JP6190883B2 - １，４−二置換ピリダジン類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法 - Google Patents

１，４−二置換ピリダジン類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法 Download PDF

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Description

近位型脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄の前角細胞の変性によって特徴づけられる臨床的に多様な遺伝性の神経筋障害群である。患者は、体幹筋および四肢の筋肉の対称性の衰弱を患っており、その際、上肢よりも下肢の方が、より影響を受け、遠位の筋肉よりも近位の筋肉の方が弱く；横隔膜筋、顔面筋、および眼筋は害を免れる。小児期発症型ＳＭＡの３つの型（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型）と、比較的最近に分類された成人発症型のＩＶ型とが存在し、これらはすべて、発症年齢と、臨床検査、筋肉生検、および筋電図検査（ＥＭＧ）（Munsat T L、Davies K E(1992)）によって評定される臨床経過の重症度とに基づき区別することができる。
Ｉ型（ウェルドニッヒ−ホフマン病）は、最も急性かつ重症の形態であり、６カ月齢以前に発症し、通常は２歳以前に死亡し；小児は、サポートなしに座ることが決してできない。この疾患の症状は、胎動の低減として子宮内で；出生時に；またはより多くの場合には、誕生から４カ月以内に存在し得る。罹患している小児は、特に筋緊張が低下しており（floppy）、摂食困難があり、腹式呼吸を行い、また、肋間筋および呼吸補助筋の全般的な衰弱によって特徴づけられる。罹患している小児は、座ったり立ったりすることが決してなく、通常、２歳以前に死亡し；死亡は一般に、呼吸不全によるものである。
ＩＩ型（中間慢性型）は、６カ月齢から１８カ月齢の間に発症し；筋線維性攣縮が一般的であり、腱反射が進行性に低減する。小児は、補助なしに立ったり歩いたりすることができない。摂食および嚥下についての問題は、通常、ＩＩ型ＳＭＡにおいては存在しないが、一部の患者では、栄養管が必要になることもある。多くの患者は一般に、外科的修正を必要とし得る進行性の筋性脊柱側弯を発生させる。Ｉ型疾患の患者と同様に、不十分な延髄機能および肋間筋の弱さによって、気管分泌物の除去および咳が困難になることがある。これらの患者は、超低血圧、対称性の弛緩麻痺、および無制御の頭部運動を示す。
ＩＩＩ型（クーゲルバーグ−ヴェランダー病または若年性脊髄性筋萎縮症）は軽度慢性型であり、１８カ月齢以降に発症し；運動発達のマイルストーン（motor milestones）の達成は正常であり、遊歩は、様々な年齢まで保持され得る。これらの患者は、多くの場合に、脊柱側弯を発生させ、一般に衰弱に起因する関節乱用の症状が頻繁に観察される。平均余命はほぼ正常であるが、生活の質は著しく損なわれる。
Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型は経時的に進行し、それに伴って、患者の状態は悪化する。
成人発症型のＩＶ型は、二十歳代または三十歳代での衰弱によって特徴づけられ、軽度の運動障害を伴うが、呼吸または栄養の問題は伴わない。成人型ＳＭＡは、潜行性発症および非常にゆっくりとした進行によって特徴づけられる。ＩＶ型では、延髄筋肉が影響を受けることはまれである。ＩＶ型ＳＭＡが、Ｉ〜ＩＩＩ型に病原学的に関連しているかは、明らかではない。
脊髄性筋萎縮症の他の形態には、Ｘ連鎖病、呼吸困難を伴う脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡＲＤ）、球脊髄性（spinal and bulbar）筋委縮症（ケネディ病または延髄脊髄性（Bulbo-Spinal）筋萎縮症）、および遠位型脊髄性筋萎縮症が含まれる。
ＳＭＡは、ヒトにおいては２つの形態（ＳＭＮ１およびＳＭＮ２）で存在する運動ニューロン生存（ＳＭＮ）遺伝子の変異によるものである。ＳＭＮの喪失は、運動ニューロンに有害であり、この疾患のホールマークである神経筋不全を結果としてもたらす。遺伝的観点では、ＳＭＡは常染色体劣性状態であり、５ｑ１３に位置するＳＭＮ１遺伝子の破壊に起因する（Lefebvre S.ら、(1995）Cell 80: 155〜165）。脊髄性筋萎縮症の患者の９８％超が、欠失、再編成、または変異によるＳＭＮ１の同型接合型破壊を有する。しかしながら、これらの患者はすべて、少なくとも１つのＳＭＮ２のコピーを保持している。
ゲノムレベルでは、ＳＭＮ１遺伝子をＳＭＮ２遺伝子から区別するヌクレオチドは５種しか見出されていない。さらに、２種の遺伝子は、ＳＭＮ２中のエキソン７におけるサイレントヌクレオチド変化、すなわち、エキソン７内部の６塩基対のＣ→Ｔ変化を除いて、同一のｍＲＮＡを産生する。この変異は、エキソンスプライシングエンハンサーの活性を変調する（LorsonおよびAndrophy (2000）Hum. Mol. Genet. 9:259〜265）。このヌクレオチド変化およびイントロンおよびプロモーター領域における他のヌクレオチド変化の結果、たいていのＳＭＮ２は別にスプライシングされ、それらの転写物はエキソン３、５、または７を欠いている。対照的に、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡは一般に、全長ｍＲＮＡであり、エキソン３、５、または７を除去するようにスプライシングされたその転写物はわずかなフラクションでしか含まない（Gennarelliら(1995）Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342〜348; Jongら(2000）J. Neurol. Sci. 173:147〜153）。ＳＭＡ対象はすべて、ＳＭＮ１と同じタンパク質をコードする少なくとも１つ、一般に２〜４つのＳＭＮ２遺伝子のコピーを有するが；しかしながら、ＳＭＮ２遺伝子は、全長ＳＭＮタンパク質を低レベルでしか産生しない。
ＳＭＮΔ７タンパク質は、非機能性で、迅速に分解されると考えられている。ＳＭＮ２プレｍＲＮＡのうちの約１０％は適正にスプライシングされ、その後、全長ＳＭＮタンパク質（ＦＬ−ＳＭＮ）に翻訳されるが、残りは、ＳＭＮΔ７コピーである。ＳＭＮ２スプライシングの効率は、疾患の重症度に依存しているようであり、ＳＭＮ２の全長転写物の産生は、１０％〜５０％の範囲であり得る。さらに、そのうちのおよそ９０％がＦＬ−ＳＭＮ遺伝子産物およびタンパク質になるＳＭＮ１遺伝子の有無は、それが切断ＳＭＮΔ７コピーを補償し得るかどうかによって、ＳＭＡの重症度に影響を及ぼす。低レベルのＳＭＮタンパク質は胚発生こそ可能にするが、脊髄の運動ニューロン生存の持続には不十分である。
ＳＭＡ患者の臨床重症度は、ＳＭＮ２遺伝子の数、および産生される機能性ＳＭＮタンパク質のレベルに逆相関する（Lorson C Lら(1999）PNAS; 96:6307〜6311)(Vitali T.ら(1999）Hum Mol Genet; 8:2525〜2532)(Brahe C. (2000）Neuromusc. Disord.; 10:274〜275)(Feldkotter Mら(2002）Am J Hum Genet; 70:358〜368)(Lefebvre Sら(1997）Nature Genet; 16:265〜269)(Coovert D Dら(1997）Hum Mol Genet; 6:1205〜1214)(Patrizi A Lら(1999）Eur J Hum Genet; 7:301〜309。
ＳＭＡのための現行の治療ストラテジーの大部分は、全長（野生型）ＳＭＮタンパク質レベルを上昇させること、エキソン７を包含するようにスプライシングを変調すること、野生型タンパク質を安定させること、および小規模ではあるが、栄養的サポートを提供するか、または骨格筋委縮を阻害することによって、ＳＭＡにおいて筋肉機能を再生させることに集中している。
運動ニューロンの喪失および筋委縮に至る機序は、いまだ不明瞭なままであるが、この疾患の動物モデルが利用できることによって、この分野における知識は急速に増えつつある（Frugier Tら(2000) Hum Mol. Genet. 9:849〜58; Monani U Rら(2000) Hum Mol Genet 9:333〜9; Hsieh-Li H Mら(2000) Nat Genet 24:66〜70; Jablonka Sら(2000) Hum Mol. Genet. 9:341〜6)。ＳＭＮタンパク質の機能も、いまだ部分的に不明であり、研究によって、これがｍＲＮＡ代謝に（Meister Gら(2002). Trends Cell Biol. 12:472〜8; Pellizzoni Lら(2002). Science. 298: 1775〜9）、かつおそらく、タンパク質／ｍＲＮＡの神経筋接合部への輸送に関係し得ることが示されている（Ci-fuentes-Diaz Cら(2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439〜47; Chan Y Bら(2003) Hum Mol. Genet. 12:1367〜76; McWhorter M Lら(2003) J. Cell Biol. 162:919〜31; Rossoll Wら(2003) J. Cell Biol. 163:801〜812）。
ＳＭＡに加えて、多重先天性の神経原性型関節拘縮（先天性ＡＭＣ）のサブクラスが、ＳＭＮ１遺伝子欠失を伴うと別に報告されており、このことは、罹患しているヒトにおける病理のうちの一定程度は、低レベルの運動ニューロンＳＭＮによる可能性があることを示唆している（L. Burgienら(1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130〜32）。先天性ＡＭＣには、ヒトならびに動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、およびネコが罹患する（M. Longeriら(2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167〜S175）。また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の発生リスクまたはその重症度は、低レベルの運動ニューロンＳＭＮと相関していることが判明している。
現在まで、利用可能なＳＭＡのための治癒法はなく、したがって、ＳＭＡ、神経原性先天性ＡＭＣ、ＡＬＳ、または他のＳＭＮ欠損に関連する状態に罹患しているヒトを処置するために、ＳＭＮを変調する新規の方法を提供することは有利であろう。さらに、そのようなニューロン状態のために有効な治療薬または診断薬を開発するためのベースとして使用することができるであろう新規の薬物標的を提供することは有利であろう。
脊髄性筋萎縮症のための新たな処置および療法が依然として必要とされている。本発明は、脊髄性筋委縮症変調薬である化合物、その塩、その医薬製剤、およびその組み合わせ物を提供する。本発明はさらに、脊髄性筋萎縮症を処置、予防、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＳＭＮ変調薬（例えば、本発明の化合物）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の様々な実施形態を本明細書において記載する。各実施形態において規定する特徴を、他の規定の特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることは認められるであろう。
ある種の態様の範囲内では、本明細書において提供するＳＭＮ変調薬は、式Ｉの化合物およびその塩：
である。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）またはその下位式の定義による化合物と、１種または複数の治療活性薬とを含む組み合わせ物、詳細には医薬組み合わせ物を提供する。
本発明の一実施形態は、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＳＭＮ変調薬またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供することである。
本発明の別の実施形態は、ＳＭＮ変調薬の投与を介して、ＳＭＮタンパク質を変調する方法である。別の実施形態では、前記ＳＭＮ変調薬は、ＦＬ−ＳＭＮまたはＳＭＮΔ７レベルの１つまたは複数を上昇させることができる。さらに別の実施形態では、前記ＳＭＮ変調薬は、エキソン７がＳＭＮ転写物からスプライシングされることを防止することができる。
本発明は、本発明のＳＭＮ変調薬（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ−Ａ）の化合物）が、例えば、ＳＭＮプロモーターの活性化、スプライシングの変調（例えば、エキソン７がＳＭＮ遺伝子からスプライシングされることを防止）、および／またはＳＭＮタンパク質安定性の変調を介して、ＳＭＮタンパク質を変調することができるという発見に基づく。
上記のとおり、本発明は、ＳＭＮ活性を変調する化合物を提供する。そのような化合物は、様々な状況においてＳＭＮ産生および活性を変調する（好ましくは増加させる）ために、インビトロまたはインビボで使用することができる。
第１の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ活性を変調する式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。式Ｉの化合物は、構造：
によって表される。
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）による化合物またはその塩（好ましくは、薬学的に許容されるその塩）を提供する。
Ａは、２−ヒドロキシ−フェニルであり、この２−ヒドロキシ−フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、それらが結合している原子と組み合わさって、５〜６員環を形成していてよく、かつオキソ、オキシム、およびヒドロキシから選択される０または１個の置換基で置換されている）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ４アルキル、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、アリール、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、３〜７員シクロアルキル、５〜７員シクロアルケニル、またはＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６、もしくは９員複素環で置換されている）から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールは５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている；またはＡは、２−ナフチルであり、この２−ナフチルは、３位でヒドロキシで置換されていてもよく、加えて、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ（ここで、このアルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキレン４〜７員複素環、４〜７員複素環、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から選択される０、１、または２個の置換基で置換されている；またはＡは、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールは、フェニルか、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されているヘテロアリールによって置換されている；またはＡは、９〜１０個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、この二環式ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている；またはＡは、１２または１３個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する三環式ヘテロアリールであり、この三環式ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにヘテロアリールで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されており、ここで、前記ヘテロアリールは、５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されており；Ｂは、下式の基：
［式中、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；Ｒ５およびＲ６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；またはＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ１およびＲ３は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成しており；Ｘは、ＣＲＡＲＢ、Ｏ、ＮＲ７、または結合であり；Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ＲＡおよびＲＢは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡおよびＲＢは、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成しており；Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；Ｒ８は水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している］であるか；またはＢは、下式の基：
［式中、ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；またはＲ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している］である。
第２の実施形態では、本発明は、Ａが、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールが、フェニルか、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されているヘテロアリールによって置換されている；またはＡが、９〜１０個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、このヘテロアリールが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている、第１の実施形態による化合物またはその塩である。
第３の実施形態では、本発明は、Ａが、２−ヒドロキシ−フェニルであり、この２−ヒドロキシ−フェニルが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリール、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（これは、ヒドロキシまたはアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、このヘテロアリールは、５個または６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている、第１の実施形態による化合物またはその塩である。
第４の実施形態では、本発明は、Ａが、２−ナフチルであり、この２−ナフチルが、３位でヒドロキシで置換されていてもよく、かつ加えて、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（ここで、このアルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から選択される０、１、または２個の置換基で置換されている、第１の実施形態による化合物またはその塩である。
第５の実施形態では、本発明は、Ｂが、下式の基：
［式中、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；Ｒ５およびＲ６は水素であるか；またはＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ１およびＲ３は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成しており；Ｘは、ＣＲＡＲＢ、Ｏ、ＮＲ７、または結合であり；ＲＡおよびＲＢは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡおよびＲＢは、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成しており；Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；Ｒ８は、水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している］である、第１から第４の実施形態による化合物またはその塩である。
第６の実施形態では、本発明は、Ｂが、下式の基：
［式中、ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；またはＲ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している］である、第１から第４の実施形態による化合物またはその塩である。
第７の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ１５は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（このアルコキシは、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノ−およびジ−メチルアミノ、またはモルホリンで置換されていてもよい）である］によって表される、第１または第３の実施形態による化合物またはその塩である。
第８の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ１６は、１個の環窒素原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで、このヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい］によって表される、第１または第４の実施形態の化合物またはその塩である。
第９の実施形態では、本発明は、Ｂが、
［式中、Ｘは、ＯまたはＮ（Ｍｅ）であり；かつＲ１７は、水素またはメチルである］からなる群から選択される、第１から第４、第７、および第８の実施形態の化合物またはその塩である。
第１０の実施形態では、本発明は、Ｘが−Ｏ−である、第１から第５、および第７から第９の実施形態による化合物またはその塩である。
第１１の実施形態では、本発明は、Ｂが、
である、第１から第５、および第７から第９の実施形態による化合物またはその塩である。
第１２の実施形態では、本発明は、Ｒ１６が、
である、第８から第１１の実施形態による化合物またはその塩である。
第１３の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
［式中、Ｘは、−Ｏ−または
であり；Ｒ’は、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０、１、または２個の基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールである］である、第１の実施形態の化合物またはその塩である。
第１４の実施形態では、本発明は、
６−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（ベンゾ［ｂ］チオ−フェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
２−（６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−カルボニトリル；
６−（キノリン−３−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
３−（ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−６−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン；
２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）フェノール；
６−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
６−（ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン；
６−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン；
Ｎ−メチル−６−（キノリン−７−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−メチル−６−（キノリン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−ピリダジン−３−イル）−メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−［６−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−［６−（６−ピロール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−［６−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−（６−キノキサリン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−（６−キノリン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
Ｎ−メチル−６−（フタラジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサ−ジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（２−メチルベンゾ−［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
５−クロロ−２−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−（６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
５−クロロ−２−（６−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ナフタレン−２−オール；
２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−４−トリフルオロメチル−フェノール；
２−フルオロ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
３，５−ジメトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
４，５−ジメトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
５−メトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
４，５−ジフルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
５−フルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
１−アリル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−アリル−３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
５−（４−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（２−モルホリノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
（Ｓ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
（Ｒ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェノール；
２−［６−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
３−［６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ナフタレン−２−オール；
２−［６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３−ヒドロキシ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３−ジメチル−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−（６−（７−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
２−（６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
３−（６−（１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
［３−（７−ヒドロキシ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−（３−アミノ−プロポキシ）−３−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−オール；
Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド；
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（３−メトキシプロポキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（２−モルホリノエトキシ）−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−ナフトニトリル；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オール；
１−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
１−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
７−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−メトキシ−３−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（ジフルオロメチル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）フェノール；
５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３’，５−ジメトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
３−（ベンジルオキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
３−エトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
３−（シクロプロピルメトキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オール；
５−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−（６−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール；
４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；
４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール；
６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−７−オール；
６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム塩酸塩；
５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，６−ジオール；
２−アミノ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール塩酸塩；
９−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−オール塩酸塩；
４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール；
６−（３−（ベンジルオキシ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（１−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
５−クロロ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）フェノール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−オール；
１−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノール；
５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール；
５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
１−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；および
４−（４−（６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩である。
第１５の実施形態では、本発明は、治療有効量の、第１から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
第１６の実施形態では、本発明は、治療有効量の、第１から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の治療活性併用剤とを含む組み合わせ物である。
第１７の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、第１から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩を投与することを含む方法である。
第１８の実施形態では、本発明は、前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症である、第１７の実施形態の方法である。
第１９の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、第１から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩である。
第２０の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ欠損に関連する状態の処置で使用するための、第１から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩である。
第２１の実施形態では、本発明は、脊髄性筋萎縮症の処置で使用するための、第２０の実施形態による化合物または薬学的に許容されるその塩である。
第２２の実施形態では、本発明は、脊髄性筋萎縮症を処置するための医薬品の製造における、第１から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本明細書の解釈では、以下の定義が当てはまり、適切な場合には常に、単数形で使用されている用語は、その複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＭＮ変調薬」には、複数の可能な機序のうちの少なくとも１つによって、ＳＭＮタンパク質レベルを変調する、例えば、上昇させることができる本発明の化合物などの作用物質が含まれる。非限定的な一群の機序には、ＳＭＮプロモーターの活性化、スプライシングの変調（例えば、エキソン７がＳＭＮ遺伝子からスプライシングされることを防止）、およびＳＭＮタンパク質安定性の変調が含まれる。ＳＭＮ変調薬は、前記機序のいずれかを介して、ＦＬ−ＳＭＮおよび／またはＳＭＮΔ７レベルを変調、例えば、上昇させることができ、かつ／またはＳＭＮΔ７が分解することを防止することができる。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」には、これらだけに限定されないが、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ−Ａ）の化合物が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＭＮ欠損に関連する状態」には、これらだけに限定されないが、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、多重先天性の神経原性型関節拘縮（先天性ＡＭＣ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「脊髄性筋萎縮症」、「ＳＭＡ」には、小児期発症型ＳＭＡの３つの型：Ｉ型（ウェルドニッヒ−ホフマン病）；ＩＩ型（中間慢性型）、ＩＩＩ型（クーゲルバーグ−ヴェランダー病または若年性脊髄性筋萎縮症）；成人発症型のＩＶ型；さらに、Ｘ連鎖病、呼吸困難を伴う脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡＲＤ）、球脊髄性筋委縮症（ケネディ病または延髄脊髄性筋萎縮症）、および遠位型脊髄性筋萎縮症を含む、ＳＭＡの他の形態が含まれる。
本明細書の解釈では、以下の定義が当てはまり、適切な場合には常に、単数形で使用されている用語は、その複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝炭化水素部分を指す。用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」も、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１〜１０アルキルの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を有する、本明細書において上記で定義したとおりの二価のアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６アルキレン」および「Ｃ１〜４アルキレン」は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１〜１０アルキレンの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、およびｎ−デシレンが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロＣ１〜１０アルキル」は、水素原子の少なくとも１個がハロ原子によって置き換えられている、本明細書において定義したとおりのＣ１〜１０アルキル基を指す。ハロＣ１〜１０アルキル基は、モノハロＣ１〜１０アルキル、ジハロＣ１〜１０アルキル、またはペルハロＣ１〜１０アルキルを含むポリハロＣ１〜１０アルキルであってよい。モノハロＣ１〜１０アルキルは、１個のヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロをアルキル基内に有し得る。ジハロＣ１〜１０アルキルおよびポリハロＣ１〜１０アルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをアルキル内に有し得る。典型的には、ポリハロＣ１〜１０アルキル基は、１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個までのハロ基を含有する。ハロＣ１〜１０アルキルの非限定的例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロＣ１〜１０アルキル基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているＣ１〜１０アルキル基を指す。
用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子を環部分に有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アリールであり、これには、１個または複数の非芳香族炭化水素環に縮合している１個または複数の芳香環が含まれる。非限定的例には、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−を指し、ここで、Ｃ１〜１０アルキルは、本明細書において上記で定義している。Ｃ１〜１０アルコキシの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ−、およびデシルオキシ−が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和の非芳香環または環系を指し、これは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の単環式環、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、もしくは５個のヘテロ原子を含有する７員、８員、９員、１０員、１１員、もしくは１２員の二環式環系、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、５、６、もしくは７個のヘテロ原子を含有する１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、もしくは１５員の三環式環系であり、ここで、ＮおよびＳは、任意選択により様々な酸化状態まで酸化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてよい。ヘテロシクリルには、縮合環または架橋環、さらにスピロ環が含まれ得る。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ３〜１８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子の完全飽和または不飽和単環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが包含される。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、例えば、アダマンチルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３．１２シクロアルキルオキシ」は、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｏ−を指し、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルは、本明細書において上記で定義されている。Ｃ３．１２シクロアルキルオキシの代表的な例には、これらだけに限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロヘキセニルオキシなどの単環式基が包含される。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニルオキシ、インジルオキシ、ヘキサヒドロインジルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、デカヒドロナフチルオキシ、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルオキシ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、例えば、アダマンチルオキシが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書において定義されている。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員、６員、もしくは７員の単環式芳香環、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、もしくは５個のヘテロ原子を含有する８員、９員、または１０員の縮合二環式環系、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、５、もしくは６個のヘテロ原子を含有する１１員、１２員、１３員、もしくは１４員の縮合三環式環系を指し、ここで、二環式または三環式環系の少なくとも１個の環は、完全に芳香族である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置において異なる別の化合物を指す。また、本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、これには、幾何異性体が含まれる。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合していてもよいと理解される。したがって、本発明は、当該化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに従って規定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって規定され得る。その絶対配置が分かっていない分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定され得る。本明細書に記載の化合物のうちのいくつかは、１個または複数の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含む、そのような可能な異性体すべてを含むことが意図されている。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含む場合には、置換基は、ＥまたはＺ配置であることがある。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合には、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有してよい。互変異性型もすべて含まれることが意図されている。
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には特に、「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を維持しており、かつ典型的には、生物学的に、またはその他の点でも、望ましくないことのない塩を指す。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似した基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ列の金属が含まれる。ある種の実施形態では、これらの塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導される；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、慣例の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような反応を、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、または、これら２つの混合物中で実施する。一般に、実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）において見出すことができる。
本明細書において示すいずれの式も、当該化合物の非標識形態、さらには同位元素で標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において示されている式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書において定義したとおりの様々な同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものが含まれる。このような同位体標識された化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究(１４Ｃを用いる)、反応動態研究(例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる)、陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)などの検出もしくは造影法、または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームに、または実施例および調製に開示されている手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることによって実施することによって、調製することができる。
さらに、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より高い代謝安定性の結果として生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要な投薬量の減少または治療係数の改善を与え得る。この文脈におけるジュウテリウムは、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると理解される。そのようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数（isotopic enrichment factor）により定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用する場合、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物の置換基がジュウテリウムと示されている場合、そのような化合物は、示されたジュウテリウム原子それぞれについて、少なくとも３５００（各々の示されたジュウテリウム原子について、５２.５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも４５００（６７.５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも５５００（８２.５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６３３３.３（９５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６４６６.７（９７％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム取り込み）、または少なくとも６６３３.３（９９.５％のジュウテリウム取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法により、または、付随する実施例および調製に記載の方法と類似の方法により、以前に用いた標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、調製することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に、共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、既知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順は、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と共に、結晶化条件下で、粉砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共融解させるか、または溶液中で接触させ、それによって形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発するか、あるいは症状を寛解させるか、状態を緩和させるか、疾患の進行を減速もしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与したときに、（１）（ｉ）運動ニューロン生存（ＳＭＮ）遺伝子もしくは遺伝子産物によって、またはＳＭＮΔ７分解によって、またはＦＬ−ＳＭＮおよびＳＭＮΔ７の相対レベルによって媒介されるか、（ｉｉ）ＳＭＮ活性に関連するか、あるいは（ｉｉｉ）ＳＭＮの活性（正常または異常）によって特徴づけられる状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または寛解するために；あるいは（２）ＳＭＮの活性を低減または阻害するために；あるいは（３）ＳＭＮ１またはＳＭＮ２の発現を低減または阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞の生物学的物質、または培地に投与したときに、両方の場合において、ＦＬ−ＳＭＮおよびＳＭＮΔ７の相対レベルを変調することによって、ＳＭＮの活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するか；またはＳＭＮの発現を少なくとも部分的に低減または阻害するために有効である本発明の化合物の量を指す。
語句「治療有効量」および「有効量」は、本明細書では、受容者の活性、機能、および応答の臨床的に有意な不足を少なくとも約１５パーセント、好ましくは少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセント低減し、かつ最も好ましくは防止するために十分な量を意味するために使用する。別法では、治療有効量は、受容者において臨床的に有意な状態／症状の改善をもたらすのに十分な量である。
有効量は、対象の体格および体重、疾病の種類、または特定の本発明の化合物などの因子に応じて、変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」の構成に影響を及ぼし得る。当業者であれば、ここに含まれる因子を研究し、過度の実験を伴うことなく、本発明の化合物の有効量について決定することができるであろう。
投与のレジメンは、有効量の構成に影響を及ぼし得る。本発明の化合物は、対象に、ＳＭＮ欠損に関連する状態を発症する前、またはその後に投与することができる。さらに、複数回に分けた投薬量、さらには、スタッガード（staggered）投薬量を１日１回もしくは逐次投与することができるか、または用量を連続注入することができるか、または大量注射することができる。さらに、本発明の化合物の投薬量は、治療的状況または予防的状況の緊急性によって示されるように、比例的に上昇または低下させることができる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。また他の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する」、それらを「処置すること」、またはその「処置」という用語は、一実施形態では、それらの疾患または障害を寛解すること（すなわち、それらの疾患またはその臨床的症候の少なくとも１つの発生を減速、または停止、または低減すること）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者が識別し得ないものを含む、少なくとも１つの生理的パラメーターの緩和または改善を指す。またさらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、身体的に（例えば、識別し得る症状の安定化を介して）、生理的に（例えば、生理的パラメーターの安定化を介して）、またはその両方で、疾患または障害を変調することを指す。またさらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または発生または進行を予防または遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、対象が生物学的に、医学的に、または、生活の質において、そのような処置から利益を得るならば、その対象は処置を「必要としている」。
本明細書で使用する場合、本発明の文脈で（特に、特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および類似の用語は、本明細書において別段に示さない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、単数と複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
本明細書に記載の方法はすべて、本明細書において別段に示さない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供する任意かつすべての例または例示的文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に例示すること企図しているものに過ぎず、別段に特許請求される本発明の範囲に限定を与えるものではない。
本発明の化合物のいずれの不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミまたはエナンチオマーリッチな、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ,Ｓ）−立体配置で存在し得る。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を伴う原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）型またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）型で存在し得る。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物の１つの形態であり得る。
結果として生じた任意の異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
結果として生じた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基で得られるそのジアステレオ異性体の塩を分離し、光学的に活性な酸または塩基の化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶化によって、塩基性部分を用いて、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミの生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラルの吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
本発明の化合物は、遊離の形態で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体としてかのいずれかで得られる。
塩基性基と酸性基の両方が同じ分子中に存在するとき、本発明の化合物は、分子内塩、例えば双性イオン分子も形成し得る。
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、その水和物の形態で得られ得るか、またはそれらの結晶化で使用する他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、生得的に、または意図的に、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩を含む)と１個または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬分野で一般に用いられ、レシピエントに無害であることが知られているもの、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、生得的に、または意図的に、多形を形成することがある。
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用し、残りのステップを実施するか、または出発物質を反応条件下でその場で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な物質の形態で使用する本方法の任意の変法を含む。
本発明の化合物および中間体を、当業者に一般に知られている方法によって、互いに変換することもできる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物を、固体形態（限定ではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤を含む）、または液体形態（限定ではないが、液剤、懸濁剤、または乳剤を含む）に作製することができる。医薬組成物は、減菌などの従来の医薬処置に掛けることができ、かつ／または従来の不活性賦形剤、滑沢剤、または緩衝剤、さらに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンと；
滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールと；他にも、錠剤では、
結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト剤、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンと；所望の場合には、
崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物と；ならびに／または
吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で知られている方法によって、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングされていてよい。
経口投与に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を企図する組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で知られている任意の方法によって調製され、そのような組成物は、薬学的に優れていて、かつ美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物中に、活性成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続的作用をもたらす既知の技法によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として、提示されてよい。
ある種の注射可能な組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は、脂肪性乳液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてよく、かつ／または、保存剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してよい。加えて、それらは、他の治療的に価値のある物質も含有してよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒、またはコーティングの方法によって調製され、活性成分を約０.１〜７５％含有するか、または、約１〜５０％含有する。
経皮適用に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、適切な担体と共に含む。経皮送達に適した担体には、受容者の皮膚を介する通過を補助するために、薬理学的に許容される吸収性の溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏当て膜を含む絆創膏、任意選択により担体と、任意選択により、長期間にわたり、制御された所定の速度で化合物を受容者の皮膚に送達するための速度制御障壁と、皮膚に装置を固定する手段と共に化合物を含有するレザーバーの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または噴霧可能な製剤、例えば、エアゾールによる送達用のものなどが含まれる。そのような局所送達システムは、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんを処置するために、例えば、サンクリーム、ローション剤、噴霧剤などにおいて予防的に使用するために適しているであろう。したがって、それらは、局所使用に特に適しており、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む。そのようなものは、溶解補助剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有してよい。
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えば、ラクトースとの乾燥配合物として、または、例えばリン脂質と、成分が混合された粒子として）、または適切な噴射剤の使用を伴うか、もしくは伴わない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で、好都合に送達され得る。
本発明は、さらに、水はある種の化合物の分解を促進し得るので、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有の成分と、低水分または低湿度の条件とを使用して、調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、それらが適切な製剤キットに含まれ得るように包装される。適切な包装の例には、これらだけに限定されないが、気密性に密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する速度を低減する１種または複数の作用物質を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称されるそのような作用物質には、これらだけに限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
遊離の形態または塩の形態での式Ｉの化合物は、例えば、次のセクションにおいて提示するとおりのインビトロおよびインビボ試験において示されるように、価値のある薬理学的特性、例えば、全長ＳＭＮタンパク質産生の変調特性を示し、したがって、療法に、または研究用薬品として、例えば、ツール化合物として使用するために適応とされる。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、当該療法は、全長ＳＭＮタンパク質の産生を変調することによって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から選択される。
別の実施形態では、本発明は、全長ＳＭＮタンパク質の産生を変調することによって処置される疾患を処置する方法であって、治療的に許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、そのような療法を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から選択される。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、この医薬品は、ＳＭＮタンパク質の産生を変調することによって処置され得る疾患を処置するためのものである。別の実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から選択される。
本発明の医薬組成物または組み合わせ物は、約０．０５〜７０ｋｇもしくは約１〜２０ｋｇの対象で活性成分約０．０１〜１０００ｍｇ、または活性成分約１〜５００ｍｇ、もしくは約１〜２５０ｍｇ、もしくは約１〜１５０ｍｇ、もしくは約０．５〜１００ｍｇ、もしくは約０．０１〜１ｍｇ、もしくは約０．０１〜０．１ｍｇ、もしくは約１〜５０ｍｇの単位投薬量であってよい。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせ物の治療上有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢、および個体の状態、処置される障害または疾患またはその重症度に依存している。通常の技能を有する医師、臨床医、または獣医師であれば、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記の投薬量の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離された器官、組織、およびそれらの調製物を使用するインビトロおよびインビボでの試験で実証され得る。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば水性溶液の形態で、およびインビボで、例えば、腸内で、非経口で、有利には静脈内で懸濁液または水性溶液として適用することができる。インビトロの投薬量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲であってよい。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇまたは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療薬と同時に、またはその前に、またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、別々に、同じかもしくは異なる投与経路で、または他の作用物質と同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。
一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別々に、または逐次に使用するための組み合わせ製剤として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療薬を含む製品を提供する。一実施形態では、この療法は、脊髄性筋萎縮症の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療薬を一緒に同じ医薬組成物中に含む組成物、または別々の形態、例えば、キットの形態での式（Ｉ）の化合物および他の治療薬が含まれる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、この医薬組成物は、上記のとおりの薬学的に許容される担体を含んでよい。
一実施形態では、本発明は、そのうちの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、このキットは、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために典型的に使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口用剤形および非経口用剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに用量決定するために使用することができる。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与のための指示書を含む。
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療薬は、同じか、または異なる製造業者によって製造および／または製剤化されていてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品が医師に引き渡される前に（例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指導下で）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療薬の逐次投与の間に患者自身で、併用療法にまとめられてよい。
以下の実施例は、本発明の例示を意図したものであり、本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示す。別段に述べられていない限り、すべての蒸発は減圧下で、典型的には約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用する略語は、当技術分野の従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用するすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に知られている有機合成法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952、Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において示すとおりの当業者に知られている有機合成法によって製造することができる。
化合物の調製
以下の記載では、示されている式の置換基および／または変数記号の組み合わせは、そのような寄与が安定な化合物を結果としてもたらす場合にのみ、許容されると理解される。
当業者であれば、以下に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が、適切な保護基によって保護されていることを必要とすることがあることも認めるであろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、フェノール、アミノ、およびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシまたはフェノールに適した保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適した適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが含まれる。
保護基は、当業者に周知で、かつ本明細書に記載されているとおりの標準的な技術に従って、付加または除去することができる。保護基の使用は、Green, T.W.およびP.G.M. Wutz、Protective Groups in Organic Synthesis (1999)、3rd Ed.、Wileyに詳細に記載されている。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
当業者であれば、本発明の化合物のそのような保護誘導体は、そのままでは薬理活性を有さないこともあるが、対象に投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることを認めるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲内に含まれる。
以下の反応スキームでは、本発明の化合物を作製する方法を例示する。当業者であれば、類似した方法または当業者に知られている方法によって、これらの化合物を作製することができるであろうと理解される。一般に、出発成分および試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍ、他の市場供給者などの供給源から得ることができるか、または当業者に知られている供給源に従って合成することができるか、または本発明に記載されているとおりに調製することができる。特に定義されていない限り、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書においてのとおりに定義される。
一般に、本発明の式（Ｉ）のピリダジン化合物は、スキーム１に記載されている一般手順に従って合成することができる。
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法によって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキーム１において、以下のとおりに調製される：
ジ−ハロピリダジン（１）を置換反応または金属媒介性クロスカップリング反応（ブッフバルト）で、アルコールまたはアミン（Ｂ）と反応させて、ピリダジン中間体（２）を得る。ハライド化合物（２）と、ボロン酸（boronate acid）またはボロン酸エステルなどの置換アリールまたはヘテロアリール化合物Ａとの間での鈴木反応などの遷移金属媒介性クロスカップリング反応によって、本発明の式（Ｉ）の化合物（３）を得る。
補足的な手法では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載されている一般手順に従って合成することができる。
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法によって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキーム２において、以下のとおりに調製される：
ジ−ハロピリダジン（１）を鈴木反応などの遷移金属媒介性クロスカップリング反応で、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの置換アリールまたはヘテロアリール化合物Ａと反応させて、ピリダジン中間体（４）を得る。ピリダジン中間体（４）を、置換反応を介して、アルコールまたはアミン（Ｂ）と反応させて、本発明の式（Ｉ）のピリダジン（３）を得る。
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に記載されている一般手順に従って調製することもできる。
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法によって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキーム３において、以下のとおりに調製される：
ジ−ハロピリダジン（１）を鈴木反応などの遷移金属媒介性クロスカップリング反応で、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの置換アリールまたはヘテロアリール化合物Ａと反応させて、ピリダジン中間体（４）を得る。ピリダジン中間体（４）を、鈴木反応などの第２の金属媒介性クロスカップリングを介して反応させて、本発明の式（Ｉ）のピリダジン（３）を得る。
置換フェノール、ナフチル、ヘテロアリールなどの様々な芳香族Ａ基について、かつ置換アミノピペリジン（piperdine）、ピペラジン、ホモピペラジン、４−ヒドロキシピペリジンなどの様々なアミンまたはアルコールＢ基について、一般スキーム１、２、および３に従うことで、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。最終的な式（Ｉ）の化合物を得るために、日常的な保護基ストラテジーが必要なこともある。
本発明の化合物を合成するために利用するすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、触媒、および捕捉剤は、市販されているか、または当業者に知られている有機合成方法によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において示すとおりの当業者に知られている有機合成方法によって、製造することができる。
以下の実施例は、本発明の例示を意図したものであり、本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示す。別段に述べられていない限り、すべての蒸発は減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＬＣＭＳ、ＮＭＲ、ＣＨＮによって確認される。使用する略語は、当技術分野の従来のものであり、そのリストを、実験セクションの最後に示す。
調製１
中間体１−１：６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成：
３００ｍＬの丸底フラスコ中の３，６−ジクロロピリダジン（４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＮ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（７．３２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）に、ブタン−１−オール（６７ｍＬ）を添加して、無色の溶液を得た。混合物を１２０℃に７２時間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて、ブタン−１−オールを除去した。残留物を水とＤＣＭとの間で分配し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。黒色粗製物質を少量のＥｔＯＡｃ中で終夜撹拌し、得られたオフホワイトの固体を収集して、中間体１−１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４．１８ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８分（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８３．５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.60 Hz, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.51 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
調製２
中間体１−２：６−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
３，６−ジクロロピリダジン（６．２６ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−アミン（１４．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）の混合物を、無溶媒で、１２０℃で１時間撹拌した。この粗製混合物にｎ−ブタノール（４０ｍＬ）を添加し、反応物を１２０℃で１時間撹拌した。粗製反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２中に希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＣＨ３ＣＮから再結晶させて、中間体１−２である６−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（７．３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１０分（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６９．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.08 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.05-4.26 (m, 1H), 1.98 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.08 (s, 6H), 0.93 (見かけ上t, J=12.1 Hz, 2H).
調製３
中間体１−３：３−クロロ−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジンの合成
ＤＭＦ（６．７ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、６０重量％のＮａＨ（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで３，６−ジクロロピリダジン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈した。有機層を水（５×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１−３である３−クロロ−６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン（１３５ｍｇ）を得た。粗製物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２２分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７０．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.68-5.78 (m, 1H), 2.20 (dd, J=12.4, 4.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.27-1.29 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).
調製４
中間体１−４：６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
０℃に冷却したＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の中間体１−５の６−クロロ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０重量％のＮａＨ（７３５ｍｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温に加温し、６０分間撹拌した。６０分後、ヨウ化メチル（０．８８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌し、次いで室温の水でゆっくりとクエンチした。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈した。有機層を水（５×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１−４である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３．９８ｇ）を得た。粗製物質をさらに精製することなく持ち込んだ。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１６分（条件Ｂ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９７．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.79-5.00 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
中間体１−５：６−クロロ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
この物質は２つのバッチで調製した。
バッチ１：１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（１５．１ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（６．６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、無溶媒で、１２０℃で３０分間加熱した。粗製物質は固化し、これをｎ−ブタノール（４５ｍＬ）中に再懸濁させた。粗製混合物を１２０℃でさらに２時間撹拌し、次いで１６０℃に１時間加熱し、次いで冷却し、後処理のためにバッチ２と合わせた。
バッチ２：ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（１４．２ｇ、８３ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（６．２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１２０分間加熱した。粗製物質は固化し、これをｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中に再懸濁させ、１２０℃で１時間加熱した。この粗製物質を、後処理および精製のためにバッチ１と合わせた。水およびＣＨ２Ｃｌ２を、合わせた粗製物質に添加し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）から再結晶させて、中間体１−５である６−クロロ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１５．５ｇ、第一収穫物）を得た。ＣＨ３ＣＮを用いて再結晶を繰り返し、中間体１−５である６−クロロ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの第二収穫物（３．９８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１０分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８３．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.15 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.08-4.26 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89-2.09 (m, 2H), 1.42 (見かけ上t, J=12.1 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
調製５
中間体２−１：３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジンの合成：
ステップ１：（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ヒドラジン
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（３．０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。１０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（１．２３ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に非常にゆっくりと添加した。混合物は黄色になり、次いでジアゾ化を示す黄色の濁りがある褐色になった。ジアゾニウム塩を１時間０℃に保持し、次いで濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０．０５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくりと添加した（注意、極めて発熱性であった）。反応物を、０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケーキを冷Ｈ２Ｏで洗浄して、（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ヒドラジンを黄褐色固体（３．１ｇ、ＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ＋］）として得た。
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
エタノール（３１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ヒドラジン（６２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメトキシプロパン（４０．２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を数分間かけて添加し、混合物を内温７０℃に加熱した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却した。エタノールを真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中でスラリー化した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約７００ｍＬ）で中和して、沈殿を生じさせた。二相混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡＣで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３０ｇの１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黒色固体（３０ｇ、ＭＳ：２５４［Ｍ＋Ｈ＋］）として得た。
ステップ３：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２８．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．５６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．２０ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を、２Ｌの丸底フラスコに添加し、続いてジオキサン（７００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２によりパージし、Ｎ２下内温８４℃で終夜撹拌した。反応混合物を使い捨ての濾過漏斗に通して濾過し、シリカゲル上に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、１３．５ｇの１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
ステップ４：３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン
３，６−ジクロロピリダジン（１１．９９ｇ、８０ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１６．１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７．０６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加物（３．０７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子および窒素導入口を備えた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに入れた。１，４−ジオキサン（２７４ｍＬ）および脱イオン水（４６ｍＬ）を添加し、反応混合物を排気し、窒素で３回再充填した。反応混合物をテフロン（登録商標）加熱ブロック中で８５℃に１６時間加熱した。１，４−ジオキサンを真空で除去した後、残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、セライトを充填したガラスフリット漏斗に通して濾過した。濾液をシリカゲル上に濃縮し、ヘプタン中１０〜３５％酢酸エチルで溶出する３３０ｇのシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を１０％の容量まで濃縮し、３：１ 酢酸エチル：ヘプタン（１００ｍＬ）中でスラリー化し、室温で１時間撹拌し、次いで濾過して、７ｇ（４６％）の３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジンを固体として得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (dd, J=8.80, 11.30 Hz, 2H), 8.05 (d, J=1.88 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.44, 8.22 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
調製６
中間体２−２：２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ、９１ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（中間体２−１、８．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を反応物に０℃で添加し、次いで反応物を室温に加温し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物質を熱ＣＨ３ＣＮで処理し、次いで５℃に冷却した。混合物を濾過して、中間体２−２である２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（７．６ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２７３．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.95 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J=2.0 Hz, 1H).
調製７
中間体３−１：７−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１３ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．６３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５０４ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン−２−オール（２．０３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬのフラスコに添加した。次いで、ＤＭＳＯ（３０．８ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付けた。反応混合物を排気し、次いでＮ２（２×）で充填し、次いで１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを用いてセライト（予め充填した濾過漏斗）に通して濾過し、真空濃縮して、粗製の油状物を得た。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物である７−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（収率５８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．７２分（条件Ｃ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７７．６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.07 (s, 1H), 7.68 (t, J=8.91 Hz, 3H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J=2.51 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.40 (s, 12H).
調製８
中間体４−１：（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オールの合成
ステップ１． （Ｓ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノエート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−乳酸エチル（１１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１０．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、３回に分けて、各添加の間に３０分の間隔をおいて添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を真空下で蒸留して（沸点７０〜７８℃、０．５ｍｍＨｇ）、２２．０７ｇ（９５％）の（Ｓ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノエートを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.32 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
ステップ２． （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール
ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパノエート（６．３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、５４．２ｍＬのＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、５４．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて−７８℃で添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、メタノール（３ｍＬ）を溶液に同じ温度で添加した。混合物を室温に加温させ、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（６０ｍＬ）を溶液に添加した。得られた混合物を３時間激しく撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を真空下で蒸留して（沸点５０〜５２℃、０．５ｍｍＨｇ）、２．５ｇ（４９％）の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.59 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.07 (dq, J=6.9, 1.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
ステップ３． （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（２．０７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．５１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（３．９７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると、３．３８ｇ（１００％）の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンが淡黄色油状物として得られ、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.24-4.34 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.02 (s, 3H).
ステップ４． （Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン
ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（２．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−メチルペンタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）シラン（９．３５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２日間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで４１．８ｍＬのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４１．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を１２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空濃縮した後、生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）によって精製して、１．３ｇ（４１％）の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オンおよび１．０ｇ（３１％）の（Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オンを得た。
（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９２．４；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.36 (qd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 2.93 (dt, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.81 (d, J=6.1 Hz, 3H).
（Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９２．４；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.09 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.23 (ddd, J=14.7, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J=13.6, 2.5 Hz, 1H), 1.70 (br., s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H).
ステップ５． （Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン（０．２８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０５５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。脱気した後、混合物を水素下で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、０．１１ｇ（６７％）の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オンを得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ６． （Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．１３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．１４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６５ｍｇ（３５％）の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オンを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.99 (dq, J=6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 3 H), 2.13 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
ステップ７． （６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オール
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オン（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、３２ｍｇ（７６％）の（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オール（ジアステレオマーの５：１混合物）を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.17-4.27 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.83 (s, 9 H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
一般的方法１−１
鈴木クロスカップリング（従来の加熱）のための代表的な手順
ボロン酸エステル（２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を、クロロピリダジン（１当量）を含有するバイアルに添加した。ＤＭＥ（０．２Ｍ）およびＨ２Ｏ（０．８Ｍ）を添加し、反応混合物を排気し、Ｎ２（２×）で充填した。反応物を９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、次いでＭｅＯＨ洗液とともにセライト（予め充填した漏斗）に通して濾過した。濾液を、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回（カラム容量の５〜７倍量）洗浄し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を得た。
一般的方法１−２
鈴木カップリングのための代表的な手順
ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．０５当量）を、湿ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の１−１などのクロロピリダジン中間体（１当量）、ボロン酸（１．６当量）およびＮａ２ＣＯ３（３当量）の混合物を含有する、マイクロ波バイアルに添加した。反応混合物を密封し、次いでマイクロ波照射により１３０℃で３５分間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ洗液とともに小型のセライトプラグに通して濾過し、次いで真空で濃縮乾固した。得られた褐色残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。分離した後、水層を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回洗浄し、次いで３Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒の蒸発により粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、次いで３ｇのｓｉｌｉａｂｏｎｄ（登録商標）ＤＭＴ（パラジウムスカベンジャー）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで真空で濃縮乾固して、所望生成物を得た。
一般的方法１−３
鈴木カップリングのための代表的な手順
１−１などのクロロピリダジン中間体（１当量）、ボロン酸試薬（２当量）およびＮａ２ＣＯ３（３当量）を、マイクロ波バイアルに添加した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を反応混合物に添加し、続いてＤＭＥ（０．２Ｍ）およびＨ２Ｏ（０．８Ｍ）を添加した。反応混合物を密封し、次いで排気し、Ｎ２（２×）で充填し、マイクロ波照射により１２５℃で３０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た。
一般的方法１−４
鈴木カップリングのための代表的な手順
ボロン酸エステル（０．３６ｍｍｏｌ）、ピリダジン中間体（０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（０．５８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１４ｍＬ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアルに添加した。バイアルをＮ２で５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃で４５分間加熱した。粗製混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、次いで真空濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
一般的方法２−１
ボロン酸エステル形成のための代表的な手順
ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３７．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．６１７ｍｍｏｌ）を、臭化アリール（６．１７ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。次いで、ＤＭＳＯ（３１ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付けた。反応混合物を排気し、次いでＮ２（２×）で充填し、次いで１００℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃを用いてセライト（予め充填した濾過漏斗）に通して濾過し、真空濃縮して、粗製の油状物を得た。５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
一般的方法３−１
メトキシ脱保護（チオフェノール）のための代表的な手順
チオフェノール（１当量）および炭酸カリウム（１当量）をＮＭＰ中のメトキシ基質（０．２Ｍ）に添加し、反応物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１９０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（２ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによって精製した。蒸発後、物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
一般的方法３−２
メトキシ脱保護（ＢＢｒ３）のための代表的な手順
メトキシ基質（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０３Ｍ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（３当量）を滴下添加した。粗製反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製した。
一般的方法３−３
メトキシ脱保護（ＬｉＩ、コリジン）のための代表的な手順
２，４，６コリジン（０．０３Ｍ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した）中のメトキシ基質（１当量）の溶液に、無水ＬｉＩ（９当量）を添加した。反応物を１７０℃で４時間撹拌し、次いで冷却し、少量のＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。
一般的方法４−１
ベンジル基の水素化分解のための代表的な手順
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）またはＰｄ（ＯＨ）２（２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のベンジル保護された基質（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に添加した。１Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を排気した。Ｈ２を溶液に５分間吹き込み、次いで反応物をＨ２下室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物質をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有１０〜３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、１Ｍ ＨＣｌを用いて約ｐＨ３に酸性化し、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回（カラム容量の３〜４倍量）洗浄し、次いで２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒の蒸発により、所望生成物を得た。
一般的方法４−２
水素化のための代表的な手順
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２６ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の基質（０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２を溶液に５分間吹き込み、次いで反応物を５５ｐｓｉのＨ２下室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去した。得られた油状物をＭｅＯＨに溶解し、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回（カラム容量の５〜７倍量）洗浄し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出して、所望生成物を得た。
一般的方法５−１
フェノールのアルキル化のための代表的な手順
Ｃｓ２ＣＯ３（１．４８９ｍｍｏｌ）を、室温のアセトン（１５ｍＬ）中のフェノール（１．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで臭化物（６８２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を全て一度に添加し、続いてＮａＩ（４４６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、アセトンで濾過し、次いで真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。分離した後、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、所望生成物を得た。
一般的方法６−１
ＳｎＡｒ反応のための代表的な手順
中間体２−２（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（０．１ｍＬ）を、４ｍＬの反応バイアル中で合わせ、１２０℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。白色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望生成物を得た。フラッシュカラムまたはＨＰＬＣによる精製により、所望の化合物を得た。
実施例１−１：６−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体１−２である６−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−イルボロン酸（９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ）、ＤＭＥ（１ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波中１２０℃で４５分間加熱した。粗製混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、６−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（８６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．３９分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６１．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.12 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 6.69 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.82 (br. m, 1H), 4.31-4.51 (m, 2H), 2.07 (dd, J=12.9, 3.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
実施例１−１と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例１−２２：Ｎ−メチル−６−（フタラジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
ジオキサン（３ｍＬ）中の、６−ブロモフタラジン（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で４８時間撹拌した。冷却後、反応物を固相抽出（ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（登録商標）、溶離液としてＭｅＯＨ）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた物質を、３％ｎ−ＰｒＯＨで修飾された水中の５から９５％アセトニトリルを用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：保持時間＝０．４３分［Ｍ＋Ｈ］（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；３７７．２４５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74-9.62 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.19 (tt, J= 12.0, 3.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.56 (dd, J= 12.0, 3.5 Hz, 2H), 1.45 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
実施例１−１と同様の手順を用い、高スループットのパラレル液相合成技術を利用して、以下の化合物を調製する。
実施例１−１と同様の手順、続いて適切な場合には一般的方法３−１および３−２で概説したメトキシ脱保護を用いて、以下の最終的な化合物を調製した。
実施例４−１：５−フルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノールの合成
ステップ１：６−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
中間体１−１および（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）ボロン酸を、鈴木カップリングのための一般的方法１−１に従って反応させた。ＳＣＸ精製の後、黄褐色固体（収率９４％）を得た。さらなるクロマトグラフィーは不要であった。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79-7.67 (m, 2 H) 7.43-7.27 (m, 5 H) 7.10 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 6.88 (td, J=8.46, 2.27 Hz, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 5.10-4.98 (m, 1 H) 2.90 (s, 3 H) 1.51 (dd, J=12.13, 3.54 Hz, 2 H) 1.41 (t, J=12.13 Hz, 2 H) 1.24 (s, 6 H) 1.11 (s, 1 H) 1.08 (s, 6 H)
ステップ２：５−フルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール
一般的方法４−１に従って、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４７．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、室温のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の６−（２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１９８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、Ｈ２（２×）で充填し、次いでＨ２雰囲気下で４時間撹拌し、ＭｅＯＨを用いてセライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮して、黄色油状物を得、これをＤＣＭに再溶解し、真空濃縮して、表題化合物を黄色固体（１２９ｍｇ、収率８２％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４９分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.10 (br. s, 1H), 8.11 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.32 (d, J=10.11 Hz, 1H), 6.67-6.77 (m, 2H), 4.83-4.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.54 (dd, J=12.13, 3.54 Hz, 2H), 1.43 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
実施例５−１：３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
ステップ１：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル
６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１．１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、亜鉛末（７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１．０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＡ（８．９９ｍＬ）を添加した。反応物を１５０℃で１８時間撹拌した。粗製反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を、１Ｍ ＮａＯＨ（４×）、水（６×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０２分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８０．４。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.12-5.28 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.71 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
ステップ２：３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル
ＬｉＩおよびコリジンを用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−３に従って、３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６６．２。ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=9.85 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 3 H), 4.99 (br. s, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.37-1.60 (m, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).
実施例６−１：１−アリル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ステップ１：６−（６−（アリルオキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン：
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、６０重量％のＮａＨ（４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化アリル（５４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（５×）およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、６−（６−（アリルオキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（８５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．４６分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．１。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.09-6.23 (m, 1H), 5.51 (dd, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.16-5.31 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.76 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 2H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
ステップ２：１−アリル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール
６−（６−（アリルオキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、予熱された２２０℃の油浴中に１０分間入れた。１０分後、フラスコを室温に冷却させた。粗生成物を、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８、Ｈ２Ｏ（モディファイアーとして０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、１−アリル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．２０分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.71-7.86 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.03-6.21 (m, 1H), 5.18-5.39 (m, 1H), 5.15 (dd, J=6.9, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.9, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.76 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 2H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例７−１：６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
ステップ１：３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロピリダジン
ＤＭＥ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（４．１８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．９３ｇ、８４ｍｍｏｌ）に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．６９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を真空下で排気し、Ｎ２（３×）でパージした。反応物を８５℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。粗生成物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。粗製の濾液を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水中に希釈した。有機層を分離し、残ったエマルションを１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を部分濃縮して、沈殿物を得、これを濾過して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロピリダジン（２．３６ｇ）を薄黄色固体として得た。濾液をＣＨ３ＣＮから再結晶させて、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロピリダジン（０．４６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５７分（条件Ｂ）；（Ｍ＋１）＝２４７．１。
ステップ２：６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
２ｍＬのマイクロ波バイアル内のｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロピリダジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（２７６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波放射により１８０℃で１８０分間加熱した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈した。有機層を水（５×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２５ｍｇの６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；（Ｍ＋１）＝３８１．１。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73-7.82 (m, 1 H), 7.64-7.73 (m, 1 H), 7.54 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 2 H), 6.56 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.14-4.32 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.93 (dd, J=12.4, 3.8 Hz, 2 H), 1.30 (見かけ上t, J=12.1 Hz, 2 H), 1.07 (s, 6 H), 1.10 (s, 6 H).
実施例８−１：Ｎ−アリル−３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアミドの合成
ステップ１：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）安息香酸
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−メトキシ安息香酸（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中１２０℃で４５分間加熱した。粗製反応混合物を冷却し、水およびエーテル中に希釈した。水層をエーテルで抽出した。得られたエマルションを、水および１Ｍ ＮａＯＨ中に希釈した。水層を１Ｍ ＨＣｌでゆっくりと酸性化し、エーテルで再度抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた沈殿物を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．６３分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９９．０
ステップ２：Ｎ−アリル−３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアミドの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の粗製の３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）安息香酸（０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）、アリルアミン（０．０５３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。粗反応物を室温で終夜撹拌させた。粗製混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水（６×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−アリル−３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（８．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．０８分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３８．１
ステップ３：三臭化ホウ素を用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−２に従って、Ｎ−アリル−３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアミドを調製した。ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.14 (d, J=10.10 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.21 Hz, 1.89 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 5.95 (ddt, J=17.18 Hz, 10.36 Hz, 5.43 Hz, 5.43 Hz, 1H), 5.25 (dq, J=17.18 Hz, 1.60 Hz, 1H), 5.15 (dq, J=10.33 Hz, 1.44 Hz, 1H), 5.11 (br. s, 1H), 4.00 (dt, J=5.49 Hz, 1.55 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
実施例９−１：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
ステップ１：６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
中間体２−１のステップ３からの１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、一般的方法１−２に記載の標準的な鈴木カップリング法で中間体１−１とカップリングさせて、６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを得た。
ステップ２：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
一般的方法３−１に記述されている通りに、チオフェノール（０．１２７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（５２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。マイクロ波バイアルを排気し、Ｎ２（２×）で充填した。反応混合物をマイクロ波中１９０℃で３０分間加熱した。反応混合物をセライト（予め充填した濾過漏斗）に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性化し、次いでメタノールで調整したＳＣＸ（１０ｇ）カラムに吸着させた。カラムをメタノールで数回洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニア溶液で溶出した。生成物を収集し、真空濃縮して、粗生成物を得、これを塩基性条件下で分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１９８ｍｇ、ＭＳ：４０７．２５［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５３分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）を得た；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.71 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.60 Hz, 1H) 6.31-6.41 (m, 1H), 4.76-4.95 (m, 1H), 2.89-3.01 (m, 3H), 1.62 (dd, J=12.13, 3.54 Hz, 2H), 1.34 (br. s, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
実施例１０−１：５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノールの合成
ステップ１：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）安息香酸（６２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の粗溶液に、プロパルギルアミン（１２９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８８７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を濃縮し、ＭｅＯＨに部分的に溶解した。得られた白色沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ濾液を濃縮した。濾液をＭｅＯＨに溶解し、得られた沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８サンファイアカラム、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮ、モディファイアーとして０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液によって精製して、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（１９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８６分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.15-5.27 (m, 1H), 4.18 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.63 (t, J=2.5 Hz, 1 H), 1.67 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 2 H), 1.54 (t, J=12.5 Hz, 2 H), 1.33 (s, 6 H), 1.20 (s, 6 H).
ステップ２：６−（２−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
ジオキサン（８ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、６０重量％のＮａＨ（５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流させ、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水中に希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣによって精製して、６−（２−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９７分（条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.20-5.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 2H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.31 (s, 6H).
ステップ３． ５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール
２，４，６コリジン（８ｍＬ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した）中の６−（２−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＬｉＩ（２９２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１７０℃で４時間撹拌し、次いで冷却し、少量のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）ならびにＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール（４９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５５分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=6.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.03-5.14 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.43 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.68 (dd, J=12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.56 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
実施例１１−１：５−（４−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１． （１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール（５００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（１４０ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．９８ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）、酸化第一銅（５８．２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ヨードブロモアニソール(iodobromoanisole)（１．５９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２導入口および磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（８００ｍｇ、ＭＳ：２８５．３［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ２． （１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
マイクロ波バイアルに、（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｎ２雰囲気下９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を使い捨ての濾過漏斗に通して濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、（１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（３００ｍｇ、ＭＳ：３３１．２［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ３． （１−（３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
マイクロ波バイアルに、（１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間体１−１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（７４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．０６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（１０．８２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、（１−（３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１００ｍｇ、ＭＳ：４５１．４［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ４ ５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−１に従って、表題化合物を淡黄色粉末（３０ｍｇ）として得た。ＭＳ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.93 (d, J=10.11 Hz, 1H), 4.86 (t, J=12.13 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.91-2.98 (m, 3H), 1.62 (dd, J=12.38, 3.28 Hz, 2H), 1.32-1.37 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
実施例１２−１：５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１． １−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール（２８７ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．９８ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８０ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２導入口および磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で合わせた。スラリーを６０℃で１時間加熱し、続いてイミダゾール（５００ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（２．３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２日間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．２５ｇ、ＭＳ：２５５．２［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２． （４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）ボロン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの撹拌溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．３４８ｍｌ、０．８６９ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分間かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、ホウ酸トリメチル（０．３５３ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させ、終夜撹拌し続けた。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２までクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。生成物は水溶液中に残留し、これを真空濃縮して、粗製の（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、ＭＳ：２１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ３． ６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、中間体１−１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３５１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（２２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で４０分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３に調整し、次いでＳＣＸカラム上に装填した。カラムをメタノールで洗浄し、メタノール中２Ｎ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（９０ｍｇ、ＭＳ：４２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ４：５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
チオフェノールを用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ−）ピリダジン−３−イル）フェノールを淡黄色粉末（８ｍｇ、ＭＳ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４０分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）として得た；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.82 (br. s, 1H), 7.70 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.12 (br. s, 1H), 7.02 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.92 (d, J=10.11 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H), 4.86-4.92 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.62 (dd, J=12.63, 3.54 Hz, 2H), 1.36 (br. s, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
実施例１３−１：５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ピラゾール−４−アミン二塩酸塩（０．７５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（０．１３１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６９ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）、酸化第一銅（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（１．５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２導入口および磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下９０℃で終夜撹拌した。得られた溶液を室温に冷却させ、次いでセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２５０ｍｇ、ＭＳ：２７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ２：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
マイクロ波バイアルに、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４３ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８．２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５１．７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｎ２保護の下、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を使い捨ての濾過漏斗に通して濾過し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１６０ｍｇ、ＭＳ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ３：６−（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体１−１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（１０．８９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、次いで粗製物質を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、次いでＳＣＸカラム上に装填した。カラムをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、６−（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、ＭＳ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ４：５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
一般的方法３−１に記述されている通りに、チオフェノール（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、６−（４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）を含有するマイクロ波バイアルに添加した。マイクロ波バイアルを排気し、Ｎ２（２×）で充填した。反応混合物をマイクロ波反応器内１９０℃で２０分間加熱し、次いでメタノールとともにセライト（予め充填した濾過漏斗）に通して濾過した。濾液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性化し、次いでメタノールで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをメタノールで数回洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニア溶液で溶出した。溶離液を収集し、真空濃縮し、次いで塩基性条件下で分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（５０ｍｇ、ＭＳ：４２２．２６［Ｍ＋Ｈ＋］；ＬＣＭＳ保持時間＝０．４３分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）を得た；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.68 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.60 Hz, 1H), 4.77-4.93 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.61 (dd, J=12.38, 3.28 Hz, 2H), 1.33 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
実施例１４−１：５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−ブロモ−３−メトキシフェノール（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８８ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４１ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。反応溶液を窒素（３×）でパージし、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡＣで洗浄した。濾液を真空濃縮して、褐色液体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７００ｍｇ、ＭＳ：２５１．４［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ２：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
マイクロ波バイアルに、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、中間体１−１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（５６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、粗製物質を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、次いでＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物画分を収集し、乾燥させて、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールを得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ３：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗生成物をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物画分を収集し、乾燥させて、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１４０ｍｇ、ＭＳ：５０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ４：６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（２５．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、５．９μｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、次いで、ＳＣＸカラム上に装填した。粗生成物をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物画分を収集し、乾燥させて、６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（ＭＳ：４２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］．）を得た。
ステップ５：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
チオフェノールを用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールを淡黄色粉末（８ｍｇ、ＭＳ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）として得た；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.83 (s, 2H), 7.75 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.93 (d, J=10.11 Hz, 1H), 4.85 (t, J=12.38 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.63 (dd, J=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.36 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
実施例１５−１：５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノールの合成
ステップ１：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（３．９９ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．７３０ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（０．３５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（０．１４６ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、９５℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に懸濁させ、沈殿物を濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすぎ、乾燥させて、２．３ｇの１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。上記処理からの濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０：９０から５０：５０）によって精製して、追加の７６０ｍｇの１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを薄黄色固体として得た。
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＤＣＭ（２４ｍＬ）および酢酸（６．１８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛末（２．５２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃から室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０：９０から５０：５０）によって精製して、白色泡状物を得、これを６ｍＬのトルエンに溶解し、濃縮し、乾燥させて、１．９ｇの１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを白色粉末として得た。
ステップ３． １−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９８９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７３ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２０７ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の脱気した反応混合物を、８８℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０：９０から５０：５０、次いで５０：５０から６０：４０）によって精製して、９３０ｍｇの１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを白色固体として得た。
ステップ４． ６−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）中の、１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４７４ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）、中間体１−１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３７０ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＨＣＯ３（３３０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の脱気した反応混合物を、１００℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２〜３に酸性化し、１０ｇのＳＣＸカラム上に装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出した。収集した画分を濃縮して、薄褐色油状物を得、これをエーテルで処理し、濃縮して、５７０ｍｇの６−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを薄褐色固体として得た。
ステップ５． ５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１３５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．０３２ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、マイクロ波放射下１９０℃で２０分間加熱した。さらに０．０５ｍｍｏｌのチオフェノールおよびＫ２ＣＯ３を添加した後、混合物をマイクロ波放射下１９０℃でさらに１０分間加熱した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いで５ｇのＳＣＸカラム上に装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出した。収集した画分を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＭＳＯの混合物に溶解し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、９５ｍｇの５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールを暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２２．３、ＨＲＭＳ：４２２．２６７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.08 (d, J=10.10 Hz, 1H), 7.98 (d, J=3.03 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.31 (d, J=10.10 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 5.91 (d, J=2.53 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
実施例９−１から１５−１と同様の手順、および一般的方法の節で概説した一般的方法を用いて、以下の最終的な化合物を調製した。
実施例１７−１：２−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−ピペリジン−１−カルボキシレート
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。中間体２−１である３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、反応物に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、粗製物質をシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中７０から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、８９％）を無色固体として得た。
ステップ２：３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨの水溶液（１Ｍ）に添加し、水相をクロロホルム／プロパン−２−オール（３：１）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン（０．１４ｇ、１００％）を無色固体として得た。
ステップ３：２−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
チオフェノールでのメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．３ｍＬ）中のチオフェノール（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて１５分間処理した。ＨＰＬＣ精製（モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）により、２−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１２ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３３８．１６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.46 (bs, 2H), 8.45 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.51-6.62 (m, 1H), 5.51 (tt, J=7.5, 3.5 Hz, 1H), 3.33 (br. s, 2H), 3.20 (br. s, 2H), 2.18-2.31 (m, 2H), 2.01 (ddt, J=13.5, 8.5, 4.0 Hz, 2H).
実施例１７−２：２−（６−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
ステップ１：３−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，６−ジメチルピペリジン−４−オール（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。中間体２−１である３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、反応物に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、水相をクロロホルム／プロパン−２−オール（３：１）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎで飽和させたシリカゲル、ＤＣＭ中１から１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（５９ｍｇ、３１％）を無色固体として得た。３−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジンおよび３−（（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジンのラセミ混合物（９１ｍｇ、４７％）も、無色固体（下記の実施例１７−３、１７−４のための中間体）として単離した。
ステップ２：２−（６−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
チオフェノールでの脱保護のための一般的方法３−１に従って、３−（（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のチオフェノール（ＮＭＰ中０．１１Ｍ、１．５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて１５分間処理した。ＨＰＬＣ精製（モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）の後、生成物を含有する画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（２ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。減圧下で蒸発させて、２−（６−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（９ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３６６．１９１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (bs, 1H), 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.5, 2.0 Hz, 1H), 5-38-5.60 (m, 1H), 3.47 (bs, 2H), 2.45 (bs, 2H), 1.59 (q, J=12.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 6H).
実施例１７−３および１７−４：２−（６−（（−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール、エナンチオマー１およびエナンチオマー２の合成
実施例１７−２のステップ１から単離されたラセミ混合物を、一般的方法３−１に従って脱保護した。ラセミ体（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．６ｍＬ）中のチオフェノール（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて１５分間処理した。分取ＨＰＬＣ精製（モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）の後、所望の画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（２ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。エナンチオマー１およびエナンチオマー２を、順相分取ＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍカラム、ヘプタン中４０％ＥｔＯＨ（モディファイアーとしてジエチルアミン））によって単離した。２つの固体（５ｍｇ（６％）および３ｍｇ（３％））を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３６６．２１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (bs, 1H), 8.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 5.52 (td, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29-3.45 (m, 1H), 3.07 (dqd, J=9.5, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.67 (ddd, J=12.0, 10.0, 5.0 Hz, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H).
実施例１７−５：５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレート
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。中間体２−１である３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、反応物に０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で濃縮して、（０．１８ｇ、１００％）の褐色固体を得た。
ステップ２：３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨの水溶液（１Ｍ）に添加し、水相をクロロホルム／プロパン−２−オール（３：１）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン（０．１４ｇ、１００％）を褐色固体として得た。
ステップ３：５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール
チオフェノールを用いるフェノール脱保護のための一般的方法３−１に従って、３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．６ｍＬ）中のチオフェノール（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて１５分間処理した。ＨＰＬＣ精製（モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）の後、生成物を含有する画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（２ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を減圧下で濃縮し、淡褐色固体（８３ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３２４．１４５７；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 13.62 (bs, 1H), 7.97 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.44-6.51 (m, 1H), 5.74 (ddt, J=7.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.02 (ddd, J=11.0, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H).
実施例１７−６および１７−７：２−（６−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール、エナンチオマー１およびエナンチオマー２の合成
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−オール（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。中間体２−２である２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、反応物に０℃で添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（水中５から９５％アセトニトリル、モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。エナンチオマー１およびエナンチオマー２を分取ＳＦＣによって単離した。２つの固体（１０ｍｇ（１０％）および（１５ｍｇ（１６％））を得た。
実施例１７−６、エナンチオマー１ ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３５２．１；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.50-6.56 (m, 1H), 5.31 (tt, J=11.0, 4.5 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J=13.0, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.84 (td, J=13.0, 2.5 Hz, 2H), 2.31 (dddq, J=17.0, 12.0, 4.5, 2.5z Hz, 2H), 1.63 (tdd, J=13.0, 11.0, 4.5 Hz, 1H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.5 Hz, 3H)
実施例１７−７、エナンチオマー２ ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３５２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (bs, 1H), 8.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.51-6.59 (m, 1H), 5.24 (tt, J=11.0, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=12.0, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 2H), 1.47 (qd, J=12.0, 4.5 Hz, 1H), 1.13-1.21 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3H).
実施例１７−８および１７−９：（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール、エナンチオマー１およびエナンチオマー２の合成
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のピロリジン−３−イルメタノール（０．０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。中間体２−２である２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、反応物に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５から９５％アセトニトリル、モディファイアーとして５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。エナンチオマー１およびエナンチオマー２を分取ＳＦＣによって単離した。２つの固体（１１ｍｇ（１７％）および１２ｍｇ（２０％）を得た。
実施例１７−８、エナンチオマー１ ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３３８．１６１；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.51-6.56 (m, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.04 (dd, J=11.5, 7.0 Hz, 1H), 2.86 (七重線, J=7.0 Hz, 1H), 2.20 (dtd, J=13.5, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 1.84 (dq, J=13.5, 7.5 Hz, 1H).
実施例１７−９、エナンチオマー２ ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３３８．１６１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (bs, 1H), 8.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 4.42-4.60 (m, 2H), 3.36 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.07 (dd, J=11.5, 7.0 Hz, 1H), 2.84 (五重線, J=7.5 Hz, 1H), 2.14 (dtd, J=13.0, 7.5, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (dq, J=13.0, 7.5 Hz, 1H).
実施例１７−１から１７−９と同様の手順、および適切な場合には一般的方法の節で概説した一般的方法を用いて、以下の最終的な化合物を調製した。
実施例１７−１３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩の合成
ステップ１：３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン
エタノール／水（１０：１、３３ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．１２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、中間体１−３（１．９４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（１．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの混合物を、５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、得られた褐色残留物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３の８％水溶液との間で分配した。分離した後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（３０μＭアミン、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、官能化シリカゲル、ヘプタン中３０から１００％Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、所望生成物（７５％）および中間体１−３（２５％）の混合物（１．７６ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］：３７６．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 5.68 (tt, J=11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 8H), 1.10 (s, 6H).
ステップ２：３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン
ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．３７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（１０：１、６．６ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン（０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を含有するマイクロ波バイアルに添加した。反応混合物を密封し、次いでマイクロ波反応器内１６０℃で１時間加熱した。冷却後、反応物を固相抽出（５ｇのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（登録商標）、溶離液としてＭｅＯＨ）によって精製した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ３Ｎで飽和させたシリカゲル、ＤＣＭ中２から２５％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（０．０８ｍｇ、２１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］：４０８．４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.01 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.94 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.57-5.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.17-1.31 (m, 8H), 1.11 (s, 6H).
ステップ３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール．塩酸塩
チオフェノールを用いるフェノール脱保護のための一般的方法３−１に従って、３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン（０．５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（９ｍＬ）中のチオフェノール（０．１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて１５分間処理した。精製（モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）の後、所望の画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（５ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られたベージュ色の固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（６／１／６ｍＬ）に溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（２．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間振とうした。次いで、混合物を小型のセライトプラグに通して濾過し、濾液を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（５ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによって精製した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）中に懸濁させた。１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して、黄色固体（５９ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５１分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；［Ｍ＋Ｈ］：３９４．２２２５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 5.63-5.87 (m, 1H), 2.34 (dd, J=13.0, 4.0 Hz, 2H), 1.81 (dd, J=13.0, 10.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).
実施例１８−１：２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノールＨＣｌ塩の合成
ステップ１（Ｎ−アリール化）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＳＮＡｒのための一般的方法６−１に従って、中間体２−１（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（０．１ｍＬ）を、４ｍＬの反応バイアル中で合わせ、１２０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。形成された白色固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望生成物を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４９．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１７．２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．２３ｍＬ）を、２ｍＬのマイクロ波バイアル中で合わせ、マイクロ波中１９０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５％クエン酸水溶液で酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた生成沈殿物を濾過によって単離した。
ステップ３：ステップ２の沈殿物を１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４６分、Ｍ＋１＝３２３．５（ＬＣＭＳ方法Ｑ）。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (br. s, 2H), 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=10.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 2H), 7.43-7.56 (m, 2H), 6.54-6.63 (m, 1H), 3.86-4.02 (m, 4H), 3.41-3.78 (m, 2H), 2.60-2.83 (m, 2H).
実施例１８−１と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例１９−１：５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノールの合成
ステップ１：鈴木カップリングのための一般的方法１−４を用いて、中間体２−１およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率１００％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５８分、Ｍ＋１＝４３４．８（条件Ｂ）。
ステップ２：ＢＢｒ３脱保護のための一般的方法３−２に従って、５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールを調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ中１Ｍ ＢＢｒ３（０．６ｍＬ）を滴下添加した。得られた懸濁液を氷浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回（カラム容量の５〜７倍量）洗浄し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出して、所望生成物である５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（９．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４９分、Ｍ＋１＝３２０．１（ＬＣＭＳ方法Ｑ）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.43-7.61 (m, 2H), 6.89-7.03 (m, 1H), 6.52-6.66 (m, 1H), 3.56-3.73 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H).
実施例１９−２：２−（６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノールの合成
１０％Ｐｄ／Ｃ（２７．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール（実施例１９−１）（１６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２を溶液に５分間吹き込み、次いで反応物を５５ｐｓｉのＨ２下室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をＭｅＯＨに溶解し、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回（カラム容量の５〜７倍量）洗浄し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出して、所望生成物である２−（６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１９．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分、Ｍ＋１＝３２２．６（ＬＣＭＳ方法Ｑ）。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76-7.92 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 2H), 6.59 (dd, J=2.5, 1.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.07-3.19 (m, 1H), 2.84 (td, J=12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.77-1.92 (m, 2H).
実施例１９−１および１９−２と同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例２０−１：３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオールの合成
ステップ１：代表的な手順の一般的方法１−１、鈴木クロスカップリングに従って、中間体３−１および中間体１−３を反応させて、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（１６３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１２分、Ｍ＋１＝４８４．３（条件Ｂ）。
ステップ２：水素化分解のための一般的方法４−１に従って、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールから、３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９４．５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.40 (br. s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.47 (d, J=9.54 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 5.62-5.73 (m, 1H), 2.11 (d, J=9.29 Hz, 2H), 1.39 (br. s, 2H). 1.25 (br. s, 6H), 1.12 (br. s, 6H).
実施例２０−２：３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオールの合成
ステップ１：代表的な手順の一般的方法１−１、鈴木クロスカップリングに従って、中間体３−１および中間体１−１を反応させて、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（１．２５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９７分、Ｍ＋１＝４９７．８（条件Ｃ）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.54 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 5.18 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.18 (s, 6H).
ステップ２：水素化分解のための一般的方法４−１に従って、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールから、３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール（４３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率４８．２％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分、Ｍ＋１＝４０７．２（ＬＣＭＳ方法Ｑ）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.20 (br. s, 3H), 7.71 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 5.27 (br. s, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.71-1.91 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.39 (s, 6H).
実施例２０−３：３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオールの合成
ステップ１：代表的な手順の一般的方法１−１、鈴木クロスカップリングに従って、中間体３−１および中間体１−２を反応させて、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１６分（条件Ｃ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．８。
ステップ２：水素化分解のための一般的方法４−１に従って、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールから、３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率３８％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.42 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.15 (s, 1 H), 6.96-7.02 (m, 2H), 4.51 (t, J=11.92 Hz, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.35 (dd, J=13.55, 3.01 Hz, 2H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
実施例２０−４：［３−（７−ヒドロキシ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート
フェノールのアルキル化のための一般的方法５−１に従って、７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン−２−オール（５０６．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（４０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を用い、カラムクロマトグラフィー（３〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）の後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメートをオフホワイトの固体（７０６ｍｇ、収率９４％）として得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝３８８．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.58 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.68 (br. s, 1H), 4.14 (t, J=6.06 Hz, 2H), 3.37 (q, J=6.40 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート（６５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメートをオフホワイトの固体（６６２ｍｇ、収率８７％）として得る。ＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝４７８．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.33 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J=2.53 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.70 (br. s, 1H), 4.16 (t, J=6.06 Hz, 2H), 3.38 (q, J=6.57 Hz, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (s, 12H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート
中間体１−１（２４２．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート（６６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−１に従って反応させたが、以下の修正を伴う：ＳＣＸ精製の代わりに、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１〜１５％ ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３／ＤＣＭで溶出）によって精製して、黄色油状物を得た。油状物をＥｔ２Ｏで摩砕し、次いで真空で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメートの淡黄色固体（４９２ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝６５４．８。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、８０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、室温のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバメート（４９２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を排気し、Ｈ２（２×）で充填し、次いでＨ２（１ａｔｍ）下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ洗液で洗浄し、次いで真空で濃縮乾固して、黄褐色固体を得た。固体をＤＣＭに溶解し、次いでシリカ結合アミンカラム（Ｓｉ−ＮＨ２カラム１０ｇ、ＶａｒｉａｎブランドのＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＮＨ２）に吸着させた。次いで、カラムをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで溶媒を真空濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をＥｔ２Ｏに溶解し、次いで真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体（３８６ｍｇ、収率９１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６４．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.29 (br. s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J=10.10 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.34 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.53 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1H), 4.89-5.06 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.09 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.44 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
実施例２０−５：７−（３−アミノ−プロポキシ）−３−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−オールの合成
ＴＦＡ（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ（６ｍｌ）中の実施例２０−４（２８９．４ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラム（１０ｇ）に吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回洗浄し、次いでＭｅＯＨ中３Ｎ ＮＨ３で溶出した。溶媒の蒸発により、表題化合物をベージュ色の固体（１７８ｍｇ、収率７５％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４４分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H), 4.91-5.04 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.17 (t, J=6.32 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (d, J=7.07 Hz, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
実施例２０−６：Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミドの合成
Ｎ−アセトキシスクシンイミド（９８ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の実施例２０−５（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７４７ｍｌ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空濃縮して、過剰のＥｔ３Ｎを除去した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡモディファイアー含有５〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によって精製した。生成物を含有する適切な画分を合わせ、次いでＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラム（５ｇ、ＢＳＡ Ｖａｒｉａｎブランド）に吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回洗浄し、次いでＭｅＯＨ中３Ｎ ＮＨ３で溶出した。溶媒の蒸発により、黄色油状物を得た。Ｅｔ２Ｏを油状物に添加し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を黄色を帯びた橙色固体（３０ｍｇ、収率５５％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０６．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.27 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=10.10 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.09 Hz, 2H), 7.35 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 4.11 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
実施例２０−７：７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）−２−ブロモナフタレン
フェノールのアルキル化のための一般的方法５−１に従って、Ｃｓ２ＣＯ３（４８５ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）を、室温のアセトン（１４．９０ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン−２−オール（４９０ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで（（３−ブロモプロポキシ）メチル）ベンゼン（６８２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＩ（４４６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌し、次いで濾過し、アセトンで洗浄し、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。分離した後、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）−２−ブロモナフタレン（４２２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た（３０％ＥｔＯＡｃで溶出）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．８１分（条件Ｃ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７９．９。
ステップ２：ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従って、臭化物から、２−（３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）ナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、収率８１％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．８９分（条件Ｃ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２５．３。
ステップ３：一般的方法１−１に従って、ボロン酸エステルおよび中間体１−１から、鈴木反応により、６−（３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（５９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２７％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５０分（条件Ｃ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝６４５．３。
ステップ４：水素化分解のための一般的方法４−１に従って、６−（３−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンから、７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−オール（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２３％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５３分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６５．２。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.97-8.08 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.19 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 4.99 (br. s, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 1H) 2.97 (br. s, 3H), 2.12 (br. s, 1H) 2.01-2.10 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.34 (br. s, 6H), 1.17 (br. s, 6H).
実施例２０−８：７−（３−メトキシプロポキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
７−（３−メトキシプロポキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２７％）を、実施例２１−７と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５３分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７９．２。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 8.01-8.07 (m, 2H), 7.69 (d, J=9.09 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J=9.85 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.84 Hz, 1H), 5.42 (t, J=12.51 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.19 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.94-2.14 (m, 4H), 1.77 (dd, J=13.39, 3.28 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.51 (s, 6H).
実施例２０−９：７−（２−モルホリノエトキシ）−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
７−（２−モルホリノエトキシ）−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールを、実施例２１−７と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４３分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０７．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.49 (d, J=9.79 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H) 7.79 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1H), 5.80-5.91 (m, 1H), 4.29 (t, J=5.40 Hz, 2H), 3.73-3.79 (m, 4H), 2.91 (t, J=5.40 Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 4H), 2.51 (dd, J=13.80, 4.02 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=13.43, 10.92 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
実施例２１−１：３−（６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（４８７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ中０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（５．４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１時間還流させ、次いで、１，４−ジオキサン（５．２ｍＬ）および水（０．８８ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（３６８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に添加した。得られた反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液をセライトに通して濾過し、真空濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.74-4.05 (m, 2H), 2.85 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.54-2.79 (m, 2H), 1.82-2.01 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97-1.18 (m, 2H).
ステップ２：一般的方法１−４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（３−メトキシナフタレン−２−イル）ボロン酸から、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率４５％）を調製した。
ステップ３：一般的方法３−２を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−メトキシナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、３−（６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（３１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率６７％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５３分、Ｍ＋１＝３２０．２（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 4H), 2.41-2.48 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 1H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
実施例２１−２：５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：２，２，６，６−テトラメチル−４−メチレンピペリジントリフルオロアセテート
０°Ｃに冷却したエーテル（８ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬのフラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で０．５時間撹拌し、続いてエーテル（５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（１．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、その時点で、追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、水でクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、エーテル（３×）で洗浄した。水性混合物を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、エーテル（３×）で抽出した。有機抽出物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、所望生成物を褐色油状物の２，２，６，６−テトラメチル−４−メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩（１．７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率７０％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (br. s, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.20-2.30 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
ステップ２：３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン
２，２，６，６−テトラメチル−４−メチレンピペリジントリフルオロアセテート（２５０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ中０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３．７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１時間還流させ、次いでＴＨＦ中０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．７５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、還流を１時間続けた。得られた混合物を、１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）中の中間体２−１（２６８ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に添加し、９０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液をセライトに通して濾過し、真空濃縮した。生成物をメタノールで調整したＳＣＸ（５ｇ）カラムに吸着させた。カラムをメタノールで数回洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を収集し、真空濃縮して、粗生成物である３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジンを得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９２分、Ｍ＋１＝４０６．３。
ステップ３：一般的方法３−１を用いて、３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジンから、５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール（５６．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率１８％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分、Ｍ＋１＝３９２．３（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；1H NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.45-7.59 (m, 2H), 6.59 (dd, J=2.5, 1.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.21-2.42 (m, 1H), 1.46 (d, J=11.8 Hz, 2H), 0.67-1.30 (m, 14H).
実施例２２−１：３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノールの合成
ステップ１：メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート
ＤＭＦ（１９０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１８．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（３．１７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、２００ｍＬの水で希釈し、濃塩酸をゆっくりと添加することによってｐＨ１に酸性化した。溶液を１：１ 酢酸エチル／エーテル（６×）で抽出し、合わせた抽出物を水（８×）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して橙色固体を得た。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、終夜撹拌した。固体（主に未反応の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾエート）を濾過によって除去し、濾液を濃縮して橙色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、２：１ ヘプタン中ＤＣＭ溶出、続いてＤＣＭ溶出）によって精製して、メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（４．６６ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３７．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.32-7.57 (m, 6H), 7.26 (d, J=1.52 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)、ならびにジベンジル化メチル3,5-ビス(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゾエート(1.8g).
ステップ２：メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシベンゾエート
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のメチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（３．６９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０３ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（０．７５３ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、その後、これを水で希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた抽出物を水（８×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシベンゾエートを白色固体（３．７２ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５１．１；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31-7.59 (m, 7H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
ステップ３：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸
１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（３．７２ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５３．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、揮発物を減圧下で除去し、溶液を濃塩酸の添加によってｐＨ１に酸性化し、結果として濃厚な白色沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチル（２×）およびＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を白色固体（３．４１ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ−１）＝３３５．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21-7.49 (m, 7H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
ステップ４：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）および４滴のＤＭＦの懸濁液に、塩化オキサリル（０．５７ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３時間後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のプロパルギルアミン（０．４６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加した。３０分後、溶液をエーテルで希釈し、水（２×）、１Ｍ塩酸（２×）、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た。固体をジエチルエーテルで摩砕し、真空下で乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（１．８８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ＝３７４．０（Ｍ＋１）。
ステップ５． ２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール
ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（０．４５５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、０．１４６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水をゆっくりと添加することによってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＤＣＭ中２％酢酸エチル）によって、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール（１９８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ＝３７４（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.33 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.44 (d, J=1.52 Hz, 3H).
ステップ６：（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸
−７８℃に冷却したＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール（１９７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２３２μＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間撹拌し、その後、ホウ酸トリメチル（２３５μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に終夜ゆっくりと加温させた。反応物を、０．１Ｍ ＨＣｌを添加することによってクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、カラム容量の３０倍量を超えるＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）により、（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸（６３ｍｇ）を白色泡状物として得た。ＭＳ＝３４０．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28-7.46 (m, 5H), 7.25 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 6.85 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.52 Hz, 3H).
ステップ７：６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
３：１ ＤＭＥ／水（８２５μＬ）中の（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸（６３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、中間体１−１である６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３９．４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素の乾燥気流で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１５分間加熱した。粗反応物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ中２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次いで濃縮乾固した。残留物をメタノールに再溶解し、ＭｅＯＨで調整したＳＣＸカラムに吸着させた。カラムをＭｅＯＨで数回（カラム容量の３〜４倍量）洗浄し、次いでＭｅＯＨ中３．５Ｎアンモニアで溶出した。溶離液の蒸発により、生成物を薄褐色泡状物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、カラム容量の３０倍量を超えるＤＣＭ中の０〜４０％のＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアの勾配）により、６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを白色固体として得た。ＭＳ＝５４２．４（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.45 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.14 (d, J=9.60 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.47 (d, J=1.01 Hz, 3H), 1.71 5 (dd, J=12.1, 3.7 Hz, 2H), 1.62 (t, J=12.1Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
ステップ８． ３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール
窒素雰囲気下の１：１ 酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（Ｐｄ含有量１０％、７ｍｇ、６．６μｍｏｌ）を添加した。雰囲気を水素（バルーン）により置き換え、混合物を室温で終夜迅速に撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して黄色残留物を得、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（塩化アセチル（１４μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＭｅＯＨにゆっくりと添加することによって生成した）で酸性化した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中に再溶解し、ＭｅＯＨで事前調整したＳＣＸカラム上に装填した。カラムをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ中３．５Ｎアンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。溶離液の蒸発により、生成物を薄黄色残留物として得た。ジエチルエーテルでの超音波処理の結果として、薄黄色固体が形成された。溶媒を減圧下で除去して、３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ＝３５２．３（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.22 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.96 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.07-5.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.46 (d, J=1.52 Hz, 3H), 1.73 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 2H), 1.62 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
実施例２３−１：２−（６−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
ステップ１． ３−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２−１である３−クロロ−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−オール（中間体４−１、３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５６ｍｇ（９４％）の３−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３８．５；1H NMR (400 MHz ,クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.54-6.47 (m, 1 H), 5.79-5.87 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83-3.93 (m, 1 H), 3.07-3.17 (m, 1 H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 2.05-2.12 (m, 1 H), 1.43-1.57 (m, 2 H), 1.27 (s, 3 H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.10 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H).
ステップ２． ２−（６−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリダジン（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ヘプタン中１Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。有機層をジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により、１２ｍｇ（２８％）の２−（６−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールを得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分（ＬＣＭＳ方法Ｑ）；ＭＳ＝４１０．３（Ｍ＋１）；1H NMR (400 MHz ,メタノール-d4) δ 8.23 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.59-5.66 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H).
調製９
中間体５−１：７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
鈴木カップリングのための一般的方法１−１を用いて、７−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（１．４５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および中間体１−１（０．７５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（１．２５ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ、収率８９％）を調製した。Ｍ＋１＝４９７．８。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.54 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.91 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 5.18 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.18 (s, 6H).
調製１０
中間体５−２：７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（中間体５−１、３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．１０ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．１５８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を２つの１０ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、中間体５−２を淡色固体（３．４７ｇ、収率９１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝６２９．５。
調製１１
中間体５−３：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体５−２（５００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物をＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、中間体５−３を薄黄色固体（３８２ｍｇ、収率８９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３９．３。
調製１２
中間体５−４：６−（３−（ベンジルオキシ）−６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（中間体５−１、５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の反応混合物に、６０重量％のＮａＨ（４８．３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．０６３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで追加分量のヨウ化メチル（０．０６３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水でゆっくりとクエンチした。残留物を水とＤＣＭとの間で分配し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ中１．５Ｍ ＮＨ３／ＤＣＭ）によって精製して、中間体５−４および６−（３−（ベンジルオキシ）−６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの混合物を得、これをさらに精製することなく使用した（４１２ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１１．５。
調製１３
中間体６−１：３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ステップ１：６−（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１．２ｇ、純度６１％、２．３０７ｍｍｏｌ）および中間体１−１（２４６ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製の後、化合物６−（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンをベージュ色の固体（４０５ｍｇ、収率９０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１５．５。
ステップ２：４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール
ＳＣＸカラム精製の後、ベンジル基の水素化分解のための一般的方法４−１に従って、化合物６−（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４０５ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）から、化合物４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３（トリフルオロメトキシ）フェノールを得た（３３５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２５．３。
ステップ３：４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３６０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９６ｍｌ、２．１２０ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３６４ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を５ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートをベージュ色の固体（３６１ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５７．５
ステップ４：３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３６０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（３７５ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で希釈した。生成物を含有する画分を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ精製の後、化合物３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを黄色固体（１１０ｍｇ、２８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５７３．２。
調製１４
中間体６−２：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ステップ１：３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
５００ｍＬの圧力容器に、４−ブロモ−３−メトキシフェノール（８．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２．４ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２．２２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（１２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素で２５分間パージした。次いで、反応混合物を密封し、８５℃で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮して、暗褐色液体を得た。液体を、ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルのプラグ（６０ｇ）に通過させて、３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを白色固体（４．０ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
ステップ２：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．９０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、２．５５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．２７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素で１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで順次洗浄した。濾液の濃縮により褐色固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ＤＣＭ中の０〜２０％ ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア勾配）によって精製して、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（１．６ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．３。
ステップ３：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．１６０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールおよびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、少量ずつ添加した。混合物を室温に加温させ、２時間撹拌させた。追加分量のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．８ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０３．４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.44-5.59 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.98 (m, J=8.1 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.53 (s, 6H).
ステップ４：３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
１：１ 酢酸／無水酢酸（４２ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２．６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（２．３３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１００％ＥｔＯＨ、続いて７：１ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア溶出）によって、表題化合物および対応する酢酸塩（３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニルアセテート）の混合物を得た。濃縮後、混合物をメタノールに溶かし、７０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させて、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロ−メタンスルホネートを黄褐色固体（１．２５ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１９．４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.08 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.16 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
調製１５
中間体７−１：６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
ステップ１：６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．１６ｇ）を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９．２。
ステップ２：６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
鈴木カップリングのための一般的方法１−４に従い、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、６１１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を用いて、６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４３３ｍｇ）を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０９．７。
調製１６
中間体８−１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
中間体１−１（２．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸およびＫ３ＰＯ４（５．５２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加した。次いで、第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒(2nd Generation XPhos Precatalyst)（０．３２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いて１：１ ＴＨＦ／水（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、室温で４時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。粗製物質を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（３当量、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによって精製した。溶媒を真空濃縮して、表題化合物を褐色ゲル状物（２．８７ｇ、７７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：３７３．４；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.43 (td, J= 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 5.07 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
ステップ２：６−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１．８３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｐｙ（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．８７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を、８０℃で終夜加熱した。揮発物を真空下で除去した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣｕＢｒ２（３．２９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を真空下で除去した。ＮＨ４ＯＨの７％水溶液を添加し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。次いで、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアの１〜１０％勾配）によって精製して、所望生成物（６−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン）および４−ブロモ−６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの分離不能な混合物（１．２６ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］：４５１．３。
ステップ３：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（０．８１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１．６５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で１９０℃に４５分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中５から９５％アセトニトリル、モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。生成物を含有する適切な画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｐｈｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（４当量、溶離液としてメタノール、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を真空濃縮して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールをベージュ色の固体（０．１９ｇ、２３％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：４３９．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 11.5, 2.0 Hz, 1H), 5.07-5.35 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.73 (dd, J= 12.5, 3.5 Hz, 2H), 1.62 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
調製１７
中間体９−１：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ステップ１：（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
オーバーヘッドスターラー、熱電対およびＮ２導入口を備えた５Ｌの丸底フラスコに、４−ブロモ−３−メトキシフェノール（２５４ｇ、１２５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４３７ｍＬ、２５０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１９８ｇ、１３１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４７２ｇ、１２５０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３１９．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン
（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．９ｇ、６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６０ｍＬ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３５ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．３３３ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４９ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を排気し、Ｎ２で２回充填し、次いで９０℃で終夜撹拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。真空濃縮の後、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（１．６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６５．２。
ステップ３：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
還流冷却器、Ｎ２導入口、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを備えた２０Ｌのジャケット付き反応器に、２．７Ｌのジオキサン、続いてｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（２９０ｇ、５５７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、１１３ｇ、３９８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１００ｇ、１１９４ｍｍｏｌ）を入れた。７００ｍＬの水を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７．６ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２℃で終夜加熱した。室温に冷却後、層を分離した。有機層を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＴＥＡを含有）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物である３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（８３ｇ、２１１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＭＳ＝３７１．４。
ステップ４：３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（１．６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、氷水浴中で冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．１６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間撹拌した後、さらに０．２当量のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体９−１である３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＭＳ＝５０３．２。
調製１８
中間体９−２：３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
磁気撹拌子およびＮ２導入口を備えた１Ｌの丸底フラスコを氷水浴中で冷却し、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３７．００ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３６０ｍＬ）を添加した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１２０ｍＬ）をシリンジによってゆっくりと添加した。室温で４時間撹拌した後、反応物をメタノールでクエンチし、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粘着性ガラス状固体を得、これをＭｅＯＨ中１Ｍ ＨＣｌ（３６０ｍＬ）中で終夜還流させた。室温に冷却後、物質を濃縮し、残留物をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１８ｍＬ）の中で終夜撹拌した。濾過により、所望生成物のＨＣｌ塩、中間体９−２である３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、収率＞１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８９．３。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 3.03 (s, 3H), 2.03 (t, J=12.9 Hz, 2H), 1.80 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.48 (s, 6H).
調製１９
中間体９−３：６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
マイクロ波バイアルに、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（中間体９−１、４．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．４５ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．６９ｇ、４７．８）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．４４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。反応溶液を窒素（３×）でパージし、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮して、褐色液体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１．６ｇ、ＭＳ：４８１．５［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
一般的方法１−５
鈴木カップリングのための代表的な手順
中間体１−１などのクロロピリダジン中間体（１当量）、ボロン酸試薬（１．２〜１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３（２．５〜３当量）を、マイクロ波バイアルに添加し、続いて１，４−ジオキサンおよびＨ２Ｏ（４：１）を添加した。反応混合物を密封し、次いで排気し、Ｎ２（４×）で充填し、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃまたは１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性化し、次いでＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を得た。
一般的方法１−６
鈴木カップリングのための代表的な手順
ハロ−ピリダジン基質（１当量）、ボロン酸またはエステル試薬（２．５当量）およびＮａ２ＣＯ３（３当量）を、マイクロ波バイアルに添加した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を反応混合物に添加し、続いてジオキサン／水（６／１、０．１Ｍ）を添加した。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１３０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。生成物を含有する適切な画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｐｈｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（４当量、溶離液としてメタノール、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１ｍＬ）中に懸濁または溶解させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して、所望の化合物を塩酸塩として得た。
一般的方法７−１
ボリル化／臭素化のための代表的な手順
１，４−ジオキサン中の６−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンなどの２，６−置換フェニルピリダジン中間体（１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビピリジン（ｄｔｂｐｙ）（０．２当量）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（０．２当量）の混合物を、排気し、次いでＮ２（４×）で充填し、次いで９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物に、ＣｕＢｒ２（３当量）、ＭｅＯＨおよび水（１：１）を添加した。混合物を８５℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望生成物を得た。
実施例２４−１：７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−ナフトニトリルの合成
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５．００ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８ｍｇ、１．６μｍｏｌ）の脱気した混合物を、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残留物を１ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（６．９ｍｇ、収率５０％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５５分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６．３。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.61 (dd, J=13.1, 3.5 Hz, 2H), 1.49 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
実施例２４−２：３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オールの合成
ステップ１：６−（３−（ベンジルオキシ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の中間体５−２（１２５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、カリウム−１−トリフルオロボラトメチルピペリジン（４４．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２ｍｇ、９．９μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の脱気した反応混合物を、８０℃で２５時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ３に酸性化した。残留物をＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５７８．７。
ステップ２：３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オール
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の、６−（３−（ベンジルオキシ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．３ｍｇ、３μｍｏｌ）の、Ｈ２でパージした混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を黄色固体（１５ｍｇ、収率５２．３％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４５分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ−１）＝４８６．４。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.98 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.37 (br. s., 4H), 1.34-1.60 (m, 10H), 1.29 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
実施例２４−３：３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オールの合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の中間体５−３（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、カリウム−１−トリフルオロボラトメチルピロリジン（２６．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．０ｍｇ、４．６μｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４．４ｍｇ、９．３μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の脱気した反応混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ３に酸性化し、ＳＣＸカラム上に装填し、次いでＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、粗製物質をＨＰＬＣによって精製して、所望生成物を白色固体（６ｍｇ、収率１３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３．３２。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.11 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
実施例２４−４：１−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオールの合成
ステップ１：７−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９．４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで２ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を褐色固体（３３．６ｍｇ、収率２９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５７７．３。
ステップ２：３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オール
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物を１ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、所望生成物を薄褐色固体（１４ｍｇ、収率５７％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８７．２。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.18-8.29 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.16 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
実施例２４−５：１−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオールの合成
ステップ１：７−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の反応混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２．３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄褐色固体生成物（２５ｍｇ、収率２３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３１．６。
ステップ２：１−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物を１ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、所望生成物を薄褐色固体（１０ｍｇ、収率４８．２％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４１．３。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.17-8.27 (m, 2H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.13 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).
実施例２４−６：７−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ベンジル基の水素化分解のための一般的方法４−１に従って、中間体５−４（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、７−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールを調製した。ＨＰＬＣ精製の後、白色固体を得た（３０ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５７分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２１．３。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例２４−７：７−メトキシ−３−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ステップ１：６−（３−（ベンジルオキシ）−６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の中間体５−４（４００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の混合物に、３７重量％のホルムアルデヒド（０．０８７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０６０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱した。混合物をさらに２回マイクロ波照射下１２０℃で２０分間加熱し、各加熱の前には追加分量のホルムアルデヒド（０．０８７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０６０ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濃縮し、５ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ中１．５Ｍ ＮＨ３／ＤＣＭ）によって精製して、所望生成物をベージュ色の固体（３４０ｍｇ、収率８３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２５．６。
ステップ２：７−メトキシ−３−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール
化合物６−（３−（ベンジルオキシ）−６−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）から、ベンジル基の水素化分解のための一般的方法４−１に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ ＭｅＯＨ中１．５ＭのＮＨ３／ＤＣＭ）精製の後、化合物７−メトキシ−３−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールをベージュ色の固体（１５０ｍｇ、収率９１％）として得た。４Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ、２．３当量）を添加し、続いて凍結乾燥することによって、生成物をＨＣｌ塩に変換した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５３分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３５．３。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.38 (t, J=13.1 Hz, 2H), 2.11 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.62 (s, 6H).
実施例２４−８：７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体５−３（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５０．７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．７３ｍｇ、９．２８μｍｏｌ）の脱気した反応混合物、ならびに１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４６ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を薄褐色固体（６５ｍｇ、収率７３％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．６０分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３．４。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.20-8.40 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 5.13 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例２４−９：３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ナフタレン−２−オールの合成
化合物７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）から、一般的方法４−１に従って、ＨＰＬＣ精製の後、化合物３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ナフタレン−２−オールを白色固体として得た（１１ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５９分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５．４。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.25-8.32 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 5.12 (t, J=12.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=10.6, 3.0 Hz, 2H), 3.62 (td, J=11.2, 3.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (dt, J=10.5, 5.6 Hz, 1H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例２４−１０：７−（ジフルオロメチル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ステップ１：６−（３−（ベンジルオキシ）−６−ビニルナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
ビニルボロン酸ピナコールエステル（１００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）および中間体５−２（３１５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。ＳＣＸ精製の後、ベージュ色の固体（２５０ｍｇ、収率９８％）を得た。粗製物質をさらに精製することなく持ち込んだ。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０７．５。
ステップ２：７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−ナフトアルデヒド
５：１ ＴＨＦ／水（６０ｍＬ）中の６−（３−（ベンジルオキシ）−６−ビニルナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１０６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４重量％水溶液、０．０８０ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（１１２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。粗製混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を２ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物および対応するジメチルアセタールの１：１混合物からなる７５ｍｇのベージュ色の固体を得た。この混合物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２２ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−ナフトアルデヒドを薄褐色固体として得た。粗製物質をさらに精製することなく持ち込んだ。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０９．４。
ステップ３：６−（３−（ベンジルオキシ）−６−（ジフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−ナフトアルデヒド（７５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．０５８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、２日間撹拌した。反応混合物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（２０．６ｍｇ、収率２６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３１．１。
ステップ４：７−（ジフルオロメチル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール
化合物６−（３−（ベンジルオキシ）−６−（ジフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）から、ベンジル基の水素化分解のための一般的方法４−１に従って、ＨＰＬＣ精製の後、化合物７−（ジフルオロメチル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールを得た（６ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ保持時間＝０．６０分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４１．３。1H NMR (メタノール-d4δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J=58.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.28-1.37 (m, 6H).
実施例２４−１１および２４−１２：７−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールおよび７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オールの合成
ステップ１：３−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）−３−メチルブタン−１−オールおよび４−（（７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−イル）オキシ）−２−メチルブタン−２−オール
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（８．６ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（実施例２０−２、ステップ１、６４０ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）および３−メチルブタン−１，３−ジオール（５５０μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加して、黄褐色溶液を得た。トリフェニルホスフィン（７４４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（５６０μｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下室温で撹拌した。終夜撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、次いで水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離した。有機層を０．２Ｎ ＨＣｌで抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を添加して水層を中和し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質（位置異性体の約１：１の混合物）を、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
ステップ２：水素化分解のための一般的方法４−１に従って、ベンジル付加物から、７−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（４３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率１２％、２ステップ）および７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率９％、２ステップ）を調製した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｍｍＩＤ×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、２５〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製および分離により、位置異性体生成物を得た。
７−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分［方法Ｑ］、Ｍ＋１＝４９３．４。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.04 (d, J=10.04 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.26, 8.78 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.00 (t, J=5.90 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.04 (t, J=5.90 Hz, 2H), 1.73 (dd, J=3.39, 12.42 Hz, 2H), 1.40-1.47 (m, 8H), 1.38 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール：ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分［方法Ｑ］、Ｍ＋１＝４９３．４。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95-8.03 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.93 (dd, J=2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.31 (t, J=6.27 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.07 (t, J=6.15 Hz, 2H), 1.72 (dd, J=3.39, 12.42 Hz, 2H), 1.38 (m, 8H), 1.35 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
実施例２５−１：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオールの合成
ステップ１：６−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
中間体１−１（５６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシフェニルボロン酸（４３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製の後、６−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンをベージュ色の固体（３７５ｍｇ、収率４９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５．４。
ステップ２：６−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
６−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（２４０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３８ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、４．４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビピリジン（ｄｔｂｐｙ、３．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（４．１ｍｇ、６．２μｍｏｌ）を、ボリル化／臭素化のための一般的方法７−１に従って反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製およびＨＰＬＣ精製の後、６−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを黄色固体（１７６ｍｇ、収率６０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６５．４。
ステップ３：６−（２，６−ジメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
６−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（６３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２．８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。カラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を黄色固体として得た（４３ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５１．５。
ステップ４：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
化合物６−（２，６−ジメトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から、チオフェノール（２２．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、ＨＰＬＣ精製の後、化合物２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオールを淡黄色固体（２０ｍｇ、収率４５％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４１分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３．３。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.60 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.20 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.01 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.90-3.01 (m, 3H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
実施例２５−２：３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成
ステップ１：１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３−メトキシベンゼン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノール（２．５５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．８９４ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．６３ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を無色油状物（２．６６ｇ、収率９９％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ 7.49 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.56-6.65 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
ステップ２：（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシフェニル）ボロン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３−メトキシベンゼン（２．６６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、４ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分間かけて滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル（４．０ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物をｐＨ２まで１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望生成物を白色固体（１．０７ｇ、収率４６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２５９．４。
ステップ３：６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
中間体１−１（３９１ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）および（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製の後、６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンをベージュ色の固体（３５８ｍｇ、収率５６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．５。
ステップ４：６−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
化合物６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（３００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）から、ボリル化／臭素化のための一般的方法７−１に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製の後、６−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを得た（１７０ｍｇ、純度５０％、収率２４％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４１．４。
ステップ５：６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
６−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１２９ｍｇ、純度５０％、０．１２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４６．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。ＨＰＬＣ精製の後、６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを黄色固体（１４ｍｇ、収率２２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２７．４。
ステップ６：３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
化合物６−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、ベンジル基の水素化分解のための一般的方法４−１に従って、ＨＰＬＣ精製の後、化合物３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールを得た（４．２ｍｇ、収率３５％）。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４３分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３７．４。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.23 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.01 (br. s., 2H), 7.22 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 2H), 5.13 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
実施例２５−３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成
ステップ１：４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１．４６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を無色油状物（３．９２ｇ、収率９８％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 7.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 1H), 6.97 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H).
ステップ２：（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．２８ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル（１．７３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテルから３回濃縮し、残留物を高真空で乾燥させて、表題化合物をガム状固体（２．２ｇ、純度６１％、収率８３％）として得た。粗製物質をさらに精製することなく持ち込んだ。ＭＳ（Ｍ−１）＝３１１．３
ステップ３：６−（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（３６０ｍｇ、純度６１％、０．６９２ｍｍｏｌ）および中間体１−２（９３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製の後、６−（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを白色固体（１２１ｍｇ、収率７０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０１．３。
ステップ４：４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール
化合物６−（４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、ベンジル基の水素化分解のための一般的方法４−１に従って、ＳＣＸカラム精製の後、４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールを得た（９８ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１１．３。
ステップ５：４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（９８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶解を補助するために、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物を２ｇのＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をベージュ色の固体（８９ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４３．３。
ステップ６：３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（７１．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で３時間加熱した。次いで、さらに４０ｍｇのヨードベンゼンジアセテートを添加した後、混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で希釈した。生成物を含有する画分を濃縮した。残留物を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理し、４０℃で４時間撹拌した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をベージュ色の固体（３２ｍｇ、３６．１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５９．４。
ステップ７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール
３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６．６８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。ＨＰＬＣ精製の後、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールを黄色固体として得た。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、２．３当量）を添加し、続いて凍結乾燥することによって、生成物をＨＣｌ塩に変換した（１０ｍｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７７．３。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.17 (s, 2H), 8.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 4.49 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=13.6, 3.5 Hz, 2H), 1.70 (t, J=12.9 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.54 (s, 6H).
実施例２５−４：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成
中間体６−１（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させて、２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールを白色固体（７．５ｍｇ、収率２１％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０５．４。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.24 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
実施例２５−５：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成
中間体６−１（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３．７２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させて、２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノールを白色固体（２７ｍｇ、収率９０％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９１．４。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.02 (br. s., 2H), 7.79 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 5.26 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
実施例２５−６：４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
中間体６−１（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および１−メチルピリジン−２−オン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３２．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させて、４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、５．７当量）を添加し、続いて溶媒を蒸発させることによって、生成物をＨＣｌ塩に変換した（１４．５ｍｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３２．３。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.16-8.21 (m, 1H), 8.06-8.13 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 3.63 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.01-2.13 (m, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
実施例２６−１：３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成
３：１ ＤＭＥ／水（１．９ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（中間体６−２、１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素の気流で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下９０℃で１時間加熱した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４当量）で酸性化し、濃縮乾固した。粗製物質をＳＣＸカラム（１ｇ、ＭｅＯＨで事前調整されている）上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した。溶離液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＤＣＭ中の１〜１２％ ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア勾配）による精製により、３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノールを薄黄色固体（５５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４４分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５１．５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 10.11 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 10.11 Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 5.05 (t, J = 12.38 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
実施例２６−１の方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
実施例２７−１：３−（ベンジルオキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノールの合成
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）安息香酸
（２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ、３．１０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５３．０ｍＬ）中のメチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（実施例２２−１ステップ１、５．３６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で２日間撹拌させた。追加分量のＳＥＭ−Ｃｌ（３．１０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルとの間で分配した。有機相を水（５×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して薄橙色油状物を得た。粗生成物を、２：１ テトラヒドロフラン／メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、６３．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌し、その後、揮発物を回転蒸発によって除去した。残りの溶液を、濃塩酸をゆっくりと添加することによってｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタン（１×）で、次いで１：１ エーテル／酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して固体を得た。粗生成物をヘプタンで摩砕し、真空下で乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）安息香酸（６．３６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３．４。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28-7.59 (m, 7H) 5.36 (s, 2H) 5.18-5.28 (m, 2H) 3.75-3.90 (m, 2H) 0.92-1.03 (m, 2H) 0.00 (s, 9H).
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアミド
ジクロロメタン（１３５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）安息香酸（６．１４２ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）および向山試薬（２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、５．１９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（７．５５ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、その後、プロパルギルアミン（１．７４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。溶液を１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン中酢酸エチルの勾配）によって精製して、３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メトキシ）−ベンズアミドを橙色油状物（６．４９ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９２．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28-7.55 (m, 5H) 7.13 (dd, J=11.37, 1.77 Hz, 2H) 6.23 (br. s., 1H) 5.34 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 4.22 (dd, J=5.05, 2.53 Hz, 2H) 3.81 (dd, J=9.09, 7.58 Hz, 2H) 2.28 (t, J=2.78 Hz, 1H) 0.91-1.00 (m, 2H) -0.03-0.03 (m, 9H).
ステップ３：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−５−メチルオキサゾール
水素化ナトリウム（０．９５３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メトキシ）ベンズアミド（６．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を終夜加熱還流した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加することによってクエンチした。溶液を酢酸エチル／ジエチルエーテルで希釈し、水（５×）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、濃厚な褐色液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘプタン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−５−メチルオキサゾールを橙色油状物（３．３３ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９２．２１。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.58 (m, 7H), 6.86 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.95-1.04 (m, 2H), 0.02 (s, 10H).
ステップ４：（２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸
−７８℃に冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−５−メチルオキサゾール（１．２ｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中２．５Ｍ、１．１７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、ホウ酸トリメチル（０．８２ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。冷浴を除去し、溶液を２時間かけて室温に加温させた。ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）、続いて１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルを添加した。溶液を、０．１Ｍ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をＤＣＭで洗浄して、（２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸（ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２６．２）および３−（ベンジルオキシ）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール（ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８２．２）の１０５ｍｇの３：１混合物をオフホワイトの固体として得た。この混合物をさらに精製することなく持ち込んだ。
ステップ５：３−（ベンジルオキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール
３：１ ＤＭＥ／水中の６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、粗製の（２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸（１０３ｍｇ、純度７５％に基づいて０．２３９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素の気流で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．３９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で３０分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（３当量）で酸性化し、濃縮乾固した。粗製物質をＳＣＸカラム（１ｇ、ＭｅＯＨで事前調整されている）上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した。溶離液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＤＣＭ中の２〜２０％ ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア勾配）による精製により、３−（ベンジルオキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノールを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．６１分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２８．５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.18 (d, J=10.10 Hz, 1H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.23 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.13 (d, J=10.11 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.52 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.14 (t, J=11.87 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.45 (d, J=1.01 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例２７−２：３−エトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノールの合成
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール
濃塩酸（３ｍＬ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−５−メチルオキサゾール（０．６０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３時間撹拌した。溶液を水で希釈し、１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテル（４×）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。固体をヘプタン（２×）で摩砕し、真空下で乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノールをオフホワイトの固体（４１２ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６０．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J=1.52 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21 (q, J=6.74 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.01 Hz, 3H), 1.50 (t, J=6.82 Hz, 3H).
ステップ２：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール
ヨードエタン（１１１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール（４１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６３２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。２時間撹拌した後、溶液を１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテルで希釈し、水（５×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−エトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールを白色結晶性固体（４２１ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８８．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.52 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J=1.52 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21 (q, J=6.74 Hz, 2H), 2.41 (d, J=1.01 Hz, 3H), 1.50 (t, J=6.82 Hz, 3H).
ステップ３：（２−（ベンジルオキシ）−６−エトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸
表題化合物を、実施例２２−１、ステップ６に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５４．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.27-7.46 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H).
ステップ４：６−（２−（ベンジルオキシ）−６−エトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
表題化合物を、実施例２２−１、ステップ７に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５６．５
ステップ５：３−エトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール
表題化合物を、実施例２２−１、ステップ８に類似する方法で調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５３分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６６．４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.04 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.23 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.82 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
実施例２７−３：３−（シクロプロピルメトキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノールの合成
ステップ１：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−５−メチルオキサゾール
実施例２７−２、ステップ２に類似する方法で、３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール（実施例２７−２、ステップ１）およびブロモメチル）シクロプロパンから、表題化合物を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１６．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23-7.52 (m, 7H), 6.83 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (d, J = 6.70 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 1.01 Hz, 3H), 1.23 - 1.35 (m, 1H), 0.53-0.65 (m, 2H), 0.31-0.42 (m, 2H).
ステップ２：（２−（ベンジルオキシ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸
表題化合物を、実施例２２−１、ステップ６に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８０．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.50 (m, 8H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.02 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.45 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.43 (m, 1H), 0.68-0.78 (m, 2H), 0.38-0.45 (m, 2H).
ステップ３：６−（２−（ベンジルオキシ）−６−（シクロプロピルメトキシ）−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
表題化合物を、実施例２２−１、ステップ７に類似する方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５８２．５。
ステップ４：３−（シクロプロピルメトキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール
表題化合物を、実施例２２−１、ステップ８に類似する方法で調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５５分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ−１）＝４８９．９。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J = 10.11 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.11 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 12.13 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.45 (d, J = 1.01 Hz, 3H), 1.66 - 1.75 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.24 (s, 6H), 0.62-0.74 (m, 2H), 0.35-0.46 (m, 2H).
実施例２８−１：２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オールの合成
ステップ１：５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４００ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）の混合物に、６０重量％のＮａＨ（８０ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃から室温で０．５時間撹拌し、次いで２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ、０．３５２ｍＬ、１．９９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、収率５０．３％）を油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７３．１。
ステップ２：６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ボロン酸
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１４５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１８ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２１．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の脱気した反応混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６−メトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ボロン酸の混合物（１２６．８ｍｇ、全収率８９．３％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。それぞれ、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１９．４および３３７．２。
ステップ３：６−（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ボロン酸およびピナコールエステル（７８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）ならびに中間体１−１（２６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製の後、６−（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを得た（４４ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３９．７。
ステップ４：２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オール
６−（６−メトキシ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から、ＢＢｒ３を用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３．２に従って、ＨＰＬＣ精製の後、２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オールを白色固体として得た（１６ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４０分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５．４。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.15 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.07 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例２９−１：５−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
中間体１−１および５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを、鈴木カップリングのための一般的方法１−５に従って反応させた。ＨＰＬＣ精製の後、５−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分［方法Ｑ］、ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．２。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.91-7.05 (m, 2H), 5.28-5.44 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.88-2.05 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).
実施例３０−１：５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：鈴木カップリングのための一般的方法１−４に従って、１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール（中間体２−１、ステップ３、４４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および中間体１−２（２００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）から、６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１４８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、収率４８％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．９５分（ＬＣＭＳ条件Ｂ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97-8.06 (m, 2H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 6.64 (d, J=9.29 Hz, 1H), 6.47-6.54 (m, 1H), 4.49 (d, J=8.03 Hz, 1H), 4.27-4.42 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.12 (dd, J=3.76, 12.55 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.03 (t, J=12.05 Hz, 2H).
ステップ２：５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
チオフェノールを用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、表題化合物を淡黄色粉末（８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分［方法Ｑ］；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.79 Hz, 1H), 6.56 (t, J=2.13 Hz, 1H), 4.41-4.56 (m, 1H), 2.08 (dd, J=3.51, 12.80 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.16-1.27 (m, 8H).
実施例３０−２：３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
マイクロ波バイアルに、３−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例５−１、ステップ１、１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（６１０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１５０℃で９０分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｍｍＩＤｘ５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１５〜４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を少量生成物（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）として得る。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分（方法Ｑ）；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５２．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.76, 8.28 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.54 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=7.53 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=3.64, 12.67 Hz, 2H), 1.59 (td, J=7.72, 15.18 Hz, 1H), 1.33-1.43 (m, 7H), 1.25 (br. s., 6H).
実施例３１−１：２−（６−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２，２−ジメチルピペリジン−４−オール（０．２２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。中間体２−２（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応物に０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、水相を３：１ クロロホルム プロパン−２−オール（２×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（水中１０から６０％アセトニトリル、モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。生成物を含有する適切な画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｔｏｓｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（５ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。減圧下での蒸発により、２−（６−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールをベージュ色の固体（０．１１ｇ、５３％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５２分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：３６６．２；1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 13.30 (bs, 1H), 8.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 1H), 5.45 (td, J= 10.5, 5.0 Hz, 1H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
実施例３２−１：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成
ステップ１：４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、３−ブロモ−４−メトキシフェノール（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を用いて、４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．２３ｍｇ）を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５１．１。
ステップ２：４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
マイクロ波バイアルに、４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、４５２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（６５．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（４９１ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７１．２。
ステップ３：４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（４９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４６１ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗生成物をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物画分を収集し、乾燥させて、４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（６６５ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３．２。
ステップ４：６−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（３３．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（１６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、６−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（６８ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２１．３。
ステップ５：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．５１分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.99-8.12 (m, 3H), 7.48 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.79 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.28 Hz, 1H), 4.84-5.10 (m, 1H), 2.97 (s, 3 H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 7H), 1.09 (s, 6H).
実施例３２−１に記載の手順と同様の手順、続いて適切な場合には一般的方法３−１および３−２で概説したメトキシ脱保護を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例１４−１に記載の手順と同様の手順を用い、一般的方法３−２で概説したメトキシ脱保護を利用して、以下の化合物を調製した：
実施例３４−１：４−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成
ステップ１：４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
鈴木カップリングのための標準的な一般的方法１−４に従い、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（１６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８６．８。
ステップ２：４−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、４−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、４−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１７８ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３５．２。
ステップ３：６−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木カップリングのための標準的な一般的方法１−４に従い、４−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、６−（５−クロロ−２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１３８ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５．０。
ステップ４：４−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．５４分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.72 (br. s., 1H), 13.13 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.04-8.26 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.81-5.23 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.36-1.63 (m, 4H), 0.96-1.32 (m, 12H).
実施例３４−２：４−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
反応フラスコに、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（９９８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓパラダサイクル（１７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（１１ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、反応混合物をマイクロ波中５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０７．５。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０１．２７ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９７３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７２４ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋−ＢＯＣ］＝３４１．０。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（６３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９．３。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、６６．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（９．６２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、次いでマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３９．２。
ステップ５：４−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.58 (s, 1H), 13.15 (br. s., 1H), 7.90-8.39 (m, 3H), 7.83 (d, J=12.55 Hz, 1H), 7.24-7.41 (m, 2H), 4.80-5.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.38-1.56 (m, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
実施例３４−３：５−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（７２．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（６２０ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７３．３。
ステップ２：（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ボロン酸
Ｉｒボリル化のための一般的方法７−１に従い、６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ボロン酸（１０１ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１７．３。
ステップ３：６−（４−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木カップリングのための標準的な一般的方法１−４に従い、（２−フルオロ−４−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（３５．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、６−（４−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（５２．７ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３９．３。
ステップ４：５−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４２分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.18-8.27 (m, 2H), 8.12 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.32 (d, J=10.04 Hz, 1H), 6.73 (d, J=12.55 Hz, 1H), 5.23-5.43 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.42 (s, 6H).
実施例３４−３に記載の手順と同様の手順を用いて、以下の最終的な化合物を調製した：
実施例３５−１：６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
ステップ１：６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．１６ｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９．２。
ステップ２：６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン：中間体７−１
鈴木カップリングのための標準的な一般的方法１−４に従い、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、６１１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を用いて、６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４３３ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０９．７。
ステップ３：６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９５．２、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.50 (s, 1H), 8.29 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.86-5.27 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 2H), 1.37-1.59 (m, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
実施例３５−２：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−７−オールの合成
ステップ１：６−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
トルエン（１．０ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（中間体７−１、３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（０．１３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空濃縮した。エタノール（５．０ｍＬ）、酢酸（０．５１ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．５３ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間還流させ、真空濃縮した。粗製物質を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、６−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３．５。
ステップ２：６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−７−オール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９．２、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.86 (s, 1H), 12.82 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.78-5.12 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.18-1.35 (m, 7H), 1.09 (br. s., 6H).
実施例３５−３：６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム塩酸塩の合成
マイクロ波バイアルに、６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（実施例３５−１，１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を過剰の酢酸で酸性化し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１０．２、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.94-11.13 (m, 1H), 8.91-9.21 (m, 1H), 8.29 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.09-8.21 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.73 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.83-5.31 (m, 1H), 2.91-3.04 (m, 5H), 2.74-2.85 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 1.79 (d, J=10.79 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.47 (s, 6H).
実施例３５−４：５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，６−ジオールの合成
マイクロ波バイアルに、６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（実施例３５−１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（９．５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を過剰の酢酸で酸性化し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９７．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４６分［ＬＣＭＳ方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.11 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (d, J=9.54 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.16 (t, J=6.53 Hz, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 4H), 2.73-2.86 (m, 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.53-1.78 (m, 4H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
実施例３５−５：２−アミノ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール塩酸塩の合成
ステップ１：５−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン
エタノール（１．２ｍＬ）を含有するマイクロ波バイアルに、６−メトキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（中間体７−１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（５５．９ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、５−メトキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６５．０。
ステップ２：２−アミノ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１．２、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４６分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25-9.36 (m, 1H), 8.36-8.44 (m, 1H), 8.33 (d, J=9.85 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.76-5.12 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.08 (t, J=12.88 Hz, 2H), 1.72-1.88 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 12H).
実施例３５−６：９−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−オール塩酸塩の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルカルバメート
ＤＣＭ（８６ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（２−アミノエチル）−２−メトキシフェノール塩酸塩（３．５ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（３．９４ｍｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルカルバメート（４．５９ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1H), 6.85 (t, J=5.52 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.76 Hz, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.55 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01-3.13 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−イソプロポキシ−３−メトキシフェネチルカルバメート
アセトニトリル（１８．７ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルカルバメート（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．５１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６５℃で１８時間撹拌した。２−ブロモプロパンの２回目の添加（０．５１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を実施し、加熱をさらに１８時間続けた。反応混合物を真空濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−イソプロポキシ−３−メトキシフェネチルカルバメート（０．８１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.84 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.67-6.75 (m, 2H), 4.37-4.70 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27-3.46 (m, 2H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.02 Hz, 6H).
ステップ３：２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−イソプロポキシ−３−メトキシフェネチルカルバメート（８１０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（６．５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を合わせた。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで真空濃縮して、２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩（６４３ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１０．３。
ステップ４：２−ホルムアミド−Ｎ−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェネチル）アセトアミド
２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩（４８７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、遊離塩基２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）エタンアミンを得た。この物質をＴＨＦ（２３．３ｍＬ）に溶解し、２−ホルムアミド酢酸（３６０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５２８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０２ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、エーテルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２５％〜５０％ＡｃＯＨ）によって精製して、２−ホルムアミド−Ｎ−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェネチル）アセトアミド（６５０ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９５．３。
ステップ５：９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ホルムアミド−Ｎ−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェネチル）アセトアミド（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（１０．２ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（０．５７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１時間加熱し、次いで真空濃縮した。得られた油状物に、Ｈ２Ｏおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、次いで溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン（１８２ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５９．２。
ステップ６：８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−オール
５０ｍＬの丸底フラスコに、９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１３ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．３ｍＬ、２０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６３℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。得られた油状物に、Ｈ２Ｏおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−オール（１５１ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１７．４。
ステップ７：８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−オール（１９６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３５６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製して、８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（３１６ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４８．９。
ステップ８． ８−メトキシ−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（３１６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて、８−メトキシ−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン（２７１ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２７．４。
ステップ９：６−（８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木カップリングのための標準的な一般的方法１−４に従い、８−メトキシ−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、６−（８−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４７．６。
ステップ１０：９−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−オール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４０分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.97 (d, J=1.26 Hz, 1H), 8.46 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.85 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.08-5.35 (m, 1H), 4.50 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.99-2.11 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
実施例３６−１：４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミドの合成
ステップ１：３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。得られた無色油状物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶かし、０℃の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（２４１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６０ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド（７０２ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２５．９。
ステップ２：（２−メトキシ−５−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、３−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド（５５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を用いて、（２−メトキシ−５−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（４９２ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９０．１。
ステップ３：４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド
鈴木カップリングのための標準的な一般的方法１−４に従い、（２−メトキシ−５−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（６１３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて、４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド（５２２ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．６。
ステップ４：４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４６分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.31 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.18 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.06-5.27 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.27 (s, 6H).
実施例３７−１：４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（３０．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール（３１．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（２３５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−ヨード−１−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（３５３ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ＋］＝２８５．０。
ステップ２：（１−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、（１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（３５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、（１−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（４１２ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３１．２。
ステップ３：（１−（４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
マイクロ波バイアルに、（１−（４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（２５４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体１−１、１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４３５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（２１．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、（１−（４−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１．３。
ステップ４：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−１に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．３、ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (d, J=0.50 Hz, 1H), 8.38 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, J=10.04 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.78 Hz, 1H), 4.87-5.13 (m, 2H), 4.45 (d, J=5.27 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.36-1.67 (m, 4H), 1.25 (s, 7H), 1.09 (s, 6H).
実施例３８−１：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：３−クロロ−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン
５０ｍＬのフラスコに、２，２，６，６−テトラメチル−４−メチレンピペリジン２，２，２−トリフルオロアセテート（１．１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）および９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１６．５ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．７ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリダジン（０．６１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、３−クロロ−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン（１．１ｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６８．２。
ステップ２：３−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール
鈴木カップリングのための標準的な一般的方法１−４に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（４０８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、３−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１６５ｍｇ）を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５６．１。
ステップ３：３−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１６２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填し、次いでメタノールで洗浄し、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物画分を収集し、乾燥させて、３−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．０。
ステップ４：３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン
マイクロ波バイアルに、３−メトキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（７３．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（２６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で５分間パージし、反応混合物をマイクロ波中１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に調整し、ＳＣＸカラム上に装填した。粗製物質をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン（１３３ｍｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０６．２。
ステップ５：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール
メトキシ脱保護のための標準的な一般的方法３−２に従って、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９２．４、ＬＣＭＳ保持時間＝０．４５分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.65 (br. s., 1H), 13.05 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=9.03 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 2H), 8.01 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 2.83 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.20-2.37 (m, 1H), 1.44 (dd, J=12.55, 2.76 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.99 (s, 6H), 0.86 (t, J=12.42 Hz, 2H).
実施例３９−１：６−（３−（ベンジルオキシ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモイソキノリン
６−ブロモイソキノリン−３−オール（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（０．４６７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．３１９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を得た。反応物を８０℃に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭおよび水に溶かした。水をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。Ｍ＋１＝３１６．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.92 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.25 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.31-7.52 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 5.48 (s, 2H).
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモイソキノリン（１２５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した（１１５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率８０％）。Ｍ＋１＝３６２．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.28, 1.00 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 1.40 (s, 12H).
ステップ３：６−（３−（ベンジルオキシ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木カップリングのための一般的方法１−４に従い、３−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（１１５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および中間体１−１（４５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率４９％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．６１分［方法Ｑ］；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 7.96 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J=9.79 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.28 (t, J=11.67 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
実施例３９−２：６−（１−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの合成
ステップ１：１−（ベンジルオキシ）−７−ブロモイソキノリン
７−ブロモイソキノリン−１−オール（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（０．４６７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．３１９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を得た。反応物を８０℃に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭおよび水に溶かした。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。Ｍ＋１＝３１６．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.13, 8.41 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.11 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.28 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
ステップ２：１−（ベンジルオキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
ボロン酸エステル形成のための一般的方法２−１に従い、１−（ベンジルオキシ）−７−ブロモイソキノリン（２５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（２０７ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。Ｍ＋１＝３６２．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.00 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.11 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.28 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.36 (s, 12H).
ステップ３：６−（１−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木反応のための一般的方法１−４に従い、１−（ベンジルオキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（１４４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および（中間体１−１、７５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、収率９４％）を調製した。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５７分［方法Ｑ］；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２．４。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.81 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.79 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.24 (d, J=9.79 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
実施例４０−１：３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩の合成
鈴木クロスカップリングのための一般的方法１−６に従って、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（中間体８−１）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を反応させ、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０％ＣＨ３ＣＮから３０％）によって精製した。塩形成後、３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩を黄色固体（５．７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５６分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：４６６．４；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 12.0, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.38-5.22 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.03 (d, J= 8.5 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
実施例４０−２：４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（実施例４０−１、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１７０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０から４５％アセトニトリル、モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。生成物を含有する適切な画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｐｈｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（４当量、溶離液としてメタノール、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１ｍＬ）中に懸濁させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、溶媒を真空濃縮して、表題化合物を黄色固体（３ｍｇ、２６％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：４５２．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 11.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (dd, J= 6.5, 1.5 Hz, 1H), 5.07 (bs, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).
実施例４０−３：４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
鈴木クロスカップリングのための一般的方法１−６に従って、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５−ブロモ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（中間体８−１）を反応させ、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０％ＣＨ３ＣＮから３０％）によって精製した。塩形成後、４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を黄色固体（１０ｍｇ、１２％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４９分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 2H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.04 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
実施例４０−４：５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成
鈴木クロスカップリングのための一般的方法１−６に従って、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを反応させ、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０％ＣＨ３ＣＮから３０％）によって精製した。塩形成後、５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を黄色固体（８．０ｍｇ、１１％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４９分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：４６６．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 11.0, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).
実施例４０−５：３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩の合成
ステップ１：３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン
中間体１−３（２．１４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（２．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４の０．５Ｍ水溶液（３２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加した。第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、続いてＴＨＦ（１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジンを褐色固体（２．８５ｇ、９０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：３６０．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 13.0, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (tt, J= 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.24 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
ステップ２：３−フルオロ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン（１．０８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２およびｐＨ４の緩衝水溶液で希釈した。水相を、３：１ クロロホルム／プロパン−２−オール（２×）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。水相を３：１ クロロホルム／プロパン−２−オール（４×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３−フルオロ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノールを褐色固体（０．５９ｇ、５２％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：３４６．４；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 13.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (tt, J= 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.26 (dd, J= 12.5, 4.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
ステップ３：３−フルオロ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
３−フルオロ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール（０．７０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（０．７２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を、マイクロ波バイアル中で混合した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で１２０℃に１０分間加熱した。揮発物を真空下で除去した。ＮａＯＨの１Ｍ水溶液を添加し、水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。粗製物質を、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０〜５０％ （３／１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中２Ｎ ＮＨ３の溶出勾配）によって精製して、３−フルオロ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを赤灰色固体（０．６３ｇ、６６％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：４７８．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.82 (tt, J= 11.2, 4.2 Hz, 1H), 2.24 (dd, J= 12.6, 4.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
ステップ４：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
３−フルオロ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．４８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、酢酸（４ｍＬ）および無水酢酸（４ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。粗反応物を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（５当量、溶離液としてＣＨ３ＣＮ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによって精製した。溶媒を真空濃縮して、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを緑色固体（０．５０ｇ、１００％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：４９４．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.82 (tt, J= 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.24 (dd, J= 12.5, 4.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
ステップ５：３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩
鈴木クロスカップリングのための代表的な手順の一般的方法１−６に従って、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを反応させ、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０％ＣＨ３ＣＮから３０％）によって精製した。塩形成後、３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール水和物の塩酸塩を黄色固体（４９ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４９分；［Ｍ＋Ｈ］：４１２．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.87 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 12.0, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.77 (tt, J= 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J= 14.0, 4.0 Hz, 2H), 1.93 (dd, J= 14.0, 10.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.59 (s, 6H).
実施例４０−６：５−クロロ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩の合成
ステップ１：６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（４．２９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、中間体１−１（６．６３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７．４５ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）をＮ２で１０分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．９６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および１Ｍ ＨＣｌを添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで６Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化した。次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンを褐色固体（８．４０ｇ、９５％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：３７７．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.17 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.13-5.36 (m, 1H), 1.69 (dd, J= 12.5, 3.5 Hz, 2H), 1.57 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
ステップ２：５−クロロ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール．塩酸塩
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．６ｍＬ）および無水酢酸（０．６ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を４０℃で終夜撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの溶液を添加し、混合物を室温で８日間撹拌した。炭酸カリウムの溶液を添加し、反応物のｐＨを１０に調整した。水相をジクロロメタンおよびメタノール（９：１）で抽出した（２×）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０から３０％アセトニトリル、モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。生成物を含有する適切な画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｐｈｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（４当量、溶離液としてＣＨ３ＣＮ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１ｍＬ）中に懸濁させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、揮発物を真空濃縮して、５−クロロ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの塩酸塩を黄色固体（１９ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５７分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：３９３．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.09 (bs, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.98-2.12 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
実施例４０−７：３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩の合成
５−クロロ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（実施例４０−６、０．３２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．５２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加した。次いで、混合物に、ＸＰｈｏｓプレ触媒（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いてジオキサン（５ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中１０から４５％アセトニトリル、モディファイアーとして０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。生成物を含有する適切な画分を、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｐｈｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（４当量、溶離液としてメタノール、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによってフリーベース化した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＭｅＯＨに溶解した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（６当量）を添加し、混合物を１８時間振とうした。固体を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６／２ｍＬ）中に懸濁させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、揮発物を真空濃縮して、３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの塩酸塩を黄色固体（４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４８分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：４２５．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25-8.32 (m, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.04 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 11.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.91-2.24 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
実施例４０−８：３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩の合成
ステップ１：６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
鈴木クロスカップリングのための一般的方法１−６に従って、６−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン、４−ブロモ−６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの混合物（中間体８−１、ステップ２、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の合計量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を反応させた。粗生成物を、シリカゲルおよびＣＨ２Ｃｌ２中の１〜１５％ ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアの勾配溶出を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望生成物（６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン）および６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの分離不能な混合物を無色固体（８０ｍｇ、８０％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］：４５３．４。
ステップ２：３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩
６−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンおよび６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミンの混合物（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の合計量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液を迅速に添加した。反応混合物を３時間撹拌した。ＭｅＯＨを反応物に０℃で添加し、次いで溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（水中１５から４５％アセトニトリル、モディファイアーとして５ｍＭ水酸化アンモニウム）によって精製した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）中に懸濁させた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、揮発物を真空濃縮して、３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの塩酸塩を黄色固体（５ｍｇ、１５％）として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．５０分［方法Ｑ］；［Ｍ＋Ｈ］：４３９．４；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.09 (dd, J= 12.0, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.92 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.05 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 1.81 (dd, J= 13.0, 3.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).
実施例４１−１：５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
鈴木カップリングのための一般的方法１−３に従って、２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（中間体９−２、１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５０．４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を、続いてジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２で１０分間パージし、マイクロ波中１００℃で１時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、ＳＣＸカラム上に装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（５５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ：保持時間＝０．５０分［方法Ｑ］；ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８．４；1H NMR (メタノール-d4) δ 8.17 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.74 (dd, J=12.6, 3.0 Hz, 2H), 1.59 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
中間体１−１、１−３または実施例３２−１、ステップ４から実施例４１−と同様の手順を用いて、および一般的方法の節で概説した一般的方法を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例４２−１：５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体９−３、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（６１．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４０ｍｇ、ＭＳ：４２１．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２：５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
チオフェノールを用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中のチオフェノール（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて３０分間処理して、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールを淡黄色粉末（６ｍｇ）として得た。ＭＳ：４０７．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＬＣＭＳ保持時間＝０．４０分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.00 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.19 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.96 (br. s., 1H), 2.90 (s, 3H), 1.58 (dd, J=12.38, 3.28 Hz, 2H), 1.46 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
実施例４２−２：５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（３２７ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃から室温で０．５時間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（１．４５ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．３６ｇ、ＭＳ：２７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２：６−（２−メトキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体９−３、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（５７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−（２−メトキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ＋］）。
ステップ３：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール
チオフェノールを用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、６−（２−メトキシ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中のチオフェノール（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて３０分間処理して、２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノールおよび不純物（５０ｍｇ、ＭＳ：５３７．６［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ４：５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（８．５μＬ）中の２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール（前ステップからの混合物、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、ＢＢｒ３（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２（２×）でパージし、反応混合物をマイクロ波反応器内１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨ洗液とともにセライト（予め充填した濾過漏斗）に通して濾過した。濾液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（１ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによって精製した。蒸発後、物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（２ｍｇ）を得た。ＭＳ：４０７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。ＬＣＭＳ保持時間＝０．４０分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.01 (d, J=9.60 Hz, 1H), 7.57-7.74 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.30 (m, 3H), 4.98 (br. s., 1H), 2.92 (s, 3H), 1.62 (d, J=13.14 Hz, 2H), 1.52 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
実施例４２−３：５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの合成
ステップ１：６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
マイクロ波バイアルに、６−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（中間体９−３、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４９．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で１０分間パージし、反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４９ｍｇ）を得た。ＭＳ：４７６．５［Ｍ＋Ｈ＋］）。
ステップ２：５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
チオフェノールを用いるメトキシ脱保護のための一般的方法３−１に従って、６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中のチオフェノール（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、１９０℃にて３０分間処理して、５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール（８ｍｇ）を得た。ＭＳ：４５８．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＬＣＭＳ保持時間＝０．４７分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.05 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J=9.60 Hz, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 3.05 (s, 3H), 1.72 (d, J=12.13 Hz, 2H), 1.46 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
実施例４２−４：２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノールの合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（実施例４２−３、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（０．５２ｍＬ）を７８℃で滴下添加した。粗製反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（登録商標）（１ｇ、溶離液としてＭｅＯＨ、および物質をリリースするためのＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液）を用いるキャッチアンドリリースによって精製した。蒸発後、物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール（４ｍｇ）を得た。ＭＳ：４６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ＬＣＭＳ保持時間＝０．３６分［方法Ｑ］；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.03 (d, J=10.11 Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.22 (d, J=10.11 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 3.88-4.09 (m, 4H), 3.11 (t, J=5.31 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.62 (d, J=12.63 Hz, 2H), 1.51 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
実施例４２−１から４２−４と同様の手順、および一般的方法の節で概説した一般的方法を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例４３−１：２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成
ステップ１：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（４６２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５４ｍｌ、７．７５ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６５８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、次いでＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、濃縮して、褐色を帯びた油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７３０ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５．２。
ステップ２：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ジオキサン（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−クロロピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２８０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（６１．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１０分間Ｎ２を発泡させることにより脱気した。９０℃で終夜加熱した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１７．０。
ステップ３：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．１８２ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３８５ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４２７ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を排気し、Ｎ２で２回充填し、次いで９０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。水層をＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ２で塩基性化すると、褐色を帯びた沈殿物が形成され、これを濾過し、ＤＭＳＯで洗浄して、灰色固体の２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（８２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４９．１。ＤＭＳＯ洗浄溶液を濃縮して、所望の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率３８％）、ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．１のＤＭＳＯ溶液を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
ステップ４：２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
１ｍＬのジオキサン中の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で塩基性化すると、沈殿物が形成され、これを遠心分離によって分離して、暗色固体の２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４９．１。
ステップ５：２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル））ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（３１．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（４７．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（５７．２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約３に酸性化し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液をＳＣＸカラム上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３で溶出した。濃縮により、褐色を帯びた固体の２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０７．１。
ステップ６：２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で塩基性化し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体の２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（６．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０．８７分［方法Ｑ］；ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.01 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 7.69 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.08-7.19 (m, 3 H), 3.67-3.77 (m, 4 H), 3.56 (d, J=11.12 Hz, 2 H), 3.11 (br. s., 2 H), 2.97-3.05 (m, 2 H), 2.72 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 2.63-2.70 (m, 2 H).
実施例４３−１と同様の手順、および一般的方法の節で概説した一般的方法を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例４４：実施例１７−１３ ５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩の合成
ステップ１ａ：３−クロロ−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジンの調製
３０Ｌの反応器に、３，６−ジクロロピリダジン（１ｋｇ、６．７ｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（１．０５ｋｇ、６．７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、−５℃に冷却した。ＴＨＦ（１０Ｌ）に溶解したｔＢｕＯＫ（１．１３ｋｇ、１０．１ｍｏｌ）を、温度を−５〜０℃に保ちながら、反応器にゆっくりと添加した。反応混合物は、添加中に濃褐色になった。添加が完了した後、混合物を−５〜０℃で１時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。氷水（１：１、１０ｋｇ）をゆっくりと添加して、反応物をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。残留物をＥｔＯＡｃで２回（１０Ｌ＋５Ｌ）抽出した。合わせた有機層を水（１０Ｌ×３）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、黒色残留物を得た。石油エーテル（２５Ｌ）を、撹拌しながら、この残留物に添加した。形成された暗色固体を濾過によって除去した。淡黄色濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体を得、これを５０℃で真空乾燥させて、３−クロロ−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン（１．３ｋｇ、４．８ｍｏｌ）を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ２７０．１［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 2.20 (dd,Ja= 4 Hz, Jb= 12.4 Hz, 2H), 1.30 (m, 14H).
ステップ１ｂ：５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの調製
３０Ｌの反応器に、２−ブロモ−５−クロロフェノール（２．０ｋｇ、９．６５ｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．７ｋｇ、１０．６ｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．９ｋｇ、１９．３ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、窒素で３回パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｇ、０．１２ｍｏｌ）を窒素下で添加し、混合物を７５℃に加熱した（油浴は、強い発熱の場合には除去することができた）。混合物を９０℃で１６時間加熱し、その後、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。３５℃に冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液である５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．２２ｋｇ、４．８ｍｏｌ）溶液を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ２５３．１［Ｍ−Ｈ］；1H-NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 9.2 (br, 1H), 7.25 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, Jb= 8 Hz, Jb= 1.6 Hz, 1H), 1.05 (s, 12H).
ステップ２：５−クロロ−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩の調製
前ステップからの５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．２２ｋｇ、４．８ｍｏｌ）を含有する溶液に、３−クロロ−６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン（１．１７ｋｇ、４．４ｍｏｌ）を添加した。Ｋ３ＰＯ４−３Ｈ２Ｏ（２．３４ｋｇ、８．８ｍｏｌ）を水（５Ｌ）に溶解し、次いで上記溶液に添加した。混合物を窒素で３回パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｇ、０．４２ｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応混合物を８９℃で１６時間加熱還流した。１６時間後、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０Ｌ×３）および１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１５Ｌ）を、上記残留物に添加した。有機層を分離して合わせ、続いて水で２回洗浄し（１０Ｌ×２）、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。ＭＴＢＥ（１０Ｌ）を使用して、黄色油状物を溶解した。石油エーテル（４Ｌ）を、撹拌しながらゆっくりと添加した。数個の暗色固体が沈殿し、濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０Ｌ）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（５Ｌ）をゆっくりと添加すると、大量の沈殿物が形成された。さらに１時間撹拌した後、固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃で真空乾燥させて、５−クロロ−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（０．９ｋｇ、２．２ｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.26 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 12 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.02 (dd, Ja= 2 Hz, Jb= 8.4 Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 2.31 (dd, Ja= 4 Hz, Jb= 13.2 Hz, 2H), 1.84 (dd, Ja= 11.6 Hz, Jb= 2 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).
ステップ３：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノールの調製
１Ｌのフラスコに、５−クロロ−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（９．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１０．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５ｇ、４６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で３回パージした。Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．８８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．８４５ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回パージし、次いで８０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了した。３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、２０分間かけてゆっくりと添加した。エタノール（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を７５〜８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、不溶性の黒色固体を濾過した。濾液を３０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加して、溶液をｐＨ８〜９に塩基性化した。得られた沈殿物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、真空下５０℃で乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノールを黄色固体として得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ３９４．２２３９［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.2 (br, 1H), 13.0 (br, 1H), 8.44 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.14 (br, 2H), 7.93 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8 Hz, 2H), 5.64 (m, 1H), 2.10 (dd, Ja= 4 Hz, Jb= 12 Hz, 2H), 1.26-1.30 (m, J= 8 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.10 (s, 6H). 13C-NMR: (DMSO-d6, 100 MHz) δ 162.80, 158.55, 155.97, 136.13, 128.30, 127.71, 120.42, 120.01, 116.26, 115.13, 113.44, 71.32, 50.99, 43.20, 34.33, 29.14.
ステップ４：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩の調製
２Ｌのフラスコに、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール（５０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ（２１ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）およびＥｔＯＨ（１Ｌ）を添加した。ＳＭＯＰＥＸ−２３４（１０ｇ、Ｐｄスカベンジャー）および活性炭（１０ｇ）も添加した。混合物を３時間加熱還流（７８°Ｃ）した。得られた黒色混合物を６０℃に冷却させ、Ｐｄ捕捉剤を５０〜６０℃で濾別した。濾液を１時間かけて徐々に１５℃に冷却すると、淡黄色沈殿物が形成された。２時間後、固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させて、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（２７．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ３９４．２２２２［Ｍ＋Ｈ］；1H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.09 (br, 2H), 9.41 (d, J=12 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 12 Hz, 1H), 8.49 (d, J= Hz, 1H), 8.15 (br, 2H), 7.95 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8 Hz, 2H), 5.72 (m, 1H), 2.33 (dd, Ja= 3.2 Hz, Jb= 13.2 Hz, 2H), 1.86-1.92 (m, Ja= 8 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.10 (s, 6H); 13C-NMR: (DMSO-d6, 100 MHz) δ 162.34, 158.51, 156.41, 136.29, 128.72, 127.94, 120.40, 119.95, 116.37, 115.18, 113,45, 67.94, 56.69, 29.23, 25.10; XRPD: 13.47505, 14.29462, 14.99017, 16.55045, 17.60726, 19.69314, 21.89296, 23.89703, 25.82989, 27.13969, 28.47844, 36.94252, 43.77528.
ＬＣＭＳ条件：
条件Ａ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７ｍｍ ２．１×５０ｍｍ、５０℃。
中性システム；勾配：４．４分で２〜９８％Ｂ、流速１ｍＬ／分；溶離液Ａ：水＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム＋２％ＡＣＮ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋７．５ｍＭ酢酸アンモニウム；
条件Ｂ：
カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ Ｃ８−３、３μｍ×３３ｍｍ×３．０ｍｍ、４０℃
流速：２ｍＬ／分
移動相：Ａ）５ｍＭ水性ＨＣＯＯＮＨ４、Ｂ）ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、ｖ／ｖ）
勾配：２分で５％Ａから９５％Ｂへの直線勾配
状態Ｑ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ（Ｐａｒｔ＃：１８６００２３４９）
流速：１ｍＬ／分
温度：５５℃（カラム温度）
移動相の組成：
Ａ．水中の０．０５％ギ酸
Ｂ．メタノール中の０．０４％ギ酸
勾配：
略語：
生物学的実施例１：
細胞ＳＭＮ ＥＬＩＳＡを使用して、ＳＭＮタンパク質上昇に対する低分子化合物の効果を測定した。ＳＭＮΔ７マウスモデルに由来する筋芽細胞系からの細胞（Ｓｔｅｖｅ Ｂｕｒｄｅｎ、ＮＹＵからの好意による寄贈）を３８４ウェルプレートに、３０００細胞／ウェルの密度で播種し、化合物で２４時間にわたって処理した。３８４ウェルプレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ ４ＨＢＸ）を、０．５μｇ／ｍＬの抗ＳＭＮ ｍＡｂ（ＢＤ Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号６１０６４７）で４℃にて一晩コーティングすることによって、ＥＬＩＳＡ捕捉プレートを調製した。このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ＰＢＳＴ）１１０μＬで５回洗浄し、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡ１００μＬで２時間ブロックし、ＰＢＳＴ１００μＬで洗浄した（５回）。化合物処理から２４時間後に、細胞を、変性ＲＩＰＡ緩衝液中、氷上で１時間にわたって溶解させた。次いで、溶解産物２０μＬおよび１％ＢＳＡ２０μＬをＥＬＩＳＡ捕捉プレートに加え、４℃にて一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで洗浄し（５回）、次いで、一次ウサギ抗ＳＭＮポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ ｃｒｕｚ、カタログ番号ＳＣ−１５３２０）の１：１００希釈物と共に室温にて１時間にわたってインキュベートし、その後、ＰＢＳＴ１１０μＬで洗浄した（５回）。これに続いて、１：１００ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ結合（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７０７４）二次抗体を１時間にわたって加えた。次いで、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７００４Ｌ）４０μＬと共に、室温にて１〜１０分間にわたって振とうしながらインキュベートした。反応を、停止液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７００２Ｌ）４０μＬを加えることによって停止し、吸収を４５０ｎｍで測定した。データは、ＤＭＳＯ対照を超える活性化の倍数およびＥＣ５０として報告された。
ＥＬＩＳＡアッセイ条件１：化合物濃度範囲２０ｎＭ〜１０μＭ；ＥＬＩＳＡアッセイ条件２：化合物濃度１００ｐＭ〜１０μＭ。
活性の表：ＥＬＩＳＡ条件１または２を使用した生物学的実施例１において生じたデータ。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式（Ｉ）による化合物またはその塩
［式中、
Ａは、２−ヒドロキシ−フェニルであり、この２−ヒドロキシ−フェニルは、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル（ここで、２個のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基は、それらが結合している原子と組み合わさって、５〜６員環を形成していてよく、かつオキソ、オキシム、およびヒドロキシから選択される０または１個の置換基で置換されている）、ハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ジハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、トリハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ−Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、ハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ジハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、トリハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシで置換されているＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ（これは、アリール、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル−ヘテロアリール、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、３〜７員シクロアルキル、５〜７員シクロアルケニル、またはＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６、もしくは９員複素環で置換されている）から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールは、５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル−ＯＨ、トリハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、ヒドロキシＣ１〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、４〜７員複素環Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている；または
Ａは、２−ナフチルであり、この２−ナフチルは、３位でヒドロキシで置換されていてもよく、加えて、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ５ アルコキシ（ここで、このアルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アルキレン４〜７員複素環、４〜７員複素環、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されている）から選択される０、１、または２個の置換基で置換されている；または
Ａは、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールは、フェニルか、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されているヘテロアリールによって置換されている；または
Ａは、９〜１０個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、この二環式ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、およびＣ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている；または
Ａは、１２または１３個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する三環式ヘテロアリールであり、この三環式ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ならびにヘテロアリールで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されており、ここで、前記ヘテロアリールは、５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル−ＯＨ、トリハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、ヒドロキシＣ１〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、４〜７員複素環Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されており；
Ｂは、下式の基：
（式中、
ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；
Ｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；
Ｒ ５ およびＲ ６ は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；または
ＲおよびＲ ３ は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；
Ｒ １ およびＲ ３ は、組み合わさって、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキレン基を形成しており；
Ｒ １ およびＲ ５ は、組み合わさって、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキレン基を形成しており；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルを形成しており；
Ｘは、ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ 、Ｏ、ＮＲ ７ 、または結合であり；
Ｒ ７ は、水素またはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルであり；
Ｒ Ａ およびＲ Ｂ は、水素およびＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択されるか、またはＲ Ａ およびＲ Ｂ は、組み合わさって、二価Ｃ ２ 〜Ｃ ５ アルキレン基を形成しており；
Ｚは、ＣＲ ８ またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；
Ｒ ８ は水素であるか、またはＲ ６ と組み合わさって、二重結合を形成している）であるか；または
Ｂは、下式の基：
（式中、
ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ およびＲ １３ は、水素およびＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択され；
Ｒ １０ およびＲ １４ は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノであり；
Ｒ １２ は、水素またはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルであるか；または
Ｒ ９ およびＲ １１ は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；または
Ｒ １１ およびＲ １２ は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している）である］。
［２]
Ａが、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールが、フェニルか、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されているヘテロアリールによって置換されている；または
Ａが、９〜１０個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、このヘテロアリールが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、およびＣ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている、［１］に記載の化合物またはその塩。
［３]
Ａが、２−ヒドロキシ−フェニルであり、この２−ヒドロキシ−フェニルが、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヘテロアリール、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル（これは、ヒドロキシまたはアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、このヘテロアリールは、５個または６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、４〜７員複素環Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている、［１］に記載の化合物またはその塩。
［４]
Ａが、２−ナフチルであり、この２−ナフチルが、３位でヒドロキシで置換されていてもよく、かつ加えて、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ（ここで、このアルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ） ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、４〜７員複素環、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されている）から選択される０、１、または２個の置換基で置換されている、［１］に記載の化合物またはその塩。
［５]
Ｂが、下式の基：
［式中、
ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；
Ｒ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；
Ｒ ５ およびＲ ６ は水素であるか；または
ＲおよびＲ ３ は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；
Ｒ １ およびＲ ３ は、組み合わさって、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキレン基を形成しており；
Ｒ １ およびＲ ５ は、組み合わさって、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキレン基を形成しており；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルを形成しており；
Ｘは、ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ 、Ｏ、ＮＲ ７ 、または結合であり；
Ｒ Ａ およびＲ Ｂ は、水素およびＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択されるか、またはＲ Ａ およびＲ Ｂ は、組み合わさって、二価Ｃ ２ 〜Ｃ ５ アルキレン基を形成しており；
Ｚは、ＣＲ ８ またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；
Ｒ ８ は、水素であるか、またはＲ ６ と組み合わさって、二重結合を形成している］である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［６]
Ｂが、下式の基：
［式中、
ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；
Ｒ ９ およびＲ １３ は、水素およびＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから独立に選択され；
Ｒ １０ およびＲ １４ は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ならびにＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；
Ｒ １１ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノであり；
Ｒ １２ は、水素またはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルであるか；または
Ｒ ９ およびＲ １１ は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；または
Ｒ １１ およびＲ １２ は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している］である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［７]
式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ １５ は、水素、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ（このアルコキシは、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノ−およびジ−メチルアミノ、またはモルホリンで置換されていてもよい）である］によって表される、［１］に記載の化合物またはその塩。
［８]
式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ １６ は、１個の環窒素原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで、このヘテロアリールは、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されていてもよい］によって表される、［１］に記載の化合物またはその塩。
［９]
Ｂが、
［式中、Ｘは、ＯまたはＮ（Ｍｅ）であり；かつ
Ｒ １７ は、水素またはメチルである］からなる群から選択される、［１］に記載の化合物またはその塩。
［１０]
Ｘが−Ｏ−である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［１１]
Ｂが、
である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［１２]
Ｒ １６ が、
である、［８］に記載の化合物またはその塩。
［１３]
式（ＩＶ）の化合物：
［式中、
Ｘは、−Ｏ−または
であり；
Ｒ’は、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル−ＯＨ、トリハロＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、モノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＯ ２ 、ヒドロキシＣ１〜Ｃ ４ アルキルアミノ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、４〜７員複素環Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、アミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルから選択される０、１、または２個の基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールである］である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［１４]
６−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（ベンゾ［ｂ］チオ−フェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
２−（６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−カルボニトリル；
６−（キノリン−３−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
３−（ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−６−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン；
２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）フェノール；
６−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
６−（ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
７−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン；
６−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン；
Ｎ−メチル−６−（キノリン−７−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−メチル−６−（キノリン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−ピリダジン−３−イル）−メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−［６−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−［６−（６−ピロール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−［６−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−（６−キノキサリン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
メチル−（６−キノリン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
Ｎ−メチル−６−（フタラジン−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサ−ジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（２−メチルベンゾ−［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
５−クロロ−２−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−（６−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
５−クロロ−２−（６−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−ナフタレン−２−オール；
２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−４−トリフルオロメチル−フェノール；
２−フルオロ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
３，５−ジメトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
４，５−ジメトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
５−メトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
４，５−ジフルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
５−フルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
１−アリル−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−アリル−３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
５−（４−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（２−モルホリノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
（Ｓ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
（Ｒ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェノール；
２−［６−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
３−［６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ナフタレン−２−オール；
２−［６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−（６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３−ヒドロキシ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３−ジメチル−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−［６−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
２−（６−（７−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
２−（６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
３−（６−（１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
［３−（７−ヒドロキシ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−（３−アミノ−プロポキシ）−３−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−オール；
Ｎ−［３−（７−ヒドロキシ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド；
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（３−メトキシプロポキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（２−モルホリノエトキシ）−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
７−ヒドロキシ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−ナフトニトリル；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）ナフタレン−２−オール；
１−ブロモ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
１−クロロ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
７−メトキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−メトキシ−３−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（ジフルオロメチル）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２−オール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール；
３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）フェノール；
５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３’，５−ジメトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
３−（ベンジルオキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
３−エトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
３−（シクロプロピルメトキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オール；
５−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
２−（６−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール；
４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；
４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール；
６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−７−オール；
６−ヒドロキシ−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム塩酸塩；
５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，６−ジオール；
２−アミノ−６−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−５−オール塩酸塩；
９−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−オール塩酸塩；
４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール；
６−（３−（ベンジルオキシ）イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（１−（ベンジルオキシ）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
５−クロロ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）フェノール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−オール；
１−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノール；
５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール；
５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
１−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；および
４−（４−（６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
［１５]
治療有効量の、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１６]
治療有効量の、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の治療活性併用剤とを含む組み合わせ物。
［１７]
それを必要とする対象に、有効量の、［１］に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解する方法。
［１８]
前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症である、［１７］に記載の方法。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）による化合物またはその塩

    ［式中、
    Ａは、２−ヒドロキシ−フェニルであり、この２−ヒドロキシ−フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、それらが結合している原子と組み合わさって、５〜６員環を形成していてよく、かつオキソ、オキシム、およびヒドロキシから選択される０または１個の置換基で置換されている）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ４アルキル、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、アリール、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、３〜７員シクロアルキル、５〜７員シクロアルケニル、またはＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６、もしくは９員複素環で置換されている）から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、
    ここで、ヘテロアリールは、５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル(ここで複素環はＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する)、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている；
    Ｂは、

    ［式中、Ｚは、ＯまたはＮ（Ｍｅ）であり；かつ
    Ｒ １７ は、水素またはメチルである］
    からなる群から選択される］。
  2. Ａが、２−ヒドロキシ−フェニルであり、この２−ヒドロキシ−フェニルが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリール、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（これは、ヒドロキシまたはアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、このヘテロアリールは、５個または６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル(ここで複素環はＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する)、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 式（ＩＩＩ）：

    ［式中、Ｒ１６は、１個の環窒素原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで、このヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい］によって表される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｂが、

    である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１６が、

    である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. 式（ＩＶ）の化合物：

    ［式中、
    Ｘは、−Ｏ−または

    であり；
    Ｒ’は、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される０、１、または２個の基で置換されていてもよい５員ヘテロアリールである］である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. ２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−クロロ−２−（６−（メチル（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
    ２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−４−トリフルオロメチル−フェノール；
    ２−フルオロ−６−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ３，５−ジメトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ４，５−ジメトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ５−メトキシ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ４，５−ジフルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ５−フルオロ−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル；
    Ｎ−アリル−３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ５−（４−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−２−｛６−［メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（２−モルホリノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ２−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ２−（６−（（（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（（−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    （Ｓ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    （Ｒ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェノール；
    ２−［６−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
    ５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
    ５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−［６−（７−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
    ２−［６−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
    ２−［６−（１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−ピリダジン−３−イル］−５−ピラゾール−１−イル−フェノール；
    ２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ５−ピラゾール−１−イル−２−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェノール；
    ３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６−トリメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
    ２−（６−（（６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
    ３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール；
    ３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）フェノール；
    ５−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ３’，５−ジメトキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
    ３−（ベンジルオキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
    ３−エトキシ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
    ３−（シクロプロピルメトキシ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
    ２−メチル−５−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−オール；
    ５−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール；
    ４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール；
    ４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
    ４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（４−ヒドロキシ−３−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
    ５−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ４−クロロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ４−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ５−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ５−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール；
    ９−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−８−オール塩酸塩；
    ４−ヒドロキシ−３−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド；
    ４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
    ４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
    ４−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
    ５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩；
    ３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
    ５−クロロ−３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩；
    ３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
    ３−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール塩酸塩；
    ５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（３−ヒドロキシ−４−（６−メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（６−メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
    ５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール；
    ５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
    ５−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）フェノール；
    ５−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−３−オール；
    １−シクロプロピル−４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノール；
    ５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）フェノール；
    ５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール；
    ２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール；
    ５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
    １−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ２−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    からなる群から選択される化合物またはその塩。
  8. 治療有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  9. 治療有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の治療活性併用剤とを含む組み合わせ物。
  10. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解するための医薬組成物。
  11. 前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 下記構造：
    .
    で表される５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノールである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. 治療有効量の、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  14. 治療有効量の、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の治療活性併用剤とを含む組み合わせ物。
  15. 請求項１２に記載の化合物またはその塩を含む、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解するための医薬組成物。
  16. 前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 下記構造：

    で表される２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. 治療有効量の、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  19. 治療有効量の、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の治療活性併用剤とを含む組み合わせ物。
  20. 請求項１７に記載の化合物またはその塩を含む、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解するための医薬組成物。
  21. 前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症である、請求項２０に記載の医薬組成物。
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