KR102318727B1 - 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하고; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성제들의 조합물 및 제약 조성물을 추가로 제공한다.
<화학식 IA>

Description

1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 SMN-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도 {1,4-DISUBSTITUTED PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR TREATING SMN-DEFICIENCY-RELATED CONDITIONS}
근위 척수성 근육 위축 (SMA)은 척수의 전각 세포의 변성을 특징으로 하는, 유전성인 임상적으로 이질적인 군의 신경근육 장애이다. 환자는 체간부 및 사지 근육의 대칭성 약화를 앓고 있으며, 하지가 상지보다 더 영향을 받고, 근위 근육이 원위 근육보다 더 약하고; 횡경막근, 안면근 및 안근은 보존된다. 3가지 형태의 소아-발병 SMA (제I형, 제II형 및 제III형), 및 비교적 최근에 카테고리화된 성인-발병 제IV형이 존재하고, 이들 모두는 발병 연령, 및 임상 검사, 근육 생검 및 근전도검사 (EMG)에 의해 평가되는 임상 경과의 중증도를 기준으로 하여 구분될 수 있다 (Munsat T L, Davies K E (1992)).
제I형 (베르드니히-호프만병)은 가장 급성 및 중증 형태이고, 6개월 이전에 발병하여 통상적으로 2년 이전에 사망하며; 소아는 결코 지원 없이 앉을 수 없다. 질환의 증상은 자궁내에서 태아 운동의 감소로서; 출생시; 또는 보다 종종, 생애 첫 4개월 내에 존재할 수 있다. 이환된 소아는 특히 늘어지고, 섭식 곤란 및 횡격막 호흡을 겪고, 늑간 및 보조 호흡근에서의 일반적 약화를 특징으로 한다. 이환된 소아는 결코 앉거나 서지 못하며, 통상적으로 2세 이전에 사망하고; 일반적으로 호흡 기능부전으로 인해 사망한다.
제II형 (중기, 만성 형태)은 6 내지 18개월령 사이에 발병하고; 근육 섬유속연축이 통상적이고, 건 반사가 점차 감소한다. 소아는 보조기 없이 서거나 걸을 수 없다. 일부 환자에서는 섭식용 튜브가 필수적일 수 있을지라도, 섭식 및 연하 문제는 통상적으로 제II형 SMA에서 존재하지 않는다. 대부분 환자에서는 일반적으로 진행성 근육성 척추측만증이 발생하며, 이는 외과적 교정을 필요로 할 수 있다. 제I형 질환을 갖는 환자와 같이, 기관 분비 및 기침의 소해는 불량한 연수 기능 및 약한 늑간근 때문에 어려워질 수 있다. 이들 환자는 심각한 저긴장증, 대칭성 이완성 마비 및 머리 운동의 비제어를 갖는다.
제III형 (쿠겔베르그-벨란더병 또는 소아 척수성 근육 위축)은 18개월령 이후에 발병하는 경증, 만성 형태이고; 운동 마일스톤 달성은 정상이고, 가벼운 보행은 가변 연령까지 유지될 수 있다. 이들 환자에서는 종종 척추측만증이 발생하고, 약화에 의해 일반적으로 유발되는 관절 과용의 증상이 빈번히 보여진다. 기대 수명은 거의 정상이지만, 삶의 질은 현저하게 나빠진다.
제I형, 제II형 및 제III형은 환자 상태의 악화를 동반하면서 시간에 따라 진행된다.
성인-발병 제IV형은 20대 또는 30대에서의 약화를 특징으로 하며, 호흡 또는 영양 문제를 동반하지 않는 경증 운동 장애를 갖는다. 성인 SMA는 잠행성 발병 및 매우 느린 진행을 특징으로 한다. 연수 근육은 제IV형에서는 드물게 이환된다. 제IV형 SMA가 제I-III형 형태와 병인학적으로 관련이 있는지는 명확하지 않다.
다른 형태의 척수성 근육 위축은 X-연관 질환, 호흡 곤란을 동반한 척수성 근육 위축 (SMARD), 척수 및 연수성 근육 위축 (케네디병 또는 연수-척수성 근육 위축) 및 원위 척수성 근육 위축을 포함한다.
SMA는 인간에서 2가지 형태 (SMN1 및 SMN2)로 존재하는 생존 운동 뉴런 (SMN) 유전자에서의 돌연변이로 인한 것이다. SMN의 손실은 운동 뉴런에 대해 유해하고, 질환의 특징인 신경근육 기능부전을 유발한다. 유전자적 관점으로부터, SMA는 5q13에 위치하는 SMN1 유전자의 파괴에 의해 유발되는 상염색체 열성 상태이다 (Lefebvre S., et al. (1995) Cell 80: 155-165). 척수성 근육 위축을 갖는 환자의 98% 초과는 결실, 재배열 또는 돌연변이에 의한 SMN1의 동형접합 파괴를 갖는다. 모든 이들 환자는, 그러나, SMN2의 적어도 1개의 카피를 보유한다.
게놈 수준에서, SMN1 유전자를 SMN2 유전자로부터 구별하는 오직 5종의 뉴클레오티드가 발견된 바 있다. 게다가, 상기 2종의 유전자는 SMN2 내의 엑손 7에서의 침묵 뉴클레오티드 변화, 즉, 엑손 7 내부에 있는 6개 염기 쌍의 C→T 변화를 제외하고는 동일한 mRNA를 생산한다. 이 돌연변이는 엑손 스플라이싱 인핸서의 활성을 조정한다 (Lorson and Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265). 인트론 및 프로모터 영역에서의 이러한 및 다른 뉴클레오티드 변화의 결과는 대부분의 SMN2가 대안적으로 스플라이싱되어, 이들의 전사체는 엑손 3, 5 또는 7이 결여된다는 것이다. 대조적으로, SMN1 유전자로부터 전사된 mRNA는 일반적으로, 그의 전사체의 단지 작은 분획만이 스플라이싱되어 엑손 3, 5, 또는 7이 제거된 전장 mRNA이다 (Gennarelli et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342-348; Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173:147-153). 모든 SMA 대상체는 SMN2 유전자의 적어도 1개, 및 일반적으로 2 내지 4개의 카피를 가지며, 이는 SMN1과 동일한 단백질을 코딩하지만; SMN2 유전자는 단지 낮은 수준의 전장 SMN 단백질을 생산한다.
SMNΔ7 단백질은 비-기능적이고, 급속히 분해되는 것으로 여겨진다. 약 10%의 SMN2 프리-mRNA는 적절하게 스플라이싱되고, 후속적으로 전장 SMN 단백질 (FL-SMN)로 번역되며, 그 나머지는 SMNΔ7 카피이다. SMN2 스플라이싱의 효율은 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있고, SMN2의 전장 전사체의 생산은 10% 내지 50% 범위일 수 있다. 게다가, 그 중 대략 90%가 FL-SMN 유전자 산물 및 단백질이 되는 것인 SMN1 유전자의 존재 또는 부재는, 이것이 말단절단된 SMNΔ7 카피를 보상할 수 있는지의 여부에 의해 SMA의 중증도에 영향을 미친다. 낮은 수준의 SMN 단백질은 배아 발생을 허용하지만, 척수의 생존 운동 뉴런을 지속하기에는 충분하지 않다.
SMA 환자의 임상 중증도는 SMN2 유전자의 수 및 생산된 기능적 SMN 단백질의 수준과 역비례의 상관관계를 갖는다 (Lorson C L, et al. (1999) PNAS; 96:6307-6311)(Vitali T. et al. (1999) Hum Mol Genet; 8:2525-2532)(Brahe C. (2000) Neuromusc. Disord.; 10:274-275)(Feldkotter M, et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368)(Lefebvre S, et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269)(Coovert D D, et al. (1997) Hum Mol Genet; 6:1205-1214)(Patrizi A L, et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309).
SMA에 대한 현재 치료 전략은, 전장 (야생형) SMN 단백질 수준을 상승시키고, 엑손 7 포함을 위하여 스플라이싱을 조정하고, 야생형 단백질을 안정화시키는 것, 및 보다 더 적은 정도로, 영양 지원을 제공하거나 또는 골격근 위축을 억제함으로써 SMA에서의 근육 기능을 복원하는 것에 주로 집중되어 있다.
이 분야에서 질환의 동물 모델의 이용가능성에 대한 지식이 급속하게 증가할지라도, 운동뉴런 손실 및 근육 위축을 발생시키는 메카니즘은 여전히 불명확하게 남아있다 (Frugier T, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58; Monani U R, et al. (2000) Hum Mol Genet 9:333-9; Hsieh-Li H M, et al. (2000) Nat Genet 24:66-70; Jablonka S, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6). 또한 SMN 단백질의 기능은 여전히 부분적으로 알려지지 않고 있고, 연구는 이것이 mRNA 대사에서 수반될 수 있고 (Meister G, et al. (2002). Trends Cell Biol. 12:472-8; Pellizzoni L, et al. (2002). Science. 298: 1775-9), 아마도 신경근 접합부로의 단백질/mRNA의 수송에서 수반될 수 있음을 나타낸다 (Ci-fuentes-Diaz C, et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439-47; Chan Y B, et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:1367-76; McWhorter M L, et al. (2003) J. Cell Biol. 162:919-31; Rossoll W, et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812).
SMA에 더하여, 신경성-유형 선천성 다발성 관절만곡증 (선천성 AMC)의 하위클래스는 SMN1 유전자 결실을 수반하여, 앓는 이들에서의 병리상태의 일부 정도는 낮은 수준의 운동 뉴런 SMN으로 인해서일 수 있음을 시사하는 것으로 부분적으로 보고된 바 있다. (L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32). 선천성 AMC는 인간 및 동물, 예를 들어, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 개 및 고양이에 침범한다. M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175). 또한, 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 발생 위험 또는 중증도는 낮은 수준의 운동 뉴런 SMN과 상관관계가 있는 것으로 발견된 바 있다.
현재까지 SMA에 대해 이용가능한 어떠한 치유도 존재하지 않으며, 따라서 SMA, 신경성 선천성 AMC, ALS, 또는 다른 SMN-결핍-관련 상태를 앓는 이들을 치료하기 위한, SMN을 조정하는 신규 방법을 제공하는 것이 유리할 것이다. 이러한 뉴런 상태에 효과적인 치료제 또는 진단법을 개발하기 위한 기준으로서 사용될 수 있는 신규 약물 표적을 제공하는 것이 추가로 유리할 것이다.
척수성 근육 위축에 대한 신규 치료 및 요법에 대한 필요가 남아있다. 본 발명은 척수성 근육 위축 조정제인 화합물, 그의 염, 그의 제약 제제 및 그의 조합물을 제공한다. 본 발명은 척수성 근육 위축의 치료, 예방 또는 향상을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 SMN 조정제 (예를 들어, 본 발명의 화합물)를 투여하는 것을 포함하는, 척수성 근육 위축을 치료, 예방 또는 향상시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
특정 측면 내에서, 본원에 제공된 SMN 조정제는 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 염이다.
<화학식 IA>
Figure 112016018081908-pct00001
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 SMN-결핍-관련 상태의 치료, 예방 또는 향상을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 SMN 조정제 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, SMN-결핍-관련 상태를 치료, 예방 또는 향상시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 SMN 조정제의 투여를 통해 SMN 단백질을 조정하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 SMN 조정제는 FL-SMN 또는 SMNΔ7 수준 중 하나 이상을 증가시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 SMN 조정제는 엑손 7이 SMN 전사체로부터 스플라이싱되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 SMN 조정제 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I-A의 화합물)가 SMN 단백질을, 예를 들어, SMN 프로모터 활성화, 스플라이싱 조정 (예를 들어, 엑손7이 SMN 유전자로부터 스플라이싱 아웃되는 것을 방지함) 및/또는 SMN 단백질 안정성 조정을 통해 조정할 수 있다는 발견을 기초로 한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 SMN 활성을 조정하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 시험관내 또는 생체내 사용되어 다양한 문맥에서 SMN 생산 및 활성을 조정할 수 있다 (바람직하게는 증가시킬 수 있음).
제1 실시양태에서, 본 발명은 SMN 활성을 조정하는 화학식 IA의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 구조 IA에 의해 나타내어진다.
<화학식 IA>
Figure 112016018081908-pct00002
상기 식에서, A는 9 또는 10개의 고리 원자 및 1 또는 2개의 고리 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 상기 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 -C(O)NH2,-C(O)O-C1-C4알킬, 아릴, 옥소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고; B는 하기 화학식의 기이며,
Figure 112016018081908-pct00003
상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고; X는 CRARB, O, NR7 또는 결합이고; R7은 수소, 또는 C1-C4알킬이고; RA 및 RB는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA 및 RB는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는 B는 하기 화학식의 기이며,
Figure 112016018081908-pct00004
상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고; R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는 R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.
제2 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 제1 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 I>
Figure 112016018081908-pct00005
상기 식에서, A는 10개의 고리 원자 및 1 또는 2개의 고리 N 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴이고, 상기 비시클릭 헤테로아릴은 옥소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 치환기로 치환되고; B는 하기 화학식의 기이며,
Figure 112016018081908-pct00006
상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고; X는 CRARB, O, NR7 또는 결합이고; R7은 수소, 또는 C1-C4알킬이고; RA 및 RB는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA 및 RB는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는 B는 하기 화학식의 기이며,
Figure 112016018081908-pct00007
상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고; R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는 R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 A가 하기로부터 선택되며;
Figure 112016018081908-pct00008
상기 식에서, u 및 v는 각각, 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노-및 디-C1-C4알킬아키노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택되는 것인
제1 실시양태 또는 제2 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 A가 하기로부터 선택되며;
Figure 112016018081908-pct00009
상기 식에서, u 및 v는 각각, 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택되는 것인
제1 내지 제3 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A가 오르토 위치에서 히드록실 기로 치환된 것인 제1 내지 제4 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물이다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 A가
Figure 112016018081908-pct00010
로부터 선택되는 것인
제1 내지 제4 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제6 실시양태에서, 본 발명은 A가 단일 N 원자를 갖는 것인 제1 내지 제5 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염이다.
제7 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 II>
Figure 112016018081908-pct00011
상기 식에서, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
제8 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 갖는 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 III>
Figure 112016018081908-pct00012
상기 식에서, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
제9 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV를 갖는 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 IV>
Figure 112016018081908-pct00013
상기 식에서, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
제10 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V를 갖는 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 V>
Figure 112016018081908-pct00014
상기 식에서, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
제11 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI을 갖는 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 VI>
Figure 112016018081908-pct00015
상기 식에서, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
제12 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII을 갖는 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 VII>
Figure 112016018081908-pct00016
상기 식에서, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
제13 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII을 갖는 제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 VIII>
Figure 112016018081908-pct00017
상기 식에서, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로로 치환된 C1-C4알콕시부터 선택된다.
제14 실시양태에서, 본 발명은 B가 하기 화학식의 기인 제1 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112016018081908-pct00018
상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 수소이거나; 또는 R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고; X는 CRARB, O, NR7 또는 결합이고; RA 및 RB는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA 및 RB는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성한다.
제15 실시양태에서, 본 발명은 B가 하기 화학식의 기인 제1 내지 제13 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112016018081908-pct00019
상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고; R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는 R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.
제16 실시양태에서, 본 발명은 B가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Figure 112016018081908-pct00020
상기 식에서, X는 O 또는 N(Me) 또는 NH이고; R17은 수소 또는 메틸인
제1 내지 제15 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물이다.
제17 실시양태에서, 본 발명은 B가
Figure 112016018081908-pct00021
인
제1 내지 제16 실시양태 중 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제18 실시양태에서, 본 발명은 X가 -O-인 제1 내지 제17 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제19 실시양태에서, 본 발명은 X가 N(Me)인 제1 내지 제18 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제20 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염이다:
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온;
6-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온;
6-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-모르폴리노퀴놀린-7-올;
4-클로로-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-브로모-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-에틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-(1H-이미다졸-1-일)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올;
3-이소프로필-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3,7-디올;
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-카르보니트릴;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-(디메틸아미노)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
6-(3-(벤질옥시)이소퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민;
8-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올;
7-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
1-시클로프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
6-(1-(벤질옥시)이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민;
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-7-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-에톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올;
3-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
3-브로모-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
5-브로모-3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
6-히드록시-1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온;
2,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올;
2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올;
3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올;
4-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
7-히드록시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4-카르보니트릴;
4-시클로프로필-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일)퀴놀린-7-올;
4-(디메틸아미노)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올;
7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴;
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드;
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
메틸 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복실레이트;
6-히드록시-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
7-히드록시-6-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
7-(6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-7-올;
1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
1,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
7-히드록시-3-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴;
1-아미노-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
7-히드록시-1,3-디메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
6-히드록시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
2-메틸-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-2H-인다졸-6-올;
1-메틸-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-1H-인다졸-6-올;
6-히드록시-2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온;
2-에틸-6-히드록시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온;
1-에톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올;
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)아미노)-피리다진-3-일)-3-페닐이소퀴놀린-6-올;
3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
3-시클로프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
3-이소프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
3-프로필-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
3-이소프로필-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올; 및
3-메틸-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올.
제21 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염이다:
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온;
6-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온;
6-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-모르폴리노퀴놀린-7-올;
4-클로로-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-브로모-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-에틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-(1H-이미다졸-1-일)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올;
3-이소프로필-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3,7-디올;
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-카르보니트릴;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-(디메틸아미노)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
3-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
6-(3-(벤질옥시)이소퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민;
8-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올;
7-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
1-시클로프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
6-(1-(벤질옥시)이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민;
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-7-올;
2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
4-에톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올; 및
4-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올.
제22 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염이다:
7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올;
3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올;
6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올;
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴; 및
1-아미노-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올.
제23 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제1 내지 제23 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
제24 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제1 내지 제22 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물이다.
제25 실시양태에서, 본 발명은 SMN-결핍-관련 상태의 치료, 예방 또는 향상을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1 내지 제22 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, SMN-결핍-관련 상태를 치료, 예방 또는 향상시키는 방법이다.
제26 실시양태에서, 본 발명은 SMN-결핍-관련 상태가 척수성 근육 위축인 제25 실시양태의 방법이다.
제27 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 제1 내지 제22 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제28 실시양태에서, 본 발명은 SMN-결핍-관련 상태의 치료에 사용하기 위한 제1 내지 제22 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제29 실시양태에서, 본 발명은 척수성 근육 위축의 치료에 사용하기 위한 제28 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제30 실시양태에서, 본 발명은 척수성 근육 위축의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1 내지 제22 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 명세서를 해석하고자 하는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 복수형을 또한 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "SMN 조정제"는 다수의 가능한 메카니즘 중 적어도 하나에 의해 SMN 단백질 수준을 조정하는, 예를 들어, 증가시키는 능력을 보유하는 작용제, 예컨대 본 발명의 화합물을 포함한다. 비제한적인 메카니즘 세트는 SMN 프로모터 활성화, 스플라이싱 조정 (예를 들어, 엑손7이 SMN 유전자로부터 스플라이싱 아웃되는 것을 방지함), 및 SMN 단백질 안정화 조정을 포함한다. SMN 조정제는 상기 메카니즘 중 임의의 것을 통해 FL-SMN 및/또는 SMNΔ7 수준을 조정할, 예를 들어 증가시킬 수 있고/거나 SMNΔ7이 분해되는 것을 방지할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I-A의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "SMN-결핍-관련 상태"는 척수성 근육 위축 (SMA), 신경성-유형 선천성 다발성 관절만곡증 (선천성 AMC) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "척수성 근육 위축", "SMA"는 3가지 형태의 소아기-발병 SMA를 포함한다: 제I형 (베르드니히-호프만병); 제II형 (중기, 만성 형태), 제III형 (쿠겔베르그-벨란더병 또는 소아 척수성 근육 위축); 성인-발병 제IV형; 뿐만 아니라 다른 형태의 SMA, 예컨대 X-연관 질환, 호흡 곤란을 동반한 척수성 근육 위축 (SMARD), 척수 및 연수성 근육 위축 (케네디병 또는 연수-척수성 근육 위축), 및 원위 척수성 근육 위축.
본 명세서를 해석하고자 하는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 복수형을 또한 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "C1- 10알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "C1- 6알킬" 및 "C1- 4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1 - 10알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1- 10알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1- 6알킬렌" 및 "C1- 4알킬렌"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1 - 10알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌 및 n-데실렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로C1 - 10알킬"은 수소 원자 중 적어도 1개가 할로 원자에 의해 대체된 것인, 본원에 정의된 바와 같은 C1- 10알킬 기를 지칭한다. 할로C1 - 10알킬 기는 모노할로C1 - 10알킬, 디할로C1 - 10알킬 또는 폴리할로C1 - 10알킬 예컨대 퍼할로C1 -10알킬일 수 있다. 모노할로C1 - 10알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로C1 - 10알킬 및 폴리할로C1 - 10알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로C1 - 10알킬 기는 최대 12, 또는 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로C1 - 10알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로C1 - 10알킬 기는 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 것인 C1- 10알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이고, 1개 이상의 비-방향족 탄화수소 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리를 포함한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1- 10알콕시"는 C1- 10알킬이 상기 정의되어 있는 것인 C1-10알킬-O-를 지칭한다. C1 - 10알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시- 및 데실옥시-를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 이는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 고리, O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 비시클릭 고리계, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 헤테로원자를 함유하는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안 및 티오모르폴린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3- 12시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C3- 18시클로알킬"은 3-8개의 탄소 원자의 완전 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는, 예를 들어, 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3. 12시클로알킬옥시"는 C3- 12시클로알킬이 상기 정의되어 있는 것인 C3- 12시클로알킬-O-를 지칭한다. C3 . 12시클로알킬옥시의 대표적인 예는 모노시클릭 기 예컨대 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헥세닐옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐옥시, 인딜옥시, 헥사히드로인딜옥시, 테트라히드로나프틸옥시, 데카히드로나프틸옥시, 비시클로[2.1.1]헥실옥시, 비시클로[2.2.1]헵틸옥시, 비시클로[2.2.1]헵테닐옥시, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸옥시, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸옥시, 비시클로[2.2.2]옥틸옥시 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는, 예를 들어, 아다만틸옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 아릴 및 헤테로아릴이 본원에 정의되어 있는 것인 --O-아릴 및 --O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 방향족 고리, O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 8-, 9-, 또는 10-원 융합된 비시클릭 고리계, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자를 함유하는 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 융합된 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 고리 중 적어도 1개는 완전 방향족이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9- 벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한 것인 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 비공지되어 있는 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해, 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C, 및 14C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 향상, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 생존 운동 뉴런 (SMN) 유전자 또는 유전자 산물에 의해 또는 SMNΔ7 분해에 의해, 또는 상대적 수준의 FL-SMN 및 SMNΔ7에 의해 매개되거나, (ii) SMN 활성과 연관되거나, 또는 (iii) SMN의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는, 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 향상시키는데 효과적이거나; 또는 (2) SMN의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) SMN1 또는 SMN2의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, SMN의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 상대적 수준의 FL-SMN 및 SMNΔ7을 조정함으로써 두 경우 모두에서 SMN의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
어구 "치료 유효량" 및 "유효량"은 숙주의 활성, 기능 및 반응에 있어서 임상적으로 유의한 결함을 적어도 약 15 퍼센트, 바람직하게는 적어도 50 퍼센트, 보다 바람직하게는 적어도 90 퍼센트 감소시키고, 가장 바람직하게는 예방하기에 충분한 양을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 대안적으로, 치료 유효량은 숙주에서 임상적으로 유의한 상태/증상의 개선을 야기하기에 충분하다.
유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 본 발명의 특정한 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 관련 기술분야의 기술자는 본원에 함유된 인자를 연구하여, 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량과 관련한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 SMN-결핍-관련 상태의 발병 전에 또는 그 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 수회의 분할 투여량, 뿐만 아니라 교차 투여량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 연속 주입으로 투여될 수 있거나, 또는 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 위급성에 의해 지시된 바에 따라 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 향상 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 향상을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화를 통해), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화를 통해) 또는 둘 다의 방식으로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산 기 둘 다가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어, 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨이고; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는, 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제공물로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 제시된 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 전장 SMN 단백질 생산 조정 특성을 나타내고, 따라서 요법을 위해 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위해 제시된다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 전장 SMN 단백질 생산을 조정함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 척수성 근육 위축이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전장 SMN 단백질 생산의 조정에 의해 치료되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 전장 SMN 단백질 생산을 조정함으로써 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 척수성 근육 위축이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 SMN 단백질 생산의 조정에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 척수성 근육 위축이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 0.05-70 kg 또는 약 1-20 kg의 대상체에 대해 약 0.01-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 0.01-1 mg 또는 약 0.01-0.1 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필수적인 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 척수성 근육 위축의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게의 조합 제품의 배포 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에서); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 제조
하기 기재에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해된다.
관련 기술분야의 기술자는 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 또한 인지될 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시 또는 페놀에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 관련 기술분야의 기술자에게 널리 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
관련 기술분야의 기술자는, 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있을 지라도, 이들이 대상체에게 투여되고, 그 후에 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 이러한 유도체는 따라서 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 관련 기술분야의 기술자는 이들 화합물을 유사한 방법에 의해 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있음이 이해된다. 일반적으로, 출발 성분 및 시약은 공급원 예컨대 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브리지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA), 스트렘(Strem), 다른 상업적 공급자로부터 입수되거나, 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 공급원에 따라 합성되거나, 또는 본 발명에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. A, B, X, R, R1, R2, R3, R4는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 피리다진 화합물은 반응식 1에 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112016018081908-pct00022
<반응식 1>
Figure 112016018081908-pct00023
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식 1에서 제조된다:
디-할로피리다진 (1)을 치환 반응 또는 금속-매개 교차 커플링 반응 (부흐발트)에서 알콜 또는 아민 (B)과 반응시켜 피리다진 중간체 (2)를 수득한다. 전이 금속-매개 교차 커플링 반응, 예컨대 할라이드 화합물 (2)과 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 A, 예컨대 보로네이트 산 또는 보로네이트 에스테르 사이의 스즈키 반응으로 본 발명의 화학식 I의 화합물 (3)을 수득한다.
보완적인 방식에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112016018081908-pct00024
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식 2에서 제조된다:
디-할로피리다진 (1)을 전이 금속-매개 교차 커플링 반응, 예컨대 스즈키 반응에서, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 A, 예컨대 보로네이트 산 또는 에스테르와 반응시켜 피리다진 중간체 (4)를 수득한다. 피리다진 중간체 (4)를 치환 반응을 통해 알콜 또는 아민 (B)과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 피리다진 (3)을 수득한다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 3에 기재된 일반적 절차에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112016018081908-pct00025
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식 3에서 제조된다:
디-할로피리다진 (1)을 전이 금속-매개 교차 커플링 반응, 예컨대 스즈키 반응에서, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 A, 예컨대 보로네이트 산 또는 에스테르와 반응시켜 피리다진 중간체 (4)를 수득한다. 피리다진 중간체 (4)를 제2 금속-매개 교차 커플링, 예컨대 스즈키 반응을 통해 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 피리다진 (3)을 수득한다.
다양한 방향족 A 기 예컨대 치환된 페놀, 나프틸, 헤테로아릴 등, 및 다양한 아민 또는 알콜 B 기 예컨대 치환된 아미노피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 4-히드록시 피페리딘 등의 경우에 반응식 1, 2 및 3을 따라 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 통상의 보호기 전략은 화학식 I의 최종 화합물을 달성하기 위해 요구될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 촉매 및 스캐빈저는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, LCMS, NMR, CHN에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이며, 그의 목록은 실험 섹션의 마지막에 제공된다.
제조예 1
중간체 1: 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민의 합성:
Figure 112016018081908-pct00026
부탄-1-올 (67 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (4.00 g, 26.8 mmol) 및 N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 (7.32 g, 43.0 mmol)의 용액을 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배한 다음, 수층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 흑색 조 물질을 소량의 EtOAc 중에서 밤새 교반하고, 생성된 회백색 고체를 수집하여 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 중간체 1 (4.18 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 283.5.
Figure 112016018081908-pct00027
제조예 2
중간체 2: 6-클로로-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민의 합성
Figure 112016018081908-pct00028
3,6-디클로로피리다진 (6.26 g, 42.0 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (14.7 mL, 84 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 순수하게 교반하였다. 이 혼합물에 부탄-1-올 (40 mL)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 6-클로로-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 중간체 2 (7.3 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 269.2.
Figure 112016018081908-pct00029
제조예 3
중간체 3: 3-클로로-6-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일옥시)피리다진의 합성
Figure 112016018081908-pct00030
DMF (6.7 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-올 (106 mg, 0.67 mmol)의 용액에 NaH (60 중량%, 35 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3,6-디클로로피리다진 (100 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (5x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-6-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일옥시)피리다진, 중간체 3 (135 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 270.2.
Figure 112016018081908-pct00031
제조예 4
중간체 4: 6-클로로-N-메틸-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민의 합성
Figure 112016018081908-pct00032
0℃로 냉각시킨 DMF (140 mL) 중 6-클로로-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 중간체 2 (4.0 g, 14.1 mmol)의 현탁액에 NaH (60 중량%, 735 mg, 18.39 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 60분 동안 교반하였다. 60분 후, 메틸 아이오다이드 (0.88 mL, 14.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 물로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (5x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-메틸-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 중간체 4 (3.98 g)를 수득하였다. MS (M+1) = 297.0.
Figure 112016018081908-pct00033
제조예 5
중간체 5: (3aR,6aS)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤의 합성
Figure 112016018081908-pct00034
부탄-1-올 (10 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (0.596 g, 4.00 mmol)의 용액에 DIPEA (1.40 mL, 8.00 mmol) 및 2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (0.505 g, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-25% MeOH 중 2 N 암모니아 구배)에 의해 정제하여 (3aR,6aS)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 중간체 5 (0.67 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 239.1.
Figure 112016018081908-pct00035
제조예 6
중간체 6: (7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산의 합성
Figure 112016018081908-pct00036
단계 1: 6-브로모-7-메톡시퀴놀린
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 물 (6.5 mL) 중 황산 (7.1 mL, 130 mmol)의 용액을 3-니트로벤젠술폰산 (7.07 g, 34.8 mmol) 및 글리세롤 (8.7 mL, 120 mmol)로 처리하여 농후한 회색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 110℃로 가열하고, 4-브로모-3-메톡시아닐린 (6.7 g, 33 mmol)을 첨가하여 슬러리를 생성하였다. 추가량의 물 (6 mL), 글리세롤 (6 mL), 황산 (6 mL)을 첨가하고, 온도를 140℃로 증가시켰다. 약 3시간 후, 혼합물은 균질 암갈색 용액이 되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, pH를 진한 수산화암모늄의 첨가에 의해 8로 조정하였다. 혼합물을 1:1 EtOAc/디에틸 에테르 (5x)로 추출하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 액체로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% EtOAc)로 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 추가로 정제하여 6-브로모-7-메톡시퀴놀린 (3.94 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 240.1.
Figure 112016018081908-pct00037
단계 2: (7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산
부틸리튬 (헵탄 중 1.6 M, 4.90 mL, 7.90 mmol)을 -78℃로 냉각시킨 6-브로모-7-메톡시퀴놀린 (1.71 g, 7.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (2.0 mL, 18 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 조 반응물을 농축 건조시킨 다음, 헵탄 (2x)으로부터 농축시켰다. 생성된 고체를 9:1 DCM/MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 (80 mL, 건량)의 플러그에 통과시켜 (7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산, 중간체 6을 오렌지색 고체 (778 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 204.1
제조예 7
중간체 7: (6-메톡시이소퀴놀린-7-일)보론산의 합성
Figure 112016018081908-pct00038
단계 1. 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린
7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린을 WO2007000240에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS (M+1) = 240.3.
Figure 112016018081908-pct00039
단계 2. (6-메톡시이소퀴놀린-7-일)보론산
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 (300 mg, 1.26 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (640 mg, 2.52 mmol), 아세트산칼륨 (742 mg, 7.56 mmol), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (103 mg, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 1,4-디옥산 (0.2 M)을 첨가하고, 플라스크를 N2 (3x)로 배기/퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응은 3시간 후에 완결되었으며; 오직 보론산만이 관찰되었다 (피나콜 보로네이트 에스테르 부재). 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 (6-메톡시이소퀴놀린-7-일)보론산, 중간체 7을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1) = 204.4
제조예 8
중간체 8: (7-메톡시이소퀴놀린-6-일)보론산의 합성
Figure 112016018081908-pct00040
단계 1: (E)-N-(4-브로모-3-메톡시벤질리덴)-2,2-디메톡시에탄아민
딘-스타크 트랩 및 환류 응축기가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 4-브로모-3-메톡시벤즈알데히드 (3.65 g, 17.0 mmol) 및 2,2-디메톡시에탄아민 (1.32 mL, 18.6 mmol)을 벤젠 (37 mL) 중에서 밤새 환류하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 호박색 오일 (3.65 g)로서 수득하였다.
Figure 112016018081908-pct00041
단계 2: 6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (E)-N-(4-브로모-3-메톡시벤질리덴)-2,2-디메톡시에탄아민 (3.65 g, 12.1 mmol) 및 THF (24 mL)를 채워 황갈색 용액을 생성하였다. N2 하에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 (1.16 mL, 12.1 mmol)를 적가하였다. 5분 후, 트리에틸 포스파이트 (2.54 mL, 14.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었으며, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 진공 하에 제거하였다 (2x). 조 잔류물을 클로로포름 (39 mL) 중에서 용해시키고, TiCl4 (5.17 mL, 46.8 mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 생성하였다. 용액을 N2 하에 2일 동안 환류하였다. 생성물 형성을 LC/MS 분석에 의해 확인하였으며, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수조 (300 mL)에 붓고, 수시간 동안 교반하였다. pH를 수성 수산화암모늄을 사용하여 중성으로 조정 시, 갈색빛 침전물이 형성되었다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 수성 층을 EtOAc (2x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 30-80% EtOAc/헵탄)로 표제 화합물 (1.64 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 238.3.
Figure 112016018081908-pct00042
단계 3: (7-메톡시이소퀴놀린-6-일)보론산
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린 (400 mg, 1.68 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (853 mg, 3.36 mmol), 아세트산칼륨 (989 mg, 10.1 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (137 mg, 0.168 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 N2로 진공/퍼징 (3x)한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하여 (7-메톡시이소퀴놀린-6-일)보론산, 중간체 8을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1) = 204.4
제조예 9
중간체 9: 6-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민의 합성
Figure 112016018081908-pct00043
스즈키 커플링을 위한 일반적 방법 1-2를 사용하여, 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 0.660 g, 2.334 mmol)을 (7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산 (중간체 6, 0.771 g, 3.27 mmol)과 커플링하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM (5x)으로 추출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 중간체 9 (0.857 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 406.2.
Figure 112016018081908-pct00044
제조예 10
중간체 10: (2-아미노-4-브로모-5-메톡시페닐)메탄올의 합성
Figure 112016018081908-pct00045
단계 1: 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산
문헌 [Beaulieu, P., et al., WO 2010037210]의 절차에 따라, 4-브로모-3-플루오로벤조산 (10.0 g, 45.7 mmol) 및 진한 황산 (75 mL)의 혼합물을 균질 용액이 형성될 때까지 (~15분) 교반하였다. 질산칼륨 (4.85 g, 47.9 mmol)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물이 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 500 mL 분쇄 얼음에 부었다. 얼음을 용융시킨 후, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산을 흐린 황색 고체 (12.14 g)로서 수득하였다.
Figure 112016018081908-pct00046
단계 2: 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트
옥살릴 클로라이드 (4.18 ml, 47.7 mmol)를 DCM (175 mL) 및 촉매 DMF (100 uL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산 (11.46 g, 43.4 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 3시간 후, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거하였다. 나머지 잔류물을 DCM (25 mL) 중에서 재용해시키고, 급속하게 교반하는 메탄올 (100 mL)에 조금씩 첨가하였다. 용매를 다시 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (2x)으로부터 농축시켜 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트를 황색 액체 (12.07 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 취하였다.
Figure 112016018081908-pct00047
단계 3: 메틸 4-브로모-5-메톡시-2-니트로벤조에이트
소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액, 10.9 mL, 47.7 mmol)를 메탄올 (125 mL) 중 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트 (12.07 g, 43.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 밤새 교반되도록 하였으며, 그 시간 동안에 농후한 침전물이 형성되었다. 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 4-브로모-5-메톡시-2-니트로벤조에이트 (10.55 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016018081908-pct00048
단계 4: 메틸 2-아미노-4-브로모-5-메톡시벤조에이트
아연 분말 (6.24 g, 95.4 mmol)을 3:1 DCM/AcOH (55 mL) 중 메틸 4-브로모-5-메톡시-2-니트로벤조에이트 (3.076 g, 10.60 mmol)의 용액에 30분 (주의! 발열 가능함)에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 필터 패드를 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 중에서 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 톨루엔 (2x)으로부터의 오일을 농축시켜 메틸 2-아미노-4-브로모-5-메톡시벤조에이트를 황색 고체 (2.737 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 262.1.
Figure 112016018081908-pct00049
단계 5: (2-아미노-4-브로모-5-메톡시페닐)메탄올
-78℃로 냉각시킨 THF (52 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1.0 M, 11.5 mL, 11.5 mmol)의 용액에 THF (30 mL) 중의 용액으로서 2-아미노-4-브로모-5-메톡시벤조에이트 (2.724 g, 10.47 mmol)를 시린지를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 조를 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추가로 희석하고, 로쉘 염의 포화 용액 (타르타르산나트륨칼륨)으로 2일 동안 급속하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x), 및 에테르로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2-아미노-4-브로모-5-메톡시페닐)메탄올, 중간체 10 (2.358 g)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1) = 232.1.
Figure 112016018081908-pct00050
제조예 11
중간체 11: 4-클로로-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00051
단계 1: (Z)-에틸 3-((4-브로모-3-메톡시페닐)아미노)부트-2-에노에이트
4-브로모-3-메톡시아닐린 (5.00 g, 24.8 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (3.1 mL, 25 mmol)의 혼합물에 3 방울 (~ 0.1 mL)의 1 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 (Z)-에틸 3-((4-브로모-3-메톡시페닐)아미노)부트-2-에노에이트를 백색 고체 (4.05 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 315.9.
Figure 112016018081908-pct00052
단계 2: 6-브로모-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4(1H)-온
디페닐 에테르 (12 mL) 중 (Z)-에틸 3-((4-브로모-3-메톡시페닐)아미노)부트-2-에노에이트 (4.0 g, 12 mmol)의 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 가열하였다. 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 6-브로모-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4(1H)-온을 담갈색 고체 (2.64 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 270.1.
Figure 112016018081908-pct00053
단계 3: (7-메톡시-2-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)보론산 및 7-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4(1H)-온
6-브로모-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (1.00 g, 3.73 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (2.84 g, 11.2 mmol), dppf (207 mg, 0.37 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (304 mg, 0.37 mmol) 및 KOAc (2.20 g, 22.4 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (15 mL) 및 DMF (3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc에 이어서 DCM 중 10% MeOH로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 7-메톡시-2-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)보론산 (262 mg) 및 7-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4(1H)-온 (269 mg)의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH) 후 담갈색 고체로서 수득하였다. (7-메톡시-2-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)보론산: MS (M+1) = 234.1.
Figure 112016018081908-pct00054
7-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4(1H)-온: MS (M+1) = 316.0.
Figure 112016018081908-pct00055
단계 4: 7-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온
(7-메톡시-2-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)보론산 (396 mg, 1.69 mmol), 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 400 mg, 1.41 mmol), Pd(PPh3)4 (123 mg, 0.11 mmol) 및 Na2CO3 (375 mg, 3.54 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 이어서 4:1 1,4-디옥산/물 (7.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉한 다음, 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 농축시키고, 1,4-디옥산 중에서 4 M HCl에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-30% MeOH)로 7-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (475 mg)을 암자주색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 436.1.
Figure 112016018081908-pct00056
단계 5: 6-(4-클로로-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
7-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (495 mg, 1.14 mmol) 및 옥시염화인 (2.5 mL, 27 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 mL 분쇄 얼음에 부은 다음, 고체 K2CO3의 느린 첨가에 의해 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 5 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 6-(4-클로로-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 황색 고체 (350 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 454.0.
Figure 112016018081908-pct00057
단계 6: 4-클로로-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올
6-(4-클로로-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (195 mg, 0.43 mmol)을 삼브로민화붕소 (DCM 중 1 M 용액, 2.49 mL, 2.49 mmol)를 사용하는 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 2 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 4-클로로-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올, 중간체 11을 담오렌지색 고체 (172 mg, 93% 순도)로서 수득하고, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS Rt = 0.50분. MS (M+1) = 440.2.
Figure 112016018081908-pct00058
제조예 12
중간체 12: 4-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00059
단계 1: 5-(((4-브로모-3-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
EtOH (30 mL) 중 4-브로모-3-메톡시아닐린 (5.10 g, 25.2 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼산, 4.37 g, 30.3 mmol)의 혼합물에 트리에틸 오르토포르메이트 (5.0 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 5-(((4-브로모-3-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 황색 고체 (2.93 g)로서 수득하였다. MS (M-1) = 355.8.
Figure 112016018081908-pct00060
단계 2: 6-브로모-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온
디페닐 에테르 (15 mL) 중 5-(((4-브로모-3-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (2.60 g, 7.30 mmol)의 혼합물을 185℃에서 40분 동안 가열하였다. 갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 6-브로모-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온을 담갈색 고체 (1.56 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 256.1.
Figure 112016018081908-pct00061
단계 3: 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4(1H)-온
및 (7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)보론산
6-브로모-7-메톡시퀴놀린-4(1H)-온 (0.92 g, 2.72 mmol), dppf (151 mg, 0.272 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (222 mg, 0.272 mmol) 및 KOAc (1.33 g, 13.6 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (7 mL) 및 DMF (0.7 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)한 다음, 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 비스(피나콜레이토) 디보론 (1.72 g, 6.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 9:1 MeOH/DCM에 이어서 1:1 MeOH/DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4(1H)-온 (380 mg) 및 (7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)보론산 (270 mg, ~50% 순도)을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-30% MeOH) 후 수득하였다. 각각 MS (M+1) = 302.0 및 220.2.
단계 4: 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온
7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4(1H)-온 (380 mg, 1.69 mmol), 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 250 mg, 0.88 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.044 mmol), 수성 Na2CO3 (2.5 M, 1.1 mL, 2.2 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 용기를 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (3 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 9:1 MeOH/DCM에 이어서 1:1 MeOH/DCM으로 세척하였다. 생성된 여과물을 농축시키고, 디에틸 에테르 중 1 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% 2 M NH3/MeOH)로 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (370 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 422.1.
Figure 112016018081908-pct00062
단계 5: 6-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (59 mg, 0.14 mmol), 옥시염화인 (0.65 mL, 7.0 mmol) 및 아세토니트릴 (0.60 mL)의 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, 고체 K2CO3의 느린 첨가에 의해 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH)로 6-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 갈색 고체 (70 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 440.1
단계 6: 4-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올
6-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (62 mg, 0.14 mmol)을 삼브로민화붕소 (DCM 중 1 M 용액, 0.70 mL, 0.70 mmol)를 사용하는 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% 1.5 M NH3/MeOH)로 4-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올, 중간체 12를 백색 고체 (21 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.50분. MS (M+1) = 426.2.
Figure 112016018081908-pct00063
제조예 13
중간체 13: 4-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00064
단계 1: 5-(((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
트리에톡시메탄 (11 mL, 64 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼산, 10.7 g, 74.2 mmol)을 에탄올 (60 mL) 중 3-클로로-4-메톡시아닐린 (10.0 g, 63.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 추가 부분의 트리에톡시메탄 (2.1 mL, 13 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (2.74 g, 19.0 mmol)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하여 5-(((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 베이지색 고체 (18.5 g)로서 수득하였다. MS (M-1) = 310.2.
Figure 112016018081908-pct00065
단계 2: 7-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온 및 5-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온
디페닐 에테르 (100 mL) 중 5-(((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (12.9 g, 41.4 mmol)을 190℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 4:1 비 (1H NMR에 의해 결정됨)의 7-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온 및 5-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온의 혼합물 (7.54 g)을 수득하였다. 7-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온: MS (M+1) = 210.1.
Figure 112016018081908-pct00066
5-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온: MS (M+1) = 210.1.
Figure 112016018081908-pct00067
단계 3: 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온
7-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온 및 5-클로로-6-메톡시퀴놀린-4(1H)-온 (1.42 g, 6.67 mmol), 테트라히드록시디보론 (1.82 g, 20.3 mmol), 제2 세대 XPhos 전촉매 (0.27 g, 0.34 mmol), XPhos (0.32 g, 0.68 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.99 g, 20.3 mmol)의 혼합물을 에탄올 (70 mL) 중에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. K2CO3의 수용액 (1.8 M, 15 mL, 27 mmol)을 실온에서 반응에 첨가하고, 이어서 중간체 1 (1.92 g, 6.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 M HCl (60 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 여과하였다. 여과물을 DCM (2x)으로 세척한 다음, K2CO3의 포화 용액을 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다. 수성 상을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-15% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 의해 정제하여 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (0.45 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 422.4.
Figure 112016018081908-pct00068
단계 4: 6-(4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
옥시염화인 (1.5 mL) 중 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (0.22 g, 0.52 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브를 통해 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, K2CO3 포화 용액의 느린 첨가에 의해 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-15% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 의해 정제하여 6-(4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.20 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 440.5.
Figure 112016018081908-pct00069
단계 5: 4-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올
DCM 중 BBr3의 용액 (1 M, 0.7 mL, 0.7 mmol)을 DCM (2.2 mL) 중 6-(4-클로로-6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.10 g, 0.24 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 반응에 첨가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 MeOH 및 DMSO 중 2 M 암모니아를 사용하여 가용화시키고, 정제용 역상 HPLC (물 중 15에서 45% 아세토니트릴, 5 mM 수산화암모늄 개질제)를 통해 정제하여 4-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 (9 mg 중)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.56분. MS (M+1) = 426.3.
Figure 112016018081908-pct00070
일반적 방법
일반적 방법 1-1
스즈키 커플링을 위한 대표적인 절차
DMF (0.3 M) 중 클로로피리다진 중간체, 예컨대 중간체 1 (1.0 당량), 삼인산칼륨 (5.0 당량), 및 2 세대 XPhos 전촉매 (0.07 당량)의 혼합물을 진공/N2 퍼징 (3x)을 통해 탈기하고, 50℃에서 가열한다. 다음에, 보론산의 50 또는 100 mg/mL 용액, 예컨대 DMF 중 중간체 7 또는 중간체 8을 중간체 1이 소모될 때까지 2-3시간마다 1 mL 분취물로 첨가한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, 부분적으로 농축시킨다. 조 생성물을 SCX (일반적 방법 3-1) 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 방법 1-2
스즈키 커플링을 위한 대표적인 절차
마이크로웨이브 바이알에 들은 3:1 DME/물 (0.12 M) 중 클로로피리다진 중간체, 예컨대 중간체 1 (1.0 당량), 보론산 시약 (1.5-2 당량), 및 Na2CO3 (3 당량)의 혼합물을 건조 질소의 스트림으로 탈기한다. Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 바이오타지(Biotage)® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 30분 동안 가열한다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM (4x)으로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 실리카 크로마토그래피를 통해 정제한다.
일반적 방법 2-1
피리딘 HCl을 사용하는 메톡시 탈보호를 위한 대표적인 절차
메톡시 기질 (1 당량) 및 피리딘 히드로클로라이드 (20-30 당량)를 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 160-190℃에서 15-120분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 MeOH/DMSO로 가용화시키고, 정제용 역상 HPLC (물 중 15에서 45% 아세토니트릴, 5 mM 수산화암모늄 개질제)를 통해 정제한다.
일반적 방법 2-2
피리딘 HCl을 사용하는 메톡시 탈보호를 위한 대표적인 절차
메톡시 기질 (1 당량) 및 피리딘 히드로클로라이드 (20-25 당량)를 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 160-190℃에서 15-120분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 MeOH로 가용화시키고, 용액을 고체 중탄산나트륨 (30 당량) 및 실리카 겔 (~6 g/mmol 메톡시 기질)의 혼합물 상에 로딩하고, 농축 건조시킨다. 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 칼럼 크로마토그래피하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 2-3
삼브로민화붕소 (BBr3)를 사용하는 메톡시 탈보호를 위한 대표적인 절차
메톡시 기질 (1.0 당량)을 DCM (0.03 M) 중에서 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 삼브로민화붕소 (DCM 중 1 M 용액, 3-10 당량)를 적가한다. 조 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완결되지 않은 경우에, 이를 4-24시간 동안 환류 하에 가열할 수 있다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석한다. 유기 층을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시킨다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC, 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)를 통해, 또는 재결정화에 의해 정제한다.
일반적 방법 2-4
티오페놀을 사용하는 메톡시 탈보호를 위한 대표적인 절차
티오페놀 (5.0 당량) 및 탄산칼륨 (1.0 당량)을 NMP (0.2 M) 중 메톡시 기질 (1.0 당량)에 첨가하고, 반응물을 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 190℃에서 15-30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 일반적 방법 3-1에 기재된 바와 같은 포획 및 방출에 의해 정제하고, 생성물을 역상 정제용 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적 방법 3-1
포획-및-방출 (SCX) 정제 / 유리 염기화를 위한 대표적인 절차
조 생성물을 MeOH 중에서 용해시키고, 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지 (실리사이클, 인크.(Silicycle, Inc.)) 또는 본드 엘루트 SCX 카트리지 (애질런트 테크놀로지스, 인크.(Agilent Technologies, Inc.))를 MeOH 또는 아세토니트릴 상에 예비컨디셔닝한다. 카트리지를 MeOH 또는 아세토니트릴로 플러싱하고, 생성물을 MeOH 중 2-7 N 암모니아로의 용리에 의해 방출한다. 용리액의 농축으로 정제된 생성물을 수득한다.
일반적 방법 4-1
실리카 겔 크로마토그래피 정제를 위한 대표적인 절차
조 생성물 (순수한, DCM 중에 용해된, 또는 고체 지지체 예컨대 실리카 겔 또는 셀라이트® 상에 로딩됨)을 레디셉(RediSep)®Rf 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지 (텔레다인 이스코, 인크.(Teledyne Isco, Inc.))를 사용하여 DCM 중 1-20% MeOH 중 암모니아 (1.5 N, 또는 3.5 N 농도)의 용리 구배로 정상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 처리한다.
일반적 방법 5-1
이리듐 촉매된 보릴화를 위한 대표적인 절차
1,4-디옥산 (0.3 M) 중 기질 (1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.50 당량) 및 4,4'-디-tert-부틸 비피리딘 (0.1 당량)의 탈기된 혼합물에 [Ir(COD)(OMe)]2 (0.05 당량)를 첨가한다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 보론산 용액을 후속 반응에 직접 사용할 수 있거나, 또는 임의로 보론산을 단리시키고, 정제한다. 피나콜 보로네이트 에스테르는 전형적으로 반응 생성물로서 관찰되지 않는다.
일반적 방법 6-1
금속 스캐빈징을 위한 대표적인 절차
잔류 팔라듐, 및 특정한 다른 금속 오염물을 적절한 용매 (예를 들어, THF, DCM, 또는 아세토니트릴) 중의 용해에 의해 반응 생성물로부터 스캐빈징할 수 있고, 사용된 팔라듐 촉매 (또는 다른 금속)의 양에 대해 3-5 당량을 사용하여 실리아멧에스(SiliaMetS)® 디메르캅토트리아진 (DMT) 수지 (실리사이클, 인크.)와 함께 4-24시간 동안 교반한다. 수지의 여과 및 세척에 이어서 농축으로 정제된 생성물을 수득한다.
일반적 방법 7-1
보로네이트 에스테르 형성을 위한 대표적인 절차.
비스(피나콜레이토) 디보론 (2.0 당량), KOAc (6.0 당량), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.1 당량)를 아릴 브로마이드 (1.0 당량)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. DMSO (0.2 M)를 첨가하고, 반응 용기를 배기시킨 다음, N2로 충전하고 (2x), 100℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc를 사용하여 셀라이트® (사전-패킹된 필터 깔때기)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제한다.
실시예
하기 화합물을 일반적 방법 1-2에 이어서, 일반적 방법 2-2 에 개략된 바와 같은 메톡시 탈보호 및 정제에 따라 클로로피리다진 중간체 1, 중간체 4, 또는 중간체 5, 및 7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산 (중간체 6)으로부터 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 1 M 수성 HCl 중 유리 염기 (3 당량)의 용해에 의해 형성하고, 이어서 동결건조시켰다.
Figure 112016018081908-pct00071
실시예 2-1: 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00072
질소 분위기 하에 MeOH (2 mL) 중 중간체 11 (22 mg, 0.050 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10 중량%, 5.9 mg, 0.005 mmol) 및 한 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 수소로 재충전 (4x)하고, 급속하게 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, MeOH로 헹구고, 농축시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지) 및 정제용 역상 HPLC 정제로 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올을 담황색 고체 (11.5 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.39분. MS (M+1) = 406.0.
Figure 112016018081908-pct00073
실시예 3-1: 7-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00074
단계 1. 6-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
표제 화합물 (63 mg, 0.15 mmol)을 중간체 4 (75 mg, 0.25 mmol) 및 중간체 7 (77 mg, 0.38 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 제조하였다. MS (M+1) = 420.1
단계 2. 7-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
표제 화합물 (26 mg)을 티오페놀을 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-4를 따라 6-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (63 mg, 0.150 mmol)으로부터 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 역상 HPLC (물 중 25에서 50% 아세토니트릴, 5 mM 수산화암모늄 개질제)에 의해 정제하였다. LC/MS Rt = 0.38분. MS (M+1) = 406.2.
Figure 112016018081908-pct00075
실시예 3-2: 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00076
단계 1. 6-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
격막 캡이 구비된 30 mL 바이알에 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 중간체 1 (200 mg, 0.71 mmol), 삼인산칼륨 (751 mg, 3.54 mmol), 및 2 세대 XPhos 전촉매 (39 mg, 0.05 mmol), 및 DMF (2.5 mL)를 채웠다. 혼합물을 진공/퍼징 (3x)을 통해 탈기하고, 50℃에서 가열하였다. DMF 중 중간체 7의 용액 (100 mg/mL)을 중간체 1이 소모될 때까지 1 mL 분취물로 2-3시간 마다 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 부분적으로 농축시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH <4로 산성화시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 실리카 겔 플러그 (10-50% MeOH/DCM)를 통한 용리로 표제 화합물 (130 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 취하였다. MS (M+1) = 406.7
단계 2. 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
6-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 티오페놀을 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-4에 따라 탈보호시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 정제용 역상 HPLC (물 중 25에서 50% 아세토니트릴, 5 mM 수산화암모늄 개질제)로 표제 화합물 (63 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.39분. MS (M+1) = 392.2.
Figure 112016018081908-pct00077
실시예 3-3: 7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00078
단계 1. 6-메톡시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 중간체 3 (200 mg, 0.741 mmol) 및 중간체 7 (256 mg, 1.26 mmol)로부터 제조하였다. MS (M+1) = 393.0
단계 2. 7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
표제 화합물 (66 mg)을 티오페놀을 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-4에 따라 6-메톡시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린으로부터 제조하였다. LC/MS Rt = 0.38분. MS (M+1) = 379.2.
Figure 112016018081908-pct00079
실시예 3-4: 7-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00080
단계 1. 6-메톡시-7-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 중간체 5 (75 mg, 0.314 mmol) 및 중간체 7 (108 mg, 0.534 mmol)로부터 제조하였다. MS (M+1) = 362.5
단계 2. 7-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
표제 화합물 (21 mg)을 티오페놀을 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-4에 따라 6-메톡시-7-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린으로부터 제조하였다. LC/MS Rt = 0.33분. MS (M+1) = 348.2.
Figure 112016018081908-pct00081
실시예 3-5: 1-시클로프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00082
단계 1. 3-(벤질옥시)-4-아이오도벤조산
벤질 브로마이드 (7 mL, 57.8 mmol)를 아세톤 (200 mL) 중 3-히드록시-4-아이오도벤조산 (5.13 g, 18.9 mmol) 및 K2CO3 (8.0 g, 58 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 작은 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. MeOH (30 mL)를 잔류물에 첨가하고, 이어서 1 M NaOH (94 mL, 94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃ 오일 조에서 1시간 동안 가열하였다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 대략 출발 부피의 절반으로 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 용액을 물 (20 mL)로 희석한 다음, Et2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1 M NaOH (50 mL)로 세척하고, 합한 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 천천히 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 생성된 침전물에 첨가하였다. 분리 후, 수성 층을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (6.6 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 353.5.
Figure 112016018081908-pct00083
단계 2. (3-(벤질옥시)-4-아이오도페닐)메탄올
보란 테트라히드로푸란 착물 용액 (THF 중 1.0 M, 7.83 ml, 7.83 mmol)을 THF (50 mL) 중 3-(벤질옥시)-4-아이오도벤조산 (1.98 g, 5.59 mmol)의 냉각된 용액 (빙조)에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 5분 동안 냉각시킨 다음, 1 M HCl (10 mL)로 천천히 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 농후한 무색 오일 (1.9 g)로서 수득하였다. MS (M-OH) = 323.0
단계 3. 2-(3-(벤질옥시)-4-아이오도벤질옥시)테트라히드로-2H-피란
p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.215 g, 1.129 mmol)을 실온에서 DCM (50 mL) 중 (3-(벤질옥시)-4-아이오도페닐)메탄올 (1.92 g, 5.64 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0.64 mL, 6.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 DCM (30 mL)으로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 고진공 하에 밤새 저장하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 2-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 농후한 무색 오일 (2.0 g, 4.7 mmol)로서 수득하였다. MS (M+H2O) = 442.2.
Figure 112016018081908-pct00084
단계 4. 2-(2-(벤질옥시)-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
2-(3-(벤질옥시)-4-아이오도벤질옥시)테트라히드로-2H-피란 (1.96 g, 4.62 mmol)을 사용하여 보로네이트 에스테르 형성을 위한 일반적 방법 7-1에 따라 표제 화합물 (1.96 g)을 수득하였다. MS (M+H2O) = 442.3.
Figure 112016018081908-pct00085
단계 5. (3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)메탄올
6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 503 mg, 1.78 mmol)을 2-(2-(벤질옥시)-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.96 g, 3.23 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. Na2CO3 (566 mg, 5.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (230 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 이어서 4:1 DME/물 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크에 환류 응축기를 구비시키고, 플라스크를 배기시키고, N2 (2x)로 충전한 다음, 100℃ 오일 조에서 밤새 가열 (18시간)하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH 세척액으로 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 20 g 카트리지)로 표제 화합물 (750 mg)을 고진공 하에 수시간 동안 저장한 후 황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 461.4.
Figure 112016018081908-pct00086
단계 6. 3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤즈알데히드
(3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)메탄올 (218 mg, 0.47 mmol) 및 DCM (2.4 mL)이 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 이산화망가니즈 (259 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가의 이산화망가니즈 (123 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤즈알데히드 (217 mg)를 수득하였다. MS (M+1) = 459.5
단계 7. 1-(3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-2-니트로에탄올
3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤즈알데히드 (200 mg, 0.44 mmol) 및 MeOH (2.2 mL)이 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 니트로메탄 (0.47 mL, 0.87 mmol) 및 1 M 수성 NaOH (1.3 mL, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, pH를 1 M 수성 HCl을 사용하여 6-7로 조정하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1) 및 생성물-함유 분획의 농축으로 1-(3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-2-니트로에탄올 (176 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 520.5
단계 8. 2-아미노-1-(3-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)에탄올
MeOH (5.0 mL) 중 1-(3-(벤질옥시)-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)-2-니트로에탄올 (176 mg, 0.40 mmol)이 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 탄소 상 10% 팔라듐 (211 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대기압 및 실온에서 수소 하에 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터 패드를 MeOH로 세척하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1) 및 생성물-함유 분획의 농축으로 2-아미노-1-(3-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)에탄올 (164 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 414.5
단계 9. N-(2-히드록시-2-(3-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)에틸)시클로프로판카르복스아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DCM (1.5 mL) 및 DMF (1.5 mL) 중 2-아미노-1-(3-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)에탄올 (250 mg, 0.61 mmol), 시클로프로판카르복실산 (104 mg, 1.21 mmol), DIPEA (0.42 mL, 2.42 mmol), 및 HATU (230 mg, 0.61 mmol)를 합하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 과량의 아세트산으로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1) 및 생성물-함유 분획의 농축으로 N-(2-히드록시-2-(3-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)에틸)시클로프로판카르복스아미드 (112 mg)를 수득하였다. MS (M+1) = 482.6
단계 10. 6-(1-시클로프로필-6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
아세토니트릴 (1.4 mL) 중 N-(2-히드록시-2-(3-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐)에틸)시클로프로판카르복스아미드 (68 mg, 0.14 mmol)이 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인 (POCl3, 0.66 mL, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 추가의 POCl3 (0.66 mL, 0.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가의 POCl3 (0.66 mL, 0.71 mmol) 및 톨루엔 (1.4 mL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 최소량의 물로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1) 및 생성물-함유 분획의 농축으로 6-(1-시클로프로필-6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (63 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 446.1
단계 11. 1-시클로프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
삼브로민화붕소를 사용하는 메톡시 탈보호를 위한 표준 일반적 방법 2-3에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43분. MS (M+1) = 430.4
Figure 112016018081908-pct00087
실시예 3-6: 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올의 합성
Figure 112016018081908-pct00088
단계 1. 7-브로모-1-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린
30 mL 바이알에서, 7-브로모-1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (200 mg, 0.734 mmol)을 에탄올 중 소듐 에톡시드 (3 M, 2 mL, 6.00 mmol) 중에서 부분적으로 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (157 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 284.0.
Figure 112016018081908-pct00089
단계 2: 1-에톡시-6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린
보로네이트 에스테르 형성을 위한 일반적 방법 7-1에 따라, 7-브로모-1-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린 (53 mg, 0.188 mmol)으로 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 330.0
단계 3. 6-(1-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 중간체 1 (35 mg, 0.12 mmol) 및 1-에톡시-6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린 (60 mg)으로부터 제조하였다. MS (M+1) = 450.2
단계 4. 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올
표제 화합물 (11 mg, 0.024 mmol)을 티오페놀을 사용하는 탈보호를 위한 일반적 방법 2-4에 따라 6-(1-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민으로부터 제조하였다. LC/MS Rt = 0.50분. MS (M+1) = 408.3.
Figure 112016018081908-pct00090
실시예 3-7: 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00091
단계 1. 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드
DCM (4.2 mL) 중 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 (WO2007000240에 기재된 바와 같이 제조됨) (200 mg, 0.84 mmol)이 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA, 269 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어서 포화 수성 티오황산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 생성된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드 (213 mg)를 수득하였다. MS (M+1) = 256.3
단계 2. 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-카르보니트릴
아세토니트릴 (3.6 mL) 중 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드 (181 mg, 0.71 mmol)이 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 TEA (0.20 mL, 1.43 mmol) 및 트리메틸실란카르보니트릴 (0.29 mL, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 82℃에서 2시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (184 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 265.0
단계 3. 6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴
보로네이트 에스테르 형성을 위한 일반적 방법 7-1에 따라, 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (184 mg, 0.70 mmol)로 6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (217 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 311.5
단계 4. 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴
스즈키 커플링을 위한 일반적 방법 1-1에 따라, 6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (100 mg, 0.32 mmol) 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 61 mg, 0.22 mmol)으로 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (15 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 431.6
단계 5. 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴
메톡시 탈보호를 위한 표준 일반적 방법 2-1에 따라, 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.51. MS (M+1) = 417.2.
Figure 112016018081908-pct00092
실시예 4-1: 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00093
단계 1. 6-(7-메톡시이소퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
표제 화합물 (300 mg)을 스즈키 커플링을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 중간체 1 (240 mg, 0.849 mmol) 및 중간체 7 (350 mg, 1.724 mmol)로부터 제조하였다. MS (M+1) = 406.5
단계 2. 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-7-올
표제 화합물 (72 mg)을 티오페놀을 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-4에 따라 6-(7-메톡시이소퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (300 mg, 0.740 mmol)으로부터 제조하였다. LC/MS Rt = 0.39분. MS (M+1) = 392.3.
Figure 112016018081908-pct00094
실시예 5-1: 8-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00095
단계 1: 7-(벤질옥시)-8-브로모퀴놀린
DMF (12 mL) 중 8-브로모퀴놀린-7-올 (첸, 엑스.(Chen, X.) 등, WO 2010054006; 1257 mg, 5.61 mmol) 및 K2CO3 (2.32 g, 16.8 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드 (730 uL, 6.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하여 반응이 완결되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1:1 EtOAc/디에틸 에테르로 희석하고, 물 (6x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 갈색 액체로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM 용리에 이어서 DCM 중 0-10% EtOAc)로 7-(벤질옥시)-8-브로모퀴놀린 (801 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 314.1.
Figure 112016018081908-pct00096
단계 2: (7-(벤질옥시)퀴놀린-8-일)보론산
부틸리튬 (헵탄 중 2.5 M, 0.42 mL, 1.1 mmol)을 -78℃로 냉각시킨 7-(벤질옥시)-8-브로모퀴놀린 (300 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, 트리메틸 보레이트 (0.270 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 보론산으로의 브로마이드의 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 회전증발 건조시키고, 헵탄 (2x)으로부터 농축시켜 조 (7-(벤질옥시)퀴놀린-8-일)보론산 (276 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 280.2. LC/MS 분석을 기준으로 하여, 보론산의 수율을 거의 정량적으로 추정하였으며, 이 물질을 후속 스즈키 커플링에 직접 사용하였다.
단계 3: 6-(7-(벤질옥시)퀴놀린-8-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
3:1 DME/물 (8 mL) 중 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 200 mg, 0.707 mmol), 조 (7-(벤질옥시)퀴놀린-8-일)보론산 (0.95 mmol로 추정됨) 및 탄산나트륨 (300 mg, 2.83 mmol)의 혼합물을 건조 질소의 스트림으로 5분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가 (123 mg, 0.106 mmol)하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 DCM/물로 희석하고, DCM (4x)으로 추출하였다. 추출물을 MeOH 중 HCl (4 당량)을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 일반적 방법 3-1에 기재된 바와 같은 포획 및 방출 정제로 처리하고, 이어서 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 실리카 겔 크로마토그래피하여 6-(7-(벤질옥시)퀴놀린-8-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 담갈색 발포체 (214 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 482.5
단계 4: 8-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올
질소 분위기 하에 1:1 EtOAc/MeOH (3.6 mL) 중 6-(7-(벤질옥시)퀴놀린-8-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (176 mg, 0.365 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10 중량%, 39 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 분위기를 수소 (풍선)로 대체하고, 혼합물을 급속하게 밤새 교반하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 실리카 겔 크로마토그래피로 8-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올을 황색 발포체 (100 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.41분. MS (M+1) = 392.3.
Figure 112016018081908-pct00097
실시예 6-1: 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00098
단계 1: 7-브로모-6-메톡시퀴놀린
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 문헌 [Martinez, R., et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 9778-9780]의 일반적 절차에 따라, 1,4-디옥산 (30 mL) 중 (2-아미노-4-브로모-5-메톡시페닐)메탄올 (중간체 10, 2.36 g, 9.14 mmol), 벤조페논 (3.33 g, 18.3 mmol), KOtBu (2.05 g, 18.3 mmol), 및 에탄올 (0.53 ml, 9.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl (3x)로 추출하였다. 산성 추출물을 에테르로 세척하고, pH 10으로 염기성화시키고, EtOAc (5x)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 오렌지색 오일로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-60% EtOAc)로 7-브로모-6-메톡시퀴놀린 (603 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 238.1.
Figure 112016018081908-pct00099
단계 2: (6-메톡시퀴놀린-7-일)보론산
부틸리튬 (헵탄 중 1.6 M, 1.90 mL, 3.04 mmol)을 -78℃로 냉각시킨 THF (12.6 mL) 중 7-브로모-6-메톡시퀴놀린 (0.603 g, 2.53 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (0.823 ml, 3.55 mmol)의 용액에 1시간의 과정에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 슬러리를 실온으로 가온되도록 하였다. LC/MS 분석은 보론산으로의 거의 정량적 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 톨루엔으로부터 및 헵탄으로부터 순차적으로 농축시켜 (6-메톡시퀴놀린-7-일)보론산을 오렌지 발포체로서 수득하고, 이를 정제 없이 즉시 사용하였다. MS (M+1) = 204.2
단계 3. 6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
일반적 방법 1-2를 사용하는, 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 100 mg, 0.354 mmol)과 조 (6-메톡시퀴놀린-7-일)보론산 (0.530 mmol) 사이의 스즈키 커플링, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 2 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지), 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1), 및 팔라듐 스캐빈징 (일반적 방법 6-1, 실리아멧에스® DMT (232 mg, 0.141 mmol))으로 6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 담황색 고체 (105 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 406.3.
Figure 112016018081908-pct00100
단계 4. 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올
6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 2회 처리하여, 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올을 담황색 고체 (35 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.47분. MS (M+1) = 392.3.
Figure 112016018081908-pct00101
실시예 6-2: 2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00102
단계 1. 7-브로모-6-메톡시-2-메틸퀴놀린
문헌 [Matsugi, M, et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8523]의 일반적 절차에 따라, 100℃로 가열한 6 M HCl (25 mL) 및 톨루엔 (6 mL) 중 3-브로모-4-메톡시아닐린 (1.00 g, 4.95 mmol)의 용액에 크로톤알데히드 (0.407 mL, 4.95 mmol)를 적가하였다. 교반을 100℃에서 2시간 동안 계속한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 톨루엔 층을 제거하고, 수성 층을 2 M NaOH의 느린 첨가에 의해 pH 7로 염기성화시켰다. 수성 상을 DCM (6x)으로 추출하고, 녹색 잔류물로 농축시켰다. 문헌 [Leir, C. M. J. Org. Chem., 1977, 42, 911]에 의해 기재된 퀴놀린 정제를 위한 일반적 절차에 따라, 잔류물을 1 M HCl (75 mL) 중에서 용해시키고, 염화아연 (1.349 g, 9.90 mmol)을 첨가하여 암색 점착성 고체를 즉시 생성하였다. 혼합물의 초음파처리 및 교반으로 점착성 고체를 담갈색 침전물로 변환시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 1 M HCl, 2-프로판올에 이어서 물로 세척하였다. 고체를 1:1 EtOAc/디에틸 에테르와 1:1 물/진한 수산화암모늄 사이에 분배하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 2종의 가능한 고리화 위치이성질체의 혼합물로 이루어진 암색 갈색 잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc의 3-40% 구배)로 보다 더 이동성 표제 화합물, 7-브로모-6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (365 mg), TLC (4:1 DCM/EtOAc) Rf 0.6, MS (M+1) = 254.0,
Figure 112016018081908-pct00103
및 보다 덜 이동성 5-브로모-6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (70 mg), TLC (4:1 DCM/EtOAc) Rf 0.4, MS (M+1) = 254.0,
Figure 112016018081908-pct00104
을 수득하였다.
단계 2. (6-메톡시-2-메틸퀴놀린-7-일)보론산
부틸리튬 (헵탄 중 1.6 M, 0.41 mL, 0.65 mmol)을 1시간의 과정에 걸쳐 -78℃로 냉각시킨 7-브로모-6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (150 mg, 0.60 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (0.180 mL, 0.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. LC/MS 분석은 9:1 비의 표제 보론산 대 탈브로민화 부산물 (6-메톡시-2-메틸퀴놀린)을 나타내었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 고체를 헵탄 (2x)으로부터 농축시켜 조 (6-메톡시-2-메틸퀴놀린-7-일)보론산 (MS (M+1) = 218.1)을 수득하고, 이를 후속 스즈키 커플링에 직접 사용하였으며, LC/MS 분석을 기준으로 하여 90% 수율로 추정되었다.
단계 3: 6-(6-메톡시-2-메틸퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 중간체 1 (107 mg, 0.38 mmol) 및 조 (6-메톡시-2-메틸퀴놀린-7-일)보론산을 일반적 방법 1-2을 사용하는 스즈키 커플링으로 처리하였다. 반응물을 DCM/물 사이에 분배하고, DCM (3x)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 처리하여 6-(6-메톡시-2-메틸퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (149 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 420.1.
Figure 112016018081908-pct00105
단계 4. 2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올
6-(6-메톡시-2-메틸퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (140 mg, 0.317 mmol)을 일반적 방법 2-2에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 처리하여 2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 (97 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.47분. MS (M+1) = 406.1.
Figure 112016018081908-pct00106
실시예 7-1: 3-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 히드로클로라이드 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00107
단계 1: 6-(3-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 9, 50 mg, 0.123 mmol)을, 반응을 65℃에서 밤새 가열하였다는 것을 제외하고는 일반적 방법 5-1에 따라 보릴화시켰다. 조 보론산 용액에 물 (400 uL) 및 CuCl2 (49.7 mg, 0.370 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에 분배하고, DCM (6x)으로 세척하였다. 수성 상을 pH 1로 산성화시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 고체의 SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 6-(3-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (18 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 440.3
단계 2: 3-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올
6-(3-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (18 mg)을 일반적 방법 2-2에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 고체를 수성 HCl (1.0 M, 0.21 mL, 0.205 mmol)/물 (300 uL) 중에서 용해시키고, 용액을 밤새 동결건조시켜 3-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 히드로클로라이드 염 (14 mg)을 황색/오렌지색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.53분. MS (M+1) = 426.3. 유리 염기:
Figure 112016018081908-pct00108
실시예 7-2: 3-브로모-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00109
단계 1: 6-(3-브로모-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 9, 100 mg, 0.247 mmol)을 일반적 방법 5-1에 따라 보릴화시켰다. 조 보론산 용액에 물 (800 uL) 및 CuBr2 (165 mg, 0.740 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM/물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (5x), DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 6-(3-브로모-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (73 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 484.3.
Figure 112016018081908-pct00110
단계 2. 3-브로모-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올
6-(3-브로모-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (73 mg)을 일반적 방법 2-2에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 처리하여 3-브로모-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 (36 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.53분. MS (M+1) = 472.2.
Figure 112016018081908-pct00111
실시예 7-3: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00112
3-브로모-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 (실시예 7-2, 52 mg, 0.11 mmol), Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.01 mmol), 및 시안화아연 (26 mg, 0.22 mmol)이 들은 바이알에 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 아이오딘화구리 (4 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC (물 중 15에서 45% 아세토니트릴, 5 mM 수산화암모늄 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공 하에 농축시켜 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-카르보니트릴을 갈색 고체 (5 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.51분. MS (M+1) = 417.2.
Figure 112016018081908-pct00113
실시예 7-4: 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00114
단계 1. (7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-일)보론산
표제 화합물을 보릴화를 위한 일반적 방법 5-1에 따라 6-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 9)으로부터 합성하고, 일반적 방법 3-1에 따라 정제하여 (7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-일)보론산을 수득하였다. MS (M+1) = 450.5
단계 2. 6-(7-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-일)보론산 (0.24 g, 0.53 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (0.26 g, 1.6 mmol), 및 Na2CO3 (0.20 g, 1.9 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.04 mmol)를 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산 (2.2 mL) 및 물 (0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. NaHCO3의 용액을 반응에 첨가하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 의해 정제하여 6-(7-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 황색 고체 (25 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 486.6
단계 3. 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올
일반적 방법 2-1에 따라, 6-(7-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.05 g, 0.10 mmol)의 메톡시 탈보호로 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올을 갈색 고체 (5 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.44분. MS (M+1) = 472.3.
Figure 112016018081908-pct00115
실시예 7-5: 3-(1H-이미다졸-1-일)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 히드로클로라이드 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00116
단계 1. 6-(3-(1H-이미다졸-1-일)-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-일)보론산 (실시예 7-4 단계 1, 0.06 g, 0.14 mmol), 이미다졸 (0.06 g, 0.8 mmol) 및 구리(II) 니트레이트 헤미(5수화물) (0.04 g, 0.2 mmol)를 메탄올 (2 mL) 중 테트라메틸에틸렌디아민 (0.03 mL, 0.20 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 28% 수산화암모늄 용액을 반응에 첨가하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 의해 정제하여 6-(3-(1H-이미다졸-1-일)-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 수득하였다. MS (M+1) = 472.5.
Figure 112016018081908-pct00117
단계 2. 3-(1H-이미다졸-1-일)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 히드로클로라이드 염
및 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-올
일반적 방법 2-1에 따라, 6-(7-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.04 g, 0.07 mmol)의 메톡시 탈보호로 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-올 (25 mg, MS (M+1) = 422.5), 및 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올의 혼합물을 수득하고, 이를 정제용 역상 HPLC에 의해 분리하였다. 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올을 아세토니트릴/H2O (3/1 mL) 중에서 현탁시켰다. 이어서, 1 M 수성 HCl (3 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올 히드로클로라이드 염을 황색 고체 (9.1 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.42분. MS (M+1) = 458.4.
Figure 112016018081908-pct00118
실시예 7-6: 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3,7-디올 포르메이트 염의 합성.
Figure 112016018081908-pct00119
DCM 중 BBr3의 1 M 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol)을 DCM (0.6 mL) 중 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-올 (실시예 7-5 단계 2, 50 mg, 0.12 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH를 반응에 첨가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (물 중 5에서 20% 아세토니트릴, 0.1% 포름산 개질제)에 의해 정제하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3,7-디올의 포르메이트 염 (3 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.42분. MS (M+1) = 408.3.
Figure 112016018081908-pct00120
실시예 8-1: 3-에틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00121
단계 1: 6-브로모-3-에틸-7-메톡시퀴놀린
문헌 [Mierde, V. and Verpoort, et al., Tetrahedron Lett., 2009, 50, 201]의 일반적 절차에 따라, (2-아미노-5-브로모-4-메톡시페닐)메탄올 (Ramurthy, S., et al., WO 2008079988; 0.886 g, 3.82 mmol) 및 부티르알데히드 (0.344 ml, 3.82 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (9 mL) 중에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 벤조페논 (0.765 g, 4.20 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (0.514 g, 4.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 1 M HCl (3x)로 추출하였다. 산성 추출물을 2 M NaOH의 첨가에 의해 pH 12로 염기성화시키고, EtOAc (3x) 및 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 황색 잔류물로 농축시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-30% EtOAc)로 처리하여 6-브로모-3-에틸-7-메톡시퀴놀린 (433 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 267.9.
Figure 112016018081908-pct00122
단계 2: (3-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산
6-브로모-3-에틸-7-메톡시퀴놀린 (150 mg, 0.564 mmol)으로부터, 3-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산 (0.564 mmol, LC/MS 분석을 기준으로 한 추정된 정량적 전환. MS (M+1) = 232.1)을 실시예 5-1, 단계 2에 개략된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 이 물질을 후속 스즈키 커플링에 직접 사용하였다.
단계 3: 6-(3-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 115 mg, 0.407 mmol), 및 조 3-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산 (132 mg, 0.564 mmol)을 일반적 방법 1-2를 사용하는 스즈키 커플링으로 처리하였다. 반응물을 DCM/물 사이에 분배하고, DCM (3x)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 담황색 고체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 처리하여 6-(3-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (100 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 434.2.
Figure 112016018081908-pct00123
단계 4. 3-에틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올
6-(3-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (100 mg, 0.231 mmol)을 일반적 방법 2-2에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 처리하여 3-에틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올을 황색 고체 (81 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.44분. MS (M+1) = 420.2.
Figure 112016018081908-pct00124
실시예 8-2: 3-이소프로필-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00125
실시예 8-1, 단계 1-4에 기재된 절차를 사용하여, 3-메틸 부탄알 및 (2-아미노-5-브로모-4-메톡시페닐)메탄올로 시작하여, 3-이소프로필-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올을 담황색 고체로서 제조하였다. LC/MS Rt = 0.47분. MS (M+1) = 434.5.
Figure 112016018081908-pct00126
실시예 9-1: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온의 합성
Figure 112016018081908-pct00127
단계 1: 6-브로모-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드
DCM (42 mL) 중 6-브로모-7-메톡시퀴놀린 (제조예 6 단계 1, 2 g, 8.40 mmol)의 용액에 메틸트리옥소레늄(VII) (0.209 g, 0.840 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반한 후, 과산화수소 (물 중 30 중량%, 1.03 mL, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반되도록 하였으며, 그 시간 동안에 농후한 침전물이 형성되었다. 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 헵탄으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 6-브로모-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드 (1.76 g)를 수득하였다. MS (M+1) = 255.9.
Figure 112016018081908-pct00128
단계 2: 6-브로모-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온
트리플루오로아세트산 무수물 (1.4 mL, 9.9 mmol)을 DMF (7 mL) 중 6-브로모-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드 (0.26 g, 1.03 mmol)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응에 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 뜨거운 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하여 6-브로모-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (0.17 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 256.0.
Figure 112016018081908-pct00129
단계 3: (7-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)보론산 및 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
DMSO (3.3 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (0.33 g, 1.31 mmol), KOAc (0.19 g, 2.0 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.03 g, 0.03 mmol) 및 6-브로모-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (0.17 g, 0.65 mmol)을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 추가량의 비스(피나콜레이토)디보론 (0.17 g, 0.66 mmol) 및 KOAc (0.19 g, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다. 여과물을 물로 희석하고, 수성 상을 3:1 클로로포름/프로판-2-올 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상에 사전에 수집한 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온을 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 (MS (M+1) = 302.2) 및 (7-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)보론산 (MS (M+1) = 220.1)의 혼합물 (0.18 g)을 수득하였다.
단계 4: 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온
6:1의 1,4-디옥산/물 (3 mL) 중 (7-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)보론산 및 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 (0.18 g) (중간체 1, 0.17 g, 0.60 mmol), Na2CO3 (0.19 g, 1.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.07 g, 0.06 mmol)의 혼합물을 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 및 1 M HCl을 첨가하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 세척한 다음, K2CO3의 포화 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화시켰다. 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-10% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 의해 정제하여 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 (16 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 422.3
단계 5: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온
일반적 방법 2-1에 따라, 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 (16 mg, 0.038 mmol)의 메톡시 탈보호로 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 (3.6 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.44분. MS (M+1) = 408.2.
Figure 112016018081908-pct00130
실시예 9-2: 7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00131
단계 1. 6-클로로-7-메톡시퀴놀린
표제 화합물을 제조예 6 단계 1에 대해 유사한 방식으로 4-클로로-3-메톡시아닐린으로부터 합성하였다. MS (M+1) = 194.0.
Figure 112016018081908-pct00132
단계 2. 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드
메틸트리옥소레늄 (0.03 g, 0.12 mmol)을 DCM (40 mL) 중 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 (1.69 g, 8.73 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 과산화수소의 용액 (물 중 50 중량%, 1.0 mL, 17 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 부분의 메틸트리옥소레늄 (0.03 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 이어서 과산화수소 (물 중 50 중량%, 1.0 mL, 17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드를 베이지색 고체 (1.8 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 210.0.
Figure 112016018081908-pct00133
단계 3. 6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온
트리플루오로아세트산 무수물 (6.0 mL, 42 mmol)을 DMF (8.0 mL) 중 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드 (1.18 g, 5.63 mmol)에 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 물 (20 mL)을 반응에 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 뜨거운 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하여 6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (0.39 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 210.1.
Figure 112016018081908-pct00134
단계 4. 6-클로로-7-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M, 2.7 mL, 1.4 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 중 6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (0.20 g, 0.95 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.07 mL, 1 mmol)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 0.5 M, 2.7 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.08 mL, 1 mmol)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 50-100% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)에 의해 정제하여 6-클로로-7-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (0.14 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 224.1.
Figure 112016018081908-pct00135
단계 5. 7-메톡시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온.
6-클로로-7-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (0.14 g, 0.62 mmol), 테트라히드록시디보론 (0.22 g, 2.5 mmol), 제2 세대 XPhos 전촉매 (0.01 g, 0.02 mmol), XPhos (0.02 g, 0.04 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.24 g, 2.47 mmol)을 에탄올 (6.5 mL) 중에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. K2CO3의 수용액 (1.8 M, 1.1 mL, 2.0 mmol)을 실온에서 반응에 첨가하고, 이어서 중간체 1 (0.23 g, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, Na2CO3의 4% 용액을 반응에 첨가하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 M HCl (3x)로 추출하였다. 합한 산성 수성 상을 6 M NaOH를 사용하여 pH 11로 염기성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-15% MeOH 중 7 N 암모니아 구배)에 의해 정제하여 7-메톡시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 및 중간체 1의 분리할 수 없는 혼합물 (0.26 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 436.5
단계 6. 7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 염.
DCM 중 BBr3의 1 M 용액 (0.2 mL, 3 mmol)을 DCM (0.6 mL) 중 7-메톡시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 및 중간체 1의 혼합물 (0.03 g)에 5℃에서 첨가하고, 반응물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (물 중 5에서 20% 아세토니트릴, 7.5% 포름산 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 일반적 방법 3-1에 따라 유리 염기화시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴/H2O (3/1 mL) 중에서 현탁시켰다. 1 M 수성 HCl (3 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드를 황색 고체 (5 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.48분. MS (M+1) = 422.2.
Figure 112016018081908-pct00136
실시예 10-1: 4-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00137
MeOH (1.5 mL) 중 중간체 11 (150 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 NaOMe (메탄올 중 25 중량%, 0.36 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 NaOMe (메탄올 중 25 중량%, 0.2 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH /DCM 중 0-10% 2 M NH3)에 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (82 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.41분. MS (M+1) = 436.3.
Figure 112016018081908-pct00138
실시예 10-2: 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00139
NMP (0.8 mL) 중 중간체 11 (22 mg, 0.046 mmol)의 혼합물에 피롤리딘 (26.3 mg, 0.370 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 중 1 M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-7-올을 담황색 고체 (7.5 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.44분. MS (M+1) = 475.2.
Figure 112016018081908-pct00140
하기 실시예 화합물을 실시예 10-1 또는 실시예 10-2의 제조에 따라 중간체 11 및 적절한 소듐 알콕시드 또는 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112016018081908-pct00141
실시예 11-1: 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00142
단계 1: 6-(7-메톡시-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 제조예 11 단계 5로부터의 6-(4-클로로-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (35 mg, 0.077 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-메틸-피라졸 (48.1 mg, 0.231 mmol), XPhos 전촉매 (CAS 번호 1028206-56-5, 5.70 mg, 7.71 umol) 및 탄산세슘 (100 mg, 0.308 mmol)의 혼합물을 배기시키고, N2 (4x)로 충전하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 첨가에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 6-(7-메톡시-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (MS (M+1) = 500.2) 및 7-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온의 ~2:1 혼합물 (23 mg)로서의 조 생성물을 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-7-올
6-(7-메톡시-2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 및 7-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온의 혼합물 (21 mg)을 피리딘 HCl을 사용하는 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 정제용 역상 HPLC 정제로 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-7-올을 황색 고체 (4.6 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.42분. MS (M+1) = 486.3.
Figure 112016018081908-pct00143
실시예 12-1: 4-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 포르메이트 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00144
MeOH (0.2 mL) 중 4-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 (중간체 13, 0.05 g, 0.12 mmol)에 NaOMe (메탄올 중 25 중량%, 0.3 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 165℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DMSO (5 mL)로 희석하고, 포름산 (0.5 mL)으로 산성화시키고, 정제용 역상 HPLC (물 중 5에서 20% 아세토니트릴, 개질제로서의 7.5% 포름산)에 의해 정제하여 4-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 포르메이트 염 (6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.42분. MS (M+1) = 422.5.
Figure 112016018081908-pct00145
실시예 13-1: 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올 히드로클로라이드 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00146
단계 1: 4-브로모-5-에톡시벤젠-1,2-디아민
아세트산 (2 mL)을 CH2Cl2 (100 mL) 중 4-브로모-5-에톡시-2-니트로아닐린 (5.00 g, 19.2 mmol) 및 아연 (6.47 g, 99.0 mmol)에 4℃에서 적가하였다 (주의! 반응은 발열임). 발열 후, 추가 부분의 AcOH (2 mL)를 4℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-브로모-5-에톡시벤젠-1,2-디아민 (8.41 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 231.2
단계 2: 6-브로모-7-에톡시퀴녹살린
글리옥살 (물 중 8.8 M, 1.7 mL, 15.0 mmol)을 THF (50 mL) 중 4-브로모-5-에톡시벤젠-1,2-디아민 (1.16 g, 5.00 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (6 g)을 반응에 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10-50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)에 의해 정제하여 6-브로모-7-에톡시퀴녹살린 (0.94 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 255.2,
Figure 112016018081908-pct00147
단계 3: 6-(7-에톡시퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
문헌 [Bernhardt, S.; Manolikakes, G.; Kunz, T.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9205 -9209]의 일반적 절차에 따라, Zn(OPiv)2·2 LiCl (1.64 g, 4.64 mmol)을 자기 교반 막대 및 격막이 구비된 슐렝크-플라스크에 두고, 진공과 열선총 하에 5분 동안 건조시켰다. 아연 염을 건조 THF (10 mL) 중에서 용해시켰다. 6-브로모-7-에톡시퀴녹살린 (0.94 g, 3.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 마그네슘 터닝 (0.23 g, 9.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 캐뉼라를 통해, 또 다른 반응 플라스크로 옮겼다. 중간체 1 (0.88 g, 3.09 mmol) 및 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.21 g, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 M 수성 HCl을 조 물질에 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 세척하고, 6 M 수성 NaOH를 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 유기 추출물 및 수집된 침전물을 혼합하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-15% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 이어서 역상 정제용 HPLC (물 중 25-50% 아세토니트릴, 개질제로서의 5 mM NH4OH)에 의한 제2 정제로 정제하였다. 6-(7-에톡시퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.05 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 421.2.
Figure 112016018081908-pct00148
단계 4: 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올 히드로클로라이드 염.
DCM 중 BBr3의 용액 (1 M, 1.0 mL, 1 mmol)을 DCM (1 mL) 중 6-(7-에톡시퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.04 mg, 0.10 mmol)에 급속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4일 동안 교반하였다. MeOH를 반응에 0℃에서 첨가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 MeOH 중 2:1 DMSO/7 N 암모니아 (6 mL)와 용해시키고, 역상 정제용 HPLC (물 중 15-40% 아세토니트릴, 개질제로서의 5 mM 수산화암모늄)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 4:1 아세토니트릴/H2O (5 mL) 중에서 용해시켰다. 1 M 수성 HCl (3 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올 히드로클로라이드를 갈색 고체 (26 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.48분. MS (M+1) = 393.2.
Figure 112016018081908-pct00149
제조예 14
중간체 14: 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00150
10 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 7-브로모-1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (240 mg, 0.881 mmol)을 아세트산 (5041 μl, 88 mmol) 중에서 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃로 180분 동안 가열하였다. 이어서, 물을 반응 용기에 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-올, 중간체 14 (171 mg, 0.660 mmol, 74.9% 수율)를 수득하였다. MS (M+1) = 256.3.
Figure 112016018081908-pct00151
제조예 15
중간체 15: 2-히드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드의 합성
Figure 112016018081908-pct00152
단계 1: 5-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
250 mL 플라스크에서, 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (5 g, 32.9 mmol)를 아세트산 (65.7 mL) 중에서 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 10 mL 아세트산 중 Br2 (1.862 ml, 36.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물을 반응 플라스크에 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (6.8 g, 29.4 mmol, 90% 수율)을 수득하였다. MS (M+1) = 233.3.
Figure 112016018081908-pct00153
단계 2: 2-히드록시-4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드
표제 화합물 (4.9 g, 17.6 mmol, 82% 수율)을 보로네이트 에스테르 형성을 위한 일반적 방법 7-1에 따라 5-브로모-2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 21.64 mmol)로부터 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. MS (M+1) = 279.3.
제조예 16
중간체 16: 2-포르밀-5-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112016018081908-pct00154
단계 1: 2-히드록시-4-메톡시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤즈알데히드
표제 화합물 (3.5 g, 8.78 mmol, 53%)을 중간체 1 (4.7 g, 16.62 mmol) 및 중간체 15 (7.86 g, 28.3 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 9-1에 따라 제조하였다. MS (M+1) = 399.2.
단계 2: 2-포르밀-5-메톡시-4-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
100 mL 플라스크에서, 2-히드록시-4-메톡시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤즈알데히드 (2.07 g, 5.19 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄 술폰이미드 (3.71 g, 10.39 mmol)를 DCM (26.0 mL) 중에서 N2 하에 용해시켰다. TEA (2.90 ml, 20.78 mmol)를 첨가하고, 불균질 혼합물을 완전한 용해가 관찰될 때까지 수시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 최소량의 DCM에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1-20% MeOH/DCM, 5% MeOH에서 용리시킴, TEA로 사전처리된 칼럼)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 수일 동안 고진공 하에 두어 표제 화합물 (2.3 g, 4.03 mmol, 78% 수율)을 수득하였다. MS (M+1) = 399.2.
제조예 17
중간체 17: 2-포르밀-5-메톡시-4-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure 112016018081908-pct00155
단계 1: 2-히드록시-4-메톡시-5-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)벤즈알데히드
표제 화합물 (3.5 g, 8.78 mmol, 53%)을 중간체 15 (2.63 g, 9.45 mmol) 및 중간체 3 (1.5 g, 5.56 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 9-1에 따라 제조하였다. MS (M + 1) = 386.5.
Figure 112016018081908-pct00156
단계 2. 2-포르밀-5-메톡시-4-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
2-히드록시-4-메톡시-5-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)벤즈알데히드 (500 mg, 1.297 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄 술폰이미드 (927 mg, 2.59 mmol)를 DCM (6486 μl) 중에서 N2 하에 용해시켰다. 트리에틸아민 (723 μl, 5.19 mmol)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 완전한 용해가 관찰될 때까지 수시간 동안 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 최소량의 디클로로메탄에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1-20% MeOH/DCM, 5% MeOH에서 용리시킴, TEA로 사전처리된 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 1.256 mmol, 97% 수율)을 수득하였다. MS (M + 1) = 518.1.
일반적 방법 8-1:
MP-카르보네이트 유리 염기화를 위한 대표적인 절차
정제용 역상 HPLC 정제로부터의 생성물의 트리플루오로아세트산 염을 MeOH 중에서 용해시키고, MeOH로 예비컨디셔닝한 PL-HCO3 MP® 카트리지 (애질런트 테크놀로지스) 상에 로딩한다. 이어서, 카트리지를 과량의 MeOH로 플러싱하여 생성물을 유리 염기로서 수득한다. MP-카르보네이트, 수지-결합된 염기는 또한 바이오타지 (10 그램에 대해 파트 번호 800267)로부터 입수가능하다. MP-카르보네이트에 대한 화학 명칭은 거대다공성 트리에틸암모늄 메틸 폴리스티렌 카르보네이트이다.
스즈키 반응을 위한 일반적 방법 9-1
Pd2(dba)3 및 SPhos를 사용하는 스즈키 커플링을 위한 대표적인 절차
4:1 디옥산/물 (0.2 M) 중 클로로피리다진 중간체, 예컨대 중간체 1 (1.0 당량), 보론산 시약 (1.5-2 당량), SPhos (0.2 당량), Pd2(dba)3 (0.05 당량), 및 K3PO4 (3 당량)의 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1-30% MeOH/DCM, TEA로 사전처리된 칼럼)를 통해 정제하였다.
소노가시라 반응을 위한 일반적 방법 10-1
소노가시라 반응을 위한 대표적인 절차
중간체 16 또는 중간체 17 (1 당량)을 건조 아세토니트릴 (5A MS) 및 TEA (0.1 M, 비: 3:1) 중에서 용해시켰다. 아세틸렌 (4 당량), CuI (0.6 당량), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.3 당량)를 첨가하였다. 용기를 N2로 퍼징하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (1-20% MeOH/DCM, 10% MeOH에서 용리시킴, TEA로 사전처리된 칼럼)에 의해 정제하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
이소퀴놀린 형성을 위한 일반적 방법 11-1
알데히드 고리화를 위한 대표적인 절차
마이크로웨이브 바이알에서, 소노가시라 반응으로부터의 생성물 (1 당량) 및 NH3 (MeOH 중 2M) (2-5 mL)을 합하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 생성물을 농축시키고, 최소량의 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA/MeCN/H2O)에 의해 정제하거나 또는 추가 정제 없이 취하였다.
실시예 14-1: 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00157
실시예 8-1, 단계 1-4에 기재된 절차를 사용하여, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트알데히드 및 (2-아미노-5-브로모-4-메톡시페닐)메탄올로 시작하여, 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.48분. MS (M+1) = 476.5.
Figure 112016018081908-pct00158
실시예 15-1: 3-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00159
실시예 7-1, 단계 1-2에 기재된 절차를 사용하여, 6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (실시예 6-1 단계 3, 50 mg, 0.123 mmol)으로 시작하여, 3-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 (6 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.57분. MS (M+1) = 426.2.
실시예 15-2: 3-브로모-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00160
실시예 7-2, 단계 1-2에 기재된 절차를 사용하여, 6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (실시예 6-1 단계 3, 200 mg, 0.493 mmol)으로 시작하여, 3-브로모-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 (48 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.60분. MS (M+1) = 472.1.
Figure 112016018081908-pct00161
실시예 15-3: 3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00162
단계 1. 7-브로모-6-메톡시-3-메틸퀴놀린
문헌 [Matsugi, M, et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8523]의 일반적 절차에 따라, 100℃로 가열한 6 M HCl (25 mL) 및 톨루엔 (6 mL) 중 3-브로모-4-메톡시아닐린 (1.00 g, 4.95 mmol)의 용액에 메타크롤레인 (0.408 mL, 4.95 mmol)을 적가하였다. 가열을 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 2 M NaOH의 첨가에 의해 pH 12로 염기성화시키고, DCM (5x) 및 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 녹색 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc의 3-40% 구배)로 보다 더 이동성 표제 화합물, 7-브로모-6-메톡시-3-메틸퀴놀린 (373 mg)을 회백색 고체로서 수득하고, TLC (9:1 DCM/EtOAc) Rf 0.6, MS (M+1) = 254.2,
Figure 112016018081908-pct00163
보다 덜 유동성 이성질체, 5-브로모-6-메톡시-3-메틸퀴놀린 (245 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. TLC (9:1 DCM/EtOAc) Rf 0.6, MS (M+1) = 254.2,
Figure 112016018081908-pct00164
단계 2. (6-메톡시-3-메틸퀴놀린-7-일)보론산
실시예 6-2, 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 7-브로모-6-메톡시-3-메틸퀴놀린 (373 mg)으로 출발하여, (6-메톡시-3-메틸퀴놀린-7-일)보론산을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 30 칼럼 부피에 걸쳐 DCM 중 2-30% MeOH)에 의한 조 생성물의 정제 후 회백색 고체 (176 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 218.3.
Figure 112016018081908-pct00165
단계 3. 6-(6-메톡시-3-메틸퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
실시예 6-2, 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, (6-메톡시-3-메틸퀴놀린-7-일)보론산 (172 mg, 0.79 mmol)으로 출발하여, 6-(6-메톡시-3-메틸퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (144 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 420.6.
Figure 112016018081908-pct00166
단계 4. 3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올
6-(6-메톡시-3-메틸퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (144 mg, 0.34 mmol)을 일반적 방법 2-2에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)로 처리하여 3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올을 황색 고체 (107 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.49분 MS (M+1) = 406.6.
Figure 112016018081908-pct00167
실시예 16-1: 5-브로모-3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00168
DCM (1 mL) 중 3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 (실시예 15-3, 36 mg, 0.089 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (19 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중아황산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 일반적 방법 4-1에 따라 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올 (20 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.58분. MS (M+1) = 486.4.
Figure 112016018081908-pct00169
실시예 17-1: 6-히드록시-1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온의 합성
Figure 112016018081908-pct00170
단계 1: 6-메톡시-1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온
6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (제조예 13, 단계 3) (0.07 g, 0.17 mmol), 아이오도메탄 (0.05 g, 0.32 mmol) 및 KH (파라핀 중 50중량%, 0.02 g, 0.03 mmol)를 건조 THF (2.0 mL) 및 DMF (0.6 mL) 중에서 건조 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2-15% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 의해 정제하여 6-메톡시-1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온을 갈색 고체 (90 mg)로서 수득하였다. MS (M+1) = 436.5.
Figure 112016018081908-pct00171
단계 2: 6-히드록시-1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온
BBr3의 용액 (DCM 중 1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 DCM (2.0 mL) 중 6-메톡시-1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 (0.09 g, 0.20 mmol)에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)에 적가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (물 중 15에서 40% 아세토니트릴, 5 mM 수산화암모늄 개질제)에 의해 정제하고, 생성물-함유 분획을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴/물 (3/1 mL) 중에서 현탁시킨 다음, 1 M 수성 HCl (3 당량)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 6-히드록시-1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 염을 황색 고체 (28 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43분. MS (M+1) = 422.2.
Figure 112016018081908-pct00172
실시예 18-1: 2,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00173
단계 1: 6-브로모-7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린
비아세틸 (0.51 mL, 5.85 mmol)을 MeOH (45 mL) 중 4-브로모-5-에톡시벤젠-1,2-디아민 (실시예 13-1, 단계 1) (1.04 g, 4.50 mmol) 및 염화암모늄 (0.24 g, 4.50 mmol)에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (6 g)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 5-40% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)로 6-브로모-7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린을 오렌지색 고체 (1.04 g)로서 수득하였다. MS = 281.2.
Figure 112016018081908-pct00174
단계 2: (7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)보론산
비스(피나콜레이토) 디보론 (0.50 g, 2.0 mmol), KOAc (0.29 g, 3.0 mmol), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.06 g, 0.07 mmol)를 디옥산 (5 mL) 중 6-브로모-7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린 (0.28 g, 0.99 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 질소의 분위기 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트® (사전-패킹된 필터 깔때기)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)보론산을 흑색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 247.1.
단계 3: 6-(7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
(7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)보론산 (0.49 g, 1.98 mmol), 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.85 g, 3.00 mmol), 및 Na2CO3 (0.81 g, 3.9 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (0.23 g, 0.20 mmol)를 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산 (8.5 mL) 및 물 (1.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 바이오타지® 개시제 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. NaHCO3의 용액을 반응물에 첨가하고, 수성 상을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-15% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 이어서 역상 정제용 HPLC (물 중 5-20% 아세토니트릴, 7.5% 포름산 개질제)에 의한 제2 정제에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 실리아본드 프로필술폰산® (4 당량, 용리액으로서의 아세토니트릴 및 물질을 방출하기 위한 MeOH 중 2 N 암모니아 용액)을 사용하여 포획 및 방출에 의해 유리-염기화시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜 6-(7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 황색 고체 (0.35 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 449.5.
Figure 112016018081908-pct00175
단계 4: 2,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올
BBr3의 용액 (DCM 중 1.0 M, 7.7 mL, 7.7 mmol)을 DCM (7 mL) 중 6-(7-에톡시-2,3-디메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.35 g, 0.77 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (50 mL)에 0℃에서 첨가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-15% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 4:1 아세토니트릴/물 (15 mL) 중에서 용해시켰다. 1 M 수성 HCl (3 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 2,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올의 히드로클로라이드 염 (0.26 g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.53분. MS (M+1) = 421.3.
Figure 112016018081908-pct00176
실시예 18-2 및 18-3: 2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올 및 3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00177
단계 1: 6-브로모-7-에톡시-2-메틸퀴녹살린 및 7-브로모-6-에톡시-2-메틸퀴녹살린
2-옥소프로판알 (8.26 g, 45.8 mmol)을 THF (360 mL) 중 4-브로모-5-에톡시벤젠-1,2-디아민 (실시예 13-1 단계 1) (8.41 g, 36.4 mmol)에 적가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 25-50% 3:1 EtOAc/EtOH의 구배)에 의해 정제하여 6-브로모-7-에톡시-2-메틸퀴녹살린 및 7-브로모-6-에톡시-2-메틸퀴녹살린의 혼합물 (2.04 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 269.1.
Figure 112016018081908-pct00178
단계 2: 6-에톡시-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린, (7-에톡시-3-메틸퀴녹살린-6-일)보론산, 및 7-에톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린 및 (7-에톡시-2-메틸퀴녹살린-6-일)보론산
디옥산 (75 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (4.85 g, 19.1 mmol), KOAc (2.25 g, 22.3 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.47 g, 0.08 mmol), 6-브로모-7-에톡시-2-메틸퀴녹살린 및 7-브로모-6-에톡시-2-메틸퀴녹살린 (2.04 g, 7.64 mmol)을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트® (사전-패킹된 필터 깔때기)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5-30% MeOH의 구배)로 (7-에톡시-3-메틸퀴녹살린-6-일)보론산, (7-에톡시-2-메틸퀴녹살린-6-일)보론산 및 6-에톡시-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린, 7-에톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린의 2.1:1.0 혼합물을 암색 오일로서 수득하였다. (M+1) = 233.3 및 315.3.
단계 3: 6-(7-에톡시-3-메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민, 및 6-(7-에톡시-2-메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
1:1 THF/물 (64 mL) 중 6-에톡시-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린, (7-에톡시-3-메틸퀴녹살린-6-일)보론산, 7-에톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린 및 (7-에톡시-2-메틸퀴녹살린-6-일)보론산, 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 2.52 g, 8.90 mmol), 수성 인산삼칼륨 (0.5 M, 36 mL, 18 mmol), 2 세대 XPhos 전촉매 (0.21 g, 0.27 mmol) 및 XPhos (0.12 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하였다. 수성 상을 9:1 DCM/MeOH (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-15% MeOH 중 7 M 암모니아 구배)로 6-(7-에톡시-3-메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 및 6-(7-에톡시-2-메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (2.60 g)을 위치이성질체의 2:1 혼합물로서 수득하였다. MS (M+1) = 435.5.
Figure 112016018081908-pct00179
단계 4: 2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올, 및 3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴녹살린-6-올
BBr3의 용액 (DCM 중 1.0 M, 16 mL, 16 mmol)을 DCM (16 mL) 중 6-(7-에톡시-2-메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 및 6-(7-에톡시-3-메틸퀴녹살린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (0.70 g, 1.61 mmol)에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH (50 mL)에 0℃에서 적가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (물 중 15에서 40% 아세토니트릴, 5 mM 수산화암모늄 개질제)에 의해 정제하고, 위치이성질체를 정제용 SFC (AS-H 21x250mm 칼럼, CO2 중 15% MeOH 10mM NH4OH)를 통해 분리하였다. 잔류 팔라듐을 각각 일반적 방법 6-1을 사용하여 스캐빈징하였다. 2종의 고체를 개별적으로 3:1 아세토니트릴/물 (8 mL) 중에서 현탁시켰다. 1 M 수성 HCl (3 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 2종의 황색 고체, 주요 위치이성질체 (56 mg) 및 소량의 위치이성질체 (19 mg)를 수득하였다. NMR 구조 결정 시도로는 2종의 위치이성질체를 확정적으로 구별할 수 없었다.
주요 위치이성질체, 18-3 LC/MS Rt = 0.49분. MS (M+1) = 407.2.
Figure 112016018081908-pct00180
소량의 위치이성질체, 18-2 LC/MS Rt = 0.50분; MS (M+1) = 407.3.
Figure 112016018081908-pct00181
실시예 19-1: 4-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00182
MeOH (0.8 mL) 중 중간체 12 (19.5 mg, 0.046 mmol)의 혼합물에 NaOMe (메탄올 중 25 중량%, 0.084 mL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 NaOMe (메탄올 중 25 중량%, 0.08 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 중 1 M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (8 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.39분. MS (M+1) = 422.3.
Figure 112016018081908-pct00183
실시예 20-1: 4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00184
NMP (0.8 mL) 중 중간체 11 (31 mg, 0.070 mmol)의 혼합물에 아제티딘 (0.047 mL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 중 1 M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올을 담황색 고체 (16 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.48분. MS (M+1) = 461.3.
Figure 112016018081908-pct00185
실시예 20-2: 7-히드록시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00186
NMP (1 mL) 중 중간체 11 (40 mg, 0.091 mmol), 시안화아연 (21 mg, 0.18 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 9.1 μmol)의 혼합물을 배기시키고, N2 (4x)로 충전하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시키고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 7-히드록시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4-카르보니트릴을 황색 고체 (22 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.54분. MS (M+1) = 431.3.
Figure 112016018081908-pct00187
실시예 20-3: 4-시클로프로필-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00188
단계 1: 6-(4-시클로프로필-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
톨루엔 (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 6-(4-클로로-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (제조예 11 단계 5, 48 mg, 0.11 mmol), 시클로프로필트리플루오로보레이트 (24 mg, 0.16 mmol), n-부틸 디-1-아다만틸포스핀 (5 mg, 0.013 mmol) 및 탄산세슘 (103 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 함유하는 플라스크를 배기시키고, N2 (4x)로 충전하고, 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 중 1 M HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 2 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 조 생성물을 담갈색 고체 (50 mg, 93% 순도)로서 수득하였다.
단계 2: 4-시클로프로필-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올
6-(4-시클로프로필-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (50 mg, 0.10 mmol)을 BBr3을 사용하는 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 정제용 역상 HPLC 정제로 4-시클로프로필-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올을 베이지색 고체 (28 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.46분. MS (M+1) = 446.3.
Figure 112016018081908-pct00189
실시예 20-4: 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00190
1,4-디옥산 (0.8 mL) 중 중간체 11 (27 mg, 0.061 mmol), 3,6 디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (38.7 mg, 0.18 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg, 6 μmol) 및 NaHCO3 (1 M 수용액, 0.18 ml, 0.18 mmol)의 혼합물을 배기시키고, N2 (4x)로 충전하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시키고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (일반적 방법 4-1)에 의해 추가로 정제하여 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올을 황색 고체 (27 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43분. MS (M+1) = 488.3.
Figure 112016018081908-pct00191
실시예 20-5: 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올 포르메이트 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00192
메탄올 (10 mL) 중 실시예 20-4 (14 mg, 0.029 mmol), Pd-C (3 mg, 탄소 상 10 중량%, 3 μmol), Pd(OH)2 (2.0 mg, 탄소 상 20 중량%, 3 μmol) 및 한 방울의 진한 HCl 수용액의 혼합물 배기시키고, H2 (4x)로 충전하고, H2 (50 psi) 하에 파르 진탕기 수소화기 상에서 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시키고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올 포르메이트 염을 황색 고체 (6 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.42분. MS (M+1) = 490.4.
Figure 112016018081908-pct00193
실시예 20-6: 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일)퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00194
DMSO (0.5 mL) 중 중간체 11 (46 mg, 0.11 mmol), 3-아이오도옥세탄 (27 mg, 0.15 mmol), FeSO4.7H2O (10 mg, 0.034 mmol) 및 H2SO4 (0.024 mL, 0.45 mmol, ~ 1 방울)의 혼합물에 실온에서 H2O2 (30% 수용액, 0.035 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 또 다른 부분의 FeSO4.7H2O (9.5 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 추가의 FeSO4.7H2O (9.5 mg, 0.034 mmol) 및 H2O2 (30% 수용액, 0.035 mL, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, Na2S2O3 (0.5 mL, 20% 수용액)으로 처리하고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 2 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일)퀴놀린-7-올 (5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 462.3.
Figure 112016018081908-pct00195
실시예 21-1: 4-(디메틸아미노)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 디-포르메이트 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00196
NMP (1 mL) 중 중간체 12 (45 mg, 0.094 mmol)의 혼합물에 디메틸아민 (THF 중 2 M, 0.25 mL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 중 1 M HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)로 처리하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 4-(디메틸아미노)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올 디-포르메이트를 담황색 고체 (25 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43분. MS (M+1) = 435.3.
Figure 112016018081908-pct00197
실시예 22-1: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온의 합성
Figure 112016018081908-pct00198
단계 1: 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조산
DCM (10 mL) 및 DMF (3 mL) 중 4-메톡시안트라닐산 (0.67 g, 4.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NBS (0.71 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-100% EtOAc/헵탄)로 처리하여 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조산 (1.30 g, 1당량 숙신아미드 함유)을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (M-1) = 244.3/246.3.
Figure 112016018081908-pct00199
이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4(1H)-온
EtOH (15 mL) 중 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤조산 (1.25 g, 3.6 mmol) 및 포름이미드아미드 아세테이트 (0.75 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4(1H)-온을 백색 고체 (0.858 g)로서 수득하였다. MS (M+1) = 255.0/257.0.
Figure 112016018081908-pct00200
단계 3: 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4(1H)-온
1,4-디옥산 (6 mL) 및 DMF (1 mL) 중 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4(1H)-온 (385 mg, 1.51 mmol), dppf (84 mg, 0.15 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (123 mg, 0.15 mmol), 및 KOAc (899 mg, 9.1 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)한 다음, 90℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 비스(피나콜레이토) 디보론 (1.15 g, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH) 후, 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4(1H)-온 (305 mg, ~61% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 303.1.
단계 4: 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온
7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4(1H)-온 (305 mg, ~61% 순도, 0.62 mmol), 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 145 mg, 0.51 mmol), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol), 수성 Na2CO3 (2.0 M, 0.64 mL, 1.3 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.4 mL)을 마이크로웨이브 용기 중에서 합하였다. 용기를 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH)로 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온 (137 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 423.1.
Figure 112016018081908-pct00201
단계 5: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온
7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온 (32 mg, 0.076 mmol)을 삼브로민화붕소 (DCM 중 1.0 M 용액, 0.38 mL, 0.38 mmol)를 사용하는 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)에 이어서 정제용 역상 HPLC로 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온을 백색 고체 (10 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.45분. MS (M+1) = 409.2.
Figure 112016018081908-pct00202
실시예 23-1: 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00203
단계 1: 2-아미노-4-메톡시벤즈알데히드
DCM (30 mL) 중 2-아미노-4-메톡시벤질 알콜 (2 g, 13.1 mmol)의 현탁액에 MnO2 (6.81 g, 78 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 헹구고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-아미노-4-메톡시벤즈알데히드 (0.99 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 152.2.
Figure 112016018081908-pct00204
단계 2: 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데히드
THF (20 mL) 중 2-아미노-4-메톡시벤즈알데히드 (0.99 g, 6.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NBS (1.17 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, Na2S2O3 (5 mL, 20% 수용액)으로 켄칭하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 처리하여 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (0.79 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 230.1/232.1.
Figure 112016018081908-pct00205
단계 3: 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린
EtOH (10 mL) 중 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (350 mg, 1.52 mmol) 및 포름이미드아미드 아세테이트 (238 mg, 2.28 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헵탄)로 처리하여 6-브로모-7-메톡시퀴나졸린 (253 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 239.0/241.0.
Figure 112016018081908-pct00206
단계 4: 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린
6-브로모-7-메톡시퀴나졸린 (253 mg, 0.95 mmol), dppf (53 mg, 0.095 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (78 mg, 0.095 mmol), 및 KOAc (561 mg, 5.7 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)한 다음, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 비스(피나콜레이토) 디보론 (726 mg, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 비스(피나콜레이토) 디보론 (242 mg, 0.95 mmol), dppf (26.4 mg, 0.048 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (39 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 9:1 MeOH/DCM으로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH) 후, 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린 (180 mg, ~67% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 287.2.
단계 5: 6-(7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린 (180 mg, ~67% 순도, 0.42 mmol)을 스즈키 커플링을 위한 실시예 실시예 20-6 단계 4에서와 동일한 방법을 사용하여 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 100 mg, 0.35 mmol)과 커플링하였다. 조 생성물을 SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-(7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (28.9 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 407.3.
Figure 112016018081908-pct00207
단계 6: 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올
6-(7-메톡시퀴나졸린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (28 mg, 0.069 mmol)을 삼브로민화붕소 (DCM 중 1.0 M 용액, 0.41 mL, 0.41 mmol)을 사용하는 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 1 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)에 이어서 정제용 역상 HPLC로 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올을 황색 고체 (16 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.46분. MS (M+1) = 393.2.
Figure 112016018081908-pct00208
실시예 24-1: 7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
Figure 112016018081908-pct00209
단계 1: 6-브로모-7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
DMF (3 mL) 중 7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (590 mg, 3.5 mmol)의 용액에 NBS (655 mg, 3.7 mmol)를 30분에 걸쳐 3번에 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, Na2S2O3 (5 mL, 20% 수용액)으로 켄칭하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-브로모-7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (0.82 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 241.9/243.9.
Figure 112016018081908-pct00210
단계 2: 6-브로모-7-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
DMF (3 mL) 중 6-브로모-7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (650 mg, 2.7 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (557 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, MeI (0.185 ml, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 6-브로모-7-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (174 mg) 및 6-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (396 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (5-50% EtOAc/헵탄) 후에 수득하였다. MS (M+1) = 269.9/271.9 및 255.9/257.9, 각각.
단계 3: 7-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-브로모-7-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (170 mg, 0.63 mmol), dppf (34.9 mg, 0.063 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (51.4 mg, 0.063 mmol), 및 KOAc (371 mg, 3.78 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)한 다음, 90℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 비스(피나콜레이토) 디보론 (479 mg, 1.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 98℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 9:1 MeOH/DCM으로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH) 후, 7-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (500 mg, ~38% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 318.4.
단계 4: 7-메톡시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
7-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (470 mg, ~38% 순도, 0.56 mmol)을 스즈키 커플링을 위한 실시예 20-6 단계 4에서와 동일한 방법을 사용하여, 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 110 mg, 0.39 mmol)과 커플링하였다. 조 생성물을 SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메톡시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (92 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 438.2.
Figure 112016018081908-pct00211
단계 5: 7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
7-메톡시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (91 mg, 0.21 mmol)을 삼브로민화붕소 (DCM 중 1.0 M 용액, 1.04 mL, 1.04 mmol)를 사용하는 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 2 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)에 이어서 정제용 역상 HPLC로 7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 황색 고체 (69 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.51분. MS (M+1) = 424.4.
Figure 112016018081908-pct00212
실시예 25-1: 7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온의 합성
Figure 112016018081908-pct00213
단계 1: N-(4-브로모-2-포르밀-5-메톡시페닐)아세트아미드
DCM (30 mL) 중 2-아미노-5-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (1.1 g, 4.2 mmol)의 혼합물에 피리딘 (1.68 mL, 20.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (1.48 mL, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헵탄)로 N-(4-브로모-2-포르밀-5-메톡시페닐)아세트아미드 (498 mg)를 수득하였다. MS (M+1) = 271.9/273.9.
Figure 112016018081908-pct00214
단계 2: 6-브로모-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린
N-(4-브로모-2-포르밀-5-메톡시페닐)아세트아미드 (138 mg, 0.41 mmol) 및 암모니아 (2.0 M 메탄올 용액, 4.1 mL, 8.1 mmol)의 혼합물을 22 게이지 바늘이 구비된 밀봉된 바이알에서 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헵탄)로 처리하여 6-브로모-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린 (103 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 252.9/254.9.
Figure 112016018081908-pct00215
단계 3: 7-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린
6-브로모-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린 (103 mg, 0.41 mmol), dppf (23 mg, 0.041 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (33 mg, 0.041 mmol), 및 KOAc (240 mg, 2.44 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전 (4x)한 다음, 90℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 비스(피나콜레이토) 디보론 (310 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 98℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 비스(피나콜레이토) 디보론 (207 mg, 0.81 mmol), dppf (23 mg, 0.041 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (33 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 98℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 9:1 MeOH/DCM으로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH) 후, 7-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린 (157 mg, ~72% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 301.0.
단계 4: 6-(7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
7-메톡시-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린 (180 mg, ~72% 순도, 0.37 mmol)을 스즈키 커플링을 위한 실시예 20-6 단계 4에서와 동일한 방법을 사용하여, 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1, 80 mg, 0.283 mmol)과 커플링하였다. 조 생성물을 SCX 정제 (일반적 방법 3-1)에 이어서 일반적 방법 4-1에 기재된 바와 같은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (90 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (M+1) = 421.1.
Figure 112016018081908-pct00216
단계 5: 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올
6-(7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (92 mg, 0.21 mmol)을 티오페놀 (0.028 mL, 0.27 mmol)을 사용하는 일반적 방법 2-4에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1, 2 g 실리아본드 프로필술폰산® 카트리지)에 이어서 정제용 역상 HPLC로 6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올을 황색 고체 (27 mg)로서 수득하였다. LC/MS Rt = 0.47분. MS (M+1) = 407.2.
Figure 112016018081908-pct00217
실시예 26-1: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00218
단계 1: 6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드
DCM (2.1 mL) 중 6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린 (실시예 3-7에 기재된 바와 같이 제조됨) (100 mg, 0.42 mmol)이 들은 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸트리옥소레늄 (MTO, 4.2 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50% 수성 과산화수소 (57 mg, 0.84 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 5-10 mg 이산화망가니즈를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드 (213 mg)를 수득하였다. MS (M+1) = 256.3
단계 2: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (실시예 3-7에 기재됨)의 합성에 따라 6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드로부터 제조하였다. LC/MS Rt = 0.54 MS (M+1) = 417.2
Figure 112016018081908-pct00219
실시예 26-2: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00220
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴을 실시예 26-1의 합성에 따라 6-클로로-7-메톡시퀴놀린으로부터 제조하였다. LC/MS Rt =0.51. MS (M+1) = 417.2
Figure 112016018081908-pct00221
실시예 26-3: 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00222
6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴을 실시예 26-1의 합성에 따라 7-브로모-6-메톡시퀴놀린으로부터 제조하였다. LC/MS Rt = 0.54. MS (M+1) = 417.2.
Figure 112016018081908-pct00223
실시예 26-4: 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112016018081908-pct00224
단계 1: 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드
6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (87 mg, 0.202 mmol), 수산화칼륨 (10% 수성, 0.15 mL, 0.263 mmol) 및 과산화수소 (33% 수성, 0.08 mL, 0.909 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. SCX 정제 (일반적 방법 3-1)로 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드 (91 mg)를 수득하였다. MS (M+1) = 449.5
단계 2: 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드
6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르복스아미드를 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건에 이어서 일반적 방법 8-1을 통해 유리 염기화로 처리하여 표제 화합물 (10.9 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43. MS (M+1) = 435.2
Figure 112016018081908-pct00225
실시예 26-5: 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112016018081908-pct00226
7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드를 일반적 방법 2-1을 사용하여 7-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 26-2)의 메톡시 탈보호로부터 부산물로서 단리시켰다. LC/MS Rt = 0.48. MS (M+1) = 435.3
Figure 112016018081908-pct00227
실시예 26-6: 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112016018081908-pct00228
6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복스아미드를 일반적 방법 2-1을 사용하여 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 26-3)의 메톡시 탈보호로부터 부산물로서 단리시켰다. LC/MS Rt = 0.52. MS (M+1) = 435.3
Figure 112016018081908-pct00229
실시예 26-7: 메틸 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112016018081908-pct00230
메틸 6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르복실레이트를 일반적 방법 2-1에 의해 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 26-3)의 탈보호 중 부산물로서 단리시켰다. LC/MS Rt = 0.57. MS (M+1) = 450.3
Figure 112016018081908-pct00231
실시예 27-1: 6-히드록시-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00232
단계 1: tert-부틸 4-(6-(2-시아노-6-메톡시퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-(2-시아노-6-메톡시퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 (2-시아노-6-메톡시퀴놀린-7-일)보론산 및 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다 (170 mg). MS (M+1) = 447.3.
단계 2: 6-히드록시-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴
tert-부틸 4-(6-(2-시아노-6-메톡시퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 Boc 및 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴:H2O (3:1 mL) 중에서 현탁시켰다. 1 M 수성 HCl (3 당량)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.6 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.48. MS (M+1) = 333.1
Figure 112016018081908-pct00233
실시예 27-2: 7-히드록시-6-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00234
단계 1: tert-부틸 4-(6-(2-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-(2-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 및 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다 (100 mg). MS (M+1) = 447.4
단계 2: 7-히드록시-6-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴
tert-부틸 4-(6-(2-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 Boc 및 메톡시 탈보호 조건으로 처리하였다. 일반적 방법 3-1에 기재된 바와 같은 SCX를 통한 유리 염기화로 표제 화합물 (1.9 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.45. MS (M+1) = 333.1
Figure 112016018081908-pct00235
실시예 27-3: 7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00236
단계 1: tert-부틸 4-(6-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴 및 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다 (340 mg). MS (M+1) = 422.6
단계 2: 7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
tert-부틸 4-(6-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 Boc 및 메톡시 탈보호 조건으로 처리하여 표제 화합물 (11.3 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.31. MS (M+1) = 308.1
Figure 112016018081908-pct00237
실시예 28-1: 7-(6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00238
단계 1: tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
디옥산 (3.1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (265 mg, 1.78 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (500 mg, 1.62 mmol), 및 Na2CO3 (514 mg, 4.85 mmol)의 혼합물을 건조 질소의 스트림으로 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (66 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 건조 질소로 추가로 5분 동안 탈기하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (192 mg)를 수득하였다. MS -tert-부틸 (M+1) = 240.4
단계 2: tert-부틸 4-(6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 및 6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (실시예 6-1에서와 같이 제조됨)으로부터 제조하였다 (175 mg). MS (M+1) = 419.1
단계 3: 7-(6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올
tert-부틸 4-(6-(6-메톡시퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 Boc 및 메톡시 탈보호 조건으로 처리하여 표제 화합물 (2.0 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.40. MS (M+1) = 305.1
Figure 112016018081908-pct00239
실시예 29-1: 1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-7-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00240
단계 1: 6-브로모-7-메톡시-1-메틸이소퀴놀린
0℃로 냉각시킨 THF (3.2 mL) 중 실시예 26-1에서와 동일한 방식으로 제조된 6-브로모-7-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드 (160 mg, 0.630 mmol)의 혼합물에 비스(시클로펜타디에닐)-μ-클로로-(디메틸알루미늄)-μ-메틸렌티타늄 (테베(Tebbe) 시약) (톨루엔 중 0.5 M, 1.4 mL, 0.693 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 5.0 N 수성 NaOH로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-브로모-7-메톡시-1-메틸이소퀴놀린 (43 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 254.3
단계 2: 7-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린
7-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 6-브로모-7-메톡시-1-메틸이소퀴놀린으로부터 제조하였다 (132 mg). MS (M+1) = 300.5
단계 3: 6-(7-메톡시-1-메틸이소퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-(7-메톡시-1-메틸이소퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 7-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1)으로부터 제조하였다 (177 mg). MS (M+1) = 420.6
단계 4: 1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-7-올
6-(7-메톡시-1-메틸이소퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건에 이어서 일반적 방법 8-1을 통한 유리 염기화로 표제 화합물 (8.0 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.42. MS (M+1) = 406.3
Figure 112016018081908-pct00241
실시예 29-2: 1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00242
단계 1: N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-2,2-디메톡시에탄아민
딘-스타크 어댑터 및 응축기가 구비된 250 mL 플라스크에서 톨루엔 중 2,2-디메톡시에탄아민 (2.5 g, 24.01 mmol) 및 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에타논 (5.0 g, 21.83 mmol)의 혼합물을 140℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일에 MeOH (112 mL)에 이어서 NaBH4 (1.6 g, 41.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 1N 수성 HCl로 산성화시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 DCM으로 세척하고, 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-2,2-디메톡시에탄아민 (2.1 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 319.7.
단계 2: 7-브로모-6-메톡시-1-메틸이소퀴놀린
-78℃로 냉각시킨 N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-2,2-디메톡시에탄아민 (250 mg, 0.786 mmol)을 함유하는 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 클로로술폰산 (0.53 mL, 7.86 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 한 다음, 빙수에 적가하였다. 생성된 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 포화 수성 Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM (2x)으로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 7-브로모-6-메톡시-1-메틸이소퀴놀린 (86 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 254.0.
단계 3: 6-메톡시-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린
6-메톡시-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 7-브로모-6-메톡시-1-메틸이소퀴놀린으로부터 제조하였다. MS (M+1) = 300.5.
단계 4: 6-(6-메톡시-1-메틸이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-(6-메톡시-1-메틸이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 6-메톡시-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 I)으로부터 제조하였다 (156 mg). MS (M+1) = 420.6.
단계 5: 1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
6-(6-메톡시-1-메틸이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건에 이어서 일반적 방법 8-1을 통해 유리 염기화로 처리하여 표제 화합물 (6.0 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.41. MS (M+1) = 404.1
Figure 112016018081908-pct00243
실시예 29-3: 1,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00244
단계 1: N-(1,1-디메톡시프로판-2-일리덴)-1-페닐메탄아민
DCM (91 mL) 중 1,1-디메톡시프로판-2-온 (12.7 mL, 105 mmol), 페닐메탄아민 (10 mL, 91 mmol) 및 황산마그네슘 (11.0 g, 91 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(1,1-디메톡시프로판-2-일리덴)-1-페닐메탄아민을 수득하였다.
Figure 112016018081908-pct00245
단계 2: N-벤질-1,1-디메톡시프로판-2-아민
-78℃로 냉각시킨 MeOH (101 ml) 중 N-(1,1-디메톡시프로판-2-일리덴)-1-페닐메탄아민 (18.9 g, 91 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (4.0 g, 105 mmol)를 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 톨루엔에 녹이고, 물, 포화 수성 염화암모늄으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-벤질-1,1-디메톡시프로판-2-아민 (19.0 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 210.0.
단계 3: 1,1-디메톡시프로판-2-아민
MeOH (182 ml) 중 N-벤질-1,1-디메톡시프로판-2-아민 (19.0 g, 91 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.97 g, 0.910 mmol)의 혼합물을 수소 하에 50 psi에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1,1-디메톡시프로판-2-아민 (10.8 g)을 수득하였다.
Figure 112016018081908-pct00246
단계 4: N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-1,1-디메톡시프로판-2-아민
THF (5 ml) 중 1,1-디메톡시프로판-2-아민 (0.5 g, 4.20 mmol), 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에타논 (1.2 g, 5.0 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.5 ml, 8.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (0.48 g, 12.59 mmol)를 첨가하고, 이어서 EtOH (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1N 수성 수산화암모늄을 첨가하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 1N 수성 HCl로 추출하였다. 수성 혼합물을 1N 수성 NaOH로 염기성화시키고, 에테르 (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-1,1-디메톡시프로판-2-아민 (0.94 g)을 수득하였다. MS (M+1) = 334.1.
단계 5: 7-브로모-6-메톡시-1,3-디메틸이소퀴놀린
-78℃로 냉각시킨 N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-1,1-디메톡시프로판-2-아민 (1 g, 1.81 mmol)을 함유하는 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 클로로술폰산 (2.2 mL, 32.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 한 다음, 빙수에 적가하였다. 생성된 수성 물질을 에테르로 세척하고, 포화 수성 Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM (2x)으로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 7-브로모-6-메톡시-1,3-디메틸이소퀴놀린 (298 mg) 을 수득하였다. MS (M+1) = 268.0.
단계 6: 6-메톡시-1,3-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린
6-메톡시-1,3-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 7-브로모-6-메톡시-1,3-디메틸이소퀴놀린으로부터 제조하였다 (135 mg). MS (M+1) = 314.1.
단계 7: 6-(6-메톡시-1,3-디메틸이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-(6-메톡시-1,3-디메틸이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 6-메톡시-1,3-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1)으로부터 제조하였다 (253 mg). MS (M+1) = 434.2.
단계 8: 1,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
6-(6-메톡시-1,3-디메틸이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건에 이어서 일반적 방법 3-1을 통해 유리 염기화로 처리하여 표제 화합물 (9.7 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43. MS (M+1) = 420.2
Figure 112016018081908-pct00247
실시예 30-1: 7-히드록시-3-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴의 합성
Figure 112016018081908-pct00248
단계 1: N-(4-브로모-3-메톡시벤질)-1,1-디메톡시프로판-2-아민
THF (4.7 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤즈알데히드 (500 mg, 2.325 mmol) 및 1,1-디메톡시프로판-2-아민 (실시예 29-3에서와 같이 제조됨) (610 mg, 5.12 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (749 mg, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜 N-(4-브로모-3-메톡시벤질)-1,1-디메톡시프로판-2-아민 (700 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 319.9
단계 2: 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린
-78℃로 냉각시킨 N-(4-브로모-3-메톡시벤질)-1,1-디메톡시프로판-2-아민 (5.8 g, 18.26 mmol)을 함유하는 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 클로로술폰산 (12.2 ml, 183 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하고, 빙수에 적가하였다. 생성된 수성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 포화 수성 Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM (2x)으로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린 (630 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 254.0
단계 3: 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린 2-옥시드
0℃로 냉각시킨 DCM (12.5 mL) 중 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린 (630 mg, 2.50 mmol) 및 MTO (24.9 mg, 0.100 mmol)의 혼합물을에 과산화수소 (0.31 mL, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 5-10 mg의 MnO2를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린 2-옥시드 (610 mg)를 수득하였다. MS (M+1) = 269.9
단계 4: 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린-1-카르보니트릴
DCM (10.9 mL) 중 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린 2-옥시드 (585 mg, 2.18 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (351 mL, 2.62 mmol)의 혼합물에 디메틸카르바모일 클로라이드 (200 mL, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 과량의 포화 수성 Na2CO3으로 켄칭하고, DCM (2X)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (756 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 279.0
단계 5: 7-메톡시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴
7-메톡시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 6-브로모-7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린-1-카르보니트릴로부터 제조하였다 (702 mg). MS (M+1) = 325.1.
단계 6: 7-메톡시-3-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴
7-메톡시-3-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 일반적 방법 1-1에 기재된 스즈키 조건을 통해 7-메톡시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1)으로부터 제조하였다 (960 mg). MS (M+1) = 445.4.
단계 7: 7-히드록시-3-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴
7-메톡시-3-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴을 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건에 이어서 일반적 방법 3-1을 통해 유리 염기화로 처리하여 표제 화합물 (11.6 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.46. MS (M+1) = 431.4
Figure 112016018081908-pct00249
실시예 31-1: 1-아미노-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00250
단계 1: 2-(7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온
DCM (5.2 mL) 중 7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린 2-옥시드 (실시예 3-7에 기재된 바와 같이 제조됨) (300 mg, 1.18 mmol), 프탈이미드 (191 mg, 1.29 mmol) 및 트리부틸아민 (0.6 mL, 2.48 mmol)의 혼합물에 DCM (0.74 mL) 중 벤조일 클로라이드 (0.2 mL, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-(7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (257 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 385.0
단계 2: 2-(6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 2-(7-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온으로부터 제조하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 생성물 (110 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 430.9
단계 3: 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-아민
DMF (1.3 mL) 중 2-(6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (110 mg, 0.256 mmol), 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (108 mg, 0.383 mmol), 아세트산칼륨 (271mg, 1.28 mmol) 및 Xphos 전촉매 (20.1 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질에 히드라진 (35% 수성, 68.8 μL, 0.767 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하고, 정제용 역상 HPLC (물 중 아세토니트릴, 5mM 수산화암모늄 개질제)에 의해 정제하여 6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-아민 (15 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 421.3
단계 4: 1-아미노-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
6-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-아민을 일반적 방법 2-1에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건에 이어서 일반적 방법 3-1을 통해 유리 염기화로 처리하여 표제 화합물 (5.1 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43. MS (M+1) = 405.3
Figure 112016018081908-pct00251
실시예 32-1: 7-히드록시-1,3-디메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온의 합성
Figure 112016018081908-pct00252
단계 1: 7-(벤질옥시)-6-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
2-아미노-4-(벤질옥시)-5-브로모벤조산 (500 mg, 1.55 mmol) 및 우레아 (3.7 g, 62.1 mmol)의 혼합물을 150℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 100℃로 냉각시키고, 과량의 물을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성물이 침전되었고, 이를 여과하여 7-(벤질옥시)-6-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (341 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 348.9.
단계 2: 7-(벤질옥시)-6-브로모-1,3-디메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
DMF (4.2 mL) 중 7-(벤질옥시)-6-브로모퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (292 mg, 0.841 mmol), K2CO3 (581 mg, 4.21 mmol) 및 MeI (0.174 mL, 2.78 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 7-(벤질옥시)-6-브로모-1,3-디메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (207 mg)을 수득하였다. MS (M+1) = 377.0.
단계 3: 7-(벤질옥시)-1,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
7-(벤질옥시)-1,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 7-(벤질옥시)-6-브로모-1,3-디메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온으로부터 제조하였다 (115 mg). MS (M+1) = 423.2.
단계 4: 7-(벤질옥시)-1,3-디메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
7-(벤질옥시)-1,3-디메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온을 일반적 방법 1-2에 기재된 스즈키 조건을 통해 7-(벤질옥시)-1,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1)으로부터 제조하였다 (129 mg). MS (M+1) = 543.2.
단계 5: 7-히드록시-1,3-디메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
7-(벤질옥시)-1,3-디메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (93 mg, 0.171 mmol)이 들은 50 mL 플라스크에 HBr (AcOH 중 33%, 1.4 mL, 8.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 과량의 물로 켄칭하고, 일반적 방법 3-1을 통해 SCX에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.8 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.51. MS (M+1) = 453.2
Figure 112016018081908-pct00253
실시예 33-1: 6-히드록시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 합성
Figure 112016018081908-pct00254
단계 1: 5-브로모-6-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
물 (1.3 mL, 72.7 mmol) 및 AcOH (1.4 mL, 24.22 mmol) 중 6-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (400 mg, 2.422 mmol) 및 브로민 (0.19 mL, 3.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과하여 5-브로모-6-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (535 mg)을 백색 침전물로서 수득하였다. MS (M+1) = 243.9.
단계 2: 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 5-브로모-6-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온으로부터 제조하였다 (400 mg). MS (M+1) = 292.1.
단계 3: 6-메톡시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
6-메톡시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 일반적 방법 1-2에 기재된 스즈키 조건을 통해 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1)으로부터 제조하였다 (77 mg). MS (M+1) = 412.2.
단계 4: 6-히드록시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
6-메톡시-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하여 표제 화합물 (3.3 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.46. MS (M+1) = 398.2
Figure 112016018081908-pct00255
실시예 34-1: 2-메틸-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-2H-인다졸-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00256
단계 1: 5-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸 및 5-브로모-6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸
0℃에서 DMF (4 mL) 중 NaH (85 mg, 2.11 mmol)의 현탁액에 DMF (4 mL) 중 1H-인다졸-6-올 (400 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, MeI (0.17 mL, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 과량의 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸 (276 mg). MS (M+1) = 243.0 및 5-브로모-6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸 (76 mg). MS (M+1) = 243.0을 수득하였다.
단계 2: 6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸
6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸을 일반적 방법 7-1에 기재된 바와 같은 보로네이트 에스테르 형성을 통해 5-브로모-6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸로부터 제조하였다 (88 mg). MS (M+1) = 289.1.
단계 3: 6-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
6-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 1-2에 기재된 스즈키 조건을 통해 6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸 및 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (중간체 1)으로부터 제조하였다 (101 mg). MS (M+1) = 409.3.
단계 4: 2-메틸-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-2H-인다졸-6-올
6-(6-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 일반적 방법 2-3에 기재된 바와 같은 메톡시 탈보호 조건으로 처리하여 표제 화합물 (12.5 mg)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.43. MS (M+1) = 395.2.
Figure 112016018081908-pct00257
실시예 34-2: 1-메틸-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-1H-인다졸-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00258
1-메틸-5-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-1H-인다졸-6-올을 실시예 34-1에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다 (9.4 mg). LC/MS Rt = 0.48. MS (M+1) = 395.3.
Figure 112016018081908-pct00259
실시예 35-1: 6-히드록시-2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드 염의 합성
Figure 112016018081908-pct00260
단계 1: 7-브로모-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
100 mL 플라스크에서, KHMDS (3.31 mL, 1.653 mmol)를 디옥산 (12 mL) 중 중간체 14 (210 mg, 0.827 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.078 mL, 1.240 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 물 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-60% EtOAc/헵탄, 24 g 이스코 칼럼)에 의해 정제하여 7-브로모-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온을 황색빛 고체 (112 mg, 0.409 mmol, 49.5% 수율)로서 수득하였다. MS (M+1) = 270.1.
Figure 112016018081908-pct00261
단계 2: (6-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-7-일)보론산
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 보로네이트 에스테르 형성을 위한 일반적 방법 7-1에 따라 7-브로모-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온으로부터 제조하였다. MS (M+1) = 234.2 (보론산), 316.2 (보론산 에스테르).
단계 3: 6-메톡시-2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 중간체 1 (70 mg, 0.25 mmol) 및 (6-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-7-일)보론산 (100 mg, 0.43 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 제조하였다. MS (M+1) = 436.6.
단계 4: 6-히드록시-2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물 (48 mg, 0.103 mmol, 49.7% 수율)을 삼브로민화붕소를 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-3에 따라 6-메톡시-2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온 (90 mg, 0.207 mmol)으로부터 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 역상 HPLC (10-30% MeCN/물, 0.01% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. LC/MS Rt = 0.50분. MS (M+1) = 422.2.
Figure 112016018081908-pct00262
실시예 35-2: 2-에틸-6-히드록시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure 112016018081908-pct00263
단계 1: 7-브로모-2-에틸-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온
30 mL 바이알에서, LiHMDS (2.4 mL, 1.2 mmol)를 디옥산 (1.5 mL) 중 중간체 14 (75 mg, 0.295 mmol)에 실온에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아이오다이드 (70 μl, 0.885 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-60% EtoAc/헵탄, 12 g 이스코 칼럼, 40% EtOAc에서 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 고체 (62 mg, 0.220 mmol)로서 수득하였다. MS (M + 1) = 283.9.
Figure 112016018081908-pct00264
단계 2: 2-에틸-6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 보로네이트 에스테르 형성을 위한 일반적 방법 7-1에 따라 7-브로모-2-에틸-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온으로부터 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (M+1) = 248.1 (보론산), 330.1 (보론산 에스테르).
단계 3: 2-에틸-6-메톡시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 중간체 3 (50 mg, 0.185 mmol) 및 2-에틸-6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1(2H)-온 (68.7 mg, 0.278 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 제조하였다. MS (M+1) = 437.2.
단계 4: 2-에틸-6-히드록시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
표제 화합물 (9 mg, 0.019 mmol, 13.18% 수율)을 삼브로민화붕소를 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-3에 따라 2-에틸-6-메톡시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1(2H)-온 (63 mg, 0.144 mmol)으로부터 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 역상 HPLC (10-30% ACN/물, 0.01% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. LC/MS Rt = 0.53분. MS (M+1) = 423.2.
Figure 112016018081908-pct00265
실시예 35-3: 1-에톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00266
단계 1: 7-브로모-1-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린
30 mL 바이알에서, 7-브로모-1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (200 mg, 0.734 mmol)을 2 mL 소듐 에톡시드 3 M 용액 (2 mL, 6.00 mmol) 중에서 부분적으로 용해시키고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g 이스코 칼럼, 5-30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (157 mg, 0.556 mmol, 76% 수율)을 수득하였다. MS (M+1) = 284.0.
Figure 112016018081908-pct00267
단계 2: 1-에톡시-6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 보로네이트 에스테르 형성을 위한 일반적 방법 7-1에 따라 7-브로모-2-에틸-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온으로부터 제조하였다. MS (M+1) = 248.1 (보론산), 330.1 (보론산 에스테르).
단계 3: 6-(1-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 중간체 1 (100 mg, 0.354 mmol) 및 1-에톡시-6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린 (150 mg, 0.607 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 제조하였다. MS (M+1) = 450.1.
단계 4: 1-에톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
표제 화합물 (10 mg, 0.022 mmol, 10% 수율)을 삼브로민화붕소를 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-3에 따라 6-(1-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민 (100 mg, 0.222 mmol)으로부터 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 역상 HPLC (10-30% MeCN/물, 0.01% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. LC/MS Rt = 0.56분. MS (M+1) = 436.3.
Figure 112016018081908-pct00268
실시예 35-4: 7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올의 합성
Figure 112016018081908-pct00269
단계 1: 1-에톡시-6-메톡시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 중간체 3 (30 mg, 0.111 mmol) 및 1-에톡시-6-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린 (50 mg, 0.151 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 1-1에 따라 제조하였다. MS (M+1) = 437.6.
단계 2: 5-브로모-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 삼브로민화붕소를 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-3에 따라 1-에톡시-6-메톡시-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린 (45 mg, 0.103 mmol)으로부터 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 역상 HPLC (15-40% ACN/물, 5 mM NH4OH 개질제)에 의해 정제하였다. MS (M+1) = 475.0.
단계 3. 7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올
30 mL 바이알에서, 5-브로모-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올 (5 mg, 10.56 μmol), 및 Pd-C (11.24 mg, 10.56 μmol)를 몇 방울의 1N HCl을 함유하는 에탄올 (부피: 1500 μl) 중에서 합하였다. 바이알을 H2로 5분 동안 퍼징하고, H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 조 잔류물을 정제용 역상 HPLC (10-30% MeCN/물, 0.01% TFA 개질제)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 mg, 0.002 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. LC/MS Rt = 0.49분. MS (M+1) = 395.1.
Figure 112016018081908-pct00270
실시예 36-1 내지 36-6:
하기 화합물을 소노가시라 반응을 위한 일반적 방법 10-2에 이어서, 일반적 방법 10-3에 따른 아민 고리화에 이어서, 일반적 방법 2-1에 개략된 바와 같은 메톡시 탈보호에 따라, 트리플레이트 중간체 16 또는 중간체 17, 및 알킨으로부터 제조하였다. 생성물을 정제용 역상 HPLC (10-30% MeCN/물, 0.01% TFA 개질제)에 의해 정제하였다.
표 실시예 36-1 내지 36-6:
Figure 112016018081908-pct00271
Figure 112016018081908-pct00272
실시예 37-1: 3-메틸-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올의 합성
Figure 112016018081908-pct00273
단계 1: tert-부틸 4-(6-(5-포르밀-4-히드록시-2-메톡시페닐)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물 (107 mg, 0.258 mmol, 21.43% 수율)을 tert-부틸 4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.7 g, 16.62 mmol) 및 중간체 15 (500 mg, 1.8 mmol)의 스즈키 반응을 위한 일반적 방법 9-1에 따라 제조하였다. 디옥산을 진공 하에 제거하고, EtOAc/DCM 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. MS (M+1) = 415.5.
Figure 112016018081908-pct00274
단계 2: tert-부틸 4-(6-(5-포르밀-2-메톡시-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-페닐)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
20 mL 바이알에서, tert-부틸 4-(6-(5-포르밀-4-히드록시-2-메톡시페닐)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.241 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄 술폰이미드 (172 mg, 0.483 mmol)를 DCM (1.21 mL) 중에서 N2 하에 용해시켰다. TEA (135 μl, 0.965 mmol)를 첨가하고, 불균질 혼합물을 완전한 용해가 보여질 때까지 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 최소량의 DCM에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% EtOAc/헵탄, TEA로 사전처리된 칼럼)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 고진공 하에 수일 동안 위치시켜 표제 화합물 (125 mg, 0.229 mmol, 95% 수율)을 수득하였다. MS (M+1) = 547.3.
Figure 112016018081908-pct00275
단계 3: tert-부틸 4-(6-(5-포르밀-2-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)페닐)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 tert-부틸 4-(6-(5-포르밀-2-메톡시-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)-옥시)페닐)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.091 mmol) 및 프로프-1-인 (18 mg, 0.457 mmol)의 소노가시라 반응을 위한 일반적 방법 10-1에 따라 제조하였다. MS (M+1) = 437.6.
단계 4: tert-부틸 4-(6-(6-메톡시-3-메틸이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물 (단리되지 않은 생성물)을 알데히드 고리화를 위한 일반적 방법 11-1에 따라 tert-부틸 4-(6-(5-포르밀-2-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)페닐)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.089 mmol)로부터 제조하였다. MS (M+1) = 436.5.
단계 5: 3-메틸-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
표제 화합물 (5 mg, 0.015 mmol, 16.85% 수율)을 피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 탈메틸화를 위한 일반적 방법 2-1에 따라 tert-부틸 4-(6-(6-메톡시-3-메틸이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (39mg, 0.090 mmol)로부터 제조하였다. 조 잔류물을 정제용 역상 HPLC (10-30% ACN/물, 0.01% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. LC/MS Rt = 0.35분. MS (M+1) = 322.01.
Figure 112016018081908-pct00276
LC/MS 조건
칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18 1.7um, 2.1x30mm (파트#: 186002349)
유량: 1mL/분
온도: 55℃ (칼럼 온도)
이동상 조성:
A. 물 중 0.05% 포름산.
B. 메탄올 중 0.04% 포름산
구배:
Figure 112016018081908-pct00277
약어:
Figure 112016018081908-pct00278
Figure 112016018081908-pct00279
Figure 112016018081908-pct00280
생물학적 실시예 1:
세포 SMN ELISA를 사용하여 SMN 단백질 상승에 대한 저분자량 화합물의 효과를 측정하였다. SMN델타7 마우스 모델로부터 유래된 근모세포 세포주로부터의 세포 (NYU의 스티브 버든(Steve Burden)으로부터 기증받음)를 384-웰 플레이트 내로 3000개 세포 / 웰의 밀도로 시딩하고, 24시간 동안 화합물로 처리하였다. ELISA 포획 플레이트를 384-웰 플레이트 (이뮬론(Immulon) 4HBX)를 0.5 ug/mL의 항-SMN mAb (BD 사이언스(BD Science), 카탈로그 번호 610647)로 4℃에서 밤새 코팅함으로써 제조하였다. 플레이트를 110 uL의 PBS-트윈 (0.05% 트윈-20, PBST)으로 5회 세척하고, 100 uL의 PBST 중 1% BSA로 2시간 동안 차단하고, 100uL의 PBST로 (5회) 세척하였다. 화합물 처리 24시간 후, 세포를 얼음 상에서 변형된 RIPA-완충제 중에서 1시간 동안 용해시켰다. 이어서, 20 uL의 용해물 및 20 uL의 1% BSA를 ELISA 포획 플레이트에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBST로 (5회) 세척한 다음, 일차 토끼 항-SMN 폴리클로날 항체 (산타 크루즈(Santa cruz), 카탈로그 번호 SC-15320)의 1:100 희석물과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 110 uL의 PBST로 (5회) 세척하였다. 이어서, 1:100 염소 항-토끼 IgG-HRP 연결된 (셀 시그널링(Cell Signaling), 카탈로그 번호 7074) 이차 항체를 1시간 동안 첨가하였다. 이어서, 프레이트를 PBST로 세척하고, 40 uL TMB 기질 (셀 시그널링, 카탈로그 번호 7004L)과 실온에서 1-10분 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 40 uL의 정지 용액 (셀 시그널링, 카탈로그 번호 7002L)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 450 nm에서의 흡수를 측정하였다. 데이터는 DMSO 대조군에 대한 배수 활성화, 및 EC50으로서 보고되었다.
ELISA 검정 조건 1: 화합물 농도 범위 20 nM-10 uM; ELISA 검정 조건 2: 화합물 농도 100 pM - 10 uM. 데이터는 ELISA 조건 1 또는 2를 사용하여 생물학적 실시예 1에서 생성되었다.
생물학적 실시예 2:
SMN2 전체 리포터 구축물:
pSMN2 스플라이싱 루시페라제 리포터를 PCR 중첩을 통해 장(Zhang) 등 (An in vivo reporter system for measuring increased inclusion of exon 7 in SMN2 mRNA: potential therapy of SMA. Gene Ther. 2001 Oct;8(20):1532-8)에 따라 구축하였다. 엑손6-인트론6-엑손7 (49T 앞에 C가 삽입됨)-인트론7-엑손8-루시퍼라제를 함유하는 최종 PCR 단편을 pCAG-IRESblast 발현 벡터의 BamHI 및 NotI 부위에 삽입하였다 (Chen et al., Establishment and Maintenance of Genomic Methylation Patterns in Mouse Embryonic Stem Cells by Dnmt3a and Dnmt3b. Mol Cell Biol. 2003 Aug;23(16):5594-605).
인간 SMN2 엑손1-엑손6 cDNA를 PCR (정방향 프라이머: ACGGATCCATGGCGATGAGCAGCGG; 역방향 프라이머: GCCAGTATGATAGCCACTCATGTACC)에 의해 증폭시키고, 엑손6-인트론6 (정방향 프라이머: ATAATTCCCCCACCACCTCCC; 역방향 프라이머: CATTCCCTACAATCAATTTCAAATCAGAG)을 중첩 PCR에 의해 융합시켜 엑손1-인트론6 단편을 만들고, BamHI 및 HindIII 부위를 통해 pSMN2 스플라이싱 루시퍼라제 리포터에 삽입하여 pSMN2 엑손1-6 스플라이싱 리포터를 만들었다.
SMN2 프로모터 5.1kb 단편을 인간 게놈 DNA로부터 PCR (정방향 프라이머: CAGCTAGCACGCGTAAGCTCTGATTGGTGAGCGATGGTGG; 역방향 프라이머: CACTCGAGAGCAAACCCGCGGGTGCGCAGCG)에 의해 확장시키고, pSMN2 엑손1-6 스플라이싱 리포터의 MluI 부위 및 BamHI 부위 (DNA 블런팅 키트, 타카라(Takara), Cat# 6025를 사용하여 블런팅함) 사이에 삽입하여 닭 β-액틴 프로모터를 대체하고, 인간 시토메갈로바이러스 극초기 인핸서를 즉시 대체하여 pSMN2-전체-리포터를 완결시켰다.
NSC34 세포에서의 SMN2 전체 리포터 안정한 클론:
pSMN2-전체 리포터를 리포펙타민(Lipofectamine) 2000을 사용하여 NSC34 세포로 안정적으로 형질감염시켰으며, 이를 후속적으로 블라스티시딘-함유 배지 중에서 2주 동안 선택하였다. 블라스티시딘-내성 콜로니를 루시페라제 신호 및 SAHA에 대한 반응 뿐만 아니라 엑손7의 대안적 스플라이싱에 대한 RT-PCR에 의해 스크리닝하였다.
리포터 유전자 검정:
NSC34 SMN2 전체 리포터 안정한 세포주를 DMEM (인비트로젠(Invitrogen), Cat: 11965)+10%FBS+7μg/ml 블라스티시딘 중에서 배양시켰다. 블라스티시딘 무함유 배양 배지 내의 세포를 384-웰 플레이트 내로 6000개 세포 / 웰의 농도로 시딩하고, 24시간 동안 화합물로 처리하였다. 루시페라제 신호를 브라이트글로(BrightGlo) 검정에 의해 평가하였다. 동등 부피의 브라이트글로 시약 (프로메가(Promega), Cat# E2620)을 세포에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 발광 신호를 바이오텍(BioTek) 또는 엔비전(Envision) 플레이트 판독기에서 판독하였다.
리포터 유전자 검정 조건: 화합물 농도 범위 3 nM-10 uM.
활성 표: 생물학적 실시예 3에서 생성된 데이터를 생물학적 실시예 1 및 생물학적 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016018081908-pct00281
Figure 112016018081908-pct00282
Figure 112016018081908-pct00283
Figure 112016018081908-pct00284
Figure 112016018081908-pct00285
Figure 112016018081908-pct00286
Figure 112016018081908-pct00287
Figure 112016018081908-pct00288
비치환, 오르토-히드록시 및 오르토-알콕시 6,6-헤테로시클릭 치환된 피리다진에 대한 SMN ELISA (생물학적 실시예 1에 기재된 바와 같음) 효력 및 배수 활성화의 비교:
Figure 112016018081908-pct00289
Figure 112016018081908-pct00290
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> 1,4-DISUBSTITUTED PYRIDAZINE QUINOLNE ANALOGS THERE OF AND METHODS FOR TREATING SMN-DEFICIENCY-RELATED CONDITIONS <130> PAT055815-WO-PCT <140> PCT/US2014/048984 <141> 2014-07-30 <150> 61/860,388 <151> 2013-07-31 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 1 acggatccat ggcgatgagc agcgg 25 <210> 2 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 2 gccagtatga tagccactca tgtacc 26 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 3 ataattcccc caccacctcc c 21 <210> 4 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 4 cattccctac aatcaatttc aaatcagag 29 <210> 5 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 5 cagctagcac gcgtaagctc tgattggtga gcgatggtgg 40 <210> 6 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 6 cactcgagag caaacccgcg ggtgcgcagc g 31

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112021035917462-pct00291

    상기 식에서,
    A는
    Figure 112021035917462-pct00305

    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 식에서,
    u 및 v는 각각, 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 Ra 및 Rb는, 독립적으로, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
    B는
    Figure 112021035917462-pct00306

    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 식에서,
    X는 O, N(Me) 또는 NH이고;
    R17은 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112021035917462-pct00296

    상기 식에서,
    Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    Figure 112021035917462-pct00297

    상기 식에서,
    Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112021035917462-pct00298

    상기 식에서,
    Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    Figure 112021035917462-pct00299

    상기 식에서,
    Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure 112021035917462-pct00300

    상기 식에서,
    Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII>
    Figure 112021035917462-pct00302

    상기 식에서,
    Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로, 수소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 선택된다.
  8. 7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-모르폴리노퀴놀린-7-올;
    4-클로로-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    3-브로모-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    3-에틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    3-(1H-이미다졸-1-일)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-7-올;
    3-이소프로필-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3,7-디올;
    7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-3-카르보니트릴;
    6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    3-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    4-메톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    8-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올;
    7-(6-(메틸(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    1-시클로프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    2-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-7-올;
    2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    4-에톡시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    4-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올;
    3-클로로-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    3-브로모-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    5-브로모-3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    4-메톡시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    7-히드록시-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-4-카르보니트릴;
    4-시클로프로필-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-7-올;
    2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(옥세탄-3-일)퀴놀린-7-올;
    7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-4(1H)-온;
    6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴나졸린-7-올;
    7-히드록시-1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
    7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴;
    7-히드록시-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
    6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
    6-히드록시-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
    7-히드록시-6-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
    7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    7-(6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    1-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-7-올;
    1-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    1,3-디메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    7-히드록시-3-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴;
    1-에톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1,6-디올;
    3-메틸-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    3-시클로프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    3-이소프로필-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    3-프로필-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    3-이소프로필-7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올; 및
    3-메틸-7-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  9. 4-클로로-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    7-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    7-(6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올;
    6-히드록시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-1-카르보니트릴;
    6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-7-올;
    2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-7-올;
    4-(디메틸아미노)-2-메틸-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올;
    4-메톡시-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-6-올;
    4-(디메틸아미노)-6-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)퀴놀린-7-올; 및
    1-아미노-7-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)이소퀴놀린-6-올
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는, SMN-결핍-관련 상태를 치료, 예방 또는 향상시키기 위한 조합물로서, 여기서 상기 SMN-결핍-관련 상태는 척수성 근육 위축인 조합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, SMN-결핍-관련 상태를 치료, 예방 또는 향상시키기 위한 제약 조성물로서, 여기서 상기 SMN-결핍-관련 상태는 척수성 근육 위축인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 척수성 근육 위축이 제I형(베르드니히-호프만병)인 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 척수성 근육 위축이 제II형(중기, 만성 형태)인 제약 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 척수성 근육 위축이 제III형(쿠겔베르그-벨란더병 또는 소아 척수성 근육 위축)인 제약 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 척수성 근육 위축이 성인-발병 제IV형인 제약 조성물.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
KR102318727B1 (ko) * 2013-07-31 2021-10-28 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
WO2016128343A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
EP3053577A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for the treatment of cancer
WO2016184832A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2017087486A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for treating disorders and diseases using survival motor neuron (smn) protein
LT3386511T (lt) 2015-12-10 2021-08-25 Ptc Therapeutics, Inc. Hantingtono ligos gydymo būdai
MX2019014514A (es) 2017-06-05 2020-07-20 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la enfermedad de huntington.
EP3638318A4 (en) 2017-06-14 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. METHOD OF MODULATION OF RNA SPLICING
WO2019000150A1 (zh) * 2017-06-26 2019-01-03 深圳市博奥康生物科技有限公司 一种tl6高表达的重组cho细胞的构建方法
WO2019000144A1 (zh) * 2017-06-26 2019-01-03 深圳市博奥康生物科技有限公司 一种表达aitr基因的cho细胞及其应用
CA3067591A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
EP3645121A4 (en) 2017-06-28 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS
WO2019028440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
US11858941B2 (en) 2018-06-27 2024-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
WO2020163405A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
KR20210135507A (ko) 2019-02-06 2021-11-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
CN110256342B (zh) * 2019-07-16 2022-06-07 河南省科学院化学研究所有限公司 一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法
KR20220035937A (ko) 2019-07-25 2022-03-22 노파르티스 아게 조절 가능한 발현 시스템
CA3156848A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
TW202304446A (zh) 2021-03-29 2023-02-01 瑞士商諾華公司 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途
JP7396737B2 (ja) 2021-06-03 2023-12-12 エムディー ヘルスケア インコーポレイテッド ラクトバチルス・パラカゼイ由来細胞外小胞を含む眼疾患の予防または治療用組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080064703A1 (en) * 2003-12-22 2008-03-13 Stoner Eric J Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
WO2011009890A2 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Novartis Ag Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives
US20140051672A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Atwood Kim Cheung 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating smn-deficiency-related conditions

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2427943C2 (de) * 1974-06-10 1984-08-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
PT730590E (pt) 1993-11-24 2001-05-31 Du Pont Pharm Co Derivados de isoxazolina e isoxazole como antagonistas dos reciptores do fibrinogenio
CN1210274C (zh) * 2000-02-11 2005-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 哌嗪和哌啶衍生物
EP1133993A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-19 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Substances for the treatment of spinal muscular atrophy
KR20030025235A (ko) * 2000-06-07 2003-03-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
US6376508B1 (en) * 2000-12-13 2002-04-23 Academia Sinica Treatments for spinal muscular atrophy
US6982259B2 (en) 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
RU2352568C9 (ru) 2002-08-09 2009-06-27 Астразенека Аб [1,2,4]оксадиазолы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активации метаботропных глютаматных рецепторов-5
WO2004014370A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1581525A2 (en) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
AU2003280309A1 (en) 2002-11-11 2004-06-03 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2004110351A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis c virus
WO2005007644A1 (ja) 2003-06-27 2005-01-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd ヘテロアリールオキシ含窒素飽和へテロ環誘導体
WO2005018547A2 (en) 2003-08-15 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
FR2868780B1 (fr) 2004-04-13 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1753740A2 (en) 2004-05-21 2007-02-21 Merck & Co., Inc. Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
CA2571360C (en) 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
DK1637141T3 (da) 2004-09-21 2012-02-27 Trobio Ab Stabiliseret proteasesammensætning omfattende en serinprotease, morpholinderivater og reversible inhibitorer af serinproteasen
US7354944B2 (en) 2004-10-18 2008-04-08 Amgen Inc. Thiadiazole compounds and methods of use
DE602006008945D1 (de) 2005-06-28 2009-10-15 Sanofi Aventis Isochinolinderivate als inhibitoren von rho-kinase
US8501739B2 (en) 2005-07-04 2013-08-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Medicaments
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080247964A1 (en) * 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
TW200813051A (en) * 2006-05-08 2008-03-16 Neurogen Corp Substituted azaspiro derivatives
JP5420398B2 (ja) 2006-05-19 2014-02-19 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｃｎｓ活性縮合ビシクロ複素環置換アザ二環式アルカン誘導体
US20080076924A1 (en) * 2006-06-30 2008-03-27 Patrick Betschmann Piperazines as P2X7 antagonists
WO2008058064A1 (en) 2006-11-07 2008-05-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Amine-linked multicyclic compounds as inhibitors of the proline transporter
CA2673003A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
GB0704394D0 (en) 2007-03-07 2007-04-11 Senexis Ltd Compounds
GB0705803D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
NZ585298A (en) 2007-11-16 2012-08-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
CN106432213A (zh) * 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
WO2009137503A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors and uses thereof
EP2288609A2 (en) * 2008-06-10 2011-03-02 NeuroSearch A/S Indolyl-pyridazinyl-diazabicyclononane derivatives in labelled and unlabelled form and their use in diagnostic methods
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2303859A4 (en) 2008-06-20 2012-08-22 Metabolex Inc ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF
CA2735593C (en) * 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
WO2010037210A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2012505899A (ja) 2008-10-16 2012-03-08 シェーリング コーポレイション アジン誘導体およびそれの使用方法
KR101701367B1 (ko) 2008-11-04 2017-02-02 케모센트릭스, 인크. Ｃｘｃｒ７의 모듈레이터
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CA2773182A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of jak
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
CN105906631A (zh) * 2009-11-18 2016-08-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011130515A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2012022467A2 (en) * 2010-08-16 2012-02-23 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Novel benzoquinone derivatives and use thereof as modulators of mitochondrial function
BR112013023813A2 (pt) * 2011-03-18 2016-12-13 Novartis Ag combinações de ativadores do receptor acetilcolina nicotínico alfa 7 e antagonistas de mglur5 para uso em dopamina induzida por discinesia na doença de parkinson
KR102318727B1 (ko) * 2013-07-31 2021-10-28 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080064703A1 (en) * 2003-12-22 2008-03-13 Stoner Eric J Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
WO2011009890A2 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Novartis Ag Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives
US20140051672A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Atwood Kim Cheung 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating smn-deficiency-related conditions

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