/MS Rt＝0.51。MS(M+1)＝417.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.50(d,J＝9.8Hz,1H),7.89-8.04(m,2H),7.49(s,1H),5.05-5.24(m,1H),3.23(s,3H),2.01-2.21(m,4H),1.69(s,6H),1.59(s,6H)。
实施例4-1:6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-酚的合成
步骤1.6-(7-甲氧基异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
标题化合物(300mg)按照Suzuki偶联的一般方法1-1从中间体1(240mg,0.849mmol)和中间体7(350mg,1.724mmol)制备。MS(M+1)＝406.5。
步骤2.6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-酚
标题化合物(72mg)按照使用苯硫酚脱甲基化的一般方法2-4从6-(7-甲氧基异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(300mg,0.740mmol)制备。LC/MS Rt＝0.39分钟。MS(M+1)＝392.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(s,1H),8.33(s,1H),8.26(d,J＝9.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),7.71(d,J＝5.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(d,J＝10.0Hz,1H),5.23(br s,1H),2.97(s,3H),1.59-1.79(m,4H),1.41(s,6H),1.26(s,6H)。
实施例5-1:8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1:7-(苄氧基)-8-溴喹啉
向8-溴喹啉-7-酚(Chen,X.等人,WO 2010054006；1257mg,5.61mmol)和K2CO3(2.32g,16.8mmol)在DMF(12mL)中的混合物中加入苄基溴(730uL,6.2mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物加热至50℃加热3小时以使反应完全。冷却至室温后，将混合物用1:1EtOAc/乙醚稀释，用水(6次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到棕色液体。经柱色谱(DCM洗脱，然后用0-10％EtOAc的DCM溶液洗脱)得到米白色固体状7-(苄氧基)-8-溴喹啉(801mg)。MS(M+1)＝314.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05(dd,J＝1.8,4.29Hz,1H),8.13(dd,J＝1.8,8.34Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,2H),7.31-7.47(m,5H),5.39(s,2H)。
步骤2:(7-(苄氧基)喹啉-8-基)硼酸
将丁基锂(2.5M的庚烷溶液,0.42mL,1.1mmol)滴加到冷却至-78℃的7-(苄氧基)-8-溴喹啉(300mg,0.95mmol)溶液中。将溶液搅拌0.5小时然后加入硼酸三甲酯(0.270mL,2.4mmol)，将溶液升温至室温并搅拌过夜。LC/MS分析显示溴化物完全转化成硼酸。将溶液旋转蒸发至干并从庚烷中浓缩(2次)得到米白色固体状(7-(苄氧基)喹啉-8-基)硼酸粗品(276mg)。MS(M+1)＝280.2。根据LC/MS分析，估计硼酸的收率接近定量，将该物质直接用于随后的Suzuki偶联。
步骤3:6-(7-(苄氧基)喹啉-8-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,200mg,0.707mmol)、(7-(苄氧基)喹啉-8-基)硼酸粗品(估计为0.95mmol)和碳酸钠(300mg,2.83mmol)在3:1 DME/水(8mL)中的混合物用干燥的氮气流脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(123mg,0.106mmol)并将混合物在微波照射下于140℃加热30分钟。将反应液用DCM/水稀释并用DCM萃取(4次)。将萃取液用HCl(4当量)的甲醇溶液酸化并浓缩。将粗品物质进行一般方法3-1所述的捕获和释放纯化，然后通过一般方法4-1所述的硅胶色谱纯化得到浅棕色泡沫状6-(7-(苄氧基)喹啉-8-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(214mg)。MS(M+1)＝482.5。
步骤4:8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚
在氮气氛下，向6-(7-(苄氧基)喹啉-8-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(176mg,0.365mmol)的1:1 EtOAc/MeOH(3.6mL)溶液中加入钯碳(10wt％,39mg,0.037mmol)。将气氛换为氢气(气囊)并将混合物迅速搅拌过夜。将烧瓶用氮气净化，用DCM稀释，用过滤并浓缩。按照一般方法4-1所述进行硅胶色谱得到浅黄色泡沫状8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(100mg)。LC/MS Rt＝0.41分钟。MS(M+1)＝392.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝10.1Hz,1H),8.75(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),5.12(t,J＝12.4Hz,1H),3.04(s,3H),1.68-1.77(m,2H),1.52-1.65(m,2H),1.39(s,6H),1.24(s,6H)。
实施例6-1:7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚的合成
步骤1:7-溴-6-甲氧基喹啉
按照Martínez,R.等人,J.Org.Chem.2008,73,9778–9780所述的一般方法，在一个100mL的圆底烧瓶中，将(2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(中间体10,2.36g,9.14mmol)、二苯甲酮(3.33g,18.3mmol)、KOtBu(2.05g,18.3mmol)和乙醇(0.53ml,9.1mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的混合物于80℃加热2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用1M HCl萃取(3次)。将酸性萃取液用乙醚洗涤，碱化至pH 10并用EtOAc萃取(5次)。将萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到橙色的油。进行硅胶色谱(2-60％EtOAc的DCM溶液)得到黄色固体状7-溴-6-甲氧基喹啉(603mg)。MS(M+1)＝238.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.12(s,1H),4.04(s,3H)。
步骤2:(6-甲氧基喹啉-7-基)硼酸
将丁基锂(1.6M的庚烷溶液,1.90mL,3.04mmol)在1小时内滴加到冷却至-78℃的7-溴-6-甲氧基喹啉(0.603g,2.53mmol)和硼酸三异丙酯(0.823ml,3.55mmol)的THF(12.6mL)溶液中。加料完成后，移走冷却浴并将浆液升温至室温。LC/MS分析显示接近定量地转化成硼酸。将混合物浓缩，然后将残余物依次从甲苯和庚烷中浓缩得到橙色泡沫状(6-甲氧基喹啉-7-基)硼酸，其不经纯化立即使用。MS(M+1)＝204.2。
步骤3.6-(6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
用一般方法1-2进行6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,100mg,0.354mmol)和(6-甲氧基喹啉-7-基)硼酸粗品(0.530mmol)之间的Suzuki偶联，经SCX纯化(一般方法3-1,2g SiliaBond Propylsulfonic 短柱)、硅胶色谱(一般方法4-1)和钯清除(一般方法6-1,DMT(232mg,0.141mmol))得到浅黄色固体状6-(6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(105mg)。MS(M+1)＝406.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.49-7.55(m,1H),7.48(s,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.25(t,J＝12.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.02(s,3H),1.66-1.76(m,2H),1.51-1.64(m,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
步骤4.7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚
将6-(6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺按照一般方法2-1的描述进行甲氧基脱保护。将粗品物质进行两次硅胶色谱(一般方法4-1)得到浅黄色固体状7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(35mg)。LC/MS Rt＝0.47分钟。MS(M+1)＝392.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J＝10.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.37(d,J＝10.1Hz,1H),7.33(s,1H),5.09-5.24(m,1H),3.05(s,3H),1.67-1.76(m,2H),1.53-1.65(m,2H),1.40(s,6H),1.24(s,6H)。
实施例6-2:2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚的合成
步骤1.7-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉
按照Matsugi,M等人,Tetrahedron Lett.,2000,41,8523所述的一般方法，向加热至100℃的3-溴-4-甲氧基苯胺(1.00g,4.95mmol)在6M HCl(25mL)和甲苯(6mL)中的溶液中滴加巴豆醛(0.407mL,4.95mmol)。在100℃下持续搅拌2小时，然后将混合物冷却至室温。除去甲苯层并通过缓慢加入2M NaOH将水层碱化至pH 7。将水相用DCM萃取(6x)并浓缩得到绿色残余物。按照Leir,C.M.J.Org.Chem.,1977,42,911所述的喹啉纯化的一般方法，将残余物溶于1M HCl(75mL)并加入氯化锌(1.349g,9.90mmol)，导致立刻形成深色的胶状固体。将混合物超声并搅拌，使胶状固体转化成浅棕色的沉淀。过滤分离固体，用1M HCl、2-丙醇洗涤，然后用水洗涤。将固体在1:1 EtOAc/乙醚和1:1水/浓氢氧化铵之间进行分配。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到深棕色残余物，其由两种可能的环化位置异构体的混合物组成。硅胶色谱(3-40％EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)得到Rf值较大的标题化合物7-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉(365mg),TLC(4:1 DCM/EtOAc)Rf 0.6,MS(M+1)＝254.0,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10-8.18(m,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(s,1H),3.99(s,3H),2.66(s,3H)，和Rf值较小的5-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉(70mg),TLC(4:1 DCM/EtOAc)Rf0.4,MS(M+1)＝254.0,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),4.03(s,3H),2.71(s,3H)。
步骤2.(6-甲氧基-2-甲基喹啉-7-基)硼酸
将丁基锂(1.6M的庚烷溶液,0.41mL,0.65mmol)在1小时内滴加到冷却至-78℃的7-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉(150mg,0.60mmol)和硼酸三异丙酯(0.180mL,0.77mmol)的溶液中。加料结束后，将反应液于-78℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌过夜。LC/MS分析显示标题硼酸和脱溴的副产物(6-甲氧基-2-甲基喹啉)的比例为9:1。通过旋转蒸发除去溶剂，将得到的固体从庚烷中浓缩(2次)得到粗品(6-甲氧基-2-甲基喹啉-7-基)硼酸(MS(M+1)＝218.1)，将其直接用于随后的Suzuki偶联，根据LC/MS估计的收率为90％。
步骤3:6-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
利用一般方法1-2将6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1，107mg,0.38mmol)和(6-甲氧基-2-甲基喹啉-7-基)硼酸粗品进行Suzuki偶联。将反应液在DCM和水之间进行分配，用DCM萃取(3次)，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗品物质进行硅胶色谱(一般方法4-1)得到米白色固体状6-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(149mg)。MS(M+1)＝420.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.25(t,J＝12.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.02(s,3H),2.69(s,3H),1.67-1.76(m,2H),1.54-1.64(m,2H),1.39(s,6H),1.24(s,6H)。
步骤4.2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚
将6-(6-甲氧基-2-甲基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(140mg,0.317mmol)按照一般方法2-2中的描述进行甲氧基脱保护。将粗品物质进行硅胶色谱(一般方法4-1)得到浅黄色固体状2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(97mg)。LC/MS Rt＝0.47分钟。MS(M+1)＝406.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.31(s,1H),8.28(d,J＝10.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(s,1H),5.09-5.25(m,1H),3.05(s,3H),2.68(s,3H),1.67-1.77(m,2H),1.54-1.65(m,2H),1.40(s,6H),1.24(s,6H)。
实施例7-1:3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚盐酸盐的合成
步骤1:6-(3-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将6-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体9,50mg,0.123mmol)按照一般方法5-1进行硼化，所不同的是将反应液于65℃加热过夜。向粗品硼酸溶液中加入水(400uL)和CuCl2(49.7mg,0.370mmol)。将混合物于65℃加热1小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM和水之间进行分配，然后用DCM洗涤(6次)。将水相酸化至pH 1并浓缩至干。将得到的固体进行SCX纯化(一般方法3-1)，然后通过硅胶色谱纯化(一般方法4-1)得到浅黄色固体状6-(3-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(18mg)。MS(M+1)＝440.3。
步骤2:3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚
将6-(3-氯-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(18mg)按照一般方法2-2的描述进行甲氧基脱保护。将粗品物质进行硅胶色谱(一般方法4-1)得到标题化合物。将固体溶于HCl水溶液(1.0M,0.21mL,0.205mmol)/水(300uL)并将溶液冷冻干燥过夜得到黄色/橙色固体状3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚盐酸盐(14mg)。LC/MS Rt＝0.53分钟。MS(M+1)＝426.3。游离碱:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.33-8.39(m,2H),8.27(d,J＝10.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝10.1Hz,1H),5.14-5.25(m,1H),3.05(s,3H),1.68-1.77(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
实施例7-2:3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1:6-(3-溴-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将6-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体9,100mg,0.247mmol)按照一般方法5-1进行硼化。向粗品硼酸溶液中加入水(800uL)和CuBr2(165mg,0.740mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM和水之间进行分配。将水相用EtOAc萃取(5次)、用DCM萃取(2次)，然后将合并的有机萃取液浓缩。经硅胶色谱(一般方法4-1)得到浅黄色固体状6-(3-溴-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(73mg)。MS(M+1)＝484.3。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.27(t,J＝12.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.02(s,3H),1.66-1.75(m,2H),1.52-1.63(m,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
步骤2.3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚
将6-(3-溴-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(73mg)按照一般方法2-2的描述进行甲氧基脱保护。将粗品物质进行硅胶色谱(一般方法4-1)得到亮黄色固体状3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(36mg)。LC/MS Rt＝0.53分钟。MS(M+1)＝472.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J＝10.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝10.1Hz,1H),5.13-5.27(m,1H),3.04(s,3H),1.69-1.78(m,2H),1.55-1.67(m,2H),1.41(s,6H),1.26(s,6H)。
实施例7-3:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-腈的合成
向含有3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(实施例7-2,52mg,0.11mmol)、Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)和氰化锌(26mg,0.22mmol)的小瓶中加入DMF(1mL)。将混合物密封并在Initiator微波反应器中于120℃加热1小时。加入碘化亚铜(4mg,0.02mmol)并将反应混合物在微波照射下于120℃加热1小时。将粗品反应混合物冷却至室温，用过滤并通过反相制备型HPLC纯化(15至45％乙腈的水溶液，含5mM氢氧化铵改性剂)。将含有产物的级分真空浓缩得到棕色固体状7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-腈(5mg)。LC/MS Rt＝0.51分钟。MS(M+1)＝417.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.20-8.36(m,2H),7.38-7.46(m,2H),5.10(br s,1H),2.99(s,3H),1.44-1.74(m,4H),1.32(s,6H),1.17(s,6H)。
实施例7-4:6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1.(7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-基)硼酸
标题化合物按照硼化的一般方法5-1从6-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体9)合成，按照一般方法3-1纯化得到(7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-基)硼酸。MS(M+1)＝450.5。
步骤2.6-(7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-基)硼酸(0.24g,0.53mmol)、4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.26g,1.6mmol)和Na2CO3(0.20g,1.9mmol)加入到微波小瓶中。然后加入Pd(PPh3)4(0.05g,0.04mmol)，然后再加入1,4-二氧六环(2.2mL)和水(0.6mL)。将反应混合物密封并在Initiator微波反应器中于130℃加热1小时。向反应液中加入NaHCO3溶液并将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(1-10％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到黄色固体状6-(7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(25mg)。MS(M+1)＝486.6。
步骤3.6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚
按照一般方法2-1，将6-(7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.05g,0.10mmol)甲氧基脱保护得到棕色固体状6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚(5mg)。LC/MS Rt＝0.44分钟。MS(M+1)＝472.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(br s,1H),9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,2H),8.34(d,J＝10.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.43(d,J＝10.0Hz,1H),7.35(s,1H),5.02(br s,1H),3.74(s,3H),2.99(s,3H),1.55(dd,J＝12.0,3.5Hz,2H),1.45(t,J＝12.0Hz,2H),1.27(s,6H),1.10(s,6H)。
实施例7-5:3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚盐酸盐的合成
步骤1.6-(3-(1H-咪唑-1-基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-基)硼酸(实施例7-4,步骤1,0.06g,0.14mmol)、咪唑(0.06g,0.8mmol)和硝酸铜(II)2.5水合物(0.04g,0.2mmol)加入到四甲基乙二胺(0.03mL,0.20mmol)的甲醇(2mL)溶液中。将反应混合物于40℃加热过夜。向反应液中加入28％氢氧化铵溶液并将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(1-10％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺。MS(M+1)＝472.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(d,J＝2.6Hz,1H),8.60(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.89(d,J＝9.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),5.31(br s,1H),4.08(s,3H),3.05(s,3H),1.75(dd,J＝12.3,2.9Hz,2H),1.56-1.70(m,2H),1.42(s,6H),1.27(s,6H)。
步骤2.3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚盐酸盐
和7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-酚
按照一般方法2-1，将6-(7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.04g,0.07mmol)进行甲氧基脱保护得到7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-酚(25mg,MS(M+1)＝422.5)和6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚的混合物，将其通过制备型反相HPLC分离。将6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚悬浮在乙腈/H2O(3/1mL)中。加入1M HCl水溶液(3当量)并将溶剂真空浓缩得到黄色固体状6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚盐酸盐(9.1mg)。LC/MS Rt＝0.42分钟。MS(M+1)＝458.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.19(d,J＝2.5Hz,1H),9.10-9.19(m,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),8.33(d,J＝10.0Hz,1H),8.17-8.26(m,1H),7.96(s,1H),7.52-7.65(m,2H),5.08-5.24(m,1H),3.04(s,3H),2.04(t,J＝12.5Hz,2H),1.80(d,J＝12.5Hz,2H),1.55(s,6H),1.49(s,6H)。
实施例7-6:6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二酚甲酸盐的合成
将1M BBr3的DCM溶液(1.2mL,1.2mmol)加入到7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-酚(实施例7-5,步骤2,50mg,0.12mmol)的DCM(0.6mL)溶液中并将反应液在室温下搅拌3小时。向反应液中加入MeOH并将溶剂减压浓缩。将粗品物质通过制备型反相HPLC纯化(5至20％乙腈的水溶液,0.1％甲酸改性剂)。将溶剂真空浓缩得到6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二酚的甲酸盐(3mg)。LC/MS Rt＝0.42分钟。MS(M+1)＝408.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(brs,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J＝10.0Hz,1H),8.29(s,2H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.29(s,1H),4.91-5.18(m,1H),2.99(s,3H),1.62(d,J＝7.5Hz,4H),1.35(s,6H),1.20(s,6H)。
实施例8-1:3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1:6-溴-3-乙基-7-甲氧基喹啉
按照Mierde,V.和Verpoort等人,Tetrahedron Lett.,2009,50,201所述的一般方法，将(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇(Ramurthy,S.等人,WO 2008079988；0.886g,3.82mmol)和丁醛(0.344ml,3.82mmol)的溶液于80℃下在1,4-二氧六环(9mL)中加热2小时。加入二苯甲酮(0.765g,4.20mmol)和叔丁醇钾(0.514g,4.58mmol)并将混合物于120℃加热0.5小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用1M HCl萃取(3次)。通过加入2M NaOH将酸性萃取液碱化至pH 12并用EtOAc(3次)和乙醚(2次)萃取。将有机萃取液浓缩得到黄色残余物，将其进行硅胶色谱(2-30％EtOAc的DCM溶液)得到黄色固体状6-溴-3-乙基-7-甲氧基喹啉(433mg)。MS(M+1)＝267.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.40(s,1H),4.03(s,3H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2:(3-乙基-7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸
按照与实施例5-1,步骤2所述类似的方式，从6-溴-3-乙基-7-甲氧基喹啉(150mg,0.564mmol)制得(3-乙基-7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸(0.564mmol,根据LC/MS分析估计为定量转化。MS(M+1)＝232.1)。将该物质直接用于随后的Suzuki偶联。
步骤3:6-(3-乙基-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,115mg,0.407mmol)和(3-乙基-7-甲氧基喹啉-6-基)硼酸粗品(132mg,0.564mmol)利用一般方法1-2进行Suzuki偶联。将反应液在DCM和水之间进行分配，用DCM萃取(3次)，用硫酸镁干燥并浓缩得到浅黄色固体。将粗品物质进行硅胶色谱(一般方法4-1)得到6-(3-乙基-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(100mg)。MS(M+1)＝434.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.26(t,J＝12.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.01(s,3H),2.81-2.92(m,2H),1.66-1.75(m,2H),1.51-1.62(m,2H),1.32-1.42(m,9H),1.23(s,6H)。
步骤4.3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚
将6-(3-乙基-7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(100mg,0.231mmol)按照一般方法2-2的描述进行甲氧基脱保护。将粗品物质进行硅胶色谱(一般方法4-1)得到黄色固体状3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(81mg)。LC/MS Rt＝0.44分钟。MS(M+1)＝420.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J＝9.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),5.10-5.23(m,1H),3.04(s,3H),2.84(q,J＝7.6Hz,2H),1.67-1.75(m,2H),1.54-1.65(m,2H),1.40(s,6H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H),1.24(s,6H)。
实施例8-2:3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
采用实施例8-1的步骤1-4中所述的方法，从3-甲基丁醛和(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇制得浅黄色固体状3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚。LC/MS Rt＝0.47分钟。MS(M+1)＝434.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J＝10.1Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝10.1Hz,1H),5.15(t,J＝12.4Hz,1H),3.13(m,1H),3.04(s,3H),1.67-1.75(m,2H),1.53-1.64(m,2H),1.36-1.42(m,12H),1.23(s,6H)。
实施例9-1:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1:6-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物
向6-溴-7-甲氧基喹啉(制备例6的步骤1,2g,8.40mmol)的DCM(42mL)溶液中加入甲基三氧化铼(VII)(0.209g,0.840mmol)。将溶液搅拌5分钟，然后加入过氧化氢(30wt％的水溶液,1.03mL,10.1mmol)。将溶液搅拌过夜，在此期间形成浓稠的沉淀。将混合物用庚烷稀释，过滤分离出固体，用庚烷洗涤。将固体真空干燥得到6-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(1.76g)。MS(M+1)＝255.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(dd,J＝6.1,1.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.34(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),4.01(s,3H)。
步骤2:6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
将三氟乙酸酐(1.4mL,9.9mmol)滴加到6-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(0.26g,1.03mmol)的DMF(7mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)并通过过滤收集形成的固体。将固体在热的乙腈中研磨并过滤得到6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.17g)。MS(M+1)＝256.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝6.1Hz,1H),8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H),4.05(s,3H)。
步骤3:(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)硼酸和7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-2(1H)-酮
将双(频哪醇合)二硼(0.33g,1.31mmol)、KOAc(0.19g,2.0mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.03g,0.03mmol)和6-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.17g,0.65mmol)的DMSO(3.3mL)溶液加热至80℃加热3小时。补加双(频哪醇合)二硼(0.17g,0.66mmol)和KOAc(0.19g,2.0mmol)并将混合物于80℃加热过夜。将混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀得到7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-2(1H)-酮。将滤液用水稀释并将水相用3:1氯仿/丙-2-醇萃取(2次)。向合并的有机相中加入之前收集的7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-2(1H)-酮并将溶剂真空浓缩得到7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-2(1H)-酮(MS(M+1)＝302.2)和(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)硼酸(MS(M+1)＝220.1)的混合物(0.18g)。
步骤4:7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
将(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)硼酸和7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-2(1H)-酮的混合物(0.18g)、(中间体1,0.17g,0.60mmol)、Na2CO3(0.19g,1.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.07g,0.06mmol)在6:1 1,4-二氧六环/水(3mL)中在Initiator微波反应器中于130℃加热1小时。加入二氯甲烷和1MHCl。将水相用DCM洗涤(2次)，然后用饱和K2CO3溶液碱化至pH 9。将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(2-10％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮(16mg)。MS(M+1)＝422.3。
步骤5:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
按照一般方法2-1，将7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮(16mg,0.038mmol)进行甲氧基脱保护得到7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮(3.6mg)。LC/MS Rt＝0.44分钟。MS(M+1)＝408.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝10.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.36(d,J＝10.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),5.09-5.23(m,1H),3.04(s,3H),1.76(dd,J＝12.5,3.5Hz,2H),1.65(t,J＝12.5Hz,2H),1.44(s,6H),1.29(s,6H)。
实施例9-2:7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的合成
步骤1.6-氯-7-甲氧基喹啉
标题化合物按照与制备例6的步骤1类似的方式从4-氯-3-甲氧基苯胺合成。MS(M+1)＝194.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.49(s,1H),7.45(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),4.07(s,3H)。
步骤2.6-氯-7-甲氧基喹啉1-氧化物
将甲基三氧化铼(0.03g,0.12mmol)加入到6-氯-7-甲氧基喹啉(1.69g,8.73mmol)的DCM(40mL)溶液中。然后在5℃下加入过氧化氢(50wt％的水溶液,1.0mL,17mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。补加甲基三氧化铼(0.03g,0.12mmol)，然后加入过氧化氢(50wt％的水溶液,1.0mL,17mmol)并将反应液搅拌4小时。通过过滤收集沉淀得到米黄色固体状6-氯-7-甲氧基喹啉1-氧化物(1.8g)。MS(M+1)＝210.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝6.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),4.05(s,3H)。
步骤3.6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
将三氟乙酸酐(6.0mL,42mmol)在5℃下滴加到6-氯-7-甲氧基喹啉1-氧化物(1.18g,5.63mmol)的DMF(8.0mL)溶液中。将反应混合物在Initiator微波反应器中于100℃加热30分钟。向反应液中加入水(20mL)并通过过滤收集形成的固体。将固体在热的乙腈中研磨并过滤得到6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.39g)。MS(M+1)＝210.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(br s,1H),7.79(d,J＝9.5Hz,1H),7.79(s,1H),6.95(s,1H),6.37(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),3.89(s,3H)。
步骤4.6-氯-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
将二(三甲基硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液,2.7mL,1.4mmol)加入到6-氯-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(0.20g,0.95mmol)的甲苯(5mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入碘甲烷(0.07mL,1mmol)并将混合物于50℃搅拌2小时。补加二(三甲基硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液,2.7mL,1.4mmol)并将混合物在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入碘甲烷(0.08mL,1mmol)并将混合物于50℃搅拌过夜。向反应液中加入水并将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机相减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(50-100％3:1 EtOAc/EtOH的庚烷溶液梯度洗脱)得到6-氯-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(0.14g)。MS(M+1)＝224.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.11(s,1H),6.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.08(s,3H),3.78(s,3H)。
步骤5.7-甲氧基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
将6-氯-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(0.14g,0.62mmol)、四羟基二硼(0.22g,2.5mmol)、第二代XPhos催化剂前体(0.01g,0.02mmol)、XPhos(0.02g,0.04mmol)和乙酸钾(0.24g,2.47mmol)在乙醇(6.5mL)中于80℃搅拌30分钟。在室温下向反应液中加入K2CO3水溶液(1.8M,1.1mL,2.0mmol)，然后加入中间体1(0.23g,0.80mmol)。将混合物于80℃搅拌2小时，然后向反应液中加入4％Na2CO3溶液并将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用2MHCl萃取(3次)。将合并的酸性水相用6M NaOH碱化至pH 11然后用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(2-15％7N氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到不可分离的7-甲氧基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮和中间体1的混合物(0.26g)。MS(M+1)＝436.5。
步骤6.7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
将1M BBr3的DCM溶液(0.2mL,3mmol)于5℃下加入到7-甲氧基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮和中间体1的混合物(0.03g)的DCM(0.6mL)溶液中并将反应液于5℃搅拌2小时。将溶剂减压浓缩。将粗品物质通过制备型反相HPLC纯化(5至20％乙腈的水溶液,7.5％甲酸改性剂)。按照一般方法3-1将含有产物的级分游离碱化。将得到的固体悬浮在乙腈/H2O(3/1mL)中。加入1M HCl水溶液(3当量)并将溶剂真空浓缩得到黄色固体状7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(5mg)。
LC/MS Rt＝0.48分钟。MS(M+1)＝422.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95-9.08(m,1H),8.21-8.41(m,2H),7.99-8.16(m,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.49-7.74(m,1H),6.99(s,1H),6.45(d,J＝9.5Hz,1H),5.00-5.20(m,1H),3.57(s,3H),3.01(s,3H),1.99(t,J＝13.0Hz,2H),1.80(d,J＝13.0Hz,2H),1.53(s,6H),1.46(s,6H)。
实施例10-1:4-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
向中间体11(150mg,0.32mmol)在甲醇(1.5mL)中的混合物中加入NaOMe(25wt％的甲醇溶液,0.36mL,1.6mmol)。将混合物在微波照射下于120℃加热1小时。补加NaOMe(25wt％的甲醇溶液,0.2mL)并将混合物于130℃加热2小时。将混合物用NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅棕色固体。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-10％2M NH3的甲醇溶液/DCM)，然后通过制备型反相HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(82mg)。LC/MS Rt＝0.41分钟。MS(M+1)＝436.3。1H NMR(甲醇-d4)δ8.39(s,1H),8.11(d,J＝10.1Hz,1H),7.27(d,J＝10.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.66(s,1H),5.09(t,J＝12.1Hz,1H),4.06(s,3H),3.00(s,3H),2.59(s,3H),1.64-1.74(m,2H),1.51-1.62(m,2H),1.39(s,6H),1.23(s,6H)。
实施例10-2:2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-酚的合成
向中间体11(22mg,0.046mmol)在NMP(0.8mL)中的混合物中加入吡咯烷(26.3mg,0.370mmol)。将混合物在微波照射下于130℃加热2小时。将混合物冷却至室温，通过加入1MHCl的乙醚溶液进行酸化并进行SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBond Propylsulfonic短柱)。将粗产物进一步通过制备型反相HPLC纯化得到浅黄色固体状2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-酚(7.5mg)。LC/MS Rt＝0.44分钟。MS(M+1)＝475.2。1H NMR(甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.14(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.23(s,1H),5.20(t,J＝12.4Hz,1H),3.91(br s,4H),2.99(s,3H),2.48(s,3H),2.03-2.17(m,4H),1.71(d,J＝3.5Hz,2H),1.51-1.64(m,2H),1.39(s,6H),1.24(s,6H)。
以下实施例的化合物按照实施例10-1或实施例10-2的制备方法从中间体11和适宜的醇钠或胺制备。
实施例11-1:2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1:6-(7-甲氧基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将得自制备例11的步骤5的6-(4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(35mg,0.077mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-甲基-吡唑(48.1mg,0.231mmol)、XPhos催化剂前体(CAS No.1028206-56-5,5.70mg,7.71umol)和碳酸铯(100mg,0.308mmol)在1,4-二氧六环(1mL)和水(0.25mL)中的混合物抽真空，用氮气填充(4次)并在微波照射下于120℃加热1小时。将反应混合物浓缩并通过加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液酸化至pH 3。经SCX纯化(一般方法3-1,1gSiliaBond Propylsulfonic短柱)得到6-(7-甲氧基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(MS(M+1)＝500.2)和7-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮的～2:1的混合物形式的粗产物(23mg)。
步骤2:2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-7-酚
将6-(7-甲氧基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺和7-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮的混合物(21mg)按照一般方法2-1的描述用吡啶HCl进行甲氧基脱保护。经制备型反相HPLC纯化得到黄色固体状2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-7-酚(4.6mg)。LC/MS Rt＝0.42分钟。MS(M+1)＝486.3。1H NMR(甲醇-d4)δ8.43(s,1H),8.14(s,1H),8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(s,1H),5.14(t,J＝12.1Hz,1H),4.04(s,3H),2.99(s,3H),2.64(s,3H),1.66-1.79(m,2H),1.53-1.66(m,2H),1.41(s,6H),1.26(s,6H)。
实施例12-1:4-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚甲酸盐的合成
向4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(中间体13,0.05g,0.12mmol)的甲醇(0.2mL)溶液中加入NaOMe(25wt％的甲醇溶液,0.3mL,10mmol)。将混合物在微波照射下于165℃加热1小时。将反应混合物用DMSO(5mL)稀释，用甲酸(0.5mL)酸化并通过制备型反相HPLC纯化(5至20％乙腈的水溶液,7.5％甲酸作为改性剂)得到黄色固体状4-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚甲酸盐(6mg)。LC/MS Rt＝0.42分钟。MS(M+1)＝422.5。1H NMR(甲醇-d4)δ8.57(d,J＝5.5Hz,1H),8.40(br s,2H),8.35(s,1H),8.33(d,J＝10.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.42(d,J＝10.0Hz,1H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),5.48(m,1H),4.12(s,3H),3.08(s,3H),2.05-1.94(m,4H),1.68(s,6H),1.53(s,6H)。
实施例13-1:7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚盐酸盐的合成
步骤1:4-溴-5-乙氧基苯-1,2-二胺
将乙酸(2mL)在4℃下滴加到4-溴-5-乙氧基-2-硝基苯胺(5.00g,19.2mmol)和锌(6.47g,99.0mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中(小心！反应放热)。放热后，在4℃下补加AcOH(2mL)并将反应液在室温下搅拌三天。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩得到4-溴-5-乙氧基苯-1,2-二胺(8.41g)。MS(M+1)＝231.2。
步骤2:6-溴-7-乙氧基喹喔啉
将乙二醛(8.8M的水溶液,1.7mL,15.0mmol)加入到4-溴-5-乙氧基苯-1,2-二胺(1.16g,5.00mmol)的THF(50mL)溶液中并将反应混合物搅拌3小时。向反应液中加入硅胶(6g)并将溶剂真空浓缩。将得到的物质通过硅胶色谱纯化(10-50％3:1 EtOAc/EtOH的庚烷溶液梯度洗脱)得到6-溴-7-乙氧基喹喔啉(0.94g)。MS(M+1)＝255.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.57(s,1H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3:6-(7-乙氧基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
按照Bernhardt,S.；Manolikakes,G.；Kunz,T.；Knochel,P.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,9205–9209所述的一般方法，将Zn(OPiv)2·2 LiCl(1.64g,4.64mmol)置于装有磁力搅拌棒和密封垫的舒伦克瓶中并用加热枪在真空下干燥5分钟。将锌盐溶于干燥的THF(10mL)。加入6-溴-7-乙氧基喹喔啉(0.94g,3.71mmol)并将混合物在室温下搅拌5分钟。加入镁屑(0.23g,9.28mmol)。将反应混合物于50℃搅拌4小时。将溶液通过套管转移至另一个反应瓶内。加入中间体1(0.88g,3.09mmol)和[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)二氯化钯(II)(0.21g,0.31mmol)并将反应混合物于50℃加热5天。将反应混合物冷却至室温并真空除去挥发性物质。向粗品物质中加入2M HCl水溶液并将水相用DCM洗涤并用6M NaOH水溶液碱化至pH 11。通过过滤收集沉淀并将滤液用9:1 DCM/MeOH萃取(3次)。将有机萃取液与收集的沉淀混合并真空除去挥发性物质。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(2-15％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)，然后通过反相制备型HPLC(25-50％乙腈的水溶液,5mMNH4OH作为改性剂)进行第二次纯化。得到棕色固体状6-(7-乙氧基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.05g)。MS(M+1)＝421.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.20(d,J＝9.5Hz,1H),5.24-5.49(m,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),3.05(s,3H),1.76(dd,J＝12.5,3.5Hz,2H),1.64(t,J＝12.5Hz,2H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H),1.43(s,6H),1.28(s,6H)。
步骤4:7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚盐酸盐
将BBr3的DCM溶液(1M,1.0mL,1mmol)迅速加入到6-(7-乙氧基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.04mg,0.10mmol)的DCM(1mL)溶液中。将反应混合物于40℃搅拌4天。于0℃下向反应液中加入MeOH并将溶剂减压浓缩。将粗品物质用2:1 DMSO/7N氨的甲醇溶液(6mL)溶解并通过反相制备型HPLC纯化(15-40％乙腈的水溶液,5mM氢氧化铵作为改性剂)。将含有产物的级分真空浓缩并将得到的固体溶于4:1乙腈/H2O(5mL)。加入1M HCl水溶液(3当量)并将溶剂真空浓缩得到棕色固体状7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚盐酸盐(26mg)。LC/MS Rt＝0.48分钟。MS(M+1)＝393.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝10.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.58(s,1H),4.97(br s,1H),3.25(s,3H),1.95-2.29(m,4H),1.67(s,6H),1.59(s,6H)。
制备例14
中间体14:7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-酚的合成
在一个10mL的微波小瓶中，将7-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(240mg,0.881mmol)溶于乙酸(5041μl,88mmol)。将混合物微波加热至150℃加热180分钟。然后向反应瓶中加入水。收集形成的沉淀，用水洗涤，然后真空干燥得到7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-酚，中间体14(171mg,0.660mmol,74.9％收率)。MS(M+1)＝256.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(d,J＝3.26Hz,1H),8.26(s,1H),7.30(s,1H),7.20(dd,J＝5.77,7.03Hz,1H),6.52(d,J＝7.03Hz,1H),3.96(s,3H)。
制备例15
中间体15:2-羟基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛的合成
步骤1:5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
在一个250mL的烧瓶中，将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5g,32.9mmol)溶于乙酸(65.7mL)并冷却至0℃，然后缓慢加入Br2(1.862ml,36.1mmol)的10mL乙酸溶液。加料结束后，将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。向反应烧瓶中加入100mL水，将形成的白色沉淀过滤并用水洗涤。真空干燥得到标题化合物(6.8g,29.4mmol,90％收率)。MS(M+1)＝233.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.45(s,1H),9.70(s,1H),7.69(s,1H),6.49(s,1H),3.96(s,3H)。
步骤2:2-羟基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛
标题化合物(4.9g,17.6mmol,82％收率)按照硼酸酯形成的一般方法7-1从5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.0g,21.64mmol)制备并通过硅胶色谱纯化(0-5％MeOH/DCM)。MS(M+1)＝279.3。
制备例16
中间体16:2-甲酰基-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1:2-羟基-4-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛
标题化合物(3.5g,8.78mmol,53％)按照Suzuki反应的一般方法9-1从中间体1(4.7g,16.62mmol)和中间体15(7.86g,28.3mmol)制备。MS(M+1)＝399.2。
步骤2:2-甲酰基-5-甲氧基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基三氟甲磺酸酯
在一个100mL的烧瓶中，将2-羟基-4-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲醛(2.07g,5.19mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(3.71g,10.39mmol)在氮气氛下溶于DCM(26.0mL)。加入TEA(2.90ml,20.78mmol)，将多相的混合物在室温下搅拌数小时直至观察到完全溶解。将反应液搅拌过夜，然后溶于最少量的DCM并通过硅胶色谱纯化(1-20％MeOH/DCM,在5％MeOH时洗脱，柱子预先用TEA处理)。将收集的级分浓缩并置于高真空下数天得到标题化合物,(2.3g,4.03mmol,78％收率)。MS(M+1)＝399.2。
制备例17
中间体17:2-甲酰基-5-甲氧基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基三氟甲磺酸酯的合成
步骤1:2-羟基-4-甲氧基-5-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯甲醛
标题化合物(3.5g,8.78mmol,53％)按照Suzuki反应的一般方法9-1从中间体15(2.63g,9.45mmol)和中间体3(1.5g,5.56mmol)制备。MS(M+1)＝386.5。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.82(s,1H),8.20(s,1H),7.85(d,J＝9.35Hz,1H),6.92(d,J＝9.09Hz,1H),6.56(s,1H),5.76-5.90(m,1H),3.93(s,3H),2.24(dd,J＝4.04,12.38Hz,2H),1.35(m,8H),1.14-1.27(s,6H)。
步骤2.2-甲酰基-5-甲氧基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基三氟甲磺酸酯
将2-羟基-4-甲氧基-5-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯甲醛(500mg,1.297mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(927mg,2.59mmol)在氮气氛下溶于DCM(6486μl)。加入三乙胺(723μl,5.19mmol)，将多相的混合物在室温下搅拌数小时直至观察到完全溶解。搅拌过夜后，将反应液溶于最少量的二氯甲烷并通过硅胶色谱纯化(1-20％MeOH/DCM,在5％MeOH时洗脱，柱子预先用TEA处理)得到标题化合物(650mg,1.256mmol,97％收率)。MS(M+1)＝518.1。
一般方法8-1:
MP-碳酸盐游离碱化的代表性方法
将通过制备型反相HPLC纯化获得的产物的三氟乙酸盐溶于甲醇并上样到预先用MeOH处理过的PL-HCO3 短柱(Agilent Technologies)上。然后将短柱用过量的MeOH冲洗得到游离碱形式的产物。MP-碳酸盐是一种树脂结合型碱，也可以从Biotage获得(10克的系列号为800267)。MP-碳酸盐的化学名称为大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基铵。
Suzuki反应的一般方法9-1
使用Pd2(dba)3和SPhos的Suzuki偶联的代表性方法
将氯哒嗪中间体、例如中间体1(1.0当量)、硼酸试剂(1.5-2当量)、SPhos(0.2当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)和K3PO4(3当量)在4:1二氧六环/水(0.2M)中的混合物在油浴中于100℃加热18小时。将混合物真空浓缩并将粗品残余物通过硅胶色谱纯化(1-30％MeOH/DCM,柱子预先用TEA处理)。
Sonogashira反应的一般方法10-1
Sonogashira反应的代表性方法
将中间体16或中间体17(1当量)溶于干燥的乙腈(5A MS)和TEA(0.1M,比例:3:1)。加入乙炔(4当量)、CuI(0.6当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.3当量)。将容器用氮气净化并在室温下搅拌6小时。将混合物真空浓缩。将粗品残余物溶于二氯甲烷并通过硅胶色谱纯化(1-20％MeOH/DCM,在10％MeOH时洗脱，柱子预先用TEA处理)，并且不经进一步纯化直接用于下一步骤。
异喹啉形成的一般方法11-1
醛环化的代表性方法
在微波小瓶中，将Sonogashira反应的产物(1当量)和NH3(2M的甲醇溶液)(2-5mL)合并并在150℃下微波加热30分钟。将粗产物浓缩，用最少量的MeOH稀释并通过制备型HPLC纯化(0.1％TFA/MeCN/H2O)或不经进一步纯化直接使用。
实施例14-1:6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚的合成
采用实施例8-1、步骤1-4所述的方法，从2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛和(2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯基)甲醇制得浅黄色固体状6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚。LC/MSRt＝0.48分钟。MS(M+1)＝476.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),5.15-5.29(m,1H),4.12(d,J＝11.1Hz,2H),3.57-3.73(m,2H),3.07(m,4H),1.87-2.00(m,4H),1.72-1.81(m,2H),1.60-1.71(m,2H),1.45(s,6H),1.29(s,6H)。
实施例15-1:3-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚的合成
采用实施例7-1、步骤1-2所述的方法，从6-(6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(实施例6-1、步骤3,50mg,0.123mmol)制得浅黄色固体状3-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(6mg)。LC/MSRt＝0.57分钟。MS(M+1)＝426.2。
实施例15-2:3-溴-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚的合成
采用实施例7-2、步骤1-2所述的方法，从6-(6-甲氧基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(实施例6-1、步骤3,200mg,0.493mmol)制得浅黄色固体状3-溴-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(48mg)。LC/MS Rt＝0.60分钟。MS(M+1)＝472.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.34(d,J＝9.9Hz,1H),7.40(d,J＝9.9Hz,1H),7.30(s,1H),5.37-5.17(m,1H),3.08(s,3H),1.75(dd,J＝36.1,12.5Hz,4H),1.47(s,6H),1.32(s,6H)。
实施例15-3:3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚的合成
步骤1.7-溴-6-甲氧基-3-甲基喹啉
按照Matsugi,M等人,Tetrahedron Lett.,2000,41,8523所述的一般方法，向加热至100℃的3-溴-4-甲氧基苯胺(1.00g,4.95mmol)在6M HCl(25mL)和甲苯(6mL)中的溶液中滴加异丁烯醛(0.408mL,4.95mmol)。继续加热两小时。将反应液冷却至室温并进行相分离。通过加入2M NaOH将水相碱化至pH 12，用DCM萃取(5次)，然后用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩得到绿色残余物。经硅胶色谱(3-40％EtOAc的DCM溶液梯度洗脱)得到移动性较强的米白色固体状标题化合物7-溴-6-甲氧基-3-甲基喹啉(373mg),TLC(9:1 DCM/EtOAc)Rf 0.6,MS(M+1)＝254.2,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.32(s,1H),4.01(s,3H),2.50(s,3H)，和移动性较弱的棕色固体状异构体5-溴-6-甲氧基-3-甲基喹啉(245mg),TLC(9:1 DCM/EtOAc)Rf 0.6,MS(M+1)＝254.2,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.35-8.43(m,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝9.1Hz,1H),4.06(s,3H),2.59(s,3H)。
步骤2.(6-甲氧基-3-甲基喹啉-7-基)硼酸
采用实施例6-2、步骤2所述的方法，从7-溴-6-甲氧基-3-甲基喹啉(373mg)开始，在将粗产物通过硅胶色谱纯化(12g硅胶,在30柱体积内从2-30％MeOH的DCM溶液)后得到米白色固体状(6-甲氧基-3-甲基喹啉-7-基)硼酸(176mg)。MS(M+1)＝218.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.21(s,1H),3.95(s,3H),2.52(s,3H)。
步骤3.6-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
采用实施例6-2、步骤3所述的方法，从(6-甲氧基-3-甲基喹啉-7-基)硼酸(172mg,0.79mmol)制得浅黄色固体状6-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(144mg)。MS(M+1)＝420.6。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.23(t,J＝12.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.01(s,3H),2.54(s,3H),1.66-1.74(m,2H),1.51-1.62(m,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
步骤4.3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚
将6-(6-甲氧基-3-甲基喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(144mg,0.34mmol)按照一般方法2-2的描述进行甲氧基脱保护。将粗品物质进行硅胶色谱(一般方法4-1)得到黄色固体状3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(107mg)。LC/MS Rt＝0.49min。MS(M+1)＝406.6。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(d,J＝10.1Hz,1H),7.95(br.s.,1H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.24(s,1H),5.08-5.24(m,1H),3.04(s,3H),2.51(s,3H),1.68-1.77(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.40(s,6H),1.24(s,6H)。
实施例16-1:5-溴-3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚
向3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(实施例15-3,36mg,0.089mmol)的DCM(1mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(19mg,0.11mmol)。搅拌1小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和亚硫酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗品物质按照一般方法4-1通过硅胶色谱纯化得到黄色固体状5-溴-3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚(20mg)。LC/MS Rt＝0.58分钟。MS(M+1)＝486.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.34(d,J＝10.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.40(d,J＝10.1Hz,1H),5.22(m,1H),3.07(s,3H),2.59(s,3H),1.73-1.82(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.46(s,6H),1.30(s,6H)。
实施例17-1:6-羟基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮的合成
步骤1:6-甲氧基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮
将6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(制备例13,步骤3)(0.07g,0.17mmol)、碘甲烷(0.05g,0.32mmol)和KH(50％重量,在石蜡油中,0.02g,0.03mmol)在干燥的THF(2.0mL)和DMF(0.6mL)中、在室温及氮气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液。将水相用9:1 DCM/MeOH萃取(3次)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(2-15％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到棕色固体状6-甲氧基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(90mg)。MS(M+1)＝436.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.10(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.98(d,J＝9.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.18(d,J＝9.7Hz,1H),6.33(d,J＝7.4Hz,1H),5.47-5.30(m,1H),4.01(s,3H),4.01(s,3H),3.03(s,3H),1.79(d,J＝13.1Hz,2H),1.70(t,J＝12.9Hz,2H),1.47(s,6H),1.32(s,6H)。
步骤2:6-羟基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮
将BBr3溶液(1.0M的DCM溶液,1.0mL,1.0mmol)加入到6-甲氧基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮(0.09g,0.20mmol)的DCM(2.0mL)溶液中并将反应液回流搅拌5小时。然后将反应混合物滴加到MeOH(10mL)中并将溶剂减压浓缩。将粗品物质通过制备型反相HPLC纯化(15至40％乙腈的水溶液，含5mM氢氧化铵改性剂)并将含有产物的级分真空浓缩。将得到的固体悬浮在乙腈/水(3/1mL)中然后加入1M HCl水溶液(3当量)。将溶剂真空浓缩得到黄色固体状6-羟基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮盐酸盐(28mg)。LC/MS Rt＝0.43分钟。MS(M+1)＝422.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝7.0Hz,1H),8.58(d,J＝10.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.06(d,J＝10.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.13(d,J＝6.7Hz,1H),5.02(br.s,1H),4.43(s,3H),3.26(s,3H),2.27-2.02(m,4H),1.68(s,6H),1.59(s,6H)。
实施例18-1:2,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚的合成
步骤1:6-溴-7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉
将联乙酰(0.51mL,5.85mmol)加入到4-溴-5-乙氧基苯-1,2-二胺(实施例13-1,步骤1)(1.04g,4.50mmol)和氯化铵(0.24g,4.50mmol)的甲醇(45mL)溶液中并将反应液回流搅拌3小时。加入硅胶(6g)并真空除去溶剂。经硅胶色谱(5-40％3:1 EtOAc/EtOH的庚烷溶液梯度洗脱)得到橙色固体状6-溴-7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉(1.04g)。MS＝281.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),7.34(s,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.70(s,3H),1.55(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2:(7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉-6-基)硼酸
将双(频哪醇合)二硼(0.50g,2.0mmol)、KOAc(0.29g,3.0mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.06g,0.07mmol)加入到6-溴-7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉(0.28g,0.99mmol)的二恶烷(5mL)溶液中。将混合物在氮气氛下于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用过滤(预填充的过滤漏斗)，用EtOAc洗涤并真空浓缩得到黑色固体状(7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉-6-基)硼酸。MS(M+1)＝247.1。
步骤3:6-(7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将(7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉-6-基)硼酸(0.49g,1.98mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.85g,3.00mmol)和Na2CO3(0.81g,3.9mmol)加入到微波小瓶中。然后依次加入Pd(PPh3)4(0.23g,0.20mmol)、1,4-二氧六环(8.5mL)和水(1.4mL)。将反应混合物密封并在Initiator微波反应器中于130℃加热1小时。向反应液中加入NaHCO3并将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(1-15％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)，然后通过反相制备型HPLC进行第二次纯化(5-20％乙腈的水溶液,7.5％甲酸改性剂)。将含有产物的级分通过用SiliaBond Propylsulphonic捕获和释放游离碱化(4eq,用乙腈作为洗脱剂并用2N氨的甲醇溶液释放)。将溶剂真空浓缩得到黄色固体状6-(7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.35g)。MS(M+1)＝449.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.20(d,J＝9.7Hz,1H),5.31(t,J＝12.6Hz,1H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),3.06(s,3H),2.77(s,3H),2.75(s,3H),1.77(dd,J＝12.6,3.5Hz,2H),1.64(t,J＝12.4Hz,2H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,6H),1.29(s,6H)。
步骤4:2,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚
将BBr3溶液(1.0M的DCM溶液,7.7mL,7.7mmol)加入到6-(7-乙氧基-2,3-二甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.35g,0.77mmol)的DCM(7mL)溶液中。将反应混合物于40℃搅拌过夜。将反应混合物在0℃下加入到MeOH(50mL)中并将溶剂减压浓缩。将粗品物质通过硅胶色谱纯化(1-15％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)。将含有产物的级分真空浓缩并将得到的固体溶于4:1乙腈/水(15mL)。加入1M HCl水溶液(3当量)并将溶剂真空浓缩得到黄色固体状2,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚盐酸盐(0.26g)。LC/MS Rt＝0.53分钟。MS(M+1)＝421.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.11(br.s,1H),7.56(s,1H),4.92(被残留的水峰部分遮盖,1H),3.25(s,3H),2.86(s,3H),2.81(s,3H),2.36-1.95(m,4H),1.66(s,6H),1.58(s,6H)。
实施例18-2和18-3:2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚和3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚的合成
步骤1:6-溴-7-乙氧基-2-甲基喹喔啉和7-溴-6-乙氧基-2-甲基喹喔啉
将丙酮醛(8.26g,45.8mmol)滴加到4-溴-5-乙氧基苯-1,2-二胺(实施例13-1、步骤1)(8.41g,36.4mmol)的THF(360mL)溶液中并将反应液搅拌过夜。真空除去溶剂并将粗品物质通过硅胶色谱纯化(25-50％3:1 EtOAc/EtOH的庚烷溶液梯度洗脱)得到6-溴-7-乙氧基-2-甲基喹喔啉和7-溴-6-乙氧基-2-甲基喹喔啉的混合物(2.04g)。MS(M+1)＝269.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)(1.7:1.0位置异构体的混合物)δ8.67(s)和8.60(s)(1H),8.30(s)和8.26(s)(1H),7.36(s)和7.35(s)(1H),4.26(q,J＝7.0Hz)和4.26(q,J＝7.0Hz)(2H),2.71(s,3H),1.57(t,J＝6.9Hz)和1.54(t,7.0Hz)(3H)。
步骤2:6-乙氧基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹喔啉、(7-乙氧基-3-甲基喹喔啉-6-基)硼酸和7-乙氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹喔啉和(7-乙氧基-2-甲基喹喔啉-6-基)硼酸
将双(频哪醇合)二硼(4.85g,19.1mmol)、KOAc(2.25g,22.3mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.47g,0.08mmol)、6-溴-7-乙氧基-2-甲基喹喔啉和7-溴-6-乙氧基-2-甲基喹喔啉(2.04g,7.64mmol)的二恶烷(75mL)溶液于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用过滤(预填充的过滤漏斗)，用EtOAc洗涤并真空浓缩。经硅胶色谱(5-30％MeOH的DCM溶液梯度洗脱)得到深色油状的(7-乙氧基-3-甲基喹喔啉-6-基)硼酸、(7-乙氧基-2-甲基喹喔啉-6-基)硼酸和6-乙氧基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹喔啉、7-乙氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹喔啉的2.1:1.0混合物。(M+1)＝233.3和315.3。
步骤3:6-(7-乙氧基-3-甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺和6-(7-乙氧基-2-甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将6-乙氧基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹喔啉、(7-乙氧基-3-甲基喹喔啉-6-基)硼酸、7-乙氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹喔啉和(7-乙氧基-2-甲基喹喔啉-6-基)硼酸、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,2.52g,8.90mmol)、磷酸钾水溶液(0.5M,36mL,18mmol)、第二代XPhos催化剂前体(0.21g,0.27mmol)和Xphos(0.12g,0.27mmol)在1:1THF/水(64mL)中的混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用水稀释。将水相用9:1 DCM/MeOH萃取(3次)。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶色谱(1-15％7M氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱)得到2:1位置异构体混合物形式的6-(7-乙氧基-3-甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺和6-(7-乙氧基-2-甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(2.60g)。MS(M+1)＝435.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(s)和8.68(s)(1H),8.27(s)和8.23(s)(1H),7.91(d,J＝9.7Hz)和7.90(d,J＝9.7Hz)(1H),7.52(s)和7.46(s)(1H),7.20-7.10(m,1H),5.27(t,J＝12.6Hz,1H),4.31(q,J＝7.0Hz)和4.30(q,J＝6.9Hz)(2H),3.02(s)和2.93(s)(3H),2.75(s)和2.74(s)(3H),1.72(dd,J＝12.5,3.5Hz)和1.68-1.50(m)(4H),1.48(t,J＝7.0Hz)和1.48(t,J＝7.0Hz)(3H),1.39(s)和1.33(s)(6H),1.24(s)和1.20(s)(6H)。
步骤4:2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚和3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-酚
将BBr3溶液(1.0M的DCM溶液,16mL,16mmol)加入到6-(7-乙氧基-2-甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺和6-(7-乙氧基-3-甲基喹喔啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(0.70g,1.61mmol)的DCM(16mL)溶液中并将反应液搅拌回流过夜。然后将混合物在0℃下滴加到MeOH(50mL)中并将溶剂减压浓缩。将粗品物质通过制备型反相HPLC纯化(15至40％乙腈的水溶液，含5mM氢氧化铵改性剂)并将位置异构体通过制备型SFC分离(AS-H 21x250mm柱,15％MeOH 10mM NH4OH/CO2)。将残留的钯利用一般方法6-1清除。将两种固体分别悬浮在3:1乙腈/水(8mL)中。加入1MHCl水溶液(3当量)并将溶剂真空浓缩得到两种黄色固体：主要的位置异构体(56mg)和次要的位置异构体(19mg)。NMR结构测定的尝试无法明确区分两种位置异构体。主要的位置异构体,18-3LC/MS Rt＝0.49分钟。MS(M+1)＝407.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),8.53(d,J＝9.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(s,1H),5.00(被残留的水峰部分遮盖,1H)3.23(s,3H),2.80(s,3H),2.19-1.99(m,4H),1.66(s,6H),1.58(s,6H)。
次要的位置异构体,18-2LC/MS Rt＝0.50min；MS(M+1)＝407.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(s,1H),8.54(d,J＝9.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝9.9Hz,1H),7.56(s,1H),4.97(被残留的水峰部分遮盖,1H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),2.23-1.98(m,4H),1.66(s,6H),1.58(s,6H)。
实施例19-1:4-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
向中间体12(19.5mg,0.046mmol)在甲醇(0.8mL)中的混合物中加入NaOMe(25wt％的甲醇溶液,0.084mL,0.37mmol)。将混合物在微波照射下于120℃加热1小时。补加NaOMe(25wt％的甲醇溶液,0.08mL)并将混合物于130℃加热2小时。将混合物冷却至室温，加入1MHCl的乙醚溶液进行酸化，然后进行SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBond Propylsulfonic短柱)。将粗产物进一步通过制备型反相HPLC纯化得到白色固体状标题化合物(8mg)。LC/MS Rt＝0.39分钟。MS(M+1)＝422.3。1H NMR(甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.14(d,J＝10.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.24(d,J＝10.1Hz,1H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),5.07(t,J＝12.1Hz,1H),4.02(s,3H),2.94(s,3H),1.58-1.70(m,2H),1.46-1.58(m,2H),1.32(s,6H),1.16(s,6H)。
实施例20-1:4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
向中间体11(31mg,0.070mmol)在NMP(0.8mL)中的混合物中加入氮杂环丁烷(0.047mL,0.70mmol)。将混合物在微波照射下于130℃加热2小时。将混合物冷却至室温，通过加入1M HCl的乙醚溶液进行酸化并进行SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBondPropylsulfonic短柱)。将粗产物进一步通过制备型反相HPLC纯化得到浅黄色固体状4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(16mg)。LC/MS Rt＝0.48分钟。MS(M+1)＝461.3。1H NMR(甲醇-d4)δ8.17(s,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.81(s,1H),5.22(t,J＝12.4Hz,1H),4.62(t,J＝7.6Hz,4H),2.99(s,3H),2.56(dt,J＝15.5,7.6Hz,2H),2.44(s,3H),1.66-1.75(m,2H),1.54-1.66(m,2H),1.40(s,6H),1.25(s,6H)。
实施例20-2:7-羟基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4-腈的合成
将中间体11(40mg,0.091mmol)、氰化锌(21mg,0.18mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11mg,9.1μmol)在NMP(1mL)中的混合物抽真空、充氮气(4次)并在微波照射下于150℃加热1.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤，浓缩并进行SCX纯化(一般方法3-1,1gSiliaBond Propylsulfonic短柱)。将粗产物通过制备型反相HPLC纯化得到黄色固体状7-羟基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4-腈(22mg)。LC/MS Rt＝0.54分钟。MS(M+1)＝431.3。1H NMR(甲醇-d4)δ8.37(s,1H),8.24(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(s,1H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),5.23(t,J＝11.9Hz,1H),3.05(s,3H),2.71(s,3H),1.70-1.81(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.43(s,6H),1.27(s,6H)。
实施例20-3:4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
步骤1:6-(4-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将含有6-(4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(制备例11的步骤5,48mg,0.11mmol)、环丙基三氟硼酸酯(24mg,0.16mmol)、正丁基二-1-金刚烷基膦(5mg,0.013mmol)和碳酸铯(103mg,0.32mmol)在甲苯(1mL)和水(0.1mL)中的混合物的烧瓶抽真空、充氮气(4次)并于100℃加热7小时。将反应混合物浓缩并通过加入1M HCl的乙醚溶液进行酸化。经SCX纯化(一般方法3-1,2g SiliaBondPropylsulfonic短柱)得到浅棕色固体状粗产物(50mg,93％纯度)。
步骤2:4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚
将6-(4-环丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(50mg,0.10mmol)按照一般方法2-3的描述用BBr3进行甲氧基脱保护。经制备型反相HPLC纯化得到米黄色固体状4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(28mg)。LC/MS Rt＝0.46分钟。MS(M+1)＝446.3。1HNMR(甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.29(d,J＝9.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.32(d,J＝9.6Hz,1H),6.86(s,1H),5.17(t,J＝12.4Hz,1H),3.04(s,3H),2.60(s,3H),2.53-2.65(m,1H),1.67-1.80(m,2H),1.54-1.67(m,2H),1.41(s,6H),1.26(s,6H),1.21-1.24(m,2H),0.88-0.95(m,2H)。
实施例20-4:4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚的合成
将中间体11(27mg,0.061mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(38.7mg,0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(7mg,6μmol)和NaHCO3(1M水溶液,0.18ml,0.18mmol)在1,4-二氧六环(0.8mL)中的混合物抽真空、充氮气(4次)并在微波照射下于120℃加热1小时。将反应混合物用过滤，用MeOH洗涤，浓缩并进行SCX纯化(一般方法3-1,1gSiliaBond Propylsulfonic短柱)。将粗产物进一步通过硅胶色谱纯化(一般方法4-1)得到黄色固体状4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚(27mg)。LC/MS Rt＝0.43分钟。MS(M+1)＝488.3。1HNMR(甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.12(d,J＝10.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝10.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.01(t,J＝1.5Hz,1H),5.14(t,J＝12.1Hz,1H),4.41(q,J＝2.5Hz,2H),4.04(t,J＝5.3Hz,2H),3.03(s,3H),2.65(s,3H),2.56(dd,J＝4.5,2.5Hz,2H),1.67-1.74(m,2H),1.52-1.64(m,2H),1.39(s,6H),1.20-1.27(m,6H)。
实施例20-5:2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚甲酸盐的合成
将实施例20-4(14mg,0.029mmol)、Pd-C(3mg,10wt％,吸附在碳上,3μmol)、Pd(OH)2(2.0mg,20wt％,吸附在碳上,3μmol)和一滴浓HCl水溶液在甲醇(10mL)中的混合物抽真空，充氢气(4次)并在Parr摇床氢化器上在氢气氛(50psi)下室温振摇过夜。将反应混合物用过滤，用MeOH洗涤，浓缩并进行SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBondPropylsulfonic短柱)。将粗产物进一步通过制备型反相HPLC纯化得到黄色固体状2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚甲酸盐(6mg)。LC/MS Rt＝0.42分钟。MS(M+1)＝490.4。1H NMR(甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.40(s,1H),8.23(d,J＝9.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝9.8Hz,1H),7.11(s,1H),5.40(p,J＝8.0Hz,1H),4.07–3.97(m,2H),3.68(m,3H),2.97(s,3H),2.57(s,3H),1.94–1.75(m,8H),1.57(s,6H),1.42(s,6H)。
实施例20-6:2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-7-酚的合成
在室温下，向中间体11(46mg,0.11mmol)、3-碘氧杂环丁烷(27mg,0.15mmol)、FeSO4.7H2O(10mg,0.034mmol)和H2SO4(0.024mL,0.45mmol,～1滴)在DMSO(0.5mL)中的混合物中加入H2O2(30％水溶液,0.035mL,0.34mmol)。30分钟后，补加一份FeSO4.7H2O(9.5mg,0.034mmol)并将混合物在室温下搅拌40分钟。补加FeSO4.7H2O(9.5mg,0.034mmol)和H2O2(30％水溶液,0.035mL,0.34mmol)并将混合物在室温下搅拌60分钟，用Na2S2O3(0.5mL,20％水溶液)处理并进行SCX纯化(一般方法3-1,2g SiliaBond Propylsulfonic短柱)。将粗产物进一步通过制备型反相HPLC纯化得到黄色固体状2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-7-酚(5mg)。MS(M+1)＝462.3。1H NMR(甲醇-d4)δ8.22(d,J＝10.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.39(s,1H),7.26-7.35(m,2H),5.29(dd,J＝8.1,5.6Hz,2H),5.08(q,J＝7.9,1H),4.97(dd,J＝7.1,5.7Hz,2H),3.03(s,3H),2.69(s,3H),1.71(dd,J＝12.6,3.6Hz,2H),1.59(t,J＝12.4Hz,2H),1.40(s,6H),1.24(s,6H)。
实施例21-1:4-(二甲基氨基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚二甲酸盐的合成
向中间体12(45mg,0.094mmol)在NMP(1mL)中的混合物中加入二甲基胺(2M的THF溶液,0.25mL,0.50mmol)。将混合物在微波照射下于140℃加热1.5小时。将混合物冷却至室温，通过加入1M HCl的乙醚溶液进行酸化并进行SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBondPropylsulfonic短柱)。将粗产物进一步通过制备型反相HPLC纯化得到浅黄色固体状4-(二甲基氨基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚二甲酸盐(25mg)。LC/MS Rt＝0.43分钟。MS(M+1)＝435.3。1H NMR(甲醇-d4)8.71(s,1H),8.46(s,2H),8.28(d,J＝9.9Hz,1H),8.21(d,J＝7.1Hz,1H),7.39(d,J＝9.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.82(d,J＝7.1Hz,1H),5.49(tt,J＝11.0,5.0Hz,1H),3.54(s,6H),3.08(s,3H),2.05–1.93(m,5H),1.66(s,6H),1.52(s,6H)。
实施例22-1:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮的合成
步骤1:2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸
向4-甲氧基邻氨基苯甲酸(0.67g,4.0mmol)在DCM(10mL)和DMF(3mL)中的混合物中在0℃下加入NBS(0.71g,4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩并进行硅胶色谱(5-100％EtOAc/庚烷)得到米黄色固体状2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(1.30g,含1当量琥珀酰亚胺)。MS(M-1)＝244.3/246.3。1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(s,1H),6.42(s,1H),3.79(s,3H)。该物质不经进一步纯化直接使用。
步骤2:6-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(1H)-酮
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(1.25g,3.6mmol)和乙酸甲脒(0.75g,7.2mmol)在EtOH(15mL)中的混合物回流24小时。将混合物冷却至室温并滤出固体，用水洗涤并干燥得到白色固体状6-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(1H)-酮(0.858g)。MS(M+1)＝255.0/257.0。1HNMR(DMSO-d6)δ12.30(br.s,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.25(s,1H),4.00(s,3H)。
步骤3:7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉-4(1H)-酮
将6-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(1H)-酮(385mg,1.51mmol)、dppf(84mg,0.15mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(123mg,0.15mmol)和KOAc(899mg,9.1mmol)在1,4-二氧六环(6mL)和DMF(1mL)中的混合物抽真空并用氮气回填(4次)，然后于90℃加热45分钟。然后加入双(频哪醇合)二硼(1.15g,4.5mmol)并将混合物于100℃加热21小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。经硅胶色谱(0-20％MeOH的DCM溶液)后得到棕色固体状7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉-4(1H)-酮(305mg,～61％纯度)。MS(M+1)＝303.1。
步骤4:7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮
将7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉-4(1H)-酮(305mg,～61％纯度,0.62mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,145mg,0.51mmol)、Pd(PPh3)4(47mg,0.041mmol)、Na2CO3水溶液(2.0M,0.64mL,1.3mmol)和1,4-二氧六环(2.4mL)在微波容器中混合。将容器抽真空并用氮气回填(4次)，然后通过微波照射于110℃加热1小时。将混合物冷却至室温并用4M HCl的1,4-二氧六环溶液酸化至pH 2。进行SCX纯化(一般方法3-1)，然后通过硅胶色谱纯化(0-20％MeOH的DCM溶液)得到棕色固体状7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(137mg)。MS(M+1)＝423.1。1H NMR(甲醇-d4)δ8.47(s,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.25(t,J＝12.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.03(s,3H),1.72(m,2H),1.60(m,2H),1.41(s,6H),1.26(s,6H)。
步骤5:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮
将7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(32mg,0.076mmol)按照一般方法2-3的描述用三溴化硼(1.0M的DCM溶液,0.38mL,0.38mmol)在甲氧基脱保护条件下进行处理。进行SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBondPropylsulfonic 短柱)，然后通过制备型反相HPLC纯化得到白色固体状7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(10mg)。LC/MSRt＝0.45分钟。MS(M+1)＝409.2。1H NMR(甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.22(d,J＝9.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.19(t,J＝12.0Hz,1H),3.03(s,3H),1.71-1.81(m,2H),1.59-1.71(m,2H),1.44(s,6H),1.29(s,6H)。
实施例23-1:6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚的合成
步骤1:2-氨基-4-甲氧基苯甲醛
向2-氨基-4-甲氧基苄醇(2g,13.1mmol)的DCM(30mL)悬浮液中在室温下加入MnO2(6.81g,78mmol)。搅拌过夜后，将混合物用过滤，用DCM冲洗，浓缩并通过硅胶色谱纯化(5-50％EtOAc/庚烷)得到黄色固体状2-氨基-4-甲氧基苯甲醛(0.99g)。MS(M+1)＝152.2。1H NMR(氯仿-d)δ9.74(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.35(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.23(s,2H),6.09(d,J＝2.3Hz,1H),3.84(d,J＝4.1Hz,3H)。
步骤2:2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛
向2-氨基-4-甲氧基苯甲醛(0.99g,6.6mmol)的THF(20mL)溶液中在0℃下加入NBS(1.17g,6.6mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用Na2S2O3(5mL,20％水溶液)终止反应。搅拌5分钟后，将混合物用NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩然后进行硅胶色谱(5-50％EtOAc/庚烷)得到黄色固体状2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛(0.79g)。MS(M+1)＝230.1/232.1。1H NMR(氯仿-d)δ9.59(s,1H),7.52(s,1H),6.21(s,2H),6.03(s,1H),3.83(s,3H)。
步骤3:6-溴-7-甲氧基喹唑啉
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛(350mg,1.52mmol)和乙酸甲脒(238mg,2.28mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流16小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液碱化并用DCM萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩并进行硅胶色谱(0-30％EtOAc/庚烷)得到黄色固体状6-溴-7-甲氧基喹唑啉(253mg)。MS(M+1)＝239.0/241.0。1H NMR(氯仿-d)δ9.28(s,1H),9.23(s,1H),8.18(s,1H),7.39(s,1H),4.11(s,3H)。
步骤4:7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉
向6-溴-7-甲氧基喹唑啉(253mg,0.95mmol)、dppf(53mg,0.095mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(78mg,0.095mmol)和KOAc(561mg,5.7mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(5mL)。将反应混合物抽真空并用氮气回填(4次)，然后于90℃加热30分钟。然后加入双(频哪醇合)二硼(726mg,2.9mmol)并将混合物于90℃加热16小时。补加双(频哪醇合)二硼(242mg,0.95mmol)、dppf(26.4mg,0.048mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(39mg,0.048mmol)并将混合物于95℃加热23小时。将混合物冷却至室温并通过过滤，用9:1 MeOH/DCM洗涤。将滤液真空浓缩。经硅胶色谱(0-20％MeOH的DCM溶液)得到棕色固体状7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉(180mg,～67％纯度)。MS(M+1)＝287.2。
步骤5:6-(7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
采用与实施例20-6的步骤4所述的Suzuki偶联相同的方法将7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉(180mg,～67％纯度,0.42mmol)与6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,100mg,0.35mmol)偶联。将粗产物通过SCX纯化(一般方法3-1)，然后按照一般方法4-1的描述通过硅胶色谱纯化得到棕色固体状6-(7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(28.9mg)。MS(M+1)＝407.3。1H NMR(甲醇-d4)δ9.41(s,1H),9.14(s,1H),8.29(s,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),5.24(t,J＝12.1Hz,1H),4.07(s,3H),3.00(s,3H),1.62-1.73(m,2H),1.48-1.60(m,2H),1.36(s,6H),1.17-1.26(m,6H)。
步骤6:6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚
将6-(7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(28mg,0.069mmol)按照一般方法2-3的描述用三溴化硼(1.0M的DCM溶液,0.41mL,0.41mmol)在甲氧基脱保护条件下进行处理。进行SCX纯化(一般方法3-1,1g SiliaBondPropylsulfonic短柱)，然后通过制备型反相HPLC纯化得到黄色固体状6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚(16mg)。LC/MS Rt＝0.46分钟。MS(M+1)＝393.2。1H NMR(甲醇-d4)δ9.20(s,1H),8.91(s,1H),8.40(s,1H),8.25(d,J＝9.6Hz,1H),7.29(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(s,1H),5.18-5.36(m,1H),3.03(s,3H),1.75-1.83(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.46(s,6H),1.31(s,6H)。
实施例24-1:7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1:6-溴-7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(590mg,3.5mmol)的DMF(3mL)溶液中在0℃下在30分钟内分三份加入NBS(655mg,3.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用Na2S2O3终止反应(5mL,20％水溶液)。搅拌5分钟后，将混合物用NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化(5-50％EtOAc/庚烷)得到黄色固体状6-溴-7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.82g)。MS(M+1)＝241.9/243.9。1H NMR(甲醇-d4)δ7.24(s,1H),6.47(s,1H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.47-2.56(m,2H)。
步骤2:6-溴-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(650mg,2.7mmol)的DMF(3mL)溶液中在室温下加入K2CO3(557mg,4.0mmol)。5分钟后，加入MeI(0.185ml,2.9mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物用水终止反应并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物。经硅胶色谱纯化(5-50％EtOAc/庚烷)后得到6-溴-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(174mg)和6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(396mg)。MS(M+1)分别为269.9/271.9和255.9/257.9。
步骤3:7-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-7-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(170mg,0.63mmol)、dppf(34.9mg,0.063mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(51.4mg,0.063mmol)和KOAc(371mg,3.78mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(2mL)。将反应混合物抽真空并用氮气回填(4次)，然后于90℃加热20分钟。然后加入双(频哪醇合)二硼(479mg,1.89mmol)并将混合物于98℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过过滤，用9:1 MeOH/DCM洗涤。将滤液真空浓缩。经硅胶色谱(0-10％MeOH的DCM溶液)得到棕色固体状7-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(500mg,～38％纯度)。MS(M+1)＝318.4。
步骤4:7-甲氧基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
采用与实施例20-6的步骤4所述的Suzuki偶联相同的方法将7-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(470mg,～38％纯度,0.56mmol)与6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,110mg,0.39mmol)偶联。将粗产物通过SCX纯化(一般方法3-1)，然后按照一般方法4-1的描述通过硅胶色谱纯化得到白色固体状7-甲氧基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(92mg)。MS(M+1)＝438.2。1H NMR(甲醇-d4)δ7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),6.85(s,1H),5.42-5.55(m,1H),3.91(s,3H),3.43(s,3H),3.01(s,3H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),2.60-2.70(m,2H),1.90-2.02(m,4H),1.64(s,6H),1.52(s,6H)。
步骤5:7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将7-甲氧基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(91mg,0.21mmol)按照一般方法2-3的描述用三溴化硼(1.0M的DCM溶液,1.04mL,1.04mmol)在甲氧基脱保护条件下进行处理。进行SCX纯化(一般方法3-1,2gSiliaBond Propylsulfonic短柱)，然后通过制备型反相HPLC纯化得到黄色固体状7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(69mg)。LC/MS Rt＝0.51分钟。MS(M+1)＝424.4。1H NMR(甲醇-d4)δ8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝9.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.03(t,J＝12.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.99(s,3H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.63(t,J＝7.1Hz,2H),1.63-1.72(m,2H),1.50-1.61(m,2H),1.38(s,6H),1.22(s,6H)。
实施例25-1:7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1:N-(4-溴-2-甲酰基-5-甲氧基苯基)乙酰胺
在室温下，向2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛(1.1g,4.2mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入吡啶(1.68mL,20.8mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入乙酰氯(1.48mL,20.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水终止反应并用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物。经硅胶色谱(5-50％EtOAc/庚烷)得到N-(4-溴-2-甲酰基-5-甲氧基苯基)乙酰胺(498mg)。MS(M+1)＝271.9/273.9。1H NMR(氯仿-d)δ11.37(s,1H),9.73(s,1H),8.52(s,1H),7.79(s,1H),4.02(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤2:6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉
将N-(4-溴-2-甲酰基-5-甲氧基苯基)乙酰胺(138mg,0.41mmol)和氨(2.0M的甲醇溶液,4.1mL,8.1mmol)的混合物在密封小瓶中于75℃加热4小时，用22号针头排气。将混合物冷却至室温，浓缩并进行硅胶色谱(5-60％EtOAc/庚烷)得到黄色固体状6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉(103mg)。MS(M+1)＝252.9/254.9。1H NMR(氯仿-d)δ9.04(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.21(s,1H),3.99(d,J＝3.2Hz,3H),2.78(s,3H)。
步骤3:7-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉
向6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉(103mg,0.41mmol)、dppf(23mg,0.041mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(33mg,0.041mmol)和KOAc(240mg,2.44mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(2.5mL)。将反应混合物抽真空并用氮气回填(4次)，然后于90℃加热20分钟。然后加入双(频哪醇合)二硼(310mg,1.22mmol)并将混合物于98℃加热16小时。补加双(频哪醇合)二硼(207mg,0.81mmol)、dppf(23mg,0.041mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(33mg,0.041mmol)并将混合物于98℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过过滤，用9:1 MeOH/DCM洗涤。将滤液真空浓缩。硅胶色谱(0-10％MeOH的DCM溶液)后得到棕色固体状7-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉(157mg,～72％纯度)。MS(M+1)＝301.0。
步骤4:6-(7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
采用与实施例20-6的步骤4所述的Suzuki偶联相同的方法将7-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉(180mg,～72％纯度,0.37mmol)与6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1,80mg,0.283mmol)偶联。将粗产物通过SCX纯化(一般方法3-1)，然后按照一般方法4-1的描述通过硅胶色谱纯化得到黄色固体状6-(7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(90mg)。MS(M+1)＝421.1。1H NMR(甲醇-d4)δ9.34(s,1H),8.26(s,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.25(t,J＝12.9Hz,1H),4.06(s,3H),3.01(s,3H),2.82(s,3H),1.70(dd,J＝12.5,3.6Hz,2H),1.58(t,J＝12.4Hz,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
步骤5:6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚
将6-(7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(92mg,0.21mmol)按照一般方法2-4的描述用苯硫酚(0.028mL,0.27mmol)进行甲氧基脱保护。进行SCX纯化(一般方法3-1,2gSiliaBond Propylsulfonic短柱)，然后通过制备型反相HPLC纯化得到黄色固体状6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚(27mg)。LC/MS Rt＝0.47分钟。MS(M+1)＝407.2。1H NMR(甲醇-d4)δ9.17(s,1H),8.41(s,1H),8.25(d,J＝9.7Hz,1H),7.32(d,J＝9.8Hz,1H),7.17(s,1H),5.25(t,J＝13.1Hz,1H),3.03(s,3H),2.74(s,3H),1.79(dd,J＝12.9,3.7Hz,2H),1.69(t,J＝12.5Hz,2H),1.47(s,6H),1.32(s,6H)。
实施例26-1:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈的合成
步骤1:6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物
向含有6-溴-7-甲氧基异喹啉(按照实施例3-7中的描述制备(100mg,0.42mmol))的DCM(2.1mL)溶液的50mL圆底烧瓶中加入甲基三氧化铼(MTO,4.2mg,0.02mmol)。将混合物冷却至0℃并滴加50％过氧化氢水溶液(57mg,0.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后加入5-10mg二氧化锰并将反应液搅拌2小时，然后用硅藻土过滤。将滤液真空浓缩得到6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物(213mg)。MS(M+1)＝256.3。
步骤2:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈按照合成6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈所述的方法(如实施例3-7所述)从6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物制备。LC/MS Rt＝0.54MS(M+1)＝417.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(d,J＝5.4Hz,2H),8.25(d,J＝9.9Hz,1H),8.00(d,J＝5.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.25(d,J＝9.9Hz,1H),5.34–5.04(m,1H),3.06(s,3H),1.78(dd,J＝12.7,3.5Hz,2H),1.58(t,J＝12.5Hz,2H),1.43(s,6H),1.27(s,6H)。
实施例26-2:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈的合成
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈按照合成实施例26-1的描述从6-氯-7-甲氧基喹啉制备。LC/MS Rt＝0.51。MS(M+1)＝417.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.54(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.33(d,J＝9.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),5.21-4.94(m,1H),2.99(s,3H),1.68-1.42(m,4H),1.30(s,6H),1.14(s,6H)。
实施例26-3:6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈的合成
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈按照合成实施例26-1的描述从7-溴-6-甲氧基喹啉制备。LC/MS Rt＝0.54。MS(M+1)＝417.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.50(d,J＝9.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),5.26–4.78(m,1H),3.00(s,3H),1.66–1.41(m,5H),1.29(s,6H),1.12(s,6H)。
实施例26-4:6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺的合成
步骤1:6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺
将6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈(87mg,0.202mmol)、氢氧化钾(10％水溶液,0.15mL,0.263mmol)和过氧化氢(33％水溶液,0.08mL,0.909mmol)的混合物于40℃加热1小时。经SCX纯化(一般方法3-1)得到6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺(91mg)。MS(M+1)＝449.5。
步骤2:6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺
将6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺按照一般方法2-1的描述进行甲氧基脱保护，然后通过一般方法8-1游离碱化得到标题化合物(10.9mg)。LC/MS Rt＝0.43。MS(M+1)＝435.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.90(br.s.,1H),8.04-8.20(m,2H),7.48(d,J＝6.02Hz,1H),7.29-7.44(m,1H),7.18(d,J＝9.54Hz,1H),7.00(s,1H),5.06-5.35(m,1H),3.02(s,3H),1.65-1.76(m,2H),1.49-1.62(m,2H),1.39(s,6H),1.23(s,6H)。
实施例26-5:7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺的合成
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺以副产物的形式从利用一般方法2-1将7-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈(实施例26-2)进行甲氧基脱保护的反应中分离。LC/MS Rt＝0.48。MS(M+1)＝435.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝9.9Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),5.31-4.88(m,1H),2.99(s,3H),1.57(s,4H),1.30(s,6H),1.14(s,6H)。
实施例26-6:6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺的合成
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺以副产物的形式从利用一般方法2-1将6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈(实施例26-3)进行甲氧基脱保护的反应中分离。LC/MS Rt＝0.52。MS(M+1)＝435.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.28(d,J＝9.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝9.8Hz,1H),5.22(m,1H),3.06(s,3H),1.80(dd,J＝12.8,3.4Hz,2H),1.63(t,J＝12.0Hz,2H),1.45(s,6H),1.29(s,6H)。
实施例26-7:6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酸甲酯的合成
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酸甲酯以副产物的形式从利用一般方法2-1将6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈(实施例26-3)脱保护的反应中分离。LC/MS Rt＝0.57。MS(M+1)＝450.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.35–8.19(m,2H),8.06(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.42–7.29(m,2H),5.35–5.08(m,1H),4.04(d,J＝1.5Hz,3H),3.05(s,3H),1.74(dd,J＝12.7,3.6Hz,2H),1.63(t,J＝12.5Hz,2H),1.43(s,6H),1.27(s,6H)。
实施例27-1:6-羟基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈的合成
步骤1:4-(6-(2-氰基-6-甲氧基喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-(2-氰基-6-甲氧基喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从(2-氰基-6-甲氧基喹啉-7-基)硼酸和4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备(170mg)。MS(M+1)＝447.3。
步骤2:6-羟基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈
将4-(6-(2-氰基-6-甲氧基喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照一般方法2-1的描述进行Boc和甲氧基脱保护。将得到的固体悬浮在乙腈:H2O(3:1mL)中。加入1MHCl水溶液(3当量)并将溶剂真空浓缩得到标题化合物(8.6mg)。LC/MS Rt＝0.48。MS(M+1)＝333.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.56(d,J＝9.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝9.8Hz,1H),7.51(s,1H),4.00(m,4H),3.27(bs,4H)。
实施例27-2:7-羟基-6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈的合成
步骤1:4-(6-(2-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-(2-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉-2-腈和4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备(100mg)。MS(M+1)＝447.4。
步骤2:7-羟基-6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈
将4-(6-(2-氰基-7-甲氧基喹啉-6-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照一般方法2-1的描述进行Boc和甲氧基脱保护。按照一般方法3-1的描述通过SCX游离碱化得到标题化合物(1.9mg)。LC/MS Rt＝0.45。MS(M+1)＝333.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47–8.36(m,2H),8.27(d,J＝9.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝9.8Hz,1H),3.90–3.70(m,4H),3.20–2.97(m,4H)。
实施例27-3:7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1:4-(6-(6-甲氧基异喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-(6-甲氧基异喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-腈和4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备(340mg)。MS(M+1)＝422.6。
步骤2:7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
将4-(6-(6-甲氧基异喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照一般方法2-1的描述进行Boc和甲氧基脱保护得到标题化合物(11.3mg)。LC/MS Rt＝0.31。MS(M+1)＝308.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.76(s,1H),8.41(d,J＝9.9Hz,1H),8.35(d,J＝5.8Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),7.29(s,1H),3.74–3.55(m,4H),2.94–2.73(m,4H)。
实施例28-1:7-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚的合成
步骤1:4-(6-氯哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将3,6-二氯哒嗪(265mg,1.78mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(500mg,1.62mmol)和Na2CO3(514mg,4.85mmol)在二恶烷(3.1mL)和水(0.5mL)中的混合物用干燥的氮气流脱气5分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(66mg,0.08mmol)并将混合物继续用干燥的氮气流脱气5分钟，然后于80℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，用水稀释并用DCM萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc/Hep)得到4-(6-氯哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(192mg)。MS–叔丁基(M+1)＝240.4。
步骤2:4-(6-(6-甲氧基喹啉-7-基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
4-(6-(6-甲氧基喹啉-7-基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从4-(6-氯哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹啉(按照实施例6-1的描述制备)制备(175mg)。MS(M+1)＝419.1。
步骤3:7-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚
将4-(6-(6-甲氧基喹啉-7-基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯按照一般方法2-3的描述进行Boc和甲氧基脱保护得到标题化合物(2.0mg)。LC/MS Rt＝0.40。MS(M+1)＝305.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(d,J＝4.7Hz,1H),8.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.59(d,J＝9.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.04–6.77(m,1H),4.03(d,J＝3.5Hz,2H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.14(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例29-1:1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-酚的合成
步骤1:6-溴-7-甲氧基-1-甲基异喹啉
向冷却至0℃的6-溴-7-甲氧基异喹啉2-氧化物(160mg,0.630mmol,按照与实施例26-1中所述相同的方式制备)和THF(3.2mL)的混合物中加入双(环戊二烯基)-μ-氯化(二甲基铝)-μ-亚甲基钛(Tebbe试剂)(0.5M的甲苯溶液,1.4mL,0.693mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，用5.0N NaOH水溶液终止反应并用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-5％MeOH/DCM)得到6-溴-7-甲氧基-1-甲基异喹啉(43mg)。MS(M+1)＝254.3。
步骤2:7-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉
7-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉通过一般方法7-1所述的硼酸酯形成方法从6-溴-7-甲氧基-1-甲基异喹啉制备(132mg)。MS(M+1)＝300.5。
步骤3:6-(7-甲氧基-1-甲基异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
6-(7-甲氧基-1-甲基异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从7-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1)制备(177mg)。MS(M+1)＝420.6。
步骤4:1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-酚
将6-(7-甲氧基-1-甲基异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺按照一般方法2-1的描述进行甲氧基脱保护，然后通过一般方法8-1进行游离碱化得到标题化合物(8.0mg)。LC/MS Rt＝0.42。MS(M+1)＝406.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.38(d,J＝9.9Hz,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.58(d,J＝5.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝9.9Hz,1H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),1.65–1.36(m,4H),1.26(s,6H),1.09(s,6H)。
实施例29-2:1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1:N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-2,2-二甲氧基乙胺
在装有Dean-Stark装置和冷凝器的250mL烧瓶中，将2,2-二甲氧基乙胺(2.5g,24.01mmol)和1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(5.0g,21.83mmol)在甲苯中的混合物加热至140℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。向得到的油中加入MeOH(112mL)，然后加入NaBH4(1.6g,41.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3.5小时，冷却至0℃并用1N HCl水溶液酸化，然后真空浓缩除去MeOH。将得到的含水混合物用DCM洗涤，用1N NaOH水溶液碱化并用DCM萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩得到N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-2,2-二甲氧基乙胺(2.1g)。MS(M+1)＝319.7。
步骤2:7-溴-6-甲氧基-1-甲基异喹啉
向含有冷却至-78℃的N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-2,2-二甲氧基乙胺(250mg,0.786mmol)的2mL微波小瓶中缓慢加入氯磺酸(0.53mL,7.86mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后滴加到冰水中。将得到的含水混合物用乙醚洗涤，用饱和Na2CO3水溶液碱化并用DCM萃取(2次)。将得到的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩得到7-溴-6-甲氧基-1-甲基异喹啉(86mg)。MS(M+1)＝254.0。
步骤3:6-甲氧基-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉
6-甲氧基-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉通过一般方法7-1所述的硼酸酯形成方法从7-溴-6-甲氧基-1-甲基异喹啉制备。MS(M+1)＝300.5。
步骤4:6-(6-甲氧基-1-甲基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
6-(6-甲氧基-1-甲基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从6-甲氧基-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体I)制备(156mg)。MS(M+1)＝420.6。
步骤5:1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
将6-(6-甲氧基-1-甲基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺按照一般方法2-1的描述进行甲氧基脱保护，然后通过一般方法8-1游离碱化得到标题化合物(6.0mg)。LC/MS Rt＝0.41。MS(M+1)＝404.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(s,1H),8.55(d,J＝9.9Hz,1H),8.21(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝9.9Hz,1H),7.58(s,1H),5.55–5.23(m,1H),3.22(s,3H),3.14(s,3H),2.07–1.98(m,4H),1.66(s,6H),1.54(s,6H)。
实施例29-3:1,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1:N-(1,1-二甲氧基丙烷-2-亚基)-1-苯基甲胺
将1,1-二甲氧基丙-2-酮(12.7mL,105mmol)、苯基甲胺(10mL,91mmol)和硫酸镁(11.0g,91mmol)在DCM(91mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤并真空浓缩得到N-(1,1-二甲氧基丙烷-2-亚基)-1-苯基甲胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(d,J＝5.0Hz,4H),7.32–7.18(m,1H),4.56(d,J＝1.6Hz,2H),3.44(s,6H),1.95(s,3H)。
步骤2:N-苄基-1,1-二甲氧基丙-2-胺
向冷却至-78℃的N-(1,1-二甲氧基丙烷-2-亚基)-1-苯基甲胺(18.9g,91mmol)在甲醇(101ml)中的混合物中在20分钟内分批加入NaBH4(4.0g,105mmol)。将形成的悬浮液在室温下搅拌3天并真空浓缩。向形成的浆液中加入甲苯，用水、饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩得到N-苄基-1,1-二甲氧基丙-2-胺(19.0g)。MS(M+1)＝210.0。
步骤3:1,1-二甲氧基丙-2-胺
将N-苄基-1,1-二甲氧基丙-2-胺(19.0g,91mmol)和10％钯碳(0.97g,0.910mmol)在甲醇(182ml)中的混合物于50psi氢气压下搅拌18小时。然后将悬浮液用硅藻土过滤并真空浓缩得到1,1-二甲氧基丙-2-胺(10.8g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.93(d,J＝5.9Hz,1H),3.38(s,3H),3.35(s,3H),2.95(p,J＝6.4Hz,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤4:N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺
将1,1-二甲氧基丙-2-胺(0.5g,4.20mmol)、1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(1.2g,5.0mmol)和异丙醇钛(IV)(2.5ml,8.39mmol)在THF(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物冷却至0℃，加入NaBH4(0.48g,12.59mmol)，然后加入EtOH(5mL)并将混合物在室温下搅拌4小时。加入1N氢氧化铵水溶液并将反应液用硅藻土过滤。将滤液用乙醚萃取，将有机萃取液用1N HCl水溶液萃取。将含水混合物用1N NaOH水溶液碱化并用乙醚萃取(2次)。将有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩得到N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺(0.94g)。MS(M+1)＝334.1。步骤5:7-溴-6-甲氧基-1,3-二甲基异喹啉
向含有冷却至-78℃的N-(1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺(1g,1.81mmol)的5mL微波小瓶中缓慢加入氯磺酸(2.2mL,32.5mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后滴加到冰水中。将形成的含水物质用乙醚洗涤，用饱和Na2CO3碱化并用DCM萃取(2次)。将得到的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(20-80％EtOAc/Hep)得到7-溴-6-甲氧基-1,3-二甲基异喹啉(298mg)。MS(M+1)＝268.0。
步骤6:6-甲氧基-1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉
6-甲氧基-1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉通过一般方法7-1所述的硼酸酯形成方法从7-溴-6-甲氧基-1,3-二甲基异喹啉制备(135mg)。MS(M+1)＝314.1。
步骤7:6-(6-甲氧基-1,3-二甲基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
6-(6-甲氧基-1,3-二甲基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从6-甲氧基-1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1)制备(253mg)。MS(M+1)＝434.2。
步骤8:1,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
将6-(6-甲氧基-1,3-二甲基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺按照一般方法2-1的描述进行甲氧基脱保护，然后通过一般方法3-1游离碱化得到标题化合物(9.7mg)。LC/MS Rt＝0.43。MS(M+1)＝420.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.48(d,J＝9.9Hz,1H),7.38(d,J＝10.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),5.21–4.85(m,1H),3.33(s,3H),2.99(s,3H),2.88(s,3H),1.63–1.37(m,4H),1.28(s,6H),1.11(s,6H)。
实施例30-1:7-羟基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈的合成
步骤1:N-(4-溴-3-甲氧基苄基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲醛(500mg,2.325mmol)和1,1-二甲氧基丙-2-胺(按照实施例29-3的描述制备)(610mg,5.12mmol)在THF(4.7mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(749mg,3.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥得到N-(4-溴-3-甲氧基苄基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺(700mg)。MS(M+1)＝319.9。
步骤2:6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉
向含有冷却至-78℃的N-(4-溴-3-甲氧基苄基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺(5.8g,18.26mmol)的5mL微波小瓶中缓慢加入氯磺酸(12.2ml,183mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后滴加到冰水中。将形成的水溶液用乙醚洗涤，用饱和Na2CO3水溶液碱化并用DCM萃取(2次)。将得到的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(20-80％EtOAc/Hep)得到6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉(630mg)。MS(M+1)＝254.0。
步骤3:6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉2-氧化物
向冷却至0℃的6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉(630mg,2.50mmol)和MTO(24.9mg,0.100mmol)在DCM(12.5mL)中的混合物中加入过氧化氢(0.31mL,5.00mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌3天。加入5-10mgMnO2并将反应混合物搅拌2小时。将悬浮液用硅藻土过滤并将滤液真空浓缩得到6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉2-氧化物(610mg)。MS(M+1)＝269.9。
步骤4:6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉-1-腈
向6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉2-氧化物(585mg,2.18mmol)和三甲氰硅烷(351mL,2.62mmol)在DCM(10.9mL)中的混合物中加入二甲基氨基甲酰氯(200mL,2.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用过量的饱和Na2CO3水溶液终止反应并用DCM萃取(2次)。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉-1-腈(756mg)。MS(M+1)＝279.0。
步骤5:7-甲氧基-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-腈
7-甲氧基-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-腈按照一般方法7-1描述的硼酸酯形成方法从6-溴-7-甲氧基-3-甲基异喹啉-1-腈制备(702mg)。MS(M+1)＝325.1。
步骤6:7-甲氧基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈
7-甲氧基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈通过一般方法1-1所述的Suzuki条件从7-甲氧基-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-腈和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1)制备(960mg)。MS(M+1)＝445.4。
步骤7:7-羟基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈
将7-甲氧基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈按照一般方法2-1的描述进行甲氧基脱保护，然后通过一般方法3-1游离碱化得到标题化合物(11.6mg)。LC/MS Rt＝0.46。MS(M+1)＝431.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),8.24(d,J＝9.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(s,1H),7.26(d,J＝9.8Hz,1H),5.18(d,J＝12.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.68(s,3H),1.76(dd,J＝12.7,3.4Hz,2H),1.57(t,J＝12.6Hz,2H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
实施例31-1:1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1:2-(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)异吲哚林-1,3-二酮
向7-溴-6-甲氧基异喹啉2-氧化物(按照实施例3-7的描述制备)(300mg,1.18mmol)、邻苯二甲酰亚胺(191mg,1.29mmol)和三丁基胺(0.6mL,2.48mmol)在DCM(5.2mL)中的混合物中加入苯甲酰氯(0.2mL,1.71mmol)的DCM(0.74mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，用水终止反应并用DCM萃取。将有机萃取液用盐水洗涤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc/Hep)得到2-(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)异吲哚林-1,3-二酮(257mg)。MS(M+1)＝385.0。
步骤2:2-(6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-基)异吲哚林-1,3-二酮
2-(6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-基)异吲哚林-1,3-二酮通过一般方法7-1所述的硼酸酯形成方法从2-(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)异吲哚林-1,3-二酮制备。将得到的固体在乙醚中搅拌并过滤，用乙醚洗涤得到产物(110mg)。MS(M+1)＝430.9。
步骤3:6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-胺
将2-(6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1-基)异吲哚林-1,3-二酮(110mg,0.256mmol)、6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(108mg,0.383mmol)、乙酸钾(271mg,1.28mmol)和Xphos催化剂前体(20.1mg,0.026mmol)在DMF(1.3mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用过量的MeOH稀释，用硅藻土过滤并真空浓缩。向粗品物质中加入肼(35％水溶液,68.8μL,0.767mmol)和MeOH(2mL)。将混合物于60℃加热48小时并通过制备型反相HPLC纯化(乙腈的水溶液,5mM氢氧化铵改性剂)得到6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-胺(15mg)。MS(M+1)＝421.3。
步骤4:1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
将6-甲氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-胺按照一般方法2-1的描述进行甲氧基脱保护，然后通过一般方法3-1游离碱化得到标题化合物(5.1mg)。LC/MS Rt＝0.43。MS(M+1)＝405.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),8.32(d,J＝10.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.1Hz,1H),7.31(d,J＝9.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.81(d,J＝6.1Hz,1H),5.28–5.04(m,1H),3.01(s,3H),1.78–1.50(m,4H),1.41(s,6H),1.25(s,6H)。
实施例32-1:7-羟基-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成
步骤1:7-(苄氧基)-6-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-4-(苄氧基)-5-溴苯甲酸(500mg,1.55mmol)和脲(3.7g,62.1mmol)的混合物于150℃加热48小时。然后将反应液冷却至100℃，加入过量的水并将混合物搅拌5分钟，然后冷却至室温。产物析出沉淀，过滤得到7-(苄氧基)-6-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(341mg)。MS(M+1)＝348.9。步骤2:7-(苄氧基)-6-溴-1,3-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-(苄氧基)-6-溴喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(292mg,0.841mmol)、K2CO3(581mg,4.21mmol)和MeI(0.174mL,2.78mmol)在DMF(4.2mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水稀释，将形成的沉淀过滤并用乙醚洗涤得到7-(苄氧基)-6-溴-1,3-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(207mg)。MS(M+1)＝377.0。
步骤3:7-(苄氧基)-1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-(苄氧基)-1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮通过一般方法7-1所述的硼酸酯形成方法从7-(苄氧基)-6-溴-1,3-二甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮制备(115mg)。MS(M+1)＝423.2。
步骤4:7-(苄氧基)-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
7-(苄氧基)-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮通过一般方法1-2所述的Suzuki条件从7-(苄氧基)-1,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1)制备(129mg)。MS(M+1)＝543.2。
步骤5:7-羟基-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向含有7-(苄氧基)-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(93mg,0.171mmol)的50mL烧瓶中加入HBr(33％的AcOH溶液,1.4mL,8.57mmol)。将形成的悬浮液在室温下搅拌1小时，用过量的水终止反应并通过SCX按照一般方法3-1进行纯化得到标题化合物(16.8mg)。LC/MS Rt＝0.51。MS(M+1)＝453.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.28(d,J＝9.9Hz,1H),7.35(d,J＝9.8Hz,1H),6.85(s,1H),4.99(m,1H),3.49(s,3H),3.30(s,3H),2.95(s,3H),1.59-1.37(m,4H),1.27(s,6H),1.11(s,6H)。
实施例33-1:6-羟基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮的合成
步骤1:5-溴-6-甲氧基苯并[d]唑-2(3H)-酮
将6-甲氧基苯并[d]唑-2(3H)-酮(400mg,2.422mmol)和溴(0.19mL,3.63mmol)在水(1.3mL,72.7mmol)和AcOH(1.4mL,24.22mmol)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并将产物过滤得到5-溴-6-甲氧基苯并[d]唑-2(3H)-酮(535mg)，为白色沉淀。MS(M+1)＝243.9。
步骤2:6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮通过一般方法7-1所述的硼酸酯形成方法从5-溴-6-甲氧基苯并[d]唑-2(3H)-酮制备(400mg)。MS(M+1)＝292.1。
步骤3:6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮通过一般方法1-2所述的Suzuki条件从6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1)制备(77mg)。MS(M+1)＝412.2。
步骤4:6-羟基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
将6-甲氧基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]唑-2(3H)-酮按照一般方法2-3的描述进行甲氧基脱保护得到标题化合物(3.3mg)。LC/MS Rt＝0.46。MS(M+1)＝398.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝9.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(d,J＝9.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.04(t,J＝12.5Hz,1H),3.00(s,3H),1.73(dd,J＝12.8,3.4Hz,2H),1.53(t,J＝12.4Hz,2H),1.39(s,6H),1.23(s,6H)。
实施例34-1:2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2H-吲唑-6-酚的合成
步骤1:5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑和5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑
向NaH(85mg,2.11mmol)的DMF(4mL)悬浮液中在0℃下加入1H-吲唑-6-酚(400mg,1.76mmol)的DMF(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌20分钟，冷却至0℃并加入MeI(0.17mL,2.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用过量的饱和NH4Cl水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc/Hep)得到5-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑(276mg)。MS(M+1)＝243.0；和5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(76mg)。MS(M+1)＝243.0。
步骤2:6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2H-吲唑
6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2H-吲唑通过一般方法7-1所述的硼酸酯形成方法从5-溴-6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑制备(88mg)。MS(M+1)＝289.1。
步骤3:6-(6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
6-(6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺通过一般方法1-2所述的Suzuki条件从6-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2H-吲唑和6-氯-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(中间体1)制备(101mg)。MS(M+1)＝409.3。
步骤4:2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2H-吲唑-6-酚
将6-(6-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺按照一般方法2-3的描述进行甲氧基脱保护得到标题化合物(12.5mg)。LC/MS Rt＝0.43。MS(M+1)＝395.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19-8.06(m,3H),7.30(d,J＝9.9Hz,1H),6.94(s,1H),5.08(t,J＝12.5Hz,1H),4.14(s,3H),3.01(s,3H),1.69(dd,J＝12.7,3.6Hz,2H),1.58(t,J＝12.5Hz,2H),1.39(s,6H),1.23(s,6H)。
实施例34-2:1-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-6-酚的合成
1-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-6-酚以与实施例34-1相同的方式制备(9.4mg)。LC/MS Rt＝0.48。MS(M+1)＝395.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24-8.12(m,2H),7.95(d,J＝1.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.9Hz,1H),6.93(d,J＝0.9Hz,1H),5.14-4.99(m,1H),3.97(s,3H),3.01(s,3H),1.69(dd,J＝12.7,3.6Hz,2H),1.57(t,J＝12.4Hz,2H),1.38(s,6H),1.23(s,6H)。
实施例35-1:6-羟基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐的合成
步骤1:7-溴-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮
在一个100mL的烧瓶中，将KHMDS(3.31mL,1.653mmol)在0℃下加入到中间体14(210mg,0.827mmol)的二恶烷(12mL)溶液中并搅拌0.5小时。加入碘甲烷(0.078mL,1.240mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)终止反应，然后将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将各层分离，将水层用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶色谱纯化(20-60％EtOAc/Hep,24g Isco柱)得到黄色固体状7-溴-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(112mg,0.409mmol,49.5％收率)。MS(M+1)＝270.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(s,1H),7.08(d,J＝7.53Hz,1H),6.86(s,1H),6.40(d,J＝7.28Hz,1H),3.99(s,3H),3.59(s,3H)。
步骤2:(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)硼酸
标题化合物(产物未分离)按照硼酸酯形成的一般方法7-1从7-溴-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮制备。MS(M+1)＝234.2(硼酸),316.2(硼酸酯)。
步骤3:6-甲氧基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮
标题化合物(产物未分离)按照Suzuki反应的一般方法1-1从中间体1(70mg,0.25mmol)和(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)硼酸(100mg,0.43mmol)制备。MS(M+1)＝436.6。
步骤4:6-羟基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮
标题化合物(48mg,0.103mmol,49.7％收率)按照用三溴化硼脱甲基化的一般方法2-3从6-甲氧基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮(90mg,0.207mmol)制备。将粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(10-30％MeCN/水,0.01％TFA改性剂)。LC/MS Rt＝0.50分钟。MS(M+1)＝422.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.48(d,J＝10.04Hz,1H),8.06(d,J＝10.04Hz,1H),7.45(d,J＝7.28Hz,1H),7.10-7.19(m,1H),6.61(d,J＝7.28Hz,1H),5.02(br.s.,1H),3.60(s,3H),3.20(s,3H),1.99-2.15(m,4H),1.65(s,6H),1.58(s,6H)。
实施例35-2:2-乙基-6-羟基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
步骤1:7-溴-2-乙基-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
在一个30mL的小瓶中，将LiHMDS(2.4mL,1.2mmol)在室温下加入到中间体14(75mg,0.295mmol)的二恶烷(1.5mL)溶液中并搅拌0.5小时。然后加入碘乙烷(70μl,0.885mmol)并将混合物于80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温并加入水(10mL)以终止反应，将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释。将各层分离并将水层用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶色谱纯化(20-60％EtoAc/Hep,12g Isco柱,在40％EtOAc时洗脱)得到黄色固体状标题化合物(62mg,0.220mmol)。MS(M+1)＝283.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.51(d,J＝7.33Hz,1H),7.29(s,1H),6.60(d,J＝7.33Hz,1H),3.90-4.01(m,5H),1.23(t,J＝7.07Hz,3H)。
步骤2:2-乙基-6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1(2H)-酮
标题化合物(产物未分离)按照硼酸酯形成的一般方法7-1从7-溴-2-乙基-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮制备。粗产物不经进一步纯化直接使用。MS(M+1)＝248.1(硼酸),330.1(硼酸酯)。
步骤3:2-乙基-6-甲氧基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮
标题化合物(产物未分离)按照Suzuki反应的一般方法1-1从中间体3(50mg,0.185mmol)和2-乙基-6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(68.7mg,0.278mmol)制备。MS(M+1)＝437.2。
步骤4:2-乙基-6-羟基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮
标题化合物(9mg,0.019mmol,13.18％收率)按照用三溴化硼脱甲基化的一般方法2-3从2-乙基-6-甲氧基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮(63mg,0.144mmol)制备。将粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(10-30％ACN/水,0.01％TFA改性剂)。LC/MS Rt＝0.53分钟。MS(M+1)＝423.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝9.35Hz,1H),8.70(s,1H),7.97-8.05(m,3H),7.51(d,J＝7.33Hz,1H),7.20(s,1H),6.66(d,J＝7.33Hz,1H),5.69-5.84(m,1H),4.10(q,J＝7.07Hz,2H),2.53(dd,J＝3.79,13.64Hz,2H),1.99(m,2H),1.66(s,6H),1.62(s,6H),1.38(t,J＝7.07Hz,3H)。
实施例35-3:1-乙氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1:7-溴-1-乙氧基-6-甲氧基异喹啉
在一个30mL的小瓶中，将7-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(200mg,0.734mmol)部分溶于2mL 3M的乙醇钠溶液(2mL,6.00mmol)并在80℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶色谱纯化(12g Isco柱,5-30％EtOAc/Hep)得到标题化合物(157mg,0.556mmol,76％收率)。MS(M+1)＝284.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),7.95(d,J＝5.8Hz,1H),7.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.03(s,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(s,3H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2:1-乙氧基-6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉
标题化合物(产物未分离)按照硼酸酯形成的一般方法7-1从7-溴-2-乙基-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮制备。MS(M+1)＝248.1(硼酸),330.1(硼酸酯)。
步骤3:6-(1-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
标题化合物(产物未分离)按照Suzuki反应的一般方法1-1从中间体1(100mg,0.354mmol)和1-乙氧基-6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉(150mg,0.607mmol)制备。MS(M+1)＝450.1。
步骤4:1-乙氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
标题化合物(10mg,0.022mmol,10％收率)按照用三溴化硼脱甲基化的一般方法2-3从6-(1-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺(100mg,0.222mmol)制备。将粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(10-30％MeCN/水,0.01％TFA改性剂)。LC/MS Rt＝0.56分钟。MS(M+1)＝436.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(s,1H),8.24(d,J＝10.04Hz,1H),7.81(d,J＝6.02Hz,1H),7.36(d,J＝10.04Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J＝6.02Hz,1H),5.29(br.s.,1H),4.54(q,J＝7.03Hz,2H),3.05(s,3H),1.69-1.87(m,4H),1.48-1.56(m,9H),1.36(s,6H)。
实施例35-4:7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚的合成
步骤1:1-乙氧基-6-甲氧基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉
标题化合物(产物未分离)按照Suzuki反应的一般方法1-1从中间体3(30mg,0.111mmol)和1-乙氧基-6-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉(50mg,0.151mmol)制备。MS(M+1)＝437.6。
步骤2:5-溴-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚
标题化合物(产物未分离)按照用三溴化硼脱甲基化的一般方法2-3从1-乙氧基-6-甲氧基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉(45mg,0.103mmol)制备。将粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(15-40％ACN/水,5mM NH4OH改性剂)。MS(M+1)＝475.0。
步骤3:7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚
在一个30mL的小瓶中，将5-溴-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚(5mg,10.56μmol)和Pd-C(11.24mg,10.56μmol)在乙醇(体积:1500μl)中与数滴1N HCl混合。将小瓶用H2净化5分钟，然后在氢气囊压力下室温搅拌过夜。将粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(10-30％MeCN/水,0.01％TFA改性剂)得到标题化合物(1mg,0.002mmol,23％收率)。LC/MS Rt＝0.49分钟。MS(M+1)＝395.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.72(s,1H),8.36(d,J＝9.54Hz,1H),7.30(d,J＝9.54Hz,1H),7.08(d,J＝7.28Hz,1H),7.04(s,1H),6.49(d,J＝7.28Hz,1H),5.75(t,J＝4.14Hz,1H),2.42(dd,J＝4.02,13.80Hz,2H),1.68-1.80(m,2H),1.54(s,6H),1.45(s,6H)。
实施例36-1至36-6:
以下化合物通过按照Sonogashira反应的一般方法10-2进行反应、然后按照一般方法10-3进行胺环化、然后按照一般方法2-1所述进行甲氧基脱保护，从三氟甲磺酸酯中间体16或中间体17和炔烃制备。将产物通过制备型反相HPLC纯化(10-30％MeCN/水,0.01％TFA改性剂)。
表：实施例36-1至36-6:
实施例37-1:3-甲基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚的合成
步骤1:4-(6-(5-甲酰基-4-羟基-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(107mg,0.258mmol,21.43％收率)按照Suzuki反应的一般方法9-1从4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.7g,16.62mmol)和中间体15(500mg,1.8mmol)制备。真空除去二恶烷并加入EtOAc/DCM和水。将各层分离并将水层用DCM洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶色谱纯化(5-80％EtOAc/Hep)。MS(M+1)＝415.5。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.57-11.51(m,1H),9.85-9.79(m,1H),8.26-8.20(m,1H),7.82-7.73(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.58-6.52(m,1H),3.96-3.90(m,3H),3.70(s,4H),3.65-3.56(m,4H),1.53-1.47(m,9H)。
步骤2:4-(6-(5-甲酰基-2-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-苯基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在一个20mL的小瓶中，将4-(6-(5-甲酰基-4-羟基-2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.241mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(172mg,0.483mmol)在氮气氛下溶于DCM(1.21mL)。加入TEA(135μl,0.965mmol)，将多相的混合物在室温下搅拌数小时直至观察到完全溶解。将反应液搅拌过夜，然后加入最少量的DCM并通过硅胶色谱纯化(10-80％EtOAc/Hep，柱子预先用TEA处理)。将收集的级分浓缩并置于高真空下数天得到标题化合物(125mg,0.229mmol,95％收率)。MS(M+1)＝547.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),8.57(s,1H),7.77(d,J＝9.54Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),3.98(s,3H),3.57-3.82(m,8H),1.50(s,9H)。
步骤3:4-(6-(5-甲酰基-2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(产物未分离)按照Sonogashira反应的一般方法10-1从4-(6-(5-甲酰基-2-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)-氧基)苯基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.091mmol)和丙-1-炔(18mg,0.457mmol)制备。MS(M+1)＝437.6。
步骤4:4-(6-(6-甲氧基-3-甲基异喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(产物未分离)按照醛环化的一般方法11-1从4-(6-(5-甲酰基-2-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39mg,0.089mmol)制备。MS(M+1)＝436.5。
步骤5:3-甲基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚
标题化合物(5mg,0.015mmol,16.85％收率)按照用吡啶盐酸盐脱甲基化的一般方法2-1从4-(6-(6-甲氧基-3-甲基异喹啉-7-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39mg,0.090mmol)制备。将粗品残余物通过制备型反相HPLC纯化(10-30％ACN/水,0.01％TFA改性剂)。LC/MS Rt＝0.35分钟。MS(M+1)＝322.01。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89(s,1H),8.39(s,1H),8.19(d,J＝9.85Hz,1H),7.38(d,J＝9.85Hz,1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),3.55-3.68(m,4H),2.85-2.94(m,4H),2.50(s,3H)。
LC/MS条件
柱:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um,2.1x30mm(产品号码:186002349)
流速:1mL/min
温度:55℃(柱温)
流动相组成:
A.0.05％甲酸的水溶液。
B.0.04％甲酸的甲醇溶液。
梯度:
时间(min) 流速(mL/min) ％A ％B
0 1.000 95.0 5.0
0.10 1.000 95.0 5.0
0.50 1.000 20.0 80.0
0.60 1.000 5.0 95.0
0.80 1.000 5.0 95.0
0.90 1.000 95.0 5.0
1.15 1.000 95.0 5.0
缩写:
生物学实施例1:
用细胞SMN ELISA测定低分子量化合物对SMN蛋白升高的影响。将衍生自SMNδ7小鼠模型的成肌细胞系的细胞(Steve Burden,NYU惠赠)以3000细胞/孔的密度接种在384-孔板中并用化合物处理24小时。ELISA捕获板通过将384-孔板(Immulon 4HBX)用0.5ug/mL抗-SMN mAb(BD Science,目录号610647)在4℃下涂敷过夜来制备。将该板用110uL PBS-Tween(0.05％Tween-20,PBST)洗涤5次，用100uL 1％BSA的PBST溶液封闭2小时并用100uL PBST洗涤(5次)。用化合物处理24小时后，将细胞在改良的RIPA-缓冲液中在冰上溶解1小时。然后将20uL溶解液和20uL 1％BSA加入到ELISA捕获板上并在4℃下孵育过夜。将该板用PBST洗涤(5次)，然后与初级兔抗-SMN多克隆抗体(Santa cruz,目录号SC-15320)的1:100稀释液在室温下孵育1小时，随后用110uLPBST洗涤(5次)。然后加入1:100山羊抗兔IgG-HRP连接的(Cell Signaling,目录号7074)二级抗体1小时。然后将该板用PBST洗涤并与40uL TMB底物(Cell Signaling,目录号7004L)在室温下振荡孵育1-10分钟。通过加入40uL终止溶液(Cell signaling,目录号7002L)终止反应并在450nm下测定吸附。将数据以相对于DMSO对照的激活倍数和EC50的形式进行报告。
ELISA试验条件1:化合物浓度范围20nM-10uM；ELISA试验条件2:化合物浓度100pM–10uM。利用ELISA试验条件1或2在生物学实施例1中产生数据。
生物学实施例2:
SMN2全长报告基因构建:
按照Zhang等人的方法(An in vivo reporter system for measuringincreased inclusion of exon 7 in SMN2 mRNA:potential therapy of SMA.GeneTher.2001 Oct；8(20):1532-8)，通过重叠PCR构建pSMN2剪接萤光素酶报告基因。将含有外显子6-内含子6-外显子7(在49T前有C插入)-内含子7-外显子8-萤光素酶的最终PCR片段插入到pCAG-IRESblast表达载体的BamHI和NotI位点(Chen等人,Establishment andMaintenance of Genomic Methylation Patterns in Mouse Embryonic Stem Cells byDnmt3a and Dnmt3b.Mol Cell Biol.2003 Aug；23(16):5594-605)。将人SMN2外显子1-外显子6cDNA通过PCR放大(正向引物:ACGGATCCATGGCGATGAGCAGCGG(SEQ ID NO:1)；反向引物:GCCAGTATGATAGCCACTCATGTACC(SEQ ID NO:2))，并将外显子6-内含子6(正向引物:ATAATTCCCCCACCACCTCCC(SEQ ID NO:3)；反向引物:CATTCCCTACAATCAATTTCAAATCAGAG(SEQID NO:4))通过重叠PCR融合生成外显子1-内含子6片段，并将其通过BamHI和HindIII位点插入到pSMN2剪接萤光素酶报告基因中生成pSMN2外显子1-6剪接报告基因。从人基因组DNA通过PCR(正向引物:CAGCTAGCACGCGTAAGCTCTGATTGGTGAGCGATGGTGG(SEQ ID NO:5)；反向引物:CACTCGAGAGCAAACCCGCGGGTGCGCAGCG(SEQ ID NO:6))扩增SMN2启动子5.1kb片段并将其插入到pSMN2外显子1-6剪接报告基因的MluI位点和BamHI位点(用DNA末端平滑试剂盒(Takara,目录号6025)平端化)之间以替代鸡β肌动蛋白启动子和人巨细胞病毒早期增强子，从而完成pSMN2-全长报告基因。
SMN2全长报告基因在NSC34细胞中的稳定克隆:
将pSMN2-全长报告基因利用Lipofectamine 2000稳定转染到NSC34细胞中，随后在含有杀稻瘟菌素的培养基中选择两周。通过萤光素酶信号和对SAHA的响应筛选杀稻瘟菌素抗性克隆，并通过RT-PCR进行外显子7的选择性剪接。
报告基因测定法:
将NSC34SMN2全长报告基因稳定细胞系在DMEM(Invitrogen,目录号:11965)+10％FBS+7μg/ml杀稻瘟菌素中培养。将在不含杀稻瘟菌素的培养基中培养的细胞以6000个细胞/孔的密度接种在384孔板中并用化合物处理24小时。通过BrightGlo检测评估萤光素酶信号。向细胞中加入等体积的BrightGlo试剂(Promega,目录号:E2620)并在室温下孵育10分钟。在BioTek或Envision平板读数器上读取发光信号。
报告基因测定条件:化合物浓度范围3nM-10uM。
活性表:利用生物学实施例1或生物学实施例2所述的方法产生在生物学实施例3中的数据。
未取代的、邻-羟基和邻-烷氧基6,6-杂环取代的哒嗪的SMN ELISA(如生物学实施例1所述)效力和活化倍数的比较:

Claims (11)

1.式(I)的化合物或其盐
其中
A选自:
其中
u和v彼此独立地是0、1、2或3；并且
Ra和Rb彼此独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、和羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；并且
B选自：
其中X是O或N(Me)或NH；并且
R17是氢或甲基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式II化合物:
其中
Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式III化合物:
其中
Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式IV化合物:
其中
Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式V化合物:
其中
Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式VI化合物:
其中
Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式VII化合物:
其中
Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是式VIII化合物:
其中
Rc和Rd彼此独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂环基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基杂环基、C1-C4烷氧基杂芳基、羟基取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、氨基以及单-和二-C1-C4烷基氨基。
9.化合物或其盐，选自：
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-吗啉代喹啉-7-酚；
4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-酚；
3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-腈；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-(二甲基氨基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(3-(苄氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚；
7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
6-(1-(苄氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-乙氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚；
3-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
3-溴-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
5-溴-3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
4-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
7-羟基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4-腈；
4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-酚；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-7-酚；
4-(二甲基氨基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-酚；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酸甲酯；
6-羟基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
7-羟基-6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-腈；
7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)喹啉-6-酚；
1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-酚；
1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
1,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-羟基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-腈；
1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
1-乙氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二酚；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-3-苯基异喹啉-6-酚；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-异丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；
3-异丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚；和
3-甲基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-酚。
10.包含治疗有效量的权利要求1至9任意一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
11.权利要求1至9任意一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗、预防或缓解与SMN缺乏相关的病症的药物中的用途。
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