EA032005B1 - 1,4-дизамещенные аналоги пиридазина и способы лечения связанных с дефицитом smn состояний - Google Patents

1,4-дизамещенные аналоги пиридазина и способы лечения связанных с дефицитом smn состояний Download PDF

Info

Publication number
EA032005B1
EA032005B1 EA201590371A EA201590371A EA032005B1 EA 032005 B1 EA032005 B1 EA 032005B1 EA 201590371 A EA201590371 A EA 201590371A EA 201590371 A EA201590371 A EA 201590371A EA 032005 B1 EA032005 B1 EA 032005B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridazin
methyl
amino
phenol
tetramethylpiperidin
Prior art date
Application number
EA201590371A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590371A1 (ru
Inventor
Этвуд Чеунг
Донован Ноэль Чин
Натали Дейлс
Алим Фазал
Тимоти Брайан Херли
Джон Керриган
Гари О'Брайен
Лэй Шу
Роберт Сун
Моо Сунг
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49029227&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032005(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201590371A1 publication Critical patent/EA201590371A1/ru
Publication of EA032005B1 publication Critical patent/EA032005B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солик способу получения соединений согласно изобретению и к их применениям в терапии. Изобретение также относится к комбинации фармацевтически активных средств и фармацевтической композиции.

Description

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
к способу получения соединений согласно изобретению и к их применениям в терапии. Изобретение также относится к комбинации фармацевтически активных средств и фармацевтической композиции.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Проксимальная спинальная мышечная атрофия (SMA) представляет собой наследственную, клинически гетерогенную группу нейромышечных нарушений, характеризующихся дегенерацией клеток переднего рога спинного мозга. Пациенты страдают от симметричной слабости мышц туловища и конечностей, причем ноги являются пораженными в большей степени, чем руки, а проксимальные мышцы являются более слабыми, чем дистальные; диафрагма, мышцы лица и глаз не затрагиваются. Существует три формы SMA с началом в детском возрасте (типы I, II и III) и сравнительно недавно выделенная форма IV с началом в зрелом возрасте, которые все могут быть дифференцированы на основании возраста начала заболевания и тяжести клинического течения болезни, оцениваемого посредством клинического осмотра, мышечной биопсии и электромиографии (EMG) (Munsat T.L., Davies K.E. (1992)).
Тип I (болезнь Верднига-Гоффманна) представляет собой наиболее острую и тяжелую форму с началом болезни до достижения 6 месяцев и смертью, как правило, в течение двух лет; дети никогда не способны сидеть без поддержки. Симптомы заболевания могут отмечаться во время беременности в виде снижения движений плода; во время рождения или, чаще всего, в течение первых четырех месяцев жизни. Пораженные заболеванием дети выраженно пассивны, испытывают трудности с питанием и диафрагмальным дыханием и характеризуются общей слабостью в межреберных и дополнительных респираторных мышцах. Пораженные заболеванием дети никогда не садятся и не стоят и обычно погибают до достижения возраста 2 лет; смерть, как правило, связана с респираторной недостаточностью.
Тип II (промежуточная, хроническая форма) начинается в возрасте между шестью и восемнадцатью месяцами; характерны мышечные фасцикуляции, и сухожильные рефлексы прогрессивно снижаются. Дети не способны стоять или ходить без поддержки. Проблемы с питанием и глотанием не всегда присутствуют при SMA типа II, хотя некоторым пациентам может быть необходима питательная трубка. У большинства пациентов, как правило, развивается прогрессирующий мышечный сколиоз, который может потребовать хирургической коррекции. Подобно пациентам с заболеванием I типа, очистка трахеальных выделений и кашель могут стать затруднительными вследствие слабой бульбарной функции и слабых межреберных мышц. Такие пациенты характеризуются выраженной гипотонией, симметричным атоническим параличом и отсутствием контроля движений головы.
Тип III (болезнь Кугельберга-Веландера или ювенильная спинальная мышечная атрофия) представляет собой мягкую, хроническую форму с началом заболевания в возрасте старше 18 месяцев; этапы развития моторных нейронов являются нормальными, и хождение может быть сохранно до различного возраста. У таких пациентов часто развивается сколиоз, и часто наблюдаются симптомы перегрузки суставов, обычно вызванные слабостью. Прогнозируемая продолжительность жизни практически соответствует нормальной, но качество жизни существенно снижено.
Типы I, II и III прогрессируют с течением времени, сопровождаясь ухудшением состояния пациента.
Тип IV с началом в зрелом возрасте характеризуется слабостью во второй или третьей декаде жизни с мягким моторным нарушением, не сопровождающимся респираторными проблемами или проблемами с питанием. SMA взрослых характеризуется незаметным началом и очень медленным прогрессированием. Бульбарные мышцы редко поражаются при типе IV. Не выяснено, связана ли этиологически SMA типа IV с формами типа I-III.
Другие формы спинальной мышечной атрофии включают в себя Х-хромосомное заболевание, спинальную мышечную атрофию с респираторным дистресс-синдромом (SMARD), спинальную и бульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди или бульбо-спинальная мышечная атрофия) и дистальную спинальную мышечную атрофию.
SMA обусловлена мутациями в гене выживания двигательного нейрона (SMN), который присутствует у людей в двух формах (SMN1 и SMN2). Утрата SMN является разрушительной для двигательных нейронов и приводит к нейромышечной недостаточности, отличительной особенности этого заболевания. С генетической точки зрения SMA представляет собой аутосомно-рецессивное состояние, вызванное нарушением гена SMN1, расположенного в 5q13 (Lefebvre S., et al. (1995) Cell 80:155-165). Более чем у 98% пациентов со спинальной мышечной атрофией присутствует гомозиготное нарушение гена SMN1 посредством делеции, перестройки или мутации. Тем не менее, все эти пациенты сохраняют по меньшей мере одну копию гена SMN2.
На геномном уровне было обнаружено, что только пять нуклеотидов отличают ген SMN1 от гена SMN2. Кроме того, эти два гена продуцируют идентичные мРНК за исключением молчащей нуклеотидной замены в экзоне 7, т.е. C^T замена шести пар оснований внутри экзона 7 в гене SMN2. Эта мутация модулирует активность усилителя сплайсинга экзонов (Lorson and Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265). Результатом этого и других нуклеотидных замен в интронных и промоторных областях является то, что большинство генов SMN2 подвергаются альтернативному сплайсингу, и в их транскриптах не хватает экзонов 3, 5 или 7. Напротив, мРНК, транскрибируемая с гена SMN1, как правило, представляет собой полноразмерную мРНК лишь с небольшой фракцией ее транскриптов, сплайсированных с удалением экзонов 3, 5 или 7 (Gennarelli et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342-348; Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173:147-153). У всех субъектов с SMA имеется по меньшей мере одна и, как пра
- 1 032005 вило, две-четыре копии гена SMN2, который кодирует тот же самый белок, что и ген SMN1; однако ген SMN2 продуцирует только низкие уровни полноразмерного SMN белка.
Белок SMNA7 является нефункциональным и считается быстро деградирующим. Приблизительно 10% пре-мРНК SMN2 сплайсируется правильно и транслируется в дальнейшем в полноразмерный белок SMN (FL-SMN), а оставшаяся часть представляет собой SMNA7 копию. Эффективность сплайсинга SMN2 может зависеть от тяжести заболевания, и продукция полноразмерного транскрипта SMN2 может варьировать от 10 до 50%. Кроме того, присутствие или отсутствие гена SMN1, приблизительно 90% которого становится FL-SMN продуктом гена или белком, влияет на тяжесть SMA в зависимости от того, может ли оно компенсировать обрезанные копии SMNA7. Низкий уровень белка SMN делает возможным эмбриональное развитие, но не является достаточным для поддержания выживания двигательных нейронов в спинном мозге.
Клиническая тяжесть пациентов с SMA обратно коррелирует с числом генов SMN2 и с уровнем продуцируемого функционального белка SMN (Lorson CL., et al. (1999) PNAS; 96:6307-6311) (Vitali T. et al. (1999) Hum Mo1 Genet; 8:2525-2532) (Brahe С. (2000) Neuromusc. Disord.; 10:274-275) (Feldkotter M., et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368) (Lefebvre S., et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269) (Coovert D.D., et al. (1997) Hum Mol Genet; 6: 1205-1214) (Patrizi A.L., et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309).
Современные стратегии терапии SMA в основном сосредоточены на увеличении уровней полноразмерного белка SMN (белка дикого типа), модулировании сплайсинга в пользу включения экзона 7, стабилизации белка дикого типа и, в меньшей степени, на восстановлении мышечной функции при SMA путем обеспечения трофической поддержки или путем ингибирования атрофии скелетных мышц.
Механизм, ведущий к потере мотонейрона и мышечной атрофии, до сих пор остается неясным, хотя доступность моделей такого заболевания на животных способствует быстрому увеличению знаний в этой области (Frugier T., et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58; Monani U.R., et al. (2000) Hum Mol Genet 9:333-9; Hsieh-Li H.M., et al. (2000) Nat Genet 24:66-70; Jablonka S., et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6). Функция белка SMN до сих пор также частично не известна, и исследования указывают на его возможную вовлеченность в метаболизм мРНК (Meister G., et al. (2002). Trends Cell Biol. 12:472-8; Pellizzoni L., et al. (2002). Science. 298:1775-9) и, предположительно, в транспорт белков/мРНК к нейромышечным синапсам (Ci-fuentes-Diaz C., et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11:1439-47; Chan У.В., et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:1367-76; McWhorter M.L., et al. (2003) J. Cell Biol. 162:919-31; Rossoll W., et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812).
В дополнение к типам SMA отдельно сообщалось о вовлечении делеции гена SMN1 во врожденный множественный артрогрипоз нейрогенного типа (врожденный АМС), наводя на мысль, что определенный уровень патологии у больных, по-видимому, связан с низкими уровнями SMN в двигательных нейронах (L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32). Врожденный АМС поражает людей и животных, например лошадей, крупный рогатый скот, овец, коз, свиней, собак и кошек (M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175). Также было обнаружено, что риск развития или тяжесть бокового амиотрофического склероза (ALS) коррелирует с низкими уровнями SMN в двигательных нейронах.
На сегодняшний день не существует доступного лечения SMA, а потому было бы полезно предоставить новые способы модулирования SMN для лечения больных, страдающих от SMA, врожденного нейрогенного АМС, ALS или других связанных с дефицитом SMN состояний. Также было бы полезно предоставить новые лекарственные мишени, которые могли бы быть использованы в качестве основы для разработки эффективных терапевтических или диагностических средств для таких нейрональных состояний.
Краткое описание настоящего изобретения
Существует потребность в новых способах лечения и видах терапии спинальной мышечной атрофии. Настоящее изобретение относится к соединениям, их солям, их фармацевтическим лекарственным формам и их сочетаниям, причем соединения являются модуляторами спинальной мышечной атрофии. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, профилактики или уменьшения интенсивности спинальной мышечной атрофии, включающим введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества модулятора SMN (например, соединения согласно настоящему изобретению).
Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем документе. Следует понимать, что характерные черты, определенные в каждом варианте осуществления, могут быть сочетаны с другими определенными характерными чертами для получения других вариантов осуществления.
В контексте определенных аспектов модуляторы SMN, представленные в настоящем документе, представляют собой соединения формулы (I) и их соли
N—N (I)
- 2 032005
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения согласно определению формулы (I) или ее подформул и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является предоставление способа лечения, профилактики или уменьшения интенсивности связанного с дефицитом SMN состояния, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества модулятора SMN или содержащей его фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение основано на открытии, что модуляторы SMN согласно настоящему изобретению (например, соединения формулы (I) и/или соединения формулы (I-A)) способны модулировать белки SMN, например, посредством активации промотора SMN, модулирования сплайсинга (например, предотвращение вырезания экзона 7 из гена SMN во время сплайсинга) и/или модулирования стабильности белка SMN.
Подробное описание настоящего изобретения
Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность SMN. Такие соединения могут использоваться in vitro или in vivo для модулирования (предпочтительно увеличения) продукции и активности SMN в целом ряде случаев.
Согласно первому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые модулируют SMN активность. Соединения формулы (I) представлены следующей структурой.
Согласно первому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их солям (предпочтительно их фармацевтически приемлемым солям) в соответствии с формулой (I)
N=N (I) где А представляет собой 2-гидроксифенил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, циано, галогена, С^С^алкокси-С^Сщиклоалкила, О1-О4-алкокси, тригалогенС1-С4-алкила, тригалоген-С1-С4-алкокси, тригалоген-С1-С4-алкилсульфонилокси, С6-С10-арил-С1-С4алкокси, С1-С6-алкил-С6-С10-арила, аллилкарбамоила, С3-С8-циклоалкенила, 5-метилоксазол-2-ила и 5-9членного ароматического или частично насыщенного моноциклического или бициклического конденсированного гетероциклила, включающего 1-3-атома азота, где в случае, если указанный гетероциклил представляет собой пиридинил, гетероциклил необязательно замещен 1 или 2 радикалами, выбранными из гидроксила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, ди-С1-С4-алкиламино, тригалоген-С1-С4-алкила;
в случае, если указанный гетероциклил представляет собой пиразол-1-ил, гетероциклил необязательно замещен гидроксиС1-С4-алкилом или амино;
в случае, если указанный гетероциклил представляет собой пиразол-4-ил, гетероциклил необязательно замещен в положении 1 С1-С4-алкилом или С3-С8-циклоалкилом и в положении 4 С1-С4алкилкарбамоилом;
в случае, если указанный гетероциклил представляет собой 1Н-пиридин-4-ил, гетероциклил замещен в положении 2 группой оксо и необязательно замещен в положении 1 С1-С4-алкилом или С3-С8 циклоалкилом;
где B выбирают из группы, состоящей из:
где Z представляет собой O или N(Me) и
R17 представляет собой водород или метил.
Согласно второму варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с первым вариантом осуществления или его соли, где соединение представлено формулой (III)
где R16 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N.
Согласно третьему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с первым и вторым вариантом осуществления или его соли, где B представляет собой
- 3 032005
Согласно четвертому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с тремя предыдущими вариантами осуществления или его соли, где Ri6 представляет собой гj н
Согласно пятому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с первым вариантом осуществления или его соли, где соединение имеет формулу (IV)
(IV) где Z представляет собой -O- или >
R' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N.
Согласно шестому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его соли, выбранным из группы, состоящей из:
2-(6-(2,2,6,б-тетраметилпиперидин-4-иламино)пиридазин-3- ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,б-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-хлор-2-(6-(метил(1,2,2,6,б-пентаметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-хлор-2-(6-(1,2,2,6,б-пентаметилпиперидин-4- иламино)пиридазин-3-ил)фенола;
4- гидрокси-З-(6-(метил(2,2,6,б-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрила;
2-{6-[метил(2,2,6,б-тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}-4-трифторметилфенола;
2-фтор-6-{6-[метил(2,2,б,б-тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
3.5- диметокси-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
4.5- диметокси-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
5- метокси-2-{б-[метил(2,2,6,б-тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
4.5- дифтор-2-{б-[метил(2,2,6,б-тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
5-фтор-2-{6-[метил(2,2,б,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
- 4 032005
З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрила;
Ы-аллил-3-гидрокси-4-(6-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)бензамида;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
5-(5-метилоксазол-2-ил)-2-{6-[метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
5-(4-гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил (2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(З-аминопиразол-1-ил)-2-{6-[метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенола;
5-(5-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино) пиридазин-3-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
- 5 032005
2-{6- [ (2-гидроксиэтил)-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}-5-пиразол-1-илфенола;
2-(6-(пиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-1ил)фенола;
2-(6-( ( (2S,4R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
2- (6- ( (-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
2- (6- ( (-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(пирролидин-3-илокси)пиридазин-3 ил)фенола;
2-(6-( (-2-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-1-ил)фенола;
(S)-5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(пирролидин-3илметокси)пиридазин-3-ил)фенола;
(R)-5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(пирролидин-3илметокси)пиридазин-3-ил)фенола;
2-(6-( (З-фторпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-1-ил)фенола;
2-(6-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-илокси)пиридазин-3ил]-5-пиразол-1-илфенола;
5-пиразол-1-ил-2-[6-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4илокси)пиридазин-3-ил]фенола;
5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола;
2-(6-метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-
- 6 032005 ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-5-пиразол-1-илфенола;
2-[6-(азетидин-3-иламино)пиридазин-3-ил]-5-пиразол-1илфенола;
2-[6-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5-пиразол·
1-илфенола;
2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)пиридазин-3-ил] 5-пиразол-1-илфенола;
2-(6-[1,4]диазепан-1-илпиридазин-З-ил)-5-пиразол-1илфенола;
2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил}-5· пиразол-1-илфенола;
2-[6-(3,6-диазабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенола;
2-[6-(2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенола;
2-[6-(З-гидроксиметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенола;
2-[6-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенола;
2-[6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенола;
2-[6-(З-диметиламинопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенола;
2-[6-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-иламино)пиридазин-3· ил]-5-пиразол-1-илфенола;
2-[6-(3,З-диметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5-пиразол·
- 7 032005
1-илфенола;
2-(6-(7-(2-гидроксиэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2- ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
- (6- ( (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н) — ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
5-пиразол-1-ил-2-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)пиридазин-3-ил]фенола;
2- (6-пиперидин-4-илпиридазин-3-ил)-5-пиразол-1-илфенола;
5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)метил)пиридазин-3-ил)фенола;
3- метокси-2-(6-(метил(2,2,6-триметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола;
2-(6-( ( 6S)-6-( (S)-1-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4 илокси)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
2- (6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)бензол-1,3-диола;
3- метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3(трифторметокси)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3(трифторметокси)фенола;
4- (3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-
- 8 032005 ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)фенил)-1метилпиридин-2(1Н)-она;
З-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенола;
З-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиридин-3-ил)фенола;
З-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)фенола;
5-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-З-метокси-2-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
3',5-диметокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)амино)пиридазин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ола;
3-(бензилокси)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола;
З-этокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола;
3-(циклопропилметокси)-2-(6-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5метилоксазол-2-ил)фенола;
2-метил-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ола;
5-хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
- 9 032005
3- гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрила;
2-(6-((2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5- (1Н-пиразол-1-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридин-3-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5а]пиразин-3-ил)фенола;
4- (1Н-индол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин·
4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
4-(циклопент-1-ен-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Н-пиразол-3-ил)фенола;
4-(4-гидрокси-З-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
4-(4-гидрокси-З-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
4- (4-гидрокси-З-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
5- (1Н-индазол-7-ил)-2-(6-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
4-хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-
- 10 032005 ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
4- фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
5- фтор-4-(1Н-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
5-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенола;
гидрохлорида 9-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)амино)пиридазин-3-ил)-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-8ола;
4-гидрокси-З-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-N-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)бензамида;
4- (4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5- (1Н-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)метил)пиридазин-3-ил)фенола;
гидрохлорида З-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил) -2-(6 (метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
гидрохлорида 4- (3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил (2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин2(1Н)-она;
гидрохлорида 4-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил (2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1- 11 032005 метилпиридин-2(1Н)-она;
гидрохлорида 5-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил (2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1метилпиридин-2(1Н)-она;
гидрохлорида З-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола;
гидрохлорида 5-хлор-3-фтор-2-(6-(метил (2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
гидрохлорида З-фтор-2-(6-(метил (2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола;
гидрохлорида З-фтор-2-(6-(метил (2,2,6,6 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фенола;
5-(5-метоксипиридин-З-ил)-2-(6-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(З-гидрокси-4-(6-метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
4- (З-гидрокси-4-(6-метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
5- (6-метоксипиридин-З-ил)-2-(6-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ола;
5-(З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
4-(З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- 12 032005 ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
4- (З-гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
5- (6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
4- (З-гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)фенола;
5- (З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-3-ола;
1- циклопропил-4-(З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин2(1Н)-она;
2- (6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенола;
5-(циклопент-1-ен-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(6-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
- 13 032005
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)фенола;
5-(1Н-имидазол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(1Н-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
5-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразин-3-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(4-нитро-1Н-имидазол-2-ил)фенола;
2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенола;
5-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
1-(З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4 ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
- (6- ( (3aR,6aS)-5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4
с]пиррол-2 (1Н)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
- 14 032005
2- ( 6- ( (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н) — ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
2-(6-( (3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола;
4-(З-гидрокси-4-(6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
4- (З-гидрокси-4-(б-( (3aR,6aR)-1метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5 (1Н)-ил)пиридазин-3ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
2- (б-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н— пиразол-4-ил)фенола; и
4-(4-(6-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиридазин-3-ил)-3гидроксифенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она.
Согласно седьмому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из первого по шестой вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Согласно восьмому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения, профилактики или уменьшения интенсивности связанного с дефицитом SMN состояния, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его соли в соответствии с любым из первого по шестой вариантов осуществления.
Согласно девятому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой способ согласно восьмому варианту осуществления, в котором упомянутое связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.
Согласно десятому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение или его соль, представляющее собой 5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(б-((2,2,б,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3 -ил)фенол структуры
н
Согласно одиннадцатому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с десятым вариантом осуществления или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Согласно двенадцатому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности связанного с дефицитом SMN состояния, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его соли в соответствии с десятым вариантом осуществления.
Согласно тринадцатому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения согласно двенадцатому варианту осуществления, где упомянутое связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.
Согласно четырнадцатому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой соединение или его соль, представляющее собой 5-(1И-пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенол структуры
- 15 032005
Согласно пятнадцатому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с четырнадцатым вариантом осуществления или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Согласно шестнадцатому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности связанного с дефицитом SMN состояния, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его соли в соответствии с четырнадцатым вариантом осуществления.
Согласно семнадцатому варианту осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения согласно шестнадцатому варианту осуществления, где упомянутое связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.
В целях интерпретации настоящего описания будут использоваться следующие определения, и в соответствующих случаях термины, использованные в форме единственного числа, также будут включать в себя форму множественного числа и наоборот.
Используемый в настоящем документе термин модулятор SMN включает в себя средства, такие как соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают способностью модулировать, например увеличивать, уровни белка SMN посредством по меньшей мере одного из множества возможных механизмов. Неограничивающая группа механизмов включает в себя активацию промотора SMN, модулирование сплайсинга (например, предотвращение вырезания экзона 7 при сплайсинге гена SMN) и модулирование стабильности белка SMN. Модуляторы SMN могут модулировать, например увеличивать, уровни FL-SMN и/или SMNA7 посредством любого из упомянутых механизмов и/или могут предотвращать деградацию SMNA7.
Используемый в настоящем документе термин соединения согласно настоящему изобретению включает в себя без ограничения соединения формулы (I) и соединения формулы (I-A).
Используемый в настоящем документе термин связанные с дефицитом SMN состояния включает в себя без ограничения спинальную мышечную атрофию (SMA), врожденный множественный артрогриппоз нейрогенного типа (врожденный AMC) и боковой амиотрофический склероз (ALS).
Используемый в настоящем документе термин спинальная мышечная атрофия (SMA) включает в себя три формы SMA с началом в детском возрасте: тип I (болезнь Верднига-Гоффманна); тип II (промежуточная, хроническая форма); тип III (болезнь Кугельберга-Веландера или ювенильная спинальная мышечная атрофия); тип IV с началом в зрелом возрасте; а также другие формы SMA, включая Xхромосомное заболевание, спинальную мышечную атрофию с респираторным дистресс-синдромом (SMARD), спинальную и бульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди или бульбо-спинальная мышечная атрофия) и дистальную спинальную мышечную атрофию.
В целях интерпретации настоящего описания будут использоваться следующие определения, и в соответствующих случаях термины, использованные в форме единственного числа, также будут включать в себя форму множественного числа и наоборот.
Используемый в настоящем документе термин С1-10алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему от 1 до 10 атомов углерода. Термины С1-балкил и C1-4алкил следует истолковывать соответственно. Типичные примеры C1-10алкила включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Используемый в настоящем документе термин С1-10алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, определенной выше в настоящем документе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Термины С1-балкилен и С1-4алкилен следует истолковывать соответственно. Типичные примеры С1-10алкилена включают в себя без ограничения метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3-метилгексилен, 2,2диметилпентилен, 2,3-диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонилен и н-децилен.
Используемый в настоящем документе термин галогеннС1-10алкил относится к С1-10алкильной группе, определенной выше в настоящем документе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода заменен атомом галогена. ГалогенС1-10алкильная группа может представлять собой моногалогенС1-10алкил, дигалогенС1-10 алкил или полигалогенС1-10алкил, включая пергалогенС1-10алкил. МоногалогенС1-10алкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. ДигалогенС1-10алкильные и полигалогенС1-10алкильные группы могут содержать два или несколько одинаковых атома галогена или сочетание различных галогеновых групп в алкиле. Обычно полигалогенС1-10алкильная группа содержит до 12, или 10, или 8, или б, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Неограничивающие примеры галогенС1-10алкила включают в себя фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. ПергалогенС1-10 алкильная группа относится к С1-10алкильной группе, в которой все атомы водорода заменены атомами галогена.
- 1б 032005
Термин арил относится к ароматической углеводородной группе, содержащей 6-20 атомов углерода в кольцевой части. Обычно арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, содержащий 6-20 атомов углерода, и включает в себя одно или несколько ароматических колец, конденсированных с одним или несколькими неароматическими углеводородными кольцами. Неограничивающие примеры включают в себя фенил, нафтил или тетрагидронафтил.
Используемый в настоящем документе термин Ci-^алкокси относится к C1-10^km-O-, где О1-10алкил определен выше в настоящем описании. Типичные примеры ^-^алкокси включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси и децилокси.
Используемый в настоящем документе термин гетероциклил или гетероцикло относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или кольцевой системе, которые представляют собой 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Г етероциклил может включать в себя конденсированные или соединенные мостиковой связью кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают в себя тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан и тиоморфолин.
Используемый в настоящем документе термин Cз-12циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, содержащим 3-12 атомов углерода. Термин Cз-18циклоалкил относится к полностью насыщенной или ненасыщенной моноциклической углеводородной группе, состоящей из 3-8 атомов углерода. Типичные моноциклические углеводородные группы включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают в себя борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают в себя, например, адамантил.
Используемый в настоящем документе термин Cз-12циклоалкилокси относится к Cз-12циклоалкилО-, где Cз-12циклоалкил определен выше в настоящем описании. Типичные примеры Cз-12циклоалкилокси включают в себя без ограничения моноциклические группы, такие как циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклопентенилокси, циклогексилокси и циклогексенилокси и т.п. Типичные бициклические углеводородные группы включают в себя борнилокси, индилокси, гексагидроиндилокси, тетрагидронафтилокси, декагидронафтилокси, бицикло[2.1.1]гексилокси, бицикло[2.2.1]гептилокси, бицикло[2.2.1]гептенилокси, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептилокси, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептилокси, бицикло[2.2.2]октилокси и т.п. Типичные трициклические углеводородные группы включают в себя, например, адамантилокси.
Используемый в настоящем документе термин арилокси относится как к -О-арильной, так и к -Огетероарильной группе, где значения арила и гетероарила определены в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин гетероарил относится к 5-, 6- или 7-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и N,
8- , 9- или 10-членной конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, или 11-, 12-, 13- или 14-членной конденсированной трициклической кольцевой системе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где по меньшей мере одно из колец бициклических или трициклических кольцевых систем является полностью ароматическим. Типичные гетероарильные группы включают в себя 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-, или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-,
4- , 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4aH карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,
9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-,
- 17 032005
6- , 7-, 8-, 9- или 10-безизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 или 117Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2H-фуро[3,2-Ь]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Hпиридо[2,3-б]-орто-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4- или 54Н-имидазо[4,5б]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино [2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-,
7- , 8- или 9-фуро [3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4H-пиридо[2,3-c]карбазолил, 2-,
3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-,
6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло[1,2-
Ь][2]бензазапинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензимидазолил и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.
Используемый в настоящем документе термин галоген или галоид относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Используемый в настоящем документе термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Также используемый в настоящем документе термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает в себя геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Поэтому настоящее изобретение включает в себя энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются совпадающими зеркальными изображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров в соотношении 1: 1 является рацемической смесью. Этот термин используется для того, чтобы при необходимости обозначить рацемическую смесь. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не известна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскополяризованный свет на длине волны D-линии натрия. Определенные соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей, а потому могут служить источником энантиомеров, диастереоизомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и ^)-изомеры могут быть приготовлены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием общепринятых методик. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может иметь E- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также подлежат включению в настоящий документ.
Используемые в настоящем документе термины соль или соли относятся к кислотноаддитивной или основно-аддитивной соли соединения согласно настоящему изобретению. Термин соли в частности включает в себя термин фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно настоящему изобретению и, как правило, не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетатные, аспартатные, банзоатные, безилатные, бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорсульфонатные, хлоридные/гидрохлоридные, хлортиофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидройодидные/йодидные, изотионатные, лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфосалицилатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, уксус
- 18 032005 ную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, соли аммония и металлов I-XII групп Периодической таблицы. Согласно определенным вариантам осуществления такие соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают в себя соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают в себя изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента, посредством общепринятых химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия таких соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K и т.п.) или путем осуществления взаимодействия таких соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие взаимодействия обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, использование неводной среды, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, является желательным при наличии такой возможности. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Любая формула, представленная в настоящем документе, также предназначена для представления немеченых форм, а также меченных изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, отображенные приведенными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут быть включены в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и
0 11 1 О 1/1 1С 1О О1 ОЭ ОС ОС 1 ОС 11C 13C 14C 15N 18F 31P 32P 35S 36Cl 125I ί'ΛΛΤ'ΚΡΤί'Τ'ΚΡΤΠΙΠ ЪТ'^пбт^А'Т'А — хлора, так^те как н, н, с, с, с, n, г, p, p, s, ci, I соответственно. настоиш,ее изоиретение включает в себя различные меченные изотопами соединения, определенные в настоящем документе, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H, 13C и 14C. Такие меченные изотопами соединения применимы в исследованиях метаболизма (с 14C), исследованиях кинетики реакции (см., например, 2H или 3H), методиках определения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая методы анализа распределения лекарства или субстрата в тканях, или для радиоактивного лечения пациентов. В частности, для PET или SPECT исследований может быть особенно желательно использование 18F или меченого соединения. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть приготовлены путем осуществления методик, раскрытых в схемах или в описанных ниже примерах и подготовительных примерах, путем замены не меченного изотопами реагента легко доступным меченным изотопами реагентом.
Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2Н или D), позволяет достигать определенных терапевтических преимуществ вследствие большей метаболической стабильности, например увеличенного времени полужизни in vivo или сниженной требуемой дозировки или улучшенного терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя соединений формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена фактором изотопного обогащения. Используемый в настоящем документе термин фактор изотопного обогащения означает соотношение между изотопным составом и распространенностью в природе конкретного изотопа. Если заместитель в соединении согласно настоящему изобретению обозначен как дейтерий, то для каждого обозначенного атома дейтерия такое соединение характеризуется фактором изотопного обогащения, равным по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия в каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия). Меченные изотопами соединения формулы (I), как правило, могут быть получены посредством общепринятых методик, известных специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах и подготовительных примерах, с использованием подхо
- 19 032005 дящих меченных изотопами реагентов вместо ранее использованного немеченого реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты согласно настоящему изобретению включают в себя сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть замещен изотопами, например D2O, б6-ацетон, а6-ДМСО.
Соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны формировать сокристаллы с подходящими образователями сокристаллов. Такие сокристаллы могут быть приготовлены из соединений формулы (I) посредством известных методик формирования сокристаллов. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместное сублимирование, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) с образователем сокристалла в условиях проведения кристаллизации и выделение полученных таким образом сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включают в себя таковые, описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).
Термин терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое будет вызывать у пациента биологический или медицинский ответ, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшение интенсивности симптомов, облегчение состояний, замедление или отсрочку прогрессии заболевания, или предотвращение заболевания и т.п. Согласно одному неограничивающему варианту осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным (1), по меньшей мере, для частичного облегчения, ингибирования, профилактики и/или уменьшения интенсивности состояния или нарушения или заболевания, (i) опосредованного геном выживания двигательного нейрона (SMN) или продуктом этого гена, или деградацией SMNA7 или относительными уровнями FL-SMN и SMNA7. (ii) ассоциированного с активностью SMN; или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) SMN; или (2) для снижения или ингибирования активности SMN; или (3) для снижения или ингибирования экспрессии SMN1 или SMN2.
Согласно другому неограничивающему варианту осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или в ткань, или в неклеточный биологический материал, или в среду является эффективным, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования активности SMN; или, по меньшей мере, частичного снижения или ингибирования экспрессии SMN, в обоих случаях посредством модулирования относительных уровней FL-SMN и SMNA7.
Используемые в настоящем документе выражения терапевтически эффективное количество и эффективное количество означают количество, достаточное для снижения по меньшей мере приблизительно на 15%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 90% и наиболее предпочтительно для предотвращения клинически значимого дефицита активности, функции и ответа хозяина. В качестве альтернативы, терапевтически эффективного количества достаточно для обеспечения улучшения клинически значимого состояния/симптома у хозяина.
Эффективное количество может варьировать в зависимости от таких факторов, как размер и вес субъекта, тип заболевания или конкретное соединение согласно настоящему изобретению. Например, выбор соединения согласно настоящему изобретению может влиять на определение размера эффективного количества. Специалист в данной области техники сможет изучить факторы, содержащиеся в настоящем документе, и дать определение эффективному количеству соединений согласно настоящему изобретению без дополнительных экспериментов.
Схема введения может влиять на определение размера эффективного количества. Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено субъекту как до, так и после начала связанного с дефицитом SMN состояния. Кроме того, несколько раздельных дозировок, а также ступенчатые дозировки, могут вводиться ежесуточно или последовательно либо доза может быть продолжительно введена посредством инфузии или может представлять собой болюсную инъекцию. Кроме того, в зависимости от остроты терапевтической или профилактической ситуации, дозировки соединения(ий) согласно настоящему изобретению могут быть пропорционально увеличены или снижены.
Используемый в настоящем документе термин субъект относится к животному. Обычно животное представляет собой млекопитающее. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, к людям, мужского или женского пола), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. Согласно определенным вариантам осуществления субъект представляет собой примата. Согласно еще другим вариантам осуществления субъект представляет собой человека.
Используемый в настоящем документе термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к снижению или супрессии данного состояния, симптома, нарушения или заболевания, или к значимому снижению фоновой активности биологической активности или процесса.
Согласно одному варианту осуществления используемый в настоящем документе термин лечить,
- 20 032005 проведение лечения или лечение любого заболевания или нарушения относится к уменьшению интенсивности заболевания или нарушения (т.е. к замедлению или остановке или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). Согласно другому варианту осуществления термин лечить, проведение лечения или лечение относится к улучшению или уменьшению интенсивности по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, который могут быть неочевидны для пациента. Согласно еще одному варианту осуществления термин лечить, проведение лечения или лечение относится к модулированию заболевания или нарушения, как к физическому (например, посредством стабилизации очевидного симптома) или физиологическому (например, посредством стабилизации физического параметра), так и к обоим. Согласно еще одному варианту осуществления термин лечить, проведение лечения или лечение относится к предотвращению или отсрочке начала, развития или прогрессии заболевания или нарушения.
Согласно настоящему документу субъект является нуждающимся в лечении, если вследствие такого лечения такой субъект мог бы извлечь биологическую, медицинскую или определяющую качество жизни пользу.
Используемые в настоящем документе неопределенные артикли и аналогичные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как включающие в себя как единственное, так и множественное число, если иное не указано в настоящем документе или очевидно не противоречит контексту.
Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или очевидно не противоречит контексту. Использование всевозможных примеров, или используемые в настоящем документе типовые выражения (например, такой как), предназначены лишь для лучшего освещения настоящего изобретения и не ставит ограничение на объем настоящего изобретения, указанного иным образом.
Любой асимметрический атом (например, атом углерода и т.п.) соединения(ий) согласно настоящему изобретению может присутствовать в рацемически или энантиомерно обогащенной конфигурации, например (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления каждый асимметрический атом в (R)- или ^-конфигурации характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерной чистотой, по меньшей мере 60% энантиомерной чистотой, по меньшей мере 70% энантиомерной чистотой, по меньшей мере 80% энантиомерной чистотой, по меньшей мере 90% энантиомерной чистотой, по меньшей мере 95% энантиомерной чистотой или по меньшей мере 99% энантиомерной чистотой. Заместители на атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, находиться в цис-(2)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно используемое в настоящем документе соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде по существу чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподы), рацематов или их смесей.
На основании физико-химических отличий составных частей любые конечные смеси изомеров могут быть разделены до чистых или по существу чистых геометрических или оптических изомеров, диастереоизомеров, рацематов, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например путем разделения их диастереоизомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного соединения в виде кислоты или основания. В частности, поэтому фрагмент основания может быть использован для разделения соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, диΘ,Θ'-паратолуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Соединения согласно настоящему изобретению получают как в свободной форме, в виде ее соли, так и в виде их пролекарственных производных.
Если в одной и той же молекуле присутствует как основная группа, так и кислотная группа, то соединения согласно настоящему изобретению также могут формировать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов, или включают в себя другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения согласно настоящему изобретению могут сами по себе или намеренно формировать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения согласно настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одним или несколькими молекулами растворителя. Такие
- 21 032005 растворители представляют собой обычно используемые в области фармацевтики растворители, известные как безвредные для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
Соединения согласно настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут сами по себе или намеренно формировать полиморфы.
Настоящее изобретение также включает в себя любой вариант способа согласно настоящему изобретению, при котором в качестве исходного вещества используют промежуточный продукт, полученный на любой его стадии, и проводятся оставшиеся этапы, или при котором в условиях проведения реакции исходные вещества образуются in situ, или в котором компоненты реакции используются в форме их солей или оптически чистого вещества.
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные продукты также могут быть преобразованы друг в друга в соответствии со способами, как правило, известными специалистам в данной области техники.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение, и т.п. В дополнение, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в твердой форме (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты общепринятым фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазки или буферные средства, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы и буферы, и т.п.
Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с разбавителями, например с лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/глицином;
со смазками, например с кремнием, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем;
для таблеток также со связующими веществами, например с алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном;
при желании с разрыхлителями, например с крахмалами, агаром, альгиновой кислотой и ее натриевой солью, или шипучими смесями и/или с абсорбентами, красителями, вкусоароматизаторами и подсластителями.
Таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием или кишечнорастворимым покрытием в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения содержат эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, приготавливают в соответствии с любым способом, известным в данной области приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусоароматизаторов, красителей и консервантов, с целью обеспечения фармацевтически элегантных и привлекательных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Такие наполнители представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие средства и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или акация; и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки приготавливают без покрытия или снабжают покрытием посредством известных методик для отсрочки разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и обеспечивают тем самым непрерывное действие в течение длительного периода времени. Например, может быть использовано вещество с задержкой распада во времени, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Лекарственные формы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Определенные инъекционные композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно приготавливают из жирных эмульсий или суспензий. Упомянутые композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерван
- 22 032005 ты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, усилители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Упомянутые композиции приготавливают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75% или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрескожного применения содержат эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают всасываемые фармакологически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу пациента. Например, чрескожные устройства представлены в форме бандажа, включающего в себя подкладочную часть, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, контролирующий скорость доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой и предопределенной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства для крепления устройства на коже.
Подходящие композиции для местных аппликаций, например на кожу и глаза, включают в себя водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели и лекарственные формы в виде спреев, например, для доставки посредством аэрозоля и т.п. Такие системы местной доставки будут, в частности, подходящими для аппликаций на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в кремах от загара, лосьонах, спреях и т.п. Поэтому они особенно подходят для применения в местных (включая косметические) лекарственных формах, хорошо известных в данной области техники. Такие композиции могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усилители тоничности, буферы и консерванты.
Используемый в настоящем документе термин местная аппликация может также относиться к ингаляции или к интраназальному применению. Они могут быть подходящим образом доставлены в форме сухого порошка (как отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, так и в виде частицы из смешанных компонентов, например с фосфолипидами) из порошкового ингалятора или подачи аэрозольного спрея из контейнера под давлением, помпы, спрея, атомайзера или небулайзера, с применением подходящего пропеллента или без него.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения согласно настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать деградации определенных соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и в условиях низкой влажности или низкого увлажнения. Безводную фармацевтическую композицию можно приготовить и хранить так, чтобы ее безводная природа сохранялась. Следовательно, безводные композиции упаковывают с использованием материалов, известных как предотвращающие воздействие воды, так что они могут быть включены в подходящие лекарственные наборы. Примеры подходящей упаковки включают в себя без ограничения герметично запаянную фольгу, пластмассы, контейнеры однократных доз (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат одно или несколько средств, снижающих скорость, с которой распадается используемое в качестве активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению. Такие средства, называемые в настоящем документе стабилизаторами, включают в себя без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, pH-буферы или солевые буферы и т.п.
Соединения формулы (I) в свободной форме или форме соли демонстрируют ценные фармакологические свойства, например свойства модулирования продукции полноразмерного белка SMN, например, как указано в представленных в следующих разделах тестах in vitro и in vivo, а потому предписаны для терапии или для применения в качестве веществ для исследований, например в качестве аналитических соединений.
Поэтому в качестве следующего варианта осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли в терапии. Согласно еще одному варианту осуществления такую терапию выбирают исходя из заболевания, которое может подвергаться лечению путем модулирования продукции полноразмерного белка SMN. Согласно другому варианту осуществления такое заболевание выбирают из вышеперечисленного списка, соответственно спинальной мышечной атрофии.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое подвергают лечению путем модулирования продукции полноразмерного белка SMN, включающему в себя введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его соли нуждающемуся в такой терапии пациенту. Согласно еще одному варианту осуществления такое заболевание выбирают из выше перечисленного списка, соответственно спинальной мышечной атрофии.
Поэтому в качестве следующего варианта осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для производства лекарственного средства. Согласно еще одному варианту осуществления лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, кото
- 23 032005 рое может подвергаться лечению путем модулирования продукции белка SMN. Согласно другому варианту осуществления такое заболевание выбирают из вышеперечисленного списка, соответственно спинальной мышечной атрофии.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой стандартную лекарственную форму, содержащую приблизительно 0,01-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта с массой приблизительно 0,5-70 или приблизительно 1-20 кг, или содержащую приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 0,01-1 мг, или приблизительно 0,01-0,1 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста или индивидуального состояния, подлежащего лечению нарушения или заболевания, или его тяжести. Средний лечащий врач, клиницист или ветеринар сможет легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для профилактики, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
Вышеприведенные особенности дозирования показательны в тестах in vitro и in vivo с использованием преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться in vitro в форме растворов, например водных растворов, и in vivo энтерально или парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может варьировать приблизительно между 10-3 М и 10-9 М концентрациями. В зависимости от пути введения, терапевтически эффективное in vivo количество может варьировать приблизительно между 0,1-500 мг/кг или приблизительно между 1-100 мг/кг.
Последующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие его. Значения температуры представлены в градусах Цельсия. Если не указано иное, то все упаривания проводят в условиях пониженного давления, предпочтительно при значениях давления приблизительно между 15 и 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждали стандартными аналитическими методами, например микрохимическим анализом и получением спектроскопических характеристик, например, методами МС, ИК, ЯМР. Использованные сокращения являются общепринятыми в данной области техники.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, осушители, растворители, катализаторы и ловушки, использованные для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области техники, как представлено в последующих примерах.
Получения соединений
Понимается, что в последующем описании сочетания заместителей и/или переменных в описанных формулах являются допустимыми, если только такие факторы приводят к стабильным соединениям.
Специалистами в данной области техники также следует учитывать, что в описанных ниже процессах функциональные группы промежуточных соединений могут потребовать защиты подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают в себя гидрокси, фенол, амино и карбокси. Подходящие защитные группы для гидрокси или фенола включают в себя триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил, замещенный бензил, метил и т.п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают в себя трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для карбокси включают в себя алкильные, арильные или арилалкильные сложные эфиры.
Защитные группы могут вводиться или удаляться в соответствии со стандартными методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области техники и которые описаны в настоящем изобретении. Применение защитных групп подробно описано в Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Защитная группа также может представлять собой полимерную смолу, например смолу Ванга или 2-хлортритилхлоридную смолу.
Специалистами в данной области техники также следует учитывать, что хотя такие защищенные производные соединений согласно настоящему изобретению не могут обладать фармакологической активностью как таковые, они могут быть введены субъекту, а после этого метаболизироваться в организме с образованием соединений согласно настоящему изобретению, которые являются фармакологически активными. Следовательно, такие производные могут быть описаны как пролекарства. Все пролекарства соединений согласно настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.
В последующих реакционных схемах представлены способы получения соединений согласно настоящему изобретению. Понимается, что специалист в данной области техники будет способен получить
- 24 032005 указанные соединения аналогичными способами или способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В общем случае, исходные компоненты и реагенты могут быть получены из таких источников, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, Fluorochem USA, Strem и других коммерческих поставщиков, или синтезированы в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области техники, или получены способами, описанными в настоящем изобретении. Если не указано конкретно, то значения A, B, X, R, R1? R2, R3, R4 определены в разделе Описание.
В общем случае, пиридазиновые соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть синтезированы следующим общим способом, описанным на схеме 1.
N=N
Общая схема 1
Формула I
Исходные вещества для вышеуказанной реакционной схемы являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, раскрытыми в настоящем документе. В общем случае, соединения согласно настоящему изобретению получали, как представлено выше на реакционной схеме 1, следующим образом:
В реакции замещения или опосредованной металлом реакции кросс-сочетания (реакция Бухвальда) осуществляли взаимодействие дигалогенпиридазина (1) со спиртом или амином (B) с получением пиридазинового промежуточного продукта (2). В опосредованной металлом переходной валентности реакции кросс-сочетания, такой как реакция по Судзуки, между галоидным соединением (2) и замещенным арильным или гетероарильным соединением A, таким как бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты, получали соединение (3) формулы (I) согласно настоящему изобретению.
В дополнение, соединения формулы (I) могут быть синтезированы следующим общим способом, описанным на схеме 2.
Общая схема 2
Бухвальд или
Формула I
Исходные вещества для вышеуказанной реакционной схемы являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, раскрытыми в настоящем документе. В общем случае, соединения согласно настоящему изобретению получали, как представлено выше на реакционной схеме 2, следующим образом.
В опосредованной металлом переходной валентности реакции кросс-сочетания, такой как реакция по Судзуки, осуществляли взаимодействие дигалогенпиридазина (1) с замещенным арильным или гетероарильным соединением A, таким как бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты, с получением пиридазинового промежуточного продукта (4). В реакции замещения осуществляли взаимодействие пиридазинового промежуточного продукта (4) со спиртом или амином (B) с получением пиридазина (3) формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Соединения формулы (I) также могут быть получены следующим общим способом, описанным на схеме 3.
Общая схема 3
Исходные вещества для вышеуказанной реакционной схемы являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, раскрытыми в настоящем документе. В общем случае, соединения согласно настоящему изобретению получали, как представлено выше на реакционной схеме 3, следующим образом.
В опосредованной металлом переходной валентности реакции кросс-сочетания, такой как реакция по Судзуки, осуществляли взаимодействие дигалогенпиридазина (1) с замещенным арильным или гете
- 25 032005 роарильным соединением A, таким как бороновая кислота или сложный эфир бороновой кислоты, с получением пиридазинового промежуточного продукта (4). Во втором опосредованном металлом кросссочетании, таком как реакция по Судзуки, осуществляли взаимодействие пиридазинового промежуточного продукта (4) с получением пиридазина (3) формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Для получения соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, общим схемам 1-3 можно следовать для целого ряда ароматических A групп, таких как замещенные фенолы, нафтилы, гетероарилы и т.п., и различных аминовых или спиртовых B групп, таких как замещенные аминопиперидины, пиперазины, гомопиперазины, 4-гидроксипиперидины и т.п. Для получения конечных соединений формулы (I) могут потребоваться общепринятые для защитных групп алгоритмы действий.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, осушители, растворители, катализаторы и ловушки, использованные для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области техники. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области техники, как представлено в последующих примерах.
Последующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие его. Значения температуры представлены в градусах Цельсия. Если не указано иное, то все упаривания проводят в условиях пониженного давления, предпочтительно при значениях давления приблизительно между 15 мм рт. ст. и 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждали стандартными аналитическими методами, например микрохимическим анализом и получением спектроскопических характеристик, например методами ЖХ/МС, ЯМР, элементного анализа. Использованные сокращения являются общепринятыми в данной области техники, и их список представлен в конце раздела Экспериментальная часть.
Подготовительный пример 1.
Промежуточный продукт 1-1. Синтез 6-хлор-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина
В круглодонной колбе емкостью 300 мл к 3,6-дихлорпиридазину (4г, 26,8 ммоль) и N,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-амину (7,32 г, 43,0 ммоль) добавляли бутан-1-ол (67 мл) с получением бесцветного раствора. Смесь нагревали до 120°C в течение 72 ч. Бутан-1-ол удаляли с использованием роторного испарителя. Остаток распределяли между водой и DCM и дополнительно экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях вакуума. Черное неочищенное вещество перемешивали в малом количестве EtOAc в течение ночи и собирали полученное не совсем белое твердое вещество с получением 6-хлор-Пметил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 4,18 г, 14,78 ммоль, выход 55,0%). ЖХ/Мс Rt=0,8 мин (условия проведения B), МС (M+1)=283,5, 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ м.д. 7,40 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,60 Гц, 1H), 4,96-5,13 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 1,591,68 (м, 2H), 1,51 (т, J=12,38 Гц, 2H), 1,20 (с, 6H), 1,33 (с, 6H). Подготовительный пример 2
Промежуточный продукт 1-2. Синтез 6-хлор-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина
Смесь 3,6-дихлорпиридазина (6,26 г, 42 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амина (14,7 мл, 84 ммоль) перемешивали неразбавленной при 120°C в течение 1 ч. К этой неочищенной смеси добавляли нбутанол (40 мл) и перемешивали реакционную смесь при 120°C в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и CH2Cl2. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из CH3CN с получением 6-хлор-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-2, 7,3 г) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС Rt=1,10 мин (условия проведения B), МС (M+1)=269,2, 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,08 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,54 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,05-4,26 (м, 1H), 1,98 (дд, J=12,6, 3,8 Гц, 2H), 1,22 (с, 6H), 1,08 (с, 6H), 0,93 (кажущийся т, J=12,1 Гц, 2Н).
- 26 032005
Подготовительный пример 3.
Промежуточный продукт 1-3. Синтез 3-хлор-6-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илокси)пиридазина
CI
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ола (106 мг, 0,67 ммоль) в DMF (6,7 мл) добавляли 60 мас.% NaH (35 мг, 0,87 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем добавляли 3,6дихлорпиридазин (100 мг, 0,67 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой (5*), солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3хлор-6-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илокси)пиридазина (промежуточный продукт 1-3, 135 мг). Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС Rt=1,22 мин (условия проведения B); МС (M+1)=270,2, 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,53 (с, 1H), 7,37 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,68-5,78 (м, 1H), 2,20 (дд, J=12,4, 4,0 Гц, 2H), 1,32 (с, 6H), 1,27-1,29 (м, 2H), 1,20 (с, 6H).
Подготовительный пример 4.
Промежуточный продукт 1-4. Синтез 6-хлор-Л-метил-Л-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4ил)пиридазин-3 -амина
CI
К охлажденной до 0°C суспензии 6-хлор-Л-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина (промежуточный продукт 1-5, 4,0 г, 14,1 ммоль) в DMF (140 мл) порциями добавляли 60 мас.% NaH (735 мг, 18,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 60 мин. Спустя 60 мин добавляли метилйодид (0,88 мл, 14,1 ммоль) и дополнительно перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч, а затем медленно гасили добавлением воды при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой (5*), солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-хлор-Л-метил-Л-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-4, 3,98 г). Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. ЖХ/МС Rt=1,16 мин (условия проведения B), МС (M+1)=297,0, 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,10 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,79-5,00 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,61-1,73 (м, 2H), 1,48-1,57 (м, 2H), 1,14 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).
Промежуточный продукт 1-5. Синтез 6-хлор-Л-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина
Это вещество получали двумя партиями.
Партия 1. Смесь 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-амина (15,1 г, 89,0 ммоль) и 3,6дихлорпиридазина (6,6 г, 44,3 ммоль) нагревали неразбавленными при 120°C в течение 30 мин. Неочищенное вещество отверждали и повторно суспендировали в н-бутаноле (45 мл). Неочищенную смесь дополнительно перемешивали при 120°C в течение 2 ч, затем нагревали до 160°C в течение 1 ч, а затем охлаждали и объединяли с партией 2 для выделения продукта.
Партия 2. Смесь 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-амина (14,2 г, 83 ммоль) и 3,6-дихлорпиридазина (6,2 г, 41,6 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) нагревали при 120°C в течение 120 мин. Неочищенное вещество отверждали, повторно суспендировали в н-бутаноле (15 мл) и нагревали при 120°C в течение 1 ч. Это неочищенное вещество объединяли с партией 1 для выделения и очистки продукта. К объединенному неочищенному веществу добавляли воду и CH2Cl2, органический слой разделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из CH3CN (400 мл) с получением 6-хлор-Л-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-5, 15,5 г, первый сбор). Повторяли перекристаллизацию с использованием CH3CN с получением второго сбора 6-хлор-Л-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-5, 3,98 г). ЖХ/МС Rt=1,10 мин (условия проведения B); МС (M+1)=283,0, 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,08-4,26 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,89-2,09 (м, 2H), 1,42 (кажущийся т, J=12,1 Гц, 2H), 1,21 (с, 6H), 1,15 (с, 6Н).
- 27 032005
Подготовительный пример 5.
Промежуточный продукт 2-1. Синтез 3-хлор-6-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)пиридазина
Стадия 1. (4-Бром-3-метоксифенил)гидразин.
4-Бром-3-метоксианилин (3,0 г, 14,85 ммоль) суспендировали в концентрированной HCl (50 мл) и охлаждали смесь до 0°C на бане со льдом/водой. К реакционной смеси очень медленно добавляли раствор нитрита натрия (1,23 г, 17,82 ммоль) в 10 мл воды. Смесь становилась желтой, а затем коричневой с желтой замутненностью, что указывает на диазотирование. Соль диазония поддерживали при 0°C в течение 1 ч, а затем очень медленно (внимание, чрезвычайно экзотермичный процесс) добавляли раствор дигидрата хлорида олова(П) (10,05 г, 44,5 ммоль) в концентрированной HCl (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C, а затем при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре холодной H2O с получением (4-бром-3-метоксифенил)гидразина в виде рыжеватого твердого вещества (3,1 г, МС: 218 [M+H+]).
Стадия 2. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол.
К раствору (4-бром-3-метоксифенил)гидразина (62 г, 245 ммоль) в этаноле (310 мл) в течение нескольких минут добавляли тетраметоксипропан (40,2 г, 245 ммоль) и нагревали смесь до внутренней температуры 70°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 1,5 ч, а затем медленно охлаждали до к.т. Этанол удаляли в условиях вакуума и суспендировали остаток в EtOAc. Остаток нейтрализовывали добавлением 1 М водного гидроксида натрия (~700 мл) с индукцией преципитации. Двухфазную смесь фильтровали, фильтрат экстрагировали EtOAC, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 30 г 1-(4-бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразола в виде черного твердого вещества (30 г, МС: 254 [M+H+]).
Стадия 3. 1-(3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол.
В круглодонную колбу емкостью 2л добавляли 1-(4-бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол (28,5 г, 113 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (42,9 г, 169 ммоль), карбонат калия (15,56 г, 113 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,20 г, 11,26 ммоль), а затем добавляли диоксан (700 мл). Реакционную смесь продували N2 и перемешивали в течение ночи в атмосфере N2 при внутренней температуре 84°C. Реакционную смесь фильтровали через воронку с одноразовым фильтром и концентрировали на силикагеле. Смесь очищали методом колоночной хроматографии (20% EtOAc в гептанах). Целевые фракции собирали и концентрировали с получением 13,5 г 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1 H-пиразола.
Стадия 4. 3-Хлор-6-(2-метокси-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)пиридазин.
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой и впуском азота, загружали 3,6-дихлорпиридизин (11,99 г, 80 ммоль), 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол (16,1 г, 53,6 ммоль), карбонат натрия (17,06 г, 161 ммоль) и аддукт дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия и дихлорметана (3,07 г, 3,75 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (274 мл) и деионизованную воду (46 мл) и трижды дегазировали/заполняли азотом реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали в тефлоновом нагревателе до 85°C в течение 16 ч. После удаления 1,4-диоксана в условиях вакуума остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали через заполненную целитом воронку из фриттованного стекла. Фильтрат концентрировали на силикагеле и очищали на колонке с 330 г силикагеля, элюируя 10-35% этилацетатом в гептанах. Содержащие продукт фракции концентрировали до 10% объема, суспендировали в смеси этилацетат/гептаны (3/1, 100 мл), перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем фильтровали с получением 7 г (46%) 3-хлор-6-(2метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазина в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8,12 (дд, J=8,80, 11,30 Гц, 2H), 8,05 (д, J=1,88 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,61 (д, J=1,25 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9,03 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=1,44, 8,22 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,00 (с, 3H).
Подготовительный пример 6.
Промежуточный продукт 2-2. Синтез 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенола
К раствору 3-хлор-6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазина (промежуточный продукт 21, 8,6 г, 30 ммоль) в DCM (150 мл) при 0°C добавляли BCl3 (1 M в DCM, 91 мл, 91 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 ч при к.т. К реакционной смеси при 0°C добавляли MeOH (50 мл),
- 28 032005 затем нагревали реакционную смесь до к.т. и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество обрабатывали горячим CH3CN, а затем охлаждали до 5°C. Смесь фильтровали и получали 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенол (промежуточный продукт 2-2, 7,6 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. МС [M+H]: 273,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,95 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,59 (т, J=2,0 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 7.
Промежуточный продукт 3-1. Синтез 7-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)нафталин-2-ола
В колбу емкостью 250 мл с 7-(бензилокси)-6-бромнафталин-2-олом (2,03 г, 6,17 ммоль) добавляли бис-(пинаколато)дибор (3,13 г, 12,33 ммоль), KOAc (3,63 г, 37,0 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,504 г, 0,617 ммоль). Затем добавляли ДМСО (30,8 мл) и подсоединяли обратный холодильник. Реакционную смесь дегазировали/заполняли N2 (2*), а затем нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит (заполненная фильтрворонка) с использованием EtOAc и концентрировали в условиях вакуума до неочищенного масла. Методом флэш-хроматографии, элюируя 5-30% EtOAc в гептане, получали 7-(бензилокси)-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ол (выход 58%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС Rt=1,72 мин (условия проведения C). МС (M+1)=377,6, 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ м.д. 8,07 (с, 1H), 7,68 (т, J=8,91 Гц, 3H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,02 (д, J=2,51 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=8,78, 2,51 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 1,40 (с, 12H).
Подготовительный пример 8.
Промежуточный продукт 4-1. Синтез (68)-6-((Б)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2диметилпиперидин-4-ола
ОН
Стадия 1. (Б)-Этил-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаноат.
К раствору (Б)-этиллактата (11,8 г, 100 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли имидазол (10,2 г, 150 ммоль). Смесь охлаждали на бане со льдом и тремя порциями добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (15,8 г, 105 ммоль) с интервалами в 30 мин между каждым добавлением. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали Et2O (2*50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали дистилляции в условиях вакуума (т.кип. 70-78°C, 0,5 мм рт. ст.) с получением 22,07 г (95%) ^)-этил-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаноата: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,32 (кв., J=6,6 Гц, 1H), 4,11-4,25 (м, 2H), 1,40 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,93 (с, 9Н), 0,12 (с, 3H), 0,09 (с, 3H).
Стадия 2. ^)-2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропаналь.
К раствору ^)-этил-2-(трет-бутилдиметилсилилокси) пропаноата (6,3 г, 27,1 ммоль) в CH2Cl2 (22 мл) в течение 20 мин при -78°C добавляли 54,2 мл DIBAL (1,0 М в CH2Cl2, 54,2 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при -78°C к раствору при той же температуре добавляли метанол (3 мл). Смесь оставляли нагреваться до к.т. и добавляли к раствору насыщенную водную сегнетову соль (60 мл). Полученную смесь энергично перемешивали в течение 3 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2*30 мл), объединенные экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали дистилляции в условиях вакуума (^^^50-52°^ 0,5 мм рт. ст.) с получением 2,5 г (49%) ^)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналя. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,59 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,07 (дкв., J=6,9, 1,3 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,93 (с, 9Н), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H).
Стадия 3. ^,Е)-Л-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропилиден)-1 -(4-метоксифенил)метанамин.
К раствору ^)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналя (2,07 г, 11,0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли (4-метоксифенил) метанамин (1,51 г, 11,0 ммоль) и MgSO4 (3,97 г, 33,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления до получения 3,38 г (100%) ^,Е)-Л-(2-(третбутилдиметилсилилокси)пропилиден)-1-(4-метоксифенил)метанамина в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,56 (д, J=5,1
- 29 032005
Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,44 (с, 2H), 4,24-4,34 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,82 (с, 9Н), 0,00 (с, 3H), -0,02 (с, 3H).
Стадия 4. (S)-6-((S)-1 -Г идроксиэтил)-1 -(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперидин-4-он.
К раствору ^,В)-Ы-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропилиден)-1 -(4-метоксифенил)метанамина (3,38 г, 11 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при 0°C добавляли TMSOTf (2,2 мл, 12,1 ммоль) и третбутилдиметил(4-метилпента-1,3-диен-2-илокси)силан (9,35 г, 44 ммоль). После перемешивания в течение 2 суток при 0°C реакционную смесь выливали в водн. раствор NaHCO3 (100 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (2*100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в THF (60 мл), а затем добавляли к раствору 41,8 мл TBAF (1 M и THF, 41,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч, гасили добавлением воды (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2*100 мл) и объединенные экстракты сушили над Na2SO4. После концентрирования растворителя в условиях вакуума продукт очищали методом колоночной хроматографии (Вt2O/гептан) с получением 1,3 г (41%) ^)-6-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперидин-4-она и 1,0 г (31%) (И)-6-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперидин-4-она.
^)-6-(^)-1-Гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперидин-4-он: ЖХ/МС (m/z, MH+): 292,4; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,74 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,84 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,63-3,70 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,56 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,36 (кв.д, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 2,93 (дт, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 2,40 (д, J=15,2 Гц, 1H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,08-2,17 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 0,81 (д, J=6,1 Гц, 3H).
(К)-6-(^)-1-Гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперидин-4-он: ЖХ/МС (m/z, MH+): 292,4; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,30 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,09 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,82-3,92 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,26 (д, J=16,7 Гц, 1H), 2,71-2,78 (м, 1H), 2,55-2,66 (м, 2H), 2,23 (ддд, J=14,7, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 2,15 (дд, J=13,6, 2,5 Гц, 1H), 1,70 (уш.с, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 5. ^)-6-(^)-1-Гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4-он.
К раствору ^)-6-(^)-1-гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпиперидин-4-она (0,28 г, 0,96 ммоль) в MeOH (40 мл) добавляли уксусную кислоту (0,055 мл, 0,96 ммоль) и гидроксид палладия (0,13 г, 0,96 ммоль). После дегазирования смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит, промывали MeOH (20 мл) и концентрировали в условиях вакуума с получением 0,11 г (67%) ^)-6-(^)-1-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4-она, который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 6. ^)-6-(^)-1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-он.
К раствору ^)-6-(^)-1-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4-она (0,11 г, 0,64 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли имидазол (0,13 г, 1,93 ммоль) и TBSCl (0,14 г, 0,96 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали BtOAc (20 мл). Экстракт промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (BtOAc/гептан) с получением 65 мг (35%) ^)-6-(^)-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-она. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,99 (дкв., J=6,3, 2,8 Гц, 1H), 2,96-3,04 (м, 1H), 2,21-2,32 (м, 3H), 2,13 (д, J=13,1 Гц, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,12 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,91 (с, 9Н), 0,12 (с, 3H), 0,09 (с, 3H).
Стадия 7. (6S)-6-((S)-1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-ол.
К раствору ^)-6-(^)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-она (42 мг, 0,15 ммоль) в MeOH (3 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (5,6 мг, 0,15 ммоль). После перемешивания раствора в течение 1 ч смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали BtOAc (20 мл). Экстракт промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Путем очистки методом колоночной хроматографии (BtOAc/гептан) получали 32 мг (76%) (68)-6-((8)-1-(третбутилдиметилсилилокси) этил)-2,2-диметилпиперидин-4-ола (смесь диастереоизомеров 5/1). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,17-4,27 (м, 1H), 3,71-3,78 (м, 1H), 2,92-3,02 (м, 1H), 1,56-1,67 (м, 2H), 1,301,37 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,07 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), 0,01 (с, 3H), 0,00 (с, 3H).
Общий способ 1-1. Типовая методика для кросс-сочетания по Судзуки (обычный нагрев).
Во флакон с хлорпиридазином (1 экв.) добавляли сложный бороновый эфир (2 экв.), Na2CO3 (3 экв.) и Pd(PPh3)4 (0,1 экв.). Добавляли DMB (0,2 М) и H2O (0,8 М), реакционную смесь дегазировали/заполняли N2 (2*). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 18 ч, охлаждали до к.т., а затем фильтровали через целит (заполненная воронка) со смывом MeOH. Фильтрат подкисляли до pH 3 добавлением 1 М HCl, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку несколько раз промывали MeOH (5-7 объемами колонки), а затем элюировали 2н. NH3 в MeOH. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта.
Общий способ 1-2. Типовая методика для кросс-сочетания по Судзуки.
Во флакон для микроволновой обработки со смесью производного хлорпиридазина (1 экв.), такого как описанное в 1-1, бороновой кислоты (1,6 экв.а) и Na2CO3 (3 экв.) в водном BtOH (0,2 М) добавляли SiliaCat® DPP-Pd (0,05 экв.). Реакционную смесь герметизировали, а затем нагревали при 130°C в течение 35 мин путем обработки микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтровали через не
- 30 032005 большой слой целита со смывом смесью MeOH/DCM, а затем концентрировали досуха в условиях вакуума. Полученный коричневый остаток распределяли между 5% MeOH в DCM и насыщ. водн. раствором NaHCO3. После разделения водный слой экстрагировали 5% MeOH в DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха в условиях вакуума. Полученный остаток растворяли в MeOH, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку несколько раз промывали MeOH, а затем элюировали 3н. NH3 в MeOH. Путем выпаривания растворителя получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт растворяли в смеси MeOH/DCM, затем добавляли 3 г Siliabond® DMT (акцептор палладия) и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 ч. Смесь фильтровали, а затем концентрировали досуха в условиях вакуума с получением целевого продукта.
Общий способ 1-3. Типовая методика для кросс-сочетания по Судзуки.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли производное хлорпиридазина (1 экв.), такое как описанное в 1-1, реагент бороновой кислоты (2 экв.) и Na2CO3 (3 экв.). Затем к реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.), а затем добавляли DME (0,2 М) и H2O (0,8 М).
Реакционную смесь герметизировали, затем дегазировали/заполняли N2 (2*) и нагревали при 125°C в течение 30 мин путем обработки микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали DCM. Полученный фильтрат промывали 1 М водн. раствором Na2CO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Общий способ 1-4. Типовая методика для кросс-сочетания по Судзуки.
Во флакон для микроволновой обработки емкостью 5 мл добавляли сложный бороновый эфир (0,36 ммоль), пиридазиновый промежуточный продукт (0,36 ммоль), Na2CO3 (1,08 ммоль), DME (0,58 мл) и H2O (0,14 мл). Сосуд дегазировали в течение 5 мин продувкой N2, а затем добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (29,4 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 45 мин путем обработки микроволновым излучением. Неочищенную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит, а затем концентрировали в условиях вакуума. Методом флэш-хроматографии, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, получали продукт.
Общий способ 2-1. Типовая методика для получения сложного боронового эфира.
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с арилбромидом (6,17 ммоль) добавляли бис(пинаколато)дибор (12,3 ммоль), КОАс (37,0 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,617 ммоль). Затем добавляли ДМСО (31 мл) и подсоединяли обратный холодильник. Реакционную смесь дегазировали/заполняли N2 (2*), а затем нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., затем фильтровали через целит (заполненная фильтр-воронка) с использованием EtOAc и концентрировали в условиях вакуума до неочищенного масла. Методом флэш-хроматографии, элюируя 5-30% EtOAc в гептане, получали продукт.
Общий способ 3-1. Типовая методика для снятия защитной метоксигруппы (тиофенол).
К метоксисодержащему субстрату в NMP (0,2 М) добавляли тиофенол (1 экв.) и карбонат калия (1 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 190°C в течение 15 мин в микроволновом реакторе Biotage® Initiator. Реакционную смесь очищали методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (2 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). После упаривания вещество очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой.
Общий способ 3-2. Типовая методика для снятия защитной метоксигруппы (BBr3).
Метокси-содержащий субстрат (1 экв.) растворяли в CH2Cl2 (0,03 М) и охлаждали на бане со льдом. По каплям добавляли 1 М раствор BBr3 в CH2Cl2 (3 экв.). Неочищенную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли CH2Cl2 и водой. Органический слой разбавляли EtOAc и промывали насыщ. водн. NaHCO3 (2*). водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ, колоночной хроматографии или перекристаллизации.
Общий способ 3-3. Типовая методика для снятия защитной метоксигруппы (LiI, коллидин).
К раствору метоксисодержащего субстрата (1 экв.) в 2,4,6-коллидине (0,03 М, осушенный над MgSO4 и отфильтрованный) добавляли безводный LiI (9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 170°C в течение 4 ч, а затем охлаждали и разбавляли малыми количествами MeOH, EtOAc и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ.
Общий способ 4-1. Типовая методика для гидрогенолиза бензильной группы.
В круглодонной колбе емкостью 25 мл к бензил-защищенному субстрату (75 мг, 0,155 ммоль) в EtOH (1,5 мл) добавляли Pd/C (1,6 мг, 0,016 ммоль) или Pd(OH)2 (2,2 мг, 0,016 ммоль). Добавляли 1 М раствор HCl (0,25 мл, 0,25 ммоль) и дегазировали реакционный сосуд. Раствор в течение 5 мин барботировали H2, а затем перемешивали реакционную смесь в атмосфере H2 при к.т. Спустя 18 ч реакционную смесь фильтровали через целит и промывали смесью MeOH/DCM. Растворитель удаляли в условиях вакуума, неочищенное вещество растворяли в MeOH и очищали методом препаративной ВЭЖХ (10-30% ACN в H2O с 0,1% TFA). Остаток растворяли в смеси MeOH/DCM, подкисляли приблизительно до pH 3
- 31 032005 добавлением 1 М HCl, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку несколько раз промывали MeOH (3-4 объемами колонки), а затем элюировали 2н. NH3 в MeOH. Путем выпаривания растворителя получали целевой продукт.
Общий способ 4-2. Типовая методика для гидрирования.
В круглодонную колбу емкостью 25 мл с 10% Pd/C (0,026 ммоль) добавляли субстрат (0,52 ммоль) в MeOH (2,5 мл). Раствор в течение 5 мин барботировали H2, а затем перемешивали реакционную смесь в атмосфере H2 при давлении 55 фунт/дюйм2 и при к.т. Спустя 18 ч реакционную смесь фильтровали через целит и промывали MeOH. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Полученное масло растворяли в MeOH, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку несколько раз промывали MeOH (5-7 объемами колонки), а затем элюировали 2н. NH3 в MeOH с получением целевого продукта.
Общий способ 5-1. Типовая методика для алкилирования фенола.
К раствору фенола (1,489 ммоль) в ацетоне (15 мл) при к.т. добавляли Cs2CO3 (1,489 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли бромид (682 мг, 2,98 ммоль), а затем добавляли NaI (446 мг, 2,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи, фильтровали с ацетоном, а затем концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток распределяли между Et2O (60 мл) и водой (20 мл). После разделения органический слой промывали насыщенным водн. раствором сульфита натрия (20 мл), 2 М Na2CO3 и солевым раствором. Затем органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Методом флэшхроматографии получали целевой продукт.
Общий способ 6-1. Типовая методика для реакции SnAr.
Промежуточный продукт 2-2 (50 мг, 0,174 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (59 мг, 0,314 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,349 ммоль) и н-бутанол (0,1 мл) объединяли в реакционном флаконе емкостью 4 мл и нагревали до 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли EtOAc. Белое твердое вещество фильтровали и промывали EtOAc, растворяли в DCM и промывали H2O. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта. Путем очистки методом флэш-хроматографии на колонке или ВЭЖХ получали целевое соединение.
Пример 1-1. Синтез 6-(нафталин-2-ил)-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина
Во флакон для микроволновой обработки емкостью 2 мл добавляли 6-хлор-Л-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-2, 100 мг, 0,37 ммоль), нафталин-2-илбороновую кислоту (96 мг, 0,56 ммоль), Na2CO3 (118 мг, 1,17 ммоль), воду (0,25 мл), DME (1 мл) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (30 мг, 0,037 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали при 120°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную смесь разбавляли EtOAc, а затем органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 6-(нафталин-2-ил)№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина ( 86 мг). ЖХ/МС Rt=1,39 мин (условия проведения B); МС (M+1)=361,3, 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,30 (с, 1H), 8,12 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,76-7,84 (м, 2H), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,37-7,48 (м, 2H), 6,69 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,82 (уш.м, 1H), 4,31-4,51 (м, 2H), 2,07 (дд, J=12,9, 3,5 Гц, 2H), 1,35 (с, 6H), 1,22 (с, 6H).
- 32 032005
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примере 1
1.
Пример Соединение Данные ЖХ/МС М+1, Rt, условия проведения Щ ЯМР 400 МГц
1-2 0>УУ<_ 4x<s №N -A-nh 6-(бензо[b]тиофен-2-ил)-N- метил-N-(2,2,6,6- т e тр аме тилпиперидин-4- ил)пиридазин-3-амин 381,3 0,58 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 7, 88-7,92 (м, 1Н) , 7,78-7,83 (м, 1Н) , 7,71 (д, J=9, 6 Гц, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,34-7,44 (м, 2Н) , 6,87 (д, 0=9, 6 Гц, 1Н) , 5, 06-5, 34 (м, 1Н) , 3,05 (с, ЗН) , 1,74 (дд, 0=12,3, 3,2 Гц, 2Н) , 1,43-1,50 (м, 2Н) , 1,42 (с, 6Н), 1,23 (с, 6Н)
1-3 ΛΧηΠηνη Μ ν=ν он ( /- —A—ΝΗ 2- (6- (2,2,6,6- т е тр аме тилпиперидин-4- иламино)пиридазин-3-ил)фенол 327,2 0,42 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 13,64 (уш.с, 1Н) , 7,85 (д, 0=9,6 Гц, 1Н) , 7,61 (д, 0=7,6 Гц, 1Н) , 7,30-7,35 (м, 1Н) , 7,10 (д, 0-=8,1 Гц, 1Н) , 6, 90-6, 99 (м, 1Н) , 6,84 (д, 0=9,3 Гц, 1Н) , 4,66 (д, 0=6,3 Гц, 1Н) , 4,17-4,46 (м, 1Н) , 2,13 (дд, 0-=12,3, 3,2 Гц, 2Н) , 1,38 (с, 6Н) , 1,23 (с, 6Н), 1,03-1,16 (м, 2Н)
1-4 Ν=Ν Υ-γ_ -А—ΝΗ 406, 3 0,55 мин Q flMCO-d6 δ м.д. 8,34 (д, 0=1,0 Гц, 1Н), 8,22 (д, 0=8,3 Гц, 1Н) , 8,11 (д, 0=9,6 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,72 (дд,
2-(6-(метил(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3- ил)бензо[Ь]тиофен-5карбонитрил 0=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,20 (д, 0=9,9 Гц, 1Н) , 5, 05-5, 23 (м, 1Н) , 2,95 (с, ЗН) , 1,51 (дд, 0=11,9, 3,5 Гц, 2Н) , 1,381,47 (м, 2Н) , 1,25 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)
1-5 V—( \—{ у—NH N=/ N=N )—\ / -A—NH 6-(хинолин-3-ил)-N-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)пиридазин-3-амин 362,2 0,41 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 9,59 (д, 0=2,3 Гц, 1Н) , 8,74 (д, 0=2,0 Гц, 1Н) , 8,18 (д, 0=8,3 Гц, 1Н) , 7,94 (д, 0=8,1 Гц, 1Н) , 7,72-7,83 (м, 2Н) , 7,57-7, 65 (м, 1Н) , 6,79 (д, 0=9,3 Гц, 1Н) , 4,71 (д, 0=7,6 Гц, 1Н) , 4,37-4,53 (м, 1Н) , 2,16 (дд, 0=12,6, 3,8 Гц, 2Н) , 1,38 (с, 6Н) , 1,22 (с, 6Н), 1,06-1,16 (м, 2Н)
1-6 N=N -A—NH 3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-6- (2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-илокси)пиридазин 368,1 0,56 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 7,90-7,96 (м, 1Н) , 7,88 (д, 0=9,1 Гц, 1Н) , 7,81-7,86 (м, 1Н) , 7,79 (с, 1Н) , 7,33-7,47 (м, 2Н) , 7,01 (д, 0=9,3 Гц, 1Н) , 5, 77-6, 02 (м, 1Н) , 2,28 (дд, 0=12,5, 4,2 Гц, 2Н) , 1,39 (с, 6Н) , 1,31-1,38 (м, 2Н), 1,27 (с, 6Н)
1-7 ЛУУУ·/ N=N )— он \ / —A—NH 2-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол 341,3 1,02 мин В МЕТАН0Л-04 δ м.д. 8,09 = 8,0, 1Н) , 2Н) , 1, 6' 1, 61 Н) (д, 0=9,9 Гц,
1Н) , 7,30 1Н) , 1Н) , 3, 8 (с, 7,74 (дд, О= (д, 0=9,9 Гц, 6, 88-6, 98 (м, 3,00 (с, ЗН) , Гц, 2Н) , 1,48- 6Н), 1,22 (с, 6 1,4 Гц, 7,21-7,27 4,99-5,13 7 (дд, 0=1 (м, 2Н) , 1Н) , (м, (м, 2, 6, 1,37
МЕТАН0Л-04 δ м.д. 8,23 (д, о-=1,о Гц,
1Н) , 8,00 (дд, О= = 8, 6, 1,8 Гц, 1Н) ,
НО-/ π—λ / —Г А—у—N 7,94 (д, 0=9, 6 Гц, 1Н) , 7,81 (д, 5 г=8, 6
\=/ Ν=Ν }—ч ι
-А—ΝΗ 391,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 0=8, 6 Гц, 1Н) , 7,18
1-8 6-(6-(метил(2,2,6,6- 0,48 мин (д, 0=9, 6 Гц, 1Н) , 7,13 (с, 1Н), 7 , 07-
Q 7,12 (м, 1Н) , 5,13· ЗН) , 1,69 (дл -5, 31 (м, 1Н) , 2,99
тетраметилпиперидин-4-
(с, 0 J= 12,6, 3,5 Гц,
ил)амино)пиридазин-3-
2Н) , 1,52-1, 62 (м, 2Н) , 1,39 (с, 6Н) ,
ил)нафталин-2-ол
1,23 (с, 6Н)
- 33 032005
1-9 6-(бензо[b]тиофен-2-ил)-N- (2,2,6,б-тетраметилпиперидин- 4-ил)пиридазин-3-амин 367,4 0,54 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 7,89-7,83 (м, 1Н) , 7, 80-7,75 (м, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,65 (с, 1Н) , 7,38-7,31 (м, 2Н) , б, 67 (д, N=9,60 Гц, 1Н) , 4,56 (д, N=6,57 Гц, 1Н) , 4,48-4,36 (м, 1Н) , 2,13 (дд, N=12, 63, 3,54 Гц, 2Н) , 1,35 (с, 6Н) , 1,19 (с, 6Н) , 1, 06-1,05 (м, 2Н)
1-10 OX“’N Υ 7-(6-( (2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3ил)изохинолин 363, 1 0,43 мин Q ДМСО-бб δ м.д. 9,43 (с, 1Н), 8,84-8,90 (м, 1Н) , 8,55-8,59 (м, 2Н) , 8,38 (д, N=9,29 Гц, 1Н) , 8,12 (д, N=8,78 Гц, 1Н) , 7,90 (д, N=5,77 Гц, 1Н) , 7,35 (д, N=9,29 Гц, 1Н) , 5,75 (тт, N=11,26, 4,05 Гц, 1Н) , 2,12 (д, N=8,78 Гц, 2Н) , 1,26 (уш.с, 8Н), 1,12 (уш.с, 6Н)
1-11 ΓΥθγΨ ΟΧΝ 6-(6-( (2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3ил)изохинолин 363, 1 0,41 мин Q METAHOJl-d4 δ м.д. 9,33 (с, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 8,52 (д, N=5,77 Гц, 1Н) , 8,40 (дд, N=8, 66, 1, 63 Гц, 1Н) , 8,25-8,31 (м, 2Н) , 7,97 (д, N=5,77 Гц, 1Н) , 7,29 (д, N=9,29 Гц, 1Н) , 5,85 (тт, N=11,23, 4,20 Гц, 1Н) , 2,28 (дд, N=12,80, 4,02 Гц, 2Н), 1,47 (т, N=11,92 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н)
1-12 осА V N-метил-б-(хинолин-7-ил)-Ν- (2,2,6,б-тетраметилпиперидин- 4-ил)пиридазин-3-амин 376, 2 0,46 мин Q flMCO-d6 δ м.д. 8,94 (дд, N=4,27, 1,76 Гц, 1Н), 8,58 (д, N=0,75 Гц, 1Н), 8,35-8,46 (м, 2Н) , 8,18 (д, N=9,54 Гц, 1Н) , 8,08 (д, N=8,53 Гц, 1Н) , 7,55 (дд, N=8,28, 4,27 Гц, 1Н) , 7,19 (д, N=9,79 Гц, 1Н) , 5,17 (уш.с, 1Н) , 2,96 (с, ЗН) , 1,35-1,59 (м, 4Н) , 1,27 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)
1-13 N-метил-б-(хинолин-6-ил)-Ν- 376, 7 0,45 мин Q flMCO-d6 δ м.д. 8,91 (дд, N=4,02, 1,76 Гц, 1Н) , 8,62 (д, N=2,01 Гц, 1Н) , 8,52 (дд, N=8,78, 2,01 Гц, 1Н) , 8,45 (дд, N=8,41, 0,88 Гц, 1Н) , 8,11 (дд, N=9, 29, 5, 27 Гц, 2Н) , 7,58 (дд,
(2,2,б,б-тетраметилпиперидин- 4-ил)пиридазин-3-амин N=8,28, 4,27 Гц, 1Н) , 7,20 (д, N=9,79 Гц, 1Н), 5,20 (уш.с, 1Н), 3,35 (с, 1Н) , 2,95 (с, ЗН) , 1,49-1,57 (м, 2Н) , 1,39-1,48 (м, 2Н) , 1,26 (с, бН) , 1,09 (с, 6Н)
1-14 б-(изохинолин-7-ил)-N-метилN-(2,2,6, 6тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин 376, 24 0,42 мин Q ДМСО-Л6 δ м.д. 9,40 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н) , 8,48-8,58 (м, 2Н) , 8,14 (д, N=9,54 Гц, 1Н) , 8,07 (д, N=8,78 Гц, 1Н) , 7,86 (д, N=5,77 Гц, 1Н) , 7,21 (д, N=9,79 Гц, 1Н) , 5,21 (уш.с, 1Н) , 3,35 (с, 1Н) , 2,95 (с, ЗН) , 1,49-1,58 (м, 2Н) , 1,39-1,48 (м, 2Н) , 1,27 (с, бН) , 1,10 (с, 6Н)
1-15 аг V 6-(изохинолин-б-ил)-N-метил- N-(2,2,6, 6- тетраметилпиперидин-4- ил)пиридазин-3-амин 376, 25 0,40 мин Q METAHOJl-d4 δ м.д. 9,28 (с, 1Н) , 8,468,50 (м, 2Н) , 8,38 (дд, N=8,66, 1,63 Гц, 1Н) , 8,24 (д, N=8,78 Гц, 1Н) , 8,13 (д, N=9,54 Гц, 1Н) , 7,93 (д, N=5,77 Гц, 1Н) , 7,30 (д, N=9,54 Гц, 1Н) , 5,54 (дт, N=10,73, 5, 55 Гц, 1Н) , 3,05 (с, ЗН) , 1,91-1,98 (м, 4Н) , 1,63 (с, бН) , 1,48 (с, 6Н)
- 34 032005
1-16 6-(имидазо[1,2-а]пиридин-6илпиридазин-3ил)метил(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)амин 0,34 мин 365, 2 Q ДМСО-аб δ м.д. 9,18-9,21 (м, 1Н), 7, 87-7,99 (м, ЗН) , 7,58-7, 66 (м, 2Н) , 7,15 (д, 0=9, 60 Гц, 1Н) , 5,07-5,16 (м, 1Н) , 2,94 (с, ЗН) , 1,50-1, 64 (м, 2Н) , 1,45 (уш.с, 2Н), 1,28 (уш.с, 6Н), 1,11 (уш.с, 6Н)
1-17 мУрЬ и z метил[6-(6-фенилпиридин-З- ил)пиридазин-3-ил]-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амин 402,2 0,55 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 9,21 (д, 0=1,52 Гц, 1Н) , 8,43-8,56 (м, 1Н) , 8,08 (дд, 0=8,34, 1,26 Гц, 2Н) , 7,79-7,93 (м, 1Н) , 7,69 (д, 0=9, 60 Гц, 1Н) , 7,47- 7,54 (м, 2Н) , 7,44 (д, 0=7,58 Гц, 1Н) , 6,90 (д, 0=9, 60 Гц, 1Н) , 5,16-5,10 (м, 1Н) , 3,05 (с, ЗН) , 1,75 (дд, 0=12,13, 3,54 Гц, 2Н), 1,46 (т, 0=12,13 Гц, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 1,21 (с, 6Н)
1-18 метил[6-(6-пиррол-1- 391,26 0,54 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 8,74-8, 87 (м, 1Н) , 8,40 (д, 0=8,59 Гц, 1Н), 7,53 (д, 0=9,60 Гц, 1Н) , 7,45-7,50 (м, 2Н) , 7,26-7,36 (м, 1Н) , 6,78 (д, 0=10,11 Гц, 1Н), 6,28 (т, 0=2,27 Гц, 2Н),
илпиридин-3-ил)пиридазин-3- ил]-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амин 5, 04-4,98 (м, 1Н) , 2,94 (с, ЗН) , 1,62 (д, 0=3,54 Гц, 2Н) , 1,35 (уш.с, 2Н) , 1,28 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)
1-19 хУ· >Г \siN метил[6-(6-пиразол-1- илпиридин-3-ил)пиридазин-3- ил]-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амин 392,25 0,52 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 8,87 (д, 0=1,52 Гц, 1Н), 8,52 (д, 0=3,54 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 0=8,59, 2,02 Гц, 1Н) , 7,99 (д, 0=8,59 Гц, 1Н) , 7,66 (д, 0=1,01 Гц, 1Н) , 7,54 (д, 0=9,60 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 0=9,60 Гц, 1Н) , 6,39 (дд, 0=2,53, 1,52 Гц, 1Н) , 5,12-4,98 (м, 1Н) , 2,94 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 0=12, 63, 3,54 Гц, 2Н) , 1,36 (уш.с, 2Н) , 1,24-1,33 (м, 6Н) , 1,11 (уш.с, 6Н)
1-20 Со n*n V метил(6-хиноксалин-2илпиридазин-3-ил)-(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)амин 377,2 0,88 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 10,03 (с, 1Н), 8,36 (д, 0=9,60 Гц, 1Н) , 7,92-8,12 (м, 2Н) , 7,64 (ддд, 0=7,58, 5, 31, 1,77 Гц, 2Н) , 6,87 (д, 0=9,60 Гц, 1Н) , 5,12-5,06 (м, 1Н) , 3,00 (с, ЗН) , 1,66 (дд, 0=12,38, 3,28 Гц, 2Н) , 1,38 (м, 2Н) , 1,30 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н)
1-21 ссЛ V метил(6-хинолин-Зилпиридазин-3-ил)-(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)амин 376, 3 0,50 мин Q flMCO-d6 δ м.д. 9,60 (д, 0-=2,53 Гц, 1Н) , 8,87 (д, 0=2,02 Гц, 1Н) , 8,028,13 (м, ЗН) , 7,76 (ддд, 0=8,34, 6, 82, 1,52 Гц, 1Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,18 (д, 0=10,11 Гц, 1Н) , 5,09-5,21 (м, 1Н) , 2,97 (с, ЗН) , 1,56 (дд, 0=12,38, 3,79 Гц, 2Н), 1,45 (т, 0=12,13 Гц, 2Н), 1,26-1,32 (м, 6Н) 1,10 (с, 6Н)
Пример 1-22. Синтез К-метил-6-(фталазин-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-
3-амина
Смесь 6-бромфталазина (0,11 г, 0,50 ммоль), 6-хлор-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина (0,16 г, 0,58 ммоль), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,14 г, 0,55 ммоль), ацетата калия (0,15г, 1,5ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном(0,04 г, 0,05 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч. Добавляли карбонат калия (0,20 г, 1,5 ммоль) и воду (0,4 мл) и перемешивали смесь в течение 48 ч при 90°C. После охлаждения реакционную смесь очищали методом твердофазной экстракции (SiliaBond Carbonate®, MeOH в качестве элюента). После выпаривания растворителя в условиях пониженного давления полученное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием 5-95% ацетонитрила в воде, модифицированного 3% н-PrOH:
- 35 032005
ЖХ/МС: Rt=0,43 мин [M+H] (ЖХ/МС способ Q); 377,245; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,74-9,62 (м, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,74 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,19 (тт, J=12,0, 3,5 Гц, 1H), 2,98 (с, 3H), 1,56 (дд, J=12,0, 3,5 Гц, 2H), 1,45 (т, J=12,0 Гц, 2H), 1,27 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примере 11, используя технологию высокопроизводительного параллельного жидкофазного синтеза.
Пример Продукт Данные ЖХ/МС М+1, Rt, условия проведения
2-1 оЛх \=/ N=N \-у_ -A— NH 6-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-N- (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)пиридазин-3-амин 353,2 0,51 мин Q
2-2 4=7 Ν=Ν -A—ΝΗ 6-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3- амин 368,2 1,26 мин В
2-3 N=N Яу_ -4—NH 6-(2-метилбензо[d]оксазол-6-ил)-N- (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)пиридазин-3-амин 366, 3 2,87 мин В
- 36 032005
Следующие конечные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примере 1-1, при необходимости с последующим снятием защитной метоксигруппы, как изложено в описании общих способов 3-1 и 3-2.
Пример Соединение Данные ЖХ/МС М+1, Rt, условия проведения Щ ЯМР 400 МГц
3-1 car ^NH 3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ол 391,1 0,56 мин Q ДМСО-бб δ м.д. 13,33 (уш.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н) , 8,37 (д, 5=9,9 Гц, 1Н) , 7,88 (д, 5=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,37-7,48 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,277,34 (м, 1Н) , 4,92-5,14 (м, 1Н) , 2,98 (с, ЗН) , 1,54 (дд, 5=11,9, 3,3 Гц, 2Н) , 1,45 (м, 5=12,1 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)
3-2 рУС С1-^Ч#^он 5-хлор-2-(6-(метил (1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол 389, 1 1,30 мин В ДМСО-Дб δ м.д. 14,05 (уш.с, 1Н), 8,20 (д, 5=9,9 Гц, 1Н), 7,91 (д, 5=8,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, 5=9,9, 1Н), 7,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 6,97 (дд, 5=8,5, 2,1 Гц, 1Н) , 4,75- 4,95 (м, 1Н) , 2,97 (с, ЗН) , 2,20 (с, ЗН) , 1,62-1,74 (м, 2Н), 1,49-1,60 (м, 2Н), 1,13 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н)
3-3 οοσ + 3-(6-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4иламино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ол 377,3 1,06 мин В ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 13,42 (уш.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,04 (д, 5=9,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 5=8,3 Гц, 1Н), 7,73 (д, 5=8,3 Гц, 1Н), 7,41-7,49 (м, 1Н) , 7,43 (с, 1Н) , 7,317,35 (м, 1Н) , 6,90 (д, 5=9, 6 Гц, 1Н) , 4,75 (уш.с, 1Н), 4,33-4,51 (м, 1Н), 2,15 (дд, 5=12,3, 2,1 Гц, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н), 1,10-1,19 (м, 2Н)
3-4 Хд n*n Xх 5-хлор-2-(6-(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4иламино)пиридазин-3-ил)фенол 375, 1 0,55 мин Q ДМСО-бб δ м.д. 14,36 (уш.с, 1Н), 8,10 (д, 5=9,6 Гц, 1Н) , 7,84 (д, 5=8,6 Гц, 1Н) , 7,13 (д, 5=7,6 Гц, 1Н) , 7,03 (д, 5=9,6 Гц, 1Н) , 7,00 (д, 5=2,0 Гц, 1Н) , б, 96 (дд, 5=8,5, 2,1 Гц, 1Н) , 4,14-4,36 (м, 1Н) , 2,20 (с, ЗН) , 1,83-1,96 (м, 2Н) , 1,25-1,35 (м, 2Н) , 1,10 (с, 6Н) , 1,08 (с, 6Н)
3-5 у Υ-ηΓΥν' ^==( N=N )—у/ ОН \ / —Λ— NH 366, 0 0,51 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 7,91 (д, 5=2,02 Гц, 1Н) , 7,83 (д, 5=9,85 Гц, 1Н) , 7,54 (дд, 5=8,59, 2,02 Гц, 1Н) , 7,12 (д, 5=8,59 Гц, 1Н) , 7,06 (д, 5=9,85 Гц, 1Н) , 5,06 (уш.с, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 1,73 (дд, 5=12,51,
4-гидрокси-З-(6- (метил(2,2, 6,6тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3- ил)бензонитрил 3,41 Гц, 2Н) , 1,43-1,58 (м, ЗН) , 1,41 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н)
3-6 γνθΥ^Ψ car V 3-[6-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4илокси)пиридазин-3ил]нафталин-2-ол 378,21 0,57 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 8,00-8,21 (м, 2Н) , 7,69 (д, 5=8,08 Гц, 1Н) , 7,61 (д, 5=8,08 Гц, 1Н), 7,28-7,43 (м, 2Н), 7,18-7,25 (м, 1Н) , 7,04 (д, 5=9,60 Гц, 1Н) , 5,72 (тт, 5=10, 99, 4,42 Гц, 1Н) , 2,17 (дд, 5=12,63, 4,04 Гц, 2Н), 1,48 (уш.с, 2Н), 1,36 (уш.с, 6Н), 1,28 (уш.с, 6Н)
3-7 2-{6-[метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}-4- трифторметилфенол.НС1 409, 1 0,58 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 14,41 (уш.с, 1Н), 7,87 (д, 5=10,04 Гц, 1Н) , 7,82 (д, 5=1,76 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 5=8,53, 1,76 Гц, 1Н), 7,12 (д, 5=8,53 Гц, 1Н) , 7,03 (д, 5=9,79 Гц, 1Н) , 4,99 (т, 5=11,17 Гц, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,72 (дд, 5=12,55, 3,26 Гц, 2Н) , 1,45 (т, 5=12,30 Гц, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,22 (с, 6Н)
- 37 032005
3-8 rvNY^k rvV Ϋ” F 2-2-фтор-6-{6-[метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}фенол 359, 1 0,51 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ м.д. 14,13 (уш.с, 1Н), 7,82 (д, 5=9,79 Гц, 1Н), 7,36 (д, 5=8,03 Гц, 1Н) , 7,10 (ддд, 5=10,60, 8,09, 1,38 Гц, 1Н) , 7,01 (д, 5=10,04 Гц, 1Н) , 6,83 (тд, 5=8,09, 4,89 Гц, 1Н) , 4,97 (уш.с, 1Н) , 3,03 (с, ЗН), 1,72 (дд, 5=12,30, 3,01 Гц, 2Н), 1,40 (уш.с, 8Н), 1,23 (уш.с, 6Н)
3-9 2-фтор-6-{6-[метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4ил)амино]пиридазин-3-ил}фенол 401,3 0,48 мин Q ДМСО-56 δ м.д. 13,86 (уш.с, 1Н), 8,12 (д, J=9,60 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=10,ll Гц, 1Н), 6,17 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 4,95-4,80 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,61-1,44 (м, 4Н), 1,28 (с, 6Н), 1,13 (уш.с, 6Н)
3-10 ΠΥ Y^k W«* γΗ 4,5-диметокси-2-{б- [метил(2,2, 6, б- тетраметилпиперидин-4- 401,3 0,48 мин Q ДМСО-аб δ м.д. 13,38 (с, 1Н), 8,11 (д, 5=10,10 Гц, 1Н) , 7,33 (с, 1Н) , 7,26 (д, 5=10,11 Гц, 1Н) , 6,56 (с, 1Н) , 4,95-4,83 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН) , 1,58-1,51 (м, 2Н) , 1,43 (т, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,26 (с, 6Н) , 1,09 (с,
ил)амино]пиридазин-3-ил}фенол 6Н)
3-11 rrOV 5-метокси-2-{6-[метил- (2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино]пиридазин-3- ил]фенол 371,7 0,52 мин Q ДМСО-Дб δ м.д. 13,91 (с, 1Н), 8,18 (д, 5=10,04 Гц, 1Н) , 7,82 (д, 5=8,53 Гц, 1Н) , 7,45 (д, 5=10,04 Гц, 1Н) , 6, 54-6, 48 (м, 2Н) , 5,07 (т, 5=12,30 Гц, 1Н) , 3,77 (с, ЗН) , 2,96 (с, ЗН) , 1,99 (т, 5=12,80 Гц, 2Н) , 1,75 (д, 5=11,04 Гц, 1Н) , 1,53 (с, 6Н), 1,47 (с, 6Н)
3-12 Y^R fXXn’n ΥΗ 4,5-дифтор-2-{6- [метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил}фенол 377,2 0,56 мин Q ДМСО-Дб δ м.д. 8,14 (д, 5=9,60 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 5=12,13, 9,09 Гц, 1Н) , 7,33 (д, 5=10,11 Гц, 1Н) , 6,95 (дд, 5=12,13, 7,07 Гц, 1Н), 5,08-4,88 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 1,63-1,48 (м, 4Н), 1,31 (с, 6Н), 1,17 (уш.с, 6Н)
Пример 4-1. Синтез 5-фтор-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3ил}фенола
Стадия 1. 6-(2-(Бензилокси)-4-фторфенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-1 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 1-1 и (2-(бензилокси)-4-фторфенил)бороновой кислоты. После SCX очистки получали рыжеватое твердое вещество (выход 94%). Дополнительного проведения хроматографии не требовалось. МС (M+1)=449,2, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ м.д. 7,79-7,67 (м, 2H), 7,43-7,27 (м, 5H), 7,10 (дд, J=11,37, 2,27 Гц, 1H), 6,99 (д, J=9,60 Гц, 1H), 6,88 (тд, J=8,46, 2,27 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 5,10-4,98 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,51 (дд, J=12,13, 3,54 Гц, 2H), 1,41 (т, J=12,13 Гц, 2H), 1,24 (с, 6Н) 1,11 (с, 1Н) 1, 08 (с, 6Н).
Стадия 2. 5-Фтор-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенол.
Следуя общему способу 4-1, к раствору 6-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (198 мг, 0,441 ммоль) в MeOH (2 мл)/ЕЮАс (2 мл) при к.т. добавляли Pd/C (10 мас.%, 47,0 мг, 0,044 ммоль). Реакционную смесь дегазировали/заполняли H2 (2*), а затем перемешивали в атмосфере H2 в течение 4 ч и фильтровали через целит с использованием MeOH. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением желтого масла, которое повторно растворяли в DCM и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (129 мг, выход 82%). ЖХ/МС Rt=0,49 мин (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=359,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ м.д. 14,10 (уш.с, 1H), 8,11 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,83-7,92 (м, 1H), 7,32 (д, J=10,11 Гц, 1H), 6,67-6,77 (м, 2H), 4,83-4,98 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 1,54 (дд, J=12,13, 3,54
- 38 032005
Гц, 2H), 1,43 (т, J=12,13 Гц, 2H), 1,25 (с, 6H), 1,09 (с, 6H).
Пример 5-1. Синтез 3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензонитрила
Стадия 1. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензонитрил.
В колбу с 6-(4-хлор-2-метоксифенил)-И-метил-И-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амином (1,1г, 2,88 ммоль), Pd2(dba)3 (0,26 г, 0,29 ммоль), dppf (0,32 г, 0,58 ммоль), цинковой пылью (75 мг, 1,15 ммоль) и цианидом цинка (1,0 г, 8,63 ммоль) добавляли DMA (8,99 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до к.т., а затем разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали 1 М NaOH (4*), водой (6*) и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с получением
3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрила (1,1 г). ЖХ/МС Rt=1,02 мин (условия проведения B); МС (M+1)=380,4. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,12-5,28 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 1,71 (дд, J=12,5, 3,4 Гц, 2H), 1,42-1,51 (м, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,23 (с, 6H).
Стадия 2. 3-Гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензонитрил.
Следуя общему способу 3-3 для снятия защитной метоксигруппы с использованием LiI и коллидина, получали 3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензонитрил. ЖХ/МС Rt=0,52 мин (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=366,2. ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 8,27 (д, J=9,85 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,28-7,46 (м, 3H), 4,99 (уш.с, 1H), 2,97 (с, 3H), 1,37-1,60 (м, 4H), 1,25 (с, 6H), 1,08 (с, 6H).
Пример 6-1. Синтез 1-аллил-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ола
I
Стадия 1. 6-(6-(Аллилокси)нафталин-2-ил)-И-метил-И-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
К раствору 6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (208 мг, 0,53 ммоль) в DMF (5,3 мл) добавляли 60 мас.% NaH (47 мг, 1,17 ммоль), а затем аллилйодид (54 мкл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой (5*) и солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с получением 6-(6-(аллилокси)нафталин-2-ил)-И-метил-И-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (85 мг). ЖХ/МС Rt=1,46 мин (условия проведения B); МС (M+1)=431,1. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,37 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,09-6,23 (м, 1H), 5,51 (дд, J=17,2, 1,5 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=10,5, 1,4 Гц, 1H), 5,16-5,31 (м, 1H), 4,66-4,74 (м, 2H), 3,03 (с, 3H), 1,76 (дд, J=12,5, 3,4 Гц, 2H), 1,45-1,53 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,24 (с, 6H).
Стадия 2. 1-Аллил-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-
2- ол.
Колбу с 6-(6-(аллилокси)нафталин-2-ил)-И-метил-И-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-
3- амином (40 мг, 0,09 ммоль) помещали на предварительно нагретую до 220°C баню на 10 мин. Спустя 10 мин колбе давали остыть до к.т. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ (XBridge C8, H2O (0,1% водн. NH4OH в качестве модификатора/С^С^) с получением 1-аллил-6-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (25 мг). ЖХ/МС Rt=1,20 мин (условия проведения B); МС (M+1)=431,0. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,40 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=9,0, 1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,71-7,86 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,03-6,21 (м, 1H), 5,18-5,39 (м, 1H), 5,15 (дд, J=6,9, 1,6 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=13,9, 1,8 Гц, 1H), 3,88 (д, J=5,6
- 39 032005
Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 1,76 (дд, J=12,4, 3,3 Гц, 2H), 1,43-1,57 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Пример 7-1. Синтез 6-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-Н-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина
Стадия 1. 3-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6-хлорпиридазин.
К 3,6-дихлорпиридазину (4,18 г, 28,1 ммоль) и Na2CO3 (8,93 г, 84 ммоль) в DME (100 мл) и воде (25 мл) добавляли бензо[Ь]тиофен-2-илбороновую кислоту (5 г, 28,1 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,69 г, 0,84 ммоль). Реакционную смесь трижды дегазировали в условиях вакуума/продували N2. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 18 ч и охлаждали до к.т. Неочищенный продукт фильтровали через целит и промывали EtOAc, а затем CH2Cl2. Неочищенный фильтрат концентрировали в условиях вакуума и разбавляли CH2Cl2 и водой. Органический слой разделяли, оставшуюся эмульсию подкисляли добавлением 1 М HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле. Продукт частично концентрировали с получением осадка, который фильтровали с получением 3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6-хлорпиридазина (2,36 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат перекристаллизовывали из CH3CN с получением 3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6хлорпиридазина (0,46 г). ЖХ/МС Rt=1,57 мин (условия проведения B); (M+1)=247,1.
Стадия 2. 6-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Во флаконе для микроволновой обработки емкостью 2 мл к суспензии 3-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6хлорпиридазина (100 мг, 0,41 ммоль) в н-бутаноле (2 мл) добавляли 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4амин (276 мг, 1,62 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,81 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и нагревали в течение 180 мин при 180°C посредством облучения микроволнами. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой (5*), солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с получением 25 мг 6-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-№(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина. ЖХ/МС Rt=0,54 мин (ЖХ/МС способ Q); (M+1)=381,1. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73-7,82 (м, 1H), 7,64-7,73 (м, 1H), 7,54 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,21-7,34 (м, 2H), 6,56 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,55 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,14-4,32 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,93 (дд, J=12,4, 3,8 Гц, 2H), 1,30 (кажущийся т, J=12,1 Гц, 2H), 1,07 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).
Пример 8-1. Синтез №аллил-3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)бензамида
Стадия 1. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензойная кислота.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 6-хлор-Х-\1етил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 100 мг, 0,35 ммоль), 4бороно-3-метоксибензойную кислоту (76 мг, 0,39 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (29 мг, 0,035 ммоль), Na2CO3 (112 мг, 1,06 ммоль), DMF (2 мл) и воду (0,5 мл). Флакон для микроволновой обработки герметизировали и нагревали при 120°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и эфиром. Водный слой экстрагировали эфиром. Полученную эмульсию разбавляли водой и 1 М NaOH. Водный слой подкисляли медленным добавлением 1 М HCl и снова экстрагировали эфиром. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, полученный осадок суспендировали в 10 мл MeOH и фильтровали. Фильтрат концентрировали и использовали без дополнительной очистки. МС (M+1)=399,0.
Стадия 2. Синтез №аллил-3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)бензамида.
К раствору неочищенной 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)бензойной кислоты (0,354 ммоль) в DMF (4 мл) и CH2Cl2 (4 мл) добавляли TEA (0,40 мл, 2,83 ммоль), аллиламин (0,053 мл, 0,71 ммоль) и HATU (202 мг, 0,53 ммоль). Неочищенную реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Неочищенную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NaHCO3 и разбавляли CH2Cl2 Органический слой промывали водой (6*), солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с получением №аллил-3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4
- 40 032005 ил)амино)пиридазин-3-ил)бензамида (8,2 мг). ЖХ/МС Rt=1,08 мин (условия проведения B); МС (M+1)=438,1.
Стадия 3.
Следуя общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы с использованием трибромида бора, получали №аллил-3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензамид, ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,14 (д, J=10,10 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,77 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,21 Гц, 1,89 Гц, 1H), 7,31 (д, J=9,85 Гц, 1H), 5,95 (ддт, J=17,18 Гц, 10,36 Гц, 5,43 Гц, 5,43 Гц, 1H), 5,25 (дкв., J=17,18 Гц, 1,60 Гц, 1H), 5,15 (дкв., J=10,33 Гц, 1,44 Гц, 1H), 5,11 (уш.с, 1H), 4,00 (дт, J=5,49 Гц, 1,55 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,52-1,63 (м, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,24 (с, 6H).
Пример 9-1. Синтез 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-1 -ил)фенола
Стадия 1. 6-(2-Метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)-П-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
В стандартных условиях сочетания по Судзуки, описанных в общем способе 1-2, проводили сочетание 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-пиразола, полученного на стадии 3 получения промежуточного продукта 2-1, с промежуточным продуктом 1-1 с получением 6-(2метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина.
Стадия 2. 2-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1ил)фенол.
Как описано в общем способе 3-1, во флакон для микроволновой обработки с 6-(2-метокси-4-(Шпиразол-1-ил)фенил)-Л-метил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амином (520 мг, 1,24 ммоль) и K2CO3 (171 мг, 1,24 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли тиофенол (0,127 мл, 1,24 ммоль). Флакон для микроволновой обработки дегазировали/заполняли N2 (2*). Реакционную смесь нагревали при 190°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через целит (заполненная фильтр-воронка), промывая MeOH. Фильтрат подкисляли до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl, а затем наносили на увлажненную метанолом SCX колонку (10 г). Колонку несколько раз промывали метанолом, а затем элюировали 2н. раствором аммиака в метаноле. Продукт собирали и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ в щелочных условиях с получением 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенола (198 мг). МС: 407,25 [M+H+]. LC/MC Rt=0,53 мин (ЖХ/МС способ Q); 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,86 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,71 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,52 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,21-7,30 (м, 2H), 6,91 (д, J=9,60 Гц, 1Н) 6,31-6,41 (м, 1H), 4,76-4,95 (м, 1H), 2,89-3,01 (м, 3H), 1,62 (дд, J=12,13, 3,54 Гц, 2H), 1,34 (уш.с, 2H), 1,27 (с, 6H), 1,10 (с, 6H).
Пример 10-1. Синтез 5-(5-метилоксазол-2-ил)-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола
I
Стадия 1. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-Л(проп-2-ин-1-ил)бензамид.
К неочищенному раствору 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6, 6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)бензойной кислоты (620 мг, 1,56 ммоль) в DMF (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл) добавляли пропаргиламин (129 мг, 2,33 ммоль), DIPEA (0,82 мл, 4,67 ммоль) и HATU (887 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли водой и EtOAc. Слои разделяли, водный слой концентрировали и частично растворяли в MeOH. Полученный белый осадок фильтровали и концентрировали фильтрат. Фильтрат растворяли в MeOH и фильтровали полученный осадок. Фильтрат концентрировали и очищали методом ВЭЖХ (колонка C18 Sunfire, 20% CH3CN в H2O 100% CH3CN, 0,1% NH4OH водн. в качестве модификатора) с получением 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-Л-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (190 мг). ЖХ/МС Rt=0,86 мин (условия проведения B); МС (M+1)=436,3. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ м.д. 7,82 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,15-5,27 (м, 1H), 4,18 (д, J=2,3 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 2,63 (т, J=2,5 Гц, 1H), 1,67 (дд,
- 41 032005
J=12,5, 3,4 Гц, 2H), 1,54 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,33 (с, 6H), 1,20 (с, 6H).
Стадия 2. 6-(2-Метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-Н-метил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)пиридазин-3 -амин.
К раствору 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-Л(проп-2-ин-1-ил)бензамида (190 мг, 0,44 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 60 мас.% NaH (52 мг, 1,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом ВЭЖХ с получением 6-(2-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-И-метил-И-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (106 мг). ЖХ/МС Rt=0,97 мин (условия проведения B); МС (M+1)=436,3, 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,82 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,20-5,39 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 1,74 (дд, J=12,4, 3,3 Гц, 2H), 1,47-1,59 (м, 2H), 1,43 (с, 6H), 1,31 (с, 6H).
Стадия 3. 5-(5-Метилоксазол-2-ил)-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенол.
К раствору 6-(2-метокси-4-(5 -метилоксазол-2-ил)фенил)-И-метил-И-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)пиридазин-3-амина (106 мг, 0,24 ммоль) в 2,4,6-коллидине (8 мл, осушенный над MgSO4 и отфильтрованный) добавляли безводный LiI (292 мг, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 170°C в течение 4 ч, а затем охлаждали и разбавляли малыми количествами MeOH и EtOAc (150 мл) и H2O (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с получением 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола (49 мг). ЖХ/МС Rt=0,55 мин (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=422,3. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,12 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=6,1, 1,8 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,30 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,03-5,14 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,43 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,68 (дд, J=12,6, 3,5 Гц, 2H), 1,56 (т, J=12,3 Гц, 2H), 1,37 (с, 6H), 1,21 (с, 6H).
Пример 11-1. Синтез 5-((4-гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. (1-(4-Бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол-4-ил)метанол.
Смесь 4-(гидроксиметил)пиразола (500 мг, 5,10 ммоль), салицилальдоксима (140 мг, 1,019 ммоль), карбоната цезия (4,98 г, 15,29 ммоль), оксида меди(1) (58,2 мг, 0,306 ммоль), йодброманизола (1,59 г, 5,10 ммоль) и Н^диметилформамида (10 мл) объединяли во флаконе для микроволновой обработки, оснащенном впуском N2 и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., затем фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (10-60% EtOAc в гептанах) с получением (1-(4-бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол-4ил)метанола (800 мг). МС: 285,3 [M+H+].
Стадия 2. (1-(3 -Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-4ил)метанол.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли (1-(4-бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол-4ил)метанол (400 мг, 1,41 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (538 мг, 2,12 ммоль), ацетат калия (415 мг, 4,24 ммоль), PdCl2(dppf) (103 мг, 0,14 ммоль) и dppf (78 мг, 0,14 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь продували N2 и перемешивали в атмосфере N2 при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через воронку с одноразовым фильтром и концентрировали в условиях вакуума. Путем очистки методом колоночной хроматографии (10-60% EtOAc в гептане) получали (1-(3-метокси-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)метанол (300 мг). МС: 331,2 [M+H+].
Стадия 3. (1-(3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенил)-Ш-пиразол-4-ил)метанол.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли (1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-4-ил)метанол (87 мг, 0,26 ммоль), 6-хлор-Н-метил-Л-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 74,5 мг, 0,26 ммоль), фосфат калия (168 мг, 0,79 ммоль), Pd2(dba)3 (12,06 мг, 0,01 ммоль) и SPhos (10,82 мг, 0,03 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (5 мл^И^ (1 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl и наносили вещество на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом,
- 42 032005 а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением (1-(3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1Нпиразол-4-ил)метанола (100 мг). МС: 451,4 [M+H+].
Стадия 4. 5-(4-(Гидроксиметил)-Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (30 мг). МС: 437,2 [M+H+]. ЖХ/МС Rt=0,48 мин (ЖХ/МС способ Q); 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,88 (с, 1H), 7,73 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 2H), 6,93 (д, J=10,11 Гц, 1H), 4,86 (т, J=12,13 Гц, 1H), 4,61 (с, 2H), 2,91-2,98 (м, 3H), 1,62 (дд, J=12,38, 3,28 Гц, 2H), 1,32-1,37 (м, 2H), 1,28 (с, 6H), 1,11 (с, 6Н).
Пример 12-1. Синтез 5-(Ш-имидазол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-Ш-имидазол.
Смесь 2-(2-пиридил)бензимидазола (287 мг, 1,469 ммоль), карбоната цезия (5,98 г, 18,36 ммоль), йодида меди(1) (280 мг, 1,469 ммоль) и DMF (5 мл) объединяли во флаконе для микроволновой обработки, оснащенном впуском N2 и магнитной мешалкой. Суспензию нагревали при 60°C в течение 1 ч, а затем добавляли имидазол (500 мг, 7,34 ммоль) и 1-бром-4-йод-2-метоксибензол (2,3 г, 7,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали EtOAc и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (10-40% EtOAc в гептанах) с получением 1-(4-бром-3-метоксифенил)-Шимидазола (1,25 г). МС: 255,2 [M+H+].
Стадия 2. (4-(Ш-Имидазол-1-ил)-2-метоксифенил)бороновая кислота.
К перемешанному раствору 1-(4-бром-3-метоксифенил)-Ш-имидазола в THF (5 мл) при -78°C по каплям в течение 15 мин добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексанах (0,348 мл, 0,869 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 15 мин и добавляли триметилборат (0,353 мл, 3,16 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и продолжали перемешивать в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением 1 М водного раствора HCl до pH 2, разбавляли водой и экстрагировали DCM (3*). Продукт оставался в водном растворе, который концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенной (4-(Ш-имидазол-1-ил)-2метоксифенил)бороновой кислоты (120 мг). МС: 219,2 [M+H+].
Стадия 3. 6-(4-(1H-Имидазол-1-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли (4-(Ш-имидазол-1-ил)-2метоксифенил)бороновую кислоту (120 мг, 0,55 ммоль), 6-хлор-М-метил-№-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 156 мг, 0,55 ммоль), фосфат калия (351 мг, 1,65 ммоль), Pd2(dba)3 (25,2 мг, 0,028 ммоль) и SPhos (22,6 мг, 0,05 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (2 мл)/112O (0,5 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и корректировали значение pH до 3 добавлением 1 М водного раствора HCl, а затем наносили на SCX колонку. Колонку промывали метанолом и элюировали 2н. NH3 в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 6-(4-(Ш-имидазол-1-ил)-2-метоксифенил)-Мметил-М-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (90 мг). МС: 421,4 [M+H+].
Стадия 4. 5-(Ш-Имидазол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
3-ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы с использованием тиофенола, получали 5-(1 H-имидазол-1 -ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 ил)фенол в виде бледно-желтого порошка (8 мг); МС: 407,2 [M+H+]. ЖХ/МС Rt=0,40 мин (ЖХ/МС способ Q); 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,82 (уш.с, 1H), 7,70 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,23 (уш.с, 1H), 7,12 (уш.с, 1H), 7,02 (д, J=2,02 Гц, 1H), 6,92 (д, J=10,11 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1H), 4,86-4,92 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 1,62 (дд, J=12,63, 3,54 Гц, 2H), 1,36 (уш.с, 2H), 1,28 (с, 6H), 1, 11 (с, 6Н).
- 43 032005
Пример 13-1. Синтез 5-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола
Стадия 1. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол-4-амин.
Смесь дигидрохлорида пиразол-4-амина (0,75 г, 4,79 ммоль), салицилальдоксима (0,131 г, 0,96 ммоль), карбоната цезия (4,69 г, 14,38 ммоль), оксида меди(!) (0,06 г, 0,29 ммоль), 1-бром-4-йод-2метоксибензола (1,5 г, 4,79 ммоль) и Ы,Ы-диметилформамида (5 мл) объединяли во флаконе для микроволновой обработки, оснащенном впуском N2 и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Полученный раствор оставляли охлаждаться до к.т., а затем фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc в гептанах) с получением 1-(4-бром-3метоксифенил)-Ш-пиразол-4-амина (250 мг). МС: 270,2 [М+Н+].
Стадия 2. 1-(3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-4-амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 1-(4-бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол-4амин (250 мг, 0,93 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (355 мг, 1,39 ммоль), ацетат калия (543 мг, 5,59 ммоль), PdC12(dppf) (68,20 мг, 0,09 ммоль) и dppf (51,70 мг, 0,09 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (2 мл). Реакционную смесь продували N2 и перемешивали в защитной атмосфере N2 при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через воронку с одноразовым фильтром, концентрировали в условиях вакуума и очищали методом колоночной хроматографии (10-60% EtOAc в гептане) с получением 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-амина (160 мг). МС: 316,2 [М+Н+].
Стадия 3. 6-(4-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метоксифенил)-Л-метил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-4-амин (92 мг, 0,29 ммоль), 6-хлор-№метил-№(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 75 мг, 0,27 ммоль), фосфат калия (169 мг, 0,78 ммоль), Pd2(dba)3 (12,14 мг, 0,01 ммоль) и SPhos (10,89 мг, 0,03 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (1 мл)/Н2О (0,2 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, затем корректировали значение pH неочищенного вещества до pH 3 добавлением 1 М водного раствора НС1, а затем наносили на SCX колонку. Колонку промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 6-(4-(4амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-метоксифенил)-Л-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина (100 мг). МС: 436,4 [М+Н+].
Стадия 4. 5-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол.
Как описано в общем способе 3-1, во флакон для микроволновой обработки с 6-(4-(4-амино-1Нпиразол-1-ил)-2-метоксифенил)-Л-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амином (100 мг, 0,23 ммоль) и K2CO3 (31,7 мг, 0,23 ммоль) и NMP (2 мл) добавляли тиофенол (0,02 мл, 0,23 ммоль). Флакон для микроволновой обработки дегазировали/заполняли N2 (2х). Реакционную смесь нагревали при 190°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе, а затем фильтровали через целит (заполненная фильтр-воронка) с метанолом. Фильтрат подкисляли до pH 3 добавлением 1 М водного раствора НО, а затем наносили на увлажненную метанолом SCX колонку. Колонку несколько раз промывали метанолом, а затем элюировали 2н. раствором аммиака в метаноле. Элюент собирали, концентрировали в условиях вакуума, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ в щелочных условиях с получением
5-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола (50 мг). МС: 422,26 [М+Н+]; ЖХ/МС Rt=0,43 мин (ЖХ/МС способ Q); 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,68 (д, J=10,11 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=9,60 Гц, 1Н), 4,77-4,93 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 1,61 (дд, J=12,38, 3,28 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=12,38 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н).
Пример 14-1. Синтез 5-(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола
- 44 032005
Стадия 1. 3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
Во флакон для микроволновой обработки емкостью 25 мл добавляли 4-бром-3-метоксифенол (1,0 г, 4,93 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,88 г, 7,39 ммоль), ацетат калия (2,41 г, 2 4,63 ммоль), PdCl2(dppf) (0,36 г, 0,49 ммоль), dppf (0,27 г, 0,49 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). Реакционный раствор продували азотом (3 х) и перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре EtOAC. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением коричневой жидкости, которую очищали методом хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гептане) с получением 3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (700 мг). МС: 251,4 [М+Н+].
Стадия 2. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол (500 мг, 2,0 ммоль), 6-хлор-№-метил-Н-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 565 мг, 2,0 ммоль), фосфат калия (1,27 г, 6,0 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0,1 ммоль) и SPhos (82 мг, 0,2 ммоль), а затем добавляли 1,4диоксан (5 мл)/Н2О (1 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и корректировали значение pH неочищенного вещества до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl, а затем наносили на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции собирали и сушили с получением 3метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. Трифторметансульфонат 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенила.
К раствору 3 -метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола (120 мг, 0,32 ммоль) в DCM (2 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (0,113 мл, 0,810 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (116 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, значение pH которого корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl и наносили его на SCX колонку. Неочищенный продукт промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции собирали и сушили с получением трифторметансульфоната 3-метокси-4-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенила (140 мг). МС: 503, 4 [М+Н+].
Стадия 4. 6-(2-Метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-№метил-№-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли трифторметансульфонат 3-метокси-4-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенила (60 мг, 0,12 ммоль), 1Нпиразол-4-бороновую кислоту (25,5 мг, 0,13 ммоль), фосфат калия (76 мг, 0,36 ммоль), Pd2(dba)3 (6 мг, 5,9 мкмоль) и SPhos (5 мг, 0,012 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (1 мл)/Н2О (0,2 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, значение pH неочищенного продукта корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора НО, а затем наносили на SCX колонку. Неочищенный продукт промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции собирали и сушили с получением 6-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-№-метил-№-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (МС: 421,4 [М+Н+]).
Стадия 5. 2-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1 Н-пиразол-4ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы с использованием тиофенола, получали 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол в виде бледно-желтого порошка (8 мг).
МС: 407,2 [М+Н+]; ЖХ/МС Rt=0,48 мин (ЖХ/МС способ Q); 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,83 (с, 2Н), 7,75 (д, J=10,11 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,13-7,17 (м, 1Н), 7,01 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=10,11 Гц, 1Н), 4,85 (т, J=12,38 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 1,63 (дд, J=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,36 (т, J=12,38 Гц, 2Н), 1,29 (с, 6Н), 1,13 (с, 6Н).
Пример 15-1. Синтез 5-(3-аминопиразол-1-ил)-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино]пиридазин-3 -ил} фенола
- 45 032005
Стадия 1. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-3-нитро-1Н-пиразол.
Смесь 1-бром-4-йод-2-метоксибензола (3,99 г, 12,75 ммоль), 3-нитро-Ш-пиразола (1,730 г, 15,30 ммоль), салицилальдоксима (0,350 г, 2,55 ммоль), Cu2O (0,146 г, 1,020 ммоль) и Cs2CO3 (6,23 г, 19,13 ммоль) в DMF (13 мл) дегазировали N2 и нагревали при 95°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат промывали водой и солевым раствором. Органический раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток суспендировали в 5% MeOH в DCM, осадок фильтровали, промывали 5% MeOH в DCM и сушили с получением 2,3 г 1-(4-бром-3-метоксифенил)-3-ниΊро-1H-пиразола в виде белого твердого вещества. Фильтрат, полученный в результате описанного выше выделения продукта, очищали методом хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан=10/90-50/50) с получением дополнительно 760 мг 1-(4-бром-3метоксифенил)-3-нитро-1H-пиразола в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол-3-амин.
К смеси 1-(4-бром-3-метоксифенил)-3-нитро-1H-пиразола (2,3 г, 7,72 ммоль) в DCM (24 мл) и уксусной кислоте (6,18 мл, 108 ммоль) при 0°C добавляли цинковую пыль (2,52 г, 38,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали EtOAc и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан=10/90-50/50) с получением белой пены, которую растворяли в 6 мл толуола, концентрировали и сушили с получением 1,9 г 1-(4-бром-3-метоксифенил)-Шпиразол-3-амина в виде белого порошка.
Стадия 3. 1-(3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-3-амин.
Дегазированную реакционную смесь, содержащую 1-(4-бром-3-метоксифенил)-Ш-пиразол-3-амин (1 г, 3,73 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,989 г, 7,83 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,273 г, 0,373 ммоль), dppf (0,207 г, 0,373 ммоль) и ацетат калия (2,56 г, 26,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), нагревали при 88°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан=10/90-50/50, а затем 50/50-60/40) с получением 930 мг 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-Ш-пиразол-3-амина в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. 6-(4-(3-Амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3 -амин.
Дегазированную реакционную смесь, содержащую 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-3-амин (474 мг, 1,505 ммоль), 6-хлор-Н-метил-Н-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 370 мг, 1,308 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (76 мг, 0,065 ммоль) и 1 М NaHCO3 (330 мг, 3,92 ммоль) в 1,4диоксане (7 мл) и воде (2,3 мл), нагревали при 100°C в течение 14 ч. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через целит, промывали EtOAc и концентрировали фильтрат. Остаток суспендировали в MeOH, подкисляли до pH 2-3 добавлением 1 М водного раствора HCl и наносили на 10 г SCX колонку. Колонку промывали MeOH, а затем элюировали 2н. NH3 в MeOH. Собранные фракции концентрировали с получением светло-коричневого масла, которое обрабатывали эфиром и концентрировали с получением 570 мг 6-(4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 5. 5-(3-Амино-Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенол.
Дегазированную смесь, содержащую 6-(4-(3-амино-Ш-пиразол-1-ил)-2-метоксифенил)-М-метил-Н(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (135 мг, 0,310 ммоль), K2CO3 (42,8 мг, 0,310 ммоль) и тиофенол (0,032 мл, 0,310 ммоль) в NMP (2 мл), нагревали при 190°C в течение 20 мин в условиях облучения микроволнами. После дополнительного добавления 0,05 ммоль тиофенола и K2CO3 смесь дополнительно нагревали при 190°C в течение 10 мин в условиях облучения микроволнами. Смесь подкисляли до pH 2-3 добавлением 1 М водного раствора HCl, а затем наносили на 5 г SCX колонку. Колонку промывали MeOH и элюировали 2н. NH3 в MeOH. Собранные фракции концентрировали и растворяли в смеси MeOH и ДМСО, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 95 мг 5(3-амино-Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола в виде темно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС Rt=0,47 мин (ЖХ/МС способ Q). МС (M+1)=422,3. HRMC: 422,2672 [M+H+]. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ м.д. 8,08 (д, J=10,10 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,03 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,09 Гц, 1H), 7,31 (д, J=10,10 Гц, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 5,91 (д, J=2,53 Гц, 1H), 5,06 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,51-1,65 (м, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,24 (с, 6H).
- 46 032005
Следующие конечные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примерах 9-1-15-1, и общих способов, описанных в разделе Общие способы.
Пример Соединение Данные ЖХ/МС М+1, Rt, условия проведения А ЯМР 400 МГц
16-1 rCW' 2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5(1-(2-морфолиноэтил)-1Нпиразол-4-ил)фенол 520, 6 0,43 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ 13,75 (с, 1Н), 7,71-7,80 (м, 2Н) , 7,68 (с, 1Н) , 7,49 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 7,11 (д, <7=2,0 Гц, 1Н) , 6,897,01 (м, 2Н) , 5,00 (м, 1Н) , 4,20 (т, <7=6,6 Гц, 2Н) , 3,58-3, 69 (м, 4Н) , 2,93 (с, ЗН) , 2,77 (т, <7=6,6 Гц, 2Н) , 2,392,48 (м, 4Н) , 1,65 (дд, <7=12,4, 3,3 Гц, 2Н) , 1,51 (уш.с, 2Н) , 1,36 (уш.с, 6Н) , 1,18-1,31 (м, 6Н)
16-2 cyW rvN N Y <Τ / 2-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5- (1-метил-1Н-пиразол-4- ил)фенол 421,4 0,51 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ 13,75 (уш.с, 1Н) , 7,707,77 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,48 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 7,06-7,12 (м, 1Н) , 6,897,00 (м, 2Н) , 4,82 (т, <7=12,4 Гц, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 2,91-2,98 (м, ЗН) , 1,63 (дд, <7=12,4, 3,3 Гц, 2Н) , 1,34 (т, <7=12,4 Гц, 2Н) , 1,28 (с, 6Н) , 1,09-1,14 (м, 6Н)
METAHOH-d4 δ 8, , 08 ( :д, <7=10,11 Гц, 1Н) ,
N jOl n' 7,87 (д, <. 7=8,59 гц, 1Н) , 7,36 (д, < 7=2,02
Гц, 1 Н), 7,29 (д, < 7=9,60 Гц, : 1Н) , 7,06-
422,3
νη2 7,21 (м, 2Н) , 7,06 -7,21 (м, 2Н) , 5, 62
16-3 0,43 мин
5-(5-амино-1Н-пиразол-1-ил)- Q (Д, <7=2,0: 2 Гц, 1Η) , 4,97-5, 19 (м, 1Н) ,
2-(6-(метил(2,2,6,6- 3,02 (с, ЗН) , 1,70 (ДД, <7=12 , 63, 3,54
тетраметилпиперидин-4- Гц, 2Н), : L, 56 (т, J =12,13 Гц, 2Н) , 1,38
ил)амино)пиридазин-3- (с, 6Н), 1 , 22 ( с, 6H )
ил)фенол
ХЛОРОФОРМ- d δ ί 3, 69 (Д, <7=11,8 Гц, 1Н) ,
^Ντι ν'ν χΝΗ 8,51 (д, <7=2,0 Гц, 1Н) , 8,41 (д, <7=9, 8
4 07 2 Гц, 1Н) , 8,24 (д, < 7=2,8 Гц, 1Н) , 7, 65-
7,80 (м, ЗН) , 7,52 (Д, <7=9,8 Гц, 1Н) ,
16-4 гидрохлорид 2-(6- 0,51 мин
7,08 (д, <7=8, 8 Гц, 1Н) , 6,48 -6,59 (м,
(метил (2,2,6,6- Q 1Н) , 5,09· -5, 22 (м, 1Н), 3,01 (с, ЗН) ,
тетраметилпиперидин-4- 1,79-1,98 (м, 4Н) , 1,53 (с, 6Н) , 1,42
ил)амино)пиридазин-3-ил)-4- (с, 6Н)
(1Н-пиразол-1-ил)фенола
16-5 ^он 2-{6- [ (2-гидроксиэтил)- (2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино]пиридазин-3-ил1-5- пиразол- 1-илфенол 437,4 0,51 мин Q METAHOH-d4 δ 7,99 (с, 1Н) , 7,91 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 7,70 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 7,63 (с, 1Н) , 7,20-7,29 (м, ЗН) , 6,406,44 (м, 1Н) , 5, 08-5, 24 (м, 1Н) , 3,66 (т, <7=6,1 Гц, 2Н) , 3,47-3,56 (м, 2Н) , 2,13 (т, <7=12,9 Гц, 2Н) , 1,82-1,94 (м, 2Н), 1,56 (с, 6Н), 1,48 (с, 6Н)
Пример 17-1. Синтез 2-(6-(пиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола
Стадия 1. трет-Бутил-4-((6-(2-метокси-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)пиридазин-3 -ил)окси)пиперидин1-карбоксилат.
К трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилату (0,17 г, 0,82 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в THF, 0,82 мл, 0,82 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин при 0°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли 3-хлор-6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1ил)фенил)пиридазин (промежуточный продукт 2-1, 0,13 г, 0,45 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при к.т. После упаривания в условиях пониженного давления неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (70-100% EtOAc в гептане) с получением трет-бутил-4-((6-(2-метокси-4(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (0,18 г, 89%) в виде бесцветно
- 47 032005 го твердого вещества.
Стадия 2. 3-(2-Метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридазин.
К трет-бутил-4-((6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1 -ил)фенил)пиридазин-3-ил)окси)пиперидин-1 карбоксилату (0,18 г, 0,40 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакционную смесь добавляли к водному раствору NaOH (1 М) и экстрагировали водную фазу смесью хлороформ/пропан-2-ол (3/1). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)-6-(пиперидин-4илокси)пиридазина (0,14 г, 100%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 3. 2-(6-(Пиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы тиофенолом, 3-(2-метокси-4-(Шпиразол-1-ил)фенил)-6-(пиперидин-4-илокси)пиридазин (70 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали тиофенолом (27 мг, 0,2 4 ммоль) и K2CO3 (25 мг, 0,18 ммоль) в NMP (1,3 мл) в течение 15 мин при 190°C. В результате очистки методом ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора) получали 2-(6(пиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенол (12 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС Rt=0,50 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 338,16; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,01 (уш.с, 1H), 8,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,46 (уш.с, 2H), 8,45 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 2H), 7,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,51-6,62 (м, 1H), 5,51 (тт, J=7,5, 3,5 Гц, 1H), 3,33 (уш.с, 2H), 3,20 (уш.с, 2H), 2,18-2,31 (м, 2H), 2,01 (ддт, J=13, 5, 8,5, 4,0 Гц, 2Н).
Пример 17-2. Синтез 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол- 1-ил)фенола
Стадия 1. 3-(((2S,4R,6R)-2,6-Диметилпиперидин-4-ил)окси)-6-(2-метокси-4-(1H-пиразол-1ил)фенил)пиридазин.
К 2,6-диметилпиперидин-4-олу (0,09 г, 0,66 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в THF, 0,72 мл, 0,72 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин при 0°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли 3-хлор-6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазин (промежуточный продукт 2-1, 0,15 г, 0,51 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при к.т. Добавляли воду и экстрагировали водную фазу смесью хлороформ/пропан-2-ол (3/1). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (силикагель, насыщенный Et3N, 1-15% MeOH в DCM) с получением 3-(((2S,4R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)-6-(2-метокси-4-(1Hпиразол-1-ил)фенил)пиридазина (59 мг, 31%) в виде бесцветного твердого вещества. Также выделяли рацемическую смесь 3-(((2R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)-6-(2-метокси-4-(1H-пиразол-1ил)фенил)пиридазина и 3-((^^)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)-6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1ил)фенил)пиридазина (91 мг, 47%) в виде бесцветного твердого вещества (промежуточные продукты для представленных ниже примеров 17-3, 17-4).
Стадия 2. 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-Диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной группы тиофенолом, 3-(((2S,4r,6R)-2,6диметилпиперидин-4-ил)окси)-6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазин (55 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,11 М в NMP, 1,5 мл, 0,17 ммоль) и K2CO3 (18 мг, 0,13 ммоль) в NMP (1,5 мл) в течение 15 мин при 190°C. После очистки методом ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора) содержащие продукт фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (2 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Путем упаривания в условиях пониженного давления получали 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-1-ил)фенол (9 мг, 17%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС Rt=0,50 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 366,191; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,66 (уш.с, 1H), 8,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,45 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,12 (уш.с, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=2,5, 2,0 Гц, 1H), 5,38-5,60 (м, 1H), 3,47 (уш.с, 2H), 2,45 (уш.с, 2H), 1,59 (кв., J=12,0 Гц, 2H), 1,32 (д, J=6,5 Гц, 6Н).
- 48 032005
Примеры 17-3 и 17-4. Синтез энантиомера 1 и энантиомера 2 2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3 -ил)-5 -(1 H-пиразол-1 -ил)фенола
Рацемическую смесь, полученную на стадии 1 примера 17-2, подвергали процедуре снятия защитной группы, следуя общему способу 3-1. Рацемат (91 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали тиофенолом (30 мг, 0,2 7 ммоль) и K2CO3 (30 мг, 0,22 ммоль) в NMP (1,6 мл) в течение 15 мин при 190°C. После очистки методом препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора) целевые фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (2 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Энантиомер 1 и энантиомер 2 выделяли методом препаративной ВЭЖХ с прямой фазой (колонка AD-H 4,6*250 мм, 40% EtOH (диэтиламин в качестве модификатора) в гептане). Получали два твердых вещества (5 мг (6%) и 3 мг (3%)). ЖХ/МС Rt=0,50 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 366,21; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 13,16 (уш.с, 1H), 8,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=2,5, 1,5 Гц, 1H), 5,52 (тд, J=10,0, 5,0 Гц, 1H), 3,29-3,45 (м, 1H), 3,07 (дкв.д, J=9,5, 6,5, 3,0 Гц, 1H), 2,09-2,22 (м, 1H), 1,86-1,97 (м, 1H), 1,67 (ддд, J=12,0, 10,0, 5,0 Гц, 1H), 1,20-1,28 (м, 1H), 1,18 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,5 Гц, 3H).
Пример 17-5. Синтез 5-(Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-(пирролидин-3-илокси)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. трет-Бутил-3-((6-(2-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)пиридазин-3-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат.
К трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (0,18 г, 0,98 ммоль) в THF (3,3 мл) при 0°C добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в THF, 0,98 мл, 0,98 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин при 50°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли 3-хлор-6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1ил)фенил)пиридазин (промежуточный продукт 2-1, 0,12 г, 0,40 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч при к.т. Добавляли воду (0,1 мл) и концентрировали растворитель в условиях пониженного давления с получением (0,18 г, 100%) коричневого твердого вещества.
Стадия 2. 3-(2-Метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)-6-(пирролидин-3-илокси)пиридазин.
К трет-бутил-3 -((6-(2-метокси-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)пиридазин-3 -ил)окси)пирролидин-1 карбоксилату (0,18 г, 0,40 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при к.т. Реакционную смесь добавляли к водному раствору NaOH (1 M) и экстрагировали водную фазу смесью хлороформ/пропан-2-ол (3/1). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)-6-(пирролидин-3илокси)пиридазина (0,14 г, 100%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3. 5-(1 H-Пиразол-1 -ил)-2-(6-(пирролидин-3 -илокси)пиридазин-3 -ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной фенольной группы с использованием тиофенола,
3-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)-6-(пирролидин-3-илокси)пиридазин (91 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали тиофенолом (30 мг, 0,27 ммоль) и K2CO3 (30 мг, 0,22 ммоль) в NMP (1,6 мл) в течение 15 мин при 190°C. После очистки методом ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора), содержащие продукт фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (2 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления и получали бледно-коричневое твердое вещество (83 мг, 68%). ЖХ/МС Rt=0,48 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 324,1457; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13,62 (уш.с, 1H), 7,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,44-6,51 (м, 1H), 5,74 (ддт, J=7,0, 5,0, 2,5 Гц, 1H), 3,24-3,31 (м, 2H), 3,17-3,24 (м, 1H), 3,02 (ддд, J=11,0, 8,5, 5,5 Гц, 1H), 2,20-2,33 (м, 1H), 2,02-2,11 (м, 1Н).
- 49 032005
Примеры 17-6 и 17-7. Синтез энантиомера 1 и энантиомера 2 2-(6-(((28,48)-2-метилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3 -ил)-5 -(1 H-пиразол-1 -ил)фенола
К цис-2-метилпиперидин-4-олу (0,10 г, 0,68 ммоль) в THF (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в THF, 1,4 мл, 1,4 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин при 50°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенол (промежуточный продукт 2-2, 0,08 г, 0,28 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 суток при к.т. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора). Энантиомер 1 и энантиомер 2 выделяли методом препаративной SFC. Получали два твердых вещества (10 мг (10%) и 15 мг (16%)).
Пример 17-6, энантиомер 1: ЖХ/МС Rt=0,48 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 352,1; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ 8,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,50-6,56 (м, 1H), 5,31 (тт, J=11,0, 4,5 Гц, 1H), 3,20 (ддд, J=13,0, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 2,90-2,97 (м, 1H), 2,84 (тд, J=13,0, 2,5 Гц, 2H), 2,31 (дддкв., J=17,0, 12,0, 4,5, 2,5 Гц, 2H), 1,63 (тдд, J=13,0, 11,0, 4,5 Гц, 1H), 1,32-1,38 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 3H).
Пример 17-7, энантиомер 2: ЖХ/МС Rt=0,48 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 352,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,2 (уш.с, 1H), 8,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,51-6,59 (м, 1H), 5,24 (тт, J=11,0, 4,5 Гц, 1H), 3,06 (ддд, J=12,0, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 2,70-2,81 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 1H), 2,09-2,23 (м, 2H), 1,47 (кв.д, J=12,0, 4,5 Гц, 1H), 1,13-1,21 (м, 1H), 1,07 (д, J=6,0 Гц, 3H).
Примеры 17-8 и 17-9. Синтез энантиомера 1 и энантиомера 2 (5-(Ш-пиразол-1-ил)-2-(6(пирролидин-3 -илметокси)пиридазин-3 -ил)фенола
К пирролидин-3-илметанолу (0,06 г, 0,64 ммоль) в THF (1,4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в THF, 0,7 мл, 0,7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин при 50°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли 2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенол (промежуточный продукт 2-2, 0,05 г, 0,18 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при к.т. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (595% ацетонитрил в воде, 5 мМ NH4OH в качестве модификатора). Энантиомер 1 и энантиомер 2 выделяли методом препаративной SFC. Получали два твердых вещества (11 мг (17%) и 12 мг (20%)).
Пример 17-8, энантиомер 1: ЖХ/МС Rt=0,48 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 338,161; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ 8,31 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,51-6,56 (м, 1H), 4,55-4,66 (м, 2H), 3,39-3,43 (м, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,04 (дд, J=11,5, 7,0 Гц, 1H), 2,86 (гептет, J=7,0 Гц, 1H), 2,20 (дтд, J=13,5, 8,1, 5,5 Гц, 1H), 1,84 (дкв., J=13, 5, 7, 5 Гц, 1Н).
Пример 17-9, энантиомер 2: ЖХ/МС Rt=0,47 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 338,161; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,0 (уш.с, 1H), 8,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,52-6,59 (м, 1H), 4,42-4,60 (м, 2H), 3,36 (дд, J=11,5, 8,0 Гц, 1H), 3,22-3,32 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,07 (дд, J=11,5, 7,0 Гц, 1H), 2,84 (пентет, J=7,5 Гц, 1H), 2,14 (дтд, J=13,0, 7,5, 5,5 Гц, 1H), 1,81 (дкв., J=13,0, 7,5 Гц, 1Н).
- 50 032005
Следующие конечные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примерах 17-1-17-9, и, при необходимости, общих способов, описанных в разделе Общие способы.
Пример Соединение ЖХ/МС М+1, Rt, условия проведения ЯМР 400 МГц
17-10 Λ «Ν L _NH Ха N 2-(6-( (З-фторпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)-5- (1Н-пиразол-1-ил)фенол 356, 1 0,46 мин Q METAHOJl-d4 δ 8,07-8,14 (м, 1Н) , 8,00 (д, 2=2,3 Гц, 1Н) , 7,73-7, 80 (м, 1Н) , 7,66 (д, 2=1,5 Гц, 1Н) , 7,42 (с, 1Н) , 7,26 (дкв., 2=4,6, 2,3 Гц, 2Н) , 7,22 (д, 2=9,3 Гц, 1Н) , 6,41-6,48 (м, 1Н) , 5,31-5,46 (м, 1Н), 4,85-5,09 (м, 1Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,10 (д, 2=14,8 Гц, 1Н), 2,79-2,96 (м, 1Н), 2,66-2,78 (м, 1Н), 1,97-2,07 (м, 2Н)
17-11 2-[6-(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4илокси)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенол 408,3 0,51 мин Q ХЛОРОФОРМ-d δ 13,69 (уш.с, 1Н) , 7, 80-7, 90 (м, 2Н) , 7,63 (д, 2=1,5 Гц, 1Н) , 7,57-7, 62 (м, 1Н) , 7,25-7,31 (м, 2Н) , 6,97 (д, 2=9,6 Гц, 1Н) , 6,38 (т, 2=2,3 Гц, 1Н) , 5,53 (тт, 2=11,3, 4,1 Гц, 1Н) , 2,21 (с, ЗН) , 2,05 (дд, 2=11,9, 3,8 Гц, 2Н) , 1,56 (т, 2=11,6 Гц, 2Н) , 1,10 (с, 6Н) , 1,13 (с, 6Н)
17-12 5-пиразол-1-ил-2-[6- (2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- илокси)пиридазин-3-ил]фенол 394,2 0,61 мин Q METAHOJl-d4 δ м.д. 8,20-8,32 (м, 2Н) , 7,92 (д, 2=8,59 Гц, 1Н) , 7,73 (д, 2=1,52 Гц, 1Н) , 7,397,40 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 1Н), 7,24 (д, 2=9,60 Гц, 1Н) , 6,51-6,55 (м, 1Н) , 5,70-5,80 (м, 1Н), 2,21 (дд, 2=12,88, 4,29 Гц, 2Н), 1,42 (т, 2=11,62 Гц, 2Н) , 1,33-1,37 (с, 6Н) , 1,23 (с, 6Н)
Пример 17-13. Синтез гидрохлорида 5-(1 И-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3 -ил)фенола
Стадия 1. 3-(4-Хлор-2-метоксифенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин.
Смесь 4-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты (1,12 г, 6,00 ммоль), промежуточного продукта 13 (1,94 г, 7,20 ммоль), SiliaCat® DPP-Pd (1,15 г, 0,30 ммоль) и карбоната калия в смеси этанол/вода (10/1, 33 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и распределяли полученный коричневый остаток между DCM и 8% водным раствором K2CO3. После разделения водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии (функционализированный 30 мкМ амином -(CH2)3NH2 силикагель, 30100% Et2O в гептане) с получением смеси (1,76 г) целевого продукта (75%) и промежуточного продукта 1-3 (25%). [M+H]: 376,3; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 7,91 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 5,68 (тт, J=11,0, 4,0 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 1,99-2,11 (м, 2H), 1,20-1,30 (м, 8Н), 1,10 (с, 6H).
Стадия 2. 3-(2-Метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин.
Во флакон для микроволновой обработки со смесью 3-(4-хлор-2-метоксифенил)-6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазина (0,36 г, 0,96 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (0,47 г, 2,4 ммоль) и K2CO3 (0,53 г, 3,8 ммоль) в смеси этанол/вода (10/1, 6,6 мл) добавляли SiliaCat® DPP-Pd (0,37 г, 0,10 ммоль). Реакционную смесь герметизировали, а затем нагревали при 160°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь очищали методом твердофазной экстракции (5 г SiliaBond Carbonate®, MeOH в качестве элюента). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и очищали полученный остаток методом флэшхроматографии (силикагель, насыщенный Et3N, 2-25% MeOH в DCM) с получением целевого продукта (0,08 мг, 21%). [M+H]: 408,4; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,01 (уш.с, 1H), 8,33 (уш.с, 1H), 8,05 (уш.с, 1H), 7,94 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,57-5,74 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,00-2,14 (м, 2H), 1,17-1,31 (м, 8Н), 1,11 (с, 6H).
- 51 032005
Стадия 3. Гидрохлорид 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3 -ил)фенола.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной фенольной группы с использованием тиофенола,
3-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин (0,58 мг, 1,41 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,15 мг, 1,36 ммоль) и K2CO3 (0,23 мг, 1,64 ммоль) в NMP (9 мл) в течение 15 мин при 190°C. После очистки (0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора) целевые фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (5 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. Полученное бежевое твердое вещество растворяли в смеси CH3CN/H2O/MeOH (6/1/6 мл), добавляли SiliaMetS® DMT (2,7 г, 1,4 ммоль) и перемешивали смесь встряхиванием в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали через тонкий слой целита и очищали фильтрат методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (5 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума и суспендировали полученное твердое вещество в смеси CH3CN/H2O (4/1 мл). Добавляли 4н. HCl в 1,4-диоксане (4 экв.) и концентрировали растворитель в условиях вакуума с получением желтого твердого вещества (59 мг, 9%). ЖХ/МС Rt=0,51 мин (ЖХ/МС способ Q); [M+H]: 394,2225; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 9,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,36 (д, J=12,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 2H), 5,63-5,87 (м, 1H), 2,34 (дд, J=13,0, 4,0 Гц, 2H), 1,81 (дд, J=13,0, 10,5 Гц, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,50 (с, 6Н).
Пример 18-1. Синтез гидрохлорида 2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-5-пиразол-1-илфенола
Стадия 1 (N-арилирование). трет-Бутил-4-(6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазин-3ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Следуя общему способу 6-1 для проведения SNAr, в реакционном флаконе емкостью 4 мл объединяли промежуточный продукт 2-1 (50 мг, 0,174 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (59 мг, 0,314 ммоль), DIPEA (0,06 мл, 0,349 ммоль) и н-бутанол (0,1 мл) и нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли EtOAc. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc, растворяли в DCM и промывали Н2О. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта.
Стадия 2.
Во флаконе для микроволновой обработки емкостью 2 мл объединяли трет-бутил-4-(6-(2-метокси-
4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (49,2 мг, 0,11 ммоль), K2CO3 (15,6 мг, 0,11 ммоль), тиофенол (17,2 мкл, 0,17 ммоль) и NMP (0,23 мл) и нагревали при 190°C в течение 0,5 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и подкисляли добавлением 5% водн. лимонной кислоты. Добавляли EtOAc и выделяли выпавший в осадок полученный продукт путем фильтрования.
Стадия 3.
Полученный на стадии 2 осадок растворяли в 4 М HCl в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч, а затем концентрировали с получением 2-(6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-1-ил)фенола (11,0 мг, 0,03 ммоль, выход 30%). ЖХ/МС Rt=0,46 мин. M+1=323,5 (ЖХ/МС способ Q). 1Н ЯМР (ДМСО^6) δ 9,32 (уш.с, 2H), 8,60 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=10,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71-7,85 (м, 2H), 7,43-7,56 (м, 2H), 6,54-6,63 (м, 1H), 3,86-4,02 (м, 4H), 3,41-3,78 (м, 2H), 2,60-2,83 (м, 2Н).
- 52 032005
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примере 18
1.
Пример Соединение ЖХ/МС М+1, Rt, условия проведения гН ЯМР 400 МГц
н Ϊ'ΝΥΝΆνη дмсо-аб δ 8,47 (с, 1Н), 8,32 (д, 7=9, б
Гц, 1Н), 7,85-7,90 (м, 2Н), 7,71 (д,
|l J J 293,2 J=8,1 Гц, 1Н) , 7,27 -7,48 (м, 4Н) , 7,12
18-2 0,37 мин
(Д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 4,75 (квинт.д, 7=6, 9
3-[6-(азетидин-З- Q Гц, 1Н) , 3,81 (дд, 7=8,6, 7,6 Гц, 2Н) ,
иламино)пиридазин-3- 3,53 (дд, J=8,3, 7,1 Гц, 2Н)
ил]нафталин-2-ол
н ^Ν .Ν N дмсо-аб δ 8,59 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,18
JI \ V-NH
(Д, 7=9,5 Гц, 1Н) , 7,95 (д, 7=9,3 Гц,
309, 1 1Н) , 7,69 -7,84 (м, 2Н), 7,39-7,48 (м,
18-3 0,44 мин 2Н) , 7,09 (Д, (7=9,8 Гц, 1Н) , б, 56 (дд,
2- [6- (азетидин-З- Q 7=2,5, 1, 8 Гц, 1Н) , 4,71 (квинт, 7=6, 9
иламино)пиридазин-3-ил]-5- Гц, 1Н), (м, 2Н) 3,67-3,82 (м, 2Н), 3,43- 3,54
пиразол-1-илфенол
,Г+ 351,2 ДМСО-аб δ J=2,0 Гц, 7,95-8,09 14,11 (уш.с, 1Н) , 7=10, 0 (д, 8, 60 Гц, 7=1,5 (д, 1Н) , ГЦ,
1Н) , (м, 8,26 (д, 1Н), 7,77
N. 1Н) , 7,58 (д, (7=10,0 Гц, 1Н) , 7,41- 7,48
18-4 0,48 мин
Q (м, 2Н) , б, 56 (ДД, (7=2,5 1,8 Гц, 1Н) ,
2-(6-(3,5-диметилпиперазин- 4,30 (дд, J=12 ,4, 1,9 Гц, 2Н) , 2,72- 2,86
1-ил)пиридазин-3-ил]-5- (м, 2Н), >,42 (дд, (7=12,4 10,7 Гц, 2Н) ,
пиразол-1-илфенол 1,05 (д, 7=6, 3 Гц, 6Н)
/ ДМСО-Дб δ 8,5S (Д, (7=2,3 ГЦ, 1Н) , 8,24
,Ν Ν—' 1 У (Д, 7=9,8 Гц, 1Н) , 7,95 -8,05 (м, 1Н) ,
377,1 7,77 (д, (7=1, 5 Гц, 1Н), 7,38 -7,48 (м,
18-5 Vn 0,42 мин 2Н) , 7,18 (д, (7=9,8 Гц, 1Н) , б, 56 (дд,
о 7=2,5, 1, 8 Гц 1Н) , 3,37 -3,72 (м, 4Н) ,
2-[б-(7-метил-2,7- 2,53-2,бб (м, 2Н) , 2,35- 2,49 (м, 2Н) ,
диазаспиро[4.4]нон-2- 2,25 (с, ЗН) , 1,92-2,10 (м, 2Н) , 1 , 72-
ил)пиридазин-3-ил]-5- 1,86 (м, 2Н)
пиразол-1-илфенол
18-6 J Γχ “ 2-(6-(1,4]диазепан-1илпиридазин-3-ил)-5пиразол-1-илфенол 337,2 0,46 мин Q METAHOJl-d4 δ 7,91 (д, 7=2,5 Гц, 1H) , 7,80 (д, (7=9,6 Гц, 1Н) , 7,57-7, 65 (м, 2Н) , 7,22 (дкв., (7=4,4, 2,4 Гц, 2Н) , 7,03 (д, (7=10,1 Гц, 1Н) , 6,40 (т, (7=2,0 Гц, 1Н), 3,81-3,89 (м, 2Н), 3,74 (т, (7=6,1 Гц, 2Н) , 3,04-3,13 (м, 2Н) , 2,87- 2,95 (м, 2Н) , 1,93-2,03 (м, 2Н)
18-7 ,1Ц J -Ju \s»N 2-{6-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1ил]пиридазин-3-ил}-5пиразол-1-илфенол 367,1 0,44 мин Q ДМСО-С16 δ 14,05 (с, 1Н) , 8,60 (д, (7=2,3 Гц, 1Н) , 8,29 (д, (7=10,0 Гц, 1Н) , 8,03 (д, (7=9,3 Гц, 1Н) , 7,73-7, 80 (м, 1Н) , 7,59 (д, (7=10,0 Гц, 1Н) , 7,38-7,50 (м, 2Н) , 6, 53-6, 60 (м, 1Н) , 4,49 (т, (7=5,3 Гц, 1Н) , 3, 60-3,72 (м, 4Н) , 3,55 (кв., (7=6,0 Гц, 2Н) , 2,53-2, 60 (м, 4Н) , 2,45 (т, (7=6,1 Гц, 2Н)
18-8 —1 ^JL J jQl N О 349, 1 0,46 мин Q METAHOJI-d4 δ 8,21 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,07 (д, (7=9,6 Гц, 1Н) , 7,85 (д, (7=8,1 Гц, 1Н) , 7,71 (д, (7=1,5 Гц, 1Н) , 7,287,39 (м, ЗН) , 6,52 (т, (7=2,3 Гц, 1Н) ,
- 53 032005
2-[6-(3,6- диазабицикло[3.2.1]окт-3- ил)пиридазин-3-ил]-5- пиразол-1-илфенол 4,13 (дд, <7=12,4, 2 <7=11,9, 2,8 Гц, 8 Гц, 1H), 3, <7=11,6 Гц, 1H) , -3,04 (m, 1H), 1H) , 4,04 (дд,
66 (уш.с, 3,05-3,16 1,87-1,96 1Н) , (м, (м,
3,22 2Н) , 2Н) (д, 2,97
J МЕТАНОЛ-б4 δ 8,27 (д, 7=2,3 Гц, 1Н) ,
8,09 (д, 7=10,0 Гц, 1H) , 7,86 (д, о 7=8,3
ZN^^OH \^N 363, 1 Гц, 1Н) , 7,70-7,75 (m, J=1,5 Гц, 1Н) ,
18-9 0,47 мин 7,46 (д, <7=9,8 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м,
2- [6- (2,7- Q 2Н) , 6, 54 (дд, J=2,4 , 1,9 Гц, 1Н) , 3 , 63-
диазаспиро[3.5]нон-7- 3, 69 (м, 4 H), 3,49 (уш.с, 4Н), 1,87- 1,93
ил)пиридазин-3-ил]-5- (м, 4Н)
пиразол-1-илфенол
ДМСО -d6 δ 14,07 (с, 1H) , 8,60 (д, о 7=2,5
f'^NH
,Ν -N J. N Y Гц, 1Н) , 5,28 (д, <7=10,0 Гц, 1Н), 7 , 96-
н0 3 53 1 8, 10 (м, 1H), 7,77 (д, <7=1,5 Гц, 1Н) ,
jij 7,56 (д, <7=10,0 Гц, 1H) , 7,37-7,49 (м,
18-10 О он 0,46 мин
\s»N 2Н) , 6, 56 (д д, J=2,4 , 1,9 Гц, 1Н), 4,81
Q
(т, J=5, 3 Гц, 1H) , 4, 13 -4,45 (м, 2Н) ,
2-[6- (3-
3,38 -3,49 (m, 2H) , 2,89- -3,14 (м, 2Н) ,
гидроксиметилпиперазин-1- 2, 60 -2,84 (μ, 3H)
ил)пиридазин-3-ил]-5- пиразол-1-илфенол
18-11 [| HN-J /Х A <.N ХА N 2- [6- (1,7 — диазаспиро[4.4]нон-7ил)пиридазин-3-ил]-5пиразол-1-илфенол 363,2 0,47 мин Q METAHOH-d4 δ 8,17 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 8,04 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 7,82 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 7,71 (д, J=1,5 Гц, 1Н) , 7,287,36 (м, 2Н) , 7,10 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 6, 47-6, 55 (м, 1Н) , 3, 63-3,77 (м, 2Н) , 3,59 (д, <7=11,1 Гц, 1Н) , 3,51 (д, <7=10,6 Гц, 1Н), 2,93-3,10 (м, 2Н), 2,13 (т, <7=7,1 Гц, 2Н), 1,81-1,98 (м, 4Н)
18-12 1 Γνη2 _ХХ Ха Ν 2 - [ 6-(4-амино-4- метилпиперидин-1- ил)пиридазин-3-ил]-5- пиразол-1-илфенол 351,1 0,49 мин Q METAHOH-d4 δ 8,02 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,90 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7, 69-7,75 (м, 2Н) , 7,30-7,36 (м, 2Н) , 7,24 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 6,48-6,51 (м, 1Н) , 3,66-3,82 (м, 5Н) , 1,72 (ддд, <7=12,9, 8,1, 4,3 Гц, 2Н) , 1,57-1, 66 (м, 2Н) , 1,25 (с, ЗН)
Ах s' A. J 1 Ха N 365, 2 ХЛОРОФОРМ-d δ 13,71 (уш.с, 1Н), 7,86 <7=2,5 Гц, 1Н) , 7,72 (д, <7=10,1 Гц, (д, 1Н) , г=8, 1 (д, 4,53
7, 63 Гц, <7=10 (д, <7=1,5 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 5 1Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,09 , 1 Гц, 1Н) , 6, 33-6, 42 (м, 1Н) ,
18-13 0,43 мин
О (д, <7=11,6 Гц, 1Н) , 4,15 (д, <7=13,1 Гц,
2-[6- (3- 1Н) , 3,10 (т, <7=11,4 Гц, 1Н) , 2,91- 3, 02
диметиламинопиперидин-1- (м, 1Н) , 2,58 (уш.с, 1Н) , 2,39- 2,53
ил)пиридазин-3-ил]-5- (уш. с, 6Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 1,83- 1, 93
пиразол-1-илфенол (м, 1Н), 1,50-1,71 (м, 2Н)
н / ХЛОРОФОРМ-d δ 13,83 (уш.с, 1Н), 7,86 (д,
Γχ ΊΓΧ <7=2, 5 Гц, 1Н) , 7,65-7,71 (м, 1Н) , 7, 63
Ха ν' λ (д, <7=1,5 Гц, 1Н) , 7,54 (д, <7=8,6 ГЦ,
407,3 1Н) , 7,23-7,30 (м, 1Н) , 7,17 (с, 1Н) ,
18-14 0,46 мин 6, 73 (д, <7=9,1 Гц, 1Н) , 6,34-6,40 (м,
2-[6-(1,2,2,6,6- Q 1Н) , 4,54 (уш.с, 1Н) , 4,21 (уш.м, 1Н) ,
пентаметилпиперидин-4- 2,29 (с, ЗН) , 1,96 (дд, <7=12,4, 3,3 Гц,
иламино)пиридазин-3-ил]-5- 2Н) , 1,49 (уш.с, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,15
пиразол-1-илфенол (с, 6Н)
- 54 032005
18-15 |ζΧ^4ΝΗ ,Ν. А. xN \=Ν 2-[6- (3,3-диметилпиперазин- 1-ил)пиридазин-3-ил]-5- пиразол-1-илфенол 351,1 0,48 мин Q ДМСО-аб δ 8,59 (д, J=2,3 Гц 7,98-8, 1Н) , 7,56 (м, 2Н) , 3,54-3, -2,94 (м, 1Н) , 07 (м, (д, J= б, 56 56 (м, 2Н) , 8,24 1Н) , 10, 0 (дд, 2Н) , 1,07
(д, J=10,3 Гц, 1Н) Гц, -7,48 1Н) 2,80
7,77 (д, Гц, 1Н), J=2,4 , 1, 3,35 (с, (с, 6Н) J=l, 5 7,39- 9 Гц, 2Н) ,
МЕТАНОЛ-сГ δ м.д. 8,28 (д, Г=2,51 ГЦ,
\ ΧΙ\Γ ,Ν—' ] 1Н), 8,07 (д, Г=9,54 Гц, 1Н) , 7,83 (д,
Г=8,28 Гц 1Н) 7,7Z (д, г=1, 7 6 Гц, 1Н) ,
407,1 7,24-7,38 (м, 2Н) , 7,09 (д, Г=9, 29 ГЦ,
18-16 0,46 мин 1Н) , 6,50 -б, 59 (м, 1Н), 3,79 (т, J= 5, 52
2-(6-(7-(2-гидроксиэтил) - Q Гц, 2Н), 3,49 -3, 68 (м, 4Н) 3,27- 3,32
2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2- (м, 2Н), 3,21 (кв , J=ll,2 9 Гц, 2Н) ,
ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н- 3,11 (т, J=5, 4 0 Гц, 2Н), 2, 00-2,25 (м,
пиразол-1-ил)фенол 4Н)
н дмсо-аб δ м.д. 8,49 (Д, Д=2, 53 Гц, 1Н) ,
.Ν.. ΖΐΓ ΙΙΊ Η 8,19 (д, Г=9,60 Гц, 1Н) , 7, 93-7,98 (м,
Γί Ν 1Н), 7,73 (д, Г=1,52 Гц, 1Н) , 7,38- 7,44
^Ν^ΟΗ (м, 2Н), 7,18 д, г= = 10,11 Гц, 1Н) , 6 , 50-
349, 2 6,55 (м, 1Н) , 3,75 (д д, J= 11,12, 8,08
18-17 0,46 мин
2-(6-( (3aR,6aS)- Q Гц, 2Н), 3, 41 (дд, J=ll,12 , 3,54 Гц,
гексагидропирроло[3,4- 2Н) , 3,04 (дд, Г=10,86, 6,Е 2 Гц, 2Н) ,
с]пиррол-2 (1Н)- 2,94 (дд, J=1 07, 3,54 Гц, 2Н) , 2,75
ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н- пиразол-1-ил)фенол (дд, Г=11 (м, 1Н) , 12, 3, 03 Гц, 2Н) 2,63- 2,71
I^^NH
Ν' T ДМСО-Дб δ 9, 83 (уш. с, 1Н) , 8,86 (уш.с,
L Ι| 323,4 2Н) , 8,30-8,54 (м , 2Н) , 7,71 (дд,
18-18 0,40 мин Г=16,1, 9 5 Гц, 2Н) , 7,06 (с, 1Н) , 6 , 81-
3-(6-(пиперазин-1- Q б, 98 (м, 2Н) , 3, 88- 3,94 (м, 4Н) , 3 ,21-
ил)пиридазин-3-ил)нафталин- 3,33 (м, 4Н)
2,7-диола трифторацетат
Пример 19-1. Синтез 5-пиразол-1-ил-2-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3-ил]фенола
C^NH
Стадия 1.
трет-Бутил-4-(6-(2-метокси-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)пиридазин-3 -ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксилат (151 мг, 0,35 ммоль, выход 100%) получали из промежуточного продукта 2-1 и трет-бутил-
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата с использованием общего способа 1-4 для сочетания по Судзуки. ЖХ/МС Rt=1,58 мин. M+1=434,8 (условия проведения B).
Стадия 2.
5-(1 H-Пиразол-1 -ил)-2-(6-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3 -ил)фенол получали, следуя общему способу 3-2 для снятия защитной группы с использованием BBr3.
трет-Бутил-4-(6-(2-метокси-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)пиридазин-3 -ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксилат (50 мг, 0,12 ммоль) растворяли в DCM (0,6 мл). Раствор охлаждали до -78°C и по каплям добавляли 1 М BBr3 в DCM (0,6 мл). Полученную суспензию удаляли с бани со льдом и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды, разбавляли MeOH, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку несколько раз промывали MeOH (5-7 объемами колонки), а затем элюировали 2н. NH3 в MeOH с получением целевого продукта, 5-(Ш-пиразол-1-ил)-2-(6(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3-ил)фенола (9,7 мг, 0,03 ммоль, выход 25%). ЖХ/МС Rt=0,49 мин, M+1=320,1 (ЖХ/МС способ Q). 1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 8,64 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,52 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 2H), 7,80 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,43-7,61 (м, 2H), 6,89-7,03 (м, 1H), 6,52-6,66 (м, 1H), 3,56-3,73 (м, 2H), 3,02-3,15 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 2Н).
- 55 032005
Пример 19-2. Синтез 2-(6-пиперидин-4-илпиридазин-3-ил)-5-пиразол-1-илфенола
В круглодонную колбу с 10% Pd/C (27,7 мг, 0,026 ммоль) добавляли 5-пиразол-1-ил-2-[6-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3-ил]фенол (пример 19-1, 166 мг, 0,52 ммоль) в MeOH (2,5 мл). Раствор барботировали H2 в течение 5 мин, а затем перемешивали реакционную смесь в атмосфере H2 при к.т. при давлении 55 фунт/кв.дюйм. Спустя 18 ч реакционную смесь фильтровали через целит и промывали MeOH. Растворитель удаляли в условиях вакуума, полученное масло растворяли в MeOH, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку несколько раз промывали MeOH (5-7 объемами колонки), а затем элюировали 2н. NH3 в MeOH с получением целевого продукта, 2-(6-(пиперидин-4ил)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1-ил)фенола (19,8 мг, 0,06 ммоль, выход 11%). ЖХ/МС Rt=0,48 мин, M+1=322,6 (ЖХ/МС способ Q). 1Н ЯМР (ДМСОЧ) δ 8,63 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,50 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76-7,92 (м, 2H), 7,47-7,56 (м, 2H), 6,59 (дд, J=2,5, 1,8 Гц, 1H), 3,24 (с, 2H), 3,07-3,19 (м, 1H), 2,84 (тд, J=12,2, 2,4 Гц, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,77-1,92 (м, 2Н).
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примерах 19-1 и 19-2.
Пример Соединение ЖХ/МС М+1, Rt, условия проведения гН ЯМР 400 МГц
19-3 r^^NH XN. xYs J OCY 3-(6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин- 4-ил)пиридазин-3-ил)нафталин-2- ол 304,1 0,50 мин Q ДМСО-Дб δ 12,49 (уш.с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,55 (д, 5=9,3 Гц, 1Н) , 8,18 (д, 5=9,3 Гц, 1Н) , 7,93 (д, 5=8,0 Гц, 1Н) , 7,76 (д, 5=8,3 Гц, 1Н) , 7,49 (с, 1Н) , 7,26-7,40 (м, 2Н) , 6, 88-7, 04 (м, 1Н) , 3,57-3, 66 (м, 2Н) , 3,02-3,12 (м, 2Н) , 2,64-2,76 (м, 2Н)
19-4 χΝ. XsJ трифторацетат 3-(6-(1,2,3,6т етрагидропиридин-4- ил)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7диола 320, 1 0,41 мин Q ДМСО-Дб δ 12,47 (уш.с, 1Н) , 9,95 (с, 1Н) , 8,98 (уш.с, 2Н) , 8,46-8, 65 (м, 2Н) , 8,23 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 6,84-7,01 (м, J=8,2, 5,7, 2,1 Гц, ЗН) , 3,87-3,96 (м, 2Н) , 3,37-3,46 (м, 2Н) , 2,90-2,99 (м, 2Н)
19-5 xN.Xs.xL 3-(6-(2,2,6,6-тетраметил- 1,2, 3, б-тетрагидропиридин-4- ил)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7- диол 376, 1 0,49 мин Q ДМСО-Дб δ 9,95 (уш.с, 1Н) , 8,81 (уш.с, 2Н) , 8,51-8,67 (м, 2Н) , 8,25 (д, 5=9,3 Гц, 1Н) , 7,78 (д, 5=8,8 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 6, 83-7,03 (м, ЗН) , 2,90 (с, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 1,48 (с, 6Н)
19-6 ’ΟΥ ί TT трифторацетат 3-(6-(1-метил- 1,2,3,б-тетрагидропиридин-4- ил)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7- диола 334,4 0,42 мин Q ДМСО-Дб δ 12,39 (уш.с, 1Н), 10,41 (уш.с, 1Н), 9,92 (уш.с, 1Н), 8,41-8,72 (м, 2Н) , 8,23 (д, 5=9,3 Гц, 1Н) , 7,78 (д, 5=8,8 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 6,82-7,01 (м, ЗН) , 4,05-4,22 (м, 1Н) , 3,91 (д, 5=16,9 Гц, 1Н) , 3,68 (уш.с, 1Н) , 3,233,31 (м, 1Н) , 2,96-3,16 (м, 2Н) , 2,92 (д, 5=4,0 Гц, ЗН)
19-7 ,N. A. J трифторацетат 3-(6-(пиперидин-4- ил)пиридазин-3-ил) нафталин-2,7- диола 322,4 0,42 мин Q ДМСО-Дб δ 8,81-9,16 (м, 1Н), 8,59-8,79 (м, 1Н) , 8,53 (д, 5=9,1 Гц, 1Н) , 8,47 (с, 1Н) , 7,86 (д, 5=9,1 Гц, 1Н) , 7,76 (д, 5=9,1 Гц, 1Н) , 7,12 (с, 1Н) , 6,85- 7,03 (м, 2Н) , 3,43 (д, 5=12,6 Гц, 2Н) , 3,23-3,35 (м, 1Н), 3,08 (кв., 5=12,0 Гц, 2Н), 1,93-2,27 (м, 4Н)
- 56 032005
Пример 20-1. Синтез 3-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7диола
Стадия 1.
Следуя типовой методике общего способа кросс-сочетания по Судзуки 1-1, осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 3-1 и промежуточного продукта 1-3 с получением 7-(бензилокси)-6(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (163 мг, 0,337 ммоль). ЖХ/МС Rt=1,12 мин, М+1=484,3 (условия проведения B).
Стадия 2.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза из 7-(бензилокси)-6-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола получали 3-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7-диол (33 мг, 0,084 ммоль, выход 54,1%). ЖХ/МС Rt=0,50 мин (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=394,5. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 12,40 (уш.с, 1H), 9,84 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,54 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,87-6,95 (м, 2H), 5,62-5,73 (м, 1H), 2,11 (д, J=9,29 Гц, 2H), 1,39 (уш.с, 2H), 1,25 (уш.с, 6H), 1,12 (уш.с, 6H).
Пример 20-2. Синтез 3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2,7-диола
Стадия 1.
Следуя типовой методике общего способа 1-1 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 3-1 и промежуточного продукта 1-1 с получением 7-(бензилокси)-6-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (1,25 г, 2,36 ммоль, выход 89%). ЖХ/МС Rt=0,97 мин, M+1=497,8 (условия проведения C). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 7,91 (с, 1H), 7,76 (д, J=9,54 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,31 (с, 2H), 7,18-7,27 (м, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 6,91 (дд, J=8,78, 2,26 Гц, 1H), 5,18 (м, 3H), 2,92 (с, 3H), 1,60-1,68 (м, 2H), 1,451,55 (м, 2H), 1,32 (с, 6H), 1,18 (с, 6Н).
Стадия 2.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза из 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола, получали 3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7-диол (43 мг, 0,097 ммоль, выход 48,2%). ЖХ/МС Rt=0,48 мин, M+1=407,2 (ЖХ/МС способ Q). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 8,27 (д, J=10,04 Гц, 1H), 8,20 (уш.с, 3H), 7,71 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,79 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,85-6,94 (м, 2H), 5,27 (уш.с, 1H), 3,03 (с, 3H), 1,71-1,91 (м, 4H), 1,54 (с, 6H), 1,39 (с, 6H).
Пример 20-3. Синтез 3-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7диола
Стадия 1.
Следуя типовой методике общего способа 1-1 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 3-1 и промежуточного продукта 1-2 с получением 7-(бензилокси)-6-(6((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (49 мг, 0,096 ммоль, выход 52%). ЖХ/МС Rt=1,16 мин (условия проведения C); МС (M+1)=483,8.
Стадия 2.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза из 7-(бензилокси)-6-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола, получали 3-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2,7-диол (3 мг, 0,007 ммоль, выход 38%). ЖХ/МС Rt=0,47 мин (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=393,1. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 8,42 (д, J=9,29 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,96-7,02 (м, 2H), 4,51 (т, J=11,92 Гц, 1H), 2,96-3,04 (м, 1H), 2,68 (с, 1H), 2,35 (дд, J=13,55, 3,01 Гц, 2H), 1,69-1,75 (м, 2H),
- 57 032005
1,64 (с, 6H), 1,56 (с, 6Н).
Пример 20-4. Синтез сложного трет-бутилового эфира [3-(7-гидрокси-6-{6-[метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}нафталин-2-илокси)пропил]карбаминовой кислоты
Стадия 1. трет-Бутил-(3-((7-(бензилокси)-6-бромнафталин-2-ил)окси)пропил)карбамат.
Следуя общему способу 5-1 для алкилирования фенола, с использованием 7-(бензилокси)-6бромнафталин-2-ола (506,5 мг, 1,54 ммоль) и трет-бутил-3-бромпропилкарбамата (409 мг, 1,72 ммоль) и после проведения колоночной хроматографии (элюируя 3-80% EtOAc в гептане) получали трет-бутил-(3((7-(бензилокси)-6-бромнафталин-2-ил)окси)пропил)карбамат в виде не совсем белого твердого вещества (706 мг, выход 94%). МС (M-Boc)=388,3. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,99 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,08 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,58 Гц, 2H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,05-7,00 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,68 (уш.с, 1H), 4,14 (т, J=6,06 Гц, 2H), 3,37 (кв., J=6,40 Гц, 2H), 2,09-2,01 (м, 2H), 1,47 (с, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил-(3-((7-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин2-ил)окси)пропил)карбамат.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием третбутил-(3-((7-(бензилокси)-6-бромнафталин-2-ил)окси)пропил)карбамата (659 мг, 1,36 ммоль) получали трет-бутил-(3-((7-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)окси)пропил)карбамат в виде не совсем белого твердого вещества (662 мг, выход 87%). МС (M-lBu)=478,0. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,16 (с, 1H), 7,65-7,72 (м, 3H), 7,39 (т, J=7,33 Гц, 2H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,04 (д, J=2,53 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,70 (уш.с, 1H), 4,16 (т, J=6,06 Гц, 2H), 3,38 (кв., J=6,57 Гц, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 1,47 (с, 9Н), 1,41 (с, 12H).
Стадия 3. трет-Бутил-(3-((7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ил)окси)пропил)карбамат.
Осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 1-1 (242,5 мг, 0,86 ммоль) и трет-бутил(3-((7-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ил)окси)пропил)карбамата (6 62 мг, 1,18 ммоль), следуя общему способу 1-1 для сочетания по Судзуки со следующими модификациями: вместо очистки методом SCX неочищенное вещество очищали методом флэшхроматографии (элюируя 1-15% 7н. NH3 в MeOH/DCM) с получением желтого масла. Масло растирали с Et2O, a затем концентрировали досуха в условиях вакуума с получением трет-бутил-(3-((7-(бензилокси)-
6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ил)окси)пропил)карбамата в виде бледно-желтого твердого вещества (492 мг, выход 83%). МС (M+1)=654,8.
Стадия 4. трет-Бутил-(3-((7-гидрокси-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ил)окси)пропил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(3-((7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ил)окси)пропил)карбамата (492 мг, 0,752 ммоль) в EtOAc (5 мл)/MeOH (5 мл) при к.т. добавляли Pd/C (10 мас.%, 80 мг, 0,075 ммоль). Реакционную смесь дегазировали/заполняли H2 (2*), а затем перемешивали при к.т. в атмосфере H2 (1 атм) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая MeOH, а затем концентрировали смыв в условиях вакуума досуха с получением рыжеватого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в DCM, а затем наносили на колонку с аминосиликагелем (колонка Si-NH2 10 г, Varian brand, Bond Elut NH2). Затем колонку промывали MeOH (150 мл), а затем концентрировали растворитель в условиях вакуума с получением желтого масла. Масло растворяли в Et2O, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (386 мг, выход 91%). МС (M+1)=564, 3; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф>) δ м.д. 13,29 (уш.с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,28 (д, J=10,10 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,09 Гц, 1H), 7,34 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,08 (д, J=2,53 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=9,09, 2,53 Гц, 1H), 4,89-5,06 (м, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,09 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,09-3,16 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,80-1,95 (м, 2H), 1,50-1,61 (м, 2H), 1,44 (т, J=12,38 Гц, 2H), 1,38 (с, 9Н), 1,27 (с, 6H), 1,10 (с, 6Н).
Пример 20-5. Синтез 7-(3-аминопропокси)-3-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино] пиридазин-3 -ил } нафталин-2-ола
К раствору соединения примера 20-4 (289,4 мг, 0,513 ммоль) в DCM (6 мл) при к.т. добавляли TFA
- 58 032005 (1,5 мл, 19,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, разбавляли MeOH, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку (10 г). Колонку несколько раз промывали MeOH, а затем элюировали 3н. NH3 в MeOH. Путем выпаривания растворителя получали указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (178 мг, выход 75%). ЖХ/МС Rt=0,44 мин (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=464,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ м.д. 8,35 (с, 1H), 8,28 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9,09 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,11 (д, J=2,53 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 4,91-5,04 (м, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,17 (т, J=6,32 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,88 (д, J=7,07 Гц, 2H), 1,90-2,05 (м, 2H), 1,46-1,62 (м, 4H), 1,30 (с, 6H), 1, 14 (с, 6Н).
Пример 20-6. Синтез №[3-(7-гидрокси-6-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино]пиридазин-3-ил}нафталин-2-илокси)пропил]ацетамида
К раствору соединения примера 20-5 (50 мг, 0,108 ммоль) и TEA (0,747 мл, 5,39 ммоль) в ДМСО (2 мл) при к.т. добавляли N-ацетоксисукцинимид (98 мг, 0,624 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем концентрировали в условиях вакуума для удаления избытка Et3N. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (элюируя 5-80% MeCN с H2O с 0,1% TFA в качестве модификатора). Содержащие продукт соответствующие фракции объединяли, а затем наносили на увлажненную MeOH SCX колонку (5 г, BSA Varian brand). Колонку несколько раз промывали MeOH, а затем элюировали 3н. NH3 в MeOH. Путем выпаривания растворителя получали желтое масло. К маслу добавляли Et2O, а затем концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-оранжевого твердого вещества (30 мг, выход 55%). ЖХ/МС Rt=0,52 мин, (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=506,2, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 13,27 (уш.с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,28 (д, J=10,10 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9,09 Гц, 2H), 7,35 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,09 (д, J=2,02 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=9,09, 2,53 Гц, 1H), 4,92-5,04 (м, 1H), 4,11 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,20-3,28 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,87-1,96 (м, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,55-1,63 (м, 2H), 1,44-1,55 (м, 2H), 1,30 (с, 6H), 1,14 (с, 6H).
Пример 20-7. Синтез 7-(3-гидроксипропокси)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
Стадия 1. 3-(Бензилокси)-6-(3-(бензилокси)пропокси)-2-бромнафталин.
Следуя общему способу 5-1 для алкилирования фенолов, к раствору 7-(бензилокси)-6бромнафталин-2-ола (490 мг, 1,489 ммоль) в ацетоне (14,90 мл) при к.т. добавляли Cs2CO3 (485 мг, 1,489 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли ((3бромпропокси)метил)бензол (682 мг, 2,98 ммоль), а затем добавляли NaI (446 мг, 2,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток распределяли между Et2O (60 мл) и водой (20 мл). После разделения органический слой промывали насыщенным водн. раствором сульфита натрия (20 мл), 2 М Na2CO3 и солевым раствором. Затем органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Путем проведения хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc в гептане) получали 3-(бензилокси)-6-(3-(бензилокси)пропокси)-2-бромнафталин (422 мг, 0,884 ммоль, выход 60%) в виде белого твердого вещества (элюируя 30% EtOAc). ЖХ/МС Rt=1,81 мин (условия проведения C); ЖХ/МС (M+1)=479,9.
Стадия 2.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира из бромида, получали 2-(3(бензилокси)-6-(3-(бензилокси)пропокси)нафталин-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (355 мг, 0,677 ммоль, выход 81%). ЖХ/МС Rt=1,89 мин (условия проведения C); МС (M+1)=525,3.
Стадия 3.
Следуя общему способу 1-1, в реакции по Судзуки из сложного эфира бороновой кислоты и промежуточного продукта 1-1, получали 6-(3-(бензилокси)-6-(3-(бензилокси)пропокси)нафталин-2-ил)-№метил-М-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (59 мг, 0,091 ммоль, выход 27%). ЖХ/МС Rt=1,50 мин (условия проведения C); МС (M+1)=645,3.
Стадия 4.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза из 6-(3-(бензилокси)-6-(3(бензилокси)пропокси)нафталин-2-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина, получали 7-(3-гидроксипропокси)-3-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин- 59 032005
3-ил}нафталин-2-ол (10 мг, 0,021 ммоль, выход 23%). ЖХ/МС Rt=0,53 мин, (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=465,2, 1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметанЩ2) δ м.д. 7,97-8,08 (м, 2H), 7,63-7,72 (м, 1H), 7,19 (д, J=9,79 Гц, 1H), 7,04-7,12 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,28 Гц, 1H), 6,89-6,97 (м, 1H), 4,99 (уш.с, 1H), 4,13-4,24 (м, 2H), 3,74-3,85 (м, 2H), 3,30-3,38 (м, 1Н) 2,97 (уш.с, 3H), 2,12 (уш.с, 1Н) 2,01-2,10 (м, 2H), 1,65-1,73 (м, 2H), 1,39-1,50 (м, 2H), 1,34 (уш.с, 6H), 1,17 (уш.с, 6H).
Пример 20-8. Синтез 7-(3-метоксипропокси)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
7-(3-Метоксипропокси)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ол (15 мг, 0,031 ммоль, выход 27%) получали способом, сходным с описанным в примере 21-7. ЖХ/МС Rt=0,53 мин. (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=479,2, 1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-б2) δ м.д. 8,01-8,07 (м, 2H), 7,69 (д, J=9,09 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,09 (д, J=9,85 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,02 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,84 Гц, 1H), 5,42 (т, J=12,51 Гц, 1H), 4,15 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,58 (т, J=6,19 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 1,94-2,14 (м, 4H), 1,77 (дд, J=13,39, 3,28 Гц, 2H), 1,58 (с, 6H), 1,51 (с, 6Н).
Пример 20-9. Синтез 7-(2-морфолиноэтокси)-3-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
7-(2-Морфолиноэтокси)-3-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)нафталин-2ол получали способом, сходным с описанным в примере 21-7. ЖХ/МС Rt=0,43 мин. (ЖХ/МС способ Q); МС (M+1)=507,3. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,49 (д, J=9,79 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,79 (д, J=9,03 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,12 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=9,03, 2,51 Гц, 1H), 5,805,91 (м, 1H), 4,29 (т, J=5,40 Гц, 2H), 3,73-3,79 (м, 4H), 2,91 (т, J=5,40 Гц, 2H), 2,63-2,72 (м, 4H), 2,51 (дд, J=13,80, 4,02 Гц, 2H), 1,85 (дд, J=13,43, 10,92 Гц, 2H), 1,64 (с, 6H), 1,56 (с, 6Н).
Пример 21-1. Синтез 3-(6-(пиперидин-4-илметил)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
Стадия 1. трет-Бутил-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
В колбу с трет-бутил-4-метиленпиперидин-1-карбоксилатом (4 87 мг, 2,47 ммоль) добавляли 0,5 М 9-борбицикло[3.3.1]нонан в THF (5,4 мл, 2,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 65°C в течение 1 ч, а затем добавляли к дегазированной суспензии 3,6-дихлорпиридазина (368 мг, 2,47 ммоль), K2CO3 (1,0 г, 7,41 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (101 мг, 0,12 ммоль) в 1,4-диоксане (5,2 мл) и воде (0,88 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 3 ч, а затем охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали в условиях вакуума. Путем проведения хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане, получали продукт, трет-бутил-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (376 мг, 1,21 ммоль, выход 49%). 1Н ЯМР (ДМСО-de) δ: 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,74-4,05 (м, 2H), 2,85 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,54-2,79 (м, 2H), 1,82-2,01 (м, 1H), 1,48-1,62 (м, 2H), 1,38 (с, 9Н), 0,97-1,18 (м, 2Н).
Стадия 2.
трет-Бутил-4-((6-(3-метоксинафталин-2-ил)пиридазин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (63 мг, 0,145 ммоль, выход 45%) получали из трет-бутил-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)метил)пиперидин-1карбоксилата и (3-метоксинафталин-2-ил)бороновой кислоты с использованием общего способа 1-4.
Стадия 3.
3-(6-(Пиперидин-4-илметил)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ол (31 мг, 0,097 ммоль, выход 67%) получали из трет-бутил-4-((6-(3-метоксинафталин-2-ил)пиридазин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата с использованием общего способа 3-2. ЖХ/МС Rt=0,53 мин. М+1=320,2 (ЖХ/МС способ Q); 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 8,62 (с, 1H), 8,51 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=8,2, 6,9, 1,3 Гц, 1H), 7,29-7,40 (м, 2H), 2,85-2,99 (м, 4H), 2,41-2,48 (м, 2H), 1,84-1,99 (м, 1H), 1,48-1,65 (м, 2H), 1,10-1,27 (м, 2Н).
- 60 032005
Стадия 1. Трифторацетат 2,2,6,6-тетраметил-4-метиленпиперидина.
В колбу емкостью 100 мл с бромидом метилтрифенилфосфония (5,2 г, 14,5 ммоль) в эфире (8 мл), охлажденной до 0°C, добавляли трет-бутоксид калия (2,2 г, 19,3 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 0,5 ч при 0°C, а затем по каплям добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он (1,0 г, 6,44 ммоль) в эфире (5 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, после чего дополнительно добавляли трет-бутоксид калия (0,72 г, 6,44 ммоль) и бромид метилтрифенилфосфония (1,7 г, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, затем охлаждали до 0°C и гасили добавлением воды, подкисляли добавлением 1 М водного раствора HCl и промывали эфиром (3*). Значение pH водной смеси корректировали до pH 10 добавлением 2 М NaOH и экстрагировали эфиром (3*). Органический экстракт подкисляли добавлением трифторуксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта, трифторацетата 2,2,6,6тетраметил-4-метиленпиперидина (1,7 г, 4,46 ммоль, выход 70%), в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 8,53 (уш.с, 2H), 5,00 (с, 2H), 2,20-2,30 (м, 4H), 1,33 (с, 12H).
Стадия 2. 3-(2-Метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)метил)пиридазин.
В колбу с трифторацетатом 2,2,6,6-тетраметил-4-метиленпиперидина (250 мг, 0,936 ммоль) добавляли 0,5 М 9-борбицикло[3.3.1]нонан в THF (3,7 мл, 1,87 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 65°C в течение 1 ч, затем добавляли 0,5 М 9-борбицикло[3.3.1]нонан в THF (0,75 мл, 0,375 ммоль) и продолжали нагревание с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь добавляли к дегазированной суспензии промежуточного продукта 2-1 (268 мг, 0,936 ммоль), K2CO3 (388 мг, 2,81 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (38 мг, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (2,7 мл) и воде (0,45 мл), нагревали при 90°C в течение ночи, а затем охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали в условиях вакуума. Продукт наносили на увлажненную метанолом SCX колонку (5 г). Колонку несколько раз промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Продукт собирали и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта 3-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазина. ЖХ/МС Rt=0,92 мин. M+1=406,3.
Стадия 3.
5-(Ш-Пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенол (56,1 мг, 0,143 ммоль, выход 18%) получали из 3-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)-6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазина с использованием общего способа 3-1. ЖХ/МС Rt=0,52 мин. M+1=392,3 (ЖХ/МС способ Q); 1Н ЯМР (ДМСОЧ) δ 8,64 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,49 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,45-7,59 (м, 2H), 6,59 (дд, J=2,5, 1,8 Гц, 1H), 2,84 (д, J=1,0 Гц, 2H), 2,21-2,42 (м, 1H), 1,46 (д, J=11,8 Гц, 2H), 0,67-1,30 (м, 14H).
Пример 22-1. Синтез 3-метокси-2-(6-(метил(2,2,6-триметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)5 -(5-метилоксазол-2-ил)фенола \ О
Стадия 1. Метил-3-(бензилокси)-4-бром-5-гидроксибензоат.
К смеси метил-4-бром-3,5-дигидроксибензоата (18,8 г, 76 ммоль) и карбоната калия (5,26 г, 38,1 ммоль) в DMF (190 мл) добавляли бензилбромид (3,17 мл, 26,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли 200 мл воды и подкисляли до pH 1 медленным добавлением концентрированной соляной кислоты. Раствор экстрагировали смесью этилацетат/эфир (1/1, 6*), объединенные экстракты промывали водой (8*), насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали до оранжевого твердого вещества. Твердые вещества суспендировали в DCM (200 мл) и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества (главным образом, непрореагировавший 4бром-3,5-дигидроксибензоат) удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат до оранжевого масла, которое очищали методом колоночной хроматографии (80 г силикагеля, элюирование смесью DCM/гептан=2/1, а затем DCM) с получением метил-3-(бензилокси)-4-бром-5-гидроксибензоата (4,66 г),
- 61 032005
МС (M+1)=337,0. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,32-7,57 (м, 6H), 7,26 (д, J=1,52 Гц, 1H), 5,77 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), а также дибензилированного метил-3,5-бис-(бензилокси)-4бромбензоата (1,8 г).
Стадия 2. Метил-3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензоат.
К смеси метил-3-(бензилокси)-4-бром-5-гидроксибензоата (3,69 г, 10,94 ммоль) и карбоната калия (3,03 г, 21,98 ммоль) в DMF (27 мл) добавляли метилйодид (0,753 мл, 12,04 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, после чего разбавляли ее водой и экстрагировали этилацетатом (4*). Объединенные экстракты промывали водой (8*), солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением метил-3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензоата в виде белого твердого вещества (3,72 г). МС (M+1)=351,1; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,31-7,59 (м, 7H), 5,24 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H).
Стадия 3. 3-(Бензилокси)-4-бром-5-метоксибензойная кислота.
К раствору метил-3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензоата (3,72 г, 10,59 ммоль) в смеси MeOH/THF (1/1, 50 мл) добавляли водный гидроксид натрия (1 М, 53,0 мл, 53,0 ммоль). Спустя 10 мин летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления и подкисляли раствор до pH 1 добавлением концентрированной соляной кислоты, что приводило к образованию плотного белого осадка. Смесь экстрагировали этилацетатом (2*) и DCM (3*). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 3-(бензилокси)-4-бром-5метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (3,41 г). МС (M-1)=335,0. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,21-7,49 (м, 7H), 5,16 (с, 2H), 3,91 (с, 3H).
Стадия 4. 3-(Бензилокси)-4-бром-5-метокси-Ы-(проп-2-ин-1-ил)бензамид.
К суспензии 3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензойной кислоты (2,0 г, 5,93 ммоль) и 4 капель DMF в DCM (40 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (0,57 мл, 6,52 ммоль). Спустя 3 ч растворитель удаляли и повторно растворяли остаток введением в DCM (10 мл). К этому раствору медленно добавляли смесь пропаргиламина (0,46 мл, 7,12 ммоль) и триэтиламина (2,5 мл, 17,8 ммоль) в DCM (2 мл). Спустя 30 мин раствор разбавляли эфиром, промывали водой (2*), 1 М соляной кислотой (2*), водой, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали до желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили в условиях вакуума с получением 3-(бензилокси)-4-бром-5-метокси-Ы-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (1,88 г) в виде не совсем белого твердого вещества. МС=374,0 (M+1).
Стадия 5. 2-(3-(Бензилокси)-4-бром-5-метоксифенил)-5-метилоксазол.
К раствору 3-(бензилокси)-4-бром-5-метокси-Ы-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (0,455 г, 1,22 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 0,146 г, 3,65 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до к.т., гасили медленным добавлением воды и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Путем проведения флэш-хроматографии (12 г силикагеля, 2% этилацетат в DCM) получали 2-(3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксифенил)-5-метилоксазол (198 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. МС=374 (M+1). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,55 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,33 Гц, 2H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,27 (д, J=2,02 Гц, 1H), 6,89 (д, J=1,01 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,44 (д, J=1,52 Гц, 3H).
Стадия 6. (2-(Бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновая кислота.
К охлажденному до -78°C перемешанному раствору 2-(3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксифенил)-5метилоксазола (197 мг, 0,526 ммоль) в THF (1,3 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 232 мкл, 0,579 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли триметилборат (235 мкл, 2,11 ммоль) и оставляли раствор медленно нагреваться до к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением 0,1 М HCl и разбавляли этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Путем проведения флэш-хроматографии (12 г силикагеля, 0-100% этилацетат в DCM, 30 объемов колонки) получали (2-(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2ил)фенил)бороновую кислоту (63 мг) в виде белой пены. МС=340,1 (M+1). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,28-7,46 (м, 5H), 7,25 (д, J=1,01 Гц, 1H), 7,08 (уш.с, 1H), 6,85 (д, J=1,01 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,38 (д, J=1,52 Гц, 3H).
Стадия 7. 6-(2-(Бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-Н-метил-Н-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4 -ил)пиридазин-3 -амин.
Смесь (2-(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновой кислоты (63 мг, 0,186 ммоль), 6-хлор-Н-метил-Н-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 35 мг, 0,124 ммоль), карбоната натрия (39,4 мг, 0,371 ммоль) в смеси DME/вода (3/1, 825 мкл) дегазировали струей подсушенного азота в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (21 мг, 0,019 ммоль) и нагревали смесь при 150°C в течение 15 мин путем обработки микроволновым излучением. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, фильтрат подкисляли добавлением 2 М HCl в MeOH, а затем концентрировали досуха. Остаток повторно растворяли в метаноле и наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку несколько раз промывали MeOH (3-4 объемами колонки), а затем элюировали 3,5н. аммиаком в MeOH. Путем выпаривания рас
- 62 032005 творителя получали продукт в виде светло-коричневой пены. Путем проведения флэш-хроматографии (4 г силикагеля, градиент 0-40% 7н. аммиак в MeOH/DCM, 30 объемов колонки) получали 6-(2(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-№-метил-№-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин в виде белого твердого вещества. МС=542,4 (M+1). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,45 (д, J=1,01 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,21-7,33 (м, 5H), 7,14 (д, J=9,60 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,01 Гц, 1H), 5,28 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 2,47 (д, J=1,01 Гц, 3H), 1,71 5 (дд, J=12,1, 3,7 Гц, 2H), 1,62 (т, J=12,1 Гц, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,27 (с, 6H).
Стадия 8. 3-Метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5метилоксазол-2-ил)фенол.
К раствору 6-(2-(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (36 мг, 0,066 ммоль) в смеси этилацетат/MeOH (1/1, 1,3 мл) в атмосфере азота добавляли палладированный уголь (содержание Pd 10%, 7 мг, 6,6 мкмоль). Атмосферу заменяли водородом (баллон) и быстро перемешивали смесь при к.т. в течение ночи. Раствор разбавляли DCM и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до желтого остатка и подкисляли добавлением раствора HCl в MeOH (полученного путем медленного добавления ацетилхлорида (14 мкл, 0,199 ммоль) к 1 мл MeOH). Раствор концентрировали в условиях вакуума, остаток повторно растворяли введением в MeOH и наносили на увлажненную MeOH SCX колонку. Колонку промывали MeOH (20 мл) и элюировали 3,5н. аммиаком в MeOH (20 мл). Путем выпаривания элюента получали продукт в виде светло-желтого остатка. Обработка ультразвуком в диэтиловом эфире приводила к образованию светложелтого твердого вещества. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 3метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2ил)фенола (22 мг). ЖХ/МС Rt=0,54 мин. (ЖХ/МС способ Q); МС=352,3 (M+1). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,22 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,18-7,29 (м, 3H), 6,96 (д, J=1,01 Гц, 1H), 5,07-5,20 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,46 (д, J=1,52 Гц, 3H), 1,73 (дд, J=12,5, 3,4 Гц, 2H), 1,62 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,26 (с, 6H).
Пример 23-1. Синтез 2-(6-(^)-6-(^)-1-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4-илокси)пиридазин3 -ил)-5 -(1 H-пиразол-1 -ил)фенола 'он
Стадия 1. 3-(^)-6-(^)-1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-илокси)-6(2-метокси-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)пиридазин.
К раствору 3-хлор-6-(2-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)пиридазина (промежуточный продукт 21, 32 мг, 0,11 ммоль) и ^)-6-(^)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-ола (промежуточный продукт 4-1, 32 мг, 0,11 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°C добавляли трет-бутоксид калия (1 М в THF, 0,45 мл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали 10% MeOH в дихлорметане (20 мл). Экстракт сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (EtOAc/гептан) с получением 56 мг (94%) 3-((6S)-6-((S)-1(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-илокси)-6-(2-метокси-4-(1H-пиразол-1ил)фенил)пиридазина: ЖХ/МС (m/z, MH+): 538,5; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,54-6,47 (м, 1H), 5,79-5,87 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,83-3,93 (м, 1H), 3,07-3,17 (м, 1H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,05-2,12 (м, 1H), 1,43-1,57 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,14 (с, 3H), 0,90 (с, 9Н), 0,10 (с, 3H), 0,08 (с, 3H).
Стадия 2. 2-(6-(^)-6-(^)-1-Гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5(1 H-пиразол-1 -ил)фенол.
К раствору 3-(^)-6-(^)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2,2-диметилпиперидин-4-илокси)-
6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)пиридазина (56 мг, 0,1 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при 0°C по каплям добавляли BBr3 (1 M в гептане, 0,13 мл, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды, а затем подщелачивали добавлением насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой экстрагировали 10% MeOH в дихлорметане (10 мл х3). Объединенные экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Путем очистки методом ВЭЖХ получали 12 мг (28%) 2-(6-(^)-6-(^)-1-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5-(Ш- пиразол-1-ил)фенола: ЖХ/МС Rt=0,52 мин. (ЖХ/МС способ Q); МС=410,3 (M+1); 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,23 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,22 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,47-6,43 (м, 1H), 5,59-5,66 (м, 1H), 3,68-3,77 (м, 1H), 3,02-3,11 (м, 1H), 2,03-2,15 (м, 2H), 1,49-1,59 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,10 (с, 3H).
- 63 032005
Подготовительный пример 9.
Промежуточный продукт 5-1. Синтез 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
7-(Бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2ол (1,25 г, 2,366 ммоль, выход 89%) получали из 7-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)нафталин-2-ола (1,45 г, 3,85 ммоль) и промежуточного продукта 1-1 (0,75 г, 2,65 ммоль) с использованием общего способа 1-1 для сочетания по Судзуки. M+1=497,8. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,91 (с, 1H), 7,76 (д, J=9,54 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,31 (с, 2H), 7,18-7,27 (м, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 6,91 (дд, J=8,78, 2,26 Гц, 1H), 5,18 (м, 3H), 2,92 (с, 3H), 1,60-1,68 (м, 2H), 1,45-1,55 (м, 2H), 1,32 (с, 6H), 1,18 (с, 6H).
Подготовительный пример 10.
Промежуточный продукт 5-2. Синтез 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-илтрифторметансульфоната
К реакционной смеси 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (промежуточный продукт 5-1, 3г, 6,04 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли Et3N (2,10 мл, 15,10 ммоль) и двумя порциями N-фенилтрифторметансульфонимид (2,158 г, 6,04 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на две 10 г SCX колонки, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением промежуточного продукта 5-2 в виде светло-бежевого твердого вещества (3,47 г, выход 91%). МС (M+1)=629,5.
Подготовительный пример 11.
Промежуточный продукт 5-3. Синтез 7-гидрокси-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-илтрифторметансульфоната
К смеси промежуточного продукта 5-2 (500 мг, 0,795 ммоль) в DCM (4 мл) при -78°C медленно добавляли BBr3 (1 M раствор в DCM, 2,4 мл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, а затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток наносили на SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением промежуточного продукта 5-3 в виде светло-желтого твердого вещества (382 мг, выход 89%). МС (M+1)=539,3.
Подготовительный пример 12.
Промежуточный продукт 5-4. Синтез 6-(3-(бензилокси)-6-метоксинафталин-2-ил)-№-метил-№(2,2,6,6 -тетр аметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3 - амина
К реакционной смеси 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (промежуточный продукт 5-1, 500 мг, 1,01 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°C добавляли 60 мас.% NaH (48,3 мг, 1,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, а затем добавляли метилйодид (0,063 мл, 1,01 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч, а затем добавляли другую порцию метилйодида (0,063 мл, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем медленно гасили добавлением воды. Остаток распределяли между водой и DCM
- 64 032005 и дополнительно экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% 1,5М NH3 в MeOH/DCM) с получением смеси промежуточного продукта 5-4 и 6-(3(бензилокси)-6-метоксинафталин-2-ил)-Х-метил-Х-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина (412 мг, выход 80%), которую использовали без дополнительной очистки. МС (M+1)=511,5.
Подготовительный пример 13.
Промежуточный продукт 6-1. Синтез 3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфоната
Стадия 1. 6-(4-(Бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие (4(бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (1,2 г, чистота 61%, 2,307 ммоль) и промежуточного продукта 1-1 (246 мг, 0,871 ммоль). После очистки методом флэш-хроматографии получали 6(4-(бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амин в виде бежевого твердого вещества (405 мг, выход 90%). МС (M+1)=515,5.
Стадия 2. 4-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенол.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза бензильной группы, после очистки на SCX колонке из 6-(4-(бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)-Х-метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (405 мг, 0,787 ммоль) получали 4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенол (335 мг, выход 100%). (M+1)=425,3.
Стадия 3. 4-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфонат.
К суспензии 4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенола (360 мг, 0,848 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли Et3N (0,296 мл, 2,120 ммоль) и Nфенилтрифторметансульфонимид (364 мг, 1,018 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток наносили на 5 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали неочищенный продукт методом колоночной флэш-хроматографии с получением 4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфоната в виде бежевого твердого вещества (361 мг, 76%). МС (M+1)=557,5.
Стадия 4. 3-Г идрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5(трифторметокси)фенилтрифторметансульфонат.
Смесь 4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфоната (360 мг, 0,647 ммоль), йодбензолдиацетата (375 мг, 1,164 ммоль) и Pd(OAc)2 (7,3 мг, 0,032 ммоль) в AcOH (3,0 мл) и Ac2O (3,0 мл) нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подщелачивали добавлением водного раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество наносили на SCX колонку, промывали MeOH и разбавляли 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали. После очистки методами колоночной флэш-хроматографии и ВЭЖХ получали 3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфонат в виде желтого твердого вещества (110 мг, 28%). МС (M+1)=573,2.
Подготовительный пример 14.
Промежуточный продукт 6-2. Синтез 3-гидрокси-5-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната
Стадия 1. 3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
В сосуд высокого давления емкостью 500 мл добавляли 4-бром-3-метоксифенол (8,12 г, 40 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (22,4 г, 88,0 ммоль), ацетат калия (27,4 г, 280 ммоль), dppf (2,22 г, 4,00 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (2,93 г, 4,00 ммоль). Добавляли диоксан (120 мл) и продували реакционную смесь азотом в течение 25 мин. Затем реакционную смесь герметизировали и перемешивали при 85°C в течение 20 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали до темно-коричневой жид
- 65 032005 кости. Жидкость пропускали через слой силикагеля (60 г), элюируя смесью гептан/этилацетат, с получением 3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола в виде белого твердого вещества (4,0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 6,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 1,35 (с, 12H).
Стадия 2. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол.
Во флакон для микроволновой обработки емкостью 25 мл добавляли 3-метокси-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (2,90 г, 10,8 ммоль), 6-хлор-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 2,55 г, 9,00 ммоль), NaHCO3 (2,27 г, 27,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,520 г, 0,450 ммоль). Добавляли диоксан (45 мл) и воду (15 мл) и продували реакционную смесь азотом в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч в условиях микроволнового облучения. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через целит и последовательно промывали фильтрующий слой этилацетатом, DCM и MeOH. Путем концентрирования фильтрата получали темно-коричневое твердое вещество, которое очищали методом флэш-хроматографии (80 г силикагеля, градиент 0-20% 2 М аммиак в MeOH/DCM) с получением 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (1,6 г). МС (M+1)=371,3.
Стадия 3. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенилтрифторметансульфонат.
К охлажденной до 0°C смеси 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола и триэтиламина (1,5 мл, 11 ммоль) порциями добавляли Nфенилтрифторметансульфонимид (2,160 г, 6,05 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешиваться в течение 2 ч. Добавляли дополнительную порцию N-фенилтрифторметансульфонимида (0,30 г, 0,86 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение ночи. Раствор разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (2*). Экстракты концентрировали и очищали остаток методом флэш-хроматографии (40 г силикагеля, градиент 0-25% MeOH в DCM) с получением 3-метокси-4-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната (1,8 г). МС (M+1)=503,4. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 7,85 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 5,44-5,59 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 1,98 (м, J=8,1 Гц, 4H), 1,65 (с, 6H), 1,53 (с, 6Н).
Стадия 4. 3-Гидрокси-5-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
3-ил)фенилтрифторметансульфонат.
Смесь 3 -метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенилтрифторметансульфоната (2,6 г, 5,17 ммоль), Pd(OAc)2 (58 мг, 0,259 ммоль) и йодбензолдиацетата (2,33 г, 7,24 ммоль) в смеси уксусная кислота/уксусный ангидрид (1/1, 42 мл) нагревали при 50°C в течение 8 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Методом флэшхроматографии (элюируя 10-100% EtOH в DCM, а затем смесью EtOH/7n. аммиак в MeOH=7/1) получали смесь указанного в заголовке соединения и соответствующего ацетата (3-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенилацетат). После концентрирования смесь поглощали метанолом и нагревали при 70°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали с получением 3-гидрокси-5-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната в виде рыжеватого твердого вещества (1,25 г). МС (M+1)=519,4. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,08 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,57 (с, 2H), 5,16 (т, J=12,1 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 1,69-1,77 (м, 2H), 1,56-1,67 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,27 (с, 6Н).
Подготовительный пример 15.
Промежуточный продукт 7-1. Синтез 6-метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)-2,3 -дигидро-1 H-инден-1 -она
Стадия 1. 6-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1 -он.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 5-бром-
6-метокси-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (1,0 мг, 4,15 ммоль) получали 6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он (1,16 г). МС [M+H+]=289,2.
Стадия 2. 6-Метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3дигидро- Ш-инден-1 -он.
Следуя общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием 6-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (300 мг, 1,06 ммоль) и 6-хлор-Хметил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 611 мг, 2,12 ммоль) получали 6-метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)
- 66 032005
2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (433 мг). МС [M+H+]=409, 7. Подготовительный пример 16.
Промежуточный продукт 8-1. Синтез 5-бром-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. (2-Фтор-6-метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли промежуточный продукт 1-1 (2,83 г, 10,0 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил) бороновую кислоту и K3PO4 (5,52 г, 2 6,0 ммоль). Затем к смеси добавляли предкатализатор XPhos 2-го поколения (0,32 г, 0,40 ммоль), а затем добавляли смесь THF/вода (1/1, 50 мл). Реакционную смесь герметизировали и перемешивали при к.т. в течение 4 ч, а затем экстрагировали CH2Cl2 (2*). Неочищенное вещество очищали методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (3 экв., MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого геля (2,87 г, 77%). [M+H]: 373,4; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,43 (тд, J=8,5, 7,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (тд, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 5,07 (уш.с, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 1,47-1,55 (м, 2H), 1,33-1,48 (м, 2H), 1,24 (с, 6H), 1,09 (с, 6H).
Стадия 2. 6-(4-Бром-2-фтор-6-метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
(2-Фтор-6-метоксифенил)-^метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (1,83 г, 4,91 ммоль), [Ir(COD)(OMe)]2 (0,16 г, 0,24 ммоль), dtbpy (0,13 г, 0,24 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (1,87 г, 7,37 ммоль) в диоксане (40 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Летучие вещества удаляли в условиях вакуума. Добавляли EtOH (20 мл), H2O (20 мл) и CuBr2 (3,29 г, 14,7 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и удаляли летучие вещества в условиях вакуума. Добавляли 7% водный раствор NH4OH и экстрагировали водную фазу DCM (3*). Затем продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 1-10% 7н. аммиак в MeOH/CH2Cl2) с получением неразделяемой смеси целевого продукта (6-(4-бром-2-фтор-6метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина) и 4-бром-6-(2-фтор-
6-метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (1,26 г). [M+H]: 451,3.
Стадия 3. 5-Бром-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенол.
6-(4-Бром-2-фтор-6-метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амин (0,81 г, 1,80 ммоль) и гидрохлорид пиридина (1,65 г, 14,3 ммоль) нагревали до 190°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе Biotage® Initiator. Реакционную смесь разбавляли смесью MeOH/ДМСО и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (5-95% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора). Содержащие продукт соответствующие фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulphonic Acid® (4 экв., метанол в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума с получением 5-бром-3-фтор-2-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола в виде бежевого твердого вещества (0,19 г, 23%). [M+H]: 439,2; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,96 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,97 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=11,5, 2,0 Гц, 1H), 5,07-5,35 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 1,73 (дд, J=12,5, 3,5 Гц, 2H), 1,62 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,27 (с, 6H).
Подготовительный пример 17.
Промежуточный продукт 9-1. Синтез 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната
Стадия 1. (4-Бром-3-метоксифенокси)(трет-бутил)диметилсилан.
В круглодонную колбу емкостью 5 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, термопарой и впуском N2, добавляли 4-бром-3-метоксифенол (254 г, 1251 ммоль), DCM (2500 мл) и DIPEA (437 мл, 2502 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, а затем добавляли третбутилхлордиметилсилан (198 г, 1314 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи,
- 67 032005 а затем разбавляли водой. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (4-бром-3-метоксифенокси)(трет-бутил)диметилсилана (472 г, 1250 ммоль, выход 100%). МС (M+1)=319,2.
Стадия 2. трет-Бутил(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)диметилсилан.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл с (4-бром-3-метоксифенокси) (трет-бутил)диметилсиланом (1,9 г, 6 ммоль) и диоксаном (60 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,05 г, 12,00 ммоль), ацетат калия (2,35 г, 24,00 ммоль), dppf (0,333 г, 0,600 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,49 г, 0,600 ммоль). Реакционную смесь дважды дегазировали/заполняли N2, а затем перемешивали при 90°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли MeOH, фильтровали через целит и промывали EtOAc. После концентрирования в условиях вакуума остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc (0-15%) в гептане с получением трет-бутил(3метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)диметилсилана (1,6 г, 4,17 ммоль, выход 70%) в виде белого твердого вещества. МС (M+1)=365,2.
Стадия 3. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол.
В снабженный рубашкой реактор емкостью 20 л, оснащенный обратным холодильником, впуском N2, термопарой и верхнеприводной мешалкой, загружали 2,7 л диоксана, а затем трет-бутил(3-метокси-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)диметилсилан (290 г, 557 ммоль), 6-хлор-Лметил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 113 г, 398 ммоль) и бикарбонат натрия (100 г, 1194 ммоль). Добавляли 700 мл воды, а затем добавляли Pd(PPh3)4 (27,6 г, 23,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 72°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. разделяли слои. Органический слой концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле с использованием 5% MeOH (содержащего 1% TEA) в DCM с получением целевого продукта, 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (83 г, 211 ммоль, выход 53%). МС=371,4.
Стадия 4. 3-Метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенилтрифторметансульфонат.
Смесь 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (1,6 г, 4,32 ммоль) и Et3N (1,50 мл, 10,8 ммоль) в DCM (40 мл) охлаждали на бане со льдом в воде и по каплям добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (2,16 г, 6,05 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 2 ч добавляли еще 0,2 экв. N-фенилтрифторметансульфонимида и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, разделяли и концентрировали и очищали остаток методом колоночной хроматографии с использованием MeOH (0-25%) в DCM с получением промежуточного продукта 9-1, 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната (1,8 г, 3,58 ммоль, выход 83%). МС=503,2.
Подготовительный пример 18.
Промежуточный продукт 9-2. Синтез 3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната
Круглодонную колбу емкостью 1 л, оснащенную магнитной мешалкой и впуском N2, охлаждали на бане со льдом в воде и добавляли 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат (37,00 г, 68,6 ммоль) и DCM (360 мл). Шприцем медленно добавляли трибромид бора (1 M в DCM, 120 мл). После перемешивания при к.т. в течение 4 ч реакционную смесь гасили добавлением метанола и перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением липкого стекловидного твердого вещества, которое нагревали в течение ночи с обратным холодильником в 1 М HCl в MeOH (360 мл). После охлаждения до к.т. вещество концентрировали и перемешивали остаток в 4н. HCl в диоксане (18 мл) в течение ночи. Путем фильтрования получали гидрохлорид целевого продукта, 3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната (промежуточный продукт 9-2, 36 г, 68,6 ммоль, выход >100%). МС (M+1)=489,3. 1Н ЯМР (ДМСО^) δ 9,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 8,28 (д, J=10,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,08-7,12 (м, 1H), 4,99 (уш.с, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,03 (т, J=12,9 Гц, 2H), 1,80 (д, J=10,6 Гц, 2H), 1,54 (с, 6H), 1,48 (с,
6H).
- 68 032005
Подготовительный пример 19.
Промежуточный продукт 9-3. Синтез 6-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-К-метил-Ы-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат (промежуточный продукт 9-1, 4,0 г, 7,96 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (4,45 г, 17,51 ммоль), ацетат калия (4,69 г, 47,8), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,65 г, 0,79 ммоль), dppf (0,44 г, 0,79 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл). Реакционный раствор продували азотом (3*) и перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением коричневой жидкости, которую очищали методом хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc в гептане) с получением 6-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ыметил-Ы-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (1,6 г МС: 4 81,5 [M+H+]).
Общий способ 1-5. Типовая методика сочетания по Судзуки.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли хлорпиридазиновый промежуточный продукт (1 экв.), такой как промежуточный продукт 1-1, реагент бороновой кислоты (1,2 1,5 экв.), Pd(PPh3)4 (0,1 экв.) и Na2CO3 или NaHCO3 (2,5-3 экв.), а затем добавляли смесь 1,4-диоксана и H2O (4/1). Реакционную смесь герметизировали, затем дегазировали/заполняли N2 (4*) и нагревали при 120°C в течение 1 ч путем обработки микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc или 10% MeOH в DCM. Полученный фильтрат концентрировали и подкисляли до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl, затем наносили на SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением целевого продукта.
Общий способ 1-6. Типовая методика сочетания по Судзуки.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли галогенпиридазиновый субстрат (1 экв.), реагент бороновой кислоты или сложного боронового эфира (2,5 экв.) и Na2CO3 (3 экв.). Затем к реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.), а затем добавляли смесь диоксан/вода (6/1, 0,1 М). Реакционную смесь герметизировали и нагревали при 130°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе Biotage® Initiator. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре метанолом. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и очищали неочищенный продукт методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора). Содержащие продукт соответствующие фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulphonic Acid® (4 экв., метанол в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума и суспендировали или растворяли полученное твердое вещество в смеси CH3CN/H2O (3/1 мл). Добавляли 1 М водный HCl (3 экв.) и концентрировали растворитель в условиях вакуума с получением целевого соединения в виде гидрохлорида.
Общий способ 7-1. Типовая методика борилирования/бромирования.
Смесь 2,6-замещенного фенилпиридазинового промежуточного продукта (1 экв.), такого как 6-(2,6диметоксифенил)-№-метил-№-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин, бис-(пинаколато)дибора (1,5 экв.), 4,4'-ди-трет-бутилбипиридина (dtbpy) (0,2 экв.) и [Ir(COD)(OMe)]2 (0,2 экв.) в 1,4диоксане дегазировали/заполняли N2 (4*), а затем нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. К остатку добавляли CuBr2 (3 экв.), смесь MeOH и воды (1/1). Смесь нагревали при 85°C в течение ночи, а затем охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (MeOH/DCM) с получением целевого продукта.
Пример 24-1. Синтез 7-гидрокси-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин3 -ил) -2-нафтонитрила
NC‘
ΌΗ
Дегазированную смесь 7-гидрокси-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-илтрифторметансульфоната (21 мг, 0,033 ммоль), цианида цинка (5,00 мг, 0,043 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,8 мг, 1,6 мкмоль) в DMF (0,8 мл) нагревали при
- 69 032005
120°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали EtOAc и концентрировали. Остаток наносили на 1 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (6,9 мг, выход 50%). ЖХ/МС Rt=0,55 мин [способ Q], МС (M+1)=416,3. 1Н ЯМР (метанол64) δ 8,26 (с, 1H), 8,16 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,22 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,05 (т, J=11,9 Гц, 1H), 2,94 (с, 3H), 1,61 (дд, J=13,1, 3,5 Гц, 2H), 1,49 (т, J=12,4 Гц, 2H), 1,30 (с, 6H), 1,14 (с, 6H).
Пример 24-2. Синтез 3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-7(пиперидин-1 -илметил)нафталин-2-ола
Стадия 1. 6-(3-(Бензилокси)-6-(пиперидин-1-илметил)нафталин-2-ил)-№метил-№(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Дегазированную реакционную смесь промежуточного продукта 5-2 (125 мг, 0,199 ммоль), калия 1трифторборатометилпиперидина (44,8 мг, 0,219 ммоль), ацетата палладия (2,2 мг, 9,9 мкмоль), X-Phos (9,5 мг, 0,020 ммоль) и Cs2CO3 (194 мг, 0,596 ммоль) в THF (1 мл) и воде (0,1 мл) нагревали при 80°C в течение 25 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали и подкисляли до pH 3 добавлением 1 М водного HCl. Остаток наносили на SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали неочищенный продукт методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (34 мг). МС (M+1)=578,7.
Стадия 2. 3-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-7-(пиперидин-1илметил)нафталин-2-ол.
Продуваемую H2 смесь 6-(3-(бензилокси)-6-(пиперидин-1-илметил)нафталин-2-ил)-^метил-№ (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (34 мг, 0,059 ммоль) и 10 мас.% P6/C (0,3 мг, 3 мкмоль) в MeOH (3 мл) и EtOAc (3 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали MeOH и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (15 мг, выход 52,3%).
ЖХ/МС Rt=0,45 мин [способ Q]. МС (M-1)=486,4. 1Н ЯМР (метанол-64) δ 8,16 (с, 1H), 8,12 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 4,98 (т, J=12,1 Гц, 1H), 3,49 (с, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,37 (уш.с, 4H), 1,34-1,60 (м, 10H), 1,29 (с, 6H), 1,13 (с, 6Н).
Пример 24-3. Синтез 3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-7(пирролидин-1 -илметил)нафталин-2-ола
Дегазированную реакционную смесь промежуточного продукта 5-3 (50 мг, 0,093 ммоль), калия 1трифторборатометилпирролидина (26,6 мг, 0,139 ммоль), ацетата палладия (1,0 мг, 4,6 мкмоль), X-phos (4,4 мг, 9,3 мкмоль) и Cs2CO3 (91 мг, 0,28 ммоль) в THF (1 мл) и воде (0,1 мл) нагревали при 100°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали, подкисляли pH 3 добавлением 1 М водного HCl и наносили на SCX колонку, затем промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали неочищенное вещество методом ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 13%). МС (M+1)=473, 32. 1Н ЯМР (метанол-64) δ 8,29 (с, 1H), 8,26 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 5,11 (т, J=12,4 Гц, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,56-2,67 (м, 4H), 1,771,89 (м, 4H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,52-1,63 (м, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,23 (с, 6H).
Пример 24-4. Синтез 1-бром-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2,7-диола
Вг
- 70 032005
Стадия 1. 7-(Бензилокси)-1-бром-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин3 -ил)нафталин-2-ол.
К смеси 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ола (100 мг, 0,201 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°C добавляли N-бромсукцинимид (39,4 мг, 0,221 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч, а затем наносили на 2 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали неочищенное вещество методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (33,6 мг, выход 29%). МС (M+1)=577,3.
Стадия 2. 3-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-7-(пиперидин-1илметил)нафталин-2-ол.
К смеси 7-(бензилокси)-1-бром-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ола (29 мг, 0,050 ммоль) в DCM (1 мл) при -78°C медленно добавляли BBr3 (1 М раствор в DCM, 0,25 мл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток наносили на 1 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением целевого продукта в виде светлокоричневого твердого вещества (14 мг, выход 57%). ЖХ/МС Rt=0,54 мин [способ Q]. МС (M+1)=487,2. 1Н ЯМР (метанол-04) δ 8,18-8,29 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,33 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,16 (т, J=11,9 Гц, 1H), 3,03 (с, 3H), 1,72-1,80 (м, 2H), 1,61-1,70 (м, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,29 (с, 6H).
Пример 24-5. Синтез 1-хлор-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил) нафталин-2,7 -диола
Стадия 1. 7-(Бензилокси)-1-хлор-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
3-ил)нафталин-2-ол.
К реакционной смеси 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (100 мг, 0,201 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли N-хлорсукцинимид (32,3 мг, 0,242 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем наносили на SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого продукта (25 мг, выход 23%). МС (M+1)=531,6.
Стадия 2. 1-Хлор-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин2,7-диол.
К смеси 7-(бензилокси)-1-хлор-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил) нафталин-2-ола (25 мг, 0,047 ммоль) в DCM (1 мл) при -78°C медленно добавляли BBr3 (1 М раствор в DCM, 0,25 мл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, а затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH и концентрировали. Остаток наносили на 1 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением целевого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (10 мг, выход 48,2%). ЖХ/МС Rt=0,54 мин [способ Q], МС (M+1)=441,3. 1Н ЯМР (метанол-04) δ 8,17-8,27 (м, 2H), 7,66 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,32 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,00 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,13 (т, J=11,9 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 1,71-1,79 (м, 2H), 1,59-1,68 (м, 2H), 1,44 (с, 6H), 1,28 (с, 6H).
Пример 24-6. Синтез 7-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил) нафталин-2 -ола
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза бензильной группы, 7-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ол получали из промежуточного продукта
5-4 (70 мг, 0,14 ммоль). После очистки методом ВЭЖХ получали белое твердое вещество (30 мг, выход 52%). ЖХ/МС Rt=0,57 мин [способ Q], МС (M+1)=421,3. 1Н ЯМР (метанол^) δ 8,25 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 5,10 (т, J=12,1 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 1,68-1,76 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 2H),
- 71 032005
1,41 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Пример 24-7. Синтез 7-метокси-3-(6-(метил(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
3-ил)нафталин-2-ола
Стадия 1. 6-(3-(Бензилокси)-6-метоксинафталин-2-ил)-П-метил-П-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-
4-ил)пиридазин-3-амин.
К смеси промежуточного продукта 5-4 (4 00 мг, 0,783 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) и воде (3 мл) добавляли 37 мас.% формальдегид (0,087 мл, 1,2 ммоль) и муравьиную кислоту (0,060 мл, 1,6 ммоль). Смесь нагревали при 120°C в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. После двукратного добавления дополнительных порций формальдегида (0,087 мл, 1,28 ммоль) и муравьиной кислоты (0,060 мл, 1,6 ммоль) смесь каждый раз нагревали при 120°C в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь концентрировали и наносили на 5 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали неочищенный продукт методом флэш-хроматографии (0-20% 1,5М NH3 в MeOH/DCM) с получением целевого продукта в виде бежевого твердого вещества (340 мг, выход 83%). МС (M+1)=525,6.
Стадия 2. 7-Метокси-3-(6-(метил(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ол.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза бензильной группы из 6-(3-(бензилокси)-6метоксинафталин-2-ил)-№метил-№( 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (200 мг, 0,381 ммоль) получали 7-метокси-3-(6-(метил(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ол в виде бежевого твердого вещества (150 мг, выход 91%) после проведения очистки метолом колоночной флэш-хроматографии (0-15% 1,5М NH3 в MeOH/DCM). Продукт преобразовывали в гидрохлорид путем добавления 4 М водного HCl (0,2 мл, 2,3 экв.) с последующей лиофилизацией. ЖХ/МС Rt=0,53 мин [способ Q]. МС (M+1)=435,3. 1Н ЯМР (метанол^) δ 8,52 (д, J=10,1 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,02 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,12 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 5,06 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,38 (т, J=13,1 Гц, 2H), 2,11 (дд, J=13,6, 3,0 Гц, 2H), 1, 63 (с, 6H), 1, 62 (с, 6Н).
Пример 24-8. Синтез 7-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки, в дегазированной реакционной смеси осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 5-3 (100 мг, 0,186 ммоль), сложного пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (50,7 мг, 0,241 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10,73 мг, 9,28 мкмоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и 1 М водн. растворе Na2CO3 (0,46 мл, 0,464 ммоль). Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (65 мг, выход 73%). ЖХ/МС Rt=0,60 мин [способ Q]. МС (M+1)=473,4. 1Н ЯМР (метанол-^) δ 8,20-8,40 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,48 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,37 (уш.с, 1H), 5,13 (т, J=12,0 Гц, 1H), 4,37 (д, J=2,5 Гц, 2H), 3,99 (т, J=5, 6 Гц, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,67 (с, 2H), 1,68-1,78 (м, 2H), 1,55-1,66 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Пример 24-9. Синтез 3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-7(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)нафталин-2-ола
Следуя общему способу 4-1 из 7-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола (200 мг, 0,381 ммоль), получали 3-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)нафталин-2-ол в виде белого твердого вещества после проведения очистки методом ВЭЖХ (11 мг, выход 24%). ЖХ/МС Rt=0,59 мин [способ Q]. МС (M+1)=475,4. 1Н ЯМР (метанол-d,) δ 8,25-8,32 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,6
- 72 032005
Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,35 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 5,12 (т, J=12,9 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=10,6, 3,0 Гц, 2H), 3,62 (тд, J=11,2, 3,3 Гц, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,94 (дт, J=10,5, 5,6 Гц, 1H), 1,81-1,97 (м, 4H), 1,68-1,76 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Пример 24-10. Синтез 7-(дифторметил)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
Стадия 1. 6-(3-(Бензилокси)-6-винилнафталин-2-ил)-^метил-^(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие сложного пинаколового эфира винилбороновой кислоты (100 мг, 0,651 ммоль) и промежуточного продукта 5-2 (315 мг, 0,501 ммоль). После очистки методом SCX получали бежевое твердое вещество (250 мг, выход 98%). Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. МС (M+1)=507,5.
Стадия 2. 7-(Бензилокси)-6-(6-(метил(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)2-нафтальдегид.
К смеси 6-(3-(бензилокси)-6-винилнафталин-2-ил)-^метил-^(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина (106 мг, 0,209 ммоль) и тетроксида осмия (4 мас.% водный раствор, 0,080 мл, 0,013 ммоль) в смеси THF/вода (5/1, 60 мл) при к.т. добавляли перйодат натрия (112 мг, 0,523 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем гасили добавлением 20% водного раствора Na2S2O3. Неочищенную смесь подщелачивали добавлением водного раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток наносили на 2 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 75 мг бежевого твердого вещества, которое представляло собой смесь (1/1) указанного в заголовке соединения и соответствующего диметилацеталя. Эту смесь растворяли введением в DCM (1,5 мл) и TFA (0,22 мл) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали, подщелачивали добавлением водного раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2-нафтальдегида в виде светло-коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. МС (M+1)=509,4.
Стадия 3. 6-(3-(Бензилокси)-6-(дифторметил)нафталин-2-ил)^-метил^-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
К смеси 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2нафтальдегида (75 мг, 0,147 ммоль) в DCM (1,5 мл) при 0°C добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST) (0,058 мл, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 суток. Реакционную смесь гасили добавлением водного NaHCO3 при 0°C и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20,6 мг, выход 26%). МС (M+1)=531,1.
Стадия 4. 7-(Дифторметил)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ол.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза бензильной группы из 6-(3-(бензилокси)-6(дифторметил)нафталин-2-ил)-№метил-^(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3 -амина (15 мг, 0,028 ммоль), получали 7-(дифторметил)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ол после проведения очистки методом ВЭЖХ (6 мг, выход 50%). ЖХ/МС Rt=0,60 мин [способ Q]. МС (M+1)=441,3. 1Н ЯМР (метанол-64) δ 8,37 (с, 1H), 8,29 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,34 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,87 (т, J=58,0 Гц, 1H), 5,23 (т, J=12,1 Гц, 1H), 3,03 (с, 3H), 1,74-1,83 (м, 2H), 1,64-1,74 (м, 2H), 1,47 (с, 6H), 1,28-1,37 (м, 6Н).
Примеры 24-11 и 24-12. Синтез 7-((4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)окси)-3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола и 7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-3(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ола
НО'
- 73 032005
Стадия 1. 3-((7-(Бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ил)окси)-3-метилбутан-1-ол и 4-((7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ил)окси)-2-метилбутан-2-ол.
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли 7-(бензилокси)-6-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ол (пример 20-2, стадия 1, 640 мг, 1,289 ммоль) и 3-метилбутан-1, 3-диол (550 мкл, 5,15 ммоль) в THF (8,6 мл) с получением рыжеватого раствора. Добавляли трифенилфосфин (744 мг, 2,84 ммоль) и DIAD (560 мкл, 2,71 ммоль) и перемешивали смесь в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали досуха, затем добавляли воду и EtOAc и разделяли органический слой. Органический слой экстрагировали 0,2н. HCl, а затем добавляли насыщ. NaHCO3 для нейтрализации водного слоя, который затем экстрагировали EtOAc (2*). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество (~1/1 смесь региоизомеров) переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза из бензильных аддуктов получали 7-((4-гидрокси-2метилбутан-2-ил)окси)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин2-ол (43 мг, 0,097 ммоль, выход 12%, 2 стадии) и 7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ол (29 мг, 0,058 ммоль, выход 9%, 2 стадии). Путем очистки и разделения методом препаративной ВЭЖХ (Waters Sunfire 30 мм ID*50 мм, 0,1% TFA, 25-50% ACN в H2O) получали региоизомерные продукты.
7-((4-Гидрокси-2-метилбутан-2-ил)окси)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)нафталин-2-ол: ЖХ/МС Rt=0,52 мин [способ Q]. M+1=493,4. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,04 (с, 1H), 8,00 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,03 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,04 (д, J=10,04 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,26, 8,78 Гц, 1H), 4,98 (уш.с, 1H), 4,00 (т, J=5,90 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,04 (т, J=5,90 Гц, 2H), 1,73 (дд, J=3,39, 12,42 Гц, 2H), 1,40-1,47 (м, 8Н), 1,38 (с, 6H), 1,21 (с, 6H).
7-(3-Гидрокси-3-метилбутокси)-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)нафталин-2-ол: ЖХ/МС Rt=0,54 мин [способ Q]. М+1=493,4. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,958,03 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,99-7,07 (м, 2H), 6,93 (дд, J=2,38, 8,91 Гц, 1H), 4,96 (уш.с, 1H), 4,31 (т, J=6,27 Гц, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,07 (т, J=6,15 Гц, 2H), 1,72 (дд, J=3,39, 12,42 Гц, 2H), 1,38 (м, 8Н), 1,35 (с, 6H), 1,21 (с, 6H).
Пример 25-1. Синтез 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-4-ил)бензол-1,3-диола
HN
Ν’
Стадия 1. 6-(2,6-Диметоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 1-1 (566 мг, 2,0 ммоль) и 2,6-диметоксифенилбороновой кислоты (437 мг, 2,4 ммоль). После проведения очистки методом колоночной флэш-хроматографии получали 6-(2,6диметоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин в виде бежевого твердого вещества (375 мг, выход 49%). МС (M+1)=385,4.
Стадия 2. 6-(4-Бром-2,6-диметоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Следуя общему способу 7-1 для борилирования/бромирования, осуществляли взаимодействие 6-(4бром-2,6-диметоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (240 мг, 0,624 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (238 мг, 0,936 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутилбипиридина (dtbpy, 3,4 мг, 0,012 ммоль) и [Ir(COD)(OMe)]2 (4,1 мг, 6,2 мкмоль) и получали 6-(4-бром-2,6-диметоксифенил)-№ метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин в виде желтого твердого вещества (176 мг, выход 60%) после проведения очистки методами колоночной флэш-хроматографии и ВЭЖХ. МС (M+1)=465,4.
Стадия 3. 6-(2,6-Диметокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие 6(4-бром-2,6-диметоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (63 мг, 0,136 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (52,8 мг, 0,272 ммоль). После проведения колоночной хроматографии получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (43 мг, выход 70%). МС (M+1)=451,5.
- 74 032005
Стадия 4. 2-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)бензол-1,3-диол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы с использованием тиофенола (22,1 мг, 0,2 ммоль) из 6-(2,6-диметокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)пиридазин-3-амина (43 мг, 0,095 ммоль), получали 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)бензол-1,3-диол в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, выход 45%) после проведения очистки методом ВЭЖХ. ЖХ/МС Rt=0,41 мин [способ Q]. МС (M+1)=423,3. 1Н ЯМР (метанол-д4) δ 8,60 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,20 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,66 (с, 2H), 5,01 (т, J=12,4 Гц, 1H), 2,90-3,01 (м, 3H), 1,64-1,73 (м, 2H), 1,52-1,61 (м, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,23 (с, 6H).
Пример 25-2. Синтез 3-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенола
N HNСтадия 1. 1-(Бензилокси)-2-бром-3-метоксибензол.
К смеси 3-(бензилокси)-2-бромфенола (2,55 г, 9,14 ммоль) в DMF (8 мл) при к.т. добавляли K2CO3 (1,894 г, 13,70 ммоль) и MeI (0,63 мл, 10,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем гасили добавлением воды и разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали водой (3*), солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,66 г, выход 99%). 1Н ЯМР (хлороформ-d) δ 7,49 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 1H), 7,20 (т, J=8,3 Гц, 1H), 6,56-6,65 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 3, 92 (с, 3H).
Стадия 2. (2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)бороновая кислота.
К смеси 1-(бензилокси)-2-бром-3-метоксибензола (2,66 г, 9,07 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C по каплям в течение 15 мин добавляли бутиллитий (2,5 М в THF, 4 мл, 9,98 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем добавляли триметилборат (4,0 мл, 36,3 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили до pH 2 добавлением 1 М водного HCl и экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/гептан) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1,07 г, выход 46%). МС (M+1)=259,4.
Стадия 3. 6-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-^метил^-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 1-1 (391 мг, 1,384 ммоль) и (2-(бензилокси)-6-метоксифенил)бороновой кислоты (500 мг, 1,94 ммоль). После очистки методом колоночной флэш-хроматографии получали 6-(2(бензилокси)-6-метоксифенил)-№метил-^(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин в виде бежевого твердого вещества (358 мг, выход 56%). МС (M+1)=461,5.
Стадия 4. 6-(2-(Бензилокси)-4-бром-6-метоксифенил)-^метил^-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
Следуя общему способу 7-1 для борилирования/бромирования, после очистки методом колоночной флэш-хроматографии из 6-(2-(бензилокси)-6-метоксифенил)^-метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина (300 мг, 0,651 ммоль) получали 6-(2-(бензилокси)-4-бром-6-метоксифенил)-№ метил-^(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (170 мг, 50% чистота, выход 24%). МС (M+1)=541,4.
Стадия 5. 6-(2-(Бензилокси)-6-метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-^метил-^(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие 6(2-(бензилокси)-4-бром-6-метоксифенил)-^метил-^(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина (129 мг, 50% чистота, 0,12 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (46,4 мг, 0,24 ммоль). После проведения очистки методом ВЭЖХ получали 6-(2-(бензилокси)-6-метокси-
4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-^метил-^(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин в виде желтого твердого вещества (14 мг, выход 22%). МС (M+1)=527,4.
Стадия 6. 3-Метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-4-ил)фенол.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза бензильной группы, после проведения очистки методом ВЭЖХ из 6-(2-(бензилокси)-6-метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)^-метил^-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (14 мг, 0,027 ммоль) получали 3-метокси-2-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенол (4,2 мг, выход 35%). ЖХ/МС Rt=0,43 мин [способ Q]. МС (M+1)=437,4. 1Н ЯМР (метанол^) δ 8,23 (д, J=10,1 Гц,
- 75 032005
1H), 8,01 (уш.с, 2H), 7,22 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,79-6,87 (м, 2H), 5,13 (т, J=12,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 1,72-1,82 (м, 2H), 1,60-1,72 (м, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,30 (с, 6H).
Пример 25-3. Синтез 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-3 -(трифторметокси)фенола
Стадия 1. 4-(Бензилокси)-1-бром-2-(трифторметокси)бензол.
К смеси 4-бром-3-(трифторметокси)фенола (2,97 г, 11,6 ммоль) в DMF (10 мл) при к.т. добавляли Cs2CO3 (5,65 г, 17,3 ммоль) и бензилхлорид (1,46 мл, 12,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем гасили добавлением воды и разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали водой (3х), солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,92 г, выход 98%). 1Н ЯМР (метанол-04) δ 7,51 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 4H), 7,34-7,40 (м, 1H), 6,97 (дд, J=2,5, 1,5 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=9,1, 3,0 Гц, 1H), 5,06 (с, 2Н).
Стадия 2. (4-(Бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)бороновая кислота.
К смеси 4-(бензилокси)-1-бром-2-(трифторметокси)бензола (1,8 г, 5,19 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C по каплям в течение 10 мин добавляли бутиллитий (2,5 М в THF, 2,28 мл, 5,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем добавляли триметилборат (1,73 мл, 15,6 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь трижды концентрировали из диэтилового эфира и сушили остаток в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде клейкого твердого вещества (2,2 г, 61% чистота, выход 83%). Неочищенное вещество использовали далее без дополнительной очистки. МС (M-1)=311,3.
Стадия 3. 6-(4-(Бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие (4(бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (360 мг, 61% чистота, 0,692 ммоль) и промежуточного продукта 1-2 (93 мг, 0,346 ммоль). После проведения очистки методом колоночной флэшхроматографии получали 6-(4-(бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)пиридазин-3-амин в виде белого твердого вещества (121 мг, выход 70%). МС (M+1)=501,3.
Стадия 4. 4-(6-((2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенол.
Следуя общему способу 4-1 для гидрогенолиза бензильной группы, после очистки на SCX колонке из 6-(4-(бензилокси)-2-(трифторметокси)фенил)-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амина (120 мг, 0,24 ммоль) получали 4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3(трифторметокси)фенол (98 мг, выход 100%). МС (M+1)=411,3.
Стадия 5. 4-(6-((2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфонат.
К суспензии 4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3(трифторметокси)фенола (98 мг, 0,239 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли Et3N (0,083 мл, 0,597 ммоль) и Nфенилтрифторметансульфонимид (172 мг, 0,48 ммоль). Для способствования растворению добавляли DMF (0,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток наносили на 2 г SCX колонку, промывали MeOH и элюировали 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали и очищали неочищенное вещество методом колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (89 мг, 69%). МС (M+1)=543,3.
Стадия 6. 3-Гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5(трифторметокси)фенилтрифторметансульфонат.
Смесь 4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфоната (86 мг, 0,16 ммоль), йодбензолдиацетата (71,5 мг, 0,222 ммоль) и Pd(OAc)2 (3,6 мг, 0,016 ммоль) в AcOH (0,6 мл) и Ac2O (0,6 мл) нагревали при 75°C в течение 3 ч. Затем, после добавления дополнительно 40 мг йодбензолдиацетата, смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток наносили на SCX колонку, промывали MeOH и разбавляли 2 М NH3 в MeOH. Содержащие продукт фракции концентрировали. Остаток обрабатывали 7 М NH3 в MeOH и перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (32 мг, 36,1%). МС (M+1)=559,4.
- 76 032005
Стадия 7. 5-(1Н-Пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3(трифторметокси)фенол.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие 3гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)фенилтрифторметансульфоната (32 мг, 0,043 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Шпиразола (16,68 мг, 0,086 ммоль). После проведения очистки методом ВЭЖХ получали 5-(Ш-пиразол-4ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенол в виде желтого твердого вещества. Продукт преобразовывали в гидрохлорид путем добавления 1 М водного HCl (0,1 мл, 2,3 экв.) с последующей лиофилизацией (10 мг, выход 45%). ЖХ/МС Rt=0,48 мин [способ Q]. МС (M+1)=477,3. 1Н ЯМР (метанол^) δ 8,17 (с, 2H), 8,05 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 4,49 (т, J=12,1 Гц, 1H), 2,33 (дд, J=13,6, 3,5 Гц, 2H), 1,70 (т, J=12,9 Гц, 2H), 1,61 (с, 6H), 1,54 (с, 6Н).
Пример 25-4. Синтез 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1метил-Ш-пиразол-4-ил)-3-(трифторметокси)фенола
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 6-1 (40 мг, 0,070 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-Ш-пиразола (29,1 мг, 0,140 ммоль) и получали 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-3-(трифторметокси)фенол в виде белого твердого вещества (7,5 мг, выход 21%). ЖХ/МС Rt=0,52 мин [способ Q]. МС (M+1)=505,4. 1Н ЯМР (метанол-б4) δ 8,04 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,79 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,07 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,24 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 1,72-1,82 (м, 2H), 1,60-1,72 (м, 2H), 1,44 (с, 6H), 1,29 (с, 6Н).
Пример 25-5. Синтез 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-4-ил)-3-(трифторметокси)фенола ч HN
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 6-1 (35 мг, 0,061 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)Ш-пиразола (23,72 мг, 0,122 ммоль) и получали 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)-3-(трифторметокси)фенол в виде белого твердого вещества (27 мг, выход 90%). ЖХ/МС Rt=0,50 мин [способ Q]. МС (M+1)=491,4. 1Н ЯМР (метанол^) δ 8,02 (уш.с, 2H), 7,79 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,10-7,13 (м, 1H), 5,26 (т, J=11,9 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 1,72-1,84 (м, 2H), 1,61-1,72 (м, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,30 (с, 6H).
Пример 25-6. Синтез 4-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 6-1 (40 мг, 0,070 ммоль) и сложного пинаколового эфира 1-метилпиридин-2он-4-бороновой кислоты (32,8 мг, 0,140 ммоль) и получали 4-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)он в виде белого твердого вещества. Продукт преобразовывали в гидрохлорид добавлением 4 М HCl в диоксане (0,1 мл, 5,7 экв.) с последующим выпариванием растворителя (14,5 мг, выход 36%). ЖХ/МС Rt=0,50 мин [способ Q]. МС (M+1)=532,3. 1Н ЯМР (метанол-^) δ 8,16-8,21 (м, 1H), 8,06-8,13 (м, 1H), 7,81 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 6,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=6,8, 2,3 Гц, 1H), 5,02 (уш.с, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 2,01-2,13 (м, 4H), 1,64 (с, 6H), 1, 57 (с, 6Н).
- 77 032005
Пример 26-1. Синтез 3-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)-5-( 1 -метил-1 И-пиразол-4-ил)фенола
/
Смесь 3-гидрокси-5-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенилтрифторметансульфоната (промежуточный продукт 6-2, 100 мг, 0,193 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразола (120 мг, 0,579 ммоль) и карбоната натрия (102 мг, 0,964 ммоль) в смеси DME/вода (3/1, 1,9 мл) дегазировали струей осушенного азота в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16,7 мг, 0,014 ммоль) и нагревали смесь при 90°C в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Смесь распределяли между водой и дихлорметаном, органическую фазу подкисляли добавлением HCl в MeOH (4 экв.) и концентрировали досуха. Неочищенное вещество наносили на SCX колонку (1 г, увлажненную MeOH), промывали MeOH и элюировали 7н. аммиаком в MeOH. Элюент концентрировали досуха и после проведения очистки методом флэш-хроматографии (12 г силикагеля, градиент 1-12% 7н. аммиак в MeOH/DCM) получали 3-метокси-2(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенол в виде светло-желтого твердого вещества (55 мг). ЖХ/МС Rt=0,44 мин [способ Q]. МС (M+1)=451,5. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,25 (д, J=10,11 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,22 (д, J=10,11 Гц, 1H), 6,74-6,85 (м, 2H), 5,05 (т, J=12,38 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 1,65-1,75 (м, 2H), 1,501,64 (м, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,24 (с, 6Н).
Следующие соединения получали способом, сходным с описанным в примере 26-1.
Пример Соединение ЖХ/МС Способ Q !Н ЯМР 400 МГц
26-2 Г rkrY /LAK|-.N υ,ΝΗ оА 4 З-метокси-2-(6- (метил (2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5- (5, 6,7,8- тетрагидроимидазо[1,2— а]пиридин-3-ил)фенол М+1=491,4 Rt=0,4 8 мин (МЕТАНОЛ-б4) δ 8,25 (д, 5=10,11 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н) , 7,23 (д, 5=10,11 Гц, 1Н) , 6,69 (дд, 5=1,52, 11,12 Гц, 2Н) , 5,07 (т, 5=12,38 Гц, 1Н) , 4,19 (т, 5=6,06 Гц, 2Н) , 3,94 (с, ЗН) , 3,05 (т, 5=6,32 Гц, 2Н) , 3,02 (с, ЗН) , 2,08-2,18 (м, 2Н) , 1,91-2,02 (м, 2Н) , 1, 67-1,76 (м, 2Н) , 1,53-1, 64 (м, 2Н) , 1,40 (с, 6Н) , 1,25 (с, 6Н)
26-3 Xi+yt N З-метокси-2-(6- (метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5(пиридин-3-ил)фенол М+1=448,3 Rt=0,47 мин (МЕТАНОЛ-С14) δ 8,87 (д, 5=1,52 Гц, 1Н) , 8,56 (дд, 5=1,26, 4, 80 Гц, 1Н) , 8,25 (д, 5=9,60 Гц, 1Н) , 8,12-8,20 (м, 1Н) , 7,55 (дд, 5=5,05, 8,08 Гц, 1Н), 7,24 (д, 5=9,60 Гц, 1Н) , 6,92 (д, 5=1,52 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 5=1,52 Гц, 1Н) , 5,10 (т, 5=11,87 Гц, 1Н) , 3,99 (с, ЗН) , 3,03 (с, ЗН) , 1, 67-1,76 (м, 2Н) , 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,40 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н)
26-4 г rrW ΛΛνν ψΗ Γ\-νΥ^^0Η 5-(1-циклопентил-1Н-пиразол4-ил)-З-метокси-2-(6- (метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3- ил)фенол М+1=505,5 Rt=0,52 мин (МЕТАНОЛ-сШ δ 8,26 (д, 5=9,60 Гц, 1Н) , 8,12 (с, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,23 (д, 5=10,11 Гц, 1Н) , 6, 77-6, 86 (м, 2Н) , 5,08 (т, 5=12,38 Гц, 1Н) , 4,75 (квинт., 5=7,33 Гц, 1Н) , 3,96 (с, ЗН) , 3,02 (с, ЗН) , 2,17-2,31 (м, 2Н) , 2,01-2,13 (м, 2Н) , 1,88-2,01 (м, 2Н) , 1, 68-1,85 (м, 4Н) , 1,54-1, 67 (м, 2Н) , 1,42 (с, 6Н) , 1,26 (с, 6Н)
26-5 553 3',5-диметокси-4-(6- (метил (2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)- [1,1'-бифенил]-3-ол М+1=477,4 Rt=0,44 мин (МЕТАНОЛ-С14) δ м.д. 8,25 (д, 5=10,1 Гц, 1Н) , 7,33-7,43 (м, 1Н) , 7,16-7,30 (м, ЗН) , 6,91-7,00 (м, 1Н) , 6,85 (дд, 5=15,9, 1,8 Гц, 2Н) , 5,10 (т, 5=12,1 Гц, 1Н) , 3,97 (с, ЗН) , 3,88 (с, ЗН) , 3,02 (с, ЗН) , 1, 67-1,77 (м, 2Н) , 1,54-1,65 (м, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н)
- 78 032005
Пример 27-1. Синтез 3-(бензилокси)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола
Стадия 1. 3-(Бензилокси)-4-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензойная кислота.
К смеси метил-3-(бензилокси)-4-бром-5-гидроксибензоата (пример 22-1, стадия 1, 5,36 г, 15,9 ммоль) и карбоната калия (5,49 г, 39,7 ммоль) в DMF (53,0 мл) добавляли (2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (SEM-C1, 3,10 мл, 17,5 ммоль) и оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли дополнительную порцию SEM-C1 (3,10 мл, 17,5 ммоль) и дополнительно перемешивали смесь в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным бикарбонатом натрия и смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1/1). Органическую фазу промывали водой (5*), солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали до оранжевого масла. Неочищенный продукт растворяли введением в смесь тетрагидрофуран/метанол (2/1, 100 мл) и добавляли водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 63,6 мл, 127 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч, после чего удаляли летучие вещества при помощи роторного испарителя. Оставшийся раствор подкисляли до pH 3 медленным добавлением концентрированной соляной кислоты, экстрагировали дихлорметаном (1х), а затем смесью эфир/этилацетат (1/1, 4*). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали до твердого вещества. Неочищенный продукт растирали с гептаном и сушили в условиях вакуума с получением 3-(бензилокси)-4-бром-5-((2(триметилсилил)этокси)метокси)бензойной кислоты (6,36 г) в виде белого твердого вещества. МС (м+1)=453,4. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,28-7,59 (м, 7H), 5,36 (с, 2H), 5,18-5,28 (м, 2H), 3,75-3,90 (м, 2H), 0,92-1,03 (м, 2H), 0,00 (с, 9Н).
Стадия 2. 3-(Бензилокси)-4-бром-Н-(проп-2-инил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензамид.
К смеси 3-(бензилокси)-4-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензойной кислоты (6,142 г, 13,55 ммоль) и реагента Мукаямы (йодид 2-хлор-1-метилпиридиния, 5,19 г, 20,3 ммоль) в дихлорметане (135 мл) добавляли триэтиламин (7,55 мл, 54,2 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли пропаргиламин (1,74 мл, 27,1 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1/1), промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (40 г силикагеля, градиент этилацетата в дихлорметане) с получением 3-(бензилокси)-4-бром-Н-(проп-2инил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензамида в виде оранжевого масла (6,49 г). МС (М+1)=492,2. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,28-7,55 (м, 5H), 7,13 (дд, J=11,37, 1,77 Гц, 2H), 6,23 (уш.с, 1H), 5,34 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,22 (дд, J=5,05, 2,53 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=9,09, 7,58 Гц, 2H), 2,28 (т, J=2,78 Гц, 1H), 0,91-1,00 (м, 2H), -0,03-0,03 (м, 9Н).
Стадия 3. 2-(3-(Бензилокси)-4-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-5-метилоксазол.
К раствору 3-(бензилокси)-4-бром-Н-(проп-2-инил)-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)бензамида (6,49 г, 13,2 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли гидрид натрия (0,953 г, 39,7 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и гасили медленным добавлением насыщенного NaHCO3. Раствор разбавляли смесью этилацетат/диэтиловый эфир и промывали водой (5*), насыщенным NaHCO3, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до плотной коричневой жидкости. Методом флэш-хроматографии (80 г силикагеля, 5-40% EtOAc в гептане) получали 2-(3-(бензилокси)-4-бром-5-((2(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-5-метилоксазол в виде оранжевого масла (3,33 г). МС (м+1)=492,21. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,30-7,58 (м, 7H), 6,86 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 3,80-3,92 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 0,95-1,04 (м, 2H), 0,02 (с, 10H).
Стадия 4. (2-(Бензилокси)-6-гидрокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновая кислота.
К охлажденному до -78°C перемешанному раствору 2-(3-(бензилокси)-4-бром-5-((2(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-5-метилоксазола (1,2 г, 2,447 ммоль) в THF (6 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гептане, 1,17 мл, 2,94 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, после чего одной порцией добавляли триметилборат (0,82 мл, 7,34 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и оставляли раствор нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли водный HCl (0,1 М), а затем смесь этилацетат/диэтиловый эфир (1/1). Раствор промывали 0,1 М HCl, водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученные твердые вещества промывали DCM с получением 105 мг смеси (3/1) (2-(бензилокси)-6-гидрокси-4-(5-метилоксазол-2ил)фенил)бороновой кислоты(МС(М+1)=326,2) и 3-(бензилокси)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола (МС(М+1)=282,2) в виде не совсем белого твердого вещества. Эту смесь использовали без дополнительной очистки.
- 79 032005
Стадия 5. 3-(Бензилокси)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5(5-метилоксазол-2-ил)фенол.
Смесь 6-хлор-Л-метил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 45 мг, 0,16 ммоль), неочищенной (2-(бензилокси)-6-гидрокси-4-(5-метилоксазол-2ил)фенил)бороновой кислоты (103 мг, 0,239 ммоль исходя из 75% чистоты) и карбоната натрия (51 мг, 0,48 ммоль) в смеси DME/вода (3/1) дегазировали струей осушенного азота в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,39 мг, 0,016 ммоль) и нагревали смесь при 140°C в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу подкисляли добавлением HCl в MeOH (3 экв.) и концентрировали досуха. Неочищенное вещество наносили на SCX колонку (1 г, увлажненная MeOH), промывали MeOH и элюировали 7н. аммиаком в MeOH. Элюент концентрировали досуха и путем очистки методом флэш-хроматографии (12 г силикагеля, градиент 2-20% 7н. аммиак в MeOH/DCM) получали 3-(бензилокси)-2-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенол в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС Rt=0,61 мин [способ Q]. МС(M+1)=528,5. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ м.д. 8,18 (д, J=10,10 Гц, 1H), 7,28-7,51 (м, 6H), 7,23 (д, J=1,52 Гц, 1H), 7,13 (д, J=10,11 Гц, 1H), 6,95 (д, J=1,52 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,14 (т, J=11,87 Гц, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,45 (д, J=1,01 Гц, 3H), 1,661,75 (м, 2H), 1,53-1,64 (м, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Пример 27-2. Синтез 3-этокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола
Стадия 1. 3-(Бензилокси)-2-бром-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенол.
К раствору 2-(3-(бензилокси)-4-бром-5-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-5-метилоксазола (0,60 г, 1,22 ммоль) в THF (8 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор разбавляли водой и экстрагировали смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1/1, 4*). Экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали до твердого вещества. Твердое вещество растирали с гептаном (2*) и сушили в условиях вакуума с получением 3-(бензилокси)-2-бром-5-(5метилоксазол-2-ил)фенола в виде не совсем белого твердого вещества (412 мг). МС (M+1 )=360,2. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,52 (д, J=7,07 Гц, 2H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,23 (д, J=1,52 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,52 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,21 (кв., J=6,74 Гц, 2H), 2,41 (д, J=1,01 Гц, 3H), 1, 50 (т, J=6, 82 Гц, 3H).
Стадия 2. 2-(3 -(Бензилокси)-4-бром-5-этоксифенил)-5 -метилоксазол.
К смеси 3-(бензилокси)-2-бром-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола (412 мг, 1,14 ммоль) и карбоната калия (632 мг, 4,58 ммоль) в DMF (2,8 мл) добавляли йодэтан (111 мкл, 1,37 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч раствор разбавляли смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1/1), промывали водой (5*), солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2-(3-(бензилокси)-4бром-5-этоксифенил)-5-метилоксазола в виде белого кристаллического твердого вещества (421 мг). МС (M+1)=388,2. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,52 (д, J=7,07 Гц, 2H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,23 (д, J=1,52 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,52 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,21 (кв., J=6,74 Гц, 2H), 2,41 (д, J=1,01 Гц, 3H), 1,50 (т, J=6,82 Гц, 3H).
Стадия 3. (2-(Бензилокси)-6-этокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22-1, стадия 6. МС (M+1)=354,3. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 7,27-7,46 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,90 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,11 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,40 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,37 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 4. 6-(2-(Бензилокси)-6-этокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-Л-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22-1, стадия 7. МС (M+1)=556,5.
Стадия 5. 3-Этокси-2-(6-(метил(2,2,6-триметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5метилоксазол-2-ил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22-1, стадия 8. ЖХ/МС Rt=0,53 мин [способ Q]. МС (M+1)=466,4. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,30 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,20 (д, J=4,04 Гц, 2H), 6,95 (с, 1H), 5,17 (уш.с, 1H), 4,23 (кв., J=6,91 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,72-1,81 (м, 2H), 1,59-1,71 (м, 2H), 1,49 (т, J=6, 82 Гц, 3H), 1,44 (с, 6H), 1,29 (с, 6Н).
- 80 032005
Пример 27-3. Синтез 3-(циклопропилметокси)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола
Стадия 1. 2-(3-(Бензилокси)-4-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-5-метилоксазол.
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 3-(бензилокси)-2-бром-5-(5-метилоксазол-2ил)фенола (пример 27-2, стадия 1) и (бромметил)циклопропана способом, аналогичным описанному в примере 27-2, стадия 2. МС (M+1)=416,2. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,23-7,52 (м, 7H), 6,83 (д, J=1,01 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,94 (д, J=6,70 Гц, 2H), 2,36 (д, J=1,01 Гц, 3H), 1,23-1,35 (м, 1H), 0,53-0,65 (м, 2H), 0,31-0,42 (м, 2Н).
Стадия 2. (2-(Бензилокси)-6-(циклопропилметокси)-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22-1, стадия 6. МС (M+1)=380,3. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,30-7,50 (м, 8Н), 7,26 (с, 1H), 6,92 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,02 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,45 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,30-1,43 (м, 1H), 0,68-0,78 (м, 2H), 0,38-0,45 (м, 2Н).
Стадия 3. 6-(2-(Бензилокси)-6-(циклопропилметокси)-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-П-метил-П(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22-1, стадия 7. МС (M+1)=582,5.
Стадия 4. 3-(Циклопропилметокси)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22-1, стадия 8. ЖХ/МС Rt=0,55 мин [способ Q]. МС (M-1)=489,9. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,43 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,25 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,19 (д, J=1,52 Гц, 1H), 7,14 (д, J=1,52 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 5,13 (т, J=12,13 Гц, 1H), 4,01 (д, J=7,07 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 2,45 (д, J=1,01 Гц, 3H), 1,66-1,75 (м, 2H), 1,52-1,63 (м, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,30-1,37 (м, 1H), 1,24 (с, 6H), 0,62-0,74 (м, 2H), 0,35-0,46 (м, 2Н).
Пример 28-1. Синтез 2-метил-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)-1 H-бензо [d] имидазол-6-ола
ОН
Стадия 1. 5-Бром-6-метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-бензо^]имидазол.
К смеси 5-бром-6-метокси-2-метил-Ш-бензо^]имидазола (400 мг, 1,659 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°C добавляли 60 мас.% NaH (80 мг, 1,991 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 0,5 ч, а затем по каплям добавляли 2-триметилсилилэтоксиметилхлорид (SEMCl, 0,352 мл, 1,991 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной флэшхроматографии (10-100% EtOAc в гептане, а затем 0-10% DCM в MeOH) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, выход 50,3%) в виде масла. МС (M+1)=373,1.
Стадия 2. 6-Метокси-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-бензо [d]имидазол и (6-метокси-2-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Hбензо^]имидазол-5-ил)бороновая кислота.
Дегазированную реакционную смесь 5-бром-6-метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-бензо^]имидазола (145 мг, 0,390 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (218 мг, 0,859 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (31,9 мг, 0,039 ммоль), dppf (21,7 мг, 0,039 ммоль) и ацетата калия (192 мг, 1,95 ммоль) в диоксане (1,5 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали до коричневого масла. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии (10-100% EtOAc в гептане) с получением смеси 6-метокси-2метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-бензо [d] имидазола и (6-метокси-2-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-бензо [d] имидазол-5ил)бороновой кислоты (126,8 мг, общий выход 89,3%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (MS (M+1)=419,4 и 337,2 соответственно).
- 81 032005
Стадия 3. 6-(6-Метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-бензо^]имидазол-5-ил)-Лметил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие смеси (6-метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-бензо[0]имидазол-5-ил)бороновой кислоты и пинаколового эфира (78 мг, 0,139 ммоль) и промежуточного продукта 1-1 (26 мг, 0,092 ммоль). После очистки методом флэш-хроматографии получали 6-(6-метокси-2-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-бензо[6]имидазол-5-ил)-Л-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин (44 мг, выход 89%). МС (M+1)=539,7.
Стадия 4. 2-Метил-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-1Нбензо [d] имидазол-6-ол.
Следуя общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы с использованием BBr3, после проведения очистки методом ВЭЖХ из 6-(6-метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Шбензо^]имидазол-5-ил)-Л-метил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (44 мг, 0,082 ммоль) получали 2-метил-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-Шбензо^]имидазол-6-ол в виде белого твердого вещества (16 мг, выход 50%). ЖХ/МС Rt=0,40 мин [способ Q]. МС (M+1)=395,4. 1Н ЯМР (метанол^) δ 8,15 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,34 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 5,07 (т, J=11,9 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,65-1,77 (м, 2H), 1,51-1,65 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Пример 29-1. Синтез 5-хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола
В соответствии с общим способом 1-5 для сочетания по Судзуки осуществляли взаимодействие промежуточного продукта 1-1 и 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола. После проведения очистки методом ВЭЖХ получали 5-хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС Rt=0,54 мин [способ Q]. МС (M+1)=375,2. 1Н ЯМР (метанол-d^ δ 8,16 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,91-7,05 (м, 2H), 5,28-5,44 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 1,88-2,05 (м, 4H), 1,65 (с, 6H), 1,52 (с, 6H).
Пример 30-1. Синтез 5-(Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1.
Следуя общему способу 1-4 сочетания по Судзуки, из 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил-Ш-пиразола (промежуточный продукт 2-1, стадия 3, 447 мг, 1,49 ммоль) и промежуточного продукта 1-2 (200 мг, 0,744 ммоль) получали 6-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил)Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (148 мг, 0,353 ммоль, выход 48%). ЖХ/МС Rt=0,95 мин (ЖХ/МС условия проведения B); МС (M+1)=407,3. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,978,06 (м, 2H), 7,73-7,82 (м, 2H), 7,52 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 1H), 6,64 (д, J=9,29 Гц, 1H), 6,47-6,54 (м, 1H), 4,49 (д, J=8,03 Гц, 1H), 4,27-4,42 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,12 (дд, J=3,76, 12,55 Гц, 2H), 1,33 (с, 6H), 1,17 (с, 6H), 1,03 (т, J=12,05 Гц, 2Н).
Стадия 2. 5-(Ш-Пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы с использованием тиофенола, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (8 мг). ЖХ/МС Rt=0,48 мин [способ Q]; МС (M+1)=393,3. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,29 (д, J=2,51 Гц, 1H), 8,05 (д, J=9,79 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,51 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,06 (д, J=9,79 Гц, 1H), 6,56 (т, J=2,13 Гц, 1H), 4,41-4,56 (м, 1H), 2,08 (дд, J=3,51, 12,80 Гц, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,16-1,27 (м, 8Н).
Пример 30-2. Синтез 3-гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензонитрила н I г if Т Т
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6
- 82 032005 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрил (пример 5-1, стадия 1, 100 мг, 0,264 ммоль) и гидрохлорид пиридина (610 мг, 5,27 ммоль) и нагревали смесь при 150°C в течение 90 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь растворяли в смеси MeOH/ДМСО и очищали методом препаративной ВЭЖХ (Waters Sunfire 30 мм ID*50 мм, 0,1% TFA, 15-40% ACN в H2O) с получением указанного в заголовке соединения в качестве минорного продукта (3 мг, 0,008 ммоль). ЖХ/МС Rt=0,47 мин (способ Q); МС (M+1)=352,2. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,81 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,51 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=1,76, 8,28 Гц, 1H), 6,87 (д, J=9,54 Гц, 1H), 4,83 (уш.с, 1H), 4,40 (д, J=7,53 Гц, 1H), 2,11 (дд, J=3,64, 12,67 Гц, 2H), 1,59 (тд, J=7,72, 15,18 Гц, 1H), 1,33-1,43 (м, 7H), 1,25 (уш.с, 6H).
Пример 31-1. Синтез 2-(6-((2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-1ил)фенола
К 2,2-диметилпиперидин-4-олу (0,22 г, 1,66 ммоль) в THF (2,2 мл) и DMF (0,6 мл) добавляли третбутоксид калия (1,0 М в THF, 2,2 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин при 50°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли промежуточный продукт 2-2 (0,15 г, 0,55 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 ч при к.т. Добавляли раствор бикарбоната натрия и экстрагировали водную фазу смесью хлороформ/пропан-2-ол (3/1, 2х). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (10-60% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора). Содержащие продукт соответствующие фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Tosic Acid® (5 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Путем упаривания в условиях пониженного давления получали 2-(6-((2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-1-ил)фенол в виде бежевого твердого вещества (0,11 г, 53%). ЖХ/МС Rt=0,52 мин [способ Q]; [M+H]: 366,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,30 (уш.с, 1H), 8,60 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,61-6,54 (м, 1H), 5,45 (тд, J=10,5, 5,0 Гц, 1H), 2,94-2,76 (м, 2H), 2,16-2,05 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,49-1,30 (м, 2H), 1,13 (с, 3H), 1,10 (с, 3H).
Пример 32-1. Синтез 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(Шпиразол-4-ил)фенола
Стадия 1. 4-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 3-бром4-метоксифенола (1,0 г, 4,90 ммоль) получали 4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенол (1,23 мг). МС [M+H+]=251,1.
Стадия 2. 4-Метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенол (400 мг, 1,60 ммоль), 6-хлор-№-метил-№-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 452 мг, 1,60 ммоль), фосфат калия (1,4 г, 6,40 ммоль), Pd2(dba)3 (146 мг, 0,16 ммоль) и SPhos (65,7 мг, 0,16 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (4 мл)/H2O (0,8 мл). Сосуд продували N2 в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 12 М водного раствора HCl и наносили его на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 4-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (491 мг). МС [M+H+]=371,2.
Стадия 3. 4-Метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат.
К раствору 4-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (490 мг, 1,32 ммоль) в DCM (8 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (0,461 мл, 3,31 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (472 мг, 1,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч, а затем гасили добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, значение pH которого корректи
- 83 032005 ровали pH 3 с использованием 1 М водного раствора HCl и наносили на SCX колонку. Неочищенный продукт промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции собирали и сушили с получением 4-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната (665 мг). МС [M+H+]=503,2.
Стадия 4. 6-(2-Метокси-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-Н-метил-Н-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 4-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат (100 мг, 0,20 ммоль), Ш-пиразол-4-илбороновую кислоту (33,4 мг, 0,30 ммоль), фосфат калия (127 мг, 0,60 ммоль), Pd2(dba)3 (18,22 мг, 0,02 ммоль) и SPhos (16,4 мг, 0,04 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (1,6 млУ^С (0,4 мл). Сосуд продували N2 в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl и наносили на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 6-(2-метокси-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-№ метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (68 мг). МС [M+H+]=421,3.
Стадия 5. 2-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(Ш-пиразол-4ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=407,3. ЖХ/МС Rt=0,51 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 8,42 (д, J=9,79 Гц, 1H), 7,99-8,12 (м, 3H), 7,48 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,79 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,28 Гц, 1H), 4,84-5,10 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 1,49-1,58 (м, 2H), 1,37-1,49 (м, 2H), 1,23-1,28 (м, 7H), 1,09 (с, 6H).
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примере 321, при необходимости с последующим снятием защитной метоксигруппы, как изложено в описании общих способов 3-1 и 3-2.
Пример Соединение ЖХ/МС Способ Q !Н ЯМР 400 МГц
32-2 2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(4,5,6,7тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)фенол М+1=461,4 Rt=0,52 мин (flMCO-d6) δ м.д. 13,48 (уш.с, 1Н) , 8,30 (д, N=10,04 Гц, 1Н) , 7,83 (д, N=2,01 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,277,41 (м, 2Н) , 6,96 (д, N=8,53 Гц, 1Н) , 4,74-5,12 (м, 1Н) , 4,10 (т, N=6,02 Гц, 2Н) , 2,84-3, 09 (м, 5Н) , 1,92-2,09 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н) , 0, 89-1, 67 (м, 17Н)
32-3 CNH 1 2-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(4,5,6,7- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3- ил)фенол М+1=462,4 Rt=0,38 мин (ДМСО-сД) δ м.д. 13,44-13,57 (м, 1Н) , 8,28-8,38 (м, 1Н) , 7,76-7,86 (м, 2Н) , 7,31-7,41 (м, 1Н) , 7,207,29 (м, 1Н) , 6, 92-7,02 (м, 1Н) , 4, 84-5, 08 (м, 1Н) , 3, 90-4,29 (м, 5Н) , 3,09-3,19 (м, 2Н) , 2,97 (с, ЗН) , 1,39-1,58 (м, 4Н) , 1,24-1,30 (м, 7Н), 1,09 (с, 6Н)
32-4 Q1 р/гТ й 7 4-(1Н-индол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол М+1=456,4 Rt=0,58 мин (ДМСО-сД) δ м.д. 13,77 (с, 1Н) , 11,48 (с, 1Н), 8,41 (д, N=10,04 Гц, 1Н) , 8,35 (д, N=2,01 Гц, 1Н) , 7,78 (дд, N=8,53, 2,01 Гц, 1Н) , 7,337,57 (м, ЗН) , 6,94-7,14 (м, ЗН) , 6, 85-6, 92 (м, 1Н) , 4,74-5, 29 (м, 1Н) , 2,99 (с, ЗН) , 1,38-1, 66 (м, 4Н), 1,27 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)
32-5 4-(циклопент-1-ен-1-ил)-2-(6- (метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол М+1=407,4 Rt=0,59 мин (МЕТАНОД-р) δ м.д. 8,15 (д, N=10,04 Гц, 1Н) , 7,79 (д, N=2,01 Гц, 1Н), 7,42 (дд, N=8,53, 2,01 Гц, 1Н) , 7,32 (д, N=9,79 Гц, 1Н) , 6,92 (д, N=8,53 Гц, 1Н) , 6,15 (т, N=1,88 Гц, 1Н) , 5,02-5,19 (м, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 2,70-2,83 (м, 2Н) , 2,492,61 (м, 2Н) , 1,98-2,15 (м, 2Н) , 1, 67-1,79 (м, 2Н) , 1,52-1, 66 (м, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н)
- 84 032005
32-6 -НН 2-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Н-пиразол- 3-ил)фенол М+1=407,4 Rt=0,4 8 мин (МЕТАНОЛ-Д4) δ м.д. 8,22 (д, <7=9,79 Гц, 2Н) , 7,68 (д, <7=7,28 Гц, 2Н) , 7,36 (д, <7=9,79 Гц, 1Н) , 7,03 (д, <7=8,53 Гц, 1Н) , 6,69 (д, <7=1,25 Гц, 1Н) , 5,18 (т, <7=11,29 Гц, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,59-1,85 (м, 4Н) , 1,46 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н)
32-7 „jOxqXX 4-(4-гидрокси-3-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин- 2-ол М+1=434,4 Rt=0,47 мин (МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 8,13 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7,95 (д, <7=2,5 Гц, 1Н) , 7,51 (дд, <7=8,6, 2,0 Гц, 1Н) , 7,357,41 (м, 1Н) , 7,20 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 6,98 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 6,586,76 (м, 2Н) , 5,01 (м, 1Н) , 2,93 (с, ЗН) , 1,64 (дд, <7=12,6, 3,5 Гц, 2Н) , 1,50 (т, <7=12,4 Гц, 2Н) , 1,32 (с, 6Н), 1,16 (с, 6Н)
32-8 Π <υ°ύΎ М+1=435,4 Rt=0,4 8 мин А ЯМР (flMCO-d6) δ м.д. 13,01 (уш.с, 1Н) , 8,58 (д, <7=9,1 Гц, 1Н) , 8,19 (д, <7=2,5 Гц, 1Н) , 7,63-7,72 (м, 2Н) , 7,33 (д, <7=9,1 Гц, 1Н) ,
4-(4-гидрокси-3-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)-1метилпиридин-2(1Н)-он 7,02 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 6,72 (д, <7=2,0 Гц, 1Н) , 6,62 (дд, <7=7,3, 2,3 Гц, 1Н), 5,61 (м, 1Н), 3,38 (с, ЗН) , 2,03 (дд, <7=11,9, 3,8 Гц, 2Н) , 1,18-1,26 (м, 2Н) , 1,17 (с, 6Н) , 1,04 (с, 6Н)
32-9 ..хуулд/ 4-(4-гидрокси-3-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2- ол М+1=421,4 Rt=0,47 мин (МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 8,36 (д, <7=9,1 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,59 (д, <7=8,1 Гц, 1Н) , 7,40 (д, <7=6,1 Гц, 1Н) , 7,18 (д, <7=9,1 Гц, 1Н) , 7,01 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 6, 68-6, 77 (м, 2Н) , 5,67 (м, 1Н) , 2,15 (дд, <7=12,6, 4,0 Гц, 2Н) , 1,35 (т, <7=11,9 Гц, 2Н) , 1,28 (с, 6Н) , 1,16 (с, 6Н)
Следующее соединение получали с использованием методики, сходной с описанной в примере 141, путем снятия защитной метоксигруппы, как изложено в описании общего способа 3-2.
NVP Соединение ЖХ/МС Способ Q % ЯМР 400 МГц
33-1 ν-~νη Ι||^ν χΥ 5-(1Н-индазол-7-ил)-2-(6- (метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол М+1=457,4 Rt=0,58 мин (ДМСО-Ф6) δ м.д. 13,84 (с, 1Н), 13,28 (уш.с, 1Н), 8,31 (д, <7=10,04 Гц, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 8,04 (д, <7=8,28 Гц, 1Н) , 7,79 (д, <7=8,03 Гц, 1Н) , 7,46 (дд, <7=7,15, 0,63 Гц, 1Н) , 7,40 (д, <7=9,79 Гц, 1Н) , 7,18-7,30 (м, ЗН) , 4,84-5,11 (м, 1Н) , 2,98 (с, ЗН) , 1,39-1,62 (м, 4Н), 1,27 (с, 7Н) 1,07-1,12 (м, 6Н)
Пример 34-1. Синтез 4-хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-
5-(1 И-пиразол-4-ил)фенола
Стадия 1. 4-(4-Вром-2-хлор-5-метоксифенил)-1И-пиразол.
Следуя стандартному общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием (1Hпиразол-4-ил)бороновой кислоты (161 мг, 1,44 ммоль) и 1-бром-5-хлор-4-йод-2-метоксибензола (500 мг, 1,44 ммоль) получали 4-(4-бром-2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразол (300 мг). МС [M+H+]=286,8.
Стадия 2. 4-(2-Хлор-5-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 4-(4бром-2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиразола (300 мг, 1,04 ммоль) получали 4-(2-хлор-5-метокси-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол (178 мг). МС [M+H+]=335,2.
- 85 032005
Стадия 3. 6-(5-Хлор-2-метокси-4-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Следуя стандартному общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием 4-(2-хлор-5метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразола (118 мг, 0,35 ммоль) и 6хлор-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 100 мг, 0,35 ммоль) получали 6-(5-хлор-2-метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (138 мг). МС [M+H+]=455,0.
Стадия 4. 4-Хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=441,3. ЖХ/МС Rt=0,54 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ м.д. 13,72 (уш.с, 1H), 13,13 (уш.с, 1H), 8,29 (д, J=10,04 Гц, 1H), 8,04-8,26 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,35 (д, J=9,79 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,81-5,23 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 1,36-1,63 (м, 4H), 0,96-1,32 (м, 12H).
Пример 34-2. Синтез 4-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)-5-( 1 H-i 1иразол-4-ил )фе11ола
HN
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-фтор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-Ш-пиразол-1-карбоксилат.
В реакционную колбу добавляли 4-бром-5-фтор-2-метоксифенол (500 мг, 2,26 ммоль), трет-бутил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-карбоксилат (998 мг, 3,39 ммоль), фосфат калия (1,4 г, 6,79 ммоль) и XPhosPalladacycle (178 мг, 0,23 ммоль), а затем добавляли DMF (11 мл). Сосуд продували N2 в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 50°C в течение 16 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и очищали неочищенный продукт на силикагеле с получением трет-бутил-4-(2-фтор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-1 H-пиразол-1 -карбоксилата (700 мг). МС [M+H+]=307,5.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-фтор-5-метокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-Ш-пиразол1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(2-фтор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-Ш-пиразол-1-карбоксилата (700 мг, 2,27 ммоль) в DCM (11,4 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (01,27 мл, 9,08 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (973 мг, 2,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагеле с получением трет-бутил-4-(2-фтор-5-метокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)Ш-пиразол-1-карбоксилата (724 мг). МС [M+H+-BOC]=341,0.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(2-фтор-5-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1 H-пиразол-1 -карбоксилат.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием третбутил-4-(2-фтор-5-метокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-Ш-пиразол-1-карбоксилата (635 мг, 1,44 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (170 мг). МС [M+H+]=419,3.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-фтор-5-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1 H-пиразол-1 -карбоксилат.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли трет-бутил-4-(2-фтор-5-метокси-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-1-карбоксилат (98 мг, 0,23 ммоль), 6-хлор-№ метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 66,3 мг, 0,23 ммоль), фосфат калия (199 мг, 0,94 ммоль), Pd2(dba)3 (21,5 мг, 0,02 ммоль) и SPhos (9,62 мг, 0,02 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (0,4 мл)/112О (0,9 мл). Сосуд продували N2 в течение 5 мин, а затем нагревали при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl и наносили на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением трет-бутил-4-(2-фтор-5-метокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенил)-Ш-пиразол-1-карбоксилата (126 мг). МС [M+H+]=539,2.
Стадия 5. 4-Фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-4-ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=425,3. ЖХ/МС Rt=0,48 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц,
- 86 032005
ДМСО-а6) δ м.д. 13,58 (с, 1H), 13,15 (уш.с, 1H), 7,90-8,39 (м, 3H), 7,83 (д, J=12,55 Гц, 1H), 7,24-7,41 (м, 2H), 4,80-5,17 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 1,38-1,56 (м, 4H), 1,25 (с, 6H), 1,09 (с, 6Н).
Пример 34-3. Синтез 5-фтор-4-(1H-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола
Стадия 1. 6-(4-Фтор-2-метоксифенил)-П-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 2-(4-фтор-2-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан (535 мг, 2,12 ммоль), 6-хлор-П-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 500 мг, 1,77 ммоль), фосфат калия (1,5 г, 7,07 ммоль), Pd2(dba)3 (162 мг, 0,18 ммоль) и SPhos (72,6 мг, 0,18 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (3,7 млУ^С (0,7 мл). Сосуд продували N2 в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl, наносили на SCX колонку и промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (620 мг). МС [M+H+]=373,3.
Стадия 2. (2-Фтор-4-метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенил)бороновая кислота.
Следуя общему способу 7-1 для Ir борилирования, с использованием 6-(4-фтор-2-метоксифенил)-№ метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (100 мг, 0,23 ммоль) получали (2-фтор4-метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)бороновую кислоту (101 мг). МС [M+H+]=417,3.
Стадия 3. 6-(4-Фтор-5-(Ш-имидазол-4-ил)-2-метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Следуя стандартному общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием (2-фтор-4метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)бороновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) и 4-бром-Ш-имидазола (35,3 мг, 0,24 ммоль) получали 6-(4-фтор-5-(Ш-имидазол4-ил)-2-метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (52,7 мг). МС [M+H+]=439,3.
Стадия 4. 5-Фтор-4-(Ш-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=425,3. ЖХ/МС Rt=0,42 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,18-8,27 (м, 2H), 8,12 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,26 Гц, 1H), 7,32 (д, J=10,04 Гц, 1H), 6,73 (д, J=12,55 Гц, 1H), 5,23-5,43 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 1,84-1,95 (м, 4H), 1,56 (с, 6H), 1,42 (с, 6H).
Следующие конечные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примере 34-3.
NVP Соединение ЖХ/МС Способ Q гН ЯМР 400 МГц
34-4 5-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Нпиразол-4-ил)фенол М+1=425,3 Rt=0,4 9 мин (МЕТАНОЛ-Ф4) δ м.д. 8,13-8,30 (м, 1Н), 7,94-8,12 (м, ЗН) 7,28-7,39 (м, 1Н) , 6,77 (д, Г=12,30 Гц, 1Н) , 5,04-5,18 (м, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 1,53-1,74 (м, 5Н), 1,40 (с, 7Н), 1,25 (с, 7Н)
34-5 5-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1Нпиразол-5-ил)фенол М+1=425,3 Rt=0,52 (МЕТАНОЛ-Ф4) δ м.д. 8,27 (д, Г=7,53 Гц, 1Н) , 8,16 (д, Г=10,04 Гц, 1Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7,36 (д, J=10,04 Гц, 1Н) , 6,79 (д, Г=12,80 Гц, 1Н) , 6,69 (дд, Г=3,51, 2,26 Гц, 1Н), 5,05- 5,20 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,661,80 (м, 2Н) , 1,52-1, 66 (м, 2Н) , 1,41 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н)
- 87 032005
Пример 35-1. Синтез 6-гидрокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
-ил)-2,3-дигидро-1 H-инден-1 -она
о
Стадия 1. 6-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 5-бром6-метокси-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (1,0 мг, 4,15 ммоль) получали 6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он (1,16 г). МС [M+H+]=289,2.
Стадия 2. 6-Метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3дигидро-Ш-инден-1-он: промежуточный продукт 7-1.
Следуя стандартному общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием 6-метокси-
5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (300 мг, 1,06 ммоль) и 6хлор-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 611 мг, 2,12 ммоль) получали 6-метокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он (433 мг). МС [M+H+]=409,7.
Стадия 3. 6-Гидрокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3дигидро-1 H-инден-1 -он.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=395,2. ЖХ/МС Rt=0,47 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 13,50 (с, 1H), 8,29 (д, J=10,04 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,37 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,86-5,27 (м, 1Н), 3,02-3,11 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,62-2,72 (м, 2H), 1,37-1,59 (м, 4H), 1,25 (с, 6H), 1,09 (с, 6H).
Пример 35-2. Синтез 6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-1,4дигидроиндено [ 1,2-^пиразол-7-ола
н
Стадия 1. 6-(7-Метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-c]пиразол-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл с толуолом (1,0 мл) добавляли 6-метокси-5-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он (промежуточный продукт 7-1, 330 мг, 0,81 ммоль), этилформиат (0,13 мл, 1,62 ммоль) и гидрид натрия (97 мг, 2,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. Добавляли этанол (5,0 мл), уксусную кислоту (0,51 мл, 8,89 ммоль) и гидразингидрат (0,53 мл,
10,50 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником при 80°C в течение 3 ч и концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl и наносили его на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 6-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-c]пиразол-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина (75 мг). МС [M+H+]=433,5.
Стадия 2. 6-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-1,4-дигидроиндено [ 1,2-^пиразо л-7-ол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=419,2. ЖХ/МС Rt=0,47 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 13,86 (с, 1H), 12,82 (уш.с, 1H), 8,24 (д, J=10,04 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,37 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,78-5,12 (м, 1H), 3,60 (с, 2H), 2,96 (с, 3H), 1,36-1,64 (м, 4H), 1,18-1,35 (м, 7H), 1,09 (уш.с, 6H).
Пример 35-3. Синтез гидрохлорида 6-гидрокси-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)-2,3 -дигидро-1 H-инден-1 -оноксима
- 88 032005
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 6-гидрокси-5-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (пример 35-1, 150 мг, 0,38 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (264 мг, 3,80 ммоль), пиридин (0,25 мл, 3,04 ммоль) и MeOH (1,0 мл). Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляли добавлением избытка уксусной кислоты и наносили на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС [M+H+]=410,2. ЖХ/МС Rt=0,48 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 10,94-11,13 (м, 1H), 8,91-9,21 (м, 1H), 8,29 (д, J=10,04 Гц, 1H), 8,09-8,21 (м, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,52-7,73 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,83-5,31 (м, 1H), 2,91-3,04 (м, 5H), 2,74-2,85 (м, 2H), 1,91-2,09 (м, 2H), 1,79 (д, J=10,79 Гц, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,47 (с, 6Н).
Пример 35-4. Синтез 5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3дигидро-1 H-инден- 1,6-диола
но
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 6-гидрокси-5-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (пример 35-1, 50 мг, 0,13 ммоль), боргидрид натрия (9,59 мг, 0,25 ммоль) и MeOH (1,5 мл). Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли добавлением избытка уксусной кислоты и наносили на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС [M+H+]=397,3. ЖХ/МС Rt=0,46 мин [ЖХ/МС способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 8,11 (д, J=9,54 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,31 (д, J=9,54 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 5,16 (т, J=6,53 Гц, 1H), 5,01-5,13 (м, 1H), 2,95-3,08 (м, 4H), 2,73-2,86 (м, 1H), 2,41-2,54 (м, 1H), 1,91 (с, 1H), 1,53-1,78 (м, 4H), 1,41 (с, 6H), 1,26 (с, 6H).
Пример 35-5. Синтез гидрохлорида 2-амино-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)-8Н-индено [ 1,2-6]тиазол-5 -ола
Стадия 1. 5-Метокси-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-8Hиндено [ 1,2-6]тиазол-2-амин.
Во флакон для микроволновой обработки с этанолом (1,2 мл) добавляли 6-метокси-5-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (промежуточный продукт 7-1, 100 мг, 0,25 ммоль), тиомочевину (55,9 мл, 0,73 ммоль) и йод (124 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли MeOH и наносили на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 5-метокси-6-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-8H-индено[1,2-d]тиазол-2-амина (114 мг). МС [M+H+]=465,0.
Стадия 2. 2-Амино-6-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-8Hиндено [ 1,2-6]тиазол-5 -ол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=451,2. ЖХ/МС Rt=0,46 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 9,25-9,36 (м, 1H), 8,36-8,44 (м, 1H), 8,33 (д, J=9,85 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,76-5,12 (м, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,08 (т, J=12,88 Гц, 2H), 1,72-1,88 (м, 2H), 1,441,60 (м, 12H).
Пример 35-6. Синтез гидрохлорида 9-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-8-ола
Стадия 1. трет-Бутил-4-гидрокси-3-метоксифенэтилкарбамат.
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с DCM (86 мл) добавляли гидрохлорид 4-(2-аминоэтил)-2метоксифенола (3,5 г, 17,19 ммоль), TEA (7,2 мл, 51,6 ммоль) и Boc-ангидрид (3,94 мг, 18,04 ммоль). По
- 89 032005 лученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем разбавляли DCM, промывали H2O, 1н. водным HCl и солевым раствором, затем органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением трет-бутил-4-гидрокси-3-метоксифенэтилкарбамата (4,59 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,71 (с, 1H), 6,85 (т, J=5,52 Гц, 1H), 6,72 (д, J=1,76 Гц, 1H), 6,63-6,68 (м, 1H), 6,55 (дд, J=8,03, 1,76 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,01-3,13 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 2H), 1,37 (с, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил-4-изопропокси-3-метоксифенэтилкарбамат.
В круглодонную колбу емкостью 250 мл с ацетонитрилом (18,7 мл) добавляли трет-бутил-4гидрокси-3-метоксифенэтилкарбамат (1,0 г, 3,74 ммоль), 2-бромпропан (0,51 г, 4,11 ммоль) и карбонат калия (1,5 г, 11,22 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 65°C в течение 18 ч. Осуществляли второе добавление 2-бромпропана (0,51 г, 4,11 ммоль) и продолжали нагревание еще в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Полученное масло растворяли в EtOAc и промывали Н2О, водным насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гептане) с получением трет-бутил-4-изопропокси-3метоксифенэтилкарбамата (0,81 г). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 6,84 (д, J=8,03 Гц, 1H), 6,676,75 (м, 2H), 4,37-4,70 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,27-3,46 (м, 2H), 2,68-2,81 (м, 2H), 1,45 (с, 9Н), 1,37 (д, J=6,02 Гц, 6H).
Стадия 3. Гидрохлорид 2-(4-изопропокси-3-метоксифенил)этанамина.
В круглодонной колбе емкостью 50 мл объединяли трет-бутил-4-изопропокси-3метоксифенэтилкарбамат (810 мг, 2,62 ммоль) и HCl (4 М в 1,4-диоксане) (6,5 мл, 26,2 ммоль). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением гидрохлорида 2-(4-изопропокси-3-метоксифенил)этанамина (643 мг). МС [M+H+]=210,3.
Стадия 4. 2-Формамидо-Ы-(4-изопропокси-3-метоксифенэтил)ацетамид.
Гидрохлорид 2-(4-изопропокси-3-метоксифенил)этанамина (487 мг, 2,33 ммоль) поглощали MeOH и наносили на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 2-(4-изопропокси-3метоксифенил)этанамин в виде свободного основания. Это вещество растворяли в THF (23,3 мл) и добавляли 2-формамидоуксусную кислоту (360 мг, 3,49 ммоль), DCC (52 8 мг, 2,56 ммоль), HOBt (392 мг, 2,56 ммоль) и NMM (1,02 мл, 9,31 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 3 ч, разбавляли эфиром и фильтровали через целит. Фильтрат очищали методом хроматографии на силикагеле (25-50% AcOH в DCM) с получением 2-формамидо-№(4-изопропокси-3-метоксифенэтил)ацетамида (650 мг). МС [M+H+]=295,3.
Стадия 5. 9-Изопропокси-8-метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин.
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли 2-формамидо-№(4-изопропокси-3метоксифенэтил)ацетамид (600 мг, 2,04 ммоль), а затем ацетонитрил (10,2 мл) и POCl3 (0,57 мл, 6,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. К полученному маслу добавляли H2O и водный насыщенный карбонат натрия, а затем экстрагировали раствор EtOAc (2*). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в DCM) с получением 9-изопропокси-8-метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1а]изохинолина (182 мг). МС [M+H+]=259,2.
Стадия 6. 8-Метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-9-ол.
В круглодонную колбу емкостью 50 мл добавляли 9-изопропокси-8-метокси-5,6дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин (180 мг, 0,70 ммоль), хлороформ (13 мл) и метансульфоновую кислоту (1,3 мл, 20,02 ммоль). Полученную смесь нагревали при 63°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях вакуума. К полученному маслу добавляли H2O и водный насыщенный карбонат натрия. Раствор экстрагировали EtOAc (2*), органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением 8-метокси-5,6дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-9-ола (151 мг). МС [M+H+]=217,4.
Стадия 7. 8-Метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-9-илтрифторметансульфонат.
К раствору 8-метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-9-ола (196 мг, 2,27 ммоль) в DCM (5,5 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (0,38 мл, 2,72 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (356 мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагеле с получением
8-метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-9-илтрифторметансульфоната (316 мг). МС [M+H+]=348, 9.
Стадия 8. 8-Метокси-9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[5,1а]изохинолин.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 8метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-9-илтрифторметансульфоната (316 мг, 1,24 ммоль) полу
- 90 032005 чали 8-метокси-9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин (271 мг). МС [M+H+]=327,4.
Стадия 9. 6-(8-Метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-9-ил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Следуя стандартному общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием 8-метокси-
9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[5,1-a]изохинолина (104 мг, 0,32 ммоль) и 6-хлор-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 90 мг, 0,32 ммоль) получали 6-(8-метокси-5,6-дигидроимидазо[5,1-a]изохинолин-9-ил)-Nметил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (140 мг). МС [M+H+]=447,6.
Стадия 10. 9-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5,6-дигидроимидазо[5,1-а]изохинолин-8-ол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=433,3. ЖХ/МС Rt=0,40 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 8,97 (д, J=1,26 Гц, 1H), 8,46 (д, J=10,04 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,25 Гц, 1H), 7,85 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 5,08-5,35 (м, 1H), 4,50 (т, J=6,65 Гц, 2H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 1,99-2,11 (м, 4H), 1, 67 (с, 6H), 1,57 (с, 6Н).
Пример 36-1. Синтез 4-гидрокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
3-ил)-Х-(( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)метил)бензамида
Стадия 1. 3-Бром-4-метокси-Х-((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)бензамид.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл с 3-бром-4-метоксибензойной кислотой (500 мг, 2,16 ммоль) и DCM (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,23 мл, 2,60 ммоль) и DMF (0,1 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали в условиях вакуума. Полученное бесцветное масло поглощали DCM (2,5 мл) и при 0°C добавляли к смеси (1-метил-Ш-пиразол-4ил)метанамина (241 мг, 2,16 ммоль), TEA (0,60 мл, 4,33 ммоль) и DCM (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в DCM) с получением 3-бром-4метокси-Х-((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)бензамида (702 мг). МС [M+H+]=325,9.
Стадия 2. (2-Метокси-5-(((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)карбамоил)фенил)бороновая кислота.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 3-бром-
4- метокси-Х-((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)бензамида (552 мг, 1,70 ммоль) получали (2-метокси-5(((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)карбамоил)фенил)бороновую кислоту (492 мг). МС [M+H+]=290,1.
Стадия 3. 4-Метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-Х-((1метил-1 H-пиразол-4-ил)метил)бензамид.
Следуя стандартному общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием (2-метокси-
5- (((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)карбамоил)фенил)бороновой кислоты (613 мг, 2,12 ммоль) и 6-хлорХ-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 1-1, 300 мг, 1,06 ммоль) получали 4-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)Х-((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)бензамид (522 мг). МС [M+H+]=492,6.
Стадия 4. 4-Гидрокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-Х-((1метил-1 H-пиразол-4-ил)метил)бензамид.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=478,3. ЖХ/МС Rt=0,46 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 8,31 (д, J=2,26 Гц, 1H), 8,18 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,66, 2,13 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H),
7,50 (с, 1Н), 7,36 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,53 Гц, 1H), 5,06-5,27 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 1,68-1,77 (м, 2H), 1,54-1,67 (м, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,27 (с, 6H).
Пример 37-1. Синтез 4-(4-(гидроксиметил)-Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола но
ΌΗ
Стадия 1. (1-(3-Бром-4-метоксифенил)-Ш-пиразол-3-ил)метанол.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл добавляли йодид меди(!) (30,4 мг, 0,16 ммоль), 2-(2пиридил)бензимидазол (31,2 мг, 0,16 ммоль), карбонат цезия (625 мг, 1,92 ммоль) и DMF (5,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 ч, затем добавляли (Ш-пиразол-3-ил)метанол (235 мг, 2,40
- 91 032005 ммоль) и 2-бром-4-йод-1-метоксибензол (500 мг, 1,60 ммоль) и нагревали смесь при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума и очищали методом хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гептане) с получением (1-(3-бром-4-метоксифенил)-1И-пиразол-3-ил)метанола (353 мг). МС [M+2H+]=285,0.
Стадия 2. (1-(4-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-3ил)метанол.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием (1-(3бром-4-метоксифенил)-Ш-пиразол-3-ил)метанола (353 мг, 1,25 ммоль) получали (1-(4-метокси-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-3-ил)метанол (412 мг). МС [M+H+]=331, 2.
Стадия 3. (1-(4-Метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенил)-1 H-пиразол-4-ил)метанол.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли (1-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-пиразол-3-ил)метанол (254 мг, 0,77 ммоль), 6-хлор-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 1-1, 145 мг, 0,51 ммоль), фосфат калия (4 35 мг, 2,05 ммоль), Pd2(dba)3 (46,9 мг, 0,05 ммоль) и SPhos (21,1 мг, 0,05 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (1,3 мл)/H2O (0,3 мл). Сосуд продували N2 в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 12 М водного раствора HCl и наносили его на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением (1(4-метокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-Ш-пиразол-4ил)метанола (231 мг). МС [M+H+]=451,3.
Стадия 4. 2-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(Ш-пиразол-4ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=437,3. ЖХ/МС Rt=0,50 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,43 (д, J=0,50 Гц, 1H), 8,38 (д, J=10,04 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,76 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,78,
2,51 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,36 (д, J=10,04 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,78 Гц, 1H), 4,87-5,13 (м, 2H), 4,45 (д, J=5,27 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,36-1,67 (м, 4H), 1,25 (с, 7H), 1,09 (с, 6H).
Пример 38-1. Синтез 5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)метил)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. 3-Хлор-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин.
В колбу емкостью 50 мл добавляли 2,2,2-трифторацетат 2,2,6,6-тетраметил-4-метиленпиперидина (1,1 г, 4,12 ммоль) и 9-BBN (0,5 М в THF) (16,5 мл, 8,23 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 65°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., добавляли 3,5-дихлорпиридазин (0,61 г, 4,12 ммоль), K2CO3 (1,7 г, 12,35 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,17 г, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (8,5 \u)/H2O (1,7 мл) и нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 12 М водного раствора HCl, и наносили его на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 3-хлор-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)метил)пиридазина (1,1 г). МС [M+H+]=268,2.
Стадия 2. 3-Метокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 1-4 для сочетания по Судзуки, с использованием трет-бутил(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)диметилсилана (408 мг, 1,12 ммоль) и 3-хлор-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазина (200 мг, 0,75 ммоль) получали 3метокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенол (165 мг). МС [M+H+]=356,1.
Стадия 3. 3-Метокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат.
К раствору 3-метокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенола (165 мг, 0,46 ммоль) в DCM (2,8 мл) при к.т. добавляли TEA (0,162 мл, 1,16 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, а затем добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (174 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над сульфатом
- 92 032005 натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl, наносили его на SCX колонку, а затем промывали метанолом и элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции собирали и сушили с получением 3-метокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3ил)фенилтрифторметансульфоната (160 мг). МС [M+H+]=488,0.
Стадия 4. 3-(2-Метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-метокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат (160 мг, 0,33 ммоль), 1Н-пиразол-4илбороновую кислоту, (73,4 мг, 0,66 ммоль), фосфат калия (209 мг, 0,99 ммоль), Pd2(dba)3 (30,1 мг, 0,03 ммоль) и SPhos (26,9 мг, 0,06 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (2,6 мл)/Н2О (0,7 мл). Сосуд продували N2 в течение 5 мин и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Значение pH неочищенного вещества корректировали до pH 3 добавлением 1 М водного раствора HCl и наносили его на SCX колонку. Неочищенное вещество промывали метанолом, а затем элюировали 2н. аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 3-(2-метокси-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазина (133 мг). МС [M+H+]=406,2.
Стадия 5. 5-(Ш-Пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3ил)фенол.
Следуя стандартному общему способу 3-2 для снятия защитной метоксигруппы, получали указанное в заголовке соединение. МС [M+H+]=392,4. ЖХ/МС Rt=0,45 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ м.д. 13,65 (уш.с, 1H), 13,05 (уш.с, 1H), 8,47 (д, J=9,03 Гц, 1H), 8,18 (уш.с, 2H), 8,01 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,03 Гц, 1H), 7,24-7,33 (м, 2H), 2,83 (д, J=7,03 Гц, 2H), 2,20-2,37 (м, 1H), 1,44 (дд, J=12,55, 2,76 Гц, 2H), 1,08 (с, 6H), 0,99 (с, 6H), 0,86 (т, J=12,42 Гц, 2Н).
Пример 39-1. Синтез 6-(3-(бензилокси)изохинолин-6-ил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)пиридазин-3-амина
Стадия 1. 3-(Бензилокси)-6-бромизохинолин.
В круглодонную колбу емкостью 25 мл с 6-бромизохинолин-3-олом (500 мг, 2,23 ммоль) добавляли TEA (0,467 мл, 3,35 ммоль) и бензилбромид (0,319 мл, 2,68 ммоль) в DMF (10 мл) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и поглощали DCM и водой. Водную фазу экстрагировали DCM (2х), объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (10-30-50% EtOAc в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 0,420 ммоль, выход 19%). М+1=316,0. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,92 (с, 1H), 7,85 (д, J=1,25 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,31-7,52 (м, 6H), 6,99 (с, 1H), 5,48 (с, 2Н).
Стадия 2. 3-(Бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 3(бензилокси)-6-бромизохинолина (125 мг, 0,398 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (115 мг, 0,398 ммоль, выход 80%). М+1=362,3. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,98 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,28, 1,00 Гц, 1H), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 1н), 7,12 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 1,40 (с, 12H).
Стадия 3. 6-(3-(Бензилокси)изохинолин-6-ил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амин.
Следуя общему способу 1-4 сочетания по Судзуки, указанное в заголовке соединение (38 мг, 0,077 ммоль, выход 49%) получали из 3-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изохинолина (115 мг, 0,318 ммоль) и промежуточного продукта 1-1 (45 мг, 0,159 ммоль). ЖХ/МС Rt=0,61 мин [способ Q]; МС (M+1)=482,4. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ м.д. 8,95 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,01-8,09 (м, 2H), 7,96 (д, J=9,79 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,16 (д, J=9,79 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 5,28 (т, J=11,67 Гц, 1H), 3,00 (с, 3H), 1,67-1,73 (м, 2H), 1,56-1,65 (м, 2H), 1,41 (с, 6H), 1,26 (с, 6H).
- 93 032005
Пример 39-2. Синтез 6-(1-(бензилокси)изохинолин-7-ил)-П-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)пиридазин-3 -амина
Стадия 1. 1-(Бензилокси)-7-бромизохинолин.
В круглодонную колбу емкостью 25 мл с 7-бромизохинолин-1-олом (500 мг, 2,23 ммоль) добавляли TEA (0,467 мл, 3,35 ммоль) и бензилбромид (0,319 мл, 2,68 ммоль) в DMF (10 мл) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и поглощали DCM и водой. Водный слой экстрагировали DCM (2х), объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (10-30-50% EtOAc в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (640 мг, 2,037 ммоль, выход 91%). М+1=316,0. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=2,13, 8,41 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 5H), 7,11 (д, J=7,53 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,28 Гц, 1H), 5,23 (с, 2Н).
Стадия 2. 1-(Бензилокси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин.
Следуя общему способу 2-1 для получения сложного боронового эфира, с использованием 1(бензилокси)-7-бромизохинолина (250 мг, 0,796 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (207 мг, 0,573 ммоль, выход 72%). M+1=362,2. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,96 (с, 1H), 8,00 (дд, J=7,91, 1,13 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,27-7,34 (м, 5H), 7,11 (д, J=7,53 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,28 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 1,36 (с, 12H).
Стадия 3. 6-(1-(Бензилокси)изохинолин-7-ил)-Л-метил-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Следуя общему способу 1-4 для проведения реакции по Судзуки, указанное в заголовке соединение (120 мг, 0,249 ммоль, выход 94%) получали из 1-(бензилокси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)изохинолина (144 мг, 0,398 ммоль) и промежуточного продукта 1-1 (75 мг, 0,265 ммоль). ЖХ/МС Rt=0,57 мин [способ Q]; МС (M+1)=482,4. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ м.д. 8,81 (д, J=2,01 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=8,41, 1,88 Гц, 1H), 7,99 (д, J=9,79 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,53 Гц, 1H), 7,72-7,74 (м, 1H), 7,46 (д, J=7,28 Гц, 1H), 7,26-7,37 (м, 5H), 7,24 (д, J=9,79 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,53 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 3,01 (с, 3H), 1,71-1,78 (м, 2H), 1,61-1,70 (м, 2H), 1,44 (с, 6H), 1,29 (с, 6Н).
Пример 40-1. Синтез гидрохлорида 3-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Следуя общему способу 1-6 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие 5-бром-3фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (промежуточный продукт 8-1) и (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты и очищали неочищенный продукт методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-30% CH3CN в Н2О). После образования соли получали гидрохлорид 3-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола в виде желтого твердого вещества (5,7 мг). ЖХ/МС Rt=0,56 мин [способ Q]; [M+H]: 466,4; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,25 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,20 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=5,5, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=12,0, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,13 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,385,22 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 2,03 (д, J=8,5 Гц, 4H), 1, 67 (с, 6H), 1,56 (с, 6Н).
Пример 40-2. Синтез гидрохлорида 4-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2(Ш)-она
Гидрохлорид 3-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (пример 40-1, 10 мг, 0,02 ммоль) и гидрохлорид пиридина (50 мг, 0,43 ммоль) нагревали при 170°C в течение 15 мин в микроволновом реакторе Biotage® Initiator. Реакционную смесь разбавляли MeOH/ДМСО и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10
- 94 032005
45% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора). Содержащие продукт соответствующие фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulphonic Acid® (4 экв., метанол в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума и суспендировали полученное твердое вещество в смеси CH3CN/H2O (3/1 мл). Добавляли 1 М водный HCl (3 экв.) и концентрировали растворитель в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (3 мг, 26%). ЖХ/МС Rt=0,47 мин [способ Q]; [M+H]: 452,3; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (д, J=10,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=11,0, 1,5 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,85 (дд, J=6,5, 1,5 Гц, 1H), 5,07 (уш.с, 1H), 3,21 (с, 3H), 2,202,00 (м, 4H), 1,66 (с, 6H), 1,59 (с, 6H).
Пример 40-3. Синтез гидрохлорида 4-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенил)-1 -метилпиридин-2( 1 ^-она
Следуя общему способу 1-6 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(Ш)-она и 5-бром-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (промежуточный продукт 8-1) и очищали неочищенный продукт методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-30% CH3CN в H2O). После образования соли получали гидрохлорид 4-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она в виде желтого твердого вещества (10 мг, 12%). жХ/МС Rt=0,49 мин [способ Q]; [M+H]: 466,3; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,22 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,86-7,73 (м, 2H), 7,24-7,13 (м, 2H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 5,30-5,15 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 2,04 (д, J=8,0 Гц, 4H), 1,67 (с, 6H), 1,57 (с, 6H).
Пример 40-4. Синтез гидрохлорида 5-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она
I
Следуя общему способу 1-6 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие 5-бром-3фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола и 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(Ш)-она и очищали неочищенный продукт методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-30% CH3CN в H2O). После образования соли получали гидрохлорид 5-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она в виде желтого твердого вещества (8,0 мг, 11%). ЖХ/МС Rt=0,49 мин [способ Q]; [M+H]: 466,3; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (д, J=10,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=11,0, 1,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 5,06 (уш.с, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 2,19-2,01 (м, 4H), 1,66 (с, 6H), 1,59 (с, 6H).
Пример 40-5. Синтез гидрохлорида 3-фтор-5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. 3-(2-Фтор-4-метоксифенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли промежуточный продукт 1-3 (2,14 г, 7,92 ммоль), (2-фтор-4-метоксифенил)бороновую кислоту (2,02 г, 11,9 ммоль) и 0,5 М водный раствор K3PO4 (32 мл, 16 ммоль). К смеси добавляли предкатализатор 2-го поколения XPhos (0,19 г, 0,24 ммоль), а затем добавляли THF (16 мл). Реакционную смесь герметизировали и перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем экстрагировали EtOAc (3 х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 3-(2-фтор-4метоксифенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазина в виде коричневого твердого вещества (2,85 г, 90%). [M+H]: 360,3; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,90 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,81 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=13,0, 2,5 Гц, 1H), 5,79 (тт, J=11,0, 4,0
- 95 032005
Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,24 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 2H), 1,43 (т, J=12,0 Гц, 2H), 1,37 (с, 6H), 1,26 (с, 6H). Стадия 2. 3-Фтор-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенол.
3-(2-Фтор-4-метоксифенил)-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин (1,08 г, 3,00 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл) и по каплям добавляли 1 М раствор BBr3 в CH2Cl2 (7,5 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли CH2Cl2 и забуференным до pH 4 водным раствором. Водную фазу промывали смесью хлороформ/пропан-2-ол (3/1, 2*), а затем подщелачивали до pH 8 добавлением насыщенного NaHCO3. Водную фазу экстрагировали смесью хлороформ/пропан-2-ол (3/1, 4*). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Получали 3-фтор-4-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенол в виде коричневого твердого вещества (0,59 г, 52%). [M+H]: 346,4; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,88 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,69 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=13,0, 2,0 Гц, 1H), 5,78 (тт, J=11,0, 4,0 Гц, 1H), 2,26 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 2H), 1,47 (т, J=12,0 Гц, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,29 (с, 6H).
Стадия 3. 3-Фтор-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат.
Во флаконе для микроволновой обработки смешивали 3-фтор-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-
4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенол (0,70 г, 2,03 ммоль), ^фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (0,72 г, 2,03 ммоль), K2CO3 (0,84 г, 6,08 ммоль) и THF (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе Biotage® Initiator. Летучие вещества удаляли в условиях вакуума. Добавляли 1 М водный раствор NaOH и экстрагировали водную фазу DCM (2*). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха в условиях вакуума. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 10-50% EtOAc/2H NH3 и EtOH (3/1) в гептане) с получением 3-фтор-4(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната в виде блекло-красного твердого вещества (0,63 г, 66%). [M+H]: 478,2; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,09 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=10,6, 2,4 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,82 (тт, J=11,2, 4,2 Гц, 1H), 2,24 (дд, J=12,6, 4,1 Гц, 2H), 1,43 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,36 (с, 6H), 1,25 (с, 6Н).
Стадия 4. 3-Фтор-5-гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3ил)фенилтрифторметансульфонат.
3-Фтор-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат (0,48 г, 1,01 ммоль), PhI(OAc)2 (0,46 г, 1,41 ммоль) и Pd(OAc)2 (68 мг, 0,10 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты (4 мл) и уксусного ангидрида (4 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (5 экв., CH3CN в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума и получали 3-фтор-5-гидрокси-4-(6((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат в виде зеленого твердого вещества (0,50 г, 100%). [M+H]: 494,3; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,09 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,82 (тт, J=11,0, 4,0 Гц, 1H), 2,24 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 2H), 1,43 (т, J=12,0 Гц, 2H), 1,36 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Стадия 5. Гидрохлорид 3-фтор-5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола.
Следуя типичной методике общего способа 1-6 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие 3-фтор-5-гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфоната и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-карбоксилата и очищали неочищенный продукт методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-30% CH3CN в H2O). После образования соли получали гидрохлорид гидрата 3-фтор-5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола в виде желтого твердого вещества (49 мг, 25%). ЖХ/МС Rt=0,49 мин; [M+H]: 412,3; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,51 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,26 (с, 2H), 7,87 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=12,0, 1,5 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,77 (тт, J=10,5, 4,0 Гц, 1H), 2,52 (дд, J=14,0, 4,0 Гц, 2H), 1,93 (дд, J=14,0, 10,5 Гц, 2H), 1,64 (с, 6H), 1,59 (с, 6H).
Пример 40-6. Синтез гидрохлорида 5-хлор-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола
CI
ΌΗ
Стадия 1. 6-(4-Хлор-2-фторфенил)-^метил-Щ2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3амин.
(4-Хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту (4,29 г, 24,6 ммоль), промежуточный продукт 1-1 (6,63 г, 23,4 ммоль) и Na2CO3 (7,45 г, 70,3 ммоль) дегазировали в течение 10 мин N2, a затем добавляли
- 96 032005
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,96 г, 1,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем добавляли CH2Cl2 и 1 М HCl. Водную фазу промывали CH2Cl2, а затем подщелачивали до pH 14 добавлением 6 М раствора NaOH. Затем водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (3х). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 6-(4-хлор-2фторфенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина в виде коричневого твердого вещества (8,40 г, 95%). [M+H]: 377,2; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,87 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,17 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,13-5,36 (м, 1H), 1,69 (дд, J=12,5, 3,5 Гц, 2H), 1,57 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,23 (с, 6H).
Стадия 2. Гидрохлорид 5-хлор-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола.
6-(4-Хлор-2-фторфенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (50 мг, 0,13 ммоль), PhI(OAc)2 (60 мг, 0,19 ммоль) и Pd(OAc)2 (8,9 мг, 0,013 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты (0,6 мл) и уксусного ангидрида (0,6 мл). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Добавляли раствор тиосульфата натрия и перемешивали смесь в течение 8 суток при к.т. Добавляли раствор карбоната калия и корректировали значение pH реакционной смеси до pH 10. Водную фазу экстрагировали (2х) дихлорметаном и метанолом (9/1). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-30% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора). Содержащие продукт соответствующие фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulphonic Acid® (4 экв., CH3CN в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума и суспендировали полученное твердое вещество в CH3CN/H2O (3/1 мл). Добавляли 1 М водный HCl (3 экв.) и концентрировали летучие вещества в условиях вакуума с получением гидрохлорида 5-хлор-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола в виде желтого твердого вещества (19 мг, 33%). ЖХ/МС Rt=0,57 мин [способ Q]; [M+H]: 393,2; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,21 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,09 (уш.с, 1H), 3,18 (с, 3H), 1,98-2,12 (м, 4H), 1,65 (с, 6H), 1,57 (с, 6H).
Пример 40-7. Синтез гидрохлорида 3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенола
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 5-хлор-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол (пример 40-6, 0,32 г, 0,82 ммоль), трет-бутил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-карбоксилат (1,00 г, 3,40 ммоль) и Cs2CO3 (5,52 г, 26,0 ммоль). Затем к смеси добавляли предкатализатор XPhos (60 мг, 0,08 ммоль), а затем диоксан (5 мл) и воду (0,9 мл). Реакционную смесь герметизировали и перемешивали при 130°C в течение 2 ч в микроволновом реакторе Biotage® Initiator. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре метанолом. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (10-45% ацетонитрил в воде, 0,1% трифторуксусная кислота в качестве модификатора). Содержащие продукт соответствующие фракции преобразовывали в свободные основания методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulphonic Acid® (4 экв., метанол в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). Растворитель концентрировали в условиях вакуума и растворяли полученное твердое вещество в MeOH. Добавляли SiliaMetS® DMT (6 экв.) и перемешивали смесь встряхиванием в течение 18 ч. Твердое вещество фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси CH3CN/H2O (6/2 мл). Добавляли 1 М водный HCl (3 экв.) и концентрировали летучие вещества в условиях вакуума с получением гидрохлорида 3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенола в виде желтого твердого вещества (47 мг). ЖХ/МС Rt=0,48 мин [способ Q]; [M+H]: 425,3; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,25-8,32 (м, 1H), 8,14 (с, 2H), 8,04 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=11,5, 1,5 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,10 (уш.с, 1H), 3,19 (с, 3H), 1,91-2,24 (м, 4H), 1,66 (с, 6H), 1,57 (с, 6Н).
- 97 032005
Пример 40-8. Синтез гидрохлорида 3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенола
Стадия 1. 6-(2-Фтор-6-метокси-4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Следуя общему способу 1-6 для сочетания по Судзуки, осуществляли взаимодействие смеси 6-(4бром-2-фтор-6-метоксифенил)-Л-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина, 4бром-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (промежуточный продукт 8-1, стадия 2, 0,10 г, 0,22 ммоль, общее количество 2 региоизомеров) и третбутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-карбоксилата (0,14 г, 0,67 ммоль). Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля и градиентного элюирования 1-15% 7н. аммиаком в MeOH/CH2Cl2. Получали неразделимую смесь целевого продукта (6-(2-фтор-6-метокси-4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-Л-метил-П-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин) и 6-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л-метил-4-(1-метил-Шпиразол-4-ил)-Л-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина в виде бесцветного твердого вещества (80 мг, 80%).[M+H]: 453,4.
Стадия 2. Гидрохлорид 3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенола.
Смесь 6-(2-фтор-6-метокси-4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-П-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина и 6-(2-фтор-6-метоксифенил)-Л-метил-4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-П(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (0,03 г, 0,07 ммоль, общее количество 2 региоизомеров) растворяли в CH2Cl2 (0,2 М). Быстро добавляли 1 М раствор BBr3 в CH2Cl2 (0,3 мл, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси при 0°C добавляли MeOH, а затем концентрировали растворитель в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (15-45% ацетонитрил в воде, 5 мМ гидроксид аммония в качестве модификатора). Растворитель концентрировали в условиях вакуума и суспендировали полученное твердое вещество в смеси CH3CN/H2O (4/1 мл). Добавляли 1 М водный HCl (3 экв.) и концентрировали летучие вещества в условиях вакуума с получением гидрохлорида 3-фтор-2-(6-(метил (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенола в виде желтого твердого вещества (5 мг, 15%). жХ/МС Rt=0,50 мин [способ Q]; [M+H]: 439,4; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,20 (д, J=12,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=12,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,04 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,79 (уш.с, 1H), 7,09 (дд, J=12,0, 1,5 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,92 (уш.с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 2,05 (т, J=13,0 Гц, 2H), 1,81 (дд, J=13,0, 3,5 Гц, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,49 (с, 6H).
Пример 41-1. Синтез 5-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Следуя общему способу 1-3 для сочетания по Судзуки, во флакон для микроволновой обработки емкостью 25 мл добавляли 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (94 мг, 0,400 ммоль), 3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенилтрифторметансульфонат (промежуточный продукт 9-2, 105 мг, 0,2 ммоль), бикарбонат натрия (50,4 мг, 0,600 ммоль) и Pd(PPh3)4 (11,56 мг, 10,00 мкмоль), а затем диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь продували N2 в течение 10 мин, нагревали при 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе, а затем разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до pH~3 добавлением 1н. HCl и наносили на SCX колонку. Колонку промывали MeOH и элюировали 2н. NH3 в MeOH. После концентрирования остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 5-(5-метоксипиридин-3-ил)2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (55 мг, 0,120 ммоль, выход 60%). ЖХ/МС: Rt=0,50 мин [способ Q]; МС (M+1)=448,4; 1Н ЯМР (метанол^) δ 8,17 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,11 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,22-7,33 (м, 4H), 7,06 (с, 1H), 5,10 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 1,74 (дд, J=12,6, 3,0 Гц, 2H), 1,59 (т, J=12,4 Гц, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,26 (с, 6H).
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примерах 41-, из промежуточных продуктов 1-1, 1-3 или соединения примера 32-1, стадия 4, и общих способов, изложенных в разделе Общие способы.
- 98 032005
Пример Структура А ЯМР, 400 МГц ЖХ/МС Способ Q
41-2 (МЕТАН ОЛ-сР ) δ 7,98 (д, <7=9, 6 ГЦ, 1Н) ,
рА'ν γΗ 7,86 (дд, <7=9,3, 2, 8 Гц, 1Н) , 7, 69 (с,
1Н) , 7, 63 (Д, <7=2, 0 Гц, 1Н) , 7,18 (д,
HCF^IT Rt=0,48
<7=10 1 Гц, 1Н) , 6,99 (д, <7=2,0 Гц, 2Н) ,
мин
5-(3-гидрокси-4-(6-метил(2,2,6,6- 6, 57 (д, 7=9,6 Гц, 1Н) , 4,97 (м, 1Н) , М+1=434,3
тетраметилпиперидин-4- 2,93 (с, ЗН) , 1,64 (дд, <7=12, 6 , 3,5 Гц,
ил)амино)пиридазин-3- 2Н) , 1,49 (т, <7=12, 6 Гц, 2Н) , 1,32 (с,
ил)фенил)пиридин-2-ол 6Н) , 1,16 (с, 6Н)
41-3
(МЕТАН ОЛ-сР ) δ 8,01 (д, <7=9, 6 Гц, 1Н) ,
7,75 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (Д, о г=7, 1
Гц, 1Н) , 7,11-7,21 (м, ЗН) , 6,71 (д,
Rt=0,49
он <7=1, 0 Гц, 1Н) , 6,64 (дд, <7=6, 8 , Ι,θ Гц,
мин
4-(3-гидрокси-4-(6-метил(2,2,6,6- 1Н) , 5, 02 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН) , 1, 66 М+1=434,3
<7=12 ,6, 3,0 Гц, 2Н) , 1,52
тетраметилпиперидин-4-
<7=12 4 Гц, 2Н), 1,: 4 (с, 6Н) , 1,18 (с,
ил)амино)пиридазин-3-
ил)фенил)пиридин-2-ол 6Н)
41-4 (МЕТАНОЛ-d 4) δ 8,42 (с, 1Н) , 8 ,10 (уш.с,
1Н) , 7,97 (д, <7=8,1 Гц, 1Н) , 7,77-7,86
(м, 1Н) , 7,28 (Д, <7=7,1 ГЦ, 1Н) , 7,19
(с, 2Н) , 6, 89 (Д, <7=8,1 Гц, 1Н) , 5,06 Rt=0,59
мин
5-(6-метоксипиридин-З-ил)-2- (6- (м, 1Н) , 3, 97 (с, ЗН), 3, 02 (с, ЗН), М+1=448,4
(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 1,72 (дд, <7=12 1, 3,0 Гц, 2Н) 1,58 (т,
4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол <7=12 , 4 Гц, 2Н) , 1,41 (с, 6Н) , 1,25 (с,
6Н)
41-5 (ME ТАН ОЛ-d 4) δ 8, 18-8,24 (м, 1Н) , 8,05
L -NH ~ Jtl N и (д, <7=9, 6 ГЦ, 1Н) , 7,90 (уш.с, 1Н), 7,78
(д, <7=8, 1 Гц, 1Н) , 7,24 (д, 7=10,1 Гц,
нсгчг Rt=0,54
1Н) , 7,11 (д, <7=2,0 Гц, 1Н) , 7,04-7,09 мин
5-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6- (м, 1Н) , 5, 13 (м, 1Н), 3, 02 (с, ЗН), М+1=502,3
тетраметилпиперидин-4- 1,77 (дд, <7=12 ,9, 3,3 Гц, 2Н) 1,65 (т,
ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-3- <7=12 4 Гц, 2Н) , 1,45 (с, 6Н) , 1,27-1,33
(трифторметил)пиридин-2-ол (с, 6Н)
41-6 (flMCO-d6) δ 13 ,90 (уш.с, 1Н) , 8,21-8,29
(м, 2Н) , 7,85 -7,95 (м, 2Н) , 7,36 (д, Rt=0,50
<7=10 1 Гц, 1Н) , 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,15 мин
(дд, <7=8,3 , 1, 8 Гц, 1Н) , 6,48 (д, <7=9,6 М+1=448,4
5-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6- ГЦ, 1Н) , 4,96 (м, 1Н), 3,53 (с, ЗН),
тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1- метилпиридин-2(1Н)-он 2,96 2Н) , 6Н) , (с, ЗН) , 1,53 (дд, < 7=11,9, 3,3 Гц,
1,44 1,10 (т, <7=12,1 Гц, (с, 6Н) 2Н) , 1,26 (с,
41-7 (METAHOH-d4) δ 8,16 (д, с 7=10, 1 Гц, 1Н) ,
7,87· -7,93 (м, 1Н), 7,74 (д, <7=7, 1 Гц,
1Н) , 7,34 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7,25- 7,30
Rt=0,51
(м, 2Н) , 6,84 (д, <7=2,0 ГЦ, 1Н) , 6,76
мин
4-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6- (дд, <7=7, 1, 2,0 Гц, 1Н) , 5, 17 (м, 1Н) , М+1=448,4
тетраметилпиперидин-4- 3, 63 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН) , 1,76 (дд,
ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1- <7=12 , 6, 3 , 0 Гц, 2Н) , 1,66 (т, <. 7=12, 6 Гц,
метилпиридин-2(1Н)-он 2Н) , 1,45 (с, 6Н), 1,29 (с , 6Н)
41-8 (МЕТАН ОЛ-( 14) δ 8,17 (д, <7=5, 1 Гц, 1Н),
_ ¥ 8,11 (д, <7=9,1 Гц, 1Н) , 7,85 (д, 0 г=7, 1
ГЦ, 1Н) , 7,22-7,33 (м, 4Н) , 7,06 (с, Rt=0,60
1Н) , 5, 10 (м, 1Н) , 3,97 (с, ЗН) , 3, 03 мин
5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6- (с, ЗН) , 1,74 (дд, <7=12,6 ;, з, о Гц, 2Н) , М+1=448,4
(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 1,59 (т, <7=12,4 Гц, 2Н) , 1,42 (с, 6Н) ,
4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол 1,26 (с, ( 5Н)
- 99 032005
41-9 ryV А ΗΟγ4γΥΑΟΗ 1 4-(3-гидрокси-4-(6-( (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3- ил)фенил)пиридин-2-ол (flMCO-d6) δ 12,87 (уш.с, 1Н) , 11,64 (уш.с, 1Н) , 8,45 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 8,04 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 7,46 (д, <7=6,6 Гц, 1Н) , 7,41 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 7,26-7,33 (м, 1Н) , 6,62 (д, <7=1,0 Гц, 1Н) , 6,54 (д, <7=7,1 Гц, 1Н) , 5,69 (м, 1Н) , 2,13 (д, <7=9,1 Гц, 2Н) , 1,31-1,42 (м, 2Н) , 1,27 (с, 6Н), 1,15 (с, 6Н) Rt=0,45 мин М+1=421,4
41-10 λΥ ,Ν < ,ΝΗ ГА Ν и 5-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2- (6-(метил(2,2, 6, 6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол (flMCO-d6) δ 13,80 (с, 1Н) , 8,50 (д, <7=2,0 Гц, 1Н) , 8,22 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 7,89 (дт, <7=8,8, 2,1 Гц, 2Н) , 7,36 (д, <7=10,1 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 6,73 (д, <7=9,1 Гц, 1Н) , 4,95 (м, 1Н) , 3,08 (с, 6Н) , 2,96 (с, ЗН) , 1,54 (дд, <7=12,1, 3,5 Гц, 2Н) , 1,44 (т, <7=12,1 Гц, 2Н) , 1,26 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н) Rt=0,44 мин М+1=461,5
41-11 λχΑχ/χΙ/ ,N L ,ΝΗ νΑΟ 4- (З-гидрокси-4-(6-( (2,2/· б,6- (ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,24 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 7,86 (д, <7=8,1 Гц, 1Н) , 7,64 (д, <7=7,1 Гц, 1Н), 7,14-7,25 (м, ЗН), 6,73 (с, 1Н) , 6,65 (д, <7=6,6 Гц, 1Н) , 5,67 (м, 1Н) , 3,52 (с, ЗН) , 2,16 (дд, <7=12,6, 3,5 Rt=0,47 мин М+1=435,4
тетраметилпиперидин-4- ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)-1- метилпиридин-2(1Н)-он Гц, 2Н) , 1,37 (т, <7=11,6 Гц, 2Н) , 1,30 (с, 6Н), 1,18 (с, 6Н)
41-12 X- ,Ν L ^NH Γχ N и Μ 2-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5- (пиримидин-5-ил)фенол (METAHOH-d4) δ 9,15 (с, 1Н) , 9,08 (с, 2Н) , 8,11 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7,90 (д, <7=8,1 Гц, 1Н) , 7,23-7,33 (м, ЗН) , 5,12 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,76 (дд, <7=12,6, 3,5 Гц, 2Н) , 1,61 (т, <7=12,4 Гц, 2Н) , 1,43 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н) Rt=0,47 мин М+1=419,5
41-13 г/гТ рАг ноуААон 1 5-(З-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3- ил)фенил)пиридин-3-ол (METAHOH-d4) δ 8,14 (д, <7=1,5 Гц, 1Н) , 8,03 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7,96 (д, <7=2,0 Гц, 1Н), 7,73-7,78 (м, 1Н), 7,35 (т, <7=2,0 Гц, 1Н) , 7,22 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7,08-7,13 (м, 2Н) , 5,06 (м, 1Н) , 2,92 (с, ЗН) , 1, 62-1, 69 (м, 2Н) , 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н) Rt=0,44 мин М+1=434,4
41-14 ГУАА JI L ,ΝΗ 1-циклопропил-4-(З-гидрокси-4-(6- (метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)пиридазин-3- ил)фенил)пиридин-2 (1Н)-он (METAHOH-d4) δ 8,04 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 7,77 (д, <7=8,6 Гц, 1Н) , 7,58 (д, <7=7,1 Гц, 1Н) , 7,22 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7,12- 7,17 (м, 2Н) , 6,70 (д, <7=2,0 Гц, 1Н) , 6.62 (дд, <7=7,1, 2,0 Гц, 1Н) , 5,03 (м, 1Н) , 3,27-3,33 (м, 1Н) , 2,92 (с, ЗН) , 1.62 (дд, <7=12,6, 3,0 Гц, 2Н) , 1,51 (т, <7=12,4 Гц, 2Н) , 1,31 (с, 6Н) , 1,16 (с, 6Н) , 1,01-1,09 (м, 2Н) , 0, 82-0, 90 (м, 2Н) Rt=0,49 мин М+1=474,4
41-15 ζχ7χ/\Ι/ рАг рн н. J 2-(6-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5- (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4- ил)фенол (METAHOH-d4) δ 8,06 (д, <7=9,6 Гц, 1Н) , 7, 67-7,72 (м, 1Н) , 7,27 (д, <7=10,1 Гц, 1Н) , 7,03 (дд, <7=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,00 (д, <7=1,5 Гц, 1Н) , 6, 23-6, 29 (м, 1Н) , 5,05 (м, 1Н) , 3,51 (кв., <7=2,5 Гц, 2Н) , 3,09 (т, <7=5,8 Гц, 2Н) , 3,00 (с, ЗН) , 2,48-2,56 (м, 2Н) , 1,69 (дд, <7=12,6, 3,5 Гц, 2Н) , 1,58 (т, <7=12,4 Гц, 2Н) , 1,40 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н) Rt=0,37 мин М+1=422,6
- 100 032005
41-16 ρΛ-Ν Ϋ 5-(циклопент-1-ен-1-ил)-2-(6- (метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол (МЕТАНОЛ-а4) δ 8,07 (д, 5=10,1 Гц, 1Н) , 7,68 (д, 5=8,1 Гц, 1Н) , 7,29 (д, 5=10,1 Гц, 1Н) , 7,08 (дд, 5=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,01 (д, 5=2,0 Гц, 1Н) , 6, 26-6, 32 (м, 1Н) , 5,07 (м, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 2,69- 2,76 (м, 2Н) , 2,52-2, 60 (м, 2Н) , 2,00- 2,12 (м, 2Н) , 1,72 (дд, 5=12,6, 3,5 Гц, 2Н) , 1,60 (т, 5=12,4 Гц, 2Н) , 1,42 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н) Rt=0,60 мин М+1=407,3
41-17 х^хХ^х-Ц/ х^. X. ,N L χΝΗ jCl N и °Ύ 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(6- (метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол (МЕТАНОЛ-с14) δ 8,13 (д, 5=10,1 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 5=8,6 Гц, 1Н) , 7,36 (д, 5=9,6 Гц, 1Н) , 7,07 (дд, 5=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,04 (д, 5=1,5 Гц, 1Н) , 6,28 (уш.с, 1Н) , 5,33-5,46 (м, 1Н), 4,31-4,37 (м, 2Н), 3,95 (т, 5=5,3 Гц, 2Н) , 3,05 (с, ЗН) , 2.55 (д, 5=2,0 Гц, 2Н) , 2,00-2,07 (м, 2Н) , 1,91-2,00 (м, 2Н) , 1,67 (с, 6Н) , 1.55 (с, 6Н) Rt=0,52 мин М+1=423,3
41-18 Хх А 5-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)-2(6-(метил(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол (МЕТАНОЛ-а4) δ 8,40 (д, 5=7,1 Гц, 1Н) , 8,05 (д, 5=9,6 Гц, 1Н) , 7,75-7, 84 (м, ЗН) , 7,59 (с, 1Н) , 7,26-7,34 (м, 2Н) , 7,19-7,25 (м, 2Н) , 5,05 (м, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,73 (дд, 5=12,6, 3,5 Гц, 2Н) , 1,56 (т, 5=12,4 Гц, 2Н) , 1,41 (с, 6Н) , 1,25 (с, 6Н) Rt=0,40 мин М+1=457,4
41-19 /VW- Ст ν<ν xnh N^x^x^Xs^oh 5-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2- (6-(метил(2,2, 6, 6- тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол (МЕТАНОЛ-Л4) δ 8,39 (д, 5=7,1 Гц, 1Н) , 8,02 (д, 5=10,1 Гц, 1Н) , 7,73-7, 80 (м, ЗН) , 7,58 (д, 5=1,5 Гц, 1Н) , 7,29 (д, 5=2,0 Гц, 1Н) , 7,26 (дд, 5=8,1, 2,0 Гц, 1Н) , 7,17-7,23 (м, 2Н) , 5,02 (м, 1Н) , 2,99 (с, ЗН) , 1,70 (дд, 5=12,6, 3,5 Гц, 2Н) , 1,53 (т, 5=12,6 Гц, 2Н) , 1,39 (с, 6Н), 1,23 (с, 6Н) Rt=0,41 мин М+1=457,3
41-20 ΥυΨ х. χΑ. < χΝΗ Γχ Ν и 2-(6-(метил(2,2,6,6- (МЕТАНОЛ-Л4) δ 8,47 (д, 5=5,1 Гц, 1Н) , 8,17 (д, 5=10,1 Гц, 1Н) , 7,91 (д, 5=8,1 Гц, 1Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7,52-7,59 (м, 1Н) , 7,29-7,39 (м, ЗН) , 5,12 (т, 5=12,1 Гц, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), Rt=0,42 мин М+1=432,2
тетраметилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(2- метилпиридин-4-ил)фенол 1, 67-1,77 (м, 2Н) , 1,53-1, 66 (м, 2Н) , 1,41 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н)
Пример 42-1. Синтез ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола
5-(1Н-имидазол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-
Стадия 1. 6-(4-( 1 H-Имидазол-2-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3 -амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 6-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 9-3, 100 мг, 0,21 ммоль), 2-бром-Ш-имидазол (61,2 мг, 0,42 ммоль), Na2CO3 (44 мг, 0,42 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (14 мг, 0,02 ммоль), а затем DME (1 мл)/EtOH (0,25 мл)/^^ (0,25 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 150°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (5-15% MeOH в DCM) с получением 6-(4-(Ш-имидазол-2-ил)-2метоксифенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (40 мг, МС: 421,3 [M+H+]).
Стадия 2. 5-(1 H-Имидазол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
3-ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы с использованием тиофенола, 6(4-(Ш-имидазол-2-ил)-2-метоксифенил)^-метил^-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3
- 101 032005 амин (40 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,01 мл, 0,11 ммоль) и K2CO3 (13 мг, 0,1 ммоль) в NMP (2 мл) в течение 30 мин при 190°C с получением 5-(1И-имидазол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил) фенола в виде бледно-желтого порошка (6 мг). МС: 4 07,4 [M+H+]; ЖХ/МС Rt=0,40 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 8,00 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,68-7,78 (м, 1H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,19 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,05 (с, 2H), 4,96 (уш.с, 1H), 2,90 (с, 3H), 1,58 (дд, J=12,38, 3,28 Гц, 2H), 1,46 (т, J=12,38 Гц, 2H), 1,28 (с, 6H), 1,12 (с, 6H).
Пример 42-2. Синтез 5-(Ш-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. 4-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазол.
К смеси 4-бром-Ш-имидазола (1,0 г, 6,8 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C добавляли NaH (327 мг, 8,16 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 0°C до к.т. в течение 0,5 ч. По каплям добавляли SEMCl (1,45 мл, 8,16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в гептане, а затем 0-15% MeOH в DCM) с получением 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазола (1,36 г, МС: 279,3 [M+H+]).
Стадия 2. 6-(2-Метокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазол-4-ил)фенил)-№-метил№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 6-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-№-метил-№-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 9-3, 50 мг, 0,10 ммоль), 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазол (57,7 мг, 0,21 ммоль), Na2CO3 (22 мг, 0,21 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (7,3 мг, 0,01 ммоль), а затем DME (1 мл)/EtOH (0,25 мл)/H2O (0,25 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 150°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (5-15% MeOH в DCM) с получением 6-(2-метокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазол-4-ил)фенил)-№-метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (50 мг, МС: 551, 6 [M+H+]).
Стадия 3. 2-(6-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1 Шимидазол-4-ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы с использованием тиофенола, 6(2-метокси-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазол-4-ил)фенил)-№-метил-№-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (50 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,01 мл, 0,11 ммоль) и K2CO3 (12 мг, 0,09 ммоль) в NMP (2 мл) в течение 30 мин при 190°C с получением 2-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазол-4-ил)фенола и примеси (50 мг, МС: 537,6 [M+H+]).
Стадия 4. 5-(Ш-Имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-
3-ил)фенол.
Во флакон для микроволновой обработки с 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-Ш-имидазол-4-ил)фенолом (смесь с предыдущей стадии, 50 мг, 0,09 ммоль), смесью EtOH (1,0 мл)/DCM (1,0 мл) и конц. HCl (8,5 мкл) добавляли BBr3 (0,46 мл, 0,46 ммоль). Сосуд продували N2 (2*) и нагревали реакционную смесь при 110°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через целит (заполненная фильтр-воронка) со смывом MeOH. Фильтрат подкисляли до pH 3 добавлением 1н. HCl и очищали методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (1 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). После упаривания вещество очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 5-(Ш-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (2 мг). МС: 407,4 [M+H+], ЖХ/МС Rt=0,40 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,01 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,57-7,74 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,14-7,30 (м, 3H), 4,98 (уш.с, 1H), 2,92 (с, 3H), 1,62 (д, J=13,14 Гц, 2H), 1,52 (т, J=12,38 Гц, 2H), 1,32 (с, 6H), 1,16 (с, 6H).
- 102 032005
Пример 42-3. Синтез 5-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола
Стадия 1. 6-(4-(Имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 6-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-П-метил-П-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (промежуточный продукт 9-3, 50 мг, 0,1 ммоль), 3-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин (49,6 мг, 0,21 ммоль), Na2CO3 (44 мг, 0,42 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (7 мг, 0,01 ммоль), а затем смесь DME (1 мл)/EtOH (0,25 млуИ^ (0,25 мл). Сосуд продували N2 в течение 10 мин и нагревали реакционную смесь при 150°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали осадок на фильтре EtOAc. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (5-15% MeOH в DCM) с получением 6-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (49 мг). 476,5 [M+H+].
Стадия 2. 5-(Имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол.
Следуя общему способу 3-1 для снятия защитной метоксигруппы с использованием тиофенола, 6(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (49 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали тиофенолом (0,01 мл, 0,12 ммоль) и K2CO3 (14 мг, 0,11 ммоль) в NMP (2 мл) в течение 30 мин при 190°C с получением 5-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-(6(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола (8 мг). МС: 458,4 [M+H+]; ЖХ/МС Rt=0,47 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 9,16 (с, 1H), 8,41 (д, J=5,05 Гц, 1H), 7,92-7,97 (м, 2H), 7,88 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,05 (д, J=9,60 Гц, 1H), 4,99 (уш.с, 1H), 3,05 (с, 3H), 1,72 (д, J=12,13 Гц, 2H), 1,46 (т, J=12,38 Гц, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,23 (с, 6H).
Пример 42-4. Синтез 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенола
К раствору 6-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина (пример 42-3, 50 мг, 0,1 ммоль) в DCM (2 мл) при 78°C по каплям добавляли 1 М раствор BBr3 в DCM (0,52 мл). Неочищенную реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением при 0°C водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт подкисляли до pH 3 добавлением 1н. HCl и очищали методом захвата/высвобождения с использованием SiliaBond Propylsulfonic Acid® (1 г, MeOH в качестве элюента и 2н. раствор аммиака в MeOH для высвобождения вещества). После упаривания вещество очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 2-(6-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенола (4 мг). МС: 462,4 [M+H+]; ЖХ/МС Rt=0,36 мин [способ Q]; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ м.д. 8,03 (д, J=10,11 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,09 Гц, 1H), 7,22 (д, J=10,11 Гц, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 5,02 (уш.с, 1H), 3,88-4,09 (м, 4H), 3,11 (т, J=5,31 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H), 1,62 (д, J=12,63 Гц, 2H), 1,51 (т, J=12,38 Гц, 2H), 1,31 (с, 6H), 1,16 (с, 6H).
- 103 032005
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примерах 42-1-42-4, и общих способов, описанных в разделе Общие способы.
Пример Соединение ЖХ/МС Способ Q ТН ЯМР 400 МГц
42-5 н ν'™ 2 - ( 6- (метил (2,2,6,6- т е траме тилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(4- метил-1Н-имидазол-2-ил)фенол М+1=421,4 Rt=0,39 мин (МЕТАНОЛ-О4) δ 8,01 (д, 0=10,10 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 0=8,08 Гц, 1Н) , 7,28-7,38 (м, 2Н) , 7,20 (д, 0=10,11 Гц, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 5,00 (уш.с, 1Н) , 2,91 (с, ЗН) , 2,19 (с, ЗН) , 1,60 (д, 0=3,54 Гц, 2Н) , 1,53 (д, 0=12,63 Гц, 2Н) , 1,31 (с, 6Н) , 1,16 (с, 6Н)
42-6 rvW —N 1 \^N 2-(6- (метил (2,2,6,6- т e траме тилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1- метил-1Н-имидазол-4-ил)фенол М+1=421,4 Rt=0,39 мин (ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,77 (д, 0=10,11 Гц, 1Н) , 7,53 (д, 0=8,08 Гц, 1Н) , 7,327,45 (м, 2Н) , 7,11-7,23 (м, 2Н) , 6,91 (д, 0=10,11 Гц, 1Н) , 4,98 (уш.с, 1Н) , 3,66 (с, ЗН) , 2,93 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 0=12,38, 3,28 Гц, 2Н), 1,48-1,53 (м, 2Н), 1,36 (уш.с, 6Н), 1,20 (уш.с, 6Н)
42-7 ГОтР v ΩΡ Д Ч J 2-(6- (метил (2,2,6,6- т е траме тилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1- метил-1Н-имидазол-5-ил)фенол М+1=421,4 Rt=0,37 мин (ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,77 (д, 0=10,11 Гц, 1Н), 7,55 (д, 0=8,08 Гц, 2Н), 7,03 (д, 0=1,52 Гц, 2Н) , 6,94 (д, 0=9,60 Гц, 1Н) , 6,89 (дд, 0=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 4,95 (уш.с, 1Н) , 3,67 (с, ЗН) , 2,95 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 0=12, 63, 3,54 Гц, 2Н) , 1,42-1,52 (м, 2Н) , 1,34 (с, 6Н) , 1,17 (с, 6Н)
42-8 hjcAn Y yii он O*N* о- 2-(6- (метил (2,2,6,6- т е траме тилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(4- нитро-1Н-имидазол-2-ил)фенол М+1=452,4 Rt=0,47 мин (МЕТАНОЛ-О4) δ 8,03 (д, 0=10,10 Гц, 1Н) , 7,97 (с, 1Н) , 7,73 (д, 0=8,59 Гц, 1Н) , 7,50 (уш.с, 2Н) , 7,21 (д, 0=9,60 Гц, 1Н) , 5,11 (уш.с, 1Н) , 2,92 (с, ЗН) , 1,69 (д, 0=4,04 Гц, 2Н) , 1,57-1, 66 (м, 2Н) , 1,40 (с, 6Н), 1,24 (с, 6Н)
42-9 HN Λ rN 2-(6- (метил (2,2,6,6- т e траме тилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(2- метил-1Н-имидазол-4-ил)фенол М+1=421,4 Rt=0,39 мин (МЕТАНОЛ-О4) δ 7,95 (д, 0=10,11 Гц, 1Н) , 7,61 (д, 0=8,59 Гц, 1Н) , 7,20 (с, 1Н), 7,10-7,18 (м, ЗН), 4,93 (уш.с, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,53- 1,62 (м, 2Н) , 1,39-1,50 (м, 2Н) , 1,28 (с, 6Н) , 1, 12 (с, 6Н)
42-10 Г 5-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6- т е траме тилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенол М+1=435,4 Rt=0,38 мин (МЕТАНОЛ-О4) δ 7,98 (д, J=9, 60 Гц, 1Н) , 7,63 (д, 0=8,59 Гц, 1Н) , 7,28 (с, 1Н) , 7,14-7,22 (м, ЗН), 4,95 (уш.с, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,60 (д, 0=12,63 Гц, 2Н) , 1,48 (т, 0=12,38 Гц, 2Н) , 1,29 (с, 6Н) , 1,14 (с, 6Н)
42-11 г η,νΛο М+1=450,3 Rt=0,38 мин (МЕТАНОЛ-О4) δ м.д. 8,63 (с, 1Н) , 7,998,08 (м, 2Н) , 7,81 (д, 0=8,59 Гц, 1Н) , 7,25-7,31 (м, 2Н) , 7,23 (д, 0=10,11 Гц, 1Н) , 5,06 (уш.с, 1Н) , 2,93 (с, ЗН) , 1,65 (д, 0=12,13 Гц, 2Н) , 1,55 (т, 0=12,38
1-(З-гидрокси-4-(6- (метил (2,2,6,6- т е траме тилпиперидин-4- ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)- 1Н-пиразол-4-карбоксамид Гц, 2Н), 1,34 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н)
- 104 032005
Пример 43-1. Синтез 2-(6-((3аК,6а8)-5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)пиридазин-3 -ил) -5-(1I Ι-ι шразол-4-ил)фе1 юла
Стадия 1. (3aR,6aS)-трет-Бутил-5-(6-хлорпиридазин-3-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)карбоксилат.
К раствору 3,6-дихлорпиридазина (462 мг, 3,10 ммоль) в н-бутаноле (8 мл) добавляли DIPEA (1,354 мл, 7,75 ммоль) и (3aR,6aS)-трет-бутил-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (658 мг, 3,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч, а затем разбавляли DCM и водой. Органический слой разделяли и концентрировали до коричневатого масла, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в DCM) с получением (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(6-хлорпиридазин-
3-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (730 мг, 2,180 ммоль, выход 70%). МС(M+1)=325,2.
Стадия 2. (3 aR,6aS)-трет-Бутил-5-(6-(4-хлор-2-гидроксифенил)пиридазин-3 -ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-карбоксилат.
Реакционную смесь из (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(6-хлорпиридазин-3-ил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(Ш)-карбоксилата (325 мг, 1 ммоль), 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенола (280 мг, 1,100 ммоль), карбоната натрия (318 мг, 3,00 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (61,2 мг, 0,075 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5,00 мл) дегазировали путем барботирования N2 в течение 10 мин. После нагревания при 90°C в течение ночи реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в DCM) с получением (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(6-(4-хлор-2-гидроксифенил)пиридазин-3ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-карбоксилата (180 мг, 0,432 ммоль, выход 43,2%). МС (M+1)=417,0.
Стадия 3. (3aR,6aS)-трет-Бутил-5-(6-(2-гидрокси-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридазин-3-ил)гексагидропирроло [3,4-c] пиррол-2(1 Щ-карбоксилат.
Во флакон для микроволновой обработки емкостью 10 мл добавляли (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(6-(4хлор-2-гидроксифенил)пиридазин-3-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (0,182 г, 0,437 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-карбоксилат (0,385 г, 1,310 ммоль), хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) (0,035 г, 0,044 ммоль) и Cs2CO3 (0,427 г, 1,310 ммоль), а затем добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь дважды дегазировали/заполняли N2, а затем нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ДМСО и MeOH. Фильтрат подкисляли добавлением 1н. HCl и перемешивали при к.т. в течение 3 ч, а затем экстрагировали DCM. Водный слой подщелачивали добавлением 2 М NH2 в MeOH, и образовывался коричневатый осадок, который фильтровали и промывали ДМСО с получением 2-(6-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола (82 мг, 0,224 ммоль, выход 51,2%) в виде серого твердого вещества. MS (M+1)=349,1. Смыв ДМСО концентрировали с получением раствора целевого (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(6-(2-гидрокси-4-(1H-пиразол-4ил)фенил)пиридазин-3-ил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (75 мг, 0,167 ммоль, выход 38%) в ДМСО, МС (M+1)=449,1, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4. 2-(6-((3 aR,6aS)-E ексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Щ-ил)пиридазин-3 -ил)-5-(1 Hпиразол-4-ил)фенол.
К раствору (3aR,6aS)-трет-бутил-5-(6-(2-гидрокси-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридазин-3ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-карбоксилата (75 мг, 0,167 ммоль) в 1 мл диоксана добавляли 4н. HCl в диоксане (1 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем подщелачивали добавлением 2н. NH3 в MeOH с образованием осадка, который разделяли центрифугированием с получением 2-(6-((3 aR,6aS)-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1 Щ-ил)пиридазин-3 -ил)-5 -(1Hпиразол-4-ил)фенола (50 мг, 0,136 ммоль, выход 82%) в виде темного твердого вещества. МС (M+1)=349,1.
Стадия 5. 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил))гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(Ш)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенол.
К раствору 2-(6-((3 aR,6aS)-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Щ-ил)пиридазин-3 -ил)-5-(1 Hпиразол-4-ил)фенола (31,4 мг, 0,09 ммоль), 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида (47,1 мг, 0,270 ммоль) и триацетоксигидробората натрия (57,2 мг, 0,270 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли уксусную кислоту (0,013 мл, 0,225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем гасили добавлением воды и разбавляли DCM. Органический слой подкисляли до pH~3 добавлением 1н. раствора HCl и фильтровали для удаления нерастворимых вещества. Фильтрат наносили на SCX колон
- 105 032005 ку, промывали MeOH, а затем элюировали 7н. NH3 в MeOH. Путем концентрирования 2-(6-((3aR,6aS)-5(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-ил)-5(Ш-пиразол-4-ил)фенол (23 мг, 0,020 ммоль, выход 51%) в виде коричневатого твердого вещества. МС (M+1)=507,1.
Стадия 6. 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-T идроксиэтил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-ил)пиридазин3 -ил)-5-( 1 ^пиразол-4-ил)фенол.
К раствору 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)гексагидропирроло[3,4c]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола (20 мг, 0,039 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (1 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем подщелачивали добавлением 2н. NH3 в MeOH и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 2-(6-((3aR,6aS)-5-(2гидроксиэтил)гексагидропирроло [3,4-c] пиррол-2( 1 Щ-ил)пиридазин-3 -ил)-5-( 1 H-i 1иразол-4-ил)фе1 юла (6,5 мг, 0,016 ммоль, выход 41%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС Rt=0,87 мин [способ Q]; МС (M+1)=393,1. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 8,01 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,93 (с, 2H), 7,69 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,08-7,19 (м, 3H), 3,67-3,77 (м, 4H), 3,56 (д, J=11,12 Гц, 2H), 3,11 (уш.с, 2H), 2,97-3,05 (м, 2H), 2,72 (т, J=5,81 Гц, 2H), 2,63-2,70 (м, 2Н).
Следующие соединения получали с использованием методик, сходных с описанными в примере 4
3-1, и общих способов, описанных в разделе Общие способы.
Пример Структура Щ ЯМР, 400 МГц ЖХ/МС Способ Q
43-2 Н A/'NH Il Η Xj n 2-(6-( (3aR, 6aS) гексагидропирроло[3,4-c]пиррол2(1H)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол (flMCO-d6) δ 8,22 (д, Г=2,5 Гц, 2Н) , 7,948,00 (м, 1Н) , 7,83 (д, J=8,l Гц, 1Н) , 7.15- 7,23 (м, ЗН), 3,71-3,86 (м, 2Н), 3,45-3,53 (м, 2Н), 3,31-3,39 (м, 2Н), 3.16- 3,23 (м, 1Н) , 3,00-3,11 (м, 2Н) , 2,86-2,93 (м, 1Н) Rt=0,38 мин М+1=349,1
43-3 fY H /Цел n*n 2-(6-( (3aR,6aS)-5- метилгексагидропирроло[3,4- c]пиррол-2 (1H)-ил)пиридазин-3-ил)- 5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол (МЕТАНОЛ-с14) δ 8,01 (д, Г=10,1 Гц, 1Н) , 7,93 (с, 2Н) , 7,68 (д, Г=8,1 Гц, 1Н) , 7,08-7,17 (м, ЗН) , 3,72 (дд, Г=10,9, 7,8 Гц, 2Н) , 3,56 (дд, Г=10,9, 2,3 Гц, 2Н) , 3, 09-3,20 (м, 2Н) , 2,90-2,99 (м, 2Н) , 2,67 (дд, Г=9,9, 2,8 Гц, 2Н) , 2,45 (с, ЗН) Rt=0,38 мин М+1=363,2
43-4 W YU н ίι Ν Оу-уААон 4-(З-гидрокси-4-(6-(5- метилгексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2 (1Н)-ил)пиридазин-3- ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (МЕТАНОЛ-с14) δ 7,88 (д, Г=9, 6 Гц, 1Н) , 7,64 (д, Г=8,6 Гц, 1Н) , 7,38 (д, Г=7,1 Гц, 1Н) , 7,18 (д, Г=2,0 Гц, 1Н) , 7,10 (дд, Г=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 6,97 (д, Г=9, 6 Гц, 1Н) , 6,76 (д, Г=1,5 Гц, 1Н) , 6,51 (дд, Г=7,1, 2,0 Гц, 1Н) , 3,66 (д, Г=6,6 Гц, 2Н) , 3,56-3, 63 (м, 2Н) , 3,52 (с, ЗН) , 3,20-3,40 (уш.с, 2Н), 3,05-3,35 (уш.с, 2Н), 2,73 (уш.с, 2Н), 2,50 (уш.с, ЗН) Rt=0,41 мин М+1=404,3
43-5 ίι N Ογ4/\ΑΟΗ 4-(З-гидрокси-4-(6-((3aR,6aR)-1метилгексагидропирроло[3,4— b]пиррол-5 (1H)-ил)пиридазин-3- ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (МЕТАНОЛ-с14) δ 8,03 (д, Г=10,1 Гц, 1Н) , 7,77 (д, Г=8,6 Гц, 1Н) , 7,55 (д, Г=7,1 Гц, 1Н), 7,24 (д, Г=1,5 Гц, 1Н) , 7,19 (дд, Г=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,13 (д, Г=9, 6 Гц, 1Н) , 6,82 (д, Г=1,5 Гц, 1Н) , 6,64 (дд, Г=7,1, 2,0 Гц, 1Н) , 4,01 (д, Г=12,1 Гц, 1Н), 3,74-3,83 (м, 1Н), 3,54-3,69 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,49 (уш.с, 1Н), 3,37 (уш.с, 1Н) , 3,20 (уш.с, 1Н) , 2,72 (д, J=1, 6 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,36 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 1,89 (д, J=8,6 Гц, 1Н) Rt=0,41 мин М+1=404,2
- 106 032005
43-6 [рЧр '—NH г/· ΗΝ^γ^0Η Ν=® 2-(6-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2- ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол- 4-ил)фенол (МЕТАНОЛ-с14) δ 7,83 (д, N=10,1 Гц, 1Н) , 7,78-7,81 (м, 2Н) , 7,55 (д, N=8,1 Гц, 1Н) , 7,10 (д, N=2,0 Гц, 1Н) , 7,03 (дд, N=8,1, 1,5 Гц, 1Н) , 6,90 (д, N=9,6 Гц, 1Н) , 3,513,62 (м, 2Н) , 3,47 (д, N=10,6 Гц, 1Н) , 3,30 (с, 1Н), 2,74-2,84 (м, 1Н), 2,61-2,74 (м, ЗН) , 1,89-2,00 (м, 1Н) , 1,78-1,89 (м, 1Н) , 1,59-1,70 (м, 2Н) , 1,46-1,59 (м, 2Н) Rt=0,42 мин М+1=377,2
43-7 fit Ст n n /NS/ 4- (4 - (6-(2,7-диазаспиро[4.5]декан- 2-ил)пиридазин-3-ил)-3гидроксифенил)-1-метилпиридин2(1Н)-он (МЕТАНОЛ-с14) δ 7,97 (д, N=10,1 Гц, 1Н) , 7,72 (д, N=8,1 Гц, 1Н) , 7,53 (д, N=7,1 Гц, 1Н) , 7,16 (д, N=1,5 Гц, 1Н) , 7,13 (дд, N=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 7,02 (д, N=9,6 Гц, 1Н) , 6,75 (д, N=1,5 Гц, 1Н) , 6,60 (дд, N=7,1, 2,0 Гц, 1Н) , 3,56-3, 65 (м, 2Н) , 3,53 (с, ЗН), 3,45-3,50 (м, 1Н), 3,30 (д, N=10,6 Гц, 1Н) , 2,75-2,84 (м, 1Н) , 2,622,75 (м, ЗН), 1,91-2,03 (м, 1Н), 1,79-1,90 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, 2Н) , 1,49-1, 60 (м, 2Н) Rt=0,44 мин М+1=418,2
Пример 44. Синтез пример 17-13 гидрохлорида 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола.
Стадия 1a. Получение 3-хлор-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазина.
В реактор емкостью 30 л загружали 3,6-дихлорпиридазин (1 кг, 6,7 моль), 2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ол (1,05 кг, 6,7 моль) и THF (5 л). Смесь перемешивали и охлаждали до -5°C. В реактор медленно добавляли tBuOK (1,13 кг, 10,1 моль), растворенный в THF (10 л), поддерживая температуру от -5 до 0°C. В процессе добавления реакционная смесь становилась темно-коричневой. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при -5 до 0°C, после чего методом ВЭЖХ обнаруживали завершение реакции. Для гашения реакции медленно добавляли воду со льдом (1/1, 10 кг). Смесь концентрировали в условиях пониженного давления для удаления большей части THF. Остаток дважды экстрагировали EtOAc (10 + 5 л). Объединенный органический слой промывали водой (3*10 л), а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением черного остатка. К этому остатку при перемешивании добавляли петролейный эфир (25 л). Образовавшееся темное твердое вещество удаляли путем фильтрования. Бледно-желтый фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением желтого твердого вещества, которое сушили при 50°C в условиях вакуума с получением 3-хлор-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазина (1,3 кг, 4,8 моль) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z 270,1 [M+H]; 1Н-ЯМР: (CDC13, 400 МГц) δ 7,36 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,74 (м, 1H), 2,20 (дд, Ja=4 Гц, Jb=12,4 Гц, 2H), 1,30 (м, 14H).
Стадия 1b. Получение 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола.
В реактор емкостью 30 л загружали 2-бром-5-хлорфенол (2,0 кг, 9,65 моль), B2Pin2 (2,7 кг, 10,6 моль), AcOK (1,9 кг, 19,3 моль) и 1,4-диоксан (15 л). Смесь перемешивали и трижды продували азотом. В атмосфере азота добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (100 г, 0,12 моль) и нагревали смесь до 75°C (в случае сильной экзотермичности масляная баня может быть удалена). Смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч, после чего методом ВЭЖХ обнаруживали завершение реакции. После охлаждения до 35°C смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат раствора 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенола (1,22 кг, 4,8 моль) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z 253,1 [M-H]; 1Н-ЯМР: (CDCl3, 400 МГц) δ 9,2 (уш., 1H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,62 (дд, Jb=8 Гц, Jb=1,6 Гц, 1H), 1,05 (с, 12H).
Стадия 2. Получение гидрохлорида 5-хлор-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола.
К раствору 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (1,22 кг, 4,8 моль), полученного на предыдущей стадии, добавляли 3-хлор-6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин (1,17 кг, 4,4 моль). Затем к раствору добавляли K3PO4-3H2O (2,34 кг, 8,8 моль), растворенный в воде (5 л). Смесь трижды продували азотом. В атмосфере азота добавляли Pd(PPh3)4 (500 г, 0,42 моль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником при 89°C в течение 16 ч. Спустя 16 ч методом ВЭЖХ обнаруживали завершение реакции. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли CH2Cl2 (3*10 л) и 10% раствора K2CO3 (15 л). Органические слои разделяли и объединяли, а затем дважды промывали водой (2*10 л) и концентрировали в условиях пониженного давления с получением желтого масла. Для растворения желтого масла использовали MTBE (10 л). При перемешивании медленно добавляли петролейный эфир (4 л). Некоторое количество темных твердых веществ выпадало в осадок и удалялось путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и растворяли в CH2Cl2 (20 л). Медленно добавляли 2н. HCl (5 л), и образовывалось большое количество осадка. После перемешивания еще в течение 1 ч твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали EtOAc (2 л). Твердое вещество сушили в условиях вакуума при 50°C с получением
- 107 032005 гидрохлорида 5-хлор-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола (0,9 кг, 2,2 моль). МС m/z 362,0 [M+H]+; 1Н-ЯМР: (ДМСОчГ. 400 МГц) δ 9,26 (д, J=11,6 Гц, 1H), 8,49 (д, J=12 Гц, 1H), 8,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2 Гц, 1H), 7,02 (дд, Ja=2 Гц, Jb=8,4 Гц, 1H), 5,73 (м, 1H), 2,31 (дд, Ja=4 Гц, Jb=13,2 Гц, 2H), 1,84 (дд, Ja=11,6 Гц, Jb=2 Гц, 2H), 1,51 (с, 6H), 1,49 (с, 6Н).
Стадия 3. Получение 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-теΊраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола.
В колбу емкостью 1 л загружали гидрохлорид 5-хлор-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола (9,2 г, 23 ммоль), сложный пинаколовый эфир N-Boc-пиразол-4бороновой кислоты (10,2 г, 35 ммоль), Cs2CO3 (15 г, 46 ммоль), 1,4-диоксан (100 мл) и воду (25 мл). Смесь трижды продували азотом. Добавляли X-Phos (0,88 г, 1,85 ммоль) и Pd2dba3 (0,845 г, 0,922 ммоль). Смесь трижды продували азотом, а затем нагревали при 80°C в течение 3 ч. Согласно методу ВЭЖХ реакция была завершена. В течение 20 мин медленно добавляли 37% HCl (10 мл). Добавляли этанол (100 мл) и H2O (200 мл) и нагревали реакционную смесь до 75-80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 50-60°C и фильтровали нерастворимые черные твердые вещества. Фильтрат охлаждали до 30°C и добавляли 2н. NaOH (50 мл) для подщелачивания раствора до pH 89. Полученный осадок перемешивали в течение 30 мин, а затем фильтровали и сушили в условиях вакуума при 50°C с получением 5-(1Hпиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола в виде желтого твердого вещества. HRMC m/z 394,2239 [M+H]; 1Н-ЯМР: (ДМСО^6, 400 МГц) δ 13,2 (уш., 1H), 13,0 (уш., 1H), 8,44 (д, J=8 Гц, 1H), 8,14 (уш., 2H), 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=12 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8 Гц, 2H), 5,64 (м, 1H), 2,10 (дд, Ja=4 Гц, Jb=12 Гц, 2H), 1,26-1,30 (м, J=8 Гц, 2H), 1,23 (с, 6H), 1,10 (с, 6H). 13С-ЯМР: (ДМСО-dfe 100 МГц) δ 162,80, 158,55, 155,97, 136,13, 128,30, 127,71, 120,42, 120,01, 116,26, 115,13, 113,44, 71,32, 50,99, 43,20, 34,33, 29,14.
Стадия 4. Получение гидрохлорида 5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола.
В колбу емкостью 2 л добавляли 5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3-ил)фенол (50 г, 127 ммоль), 37% HCl (21 мл, 254 ммоль), H2O (1 л) и EtOH (1 л). Также добавляли SMOPEX-234 (10 г, уловитель Pd) и активированный уголь (10 г). Смесь нагревали с обратным холодильником (78°C) в течение 3 ч. Полученную черную смесь оставляли охлаждаться до 60°C и отфильтровывали частицы уловителя Pd при 50-60°C. Фильтрат постепенно в течение 1 ч охлаждали до 15°C, и образовывался бледно-желтый осадок. Спустя 2 ч твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали EtOH (50 мл) и сушили в условиях вакуума при 50°C с получением гидрохлорида 5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола (27,2 г, 63 ммоль). HRMC m/z 394,2222 [M+H]; 1Н-ЯМР: (ДМСОчГ. 400 МГц) δ 13,09 (уш., 2H), 9,41 (д, J=12 Гц, 1H), 8,61 (д, J=12 Гц, 1H), 8,49 (д, 1=Гц, 1H), 8,15 (уш., 2H), 7,95 (д, J=8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8 Гц, 2H), 5,72 (м, 1H), 2,33 (дд, Ja=3,2 Гц, Jb=13,2 Гц, 2H), 1,86-1,92 (м, Ja=8 Гц, 2H), 1,23 (с, 6H), 1,10 (с, 6Н); 13С-ЯМР: (ДМСОчГ. 100 МГц) δ 162,34, 158,51, 156,41, 136,29, 128,72, 127,94, 120,40, 119,95, 116,37, 115,18, 113,45, 67,94, 56,69, 29,23, 25,10; XRPD: 13,47505, 14,29462, 14,99017, 16,55045, 17,60726, 19,69314, 21,89296, 23,89703, 25,82989, 27,13969, 28,47844, 36,94252, 43,77528.
Условия проведения ЖХ/МС.
Условия проведения A.
Колонка: Acquity BEH 1,7 мм 2,1*50 мм при 50°C.
Нейтральная система; градиент: 2 98% B в течение 4,4 мин - поток 1 мл/мин; элюент A: вода+3,75 мМ ацетат аммония+2% ACN; элюент B: ацетонитрил+7,5 мМ ацетат аммония;
Условия проведения B.
Колонка: INERTSIL C8-3,3 мкм*33*3,0 мм при 40°C.
Скорость потока: 2 мл/мин.
Подвижная фаза: A) 5 мМ водный HCOONH4, B) MeOH/CH3CN (1/1, об./об.).
Градиент: линейный градиент от 5% A до 95% B в течение 2 мин.
Условия проведения Q.
UPLC система Waters Acquity.
Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1*30 мм (кат. №: 186002349)
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 55°C (температура колонки).
Композиции подвижной фазы:
0,05% муравьиная кислота в воде,
0,04% муравьиная кислота в метаноле.
- 108 032005
Градиент.
Время (мин) Поток (мл/мин) %А %В
0 1, 000 95, 0 5, 0
0, 10 1, 000 95, 0 5, 0
0,50 1, 000 20, 0 80, 0
0, 60 1, 000 5, 0 95, 0
0, 80 1, 000 5, 0 95, 0
0, 90 1, 000 95, 0 5, 0
1,15 1, 000 95, 0 5, 0
Сокращения.
Ас: ацетил водн. водный
ACN: ацетонитрил B2pin: бис(пинаколато)дибор
ВОС, Вос: трет-бутилкарбокси ВОС2О: трет- бутилкарбоксиангидрид
Вп: бензил уш.с: уширенный синглет
BSA: бычий сывороточный альбумин 9-BBN: 9- борабицикло[3.3.1]нонан
CH3CN: ацетонитрил CHN: элементный анализ С, Η, N
д: дублет дд: дублет дублетов DCM: дихлориме тан
DIEA: диэтилизопропиламин DMA: диметилацетамид
DIBAL: диизобутила алюмогидрид DAST: диэтиламиносеры трифторид
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин DME: 1,2-диметоксиэтан
DMF: N,N-диметилформамид ДМСО: диметилсульфоксид
DIAD: диизопропилазодикарбо- ксилат DCC: Ν,Ν’- дициклогексилкарбодиимид
Dtbpy: 4,4'-ди-третбутилбипиридин dppf: 1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен
ЕС50: полумаксимальная эффективная концентрация ELISA: твердофазный иммуноферментный анализ
Et и EtOAc: этил и этилацетат Et2O: эфир, диэтиловый эфир
EtOH: этанол г: грамм
HATU: 0-(7-азобензотриазол- 1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафорфосфат ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
HRP: пероксидаза хрена HOBt: гидроксибензотриазол
ч: час(ы) ЖХ и ЖХ/МС: жидкостная хроматография и жидкостная хроматография/массспектрометрия
л: литр М: молярный
Me: метил М как в М+1: молекулярная масса
М и мМ: молярный и миллимелярный м: мультиплет
тАВ: моноклональное антитело MeOD: метанол-б4
МС: масс-спектрометрия МеОН: метанол
МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир мин: минуты
m/z: соотношение масса/заряд мл: миллилитр
мм: миллиметр мг: миллиграм
- 109 032005
ммоль, моль: миллимоль, моль МГц, Гц: Мегагерцы; Герцы
н: нормальный NMP: N-метилпирролидон
нМ: наномолярный NMM: N-метилморфолин
ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса PBST: забуференный фосфатом солевой раствор с Твин
PdCl2(dppf) .СН2С12 : комплекс дихлорида 1,1'- бис(дифенилфосфино) ферроценпалладия(II) и дихлорметана м.д.: миллионные доли
пМ: пикомолярный PhSH: тиофенол
кв: квартет RIPA: радиоиммунопреципитационный анализ
Rt: время удерживания к.т.: комнатная температура
нас.: насыщенный с: синглет
SFC: сверхкритическая жидкостная хроматография SCX: сильный катионообменник
SPhos: 2-дициклогексилфосфино- 2',6'-диметоксибифенил TEA: трифторуксусная кислота
т: триплет TBAF: фторид тетрабутиламмония
TBSC1: трет- бутилдиме тилсилихлорид tBu: трет-бутил
TEA: триэтиламин Tf: трифлат
THE: тетрагидрофуран ТСХ: тонкослойная хроматография
ТМВ: тетраметилбензидин TMSOTf: триметилсилил- трифторметансульфонат
мкл, мл и л: микролитр, миллилитр и литр УФ: ультрафиолет
масс.: массовый XPhos: 2- дициклогексилфосфино- 2',4', 6'- триизопропилбифенил
XPhos Palladacycle: метил-третбутиловый эфир хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил) [2- (2аминоэтил)фенил]палладия(II)
Биологический пример 1.
Для измерения эффектов низкомолекулярных соединений на повышение содержания белка SMN использовали ELISA клеточного содержания SMN. Клетки из клеточной линии миобластов, полученные из мышиной модели SMNA7 (любезно предоставлена Steve Burden, NYU), высевали на 384-луночные планшеты с плотностью 3000 клеток на лунку и обрабатывали соединениями в течение 24 ч. Планшеты для ELISA-захвата готовили путем покрытия 384-луночных планшетов (Immulon 4HBX) 0,5 мкг/мл антиSMN mAb (BD Science, кат. № 610647) при температуре 4°C в течение ночи. Планшеты 5 раз промывали 110 мкл PBS-Tween (0,05% Tween-20, PBST), блокировали 100 мкл 1% BSA в PBST в течение 2 ч и промывали (5 раз) 100 мкл PBST. Спустя 24 ч после обработки соединением клетки лизировали на льду в течение 1 ч в модифицированном RIPA-буфере. Затем в планшеты для ELISA-захвата добавляли 20 мкл лизата и 20 мкл 1% BSA и инкубировали при температуре 4°C в течение ночи. Планшеты промывали (5 раз) PBST, затем инкубировали с разведением (1/100) первичного кроличьего поликлонального антиSMN-антитела (Santa Cruz, кат. № SC-15320) при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем промывали (5 раз) 110 мл PBST. Затем на 1 ч добавляли вторичное козье анти-кроличье IgG-HRP антитело (1/100, Cell Signaling, кат. № 7074). Затем планшеты промывали PBST и инкубировали с 40 мкл TMB субстрата (Cell Signaling, кат. № 7004L) в течение 1-10 мин при комнатной температуре и перемешивании. Реакцию останавливали добавлением 40 мкл стоп-раствора (Cell signaling, кат. № 7002L) и измеряли оптическую плотность при 450 нм. Данные представляли в виде кратности активации по сравнению с контролем с ДМСО и EC50.
- 110 032005
Условия проведения ELISA 1: диапазон концентраций соединения 20 нМ-10 мкМ; условия проведения ELISA 2: концентрация соединения 100 пМ-10 мкМ.
Таблица активности: данные, полученные в биологическом примере 1 с использованием условий проведения ELISA 1 или 2
Пример Кратность активации SMN, ЕС50 ELISA условия проведения Пример Кратность активации SMN, ЕС50 ELISA условия проведения
1-1 2, 62, 810 нМ 2 23-1 2,32, 3,65 мкМ 2
1-2 2,40, 600 нМ 2 24-1 3, 14, 16 нМ 2
1-3 2,45, 72 6 нМ 2 24-2 2,33, 157 нМ 2
1-4 2,05, 90 нМ 1 24-3 2,75, 12 0 нМ 2
1-5 2,50, 650 нМ 1 24-4 3, 06, 16 нМ 2
1-6 2,00, 2,44 мкМ 1 24-5 2,99, 4 7 нМ 2
1-7 2,07, 1,55 мкМ 1 24-6 2,39, 6 нМ 2
1-8 2,18, 32 0 нМ 1 24-7 2,57, 31 нМ 2
1-9 2,81, 398 нМ 2 24-8 2,39, 7 нМ 2
1-10 2,75, 1,1 мкМ 2 24-9 2, 65, 338 нМ 2
1-11 2, 67, 3,90 мкМ 2 24-10 3, 14, 113 нМ 2
1-12 2,54, 3 67 нМ 2 24-11 2,54, 133 нМ 2
1-13 2,22, 6 61 нМ 2 24-12 2,80, 7 0 нМ 2
1-14 3, 13, 2 52 нМ 2 25-1 2,58, 8 4 нМ 2
- 111 032005
1-15 2,93, 197 нМ 2 25-2 3,44, 8 нМ 2
1-16 2,28, 2,98 мкМ 2 25-3 2,39, 119 нМ 2
1-17 2,37, 926 нМ 2 25-4 2,30, 199 нМ 2
1-18 2, 69, 1,13 мкМ 1 25-5 2,36, 96 нМ 2
1-19 3, 10, 74 0 нМ 1 25-6 2,16, 107 нМ 2
1-20 3, 04, 47 0 нМ 1 26-1 3, 18, 14 нМ 2
1-21 2,49, 63 0 нМ 1 26-2 2, 61, 97 нМ 2
1-22 2,71, 8 67 нМ 2 26-3 2,70, 4 7 нМ 2
2-1 2, 68, 1,37 мкМ 1 26-4 2,22, 64 9 нМ 2
2-2 2,37, 1,03 мкМ 1 26-5 2,14, 313 нМ 2
2-3 2,46, 1,20 мкМ 1 27-1 2,35, 305 нМ 2
3-1 2,31, 10 нМ 2 27-2 2,83, 165 нМ 2
3-2 2,06, 1,07 мкМ 1 27-3 2,75, 619 нМ 2
3-3 2,48, 64 нМ 1 28-1 3,41, 475 нМ 2
3-4 2,03, 62 0 нМ 1 29-1 2,49, 113 нМ 2
3-5 2,38, 100 нМ 1 30-1 2,99, 8 нМ 2
3-6 3, 01, 110 нМ 2 30-2 2,98, 62 нМ 2
- 112 032005
3-7 2, 67, 4,53 мкМ 1 31-1 3, 03, 2 00 нМ 2
3-8 2,72, 1,58 мкМ 2 32-1 2, 67, 125 нМ 2
3-9 2, 88, 32 3 нМ 2 32-2 2,49, 396 нМ 2
3-10 2,53, 8 55 нМ 2 32-3 2,44, 2 01 нМ 2
3-11 2,47, 22 0 нМ 2 32-4 2,09, 168 нМ 2
3-12 2,70, 12 9 нМ 1 32-5 2,52, 231 нМ 2
4-1 2,53, 148 нМ 2 32-6 2, 69, 92 нМ 2
5-1 2, 97, 54 нМ 2 32-7 3,27, 551 нМ 2
6-1 2, 04, 63 0 нМ 2 32-8 2, 61, 433 нМ 2
7-1 2,54, 2,73 мкМ 1 32-9 2,90, 4 85 нМ 2
8-1 2,72, 280 нМ 1 33-1 2,29, 34 9 нМ 2
9-1 2, 96, 17 нМ 1 34-1 2,80, 7 нМ 2
10-1 2, 99, 31 нМ 2 34-2 2,49, 2 нМ 2
11-1 2,79, 23 нМ 2 34-3 2,56, 27 нМ 2
12-1 3, 13, 4 нМ 2 34-4 2,34, 37 нМ 2
13-1 3,46, 2 0 нМ 2 34-5 2,75, 5 6 нМ 2
14-1 2, 98, 4 нМ 2 35-1 2,79, 2 7 нМ 2
- 113 032005
15-1 2,90, 14 нМ 2 35-2 2,84, 10 нМ 2
16-1 2, 66, 7 7 нМ 2 35-3 2, 62, 11 нМ 2
16-2 3,21, 15 нМ 2 35-4 2,11, 131 нМ 2
16-3 2,39, 62 5 нМ 2 35-5 2,44, 6 нМ 2
16-4 2,71, 94 нМ 2 35-6 2,21, 51 нМ 2
16-5 2,41, 2 4 нМ 2 36-1 2,04, 652 нМ 2
17-1 2,58, 339 нМ 2 37-1 2,59, 118 нМ 2
17-2 2, 62, 7 0 нМ 1 38-1 3, 17, 60 нМ 2
17-3 2,75, 183 нМ 2 39-1 2, 65, 1026 нМ 2
17-4 3,25, 92 нМ 2 39-2 3, 04, 4 08 нМ 2
17-5 2,78, 2,44 мкМ 2 40-1 2,58, 7 9 нМ 2
17-6 2,58, 443 нМ 2 40-2 2,78, 2 5 нМ 2
17-7 2,50, 617 нМ 2 40-3 3, 03, 11 нМ 2
17-8 2,18, 3,15 мкМ 2 40-4 2,14, 15 нМ 2
17-9 2, 63, 1,67 мкМ 2 40-5 3,59, 17 нМ 2
17-10 2,03, 94 5 нМ 2 40-6 2,16, 2 08 нМ 2
17-11 3, 01, 6 65 нМ 2 40-7 2,80, 4 нМ 2
- 114 032005
17-12 3,29, 31 нМ 2 40-8 3, 18, 16 нМ 2
17-13 4,00, 17 нМ 2 41-1 2,78, 125 нМ 2
18-1 3, 07, 2 96 нМ 2 41-2 2, 68, 50 нМ 2
18-2 1,97, 3,23 мкМ 2 41-3 3, 10, 6 6 нМ 2
18-3 1,95, 6 60 нМ 1 41-4 3,29, 8 0 нМ 2
18-4 2,84, 38 8 нМ 2 41-5 2,88, 175 нМ 2
18-5 2, 66, 151 нМ 2 41-6 2, 67, 10 нМ 2
18-6 2,54, 2 68 нМ 2 41-7 2,87, 7 нМ 2
18-7 2, 67, 2,66 мкМ 2 41-8 3, 18, 62 нМ 2
18-8 2,32, 983 нМ 2 41-9 4,2, 72 нМ 2
18-9 1,93, 1,18 мкМ 1 41-10 2,80, 59 нМ 2
18-10 2,55, 38 6 нМ 2 41-11 2,78, 12 нМ 2
18-11 2,53, 32 0 нМ 2 41-12 2,92, 103 нМ 2
18-12 2, 62, 7 92 нМ 2 41-13 3,50, 308 нМ 2
18-13 2,28, 1,24 мкМ 2 41-14 3,21, 8 4 нМ 2
18-14 2, 62, 17 нМ 1 41-15 2,56, 145 нМ 2
18-15 2,30, 714 нМ 2 41-16 2,30, 62 нМ 2
- 115 032005
18-16 3,25, 227 нМ 2 41-17 2,88, 17 0 нМ 2
18-17 2,85, 158 нМ 2 41-18 2,44, 17 нМ 2
18-18 2,57, 5 6 нМ 2 41-19 2, 62, 17 нМ 2
19-1 2,77, 477 нМ 2 41-20 2, 63, 32 нМ 2
19-2 2,73, 4 02 нМ 2 42-1 2,28, 117 нМ 2
19-3 2,19, 155 нМ 2 42-2 2,06, 2 6 нМ 2
19-4 2,47, 2 5 нМ 2 42-3 2,92, 99 нМ 2
19-5 2,58, 4 02 нМ 2 42-4 2,41, 8 53 нМ 2
19-6 2,33, 4 0 нМ 2 42-5 3,22, 2 02 нМ 2
19-7 3, 07, 37 нМ 2 42-6 2,49, 6 6 нМ 2
20-1 2,75, 18 нМ 2 42-7 2,51, 55 нМ 2
20-2 2,79, 4 нМ 2 42-8 2,82, 756 нМ 2
20-3 3,42, 8 нМ 2 42-9 2,85, 15 нМ 2
20-4 2,32, 310 нМ 1 42-10 3, 10, 57 нМ 2
20-5 2, 66, 6 нМ 2 42-11 3,37, 239 нМ 2
20-6 2,18, 50 нМ 2 43-1 3, 04, 40 нМ 2
20-7 2,75, 7 нМ 2 43-2 2,54, 58 нМ 2
20-8 2,61, 3 0 нМ 2 43-3 2,39, 19 нМ 2
20-9 2,44, 17 6 нМ 2 43-4 2,94, 41 нМ 2
21-1 2,35, 959 нМ 2 43-5 2,29, 159 нМ 2
21-2 2, 69, 206 нМ 2 43-6 2,32, 156 нМ 2
22-1 2,68, 3 9 нМ 2 43-7 2,42, 156 нМ 2
- 116 -

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его соль в соответствии с формулой (I)
    где A представляет собой 2-гидроксифенил, который замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, циано, галогена, С^С^алкокси-С^С^циклоалкила, О1-С4-алкокси, тригалогенС1-С4-алкила, тригалоген-С1-С4-алкокси, тригалоген-С1-С4-алкилсульфонилокси, С6-С10-арил-С1-С4алкокси, С1-С6-алкил-С6-С10-арила, аллилкарбамоила, С3-С8-циклоалкенила, 5-метилоксазол-2-ила и 5-9членного ароматического или частично насыщенного моноциклического или бициклического конденсированного гетероциклила, включающего 1-3 атома азота, где в случае, если указанный гетероциклил представляет собой пиридинил, гетероциклил необязательно замещен 1 или 2 радикалами, выбранными из гидроксила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкила, ди-С1-С4алкиламино, тригалоген-С1-С4-алкила;
    в случае, если указанный гетероциклил представляет собой пиразол-1-ил, гетероциклил необязательно замещен гидрокси-С1-4-алкилом или амино;
    в случае, если указанный гетероциклил представляет собой пиразол-4-ил, гетероциклил необязательно замещен в положении 1 С1-С4-алкилом или С3-С8-циклоалкилом и в положении 4 С1-С4алкилкарбамоилом;
    в случае, если указанный гетероциклил представляет собой 1Н-пиридин-4-ил, гетероциклил замещен в положении 2 группой оксо и необязательно замещен в положении 1 С1-С4-алкилом или С3-С8 циклоалкилом;
    где B выбирают из группы, состоящей из:
    где Z представляет собой O или N(Me) и
    R17 представляет собой водород или метил.
  2. 2. Соединение по п.1 или его соль, где соединение представлено формулой (III)
    где R16 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N.
  3. 3. Соединение или его соль по п.1 или 2, где B представляет собой
  4. 4. Соединение или его соль по пп.1-3, где R16 представляет собой
  5. 5. Соединение или его соль по п.1, где соединение имеет формулу (IV)
    где Z представляет собой -O- или
    R' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N.
  6. 6. Соединение или его соль, выбранные из группы, состоящей из 2-(6-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)пиридазин-3-ил)фенола; 2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-хлор-2-(6-(метил(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-хлор-2-(6-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-иламино)пиридазин-3-ил)фенола;
    - 117 032005
    4- гидрокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрила;
    2-{6-[метил(2,2,6,6-те1раметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}-4-трифторметилфенола;
    2- фтор-6-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    3.5- диметокси-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    4.5- диметокси-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    5- метокси-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    4.5- дифтор-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    5-фтор-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    3- гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрила;
    Ы-аллил-3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)бензамида;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-5 -(Ш-пиразол-1 -ил)фенола;
    5-(5-метилоксазол-2-ил)-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    5-((4-гидроксиметил)-1И-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-(1И-имидазол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-(4-амино-1И-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    5-(4-амино-1И-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    5-(3-аминопиразол-1-ил)-2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Ыпиразол-4-ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-5 -(1 -метил-Ш-пиразол-4ил)фенола;
    5-(5-амино-1И-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-4-(1И-пиразол-1 -ил)фенола;
    2-{6-[(2-гидроксиэтил)-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]пиридазин-3-ил}-5-пиразол-1-илфенола;
    2-(6-(пиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола;
    2-(6-(((28,4К,6К)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола;
    2-(6-(((28,4К,6К)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола;
    2-(6-(((28,4К,6К)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола;
    5-(1И-пиразол-1 -ил)-2-(6-(пирролидин-3 -илокси)пиридазин-3 -ил)фенола;
    2-(6-((-2-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола; (Б)-5-(1И-пиразол-1-ил)-2-(6-(пирролидин-3-илметокси)пиридазин-3-ил)фенола; (И)-5-(1И-пиразол-1 -ил)-2-(6-(пирролидин-3 -илметокси)пиридазин-3 -ил)фенола; 2-(6-((3-фторпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола;
    2-[6-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-илокси)пиридазин-3 -ил] -5-пиразол-1 -илфенола;
    5-пиразол-1 -ил-2-[6-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илокси)пиридазин-3 -ил] фенола;
    5-(1И-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-5 -(1И-пиразол-4-ил)фенола; 2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-5-пиразол-1-илфенола;
    2-[6-(азетидин-3-иламино)пиридазин-3-ил]-5-пиразол-1-илфенола;
    2-[6-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -ил] -5-пиразол-1-илфенола;
    2-[6-(7 -метил-2,7-диазаспиро [4.4]нон-2-ил)пиридазин-3 -ил] -5-пиразол-1-илфенола;
    2-(6-[1,4]диазепан-1-илпиридазин-3-ил)-5-пиразол-1-илфенола;
    2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил}-5-пиразол-1-илфенола;
    2-[6-(3,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)пиридазин-3 -ил] -5 -пиразол-1 -илфенола;
    2-[6-(2,7-диазаспиро [3.5]нон-7-ил)пиридазин-3 -ил] -5-пиразол-1 -илфенола;
    2-[6-(3-гидроксиметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5-пиразол-1-илфенола;
    2-[6-(1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиридазин-3 -ил] -5 -пиразол-1 -илфенола;
    2-[6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5-пиразол-1-илфенола;
    2-[6-(3-диметиламинопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]-5-пиразол-1-илфенола;
    2-[6-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-иламино)пиридазин-3 -ил] -5-пиразол-1 -илфенола; 2-[6-(3,3-диметилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -ил] -5-пиразол-1-илфенола;
    2-(6-(7-(2-гидроксиэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Ы-пиразол-1-ил)фенола;
    - 118 032005
    2-(6-((3ак,6а8)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенола;
    5-пиразол-1 -ил-2-[6-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин-3 -ил] фенола;
    2- (6-пиперидин-4-илпиридазин-3-ил)-5-пиразол-1-илфенола;
    5-(Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенола;
    3- метокси-2-(6-(метил(2,2,6-триметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2ил)фенола;
    2-(6-((68)-6-((8)-1-гидроксиэтил)-2,2-диметилпиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-
    1- ил)фенола;
    2- (6-(метил(2,2,6,6-теΊраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)бензол1,3-диола;
    3- метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4ил)фенола;
    5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-5 -(1 -метил-Ш-пиразол-4ил)-3 -(трифторметокси)фенола;
    2- (6-(метил(2,2,6,6-теΊраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметокси)фенола;
    4- (3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
    3- метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-теΊраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)фенола;
    3-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [ Щ^пиридин-З -ил)фенола;
    3-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(пиридин-3ил)фенола;
    5- (1-циклопентил-Ш-пиразол-4-ил)-3-метокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола;
    3 ',5-диметокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ола;
    3-(бензилокси)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола;
    3-этокси-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5-метилоксазол-
    2- ил)фенола;
    3-(циклопропилметокси)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5(5-метилоксазол-2-ил)фенола;
    2- метил-5-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ола;
    5-хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-(Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    3- гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)бензонитрила;
    2-(6-((2,2-диметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3 -ил)-5-(Ш-пиразол-1 -ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-теΊраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5щ] пиридин-3 -ил) фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло [ 1,5щ]пиразин-3 -ил)фенола;
    4- (Ш-индол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    4-(циклопент-1-ен-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-теΊраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(1H-пиразол-3-ил)фенола;
    4-(4-гидрокси-3-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
    4-(4-гидрокси-3-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она;
    4- (4-гидрокси-3-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
    5- (Ш-индазол-7-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    4-хлор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4ил)фенола;
    4-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4ил)фенола;
    - 119 032005
    5-фтор-4-(1Н-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    5-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(Ш-пиразол-4ил)фенола;
    5-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-4-(Ш-пиразол-5ил)фенола;
    гидрохлорида 9-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5,6дигидроимидазо [5,1-a] изохинолин-8-ола;
    4-гидрокси-3 -(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)-Ы-(( 1 -метил-Шпиразол-4-ил)метил)бензамида;
    4- (4-(гидроксиметил)-Ш-пиразол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5- (Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)пиридазин-3-ил)фенола;
    гидрохлорида 3-фтор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола;
    гидрохлорида 4-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2(Ш)-она;
    гидрохлорида 4-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она;
    гидрохлорида 5-(3-фтор-5-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она;
    гидрохлорида 3-фтор-5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)пиридазин-3 -ил)фенола;
    гидрохлорида 5-хлор-3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    гидрохлорида 3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола;
    гидрохлорида 3-фтор-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1метил-Ш-пиразол-4-ил)фенола;
    5-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    5-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
    4- (3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
    5- (6-метоксипиридин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    5-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-3(трифторметил)пиридин-2-ола;
    5-(3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1метилпиридин-2(Ш)-она;
    4- (3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1метилпиридин-2(Ш)-она;
    5- (2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    4- (3-гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-2-ола;
    5- (6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенола;
    4- (3-гидрокси-4-(6-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)фенола;
    5- (3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)пиридин-3-ола;
    1 -циклопропил-4-(3 -гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 ил)фенил)пиридин-2(Ш)-она;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенола;
    5-(циклопент-1-ен-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    5-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3
    - 120 032005 ил)фенола;
    5-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)фенола;
    5-(1И-имидазол-2-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-(1И-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    5-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(4-метил-1Ы-имидазол-2ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Ы-имидазол-4ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(1-метил-1Ы-имидазол-5ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(4-нитро-1Ы-имидазол-2ил)фенола;
    2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)-5-(2-метил-1Ы-имидазол-4ил)фенола;
    5-(1,2-диметил-1И-имидазол-4-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенола;
    1- (3-гидрокси-4-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3-ил)фенил)-1Ыпиразол-4-карбоксамида;
    2- (6-((3aR,6aS)-5-(2-гидроксиэтил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-ил)-5(1И-пиразол-4-ил)фенола;
    2-(6-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола;
    2-(6-((3 aR,6aS)-5 -метилгексагидропирроло [3,4-c] пиррол-2(1 И)-ил)пиридазин-3 -ил)-5-( 1 H-пиразол4-ил)фенола;
    4-(3-гидрокси-4-(6-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-ил)фенил)-1метилпиридин-2 (1 Щ-она;
    4-(3-гидрокси-4-(6-((3aR,6aR)-1-метилгексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)пиридазин-3ил)фенил)-1 -метилпиридин-2(Ш)-она;
    2-(6-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиридазин-3-ил)-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенола и 4-(4-(6-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиридазин-3-ил)-3-гидроксифенил)-1-метилпиридин-2(Ш)она.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп. 1 -6 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  8. 8. Способ лечения, профилактики или уменьшения интенсивности состояния, связанного с дефицитом белка выживания двигательного нейрона (SMN), включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его соли по пп.1-6.
  9. 9. Способ по п.8, где упомянутое связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.
  10. 10. Соединение или его соль, представляющее собой 5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)окси)пиридазин-3-ил)фенол структуры
    н
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.10 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  12. 12. Способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности связанного с дефицитом SMN состояния, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.10.
    - 121 032005
  13. 13. Способ по п.12, где упомянутое связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.
  14. 14. Соединение или его соль, представляющее собой 5-(1И-пиразол-1-ил)-2-(6-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3 -ил)фенол структуры
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  16. 16. Способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности связанного с дефицитом SMN состояния, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.14.
  17. 17. Способ по п.16, где упомянутое связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201590371A 2012-08-13 2013-08-13 1,4-дизамещенные аналоги пиридазина и способы лечения связанных с дефицитом smn состояний EA032005B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261682448P 2012-08-13 2012-08-13
PCT/US2013/054687 WO2014028459A1 (en) 2012-08-13 2013-08-13 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590371A1 EA201590371A1 (ru) 2015-06-30
EA032005B1 true EA032005B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=49029227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590371A EA032005B1 (ru) 2012-08-13 2013-08-13 1,4-дизамещенные аналоги пиридазина и способы лечения связанных с дефицитом smn состояний

Country Status (41)

Country Link
US (6) US8729263B2 (ru)
EP (3) EP4101849A1 (ru)
JP (1) JP6190883B2 (ru)
KR (3) KR20220029764A (ru)
CN (1) CN104583196B (ru)
AP (1) AP2015008242A0 (ru)
AR (1) AR092108A1 (ru)
BR (1) BR112015003004B1 (ru)
CA (1) CA2880273A1 (ru)
CL (1) CL2015000331A1 (ru)
CR (1) CR20150078A (ru)
CU (1) CU20150014A7 (ru)
CY (1) CY1124882T1 (ru)
DK (1) DK2885288T3 (ru)
EA (1) EA032005B1 (ru)
EC (1) ECSP15009862A (ru)
ES (2) ES2902198T3 (ru)
GT (1) GT201500030A (ru)
HK (1) HK1207862A1 (ru)
HR (1) HRP20211957T1 (ru)
HU (1) HUE057007T2 (ru)
IL (1) IL237067B (ru)
JO (1) JO3530B1 (ru)
LT (1) LT2885288T (ru)
MA (1) MA37834A1 (ru)
MX (2) MX2015001892A (ru)
MY (2) MY174339A (ru)
NZ (1) NZ704738A (ru)
PE (2) PE20151890A1 (ru)
PH (1) PH12015500236B1 (ru)
PL (1) PL2885288T3 (ru)
PT (1) PT2885288T (ru)
RS (1) RS62692B1 (ru)
SG (2) SG11201500507UA (ru)
SI (1) SI2885288T1 (ru)
TN (1) TN2015000038A1 (ru)
TW (1) TWI635083B (ru)
UA (1) UA114726C2 (ru)
UY (1) UY34974A (ru)
WO (1) WO2014028459A1 (ru)
ZA (1) ZA201500531B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011163636A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 The Regents Of The University Of California Compounds and uses thereof in modulating levels of various amyloid beta peptide alloforms
MY174339A (en) * 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
WO2014165263A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Gamma-secretase modulators
KR102318727B1 (ko) * 2013-07-31 2021-10-28 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
SG11201702682PA (en) 2014-10-03 2017-04-27 Cold Spring Harbor Lab Targeted augmentation of nuclear gene output
MX2017005715A (es) 2014-10-31 2018-02-23 Massachusetts Gen Hospital Potentes moduladores de gamma-secretasa.
EP3053577A1 (en) 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
CA3000971A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
PL3386511T3 (pl) 2015-12-10 2021-11-08 Ptc Therapeutics, Inc. Sposoby leczenia choroby huntingtona
JP7049248B2 (ja) 2015-12-14 2022-04-06 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
AU2017223706A1 (en) * 2016-02-23 2018-09-20 Indiana University Research & Technology Corporation Combination therapies for treatment of spinal muscular atrophy
MX2019014514A (es) 2017-06-05 2020-07-20 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la enfermedad de huntington.
CN111372611A (zh) 2017-06-14 2020-07-03 Ptc医疗公司 修饰rna剪接的方法
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
EP3644996B1 (en) 2017-06-28 2023-07-26 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
BR122020005073A2 (pt) * 2017-08-04 2020-10-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e uso do composto
AU2018322319B2 (en) 2017-08-25 2021-08-05 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
MX2020006587A (es) 2017-12-22 2020-12-10 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
US11530207B2 (en) 2018-04-10 2022-12-20 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for the treatment of cancer
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
CA3103976A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
US20210179586A1 (en) 2018-09-07 2021-06-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of branaplam and their preparation
KR20210107038A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 노파르티스 아게 브라나플람의 경구 제형
KR20210135240A (ko) * 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
EP3920915A4 (en) 2019-02-05 2022-10-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
WO2020163541A1 (en) * 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN113677344A (zh) * 2019-02-06 2021-11-19 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
KR20210135511A (ko) * 2019-02-06 2021-11-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
JP2022525417A (ja) * 2019-03-15 2022-05-13 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド 異常スプライシングを修正するための組成物および方法
MX2021013854A (es) * 2019-05-13 2022-03-22 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar enfermedad de huntington.
AR119731A1 (es) * 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
AU2020319168B2 (en) 2019-07-25 2024-02-29 Novartis Ag Regulatable expression systems
WO2021084495A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
JP2023515619A (ja) 2020-02-28 2023-04-13 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド スプライシングを調節するための化合物及び方法
AU2021228284A1 (en) 2020-02-28 2022-09-29 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
CN115551847A (zh) 2020-02-28 2022-12-30 雷密克斯医疗公司 用于调节核酸剪接的哒嗪衍生物
US20230142338A1 (en) 2020-02-28 2023-05-11 Remix Therapeutics Inc. Thiophenyl derivatives useful for modulating nucleic acid splicing
CN115551593A (zh) 2020-04-08 2022-12-30 雷密克斯医疗公司 用于调节剪接的化合物和方法
WO2021207530A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
JP2023522177A (ja) * 2020-04-09 2023-05-29 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
US20230287410A1 (en) 2020-05-11 2023-09-14 Stoke Therapeutics, Inc. Opa1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
CN116997548A (zh) 2020-05-13 2023-11-03 Chdi基金会股份有限公司 用于治疗亨廷顿病的htt调节剂
TW202216671A (zh) 2020-06-25 2022-05-01 瑞士商諾華公司 １，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法
IL299543A (en) 2020-07-02 2023-02-01 Remix Therapeutics Inc 2-(Indazol-5-yl)-6-(piperidin-4-yl)-1,7-naphthyridine derivatives and related compounds as nucleic acid splicing modulators and for the treatment of multiple diseases
JP2023532331A (ja) 2020-07-02 2023-07-27 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸をスプライシングするため及び増殖性疾患を処置するための修飾因子としての５－［５－（ピペリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピラゾール－２－イル］インダゾール誘導体及び関連する化合物並びにスプライシングを調節するための化合物及び方法
TW202304446A (zh) 2021-03-29 2023-02-01 瑞士商諾華公司 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途
AU2022340791A1 (en) 2021-08-30 2024-03-14 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2023034836A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2023034827A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2023034833A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2023034811A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
WO2023064879A1 (en) 2021-10-13 2023-04-20 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating nucleic acid splicing
TW202333689A (zh) 2021-10-13 2023-09-01 美商雷密克斯醫療公司 調節剪接之化合物及方法
AU2022389987A1 (en) * 2021-11-22 2024-06-06 Rgenta Therapeutics, Inc. Heterocyclic substituted 1,3,4-thiadiazole and pyridazine compounds and methods of using the same
TW202337442A (zh) 2022-01-05 2023-10-01 美商雷密克斯醫療公司 用於調節剪切之化合物及方法
WO2023133229A2 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
TW202346305A (zh) 2022-01-05 2023-12-01 美商雷密克斯醫療公司 用於調節剪切之化合物及方法
TWI778908B (zh) 2022-01-21 2022-09-21 大里興業股份有限公司 具有改良減振結構之氣動衝擊工具

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043960A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
WO2007003604A2 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Hists1mine h3 receptor antagonists
WO2007133561A2 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Neurogen Corporation Substituted azaspiro derivatives
WO2007137030A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Cns active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
EP2014656A2 (en) * 2007-06-11 2009-01-14 Transtech Pharma New heteocyclic h3 antagonists
WO2011130515A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
WO2011133882A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2427943C2 (de) 1974-06-10 1984-08-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2516040C2 (de) 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
HUT74690A (en) 1993-11-24 1997-01-28 Du Pont Merck Pharma Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CN1210274C (zh) 2000-02-11 2005-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 哌嗪和哌啶衍生物
EP1133993A1 (en) 2000-03-10 2001-09-19 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Substances for the treatment of spinal muscular atrophy
AU7527901A (en) 2000-06-07 2001-12-17 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
US6376508B1 (en) 2000-12-13 2002-04-23 Academia Sinica Treatments for spinal muscular atrophy
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US6982259B2 (en) 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
BR0313266A (pt) 2002-08-09 2005-06-21 Astrazeneca Ab Compostos, respectivos processos de preparação e uso, formulação farmacêutica e métodos de prevenção e/ou tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor de mglur5 e de inibição da ativação de receptores de mglur5
US7074809B2 (en) 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
IL166510A0 (en) 2002-08-09 2006-01-15 Nps Pharma Inc 1,2,4"oxadiazole as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050075375A1 (en) 2003-05-14 2005-04-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus
CN1812981A (zh) 2003-06-27 2006-08-02 万有制药株式会社 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物
US7666862B2 (en) 2003-08-15 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Mitotic Kinesin Inhibitors
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US7655657B2 (en) * 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
FR2868780B1 (fr) 2004-04-13 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US20100234409A1 (en) 2004-05-21 2010-09-16 Lihu Yang Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
AU2005283085B2 (en) 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
ES2377118T3 (es) 2004-09-21 2012-03-22 Trobio Ab Composición de proteasa estabilizada que comprende una serina proteasa, derivados de morfolino e inhibidores inversos de dicha serina proteasa
EA012181B1 (ru) 2004-10-18 2009-08-28 Амген, Инк. Соединения тиадиазола и их применение
CN101035792B (zh) * 2004-10-20 2010-09-15 神经研究公司 新颖的二氮杂双环芳基衍生物和它们的医药用途
EP2246352A1 (en) * 2005-12-06 2010-11-03 NeuroSearch AS Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
TW200813051A (en) 2006-05-08 2008-03-16 Neurogen Corp Substituted azaspiro derivatives
WO2008058064A1 (en) 2006-11-07 2008-05-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Amine-linked multicyclic compounds as inhibitors of the proline transporter
GB0704394D0 (en) 2007-03-07 2007-04-11 Senexis Ltd Compounds
JP5544296B2 (ja) 2007-11-16 2014-07-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物
US8299099B2 (en) 2008-02-28 2012-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
WO2009137503A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors and uses thereof
EP2288609A2 (en) 2008-06-10 2011-03-02 NeuroSearch A/S Indolyl-pyridazinyl-diazabicyclononane derivatives in labelled and unlabelled form and their use in diagnostic methods
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
KR20110026481A (ko) 2008-06-20 2011-03-15 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１１９ 작동약 및 이의 용도
AU2009289649B2 (en) 2008-09-03 2016-05-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as HDAC inhibitors
JP2012505899A (ja) 2008-10-16 2012-03-08 シェーリング コーポレイション アジン誘導体およびそれの使用方法
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
TW201120041A (en) 2009-09-10 2011-06-16 Hoffmann La Roche Inhibitors of JAK
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
CN105906631A (zh) 2009-11-18 2016-08-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2606022A2 (en) 2010-08-16 2013-06-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Novel benzoquinone derivatives and use thereof as modulators of mitochondrial function
CA2830458A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mglur5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in parkinson's disease
UA113223C2 (xx) 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
PE20151412A1 (es) 2012-11-27 2015-10-10 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning Derivados de pirimidin-2,4-diamina para el tratamiento de cancer
US9040712B2 (en) * 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
KR102318727B1 (ko) 2013-07-31 2021-10-28 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043960A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
WO2007003604A2 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Hists1mine h3 receptor antagonists
WO2007133561A2 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Neurogen Corporation Substituted azaspiro derivatives
WO2007137030A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Cns active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
EP2014656A2 (en) * 2007-06-11 2009-01-14 Transtech Pharma New heteocyclic h3 antagonists
WO2011130515A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
WO2011133882A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIO OHSAWA, YOSHIHITO ABE, HIROSHI IGETA: "Cross-Coupling Reaction of Chloropyridazines and Grignard Reagents with Nickel-phosphine Complexes: Alkylation and Arylation of Pyridazines", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 26, no. 8, 1 January 1978 (1978-01-01), JP, pages 2550 - 2554, XP002716118, ISSN: 0009-2363, DOI: 10.1248/cpb.26.2550 *
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1 January 1981 (1981-01-01), PETRENKO O. P., KRIVOPALOV V. P., LAPACHEV V. V., MAMAEV V. P.: "Effect of an intramolecular hydrogen bond on the rate of nucleophilic substitution in a series of haloazines", XP002716255, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 8 September 2011 (2011-09-08), XP002716119 *

Also Published As

Publication number Publication date
UY34974A (es) 2014-03-31
US20200345732A1 (en) 2020-11-05
PE20151890A1 (es) 2016-01-13
PE20201165A1 (es) 2020-10-28
US10195196B2 (en) 2019-02-05
MY176488A (en) 2020-08-12
JP2015524842A (ja) 2015-08-27
TW201412721A (zh) 2014-04-01
CR20150078A (es) 2015-05-29
HRP20211957T1 (hr) 2022-03-18
ECSP15009862A (es) 2019-03-29
KR102172911B1 (ko) 2020-11-03
BR112015003004A2 (pt) 2017-07-04
SI2885288T1 (sl) 2022-01-31
JP6190883B2 (ja) 2017-08-30
US10758533B2 (en) 2020-09-01
BR112015003004B1 (pt) 2020-09-24
IL237067B (en) 2019-03-31
SG11201500507UA (en) 2015-03-30
EP2885288A1 (en) 2015-06-24
MY174339A (en) 2020-04-09
PH12015500236A1 (en) 2015-03-30
ZA201500531B (en) 2018-11-28
TN2015000038A1 (en) 2016-06-29
US20170290828A1 (en) 2017-10-12
GT201500030A (es) 2017-09-28
CA2880273A1 (en) 2014-02-20
KR102368439B1 (ko) 2022-02-28
US20190358226A1 (en) 2019-11-28
NZ704738A (en) 2016-02-26
EP4101849A1 (en) 2022-12-14
US11229648B2 (en) 2022-01-25
EP3564233A1 (en) 2019-11-06
WO2014028459A1 (en) 2014-02-20
PT2885288T (pt) 2022-01-06
EA201590371A1 (ru) 2015-06-30
ES2902198T3 (es) 2022-03-25
CN104583196B (zh) 2016-10-12
KR20200126016A (ko) 2020-11-05
MX2015001892A (es) 2015-05-07
HK1207862A1 (en) 2016-02-12
KR20150041655A (ko) 2015-04-16
PH12015500236B1 (en) 2015-03-30
AU2013302859A1 (en) 2015-02-19
US20220387428A1 (en) 2022-12-08
US20140051672A1 (en) 2014-02-20
UA114726C2 (uk) 2017-07-25
CN104583196A (zh) 2015-04-29
US8729263B2 (en) 2014-05-20
EP2885288B1 (en) 2021-10-06
EP3564233B1 (en) 2023-05-03
LT2885288T (lt) 2021-12-27
AR092108A1 (es) 2015-03-25
US20140213570A1 (en) 2014-07-31
AU2013302859B2 (en) 2016-07-14
AP2015008242A0 (en) 2015-01-31
MX2020010151A (es) 2021-01-15
CY1124882T1 (el) 2022-11-25
CL2015000331A1 (es) 2015-08-28
KR20220029764A (ko) 2022-03-08
SG10201701123QA (en) 2017-04-27
CU20150014A7 (es) 2015-07-30
PL2885288T3 (pl) 2022-02-07
US9545404B2 (en) 2017-01-17
TWI635083B (zh) 2018-09-11
ES2950450T3 (es) 2023-10-10
JO3530B1 (ar) 2020-07-05
DK2885288T3 (da) 2022-01-10
HUE057007T2 (hu) 2022-04-28
MA37834A1 (fr) 2018-09-28
RS62692B1 (sr) 2022-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11229648B2 (en) 1,4-disubstituted pyridazine analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
EP3736271B1 (en) Thiadiazole analogs and their use for treating diseases associated with a deficiency of smn motor neurons
US20190160062A1 (en) 1,4-disubstituted pyridazine quinolne analogs there of and methods for treating smn-deficiency-related conditions
AU2013302859B9 (en) 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating SMN-deficiency-related conditions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM