BR112016001899B1

BR112016001899B1 - Derivados de piridazina 1,4-dissubstituídos, composições farmacêuticas e combinações compreendendo os mesmos e seus usos

Info

Publication number: BR112016001899B1
Application number: BR112016001899-0A
Authority: BR
Inventors: Atwood Cheung; Natalie Dales; Timothy Brian Hurley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2013-07-31
Filing date: 2014-07-30
Publication date: 2022-03-15
Also published as: AU2014296255A1; BR112016001899A2; CN105636953B; EA201690287A1; EP3027600B1; JP2021098753A; CA2918805C; US20160184305A1; WO2015017589A1; JP6461150B2; JP2019059783A; KR102318727B1; AU2014296255B2; CN105636953A; MX2016001400A; KR20210130843A; EP4105208A1; ES2917979T3; JP7208285B2; EA030631B1

Abstract

derivados de piridazina 1,4- dissubstituídos e seu uso para tratar condições relacionadas com deficiência de smn. a presente invenção refere-se a um composto de fórmula ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ia) um método para fabricar os compostos da invenção, e seus usos terapêuticos. a presente invenção adicionalmente refere-se a uma combinação de agentes farmacologicamente ativos e uma composição farmacêutica.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] Atrofia muscular espinhal proximal (SMA) é um grupo cli nicamente heterogêneo de desordens neuromusculares herdadas, caracterizadas por degeneração de células do corno anterior da medula espinhal. Os pacientes sofrem de fraqueza simétrica dos músculos do tronco e dos membros, as pernas sendo mais afetadas do que os braços e os músculos proximais mais fracos do que os distais; diafragma, músculos faciais e oculares são poupados. Existem três formas de SMA com Início na Infância (tipos I, II e III) e relativamente uma forma IV de início na idade adulta recentemente classificada, todas as quais podem ser distinguidas com base na idade do aparecimento e gravidade do curso clínico, avaliadas por exame clínico, biópsia muscular e eletromiografia (EMG) (Munsat T L, Davies K E (1992)).

[002] Tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann) é a forma mais aguda e grave, com início antes dos seis meses e morte geralmente antes de dois anos; crianças nunca são capazes de sentar-se sem apoio. Os sintomas da doença podem estar presentes no útero, assim como a redução dos movimentos fetais; no nascimento; ou mais frequentemente, dentro dos quatro primeiros meses de vida. As crianças afetadas são particularmente flexíveis, sofrem de dificuldades de alimentação e respiração diafragmática, e são caracterizadas por uma fraqueza geral nos músculos respiratórios intercostais e acessórios. As crianças afetadas não sentam ou ficam em pé e geralmente morrem antes dos 2 anos de idade; a morte é geralmente devido à insuficiência respiratória.

[003] Tipo II (forma intermediária, crônica) tem início entre seis e dezoito meses de idade; fasciculações musculares são comuns, e reflexos tendíneos reduzem progressivamente. As crianças são incapazes de levantar ou andar sem ajuda. Alimentação e problemas de deglutição não estão normalmente presentes em SMA Tipo II, embora em alguns pacientes um tubo de alimentação possa se tornar necessário. A maioria dos pacientes geralmente desenvolve uma escoliose muscular progressiva que pode exigir correção cirúrgica. Assim como os pacientes com doença tipo I, compensação de secreção traqueal e tosse podem tornar-se difíceis por causa da má função bulbar e músculos intercostais fracos. Esses pacientes têm hipotonia profunda, paralisia flácida simétrica e sem controle de movimento da cabeça.

[004] Tipo III (doença Kugelberg-Welander, ou atrofia muscular espinhal juvenil) é uma forma leve, crônica, com início após a idade de 18 meses; conquistas motoras são normais, e deambulação pode ser preservada até idades variáveis. Esses pacientes geralmente desenvolvem escoliose, e sintomas de excesso de uso de juntas, geralmente causados por fraqueza, são frequentemente vistos. A expectativa de vida é quase normal, mas a qualidade de vida é significativamente comprometida.

[005] Tipos I, II e III progridem ao longo do tempo, acompanha dos por uma deterioração da condição do paciente.

[006] Tipo IV com início na idade adulta é caracterizado por fra queza na segunda ou terceira década de vida, com comprometimento motor leve, não acompanhado por problemas respiratórios ou nutricionais. SMA em adulto é caracterizada por início insidioso e progressão muito lenta. Os músculos bulbares raramente são afetados no Tipo IV. Não está claro que SMA tipo IV está etiologicamente relacionada com as formas tipo l-lll.

[007] Outras formas de atrofia muscular espinhal incluem doença ligada ao X, atrofia muscular espinhal com dificuldade respiratória (SMARD), atrofia muscular bulbar e espinhal (doença de Kennedy ou atrofia muscular bulbo-espinhal) e atrofia muscular espinhal distal.

[008] SMA é devido a mutações na sobrevivência do gene do Neurônio Motor (SMN), que existe em duas formas nos seres humanos (SMN1 e SMN2). Perda de SMN é prejudicial para os neurônios motores e resulta em insuficiência neuromuscular, uma característica da doença. De um ponto de vista genético, a SMA é uma condição recessiva autossômica, causada pela ruptura do gene SMN1, localizado em 5q13 (Lefebvre, S., et al. (1995) Cell. 80: 155-165). Mais de 98% dos pacientes com atrofia muscular espinhal tem uma interrupção ho- mozigótica do SMN1 por deleção, rearranjo ou mutação. Todos estes pacientes, no entanto, retêm, pelo menos, uma cópia de SMN2.

[009] No nível genômico, apenas cinco nucleotídeos foram en contrados que diferenciam o gene SMN1 do gene SMN2. Além disso, os dois genes produzem mRNA idênticos, exceto por uma alteração silenciosa de nucleotídeos no éxon 7, ou seja, uma mudança C ^ T nos pares de bases no interior do éxon 7 em SMN2. Esta mutação modula a atividade de um intensificador de junção de éxon (Lorson e Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9: 259-265). O resultado desta e outras alterações de nucleotídeos nas regiões intrônicas e promotoras é que a maioria do SMN2 é alternativamente ligados, e os seus transcritos faltam os éxons 3, 5 ou 7. Em contraste, o mRNA transcrito a partir do gene SMN1 é geralmente um mRNA de comprimento completo, com apenas uma pequena fração dos seus transcritos de ligados para remover o éxon 3, 5, ou 7 (Gennarelli et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 213: 342-348; Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173: 147-153). Todos os indivíduos com SMA têm pelo menos uma, e geralmente duas a quatro cópias do gene SMN2, que codifica a mesma proteína que SMN1; no entanto, o gene SMN2 produz apenas baixos níveis de proteína SMN de comprimento completo.

[0010] A proteína SMNΔ7 não é funcional e pensa-se ser rapida mente degradada. Cerca de 10% de SMN2 pré-mRNA são adequadamente unidos e subsequentemente traduzidos em proteína SMN de comprimento completo (FL-SMN), e o resto sendo a cópia SMNΔ7. A eficiência de junção de SMN2 pode ser dependente da gravidade da doença, e a produção de um transcrito de comprimento completo de SMN2 poderia variar de 10% a 50%. Além disso, a presença ou ausência do gene SMN1, aproximadamente 90% dos quais se tornam o produto do gene FL-SMN e proteína, influencia a gravidade de SMA em se ou não ela pode compensar as cópias de SMNΔ7 truncadas. Um baixo nível de proteína SMN permite o desenvolvimento embrionário, mas não é suficiente para sustentar a sobrevivência de neurônios motores da medula espinhal.

[0011] A gravidade clínica de pacientes SMA inversamente se cor relaciona com o número de genes SMN2 e com o nível de proteína SMN funcional produzido (Lorson C L, et al. (1999) PNAS; 96:6307- 6311)(Vitali T. et al. (1999) Hum Mol Genet; 8:2525-2532)(Brahe C. (2000) Neuromusc. Disord.; 10:274-275)(Feldkotter M, et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368)(Lefebvre S, et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269)(Coovert D D, et al. (1997) Hum Mol Genet; 6:1205- 1214)(Patrizi A L, et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309).

[0012] Estratégias terapêuticas atuais para SMA são principalmen te centradas em elevar os níveis de proteína SMN de comprimento completo (tipo selvagem), modular junção no sentido de inclusão do éxon 7, estabilizar a proteína de tipo selvagem, e, em menor extensão, no restabelecimento da função muscular em SMA fornecendo suporte trófico ou por inibição da atrofia do músculo esquelético.

[0013] O mecanismo que conduz à perda motora do neurônio e a atrofia muscular ainda permanece obscuro, apesar da disponibilidade de modelos animais da doença estar aumentando rapidamente o co- nhecimento neste campo (Frugier T, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58; Monani U R, et al. (2000) Hum Mol Genet 9:333-9; Hsieh-Li H M, et al. (2000) Nat Genet 24:66-70; Jablonka S, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6). Além disso, a função da proteína SMN é ainda parcialmente desconhecida, e os estudos indicam que pode estar envolvida no metabolismo do mRNA (Meister G, et al. (2002). Trends Cell Biol. 12:472-8; Pellizzoni L, et al. (2002). Science. 298: 1775-9), e, provavelmente, no transporte de proteínas/mRNA para junções neu- romusculares (Ci-fuentes-Diaz C, et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439-47; Chan Y B, et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:1367-76; McWhorter M L, et al. (2003) J. Cell Biol. 162:919-31; Rossoll W, et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812).

[0014] Além das SMAs, uma subclasse de artrogripose múltipla congênita tipo neurogênica (AMC congênita) foi separadamente relatada para envolver deleção do gene SMN1, sugerindo que um certo grau de patologia em pessoas atingidas é provavelmente devido aos baixos níveis de SMN do neurônio motor. (L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32. AMC congênita afeta os seres humanos e animais, por exemplo, cavalos, gado, ovelhas, cabras, porcos, cães, e gatos. (M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175). Além disso, o risco de desenvolvimento ou a gravidade da esclerose lateral amiotrófica (ELA) foi encontrado para ser correlacionado com os baixos níveis de SMN de neurônio motor.

[0015] Não há cura para SMA disponível até hoje, portanto, seria vantajoso proporcionar novos métodos para modular SMN, a fim de tratar os que sofrem com SMA, com AMC congênita neurogênica, ALS, ou com outras condições relacionadas à deficiência de SMN. Seria ainda vantajoso proporcionar alvos de drogas novas que possam ser utilizados como uma base para o desenvolvimento de agentes terapêuticos ou diagnósticos eficazes para tais condições neuronais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0016] Continua a existirexistir uma necessidade de novos trata mentos e terapias para a atrofia muscular espinhal. A invenção proporciona compostos, seus sais, suas formulações farmacêuticas e suas combinações cujos compostos são moduladores de atrofia muscular espinhal. A invenção proporciona adicionalmente métodos de tratamento, prevenção, ou melhoramento de atrofia muscular espinhal, que compreende a administração a um indivíduo que dela necessite de uma quantidade eficaz de um modulador de SMN (por exemplo, um composto da invenção).

[0017] Várias modalidades da invenção são aqui descritas. Será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas para proporcionar outras modalidades.

[0018] Dentro de certos aspectos, os moduladores de SMN aqui proporcionados são os compostos de fórmula Ia e os seus sais:

[0019] Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com a definição da fórmula (I) ou subfórmulas da mesma e um ou mais veículos farmaceuticamen- te aceitáveis.

[0020] Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a definição da fórmula (I) ou subfórmulas da mesma e um ou mais terapeuticamente ativo.

[0021] Uma modalidade da invenção é proporcionar um método para tratar, prevenir, ou melhorar uma condição relacionada a deficiência de SMN, que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um modulador de SMN, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.

[0022] Outra modalidade da invenção é um método de modulação da proteína SMN através da administração de um modulador de SMN. Em uma outra modalidade, o referido modulador de SMN é capaz de aumentar um ou mais níveis de FL-SMN ou SMNΔ7. Em ainda outra modalidade, o referido modulador de SMN é capaz de prevenir o éxon 7 de ser unido a partir do transcrito de SMN.

[0023] A presente invenção baseia-se na descoberta de que os moduladores da SMN da invenção (por exemplo, os compostos de fórmula (I) e/ou compostos de fórmula (Ia) são capazes de modular proteínas SMN, por exemplo, através da ativação do promotor SMN, modulação de junção por exemplo, prevenção de exon7 de ser separado do gene SMN), e/ou modulação de estabilidade da proteína SMN.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0024] Como observado acima, a presente invenção proporciona compostos que modulam a atividade de SMN. Tais compostos podem ser utilizados em vitro ou em vivo para modular (preferivelmente aumentar) produção de SMN e atividade em uma variedade de contextos.

[0025] Em uma primeira modalidade, a invenção proporciona compostos de Fórmula (IA) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que modulam a atividade de SMN. Os compostos de Fórmula I são representados pela estrutura (IA):

em que A é heteroarila bicíclico ou heterociclo tendo 9 ou 10 átomos no anel e 1 ou 2 átomos no anel N e 0 ou 1 átomo O, cujo heteroarila bicíclico ou heterociclo é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de -C(O)NH2, -C(O)O-C1-C4alquila, arila, oxo, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heteroci- clila, heteroarila, heterociclil C1-C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil heterociclila, C1-C4alquil heteroarila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi he- terociclila, C1-C4alcóxi heteroarila, C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono- e di-C1-C4alquilamino; e B é um grupo da fórmula:

em que m, n e p são independentemente selecionados a partir de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4alquila, cuja alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono- e di-C1- C4aquilamino; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e flúor; ou R e R3, tomados em combinação formam um anel herocíclico de 5 ou 6 membros tendo 0 ou 1 hetroátomos de anel adicionais selecionados a partir de N, O ou S; R1 e R3, tomados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R1 e R5, tomados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um espirocíclicoC3-C6cicloalquila; X é CRARB, O, NR7 ou uma ligação; R7 é hidrogênio, ou C1-C4alquila; RA e RB são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C4alquila, ou RA e RB, tomados em combinação, formam um um grupo C2-C5alquileno diva lente; Z é CR8 ou N; quando Z é N, X é uma ligação; R8 é hidrogênio ou tomados em combinação com R6 formam uma ligação dupla; ou B é um grupo da fórmula:

em que p e q são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C4alquila; R10 e R14 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, amino, mono- e di-C1-C4aquilamino e C1-C4alquila, cuja alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono- e di-C1-C4aquilamino; R11 é hidrogênio, C1-C4alquila, amino ou mono- e di-C1-C4aquilamino; R12 é hidro-gênio ou C1-C4alquila; ou R9 e R11, tomados em combinação formam um azaciclo saturado tendo 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila; ou R11 e R12, tomados em combinação formam um azaciclo saturado tendo 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila.

[0026] Em uma segunda modalidade a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com a primeira modalidade em que o composto é de Fórmula (I):

em que A é heteroarila bicíclico tendo 10 átomos no anel e 1 ou 2 átomos no anel N, cujo heteroarila bicíclico é substituído por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heterociclil C1- C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil heterociclila, C1-C4alquil hetero- arila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi heterociclila, C1-C4alcóxi heteroari- la, C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono- e di- C1-C4alquilamino; e B é um grupo da fórmula:

em que m, n e p são independentemente selecionados a partir de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4alquila, cuja alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono- e di-C1- C4aquilamino; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e flúor; ou R e R3, tomados em combinação formam um anel herocíclico de 5 ou 6 membros tendo 0 ou 1 hetroátomos de anel adicionais selecionados a partir de N, O ou S; R1 e R3, tomados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R1 e R5, tomados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um espirocíclicoC3-C6cicloalquila; X é CRARB, O, NR7 ou uma ligação; R7 é hidrogênio, ou C1-C4alquila; RA e RB são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C4alquila, ou RA e RB, tomados em combinação, formam um um grupo C2-C5alquileno divalente; Z é CR8 ou N; quando Z é N, X é uma ligação; R8 é hidrogênio ou tomados em combinação com R6 formam uma ligação dupla; ou B é um grupo da fórmula:

em que p e q são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C4alquila; R10 e R14 são inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio, amino, mono- e di-C1-C4aquilamino e C1-C4alquila, cuja alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono- e di-C1-C4aquilamino; R11 é hidrogênio, C1-C4alquila, amino ou mono- e di-C1-C4aquilamino; R12 é hidrogênio ou C1-C4alquila; ou R9 e R11, tomados em combinação formam um azaciclo saturado tendo 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila; ou R11 e R12, tomados em combinação formam um azaciclo saturado tendo 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1-3 grupos C1-C4alquila.

[0027] Em uma terceira modalidade, a invenção é o composto de acordo com qualquer uma das primeira ou segunda modalidades, ou sal do mesmo, em que A é selecionado a partir de:

em que u e v são cada um, independentemente, 0, 1, 2 ou 3; e cada Ra e Rb são, independentemente, selecionados a partir de, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heterociclil C1- C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil heterociclila, C1-C4alquil hetero- arila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi heterociclila, C1-C4alcóxi heteroari- la, e C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono- e di-C1-C4alquilamino.

[0028] Em uma quarta modalidade, a invenção é o composto de qualquer uma das primeira a terceira modalidades, ou sal do mesmo, em que A é selecionado a partir de:

[0029] Em outra modalidade, a invenção é o composto de acordo com qualquer uma da primeira a quarta modalidades, em que A é substituído na posição orto por um grupo hidroxila.

[0030] Em uma quinta modalidade, a invenção é o composto de acordo com qualquer uma da primeira a quarta modalidades, ou sal do mesmo, em que A é selecionado a partir de:

[0031] Em uma sexta modalidade, a invenção é o composto de qualquer uma da primeira a quinta modalidades, ou a sal do mesmo, em que A tem um único átomo N

[0032] Em uma sétima modalidade, a invenção é o composto, de acordo com qualquer uma da primeira a sexta modalidades, ou sal do mesmo, em que o composto é de Fórmula II:

em que Rc e Rd são cada um, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heteroci- clila, heteroarila, heterociclil C1-C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil heterociclila, C1-C4alquil heteroarila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi he- terociclila, C1-C4alcóxi heteroarila, C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono e di-C1-C4alquilamino.

[0033] Em uma oitava modalidade, a invenção é o composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma da primeira a sexta mo-dalidades, em que o composto é de Fórmula III:

[0034] Em uma nona modalidade, a invenção é o composto, de acordo com qualquer uma das primeira a sexta modalidades, ou sal do mesmo, em que o composto é de Fórmula IV:

em que Rc e Rd são cada um, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heteroci- clila, heteroarila, heterociclil C1-C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil heterociclila, C1-C4alquil heteroarila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi he- terociclila, C1-C4alcóxi heteroarila, C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono- e di-C1-C4alquilamino.

[0035] Em uma décima modalidade, a invenção é o composto, de acordo com qualquer uma das primeira a sexta modalidades, ou sal do mesmo, em que o composto é de Fórmula V:

em que Rc e Rd são cada um, independentemente, selecio nados a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heteroci- clila, heteroarila, heterociclil C1-C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil heterociclila, C1-C4alquil heteroarila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi he- terociclila, C1-C4alcóxi heteroarila, C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono e di-C1-C4alquilamino.

[0036] Em uma décima primeira modalidade, a invenção é o com posto, de acordo com qualquer uma das primeira a sexta modalidades, ou sal do mesmo, em que o composto é de Fórmula VI:

[0037] Em uma décima segunda modalidade, a invenção é o com posto, de acordo com qualquer uma das primeira a sexta modalidades, ou sal do mesmo, em que o composto é de Fórmula VII:

[0038] Em uma décima terceira modalidade, a invenção é o com posto, de acordo com qualquer uma das primeira a sexta modalidades, ou sal do mesmo, em que o composto é de Fórmula VIII:

[0039] Em uma décima quarta modalidade, a invenção é o com posto de acordo com qualquer uma das primeira a décima terceira modalidades, ou a sal do mesmo, em que B é um grupo da fórmula:

em que m, n e p são independentemente selecionados a partir de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4alquila, cuja alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono- e di-C1- C4aquilamino; R5 e R6 são hidrogênio; ou R e R3, tomados em combinação formam um anel herocíclico de 5 ou 6 membros tendo 0 ou 1 hetroátomos de anel adicionais selecionados a partir de N, O ou S; R1 e R3, tomados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R1 e R5, tomados em combinação formam um grupo C1-C3alquileno; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um espirocíclico C3-C6cicloalquila; X é CRARB, O, NR7 ou uma ligação; RA e RB são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C4alquila, ou RA e RB, tomados em combinação, formam um um grupo C2-C5alquileno divalente; Z é CR8 ou N; quando Z é N, X é uma ligação;R8 é hidrogênio ou tomados em combinação com R6 formam uma ligação dupla.

[0040] Em uma décima quinta modalidade, a invenção é o com posto de acordo com qualquer uma das primeira a décima terceira modalidades, ou a sal do mesmo, em que B é um grupo da fórmula:

[0041] Em uma décima sexta modalidade, a invenção é o compos to de qualquer uma das primeira a décima quinta modalidades, em que B é selecionado a partir do grupo consistindo em:

em que X é O ou N(Me) ou NH; e R17 é hidrogênio ou metila.

[0042] Em uma décima sétima modalidade, a invenção é o com posto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das primeira a décima sexta modalidades, em que B é:

[0043] Em uma décima oitava modalidade, a invenção é o com posto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das primeira a décima sétima modalidades, em que X é -O-.

[0044] Em uma décima nona modalidade, a invenção é o compos to, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das primeira a décima oitava modalidades, em que X é N(Me).

[0045] Em uma vigésima modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em: 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-2(1H)-ona; 6-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-2(1H)-ona; 6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- morfolinoquinolin-7-ol; 4-cloro-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol; 3-etil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7- ol; 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(1- metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol; 3-isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina- 3,7-diol; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-3-carbonitrila; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 4-(dimetilamino)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 3-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol; 4-metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 6-(3-(benzilóxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina; 8-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina- 1,6-diol; 7-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 1-ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-6-ol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 6-(1-(benzilóxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 6-ol; 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 4-etóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 4-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol; 3-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 3-bromo-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 5-bromo-3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 6-hidróxi-1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-4(1H)-ona; 2,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinoxalin-6-ol; 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinoxalin-6-ol; 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinoxalin-6-ol; 4-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 4-(azetidin-1-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 7-hidróxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-4-carbonitrila; 4-ciclopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- (oxetan-3-il)quinolin-7-ol; 4-(dimetilamino)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinazolin-4(1H)-ona; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7- ol; 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona; 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolina-1-carbonitrila; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-2-carbonitrila; 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-2-carbonitrila; 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolina-1-carboxamida; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-2-carboxamida; 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-2-carboxamida; 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-2-carboxilato de metila; 6-hidróxi-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila; 7-hidróxi-6-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila; 7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 7-(6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridazin-3-il)quinolin-6-ol; 1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-7-ol; 1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 1,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 7-hidróxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolina-1-carbonitrila; 1-amino-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 7-hidróxi-1,3-dimetil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona; 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 2-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- 2H-indazol-6-ol; 1-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- 1H-indazol-6-ol; 6-hidróxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-1(2H)-ona; 2-etil-6-hidróxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)isoquinolin-1(2H)-ona; 1-etóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolina-1,6- diol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-3- fenilisoquinolin-6-ol; 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 3-ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-6-ol; 3-isopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 3-propil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)-piridazin-3-il)isoquinolin- 6-ol; 3-isopropil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)-piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; e 3-metil-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol;

[0046] Em uma vigésima primeira modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, selecionados a partir do grupo consistindo em: 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-2(1H)-ona; 6-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-2(1H)-ona; 6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- morfolinoquinolin-7-ol; 4-cloro-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 3-etil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol; 3-isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina- 3,7-diol; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-3-carbonitrila; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol; 4-(dimetilamino)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 3-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 4-metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 6-(3-(benzilóxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina; 8-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina- 1,6-diol; 7-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6- ol; 1-ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-6-ol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 6-(1-(benzilóxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 6-ol; 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 4-etóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; e 4-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol.

[0047] Em uma vigésima segunda modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, selecionados a partir do grupo consistindo em: 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin- 6-ol; 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin- 6-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-2-carbonitrila; e 1-amino-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol.

[0048] Em uma vigésima terceira modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das primeira a vigésima terceira modalidades, ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0049] Em uma vigésima quarta modalidade, a invenção é uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das primeira a vigésima segunda modalidades, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais co-agentes terapeuticamente ativos.

[0050] Em uma vigésima quinta modalidade, a invenção é um mé todo para tratar, prevenir ou melhorar uma condição relacionada com a deficiência de SMN, que compreende a administração a um indivíduo que dela necessite de uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal de qualquer uma das primeira a vigésima segunda modalidades.

[0051] Em uma vigésima sexta modalidade, a invenção é o méto do da vigésima quinta modalidade, em que a referida condição relacionada com a deficiência de SMN é atrofia muscular espinhal.

[0052] Em uma vigésima sétima modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma das primeira a vigésima segunda modalidades, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.

[0053] Em uma vigésima oitava modalidade, a invenção é um com posto de acordo com qualquer uma das primeira a vigésima segunda modalidades, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma condição relacionada com deficiência de SMN.

[0054] Em uma vigésima nona modalidade, a invenção é o com posto de acordo com a vigésima oitava modalidade, ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de atrofia muscular espinhal.

[0055] Em uma trigésima modalidade, a invenção é a utilização de um composto de acordo com qualquer uma das primeira a vigésima segunda modalidades, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento da atrofia muscular espinhal.

[0056] Para efeitos da interpretação desta especificação, as se guintes definições serão aplicadas e sempre que adequado, termos usados no singular também incluem o plural e vice-versa.

[0057] Tal como aqui utilizado, o termo "modulador SMN" inclui agentes, tais como os compostos da invenção, que possuem a capacidade de modular, por exemplo, aumentar, níveis de proteína SMN em, pelo menos, um de vários mecanismos possíveis. Um conjunto não limitativo de mecanismos inclui a ativação do promotor SMN, mo- dulação de junção (por exemplo, impedir exon7 de ser unido ao gene SMN), e modulação de estabilidade da proteína de SMN. Moduladores de SMN são capazes de modular, por exemplo, aumentar os níveis de SMNΔ7 e/ou FL-SMN através de qualquer um dos referidos mecanismos, e/ou podem evitar SMNΔ7 de ser degradado.

[0058] Tal como aqui utilizado, o termo "compostos da invenção" inclui, mas não está limitado aos compostos de fórmula (I) e os compostos de fórmula (la)

[0059] Tal como aqui utilizado, "condições relacionadas à deficiên cia de SMN", o termo inclui, mas não está limitado à atrofia muscular espinhal (SMA), artrogripose múltipla congênita de tipo neurogênica (AMC congênita), e a esclerose lateral amiotrófica (ELA).

[0060] Tal como aqui utilizado, o termo "atrofia muscular espinhal", "SMA", inclui três formas de SMA com início na infância: Tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann); Tipo II (forma intermediária, crônica), Tipo III (doença Kugelberg-Welander, ou atrofia muscular espinhal juvenil); tipo IV com início na idade adulta; bem como outras formas de SMA, incluindo doença ligada ao cromossoma X, atrofia muscular espinhal com dificuldade respiratória (SMARD), Atrofia Muscular espinhal e bulbar (doença de Kennedy, ou atrofia muscular bulbo-espinhal) e atrofia muscular espinhal distal.

[0061] Para finalidades da interpretação deste relatório, as seguin tes definições serão aplicadas e, sempre que adequado, os termos usados no singular também incluem o plural e vice-versa.

[0062] Como usado aqui, o termo "C1-10alquila" refere-se a uma porção de hidrocarboneto completamente saturada, ramificada ou não ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono. Os termos "C1-6alquila" e "C1-4alquila" devem ser interpretados de acordo. Exemplos representativos de C1-10alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3- dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.

[0063] Como usado aqui, o termo "C1-10alquileno" refere-se a gru po aquila divalente como definido aqui acima tendo 1 a 10 átomos de carbono. Os termos "C1-6alquileno" e "C1-4alquileno" devem ser interpretados de acordo. Exemplos representativos de C1-10alquileno incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, n-propileno, iso- propileno, n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, terc-butileno, n- pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metilhexileno, 2,2- dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n- nonileno e n-decileno.

[0064] Como usado aqui, o termo "haloC1-10alquila" refere-se a um grupo C1-10alquila como definido aqui, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio é substituído por um átomo de halo. O grup ha- loC1-10alquila pode ser mono-haloC1-10alquila, di-haloC1-10alquila ou po- lihaloC1-10alquila incluindo perhaloC1-10alquila. Uma mono-haloC1- 10alquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do grupo alquila. Grupos di-haloC1-10alquila e poli-haloC1-10alquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halos ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro da alquila. Tipicamente, o grupo poli-haloC1- 10alquila contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitantes de haloC1-10alquila incluem fluorometila, diflu- orometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pen- tafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Um grupo pe- rhaloC1-10alquila refere-se a um grupo C1-10alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halos .

[0065] O termo "arila" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromá tico tendo 6-20 átomos de carbono na porção do anel. Tipicamente, arila é arila monocíclica, bicíclica ou tricíclica tendo 6-20 átomos de carbono e inclui uma ou mais aneis aromáticos fundidos a um ou mais aneis de hidrocarboneto não aromáticos. Exemplos não limitantes incluem fenila, naftila ou tetra-hidronaftila.

[0066] Como usado aqui, o termo "C1-10alcóxi" refere-se a C1- 10alquil-O-, em que C1-10alquila é definido aqui acima. Exemplos repre-sentativos de C1-10alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptiló- xi, octilóxi- e decilóxi-.

[0067] Como usado aqui, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-se a um anel saturado ou insaturado não aromático ou sistema de anel, que é um anel monocíclico de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, um sistema de anel bicíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, ou 12- membros contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, ou um sistema de anel tricíclico de 10-, 11-, 12-, 13-, 14- ou 15- membros e contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, onde os N e S podem também opcionalmente ser oxi- dizado em vários estados de oxidação. O grupo heterocíclico pode ser anexado via um heteroátomo ou um átomo de carbono. A heterociclila pode incluir anéis fundidos ou em ponte bem como aneis espirocíclico. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), di- hidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetra- hidropirano, di-hidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3- ditiano, oxatiane e tiomorfolina.

[0068] Como usado aqui, o termo "C3-12cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarboneto saturado ou insaturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3-12 átomos de carbono. O termo "C3-18cicloalquila" refere- se a um grupo hidrocarboneto completamente saturado ou insaturado monocíclico de 3-8 átomos de carbono. Grupos hidrocarbonetos mo- nocíclico exemplares incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila e ciclo-hexenila. Grupos hidrocarbonetos bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexa-hidroindila, tetra-hidronaftila, deca-hidronaftila, bici- clo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, bici- clo[2.2.2]octila. Grupos hidrocarbonetos tricíclicos exemplares incluem, por exemplo, adamantila.

[0069] Como usado aqui o termo "C3.12cicloalquilóxi" refere-se a C3-12cicloalquil-O-, em que C3-12cicloalquila é definido aqui acima. Exemplos representativos de C3.12cicloalquilóxi incluem, mas não são limitados a grupos monocíclicos tais como ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclopentenilóxi, ciclo-hexilóxi e ciclo-hexenilóxi e semelhantes. Grupos hidrocarbonetos bicíclicos exemplares incluem borni- lóxi, indilóxi, hexa-hidroindilóxi, tetra-hidronaftilóxi, deca-hidronaftilóxi, biciclo[2.1.1]hexilóxi, biciclo[2.2.1]heptilóxi, biciclo[2.2.1]heptenilóxi, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilóxi, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilóxi, bi- ciclo[2.2.2]octilóxi e semelhantes. Grupos hidrocarbonetos tricíclicos exemplares incluem, por exemplo, adamantilóxi.

[0070] Como usado aqui, o termo "arilóxi" refere-se a ambos um grupo --O-arila e um --O-heteroarila, em que arila e heteroarila são definidos aqui.

[0071] Como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um anel monocíclico aromático de 5-, 6-, ou 7-membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, an 8-, 9-, ou 10-membered sistema de anel bicíclico fundido contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, ou um sistema de anel fundido tricíclico de 11, 12-, 13-, ou 14 contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, em que pelo menos um dos aneis dos sistema de anel bicíclico ou tricíclico é completa- mente aromático. Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazoli- la, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimdinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizini- la, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-phthalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6, 7-, ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbzaolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- fenantridinila, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6, 7-, 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10- fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10- benzisoqinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - ou 11-7H-pirazino[2,3- c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6- ou 7-2H- furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3- ou 5-1H-pirazolo[4,3-d]- oxazolila, 2-, 4- ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5- ou 8-pirazino[2,3- d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinnolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 10 ou 11-4H- pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6- ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzimidazolila, e 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila.

[0072] Como usado aqui, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo, e iodo.

[0073] Tal como aqui utilizado, o termo "halogênio" ou "halo" refe re-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.

[0074] Tal como aqui utilizado, o termo "isômeros" refere-se a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular, mas que diferem na disposição e configuração dos átomos. Também como aqui utilizado, o termo "um isômero óptico" ou "um estereoisômero" refere- se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode estar ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens espelhadas não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens espelhadas uma da outra. A estereoquími- ca absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro a estereo- química em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorrotatória) que eles giram luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Alguns dos compostos aqui descritos con- têm um ou mais centros assimétricos ou eixos e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoiso- méricas que podem ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção pretende incluir todos estes isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas optica- mente puras e misturas intermediárias. Isômeros (R)- e (S)- optica- mente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans-. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.

[0075] Tal como aqui utilizados, os termos "sal" ou "sais" referem- se a um sal de adição de base ou adição de ácido de um composto da invenção. "Sais" incluem, em particular, "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos da presente invenção e, que, tipicamente, não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes.

[0076] Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis po dem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, clore- to/cloridrato, clorteofillonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, glucep- tato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadeca- noato, sais de oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/di-hidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, subsalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.

[0077] Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser deri vados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes.

[0078] Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenos- sulfônico, ácido sulfossalicílico, e semelhantes. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.

[0079] As bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser de rivados incluem, por exemplo, sais de amônio e de metais a partir de colunas I a XII da Tabela Periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados a partir de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem amônio, potássio, sódio, cálcio e sais de magnésio.

[0080] As bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e seme-lhantes. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, ben- zatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, pipera- zina e trometamina.

[0081] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto-mãe, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido livre des- tes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tais como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato ou semelhantes), ou fazendo reagir as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Estas reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, a utilização de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, sempre que possível. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

[0082] Qualquer fómula aqui apresentada também se destina a representar as formas não marcadas, bem como as formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos marcados isotopica- mente têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui indicadas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. A invenção inclui vários compostos marcados isotopicamente, tal como aqui definido, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, 14C, estão presentes. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 3H ou 3C), técnicas de detecção ou de imagiologia, tais como tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou de substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto marcado pode ser particularmente desejável para os estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente marcados como desta invenção e seus profármacos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas ou nos exemplos e preparações a seguir descritos, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.

[0083] Além disso, substituição com isótopos mais pesados, em particular o deutério (isto é, 2H ou D), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida em vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico. Entende-se que o deu- tério, neste contexto, é considerado como um substituinte de um composto da fórmula (I). A concentração de um tal isótopo pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento iso- tópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", tal como aqui utilizado, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto da presente invenção é indicado de deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou, pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[0084] Os compostos marcados isotopicamente de fórmula (I) po dem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações que acompanham utilizando reagentes isotopicamente marcados apropriados em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.

[0085] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

[0086] Os compostos da invenção, isto é, compostos de fórmula (I) que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceitadores de ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal apropriado. Estes cocristais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) através de processos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem trituração, aquecimento, cosublimação, co-fusão, ou contatando em solução compostos de fórmula (I) com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolando co-cristais assim formados. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos no documento WO 2004/078163. Assim a invenção proporciona ainda cocristais que compreendem um composto de fórmula (I).

[0087] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, a redução ou a inibição de uma enzima ou uma proteína atividade, ou melhorar os sintomas, a aliviar as condições, atrasar ou retardar a progressão da doença, ou impedir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitativa, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrado a um indi- víduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente, aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição ou uma desordem ou uma doença (i) mediada por Sobrevivência do gene do Neurônio Motor (SMN) ou produto de gene, ou por degradação de SMNΔ7, ou pelos níveis relativos de FL-SMN e SMNΔ7 (II) associada com a atividade de SMN, ou (iii) caracterizada por atividade (normal ou anormal) de SMN; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de SMN; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de SMN1 ou SMN2.

[0088] Em outra modalidade não limitativa, o termo "uma quantida de terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente, reduzir ou inibir a atividade de SMN; ou, pelo menos parcialmente, reduzir ou inibir a expressão de SMN, em ambos os casos através da modulação dos níveis relativos de FL-SMN e SMNΔ7.

[0089] As frases "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quanti dade eficaz" são aqui utilizadas para significar uma quantidade suficiente para reduzir em, pelo menos, cerca de 15 porcento, preferivelmente em pelo menos 50 porcento, mais preferivelmente em pelo menos 90 porcento, e mais preferivelmente prevenir, um déficit clinicamente significativo na atividade, função e resposta do hospedeiro. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para causar uma melhoria de uma condição/sintoma clinicamente significativo no hospedeiro.

[0090] A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores tais como o tamanho e peso do indivíduo, do tipo de doença ou o composto particular da invenção. Por exemplo, a escolha do composto da invenção pode afetar o que constitui uma "quantidade eficaz". Um versado na técnica comum seria capaz de estudar os fatores aqui contidos e fazer a determinação da quantidade eficaz dos compostos da invenção, sem experimentação indevida.

[0091] O regime de administração pode afetar aquilo que constitui uma quantidade eficaz. O composto da invenção pode ser administrado ao indivíduo, quer antes ou depois do aparecimento de uma condição relacionada com deficiência de SMN. Além disso, várias doses divididas, bem como dosagens alternadas, podem ser administradas diariamente ou sequencialmente, ou a dose pode ser infundida continuamente ou pode ser uma injeção de bolus. Além disso, as dosagens do composto (s) da invenção podem ser aumentadas ou reduzidas proporcionalmente como indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.

[0092] Tal como aqui utilizado, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um objeto também se refere a, por exemplo, os primatas (por exemplo, seres humanos, machos ou fêmeas), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, murganhos, peixes, aves e semelhantes. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.

[0093] Tal como aqui utilizado, o termo "inibir", "inibição" ou "ini bindo" refere-se à redução ou supressão de um dado estado, sintoma, ou desordem, ou doença, ou uma diminuição significativa da atividade da linha de base de uma atividade ou processo biológico.

[0094] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar", "tratando" ou "tra tamento" de qualquer doença ou desordem refere-se em uma modalidade, a melhorar a doença ou desordem (ou seja, abrandar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se ao alívio ou melhoria de pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que não podem ser perceptíveis pelo paciente. Ainda rm outra modalidade, "tratar", "tratano" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou desordem, quer fisicamente (por exemplo, através da estabilização de um sintoma perceptível), fisiolo- gicamente, (por exemplo, através da estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda uma outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se a prevenir ou retardar o aparecimento ou o desenvolvimento ou a progressão da doença ou desordem.

[0095] Tal como é aqui usado, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo puder se beneficiar biologicamente, medicamente ou na qualidade de vida de um tal tratamento.

[0096] Tal como aqui utilizado, o termo "um/uma", "o/a" e simila res, utilizados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretadas para cobrir ambos o singular e o plural, a menos que de outra maneira indicada aqui ou claramente contradita pelo contexto.

[0097] Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo aqui indicado ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") aqui proporcionado tem apenas por objetivo iluminar melhor a invenção e não constitui uma limitação do âmbito da invenção reivindicado de outro modo.

[0098] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou seme lhantes) do composto (s) da presente invenção pode estar presente em uma configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico de, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico de, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico da con- figuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans (E)-.

[0099] Deste modo, como aqui utilizado, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâme- ros, atropisômeros, tautômeros ou suas misturas, por exemplo, como isômeros substancialmente puros geométricos (cis ou trans), diaste- reômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou suas misturas.

[00100] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas na base das diferenças fisicoquímicas dos constituintes, em isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.

[00101] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou in-termediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméri- cos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e librando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode, assim, ser empregue para resolver os compostos da presente invenção nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetiltar- tárico, ácido di-O,O'-p-toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido cânfora-10-sulfônico. Os produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) utilizando um adsorvente quiral.

[00102] Os compostos da presente invenção são obtidos quer na forma livre, como um seu sal, ou como derivados de profármacos destes.

[00103] Quando tanto um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos, por exemplo, moléculas zwitteriônicas.

[00104] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por projeto formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo a água); Portanto, pretende-se que a presente invenção inclua simultaneamente formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" refere-se a um complexo molecular de um composto da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas utilizadas comumente na técnica farmacêutica, que são conhecidas como sendo inócuas para o recipiente, por exemplo, água, etanol, e outros semelhantes. O termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é a água.

[00105] Os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais, hidratos e solvatos, podem inerentemente ou por projeto formar polimorfos.

[00106] A invenção inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio é usado como material de partida e as etapas restantes são realizadas, ou em que os materiais de partida são formados em situ sob as condições de reação, ou nos quais os componentes da reação são usados na forma dos seus sais ou material opticamente puro.

[00107] Os compostos da invenção e intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos dos versados na técnica.

[00108] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser for- mulada para vias de administração particulares, tais como a administração oral, administração parentérica, e administração retal, etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios) ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tampona- mento, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsionantes e tampões, etc.

[00109] Tipicamente, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, mani- tol, sorbitol, celulose e/ou glicina; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também ligantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona de sódio; se desejado desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.

[00110] Os comprimidos podem ser revestidos com filme ou revestidos entericamente de acordo com métodos conhecidos na área.

[00111] As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção sob a forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dis- persíveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para utilização oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de proporcionar preparações farmaceu- ticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceutica- mente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos não são revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregue. As formulações para utilização oral podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[00112] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão e/ou tampões osmóti- cos. Além disso, elas podem também conter outras substâncias tera- peuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com a mistura, métodos de granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e conter cerca de 0,1-75%, ou conter cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.

[00113] As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Os veículos adequados para entrega transdérmica incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora de velocidade para entregar o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo à pele.

[00114] As composições apropriadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, geles ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para entrega por aerossol ou semelhante. Tais sistemas de liberação tópica serão em particular adequados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer da pele, por exemplo, para utilização profilática em cremes solares, loções, sprays e similares. Eles são, portanto, particularmente adequados para uso em tópica, incluindo cosméticos, formulações bem conhecidas na técnica. Tal pode conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.

[00115] Tal como aqui utilizado uma aplicação tópica pode também pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Elas podem ser convenientemente apresentadas sob a forma de um pó seco (quer isoladamente, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misto, por exemplo com fos- folípidos) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propulsor adequado.

[00116] A presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras que compreendem os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos.

[00117] As composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras da invenção podem ser preparadas utilizando ingredientes contendo anidro ou de baixa umidade ou condições de baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo que a sua natureza anidra seja mantida. Assim, as composições anidras são embaladas utilizando materiais conhecidos para prevenir a exposição à água, tais que possam ser incluídas em kits de fórmulas apropriadas. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados a, folhas hermeticamente seladas, plásticos, recipientes de doses unitárias (por exemplo, frascos), embalagens de blisters, e embalagens de tiras.

[00118] A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa em que o composto da presente invenção como um ingrediente ativo se decomporá. Tais agentes, que são aqui referidos como "estabilizadores", incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.

[00119] Os compostos de fórmula I em forma livre ou em forma de sal exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de produção de proteína de SMN de comprimento completo, por exemplo, tal como indicado em testes em vitro e em vivo, tal como providos nas seções que se seguem, e são, portanto, indicados para terapia ou para uso como produtos químicos de pesquisa, por exemplo, como compostos de ferramentas.

[00120] Assim, como uma outra modalidade, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, em terapia. Em uma outra modalidade, a terapia é selecionada a partir de uma doença que pode ser tratada pela modulação da produção de proteína de SMN de comprimento completo. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada a partir da lista acima referida, adequadamente atrofia muscular espinhal.

[00121] Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença que é tratada pela modulação da produção de proteína de SMN de comprimento completo compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou seu sal, a um paciente com necessidade de tal terapia. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada a partir da lista acima referida, adequadamente atrofia muscular espinhal.

[00122] Assim, como uma outra modalidade, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal para a fabricação de um medicamento. Em uma outra modalidade, o medicamento é para o tratamento de uma doença que pode ser tratada pela modulação da produção de proteína SMN. Em uma outra modalidade, a doença é selecionada a partir da lista acima referida, adequadamente atrofia muscular espinhal.

[00123] A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode estar na unidade de dosagem de cerca de 0,01-1000 mg de ingrediente ativo (s) para um indivíduo de cerca de 0,05-70 kg ou cerca de 1-20 kg, ou cerca de 1-500 mg ou cerca de 1-250 mg ou cerca de 1-150 mg ou cerca de 0,5-100 mg, ou cerca de 0,01-1 mg ou cerca de 0,01-0,1 mg ou cerca de 1-50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica, ou as suas combinações, é dependente das espécies do indivíduo, o peso corporal, idade e condição individual, o distúrbio ou a doença ou da gravidade da mesma a ser tratada. Um médico, clínico ou veterinário com conhecimentos correntes pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso da desordem ou doença.

[00124] As propriedades de dosagem acima citadas são demonstráveis em testes em vitro e em vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos iso-lados, tecidos e suas preparações. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados em vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e em vivo quer entericamente, parentericamente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem em vitro pode variar entre cerca de 10-3 molar e 10-9 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz em vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, ou entre cerca de 1-100 mg/kg.

[00125] O composto da presente invenção pode ser administrado quer simultaneamente com, ou antes ou depois, um ou mais outros agentes terapêuticos. O composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma ou diferente via de administração ou em conjunto na mesma composição farmacêutica, tal como os outros agentes.

[00126] Em uma modalidade, a invenção proporciona um produto que compreende um composto de fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma atrofia muscular espinhal. Os produtos providos como uma preparação combinada incluem uma composição que compreende o composto de fórmula (I) e outro agente terapêutico (s) em conjunto na mesma composição farmacêutica, ou o composto de fórmula (I) e outro agente terapêutico (s) em forma separada, por exemplo sob a forma de um kit.

[00127] Em uma modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e outro agente terapêutico (s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como descrito acima.

[00128] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contêm um composto de fórmula (I). Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou pacote de folha dividido. Um exemplo de um tal kit é uma embalagem de blister, como normalmente utilizado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e semelhantes.

[00129] O kit da invenção pode ser utilizado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parentérica, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar o cumprimento, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.

[00130] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelo mesmo ou por diferentes fabricantes. Além disso, o compos- to da invenção e o outro terapêutico podem ser reunidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para os médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da invenção e o outro terapêutico agente); (ii) pelo próprio médico (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) no próprio paciente, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção e outro agente terapêutico.

[00131] Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações dos mesmos. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, mi- croanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IV, RMN. As abreviaturas utilizadas são as convencionais na técnica.

[00132] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos dos versados na técnica (Houben- Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos dos versados na técnica, como mostrado nos exemplos seguintes. Preparações de Compostos

[00133] Entende-se que, na descrição seguinte, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são apenas permitidas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.

[00134] Será também apreciado pelos versados na técnica que nos processos descritos a seguir os grupos funcionais de compostos in-termediários podem necessitar de serem protegidos por grupos protetores adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, fenol, amino e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para hidróxi ou fenol incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetra-hidropiranila, benzila, benzila substituída, metila, e semelhantes. Os grupos protetores adequados para amino, amidino e guanidino incluem t- butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e semelhantes. Grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem alquila, arila ou arilalquil ésteres. Grupos protetores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas-padrão, que são bem conhecidas dos versados na técnica e tal como aqui descritas. A utilização de grupos protetores está descrita em detalhes em Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups em Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. O grupo pro-tetor pode também ser uma resina polimérica, tal como uma resina de Wang ou uma resina de 2-clorotritil-cloreto.

[00135] Será também apreciado pelos versados na técnica, embora tais derivados de compostos protegidos desta invenção podem não possuir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um indivíduo e subsequentemente metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "profármacos". Todos os profármacos dos compostos da presente invenção estão incluídas dentro do âmbito da invenção.

[00136] Os seguintes esquemas de reação ilustram métodos para preparar compostos desta invenção. Entende-se que um versado na técnica seria capaz de fazer estes compostos por métodos semelhantes ou por métodos conhecidos de um versado na técnica. Em geral, os componentes de partida e reagentes podem ser obtidos a partir de fontes tais como a Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem EUA, Strem, outros fornecedores comerciais, ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos versados na técnica, ou preparados como descrito nesta invenção. A, B, X, R, R1, R2, R3, R4, como são definidos na Especificação a menos que especificamente definido.

[00137] Em geral, os compostos de piridazina de Fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 1.

[00138] Em geral, compostos de piridazina de fórmula (I) desta invenção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 1.

[00139] Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação 1 acima como segue:

[00140] Di-halopiridazina (1) reage em uma reação de deslocamento ou uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal (Buchwald) com um álcool ou uma amina (B) para proporcionar intermediário de piridazina (2). reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição , tais como uma reação de Suzuki, entre composto haleto (2) e um composto A de arila substituída ou heteroarila, tais como um ácido de boronato ou boronato éster, provê composto (3) de fórmula (I) da invenção.

[00141] Em uma maneira complentar, compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito em Esquema 2.

[00142] Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema de reação 2 acima como segue:

[00143] Di-halopiridazina (1) reage em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição, tais como uma reação de Suzuki, com um Composto A de heteroarila ou arila substituída, tais como um ácido de boronato ou éster, para proporcionar intermediário de piridazina (4). Intermediário de piridazina (4) reage via uma reação de deslocamento com um álcool ou uma amina (B) para proporcionar piridazina (3) de fórmula (I) da invenção.

[00144] Compostos de fórmula (I) podem também ser preparados seguindo o procedimento geral descrito em Esquema 3.

[00145] Os materiais de partida para o esquema de reação acima são comercialmente disponíveis ou pode ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um versado na técnica ou por métodos descritos aqui. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema 3 de reação acima como segue:

[00146] Di-halopiridazina (1) reage em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição, tais como uma reação de Suzuki, com um Composto A de heteroarila ou arila substituída, tais como um ácido de boronato ou éster, para proporcionar intermediário de piridazina (4). Intermediário de piridazina (4) reage via segundo acoplamento cruzado mediado por metal, tais como uma reação de Suzuki, para proporcionar piridazina (3) de fórmula (I) da invenção.

[00147] Esquemas Gerais 1, 2 e 3 podem ser seguidos por uma variedade de grupos A aromáticos tais como fenols substituídos, nafti- las, heteroarilas, e semelhantes, e por uma variedade de amina ou grupos B de álcool tais como aminopiperdinas substituídas, piperazi- nas, homopiperazinas, 4-hidróxi piperidinas, e semelhantes, para proporcionar compostos de fórmula (I) da invenção. Estratégias de grupo de proteção de rotina podem ser requeridas para alcançar compostos finais de fórmula (I).

[00148] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes, catalisadores e sequestrantes utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos dos versados na técnica. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos dos versados na técnica, como mostrado nos exemplos seguintes.

[00149] Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações da mesma. As temperaturas temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, LCMS, RMN, CHN. As abreviaturas utilizadas são as convencionais na técnica, uma lista das quais é provida na extremidade da seção experimental. PREPARAÇÃO 1 Intermediário 1: Síntese de 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina:

[00150] Uma solução de 3,6-dicloropiridazina (4,00 g, 26,8 mmols) e N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (7,32 g, 43,0 mmols) em bu- tan-1-ol (67 mL) foi aquecida a 120°C por 72 h. O solvente foi removido via evaporação rotatória e o resíduo foi particionado entre água e DCM, em seguida a camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas em vácuo. O material bruto escuro foi agitado em pequena quantidade de EtOAc durante a noite, e o sólido esbranquiçado resultante foi coletado para proporcionar 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, Intermediário 1 (4,18 g), EM (M+1) = 283,5, 1H RMN (400 MHz, ME- TANOL-d4) δ 7,40 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,60 Hz, 1H), 4,965,13 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,51 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,33 (s, 6H). PREPARAÇÃO 2 Intermediário 2: Síntese de 6-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina

[00151] Uma mistura de 3,6-dicloropiridazina (6,26 g, 42,0 mmols) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (14,7 mL, 84 mmols) foi agitada a 120°C por uma hora, pura. A esta mistura foi adicionado butan-1-ol (40 mL), e a reação foi agitada a 120°C por uma hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre água e DCM. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O material bruto foi recristalizado a partir de acetonitrila para proporcionar 6-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, Intermediário 2 (7,3 g) como um sólido esbranquiçado. EM (M+1) = 269,2, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,08 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,05-4,26 (m, 1H), 1,98 (dd, J=12,6, 3,8 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,08 (s, 6H), 0,93 (aparente t, J=12,1 Hz, 2H). PREPARAÇÃO 3 Intermediário 3: Síntese de 3-cloro-6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- ilóxi)piridazina

[00152] A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ol (106 mg, 0,67 mmol) em DMF (6.7 mL) foi adicionado NaH (60% em peso, 35 mg, 0,87 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, em seguida 3,6-dicloropiridazina (100 mg, 0,67 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por uma hora. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (5x), salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 3-cloro-6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- ilóxi)piridazina, Intermediário 3 (135 mg). EM (M+1) = 270,2, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,68-5,78 (m, 1H), 2,20 (dd, J=12,4, 4,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,27-1,29 (m, 2H), 1,20 (s, 6H). PREPARAÇÃO 4 Intermediário 4: Síntese de 6-cloro-N-metil-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00153] A uma suspensão de 6-cloro-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, Intermediário 2 (4,0 g, 14,1 mmols) em DMF (140 mL) resfriado a 0°C foi adicionado NaH (60% em peso, 735 mg, 18,39 mmols) porção a porção. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 60 min. Após 60 minutos, iodeto de metila (0.88 mL, 14,1 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada por mais 3 horas, em seguida vagarosamente arrefecida com água à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (5x), salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 6-cloro-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina, Intermediário 4 (3.98 g). EM (M+1) = 297.0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,10 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,79-5,00 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). PREPARAÇÃO 5 Intermediário 5: Síntese de (3aR,6aS)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-5- metilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol

[00154] A uma solução de 3,6-dicloropiridazina (0,596 g, 4,00 mmols) em butan-1-ol (10 mL) foi adicionado DIPEA (1.40 mL, 8,00 mmols) e 2-metilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (0.505 g, 4.00 mmola). A solução foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel (025% 2 N de amônia em gradiente de MeOH, em DCM) para proporcionar (3aR,6aS)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-5-metilocta-hidropirrolo[3,4- c]pirrol, Intermediário 5 (0.67 g), como um sólido esbranquiçado. EM (M+1) = 239,1, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,47 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,58-3,70 (m, 4H), 3,47 (dd, J=10,9, 7,3 Hz, 2H), 3,3 (2H, parcialmente obscurecido por pico de solvente residual de metanol), 3,15 (d, J=11,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H). PREPARAÇÃO 6 Intermediário 6: Síntese de ácido (7-metoxiquinolin-6-il)borônico

Etapa 1: 6-Bromo-7-metoxiquinolina

[00155] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, uma solução de ácido sulfúrico (7,1 mL, 130 mmols) em água (6,5 mL) foi tratada com 3-ácido nitrobenzenossulfônico (7,07 g, 34.8 mmols) e glicerol (8,7 mL, 120 mmols) para dar uma suspensão cinza espessa. A suspensão foi aquecida a 110°C e 4-bromo-3-metoxianilina (6,7 g, 33 mmols) foi adicionado resultando em uma pasta. Quantidades adicionais de água (6 mL), glicerol (6 mL), ácido sulfúrico (6 mL) foram adi- cionada e a temperatura aumentou para 140°C. Após cerca de 3 h a mistura se tornou uma solução marrom-escura homogênea. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em gelo, e o pH ajustado para 8 por adição de hidróxido de amônio concentrado. A mistura foi extraída com 1:1 EtOAc/dietil éter (5x), seca sobre Mg2SO4 e concentrada para um líquido marrom. Cromatografia de sílica-gel (0-20% de EtOAc em DCM) proporcionou o composto do título que foi adicionalmente purificado por cromatografia de sílica-gel (0-20% de MeOH em DCM) para proporcionar 6-bromo-7-metoxiquinolina (3.94 g) como um sólido esbranquiçado. EM (M+1) = 240,1. 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ 8,86 (dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,01-8,12 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (dd, J=8,1, 4,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H). Etapa 2: ácido ácido (7-metoxiquinolin-6-il)borônico

[00156] Butil-lítio (1.6 M em heptano, 4,90 mL, 7,90 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 6-bromo-7-metoxiquinolina (1,71 g, 7,18 mmols) resfriado a -78°C. A solução foi agitada por 0.5 h após este tempo borato de trimetila (2.0 mL, 18 mmols) foi adicionado em uma única porção. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação bruta foi concentrada até secura, em seguida concentrada a partir de heptano (2x). Os sólidos resultantes foram passados através de uma almofada de sílica-gel (80 mL, medição de secura) eluindo com 9:1 DCM/MeOH para proporcionar ácido (7-metoxiquinolin-6-il)borônico, Intermediário 6, como um sólido laranja (778 mg). EM (M+1) = 204.1 PREPARAÇÃO 7 Intermediário 7: Síntese de ácido (6-metoxiisoquinolin-7- il)borônico

Etapa 1. 7-Bromo-6-metoxiisoquinolina

[00157] 7-Bromo-6-metoxiisoquinolina foi preparado como descrito no WO2007000240. EM (M+1) = 240,3, 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ 9,08 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,56 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,05 (s, 3H). Etapa 2. Ácido (6-metoxiisoquinolin-7-il)borônico

[00158] A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado 7- bromo-6-metoxiisoquinolina (300 mg, 1,26 mmol), bis(pinacolato)diboron (640 mg, 2,52 mmols), acetato de potássio (742 mg, 7,56 mmols), e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (103 mg, 0,126 mmol). 1,4- Dioxano (0.2 M) foi adicionado e o frasco foi esvaziado/purgado com N2 (3x). A mistura de reação foi agitada a 100°C por duas horas. A reação foi finalizada após 3 h como determinado por Análise de LC/MS; apenas o ácido borônico foi observado (no éster de boronato de pina- col). A mistura foi diluída com EtOAc, filtrada através de Celite® e concentrada para proporcionar ácido (6-metoxiisoquinolin-7-il)borônico, Intermediário 7, que foi usado sem purificação adicional. EM (M+1) = 204,4 PREPARAÇÃO 8 Intermediário 8: Síntese de ácido (7-metoxiisoquinolin-6- il)borônico

[00159] Etapa 1: (E)-N-(4-Bromo-3-metoxibenzilideno)-2,2- dimetoxietanamina

[00160] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL ajustado com uma armadilha Dean-Stark e condensador de refluxo, 4-bromo-3- metoxibenzaldeído (3.65 g, 17,0 mmols) e 2,2-dimetoxietanamina (1,32 mL, 18,6 mmols) foram refluxados em benzeno (37 mL) durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo âmbar (3.65 g). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8.20-8.26 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.76, 8.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (dd, J=1.3, 5.3 Hz, 2H), 3.43 (s, 6H). Etapa 2: 6-Bromo-7-metoxiisoquinolina

[00161] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com (E)-N-(4-bromo-3-metoxibenzilideno)-2,2-dimetoxietanamina (3,65 g, 12,1 mmols) e THF (24 mL) para dar uma solução castanha. Sob N2, a mistura foi resfriada a 0°C, e cloroformiato de etila (1,16 mL, 12,1 mmols) foi adicionado gota a gota. Após 5 min, fosfito de trietila (2.54 mL, 14,5 mmols) foi adicionado gota a gota, e a mistura deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Análise de LC/MS indicou consumo do material de partida, e a mistura foi concentrada em vácuo. Tolueno foi adicionado e removido em vácuo (2x). O resíduo bruto foi dissolvido em clorofórmio (39 mL) e TiCl4 (5.17 mL, 46,8 mmols) foi adicionado para dar uma solução marrom. A solução foi refluxada por dois dias sob N2. Informação do produto foi confirmada por análise de LC/MS, e a solução foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em um banho de gelo/água (300 mL) e agitada por várias horas. O pH foi ajustado para meutro com hidróxido de amônio aquoso pelo que um precipitado marronzado se formou. EtOAc (200 mL) foi adicionado e a mistura agitada por 1 h, em seguida filtrada através de Celite® para remover material insolúvel. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados, e concentrados em vácuo para proporcionar o produto bruto. Cromatografia de sílica-gel (80 g column, 30-80% de EtOAc/heptano) proporcionou o composto do título (1,64 g), EM (M+1) = 238,3, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,16 (s, 1H), 8,45 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,52 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,05 (s, 3H). Etapa 3:ácido (7-metoxiisoquinolin-6-il)borônico

[00162] A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado 6- bromo-7-metoxiisoquinolina (400 mg, 1,68 mmol), bis(pinacolato)diboron (853 mg, 3,36 mmols), acetato de potássio (989 mg, 10,1 mmols), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (137 mg, 0,168 mmol), e 1,4- dioxano (10 mL). O frasco foi colocado em vácuo/purgado com N2 (3x), em seguida agitado a 100°C por duas horas. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite® para proporcionar ácido (7- metoxiisoquinolin-6-il)borônico, Intermediário 8, que foi usado sem purificação adicional. EM (M+1) = 204.4 PREPARAÇÃO 9 Intermediário 9: Síntese de 6-(7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00163] 6-Cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina, (Intermediário 1, 0,660 g, 2,334 mmols), foi acoplado com ácido (7-metoxiquinolin-6-il)borônico, (Intermediário 6, 0,771 g, 3,27 mmols), usando MÉTODO GERAL 1-2 para acoplamento de Suzuki. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM (5x), e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel como descrito no MÉTODO GERAL 4-1 para proporcionar 6-(7- metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina, Intermediário 9 (0.857 g), como um sólido amarelo. EM (M+1) = 406,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,80 (dd, J=4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,1, 4,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,25 (t, J=12,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). PREPARAÇÃO 10 Intermediário 10: Síntese de (2-amino-4-bromo-5- metoxifenil)metanol

a. Etapa 1: ácido 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoico

[00164] De acordo com o procedimento de Beaulieu, P., et al, WO 2010037210, uma mistura de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (10,0 g, 45,7 mmols) e concentrada ácido sulfúrico (75 mL) foi agitada até uma solução homogêna se formar (~15 min). Nitrato de potássio (4,85 g, 47,9 mmols) foi adicionado porção a porção durante 5 min e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura foi vertida em 500 mL de gelo esmagado. Após o gelo se fundir, a mistura foi extraída com 1:1 acetato de etila/dietil éter (3x). Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados para proporcionar ácido 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoico como um sólido amarelo apagado (12.14 g). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8.18 (d, JH-F =5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, JH-F =7.6 Hz, 1H). Etapa 2: Metil 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoato

[00165] Cloreto de oxalila (4,18 ml, 47,7 mmols) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de ácido 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoico (11.46 g, 43,4 mmols) em DCM (175 mL) e DMF catalítico (100 uL). Após 3 h os voláteis foram removidos via evaporação rotatória. O resíduo remanescente foi redissolvido em DCM (25 mL) e adicionado porção a porção para rapidamente agitar metanol (100 mL). O solvente foi novamente removido e os resíduos concentrados a partir de tolueno (2x) para fornecer 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzoato de metial como um líquido amarelo (12.07 g) que foi tomado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.39 (d, JH-F =5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, JH-F =8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Etapa 3: 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzoato de metila

[00166] Métóxido de sódio (25% em peso de solução em metanol, 10,9 mL, 47,7 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-5- fluoro-2-nitrobenzoato de metila (12,07 g, 43,4 mmols) em metanol (125 mL) e a solução foi deixada agitar durante a noite durante este tempo um precipitado espesso se formou formed. A mistura foi diluída com água (400 mL) e os sólidos isolados por filtração, lavando com água. Os sólidos foram dissolvidos em acetato de etila, e a solução foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para proporcionar 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzoato de meti- la (10.55 g) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 8,27 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H). Etapa 4: 2-amino-4-bromo-5-metoxibenzoato de metila

[00167] Pó de zinco (6,24 g, 95,4 mmols) foi adicionado porção a porção durante 30 min (Cuidado! possível exotermia) a uma solução de 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzoato de metila (3,076 g, 10,60 mmols) em 3:1 DCM/AcOH (55 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por três dias. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando a almofada do filtro com EtOAc, e concentrada. O produto bruto foi re- dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado, salmoura, seco sobre MgSO4 e concentrado para um óleo amarelo. Concentração do óleo a partir de tolueno (2x) forneceu 2-amino-4-bromo-5- metoxibenzoato de metil como um sólido amarelo (2,737 g), EM (M+1) = 262,1, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,37 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). Etapa 5: (2-Amino-4-bromo-5-metoxifenil)metanol a. A uma solução de hidreto de lítio-alumínio (1.0 M em THF, 11,5 mL, 11,5 mmols) em THF (52 mL) resfriado a -78°C foi adicionado 2-amino-4-bromo-5-metoxibenzoato (2,724 g, 10,47 mmols) como uma solução em THF (30 mL) gota a gota via seringa durante 10 min. O banho de resfriamento foi deixado aquecer à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi arrefecida pela adição lenta de acetato de etila. A solução foi adicionalmente diluída com acetato de etila (100 mL) e agitada rapidamente por dois dias com uma solução saturada de sal de Rochelle (tartarato de sódio potássio). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (3x), e éter. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados para proporcionar (2-amino-4-bromo-5-metoxifenil)metanol, Intermediário 10 (2,358 g), como um sólido laranja que foi usado sem purificação adicional. EM (M+1) = 232,1, 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ 6,97 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). PREPARAÇÃO 11 Intermediário 11: Síntese de 4-cloro-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

Etapa 1: (Z)-Etil 3-((4-bromo-3-metoxifenil)amino)but-2-enoato

[00168] A uma mistura de 4-bromo-3-metoxianilina (5,00 g, 24,8 mmols) e acetoacetato de etila (3.1 mL, 25 mmols) foi adicionado 3 gotas (~ 0.1 mL) of HCl a 1 M. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida diluída com DCM, neutralizada com NaHCO3 aquoso e extraída com DCM. Os extratos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (0-20% de EtOAc em heptano) para proporcionar 3-((4-bromo-3-metoxifenil)amino)but-2-enoato de (Z)-etila como um sólido branco (4,05 g), EM (M+1) = 315,9, 1H RMN (CLOROFÓR- MIO-d) δ: 10,41 (br s, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,56- 6,60 (m, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H). Etapa 2: 6-Bromo-7-metóxi-2-metilquinolin-4(1H)-ona

[00169] Uma mistura de 3-((4-bromo-3-metoxifenil)amino)but-2- enoato de (Z)-etila (4,0 g, 12 mmols) em difenil éter (12 mL) foi aquecida a 190°C por uma hora. A mistura de reação marrom foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com dietil éter. O sólido foi filtrado, lavado com éter e seco em um forno a vácuo a 50oC durante a noite para proporcionar 6-bromo-7-metóxi-2-metilquinolin-4(1H)-ona como um sólido marrom claro (2.64 g). EM (M+1) = 270.1. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11.54 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). Etapa 3: ácido (7-metóxi-2-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-6- il)borônico e 7-Metóxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)quinolin-4(1H)-ona

[00170] A uma mistura de 6-bromo-7-metóxi-2-metilquinolin-4(1H)- ona (1.00 g, 3,73 mmols), bis(pinacolato) diboro (2,84 g, 11,2 mmols), dppf (207 mg, 0,37 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (304 mg, 0,37 mmol) e KOAc (2,20 g, 22,4 mmols) foi adicionado 1,4-dioxano (15 mL) e DMF (3,0 mL). A mistura de reação foi esvaziada e enchida de volta com nitrogênio (4x), em seguida aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida filtrada através de Celite® lavando com EtOAc, em seguida 10% de MeOH em DCM, e concentrada em vácuo para proporcionar o produto bruto. Uma mistura de ácido (7-metóxi-2-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-6- il)borônico (262 mg) e 7-metóxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolin-4(1H)-ona (269 mg) foi obtida como um sólido marrom claro após cromatografia de sílica-gel (0-15% de MeOH em DCM). Ácido (7-metóxi-2-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-6-il)borônico: EM (M+1) = 234,1, 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,39 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,76-6,88 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7-Metóxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin- 4(1H)-ona: EM (M+1) = 316,0, 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 12,03 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,28 (s, 12H). Etapa 4: 7-Metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona

[00171] Ácido (7-metóxi-2-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-6- il)borônico (396 mg, 1,69 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, (Intermediário 1, 400 mg, 1,41 mmol), Pd(PPh3)4 (123 mg, 0,11 mmol) e Na2CO3 (375 mg, 3.54 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas seguido por adição de 4:1 1,4-dioxano/água (7.5 mL). A mistura de reação foi vedada, em seguida esvaziada e enchida de volta com nitrogênio (4x), e aquecida via irradiação de micro-ondas a 110°C por uma hora. A mistura foi filtrada através de Celite® lavando com EtOAc. O filtrado resultante foi concentrado e acidifcado para pH 3 por 4 M de HCl em 1,4-dioxano. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por cromatografia de sílica-gel (0-30% de MeOH em DCM) proporcionou 7-metóxi-2- metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3- il)quinolin-4(1H)-ona (475 mg) como um sólido púrpura escuro. EM (M+1) = 436,1, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,37 (s, 1H), 7,70 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,21 (t, J=12,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,22 (s, 6H). Etapa 5: 6-(4-Cloro-7-metóxi-2-metilquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00172] Uma mistura de 7-metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona (495 mg, 1,14 mmol) e oxicloreto fosforoso (2,5 mL, 27 mmols) foi vedada e aquecida via irradiação de micro-ondas a 110°C por uma hora. A mistura de reação foi vertida em 50 mL de gelo esmagado em seguida basificada pela adição lenta de K2CO3 sólido. A mistura foi extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer o produto bruto. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 5 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) proporcionou 6-(4-cloro-7-metóxi-2-metilquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina como um sólido amarelo (350 mg). EM (M+1) = 454,0, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,60 (s, 1H), 8,12 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,36 (t, J=12,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,12(s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,95-2,14 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,57 (s, 6H). Etapa 6: 4-Cloro-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00173] 6-(4-Cloro-7-metóxi-2-metilquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (195 mg, 0,43 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 usando tribrometo de boro (1 M de solução em DCM, 2,49 mL, 2,49 mmol). Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 31, cartucho de 2 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) proporcionou 4-cloro- 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol, Intermediário 11, como um sólido laranja claro (172 mg, 93% puro) que foi usado em reações subsequentes sem purificação adicional. LC/MS Tr = 0,50 min, EM (M+1) = 440,2, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,54 (s, 1H), 8,26 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,23 (t, J=12,0 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). PREPARAÇÃO 12 Intermediário 12: Síntese de 4-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

Etapa 1: 5-(((4-Bromo-3-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona

[00174] A uma mistura de 4-bromo-3-metoxianilina (5,10 g, 25,2 mmols) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Meldrum's acid, 4,37 g, 30,3 mmols) em EtOH (30 mL) foi adicionado ortoformiato de trietila (5,0 mL, 30 mmols). A mistura de reação foi refluxada durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado, lavado com EtOAc, e seco para proporcionar 5-(((4-bromo-3- metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona como um sólido amarelo (2,93 g), EM (M-1) = 355,8, 1H RMN (CLOROFÓR- MIO-d) δ 11,25 (d, J=14,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J=14,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72-6,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,77 (s, 6H). Etapa 2: 6-Bromo-7-metoxiquinolin-4(1H)-ona

[00175] Uma mistura de 5-(((4-bromo-3- metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (2.60 g, 7,30 mmols) em difenil éter (15 mL) foi aquecida a 185°C por 40 minutos. A mistura marrom foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com dietil éter. O sólido foi filtrado, lavado com dietil éter e seco em um forno a vácuo a 50°C durante a noite para proporcionar 6-bromo-7- metoxiquinolin-4(1H)-ona como um sólido marrom-claro (1,56 g), EM (M+1) = 256,1, 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (dd, J=7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,99 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). Etapa 3: 7-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin- 4(1H)-ona e, ácido (7-metóxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-6-il)borônico

[00176] A uma mistura de 6-bromo-7-metoxiquinolin-4(1H)-ona (0,92 g, 2,72 mmols), dppf (151 mg, 0,272 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (222 mg, 0,272 mmol) e KOAc (1.33 g, 13,6 mmols) foi adicionado 1,4- dioxano (7 mL) e DMF (0.7 mL). A mistura de reação foi esvaziada e enchida de volta com nitrogênio (4x), em seguida aquecida a 80°C por 0,5 hora. Bis(pinacolato) diboro (1.72 g, 6,79 mmols) foi em seguida adicionado, e a mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Ce- lite®, lavada com 9:1 MeOH/DCM, em seguida 1:1 MeOH/DCM. Os filtrados foram concentrados em vácuo. 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4(1H)-ona (380 mg) e ácido (7-metóxi- 4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-6-il)borônico (270 mg, ~50% puro) foram obtidos após cromatografia de sílica-gel (0-30% de MeOH em DCM). EM (M+1) = 302.0 e 220.2, respectivamente. Etapa 4: 7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona

[00177] 7-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinolin-4(1H)-ona (380 mg, 1,69 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, (Intermediário 1, 250 mg, 0,88 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,044 mmol), Na2CO3 aquoso (2.5 M,1.1 mL, 2,2 mmols) e 1,4-dioxano (4 mL) foram combinados em um recipiente de micro-ondas. O recipiente foi esvaziado e enchido de volta com nitrogênio (4x), e aquecido via irradiação de micro-ondas a 110°C por 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com MeOH (3 mL), filtrada através de Celite®, e lavada com 9:1 MeOH/DCM e em seguida com 1:1 MeOH/DCM. O filtrado resultante foi concentrado e acidifcado para pH 3 com HCl a 1 M em dietil éter. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por cromatografia de sílica-gel (0-20% de NH3/MeOH a 2 M em DCM) proporcionou 7- metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-4(1H)-ona (370 mg) como um sólido marrom-claro. EM (M+1) = 422,1, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,45 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,28 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,781,90 (m, 4H), 1,54 (s, 6H), 1,41 (s, 6H). Etapa 5: 6-(4-Cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00178] Uma mistura de 7-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona (59 mg, 0,14 mmol), oxicloreto fosforoso (0,65 mL, 7,0 mmols) e acetonitrila (0,60 mL) foi vedada e aquecida via irradiação de micro-ondas a 100°C por uma hora. A mistura de reação foi vertida em gelo esmagada e foi basificada pela adição lenta de K2CO3 sólido. A mistura foi extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer o produto bruto. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propi- lsulfonic Acid®) seguido por cromatografia de sílica-gel (0-20% de MeOH em DCM) proporcionou 6-(4-cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina como um sólido marrom (70 mg). EM (M+1) = 440.1 Etapa 6: 4-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00179] 6-(4-Cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (62 mg, 0,14 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 usando tribrometo de boro (1 M de solução em DCM, 0.70 mL, 0,70 mmol). Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) seguido por cromatografia de sílica-gel (0-20% 1.5 M NH3/MeOH em DCM) proporcionou 4-cloro-6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7- ol, Intermediário 12, como um sólido branco (21 mg). LC/MS Tr = 0,50 min, EM (M+1) = 426,2, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,63 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,28 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,46 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,22 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,27 (s, 6H). PREPARAÇÃO 13 Intermediário 13: Síntese de 4-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

Etapa 1: 5-(((3-Cloro-4-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona

[00180] Trietoximetano (11 mL, 64 mmol) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano- 4,6-diona (ácido de Meldrum, 10,7 g, 74,2 mmols) foram adicionados a 3-cloro-4-metoxianilina (10.0 g, 63,5 mmols) em etanol (60 mL). A mistura foi agitada a refluxo durante a noite. Para porção adicional, tri- ethoximetano (2.1 mL, 13 mmols) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (2,74 g, 19,0 mmols) foram adicionados à reação e a mistura foi agitada a refluxo por 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com etanol para proporcionar 5-(((3-cloro-4-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona como um sólido bege (18,5 g), EM (M-1) = 310,2, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (d, J=14,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J=14,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). Etapa 2: 7-Cloro-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona e 5-cloro-6- metoxiquinolin-4(1H)-ona

[00181] 5-(((3-cloro-4-metoxifenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona (12,9 g, 41,4 mmols) em difenil éter (100 mL) foi aquecida a 190°C por duas horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com dietil éter (100 mL). O sólido foi filtrado e lavado com dietil éter para proporcionar uma mistura de 7- cloro-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona e 5-cloro-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona (7,54 g) em uma razão de 4:1 (determinado por 1H RMN). 7-Cloro-6- metoxiquinolin-4(1H)-ona: EM (M+1) = 210,1, 1H RMN (400 MHz, ME- TANOL-d4) δ 7,95 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,33 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 5-Cloro-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona: EM (M+1) = 210,1, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,81 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). Etapa 3: 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona

[00182] Uma mistura de 7-cloro-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona e 5- cloro-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona (1,42 g, 6,67 mmols), tetra- hidroxidiboron (1,82 g, 20,3 mmols), Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,27 g, 0,34 mmol), XPhos (0,32 g, 0,68 mmol) e acetato de potássio (1,99 g, 20,3 mmols) foram agitados em etanol (70 mL) a 80°C por duas horas. Uma solução aquosa de K2CO3 (1,8 M, 15 mL, 27 mmols) foi adicionada à reação à temperatura ambiente seguido por Intermediário 1 (1,92 g, 6,77 mmols). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi acidifcado para pH 1 usando HCl a 1 M (60 mL) e filtrado. O filtrado foi lavado com DCM (2x), em seguida basificado para pH 11 com uma solução saturada de K2CO3. A fase aquosa foi extraída com 9:1 DCM/MeOH (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi puri- ficado por cromatografia de sílica-gel (2-15% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) para fornecer 6-metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona (0.45 g) como um sólido marrom. EM (M+1) = 422,4, 1H RMN (400 MHz, ME- TANOL-d4) δ 7,99 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,16 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,38 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,215,33 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,72 (dd, J=12,7, 3,5 Hz, 2H), 1,60 (t, J=12,4 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,25 (s, 6H). Etapa 4: 6-(4-Cloro-6-metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00183] 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona (0.22 g, 0,52 mmol) em oxi- cloreto fosforoso (1,5 mL) foi aquecida via micro-ondas a 100°C por duas horas. A mistura de reação foi vertida em gelo esmagado e foi basificada pela adição lenta de uma solução saturada de K2CO3. A mistura foi extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (2-15% 7 M de amônia em gradiente de MeOH, em DCM) para fornecer 6-(4-cloro- 6-metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (0.20 g) como um sólido marrom. EM (M+1) = 440,5, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,66 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,87 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,16 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,26 (t, J=12,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,72 (dd, J=12,6, 3,6 Hz, 2H), 1,59 (t, J=12,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (s, 6H). Etapa 5: 4-Cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

[00184] Uma solução de BBr3 em DCM (1 M, 0,7 mL, 0,7 mmol) foi adicionada a 6-(4-cloro-6-metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0.10 g, 0,24 mmol) em DCM (2,2 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. MeOH foi adicionado à reação e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi solubilizado com 2 M de amônia em MeOH e DMSO e purificado via HPLC preparativo de fase reversa (15 a 45% de acetonitrila em água, 5 mM de modificador de hidróxido de amônio) para fornecer 4-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol (9 mg). LC/MS Tr = 0,56 min, EM (M+1) = 426,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,60 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,17-5,47 (m, 1H), 1,78 (dd, J=12,9, 3,7 Hz, 2H), 1,67 (t, J=12,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,30 (s, 6H). MÉTODOS GERAIS MÉTODO GERAL 1-1 Procedimento representativo para acoplamento de Suzuki

[00185] Uma mistura de um intermediário de cloropiridazina, tais como Intermediário 1 (1.0 equivalentes), trifosfato de potássio (5.0 equivalentes), e pré-catalisador XPhos de 2° geração (0.07 equivalentes), em DMF (0.3 M) é desgaseificada via purga de N2/vácuo (3x), e aquecida a 50°C. Depois, uma solução de 50 ou 100 mg/mL de um ácido borônico, tais como Intermediário 7 ou Intermediário 8, em DMF é adicionada em 1 mL alíquotas a cada 2-3 h até Intermediário 1 ser consumido. A reação é resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite® lavando com EtOAc, e parcialmente concentrada. O produto bruto é purificado por SCX (MÉTODO GERAL 3-1) e cromato- grafia de sílica-gel. MÉTODO GERAL 1-2 Procedimento representativo para acoplamento de Suzuki

[00186] Uma mistura de um intermediário de cloropiridazina, tais como Intermediário 1 (1,0 equivalente), reagente de ácido borônico (1,5-2 equivalentes), e Na2CO3 (3 equivalentes) em 3:1 DME/água (0,12 M) em um frasco de micro-ondas é desgaseificada com um fluxo de nitrogênio seco. Pd(PPh3)4 (0,1 equivalente) é adicionado à mistura de reação e o frasco é vedado e aquecido em um Reator de microondas Biotage® Initiator a 140°C por 30 min. A mistura é diluída com água e extraída com DCM (4x). Os extratos orgânicos são secos sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purificado via cromatografia de sílica como descrito no MÉTODO GERAL 4-1. MÉTODO GERAL 2-1 Procedimento representativo por Desproteção de metóxi usando Piridina HCl

[00187] O substrato de metóxi (1 equivalente) e cloridrato de piridi- na (20-30 equivalentes) são aquecidos a 160-190°C por 15-120 min em um Reator de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação é solubilizada com MeOH/DMSO e purificada via HPLC preparativo de fase reversa (15 a 45% de acetonitrila em água, 5 mM de modificador de hidróxido de amônio). MÉTODO GERAL 2-2 Procedimento representativo por Desproteção de metóxi usando Piridina HCl

[00188] O substrato de metóxi (1 equivalente) e cloridrato de piridi- na (20-25 equivalentes) são aquecida a 160-190°C por 15-120 min em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação é so- lubilizada com MeOH e a solução carregada em uma mistura de bica- bornato de sódio sólido (30 equivalentes) e sílica-gel (~6 g/mmol me- tóxi substrate), e concentrada até secura. Cromatografia de coluna como descrito no MÉTODO GERAL 4-1 proporcionou o produto. MÉTODO GERAL 2-3 a. Procedimento representativo por Desproteção de me- tóxi usando Tribrometo de boro (BBr3) b. O substrato de metóxi (1,0 equivalente) é dissolvido em DCM (0.03 M) e a solução resfriada a 0°C. Tribrometo de boro (1 M de solução em DCM, 3-10 equivalentes) é adicionada gota a gota. A mistura de reação bruta é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Se a reação não tiver sido completa, ela pode ser aquecida a refluxo por 4-24 h. A mistura de reação é diluída com DCM e água. A camada orgânica é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado (2x), água, salmoura e seca sobre Na2SO4 ou MgSO4. O produto bruto é purificado via HPLC preparativo de fase reversa, cromatografia de sílica-gel (MÉTODOS GERAIS 4-1), ou por recristalização. MÉTODO GERAL 2-4 Procedimento representativo por Desproteção de metóxi usando Tiofenol

[00189] Tiofenol (5.0 equivalentes) e carbonato de potássio (1,0 equivalente) são adicionado ao substrato de metóxi (1,0 equivalente) em NMP (0,2 M) e a reação é aquecida a 190°C por 15-30 min em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator. A mistura de reação é purificada por captura e liberada como descrito no MÉTODO GERAL 3-1, e o produto é purificado por HPLC preparativo de fase reversa ou croma- tografia de sílica-gel. MÉTODO GERAL 3-1 Procedimento representativo por Purificação/base livre Captura - liberação (SCX) Purificação/Base livre

[00190] O produto bruto é dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho SiliaBond Propilsulfonic Acid® (Siliciclo, Inc.) ou um cartucho de Eluição SCX de ligação (Agilent Technologies, Inc.) pré- condicionado com MeOH ou acetonitrila. O cartucho é lavado com MeOH ou acetonitrila, e o produto liberado por eluição com 2-7 N de amônia em MeOH. Concentração do eluente proporcionar o produto purificado. MÉTODO GERAL 4-1 Procedimento representativo por Cromatografia de sílica-gel Purificação

[00191] O produto bruto (quer puro, dissolvido em DCM, ou carregado em um suporte sólido tais como sílica-gel ou Celite®) é submetido à cromatografia de coluna flash de fase normal usando cartuchos de sílica-gel pré-embalados RediSep®Rf (Teledyne Isco, Inc.) com um gradiente de eluição de 1-20% amônia em MeOH (1.5 N, ou 3.5 N concentração), em DCM. MÉTODO GERAL 5-1 Procedimento representativo por borilação de irídio

[00192] A uma mistura desgaseificada do substrato (1,0 equivalente), bis(pinacolato)diboro (1,50 equivalente) e 4,4'-di-terc-butil bipiridina (0,1 equivalente) em 1,4-dioxano (0,3 M) é adicionado [Ir(COD)(OMe)]2 (0,05 equivalente). A mistura foi aquecida a 85°C durante a noite. A solução resultante de ácido borônico pode ser usada diretamente na reação subsequente, ou opcionalmente o ácido borônico é isolado e purificado. O éster de boronato de pinacol não é tipicamente observado como um produto de reação. MÉTODO GERAL 6-1 Procedimento representativo por Sequestro de metal

[00193] Paládio residual, e certos outros contaminantes de metal, pode ser sequestrado a partir de produtos de reação por dissolução em um solvente apropriado (por exemplo, THF, DCM, ou acetonitrila) e agitação com resina SiliaMetS® Dimercaptotriazina (DMT) (Siliciclo, Inc.) por 4-24 h usando 3-5 equivalentes relativos à quantidade do catalisador de paládio (ou outro metal) usado. Filtração, e lavagem da resina, seguido por concentração proporciona o produto purificado. MÉTODO GERAL 7-1 Procedimento representativo por formação de boronato de éster.

[00194] Bis(pinacolato) diboron (2.0 equivalentes), KOAc (6,0 equivalentes), e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,1 equivalente) foram adicionados ao frasco contendo um brometo e arila (1,0 equivalente). DMSO (0,2 M) é adicionado, e o frasco de reação é esvaziado em seguida enchido com N2 (2x), e aquecido a 100°C durante a noite. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, em seguida filtrada através de Celi- te® (funil de filtro pré-embalado) usando EtOAc, e concentrada em vácuo para proporcionar o produto bruto, que é purificado por cromato- grafia de sílica-gel (EtOAc/heptano). EXEMPLOS

[00195] Os seguintes compostos foram preparados a partir de cloro- intermediário de piridazina 1, Intermediário 4, ou Intermediário 5, e ácido 7-metoxiquinolin-6-il)borônico (Intermediário 6), de acordo com MÉTODO GERAL 1-2, seguido por desproteção de metóxi e purificação as outlined no MÉTODO GERAL 2-2. O sal de cloridrato foi formado por dissolução da base livre em 1 M de HCl aquoso (3 equivalentes) seguido por liofilização.

Exemplo 2-1: Síntese de 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-o

[00196] A uma solução de Intermediário 11 (22 mg, 0,050 mmol) em MeOH (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado paládio sobre carbono (10% em peso, 5,9 mg, 0,005 mmol) e uma gota de HCl concentrado. A mistura foi esvaziada e enchida de volta com hidrogênio (4x), e agitada rapidamente durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH e concentrada. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propi- lsulfonic Acid®) e purificação HPLC preparativo de fase reversa proporcionou 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (11.5 mg). LC/MS Tr = 0,39 min, EM (M+1) = 406,0, 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ 8,20 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,09 (t, J=12,1 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,22 (s, 6H). Exemplo 3-1: Síntese de 7-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1. 6-(6-Metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00197] O composto do título (63 mg, 0,15 mmol) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por reação de Suzuki de Intermediário 4 (75 mg, 0,25 mmol) e Intermediário 7 (77 mg, 0,38 mmol). EM (M+1) = 420.1 Etapa 2. 7-(6-(Metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol

[00198] O composto do título (26 mg) foi preparado a partir de 6-(6- metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (63 mg, 0,150 mmol) seguindo MÉTODO GERAL 2-4 por demetilação usando tiofenol. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (25 to 50% de acetonitrila em água, 5 mM de modificador de hidróxido de amônio). LC/MS Tr = 0,38 min, EM (M+1) = 406,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,57 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,48 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,35 (br s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,61 (s, 6H). Exemplo 3-2: Síntese de 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1. 6-(6-Metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00199] Um frasco de 30 mL com uma tampa de septo foi carregado com 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina, Intermediário 1 (200 mg, 0,71 mmol), trifosfato de potássio (751 mg, 3.54 mmol), e pré-catalisador XPhos de 2° geração (39 mg, 0,05 mmol), e DMF (2,5 mL). A mistura foi desgaseificada via vá- cuo/purga (3x), e aquecida a 50°C. Uma solução de Intermediário 7 em DMF (100 mg/mL) foi adicionada em 1 mL de alíquota a cada 2-3 h até Intermediário 1 ser consumido. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma coluna de Celite® lavando com EtOAc, e parcialmente concentrada. A mistura foi diluída com MeOH e acidificada para pH <4 com HCl a 1 M. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por eluição através de uma almofa de sílica (1050% de MeOH/DCM) proporcionou o composto do título (130 mg) que foi tomado sem purificação adicional. EM (M+1) = 406.7 Etapa 2. 7-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol

[00200] 6-(6-Metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi desprotegida seguindo MÉTODO GERAL 2-4 por demetilação usando tiofenol. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por HPLC preparativo de fase reversa (25 a 50% de acetonitrila em água, 5 mM de modificador de hidróxido de amônio) proporcionou o composto do título (63 mg). LC/MS Tr = 0,39 min, EM (M+1) = 392,2, 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ 9,13 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,37 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,27 (br, s,, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,33 (s, 6H). Exemplo 3-3: Síntese de 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1. 6-Metóxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)isoquinolina

[00201] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por Reação de Suzuki a partir de Intermediário 3 (200 mg, 0,741 mmol) e Intermediário 7 (256 mg, 1,26 mmol). EM (M+1) = 393.0 Etapa 2. 7-(6-((2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol

[00202] O composto do título (66 mg) foi preparado a partir de 6- metóxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)isoquinolina seguindo MÉTODO GERAL 2-4 por demetilação usando tiofenol. LC/MS Tr = 0,38 min, EM (M+1) = 379,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,50 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,49 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,28-8,33 (m, 1H), 8,12 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,80 (tt, J=4,1, 10,7 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=4,0, 13,8 Hz, 2H), 1,80 (dd, J=11,2, 13,4 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,48 (s, 6H). Exemplo 3-4: Síntese de 7-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1. 6-Metóxi-7-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)piridazin-3-il)isoquinolina

[00203] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por Reação de Suzuki a partir de Intermediário 5 (75 mg, 0.314 mmol) e Intermediário 7 (108 mg, 0.534 mmol). EM (M+1) = 362.5 Etapa 2. 7-(6-((3aR,6aS)-5-Metilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00204] O composto do título (21 mg) foi preparado a partir de 6- metóxi-7-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)piridazin-3-il)isoquinolina seguindo MÉTODO GERAL 2-4 por des- metilação usando tiofenol. LC/MS Tr = 0,33 min, EM (M+1) = 348,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 3,09-3,17 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 2H), 2,78 (dd, J=2,9, 10,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H). Exemplo 3-5: Síntese de 1-ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1. 3-(Benzilóxi)-4-iodobenzoico acid

[00205] Brometo de benzila (7 mL, 57,8 mmols) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-hidróxi-4-iodobenzoico (5,13 g, 18,9 mmols) e K2CO3 (8,0 g, 58 mmols) em acetona (200 mL). A mistura foi em seguida aquecida a refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida filtrada através de uma pequena almofada de Celite®. O filtrado foi concentrado em vácuo. MeOH (30 mL) foi adicionado ao resíduo seguido por NaOH a 1 M (94 mL, 94 mmols). A mistura resultante foi aquecida em um banho de óleo a 70°C por uma hora. Depois, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida concentrada em vácuo para aproximadamente metade do volume de partida para remover o MeOH. A solução resultante foi diluída com água (20 mL) em seguida extraída com Et2O (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com 1 M NaOH (50 mL), e as camadas aquosas combinadas foram vagarosamente acidificadas para pH 2 usando HCl concentrado. Acetato de etila (150 mL) foi adicionado ao precipitado resultante. Após separação, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (6,6 g), EM (M+1) = 353,5, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (br s, 1H), 7,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,41 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 5,26 (s, 2H). Etapa 2. (3-(Benzilóxi)-4-iodofenil)methanol

[00206] Solução de complexo borane tetra-hidrofurano (1,0 M em THF, 7,83 ml, 7,83 mmols) foi vagarosamente adicionada a uma solução resfriada (banho de gelo) de ácido 3-(benzilóxi)-4-iodobenzoico (1,98 g, 5,59 mmols) em THF (50 mL). Após adição completa, a mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo por 5 min em seguida vagarosamente arrefecida com HCl a 1 M (10 mL). A rea- ção foi em seguida diluída com água (20 mL), e extraída com Et2O (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO3 aquoso saturated, e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados, e concentrados em vácuo para render o composto do título como um óleo incolor (1.9 g). EM (M-OH) = 323.0 Etapa 3. 2-(3-(Benzilóxi)-4-iodobenzilóxi)tetra-hidro-2H-piran

[00207] Ácido p-toluenossulfônico monohidratado (0,215 g, 1,129 mmol) foi adicionado a uma solução de (3-(benzilóxi)-4- iodofenil)metanol (1,92 g, 5,64 mmols) e 3,4-di-hidro-2H-piran (0,64 mL, 6,8 mmol) em DCM (50 mL) à temperatura ambiente. Após duas horas, a solução ser diluída com DCM (30 mL), em seguida lavada com solução NaHCO3 aquoso saturada (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O óleo resultante foi armazenado sob alto vácuo durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g sílica-gel, 2-30% de EtOAc/heptano) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor. (2,0 g, 4,7 mmols). EM (M+H2O) = 442,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,1, 1,52 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,71 (d, J=12,6 Hz, 1H), 4,66 (t, J=3,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,82-3,93 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,50-1,68 (m, 4H). Etapa 4. 2-(2-(Benzilóxi)-4-((tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)metil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

[00208] Seguindo MÉTODO GERAL 7-1 por formação de éster de boronato com 2-(3-(benzilóxi)-4-iodobenzilóxi)tetra-hidro-2H-piran (1,96 g, 4,62 mmols) rendeu o composto do título (1,96 g). EM (M+H2O) = 442.3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.77 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 1H), 1.50-1.78 (m, 5H), 1.37 (s, 12H). Etapa 5. (3-(Benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)metanol

[00209] 6-Cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina (Intermediário 1, 503 mg, 1,78 mmol), foi adicionado a um frasco de fundo redondo contendo 2-(2-(benzilóxi)-4-((tetra-hidro-2H- piran-2-ilóxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,96 g, 3,23 mmols). Na2CO3 (566 mg, 5,34 mmols) e Pd(PPh3)4 (230 mg, 0,20 mmol) foram adicionados seguido por adição de 4:1 DME/água (15 mL). O frasco de reação foi equipado com um condensador de refluxo, e o frasco esvaziado e enchido com N2 (2x) em seguida aquecido em um banho de óleo a 100°C durante a noite (18 h). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida filtrada através de Celi- te® com uma lavagem de MeOH. O filtrado foi acidifcado para pH 2 usando HCl a 1 M em seguida aquecido a 70°C por uma hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente em seguida filtrada através de Celite® lavando com MeOH. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 31, cartucho de 20 g) rendeu o composto do título (750 mg) como um sólido amorfo amarelo após armazenamento sob alto vácuo por várias horas. EM (M+1) = 461,4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,94-7,06 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,09 (t, J=5,8 Hz, 2H), 4,54 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,38-1,63 (m, 5H), 1,28 (br s, 6H), 1,13 (br s, 6H). Etapa 6. 3-(Benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzaldeído

[00210] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo (3- (benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)fenil)metanol (218 mg, 0,47 mmol) e DCM (2,4 mL) foi adicionado dióxido de manganês (259 mg, 2,98 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e mais dióxido de manganês foi adicionado (123 mg, 1,42 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 h em seguida filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo para fornecer 3-(benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzaldeído (217 mg). EM (M+1) = 459,5 Etapa 7. 1-(3-(Benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)-2-nitroetanol

[00211] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo 3- (benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)benzaldeído (200 mg, 0,44 mmol) e MeOH (2,2 mL) foi adicionado nitrometano (0,47 mL, 0,87 mmol) e NaOH aquoso a 1 M (1.3 mL, 1.31 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h em seguida the pH foi ajustado para 6-7 com HCl aquoso a 1 M. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) e concentração das frações contendo o produto rendeu 1-(3-(benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-2-nitroetanol (176 mg). EM (M+1) = 520.5 Etapa 8. 2-Amino-1-(3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)etanol

[00212] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo 1-(3- (benzilóxi)-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)fenil)-2-nitroetanol (176 mg, 0,40 mmol) em MeOH (5.0 mL) foi adicionado 10% de paládio sobre carbono (211 mg, 0,20 mmol). A suspensão resultante foi agitada sob hidrogênio a pressão atmosférica e temperatura ambiente por 18 h. A suspensão foi filtrada através de Celite® e a almofada do filtro foi lavada com MeOH. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) e concentração das frações contendo o produto rendeu 2-amino-1-(3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)etanol (164 mg). EM (M+1) = 414.5 Etapa 9. N-(2-Hidróxi-2-(3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)fenil)etil)ciclopropanecarboxamida

[00213] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 2-amino-1-(3- metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)fenil)etanol (250 mg, 0,61 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (104 mg, 1,21 mmol), DIPEA (0,42 mL, 2,42 mmols), e HATU (230 mg, 0,61 mmol) em DCM (1.5 mL) e DMF (1,5 mL) foram combinados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 45 min, acidificada com ácido acético em excesso e concentrada em vácuo. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) e concentração das frações contendo o produto rendeu N-(2-hidróxi-2-(3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)fenil)etil)ciclopropanocarboxamida (112 mg). EM (M+1) = 482.6 Etapa 10. 6-(1-Ciclopropil-6-metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00214] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo N-(2- hidróxi-2-(3-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenil)etil)ciclopropanocarboxamida (68 mg, 0,14 mmol) em acetonitrila (1.4 mL) foi adicionado oxicloreto fosforoso (POCl3, 0.66 mL, 0,71 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C por 1 h em seguida mais POCl3 (0,66 mL, 0,71 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 18 h. Mais POCl3 (0.66 mL, 0.71 mmol) e tolueno (1.4 mL) foram adicionados e a reação aquecida a 90°C por um hora. A mistura foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com uma quantidade mínima de água e concentrada em vácuo. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) e concentração das frações contendo o produto rendeu 6-(1-ciclopropil-6- metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (63 mg). EM (M+1) = 446.1 Etapa 11. 1-Ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00215] Seguindo MÉTODO GERAL 2-3 padrão por desproteção de metóxi usando tribrometo de boro, o composto do título foi rendeu. LC/MS Tr = 0,43 min, EM (M+1) = 430,4 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ 8,74 (s, 1H), 8,18 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 4,99-5,16 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,69-2,78 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,20 (s, 7H), 1,06-1,14 (m, 4H). Exemplo 3-6: Síntese de 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1,6-diol

Etapa 1. 7-Bromo-1-etóxi-6-metoxiisoquinolina

[00216] Em um frasco de 30 mL, 7-bromo-1-cloro-6- metoxiisoquinolina (200 mg, 0,734 mmol) foi parcialmente dissolvido em etóxido de sódio em etanol (3 M, 2 mL, 6,00 mmols) e a mistura foi aquecida por 18 h a 80°C. A mistura foi resfriada, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5-30% de EtOAc/heptano) para proporcionar o composto do título (157 mg). EM (M+1) = 284,0, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 8,46 (s, 1H), 7,95 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,53 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,50 (t, J=7,2 Hz, 3H). Etapa 2: 1-Etóxi-6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina

[00217] Seguindo MÉTODO GERAL 7-1 por formação de éster de boronato, 7-bromo-1-etóxi-6-metoxiisoquinolina (53 mg, 0,188 mmol) rendeu o composto do título (60 mg). EM (M+1) = 330.0 Etapa 3. 6-(1-Etóxi-6-metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00218] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por Reação de Suzuki a partir de Intermediário 1 (35 mg, 0,12 mmol) e 1-etóxi-6-metóxi-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina (60 mg). EM (M+1) = 450,2 Etapa 4. 7-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolina-1,6-diol

[00219] O composto do título (11 mg, 0,024 mmol) foi preparado a partir de 6-(1-etóxi-6-metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina seguindo MÉTODO GERAL 24 por desproteção usando tiofenol. LC/MS Tr = 0,50 min, EM (M+1) = 408,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,60 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,8-5,1 (o sinal de metina é obscurecido por um pico de H2O amplo), 3,21 (s, 3H), 2,12 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,59 (s, 6H)). Exemplo 3-7: Síntese de 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1- carbonitrila

Etapa 1. 7-Bromo-6-metoxiisoquinolina 2-óxido

[00220] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo 7-bromo- 6-metoxiisoquinolina (preparado como descrito no WO2007000240) (200 mg, 0,84 mmol) em DCM (4.2 mL) foi adicionado ácido m- cloroperoxibenzoico (mCPBA, 269 mg, 1,09 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, diluída com DCM e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, em seguida tiossul- fato de sódio aquoso saturado, e salmoura. A camada orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer 7-bromo-6-metoxiisoquinolina 2-óxido (213 mg). EM (M+1) = 256,3 Etapa 2. 7-Bromo-6-metoxiisoquinolina-1-carbonitrila

[00221] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo 7-bromo- 6-metoxiisoquinolina 2-óxido (181 mg, 0,71 mmol) em acetonitrila (3,6 mL) foi adicionado TEA (0.20 mL, 1,43 mmol) e trimetilsilanocarbonitri- la (0.29 mL, 2.14 mmol). A mistura foi refluxada a 82°C por duas horas, resfriada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi basificado com Na2CO3 aquoso saturado, extraído com DCM, seco com MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-20% de EtOAc/heptano) para fornecer 7-bromo-6- metoxiisoquinolina-1-carbonitrila (184 mg). EM (M+1) = 265.0 Etapa 3. 6-Metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina-1-carbonitrila

[00222] Seguindo MÉTODO GERAL 7-1 por formação de éster de boronato, 7-bromo-6-metoxiisoquinolina-1-carbonitrila (184 mg, 0,70 mmol) rendeu 6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina-1-carbonitrila (217 mg). EM (M+1) = 311,5 Etapa 4. 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila

[00223] Seguindo MÉTODO GERAL 1-1 para acoplamento de Suzuki, 6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina- 1-carbonitrila (100 mg, 0.32 mmol) e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, (Intermediário 1, 61 mg, 0,22 mmol), rende 6-metóxi-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1- carbonitrila (15 mg). EM (M+1) = 431,6 Etapa 5. 6-Hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila

[00224] Seguindo MÉTODO GERAL 2-1 padrão por desproteção de metóxi, rendeu o composto do título. LC/MS Tr = 0,51, EM (M+1) = 417,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,89-8,04 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 5,055,24 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,01-2,21 (m, 4H), 1,69 (s, 6H), 1,59 (s, 6H). Exemplo 4-1: Síntese de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol

Etapa 1. 6-(7-Metoxiisoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00225] O composto do título (300 mg) foi preparado a partir de Intermediário 1 (240 mg, 0,849 mmol) e Intermediário 7 (350 mg, 1,724 mmol) seguindo MÉTODO GERAL 1-1 para acoplamento de Suzuki. EM (M+1) = 406.5 Etapa 2. 6-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-7-ol

[00226] O composto do título (72 mg) foi preparado a partir de 6-(7- metoxiisoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (300 mg, 0,740 mmol) seguindo MÉTODO GERAL 2-4 por demetilação usando tiofenol. LC/MS Tr = 0,39 min, EM (M+1) = 392,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,59-1,79 (m, 4H), 1,41 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). Exemplo 5-1: Síntese de 8-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

Etapa 1: 7-(Benzilóxi)-8-bromoquinolina

[00227] A uma mistura de 8-bromoquinolin-7-ol (Chen, X., et al, WO 2010054006; 1257 mg, 5,61 mmols) e K2CO3 (2.32 g, 16,8 mmols) em DMF (12 mL) foi adicionado brometo de benzila (730 uL, 6,2 mmols), e a mistura de reação agitada durante a noite. A mistura foi aquecida a 50°C por 3 h acionar a reação para finalização. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 1:1 EtOAc/dietil éter, lavada com água (6x), salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada para um líquido marrom. Cromatografia de coluna (Eluição com DCM, seguido por 0-10% de EtOAc em DCM) proporcionou 7-(benzilóxi)-8- bromoquinolina (801 mg) como um sólido esbranquiçado. EM (M+1) = 314,1, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,05 (dd, J=1,8, 4,29 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=1,8, 8,34 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,31-7,47 (m, 5H), 5,39 (s, 2H). Etapa 2: (7-(Benzilóxi)quinolin-8-il)borônico acid

[00228] Butil-lítio (2,5 M em heptano, 0.42 mL, 1,1 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 7-(benzilóxi)-8-bromoquinolina (300 mg, 0,95 mmol) resfriado a -78°C. A solução foi agitada por 0,5 h após este tempo borato de trimetila (0,270 mL, 2.4 mmol) foi adicionado e a solução vagarosamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Análise de LC/MS mostra conversão complete do brometo para o ácido borônico. A solução foi rotoevaporada até secura e concentrada a partir de heptano (2x) para proporcionar o ácido (7-(benzilóxi)quinolin-8-il)borônico bruto (276 mg) como um sólido es-branquiçado. EM (M+1) = 280.2. Baseado em análise de LC/MS, o rendimento de ácido borônico foi estimado para ser quantitativo próximo e este material foi usado diretamente no acoplamento de Suzuki subsequente. Etapa 3: 6-(7-(Benzilóxi)quinolin-8-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00229] Uma mistura de 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, (Intermediário 1, 200 mg, 0,707 mmol), o ácido (7-(benzilóxi)quinolin-8-il)borônico bruto (estimado 0,95 mmol) e carbonato de sódio (300 mg, 2,83 mmols) em 3:1 DME/água (8 mL) foi desgaseificado com um fluxo de nitrogênio seco por 5 min. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) foi adicionado (123 mg, 0,106 mmol) e a mistura aquecida a 140°C sob irradiação de microondas por 30 min. A reação foi diluída com DCM/água, e extraída com DCM (4x). Os extratos foram acidificados com HCl (4 equivalentes) em MeOH e concentrados. O material bruto foi submetida à purificação por captura e liberação como descrito no MÉTODO GERAL 3-1, seguido por cromatografia de sílica-gel como descrito no MÉTODO GERAL 4-1 para proporcionar 6-(7-(benzilóxi)quinolin-8-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina como uma espuma marrom clara (214 mg). EM (M+1) = 482,5 Etapa 4: 8-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol

[00230] A uma solução de 6-(7-(benzilóxi)quinolin-8-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (176 mg, 0,365 mmol) em 1:1 EtOAc/MeOH (3.6 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado paládio sobre carbono (10% em peso, 39 mg, 0,037 mmol). A atmosfera foi substituída por hidrogênio (balão) e a mistura agitada rapidamente durante a noite. O frasco foi lavado com nitrogênio, diluído com DCM, filtrado através de Celite®, e concentrado. Cromatografia de sílica-gel como descrito no MÉTODO GERAL 4-1 proporcionou 8- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol (100 mg). LC/MS Tr = 0,41 min. EM (M+1) = 392,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,83 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,75 (dd, J=4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 3H), 5,12 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (s, 6H). Exemplo 6-1: Síntese de 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

Etapa 1: 7-Bromo-6-metoxiquinolina

[00231] De acordo com o procedimento geral de Martínez, R., et al, J. Org. Chem. 2008, 73, 9778-9780, em um frasco de fundo redondo de 100 mL, uma mistura de (2-amino-4-bromo-5-metoxifenil)metanol (Intermediário 10, 2,36 g, 9,14 mmols), benzofenona (3,33 g, 18,3 mmols), KOtBu (2.05 g, 18,3 mmols), e etanol (0,53 ml, 9,1 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) foi aquecida a 80°C por duas horas. A reação foi diluída com EtOAc e extraída com HCl a 1 M (3x). Os extratos acídicos foram lavados com éter, basificados para pH 10 e extraídos com EtO- Ac (5x). Os extratos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentradas para um óleo laranja. Cromatografia de sílica-gel (2-60% de EtOAc em DCM) proporcionou 7-bromo-6-metoxiquinolina (603 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 238,1, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,80 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,04 (s, 3H). Etapa 2: ácido (6-Metoxiquinolin-7-il)borônico

[00232] Butil-lítio (1.6 M em heptano, 1,90 mL, 3,04 mmols) foi adicionado gota a gota durante o curso de uma hora a uma solução de 7- bromo-6-metoxiquinolina (0,603 g, 2,53 mmols) e borato de triisopropi- la (0,823 ml, 3,55 mmols) em THF (12,6 mL) resfriado a -78°C. Após a adição ser completa, o banho de resfriamento foi removido e a pasta deixada aquecer à temperatura ambiente. Análise de LC/MS mostra conversão quantitativa líquida para o ácido borônico. A mistura foi concentrada, em seguida o resíduo foi concentrado sequencialmente a partir de tolueno e a partir de heptano, para proporcionar ácido (6- metoxiquinolin-7-il)borônico como uma espuma laranja que foi usado imediatamente sem purificação. EM (M+1) = 204,2 Etapa 3. 6-(6-Metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)piridazin-3-amina

[00233] Acoplamento de Suzuki entre 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, (Intermediário 1, 100 mg, 0,354 mmol) e o ácido (6-metoxiquinolin-7-il)borônico (0,530 mmol) usando MÉTODO GERAL 1-2, Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 2 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®), cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1), e sequestrante de paládio (MÉTODO GERAL 6-1, SiliaMetS® DMT (232 mg, 0,141 mmol)) proporcionou 6-(6-metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina como um sólido amarelo (105 mg). EM (M+1) = 406,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,73 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,83 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,497,55 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,15 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,25 (t, J=12,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). Etapa 4. 7-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol

[00234] 6-(6-Metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) duas vezes, para proporcionar 7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol como um sólido amarelo (35 mg). LC/MS Tr = 0,47 min, EM (M+1) = 392,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,67 (dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,09-5,24 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,53-1,65 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,24 (s, 6H). Exemplo 6-2: Síntese de 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

Etapa 1. 7-Bromo-6-metóxi-2-metilquinolina

[00235] De acordo com o procedimento geral de Matsugi, M, et al, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8523, a uma solução de 3-bromo-4- metoxianilina (1,00 g, 4,95 mmols) em 6 M HCl (25 mL) e tolueno (6 mL) aquecida a 100°C foi adicionado gota a gota crotonaldeído (0,407 mL, 4,95 mmols). Agitação foi continuada por duas horas a 100°C e a mistura em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente. A camada de tolueno foi removida e a camada aquosa basificada para pH 7 pela adição lenta de NaOH a 2 M. A fase aquosa foi extraída com DCM (6x) e concentrada para um resíduo verde. Seguindo o procedimento geral por purificação de quinolina descrito por Leir, C. M. J. Org. Chem., 1977, 42, 911, o resíduo foi dissolvidos em HCl a 1 M (75 mL) e cloreto de zinco (1,349 g, 9,90 mmols) foi adicionado resultando em formação imediata de um sólido pegajoso escuro. Sonicação e agitação da mistura transformou o sólido pegajoso em um precipitado marrom claro. Os sólidos foram isolados por filtração, lavando com HCl a 1 M, 2-propanol, em seguida água. Os sólidos foram particionados entre 1:1 EtOAc/dietil éter e 1:1 água/hidróxido de amônio concentrado. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para um resíduo marrom escuro consistindo em uma mistura dos dois possíveis regioisômeros de ciclização. Cromatografia de sílica-gel (3-40% de gradient de EtOAc em DCM) proporcionou o composto do título mais móvel, 7-bromo-6-metóxi-2-metilquinolina (365 mg), TLC (4:1 DCM/EtOAc) Rf 0,6, EM (M+1) = 254,0, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,10-8,18 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), e o menos móvel 5-bromo-6-metóxi- 2-metilquinolina (70 mg), TLC (4:1 DCM/EtOAc) Rf 0,4, EM (M+1) = 254,0, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,49 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Etapa 2. Ácido (6-Metóxi-2-metilquinolin-7-il)borônico

[00236] Butil-lítio (1.6 M em heptano, 0.41 mL, 0,65 mmol) foi adicionado gota a gota durante o curso de uma hora a uma solução de 7- bromo-6-metóxi-2-metilquinolina (150 mg, 0,60 mmol) e borato de triisopropila (0,180 mL, 0,77 mmol) resfriado a -78°C. Após adição estar completa, a reação foi agitada a -78°C por uma hora e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Análise de LC/MS mostra uma razão de 9:1 do ácido borônico do título para o produto secundário desbrominado (6-metóxi-2-metilquinolina). Solvente foi removido via evaporação rotatória, e os sólidos resultantes concentrados a partir de heptano (2x) para proporcionar o ácido (6- metóxi-2-metilquinolin-7-il)borônico bruto (MS (M+1) = 218.1) que foi usado diretamente no acoplamento de Suzuki subsequente estimando 90% de rendimento com base em Análise de LC/MS. Etapa 3: 6-(6-Metóxi-2-metilquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00237] 6-Cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina, Intermediário 1 (107 mg, 0,38 mmol) e o ácido (6-metóxi-2- metilquinolin-7-il)borônico bruto foram submetido a acoplamento de Suzuki usando MÉTODO GERAL 1-2. A reação foi particionada entre DCM/água, extraída com DCM (3x), seca sobre MgSO4 e concentrada. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) para proporcionar 6-(6-metóxi-2-metilquinolin-7-il)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (149 mg) como um sólido esbranquiçado. EM (M+1) = 420,1, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,21 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,81 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,15 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,25 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (s, 6H). Etapa 4. 2-Metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

[00238] 6-(6-Metóxi-2-metilquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (140 mg, 0,317 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-2. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) para proporcionar 2-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol (97 mg) como um sólido amarelo. LC/MS Tr = 0.47 min, EM (M+1) = 406,1, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,09-5,25 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,24 (s, 6H). Exemplo 7-1: Síntese de sal de cloridrato de 3-cloro-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol

Etapa 1: 6-(3-Cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00239] 6-(7-Metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)piridazin-3-amina, (Intermediário 9, 50 mg, 0,123 mmol), foi borilado de acordo com MÉTODO GERAL 5-1, com a exceção de que a reação foi aquecida a 65°C durante a noite. À solução de ácido borônico bruta foi adicionada água (400 uL) e CuCl2 (49.7 mg, 0,370 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C por uma hora, em seguida deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre DCM/água, e foi lavada com DCM (6x). A fase aquosa foi acidificada para pH 1 e concentrada até secura. Purificação de SCX dos sólidos resultantes (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) proporcionou 6-(3-cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (18 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 440.3 Etapa 2: 3-Cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00240] 6-(3-Cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (18 mg) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 22. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) para proporcionar o composto do título. O sólido foi dissolvido em HCl aquoso (1,0 M, 0.21 mL, 0,205 mmol)/água (300 uL) e a solução foi liofilizada durante a noite para proporcionar sal de clori- drato de 3-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol (14 mg) como um sólido ama- relo/laranja. LC/MS Tr = 0,53 min, EM (M+1) = 426,3, Free base: 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,68 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,33-8,39 (m, 2H), 8,27 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,14-5,25 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,25 (s, 6H). Exemplo 7-2: Síntese de 3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

Etapa 1: 6-(3-Bromo-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00241] 6-(7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 9, 100 mg, 0,247 mmol), foi borilado de acordo com MÉTODO GERAL 5-1. À solução de ácido borônico bruta foi adicionada água (800 uL) e CuBr2 (165 mg, 0,740 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre DCM/água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (5x), DCM (2x), e os extratos orgânicos combinados foram concentrados. Cromatografia de sílica- gel (MÉTODO GERAL 4-1) proporcionou 6-(3-bromo-7-metoxiquinolin- 6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (73 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 484,3, 1H RMN (400 MHz, ME- TANOL-d4) δ 8,84 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,84 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,15 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,27 (t, J=12,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,521,63 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). Etapa 2. 3-Bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00242] 6-(3-Bromo-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (73 mg) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 22. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) para proporcionar 3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol (36 mg) como um sólido amarelo brilhante. LC/MS Tr = 0,53 min, EM (M+1) = 472,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,13-5,27 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). Exemplo 7-3: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-3-carbonitrila

[00243] A um frasco contendo 3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol (Exemplo 7-2, 52 mg, 0,11 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.01 mmol), e cianeto de zinco (26 mg, 0,22 mmol) foi adicionado DMF (1 mL). A mistura foi vedada e aquecida em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a 120°C por uma hora. Iodeto de cobre (4 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 120°C por uma hora. A mistura de reação bruta foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e purificada via HPLC preparativo de fase reversa (15 a 45% de acetonitrila em água, 5 mM de modificador de hidróxido de amônio). As frações contendo o produto foram concentradas em vácuo para fornecer 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-3-carbonitrila como um sólido marrom (5 mg). LC/MS Tr = 0,51 min, EM (M+1) = 417,2, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20-8,36 (m, 2H), 7,38-7,46 (m, 2H), 5,10 (br s, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,44-1,74 (m, 4H), 1,32 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). Exemplo 7-4: Síntese de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol

Etapa 1. Ácido (7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3-il)borônico

[00244] O composto do título foi sintetizado a partir de 6-(7- metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina (Intermediário 9), seguindo MÉTODO GERAL 5-1 por borilação, e purificado seguindo MÉTODO GERAL 3-1 para fornecer (7-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-3-il)borônico acid. EM (M+1) = 450.5 Etapa 2. 6-(7-Metóxi-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-6-il)-N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00245] Ácido 7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3-il)borônico (0,24 g, 0,53 mmol), 4- bromo-1-metil-1H-imidazol (0.26 g, 1,6 mmol), e Na2CO3 (0.20 g, 1.9 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. Pd(PPh3)4 (0,05 g, 0,04 mmol) foi em seguida adicionado seguido por adição de 1,4- dioxano (2.2 mL) e água (0.6 mL). A mistura de reação foi vedada e aquecida em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a 130°C por uma hora. Uma solução de NaHCO3 foi adicionada à reação e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (1-10% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) para dar 6-(7-metóxi-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina como um sólido amarelo (25 mg). EM (M+1) = 486.6 Etapa 3. 6-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)- 3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol

[00246] Seguindo MÉTODO GERAL 2-1, desproteção de metóxi de 6-(7-metóxi-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0.05 g, 0,10 mmol) rendeu 6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol como um sólido marrom (5 mg). LC/MS Tr = 0,44 min, EM (M+1) = 472,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,52 (br s, 1H), 9,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,0 Hz, 2H), 8,34 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,02 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,55 (dd, J=12,0, 3,5 Hz, 2H), 1,45 (t, J=12,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,10 (s, 6H). Exemplo 7-5: Síntese de sal de cloridrato 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

Etapa 1. 6-(3-(1H-Imidazol-1-il)-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00247] Ácido 7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3-il)borônico (Exemplo 7-4 Etapa 1, 0,06 g, 0,14 mmol), imidazole (0.06 g, 0,8 mmol) e nitrato de cobre(II) hemi(pentahidratado) (0.04 g, 0,2 mmol) foram adicionados a tetrametiletilenodiamina (0,03 mL, 0,.20 mmol) em metanol (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 40°C durante a noite. A 28% de solução de hidróxido de amônio foi adicionada à reação e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (110% amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) para proporcionar 6-(3-(1H-imidazol-1-il)-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina. EM (M+1) = 472,5, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 9,13 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,75 (dd, J=12,3, 2,9 Hz, 2H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,27 (s, 6H). Etapa 2. sal de cloridrato 3-(1H-Imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol e 7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-3-ol

[00248] Seguindo MÉTODO GERAL 2-1, desproteção de metóxi de 6-(7-metóxi-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0.04 g, 0,07 mmol) rendeu uma mistura de 7-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3-ol (25 mg, EM (M+1) = 422,5), e 6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil-1H- imidazol-4-il)quinolin-7-ol que foram separados por HPLC preparativo de fase reversa. 6-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol foi suspenso em acetonitrila/H2O (3/1 mL). 1 M de HCl aquoso (3 equivalentes) foi em seguida adicionado e solvente foi concentrado em vácuo para fornecer sal de cloridrato 6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4- il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (9.1 mg). LC/MS Tr = 0,42 min, EM (M+1) = 458,4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 9,19 (d, J=2,5 Hz, 1H), 9,10-9,19 (m, 1H), 8,74 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,33 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,17-8,26 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52-7,65 (m, 2H), 5,08-5,24 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,04 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,80 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,49 (s, 6H) Exemplo 7-6: Síntese de sal de formiato 6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-3,7-diol.

[00249] Uma solução a 1 M de BBr3 em DCM (1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionada a 7-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3-ol (Exemplo 7-5 Etapa 2, 50 mg, 0.12 mmol) em DCM (0,6 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. MeOH foi adicionado à reação e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativo de fase reversa (5 a 20% de acetonitrila em água, 0.1% de modificador de ácido fórmico). O solvente foi concentrado em vácuo para fornecer o sal de formiato de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolina-3,7-diol (3 mg). LC/MS Tr = 0,42 min, EM (M+1) = 408,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (br s, 1H), 8,49 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,50 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,91-5,18 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,62 (d, J=7,5 Hz, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,20 (s, 6H). Exemplo 8-1: Síntese de 3-etil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

Etapa 1: 6-Bromo-3-etil-7-metoxiquinolina

[00250] Seguindo o procedimento geral de Mierde, V. e Verpoort, et al, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 201, uma solução de (2-amino-5-bromo- 4-metoxifenil)metanol (Ramurthy, S., et al, WO 2008079988; 0,886 g, 3,82 mmols) e butiraldeído (0,344 ml, 3,82 mmols) foi aquecida a 80°C em 1,4-dioxano (9 mL) por duas horas. Benzofenona (0,765 g, 4,20 mmols) e terc-butóxido de potássio (0,514 g, 4,58 mmols) foram adicionados e a mistura aquecida a 120°C por 0.5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi extraída com HCl a 1 M (3x). Os extratos acídicos foram basificados a pH 12 por adição de NaOH a 2 M e extraídos com EtOAc (3x) e dietil éter (2x). Os extratos orgânicos foram concentrados para um resíduo amarelo que foi submetido à cromatografia de sílica-gel (2-30% de EtOAc em DCM) proporcionando 6-bromo-3-etil-7-metoxiquinolina (433 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 267,9, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,6 Hz, 3H). Etapa 2: Ácido (3-Etil-7-metoxiquinolin-6-il)borônico

[00251] A partir de 6-bromo-3-etil-7-metoxiquinolina (150 mg, 0.564 mmol), ácido 3-etil-7-metoxiquinolin-6-il)borônico (0.564 mmol, conversão quantitativa estimada baseada na análise de LC/MS. EM (M+1) = 232,1), foi foi produzida de uma maneira similar aquela delineada no Exemplo 5-1, Etapa 2. Este material foi usado diretamente no acoplamento de Suzuki subsequente. Etapa 3: 6-(3-Etil-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00252] 6-Cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina (Intermediário 1, 115 mg, 0,407 mmol), e o ácido 3-etil-7- metoxiquinolin-6-il)borônico bruto (132 mg, 0,564 mmol) foram submetidos a acoplamento de Suzuki usando MÉTODO GERAL 1-2. A reação foi particionada entre DCM/água, extraída com DCM (3x), seca sobre MgSO4 e concentrada para um sólito amarelo claro. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 41) para proporcionar 6-(3-etil-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (100 mg). EM (M+1) = 434,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,26 (t, J=12,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,81-2,92 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,32-1,42 (m, 9H), 1,23 (s, 6H). Etapa 4. 3-Etil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00253] 6-(3-Etil-7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (100 mg, 0,231 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-2. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) para proporcionar 3-etil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (81 mg). LC/MS Tr = 0.44 min. EM (M+1) = 420,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,10-5,23 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,36 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H). Exemplo 8-2: Síntese de 3-isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00254] Usando procedimentos descritos no Exemplo 8-1, Etapas 1-4, começando com 3-metil butanal e (2-amino-5-bromo-4- metoxifenil)metanol, 3-isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin- 4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol foi produzido como um sólido amarelo, LC/MS Tr = 0,47 min, EM (M+1) = 434,5, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,66 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,15 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,36-1,42 (m, 12H), 1,23 (s, 6H). Exemplo 9-1: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona

Etapa 1: 1-óxido de 6-Bromo-7-metoxiquinolina

[00255] A uma solução de 6-bromo-7-metoxiquinolina (PREPARAÇÃO 6 Etapa 1, 2 g, 8,40 mmols) em DCM (42 mL) foi adicionado me- tiltrioxorênio (VII) (0,209 g, 0,840 mmol). A solução foi agitada por 5 min após este tempo peróxido de hidrogênio (30% em peso em água, 1,03 mL, 10,1 mmols) foi adicionado. A solução foi deixada agitar durante a noite durante este tempo um precipitado espesso se formou. A mistura foi diluída com heptano e os sólidos foram isolados por filtração, lavando com heptano. Secagem dos sólidos em vácuo proporcionou 1-óxido de 6-bromo-7-metoxiquinolina (1.76 g). EM (M+1) = 255,9, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,57 (dd, J=6,1, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (dd, J=8,3, 6,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H). Etapa 2: 6-Bromo-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona

[00256] Anidrido trifluoroacético (1,4 mL, 9,9 mmols) foi adicionado gota a gota a 1-óxido de 6-bromo-7-metoxiquinolina (0,26 g, 1,03 mmol) em DMF (7 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água (20 mL) foi adicionada à reação e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi triturado com acetonitrila quente e filtrado para fornecer 6-bromo-7-metoxiquinolin- 2(1H)-ona (0.17 g). EM (M+1) = 256,0, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 6,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H). Etapa 3: Ácio (7-Metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-6-il)borônico e 7- metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2(1H)-ona

[00257] Bis(pinacolato)diboro (0.33 g, 1,31 mmol), KOAc (0,19 g, 2,0 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,03 g, 0,03 mmol) e 6-bromo-7- metoxiquinolin-2(1H)-ona (0,17 g, 0,65 mmol) em DMSO (3.3 mL) foram aquecidos a 80°C por 3 h. Porções adicionais de bis(pinacolato)diboron (0,17 g, 0,66 mmol) e KOAc (0,19 g, 2,0 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolin-2(1H)-ona. O filtrado foi diluído com água e a fase aquosa foi extraída com 3:1 clorofórmio/propan-2-ol (2x). As fases orgânicas combinadas foi adicionado ao 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2(1H)-ona previamente coletado, e o solvente foi concentrado em vácuo para fornecer uma mistura (0.18 g) de 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2(1H)- ona (MS (M+1) = 302,2) e ácido (7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-6- il)borônico (MS (M+1) = 220.1). Etapa 4:7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona

[00258] A mistura de ácido (7-metóxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-6- il)borônico e 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinolin-2(1H)-ona (0,18 g), (Intermediário 1, 0,17 g, 0,60 mmol), Na2CO3 (0,19 g, 1,8 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,07 g, 0,06 mmol) em 6:1 1,4-dioxano/água (3 mL) foram aquecida em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a 130°C por uma hora. Diclorometano e HCl a 1 M foram adicionados. A fase aquosa foi lavada com DCM (2x), em seguida basificada a pH 9 com uma solução saturada de K2CO3. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (2-10% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) para fornecer 7-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona (16 mg). EM (M+1) = 422,3 Etapa 5: 7-Hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona

[00259] Seguindo MÉTODO GERAL 2-1, desproteção de metóxi de 7-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-2(1H)-ona (16 mg, 0,038 mmol) rendeu 7-hidróxi-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)- ona (3,6 mg). LC/MS Tr = 0,44 min. EM (M+1) = 408,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,21 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J=10,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,44 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,09-5,23 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,76 (dd, J=12,5, 3,5 Hz, 2H), 1,65 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (s, 6H) Exemplo 9-2: Síntese de sal de cloridrato de 7-hidróxi-1-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 2(1H)-ona

Etapa 1. 6-Cloro-7-metoxiquinolina

[00260] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-cloro-3- metoxianilina em uma maneira análoga à PREPARAÇÃO 6 Etapa 1. EM (M+1) = 194,0, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,80 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H). Etapa 2. 1-óxido de 6-Cloro-7-metoxiquinolina

[00261] Metiltrioxorênio (0,03 g, 0,12 mmol) foi adicionado a 6-cloro- 7-metoxiquinolina (1,69 g, 8,73 mmols) em DCM (40 mL). Uma solução de peróxido de hidrogênio (50% em peso em água, 1,0 mL, 17 mmols) foi em seguida adicionada a 5°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma porção adicional de metiltrioxorênio (0,03 g, 0,12 mmol) foi adicionada seguido por peróxido de hidrogênio (50% em peso em água, 1,0 mL, 17 mmols) e a reação foi agitada por 4 h. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 1-óxido de 6-cloro-7-metoxiquinolina como um sólido bege (1,8 g), EM (M+1) = 210,0, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,5, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H). Etapa 3. 6-Cloro-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona

[00262] Anidrido trifluoroacético (6,0 mL, 42 mmols) foi adicionado gota a gota a 1-óxido de 6-cloro-7-metoxiquinolina (1,18 g, 5,63 mmols) em DMF (8,0 mL) a 5°C. A mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a 100°C por 30 min. Água (20 mL) foi adicionado à reação e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi triturado com acetonitrila quente e filtrado para fornecer 6-cloro- 7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (0,39 g), EM (M+1) = 210,1, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (br s, 1H), 7,79 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,37 (dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). Etapa 4. 6-Cloro-7-metóxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona

[00263] Bis(trimetilsilil)amida de potássio (0.5 M em tolueno, 2.7 mL, 1.4 mmol) foi adicionado a 6-cloro-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (0,20 g, 0,95 mmol) em tolueno (5 mL) e a mistura foi agitada por 10 min à temperatura ambiente. Iodometano (0,07 mL, 1 mmol) foi adicionado à reação e a mistura foi agitada duas horas a 50°C. Uma porção adicional de bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M em tolueno, 2,7 mL, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 min à temperatura ambiente. Iodometano (0,08 mL, 1 mmol) foi adicionado à reação e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. Água foi adicionada à reação e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de 50-100% 3:1 EtOAc/EtOH, em heptano) para dar 6-cloro- 7-metóxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (0,14 g), EM (M+1) = 224,1, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,82 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,58 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). Etapa 5. 7-Metóxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona.

[00264] 6-Cloro-7-metóxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (0,14 g, 0,62 mmol), tetra-hidroxidiboron (0,22 g, 2,5 mmols), pré-catalisador XPhos de 2a geração (0,01 g, 0,02 mmol), XPhos (0,02 g, 0,04 mmol) e acetato de potássio (0,24 g, 2,47 mmols) foram agitados em etanol (6.5 mL) a 80°C por 30 min. Uma solução aquosa de K2CO3 (1,8 M, 1,1 mL, 2,0 mmols) foi adicionada à reação à temperatura ambiente seguido por Intermediário 1 (0.23 g, 0,80 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por duas horas, em seguida a 4% de solução de Na2CO3 foi adicionado à reação e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram extraídas com 2 M HCl (3x). As fases aquosas acídicas combinadas foram basificadas a pH 11 com 6 M NaOH em seguida extraídas com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (2-15% de amônia a 7 N em gradiente de MeOH, em DCM) para dar uma mistura inseparável de 7-metóxi-1-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)- ona e Intermediário 1 (0.26 g). EM (M+1) = 436.5 Etapa 6. Sal de cloridrato 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona.

[00265] A 1 M de solução de BBr3 em DCM (0.2 mL, 3 mmol) foi adicionado à mistura de 7-metóxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona e Intermediário 1 (0.03 g) em DCM (0.6 mL) a 5°C e a reação foi agitada a 5°C por duas horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativo de fase reversa (5 a 20% de acetonitrila em água, 7,5% modificador de ácido fórmico). As frações contendo o produto eram livres seguindo MÉTODO GERAL 3-1. O sólido resultante foi suspenso em acetonitrila/H2O (3/1 mL). 1 M de HCl aquoso (3 equivalentes) foi adicionado e solvente foi concentrado em vácuo para fornecer cloridrato de 7-hidróxi-1-metil- 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 2(1H)-ona como um sólido amarelo (5 mg). LC/MS Tr = 0,48 min, EM (M+1) = 422,2, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95-9,08 (m, 1H), 8,21-8,41 (m, 2H), 7,99-8,16 (m, 1H), 7,84 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,49-7,74 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,45 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,00-5,20 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,99 (t, J=13,0 Hz, 2H), 1,80 (d, J=13,0 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,46 (s, 6H). Exemplo 10-1: Síntese de 4-metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00266] A uma mistura de Intermediário 11 (150 mg, 0,32 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi adicionado NaOMe (25% em peso em metanol, 0,36 mL, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas por uma hora. Uma porção adicional de NaOMe (25% em peso em metanol, 0,2 mL) foi adicionado e a mistura foi em seguida aquecida a 130°C por duas horas. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo para dar um sólido marrom-claro. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de sílica-gel (0-10% de NH3 a 2 M em MeOH /DCM), em se-guida por HPLC preparativo de fase reversa para obter o composto do título como um sólido branco (82 mg). LC/MS Tr = 0,41 min, EM (M+1) = 436,3, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,39 (s, 1H), 8,11 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,09 (t, J=12,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,64-1,74 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). Exemplo 10-2: Síntese de 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(pirrolidin-1- il)quinolin-7-ol

[00267] A uma mistura de Intermediário 11 (22 mg, 0,046 mmol) em NMP (0,8 mL) foi adicionada pirrolidina (26,3 mg, 0,370 mmol). A mistura foi aquecida a 130°C sob irradiação de micro-ondas por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, acidificada por adição de HCl a 1 M em éter e submetida a purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®). O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativo de fase reversa para obter 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (7,5 mg), LC/MS Tr = 0,44 min, EM (M+1) = 475,2, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,59 (s, 1H), 8,14 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,20 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,91 (br s, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,03-2,17 (m, 4H), 1,71 (d, J=3,5 Hz, 2H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (s, 6H).

[00268] Os seguintes compostos exemplares foram preparados a partir do Intermediário 11 e o alquóxido de sódio apropriado ou amina de acordo com as preparações do Exemplo 10-1 ou Exemplo 10-2.

Exemplo 11-1: Síntese de 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)quinolin-7-ol

Etapa 1: 6-(7-Metóxi-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-6-il)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00269] Uma mistura de 6-(4-cloro-7-metóxi-2-metilquinolin-6-il)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (35 mg, 0,077 mmol) a partir de PREPARAÇÃO 11 Etapa 5, 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-metil-pirazole (48,1 mg, 0,231 mmol), pré- catalisador XPhos (CAS No. 1028206-56-5, 5.70 mg, 7,71 umol) e carbonato de césio (100 mg, 0,308 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (0.25 mL) foi esvaziado, enchido com N2 (4x) e aquecido sob irradiação de micro-ondas a 120°C por uma hora. A mistura de reação foi concentrada e acidificada para pH 3 por adição de 4 M HCl em 1,4- dioxano. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) proporcionou o produto bruto como uma mistura ~2:1 (23 mg) de 6-(7-metóxi-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)quinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina (MS (M+1) = 500.2) e 7-metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona. Etapa 2: 2-Metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-7-ol

[00270] A mistura de 6-(7-metóxi-2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)quinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina e 7-metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona (21 mg) foi submetida a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 usando HCl de piridina. HPLC preparativo de fase reversa purificação proporcionou 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (4,6 mg), LC/MS Tr = 0,42 min, EM (M+1) = 486,3, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,43 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,14 (t, J=12,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,661,79 (m, 2H), 1,53-1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). Exemplo 12-1: Síntese de sal de formiato de 4-metóxi-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 6-ol

[00271] A 4-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol (Intermediário 13, 0,05 g, 0,12 mmol) em MeOH (0,2 mL) foi adicionado NaOMe (25% em peso em metanol, 0,3 mL, 10 mmols). A mistura foi aquecida a 165°C sob irradiação de micro-ondas por uma hora. A mistura de reação foi diluída com DMSO (5 mL), acidificada com ácido fórmico (0,5 mL) e purificado via HPLC preparativo de fase reversa (5 a 20% de acetonitrila em água, 7,5% ácido fórmico como modificador) para fornecer 4-metóxi-7- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol sal de formiato (6 mg) como um sólido amarelo. LC/MS Tr = 0,42 min, EM (M+1) = 422,5, 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,57 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,40 (br s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,33 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (d, J=10,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 4H), 1,68 (s, 6H), 1,53 (s, 6H). Exemplo 13-1: Síntese de sal de cloridrato de 7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol

Etapa 1: 4-Bromo-5-etoxibenzeno-1,2-diamina

[00272] Ácido acético (2 mL) foi adicionado gota a gota a 4-bromo- 5-etóxi-2-nitroaniline (5,00 g, 19,2 mmol) e zinco (6,47 g, 99,0 mmols) em CH2Cl2 (100 mL) a 4°C (Atenção! Reação é exotérmica). Após a exotermia, uma porção adicional de AcOH (2 mL) foi adicionada a 4 °C e a reação foi agitada à temperatura ambiente por três dias. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 4-bromo-5-etoxibenzeno-1,2-diamina (8.41 g). EM (M+1) = 231.2 Etapa 2: 6-Bromo-7-etoxiquinoxalina

[00273] Glioxal (8.8 M em água, 1,7 mL, 15,0 mmols) foi adicionado a 4-bromo-5-etoxibenzeno-1,2-diamina (1.16 g, 5,00 mmols) em THF (50 mL) e a mistura de reação foi agitada por 3 h. Sílica-gel (6 g) foi adicionada à reação e solvente foi concentrado em vácuo. O material foi purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de 10-50% 3:1 EtOAc/EtOH, em heptano) para dar 6-bromo-7-etoxiquinoxalina (0,94 g), EM (M+1) = 255,2, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,32 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3H). Etapa 3: 6-(7-Etoxiquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00274] Seguindo o procedimento geral de Bernhardt, S.; Manolika- kes, G.; Kunz, T.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9205 - 9209, Zn(OPiv)2^2 LiCl (1,64 g, 4,64 mmols) foi colocado em um Frasco Schlenk equipado com uma barra agitada magnética e um septo, e seco por 5 min sob vaccum com uma pistola de aquecimento. O sal de zinco foi dissolvido em THF seco (10 mL). 6-Bromo-7-etoxiquinoxalina (0,94 g, 3,71 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min à temperatura ambiente. Magnésio (0,23 g, 9,28 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 4 h. A solução foi transferida, via cânula, para outro frasco de reação. Intermediário 1 (0,88 g, 3,09 mmols) e dicloreto [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio(II) (0,21 g, 0,31 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 5 dias. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob vácuo. 2 M HCl aquoso foi adicionado ao material bruto e a fase aquosa foi lavada com DCM e basificada a pH 11 com NaOH aqeuoso a 6 M. O precipitado foi coletado por filtração e o filtrado foi extraído com 9:1 DCM/MeOH (3x). Os extratos orgânicos e o precipitado coletado foram misturados e voláteis foram removidos sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (2-15% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) seguido por uma segunda purificação via HPLC preparativo de fase reversa (25-50% de acetonitrila em água, 5 mM de NH4OH como modificador). 6-(7-Etoxiquinoxalin-6- il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,05 g) foi proporcionado como um sólido marrom. EM (M+1) = 421,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,20 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,24-5,49 (m, 1H), 4,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,76 (dd, J=12,5, 3,5 Hz, 2H), 1,64 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,51 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,28 (s, 6H). Etapa 4: sal de cloridrato de 7-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol.

[00275] Uma solução de BBr3 em DCM (1 M, 1,0 mL, 1 mmol) foi rapidamente adicionado a 6-(7-etoxiquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,04 mg, 0,10 mmol) em DCM (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 40°C por 4 dias. MeOH foi adicionado à reação a 0°C e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido com 2:1 DMSO/7 N de amônia em MeOH (6 mL) e foi purificado via HPLC preparativo de fase reversa (15-40% de acetonitrila em água, 5 mM de hidróxido de amônio como modificador). As frações contendo o produto foram concentradas em vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em 4:1 acetonitrila/H2O (5 mL). 1 M de HCl aquoso (3 equivalentes) foi adicionado e solvente foi concentrado em vácuo para fornecer cloridrato de 7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol como um sólido marrom (26 mg). LC/MS Tr = 0,48 min, EM (M+1) = 393,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,97 (br s, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,95-2,29 (m, 4H), 1,67 (s, 6H), 1,59 (s, 6H). PREPARAÇÃO 14 Intermediário 14: Síntese de 7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-ol

[00276] Em um frasco de micro-ondas de 10 mL, 7-bromo-1-cloro-6- metoxiisoquinolina (240 mg, 0,881 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5041 μl, 88 mmols). A mistura foi aquecida a 150°C por 180 min em micro-ondas. Água foi em seguida adicionada ao frasco de reação. O precipitado resultante foi coletado, lavado com água, e em seguida deixado secar sob vácuo para proporcionar 7-bromo-6- metoxiisoquinolin-1-ol, Intermediário 14 (171 mg, 0,660 mmol, 74,9% de rendimento). EM (M+1) = 256,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (d, J=3,26 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (dd, J=5,77, 7,03 Hz, 1H), 6,52 (d, J=7,03 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). PREPARAÇÃO 15 Intermediário 15: Síntese de 2-hidróxi-4-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído

Etapa 1: 5-Bromo-2-hidróxi-4-metoxibenzaldeído

[00277] Em um frasco de 250 mL, 2-hidróxi-4-metoxibenzaldeído (5 g, 32,9 mmols) foi dissolvido em ácido acético (65.7 mL), e resfriado a 0°C, em seguida Br2 (1.862 ml, 36,1 mmols) em 10 mL ácido acético foi adicionado vagarosamente. Quando a adição foi completa, a mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e agitada por duas horas. 100 mL de água foi adicionado ao frasco de reação, e o precipitado branco resultante foi filtrada e lavada com água. Secagem sob vácuo rendeu o composto do título (6,8 g, 29,4 mmols, 90% de rendimento). EM (M+1) = 233,3, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 11,45 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). Etapa 2: 2-Hidróxi-4-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzaldeído

[00278] O composto do título (4,9 g, 17,6 mmols, 82% de rendimento) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 7-1 por formação de éster de boronato a partir de 5-bromo-2-hidróxi-4-metoxibenzaldeído (5,0 g, 21,64 mmols) e purificado por cromatografia de sílica-gel (0-5% de MeOH/DCM). EM (M+1) = 279,3. PREPARAÇÃO 16 Intermediário 16: Síntese de trifluorometanossulfonato de 2- formil-5-metóxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)fenila

Etapa 1: 2-Hidróxi-4-metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzaldeído

[00279] O composto do título (3,5 g, 8,78 mmols, 53%) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 9-1 por Reação de Suzuki de Intermediário 1 (4,7 g, 16,62 mmols) e Intermediário 15 (7,86 g, 28,3 mmols). EM (M+1) = 399.2. Etapa 2: trifluorometanossulfonato de 2-formil-5-metóxi-4-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenila

[00280] Em um frasco de 100 mL, 2-hidróxi-4-metóxi-5-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzaldeído (2,07 g, 5,19 mmols) e N-feniltrifluorometano sulfonimida (3,71 g, 10,39 mmols) foram dissolvidos em DCM (26,0 mL) sob N2. TEA (2,90 ml, 20,78 mmols) foi adicionado, e a mistura homogênea foi agitada por várias horas a TA até dissolução completa ser observada. A reação foi agitada durante a noite, em seguida tomada em quantidade mínima de DCM e purificada por cromatografia de sílica-gel (1-20% de MeOH/DCM, elutos a 5% de MeOH, coluna pré-tratada com TEA). As frações coletadas foram concentradas, e colocadas sob alto vácuo por vários dias para proporcionar o composto do título, (2,3 g, 4,03 mmols, 78% de rendimento). EM (M+1) = 399,2. PREPARAÇÃO 17 Intermediário 17: Síntese de trifluorometanossulfonato de 2- formil-5-metóxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin- 3-il)fenila

Etapa 1: 2-Hidróxi-4-metóxi-5-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)benzaldeído

[00281] O composto do título (3,5 g, 8,78 mmols, 53%) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 9-1 por Reação de Suzuki de Intermediário 15 (2,63 g, 9,45 mmols) e Intermediário 3 (1,5 g, 5,56 mmols). EM (M + 1) = 386,5, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,82 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,76-5,90 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 4,04, 12,38 Hz, 2H), 1,35 (m, 8H), 1,14-1,27 (s, 6H). Etapa 2. trifluorometanossulfonato de 2-formil-5-metóxi-4-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenila

[00282] 2-Hidróxi-4-metóxi-5-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)benzaldeído (500 mg, 1,297 mmol) e N- feniltrifluorometano sulfonimida (927 mg, 2,59 mmols) foram dissolvido em DCM (6486 μl) sob N2. Trietilamina (723 μl, 5,19 mmol) foi adicionado, e a mistura homogênea foi agitada por várias horas à temperatura ambiente até dissolução completa ser observada. Após agitação durante a noite, a reação foi tomada em uma quantidade mínima de diclorometano, e purificada por cromatografia de sílica-gel (1-20% de MeOH/DCM, elutos a 5% de MeOH, coluna pré-tratada com TEA) para proporcionar o composto do título (650 mg, 1,256 mmol, 97% de rendimento). EM (M + 1) = 518.1. MÉTODO GERAL 8-1: Procedimento representativo por Base livre de MP-carbonato

[00283] O sal de acético trifluoroácido do produto a partir da purificação de HPLC de fase reversa preparatória é dissolvido em MeOH e carregado em cartucho de PL-HCO3 MP® (Agilent Technologies) pré-condicionado com MeOH. O cartucho é em seguida lavado com excesso de MeOH para proporcionar o produto como uma base livre. MP-carbonato, uma base ligada a resina, é também disponíve a partir de Biotage (número parcial 800267 por 10 gramas). O nome químico para MP-carbonato é carbonato de metil polistireno de trietilamônio macroporoso. MÉTODO GERAL 9-1 por Reação de Suzuki Procedimento representativo para acoplamento de Suzuki com Pd2(dba)3 e SPhos

[00284] Uma mistura de um intermediário de cloropiridazina, tais como Intermediário 1 (1.0 equivalente), um reagente de ácido borôni- co (1.5-2 equivalentes), SPhos (0.2 equivalentes), Pd2(dba)3 (0.05 equivalentes), e K3PO4 (3 equivalentes) em 4:1 dioxano/água (0.2 M) foi aquecido em um banho de óleo a 100°C por 18 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo bruto foi purificado via cromatogra- fia de sílica-gel (1-30% de MeOH/DCM, coluna pré-tratada com TEA). MÉTODO GERAL 10-1 por reação Sonogashira Procedimento representativo por reação Sonogashira

[00285] Intermediário 16 ou Intermediário 17 (1 equivalente) foi dissolvido em acetonitrila seca (5A MS) e TEA (0.1 M, razão: 3:1). Acetileno (4 equivalentes), CuI (0.6 equivalente), e Pd(PPh3)2Cl2 (0,3 equivalente) foram adicionados. O recipiente foi purgado com N2, e agitado à temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi tomaod em diclorometano, e purificado por cromatografia de sílica-gel (1-20% de MeOH/DCM, elutos a 10% de MeOH, coluna pré-tratada com TEA), e usados na próxima etapa sem purificação adicional. MÉTODO GERAL 11-1 por formação Isoquinolina Procedimento representativo por ciclização de aldeído

[00286] Em um frasco de micro-ondas, o produto a partir de reação de Sonogashira (1 equivalente) e NH3 (2M em MeOH) (2-5 mL) foram combinados e aquecidos no micro-ondas por 30 min a 150°C. O produto bruto foi concentrado, diluído com uma quantidade mínima de MeOH, e purificado por prep-HPLC (0.1% de TFA/MeCN/H2O) ou tomado sem purificação adicional. Exemplo 14-1: Síntese de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol

[00287] Usando procedimentos descritos em Exemplo 8-1, Etapas 1-4, começando com 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetaldeído e (2- amino-5-bromo-4-metoxifenil)metanol, 6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)quinolin-7-ol foi produzido como um sólido amarelo. LC/MS Tr = 0,48 min, EM (M+1) = 476,5, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,15-5,29 (m, 1H), 4,12 (d, J=11,1 Hz, 2H), 3,57-3,73 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 1,87-2,00 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). Exemplo 15-1: Síntese de 3-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

[00288] Usando procedimentos descritos em Exemplo 7-1, Etapas 1-2, começando com 6-(6-metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Exemplo 6-1 Etapa 3, 50 mg, 0,123 mmol), 3-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol (6 mg) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS Tr = 0,57 min. EM (M+1) = 426,2. Exemplo 15-2: Síntese de 3-bromo-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

[00289] Usando procedimentos descritos em Exemplo 7-2, Etapas 1-2, começando com 6-(6-metoxiquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Exemplo 6-1 Etapa 3, 200 mg, 0.493 mmol), 3-bromo-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol (48 mg) foi obtida como um sólido amarelo. LC/MS Tr = 0.60 min. EM (M+1) = 472,1, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,71 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,375,17 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,75 (dd, J=36,1, 12,5 Hz, 4H), 1,47 (s, 6H), 1,32 (s, 6H). Exemplo 15-3: Síntese de 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

Etapa 1. 7-Bromo-6-metóxi-3-metilquinolina

[00290] De acordo com o procedimento geral de Matsugi, M, et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8523, a uma solução de 3-bromo-4- metoxianilina (1.00 g, 4,95 mmols) em 6 M HCl (25 mL) e tolueno (6 mL) aquecido a 100°C foi adicionado gota a gota metacrolein (0.408 mL, 4,95 mmols). Aquecimento foi continuado por duas horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e as fases separadas. A fase aquosa foi basificada a pH 12 por adição de NaOH a 2 M, extraída com DCM (5x), e acetato de etila (2x). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados para proporcionar um resíduo verde. Cromatografia de sílica-gel (3-40% de gradiente de EtOAc em DCM) proporcionou o composto do título mais móvel, 7-bromo-6- metóxi-3-metilquinolina (373 mg) como um sólido esbranquiçado, TLC (9:1 DCM/EtOAc) Rf 0,6, EM (M+1) = 254,2, 1H RMN (400 MHz, ME- TANOL-d4) δ ppm 8,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,01 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), e the less mobile isômero, 5- bromo-6-metóxi-3-metilquinolina, (245 mg) como um sólido marrom, TLC (9:1 DCM/EtOAc) Rf 0,6, EM (M+1) = 254,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35-8,43 (m, 1H), 8,03 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). Etapa 2. Ácido (6-Metóxi-3-metilquinolin-7-il)borônico

[00291] Usando procedimentos descritos em Exemplo 6-2, Etapa 2, iniciando com 7-bromo-6-metóxi-3-metilquinolina (373 mg), ácido (6- metóxi-3-metilquinolin-7-il)borônico foi obtido como um sólido esbranquiçado (176 mg) após purificação do produto bruto por cromatografia de sílica-gel (12 g sílica-gel, 2-30% de MeOH em DCM durante 30 volumes de coluna). EM (M+1) = 218,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) δ ppm 8,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). Etapa 3. 6-(6-Metóxi-3-metilquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00292] Usando procedimentos descritos em Exemplo 6-2, Etapa 3, iniciando com ácido (6-metóxi-3-metilquinolin-7-il)borônico (172 mg, 0,79 mmol), 6-(6-metóxi-3-metilquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (144 mg) foi obtida como um sólido amarelo. EM (M+1) = 420,6, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,14 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,23 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). Etapa 4. 3-Metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

[00293] 6-(6-Metóxi-3-metilquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (144 mg, 0,34 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-2. O material bruto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) para proporcionar 3-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol como um sólido amarelo (107 mg). LC/MS Tr = 0,49 min EM (M+1) = 406,6, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,95 (br, s,, 1H), 7,37 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,08-5,24 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,24 (s, 6H). Exemplo 16-1: Síntese de 5-bromo-3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

[00294] A uma solução de 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol (Exemplo 15-3, 36 mg, 0,.089 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado N- bromossuccinimida (19 mg, 0,11 mmol). Após agitação por uma hora, a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com bissulfito de sódio saturado, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel de acordo com MÉTODO GERAL 4-1 para proporcionar 5-bromo-3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol (20 mg) como um sólido amarelo. LC/MS Tr = 0,58 min, EM (M+1) = 486,4, 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ ppm 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,34 (d, J=10,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,40 (d, J=10,1 Hz,1H), 5,22 (m,1H), 3,07 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,30 (s, 6H). Exemplo 17-1: Síntese de 6-hidróxi-1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona

Etapa 1: 6-metóxi-1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona

[00295] 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona (PREPARAÇÃO 13, Etapa 3) (0,07 g, 0,17 mmol), iodometano (0,05 g, 0,32 mmol) e KH (50% em peso em parafina, 0,02 g, 0,03 mmol) foram agitados em THF seco (2,0 mL) e DMF (0,6 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio seco por uma hora. Uma solução de bicarbonato de sódio foi adicionado à mistura de reação. A fase aquosa foi extraída com 9:1 DCM/MeOH (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (2-15% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) para fornecer 6-metóxi-1-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)- ona como um sólido marrom (90 mg). EM (M+1) = 436,5, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,18 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,33 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,47-5,30 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,79 (d, J=13,1 Hz, 2H), 1,70 (t, J=12,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,32 (s, 6H). Etapa 2: 6-Hidróxi-1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona

[00296] Uma solução de BBr3 (1.0 M em DCM, 1,0 mL, 1,0 mmol) foi adicionado a 6-metóxi-1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona (0,09 g, 0,20 mmol) em DCM (2,0 mL) e a reação foi agitada a refluxo por 5 h. A mistura de reação foi em seguida adicionada gota a gota to MeOH (10 mL) e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativo de fase reversa (15 a 40% de acetonitrila em água, 5 mM de modificador de hidróxido de amônio) e as frações contendo o produto foram concentradas em vácuo. O sólido resultante foi suspenso em acetonitrila/água (3/1 mL) e 1 M de HCl aquoso (3 equivalentes) foi em seguida adicionado. O solvente foi concentrado em vácuo para fornecer 6-hidróxi-1-metil-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)- ona sal de cloridrato como um sólido amarelo (28 mg). LC/MS Tr = 0,43 min. EM (M+1) = 422,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,80 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J=10,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,06 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,13 (d, J=6,7 Hz, 1H), 5,02 (br,s, 1H), 4,43 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,27-2,02 (m, 4H), 1,68 (s, 6H), 1,59 (s, 6H). Exemplo 18-1: Síntese de 2,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol

Etapa 1: 6-Bromo-7-etóxi-2,3-dimetilquinoxalina

[00297] Biacetila (0,51 mL, 5,85 mmols) foi adicionada a 4-bromo-5- etoxibenzeno-1,2-diamina (Exemplo 13-1, Etapa 1) (1,04 g, 4,50 mmols) e cloreto de amônio (0,24 g, 4,50 mmols) em MeOH (45 mL) e a reação foi agitada a refluxo por 3 h. Sílica-gel (6 g) foi adicionado e o solvente foi removido em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (gradiente de 5-40% 3:1 EtOAc/EtOH, em heptano) proporcionou 6-bromo-7- etóxi-2,3-dimetilquinoxalina como um sólido laranja (1.04 g). EM = 281.2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.55 (t, J=7.0 Hz, 3H). Etapa 2: (7-Etóxi-2,3-dimetilquinoxalin-6-il)borônico acid

[00298] Bis(pinacolato) diboron (0,50 g, 2,0 mmol), KOAc (0,29 g, 3,0 mmols), e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,06 g, 0,07 mmol) foram adicionados a 6-bromo-7-etóxi-2,3-dimetilquinoxalina (0,28 g, 0,99 mmol) em dioxano (5 mL). A mistura aquecida a 80°C durante a noite sob uma atmofesra de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriado a TA, filtrada através de Celite® (funil de filtro pré-embalado) lavando com EtOAc, e concentrada em vácuo para fornecer (7-etóxi-2,3- dimetilquinoxalin-6-il)borônico acid as a black solid. EM (M+1) = 247.1.Etapa 3: 6-(7-Etóxi-2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00299] Ácido (7-etóxi-2,3-dimetilquinoxalin-6-il)borônico (0,49 g, 1,98 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina (0,85 g, 3,00 mmols), e Na2CO3 (0,81 g, 3,9 mmols) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. Pd(PPh3)4 (0,23 g, 0,20 mmol) foi em seguida adicionado seguido por adição de 1,4-dioxano (8.5 mL) e água (1.4 mL). A mistura de reação foi vedada e aquecida em um reator de micro-ondas Biotage® Initiator a 130°C por uma hora. Uma solução de NaHCO3 foi adicionado à reação e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (1-15% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) seguido por uma segunda purificação via HPLC preparativo de fase reversa (5-20% de acetonitrila em água, 7.5% de modificador de ácido fórmico). As frações contendo o produto eram livres de base por captura e liberação usando SiliaBond Propilsulphonic Acid® (4 eq, acetonitrila como eluen- te e a 2 N de solução de amônia em MeOH para liberar o material). O solvente foi concentrado em vácuo para dar 6-(7-etóxi-2,3- dimetilquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina como um sólido amarelo (0,35 g), EM (M+1) = 449,5, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,23 (s, 1H), 7,93 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,20 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,31 (t, J=12,6 Hz, 1H), 4,32 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,77 (dd, J=12,6, 3,5 Hz, 2H), 1,64 (t, J=12,4 Hz, 2H), 1,50 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). Etapa 4: 2,3-Dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol

[00300] Uma solução de BBr3 (1,0 M em DCM, 7.7 mL, 7,7 mmols) foi adicionada a 6-(7-etóxi-2,3-dimetilquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0.35 g, 0,77 mmol) em DCM (7 mL). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a MeOH (50 mL) a 0°C e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (1-15% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM). As frações contendo o produto foram concentradas em vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em 4:1 acetonitrila/água (15 mL). 1 M de HCl aquoso (3 equivalentes) foi adicionado e solvente foi concentrado em vácuo para fornecer o sal de cloridrato de 2,3- dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinoxalin-6-ol como um sólido amarelo (0,26 g), LC/MS Tr = 0,53 min, EM (M+1) = 421,3, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,52 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 (br,s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,92 (parcial-mente obscurecido por pico de água residual, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,36-1,95 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,58 (s, 6H). Exemplos 18-2 e 18-3: Síntese de 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol e 3- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinoxalin-6-ol

Etapa 1: 6-Bromo-7-etóxi-2-metilquinoxalina e 7-bromo-6-etóxi-2- metilquinoxalina

[00301] 2-Oxopropanal (8,26 g, 45,8 mmols) foi adicionado gota a gota a 4-bromo-5-etoxibenzeno-1,2-diamina (Exemplo 13-1 Etapa 1) (8,41 g, 36,4 mmols) em THF (360 mL) e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o material bruto purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de 25-50% 3:1 EtOAc/EtOH, em heptano) para dar uma mistura de 6-bromo-7-etóxi-2- metilquinoxalina e 7-bromo-6-etóxi-2-metilquinoxalina (2,04 g). EM (M+1) = 269,1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) como uma mistura 1.7:1,0 de regioisômeros δ 8,67 (s) e 8,60 (s) (1H), 8,30 (s) e 8,26 (s) (1H), 7,36 (s) e 7,35 (s) (1H), 4,26 (q, J=7,0 Hz) e 4,26 (q, J=7,0 Hz) (2H), 2,71 (s, 3H), 1,57 (t, J=6,9 Hz) e 1,54 (t, 7,0 Hz) (3H). Etapa 2: 6-Etóxi-2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinoxalina, ácido (7-etóxi-3-metilquinoxalin-6-il)borônico, e 7-etóxi- 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina e ácido (7-etóxi-2-metilquinoxalin-6-il)borônico

[00302] Bis(pinacolato)diboro (4,85 g, 19,1 mmols), KOAc (2,25 g, 22,3 mmols), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,47 g, 0,08 mmol), 6-bromo-7-etóxi- 2-metilquinoxalina e 7-bromo-6-etóxi-2-metilquinoxalina (2,04 g, 7,64 mmol) em dioxano (75 mL) foram aquecidos a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a TA, filtrada através de Celite® (funil de filtro pré-embalado) lavando com EtOAc, e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (gradiente de 5-30% de MeOH em DCM) rendeu uma mistura 2,1:1,0 de ácido (7-etóxi-3-metilquinoxalin-6- il)borônico, ácido (7-etóxi-2-metilquinoxalin-6-il)borônico e 6-etóxi-2- metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina, 7-etóxi- 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina como um óleo escuro. (M+1) = 233,3 e 315,3. Etapa 3: 6-(7-Etóxi-3-metilquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, e 6-(7-etóxi-2-metilquinoxalin- 6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00303] Uma mistura de 6-etóxi-2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinoxalina, ácido (7-etóxi-3-metilquinoxalin-6- il)borônico, 7-etóxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinoxalina e ácido (7-etóxi-2-metilquinoxalin-6-il)borônico, 6-cloro- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1, 2,52 g, 8,90 mmols), fosfato de tripotássio aquoso (0.5 M, 36 mL, 18 mmols), pré-catalisador XPhos de 2a geração (0,21 g, 0,27 mmol) e XPhos (0,12 g, 0,27 mmol) em 1:1 THF/água (64 mL) foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e diluída com água. A fase aquosa foi extraída com 9:1 DCM/MeOH (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia de sílica-gel (1-15% de amônia a 7 M em gradiente de MeOH, em DCM) proporcionou 6-(7-etóxi-3-metilquinoxalin-6-il)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina e 6-(7-etóxi-2- metilquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina (2.60 g) como uma mistura 2:1 de regioisômeros). EM (M+1) = 435,5. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,75 (s) e 8,68 (s) (1H), 8,27 (s) e 8,23 (s) (1H), 7,91 (d, J=9,7 Hz) e 7,90 (d, J=9,7 Hz) (1H), 7,52 (s) e 7,46 (s) (1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 5,27 (t, J=12,6 Hz, 1H), 4,31 (q, J=7,0 Hz) e 4,30 (q, J=6,9 Hz) (2H), 3,02 (s) e 2,93 (s) (3H), 2,75 (s) e 2,74 (s) (3H), 1,72 (dd, J=12,5, 3,5 Hz) e 1,68-1,50 (m) (4H), 1,48 (t, J=7,0 Hz) e 1,48 (t, J=7,0 Hz) (3H), 1,39 (s) e 1,33 (s) (6H), 1,24 (s) e 1,20 (s) (6H). Etapa 4: 2-Metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol, e 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol

[00304] Uma solução de BBr3 (1.0 M em DCM, 16 mL, 16 mmols) foi adicionada a 6-(7-etóxi-2-metilquinoxalin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina e 6-(7-etóxi-3-metilquinoxalin- 6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (0,70 g, 1,61 mmol) em DCM (16 mL) e a reação foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi em seguida adicionada gota a gota a MeOH (50 mL) a 0°C e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado via HPLC preparativo de fase reversa (15 a 40% de acetonitrila em água, 5 mM de modificador de hidróxido de amônio) e os regioisômeros foram separados via SFC preparativa (coluna AS-H 21x250mm, 15% de MeOH 10mM de NH4OH em CO2). Paládio residual foi sequestrado a partir de cada usando MÉTODO GERAL 6-1. Os dois sólidos foram separadamente suspensos em 3:1 acetonitri- la/água (8 mL). HCl aquoso a 1 M (3 equivalentes) foi adicionado e o solvente concentrado em vácuo para fornecer dois sólidos amarelos, o regioisômero principal (56 mg) e o menor regioisômero (19 mg). Tentativas de determinação de estrutura de RMN não foram capazes de distinguir conclusivamente os dois regioisômeros.

[00305] Regioisômero principal, 18-3 LC/MS Tr = 0,49 min. EM (M+1) = 407,2, 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,80 (s, 1H), 8,53 (d, J=9,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,00 (parcialmente obscurecido por pico de água residual, 1H) 3,23 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,19-1,99 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,58 (s, 6H).

[00306] Menor regioisômero, 18-2 LC/MS Tr = 0,50 min; EM (M+1) = 407,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,86 (s, 1H), 8,54 (d, J=9,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,97 (parcialmente obscurecido por pico de água residual, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,23-1,98 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,58 (s, 6H). Exemplo 19-1: Síntese de 4-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00307] A uma mistura de Intermediário 12 (19,5 mg, 0,046 mmol) em MeOH (0,8 mL) foi adicionada NaOMe (25% em peso em metanol, 0,084 mL, 0,37 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas por uma hora. Uma porção adicional de NaOMe (25% em peso em metanol, 0.08 mL) foi adicionada e a mistura foi em seguida aquecida a 130°C por duas horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, acidificada por adição de HCl a 1 M em éter e submetida à purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®). O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativo de fase reversa para obter o composto do título como um sólido branco (8 mg). LC/MS Tr = 0,39 min. EM (M+1) = 422,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,24 (d, J=10,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,07 (t, J=12,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,16 (s, 6H). Exemplo 20-1: Síntese de 4-(azetidin-1-il)-2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol

[00308] A uma mistura de Intermediário 11 (31 mg, 0,070 mmol) em NMP (0.8 mL) foi adicionada azetidina (0,047 mL, 0,70 mmol). A mistura foi aquecida a 130°C sob irradiação de micro-ondas por 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, acidificada por adição de HCl a 1 M em éter e submetida à purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®). O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativo de fase reversa para obter 4-(azetidin-1-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (16 mg). LC/MS Tr = 0,48 min. EM (M+1) = 461,3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,17 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,22 (t, J=12,4 Hz, 1H), 4,62 (t, J=7,6 Hz, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,56 (dt, J=15,5, 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,25 (s, 6H). Exemplo 20-2: Síntese de 7-hidróxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-4-carbonitrila

[00309] Uma mistura de Intermediário 11 (40 mg, 0.091 mmol), cianeto de zinco (21 mg, 0.18 mmol) e tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (11 mg, 9.1 μmol) em NMP (1 mL) foi esvaziada, enchida com N2 (4x) e aquecida sob irradiação de microondas a 150°C por 1.5 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavada com MeOH, concentrada, e submetida à purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa para obter 7-hidróxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-4-carbonitrila como um sólido amarelo (22 mg). LC/MS Tr = 0.54 min. EM (M+1) = 431.3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.23 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Exemplo 20-3: Síntese de 4-ciclopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

Etapa 1: 6-(4-Ciclopropil-7-metóxi-2-metilquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00310] Um frasco contendo uma mistura de 6-(4-cloro-7-metóxi-2- metilquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina (PREPARAÇÃO 11 Etapa 5, 48 mg, 0,11 mmol), ciclopropiltri- fluoroborato (24 mg, 0,16 mmol), n-butil di-1-adamantilfosfina (5 mg, 0,013 mmol) e carbonato de césio (103 mg, 0,32 mmol) em tolueno (1 mL) e água (0.1 mL) foi esvaziado, enchido com N2 (4x) e aquecido a 100°C por 7 h. A mistura de reação foi concentrada e acidificada por adição de HCl a 1 M em éter. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 2 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) proporcionou o produto bruto como um sólido marrom claro (50 mg, 93% puro). Etapa 2: 4-Ciclopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol

[00311] 6-(4-Ciclopropil-7-metóxi-2-metilquinolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (50 mg, 0,10 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 usando BBr3. HPLC preparativo de fase reversa purificação proporcionou 4-ciclopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol como um sólido bege (28 mg). LC/MS Tr = 0,46 min. EM (M+1) = 446,3. 1H RMN (ME- TANOL-d4) δ 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,17 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,53-2,65 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,21-1,24 (m, 2H), 0,88-0,95 (m, 2H). Exemplo 20-4: Síntese de 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol

[00312] Uma mistura de Intermediário 11 (27 mg, 0,061 mmol), éster de pinacol de ácido 3,6 di-hidro-2H-piran-4-borônico (38.7 mg, 0,18 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (7 mg, 6 μmol) e NaHCO3 (solução aquosa a 1 M, 0.18 ml, 0.18 mmol) em 1,4-dioxano (0.8 mL) foi esvaziada, enchida com N2 (4x) e aquecida sob irradiação de micro-ondas a 120°C por uma hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH, concentrada, e submetida à purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®). O produto bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia de sílica-gel (MÉTODO GERAL 4-1) para obter 4-(3,6- di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (27 mg). LC/MS Tr = 0.43 min. EM (M+1) = 488.3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.01 (t, J=1.5 Hz, 1H), 5.14 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J=2.5 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (dd, J=4.5, 2.5 Hz, 2H), 1.67-1.74 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.20-1.27 (m, 6H). Exemplo 20-5: Síntese de sal de formiato de 2-metil-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol

[00313] Uma mistura de Exemplo 20-4 (14 mg, 0.029 mmol), Pd-C (3 mg, 10% em peso sobre carbono, 3 μmol), Pd(OH)2 (2.0 mg, 20% em peso sobre carbono, 3 μmol) e uma gota de solução de HCl aquosa concentrada em metanol (10 mL) foi esvaziada, enchida com H2 (4x) e agitada sob H2 (50 psi) em um agitador Parr de hidrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH, concentrada, e submetida à purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®). O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativo de fase reversa para obter sal de formiato de 2- metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (6 mg). LC/MS Tr = 0,42 min. EM (M+1) = 490,4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,40 (p, J=8,0 Hz, 1H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,68 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,94-1,75 (m, 8H), 1,57 (s, 6H), 1,42 (s, 6H). Exemplo 20-6: Síntese de 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(oxetan-3-il)quinolin- 7-ol

[00314] A uma mistura de Intermediário 11 (46 mg, 0.11 mmol), 3- iodooxetane (27 mg, 0.15 mmol), FeSO4.7H2O (10 mg, 0.034 mmol) e H2SO4 (0.024 mL, 0.45 mmol, ~ 1 gota) em DMSO (0.5 mL) foi adicionado H2O2 (30% de solução aquosa, 0.035 mL, 0.34 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 min, outra porção de FeSO4.7H2O (9.5 mg, 0.034 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 40 min. Adicionalmente FeSO4.7H2O (9.5 mg, 0.034 mmol) e H2O2 (30% de solução aquosa, 0.035 mL, 0.34 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 60 min, tratada com Na2S2O3 (0.5 mL, 20% de solução aquosa), e submetida à purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 2 g SiliaBond Propilsulfo- nic Acid®). O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativo de fase reversa para obter 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(oxetan-3-il)quinolin-7-ol (5 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 462.3. 1H RMN (META- NOL-d4) δ 8.22 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 5.29 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 2H), 5.08 (q, J=7.9, 1H), 4.97 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.71 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.24 (s, 6H). Exemplo 21-1: Síntese de sal de di-formiato 4-(dimetilamino)-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin- 7-ol

[00315] A uma mistura de Intermediário 12 (45 mg, 0.094 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionada dimetilamina (2 M em THF, 0.25 mL, 0.50 mmol). A mistura foi aquecida a 140°C sob irradiação de microondas por 1.5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, acidificada por adição de HCl a 1 M em éter e submetida à purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®). O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativo de fase reversa para obter di-formiato de 4-(dimetilamino)-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (25 mg). LC/MS Tr = 0.43 min. EM (M+1) = 435.3. 1H RMN (METANOL-d4) 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.49 (tt, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 5H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H). Exemplo 22-1: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-4(1H)-ona

Etapa 1: 2-Amino-5-bromo-4-metoxibenzoico acid

[00316] A uma mistura de ácido 4-metoxiantranílico (0.67 g, 4.0 mmol) em DCM (10 mL) e DMF (3 mL) foi adicionado NBS (0.71 g, 4.0 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, em seguida concentrada e submetida à cromatografia de sílica-gel (5100% de EtOAc/Heptano) para proporcionar ácido 2-amino-5-bromo-4- metoxibenzoico como um sólido bege (1.30 g, contendo 1 equivalente de succinamida). EM (M-1) = 244.3/246.3. 1H RMN (DMSO-dβ) δ 7.76 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). Este material foi usado sem purificação adicional. Etapa 2: 6-Bromo-7-metoxiquinazolin-4(1H)-ona

[00317] Uma mistura de ácido 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzoico (1,25 g, 3,6 mmols) e acetato de formimidamida (0,75 g, 7,2 mmols) em EtOH (15 mL) foi refluxada por 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado, lavado com água, e seco para proporcionar 6-bromo-7-metoxiquinazolin-4(1H)-ona como um sólido branco (0.858 g). EM (M+1) = 255.0/257.0. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12.30 (br. s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). Etapa 3: 7-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinazolin-4(1H)-ona

[00318] Uma mistura de 6-bromo-7-metoxiquinazolin-4(1H)-ona (385 mg, 1.51 mmol), dppf (84 mg, 0.15 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (123 mg, 0.15 mmol), e KOAc (899 mg, 9.1 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e DMF (1 mL) foi esvaziada e enchida de volta com nitrogênio (4x), em seguida aquecida a 90°C por 45 min. Bis(pinacolato) diboron (1.15 g, 4.5 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura foi aquecida a 100°C por 21 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Após cromatografia de sílica-gel (020% de MeOH em DCM) 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolin-4(1H)-ona (305 mg, ~61% puro) foi obtida como um sólido marrom. EM (M+1) = 303.1. Etapa 4: 7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-4(1H)-ona

[00319] 7-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinazolin-4(1H)-ona (305 mg, ~61% puro, 0.62 mmol ), 6-cloro-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina, (Intermediá rio 1, 145 mg, 0.51 mmol), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol), Na2CO3 aquoso (2.0 M, 0.64 mL, 1.3 mmol) e 1,4-dioxano (2.4 mL) foram combinados em um recipiente de micro-ondas. O recipiente foi esvaziado e enchido de volta com nitrogênio (4x), e aquecido via irradiação de micro-ondas a 110°C por uma hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e acidificada para pH 2 com 4 M de HCl em 1,4-dioxano. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por cromatografia de sílica-gel (0-20% de MeOH em DCM) proporcionou 7-metóxi-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin- 4(1H)-ona (137 mg) como um sólido marrom claro. EM (M+1) = 423.1. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J=12.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H). Etapa 5: 7-Hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-4(1H)-ona

[00320] 7-Metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-4(1H)-ona (32 mg, 0.076 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 usando tribrometo de boro (1.0 M de solução em DCM , 0.38 mL, 0.38 mmol). Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) seguido por HPLC preparativo de fase reversa proporcionou 7-hidróxi-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin- 4(1H)-ona como um sólido branco (10 mg). LC/MS Tr = 0.45 min. EM (M+1) = 409.2. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.19 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). Exemplo 23-1: Síntese de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol

Etapa 1: 2-Amino-4-metoxibenzaldeído

[00321] A uma suspensão de álcool 2-amino-4-metoxibenzílico (2 g, 13.1 mmol) em DCM (30 mL) e foi adicionado MnO2 (6.81 g, 78 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com DCM, concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (5-50% de EtOAc/Heptano) para proporcionar 2-amino-4-metoxibenzaldeído (0.99 g) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 152.2. 1H RMN (Clorofórmio-d) δ9.74 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 4.1 Hz, 3H). Etapa 2: 2-Amino-5-bromo-4-metoxibenzaldeído

[00322] A uma solução de 2-amino-4-metoxibenzaldeído (0.99 g, 6.6 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NBS (1.17 g, 6.6 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, em seguida arrefecida com Na2S2O3 (5 mL, 20% de solução aquosa). Após agitação por 5 min, a mistura foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados em vácuo, e submetidos à cromatografia de sílica-gel (5-50% de EtO- Ac/Heptano) para proporcionar 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzaldeído (0.79 g) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 230.1/232.1. 1H RMN (Clorofórmio-d) δ 9.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). Etapa 3: 6-Bromo-7-metoxiquinazolina

[00323] Uma mistura de 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzaldeído (350 mg, 1,52 mmol) e acetato de formimidamida (238 mg, 2,28 mmols) em EtOH (10 mL) foi refluxada por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi basificado com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraído com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados em vácuo, e submetidos à cromatografia de sílica-gel (0-30% de EtOAc/Heptano) para proporcionar 6-bromo-7-metoxiquinazolina (253 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 239.0/241.0. 1H RMN (Clorofórmio-d) δ 9.28 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.11 (s, 3H). Etapa 4: 7-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinazolina

[00324] A uma mistura de 6-bromo-7-metoxiquinazolina (253 mg, 0.95 mmol), dppf (53 mg, 0.095 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (78 mg, 0.095 mmol), e KOAc (561 mg, 5.7 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (5 mL). A mistura de reação foi esvaziada e enchida de volta com nitrogênio (4x), em seguida aquecida a 90°C por 30 min. Bis(pinacolato) diboron (726 mg, 2,9 mmols) foi em seguida adicionado, e a mistura foi aquecida a 90°C por 16 h. Mais bis(pinacolato) diboron (242 mg, 0,95 mmol), dppf (26,4 mg, 0,048 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (39 mg, 0.048 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 95°C por 23 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite® lavando com 9:1 MeOH/DCM. Os filtrados foram concentrados em vácuo. Após cromatografia de sílica-gel (0-20% de MeOH em DCM), 7- metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolina (180 mg, ~67% puro) foi obtido como um sólido marrom. EM (M+1) = 287.2. Etapa 5: 6-(7-Metoxiquinazolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00325] 7-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinazolina (180 mg, ~67% puro, 0.42 mmol) foi acoplado com 6-cloro- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1, 100 mg, 0.35 mmol), usando usando o mesmo método que Exemplo Exemplo 20-6 Etapa 4 para acoplamento de Suzuki. O produto bruto foi purificado por Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por cromatografia de sílica-gel como descrito no MÉTODO GERAL 4-1 para proporcionar 6-(7-metoxiquinazolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (28.9 mg) como um sólido marrom-claro. EM (M+1) = 407.3. 1H RMN (METANOL-d4) δ 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.24 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.621.73 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.17-1.26 (m, 6H). Etapa 6: 6-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinazolin-7-ol

[00326] 6-(7-Metoxiquinazolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (28 mg, 0.069 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 usando tribrometo de boro (1.0 M de solução em DCM , 0.41 mL, 0.41 mmol). Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 1 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) seguido por HPLC preparativo de fase reversa proporcionou 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol como um sólido amarelo (16 mg). LC/MS Tr = 0.46 min. EM (M+1) = 393.2. 1H RMN (METANOL-d4) δ 9.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.18-5.36 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.31 (s, 6H). Exemplo 24-1: Síntese de 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3,4-di-hidroquinolin- 2(1H)-ona

Etapa 1: 6-Bromo-7-hidróxi-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona

[00327] A uma solução de 7-hidróxi-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (590 mg, 3.5 mmols) em DMF (3 mL) foi adicionado NBS (655 mg, 3.7 mmol) a 0oC em três porções durante 30 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida arrefecida com Na2S2O3 (5 mL, 20% de solução aquosa). Após agitação por 5 min, a mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, concentrados em vácuo, e purificados por cromatografia de sílica-gel (5-50% de EtOAc/Heptano) para proporcionar 6-bromo-7- hidróxi-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (0.82 g) como um sólido ama-relo. EM (M+1) = 241.9/243.9. 1H RMN (Metanol-d4) δ 7.24 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.84 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.47-2.56 (m, 2H). Etapa 2: 6-Bromo-7-metóxi-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona

[00328] A uma solução de 6-bromo-7-hidróxi-3,4-di-hidroquinolin- 2(1H)-ona (650 mg, 2.7 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado K2CO3 (557 mg, 4.0 mmol) à temperatura ambiente. Após 5 min, MeI (0.185 ml, 2,9 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi arrefecida com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer o produto bruto. 6-Bromo-7- metóxi-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (174 mg) e 6-bromo-7- metóxi-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (396 mg) foram obtidos após cromatografia de sílica-gel purificação (5-50% de EtOAc/Heptano). EM (M+1) = 269.9/271.9 e 255.9/257.9, respectivamente. Etapa 3: 7-Metóxi-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona

[00329] A uma mistura de 6-bromo-7-metóxi-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona (170 mg, 0,63 mmol), dppf (34,9 mg, 0,063 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (51,4 mg, 0,063 mmol), e KOAc (371 mg, 3,78 mmols) foi adicionado 1,4-dioxano (2 mL). A mistura de reação foi esvaziada e enchida de volta com nitrogênio (4x), em seguida aquecida a 90°C por 20 min. Bis(pinacolato) diboron (479 mg, 1.89 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura foi aquecida a 98 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite® lavando com 9:1 MeOH/DCM. Os filtrados foram concentrados em vácuo. Após cromatografia de sílica-gel (0-10% de MeOH em DCM) 7-metóxi-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (500 mg, ~38% puro) foi obtida como um sólido marrom. EM (M+1) = 318.4. Etapa 4: 7-Metóxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona

[00330] 7-Metóxi-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (470 mg, ~38% puro, 0.56 mmol) foi acoplado com 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (Intermediário 1, 110 mg, 0.39 mmol), usando usando o mesmo método que Exemplo 20-6 Etapa 4 para acoplamento de Suzuki. O produto bruto foi purificado por purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por cromatografia de sílica-gel como descrito no MÉTODO GERAL 4-1 para proporcionar 7-metóxi-1-metil- 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona (92 mg) como um sólido branco. EM (M+1) = 438.2. 1H RMN (METANOL-d4) δ 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.42-5.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.52 (s, 6H). Etapa 5: 7-Hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona

[00331] 7-Metóxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (91 mg, 0.21 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 usando tribrometo de boro (1.0 M de solução em DCM, 1.04 mL, 1.04 mmol). Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 2 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) seguido por HPLC preparativo de fase reversa proporcionou 7-hidróxi-1- metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3,4- di-hidroquinolin-2(1H)-ona como um sólido amarelo (69 mg). LC/MS Tr = 0.51 min. EM (M+1) = 424.4. 1H RMN (METANOL-d4) δ 8.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.03 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). Exemplo 25-1: Síntese de 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3,4-di-hidroquinolin- 2(1H)-ona

Etapa 1: N-(4-Bromo-2-formil-5-metoxifenil)acetamida

[00332] A uma mistura de 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzaldeído (1,1 g, 4,2 mmols) em DCM (30 mL) e foi adicionada piridina (1,68 mL, 20,8 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C, e cloreto de acetila (1,48 mL, 20,8 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, arrefecida com água, e extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer o produto bruto. Cromatografia de sílica-gel (5-50% de EtOAc/Heptano) proporcionou N-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenil)acetamida (498 mg). EM (M+1) = 271,9/273,9. 1H RMN (Clorofórmio-d) δ 11,37 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Etapa 2: 6-Bromo-7-metóxi-2-metilquinazolina

[00333] A mistura de N-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenil)acetamida (138 mg, 0,41 mmol) e amônia (2,0 M de solução de metanol, 4,1 mL, 8,1 mmols) foi aquecida a 75°C por 4 h em um frasco vedado ventilado com uma agulha de 22 gauge. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e submetida à cromatografia de sílica-gel (560% de EtOAc/Heptano) para proporcionar 6-bromo-7-metóxi-2- metilquinazolina (103 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 252,9/254,9. 1H RMN (Clorofórmio-d) δ 9,04 (s, 1H), 8,02 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,99 (d, J=3,2 Hz, 3H), 2,78 (s, 3H). Etapa 3: 7-Metóxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinazolina

[00334] A uma mistura de 6-bromo-7-metóxi-2-metilquinazolina (103 mg, 0,41 mmol), dppf (23 mg, 0,041 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (33 mg, 0,041 mmol), e KOAc (240 mg, 2,44 mmol) foi adicionado 1,4- dioxano (2.5 mL). A mistura de reação foi esvaziada e enchida de volta com nitrogênio (4x), em seguida aquecida a 90°C por 20 min. Bis(pinacolato) diboro (310 mg, 1,22 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura foi aquecida a 98°C por 16 h. Adicionalmente bis(pinacolato) diboro (207 mg, 0,81 mmol), dppf (23 mg, 0.041 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (33 mg, 0.041 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 98°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite®, lavando com 9:1 MeOH/DCM. Os filtrados foram concentrados em vácuo. Após croma- tografia de sílica-gel (0-10% de MeOH em DCM) 7-metóxi-2-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolina (157 mg, ~72% puro) foi obtida como um sólido marrom. EM (M+1) = 301.0. Etapa 4: 6-(7-Metóxi-2-metilquinazolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00335] 7-Metóxi-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinazolina (180 mg, ~72% puro, 0,37 mmol) foi acoplado com 6- cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (In termediário 1, 80 mg, 0,283 mmol), usando o mesmo método que Exemplo 20-6 Etapa 4 para acoplamento de Suzuki. O produto bruto foi purificado por purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) seguido por cromatografia de sílica-gel como descrito no MÉTODO GERAL 4-1 para proporcionar 6-(7-metóxi-2-metilquinazolin-6-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (90 mg) como um sólido amarelo. EM (M+1) = 421.1. 1H RMN (METANOL-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J=12.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.70 (dd, J=12.5, 3.6 Hz, 2H), 1.58 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). Etapa 5: 6-(6-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinazolin-7-ol

[00336] 6-(7-Metóxi-2-metilquinazolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (92 mg, 0.21 mmol) foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-4 usando tiofenol (0.028 mL, 0.27 mmol). Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1, cartucho de 2 g SiliaBond Propilsulfonic Acid®) seguido por HPLC preparativo de fase reversa proporcionou 6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin- 7-ol como um sólido amarelo (27 mg). LC/MS Tr = 0.47 min. EM (M+1) = 407.2. 1H RMN (METANOL-d4) δ 9.17 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.25 (t, J=13.1 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.79 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 2H), 1.69 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). Exemplo 26-1: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1- carbonitrila

Etapa 1: 2-óxido de 6-Bromo-7-metoxiisoquinolina

[00337] A um frasco de fundo redondo de 50 mL contendo 6-bromo- 7-metoxiisoquinolina (preparado como descrito em Exemplo 3-7 (100 mg, 0.42 mmol) em DCM (2.1 mL) foi adicionado metiltrioxorênio (MTO, 4.2 mg, 0.02 mmol). A mistura resfriada a 0oC e 50% de peróxi- do de hidrogênio aquoso (57 mg, 0.84 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Em seguida 5-10 mg de dióxido de manganês foi adicionado e a reação agitada por duas horas em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 6-bromo-7- metoxiisoquinolina 2-óxido (213 mg). EM (M+1) = 256.3 Etapa 2: 7-Hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila

[00338] 7-Hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila foi preparado a partir de 2-óxido de 6-bromo-7-metoxiisoquinolina de acordo com a síntese de 6-metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolina-1-carbonitrila (como descrito em Exemplo 3-7) LC/MS Tr = 0.54 EM (M+1) = 417.2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.44 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 5.34-5.04 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.78 (dd, J= 12.7, 3.5 Hz, 2H), 1.58 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Exemplo 26-2: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila

[00339] 7-Hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila foi preparado a partir de 6-cloro-7-metoxiquinolina de acordo com a síntese de Exemplo 26-1. LC/MS Tr =0.51. EM (M+1) = 417.2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 5.21-4.94 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). Exemplo 26-3: Síntese de 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila

[00340] 6-Hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila foi preparado a partir de 7-Bromo-6-metoxiquinolina de acordo com a síntese de Exemplo 26- 1. LC/MS Tr = 0.54. EM (M+1) = 417.2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 5.26-4.78 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.66-1.41 (m, 5H), 1.29 (s, 6H), 1.12 (s, 6H). Exemplo 26-4: Síntese de 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1- carboxamida

Etapa 1: 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carboxamida

[00341] Uma mistura de 6-metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila (87 mg, 0.202 mmol), hidróxido de potássio (10% aquoso, 0.15 mL, 0.263 mmol) e peróxido de hidrogênio (33% aquoso, 0.08 mL, 0.909 mmol) foi aquecida a 40oC por uma hora. Purificação de SCX (MÉTODO GERAL 3-1) rendeu 6-metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carboxamida (91 mg). EM (M+1) = 449.5 Etapa 2: 6-Hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carboxamida

[00342] 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carboxamida foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 seguido base livre via MÉTODO GERAL 8-1 para fornecer o composto do título (10.9 mg). LC/MS Tr = 0.43. EM (M+1) = 435.2 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.90 (br. s., 1H), 8.04-8.20 (m, 2H), 7.48 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.06-5.35 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). Exemplo 26-5: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2- carboxamida

[00343] 7-Hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carboxamida foi isolado como um subproduto a partir da desproteção de metóxi de 7-metóxi-6-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2- carbonitrila (Exemplo 26-2) usando MÉTODO GERAL 2-1. LC/MS Tr = 0.48. EM (M+1) = 435.3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 5.31-4.88 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.57 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). Exemplo 26-6: Síntese de 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2- carboxamida

[00344] 6-Hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carboxamida foi isolado como um subproduto a partir da desproteção de metóxi de 6-metóxi-7-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2- carbonitrila (Exemplo 26-3) usando MÉTODO GERAL 2-1. LC/MS Tr = 0.52. EM (M+1) = 435.3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.80 (dd, J= 12.8, 3.4 Hz, 2H), 1.63 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). Exemplo 26-7: Síntese de metil 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carboxilato

[00345] 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carboxilato de metila foi isolado como um subproduto em a desproteção de 6-metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila (Exemplo 26-3) pelo MÉTODO GERAL 2-1. LC/MS Tr = 0.57. EM (M+1) = 450.3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.358.19 (m, 2H), 8.06 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 5.355.08 (m, 1H), 4.04 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 12.7, 3.6 Hz, 2H), 1.63 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). Exemplo 27-1: Síntese de 6-hidróxi-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3- il)quinolina-2-carbonitrila

Etapa 1: 4-(6-(2-ciano-6-metoxiquinolin-7-il)piridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila

[00346] 4-(6-(2-ciano-6-metoxiquinolin-7-il)piridazin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila foi preparado a partir de (2-ciano-6- metoxiquinolin-7-il)borônico acid e 4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (170 mg). EM (M+1) = 447.3. Etapa 2: 6-Hidróxi-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolina-2- carbonitrila

[00347] 4-(6-(2-ciano-6-metoxiquinolin-7-il)piridazin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila foi submetido a Boc e condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1. O sólido resultante foi suspenso em acetonitrila:H2O (3:1 mL). 1 M de HCl aquoso (3 equivalentes) foi adicionado e solvente foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (8.6 mg). LC/MS Tr = 0.48. EM (M+1) = 333.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.27 (bs, 4H). Exemplo 27-2: Síntese de 7-hidróxi-6-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3- il)quinolina-2-carbonitrila

[00348] Etapa 1: 4-(6-(2-ciano-7-metoxiquinolin-6-il)piridazin-3- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[00349] 4-(6-(2-ciano-7-metoxiquinolin-6-il)piridazin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila foi preparado a partir de 7-metóxi-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2-carbonitrila e 4- (6-cloropiridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (100 mg). EM (M+1) = 447.4 Etapa 2: 7-Hidróxi-6-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolina-2- carbonitrila

[00350] 4-(6-(2-ciano-7-metoxiquinolin-6-il)piridazin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila foi submetido a Boc e condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1. Base livre via SCX, como descrito no MÉTODO GERAL 3-1, rendeu o composto do título (1.9 mg). LC/MS Tr = 0.45. EM (M+1) = 333.1 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.47-8.36 (m, 2H), 8.27 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.20-2.97 (m, 4H). Exemplo 27-3: Síntese de 7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1: 4-(6-(6-metoxiisoquinolin-7-il)piridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila

[00351] 4-(6-(6-metoxiisoquinolin-7-il)piridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila foi preparado a partir de 6-metóxi-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina-1-carbonitrila e 4-(6- cloropiridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (340 mg). EM (M+1) = 422.6 Etapa 2: 7-(6-(Piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00352] 4-(6-(6-metoxiisoquinolin-7-il)piridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila foi submetido a Boc e condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 para fornecer o composto do título (11.3 mg). LC/MS Tr = 0.31. EM (M+1) = 308.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 3.74-3.55 (m, 4H), 2.94-2.73 (m, 4H). Exemplo 28-1: Síntese de 7-(6-(1,2,3,6-tetra-hidropyridin-4- il)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

Etapa 1: 4-(6-cloropiridazin-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00353] Uma mistura de 3,6-dicloropiridazina (265 mg, 1.78 mmol), terc-butila 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (500 mg, 1.62 mmol), e Na2CO3 (514 mg, 4.85 mmol) em dioxano (3.1 mL) e água (0.5 mL) foi desgaseificada com um fluxo de nitrogênio seco por 5 min. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adduct (66 mg, 0.08 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada por mais 5 min com nitrogênio seco e aquecida a 80oC por 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, diluída com água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-100% de EtOAc/Hep) para fornecer 4-(6-cloropiridazin-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (192 mg). EM - terc-butyl (M+1) = 240.4 Etapa 2: 4-(6-(6-metoxiquinolin-7-il)piridazin-3-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00354] 4-(6-(6-metoxiquinolin-7-il)piridazin-3-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila foi preparado a partir de 4-(6- cloropiridazin-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila e 6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (preparados como em Exemplo 6-1) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (175 mg). EM (M+1) = 419.1 Etapa 3: 7-(6-(1,2,3,6-Tetra-hidropyridin-4-il)piridazin-3-il)quinolin-6-ol

[00355] 4-(6-(6-metoxiquinolin-7-il)piridazin-3-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila foi submetido a Boc e condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 para fornecer o composto do título (2.0 mg). LC/MS Tr = 0.40. EM (M+1) = 305.1 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.04 - 6.77 (m, 1H), 4.03 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H). Exemplo 29-1: Síntese de 1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol

Etapa 1: 6-Bromo-7-metóxi-1-metilisoquinolina

[00356] A uma mistura de 2-óxido de 6-bromo-7-metoxiisoquinolina (160 mg, 0,630 mmol), preparada da mesma maneira como m=no Exemplo 26-1, e THF (3.2 mL) resfriada a 0°C foi adicionado Bis(cidopentadienil)-μ-doro(dimetilaluiTiinio)-μ-metilenot^nio (Rea gente de Tebbe) (0.5 M em tolueno, 1.4 mL, 0.693 mmol). A mistura foi agitada a 0oC por 1h, arrefecida coT 5.0 N de NaOH aquoso, e extraída coT DCM (3x). Os extratos orgânicos coTbinados foraT secos sobre Na2SO4 e concentrados eT vácuo. O produto bruto foi purificado por croTatografia de sílica-gel (0-5% de MeOH/DCM) para fornecer 6-broTo-7-Tetóxi-1-Tetilisoquinolina (43 Tg). EM (M+1) = 254.3 Etapa 2: 7-Metóxi-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina

[00357] 7-Metóxi-1-Tetil-6-(4,4,5,5-tetraTetil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina foi preparado a partir de 6-broTo-7-Tetóxi-1- Tetilisoquinolina via forTação de éster de boronato coTo descrito no MÉTODO GERAL 7-1 (132 Tg). EM (M+1) = 300.5 Etapa 3: 6-(7-Metóxi-1-metilisoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00358] 6-(7-Tetóxi-1-Tetilisoquinolin-6-il)-N-Tetil-N-(2,2,6,6- tetraTetilpiperidin-4-il)piridazin-3-aTina foi preparado a partir de 7- Tetóxi-1-Tetil-6-(4,4,5,5-tetraTetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (177 mg). EM (M+1) = 420.6 Etapa 4: 1-Metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol

[00359] 6-(7-Metóxi-1-metilisoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 seguido por base livre via MÉTODO GERAL 8-1 para fornecer o composto do título (8.0 mg). LC/MS Tr = 0.42. EM (M+1) = 406.3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.65-1.36 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.09 (s, 6H). Exemplo 29-2: Síntese de 1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1: N-(1-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil)-2,2-dimetoxietanamina

[00360] Uma mistura de 2,2-dimetoxietanamina (2,5 g, 24,01 mmols) e 1-(3-bromo-4-metoxifenil)etanona (5,0 g, 21,83 mmols) em tolueno em um frasco de 250 mL equipado com um adaptador dean- stark e condensador foi aquecida a 140oC por 18 h. A mistura de reação foi resfriado à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Ao óleo resultante foi adicionado MeOH (112 mL) seguido por NaBH4 (1.6 g, 41.9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3.5 h, resfriada a 0oC e acidificada com 1N de HCl aquoso em seguida concentrada em vácuo para remover MeOH. A mistura aquosa resultante foi lavada com DCM, basificada com 1N de NaOH aquoso e extraída com DCM. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo para fornecer N-(1-(3-bromo-4-metoxifenil)etil)-2,2- dimetoxietanamina (2.1 g). EM (M+1) = 319.7. Etapa 2: 7-Bromo-6-metóxi-1-metilisoquinolina

[00361] A um frasco de micro-ondas de 2 mL contendo N-(1-(3- bromo-4-metoxifenil)etil)-2,2-dimetoxietanamina (250 mg, 0.786 mmol) resfriado a -78oC foi vagarosamente adicionado ácido clorossulfônico (0.53 mL, 7.86 mmol). A mistura foi em seguida deixada agitar à temperatura ambiente por 18 h, em seguida adicionada gota a gota a água com gelo. A mistura aquosa resultante foi lavada com dietil éter, basificada com Na2CO3 aquoso saturado, e extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos resultantes foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para fornecer 7-bromo-6-metóxi-1- metilisoquinolina (86 mg). EM (M+1) = 254.0. Etapa 3: 6-Metóxi-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina

[00362] 6-Metóxi-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina foi preparado a partir de 7-bromo-6-metóxi-1- metilisoquinolina via formação de éster de boronato como descrito no MÉTODO GERAL 7-1. EM (M+1) = 300.5. Etapa 4: 6-(6-Metóxi-1-metilisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00363] 6-(6-Metóxi-1-metilisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi preparado a partir de 6- metóxi-1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário I) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (156 mg). EM (M+1) = 420.6. Etapa 5: 1-Metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00364] 6-(6-Metóxi-1-metilisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 seguido por base livre via MÉTODO GERAL 8-1 para fornecer o composto do título (6.0 mg). LC/MS Tr = 0.41. EM (M+1) = 404.1 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.55-5.23 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.071.98 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.54 (s, 6H). Exemplo 29-3: Síntese de 1,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1: N-(1,1-Dimetoxipropan-2-ilideno)-1-fenilmetanamina

[00365] Uma mistura de 1,1-dimetoxipropan-2-ona (12.7 mL, 105 mmol), fenilmetanamina (10 mL, 91 mmol) e sulfato de magnésio (11.0 g, 91 mmol) em DCM (91 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para fornecer N-(1,1-dimetoxipropan-2-ilideno)-1- fenilmetanamina. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.34 (d, J= 5.0 Hz, 4H), 7.32-7.18 (m, 1H), 4.56 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H), 1.95 (s, 3H). Etapa 2: N-Benzil-1,1-dimetoxipropan-2-amina

[00366] A uma mistura de N-(1,1-dimetoxipropan-2-ilideno)-1- fenilmetanamina (18.9 g, 91 mmol) em MeOH (101 ml) resfriado a - 78oC foi adicionado NaBH4 (4.0 g, 105 mmol) porção a porção durante 20 min. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias e concentradas em vácuo. A pasta resultante foi tomada em to- lueno, lavada com água, cloreto de amônio aquoso saturado , em se- guida seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer N- benzil-1,1-dimetoxipropan-2-amina (19.0 g). EM (M+1) = 210.0. Etapa 3: 1,1-Dimetoxipropan-2-amina

[00367] Uma mistura de N-benzil-1,1-dimetoxipropan-2-amina (19.0 g, 91 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (0.97 g, 0.910 mmol em MeOH (182 ml) foi agitada a 50 psi sob hidrogênio por 18 h. A suspensão foi em seguida filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para fornecer 1,1-dimetoxipropan-2-amina (10.8 g). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3.93 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (p, J= 6.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J= 6.5 Hz, 3H). Etapa 4: N-(1-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil)-1,1-dimetoxipropan-2-amina

[00368] Uma mistura de 1,1-dimetoxipropan-2-amina (0.5 g, 4.20 mmol), 1-(3-bromo-4-metoxifenil)etanona (1.2 g, 5.0 mmol) e isopropó- xido de titânio(IV) (2.5 ml, 8.39 mmol) em THF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi em seguida resfriada a 0oC, NaBH4 (0.48 g, 12.59 mmol) foi adicionado seguido por EtOH (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 4 h. 1N de hidróxido de amônio aquoso foi adicionado e a reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com éter e o extrato orgânico foi extraído com 1N de HCl aquoso. A mistura aquosa foi basificada com 1N de NaOH aquoso e extraída com éter (2x). Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para fornecer N-(1-(3- bromo-4-metoxifenil)etil)-1,1-dimetoxipropan-2-amina (0.94 g). EM (M+1) = 334.1. Etapa 5: 7-Bromo-6-metóxi-1,3-dimetilisoquinolina

[00369] A um frasco de micro-ondas de 5 mL contendo N-(1-(3- bromo-4-metoxifenil)etil)-1,1-dimetoxipropan-2-amina (1 g, 1.81 mmol) resfriado a -78oC foi vagarosamente adicionado ácido clorossulfônico 2.2 mL, 32,5 mmols). A mistura foi em seguida deixada agitar à temperatura ambiente por 18 h, em seguida adicionado gota a gota a água com gelo. O material aquoso resultante foi lavado com éter, basificado com Na2CO3 aquoso saturado, e extraído com DCM (2x). Os extratos orgânicos resultantes foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20-80% de EtOAc/Hep) para fornecer 7-bromo-6-metóxi-1,3- dimetilisoquinolina (298 mg). EM (M+1) = 268.0. Etapa 6: 6-Metóxi-1,3-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)isoquinolina

[00370] 6-metóxi-1,3-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolina foi preparado a partir de 7-bromo-6- metóxi-1,3-dimetilisoquinolina via formação de éster de boronato como descrito no MÉTODO GERAL 7-1 (135 mg). EM (M+1) = 314.1. Etapa 7: 6-(6-Metóxi-1,3-dimetilisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00371] 6-(6-Metóxi-1,3-dimetilisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi preparado a partir de 6- metóxi-1,3-dimetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazin-3-amina (Intermediário 1) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (253 mg). EM (M+1) = 434.2. Etapa 8: 1,3-Dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00372] 6-(6-Metóxi-1,3-dimetilisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 seguido por base livre via MÉTODO GERAL 3-1 para fornecer o composto do título (9.7 mg). LC/MS Tr = 0.43. EM (M+1) = 420.2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.21 - 4.85 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.63-1.37 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 1.11 (s, 6H). Exemplo 30-1: Síntese de 7-hidróxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1- carbonitrila

Etapa 1: N-(4-Bromo-3-metoxibenzil)-1,1-dimetoxipropan-2-amina

[00373] A uma mistura de 4-bromo-3-metoxibenzaldeído (500 mg, 2,325 mmols) e 1,1-dimetoxipropan-2-amina (preparado como em Exemplo 29-3) (610 mg, 5,12 mmols) em THF (4.7 mL) foi adicionado sodium triacetoxiborohidreto (749 mg, 3,53 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura, e seca sobre MgSO4 para fornecer N-(4-bromo-3-metoxibenzil)-1,1- dimetoxipropan-2-amina (700 mg). EM (M+1) = 319,9 Etapa 2: 6-Bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina

[00374] A um frasco de micro-ondas de 5 mL contendo N-(4-bromo- 3-metoxibenzil)-1,1-dimetoxipropan-2-amina (5,8 g, 18,26 mmols) resfriado a -78°C foi vagarosamente adicionado ácido clorossulfônico (12,2 ml, 183 mmols). A mistura foi em seguida deixada agitar à temperatura ambiente por 18 h e adicionado gota a gota a água com gelo. A aquosa resultante foi lavada com dietil éter, basificada com Na2CO3 aquoso saturado, e extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos resultantes foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20-80% de EtOAc/Hep) para fornecer 6-bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina (630 mg). EM (M+1) = 254.0 Etapa 3: 6-Bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina 2-óxido

[00375] A mistura de 6-bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina (630 mg, 2.50 mmol) e MTO (24.9 mg, 0.100 mmol) em DCM (12.5 mL) resfriada a 0oC foi adicionado peróxido de hidrogênio (0.31 mL, 5.00 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. 510 mg de MnO2 foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 horas. A suspensão foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 6-bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina 2- óxido (610 mg). EM (M+1) = 269.9 Etapa 4: 6-Bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina-1-carbonitrila

[00376] A uma mistura de 6-bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina 2- óxido (585 mg, 2,18 mmols) e cianeto de trimetilsilila (351 mL, 2,62 mmols) em DCM (10.9 mL) foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoíla (200 mL, 2,18 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, arrefecida com excesso de Na2CO3 aquoso saturado e extraída com DCM (2X). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para fornecer 6-bromo-7-metóxi-3-metilisoquinolina-1-carbonitrila (756 mg). EM (M+1) = 279.0 Etapa 5: 7-Metóxi-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina-1-carbonitrila

[00377] 7-Metóxi-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina-1-carbonitrila foi preparado a partir de 6-bromo-7-metóxi-3- metilisoquinolina-1-carbonitrila via formação de éster de boronato como descrito no MÉTODO GERAL 7-1 (702 mg). EM (M+1) = 325.1. Etapa 6: 7-Metóxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila

[00378] 7-Metóxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila foi preparado a partir de 7-metóxi-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina-1-carbonitrila e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-1 (960 mg). EM (M+1) = 445.4. Etapa 7: 7-Hidróxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila

[00379] 7-Metóxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 seguido por base livre via MÉTODO GERAL 3-1 para fornecer o composto do título (11.6 mg). LC/MS Tr = 0.46. EM (M+1) = 431.4 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 12.7, 3.4 Hz, 2H), 1.57 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Exemplo 31-1: Síntese de 1-amino-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1: 2-(7-Bromo-6-metoxiisoquinolin-1-il)isoindolina-1,3-diona

[00380] A uma mistura de 2-óxido de 7-bromo-6-metoxiisoquinolina (preparados como descrito em Exemplo 3-7 (300 mg, 1,18 mmol), fta- limida (191 mg, 1,29 mmol) e tributilamina (0,6 mL, 2,48 mmols) em DCM (5.2 mL) foi adicionado cloreto de benzoila (0,2 mL, 1,71 mmol) em DCM (0.74 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h, arrefecida com água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0100% de EtOAc/Hep) para fornecer 2-(7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1- il)isoindolina-1,3-diona (257 mg). EM (M+1) = 385.0 Etapa 2: 2-(6-Metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-il)isoindolina-1,3-diona

[00381] 2-(6-Metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1-il)isoindolina-1,3-diona foi preparado a partir de 2-(7- bromo-6-metoxiisoquinolin-1-il)isoindolina-1,3-diona via formação de éster de boronato como descrito no MÉTODO GERAL 7-1. O sólido resultante foi agitado em dietil éter e filtrado, lavando com dietil éter para fornecer o produto (110 mg). EM (M+1) = 430.9 Etapa 3: 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-amina

[00382] Uma mistura de 2-(6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-il)isoindolina-1,3-diona (110 mg, 0,256 mmol), 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina (108 mg, 0,383 mmol), acetato de potássio (271mg, 1.28 mmol) e pré-catalisador Xphos (20.1 mg, 0.026 mmol) em DMF (1.3 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi diluída com excesso de MeOH, filtrada através de Celite e concentrada em vácuo. Ao material bruto foi adicionado hidrazina (35% aq, 68.8 μL, 0.767 mmol) e MeOH (2 mL). A mistura foi aquecida a 60oC por 48 h e purificado via HPLC preparativo de fase reversa (acetonitrila em água, 5mM de modificador de hidróxido de amônio) para fornecer 6-metóxi- 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-1-amina (15 mg). EM (M+1) = 421.3 Etapa 4: 1-Amino-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00383] 6-Metóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-amina foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-1 seguido por base livre via MÉTODO GERAL 3-1 para fornecer o composto do título (5.1 mg). LC/MS Tr = 0.43. EM (M+1) = 405.3 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.28 - 5.04 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.78 - 1.50 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Exemplo 32-1: Síntese de 7-hidróxi-1,3-dimetil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona

Etapa 1: 7-(Benzilóxi)-6-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona

[00384] Uma mistura de 2-amino-4-(benzilóxi)-5-bromobenzoico acid (500 mg, 1,55 mmol) e ureia (3,7 g, 62,1 mmols) foi aquecida a 150oC por 48 h. A reação foi em seguida resfriada a 100oC, excesso de água foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min, em seguida resfriada à temperatura ambiente. O produto precipitou e foi filtrado para fornecer 7-(benzilóxi)-6-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (341 mg). EM (M+1) = 348.9. Etapa 2: 7-(Benzilóxi)-6-bromo-1,3-dimetilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona

[00385] Uma mistura de 7-(benzilóxi)-6-bromoquinazolina- 2,4(1H,3H)-diona (292 mg, 0,841 mmol), K2CO3 (581 mg, 4,21 mmols) e MeI (0,174 mL, 2,78 mmols) em DMF (4.2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter para fornecer 7- (benzilóxi)-6-bromo-1,3-dimetilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (207 mg). EM (M+1) = 377.0. Etapa 3: 7-(Benzilóxi)-1,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona

[00386] 7-(Benzilóxi)-1,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi preparado a partir de 7-(benzilóxi)-6-bromo-1,3-dimetilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona via formação de éster de boronato como descrito no MÉTODO GERAL 71 (115 mg). EM (M+1) = 423.2. Etapa 4: 7-(Benzilóxi)-1,3-dimetil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona

[00387] 7-(Benzilóxi)-1,3-dimetil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona foi preparado a partir de 7-(benzilóxi)-1,3-dimetil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona e 6- cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-2 (129 mg). EM (M+1) = 543.2. Etapa 5: 7-Hidróxi-1,3-dimetil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona

[00388] A um frasco de 50 mL contendo 7-(benzilóxi)-1,3-dimetil-6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona (93 mg, 0.171 mmol) foi adicionado HBr (33% em AcOH, 1.4 mL, 8.57 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, arrefecida com excesso de água e purificada por SCX via MÉTODO GERAL 3-1 para fornecer o composto do título (16.8 mg). LC/MS Tr = 0.51. EM (M+1) = 453.2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.59-1.37 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.11 (s, 6H). Exemplo 33-1: Síntese de 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona

Etapa 1: 5-Bromo-6-metoxibenzo[d]oxazol-2(3H)-ona

[00389] Uma mistura de 6-metoxibenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (400 mg, 2,422 mmols) e bromo (0,19 mL, 3,63 mmols) em água (1,3 mL, 72,7 mmols) e AcOH (1,4 mL, 24,22 mmols) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com água e o produto foi filtrado para fornecer 5-bromo-6-metoxibenzo[d]oxazol-2(3H)- ona (535 mg) como um precipitado branco. EM (M+1) = 243.9. Etapa 2: 6-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona

[00390] 6-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona foi preparado a partir de 5-bromo-6- metoxibenzo[d]oxazol-2(3H)-ona via formação de éster de boronato como descrito no MÉTODO GERAL 7-1 (400 mg). EM (M+1) = 292.1. Etapa 3: 6-Metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona

[00391] 6-Metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona foi preparado a partir de 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona e 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3- amina (Intermediário 1) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-2 (77 mg). EM (M+1) = 412.2. Etapa 4: 6-hidróxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona

[00392] 6-Metóxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 para fornecer o composto do título (3,3 mg). LC/MS Tr = 0.46. EM (M+1) = 398.2 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.92 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.04 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.73 (dd, J= 12.8, 3.4 Hz, 2H), 1.53 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). Exemplo 34-1: Síntese de 2-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2H-indazol-6-ol

Etapa 1: 5-Bromo-6-metóxi-1-metil-1H-indazol e 5-bromo-6-metóxi-2- metil-2H-indazol

[00393] A uma suspensão de NaH (85 mg, 2.11 mmol) em DMF (4 mL) a 0oC foi adicionado 1H-indazol-6-ol (400 mg, 1.76 mmol) em DMF (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min, resfriado a 0oC e MeI (0.17 mL, 2.64 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, arrefecida com excesso de NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-100% de EtOAc/Hep) para fornecer 5-bromo-6-metóxi-1-metil-1H-indazol (276 mg). EM (M+1) = 243.0 e 5-bromo-6-metóxi-2-metil-2H-indazol (76 mg). EM (M+1) = 243.0. Etapa 2: 6-Metóxi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2H-indazol

[00394] 6-Metóxi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2H-indazol foi preparado a partir de 5-bromo-6-metóxi-2-metil-2H- indazol via formação de éster de boronato como descrito no MÉTODO GERAL 7-1 (88 mg). EM (M+1) = 289.1. Etapa 3: 6-(6-Metóxi-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00395] 6-(6-Metóxi-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi preparado 6-metóxi-2-metil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol e 6-cloro-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (Intermediário 1) via condições de Suzuki descritas no MÉTODO GERAL 1-2 (101 mg). EM (M+1) = 409.3. Etapa 4: 2-Metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-2H-indazol-6-ol

[00396] 6-(6-Metóxi-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina foi submetido a condições de desproteção de metóxi como descrito no MÉTODO GERAL 2-3 para fornecer o composto do título (12.5 mg). LC/MS Tr = 0.43. EM (M+1) = 395.2. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.19-8.06 (m, 3H), 7.30 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.08 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.69 (dd, J= 12.7, 3.6 Hz, 2H), 1.58 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). Exemplo 34-2: Síntese de 1-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-indazol-6-ol

[00397] 1-Metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-1H-indazol-6-ol foi preparado em the same manner as Exemplo 34-1 (9.4 mg). LC/MS Tr = 0,48. EM (M+1) = 395,3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,24-8,12 (m, 2H), 7,95 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 5,14-4,99 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,69 (dd, J= 12,7, 3,6 Hz, 2H), 1,57 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). Exemplo 35-1: Síntese de sal de cloridrato de 6-hidróxi-2-metil-7- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-1(2H)-ona

Etapa 1: 7-Bromo-6-metóxi-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona

[00398] Em um frasco de 100 mL, KHMDS (3,31 mL, 1,653 mmol) foi adicionado a Intermediário 14 (210 mg, 0,827 mmol) em dioxano (12 mL) a 0°C, e agitado por 0.5 h. Iodeto de metila (0.078 mL, 1.240 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. Água (50 mL) foi adicionada para arrefecer a reação, em seguida a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (2060% de EtOAc/Hep, 24 g de coluna Isco) para proporcionar 7-bromo- 6-metóxi-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona como um sólido amarelado, (112 mg, 0.409 mmol, 49.5% de rendimento). EM (M+1) = 270.1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H). Etapa 2: ácido (6-Metóxi-2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-7- il)borônico

[00399] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 7-1 por formação de éster de boronato a partir de 7-bromo-6-metóxi-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona. EM (M+1) = 234.2 (ácido borônico), 316.2 (éster borônico). Etapa 3: 6-Metóxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona

[00400] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por Reação de Suzuki de Intermediário 1 (70 mg, 0.25 mmol) e ácido (6-metóxi-2-metil-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-7-il)borônico (100 mg, 0.43 mmol). EM (M+1) = 436.6. Etapa 4: 6-Hidróxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona

[00401] O composto do título (48 mg, 0.103 mmol, 49.7 % de rendimento) foi preparado a partir de 6-metóxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona (90 mg, 0.207 mmol) seguindo MÉTODO GERAL 2-3 por demetilação usando tribrometo de boro. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (10-30% MeCN/Água, 0.01% de modificador de TFA). LC/MS Tr = 0.50 min. EM (M+1) = 422.2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.06 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 6.61 (d, J=7.28 Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.99-2.15 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.58 (s, 6H). Exemplo 35-2: Síntese de 2-etil-6-hidróxi-7-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona

Etapa 1: 7-Bromo-2-etil-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona

[00402] Em um frasco de 30 mL, LiHMDS (2,4 mL, 1,2 mmol) foi adicionado a Intermediário 14 (75 mg, 0,295 mmol) em dioxano (1,5 mL) a TA, e agitado por 0.5 h. Em seguida iodeto de etila (70 μl, 0,885 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite a 80°C, e deixada agitar durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e água (10 mL) foi adicionada para arrefecer a reação, e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosas extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi purifi-cado por cromatografia de sílica-gel (20-60% de EtOAc/Hep, 12 g de coluna Isco, elutos a 40% de EtOAc) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelado (62 mg, 0,220 mmol). EM (M + 1) = 283,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,51 (d, J=7,33 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,60 (d, J=7,33 Hz, 1H), 3,90-4,01 (m, 5H), 1,23 (t, J=7,07 Hz, 3H). Etapa: 2-Etil-6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolin-1(2H)-ona

[00403] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 7-1 por formação de éster de boronato a partir de 7-bromo-2-etil-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. EM (M+1) = 248,1 (ácido borôni- co), 330,1 (éster borônico). Etapa 3: 2-Etil-6-metóxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona

[00404] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por Reação de Suzuki de Intermediário 3 (50 mg, 0,185 mmol) e 2-etil-6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona (68,7 mg, 0,278 mmol). EM (M+1) = 437.2. Etapa 4: 2-Etil-6-hidróxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona

[00405] O composto do título (9 mg, 0.019 mmol, 13.18 % de rendimento) foi preparado a partir de 2-etil-6-metóxi-7-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona (63 mg, 0.144 mmol) seguindo MÉTODO GERAL 2-3 por demetilação usando tribrometo de boro. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (10-30% ACN/Água, 0.01% de Modificador de TFA). LC/MS Tr = 0.53 min. EM (M+1) = 423.2. 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ 8.75 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.97-8.05 (m, 3H), 7.51 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.66 (d, J=7.33 Hz, 1H), 5.695.84 (m, 1H), 4.10 (q, J=7.07 Hz, 2H), 2.53 (dd, J=3.79, 13.64 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.38 (t, J=7.07 Hz, 3H). Exemplo 35-3: Síntese de 1-etóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1: 7-Bromo-1-etóxi-6-metoxiisoquinolina

[00406] Em um frasco de 30 mL, 7-bromo-1-cloro-6- metoxiisoquinolina (200 mg, 0.734 mmol) foi parcialmente dissolvido em 2 mL de etóxido de sódio a 3 M de solução (2 mL, 6.00 mmol), e agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (12g de coluna Isco, 5-30% de EtOAc/Hep) para proporcionar o composto do título (157 mg, 0.556 mmol, 76 % de rendimento). EM (M+1) = 284.0. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.53 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.0 Hz, 3H). Etapa 2: 1-Etóxi-6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isoquinolina

[00407] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 7-1 por formação de éster de boronato a partir de 7-bromo-2-etil-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona. EM (M+1) = 248.1 (borônico acid), 330.1 (borônico éster). Etapa 3: 6-(1-Etóxi-6-metoxiisoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina

[00408] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por Reação de Suzuki de Intermediário 1 (100 mg, 0.354 mmol) e 1-etóxi-6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina (150 mg, 0.607 mmol). EM (M+1) = 450.1. Etapa 4: 1-Etóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00409] O composto do título (10 mg, 0.022 mmol, 10% de rendimento) foi preparado a partir de 6-(1-etóxi-6-metoxiisoquinolin-7-il)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (100 mg, 0.222 mmol) seguindo MÉTODO GERAL 2-3 por demetilação usando tribrometo de boro. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (10-30% MeCN/Água, 0.01% de Modificador de TFA). LC/MS Tr = 0.56 min. EM (M+1) = 436.3. 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.24 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.36 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J=6.02 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 4.54 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.69-1.87 (m, 4H), 1.48-1.56 (m, 9H), 1.36 (s, 6H). Exemplo 35-4: Síntese de 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolina-1,6-diol

Etapa 1: 1-Etóxi-6-metóxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolina

[00410] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 1-1 por Reação de Suzuki de Intermediário 3 (30 mg, 0.111 mmol) e 1-etóxi-6-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina (50 mg, 0.151 mmol). EM (M+1) = 437.6. Etapa 2: 5-Bromo-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)isoquinolina-1,6-diol

[00411] O composto do título (produto não isolado) foi preparado a partir de 1-etóxi-6-metóxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolina (45 mg, 0.103 mmol) seguindo MÉTO- DO GERAL 2-3 por demetilação usando tribrometo de boro. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (15-40% de ACN/Água, 5 mM NH4OH modifier). EM (M+1) = 475.0. Etapa 3. 7-(6-((2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)isoquinolina-1,6-diol

[00412] Em um frasco de 30 mL, 5-bromo-7-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)isoquinolina-1,6-diol (5 mg, 10,56 μmol), e Pd-C (11,24 mg, 10,56 μmol) foram combinados em etanol (Volume: 1500 μl) com poucas gotas de 1N de HCl. O frasco foi purgado com H2 por 5 min, e agitado durante a noite sob um balão de H2 à temperatura ambiente. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (10-30% de MeCN/Água, 0,01% de Modificador de TFA) para proporcionar o composto do título (1 mg, 0,002 mmol, 23% de rendimento). LC/MS Tr = 0,49 min. EM (M+1) = 395,1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.49 (d, J=7.28 Hz, 1H), 5.75 (t, J=4.14 Hz, 1H), 2.42 (dd, J=4.02, 13.80 Hz, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.45 (s, 6H). Exemplo 36-1 a 36-6:

[00413] Os seguintes compostos foram preparados a partir de trifla- to Intermediário 16 ou Intermediário 17, e um alquino, de acordo com MÉTODO GERAL 10-2 por reação de Sonogashira, seguido por ciclização de amina de acordo com MÉTODO GERAL 10-3, e em seguida desproteção de metóxi como delineado no MÉTODO GERAL 21. Os produtos foram purificados por HPLC preparativo de fase reversa (10-30% de MeCN/Água, 0,01% de Modificador de TFA). Exemplos da Tabela 36-1 to 36-6:

Exemplo 37-1: Síntese de 3-metil-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol

Etapa 1: 4-(6-(5-formil-4-hidróxi-2-metoxifenil)piridazin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila

[00414] O composto do título (107 mg, 0,258 mmol, 21,43% de rendimento) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 9-1 por Reação de Suzuki de 4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,7 g, 16,62 mmols) e Intermediário 15 (500 mg, 1,8 mmol). Dioxano foi removido em vácuo e EtOAc/DCM e água foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com DCM. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5-80% de EtOAc/Hep). EM (M+1) = 415,5. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,57-11,51 (m, 1H), 9,85 - 9,79 (m, 1H), 8,268,20 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,58 - 6,52 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 3H), 3,70 (s, 4H), 3,65-3,56 (m, 4H), 1,53-1,47 (m, 9H). Etapa 2: 4-(6-(5-formil-2-metóxi-4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- fenil)piridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[00415] Em um frasco de 20 mL, 4-(6-(5-formil-4-hidróxi-2- metoxifenil)piridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,241 mmol) e N-feniltrifluorometano sulfonimida (172 mg, 0,483 mmol) foram dissolvidos em DCM (1,21 mL) sob N2. TEA (135 μl, 0,965 mmol) foi adicionado, e a mistura homogênea agitada por várias horas à temperatura ambiente até dissolução completa ser vista. A reação foi agitada durante a noite, em seguida tomada em quantidade mínima de DCM e purificada por cromatografia de sílica-gel (10-80% de EtOAc/Hep, coluna pré-tratada com TEA). As frações coletadas foram concentradas, e colocadas sob alto vácuo por vários dias para proporcionar o composto do título, (125 mg, 0.229 mmol, 95% de rendimento). EM (M+1) = 547.3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 10.14 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.77 (d, J= 9.54 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.57-3.82 (m, 8H), 1.50 (s, 9H). Etapa 3: 4-(6-(5-formil-2-metóxi-4-(prop-1-in-1-il)fenil)piridazin-3- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[00416] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 10-1 por reação de Sonogashira de 4-(6- (5-formil-2-metóxi-4-(((trifluorometil)sulfonil)-óxi)fenil)piridazin-3- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0.091 mmol) e prop-1- yne (18 mg, 0,457 mmol). EM (M+1) = 437,6. Etapa 4: 4-(6-(6-metóxi-3-metilisoquinolin-7-il)piridazin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila

[00417] O composto do título (produto não isolado) foi preparado seguindo MÉTODO GERAL 11-1 por ciclização de aldeído a partir de 4-(6-(5-formil-2-metóxi-4-(prop-1-yn-1-il)fenil)piridazin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (39 mg, 0.089 mmol). EM (M+1) = 436.5. Etapa 5: 3-Metil-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol

[00418] O composto do título (5 mg, 0.015 mmol, 16.85% de rendimento) foi preparado a partir de 4-(6-(6-metóxi-3-metilisoquinolin-7- il)piridazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (39mg, 0.090 mmol) seguindo MÉTODO GERAL 2-1 por demetilação usando clori- drato de piridina. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa (10-30% ACN/Água, 0.01% de Modificador de TFA). LC/MS Tr = 0.35 min. EM (M+1) = 322.01. 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.85 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.85 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.55-3.68 (m, 4H), 2.85-2.94 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). CONDIÇÕES DE LC/MS Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7um, 2,1x30mm (Part#: 186002349) Taxa de fluxo: 1mL/min Temperatura: 55°C (temp. da coluna) Composições de Fase Móvel: A: 0,05% de ácido fórmico em água. B: 0,04% de ácido fórmico em metanol Gradiente:

ABREVIAÇÕES:

Exemplo Biológico 1:

[00419] Um SMN ELISA celular foi usado para medir os efeitos dos compostos de baixo peso molecular na elevação da proteína SMN. As células de uma linhagem celular de mioblastos derivada do modelo de camundongo SMNdelta7 (tipo presente de Steve Burden, NYU) foram semeadas em uma placa de 384 poços a uma densidade de 3000 cé- lulas/poço e tratadas com compostos durante 24 horas. Placas de captura de ELISA foram preparadas revestindo placas de 384 poços (Immulon 4HBX) com 0,5 ug/mL de mAb anti-SMN (BD Science, número de catálogo 610647), a 4°C durante a noite. As placas foram lavadas 5 vezes com 110 ul de PBS-Tween (0,05% de Tween-20, PBST), bloqueadas com 100 uL de BSA a 1% em PBST durante duas horas e lavadas (5 vezes) com 100 uL de PBST. Após 24 horas células com tratamento com composto foram lisadas em um tampão de RIPA modificado, em gelo, durante uma hora. 20 uL de lisato e 20 uL de 1% de BSA foram então adicionadas às placas de captura de ELISA e incubadas a 4 °C durante a noite. As placas foram lavadas (5 vezes) com PBST e depois incubadas com 1: 100 de diluição de anticorpo policlonal de coelho anti-SMN primário (Santa Cruz, número de catálogo SC-15320) à temperatura ambiente durante 1 hora e subsequentemente lavadas (5 vezes) com 110 uL de PBST. Isto foi seguido pela adição de 1: 100 de anticorpo secundário ligado a IgG-HRP cabra anti-coelho de cabra (Cell Signaling, número de catálogo 7074) durante 1 hora. As placas foram depois lavadas com PBST e incubadas com 40 uL de substrato TMB (Cell Signaling, catálogo número 7004L) à temperatura ambiente durante 1-10 minutos com agitação. A reação foi parada por adição de 40 uL de solução de paragem (Cell Signaling, número de catálogo 7002L) e a absorção foi medida a 450 nm. Os dados foram relatados como ativação de desdobramento sobre controle de DMSO, e CE50.

[00420] Condição de ensaio ELISA 1: intervalo de concentração de composto de 20 nM - 10 uM; Condição de ensaio ELISA 2: concentração do composto de 100 pM - 10 uM. Os dados gerados no Exemplo Biológico 1, utilizando condições de ELISA 1 ou 2. Exemplo Biológico 2:

[00421] Construto de repórter completo SMN2:

[00422] Repórter de Luciferase de Junção pSMN2 foi construído de acordo com Zhang et al., (An in vivo reporter system for measuring increased inclusion of exon 7 in SMN2 mRNA: potential therapy of SMA. Gene Ther. 2001 Oct;8(20):1532-8), através de PCR de sobreposição. O fragmento de PCR final contendo Exon6-lntron6-Exon7 (com uma inserção C antes 49T)-lntron7-Exon8-Luciferase foi inserido nos sítios BamHI e NotI do vetor de expressão pCAG-IRESblast (Chen et al., Establishment and Maintenance of Genomic Methylation Patterns in Mouse Embryonic Stem Cells by Dnmt3a and Dnmt3b. Mol Cell Biol. 2003 Aug;23(16):5594-605). cDNA de exon1-exon6 de SMN2 humano foi amplificado por PCR (Iniciador direto: ACGGATCCATGG- CGATGAGCAGCGG; iniciador inverso: GCCAGTATGATAGCCACT- CATGTACC), e éxon6-íntron6 (iniciador direto: ATAATTCCCCCAC- CACCTCCC; iniciador inverso: CATTCCCTACAATCAATTTCAAAT- CAGAG) foram fundidos por PCR de sobreposição para criar fragmento éxon1-íntron6, e foi inserido no repórter luciferase de junção pSMN2 via sítios BamHI e HindIII para criar repórter de junção exon1- 6pSMN2. Fragmento 5,1 kb do promotor SMN2 foi amplificado a partir de DNA genômico humano por PCR (Iniciador direto: CAGCTAG- CACGCGTAAGCTCTGATTGGTGAGCGATGGTGG; iniciador inverso: CACTCGAGAGCAAACCCGCGGGTGCGCAGCG), e inserido entre o sítio Mlul e sítio BamHI (Blunted using DNA blunting kit, Ta- kara, Cat# 6025) de repórter de junção exon1-6 pSMN2 para substituir promotor de β-actina de galinha e o potenciador precoce imediato do citomegalovírus humano, para finalizar o repórter completo de pSMN2.

[00423] Clone estável de repórter completo de SMN2 em células NSC34:

[00424] Repórter completo de pSMN2 foi estavelmente transfec- tado para células NSC34 utilizando Lipofectamina 2000, que foram subsequentemente selecionadas em meio contendo blasticidina durante duas semanas. Colônias resistentes a blasticidina foram ras- treadas por sinal da luciferase e a resposta a SAHA, bem como por TA-PCR para junção alternativa de éxon7.

[00425] Ensaio de Gene Repórter:

[00426] Linhagem estável de repórter completo NSC34 SMN2 foi cultivada em DMEM (Invitrogen, Cat: 11965) + 10% de FBS + 7 μg/ml de blasticidina. As células em meio de cultura sem Blasticidina foram semeadas em uma placa de 384 poços a uma densidade de 6000 células/poço e tratadas com compostos durante 24 horas. Sinal de luciferase foi avaliado por ensaio de BrightGlo. O volume Eequal de reagente BrightGlo (Promega, Cat # E2620) foi adicionado às células e incubado durante 10 minutos à temperatura ambiente. Sinal luminescente foi lido no leitor de placas BioTek ou Envision. Condições de ensaio de gene repórter: intervalo de concentração de composto de 3 nM-10 uM. Tabela de Atividade: Dados gerados no Exemplo Biológico 3 foram gerados utilizando os métodos descritos no Exemplo Biológico 1 ou Exemplo Biológico 2.

[00427] Comparação da ativação de vezes e de potência de ELISA SMN (como descrito no Exemplo Biológico 1) por piridazinas substituídas por 6,6-heteromonocíclico não substituído, orto-hidróxi e orto- alcóxi:

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA):

na qual A é selecionado dentre:

em que u e v são cada um, independentemente, 0, 1, 2 ou 3; e cada Ra e Rb são, independentemente, selecionados dentre ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heterociclil C1- C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil heterociclila, C1-C4alquil hetero- arila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi heterociclila, C1-C4alcóxi heteroari- la, e C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1-C4alcóxi, amino e mono e di-C1-C4alquilamino B é selecionado do grupo consistindo em:

em que X é O ou N(Me) ou NH; e R17 é hidrogênio ou metila; ou um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo consistindo em: 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carboxamida; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carboxamida; 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carboxamida; e metil 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-2-carboxilato.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II):

na qual Rc e Rd são cada um, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C3-C7cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heterociclil C1-C4alquila, C1-C4alquil arila, C1-C4alquil hete- rociclila, C1-C4alquil heteroarila, C1-C4alcóxi arila, C1-C4alcóxi heteroci- clila, C1-C4alcóxi heteroarila, C1-C4alcóxi substituído por hidróxi, C1- C4alcóxi, amino e mono e di-C1-C4alquilamino.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III):

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV):

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (V):

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VI):

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VII):

8. Composto, acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VIII):

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)-4-morfolinoquinolin-7-ol; 4-cloro-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 3-etil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3- (1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol; 3-isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolina-3,7-diol; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-3-carbonitrila; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 4-(dimetilamino)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 3-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 4-metóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 6-(3-(benzilóxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina; 8-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-7-ol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolina-1,6-diol; 7-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 1-ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 6-(1-(benzilóxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinolin-6-ol; 2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-6-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 4-etóxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 4-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-6-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol; 3-cloro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-6-ol; 3-bromo-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-6-ol; 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-6-ol; 5-bromo-3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol; 4-metóxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolin-7-ol; 4-(azetidin-1-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 7-hidróxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolina-4-carbonitrila; 4-ciclopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)-4-(oxetan-3-il)quinolin-7-ol; 4-(dimetilamino)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol; 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3- il)quinazolin-7-ol; 7-hidróxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolina-1-carbonitrila; 7-hidróxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolina-2-carbonitrila; 6-hidróxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)quinolina-2-carbonitrila; 6-hidróxi-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila; 7-hidróxi-6-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolina-2-carbonitrila; 7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 7-(6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridazin-3-il)quinolin-6-ol; 1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-7-ol; 1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-6-ol; 1,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 7-hidróxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolina-1-carbonitrila; 1-etóxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-6-ol; 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)isoquinolina-1,6-diol; 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-3- fenilisoquinolin-6-ol; 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin- 3-il)isoquinolin-6-ol; 3-ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 3-isopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4- il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 3-propil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)-piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 3-isopropil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)-piridazin-3- il)isoquinolin-6-ol; 3-metil-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol; 2-metil-6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino) piridazin-3-il) quinolin-7-ol; 7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxi) piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol; 7-(6-((3aR, 6aS) -5-metil-hexa-hidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1H) -il) piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol; 6-hidroxi-7-(6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino) piridazin-3-il) isoquinolina-1-carbonitrila; 6-(6-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino) piridazin- 3-il) isoquinolin-7-ol; 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino) piridazin-3-il)-4- (pirrolidin-1-il) quinolin-7-ol; 4-metoxi-7- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino) piridazin-3-il)quinolin-6-ol; 7-hidroxi-1-metil-6- (6- (metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino) piridazin-3-il) -3,4-di-hidroquinolin-2 (1H) -ona; e 1-amino-7-(6-(metil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino) piridazin-3-il) isoquinolin-6-ol.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

11. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais co-agentes farmaceu- ticamente ativos.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de atrofia muscular espinhal, artrogripose múltipla congênita tipo neurogênica, ou esclerose lateral amiotrófica.

13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar atrofia muscular espinhal, artrogripose múltipla congênita tipo neurogênica, ou esclerose lateral amiotrófica.