PT730590E - Derivados de isoxazolina e isoxazole como antagonistas dos reciptores do fibrinogenio - Google Patents

Derivados de isoxazolina e isoxazole como antagonistas dos reciptores do fibrinogenio Download PDF

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PT730590E
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Richard Eric Olson
Douglas Guy Batt
John Wityak
Donald Pinto
Chu-Biao Xue
Thais Motria Ysielecki-Dzurdz
William Frank Degrado
Gary Avonn Cain
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Du Pont Pharm Co
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Description

-1-
-1- Í30ò3O /41 h*-rh CL—
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ISOXAZOLINA EISOXAZOLE, COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DO FIBRINOGÉNIO"
Este invento relaciona-se com novel isoxazolinas e isoxazoles que são úteis como antagonistas do complexo dos receptores de fibrinogénio Ilb/III da glicoproteína das plaquetas, com composições farmacêuticas contendo tais compostos, processos para a manufactura de tais compostos e à utilização desses compostos, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, para a preparação de um medicamento para a inibição da agregação das plaquetas, para o tratamento da trombose e/ou para o tratamento de distúrbios trombo embólicos.
ANTECEDENTES DO INVENTO A hemóstase é o processo fisiológico normal, no qual é parado o derramamento de sangue de um vaso ferido. É um processo dinâmico e complexo no qual as plaquetas desempenham um papel primacial. Segundos depois de um ferimento num vaso sanguíneo, as plaquetas em repouso tomam-se activas e ligam-se à matriz exposta da área ferida por um fenómeno conhecido como adesão das plaquetas. As plaquetas activadas também se ligam umas às outras por um processo chamado agregação das plaquetas, para formar um tampão de plaquetas. O tampão de plaquetas pode parar o sangramento rapidamente, mas tem que ser reforçado por fihrina para que seja efectivo a longo prazo, até que o ferimento do vaso seja reparado definitivamente. A Trombose pode ser considerada como uma condição patológica -2- Ât h*.rh C. cm que a actividade imprópria do mecanismo hemostático resulta na formação do trombo intravascular. A activação das plaquetas e a resultante agregação das mesmas e a secreção do factor das plaquetas foram associados a uma variedade de condições pato-fisiológicas, incluindo distúrbios tromboembólicos cardiovas-
culares e cerebro-vasculares, por exemplo, os distúrbios tromboembólicos associados com angina instável, enfarte de miocárdio, ataque isquémico transiente, enfarto, arteriosclerose e diabetes. A contribuição das plaquetas para esses processos doentios deriva da sua capacidade para formar agregados, ou trombos de plaquetas, especialmente após um ferimento nas paredes arteriais.
As plaquetas são activadas por uma variedade imensa de agonistas,
resultando em mudanças da forma das plaquetas, secreção do conteúdo granular e agregação. A agregação das plaquetas serve para aumentar o centro dos coágulos por concentrar os factores de activação de coágulos no sítio da ferida. Foram identificados vários agonistas endógenos, incluindo difosfato de adenosina (ADP), serotonina, ácido araquidónico, trombina e colagénio. Devido ao envolvimento de vários agonistas endógenos nas funções de activação e agregação das plaquetas, um inibidor que actua contra todos os agonistas representará um agente anti-plaquetas mais eficaz que os fármacos anti-plaquetas correntemente disponíveis, os quais são específicos de cada agonista.
Os fármacos anti-plaquetas correntes são efectivos somente contra um único tipo de agonista; estes incluem a aspirina, que actua contra o ácido araquidónico; ticlopidina, que actua contra o ADP; inibidores antagonistas ou receptores da sintetase do tromboxano A2, que actuam contra o tromboxano A2; e hirudina, que actua contra a trombina.
Recentemente, foi identificado um processo comum para todos os agonistas conhecidos, nomeadamente o complexo Ilb / Illa glicoproteína plaque- -3- tária (GPIIb/IIIa), o qual é a proteína da membrana mediadora da agregação das plaquetas. Um artigo de revisão recente do GPIIb / Illa é providenciado por Phillips et ai, Cell (1991), 65: 359-362. O desenvolvimento de um antagonista do GPIIb/IIIa representa uma nova aproximação promissora para a terapia anti-plaquetária. O GPIIb/IIIa não liga as proteínas solúveis às plaquetas por estimular, mas o GPIIb/IIIa em plaquetas activadas é conhecido por se ligar a quatro proteínas adesivas solúveis, nomeadamente o fibrinogénio, o factor von Willebrand, a fibronectina e a vitronectina. A ligação do fibrinogénio e o factor Von Willebrand à GPIIb/IIIa origina a agregação das plaquetas. A ligação do fibrinogénio é mediada, em parte, pela sequência de reconhecimento de Arg-Gli-Asp (RGD) que é comum a proteínas aderentes que se ligam ao GPIIb/IIIa.
Adicionalmente ao GPIIb/IIIa, tem sido identificado um número cada vez maior de receptores de superfície de outras células, os quais se ligam a ligandos da matriz extracelular ou outros ligandos de adesão a células, mediando assim os processos de adesão de célula-célula e célula-matriz. Estes receptores pertencem a uma superfamília de genes chamados integrinas e que são compostos de glicoproteínas transmembranares heterodiméricas, contendo a- e β-sub-unidades. Subfamílias de integrinas contêm uma β-subunidade comum combinada com α-subunidades diferentes para formar receptores de adesão com especificidade única. Os genes para as oito β-subunidades distintas têm sido, até à data, clonados e sequenciados.
Dois membros da subfamília βΐ, α4/β1 e α5/β1 foram implicados em vários processos inflamatórios. -4- (&*- Y ( l-i
Os anticorpos do a4 que impedem a adesão de linfócitos às células endoteliais sinoviais in vitro, num processo que pode ser importante na artrite reumatoide (VanDinther-Janssen et al., J. Imunol., 1991,147:4207).
Estudos adicionais com anticorpos monoclonais anti-a4 revelaram evidências de que α4/β1 pode adicionalmente ter um papel na alergia, asma e distúrbios autoimunes (Walsh et al., J. Immunol., 1991,146:3419; Bochner et al., J. Exp. Med., 1991, 173:1553; Yednock et al., Nature, 1992, 356:63). Anticorpos anti-<x4 bloqueiam também a migração dos leucócitos para o sítio da inflamação (Issedutz etal., J. Immunol., 1991,147:4178). O heterodímero θν/β3, vulgarmente denominado como o receptor da vitronectina, é outro membro da subfamília da integrina β3 e foi referenciado em plaquetas, células endoteliais, melanoma, células do músculo liso e na superfície dos osteoclastos (Horton e Davies), J. Bone Min. Res. 1989,4:803-808; Davies et al., J. Cell. Biol., 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741-759). Tal como GPIIb / Illa, o receptor da vitronectina liga-se a uma variedade de proteínas adesivas contendo RGD, tais como vitronectina, fibronectina, VWF, fibrinogénio, osteopontina, sialoproteína II dos ossos e trombospondeno de um modo mediado pela sequência de RGD. Os papeis possíveis para a οίν/β3 na angiogénese, progressão de tumores e neo-vascularização foram propostas (Brooks et al., Science, 1994,264: 569-571). Um acontecimento chave na reabsorpção do osso é a adesão de osteoclastos à matriz do osso. Os estudos efectuados com anticorpos monoclonais apontaram a implicação do receptor de αν/β3 neste processo e sugeriram que um antagonista do αν/β3 selectivo seria útil em bloquear a reabsorpção do osso (Horton et al., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich et al., J. Bone Miner. Res., 1992,
At ÍJa. K
Foram divulgados vários compostos mimetizadores de péptidos RGD os quais bloqueiam a ligação do fíbrinogénio e impedem a formação dos trombos de plaquetas. A EP-A-0478363 diz respeito a compostos tendo a fórmula geral
A EP-A-0478328 diz respeito a compostos tendo a fórmula geral de:
A EP-A-0525629 (correspondendo a CA-A-2.074.685) diz respeito a compostos tendo a fórmula geral de:
A-B-C χ4~χ3 D-E-F Λ WO 9307867 diz respeito a compostos tendo a fórmula geral de:
-6- ku. rh O.* A EP-A-04512831 diz respeito a compostos tendo a fórmula geral de: R i X-(CH2)m-Y-(CH2)k-C-NH-CH-CH~2 Ô R1
Nenhuma das referências acima indicadas aponta ou sugere os compostos do presente invento que são descritos em detalhe abaixo.
SUMARIO DO INVENTO O presente invento proporciona compostos não peptídicos da Fórmula I (descritos abaixo) que se ligam aos receptores de integrina, alterando assim os processos de adesão célula-célula e célula-matriz. Os compostos do presente invento são úteis para o tratamento da inflamação, degradação do osso, tumores, metástases, tromboses e condições relacionadas com agregação de células num mamífero. Os compostos da Fórmula I são úteis como antagonistas do complexo glicoproteína - plaquetas Ilb/IIIa. Os compostos da Fórmula I inibem a ligação do fibrinogénio ao complexo glicoproteína - plaquetas Ilb/IIIa e inibem a agregação de plaquetas. O presente invento também proporciona composições farmacêuticas contendo tais compostos da Fórmula I e um seu veículo farmaceuticamente aceitável e a utilização de compostos da Fórmula I para preparar medicamentos utilizando tais compostos para a inibição da agregação plaquetária, para o tratamento da trombose e/ou para o tratamento de distúrbios trombo-embólicos.
Os acima mencionados medicamentos podem ser utilizados para o tratamento da doença cardiovascular, trombose ou trombólise prejudicial, lesão de reperfusão ou restenose. O medicamento pode conter o composto da Fórmula I sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, seleccionados de: agentes anti-coagulantes tais como a warfarina ou a heparina; agentes anti-plaquetas tais como a aspirina, piroxicam ou ticlopidina; inibidores da trombina tais como derivados da boroarginina, hirudina ou argatroban; ou agentes trombolíticos tais como activadores do plasminogénio dos tecidos, anistreplase, uroquinase ou estreptoquinase; ou combinações deles. O medicamento mencionado acima pode ser também utilizado para o tratamento ou prevenção de doenças que envolvem processos de adesão celular, incluindo artrite reumatoide, asma, alergias, sindroma da angústia respiratória nos adultos, doença do enxerto versus hospedeiro rejeição da transplantação de órgãos, choque séptico, psoríase, eczema, dermatite de contacto, osteoporose, osteoartrite, artereoesclerose, metástases, regeneração de feridas, retinopatia diabética, doença da bexiga inflamada e outras doenças auto-imunes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO O presente invento proporciona: (1) compostos da Fórmula I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco, em que: b é uma ligação simples ou dupla; R1 é seleccionado de R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N- -8-
Ath^yh (CH2)pZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
Z é seleccionado de uma ligação (i.e., está ausente), O, S, S(=0) e S(=0)2; R2 e R3 são seleccionados independentemente de H, alquilo de Ci-C10, alquenilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilo-alquilo de C4-Cn, arilo de C6-C10, arilalquilo de C7-C11, alquilcarbonilo de Q-C7, arilcarbonilo de C7-Cn, alcoxicarbonilo de C2-Ci0, cicloalcoxicarbonilo de C4-Cn, bicicloalcoxi-carbonilo de C7-C11, ariloxicarbonilo de C7-Cu, aril(alcoxi de Ci-Cio)-carbonilo, (alquilo de Cj-C6)carboniloxi(alcoxi de Ci-C4)carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi de Ci-C4)carbonilo e (cicloalquilcarbonil de C4-Cn)oxi(alcoxi de Q-C^carbonilo; R2a é R2 ou R2(R3)N(R2N=)C-; V é seleccionado de uma ligação simples (i.e., V não está presente), -(fenil)-Q-, -(piridil)-Q- e -(piridazinil)-Q-, sendo os referidos resíduos fenilo, piridilo e piridazinilo substituídos com 0-2 grupos seleccionados independentemente de H, alquilo de Ci-C10, hidroxilo, alcoxilo de Ci-C10, nitro, (alquilo de CrCio)"carbonilo, -N(R12) R13, ciano e halo; -9- rfr CL, Q é seleccionado de uma ligação simples (i.e. Q não está presente), -(CH2)m-, -CH2O- e -OCH2-, desde que quando b for uma ligação simples e R!-V-seja um substituinte do C5 do anel central de 5 átomos da Fórmula I, então Q não seja -CH2O-; W é -(C(R4)2)„-C(=0)-N(R58)- ou -C(=0)-N(R5a)- (C(R4)2)n-; X é -(C(R4)2)„-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, com a condição de que quando n' é 0 ou 1, então pelo menos um dos grupos R4a ou R8 é diferente de H ou metilo; Y é seleccionado de hidroxilo, alquiloxilo de Cj-C^, cicloal-quiloxilo de C3-C11, ariloxilo de C6-Cio, aralquiloxilo de C7-Cn, alquilcarbo-niloxialquiloxilo de C3-C10, alcoxicarboniloxialquiloxilo de C3-C10, alcoxicarbo-nilalquiloxilo de C2-Cio, cicloalquilcarboniloxialquiloxilo de C5-C10, cicloalco-xicarboniloxialquiloxilo de C5-C10, cicloalcoxicarbonilalquiloxilo de C5-C10, ariloxicarbonilalquiloxilo de C7-C11, ariloxicarboniloxialquiloxilo de Cg-Ci2, arilcarboniloxialquiloxilo de Cg-Ci2, alcoxilalquilcarboniloxialquiloxilo de C5-C10, (5-alquil-l,3-dioxa-2-ciclopentenil)-metiloxilo de C5-C10, (5-aril-l,3--dioxa-2-ciclopentenil)-metiloxilo de Ci0-Ci4, e (R2)(R3)N-(alcoxilo de C1-C10)-; R4 é seleccionado de H, alquilo de Ci-Qo, alquilcarbonilo de C1-C10, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo;
Altemativamente, dois grupos R4 em átomos de carbono adjacentes podem ser ligados para formar uma ligação, formando assim uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono entre esses átomos de carbono adjacentes; R4a é seleccionado de H, hidroxilo, alcoxilo de Ci-Cio> nitro, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, alquilo de Ci-C10 substituído com 0-3 R6, arilo substituído com 0-3 R6, heteroarilo substituído com 0-3 R6 e alquilcarbonilo de Ci-Cio; R4b é seleccionado de H, alquilo de Q-Q, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, bicicloalquilo de C7-C14, hidroxilo, alcoxilo de C\-C^ alquiltio de CpCe, alquilsulfínilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-Cg, nitro, alquilcarbonilo de Ci-C6, arilo de C6-Cio, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, (alcoxi de Ci-C6)carbonilo, carboxilo, piperidinilo, morfolinilo e piridinilo; R5 é seleccionado de H, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-Cg, cicloalquilo de C3-Cu, cicloalquilmetil de C4-Cn, arilo de C6-Cio, arilalquilo de C7-C11, alquilo de Q-Qo substituído com 0-6 grupos R4b; R5a é seleccionado de H, hidroxilo, alquilo de Q-Q, alquenilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C11, cicloalquilmetil de C4-Cn, alcoxilo de Q-Q, benziloxilo, arilo de Cô-Qo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo de C7-C11, adamantilmetilo e alquilo de Q-Cio substituído com 0-2 grupos R4b;
Altemativamente, R5 e R5a, quando ambos são substituintes do mesmo átomo de Azoto (como em -N(R5)R5a) podem ser considerados juntamente com 0 átomo de Azoto a que estão ligados, para formar 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 -quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1 -piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo ou 1-piperazinilo, cada um dos quais sendo substituído opcionalmente com alquilo de Ci-C6, arilo de Cé-Cio, heteroarilo, arilalquilo de C7-Cn, (alquilo de CrC6)carbonilo, (cicloalquilo de C3-C7)carbonilo, (alcoxi de C]-C6)carbonilo, (arilalcoxi de C7-Cn)carbonilo, alquilsulfonil de CrC6 ou arilsulfonil de Cô-Cio; R5b é seleccionado de alquilo de Q-Q, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilmetil de C4-Cn, arilo de C6-C10, arilalquilo de C7-C11, alquilo de C1-C10 substituído com 0-2 grupos R4b; R6 é seleccionado de H, alquilo de C1-C10, hidroxilo, alcoxilo de C1-C10, nitro, (alquilo de CrCio)carbonílo, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, -CHO, -C02R5, -C(=0)R5a, -CON(R5)R5a, -0C(=0)R5a, -0C(=0)0Rsb, -OR5a, -0C(=0)N(R5)R5a, -0CH2C02R5, -C02CH2C02R5, N02, -NR5aC(=0)R5a, -NR5aC(=0)0R5b, -NR5aC(=0)N(R5)R5a, -NR5aS02N(R5)R5a, -NR5aS02R5, -S(0)mR5a, -S02N(R5)R5a, -SiMe3, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilmetilo de C4-Cn, -N(R5)R5a, -S(0)mR5, -OR5;
Arilo de Cô-Cio, substituído opcionalmente comi-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de Q-C6, alquilo de Q-Có, CF3, S(0)mMe e -NMe2;
Arilalquilo de C7-C11, sendo o referido arilo substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de Q-Cô, alquilo de Q-Có, CF3j S(0)mMe e -NMe2;
Metilenodioxilo quando R6 é um substituinte do arilo;
Um anel heterociclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S heteroátomos, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterociclico substituído por 0-2 grupos R7; R7 é seleccionado de H, alquilo de CrCio, hidroxilo, alcoxilo de *4 *4
-12-
Ci-CI0, nitro, (alquilo de Ci-Cio)carbonilo, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, -CHO, -C02R5, -C(=0)RSa, -CON(R5)R5a, -0C(=0)R5a, -OC(=0)OR5b, -OR5a, -0C(=0)N(R5)R5a, -0CH2C02R5, -C02CH2CO2R5, N02j -NR5aC(=0)R5a, -NR5aC(=0)0R5b, -NR5aC(=0)N(R5)R5a, -NR5aS02N(R5)R5a, -NR5aS02R5, -S(0)mR5a, -S02N(R5)R5a, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C11, cicloalquilmetilo de C4-C11, arilo de Cõ-Cio e arilalquilo de C7-Cn; Q / R é seleccionado de R , alquilo de Q-Cio substituído por 0-3 grupos R6, alquenilo de C2-Ci0 substituído por 0-3 grupos R6, alquinilo de C2-Cio substituído por 0-3 grupos R6, cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-3 grupos R6, cicloalquenilo de C5-Cg substituído por 0-3 grupos R6, arilo substituído por 0-3 grupos R6;
Um anel heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S heteroátomos, em que o dito anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído por 0-2 grupos R6; R12 e R13 são independentemente H, alquilo de Q-Cio, (alcoxilo de Ci-Cio)carbonilo, (alquilo de Ci-Cio)carbonilo, (alquilo de Ci-C]0)sulfonilo, aril-sulfonilo, aril(alquenil de C2-Ci0)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilo, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilalquilo de C4-C11, arilalquilo de C7-C11, arilcarbonilo de C7-C11, cicloalcoxicarbonilo de C4-Cn, bicicloalcoxi-carbonilo de C7-Cn, ariloxicarbonilo de C7-Cn, heteroarilcarbonilo, heteroarilal-quilcarbonilo, ou aril(alcoxil de Ci-Cio)carbonilo, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituintes, seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxilo de CrC4, halo, CF3 e N02; R15 é seleccionado de H, hidroxilo, alquilo de CrCi0, alquenilo de -13- C2-Ci0, alquinilo de C2-C]0, alcoxilo de CrCio, (alcoxil de Ci-C10)carbonilo, -C02R5 e -C(=0)N(R5) R5a; R16 é seleccionado de -C(=0)-0-R18a, -C(=0)-R18b, -C(=0)N-(R18b)2, -C(=0)NHS02R18a, -C(-0)NHC(-0)R18\ -C(=0)NHC(=0)ORl8a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)NHR18b, NH-C(=0)-0-R18a, -NHC(=0)R18b, -NHC(0)NHR18b, -S020R18a, -S02Rl8a, -S02N(R18b)2, -S02NHC(=0)0R18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(0R18a)2,-P(=S)(RI8a)2,-P(=0)(R18a)2e
R17 é seleccionado de H, alquilo de Q-Cio, alquenilo de C2-C6, cicicloalquilo de C3-C11, cicloalquilalquilo de C4-C15, arilo, e aril(alquilo de C rC10)-; R18a é seleccionado de alquilo de Cj-Cg substituído por 0-2 grupos R19, alquenilo de C2-C8 substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-C8 substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e arilo(alquilo de Ci-C6) substituído por 0-4 grupos R19;
Um sistema anelar heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 heteroátomos, seleccionados independentemente de O, S e N, sendo 0 referido anel heterocíclico substituído com 0-4 grupos R19;
Um alquilo de Ci-C6 substituído com um sistema anelar heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 heteroátomos, seleccionados -14- y CL.....''C ( independentemente de O, S e N, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-4 grupos R19; R18béR18aouH; R19 é seleccionado de H, halogénio, CF3, CN, N02, NR12R13, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C11, cicloalquilalquilo de C4-Ca, arilo, aril(alquilo de Ci-C6)-,alcoxilo de Cj-Cô e alcoxilcarbonilo de CrC4; m é 0-2 n é 0-4, n' é 0-4, P' é 1-7, p" é 1-7, e r é 0-3; desde que n' seja escolhido de modo a que 0 número de átomos pertencentes a cadeias ligando R1 e Y seja numa gama de 8-18. (2) Os compostos preferidos são aqueles compostos da Fórmula I, como definido em (1) acima, em que: Z é uma ligação, O ou S; e/ou R2 é H, aril(alcoxi Ci-Cio)carbonilo ou alcoxicarbonilo de Q-Qo; e/ou W é -(CH2)n-C(=0)N(R5a)-; e/ou -15-
X é -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, com a condição de que quando n' é 0 ou 1, então R8 é outro grupo que não H ou metilo; e/ou R5 é H, alquilo de Ci-C10, substituído com 0-6 grupos R4b; e/ou R6 é seleccionado de H, alquilo de Ci-Qo» hidroxilo, alcoxilo de Cj-Cio, nitro, (alquilo de Ci-Ci0)carbonilo, -N(R12)R13, -N(R5)R5a, -CO2R5, -S(0)mR5, -OR5, ciano, halo;
Arilo de Có-C10, substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de Ci-Cç, alquilo de C,-C6, CF3, -S(0)mMe, e-NMe;
Arilalquilo de C7-C11, sendo o referido arilo substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de C(-C6, alquilo de Ci-C6, CF3, -S(0)mMe, e -NMe;
Metilenodioxilo quando R6 é um substituinte do arilo;
Um anel heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S heteroátomos, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído por 0-2 grupos R7; e/ou R é seleccionado de H, alquilo de CpCjo, hidroxilo, alcoxilo de C1-C10, nitro, (alquil de Ci-Cio)carbonilo, -N(R12)R13, ciano, halo; e/ou R8 é seleccionado de -CON(R5)NR5a, -CO2R5, alquilo de Ci-C10 -16- Ât lcu.fh
substituído com 0-3 grupos R°, alquenilo de C2-Cio substituído com 0-3 grupos R1 2 3 4, alquinilo de C2-C10 substituído com 0-3 grupos R4, cicloalquilo de C3-C8 substituído com 0-3 grupos R5, cicloalquenilo de C5-C6 substituído com 0-3 grupos R4, arilo substituído com 0-2 grupos R5;
Um anel heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S heteroátomos, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído por 0-2 grupos R6; e/ou R12 e R13 são cada um independentemente seleccionados de: H, alquilo de C1-C10, (alcoxi de Ci-Cio)carbonilo, (alquilo de Ci-C10)carbonilo, alquilsulfonilo de CpCio, aril(alquil de Ci-Cio)sulfonilo, arilsulfonilo, aril, heteroarilcarbonilo e heteroarilalquilcarbonilo, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituintes seleccionados de: alquilo de C1-C4, alcoxilo de C1-C4, halo, CF3 e N02; e/ou R15 é seleccionado de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Cios alcoxilo de Cj-Cio, (alcoxil de CrCi0)carbonilo, -C02R5 e -C(=0)N(R5) R5a. 1
Compostos preferidos adicionais são aqueles compostos da 2 Fórmula I, como definido acima em (2), em que: 3 Z é uma ligação ou O; e/ou 4 W é -(CH2)n-C(=0)N(R5a)-; e/ou 5 X é -(C(R4)(R8)-CH(R4)-. -17- Ái h^rh C...... (4) Compostos preferidos adicionais são aqueles compostos da Fórmula I, como definido acima em (2), em que: dileno; R1 é R2NHC(=NR2)- ou R2NHC(=NR2)NH-, e V é tènileno ou piri-ou é R1 V é uma ligação simples e n é 1 ou 2; X é -CHR8CH2-; Y é seleccionado de hidroxilo, alquiloxilo de Ci-C10, metilcar-boniloximetoxi-, etilcarboniloximetoxi-, t-butilcarboniloximetoxi-, ciclohexilcar-bonil-oximetoxi-, l-(metilcarboniloxi)etoxi-, l-(etilcarboniloxi)etoxi-, 1 -(t-butil-carboniloxi)etoxi-, 1 -(ciclohexilcarboniloxi)etoxi-, i-propiloxi-carboniloxime-toxi-, t-butiloxicarboniloxi-metoxi-, l-(i-propiloxicarboniloxi)etoxi-, l-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etoxi-, 1 -(t-butil-oxicarboniloxi)etoxi-, dimetilaminoetoxi-, dietilaminoetoxi-, (5-metil-1,3-dioxa-2-oxo-4-ciclopentenil)metoxi-, (5-(t-butil)--l,3-dioxaciclopenteno-2-oxo-4-il)metoxi-, (l,3-dioxa-5-fenil-4-(2-oxo-ciclopen-tenil)-metoxi- e l-(2-(2-metoxipropil)carboniloxi)etoxi-; R6 é seleccionado de H, alquilo de CpCio, hidroxilo, alcoxilo de C1-C4, nitro, alquilcarbonilo de CrCi0, -N(R12)R13, -N(R5)R5a, -C02R5, -S(0)mR5, -ORs, ciano, halo, -18-
Ath. rh CL—
Arilo de Cô-C10, substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de Cj-Có, alquilo de CrC6, CF3, S(0)mMe e -NMe2;
Metilenodioxilo quando R6 é um substituinte do arilo;
Um sistema anelar heterocíclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzo-furanilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperi-dinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidi-nilo, indolinilo, isoxazolinilo e morfolinilo; R8 é seleccionado de -CON(R5)NR5a, -C02R5, alquilo de CrC10 substituído por 0-3 grupos R6, alquenilo de C2-C10 substituído por 0-3 grupos R6, alquinilo de C2-C6 substituído por 0-3 grupos R6, cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-3 grupos R6, cicloalquenilo de C5-C6 substituído por 0-3 grupos R6, arilo de C3-C8 substituído por 0-2 grupos R6;
Um sistema anelar heterocíclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzo-furanilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, isoxazolinilo e morfolinilo, sendo o tal anel heterocíclico substituído por 0-2 grupos R6; R12 é seleccionado de H, alquilo de Ci-Cô, (alcoxi de Ci-C4)carbonilo, (alquilo de Ci-C6)carbonilo, (alquilsulfonilo de Ci-C6, aril(al- -19- quil de Ci-C^sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, piridilcarbonil e piridilmetilcarbonil, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituintes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxilo de C1-C4, halo, CF3 e NO2; e R13 é H. (5) Os compostos especificamente preferidos são os compostos, ou os seus sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados de: Ácido 3(R,S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofeniI)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -3-fenilpropanóico: Ácido 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -pentanóico: Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino } -heptanóico: Ácido 3(R,S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -4-(feniltio)-butanóico: Ácido 3(R,S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-4-(fenilsulfonamido)-butanóico: Ácido 3(R,S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofeml)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-4-(n-butilsulfonamido)butanóico: Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidmofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-3-(adamantilmetilaminocarbonil)-propanóico; -20- Ácido 3(S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]- amino} -3-( 1 -azabiciclo[3.2.2]nonil-carbonil]-propanóico; Ácido 3(S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]- amino}-3-(fenetilaminocarbonil)-propanóico;
Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]- amino}-3-(3-piridiIetil)-propanóico; Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]- amino} -3-(3-piridiletil)-propanóico; Ácido 3(R)- { 5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -3-(2-piridiletil)-propanóico; e
Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)isoxazolin-5-ilacetil]-amino}-3-(2-fenilpropil)-propanóico. (6) Também são preferidos aqueles compostos da Fórmula I, como definido em (1) acima, em que: Z é seleccionado de uma ligação (i.e. está ausente), O ou S; R2 e R3 são seleccionados independentemente de H, aril(alcoxi CrCio)carbonilo e (alcoxi de CrCio)carbonilo; R2a é R2 ou R2(R3)N(R2N =)C; -21- W é —C(R4)2-C(=0)N(R5a)- ou -C(=0)N(R5a)-C(R4)2-, X é -C(R4)(R8>-CHR4a-; R4 é seleccionado de H, alquilo de Ci-Ci0, alquilcarbonilo de CrCio, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; R4a é seleccionado de hidroxilo, alcoxilo de Q-Cio, nitro, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, alquilo de C1-C10 substituído com 0-3 R6, arilo substituído com 0-3 R6, e alquilcarbonilo de Cj-Cio; R4b é seleccionado de H, alquilo de Q-Q, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, hidroxilo, alcoxilo de CrC6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfmilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, nitro, (alquil de Ci-C6)carbonilo, arilo de Ce-Cio, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, (alcoxi de CrC6)carbonilo, carboxilo, piperidinilo, morfolinilo e piridinilo; R5 é alquilo de Ci-Cio substituído com 0-2 grupos R4b; R5a é seleccionado de H, hidroxilo, alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C11, cicloalquilmetil de C4-C11, alcoxilo de C1-C6, benziloxilo, arilo de Cô-Cio, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo de C7-Cn, adamantilmetilo e alquilo de C1-C10 substituído com 0-2 grupos R4b;
Altemativamente, R5 e R5a podem ser considerados juntamente para formar 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-quinolinilo, l,2,3,4-tetrahidro-2--isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tia-zolidinilo ou 1-piperazinilo, cada um dos quais sendo substituído opcionalmente com alquilo de Ci-C6, arilo de C6-Ci0, heteroarilo, arilalquilo de C7-Cn, (alquilo -22- de CrC6)carbonilo, (cicloalquilo de C3-C7)carbonilo, (alcoxi de CrC6)carbomlo, (arilalcoxi de C7-Cn)carbonilo; Y é seleccionado de hidroxilo, alquiloxilo de Cj-Cio, ciclo-alquiloxilo de C3-Cn, aralquiloxilo de C6-Ci0, araquiloxilo de C7-Cn, alquilcar-boniloxialquiloxilo de C3-C10, alcoxicarboniloxialquiloxilo de C3-C10, alcoxicar-bonilalquiloxilo de C2-Cio, cicloalquilcarboniloxialquiloxilo de C5-Q0, cicloal-coxicarboniloxialquiloxilo de C5-Ci0, cicloalcoxicarbonilalquiloxilo de C5-C10, ariloxicarbonilalquiloxilo de C7-Cn, ariloxicarboniloxialquiloxilo de Cg-C12, aril-carboniloxialquiloxilo de C8-C12, alcoxialquilcarboniloxialquiloxilo de C5-C,0, (5-alquil-l,3-dioxa-2-oxo-ciclopentenil)-metiIoxilo de C5-Ci0, e (5-aril-l,3-dioxa--2-ciclopentenil)-metiloxilo de C10-C14; R6 e R7 são ambos seleccionados independentemente de H, alquilo de C1-C10, hidroxilo, alcoxilo de C1-C10, nitro, (alquilo de Ci-Cio)carbonilo, -N(R12)R13, ciano, halo; R12 e R13 são cada um seleccionados independentemente de H, alquilo de CrCi0, (alcoxi de CrCio)carbonilo, (alquil de Ci-Ci0)carbonilo, alquilsulfonilo de C1-C10, aril(alquil de Ci-Cio)sulfonilo, arilsulfonilo, hetero-arilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo e arilo, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituintes, seleccionados de alquilo de Q-C4, alcoxilo de CrC4, halo, CF3 e N02; R15 é seleccionado de H, alquilo de Ci-Qo, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, alcoxilo de Q-C10, (alcoxilo de CrCio)carbonilo, -C02R3 e -C(=0)N(R5) R5a; R16 é seleccionado de -C(=0)0R18a, -C(=0)0R18b, -C(=0)N(R18b)2, -S02R18a e -S02N(R18b)2; -23-
Mb-rfr CL_J.i R17 é H ou alquilo de C1-C4; R18a é seleccionado de alquilo de CrC8 substituído por 0-2 grapos R19, alquenilo de C2-Cg substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-C8 substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e aril(alquilo de Q-Cô) substituído por 0-4 grupos R19;
Um sistema anelar heterocíclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofiira-nilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimida-zolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, pirroli-dinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterocíclico substituído por 0-4 grupos R19;
Um alquilo de CrC6 substituído por um sistema anelar heterocíclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, ou morfolinilo, sendo o tal anel heterocíclico substituído por 0-4 grupos R19; e
As variáveis V, Q, R1, R5b, R18b, R19, b, n, p', p" e r são como foi definido em (1) acima. (7) Outros compostos preferidos são os compostos da Fórmula I, como foram definidos em (6) acima. -24-
Atk.rb d^[tJ
(Ib) em que: R1 é seleccionado de R2a(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH-(R2N=)CNH-, R2a(R3)N(CH2)PZ-, R2NH(R2N=)C(CH2)PZ-, r
(CH2)nZ (CHán?
R2aN
n é 0-1; p' é 4-6; p" é 2-4; Z é uma ligação (i.e., não está presente) ou O; V é uma ligação (i.e., V não está presente), -(fenil) ou —(piridinil)-; W é -C(R4)2-C(=0)-N(R5a)- ou -C(=0)-N(R5a)-CH2-; X é -CH2-CH(N(R16)(R17)-, ou -CH2-CH(N(R5)(R5a)- Y é seleccionado de hidroxilo, alcloxilo de Ci-Cio, metilcar-boniloximetoxi, t-butilcarboniloximetoxi, ciclohexilcarboniloximetoxi-, l-(metil-carboniloxi)etoxi-, l-(etilcarboniloxi)-etoxi-, l-(t-butilcarboniloxi)etoxi-, l-(ci- -25- 4< Cl~—-c(d clohexilcarboniloxi)etoxi-, i-propiloxi-carboniloximetoxi-, t-butiloxicarbuniluxi--metoxi-, 1 -(i-propiloxicarboniloxi)-etoxi-, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxi-, l-(t-butil-oxicarboniloxi)etoxi-, dimetilaminoetoxi-, dietilaminoetoxi-, (5-metil--l,3-dioxaciclopenteno-2-oxo-4-il)metoxi-, (5-(t-butil)-l,3-dioxaciclopenteno-2--oxo-4-il)metoxi-, [l,3-dioxa-5-fenil--4-(2-oxo-ciclopentenil)metoxi-, e 1-(2-(2--metoxipropil)carboniloxi)etoxi-; R16 é seleccionado de -C(=0)0R18a, -C(=0)Rl8b, -S(=02)R18a e -S02N(R18b)2; R17 é H ou alquilo de Ci-C5; R18a é seleccionado de alquilo de C(-C8 substituído por 0-2 grupos R19, alquenilo de C2-Cg substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-Cg substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e aril(alquilo de Ci-C6) substituído por 0-4 grupos R19;
Um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzo-furanilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimi-dazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterociclico substituído por 0-4 grupos R19;
Um alquilo de Ci-Cé substituído por um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, -26-
At (2~^{ 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterocíclico sendo substituído por 0-4 grupos R19. (8) Outros compostos preferidos são os compostos da Fórmula Ib, como foram definidos em (7) acima, em que: R1 é R2NH(R2N=)C- ou R2NH(R2N=)CNH- e V é fenileno ou piridileno; ou R1 é
ST V é uma ligação simples e n é 1 ou 2 e R18a é seleccionado de alquilo de C1-C4 substituído por 0-2 grupos R19, alquenilo de C2-C4 substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-C4 substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-C7 substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e aril(alquilo de CrC4) substituído por 0-4 grupos R19;
Um sistema anelar heterocíclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imídazolilo, benzo-furanilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimi-dazolilo, piperidinilo, tetrahidrofiiranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, pirroli-dinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterocíclico substituído por 0-4 grupos R19; -27-
Um alquilo de C1-C4 substituído por um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinoli-nilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfo-linilo, sendo o tal anel heterociclico sendo substituído por 0-4 grupos R19. (9) Os compostos especificamente preferidos são os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados de: Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofeml)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(fenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(butanosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(propanosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(etanosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(meti1oxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -28- Ácido Ν3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(etiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-( 1 -propiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-fonnamidmofeml)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil3--N2-(2-pfopiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-foraiamidmofeml)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(R)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-(2-metil)-propiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(l-(2-metil)-propiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(benziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]- -N2-(benziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidmofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(benziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-metilbenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-metoxibenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-clorobenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-foraiamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-bromobenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinii}-acetilj--N2-(4-fluorobenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-fenoxibenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -30- A h^rb (2—^1 Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-(metiloxietil)-oxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-piridinilcarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-piridinilcarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-fonnamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-piridinilcarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidmofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-(2-piridinil)-acetilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-fonnamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-(3-piridinil)-acetilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-(4-piridinil)-acetilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-piridil-metoxibenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-piridil-metoxibenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-piridil-metiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-butiloxifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2~ {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-tienilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R,S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-fomamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolmil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diammopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formaimdinofenil)-5(S)-isoxazolmil} -acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R)-diainmopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]- -N2-(4-iodofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-clorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-2-metoxicarbonilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropaiióico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]~ N2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-clorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-fluorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-fluorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico;
Acido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]- -N2-(4-metoxifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-clorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3- [2- {3 -(4-fonnamidinofenil)-5(R, S)-isoxazolinil} -acetil] --N2-(4-isopropilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3- [2- {3-(4-formamidinofenil)- 5(R,S)-isoxazolinil} -acetil] --N2-(3-fenilpropilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-piridilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(fenilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3- [2- {3 -(4-formamidinofenil)- 5 (R, S)-isoxazolinil} -acetil] --N2-(benzilaminosulfoml)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinii}-acetil]--N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(2-fluoro-4-formaimdinofenil)-5(R,S)-isoxazoli-nil}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaimnopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(2-formamidino-5-piridinil)-5(R,S)-isoxazolinil} --acetil]-N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(2-formamidino-5-piridinil)-5(R,S)-isoxazolinil}--acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(3-fonnamidmo-6-piridmil)-5(R,S)-isoxazolin-il}-acetil]-N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(3-formamidino-6-piridinil)-5(R,S)-isoxazolinil} --acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(fenilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-fluorofenilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(l-naftilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidmofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(benzilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-bromo-2-tienilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metil-2-benzotienilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)"isoxazolinil}-acetil]--N2-(isobutiloxxcarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(isobutiloxicarbonil)-2,3 -(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(isobutiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-ciclopropiletoxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-ciclopropiletoxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-ciclopropiletoxicarboml)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-guanidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-guanidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]-N2--(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -36-
Iqa. Y H Ácido N3-[2-{3-(4-guanidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]-N2--(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{5-(4-formamiidinofenil)-3(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; (10) São também especificamente preferidos os pro-fármacos que são ésteres dos compostos especificamente preferidos, como definido em (9) acima, sendo os referidos ésteres sendo seleccionados de: metil-, etil-, isopropil-, metilcarboniloximetil-, etilcarboniloximetil-, t-butilcarboniloximetil-, ciclohexilcarboniloximetil-, 1 -(metilcarboniloxi)-etil-, 1 -(etilcarboniloxi)etil-, 1 -(t-butilcarboniloxi)etil-, 1 -(ciclohexilcarboniloxi)etil-, i-propiloxicarboniloximetil-, ciclohexilcarboniloximetil-, t-butiloxicarboniloxi-metil-, l-(i-propiloxicarboniloxi)etil-, l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etil, l-(t-bu-tiloxicarboniloxi)etil-, dimetilaminoetil-, dietilaminoetil-, (5-metil-l,3-dioxaci-clopenten-2-ona-4-il)metil-, (5-(t-butil)-1,3-dioxa-2-oxo-4-ciclopentenil)-metil-, (l,3-dioxa-5-fenil-2-oxo-4-ciclopentenil)-metil-, e l-(2-(2-metoxipropil)carbonil-oxi)etil-.
No presente invento é descrito que os compostos da Fórmula I são úteis como inibidores dos processos de adesão de célula-matriz e célula-célula. Os compostos da Fórmula I são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças resultantes da adesão anormal das células à matriz extracelular.
No presente invento foi também descoberto que os compostos da Fórmula I acima descritos, são úteis como inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa).Os compostos do presente invento inibem a activação e agregação -37- das plaquetas, fenómenos induzidos por todos os agonistas das plaquetas endógenos conhecidos. 0 presente invento também providência composições farmacêuticas, compreendendo um composto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da Fórmula I do presente invento são úteis no tratamento (incluindo a prevenção) de distúrbios tromboembólicos. O termo "distúrbios tromboembólicos", como usado aqui, inclui condições envolvendo a activação e agregação das plaquetas, tais como as desordens tromboembólicas, cerebrovasculares ou cardiovasculares, arteriais ou venosas incluindo, por exemplo, tromboses, angina instável, primeiro ou enfartes de miocárdio recorrentes, morte súbita por isquemia, ataque isquemico transiente, apoplexia, arteriosclerose, trombose venosa, trombose de veias interiores, tromboflebite, embolismo arterial, trombose coronária, arterial ou cerebral, enfarto do miocárdio, embolismo cerebral, embolismo dos rins, embolismo pulmonário ou distúrbios associados com os diabetes.
Os compostos da Fórmula I do presente invento são úteis para o tratamento ou prevenção de outras doenças que envolvem processos de adesão celular, incluindo a inflamação, degradação do osso, artrite reumatóide, asma, alergias, síndroma da angústia respiratória no adulto, doença do "enxerto versus hospedeiro", rejeição da transplantação de órgãos, choque séptico, psoríase, eczema, dermatite de contacto, osteoporose, osteoartrite, artereoesclerose, tumores, metástases, retinopatia diabética, doença da bexiga inflamada e outras doenças autoimunes. Os compostos da Fórmula I do presente invento são também úteis para sarar feridas.
Os compostos da Fórmula I do presente invento são úteis para -38- k*. yfo («,ι inibirem a ligação do fibrinogénio às plaquetas do sangue, inibindo a agregação de plaquetas do sangue, para o tratamento de formação de trombos ou formação de êmbolos, ou impedindo a formação de trombos ou formação de êmbolos num mamífero. Os compostos do invento podem ser utilizados como medicamento para bloquearem num mamífero a actuação do fibrinogénio nos sítios dos seus receptores.
Os compostos do invento São úteis na cirurgia de artérias periféricas (enxertos arteriais, endarteroctomia da carótida) e na cirurgia cardiovascular, em que a manipulação de artérias e órgãos e/ou a interacção de plaquetas com superfícies artificiais, leva à agregação e destruição de plaquetas, e onde as plaquetas agregadas podem formar trombos e tromboembolias. Os compostos do presente invento podem ser administrados a estes pacientes em cirurgia para impedir a formação de trombos e tromboembolias. A circulação extracorporal é utilizada rotineiramente durante a cirurgia cardiovascular, para oxigenar o sangue. As plaquetas aderem a superfícies do circuito extracorporal. A adesão está dependente da interacção entre GPIIb/IIIa nas membranas das plaquetas e o fibrinogénio adsorvido na superfície do circuito extracorporal. As plaquetas libertadas das superfícies artificiais mostram funções homeostáticas debilitadas. Os compostos do invento podem ser administrados para impedir tal adesão ex vivo.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados para outras aplicações in vivo, para impedir a adesão celular em amostras biológicas.
Outras aplicações destes compostos incluem a prevenção de -39- h*.rh £2— "^kuiV· í trombose das plaquetas, tromboembolismo, e reoclusão durante e depois da terapia trombolítica e prevenção da trombólise das plaquetas, tromboembolismo e reoclusão depois da angioplastia das coronárias e outras artérias e depois de procedimentos de anastomose ("bypass") nas artérias coronárias. Os compostos do presente invento podem ser também utilizados para prevenir o enfarte do miocárdio. Os compostos do presente invento são úteis para o tratamento de desordens tromboembólicas.
Os compostos do presente invento podem também ser utilizados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, seleccionados de: agentes anti-coagulantes ou inibidores da coagulação, tais como a heparina ou warfarina; agentes anti plaquetas ou inibidores de plaquetas, tais como a aspirina, piroxicam ou ticlopidina; inibidores da trombina tais como os boropéptidos, hirudina ou argatroban; ou agentes trombolíticos ou fibrinolíticos, tais como activadores do plasminogénio, anistreplase, uroquinase ou estreptoquinase.
Os compostos da Fórmula I do presente invento podem ser utilizados em combinação com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos adicionais, reduzindo nesse local a dosagem de cada fármaco requerida para conseguir o efeito terapêutico desejado. Assim, o tratamento combinado permite a utilização de dosagens menores de cada componente, reduzindo os efeitos adversos ou tóxicos de cada componente. Uma menor dosagem minimiza o potencial dos efeitos secundários dos compostos, providenciando assim uma maior margem de segurança relativa à margem de segurança para cada componente quando usado como um agente simples. Tais terapias combinatórias podem ser empregues para conseguir efeitos sinergéticos ou aditivos, para o tratamento de distúrbios tromboembólicos. O termo agente anti-coagulante (ou agentes inibidores de -40-
At C_( «'Λ coagulação), como utilizado aqui, significa agentes que inibem a coagulação do sangue. Tais agentes incluem warferina (comercializada como Coumadin™) e heparina. O termo agentes anti-plaquetas (ou agentes inibidores de plaquetas), como utilizado aqui, significa agentes que inibem a função das plaquetas, tais como a inibição da agregação, adesão ou secreção granular das plaquetas. Tais agentes incluem vários fármacos anti-inflamatórios e não esteroidais conhecidos (NSAID), tais como a aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfmpirazona e piroxicam, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos produtos mencionados. Dos NSAID, a aspirina (ácido acetilsalicílico ou ASA), e piroxicam. Piroxicam é comercializado por Pfizer Inc. (New York, NY), como Feldane™. Outros agentes adequados anti plaquetas, incluem a ticlopidina, incluindo os seus sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. A ticlopidina é também um composto preferido visto que é conhecida a sua suavidade no tracto gastro-intestinal. Outros agentes inibidores de plaquetas adequados incluem ainda, os antagonistas do receptor do tromboxano A2 e os inibidores da sintetaze do tromboxano A2, assim como os seus sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. A frase inibidores da trombina (ou agentes anti-trombina), como é aqui utilizado, significa inibidores da serina protease trombina. A inibição da trombina implica o desmembramento de processos mediados pela trombina, tais como a activação de plaquetas mediadas pela trombina (isto é, por exemplo, a agregação de plaquetas e/ou a secrecção granular do inibidor 1 do activador do plasminogénio e/ou da serotonina) e/ou da formação da fibrina. Tais inibidores incluem derivados da boroarginina e de boropéptidos, hirudina e argatroban, incluindo os seus sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. Os deriva- dos da boroarginina e boropéptidos incluem N-acetil e derivados peptídicos do ácido borónico, tal como os derivados da lisina contendo um resíduo de ácido α-aminoborónico no C-terminal, omitina, arginina, homoarginina e seus análogos correspondentes do isotiourónio. O termo hirudina, como é utilizado aqui, inclui derivados adequados ou análogos da hirudina, referidos aqui como hirulogos, tais como disulfatohirudina. Os inibidores do boropeptido da trombina, incluem compostos descritos em Kettner et. al., U.S. Patent N°. 5.187.157 e EP-A-0 293 881.
Outros derivados adequados da boroarginina e inibidores do do boropeptido da trombina, incluem aqueles divulgados em WO 92/07869 e EP-A-0 471 651. A frase agentes tromboliticos (ou fíbrinolíticos) (ou trombolíticos ou fibrinolíticos), como é utilizada aqui, significa agentes que provocam a lise dos coágulos de sangue (trombos). Tais agentes incluem activadores do plasminogénio dos tecidos, anistreplase, uroquinase ou estreptoquinase, incluindo os seus sais ou pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. O activador do plasminogénio dos tecidos (apt) é disponível comercialmente pela Genentech Inc., South San Francisco, Califórnia. O teimo anistreplase, como utilizado aqui, refere-se ao complexo activador da estreptoquinase do plasminogénio anisoilado, como descrito, por exemplo, na EP-A-0 028 489. A anistreplase é conhecida comercialmente como Eminase™. O termo uroquinase, como utilizado aqui, quer significar a uroquinase quer de cadeia dupla, quer de cadeia simples, sendo também aqui referida esta última como pruroquinase. A administração dos compostos da Fórmula I do invento em combinação com tais agentes terapêuticos adicionais, pode originar uma eficácia acrescida em relação aos compostos e agentes sozinhos, podendo ainda faze-lo -42-
At h*.rfr com a utilização de doses menores de cada um deles. Uma dosagem mais baixa minimiza os efeitos secundários potenciais, e assim origina uma margem de segurança acrescida. O GPIIb/IIIa é conhecido por ser sobre-expresso em células de tumores metásticos. Os compostos, ou combinação de produtos do presente invento podem ser também úteis para o tratamento, incluindo a prevenção, do cancro metástico.
Os compostos do presente invento são também úteis como compostos padrão ou de referência, por exemplo, como controle ou padrão de qualidade, em testes ou análises envolvendo a ligação do fibrinogénio ao GPIIb/IIIa da plaqueta. Tais compostos podem ser providenciados em kits comerciais, por exemplo, para serem utilizados na investigação farmacêutica que envolva o GPIIb/IIIa. Os compostos do presente invento podem também ser utilizados em análises de diagnóstico envolvendo as plaquetas GPIIb/IIIa.
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. A não ser que tal seja expressamente indicado, todas as foras quirais, diastereo-isoméricas e racémicas são incluídas no presente invento. Muitos dos isómeros geométricos das olefinas, ligações duplas C=N, e semelhantes podem também estar presentes nos compostos descritos aqui e todos os isómeros estáveis são contemplados no presente invento. De notar que os compostos do presente invento que contêm átomos de carbono assimétricamente substituídos podem ser isolados em formas activas ou racémicas. É bem conhecido pelos especialistas na arte como preparar formas opticamente activas, tais como por resolução de misturas racémicas ou por síntese partindo de materiais opticamente activos. Todas as formas quirais, diastereoisoméricas, racémicas e todas as formas de isomeria geométrica de uma estrutura são de considerar, a menos que a estereoquímica específica de um isómero é indicada especialmente. -43- Αί h*.rh
Quando qualquer variável (por exemplo, mas não limitado a isso, R2, R4, R6, R7, R8, R12 e π) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, a sua definição em cada uma das ocorrências é independente das definições em todas as outras ocorrências. Assim, por exemplo, se um grupo é definido como sendo substituído por 0-2 grupos R4, então o referido grupo pode ser opcionalmente substituído com até dois grupos R4 e R4 em qualquer das ocorrências, que são seleccionados independentemente das listas definidas dos possíveis grupos R4.
Também, a título de exemplo, para cada grupo -N(R5a)2, cada um dos dois substituintes R5a em N é seleccionado independentemente da lista definida dos grupos R5a possíveis. Da mesma maneira e a título de exemplo, para o grupo -C (R7)2-, cada um dos dois substituintes R7 é seleccionado independentemente da lista definida dos grupos R7 possíveis.
Quando uma ligação a um substítuinte é representada como cruzando a ligação entre dois átomos, isso significa que o referido substítuinte pode estar ligado a qualquer átomo do anel. Quando uma ligação entre um substítuinte e outro grupo não é mostrado especificamente, ou o átomo em qualquer outro grupo ao qual é feita a ligação não é especificamente mostrado, então tal substítuinte pode formar uma ligação com qualquer átomo em tal outro grupo.
Quando um substítuinte é listado sem indicação do átomo pelo qual tal substítuinte está ligado ao resto do composto da Fórmula I, então tal substítuinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substítuinte. Por exemplo, quando o substítuinte é piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo, a não ser que tal seja especificado, os ditos grupos piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo podem ser ligados ao resto dos compostos da Fórmula I através qualquer átomo -44- nos tais grupos piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo.
As combinações dos substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem na formação de compostos estáveis. Composto estável ou estrutura estável significa aqui um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao seu isolamento da mistura da reacção, num grau de pureza útil, e ser formulado num agente terapêutico eficaz. O termo "substituído", como utilizado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogénios ligados ao referido átomo é substituído por uma selecção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte num composto estável. Quando um substituinte é um grupo ceto (i.e., =0), então são substituídos 2 hidrogénios no átomo.
Como utilizado até agora, "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados, quer de cadeia linear quer ramificada, contendo um número de átomos especificados (por exemplo C1-C10 significa um alquilo contendo 1 a 10 átomos de carbono); "haloalquil" pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados quer de cadeia linear quer ramificada, contendo um número de átomos especificados, substituídos com 1 ou mais halogénios (por exemplo -CVFW, em que v=l a 3 e w = 1 a (2v+l)); "alcoxilo" representa um grupo alquilo com um número indicado de átomos de carbono ligados através duma ponte de oxigénio; "cicloalquil" pretende incluir grupos de anéis saturados, incluindo sistemas anelares mono-, bi-, ou policíclicos, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e adamantilo; e "bicicloalquilo" pretende incluir grupos anelares saturados biciclícos tais como [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclo-decano (decalina) e [2.2.2]bicicloctano. "Alquenilo" pretende incluir cadeias de hidrocarbonetos quer de configuração linear quer ramificada, e um ou mais ligações carbono-carbono insaturada(s) que possam ocorrer em qualquer ponto estável na cadeia, tal como etenilo e propenilo; e "alquinilo" pretende incluir cadeias de hidrocarbonetos quer de configuração linear quer ramificada, e um ou mais ligações triplas carbono-carbono que possam ocorrer em qualquer ponto estável na cadeia, tal como etinilo e propinilo.
Os termos "alquileno", "alquenileno", "fenileno", e semelhantes, referem-se a grupos alquilos, alquenilos e fenilos, respectivamente os quais são ligados por duas ligações ao resto da estrutura da Fórmula I. Tais "alquileno", "alquenileno", "fenileno", podem altemativamente e equivalentemente ser denominados aqui como "-(alquil)-", "-(alquenil)-" e "-(fenil)-". "Halo" ou "halogénio" como utilizado aqui refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo; e contraião é utilizado para representar uma espécie carregada negativamente tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato e semelhantes.
Como utilizado aqui, "arilo" ou "resíduos aromáticos" pretende siginificar fenil ou naftilo; o termo "arilalquilo" representa um grupo arilo ligado através de uma ponte de alquilo.
Como utilizado aqui, "carbocíclico" ou "resíduo carbocíclico” pretende siginificar qualquer anel de carbono estável de 3- a 7- membros, monocíclico ou bicíclico ou de 7- a 14- membros, bicíclico ou tricíclico ou um anel de carbono policíclico de 26 membros, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Exemplos de tais anéis de carbono incluem o ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, ou tetrahidronaftilo (tetralina).
Como utilizado aqui, o termo "hctcrocíclico" ou "hctcrocíclico" pretende significar um anel heterocíclico estável de 5- a 7- membros, monocíclico ou bicíclico ou um anel bicíclico de 7- a 10- membros, que podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos o qual consiste de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente do grupo consistindo de N, O e S e que, sempre que os heteroátomos de azoto e enxofre possam ser opcionalmente oxidados e o azoto possa ser opcionalmente quatemizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer dos acima definidos anéis heterocíclicos é acoplado a um anel benzénico. O anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono de modo a resultar numa estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos em átomos de carbono ou azoto se o composto resultante for estável. Exemplos de tais heterocíclicos incluem piridilo (piridinilo), pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, isoxazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperi-dinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo ou octahidro-isoquinolinilo, azoeinilo, triazinilo, 6H-l,2,5-tiadiazinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-diatiazi-nilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolo, carbazolo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenarsazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrazolidinilo, pirazolinilo, piperadinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo ou oxazolidinilo. Também são incluídos anéis fundidos e espiro compostos contendo, por exemplo, os acima citados heterocíclicos. -47-
Como utilizado aqui, o termo "heteroarilo" refere-se a grupos aromáticos heterocíclicos. Tais grupos heterocíclicos são preferivelmente grupos monocíclicos de 5-6 membros ou bicíclicos fundidos de 8-10 membros. Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem piridilo (piridinilo) pirimidinilo, furanilo (furilo) tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzofiiranilo, benzo-tienilo, benzimidazolilo, quinolinilo ou isoquinolinilo.
Como utilizado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos derivados dos compostos divulgados, em que o composto original da Fórmula I é modificado pela manufactura de sais ácidos ou básicos dos compostos da Fórmula I. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos orgânicos ou minerais e resíduos básicos tais como as aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos. "Pro-fármacos" são considerados quaisquer veículos ligados covalentemente os quais libertam o fármaco activo original, de acordo com a Fórmula I, in vivo, quando tal pro-fármaco é administrado a um paciente mamífero. Os pro-fármacos dos compostos da Fórmula I são preparados pela modificação os grupos funcionais presentes nos compostos, de tal maneira que as modificações são quebradas, quer em manipulações de rotina ou in vivo, para refazer o composto original. Pro-fármacos incluem compostos da Fórmula I, em que os grupos hidroxilo, amino, sulfidrilo ou carboxilo são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um paciente mamífero, se quebra para formar respectivamente um grupo hidroxilo livre, amino, sulfidrilo, ou carboxílico. Exemplos de tais pro-fármacos incluem, mas não são limitados a tal, derivados acetato, formato e benzoato dos grupos funcionais álcool e amina, nos compostos da Fórmula I. São incluídos nas definições de R , R c Y, exemplos de pro-fármacos representativos dos grupos carboxílico e amino.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os sais não tóxicos dos sais de amónia quaternária dos compostos da Fórmula I formados, por exemplo, de ácidos orgânicos e inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais convencionais não tóxicos incluem aqueles derivados de sais inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, sulfãmico, fosfórico e nítrico; e sais preparados de ácidos orgânicos tais como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico e isotiónico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do presente invento podem ser sintetizados, por métodos convencionais, dos compostos da Fórmula I que contém um grupo básico ou ácido. Geralmente os sais são preparados pela reacção entre a base ou ácido livres com quantidades estequiométricas, ou com um excesso dos ácidos ou bases para formar os sais desejados, num solvente adequado ou em várias combinações de solventes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos da Fórmula I, com uma quantidade apropriada de base tal como um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, e.g. sódio, potássio, lítio, cálcio ou magnésio ou uma base orgânica tal como uma amina e.g. dibenziletilenediamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina e benzilamina, ou um hidroxido de amónio quaternário, tal como hidróxido de tetrametilamónio.
Como foi discutido acima, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do invento podem ser preparados pela reacção entre forma ácidica ou -49-
/Qt h*.yfr CL a básica livres destes compostos, com quantidades estequiométricas da base ou ácido adequados, respectivamente, em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura de dois; geralmente, meios não aquosos como o eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos. São encontradas listas de sais adequados na Reminpton's Pharmaceutical Sciences. 17th Ed., Mack Publishing Company, easton, PA, 1985, p. 1418. Síntese
Os compostos do presente invento podem ser preparados numa variedade de maneiras bem conhecidas dos especialistas na arte da síntese orgânica. Os compostos do presente invento podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos bem conhecidas dos especialistas na arte da síntese orgânica ou variações destes, como poderá ser apreciado pelos especialistas na arte. Os métodos preferidos incluem aqueles descritos abaixo.
As seguintes abreviaturas são utilizadas aqui: β-Ala Ácido 3-aminopropanóico Boc terc-butiloxicarbonilo B0C2O dicarbonato de di-terc-butilo BSTFA N,0-bis(trimetilsilil)-trifluorometilacetamida Cbz benziloxicarbonilo DCC 1,3-diclohexilcarbodiimida DEAD azodicarboxilato de dietilo DEC hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DIEA diisopropiletilamina DCHA dicilohexilamina DCM diclorometano -50-
At k^rfr CL^^( DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida AcOEt acetato de etilo EtOH etanol HOBt 1 -hidroxibenzotriazole IBCF cloroformato de isobutilo HAL hidreto de alumínio e lítio NCS N-clorosuccinamida MMM N-metilmorfolina PPh3 trifenilfosfína pir piridina TBTU tetrafluorato de 2-(lH,l-benzotriazolil)-l,l,3,3-tetrametilurónio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
Um método conveniente para a síntese dos compostos deste invento utiliza uma cicloadição dipolar de óxidos de nitrilo com agentes dipolarófilos apropriados, para preparar os anéis de isoxazolina presentes em compostos da Fórmula I (para revisão da química da 1,3-cicloadição, veja-se "1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry" (Padwa Ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocvcles. 1990, 30, 719). O Esquema I descreve uma sequência sintética respeitante aos compostos do segundo modelo de realização deste invento. Uma hidroxilamina adequadamente substituída foi tratada com NCS em DMF, de acordo com o método de Liu ei ul, (7. Oru. Chem.. 1980, 45, 3916). O cloreto de hidroximinoilo resultante é depois desidrohalogenado in situ, utilizando TEA, para originar um oxido de nitrilo, o qual sofre uma cicloadição 1,3-dipolar, originando um alqueno substituído adequadamente, o que dá como produto a isoxazolina. -51 -
Altemativamente, a oxima pode ser clorinada oxidativamente, desidroclorinada e o óxido de nitrilo resultante captado por um alqueno adequado, em condições de tranferência de fase, de acordo com o método de Lee (Svnthesis, 1982, 508). Hidrólise do éster, utilizando método convencionais conhecidos dos especialistas na arte da síntese orgânica, origina os desejados ácidos. Os intermediários, contendo funcionalidades sensíveis a bases, tais como os nitrilos, podem ser desesterificados com excelente quimioselectividade, utilizando o trimetilsililsilanolato de sódio, de acordo com o procedimento de Laganis and Ehenard (Tetrahedron Lett.. 1984, 25, 5831). O acoplamento dos ácidos resultantes a um a- ou β-aminoéster substituído adequadamente, utilizando reagentes de acoplamento Standard, tais como DCC / HOBt, origina uma nitrilo-amida. O nitrilo é depois convertido a uma amidina via o imidato ou tioimidato, em condições Standard, seguido de saponificação do éster (LiOH, THF/H20).
Esquema I o unu
2)(a> HjS. (b) Mel. (C) NHtOAc ou {·) HCUMeOH. (b) NH,/MeOH
COOH 3) UOH, THF{uq) -52- h+.yir' ( ui
Um exemplo de um método de preparação relacionado, para compostos do presente invento é apresentado no Esquema Ia. A conversão de ácido 3-(4-cianofenil)-5-isoxazolilacético na amidina correspondente, seguida pela protecção como derivados Boc e a saponifícação origina ácido 3-(4-Boc-amidinofenil)-5-isoxazolilacético, o qual é acoplado com ésteres de β-amino ácidos, como descrito. A desprotecção origina os desejados ésteres de isoxazolinilacetil-P-aminoalanilo. A saponifícação, como descrita acima, origina os ácidos livres.
Esquema Ia
N-0 O
1) HCMyUOH
ν0Λ^ 2) HH*/U«OH H2N HCI · HN
OMe 2
1} BocjO DMF/EtjN N-O O Ha · H2NAYC°2Ue r4*
2) UOH MeOH aquoso h2n BocN TBTU/EtjN EtOAe ou DHF
TFA* HN
Um outro exemplo da síntese de compostos do presente invento é mostrado no Esquema Ib. A cicloadição de 4-cianoestireno e t-butilformiloxima, conseguidos comercialmente, utilizando o método descrito por Gree et al. (bioorganic and Med. Chem.. Lett., 1994, 253) origina o [5-(4-cianofenil)-3-iso- -53- í xazolinilj-acetato de t-bulilo. Utilizando os procedimentos descritos acima, este intermediário é convertido em compostos da fórmula I em que o anel isoxazolínico está na orientação inversa em relação aos compostos preparados via os Esquemas I e Ia.
Esquema Ib NC,
1. UOH/aq. M*OH
1. HCt/MeOH 2. NHyMeOH
3. B0C2O DMF/B3N
NBOC
C02Me
2. r8H2N'VC°2Me •HCl R4* TBTU/BaN EtOAcouDMF
3. TFA
TFA · HN
Acetatos de isoxazolinilo adicionais, úteis como materiais de partida para a preparação de compostos da Fórmula I, em que V é -(fenil)-Q- e Q não é uma ligação simples, podem ser preparados pela cicloadição de uma cloro ou bromo-oxima com um éster de ácido vinilacético, como mostrado no Esquema -54-
Ic, utilizando métodos descritos 11a literatura ou modificações destes. (D. P. Curran & J. Chao, J. Org. Chem., 1988, 53, 5369-71; (D. P. Curran & J. Chao, J. Org. Chem., 1988, 53, 5369-71; J. N. Kim & E. K. Ryu, Heterocycles, 1990, 31, 1693-97).
Esquema Ic
N
«•OH
I
PhCT BrfO)
0-S(0)o.2, O
ROC
•OH Br(C0
Os compostos do presente invento em que R2 ou R3 são, por exemplo alcoxicarbonilo, podem ser preparados fazendo reagir as amidinas livres, aminas ou guanidinas com um carbonilo activado, tal como um cloroformato de alquilo. Em compostos do segundo modelo de realização, a conversão das aminas livres, amidinas e guanidinas a tais grupos N-acilo pode ser feito opcionalmente, antes do acoplamento com um ácido acético isoxazolínico com e.g. β-amino ácidos, como ilustrado no esquema Ia.
Os compostos do presente invento em que Y é um grupo -55- .....»-'1. Í t] oxialcoxilo, e.g., alcoxicarboniloxialcoxilo podem ser preparados pela reacção de um ácido carboxílico da Fórmula I com um cloreto de alcoxicarboniloxialquilo, por exemplo, na presença de uma fonte de iodo tal como iodeto de tetrabutilamónio ou iodeto de potássio, e um removedor de protões, tal como trietilamina ou carbonato de potássio, utilizando procedimentos conhecidos dos especialistas na arte.
Os β-aminoácidos racémicos substituídos apropriadamente podem ser adquiridos comercialmente ou, como mostrado no Esquema II, Método 1, preparado do aldeído apropriado, ácido malónico e acetato de amónio de acordo com o procedimento de Johnson and Livak (J. Am. Chem. Soc.. 1936, 58, 299). β-Aminoésteres β-substituídos racémicos, podem ser preparados através da reacção dos dialquilcupratos ou alquillítio com 4-benzoiloxi-2-azetidinona seguido de tratamento com etanol anidro (Esquema I, Método 2) ou por aminação redutiva de β-ceto-ésteres como é descrito na WO9316038. (Veja-se também Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51). β-aminoácidos β-substituídos enatioméricamente puros podem ser obtidos através da resolução óptica da mistura racémica ou podem ser preparados utilizando numerosos métodos incluindo: homologação de Amdt-Eistert dos α-amino ácidos correspondentes, como é mostrado no Esquema II, Método 3 (veja-se Meier e Zeller, Angew. Chem, Ed. Engl.. 1975, 14, 32; Rodriguez et. al., Tetrahedron Lett.. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem.. 1985, 28, 434 e referências nele citadas); e através uma hidrogenação enantioselectiva de um desidroamino ácido, como é mostrado no Esquema II, Método 4 (veja-se Assymetric Synthesis, Vol. 5, (Morrison Ed.) Academic Press, New York, 1985). Um tratado compreensivo da preparação de derivados de β-amino-ácidos pode ser encontrado em WO 9307867.
-56- Esuuema II Método 1 R4
H£%C
1)NKiOAc S) UoOK Ha h^nAco,m. R* Método 2
Método 3 1>(lfyCgU Μγ-^^ 2) EtOH. HO "
BocHN T R*
COjH 1) tBCF, NMM 2) CHjN, O "*ηη*Κοηη, R*
1)Aff\ M#OH
Método 4 &ocmY^co!u<, e“etioselectlva ^^ΟΟ,Μ. ρ· hidrogenaçSo R» A síntese de derivados de ácidos diaminopropiónicos ^-substituídos pode ser levada a cabo através de um rearranjo de Hoffman de uma larga variedade de derivados de asparagina, como descrito em Svnthesis. 266-267, (1981).
Os ácidos pirrolidine-, piperidine- e hexahidroazepineacéticos substituídos podem ser preparados utilizando uma quantidade de métodos. As pirrolidinas são convenientemente preparados utilizando uma homologação da correspondente prolina, como mostrado no Esquema III, Método 1 (veja-se Meier e Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Ene.. 1975, 14. 32: Rodriguez et al., Tetrahedrom Lett.. 1990, 3_1, 5153; Greenlee, J. Med. Chem.. 1985, 28, 434 e referências nele citadas). As piperidinas podem ser preparadas por redução da correspondente piridina como mostrado no Esquema III, Método 2. As hexahidroazepinas são preparadas por redução da correspondente atnida viníloga utilizando cianoborohidreto de sódio como descrito no Esquema III, Método 3.
Esquema III Método 1 Método 2
(X COjW* HOAc tf Método 3 0“ ccyu· C^COjM· MmBHjpN. H* NH —-
' M*OH
Muitos outros heterocíclicos adequadamente substituídos estão disponíveis comercialmente ou podem ser modificados facilmente por procedimentos conhecidos por especialistas na arte. Morfolinas, adequadamente substituídas, podem ser preparadas de aminoácidos através duma sequência de passos descrita no Esquema Illa, método 1 (veja-se Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1987, 547; Bettoni et al., Tetrahedron. 1980, 36, 409. Clarke, F.H., J. Org. Chem., 1962,27,3251 e referências nele citadas).
Os N-etoxicarbonilmetil-l,2-diazaheterociclos são preparados por condensação de dibrometos substituídos adequadamente com benzilhidrazina, seguido pela reacção de Mitsunobu com hidroxiacetato de etilo seguida de desprotecção, como mostrado no Esquema Illa, método 2 (veja-se Komet, et al., -58- J. Pharm. Sei., 1979, 68, 377; Bareza et al, J. Ora. Chem.. 1976, 41. 1244 e referências nele citadas).
Esquema IHa Método 1
No esquema IV está descrito um protocolo sintético geral para os compostos do primeiro modelo de realização deste invento. O acoplamento de um amino-álcool protegido por Boc a um fenol adequadamente protegido segundo as condições de Mitsunobu (veja-se Mitsunobu, Svnthesis. 1981, 1) é seguido por uma formação de uma oxima, utilizando hidrocloreto de hidroxilamina em etanol / piridina, 1:1. A formação da isoxazolina, saponificação do éster e desprotecção do Boc (TFA / DCM, 33%) origina então os compostos deste invento em bons rendimentos globais.
Esquema IV
1) PPhj, PEAO. THF
2) HjNOH · HCI
3) NCS, DMF COjM«
----- ft*
1)TEA, PhH RM
HyOH.WF/Hp 3) TFA/QCM
Os compostos da fórmula I em que b é uma ligação dupla podem ser preparados utilizando uma das vias descritas no Esquema V. Uma brominação seguida por uma desbrominação subsequente de um 3-(cianofenil)--5-isoxazolinilacetato de metilo adequadamente substituído, preparado como descrito acima, utilizando o método de Elkasaby & Salem (Indian J. Chem., 1980, 19B. 571-575) origina o intermediário de isoxazolo correspondente. Altemativamente, este intermediário pode ser obtido por uma cicloadição 1,3-dipolar de um óxido de cianofenilnitrilo (preparado da correspondente cloroxamina, como descrito no Esquema I) com um alquino apropriado para dar directamente o isoxazolo. A hidrólise do éster, utilizando métodos convencionais conhecidos dos especialistas na arte da síntese orgânica, origina os ácidos acéticos. O acoplamento dos ácidos resultantes a um a- ou β-amino éster substituído apropriadamente, utilizando reagentes de acoplamento Standard, tais como o TBTU, origina uma nitrilo-amida. O nitrilo é depois convertido numa amidina através do imidato ou tioimidato, em condições Standard, para dar os ésteres como pro-fármacos. A saponifícação origina os ácidos. -60-
Sf ("t --Λ- ( ‘'i
Esquema V
Os compostos da Fórmula I, em que R1 é (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2)-e V é fenileno, são preparados como ilustrado no Esquema VI. A cicloadição de uma aminofenilaldoxima N-protegida adequadamente com ácido vinilacético, éster t-butilíco, utilizando as condições descritas acima, proporciona o [3-(4-t-butiloxicarbonilaminofenil)-isoxazolin-5-il]-acetato de t-butilo. Hidrólise do éster origina o ácido livre, o qual pode ser acoplado com um 3-aminopropionato de metilo adequadamente substituído, como foi descrito anteriormente. Depois da desprotecção, a anilina é convertida na correspondente guanidina, utilizando o método descrito por Kim et al., (Tetrahedron Lett.. 1993, 48. 7677). O passo final de desprotecção, para remover o grupo BOC, origina os compostos de guanidina da Fórmula I. -61 - ht-rfr
Esquema VI
BOCNH
1. UOH.aq.MaOH -- BOCNH 2· R8 H2N'^VC°2Me•wa R4* -CKrr"/ COOWe
1.TFA 2- SX.
TBTU/EtjN EtOAc ou OMF
BOCNH 'NHBOC 3. TFA
Os compostos deste invento e a sua preparação, podem ainda ser percebidos através dos seguintes procedimentos e exemplos.
Exemplo 1
Sal do Ácido Trifluoroacético do Ácido 3-Γ4-Γ2-Piperidin-4-il)-etoxifenil-5--(5R.SVisoazolinil-acético.
Parte A. Preparacao do 2-f4-N-t-butiloxicarbonilpiperidim'lVera-nol.
Este material foi preparado do 4-piperidine-2-etanol de acordo com a EP-A-0 478 363. -62-
At h*. rfr C_u (
Parte B. 4- Γ(2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidineiO-etoxi1-benzal-deído. A uma solução de 2-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)-etanol (7,71 g, 33,6 mmol), 4-hidroxibenzaldeído (4,11 g, 33,6 mmol) e PPI13 (8,82 g, 33,6 mmol) em THF (60 ml) a -20°C foi adicionada uma solução de DEAD (5,3 ml, 33,7 mmol) em THF (30 ml) durante 2 horas. Durante a adição formou-se um solução vermelha escura a qual mudou para uma cor doirada à medida que a temperatura subia para a temperatura ambiente durante uma noite (18 horas). Nessa altura, foi a solução concentrada e re-dissolvida em AcOEt. Foi em seguida lavado com água, 0,1M HC1, 1M NaOH, NaCl saturado e seco (Mg2S04). Por concentração foi conseguido um sólido (~20g), o qual foi purificado utilizando cromatografia de "flash" (gradiente em patamar de EtOAc / hexanos a 10-20-30-40-50%), originando 7,82 g (70%) do éter desejado depois de secagem a vácuo a peso constante; p.f. 76,4 -79,7 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) Ô 9,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4Hz, 2H), 4,10 (d lg., J = 12,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,69 (t lg., 2H), 1,84 (m, 2H), 1,70 (d lg., J = 14,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H, sobreposto a m, 2H), 1,10 (m, 2H).
Parte C. 4-Γ('2-N-t-butiloxicarbonilpi-4-peridinilVetoxil-benzaldo-xima. A uma solução de 4-[(2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)--etoxi]-benzaldeído (3,16 g, 9,48 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (1,27 g, 18,3 mmol) e 2M NaOH (7 ml, 14 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente (18 horas). A mistura foi levada a pH 4, utilizando HC1 1M, seguida de filtração e uma lavagem com água. Os cristais foram secos em vácuo sobre P2Os, originando 2,88 g (87%); p.f. 114,4-116,1 °C; 'H RMN (300 MHz, CDC13) d 8,09 (s, 2H), -63- k«. rh Cl 7,51 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,10 (lg, 2H), 4,03 (l, J = 6,2 Hz, 2H), 2,71 (t lg, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,19 (m, 2H).
Parte D. Cloreto de 4-rí2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidini11-eto-xil-benzaldoximoilo. A uma solução de 4-[(2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)-etoxi]--benzaldoxima (955 mg, 2,74 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NCS (366 mg, 2,74 mmol) em 3 porções. Depois de 3 horas, a solução foi diluída com EtOAc e lavada com água, NaCl saturado, seca (MgSC^) e concentrada. O sólido resultante foi cristalizado de éter /hexanos para dar 548 mg (52%) do cloreto de oximinoilo; p.f.: 119,3 - 119,9 °C; ‘H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,37 (s lg., 1H), 7,77 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,12 (d lg., J = 13,2Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,2Hz, 2H), 2,72 (t lg., J = 12,1Hz, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (m, 2H).
Parte E. Acetato de 3-f4-[Y2-N-t-butiloxicarboni1-4-piperidini1V -etoxi]-fenill -5-t 5R.SVisoxazolinilo. A uma solução de cloreto de 4-[(2-n-t-butiloxicarbonilpiperidin--4-il)-etoxi]-benzaldoximoilo (400 mg, 1,045 mmol) e 3-butenoato de metilo (200 mg, 2,00 mmol) foi adicionado TEA (0,15 ml, 1,1 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 5 horas, arrefecida à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Foi depois lavada com HC1 0,1 M, água, NaCl saturado, seca (Mg2S04) e concentrada. O sólido resultante foi cristalizado de DCM / hexanos para dar 357 mg (77%) da isoxazolina; p.f.: 139,1-140,9 °C; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,59 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8Hz, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,10 (d lg., J = 13,2Hz, 2H), 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (dd, J - 16,5,10,1 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 16,8, 7,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J - 16,1, 5,9 -64-
Hz, 1H), 2,71 (t lg., J = 12,8 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 1,72 (m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,08 (m, 2H).
Parte F. Ácido 3- |4-r('2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinilVetoxi1--fenil 1 -5-í 5R.S)-isoxazolinilacético. A uma solução de acetato de 3-{4-[(2-N-t-butiloxicarbonil-4-pi-peridinil)-etoxi]-fenil}-5-(5R,S)-isoxazolinilo (47 mg, 0,105 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado LiOH 0,5 Μ (1 ml, 0,5 mmol). A reacção foi agitada á temperatura ambiente durante 5 horas, e depois acidificada a pH 3, utilizando HC1 0,1M. A mistura foi lavada com DCM e as fracções orgânicas foram combinadas e secas (MgS04) e concentradas. O sólido resultante foi cristalizado de EtOAc / hexanos para dar 34 mg (74%) do ácido carboxílico; p.f.: 169,1 -170 °C; ’H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,08 (d lg. sobreposto a t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,46 (s, 9H).
Parte G. Sal do Ácido trifluoroacético do ácido 3-r4-(2-piperidin-4-ilVetoxil-fenil-5-(5R.S)-isoxazolinilacético. A uma solução de ácido 3-{4-[(2-n-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)-etoxi]-fenil-5-(5R,S)-isoxazolinilacético (53 mg, 0,12 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 13 mmol). Depois de 1,5 h, o produto foi cristalizado pela adição de éter, originando 33 mg (60%) do amino ácido; p.f.: 142,4 - 143,1 °C; lH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,55 (ddd, J = 16,8, 10,3, 2,2 Hz, 1H), 3,38 (d lg., J = 12,4 Hz, 2H), 3,16 (ddd, J = 17,2, 7,7, 2,2 Hz, 1H), 2,98 (t lg., J = 13,2 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,01 (d lg., J = 14,3 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 2H). -65- /4^ b*.rfr d—
Exemplo 4
Sal De Ácido Trífluoroacético do (2SW5R.Syr3-l4-r-4-(2-piperidinil)-etoxi1--fenil-5-isoxazolinil- {|~ íbenziloxilcarbonillamino) 1-acetato.
Parte A. L-2-ΓfBenziloxilcarbonilol aminol-3-butenoato de benzilo
Este material foi preparado do éster α-benzílico do ácido N-Cbz-L-glutâmico de acordo com Krol, et al., CJ. Ore. Chem.. 1991, 728).
Parte B. t2SW5R.S~)-r3-í4-fY2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)-etoxil-fenil}--5-isoxazolinil-jlYbenziloxilcarbonillaminoll-acetato de benzilo. A uma solução de 4-[(2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)-etoxi]--benzaldoxima (852 mg, 2,44 mmol) e L-2-[(benziloxi)-carbonil)-amino]-3-bute-noato de benzilo (612 mg, 1,88 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado NaOCl a 5% (lexívia doméstica comum, 4 ml, 2,8 mmol). A mistura foi rapidamente agitada à temperatura ambiente durante 22 horas, depois do que foi diluída com água e DCM. Depois da separação das camadas, a camada aquosa foi lavada com DCM (3x). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados em vácuo, originando 1,4 g. A purificação utilizando cromatografia de "flash" (10% EtOAc / hexanos - 30% EtOAc / hexanos) originou então 886 mg (70%) de um produto oleoso, como uma mistura a 2,5:1 dos isómeros eritro e íreo; ‘H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,23 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,47 (d lg., 1H), 5,12 (m, 5H), 4,60 (m, 1H), 4,07 (m, sobreposto a 4,03 (t, J = 6,1 Hz, 4H), 3,36 (m, 2H), 2,71 (d lg., J = 12,7 Hz, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (m, 2H); Anal. Cale. para C3sH45N3Og: C, 67,93; H, 6,77; N, 6,17. Encontrado: C, 67,95; H, 6,77; N, 6,17. -66-
Cwm.|
Parte C. Ácido (2SVf5R.SV Γ3 - (4-ΓΓ2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil Vetoxil--fenil} -5-isoxazolinil- (rtbenziloxitearbonillaminol 1-acético.
Uma solução de (2S)-(5R,S)-[3-{4-[(2-N-t-butiloxicarbonilpipe-ridin-4-il)-etoxi]-fenil} -5-isoxazolinil- {[(benziloxi)carbonil]amino} ]-acetato de benzilo (875 mg, 1,302 mmol) em THF (5 ml) foi saponificado durante 5 horas, utilizando 0,5 M LiOH (3,5 ml) de acordo com o Exemplo 1, Parte F. Ao produto cm foi adicionado metanol, originando a cristalização de um dos diastereoisómeros. A filtração e secagem a vácuo até peso constante, originou 295 mg (39%); p.f. 216,1 °C; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,17 (s lg., 1H), 4,99 (m, 3H), 4,07 (t, J - 6,1 Hz„ 2H), 3,90 (m, 3H), 3,35 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,72 (t lg., J = 12,4 Hz, 2H), 1,67 (m, 5H), 1,39 (s, 9H), 1,08 (m, 2H). O filtrado foi concentrado no vácuo até se conseguir um peso constante, originando 200 mg (26%) dos ácidos carboxílicos como uma mistura de isómeros eritro- e treo-; TLC (gel de sílica 60, MeOH / CHC13 a 20%) Rf = 0,23, Espectro de Massa (ESI, e/z, abundância relativa) 582 (M + H)+, 32%; 526 (M-C4H9 + H2)+, 100%; 482 (M - Boc + H2)+, 91%).
Parte D. Ácido (2S)-(5R.SV f 3 - (4- Γ-4-(2-piperidinil)-etoxil-fenill -5-isoxazolinil--HYbenziloxilcarbonilIaminol ]-acético. O ácido (2S)-(5R,S)-[3-{4-[(2-n-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)--etoxi]-fenil}-5-isoxazolinil-{[(benziloxi)carbonil]amino}]-acético (23 mg, 0,039 mmol) foi desprotegido pelo Boc, utilizando TFA / DCM a 33% de acordo com o Exemplo 1, Parte G, originando 15 mg (79%); p.f. 302 °C; *H RMN (400 MHz, DMSO-dé) δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (s, 5H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H, coincidente com m, 1H), 4,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H), ^»'**»»1· li | -67- 3,52 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H), 3,26 (m, 3H), 2,88 (dt., J = 12,7, 2,7 Hz, 2H), 1,88 (d lg., J = 14,4 Hz, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,38 (m, 2H). . Parte D'. Sal do ácido trífluoroacético do ácido (2S)-(5R,S)-r3--f4-IY2-piperi-din-4-il)-etoxil-fenil}-5-fenilisoxazolinil-irfbenziloxi)carbonillamino}]-acético. O ácido (2S)-(5R,S)-[3-{4-[(2-N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)--etoxij-fenil} -5-isoxazolinil- {[(benziloxi)carbonil]amino) ]-acético (177 mg, 0,304 mmol) foi desprotegido do Boc, utilizando TFA / DCM a 33%, de acordo com o Exemplo 1, Parte G, originando 3 mg (2%) do sal de TFA; p.f.: > 400 °C; *H RMN (400 MHz, DMSO-dé, 60 °C) δ 8,48 (s lg., 0,5H), 8,15 (s lg., 0,5H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (d lg., J = 12,0 Hz, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,86 (d lg., J - 14,2 Hz, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,70 (q aparente, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (q lg., J = 13,2 Hz, 2H).
Exemplo 6
Sal do ácido trífluoroacético do ácido 3-(3-r(4-(4-piperidinilmetoxiVfenil>-5--(5R.SVisoxazolinil-1 -proniónico.
Parte A. N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-carboxilato de etilo. A uma solução em agitação de isonipecotato de etilo (20,01 g, 0,1273 mol) em EtOAc (100 ml) a 0°C, foi adicionado gota a gota a uma solução de B0C2O (27,76 g, 0,1272 mol) em EtOAc (50 ml). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, durante a noite. Depois de 20 horas, a mistura foi lavada com água, HC1 0,1M, NaHCOí, NaCl saturado e seco (MgSO^. A concentração e secagem a vácuo até peso constante, originou 32,54 g
-68- c~
(99%) do desejado carbamato como um óleo não pastoso; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (m d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,86 (m d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Parte B. N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metanol A uma solução de N-butiloxicarbonil-4-piperidinacarboxilato de etilo (32,34 g, 0,1257 mol) em THF (100 ml) a 0 °C, foi adicionado gota a gota LAH 1M em THF (87,9 ml, 0,0879 mol). Depois de 2 horas, o excesso de hidreto foi destruído pela adição de água (3,2 ml), NaOH 2M (3,2 ml) e água (10 ml). A mistura foi filtrada, lavada com EtOAc e o filtrado lavado com água, NaCl saturado, seco (MgS04) e concentrado. A concentração e secagem a vácuo até peso constante, originou 22,72 g (84%); p.f. 79,1 - 81,1 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,12 (d lg., J = 12,8 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,68 (dt, J = 13,2, 1,8 Hz, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,44 (s, 9H sobreposto com m, 1H), 1,14 (m, 2H). . Parte C. 4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)-benzaldeído. A N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metanol (7,87 g, 36,5 mol), p-hidroxibenzaldeído (4,46 g, 36,5 mmol) e PPh3 (9,59 g, 36,5 mmol) em THF (100 ml) a -20 °C, foi adicionado a DEAD (5,75 ml, 36,5 mmol) em THF (50 ml) de acordo com 0 Exemplo 1, Parte B, originando 8,14 g (70%); p.f. 115,6 - 116,8 °C; ’H RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,86 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d lg., J = 8,8 Hz, 2H), 4,15 (d lg., J = 13,2 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (dt, J = 12,4, 1,8 Hz, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,81 (d lg., J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (q d., J = 12,1, 4,0 Hz, 2H). -69- & h*. rfr d—^ f ci
Parte D. 4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxiVbenzal- doxima.
Uma mistura de 4-(n-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)-benzal-deído (3,16 g, 9,89 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (1,27 g, 18,3 mmol) em 9:1 MeOH / piridina (30 ml) foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com HC1 0,1 M (3x), água, CuS04 saturado (2X), água, NaCl saturado e seco (MgS04) e concentrado, originando 3,19 g (96%) da oxima; p.f. 140,1 - 141,8 °C; !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,07 (s, 1H), 7,48 (d , J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,14 (s lg., 2H), 3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,71 (t lg., J = 12,4, Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (d lg., J = 12,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (m, 2H).
Parte E. Cloreto de 4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)--benzaldoximinoilo. 4-(N-Butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)-benzaldoxima (3,19 g, 9,54 mmol) em DMF (10 ml) foi feito reagir com NCS (1,27 g, 9,51 mmol) durante 18 horas de acordo com o Exemplo 1, Parte D para originar o cloreto de hidroximinoilo (1,17 g, 33%); p.f. 178,0 - 179,8 °C; ]H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,17 (d lg., J = 12,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,74 (t d., J = 12,8, 1,8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,81 (d lg., J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (q d„ J = 12,5,4,0 Hz, 2H).
Parte F. 3-13 -Γ4-fN-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxiVfenill-5- (5R.SVisoxazolinil 1 -propionato de metilo.
Cloreto de 4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)-benzal- doximinoilo (738 mg, 2,00 mmol), 4-pentenoato de metilo (230 mg, 2,02 irunol) e TEA (0,28 ml, 2,0 mmol) foram aquecidos a refluxo durante 1 hora, de acordo com o Exemplo 1, Parte E. A cristalização em éter / hexanos originou 537 mg (60%). p.f. 97,9 - 99,9 °C; H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,15 (d lg., J = 13,2 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 13,2, 1,1 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H, sobreposto a m, 1H)), 11,8 (d lg., J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (dq, J = 12,4, 3,7 Hz, 2H).
Parte G. 3-l3-r4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxiVfenill-5- ('5R.SVisoxazolinill-propionato de metilo. 3-{3-[4-(N-butiloxicarboni-4-lpiperidinil-metoxi)-fenil]-5-(5R,S)-is oxazolinil}-propionato de metilo (250 mg, 0,560 mmol) foi saponifxcado utilizando LiOH 0,5 M (2 ml, 1 ml) em THF (2 ml). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, de acordo com o exemplo 1, Parte F. O sólido resultante foi cristalizado de DCM / hexanos para originar 163 mg (67%) do ácido carboxílico; p.f. 146,5 - 147,7 °C; H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H), 2,75 (t lg, J = 12,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97 (m, 3H), 1,81 (d lg., J = 12,1, Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (m, 2H).
Parte H. Sal do Ácido Trifluoroacético do ácido 3-(3-Γ4-(Ν--butiloxicarboni1-4-piperidinil-metoxiVfenin-5-(5R.SVisoxazolinin-propiónico. Ácido 3- {3-[4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)-fenil]-5-(5R,S)-isoxazolinil}-propiónico (103 mg, 0,238 mmol) foi desprotegido do Boc -71 -
At h^rb C^t utilizando TFA/DCM a 33%, de acordo com o Exemplo 1, Parte G, utilizando 88 mg (83%) do sal de TF A; p.f. 179,1 - 181,8 °C; H RMN (400 MeOH-d^ δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,94 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,06 (m, 3H), 2,45 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,08 (d lg., J = 15,4 Hz, 2H), 1,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,64 (dq, J = 14,2, 4,2 Hz, 2H).
Exemplo 7
Sal do Ácido Trifluoroacético do ácido 3-r4-(4-Peridinil-mfttn-xi)-fenill-5-(5R.S)-isoxazolinil-acético.
Parte A. 3-r4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxiVfeni1]-5-('5R.SVisoxazolinil-acetato de metilo.
Cloreto de 4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)-benzaldo-ximinoilo (412 mg, 1,12 mmol), 3-butenoato de metilo (200 mg, 2,00 mmol) e TEA (0,18 ml, 1,3 mmol) foram aquecidos a refluxo durante 2 horas de acordo com o Exemplo 1, Parte E. A cristalização de clorofórmio / ciclohexano originou 329 mg (68%). p.f. 97,9- 99,9 °C; *Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,15 (d lg., J = 13,2 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (dd., J = 16,8, 10,3 Hz, 1H), 3,08 (dd., J = 16,8, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (dd., J = 16,1, 5,9 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H), 2,62 (dd., J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,81 (d lg., J = 13,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (dq, J = 12,8,4,4 Hz, 2H).
Parte B. Ácido 3-r4-(N-butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxiVfe-nil1-5-(5R.S)-isoxazolmil-acético. 3-[4-(N-Butiloxicarbonil-4-piperidinil-metoxi)-fenil]-5-(5R,S)-iso- xazolinil-acetato de metilo (329 mg, 0,762 mmol) foi saponifícado utilizando LiOH 0,5M (3 ml, 1,5 mmol) em THF (5 ml). A reacção foi agitada a refluxo durante 4 horas, de acordo com o Exemplo 1, Parte F para originar 72 mg (22%) do ácido carboxílico; p.f. 164,0 -164,8 °C; !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,15 (d lg., J = 13,6 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,53 (dd., J = 16,8,10,3 Hz, 1H), 3,10 (dd., J = 16,8, 7,0 Hz, 1H), 2,91 (dd., J = 16,1, 5,9 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 14,6, 1,8 Hz, 2H), 2,68 (dd., J = 16,1, 7,3 Hz, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,81 (d lg., J = 13,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (dq, J = 12,8, 4,4 Hz, 2H).
Parte C. Sal do Ácido Trifluoroacético do Ácido 3-r4-(4-piperidi-ni1-metoxil-fenill-5-('5R.SVisoxazolinil-acético. Ácido 3-r4-(N-butiloxicarboml-4-piperidiml-metoxiVfenil]-5--(5R,S)-isoxazolinil-acético (72 mg, 0,172 mmol) foi desprotegido do Boc utilizando 33% TFA/DCM de acordo com o Exemplo 1, Parte G, originando 64 mg (94%) do sal de TFA; p.f. 220 °C (dec); !H RMN (300 MHz, MeOH-cL,) δ 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,95 (d lg., J = 5,9 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 17,2, 10,2 Hz, 1H), 3,45 (d lg.., J = 12,8 Hz, 2H), 3,18 (dd., J = 17,2, 7,3 Hz, 1H), 3,04 (dt., J = 10,2, 2,9 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,08 (d lg., J = 14,6 Hz, 2H), 1,63 (q lg., 2H).
Exemplo 8
Sal do Ácido Trifluoroacético do ácido 3-r2-f4-piperidiml)-etoxifenill-(5R.S)--5-isoxazolinilpropiónico.
Este material foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 1, originando o material desejado; p.f. 114,8 - 115,7 °C; !H RMN (300 MHz, -73-
CD3OD) δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2Η), 6,95 (d, J = 8,4Hz,2H), 4,72 (m, 2H), 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 16,8, 7,7 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,01 (d lg, J = 15,0 Hz, 2H), 1,93 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Exemplo 9
Sal do Ácido Trifluoroacético do eritro- e treo-3-{3-r4-(4-piperidinilVmetoxil--fenil-5-i soxazolinil-1 rbutanosul fonill -propionato.
Parte A. Ácido diciclohexilamónio DX-2-rbutanosulfonilVamino]--4-pentenóico. A uma suspensão de ácido D,L-2-amino]-4-pentenóico (2,54 g, 22,06 mmol) em acetonitrilo (35 ml) em acetonitrilo (35 ml) foi adicionado BSTFA (7,3 ml, 27,5 mmol). A suspensão foi aquecida a 55 °C durante 2 horas, depois do que se formou uma solução amarela doirada. A esta solução foi adicionada piridina (2,2 ml, 27,2 mmol) e cloreto de n-butanosulfonilo (3,0 ml, 23,1 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 20 horas, depois arrefecida à temperatura ambiente. A concentração in vacuo, proporcionou um óleo castanho, ao qual foi adicionado KHSO4 (5 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e agitada com EtOAc (3x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaCl sat., secos (MgS04), concentrados e 0 óleo resultante dissolvido em éter (5 ml). A esta solução foi adicionado DCHA (4,38 ml, 22,0 mmol), o que causou a precipitação imediata do sal de diclohexilamónio. O sólido foi recolhido por filtração e seco até peso constante, originando 8,42 g (92%); p.f. 207 - 208,6 °C; *H RMN (400 MHz, MeOH-cLO δ 5,84 (m, 1H), 5,09 (dm, J = 17,1 Hz, 1H), 5,04 (dm, J = 10,2 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,78 (m, 8H), 1,55 (m,12 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H). -74- /Qt Cl—^_(
Parte B. D.L-2-rbutanosulfonilVaminol-4-pentenoato de metilo A uma solução de ácido diciclohexilamónio-D,L-2-[butanosulfo-nil)-amino]-4-pentenoato (8,36 g, 20,07 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado MeOH saturado de HC1 (50 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com éter e filtrada. A concentração do filtrado à vácuo foi seguida da adição de éter, uma segunda filtração e a lavagem do filtrado com HC1 0,1 M HC1, NaHC03 sat. e NaCl sat. A solução foi seca sobre MgSC>4 anidro, concentrada e seca sob vácuo até peso constante para originar 4,49 g (90%) do desejado éster como um óleo castanho claro; 'H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 5,68 (m, 1H), 5,19 (d lg., J = 1,5 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,78 (d lg., J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), l,76(m, 2H), 1,42 (sextupleto, J = 7,3 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H),.
Parte C. Eritro- e treo-3- f3-Γ4- fíbutiloxicarboniM-piperidinill --metoxil-fenil I -5-isoxazolinil- f (butanosulfonill-propionato. A uma solução de 4-[(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)-benzal-doxima (2,680 g, 8,01 mmol), D,L-2-[butanosulfonil)-amino]-4-pentenoato de metilo (2,000 g, 8,02 mmol) e TEA (0,11 ml, 0,79 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de 5% de NaOCl (lexívia doméstica comum, 15 ml, 10,5 mmol). A mistura resultante foi rapidamente agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e água e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com EtOAc, e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado e secas sobre MgS04. A concentração a vácuo originou um óleo castanho claro (4,8 g), que foi purificado utilizando cromatografia de "flash" (EtOAc / hexanos 0-50% em 5 patamares), -75-
At b*. rfa ^ originando 4 componentes. Foi determinado por 'H-RMN que o menos polar dos componentes (fracções 8-11) era a olefina de partida (1,520 g, 76%). Foi determinado por 1 H-RMN que o componente isolado imediatamente a seguir, por ordem de aumento de polaridade (fracções 12-15), ser a oxima de partida (1,423 g, 53%). O componente que saiu da coluna a seguir (fracção 20) foi identificado como o mais veloz dos dois diastereoisómeros (317 mg). Este material co-eluiu com uma impureza, tendo um perfil de ^-RMN semelhante à oxima de partida e pareceu ser aproximadamente 50% puro. O componente mais polar isolado (fracções 22-25) foi assinalado como sendo o segundo diastereoisómero (395 mg, 8%); p.f. 127,5 - 129,3 °C; ‘H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,35 (dt, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 4,15 (s lg., 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,97 (dd, J =16,5, 7,0 Hz, 1H), 2,73 (t lg., J = 12,1 Hz, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (m, 3H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Parte D. Ácido 3- f3-Γ4- (íbutiloxicarboniM-piperidiniD-meto-xi1-fenilj-5-isoxazolinil-irbutanosulfonil]-aminoj-propiónico· ('Diastereoisómero mais polar)
Uma solução do mais polar diastereoisómero do 3-{3-[4-{(butilo-xicarbonil-4-piperidinil)-metoxi]-fenil}-5-isoxazolinil-{[butanosulfonil]-propion ato de metilo (200 mg, 0,344 mmol) em THF (1 ml) foi saponificado utilizando LiOH 0,5 Μ (1 ml, 0,5 mmol) durante 4 horas como no Exemplo 1, Parte F. O ácido carboxílico cm foi cristalizado de EtOAc / hexanos, originando 77 mg (39%) do material desejado; p.f. 137,3 - 139,0 °C; *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (b, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 8,1, Hz, 2H), 3,01 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz, 1H), 2,74 -76-
Aií^rh (t lg., J = 12,1 Hz, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,45 (s, 9H, sobreposto a m, 1H), 1,24 (m, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Parte D'. Ácido 3- (3-Γ4-{íbutiloxicarbonil-4-piperidinil Vmeto-xil-fenil}-5-isoxazolinil-írbutanosulfonill-aminol-propiónico (Diastereoisómero menos polari
Uma solução impura do menos polar diastereoisómero do 3-{3-[4-- {(butiloxicarbonil-4-piperidinil)-metoxi]-fenil} -5-isoxazolinil- {[butanosulfonil]--propionato de metilo (309 mg) em THF (5 ml) foi saponificado utilizando LiOH 0,5 M (2 ml, 1 mmol) durante 6 horas como no Exemplo 1, Parte F. O ácido carboxílico crú foi purificado por cromatografia de "flash" (CHCI3 - 5 a 15% MeOH / CHCI3 por gradiente em patamar) seguido por cristalização de EtOAc / hexanos, originando 169 mg do material desejado; p.f. 155 °C (dec); 'H RMN (400 MHz, DMSO-de, 80 °C) Ô 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,96 (d lg, J = 13,2 Hz, 2H), 3,90 (d, J - 6,3 Hz, 2H), 3,77 (s lg, 3H), 3,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 14,4, 10,0, 1H), 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,76 (dt, J = 12,2, 1,7 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Parte E. Sal do ácido trifluoroacético do ácido 3-13-r4-((4-pipe-ridinilVmetoxil-fenill -5-isoxazolinil-1íbutanosulfonill-aminol -propiónico. (Diastereoisómero mais polar). O diastereoisómero mais polar do ácido 3-{3-|4-{(butiloxicarbo-nil-4-piperidinil)-metoxi]-fenil} -5-isoxazolinil- {[butanosulfonil]-amino} -propió-nico (40 mg, 0,070 mmol) foi desprotegido do Boc, utilizando 33% TFA / DCM de acordo com o Exemplo 1, Parte G. A recristalização de metanol originou então 4 mg (10%) do sal de TFA; p.f.: 263,5 °C (dec). -77- h*. í Ή («-i
Farte E'. Ácido 3-(3-14-1(4-piperidiniD-metoxil -fenil 1 -5-isoxazo-linil-ífbutanosulfonill-aminoi-propicmico. Sal do ácido trifluoroacético (Dias-tereoisómeromenos polar-). O diastereoisómero menos polar do ácido 3-{3-[4-{(butiloxicarbo-nil-4-piperidinil)-metoxi]-fenil} -5-isoxazolinil- {[butanosulfonil]-amino} -propió-nico (98 mg, 0,173 mmol) foi desprotegido do Boc, utilizando 33% TFA / DCM de acordo com o Exemplo 1, Parte G. A recristalização de metanol originou então 28 mg (29%) do aminoácido puro; p.f.: 239,4 - 240,7 °C (dec).
Exemplo 43 Ácido 301.5(-( 5(R.SVN-r3-( 4-AmidinofenilV5-isoxazolinil-ace- till-aminol -3-fenilpropanónico.
Parte A. 4-cianobenzaldoxima
Este material foi preparado de 4-cianobenzaldeído de acordo com Kawase e Kikugawa (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979,643).
Parte B. 3-(3-ButenoilVamino-3-fenilpropionato de metilo. A uma solução de ácido vinilaeélioo (861 mg, 10,0 mmol), foram adicionados hidrocloreto de 3-amino-3-fenilpropionato (2,37 g, 11,0 mmol) e TEA (1,6 ml, 12 mmol) em DCM (20 ml) a -10 °C foi adicionado DEC (2,11 g, 11,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a -10 °C durante 15 horas. A mistura foi depois lavada com água, HC1 0,1 M, NaHC03, sat., NaCl sat., e seca sobre MgSC>4 anidro. A concentração no vácuo seguida de secagem a peso constante foi conseguida resultando em 2,36 g (95%) da desejada amida, como um óleo doirado de pureza adequada ao prosseguimento das reacções; *H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,28 (m, 5H), 6,78 (d lg, J = 7,7Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,43 (t lg., J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 5,25 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (d, J = 7,0,2H), 2,88 (dq, J = 15,0, 5,9 Hz, 2H).
Parte C. 3ÍR.SW5fR.S)-N-r3-í4-CianofeniD-5-isoxazolinil-acetill--aminot-fenilpropanoato de metilo.
Este material foi preparado de 3-(3-Butenoil)-amino-3-fenilpro-pionato (816 mg, 3,30 mmol) e 4-cianobenzaldoxima (438 mg, 3,00 mmol) de acordo com 0 Exemplo 4, Parte B. O produto crú foi depois purificado, utilizando cromatografia de "flash" (EtOAc / hexanos a 70%), originando 731 mg (62%) das desejadas isoxazolinas como uma mistura 1:1 de diastereoisómeros; *H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,74 (m, 8H), 7,29 (m, 10H), 6,92 (m lg., 2H), 5,42 (m, 2H), 5,16 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 17,3,7,7 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,69 (m, 2H).
Parte D. 3(R.SV(5(R.SVN-r3-('4-Amidinofenill-5-isoxazolinil-acetill-aminol-fenibropanoato de metilo.
Este material foi preparado a partir de 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4--cianofenil)-5-isoxazolinil-acetil]-amino}-fenilpropanoato de metilo (587 mg, 1,50 mmol) em DCM / metanol a 10% (55 ml) foi feito borbulhar com HC1 seco, durante 2 horas. A mistura foi agitada durante 18 horas e depois concentrada a vácuo. O imidato cru foi dissolvido em metanol (20 ml) e foi adicionado -79- {Z·*—*4. ( carbonato dc amónio. A mistura resultante foi agitada durante 18 horas e depois filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado utilizando cromatografia de "flash" (CHCI3 - metanol / CHCI3 a 20%). A concentração das fraeções apropriadas in vacuo seguido da secagem do resíduo em vácuo até se obter um peso constante, originou 193 mg (32%) das desejadas amidinas; Espectro de Massa (NH3 - DCI, e/z, abundância relativa) 409 (M + H)+, 100%.
Parte E. Sal do Ácido Trifluoroacético do ácido 3fR.SW5fR.SV -N-rS-^-AmidinofenilVS-isoxazolinil-acetill-aminol-fenilpropanóico. 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-Amidinofenil)-5-isoxazolinil-acetil]-amino }-fenilpropanoato de metilo (45 mg, 0,113 mmol) foi saponificado utilizando LiOH 0,5 M (0,6 ml, 0,3 mmol) de acordo com o Exemplo 1, Parte F, originando 28 mg (49%); Espectro de Massa (NH3 - DCI, e/z, abundância relativa) 412 (M + H)+, 100%.
Exemplo 120a 3(R.SV(5(R.S1-N-r3-(4-AmidinofenilV5-isoxazolinil-acetill-aminol-3-fenetil-propanoato de metilo.
Parte A. ÍEV5-Feni1-2-pentenoato de metilo.
Uma solução de hidroxicinamaldeído (13,42 g, 0,1 ml) e trifenil-fosforanilideno-acetato de metilo (33,44 g, 0,1 mmol) em THF foi agitada em refluxo durante 20 horas. A mistura da reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de "flash", utilizando hexano: EtOAc: -80- 9:1. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo pálido e transparente (8,0 g, 0,042 mmol, 42%); ‘H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,73 - 7,2 (m, 2H), 7,2 - 7,1 (m, 3H), 7,1 - 6,9 (m, 1H), 5,85 (d, J = 5,8 Hz„ 1H), 3,75 (s, 3H), 2,8 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,4 Hz, 2H), MS (NH3 - DCI) 191 (M + H)+.
Parte B. 3(RVrN-(RVl-feniletilVaminol-fenitilpentanoato de metilo. A mistura do (E)-metil-5-fenil-2-pentanoato (5,70 g, 0,03 mol) e R-metilbenzilmina (14,54 g, 0,12 mol) foi aquecida a 110 °C durante 94 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e purificada por cromatografia de "flash", utilizando hexano : EtOAc, 8:2 para originar 1,18 g (0,0038 mol, 12%) do produto desejado como um liquido claro; *H RMN (300 MHz, CDC13), δ 7,40 -7,0 (m, 11H), 3,9 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,92 - 2,65 (m, 2H), 2,6 -2,35 (m, 3H), 1,75 - 1,6 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3H), MS (NH3 - DCI) 312 (M + H)+.
Parte C. Sal de Ácido acético do3(R~)-amino-5-fenitilpentanoato de metilo.
Uma mistura de 3(R)-[N-(R)-l-feniletil)-amino]-fenitilpentanoato de metilo (0,72 g, 2,3 mmol), Pd(OH)2 /C 20% (0,38 g), ciclohexeno (8,2 ml), HOAc (0,13 ml, 2,3 mmol), e MeOH (15 ml) foi aquecida a refluxo sob N2, durante 20 horas. Depois de arrefecida, foi o catalizador removido através de um tampão de Celite, lavado com MeOH e a solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com hexano para originar 0,46 g (96%) de um sólido branco, p.f. 73 - 75 °C; *H RMN (300 MHz DMSO), δ 8,3 (s lg., 2h), 7,35 - 7,15 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,8 - 2,6 (m, 4H), 2,0 -1,7 (m, 2H); [a]D25 -12,50° (c=0,0032, MeOH). -81-
Parte D. 3('R.SV('5('R.SVN-í3-('4-CiaixofeiiilV5-isoxazolinilacetil1--amino I -heptanoato de metilo. A uma suspensão de ácido 3-(4-cianofenil)-5-isoxazolinil-acético (460 mg, 2,0 mmol) em EtOAc (15 ml) foi adicionado sal metílico do ácido 3(R)-amino-5-fenitilpentanoato-acético (410 mg, 2,0 mmol), TBTU (640 mg, 2,0 mmol), e Et3N (0,56 ml, 400 mg, 4,0 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura da reacção foi concentrada a vácuo e depois purificada por cromatografia de "flash", utilizando EtOAc para originar 690 mg (83%) de um óleo incolor. *H RMN (300 MHz, DMSO), δ 8,05 (s lg., 1H), 7,95 - 7,9 (m, 2H), 7,85 - 7,8 (m, 2H), 7,3 - 7,25 (m, 2H), 7,2 - 7,1 (m, 2H), 5,15 -5,0 (m, 1H), 4,15 - 4,0 (m, 1H), 3,6 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 3,3 (d, J - 6,9 Hz, 2H); 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,75 - 2,35 (m, 6H), 1,8 - 1,6 (m, 2H); MS (NH3 - DCI) 420 (M + H)+.
Parte E. 3(ΊΟ- (5(R.S)-N-r3-(r4-amidofeniD-5-isoxazolinilacetill--aminol-3-fenetilpropanoato de metilo.
Este material foi preparado a partir de 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-3-fenetilpropanoato de metilo (670 mg, 1,6 mmol) de acordo com o Exemplo 43, Parte D. O produto cru foi triturado com éter frio para originar 272 mg (39%) de um sólido amorfo do composto do título como uma mistura 1:1 de diastereoisómeros, p.f. 76-8,0 °C; *H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,1 - 8,0 (m, 1H), 8,0 - 7,8 (m, 4H), 7,95 - 7,85 (m, 5H), 7,35 -7,2 (m, 5H), 5,1 - 5,0 (m, 1H), 4,1 - 4,0 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,3 - 3,15 (m, 2H), 2,7 - 2,4 (m, 6H), 1,8-1,7 (m, 2H), 1,1 - 1,0 (m, 2H); EM (NH3 - ESI) 437 (M + H)+.
Exemplo 120b 3fSW5fR.SVN-r3-í4-Amidinofeniiy5-isoxazolinilacetill-amino}-3-fenetik>ro-panoato de metilo.
Parte A. 3-fSWN-(l-(RH-fenetil)-amino1-5-fenilpentanoato de metilo.
Uma mistura de (E)-metiI-5-fenil-2-pentanoato (5,70 g, 0,03 mol) e R-metilbenzilamina (14,54 g, 0,12 mol) foi aquecida a 110 °C durante 94 horas. A mistura da reacção arrefecida foi purificada por cromatografia de "flash", utilizando hexano: EtOAc: 8:2 para originar 1,20 g (0,0039 mol, 13%) do produto desejado como um líquido claro; Ή RMN (300 MHz, CDC13) Ô 7,35 - 7,0 (m, 11H), 3,9 (q, J = 6,6 Hz„ 1H), 3,65 (s, 3H), 2,95 - 2,8 (m, 1H), 2,75 - 2,5 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 1,9 - 1,65 (m, 2H), 1,3 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EM (NH3 -DCI) 312 (M + H)+.
Parte B. Sal de ácido acético do 3-fSVamino-5-fenilpentanoato de metilo. 3-(S)-[N-(l-(R)-l-feniletil)-amino]-5-fenilpentanoato de metilo (0,93 g, 2,9 mmol), Pd(OH)2/C a 20% (0,47 g), ciclohexano (10,1 ml), HOAc glacial (0,17 ml, 2,9 mmol), e MeOH (20 ml) foram aquecidos a refluxo sob N2, durante 48 horas. Depois de arrefecimento, o catalizador foi removido por filtração através de um tampão de Celite, lavado com MeOH e a solução concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com hexano para originar 0,65 g (80%) de um sólido branco, p.f. 86 - 88 °C; Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,35 - 7,15 (m, 5H), 5,3 (s lg., 2H), 3,65 (3H), 3,35 - 3,2 (m, 1H), 2,8 - 2,55 (m, 3H), 2,5 - 2,4 (m, 1H), 2,0 (s, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,8 (q, J = 7,4 Hz, 2H), [a]D25 +9,55° (c=0,220, MeOH). -83-
Parte C. 3(SH5(R.SVN-[3-(4-cianofenilV5-isoxazolinilacetill--aminoI-3-heptanoato de metilo. A uma suspensão de ácido 3-(4-cianofenil)-5-isoxazolinilacetico (700 mg, 2,6 mmol) em EtOAc (15 ml) foi adicionado sal de ácido acético do 3-(S)-amino-5-fenilpentanoato (600 mg, 2,6 mmol), TBTU (830 mg, 2,6 mmol), e Et3N (1,09 ml, 790 mg, 7,8 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura da reacção foi concentrada a vácuo e depois purificada por cromatografia de flash, utilizando EtOAc para originar 420 mg (38%) de um óleo incolor. !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,05 - 8,0 (m, 1H), 7,95 - 7,9 (m, 2H), 7,85 - 7,8 (m, 2H), 7,3 - 7,2 (m, 2H), 7,2 -7,1 (m, 3H), 5,15 - 5,0 (m, 1H), 4,15 - 4,0 (m, 1H), 3,6 - 3,55 (m, 3H), 3,3 - 3,1 (m, 1H), 2,7 -2,4 (m, 6H), 1,8-1,6 (μ, 2H); MS (NH3 - DCI) 420 (M + H)+.
Parte D. 3(SV (5('R.SVN-r3-(4-amidofenilV5-isoxazolinilacetill--amino} -3-fenetilpropanoato de metilo.
Este material foi preparado a partir de 3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-3-heptanoato de metilo (360 mg, 0,86 mmol) de acordo com o Exemplo 43, Parte D. O produto cru foi triturado com éter cru para originar 230 mg (62%) de um sólido amorfo do composto do título como uma mistura 1:1 de diastereoisómeros, p.f. 84 — 86 °C; *H RMN (300 MHz, DMSO) Ô 8,1 - 8,0 (m, 1H), 8,0 - 7,8 (m, 4H), 7,75 - 7,7 (m, 1H), 7,3 -7,1 (m, 6H), 5,1 - 5,0 (m, 1H), 4,15 - 4,0 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,3 - 3,1 (m, 1H), 2,7 -2,6 (m, 3H), 2,5 -2,4 (m, 3H), 1,8 - 1,65 (m, 2H), 1,1 - 1,0 (m, 2H); EM (NH3 -ESI) 437 (M + H)+. -84-
At h-~ fb
Exemplo 275 /
Parte A. Acido 3-(4-cianofenilV5-(5R.SVisoxazolinil-acético. A uma solução de 4-cianobenzaldoxima (veja-se Ex. 43, Parte A) (312 g, 2,13 mol) em tetrahidrofurano (3000 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado ácido vinil-acético (552 g, 6,41 mol). A solução amarela foi arrefecida num banho de gelo e uma solução de hipoclorito de sódio (5200 ml) foi adicionada gota a gota, durante 2 horas. Depois de agitada durante a noite, à temperatura ambiente, a reacção foi parada com uma solução de ácido cítrico e diluída com 200 ml de éter. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada a pH 4, utilizando ácido cítrico. A camada acídica foi lavada duas vezes com 200 ml de éter, as camadas etéreas foram combinadas e extraídas com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. Depois de acidificado a camada básica com ácido cítrico, o produto foi extraído com 400 ml de éter. A fase orgânica foi lavada três vezes com 150 ml de água, uma vez com salmoura, seca (MgS04) e concentrada para dar 220 g de ácido 3-(4-cianofenil)-5-isoxazo-linilacético, como um sólido branco. A recristalização de 25% água / etanol originou 165 g de material analiticamente puro. Anal. Cale. para C12H10N2O3: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17. Encontrado: C, 62,37; H, 4,47; N, 11,71. !H RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,77 - 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,72 - 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,22 - 5,14 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (dd, J = 10,6, 16,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,11 (dd, J = 7,3,16,8 Hz, 1H), 3,00 - 2,93 (dd, J = 6,2,16,5 Hz, 1H), 2,97 - 2,72 (dd, J = 7,3, 16,5 Hz, 1H). IV (disco de KBr): 3202, 2244, 1736, 1610, 1432, 1416, 1194, 1152, 928, 840, 562 cm'1.
Parte B. Sal de HC1 do .N2-Cbz-L-2.3-diaminopropionato de me-tilo. t 2 O ácido N -Cbz-L-2,3-diaminopropiónico (10 mmol, 2,39 g) foi -85- Ât h-- rh 0,-— dissolvido cm 20 ml de metanol e 20 ml de HC1 4N cm dioxano c a solução foi agitada durante 4 horas e depois concentrada para originar um sólido. O sólido foi lavado com éter várias vezes para originar 2,50 g (87%) do produto. *H RMN (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,38 (b, 3H), 7,96 (d, 1H), 7,38 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,14 (m, 2H).
Parte C. N2-Cbz-N3-r3-(4-cianofenilV5(R.SVisoxazolinilacetin--L-2.3-diaminopropionato de metilo. A uma solução de ácido 3-(4-cianofenil)-5(R,S)-isoxazolinilacetico (19 mmol, 4,37 g), sal de HC1 de N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionatode metilo (20 mmol, 5,76 g) e trietilamina (60 mmol, 8,36 ml) foi adicionado TBTU (20 mmol, 6,42 g) e a solução agitada durante 2 horas. Foi adicionado acetato de etilo e a solução foi lavado com ácido cítrico diluído, salmoura, NaHCC>3 e salmoura, seco (MgS04) e concentrado. A cristalização por acetato de etilo / éter originou 6,85 g (78%) do produto. *H RMN (DMSO-d<0 δ 8,16 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,36 (m, 5H), 5,04 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
Parte D. Sal de HC1 de N3-r3-f4-amidinofenir)-5fR.SVisoxazolmil-acetin-L-2.3-diaminopropionato de metilo. Gás de ácido clorídrico foi borbulhado numa solução de N2-Cbz-N3-[3-(4-cianofenil)-5(R,S)-isoxazolinilacetil]-L-2,3-diaminopropionato de metilo (2,1 mmol, 1,0 g) durante 1 hora e a solução foi agitada durante uma noite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de amónia 2M em metanol e a solução foi agitada durante uma noite e concentrada para originar 1,2 g de produto cru. -86- /4t h*. yfr CL—
Parte E. Sal dc TFA dc N3-r3-f4-arnidinofcnií)-isoxazolinc-5(R.S)--ilacetil1-L-2.3-diaminopropionato de metilo.
Hidrocloreto de N3-[3-(4-amidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinilacetil]--L-2,3-diaminopropionato de metilo (200 mg) foi saponificado com 1 ml de metanol e 1 ml de NaOH IN, durante 1 hora e acidificado com ácido acético. Purificação por HPLC de fase reversa originou 40 mg do produto. ESI (M+H)+: Cale. 334,2; Encontrado 334,2.
Exemplo 276
Sal de TFA do Ácido N2-Cbz-N3-F3-(4-amidinofenir)-5(R.S)-isoxazolinilace-till-L-2.3-diaminopropiónico.
Parte A. Sal de TFA do N2-Cbz-N3-r3-(4-amidinofenil)-5(R.S)-iso-xazolinilacetill-L-2.3-diaminopropionato de metilo. A uma solução do composto do Ex. 275, Parte E (1,0 mmol, 385 mg) e bicarbonato de sódio (5,0 mmol, 400 mg) em 2 ml de água, 2 ml de acetonitrilo e 1 ml de DMF foi adicionado cloroformato de benzilo (1 mmol, 143 μΐ) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução foi filtrada, acidificada com TFA e purificada por HPLC de fase reversa, para originar 150 mg (25%) do produto. 3H RMN (DMSO-d^) δ 9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,18 (t, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,02 (m, 3H), 4,20 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
Parte B. Sal de TFA do Ácido N2-Cbz-N3-r3-(4-atnidinofe-nil)-5(R.S)-isoxazolinilacetin-L-2.3-diaminopropiónico. O sal de TFA de N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenil)-5(R,S)-iso- -87-
xazolinilacetil]-L-2,3-diammopropionato de metilo (0,12 mmol, 70 mg) foi dissolvido em 2 ml de metanol e 1 ml de NaOH IN e depois de 1 hora, a solução foi acidificada com ácido acético. A purificação em HPLC de fase reversa originou 50 mg (74%) do produto. ESI (M+H)+: Cale. 468,2; Encontrado 468,2.
Exemplo 278
Sal de TFA do Ácido N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-(4-amidinofenilV5(R.S)-isoxa-zolinilacetin-L-2.3-diaminopropiónico.
Parte A. Sal de TFA do N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-(4-armdino-fenilV5(R,S)-isoxazolineilacetill-L-2.3-diaminopropionato de metilo. A uma solução do composto do Ex. 275, Parte E (1,0 mmol, 385 mg) e bicarbonato de sódio (2,5 mmol, 200 mg) em 2 ml de água, 2 ml de acetonitrilo e 1 ml de DMF arrefecida num banho de gelo, foi adicionado cloroformato de n-butilo (1 mmol, 127 μΐ). Depois de agitação durante 1 hora, a solução foi acidificada com ácido acético e purificada por HPLC de fase reversa, para originar 150 mg (27%) do produto. *H RMN (DMSO-dg) Ô 9,40 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,16 (t, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,47 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,88 (t, 3H). ESI (M+H)+: Cale. 448,3; Encontrado 448,3.
Parte B. Sal de TFA de N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-(4-amidino-fexiil)-5('R.S)-isoxazo1inilacetill-L-('S>2.3-diaminopropionato de metilo.
Sal de TFA de N2-n-butiloxicarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionato de metilo (0,107 mmol, 60 mg) foi dissolvido em 2 ml de metanol e 2 ml de NaOH IN e, depois de 1 hora, a -88- solução foi acidificada com ácido acético. A purificação por HPLC dc fase reversa, para originar 53 mg (89%) do produto. ESI (M+H)+: calc. 434,3; Encontrado 434,3.
Exemplo 314A
Sal de TFA de N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-(4-amidinofenilV5fSVisoxazo1ini1-acetil1-L-2.3-diaminopropionato de metilo.
Parte A. N2-Cbz-N3-Boc-L-2.3-diaminopropionato de metilo. λ A uma solução de sal de HC1 de N -Cbz-N -Boc-L-2,3-diamino-propionato de metilo (16,3 mmol, 4,7 g) e dicarbonato de di-terc-butilo (16,3 mol, 3,56 g) em 30 ml de clorofórmio, arrefecido num banho de gelo, foi adicionada trietilamina (34 mmol, 4,7 ml) e a solução foi agitada num banho de gelo, durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada. O resíduo foi retomado em acetato de etilo e a solução foi lavada com ácido cítrico diluído, salmoura, NaHCOí e salmoura, seco (MgS04) e concentrado. A cristalização por éter / éter de petróleo originou 5,2 g (92%) do produto. 'H RMN (DMSO-de) δ 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,88 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Parte B. Sal de HCCbH de N3-fS)-2.3-diaminopropionato de metilo.
Uma mistura de N,-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-diammopropionato de metilo (14 mmol, 5,0 g), ácido fórmico (42 mmol, 1,6 ml) e Pd/C a 10% (500 mg) em 40 ml de metanol foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi triturado com éter de petróleo / éter para originar 3,7 g (100%) do produto sólido. ‘H RMN (DMSO-dô) -89-
At ί^Λ, f^ ^ ( i>Ji δ 8,20 (s, 1Η), 6,90 (t, 1H), 5,36 (b, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (t, 1H), 3,18 (t, 2H), 1,38 (s, 9H).
Parte C. N2-n-butiloxicarbonil-N3-Boc-(S)-2.3-diaminopropionato de metilo A uma mistura do sal de HCO2H de N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionato (14 mmol, 3,7 g) e NaHCC>3 (40 mmol, 3,4 g) em 10 ml de água e 10 ml de THF, arrefecida num banho de gelo, foi adicionada lentamente a cloroformato de butilo (16 mmol, 2 ml) durante 15 min. Depois de agitar durante 1 hora, foi adicionado acetato de etilo e a solução foi lavada com ácido cítrico diluída, salmoura, NaHC03 e salmoura, seco (MgSC^) e concentrado para dar 4,4 g (100%) de um produto oleoso. 'H RMN (DMSO-dô) δ 7,37 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,36 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Parte D. Sal de TFA de N2-n-butiloxicarbonil-ÍSV2.3-diamino-propionato de metilo.. N2-n-butiloxicarbonil-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionato de metilo (13,9 mmol, 4,4 g) foi dissolvido em 25 ml de diclorometano e 35 ml de TFA e, depois de 1 hora, a solução foi concentrada para dar um produto oleoso. Rendimento de 4,8 g (100%). 'H RMN (DMSO-d*) δ 8,02 (b, 3H), 7,68 (d, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,99 (t, 2H),3,68 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
Parte E. N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-<'4-cianofenil)-5ÍSVisoxazo-linilaceti1]-(S)-2,3-diaminopropionato de metilo. A uma solução de ácido 3-(4-cianofenil)-5(S)-isoxazolinilacético -90-
Cl (5,2 mmol, 1,2 g) [O material de partida quiral foi preparado do composto racémico do Ex. 275, Parte A pela resolução numa coluna "Chiralpak" AD de 50 x 2 cm, utilizando 0,1% TFA/EtOH a 10 °C para originar o isómero A (eluiçâo mais rápida) e o isómero B (eluição menos rápida). Altemativamente, os isómeros foram resolvidos pela cristalização, em acetona, do sal de chinconidina do 5-S isómero das isoxazolidinas, deixando o 5(R) isómero na mistura de cristalização.
A estereoquímica do sal cristalino foi determinada por cristalografia de Raios X como sendo 5(S) isoxazolina.] e o sal de TFA N2-butiloxicarbonil-(S)-2,3-diaminopropionato (6 mmol, 1,53 g) em 20 ml de DMF arrefecido num banho de gelo, a que se adicionou diisopropiletilamina (20 mmol, 3,5 ml), seguida de BOP (5,5 mmol, 2,43 g). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, o acetato de etilo foi adicionado e a solução foi lavada com HC1 0,5 N, salmoura, seco (MgS04) e concentrado para dar l,9g (87%) de um produto. *H RMN (DMSO-d^) δ 8,12 (t, 1H), 7,94
(d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Parte F. Sal de TFA do N2-n-butiloxicarbonil-N3-Γ3-(4-amidinofenilV 5(SVisoxazolinilacetill-(SV2.3-diaminopropiónico. A uma solução de N2-n-butiloxicarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)-5(S)-isoxazolinilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionato de metilo (4,4 mmol, 1,9 g) em 50 ml de metanol, foi feito borbulhar gás de HC1, a 0 °C durante 1 hora e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e concentrada. O resíduo foi retomado em 20 ml de metanol e carbonato de amónio (11 mmol, 1,1 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite e -91 -
concentrada. Ο sólido foi dissolvido em metanol / água / TFA e a purificação cm HPLC de fase reversa originou 1,0 g (40%) do produto. ESI (M+H)+: calc. 448,3; Encontrado 448,3.
Exemplo 3Í4B
Sal de TFA do ácido N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-('4-amidinofenilV 5(R)isoxazo-linilacetil]-(SV2.3-diaminopropiónico.
Parte A. Ácido 3-f4-cianofenilV5(RVisoxazolinilacético
Este material foi resolvido de ácido 3-(4-cianofenil)-5(R,S)-isoxa-zolinilacético como descrito acima no procedimento do Exemplo 314A, Parte E.
Parte B. N2-n-butiloxicarbonil-N3-Γ3-(4-cianofenilV5(RVisoxazo-linilacetin-('SV2.3-diaminopropionato de metilo.
Este material foi sintetizado de ácido 3-(4-cianofenil)-5(R)-iso-xazolinil-acético (4,3 mmol, 1,0 g), sal de TFA de N2-n-butiloxicarbonil--(S)-2,3-diaminopropionato de metilo (5 mmol, 1,27 g), BOP (4,5 mmol, 2 g) e diisopropiletilamina (16 mmol, 2,8 ml), utilizando o mesmo procedimento que para o Exemplo 314A, Parte E. Rendimento de 1,75 g (95%). 'H RMN (DMSO-d*) δ 8,12 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
Parte C. N2-n-butiloxicarbonil-N3-í3-('4-cianofenilV5(,R)-isoxazo-linilacetiH-fSl-2.3-diaminopropionato de metilo. Sal de TFA
Este composto foi sintetizado de N2-n-butiloxicarbonil-N3-[3-(4- -cianofenil)-5(R)-isoxazolinil-acetil]-(S)-2,3-diaminopropionato de mctilo (4,0 mmol, 1,7 g) utilizando o mesmo procedimento que para o exemplo 314A, Parte G. Rendimento de 1,0 g (45%). ESI (M+H)+, Cale. 448,3; Encontrado 448,3.
Exemplo 344 3(RV (5(R.SVN-r3-t4-amidinofenilV5-isoxazolinilacetill-amino-propionato de metilo
Parte A. (EV2-heptanoato de metilo A uma solução de metilfosfonoacetato de dietilo (19 ml, 104 mmol) em THF seco (800 ml) a -4 °C foi adicionado a 64 ml de n-BuLi (1,6 M em hexano, 102 mmol) gota a gota durante 45 minutos A solução resultante foi agitada durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foi adicionado valeraldeído (10,0 ml, 94 mmol) e agitado durante 2,5 h, à temperatura ambiente. A reacção foi parada com 25 ml de NH4C1 sat. Os solventes foram destilados à pressão atmosférica e os sólidos resultantes foram retomados em EtOAc, extraídos com água e salmoura e secos com Na2S04. Os solventes foram destilados outra vez à pressão atmosférica e o líquido amarelo resultante foi destilado em câmara de vácuo, para originar 7,2 g de um líquido transparente, de gama de pontos de ebulição a vácuo fraco de 90 - 125 °C; EMAR e/z, Cale. para (M+H)+; 143,1072. Encontrado: 143,1070; IV (filme) 1728, 1658 cm’1
Parte B. N-f1 -(RV1 -FenetiP-benzamida
Uma solução de cloreto de benzoílo (22,5 ml, 0,19 mole) em diclorometano (10 ml) foi adicionado gota a gota durante 1,5 horas a uma solução 0 °C de (R)-(+)-a-metilbenzilamina (25 ml, 0,19 moles), trietilamina (31 ml, 0,22 -93- Μ C ( 4,i moles) e 4-DMAP (100 mg), em diclorometano (1 1). Depois de 1,75 h a 0 °C, a mistura foi concentrada in vacuo e depois diluída com EtOAc. Esta mistura foi estraída com água, HC1 1M, água e salmoura, e depois seca (MgSC>4) e concentrada para originar 43,4 g de um sólido cristalino; p.f. 121,0-121,5 °C; IV (KBr) 3332, 1636 cm1; [a]D25 = -2,30u (c = 1,002, CH2C12); Anal. Cale. para C15H15NO: C, 79,97; H, 6,71; N, 6,22. Encontrado: C, 79,88; H, 6,65; N, 6,17.
Parte C. N-(l-(R)-l-Fenileti1VN-benzilamina BH3 /THF (1 M em THF, 220 ml, 220 mmol) foi adicionado gota a gota durante 1 h, a uma solução a 0 °C da benzamida acima descrita (20 g, 89 mmol) em THF seco (200 ml). O banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida a refluxo durante 40 h. Uma análise de TLC indicou uma reacção incompleta pelo que foi adicionado mais BH3 /THF (1 M em THF, 30 ml, 30 mmol) e retomado o aquecimento durante 22,5 h. Depois de arrefecido, foi adicionado gota a gota e cuidadosamente MeOH (250 ml) durante 5 horas. A mistura resultante foi aquecida durante 2 h, depois arrefecida e concentrada no vácuo. A reconcentração de MeOH (2 x 500 ml) e a secagem através de alto vácuo, originou 19,3 g de um óleo contendo uma pequena quantidade de um precipitado. Este produto cru foi agitado com HC1 2 M quente (140 ml) para gerar uma solução clara, sendo depois arrefecido lentamente à temperatura, ambiente e, por último, num banho de gelo para originar um sólido cristalino, como descrito em Simpkins (Tetrahedron 1990, 46(2), 523). O sólido foi recolhido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de água. Depois de secagem pelo ar durante 3 dias, foram obtidos 16,35 g do sal de hidrocloreto; p.f. 178,5 - 179,5 °C; [a]D21 = +18,9° (c = 4, EtOH). O sal foi convertido na base livre por extraeção com Et02 e KOH aquoso, depois destilado por "Kugelrohr", com uma temperatura da estufa de 120 - 140 °C (147 Pa -1,1 mmHg) para originar 12,5 g de um óleo; [a]D21 = +61,2° (c = 3,98, EtOH) Anal. Cale. para C15Hi7N: C, 85,26; H, 8,11; N, 6,63. Encontrado: C, 84,93; H, 7,75; N, 6,58.
Parte D. 3-fRVrN-benzil-N-n-ÍRVl-feniletilVaminol-hepta-noato de etilo.
Seguindo o método adição assimétrico de Michael segundo Davies (Tetrahedron: Asymetry, 1991, 2(3), 183), foi adicionado gota a gota n-butillítio (1,6 M em hexanos, 4,4 ml, 7,0 mmol), durante 3 minutos a uma solução a 0 °C de N-(l-(R)-l-feniletil)-N-benzilamina (1,5 g, 7,0 mmol) em THF seco (35 ml), depois de 30 minutos, a solução vermelho-rosada escuro resultante foi arrefecida a -78 °C e a solução de 2-heptanoato de metilo (0,50 g, 3,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota, durante 10 minutos. Depois de 13 minutos, a reacção fria foi parada com NH4C1 saturado (7 ml). Depois de aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com Et20 e salmoura, seca (MgS04) e concentrada in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexano. As fracções mais limpas correspondendo à maioria do produto (aparte algumas fracções misturadas) foram concentradas in vacuo para originar 0,91 g de um óleo amarelo pálido, o qual por RMN, revelou ser um único diastereoisómero, com o novo centro assimétrico que foi gerado assinalado como 3(R) por analogia com a referência de Davies acima mencionada; 13C RMN (CDC13) δ 173,31, 143,40, 141,78, 128,40, 128,27, 128,11, 128,00, 126,91, 126,67, 57,90, 54,22, 51,32, 50,05, 36,83, 33,28, 29,32, 22,72,19,40,14,12; [a]D25 = +12,96° (c = 0,602, MeOH).
Parte E. Sal de Ácido acético do 3-ÍRVaminoheptanoato de metilo. 3-(R)-[N-benzil-N-(l-(R)-l-feniletil)-amino]-heptanoato de metilo (0,70 g, 2,0 mmol), 20% Pd(OH)2 / C (0,35 g), ciclohexano (7 ml), HOAC glacial (0,12 ml, 2,1 mmol) e MeOH (14 ml) foram aquecidas a refluxo sob N2 -95- C——c( durante 20,5 horas. Depois do arrefecimento, o catalizador foi removido por filtração através de um tampão de Celite, lavado com MeOH, e a solução concentrada em vácuo. A secagem a alto vácuo, durante uma noite, originou 0,43 g de um óleo viscoso; 13C RMN (CDC13) δ 177,64, 171,52, 51,97, 48,22, 37,24, 33,08, 27,50, 23,31, 22,29, 13,76; |aJD25 = -10,6° (c = 0,602, MeOH).
Parte F. 3-(RV 15ÍR,S)-N-í3-('4-cianofeniD-5-isoxazolinill- -aminol-heptanoato de metilo. A uma suspensão de ácido 3-(4-cianofenil)-isoxazolin-5-ilacético (300 mg, 1,3 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado o sal do ácido acético de 3-(R)-aminoheptanoato de metilo (287 mg, 1,3 mmol), TBTU (420 mg, 1,3 mmol) e Et3N (600 μΐ, 4,3 mmol). Depois de agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente foi a mistura da reacção extraída com KHSO4 a 5%, NaC03 sat. e salmoura, e a seguir seca sob Na2S04. Evaporação seguida de cromatografia de gel de sílica em 50-100% EtOAc / hexanos originou 245 mg de um vidro transparente. MS (NH3-DCI). Cale. para (M+H)+: 372, (M+NH4)+: 389. Encontrado 372, 389.
Parte G. 3-(RV {5('R.SVN-r3-(4-Amidinofenil)-5-isoxazolinill- -aminol-heptanoato de metilo.
A uma solução de 3-(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cianofenil)-5-isoxazoli-nil]-amino]-heptanoato de metilo (179 mg, 0,48 mmol) em 15 ml de MeOH seco a 0 °C, foi adicionado uma corrente de gás de HC1, gerada pela reacção entre duas porções de 20 ml de H2S04 e NaCl sólido, durante 35 minutos. Depois de agitação durante 20 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido com uma corrente rápida de N2. Foi adicionado Et02 e depois removido com uma corrente rápida de N2. O óleo viscoso resultante foi retomado em 15 ml de MeOH -96- seco, ao qual foi adicionado (NH4)2C03 (1,1 g, 11,4 tnmol). Depois dc agitação durante 19,5 h à temperatura ambiente, o solvente foi removido com uma corrente rápida de Nj e o sólido branco resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluindo com 0-20% de MeOH / CHCI3. O produto purificado foi retomado em 5% de MeOH / CHCI3 e filtrado. A concentração do filtrado originou 100 mg de sólido branco. IV (KBr) 3600-2800, 1734, 1676, 1640 cm'1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 389,2189. Encontrado 389,2192.
Exemplo 348
Sal do Ácido trifluoroacético do 3-(RV(5(R.SVN-r3-(4-amidinofenilV5-iso-xazolmill-aminol-5-metilhexanoato de metilo.
Parte A. (E)-5-metil-2-hexanoato de etilo
Preparado de maneira análoga ao 2-heptanoato de metilo, utilizando fosfonoacetato de trietilo, com agitação durante 17 horas á temperatura ambiente, depois da adição de isovaleraldeído. A destilação, sob vácuo fraco, originou 72% de óleo transparente, de gama de ponto de ebulição, sob baixo vácuo, de 80 -130 °C: IV (filme) 1724,1656 cm'1.
Parte B. 3-ÍRV|"N-benzil-N-( 1 -ÍRV1 -feniletilVamino]-5-rneti1-hexanoato de etilo.
Preparado de maneira análoga a adição de Michael asimétrica do Ex. 344, Parte D, acima descrita. O rendimento do óleo amarelo pálido viscoso (65%); I3C RMN (300 MHz, CDC13) δ 172,83, 143,56, 142,17, 128,27, 128,21, 128,15, 128,03, 126,96, 126,60, 60,10, 58,56, 52,43, 50,09, 43,23, 36,72, 24,76, 23,48,22,13,20,20, 14,21; [cc]D25 = +5,12° (c = 0,606, EtOH). -97-
Atb+.rh ci
Parte C. Sal de ácido acético de 3-(RVrN-amino-5-meti1hexa-noato de etilo.
Preparado como foi descrito previamente, com a excepção de que foi utilizado como solvente o EtOH. Obteve-se um sólido ceroso (94%); p.f. 57 -61 °C; HRMS, e/z Cale. para (M+H)+: 174,1494. encontrado 174,1485.
Parte D.
Sal do ácido clorídrico de 3-(RVamino-5-meti11ie.xa- noato de etilo. 0 sal do ácido acético referido acima f (1,1 g, 4,7 mmol) foi agitado durante 4 minutos em 4M HC1 / dioxano (5,0 ml). A solução resultante foi triturada com Et20, arrefecido e o líquido claro foi decantado, deixando um óleo laranja que solidificou num sólido ceroso (960 mg) por evaporação a alto vácuo; ‘H RMN (300 MHz, CDC13) Ô 8,49 (lg, 3H), 4,20 (q, J = 7,3, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,30 - 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 0,99 - 0,91 (m, 6H).
Parte E. 3-flD- í 5(R.S)-N-f 3-(4-(N-t-butiloxicarbonil- amidino)-fenin-5-isoxazolinill-aminol-5-metilhexanoato de etilo. A uma suspensão de ácido 3-[4-(N-t-butiloxicarbonilamidino)-fe-nil]-5-isoxazolinÍlacético (78 mg, 0,22 mmol) em EtOAc (5 ml) foi adicionado sal de HC1 de 3-(R)-amino-5-metilhex.anoato de etilo (47 mg, 0,22 mmol), TBTU (72 mg, 0,22 mmol) e Et3N (100 μΐ, 0,72 mmol). Depois de agitação durante 6 horas à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi extraída com tampão de pH 4 (hidrogenoftalato de potássio), NaHC03 sat., e salmoura e então seco com Na2S04.A evaporação, seguida por cromatografia de gel de sílica, em 100% de -98-
EtOAc originou 33 mg de um vidro transparente; *Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,5, 1,9, 2H), 6,32 - 6,28 (m, 1H), 5,13 -5,11 (m, 1H), 4,34 - 4,33 (m, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,71 - 2,46 (m, 4H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,31 -1,23 (m, 4H), 0,92 (dd,. J = 6,6,1,8,3H), 0,84 (d,. J = 6,6, 3H).
Parte F. Sal do ácido trifluoroacético do 3-(R)-(5(R.SVN-r3-(4--(N-amidinoVfenill-5-isoxazolinilacetil]-aminol -5-metilhexanoato de etilo. O produto da Parte E acima (29 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em DCM (300 μΐ), ao qual foi adicionado TFA (100 μΐ). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente com um tubo de secagem de CaS04, durante 3,5 horas e triturada com Et20. 24 mg de sólido branco foram recolhidos por filtração; 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,4 (lg, 1H), 9,0 (lg., 1H), 7,8 (s, 4H), 5,0 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,2 (m, 4H), 0,8 (m, 6H). HRMS e/z Calc.para (M+H)+: 403,2345 encontrado 403,2363.
Exemplo 350
Sal do ácido clorídrico do 3-(RV ÍSfR.SVN-ÍB-lA-fN-amidinofeniri-S-isoxazoli-nilacetin-aminol^-ffeniltioVbutanoato de metilo.
Parte A. Feniltioacetoacetato de metilo
Uma solução de tiofenol (5,00 ml, 48,6 mmol) em DMF (20 ml), foram adicionados K2C03 (10,09 g, 73 mmol) e cloroacetoacetato de metilo (5,93 ml, 48,6 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 6 horas a 50 °C, diluída com EtOAc, e extraída com Na2S04, água, e salmoura, depois seca (Na2S04) e -99- Áí h<rh concentrada. O óleo resultante foi cromatografado com EtOAc a 20% em hexano para originar 9,40 g de óleo amarelo; MS (CH4-DCI) calc. para (M+H)+: 224. Encontrado: 224; IV(KBr) 2954,1656,1438, 626 cm'1.
Parte B. 3rR1S~)-amino-4-feniltiobutanoato de metilo A uma solução de feniltioacetoacetato de metilo (1,00 g, 4,5 mmol) em MeOH (20 ml), foram adicionados formato de amónio (4,26 g, 6,75 mmol) e cianoborohidreto de sódio (0,42 g, 6,7 mmol). A mistura da reacção foi agitadaà temperatura ambiente durante 18 horas, e depois diluída com EtOAc e partilhada com HC1 1M. A fase aquosa foi depois basificada a pH = 8,0 com NaOH. O produto desejado foi extraído com EtOAc, lavado com água e salmoura, seco sobre Na2S04 e concentrada para obter 0,61 g de óleo amarelo; MS (NH3-CI/DDIP) Calc. para (M+H)+: 226. Encontrado 226; 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,39 (d, J = 7, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 3H), 7,22 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 3,13 - 3,07 (dd, J = 13, e 9 Hz, 1H), 2,91 - 2,83 (dd, J = 12, e 6 Hz, 1H), 2,65 - 2,58 (dd, J = 12, e 6 Hz , 1H), 2,46 - 2,38 (dd, J = 16 e 8,1H).
Parte C. 3ÍR.S')-í5(R.S)-N-í3-(,4-Cianofenil)-5-isoxazolinil-acetill--aminol -4-ífeniltiol-butanoato de metilo. A uma suspensão de ácido 3-(4-cianofenil)-5-isoxazolinil-acetico (0,50 g, 2 mmol) em EtOAc (10 ml), foram adicionados 3(R,S)amino--4-(fcniltio)butanoato de metilo (0,51 g, 2 mmol), TBTU (0,71 g, 2 mmol) e EÍ3N (1,24 ml, 8,9 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com ácido cítrico a 5%, NaHCOs sat., e salmoura, seco sobre Na2S04, concentrado e o óleo resultante cromatografado em gel de sílica em EtOAc a 100% para se obter 0,61 g de um - 100- vidro amarelo: Cale. para C32H23N3O4S1: C, 63,31; H, 5,30; N, 9,60; S, 7,33. Ene.: C, 62,99; H, 5,22; N, 9,53; S, 7,30.
Parte D. Sal de ácido clorídrico de 3(R.SW5(R.si-N-|~3-{4-ami-dinofenill-5-isoxazolinil-acetill-amino I -4-( feniltioVbutanoato demetilo. O produto da Parte C acima descrito (0,30 g, 0,68 mmol) foi dissolvido em MeOH seco (20 ml) a 0 °C. À solução resultante, foi feito borbulhar gás de HC1 de um gerador, como descrito no Exemplo 344, Parte G, durante um período de 2 h. O gerador foi removido e a mistura da reacção foi agitada a 0 °C durante 18 horas e depois concentrado e triturada com CHC13. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e redissolvido em MeOH seco (20 ml). A esta solução, foi adicionado carbonato de amónio (0,99 g, 10 mmol) foi adicionada e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada e recristalizada de DCM/MeOH para dar 0,14 g de sólido branco; HRMS, e/z Cale. para (M+H)+: 455,1753 Encontrado: 455,1755; ‘H RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,44 (s lg., 1H), 9,18 (s lg., 1H), 8,22 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,86 (m, 4H), 7,41 - 7,25 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,29 - 3,05 (m, 4H), 2,8 - 2,39 (m, 4H).
Exemplo 359
Sal do ácido trifluoroacético do 3-(R.SV(5fR.SyN-r3-í4-fN-amidinofenin-5-iso-xazolinilacetin-amino}-4-ffenilsulfonamido)-butanoato de metilo.
Parte A. Sal de ácido clorídrico do 3(R.Syhidroxi-4-aminobutano- ato de metilo.
Clorotrimetilsilano (100 ml, 0,79 mol) foi adicionado gota a gota durante 1,5 h a uma suspensão, com agitação, a 0 °C de ácido 4-amino- -101-
Al·· h*- rfr -3-(R,S)-hidroxibutirico (25 g, 0,21 mol) cm McOII (1 1). A solução clara resultante foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente, durante uma noite. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo resultante foi reconcentrado de mais MeOH (2 x 500 ml). A secagem sob alto vácuo, produziu 37 g de óleo viscoso; 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 171,42, 90,14, 64,67, 51,89, 44,39; Anal. Cale. para C5H16C1N03: C, 35,41; H, 7,13; N, 8,26; Cl, 20,90. Encontrado: C, 35,18; H, 7,09; N, 8,18; Cl, 20,77.
Parte B. 3-(R.SVhidroxi-4-(fenilsulfonamidaVbutanoato de metilo.
Uma solução de cloreto de benzenosulfonilo (7,5 ml, 59 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota durante 55 minutos a uma solução de 0 °C da Parte A do sal de amina (10 g, 50 mmol), e Et3N (17 ml, 120 mmol) em diclorometano (110 ml). A mistura foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente, e foi continuada a agitação durante o fim de semana. Depois da remoção do solvente in vacuo, a mistura foi diluída com EtOAc e extraída com H2O, HC1 0,1 M, e salmoura. A secagem (MgS04) e a remoção de solvente no vácuo originaram 14,6 g de um óleo viscoso; 13C RMN (300 MHz, CDC13) δ 172,67, 139,79, 132,78, 129,22, 127,02, 66,77, 52,01, 47,72, 38,31; Anal. Cale. durante CiiH15N05S: C, 48,34; H, 5,53; N, 5,13; S, 11,73. Encontrado: C, 48,44; H, 5,61; N, 4,90; S, 11,34.
Parte C. 3-oxo-4-(fenilsulfonamidaVbutanoato de metilo. A Parte B do álcool (2,8 g, 10 mmol) foi oxidada com o reagente de Jones, em condições Standard. A cetona foi purificada por cromatografia em gel de sílica, eluída com 0% de EtOAc em hexanos, para originar 1,11 g de um sólido gomoso; p.f. 94,5 - 95,5 °C; 13C RMN (300 MHz, CDC13) δ 197,08, 166,80, -102-
At h^-rb C-— 139,17, 133,08, 129,29, 127,17, 52,71, 51,91, 46,15; Anal. Cale. por CnHnNOsS: C, 48,70; H, 4,83; N, 5,16; S, 11,82. Found: C, 48,77; H, 4,69; N, 5,08; S, 11,88.
Parte D. 3 -fR. S1-3-amino-4-ffenilsulfonamidaVbutanoato de metilo. A uma solução de cetona da Parte C (0,71 g, 2,6 mmol), à temperatura ambiente em MeOH (7 ml) e THF (3 ml), foi adicionado formato de amónio (2,5 g, 39 mmol) e cianoborohidreto de sódio (0,25 g, 3,9 mmol). Depois de 45,5 h, o solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com EtOAc (70 ml). Esta solução foi extraída com 1,0 M de NaOH, H20, e salmoura. Depois da concentração, o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluído com 0% a 100% de EtOAc em hexano, depois com 1% a 20% de MeOH em EtOAc para originar 0,16 g de um óleo viscoso, o qual eventualmente solidificou; 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,79 (s lg., 2H), 7,84 (d, J = 8 2H), 7,81 (br., 1H), 7,68 - 7,53 (m, 3H), 4,05 - 3,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,33 - 3,17 (m, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 2H); EMAR, e/z Cale. para (M+H)+; 273,0909. Encontrado: 273,0916.
Parte E. 3-(R.S)-(5fR,S)-N-r3-(4-(N-t-butoxicarbonilamidino)-fe-nill-5-isoxazolinil-acetin -aminol -4-ffenilsulfonamidoVbutanoato de metilo.
Este composto foi preparado de maneira análoga ao do Exemplo 348, Parte E, com agitação por 24 horas em 5 ml de EtOAc e 1 ml de DMF. Por cromatografia em 5% de MeOH / CHC13 originou 80% de um sólido laranja; IV (KBr) 3296, 2338, 1736, 1660, 1618 cm'1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 602,2285. Encontrado 602,2270. -103 - CL-—
Parte F. Sal do ácido trifluoroacético do 3-(R.SV(5(R.SVN-r3-(4--ÍN-t-butoxicarbonilamidinoVfeiiill-5-isoxazoliniÍ-acetil1-arninol-4-(fenilsulfo-namidoVbutanoato de metilo. O produto da Parte E foi desprotegido de maneira análoga do Exemplo 348, Parte F, originando 86% de um sólido cor de rosa; IV (KBr) 3312, 3104, 1734,1670; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 502,170. Encontrado 502,171 O mais activo dos diastereoisómeros (baseado em análise de PRP) foi isolado da mistura acima descrita por SFC HPLC, Chiralpack AD - 2 x 25 cm, eluída com 0,1% de TFA/25% MeOH/75% CO2. Nestas condições o mais activo dos diastereoisómeros foi eluído em último.
Exemplo 362
Sal do Ácido Trifluoroacético do 3-(R.S)-í5(R.S)-N-r3-(4-amidinofenilV5-iso-xazolinill-aminol -4-(n-butilVsu1fonamidoVbutanoatoato de metilo.
Parte A. 3 -('R.SVhidroxi-4-Γn-butill-sulfonamidoVbutanoato de metilo.
Este composto foi preparado de maneira inteiramente análoga do Ex. 359, ParteB, utilizando desta vez o cloreto de n-butilsulfonilo. Foi obtido um sólido incolor c ceroso num rendimento de 65%, sem purificação; p.f. 46 — 50 °C; 13C RMN (300 MHz, CDC13) δ 172,64, 67,29, 52,56, 51,99, 47,83, 38,40, 25,57, 21,52, 13,55; Anal. Cale. para C9H19N05S: C, 42,67; H, 7,56; N, 5,53; S, 12,66. Encontrado: C, 42,69; H, 7,59; N, 5,36; S, 12,78. -104- CL ( «a
Parte B. 3 oxo-4-(n-butilsulfonamidoVbutanoato de metllo. O álcool imediatamente precedente foi oxidado como descrito no Exemplo 359, Parte C, para originar um sólido incolor num rendimento de 57%; p.f. 53 - 55 °C; Anal. Cale. para C9H17N05S: C: 43,02, H, 6,82, N 5,57; S, 12,76. Encontrado: C, 42,68; H, 7,03; N, 5,74; S; 13,06.
Parte C. 3-(R.SV3-amino-4-('n-butilsulfonamidoibutanoato de metilo.
Este composto foi preparado de maneira análoga ao do Exemplo 350, Parte B, utilizando o produto da Parte B acima (1,20 g, 4,8 mmol) originando 0,26 g de um óleo amarelo; *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,70 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,24 - 3,13 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 2,58 - 2,52 (dd, J = 16, e 11 Hz, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); EM (NH4-DCI) Cale. para (M+H)+; 271. Encontrado: 271.
Parte D. 3-fR.SVf5(R.S)-N-r3-(4-(N-t-butoxicarbonilamidinoVfe-nill-5-isoxazolinil-acetil]-aminol-4-tn-butilsulfonamidoVbutanoato de metilo. A uma solução de ácido 3-(4-(N-t-butoxicarbonilamidino)-fe-nil]-5-isoxazolinil-acético (0,24 g, 0,83 mmol) em DMF (20 ml), foram adicionados o produto da Parte C acima descrito (0,29 g, 0,83 mmol), TBTU (0,27 g, 0,83 mmol) e Et3N (0,46 ml, 3,3 mmol). Depois de agitação durante 4h à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi diluída com EtOAc, extraído com um tampão de pH 4 (hidrogenoftalato de potássio), NaHC03 sat., salmoura, e depois seco (NaS04). A concentração seguida de cromatografia de gel de sílica, eluindo com 100% de EtOAc, originou 1,17 g de uma espuma branca; EM (NH3-DCI), Cale. para (M+H)+: 582,3. Encontrado 582. IV (KBr) 3312, 2338, 1620,1144 cm'1. -105-
ί Μ
Parte Ε. 3-ÍR.SV ί 5ÍR.S>N-r3-(4-amidinofenil>5-isoxazolinil aceti1]-amino1-4-(,n-butilsuIfonilamidoVbutanoato de metilo · Ácido trifluoroacé-tico. A uma solução do produto da Parte D acima descrito (0,22 g, 0,37 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (2,2 ml). A mistura da reacção foi agitada 2 horas à temperatura ambiente, triturada com Et20 e o precipitado resultante foi cromatografado em gel de sílica em MeOH a 20% em CHC13 para originar 0,20 g de um sólido branco; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 482,2073. Enc.: 482,2090; p.f. = 178 - 184 °C.
Exemplo 365 (5(R.S)-N-r3-(4-AmidinofenilV5-isoxazolinilacetill-amino1-4-(metoxicarbonilV -butanoato de metilo · Sal do ácido trifluoroacético.
Parte A. 3-Amino glutarato de dimetilo · sal do ácido clorídrico.
Este produto foi preparado de maneira semelhante à do Exemplo 359, Parte A do ácido β-glutâmico para originar o diester, como uma goma incolor em rendimento quantitativo; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 176,0923. Encontrado 176,0933.
Parte B. |5(R.SVN-r3-(4-t-butoxicarbonilamidino')fenil)-5-isoxa-zolinill-amino1-4-(metoxicarbonil)-butanoato de metilo.
Preparado de maneira análoga ao do Exemplo 359, Parte E, para -106-
At originar 32% de um sólido branco; IV (KBr) 3306, 2338, 1738, 1656, 1620 cm"1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 505,2298. Encontrado: 505,2283.
Parte C. l5íR.S)-N-r3-í4-t-butoxicarbonilamidino)feniiy5-iso-xazolinin-aminol-4-('metoxicarbonilVbutanoato de metilo · Sal do ácido trifluo-roacético.
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 348, Parte F, originando um sólido branco (83%); IR (KBr) 3316, 3102, 2340, 1736, 1670 cm'1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 405,1774. Encontrado 405,1775.
Exemplo 368
Sal do Ácido trifluoroacético do 3-(R.S)-í5(R.SVN-r3-14-amidinofenilV5-iso-xazolinilacetill-aminol-4-(metoxicarbonil)pentanoato de metilo.
Parte A: Sal de ácido clorídrico de 3-(R.Syaminoadipato de dimetilo.
Este produto foi preparado como o do Exemplo 359, Parte A, do ácido β-aminoadípico para originar uma goma incolor em rendimento quantitativo; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 190,1079 encontrado: 190,1080.
Parte B. 3-ÍR. SV/5 ÍR. Sl-N- Γ3-/4-N-t-butoxicarbonilamidinol- fenil)-5-isoxazolinilacetill-aminol-4-(metoxicarboniiypentanoato de metilo.
Este produto foi preparado de maneira semelhante ao do Exemplo 362, Parte D, utilizando desta vez o produto da Parte B acima (0,70 g, 3,1 mmol), para originar 1,17 g de uma espuma branca;EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: -107-
Ai h^rh CL^^l 519,2454. Encontrado 519,2459. Anal. Cale. para C25H34N4O8: C, 57,90; II, 6,61; N, 10,80. Encontrado; C, 57,73; H, 6,51; N, 10,86.
Parte C. 3-(R.SV/5(R.SVN-f3-(4-N-t-butoxicarbonilamidinol-fenil)-5-isoxazolinilacetil1-amino1-4-(metoxicarbonil)-pentanoato de metilo · Sal do ácido trifluoroacético.
Este produto foi preparado como no Exemplo 362, Parte E, utilizando o produto da Parte C acima (1,00 g, 1,9 mmol) para originar 0,9 g de um sólido branco; EMAR, e/z e/z Cale. para (M+H)+: 419,1930. Encontrado 419,1921; p.f. = 214 -215 °C (decompõe-se).
Exemplos 473A e 473B
Resolução do Sal do ácido trifluoroacético do N -3-metilfenilsulfonil-N -Γ3--(,4-amidinofenilV5rSVisoxazolinil-acetill-S-2.3-diaminopropionato de metilo e hidrocloreto de N2-3-metilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidinofenilV5CRVisoxazolinil--acetill-S-2-3-diaminopropionato de metilo
A mistura foi inicialmente purificada numa coluna Pirkle DNBPG, utilizando 10%HOAc / EtOH 20%/ hexano a 70%, como o solvente de eluição. A temperatura da coluna foi mantida a 45 °C, a vel. de fluxo a 1,5 ml / min., e o detector posto a 280 nm. Os diastereoisómeros foram depois separados numa coluna chiracel OD-25 x 2 cm, utilizando um solvente de eluição 0,1% TF A / 20% MeOH / 80% CO2. A temperatura da coluna foi mantida a 30 °C, a velocidade de fluxo foi de 13ml/min, a pressão a 175 atm e o detector foi posto a 280 nm. As injecções foram efectuadas com 23 mg da amostra. Foram injectados nas duas colunas um total de 300 mg, originando 59 mg do isómero R, Ex. 473A -108 - (F.MAR, calculado para C23H27N3O0S 502,176031 Encontrado 502,175508) c 85 mg do isómero S, Ex. 473B (EMAR calculado para C23H27N5O6S 502,176031 Encontrado 502,176358).
Exemplo 473C Ácido N2-3-metilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidinofenil)-5fS)-isoxa7.o1ini1-acetiH--S-2.3-diaminopropiónico.
Parte A. N2-3-metilfenilsulfonil-N3-r3-(4-cianofenil)-5(S)-iso-xazolinil-acetin-S-2.3-diaminopropionato de metilo.
Numa solução de ácido 3-(4-cianofenil)-5(S)-isoxazolinil-acético (1,82 g, 7,90 mmol), obtido como descrito no Ex. 314A, parte F) em DMF (50 ml) foi adicionado sal de HC1 de N -3-metilfenilsulfonil-L-2,3-diamino-propionato de metilo (2,77 g, 7,90 mmol), TBTU (2,53 g, 7,90 mmol), e a base de Hiinigs (2,75 ml, 15,8 mmol). Depois agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura da reacção foi diluída com EtOAc (500 ml) e lavado uma vez com água (200 ml), uma vez com NaHC03 sat. (200 ml), uma vez com HC1 0,1 N (200 ml), seco (MgS04), filtrado e concentrado. Por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando EtOAC / hexano 10% como o solvente eluente, foi conseguido 1,99 g (52%) do material desejado como uma espuma esbranquiçada. !H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,81 - 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,16 - 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,61 - 7,58 (m. 2H); 7,39 - 7,37 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 6,35 - 6,30 (m, 1H); 5,54 - 5,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 5,18 - 5,17 (m, 1H); 4,00 - 3,96 (m, 1H); 3,62 - 3,50 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,27 - 3,19 (dd, J = 7,7, 17,0 Hz, 1H), 2,78 -2,70 (dd, J = 5,9 Hz, 14,8 Hz, 1H), 2,64-2,57 (dd, J = 6,6, 14,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). - 109 -
Parte B. Sal de ácido clorídrico N2-r3-metilfenilsulfonil-N3-í3--14-( amidinofenill - 5 S-isoxazolinil-acetill -amino I - S-2.3-diaminopropionato de metilo. N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)-5(S)-isoxazolinil-acetil]-S-2,3-diaxninopropionato de metilo foi dissolvido em 100 ml de etanol absoluto a 0 °C e uma corrente de gas de HC1 foi feita borbulhar através da solução, durante 2 horas. O vaso da reacção foi selado e depois de repouso à temperatura ambiente durante 16 horas, os componentes voláteis foram removidos in vácuo. O resíduo foi então diluído com 100 ml de etanol absoluto, tendo sido adicionado carbonato de amónio (9,6 g, 0,123 mol) e depois de agitação durante 16 horas, a mistura da reacção foi filtrada e concentrada in vacuo. Por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando uma eluição em gradiente de MeOH / CH2C12 a 5% até MeOH / CH2C12 a 20%, originou 0,762 (37%) do desejado amidina, como um sólido branco. RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,23 - 8,20 (m, 1H); 7,91 - 7,85 (m, 4H); 7,57 - 7,54 (m, 2H); 7,49 - 7,46 (m, 2H); 5,00 - 4,94 (m, 1H); 4,08 -3,86 (m, 1H); 3,59 - 3,49 (m, 1H); 3,39 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,50 - 2,45 (m, 2H). EMAR: Calcd para C23H27N506S: 502,176031, Encontrado 502,175992. [<x]D25 = +48,88 0 (c = 0,180, MeOH).
Parte C: Ácido N2-3-metilfenilsulfonil-N3-r3-(4-amidmofeni1V -5(S)-isoxazolilacetill-S-2.3-diaminoprot?iónico. O composto do Ex. 473C, parte B (0,077 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (4 ml). À solução resultante foi adicionada a solução de hidróxido de lítio (0,0066 g, 0,158 mmol) em água (4 ml) e depois a mistura foi - 110 - ^ h^rh agitad a durante a noite à temperatura ambiente. O metanol foi removido por evaporação no vácuo e o produto precipitou da solução aquosa como um sólido branco (0,026 g, 35%). EMAR calculado para C22H25N5O6S: 488,160381, Encontrado: 488,160827.
Exemplo 473D
Hidrocloreto de N^S-metilfenilsulfonil-N^rS-M-amidinofenilVSfRVisoxazolinil--acetil]-S-2.3-diaminopropionato de metilo.
Parte A. N2-3-metilfenilsulfonil-N3-r3-f4-cianofenilV5(RViso- xazolinil-acetill-S-2.3-diaminopropionato de metilo.
Este composto foi sintetizado de ácido 3-(4-cianofenil)-5(R)-iso-xazolinil-acético (3,07 g, 0,011 mol, obtido como descrito no Ex. 314B, Parte B) utilizando o mesmo procedimento do do exemplo 473C, parte A. Rendimento 41%. Teoria: C 57,02, H 4,99, N 11,56, Encontrado: C 56,83, H 4,87, N 11,45.
Parte B. Hidrocloreto de N2-3-metilfenllsulfonil-N3-r3-(4-ami- dinofenilV 5tR)-isoxazolinilacetill-S-2.3-diaminonropionato de metilo.
Este composto foi sintetizado de Metil-N2-3-metilfenilsulfonil--N -[3-(4-amidinofenil)-5(R)-isoxazolimlacetil]-S-2,3-diaminopropionato de metilo utilizando o mesmo procedimento do Exemplo 473C, parte B. Rendimento 49%. EMAR Calculado para C23H27N506S: 502,176031, Encontrado: 502,174103. -111 -
Exemplo 496
Sal de Ácido Trifluoroacético de N2-f2.2-difenil-1 -etenosulfoniD-N3-r3-(4-amidinofemlV5(R.SVisoxazolinilacetin-(SV2.3-diaminopropionato de metilo.
Parte A. N2-(2.2-difenil-l-etenosulfonií)-N3-rBoc-(SV2.3- -diaminopropionato de metilo. A uma mistura de N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionato de metilo (255 mg, 1,17 mmol) e cloreto 2,2-difeniletilenosulfonilo (Hasegawa e Hirooka, J. Chem. Soe. Japan 48, 1513 - 1518 (1975); 391 mg, 1,40 mmol) em diclorometano (10 ml) arrefecido num banho de gelo, foi adicionada trietilamina (0,25 ml, 1,76 mmol). Depois de 22 h, a mistura foi concentrada e foi submetida a cromatografla de "flash" (6:4 tolueno / acetato de etilo) para originar 240 mg (46%) do produto. *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,42 - 7,20 (10H); 6,81 (s, 1H); 5,24 (d lg., 1H); 4,87 (s lg., 1H); 3,95 (q, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,50 - 3,42 (2H); 1,44 (s, 9H). Esp. Massa (NH3-CI) m/z 466,54 (M+NH+, 100%).
Parte B. Sal de TFA N2-f2.2-difenil-l-etenosulfoniB-(SV2.3- -diaminopropionato de metilo. O produto da Parte A (210 mg, 0,468 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e 3 ml de TFA, Depois de 1 hora, a solução foi concentrada para dar um produto oleoso (222 mg, 100%). ]H RMN (DMSO-d6) δ 8,02 (s lg., 3H); 7,40 (m, 5H); 7,23 (m, 4H); 7,00 (s, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 2,98 (m, 1H). -112-
Parte C. N2-(2.2-difçnil-l-etenosulfoniD-N3-r3-(4-Boc-ami-
Hinnfenil V5(R.SVisoxazolinilacetill-( S)-2.3-diammopropionato de metilo. O produto da Parte B (220 mg, 0,46 mmol) foi feito reagir com ácido 3-(4-N-Boc-amidinofenil)-5-isoxazolinilacético (160 mg, 0,46 mmol) para providenciar o composto do título (215 mg, 68%). Ή RMN (CHCI3) δ 7,84 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,40-7,18 (10H), 6,75 (s,lH), 6,30 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,00 (1H), 3,78 (s, 3H), 3,62-3,40 (4H), 3,10 (m, 1H), 2,70-2,50 (2H), 2,04 (s, 1H), 1,58 (s, 9H); Espectro de Massa (ESI) m/z 690,2 (M+H+, 100%).
Parte D. Sal do Ácido Trifluoroacético N2-(2.2-difenil-l- -etenosulfonil')-N3-r3-('4-amidinofenilV5(R.SVisoxazolinilacetil1-(SV2.3-diamino propionato de metilo. O produto da parte C (210 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) para originar o produto do título (150 mg, 80%). RMN (DMSO-d^) δ 9,39 (s lg., 2H), 9,05 (s lg., 2H), 8,22 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,85 (s, 4H), 7,40 (m, 6H), 7,20 (m, 4H), 6,89 (s,lH), 5,00 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,70 - 3,18 (5H), 3,62 (2s, 3H); espec. massa (ESI) m/z 590,2 (M+H+, 100%).
Exemplo 511
Sal de Ácido Trifluoroacético de N2-fN.N-dimetilsulfamoilVN3-r3--í4-amidinofenilV5(R.SVisoxazolinilacetin-(SV2.3-diaminopropionato de metilo.
Parte A. N2-(N.N-dimetilsulfamoil)-N3-Boc-(SV2.3-diaminopropionato de metilo. A uma mistura de N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionato de metilo - 113 -
Âtl^-rh CL_J (400 mg, 1,80 mmol) c cloreto de dimctilsulfamoilo (0,24 ml, 2,20 mmol) em cloreto de metileno, arrefecido num banho de gelo foi adicionado trietilamina (0,38 ml, 2,20 mmol). Depois de 18 h, a mistura foi concentrada e efectuada uma cromatografia de "flash" (6:4 tolueno / acetato de etilo) para originar 283 mg (49%) do produto. Ή RMN (CDC13) δ 5,23 (d lg., 1H); 4,90 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,52 (t lg., 2H); 2,80 (s, 6H); 1,42 (s, 9H). Esp. Massa (NH3-CI) m/z 343,0 (M+NH4+, 100%).
Parte B. Sal de TFA N2-(N.N-dimetil sulfamoilV(SV2.3-di-aminopropionato de metilo. O Produto da Parte A foi dissolvido em 5 ml do diclorometano e 3 ml de TFA. Depois de 1 hora, a solução foi concentrada para originar um produto oleoso (294 mg, 100%), RMN (DMSO-d*) δ 6,52 (s lg., 2H); 4,4 - 3,9 (2H); 3,8 (s lg., 3H); 2,93 (s lg., 6H).
Parte C. N2-fN.N-dimetilsulfamoil>N3-r3-(4-N-Boc-amidino-feni1V5ÍR.SVisoxazolinilacetill-L-2.3-diaminopropionato de metilo. O produto da Parte B (200 mg, 0,61 mmol) foi feito reagir com ácido 4-N-Boc-amidinofenil)-5-isoxazolinilacético (212 mg, 0,61 mmol) para proporcionar o produto do título (203 mg, 61%). RMN (CDCI3) δ 7,78 (m, 2H), 7,42 (t lg., 2H), 7,00 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,80 (2s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (2s, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,60 (s, 9H); Espectro de massa (ESI) m/z 555,1 (M+H+, 100%).
Parte D. Sal de Ácido Trifluoroacético de N2-(N.N-dimetil-sn1famfiiD-N3-r3-(4-N-amidinofenilV5(R.SVisoxazolinilacetill-L-2.3-diamino-propionato de metilo. O produto da Parte C (183 mg, 0,329 mmol) foi dissolvido em -114- diclorometano (3 ml) e tratado com ácido trifluoroacélico (1 ml) para proporcionar o produto do título (159 mg, 85%). RMN (DMSO-dó) δ 9,40 (s lg., 2H), 9,00 (s lg, 2H), 8,22 (m, 1H), 7,82 (s, 4H), 5,00 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,68 (2s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 6H); Espec. massa (ESI) m/z 455,1 (M+H+, 100%).
Exemplo 512
Sal de Ácido Clorídrico de N2-(m-toluenosulfonil)-N3-r3-(4-ami-dino-2-fluorofenil)-5-isoxazolinilacetin-rSV2.3-diaminopropionato demetilo.
Parte A. 3 -Fluoro-4-metilbenzamida. Ácido 3-Fluoro-4-metilbenzoico (10 g, 65 mmol) foi levado à ebulição em cloreto de tionilo (100 ml) sob um tubo de secagem, durante 2,5 h. O excesso de SOCl2 foi removido por destilação. O cloreto de ácido oleoso resultante foi diluído com CH2CI2 (100 ml) e arrefecido num banho de gelo. NH3 aquoso concentrado (20 ml) foi adicionado gota a gota e a agitação continuou a 0 °C durante 0,5 h. O CH2C12 foi removido in vacuo, e depois 0 resíduo foi diluído com EtOAc. A mistura foi extraída com Na2C03 sat. e aq. (2x), H20, e salmoura, seco (MgS04) e concentrado para originar 9,9 g de um sólido amarelo pálido; p.f. 161 - 163 °C; p.f. 161 - 163 °C; IV (KBr) 3382, 1654 cm'1; Anal. Cale. para CgHgFNO; C, 62,74; H, 5,27; N, 9,15; F, 12,40. Encontrado: C, 62,66; H, 5,17; N, 9,12; F, 12,28.
Parte B. 3-Fluoro-4-metilbenzonitrilo. A uma solução de cloreto de tricloroacetilo (7,3 ml, 65 mmol) em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado gota a gota durante 0,5 h a uma solução / -115 - f |Ί
suspensão da amida da Parte A (9,0 g, 59 mmol) e Et3N (17 ml, 120 mmol) em CH2CI2 (80 ml) a 0 °C. Depois de 40 minutos, a mistura foi concentrada in vacuo, e depois foi diluída com Et20. Esta solução foi extraída com HC1 1M, NaHC03 sat. aq., H2O e salmoura e depois seco (MgS04) e concentrado para originar 7,8 g de um sólido castanho amarelado; p.f. 45 -47; IV (KBr) 2232 cm'1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 135,0484. Encontrado 135,0482.
Parte C: Brometo de 2-Fluoro-4-cianobenzilo N-Bromosuccinamida (9,6 g, 54 mmol) e a parte B do substrato (7,3 g, 54 mmol) foram aquecidas a refluxo em CC14 (100 ml) sob N2 e irradiação por uma lâmpada de radiação do visível de alta intensidade. Depois do arrefecimento à temperatura ambiente, foi a mistura filtrada através de um tampão de Celite e concentrada in vacuo. O produto cru foi recristalizado de ciclohexano quente (4x) para se obter 4,5 g de agulhas esbranquiçadas; p.f. 75 -77 °C; IV (KBr) 2236 cm'1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 213,9668. Encontrado 213,9660. . Parte D. 2-Fluoro-4-cianobenzaldeído O brometo de benzilo da Parte C (3,68 g, 17 mmol), o dihidrato de N-óxido de trimetilamina (7,6 g, 68 mmol), CH2CI2 (15 ml), e DMSO (30 ml) foram agitados a 0 °C durante algumas horas, deixando subir lentamente até à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi diluída com água (30 ml) e salmoura (30 ml) e extraída com Et20 (4x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados para originarem 1,1 g de um sólido amarelo; IV (KBr) 2238, 1706 cm'1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 150,0355. Encontrado 150,0341. . Parte E. 2-Fluoro-4-cianobenzaldoxima 0 aldeído da parte D (1,1 g, 7,4 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (1,0 g, 15 mmol), K2CO3 (1,0 g, 7,4 mmol), água (1 ml), e MeOH (10 ml) foram aquecidos a refluxo durante 2,25 h. Depois de um período breve de arrefecimento, a mistura foi diluída com água e o produto insolúvel foi recolhido por filtração, e depois lavado com mais água. A secagem em alto vácuo originou 0,94 g de um sólido amarelo amorfo; p.f. 179 - 182 °C; IV (KBr) 3256, 2236, 1556 cm1; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 165,0464. Encontrado 165,0455.
Parte F. 3-(4-ciano-2-fluorofenilV5-isoxazolinil-acetato de metilo. A oxima da Parte E foi posta a reagir com Clorox e vinilacetato de metilo, da maneira usual, para originar a isoxazolina como um sólido amarelo, com um rendimento de 32%; p.f. 92-94 °C; IV (KBr) 2240, 1746 cm'1; EMAR, e/z calc. para (M+l)+: 263,0832. Encontrado: 263,0818. Anal. Cale. para C13H11FN2O3: C, 59,54; H, 4,23; N, 10,68; F, 7,24. Encontrado: C, 59,84; H, 4,31; N, 10,53; F, 7,26.
Parte G. Sal do Acido Clorídrico do N2-(m-toluenosulfo-nilVN -r3-(4-amidino-fluorofenil>5-isoxazolinil-acetill-S-2.3-diaminopropionato de metilo. O intermediário da Parte F foi convertido no composto do título através da sequência habitual de passos: Síntese de amidina de Pinner, protecção da amidina por BOC, saponificação do éster, condensação com o éster de sulfonamida e 2,3-diaminopropionato e desprotecção do BOC para originar uma goma amarela; EMAR e/z, Calc. para (M+H)+; 520,1666. Encontrado: 520,1675. -117-
Exemplo 513
Sal de ácido clorídrico de N2-(n-butiloxicarbonilVN3-r3-(3-amiHinn-6-piridilo)-5-isoxazolinilacetill-S-2.3-diaminopropionato de metilo.
Preparado segundo métodos descritos no Ex. 514 para originar um pó amarelo pálido; p.f. 90-110 °C (dec); EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 449, 2149. Encontrado: 449,2140.
Exemplo 514
Sal de ácido clorídrico de bis N2-(m-toluenosulfonilVN3-r3-f3-armdino-6-piri-dil)-5-isoxazolinil-acetill-S-2.3-diaminopropionato de metilo.
Parte A. 3 -ciano-6-piridaldoxamina 5-Ciano-2-picolina (25 g, 0,21 mol) e I2 foram aquecidos a refluxo em DMSO (200 ml) durante 1 hora. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, o hidrocloreto de hidroxilamina (16 g, 0,23 mol), K2C03 (29 g, 0,21 mol), e água (21 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 2,5 h, arrefecida, diluída com água (100 ml) e muita acetona, e absorvida em gel de sílica, por concentração. Por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexano, originou 12,2 g de um sólido castanho amarelado; p.f. 204-207 °C (dec); EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 148,0511. Encontrado: 148,0516.
Parte B. 3-f3-ciano-6-piridinilV5-isoxazolmil-acetato de metilo. A oxima do Ex. 514, Parte A foi convertida na isoxazolina, como -118- ^h^rb CL~^_( descrito no Ex. 516, parte B com um rendimento de 76%, como um sólido amarelo; p.f. 97-98 °C; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+; 246,0879. Encontrado: 246,0881. Anal. Cale. para C12H11N3O3: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13. Encontrado C, 58,74; H, 4,51; N, 17,11.
Parte C. 3-G-t-butiloxicarbonilamidino-6-piridinin-5-isoxazoli-nil-acetato de metilo. O nitrilo do Ex. 514, Parte B foi convertido na.amidina como descrito no método da Ex. 516, parte D e E (excepto de que são requeridos 0,6 eq. NaOMe) e protegido por BOC da maneira Standard para originar, depois de purificação um sólido amarelo; p.f. 143 °C (há formação de gás); EMAR, e/z Cale. para (M+H)+; 363,1668. Encontrado: 363,1675. Anal. Cale. para C17H22N4O5: C, 56,35; H, 6,12; N, 15,46. Encontrado C, 56,35; H, 6,10; N, 15,39.
Parte D. 3-(3-t-butiloxicarbonilamidino-6-piridinill-5-isoxazolinil--acetato de lítio. O éster do Ex. 514, parte C foi saponificado e liofílizado como descrito no método do Ex. 516, parte F, para originar quantitativamente um sólido amorfo incolor; p.f. > 230 °C; EMAR, e/z Cale. para o ácido conjugado (M+H)+: 349,1512. Encontrado: 349,1527.
Parte E. Sal de bis ácido clorídrico de N2-(m-toluenosulfonilV -N3-r3-r3-amidino-6-r)iridinilV5-isoxazolinilacetin-('SV2.3-diaminopropionato de metilo. O carboxilato de lítio da parte D foi convertido no composto de título por tratamento com HC1 em MeOH para originar um sólido amarelo; p.f. 90 °C (dec); EMAR e/z, Cale. para (M+H)+; 503,1713. Encontrado: 507,1718. -119- (
Exemplo 515
Sal de bis ácido clorídrico de N2-(n-butiloxicarbonil)-N3-r3-(2-amidino-5-piri-dilol- 5-isoxazolinilacetill-S-2.3-diaminopropionato de metilo.
De maneira análoga ao do método descrito no Ex. 516, o composto do Ex. 514, parte E, foi acoplado com o hidrocloreto de N2-(n-butilo-xicarbonil)-2,3-diaminopropionato de metilo, utilizando as condições descritas acima, seguidas de desprotecção do BOC com HC1 / dioxano 4M para originar um pó amarelo pálido; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 449, 2149. Encontrado: 449,2154.
Exemplo 516
Sal de bis ácido clorídrico de N -('m-toluenosulfonilVN -r3-('2-amidino-5-piridi-loV5-isoxazolinil-acetill-S-2.3-diaminopropionato de metilo.
Parte A. 2-Cloro-5-piridaldoxima 2-Cloro-5-formilpiridina (2,1 g, 15 mmol) foi condensado com hidrocloreto de hidroxilamina da maneira usual para originar a oxima, 1,5 g, como um sólido cristalino amarelo; p.f. 171 - 175 °C (dec); EMAR, e/z Cale. para(M+H)+: 157,0169. Encontrado: 157,0175.
Parte B. 3-r2-cloro-5-piridiniD-5-isoxazolinil-acetato de metilo.
Clorox (20 ml) foi adicionado gota a gota durante 1,75 h a uma mistura da oxima da parte A (1,13 g, 7,2 mmol), acetato de vinilo (70% de -120-
pureza, 3,0 g, 21 mmol), CH2CI2 (40 ml) e DMF (4 ml) com agitação à temperatura ambiente. O CH2C12 foi evaporado e a mistura foi diluída com EtOAc, exxtraída com água (5x) e salmoura e depois seca (MgS04), filtrada e concentrada. Por cromatografia em gel de sílica com eluição por EtOAc em hexano de 0% a 70% foi conseguido 1,4 g de um sólido; p.f. 94 - 96 °C; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 255,0536. Encontrado: 255,0531.
Parte C: 3-(2-ciano-5-piridil)-5-isoxazolinil-acetato de metilo. A cloropiridina da parte B (0,51 g, 2,0 mmol), cianeto de zinco (0,23 g, 2,0 mmol), Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmol) e DMF (2 ml) foram aquecidos a 80 °C sob N2 durante 3 dias. Depois de arrefecimento e concentração, a mistura foi pre-absorvida em gel de sílica por concentração de CHC13. Por cromatografia em gel de sílica, eluição com 0% a 90% de EtOAc em hexano, foi originado 0,28 g de um sólido amarelo pálido; p.f. 115-116 °C; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+: 246,0879. Encontrado: 246,0880. Anal. Cale. para C12H11N3O3: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13. Encontrado C, 58,68; H, 4,48; N, 16,90.
Parte D. Sal de ácido fórmico de 3-(2-amidino-5-piridinil]-5-iso-xazolinil-acetato de metilo. A cianopiridina da parte C (0,47 g, 1,9 mmol) e metóxido de sódio (preparado in situ de metal de Na, 4 mg, 0,2 mmol foram agitados em MeOH seco (6 ml) à temperatura ambiente durante 16 horas, depois do qual a análise de uma alíquota da reacção por ’H RMN, indicou a formação completa do imidato de metilo [de notar 9,25 (s, 1H) e 3,92 (s, 3H)]. Formato de amónio (0,60 g, 9,5 mmol) foi adicionado à mistura da reacção e a agitação continuou durante 7 horas. A mistura foi absorvida em gel de sílica por concentração in vacuo. Por cromatografia em gel de sílica, com eluição de MeOH em CHCI3 de 0% a 20% e - 121 -
At k*. rh (CJ concentração, foi originado 0,61 g da amidina como um sólido esbranquiçado; p.f. 180 - 182 °C (dec); EMAR, e/z Cale. para (M+H)+; 263,1144. Encontrado: 243,1148.
Parte E. 3-r2-t-butiloxicarbonilamidino-5-piridinill-5-isoxazolinil-acetato de metilo. A amidina da parte D foi protegida por BOC de uma maneira Standard para originar, depois da purificação por cromatografia em gel de sílica, e num rendimento de 41%, uma espuma incolor; EMAR, e/z Cale. para (M+H)+; 363,1668. Encontrado: 363,1682.
Parte F. 3-f2-t-butiloxicarbonilamidino-5-piridiniH-5-isoxazoli-nil-acetato de lítio. O éster metílico da parte E (0,37 g, 1,0 mmol) foi saponificado por agitação com LiOH 0,5M em MeOH à temperatura ambiente. O MeOH foi removido in vacuo, e depois a mistura aquosa foi congelada e liofilizada para produzir quantitativamente um sólido amarelo pálido; EMAR, e/z Cale. para o ácido conjugado (M+H)+; 349,1512. Encontrado: 349,1531. 2
Parte G. Sal de bis ácido clorídrico de N -('m-toluenosulfo-nilVN3-|~3-f2-amidino-5-piridilV5-isoxazolinilacetill-(S')-2.3-diaminopropionato de metilo. O carboxilato de lítio da parte F foi condensado com hidrocloreto de N2-(m-toluenosulfonil)-2,3-diaminopropionato de metilo utilizando as condições descritas acima, seguidas por uma desprotecção de BOC usual, com -122 - HCl/dioxano 4M para originar um sólido amorfo amarelo; EMAR e/z, Cale. para (M+H)+; 503,1713. Encontrado: 503,1707.
Exemplo 548
Preparação do cloreto de 3-bromotiofeno-2-sulfonilo.
Uma solução de ácido clorosulfónico (14,3 g, 0,12 mmol) em 35 ml do 1,2-dicloroetano foi arrefecido a -10°C e protegido da humidade. Foi adicionado pentacloreto de fósforo (20,8 g, 0,1 mol) em pequenas quantidades, enquanto a temperatura se manteve entre os —5o e -10 °C. A suspensão resultante foi agitada a -10 °C durante 30 minutos. Depois, o 3-bromotiofeno (16,3 g, 0,1 mol) foi adicionado gota a gota durante um período de 45 minutos, mantendo a temperatura entre -5o e +5°. Durante a adição de 3-bromotiofeno, deu-se a libertação de ácido clorídrico gasoso; a mistura da reacção tomou-se espessa e pastosa e difícil de agitar. Depois da adição completa de 3-bromotiofeno, a mistura da reacção foi mantida a 0 °C durante 2 horas. A reacção foi depois aquecida a 80 °C e aí mantida durante 1 hora durante a qual o sólido se dissolveu e foi libertado ácido clorídrico gasoso. A mistura da reacção foi arrefecida num banho de gelo, vertida sobre 250 g de gelo moído e agitada durante 1 hora à medida que o gelo derretia. O sistema difásico resultante foi separado e a camada aquosa lavada por três vezes com 125 ml de clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtrado e concentrado in vacuo, para originar 24,1 g (92%) do produto crú como um óleo ambarino escuro; *H RMN (CDC13) δ 7,22 (d, J = 5,3, 1H), 7,73 (d, J = 5,3, 1H); Espectro de Massa (CH4-DCI / GC-EM, e/z, abundância rei.) 262,8, (M+H)+, 100%; 226,9 (M+H-HC1)+, 89,7%. - 123- - 123- *Ί
At h*. rh CL,
Exemplo 587A ^ Λ ^
Acido N -3-metilfenilsulfonil-N -re-^-amidinofenilVSISVisoxazolimlacetil]--( SV2.3-diaminopropiónico. O composto do Exemplo 473C, Parte B (0,077 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (4 ml), LiOH (0,0066 g, 0,158 mmol) em H2O (4 ml) foi adicionado e a mistura da reacção deixada agitar durante a noite. Depois de evaporação do metanol, o produto precipitou da fase aquosa como um sólido branco (0,027 g, rendimento de 35%). EMAR, e/z Cale. para C22H25N5O6S: 488,160381. Encontrado 488,160827.
Exemplo 602
Sal do ácido trifluoroacético do N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-(4-guanidmofenilV -5(R.SVisoxazolinil-acetil]-rSV2.3-diaminopropionato de metilo
Parte A. Ácido 3 - IY4-N-t-butoxicarbonilaminoVfcnilll-5-isoxa-zolinill-acético.
Este composto foi preparado num rendimento de 49% de 4-t-butoxicarbonilaminobenzaldoxima e vinilacetato de t-butilo, utilizando o procedimento descrito acima para o Ex. 275, Parte A. *H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,99 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 7,7 e 16,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 5,9 e 16 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 7,4 e 16,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J - 10,3 e 16,5 Hz, 1H), 4,10 (t, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,60 (s lg., 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H); IV (KBr) 2966, 1734, 1740, 1610, 1578, 1528, 1508, 1458, 1442, 1412, 1392, 1368, 1234, 1160, 1058, 916, 878, 828, 772, 612 cm'1. EMAR, e/z Cale. para C2oH28N205: 377,207647. -124- CL—
Encontrado: 377,207278. A saponificação por LiOH em condições Standard originou o ácido carboxílico correspondente como cristais incolores num rendimento de 88%. p.f. de 178 - 180 °C; *H RMN (CDC13) δ 1,52 (s, 9H), 2,67 (dd, J = 7,8 e 16 Hz, 1H), 2,89 (dd, J =8,3 e 16 Hz, 1H), 3,06 (dd, J =9,5 e 16,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J =10,3 e 16,5 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H).
Parte B. N2-n-butiloxicarbonil-N3-f3-IYt-butiloxicarbonilaminolfe-nin-5-isoxazolinil-acetin-iS)-2.3-diaminor>ropionato de metilo. O composto do Exemplo 602, Parte A, foi condensado com N2-t-Boc-(S)-2,3-diaminopropionato de metilo, utilizando o procedimento descrito para o Ex. 275, Parte C acima descrito, para se obter o produto desejado, p.f. 80 - 82 °C; !H RMN (CDC13) δ 1,88 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,47 (m s, 20H), 2,50 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,88 (dd, 1H), 6,77 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 10,4 (s, 1H), 11,6 (s, 1H); IV (KBr) 3286, 2964, 1722, 1646, 1546, 1414, 1368, 1340, 1312, 1294, 1240, 1156, 1122, 1100, 1058, 1030, 844, 776 cm'1; espectro de Massa (Cl /NH4) 663 (M+H, 20), 563(7), 549(78), 506(81), 463(100).
Parte C. N2-n-butiloxicarbonil-N3-f3-(4-guanidinofenil)-5-isoxa-zolinil-acetil)-(SV2.3-diaminopropionato de metilo:
O composto do Ex. 602, parte B foi tratado com TFA em diclorometano para originar a correspondente anilina e os seus sais de TFA. Este intermediário foi convertido no correspondente composto de guanidino protegido por bis-BOC, num rendimento de 59%, utilizando o método de Kim et al. (Tet. Lett., 1993, 48, 7677). A desprotecção utilizando as condições Standard (TFA / CH2CI2) originou 0 composto de título como 0 seu sal de TFA (90%). *H RMN (DMSO-de) δ 1,89 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 2,24 (dd, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,64 (s lg., 3H), 7,68 (d, 2H), 7,84 (lg, 1H); Espectro de Massa (EM) 463 (M+H, 100).
Exemplo 651
Sal do ácido trifluoroacético de N2-n-butiloxicarbonil-N3-metil-N3-r3-(4-ami-dinofenil)-5('R.S)-isoxazolinil-acetin-('SV2.3~diaminopropionato de metilo
Parte A. Preparação de N2-n-benziloxicarbonil-N3-metil-N3-r3-(4--N-Boc-amidinofenilV5('R.SVisoxazolinil-acctill-('SV2.3-diaminopropionato de metilo A uma mistura de ácido 3-(4-N-Boc-amidinofenil)-5(R,S)-isoxa-zolinil-acético (preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 434, parte F; 189 mg, 0,54 mmol), N3-metil-N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionato de metilo (preparado de acordo com Sakai e Ohfune, J. Am. Chem. Soc., 114, 998 (1992); 145 mg, 0,54 mmol) e TBTU (175 mg, 0,54 mmol) em acetato de etilo (10 ml), foi adicionada trietilamina (0,15 ml, 1,09 mmol). Depois de agitação durante 26 horas, a mistura foi diluída com acetato de etilo, lavado com um tampão de pH, depois com bicarbonato de sódio saturado aquoso e depois com salmoura saturada. O resíduo foi submetido a cromatografia de "flash" (acetato de etilo) para originar o produto como um vidro incolor (279 mg, 86%): !H RMN (CDCI3) δ 7,88 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 5,79 (d lg., 1H), 5,09 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (2s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H), 3,01 (2s, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,66 (b, 2H), 1,56 (s, 9H); Espectro de Massa (ESI) m/z 596,2 (M+H+, 100%). -126 - /4t h*.rfr Cl—^
Parte B. Preparação do Sal do ácido trifluoroacético do N2-n-ben-ziloxicarbonil-N3-metil-N3-r3-('4-amidinofenilV5('R.S)-isoxazolinil-acetill-fSV -2,3-diaminopropionato de metilo O produto da parte A (226 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (1 ml). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi diluída com éter e agitada. O sólido branco resultante foi recolhido por filtração para originar o produto do título como um sólido branco (201 mg, 87%): *H RMN (CDCI3) δ 9,39 (s lg., 2H), 9,19 (s lg., 2H), 7,87 (s, 4H), 7,79 (t, 1H), 7,32 (m, 5H), 5,03 (3H), 4,40 (2m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,65 (2s, 3H), 2,95 e 2,82 (4s, 3H), 3,6 - 2,8 (4H); Espectro de Massa (ESI) m/z 496,3 (M+H+, 100%).
Exemplo 701
Sal do ácido trifluoroacético de N2-n-butiloxicarbonil-N3-r3-(4-amidinofenilV -5-isoxazolil-acetill-L-2.3-diaminopropionato de metilo.
Parte A. Preparação 3-(4-cianofenilV5-isoxazolil-acetato de metilo A uma suspensão de 3-(4-cianofenil)-5(R,S)-isoxazolinil-acetato de metilo (5,28 g, 21,26 mmol) em clorofórmio (150 ml) foram adicionados N-bromosuccinamida (4,23 g, 23,78 mmol) e AIBN (100 mg) e a mistura foi posta a refluxo. Pequenas quantidades de AIBN (100 - 200 mg) foram adicionadas em intervalos de hora a hora até que 0 TLC mostrou ter-se a reacção completado. Acetato de potássio (17,3 g) e ácido acético (6,5 ml) foram adicionados e a mistura da reacção foi posta a refluxo durante 1 hora, arrefecida, e então vertida sobre NaOH IN (325 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl sat., secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica (em 15% a 35% de EtOAc em hexano) para originar 2,2, g (42%) de um sólido esbranquiçado como produto; 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (dd, 2H), 7,76 (dd, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
Parte B. Preparação de Sal de HC1 de 3-(4-metoximinofenil)-5--isoxazolil-acetato de metilo
Uma suspensão de 3-(4-cianofenil)-5-isoxazolinil-acetato de metilo (2,19 g, 9,04 ml) em 100 ml de metanol anidro, foi arrefecida num banho de gelo e foi feito borbulhar através da mistura da reacção gás de HC1 seco, até se obter uma solução. O tempo de adição total foi de duas horas. O vaso da reacção foi selado e a mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, com agitação, durante um período de cerca de 24 horas. Neste ponto, a solução metanólica foi vertida em 500 ml de éter anidro, precipitando o produto e a suspensão resultante foi arrefecida a -25 °C durante 3 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com duas porções de 100 ml de éter anidro e frio e seco a vácuo sob azoto, para originar 2,3 g (82%) do sal de hidrocloreto; 'H RMN (300 MHz, suspensão em CD3CI3) δ 8,52 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,6 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
Parte C. Preparação Sal de HC1 de 3-(4-amidinofenil)-5-iso-xazolil-acetato de metilo. A uma solução de sal de HC1 de 3-(4-metoximinofenil)-5-isoxa-zolinil-acetato de metilo (2,3 g, 7,4 mmol), em 50 ml de metanol anidro, foi arrefecido num banho de gelo e amónia 2M em metanol (18,5 ml, 37 mmol) foi - 128 - - 128 - ( rh adicionado. O frasco da reacção foi selado e a mistura da reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente, com agitação, durante um período de 24 h. A solução ambarina foi depois concentrada in vacuo para originar 2,2 g (rend. quantitativo) de uma espuma amarela; !H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 -9,2 (b), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,7 (s, 3H).
Parte D. Preparação Sal de HC1 de 3-(4-metoximinofenilV5-isoxa-zolil-acetato de metilo A uma solução de sal de HC1 de 3-(4-amidinofenil)-5-isoxa-zolinil-acetato de metilo (2,2 g, 7,4 mmol) em 30 ml de DMF, arrefecida num banho de gelo, foi adicionada trietilamina (2,06 ml, 14,8 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (1,78 g, 8,14 mmol). A mistura da reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 64 horas. A mistura da reacção foi depois particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi depois lavada com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água, NaCl sat., secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica (15% a 25% em EtOAc em hexano) para originar 1,45 g (54 %) do produto; *H RMN (300 MHz, CD3C13) δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
Parte E. Preparação de Ácido 3-f4-N-Boc-amidinofeniD-5-iso-xazolil-acético.
A uma solução de 3-(4-N-Boc-amidinofenil)-5-isoxazolil-acetato de metilo (1,45 g, 4,03 mmol) em 30 ml de metanol, foi adicionada uma solução de monohidrato de hidróxido de lítio (0,195 g, 4,64 mmol) em água (5 ml). A -129 -129
h*.rb mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura da reacção foi então concentrada in vacuo e o resíduo diluído em água e a mistura resultante foi arrefecida, utilizando um banho de gelo. Foi adicionado lentamente HC1 IN a um pH de 3 - 4 e a mistura aquosa acídica foi extraída repetidamente com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl sat., secos sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo para originar 0,97 g (70%) de um sólido esbranquiçado e poeirento como produto; *H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Parte F. N2-n-butiloxicarbonil-N3- Γ3-f4-N-Boc-amidinofenill-5--isoxazolil-acetill-L-2.3-diaminopropionato de metilo A uma solução de ácido 3-(4-N-Boc-amidinofenil)-5-isoxa-zolil-acético (0,262 g, 0,76 mmol), sal de HC1 de N2-carboxi-n-butil-L-2,3--diaminopropionato de metilo (0,193 g, 0,76 mmol), e TBTU (0,256 g, 0,8 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada trietilamina (0,45 ml, 3,23 mmol) e a mistura da reacção resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reacção foi partilhada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi lavada duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água, tampão de pH 4, NaHC03 a 5%, e NaCl sat., secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica (100% de EtOAc) para originar 0,315 g (76 %) de uma espuma ambarina clara; *H RMN (300 MHz, CD3C13) δ 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,57 (m lg., 1H), 5,66 (m lg., 1H), 4,45 (m lg„ 1H), 4,05 (m, 2H), 3,77 (s, 5H), 3,7 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,9 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Farte G. Sal de TFA de N^-n-butiloxicarbonil-NVs-Qt- amídino-fenilV5-isoxazolil-acetill-L-2.3-diaminopropionato de metilo. A uma solução de N2-n-butiloxicarbonil-N3-[3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-5-isoxazolil-acetil]-L-2,3-diaminopropionato de metilo (0,215 g, 0,39 mmol) em diclorometano / ácido trifluoroacético 1:1 (20 ml no total) foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo, e o resíduo cromatografado em gel de sílica (em 10% a 30% de metanol em clorofórmio) para originar 0,11, g (50%) de um sólido brancco como produto; *H RMN (300 MHz, CDC13) Ô 9,4 (s lg., 2H), 9,15 (s lg., 2H), 8,45 (t, 1H), 8,11 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,32 Hz, 3H). Espectro de Massa (ESI, e/z, abundância relativa) 446,3, (M+H)+, 100%.
Exemplo 829 N2-n-buti1oxicarboni1-N3-r5-í4-formamidinofenil)-3-isoxazolil-acetin-C2S>2.3--diaminopropionato de metilo.
Parte A. Preparação de 5-(4-cianofenilV3-isoxazolinil-acetato de t-butilo. A cicloadição de 4-cianofeniletileno (MP&D Chemical Co.) a terc-butilformil oxima foi levada a cabo segundo o procedimento de Gree et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 253) para originar a desejada isoxazolina num rendimento de 72%. *H RMN (CD3CI3) δ 1,40 (s, 9H), 3,00 (dd, J = 8,3 e 17 Hz, 1H), 3,35 (dd, (AB) J = 18 e 8,3 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 9,0 e 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H); IV 2235, 1718,1610 cm'1. Espectro de Massa m/z 287 (M+H, 100). -131- /^1^. ^5a. r (
Parte B. Preparação de ácido 5-14-cianofenilV3-isoxazolinil-acé-tico. A hidrólise do composto do Ex. 829, Parte A com um excesso de TFA em diclorometano, originou um ácido com um rendimento de 90%. ]H RMN (CDC13) δ 3,00 (dd, J = 8 e 17,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 5,66 (dd, J = 8 e 11 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H); IV (KBr) 3325, 2235, 1718, 1605 cm'1; Espectro de Massa (ESI, e/z, abundância relativa) 231, (M+H)+.
Parte C. Preparação de r5-í4-Boc-amidinofenilV3-isoxazoli-nil-acetato de metilo. O composto do Ex. 829, Parte B foi submetido às condições Standard da reacção de Pinner, descritas no Ex. 275, Parte D para originar um composto amidínico, o qual sem qualquer purificação, foi submetido a tratamento com di-terc-butilcarbonato em dioxano / água (9:1) e excesso de trietilamina para originar o composto desejado num rendimento de 28%. ’H RMN (300 MHz, CD3CI3) δ 1,54 (s, 9H), 2,98 (dd, J = 8 e 17 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,63 (dd, J = 8 e 11,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, 8,2 Hz, 2H); Espectro de Massa m/z 362 (M+H, 8)+, 306(18), 262 (M+H-Boc,100).
Parte D. Preparação do Ácido r5-(4-Boc-arnidinofenil)-3-iso-xazolinil-acético.
Hidrólise do éster utilizando condições de LiOH Standard, originou o desejado ácido num rendimento de 5%. !H RMN (CD3CI3) δ 1,54 (s, 9H), 3,00 -132 - *Ί (dd, J = 8 e 17 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 5,63 (dd, J = 8 e 11,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, 8,2 Hz, 2H); Espectro de Massa m/z 348 (M+H, 12), 248 (M+H-Boc,100).
Parte E. Sal do ácido trifluoroacético de N2-n-butiloxicarbo-ηϋ-Ν3-Γ 5-(4-amidinofenil>3-isoxazolinil-acetill-( SV2.3-diaminopropionato de metilo. O composto do Ex. 829, Parte D foi acoplado com (S)-N2-n-butilo-xicarbonil-2,3-diaminopropionato de metilo segundo o procedimento descrito no Ex. 275, Parte C, para originar o intermediário protegido por Boc num rendimento de 80%. 'H RMN (CDC13) δ 0,89 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,17 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 8 e 17 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 8 e 11,4 Hz, 1H), 5,70 (d lg, 1H), 6,70 (lg., 1H), 7,33 (d, 8,2 Hz), 2H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H); Espectro de Massa m/z 534 (M+H, 30)+, 434 (M+H-Boc,100). A desprotecção, por tratamento da Boc-amidina acima descrita com um excesso de ATA em diclorometano, originou o composto do título como um sal de ATA. 'H RMN (CDC13 / DMSO-de) δ 1,88 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 8 e 17 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,40 - 3,63 (m, 3H), 3,63 (d, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,29 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 8 e 11 Hz, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (s lg., 1H), 9,05 (s lg., 2H); IV (KBr): 3388, 1718, 1664, 1620, 1528, 1456, 1436, 1384, 1366, 1280, 1254, 1168, 1144, 1074, 980, 882,778 cm"1; Espectro de Massa (EM) m/z 448 (M+H, 100)+.
Utilizando os métodos acima descritos e variações dos mesmos bem conhecidos pelos especialistas na arte da síntese orgânica, podem ser preparados dos exemplos adicionais nas Tabelas 1-2 e 2A-2E.. -133- . ίΦ ( -133- «-1
Tabela 1
R2N
=J N-O (V)
Ex. R2 R* Y n n NO. 1 H H OH 2 0 2 H NHS02*JC4Hg OH 2 0 3 H NHS02CH2Ph OH 2 0 4 H NHC02CH2Ph OH 2 0 5 H NHC0nC4Hg OH 2 0 6 H Ή OH 1 1 7 H H OH 1 0 8 H H OH 2 1 9 H NHS02nC4H9 OH 1 1 10 H •NHS02CH2Ph OH 1 1 11 H NHC02CH2Pb OH 1 1 12 H NHCOnC4Hjí OH 1 1 13 H NHS02nC4H9 OMe 2 0 14 H NHC02CH2Ph OMe 2 0 15 H NHS02nC4H9 OMe 1 1 16 H NHC02CH2Ph OMe 1 1 17 H NHSO2ÍJC4H9 QEt 2 0 18 H NHC02CH2Ph OEt 2 0 19 H NHS02nC4Hg OEt 1 1 20 H NHC02CH2Ph OEt 1 1 21 BOC NHS02nC4H9 OH 2 0 22 BOC NHCO2CH2PI1 OH 2 0 23 Boc NHSO2J1C4H9 OH 1 1 24 Doc NHCOíCHíPh OH 1 1 25 Cbz NHSO2AC4H9 OH 2 0 26 .Cbz NHC02CH2Ph OH 2 0 27 Cbz NHSO2X1C4H9 OH 1 1 -134-
Εχ. No . R2 R< Y n R' 28 Cbz NHC02CH2Ph OH \ 1 29 V . NHS02nC4Hg .-XO 2 0 30 H NHS02nC4H9 0 tu 2 0 31 H NHS02«C4Hg V 0 2 0 32 H NHS02flC4Hs o-Va 0 2 0 31 H NHS02nC4H9 0— 2 0 34 Ή H OMe 2 0 35 H NHS02CH2Ph OMe 2 0 36 H NHCOnC4H9 OMe 2 0 37 H H OMe 1 1 38 H H OMe 1 0 39 H H OMe 2 1 40 H NHS02CH2Ph OMe 1 1 41 H NHCOAC4H9 OMe 1 1
Tabela 2
Exemplo Número 43 44 45 46 47 48 49 5° 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
R2 R8 y MS (M+H) H Ph OH OH 412 H -ú OH H -O-* OK H -b OH H -6 OH H -O-1 ou· OH H · OEl OK H -ó OH H "O""’'1 OPh OH H -6 OH H -O·0 OH H -é OH H -0-cs Fj OH H <$ OH H -O· M CH H V* < OH H Cl -<*· ou« OH H OH
Exemplo Número R2 R8 Y 61 H OM· W«0 OU« OH 62 K OH 63 H OH 64 H 3>»· OH 65 H -Q-cc^m OH 66 H “0 OH 67 H "O OH 68 H -ò OH 69 H Et OH 70 H n-Pr OH 71 H -OCH OH 72 H CO2H OH 73 H CH2Ph OH 74 H CH2CH2Ph OH 75 H -C=CH2 OH 76 H yO 0 OH 80 Cbz Ph OH 81 Cbz -0 OH 82 Boc Ph OH 83 Boc OH 84 H . -0 .-•A-0 85 H -O 0 o-^tAí. 86 B -O 0'\eP(^^3)3 0.0 0
MS
(M+K - 137-
Exemplo R2 Ra Y MS Número (M+H)+ 88 H “0 89 H Ph OH OMe 90 H -<$ OMe 91 H -O-* OMe 92 H -¾ OMe 93 H —¢5 OMe 94 H -O" Allâi OMe 95 H UHl -ó OMe 96 H -d OMe 97 H -O-»· MH| OMe 98 K ΰΠΐ -ó OMe 99 H -0^ OMe 100 H -ú. OMe 101 H -o- OMe 102 H -0' OMe 103 H -o». OMe 104 H < m OMe 105 H Vi -ó** OMe 106 H ou# OMe -138-
At. h+rh H Μ·σ o«. -o OMe^ K OMe H OMe H -Q-«v OMe R -0 OMe H -0 OMe H <> OMe H Et OMe H n-Pr OMe H -C*CH OMe H co2h OMe H CH2Ph OMe H CH2CH2Ph OMe H -och2 OMe H o OMe Cbz Ph OMe Cbz -O OMe Boc Ph OMe Boc -0 OMe H Ph OH OEt H -Ó OEt K -O-* OEt H -b c OEt H -6 OEt H —O-* ou· OEt H -ó CCl OEt H -4 OEt -139-
Example Number R2 R8 Y 138 H "O-0"' OPh OEt 139 H -Õ OEt 140 H -o OEt 141 ' H OEt 142 H -O™ Cf, OEt 143 K -õ OEt 144 H -Qrr' OEt 145 H a OEt 146 H Cl -(3-° OEt 147 H Ou· ou· OEt 148 H “0 ou· U«0 ou· OEt 149 H -tf OEt 150 H <P OEt 151 H OEt 152 H -0~ctvi OEt 153 H OEt 154 H -c OEt 155 H -õ OEt 156 H Et OEt 157 H n-Pr OEt 158 H -C«CH OEt - 140 - - 140 -
At- l^ rb 159 H co2h OEt 160 H CH2Ph OEt 161 H CH2CH2Ph OEt 162 H -c-ch2 OEt 163 H 0 OEt 164 H CH2N(Me)Ph OEt 165 H CH2NEt2 OEt 166 H CH2NMe2 OEt 167 Cbz Ph OEt 16S Cbz -0 OEt 169 Boc Ph OEt 170 Boc -0 OEt 338 H C02Me OMe mp 160 339 H C02Me H 363 340 H CONMe2 OMe 404 341 H O OMe 524 p
343 H n-butilo OH 344 H n-butilo OMe 389 345 H n-butilo OEt 346 H isobutilo OH 347 H isobutilo OMe 389 348 H isobutilo OEt 403 349 H CH2SPh OH 350 H CH2SPh OMe 455 351 H CH2SPh OEt 352 H CH20Ph OH 353 H CH2OPh OMe 354 B CB20Ph OEt 355 H CH2S02Ph OH 356 H CH2S02Ph OMe 357 H CH2S02Ph OEt 358 H' CH2NH302Ph OH - 141 -
At- - 141 -
R2 R8 Y MS (M+H) * H CH2NHS02Ph OMe 502 H CH2NH302?h OEt H CH2NHS02n-Bu OH K CH2NHS02n-Bu OMe 482 H CH2NHS02n-Bu OEt H CH2COOH OH 377 H CH2COOMe OMe 405 H CH2COOEt OEt H ch2ch2cooh OH H CH2CH2COOMe OMe 419 H CH2CH2COOEt OEt H CH2NMe2 OH H CH2NMe2 OMe 390 H CH2NMe2 OEt BOC -C(-O)NH-(CH2)2C6H5 OtBu 622 H -C(»'0)NH'(CH2)2C6H5 OH 4 66 H -C(=0)OC2HS OEt 419 H 0 rfl OH 484 ^4 H <CH2)3Ph OMe H CH2- (2- pir ) OMe H (CH2) 2~ (2-pir } OMe H (CH2)2-{3-pir ) OMe 438 H (CH2)2-(4-pir ) OMe 438 K -C (-0) NH~ (CH2) 2C6Hs OMe 480 BOC C{0)-N^NCH2Ph OMe 635 H C{«*0)N<CH3)- (CH2)2C6H5 OMe H C(0}-NwN-CH2Ph OMe H i-hexilo OEt 431 - 142 -Á< &*.ιΦ
Exemplo Número R2 R8 457 H -C«CSiMe3 OMe 458 H -(CH2)2~(3-pir ) OH 459 H -(CH2)2-<2- pir ) OH 460 Ή -(CH2)3-C6H5 OH 461 H -{CH2)3-C6H5 Λ OMe 462 H 'V OEt 4 63 H OH 464 H 0 Áo OMe 465 H ΧΌ OMe 466 H OMe 467 H OMe 468 H >o OMe 469 H >o 0 '—1 OMe 587 H - fCH2} 3— (4— pir } OH -CHzNHS02NMe2 OMe OMe
611 K 612 H *ch2~n 7
MS (M+H)+ 429 424 424 437 451 538 510 492 492 510 510 4 52 448 424 469 416
labela 2A
Exemplo R*-V R16 Y MS Número (M+H) 275 4-amidinofenilo H OH 334 27 6 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo OH 468 277 4-amidinofenilo t-butiloxicarbonilo OH 278 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo OH 434 279 4-amidinofenilo etiloxicarbonil OH 280 4-amidinofenilo metiloxicarbonilo OH 290 4-amidinofenilo feniletilcarbonilo OH 510 291 4-amidinofenilo 2,2-dimetilpropilcarbonilo OH 292 4-amidinofenilo n-pentilcarbonilo OH 293 4-amidinofenilo n-butilcarbonilo OH 294 4-amidinofenilo propionilo OH 295 4-amidinofenilo acetilo OH 296 4-amidinofenilo metilsulfonilo OH 297 4-amidinofenilo etilsulfonilo OH 298 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo OH 299 4-amidinofenilo fenilsulfonilo OH 300 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo OH 301 4-amidinofenilo benzilsulfonilo OH 302 4-amidinofenilo 2-piridilcarbonilo OH 303 4-amidinofenilo 3 -piridilcarbonilo OH 304 4-amidinofenilo 4-piridilcarbonilo OH - 144-
At h+rfr d
Exemplo . R'-V R16 Y MS Número (M+H) 305 4-atnidinofenilo 2-piridilmetilcarbonilo OH 306 4-amidinofenilo 3-piridilmetilcarbonilo OH 307 4-amidinofenilo 4-piridilmetilcarbonilo OH 308 4-amidinofenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OH 309 4-amidinofenilo 3 -piridilmetoxicarbonilo OH 310 4-amidinofenilo 4-piridilmetoxicarbonilo OH 311 4-amidinofenilo H OMe 482 312 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo OMe 313 4-amidinofenilo t-butiloxicarbonilo OMe 314 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo OMe 448 315 4-amidinofenilo etiloxicarbonil OMe 316 4-amidinofenilo metiloxicarbonilo OMe 317 4-amidinofenilo feniletilcarbonilo OMe 318 4-amidinofenilo 2,2-dimetilpropilcarbonilo OMe 319 4-amidinofenilo n-pentilcarbonilo OMe 320 4-amidinofenilo n-butilcarbonilo OMe 321 4-amidinofenilo propionilo OMe 322 4-amidinofenilo acetilo OMe 323 4-amidinofenilo metilsulfonilo OMe 426 324 4-amidinofenilo etilsulfonilo OMe 440 325 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo OMe 326 4-amidinofenilo fenilsulfonilo OMe 488 327 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 502 328 4-amidinofenilo benzilsulfonilo OMe 502 329 4-amidinofenilo 2-piridilcarbonilo OMe 330 4-amidinofenilo 3-piridilcarbonilo OMe -145- C-
Exemplo r’-v R16 Y MS Número (M+H)' 331 4-amidinofenilo 4-piridilcarbonilo OMe 332 4-amidinofenilo 2-piridilmetilcarbonilo OMe 333 4-amidinofenilo 3 -piridilmetilcarbonilo OMe 334 4-amidinofenilo 4-piridilmetilcarbonilo OMe 335 4-amidinofenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OMe 336 4-amidinofenilo 3-piridilmetoxicarbonilo OMe 337 4-amidinofenilo 4-piridilmetoxicarbonilo OMe 374 4-piperidiniletilo benzilcarbonilo OMe 475 440 4-(BOCamidino)fenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OMe 582 442 4-(BOCamidino)fenilo n-butiloxicarbonilo OMe 594 443 4-amidinofenilo 1-naftilsulfonilo OMe 538 444 4-amidinofenilo 2-naftilsulfonilo OMe 538 445 4-amidinofenilo stirilsulfonilo OMe 514 451 4-piridiniletilo n-butiloxicarbonilo OMe 441 471 4-amidinofenilo 4-butiloxifenilsulfonilo OMe 560 472 4-amidinofenilo 4-tienilsulfonilo OMe 494 473 4-amidinofenilo 3-metilfenilfonilo OMe 502 474 4-amidinofenilo 4-iodofenilo OMe 614 475 4-amidinofenilo 3 -trifluorometilfenilsulfonilo OMe 556 476 4-amidinofenilo 3 -clorofenilsulfonilo OMe 522 477 4-amidinofenilo 2-metoxicarbonilfenilsulfonilo OMe 546 478 4-amidinofenilo 2,4,6-trimetilfenilsulfonilo OMe 530 479 4-amidinofenilo 2-clorofenilsulfonilo OMe 522 480 4-amidinofenilo 2-trifluorometilfenilsulfonilo OMe 556 481 4-amidinofenilo 4-trifluorometilfenilsulfonilo OMe 556 482 4-amidinofenilo 2-fluorofenilsulfonilo OMe 506 -146 -At h*-rfr CL~—
Exemplo 1 R*-V R16 Y MS Número (M+H) 483 4-amidinofenilo 4-fluorofenilsulfonilo OMe 506 484 4-amidinofenilo 4-metoxifenilsulfonilo OMe 518 485 4-amidinofenilo 2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonilo OMe 544 486 4-amidinofenilo 4-cianofenilsulfonilo OMe 513 487 4-amidinofenilo 4-clorofenilsulfonilo OMe 522 488 4-amidinofenilo 4-etilfenilsulfonilo OMe 516 489 4-amidinofenilo 4-propilfenilsulfonilo OMe 530 490 4-amidinofenilo n-propilsulfonilo OMe 454 491 4-amidinofenilo n-feniletilsulfonilo OMe 516 492 4-amidinofenilo 4-isopropilfenilsulfonilo OMe 530 493 4-amidinofenilo 3-fenilpropilsulfonilo OMe 530 494 4-amidinofenilo 3-piridilsulfonilo OMe 489 495 4-amidinofenilo 2-piridilsulfonilo OMe 489 496 4-amidinofenilo 2,2-difenil-1 -etenilsulfonilo OMe 590 497 4-amidinofenilo 2-pirímidinilsulfonilo OMe 498 4-amidinofenilo 4-metil-2-pirimidinilsulfonilo OMe 499 4-amidinofenilo 4,6-dimetil-2-pirimidinilsulfon OMe ilo 500 4-amidinofenilo 3-(1,2,4-triazolil)-sulfonilo OMe 501 4-amidinofenilo 1 -metil-5-(l ,2,4-triazolil)-sul- OMe fonilo 502 4-amidinofenilo 3,5-dimetil-4-pirazolilsulfonilo OMe 503 4-amidinofenilo 1 -fenil-4-pirazolilsulfonilo OMe 504 4-amidinofenilo n-butilaminosulfonilo OMe 483 505 4-amidinofenilo i-butilaminosulfonilo OMe 483 506 4-amidinofenilo t-butilaminosulfonilo OMe 483 - 147-
Exemplo . R*-V r16 Y MS Número (M+H) 507 4-amidinofenilo i-propilaminosulfonilo OMe 469 508 4-amidinofenilo ciclohexilaminosulfonilo OMe 509 509 4-amidinofenilo fenilaminosulfonilo OMe 503 510 4-amidinofenilo benzilaminosulfonilo OMe 517 511 4-amidinofenilo dimetilaminosulfonilo OMe 455 512 4-amidino-2-fluorofeni 3-metilfenilsulfonilo OMe 520 lo 513 2-amidino-5-piridilo n-butiloxicarbonilo OMe 449 514 2-amidino-5 -piridilo 3-metilfenilsulfonilo OMe 503 515 3-amidino-6-piridilo n-butiloxicarbonilo OMe 449 516 3-amidino-6-piridilo 3-metilfenilsulfonilo OMe 503 517 4-amidinofenilo fenilaminocarbonilo OMe 467 518 4-amidinofenilo 4-fluorofenilaminocarbonilo OMe 485 519 4-amidinofenilo 1 -naftilaminocarbonilo OMe 517 520 4-amidinofenilo benzilaminocarbonilo OMe 521 4-amidinofenilo n-butilaminocarbonilo OMe 435 522 4-amidinofenilo 4-etilfenilcarbonilo OMe 480 523 4-amidinofenilo bifenilcarbonilo OMe 529 524 4-amidinofenilo 2-naftilcarbonilo OMe 502 525 4-amidinofenilo (2-clorofenil)-metoxicarbonilo OMe 516 526 4-amidinofenilo (2-clorofenil)-metoxicarbonilo OH 502 527 4-amidinofenilo (2-bromofenil)-metoxi- OMe 562 carbonilo 528 4-amidinofenilo (2-bromofenil)-metoxi- OH 548 carbonilo 529 4-amidinofenilo n-hexiloxicarbonilo OMe 476 - 148- γfr C_—«»..... y. ( cl
Exempla i r'-v R16 Y MS Número (M+H) 530 4-amidinofenilo n-hexiloxicarbonilo OH 460 531 4-amidinofenilo isobutiloxicarbonilo OMe 448 532 4-amidinofenilo isobutiloxicarbonilo OH 434 533 4-amidinofenilo 2-ciclopropiletoxicarbonilo OMe 460 534 4-amidinofenilo 2-ciclopropiletoxicarbonilo OH 446 535 4-amidinofenilo 2-ciclopentiletoxicarbonilo OMe 448 536 4-amidinofenilo 2-ciclopentiletoxicarbonilo OH 474 537 4-amidinofenilo 4,4,4-trifluorobutiloxi- carbonilo OMe 502 538 4-amidinofenilo 4,4,4-trifluorobutiloxi- carbonilo OH 488 539 4-amidinofenilo n-propilsulfonilo OMe 540 4-amidinofenilo 2-metilfenilsulfonilo OMe 541 4-amidinofenilo 4-cloro-2,5-dimetilfenil- sulfonilo OMe 550 542 4-amidinofenilo 2,3-dicloro-2,5-dimetil- fenilsulfonilo OMe 556 543 4-amidinofenilo 2-bromofenilsulfonilo OMe 568 544 4-amidinofenilo 3-bromofenilsulfonilo OMe 568 545 4-amidinofenilo 4-bromofenilsulfonilo OMe 568 546 4-amidinofenilo 4-bifenilfenilsulfonilo OMe 564 547 4-amidinofenilo 5-cloro-1,3-dimetil-4--pirazolilo OMe 540 548 4-amidinofenilo 3-bromotienilsulfonilo OMe 574 549 4-amidinofenilo 5 -bromo-2-tienilsulfonilo OMe 574 550 4-amidinofenilo 5-( 1 -metil-5-trifluorometil--3-pirazolil)-2-tienilsulfonilo OMe 642
Exemplo Número R'-V R16 Y MS (M+H) 551 4-amidinofenilo 5-(3-isoxazolil)-2-tienil- sulfonilo OMe 561 552 4-amidinofenilo 5-(2-piridinil)-2-tienilsulfonilo OMe 571 553 4-amidinofenilo 4-metil-2-metilcarbonilamino- -5-tíazolilsulfonilo OMe 566 554 4-amidinofenilo 2-benzotienilsulfonilo OMe 628 555 4-amidinofenilo 2-benzotienilsulfonilo OMe 544 556 4-amidinofenilo 3-metil-2-benzotienilsulfonilo OMe 558 557 4-amidinofenilo 8-quinolinilsulfonilo OMe 558 4-amidinofenilo 8-quinolinilsulfonilo OH 559 4-amidinofenilo 2,1,3-benzo-4-tiadiazolil-sulfonilo OMe 560 4-amidinofenilo 2,1,3-benzo-4-tiadiazolil-sulfonilo OH 561 4-amidinofenilo 4-N,N-dimetilamino-1 --naftilsulfonilo OMe 562 4-amidinofenilo 4-N,N-dimetilamino-1 --naftilsulfonilo OH 563 4-amidinofenilo 4-(2,1,3-benzoxadiazolil)--sulfonilo OMe 564 4-amidinofenilo 4-(2,1,3-benzoxadiazolil)--sulfonilo OH 565 4-amidinofenilo 2,2,5,6,7,8-pentametil-3,4- OMe -dihidro-2H-benzo-6-piranil- -sulfonilo - 150-/}& h*.rb
ι
Exemplo Número
R‘-V
R 16 Y MS (M+H)+ 566 4-amidinofenilo 2,2,5,6,7,8-pentametil-3,4- -dihidro-2H-benzo-6-piranil- -sulfonilo OH 567 4-N-metilamidinofenil 3-metilfenilsulfonilo OMe 568 o 4-N-etilamidinofenilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 569 4-N-n-propilamidino- fenilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 570 4-N-benzilamidino- fenilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 571 4-N-n-butilamidino- fenilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 572 4-N-metilamidino- fenilo 3-metilfenilsulfonilo OH 573 4-N-etilamidinofenilo 3-metilfenilsulfonilo OH 574 4-N-n-propilamidino- fenilo 3-metilfenilsulfonilo OH 575 4-N-benzilamidino- fenilo 3-metilfenilsulfonilo OH 576 4-N-n-butilamidino- fenilo 3-metilfenilsulfonilo OH 577 4-N-metilamidino- fenilo n-butiloxicarbonilo OMe 578 4-N-etilamidinofenilo n-butiloxicarbonilo OMe 579 4-N-n-propilamidino- n-butiloxicarbonilo OMe
Exemple • R'-V R16 Y MS Número 580 4-N-n-butilamidino- n-butiloxicarbonilo OMe (M+H) 504 581 fenilo 4-N-benzilamidino- n-butiloxicarbonilo OMe 582 fenilo 4-N-metilamidino- n-butiloxicarbonilo OH 583 fenilo 4-N-etilamidinofenilo n-butiloxicarbonilo OH 584 4-N-n-propilamidino- n-butiloxicarbonilo OH 585 fenilo 4-N-n-butilamidino- n-butiloxicarbonilo OH 586 fenilo 4-N-benzilamidino- n-butiloxicarbonilo OH 589 fenilo 4-(acetoxi- n-butiloxicarbonilo OMe 590 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- n-butiloxicarbonilo OH 591 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- isobutiloxicarbonilo OMe 592 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- isobutiloxicarbonilo OH 593 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- ciclopropiletoxicarbonilo OMe 594 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- ciclopropiletoxicarbonilo OH 595 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- benziloxicarbonilo OMe amidino)-fenilo 152-
Exemplo Rx-V R16 Y MS Número 596 4-(acetoxi- benziloxicarbonilo OH (M+H) 597 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- 4-metilfenilsulfonilo OMe 598 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- 4-metilfenilsulfonilo OH 599 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- 3-metilfenilsulfonilo OMe 600 amidino)-fenilo 4-(acetoxi- 3 -metilfenilsulfonilo OH 601 amidino)-fenilo 4-guanidinofenil n-butiloxicarbonilo OH 602 4-guanidinofenil n-butiloxicarbonilo OMe 463 603 4-guanidinofenil benziloxicarbonilo OH 604 4-guanidinofenil benziloxicarbonilo OMe 605 4-guanidinofenil 4-metilfenilsulfonilo OH 606 4-guanidinofenil 4-metilfenilsulfonilo OMe 607 4-guanidinofenil 3-metilfenilsulfonilo OH 608 4-guanidinofenil 3 -metilfenilsulfonilo OMe 609 4-guanidinofenil n-butilsulfonilo OH 610 4-guanidinofenil n-butilsulfonilo OMe 613 4-amidino-2-fluoro- n-butiloxicarbonilo OMe 466 614 fenilo 4-piperidinilo n-butiloxicarbonilo OMe 412 615 4-piperidinilmetilo n-butiloxicarbonilo OMe 426 616 4-piperidinilpropilo n-butiloxicarbonilo OMe 454 617 4-guanidinofenilo n-butiloxicarbonilo OH 449 153 153 Μ ,κπ
Exemplo Número 1 R!-V R16 Y 618 4-amidinofenilmetilo benziloxicarbonilo OMe 619 4-amidinofenilmetilo benziloxicarbonilo OH 620 4-amidinofenilmetilo n-butiloxicarbonilo OMe 621 4-amidinofenilmetilo n-butiloxicarbonilo OH 622 4-amidinofenilmetilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 623 4-amidinofenilmetilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 624 4-amidinofenilmetilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 625 4-amidinofenilmetilo 4-metilfenilsulfonilo OH 626 4-amidinofenilmetilo 3-metilfenilsulfonilo OMe 627 4-amidinofenilmetilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 628 4-amidinofenilmetilo n-butilsulfonilo OMe 629 4-amidinofenilmetilo n-butilsulfonilo OH 630 4-amidinofenilmetoxilo benziloxicarbonilo OMe 631 4-amidinofenilmetoxilo benziloxicarbonilo OH 632 4-amidinofenilmetoxilo n-butiloxicarbonilo OMe 633 4-amidinofenilmetoxilo n-butiloxicarbonilo OH 634 4-amidinofenilmetoxilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 635 4-amidinofenilmetoxilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 636 4-amidinofenilmetoxilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 637 4-amidinofenilmetoxilo 4-metilfenilsulfonilo OH 638 4-amidinofenilmetoxilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 639 4-amidinofenilmetoxilo 3-metilfenilsulfonilo OH 640 4-amidinofenilmetoxilo n-butilsulfonilo OMe 641 4-amídinofenilmetoxilo n-butilsulfonilo OH 801 4-amidinofenoximetilo benziloxicarbonilo OMe 802 4-amidinofenoximetilo benziloxicarbonilo OH
MS (Μ+Η)+ -154-CL—-v(
Exemplo rW R16 Y MS Número (M+H) 803 4-amidinofenoximetilo n-butiloxicarbonilo OMe 804 4-amidinofenoximetilo n-butiloxicarbonilo OH 805 4-amidinofenoximetilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 806 4-amidinofenoximetilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 807 4-amidinofenoximetilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 808 4-amidinofenoximetilo 4-metilfenilsulfonilo OH 809 4-amidinofenoximetilo 3-metilfenilsulfonilo OMe 810 4-amidinofenoximetilo 3-metilfenilsulfonilo OH 811 4-amidinofenoximetilo n-butilsulfonilo OMe 812 4-amidinofenoximetilo n-butilsulfonilo OH 813 4-amidinofenoximetilo benziloxicarbonilo OMe 814 4-amidinofenoximetilo benziloxicarbonilo OH 815 4-amidinofenoxilo n-butiloxicarbonilo OMe 816 817 4-amidinofenoxilo n-butiloxicarbonilo OH 818 4-amidinofenoxilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 819 4-amidinofenoxilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 820 4-amidinofenoxilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 821 4-amidinofenoxilo 4-metilfenilsulfonilo OH 822 4-amidinofenoxilo 3-metilfenilsulfonilo OMe 823 4-amidinofenoxilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 824 4-amidinofenoxilo n-butilsulfonilo OMe 825 4-amidinofenoxilo n-butilsulfonilo OH 826 4-amidinofenetilo benziloxicarbonilo OMe 827 4-amidinofenetilo benzi 1 oxi carbonilo OH 828 4-amidinofenetilo n-butiloxicarbonilo OMe - 155- í-j
Exemplo Número i R'-V R16 Y 829 4-amidinofenetilo n-butiloxicarbonilo OH 830 4-amidinofenetilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 831 4-amidinofenetilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 832 4-amidinofenetilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 833 4-amidinofenetilo 4-metilfenilsulfonilo OH 834 4-amidinofenetilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 835 4-amidinofenetilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 836 4-amidinofenetilo n-butilsulfonilo OMe 837 4-amidinofenetilo n-butilsulfonilo OH 838 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo benziloxicarbonilo OMe 839 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo benziloxicarbonilo OH 840 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo n-butiloxicarbonilo OMe 841 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo n-butiloxicarbonilo OH 842 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 843 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 844 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo 4-metilfenilsulfonilo OH 845 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 846 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo 3 -metilfenilsulfonilo OH
MS (M+H)+ 156 -
Ai
Exemplo R^V Número R16 Y 847 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo n-butilsulfonilo OMe 848 N-(4-amidinofenil)- -aminometilo n-butilsulfonilo OH 849 N-(4-amidinofenil)- metilamino benziloxicarbonilo OMe 850 N-(4-amidinofenil)- metilamino benziloxicarbonilo OH 851 N-(4-amidinofenil)- metilamino n-butiloxicarbonilo OMe 852 N-(4-amidinofenil)- metilamino n-butiloxicarbonilo OH 853 N-(4-amidinofenil)- metilamino ciclopropiletoxicarbonilo OMe 854 N-(4-amidinofenil)- metilamino ciclopropiletoxicarbonilo OH 855 N-(4-amidinofenil)- metilamino 4-metilfenilsulfonilo OMe 856 N-(4-amidinofenil)- metilamino 4-metilfenilsulfonilo OH 857 N-(4-amidinofenil)- metilamino 3 -metilfenilsulfonilo OMe 858 N-(4-amidinofenil)- metilamino n-butilsulfonilo OMe 859 N-(4-amidinofenil)- metilamino n-butilsulfonilo OH
MS (M+H)+ -157 - -157 -
Exemplo R-V Número R16 Y 860 N-(4-amidinofenil)- -aminocarbonilo benziloxicarbonilo OMe 861 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo benziloxicarbonilo OH 862 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo n-butiloxicarbonilo OMe 863 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo n-butiloxicarbonilo OH 864 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 865 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 866 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 867 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo 4-metilfenilsulfonilo OH 868 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo 3-metilfenilsulfonilo OMe 869 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 870 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo n-butilsulfonilo OMe 871 N-(4-amidinofenil)- aminocarbonilo n-butilsulfonilo OH 872 4-amidinofenil- carbonilamino benziloxicarbonilo OMe
MS (M+H)+ - 158 -
Exemplo Número
R‘-V
R 16 Y MS (M+H)^ 873 4-amidinofenil- carbonilamino benziloxicarbonilo OH 874 4-amidinofenil- carbonilamino n-butiloxicarbonilo OMe 875 4-amidinofenil- carbonilamino n-butiloxicarbonilo OH 876 4-amidinofenil- carbonilamino ciclopropiletoxicarbonilo OMe 877 4-amidinofenil- carbonilamino ciclopropiletoxicarbonilo OH 878 4-amidinofenil- carbonilamino 4-metilfenilsulfonilo OMe 879 4-amidinofenil- carbonilamino 4-metilfenilsulfonilo OH 880 4-amidinofenil- carbonilamino 3 -metilfenilsulfonilo OMe 881 4-amidinofenil- carbonilamino 3 -metilfenilsulfonilo OH 882 4-amidinofenil- carbonilamino n-butilsulfonilo OMe 883 4-amidinofenil- carbonilamino n-butilsulfonilo OH 884 N-(4-amidinofenil)- amino benziloxicarbonilo OMe 885 N-(4-amidínofenil)- benziloxicarbonilo OH airnno - 159- Aí C—«-Ui
Exemplo R‘-V r16 Y MS Número 886 N-(4-amidinofenil)- n-butiloxicarbonilo OMe (M+H) 887 amino N-(4-amidinofenil)- n-butiloxicarbonilo OH 888 amino N-(4-amidinofenil)- ciclopropiletoxicarbonilo OMe 889 amino N-(4-amidinofenil)- ciclopropiletoxicarbonilo OH 890 amino N-(4-amidinofenil)- 4-metilfenilsulfonilo OMe 891 amino N-(4-amidinofenil)- 4-metilfenilsulfonilo OH 892 amino N-(4-amidinofenil)- 3 -metilfenilsulfonilo OMe 893 amino N-(4-amidinofenil)- 3 -metilfenilsulfonilo OH 894 amino N-(4-amidinofenil)- n-butilsulfonilo OMe 895 amino N-(4-amidinofenil)- n-butilsulfonilo OH 896 amino N-(4-amidinofenil)-N- benziloxicarbonilo OMe 897 -metilamino N-(4-amidinofenil)-N- benziloxicarbonilo OH 898 -metilamino N-(4-amidinofenil)-N- n-butiloxicarbonilo OMe -metilamino -160- -160- Exemplo R^V Número 899 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 900 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 901 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 902 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 903 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 904 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 905 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 906 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 907 N-(4-amidinofenil)-N- -metilamino 908 4-amidinobenzoilo 909 4-amidinobenzoilo 910 4-amidinobenzoilo 911 4-amidinobenzoilo 912 4-amidinobenzoilo 913 4-amidinobenzoilo 914 4-amidinobenzoilo 915 4-amidinobenzoilo
R16 Y n-butiloxicarbonilo OH ciclopropiletoxicarbonilo OMe ciclopropiletoxicarbonilo OH 4-metilfenilsulfonilo OMe 4-metilfenilsulfonilo OH 3-metilfenilsulfonilo OMe 3-metilfenilsulfonilo OH n-butilsulfonilo OMe n-butilsulfonilo OH benziloxicarbonilo OMe benziloxicarbonilo OH n-butiloxicarbonilo OMe n-butiloxicarbonilo OH ciclopropiletoxicarbonilo OMe ciclopropiletoxicarbonilo OH 4-metilfenilsulfonilo OMe 4-metilfenilsulfonilo OH
MS (M+H)+ - 161
At bafr C—-cl
Exemplo Número
R'-V
R 16 Y MS (M+H)+ 916 4-amidinobenzoilo 3-metilfenilsulfonilo OMe 917 4-amidinobenzoilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 918 4-amidinobenzoilo n-butilsulfonilo OMe 919 4-amidinobenzoilo n-butilsulfonilo OH 920 4-amidinofenil- metilcarbonilo benziloxicarbonilo OMe 921 4-amidinofenil- metilcarbonilo benziloxicarbonilo OH 922 4-amidinofenil- metilcarbonilo n-butiloxicarbonilo OMe 923 4-amidinofenil- metilcarbonilo n-butiloxicarbonilo OH 924 4-amidinofenil- metilcarbonilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 925 4-amidinofenil- metilcarbonilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 926 4-amidinofenil- metilcarbonilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 927 4-amidinofenil- metilcarbonilo 4-metilfenilsulfonilo OH 928 4-amidinofenil- metilcarbonilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 929 4-amidinofenil- metilcarbonilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 930 4-amidinofenil- metilcarbonilo n-butilsulfonilo OMe -162-
Exemple Número > R^V r16 Y 931 4-amidinofenil- metilcarbonilo n-butilsulfonilo OH 932 4-amidinofenil- metilcarbonilo benziloxicarbonilo OMe 933 4-amidinofenil- carbonilmetilo benziloxicarbonilo OH 934 4-amidinofenil- carbonilmetilo n-butiloxicarbonilo OMe 935 4-amidinofenil- carbonilmetilo n-butiloxicarbonilo OH 936 4-amidinofenil- carbonilmetilo ciclopropiletoxicarbonilo OMe 937 4-amidinofenil- carbonilmetilo ciclopropiletoxicarbonilo OH 938 4-amidinofenil- carbonilmetilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 939 4-amídinofenil- carbonilmetilo 4-metilfenilsulfonilo OH 940 4-amidinofenil- carbonilmetilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 941 4-amidinofenil- carbonilmetilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 942 4-amidinofenil- carbonilmetilo n-butilsulfonilo OMe 943 4-amidinofenil- carbonilmetilo n-butilsulfonilo OH
- 163- Tabela 2B Â<
R1—V -O R5a NHR16 l O o Exemplo R^V RSa R16 Y MS Número (M+H) 651 4-amidinofenilo metilo benziloxicarbonilo OMe 496 652 4-amidinofenilo metilo n-butiloxicarbonilo OMe 653 4-amidinofenilo metilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 654 4-amidinofenilo metilo benziloxicarbonilo OH 655 4-amidinofenilo metilo n-butiloxicarbonilo OH 656 4-amidinofenilo metilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 657 4-amidinofenilo metilo 4-metilfenilsulfonilo OH 658 4-amidinofenilo metilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 659 4-amidinofenilo metilo n-butilsulfonilo OH 660 4-amidinofenilo metilo n-butilsulfonilo OMe
-164 -
Tabela 2C
R1- R17v N-O 0 .R16 Ή V 0 r'-\ R16 R17 Y MS (M+H) 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo metilo OMe 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo metilo OH 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo metilo OMe 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo metilo OH 4-amidinofenilo 3 -metilfenilsulfonilo metilo OMe 4-amidinofenilo 3 -metilfenilsulfonilo metilo OH 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo metilo OMe 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo metilo OH 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo metilo OMe 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo metilo OH
-165- Tabela 2D Μ
Exemplo Número R*-V R16 Y 701 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo OH 702 4-amidinofenilo t-butiloxicarbonilo OH 703 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo OH 704 4-amidinofenilo etiloxicarbonil OH 705 4-amidinofenilo metiloxicarbonilo OH 706 4-amidinofenilo feniletilcarbonilo OH 707 4-amidinofenilo 2,2-dimetilpropilcarbonilo OH 708 4-amidinofenilo n-pentilcarbonilo OH 709 4-amidinofenilo n-butilcarbonilo OH 710 4-amidinofenilo propionilo OH 711 4-amidinofenilo acetilo OH 712 4-amidinofenilo metilsulfonilo OH 713 4-amidinofenilo etilsulfonilo OH 714 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo OH 715 4-amidinofenilo fenilsulfonilo OH 716 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo OH 717 4-amidinofenilo benzilsulfonilo OH 718 4-amidinofenilo 2-piridilcarbonilo OH 719 4-amidinofenilo 3-piridilcarbonilo OH 720 4-amidinofenilo 4-piridilcarbonilo OH 721 4-amidinofenilo 2-piridilmetilcarbonilo OH - 166 -
C......· í M
Exemplo Número R'-V R16 Y 722 4-amidinofenilo 3 -piridilmetilcarbonilo OH 723 4-amidinofenilo 4-piridilmetilcarbonilo OH 724 4-amidinofenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OH 725 4-amidinofenilo 3-piridilmetoxicarbonilo OH 726 4-amidinofenilo 4-piridilmetoxicarbonilo OH 727 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo OMe 728 4-amidinofenilo t-butiloxicarbonilo OMe 729 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo OMe 730 4-amidinofenilo etiloxicarbonilo OMe 731 4-amidinofenilo metiloxicarbonilo OMe 732 4-amidinofenilo feniletilcarbonilo OMe 733 4-amidinofenilo 2,2-dimetilpropilcarbonilo OMe 734 4-amidinofenilo n-pentilcarbonilo OMe 735 4-amidinofenilo n-butilcarbonilo OMe 736 4-amidinofenilo propionilo OMe 737 4-amidinofenilo acetilo OMe 738 4-amidinofenilo metilsulfonilo OMe 739 4-amidinofenilo etilsulfonilo OMe 740 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo OMe 741 4-amidinofenilo fenilsulfonilo OMe 742 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 743 4-amidinofenilo benzilsulfonilo OMe 744 4-amidinofenilo 2-piridilcarbonilo OMe 745 4-amidinofenilo 3-piridilcarbonilo OMe 746 4-amidinofenilo 4-piridilcarbonilo OMe 747 4-amidinofenilo 2-piridilmetilcarbonilo OMe
MS (M+H)+ 480 446 - 167-
Exemplo R*-V Ri6 Y Número 748 4-amidinofenilo 3 -piridilmetilcarbonilo OMe 749 4-amidinofenilo 4-piridilmetilcarbonilo OMe 750 4-amidinofenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OMe 751 4-amidinofenilo 3 -piridilmetoxicarbonilo OMe 752 4-amidinofenilo 4-piridilmetoxicarbonilo OMe 753 4-piperidiniletilo benzilcarbonilo OMe 754 4-(BOCamidino)- benziloxicarbonilo OMe fenilo 755 4-(BOCamidino)- n-butiloxicarbonilo OMe fenilo 756 4-amidinofenilo 1-naftilsulfonilo OMe 757 4-amidinofenilo 2-nafitilsulfonilo OMe 758 4-piperidiniletilo n-butiloxicarbonilo OMe 759 4-amidinofenilo 2-tienilsulfonilo OMe 760 4-amidinofenilo 3 -metilfenilfonilo OMe 761 4-amidinofenilo 4-fluorofenilsulfonilo OMe 762 4-amidinofenilo 4-metoxifenilsulfonilo OMe 763 4-amidinofenilo n-propilsulfonilo OMe 764 4-amidinofenilo 2-feniletilsulfonilo OMe 765 4-amidinofenilo isopropilfenilsulfonilo OMe 766 4-amidinofenilo 3-fenilpropilsulfonilo OMe 767 4-amidinofenilo 3-piridilsulfonilo OMe 768 4-amidinofenilo 2-piridilsulfonilo OMe 769 4-amidinofenilo n-butilaminosulfonilo OMe 770 4-amidinofenilo i-butilaminosulfonilo OMe 771 4-amidinofenilo t-butilaminosulfonilo OMe
MS (M+H)+ - 168-
Exemplo R'-V R16 Y Número 772 4-amidinofenilo i-propilaminosulfonilo OMe 773 4-amidinofenilo ciclohexilaminosulfonilo OMe 774 4-amidinofenilo fenilaminosulfonilo OMe 775 4-amidinofenilo benzilaminosulfonilo OMe 776 4-amidinofenilo dimetilaminosulfonilo OMe 777 4-amidino-2- 3-metilfenilsulfonilo OMe -fluorofenilo 778 5-amidino-2- n-butiloxicarbonilo OMe -piridilo 779 5-amidino-2- 3 -metilfenilsulfonilo OMe -piridilo 780 6-amidino-3- n-butiloxicarbonilo OMe -piridilo 781 6-amidino-3- 3 -metilfenilsulfonilo OMe -piridilo 782 4-amidinofenilo fenilaminocarbonilo OMe 783 4-amidinofenilo benzilaminocarbonilo OMe 784 4-amidinofenilo n-butilaminocarbonilo OMe 785 4-amidinofenilo n-hexiloxicarbonilo OMe 786 4-amidinofenilo n-hexiloxicarbonilo OH 787 4-amidinofenilo isobutiloxicarbonilo OMe 788 4-amidinofenilo isobutiloxicarbonilo OH 789 4-amidinofenilo 2-ciclopropiletoxicarbonilo OMe 790 4-amidinofenilo 2-ciclopropiletoxicarbonilo OH 791 4-amidinofenilo 2-ciclopentiletoxicarbonilo OMe 792 4-amidinofenilo 2-ciclopentiletoxicarbonilo OH MS (M+H)+ - 169-
Exemplo R'-V r16 Y MS Número 793 4-amidinofenilo n-propilsulfonilo OMe (M+H) 794 4-amidinofenilo 2-metilfenilsulfonilo OMe 795 4-amidinofenilo 2-benzotienilsulfonilo OMe 796 4-amidinofenilo 2-benzotienilsulfonilo OMe 797 4-amidinofenilo 2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihi- OH 798 4-amidinofenilo dro-2Hbenzo-6-piranilsulfonilo 3 -metilfenilsulfonilo OH 486
- 170 -
Tabela 2E
Exemplo Número r'-v R16 Y 1001 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo OH 1102 4-amidinofenilo t-butiloxicarbonilo OH 1103 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo OH 1104 4-amidinofenilo etiloxicarbonil OH 1005 4-amidinofenilo metiloxicarbonilo OH 1006 4-amidinofenilo feniletilcarbonilo OH 1007 4-amidinofenilo 2,2-dimetilpropilcarbonilo OH 1008 4-amidinofenilo n-pentilcarbonilo OH 1009 4-amidinofenilo n-butilcarbonilo OH 1010 4-amidinofenilo propionilo OH 1011 4-amidinofenilo acetilo OH 1012 4-amidinofenilo metilsulfonilo OH 1013 4-amidinofenilo etilsulfonilo OH 1014 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo OH 1015 4-amidinofenilo fenilsulfonilo OH 1016 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo OH 1017 4-amidinofenilo bcnzilsulfonilo OH 1018 4-amidinofenilo 2-piridilcarbonilo OH 1019 4-amidinofenilo 3-piridilcarbonilo OH 1020 4-amidinofenilo 4-piridilcarbonilo OH 1021 4-amidinofenilo 2-piridilmetilcarbonilo OH
MS (M+H)+ - 171 -
Exemplo r!-v R16 Y MS Número (M+H) 1022 4-amidinofenilo 3 -piridilmetilcarbonilo OH 1023 4-amidinofenilo 4-piridilmetilcarbonilo OH 1024 4-amidinofenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OH 1025 4-amidinofenilo 3 -piridilmetoxicarbonilo OH 1026 4-amidinofenilo 4-piridilmetoxicarbonilo OH 1027 4-amidinofenilo benziloxicarbonilo OMe 1028 4-amidinofenilo t-butiloxicarbonilo OMe 1029 4-amidinofenilo n-butiloxicarbonilo OMe 1030 4-amidinofenilo etiloxicarbonil OMe 1031 4-amidinofenilo metiloxicarbonilo OMe 1032 4-amidinofenilo feniletilcarbonilo OMe 1033 4-amidinofenilo 2,2-dimetilpropilcarbonilo OMe 1034 4-amidinofenilo n-pentilcarbonilo OMe 1035 4-amidinofenilo n-butilcarbonilo OMe 1036 4-amidinofenilo propionilo OMe 1037 4-amidinofenilo acetilo OMe 1038 4-amidinofenilo metilsulfonilo OMe 426 1039 4-amidinofenilo etilsulfonilo OMe 440 1040 4-amidinofenilo n-butilsulfonilo OMe 1041 4-amidinofenilo fenilsulfonilo OMe 488 1042 4-amidinofenilo 4-metilfenilsulfonilo OMe 502 1043 4-amidinofenilo benzilsulfonilo OMe 502 1044 4-amidinofenilo 2-piridilcarbonilo OMe 1045 4-amidinofenilo 3-piridilcarbonilo OMe 1046 4-amidinofenilo 4-piridilcarbonilo OMe 1047 4-amidinofenilo 2-piridilmetilcarbonilo OMe -172 - r
Exemplo Número R!-V R16 Y 1048 4-amidinofenilo 3 -piridilmetilcarbonilo OMe 1049 4-amidinofenilo 4-piridilmetilcarbonilo OMe 1050 4-amidinofenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OMe 1051 4-amidinofenilo 3-piridilmetoxicarbonilo OMe 1052 4-amidinofenilo 4-piridilmetoxicarbonilo OMe 1053 4-piperidiniletilo benzilcarbonilo OMe 1054 4-(BOCamidino)- fenilo 2-piridilmetoxicarbonilo OMe 1055 4-(BOCamidino)- fenilo n-butiloxicarbonilo OMe 1056 4-amidinofenilo 1-naftilsulfonilo OMe 1057 4-amidinofenilo 2-naftilsulfonilo OMe 1058 4-piridiniletilo n-butiloxicarbonilo OMe 1059 4-amidinofenilo 2-tienilsulfonilo OMe 1060 4-amidinofenilo 3-metilfenilfonilo OMe 1061 4-amidinofenilo 4-fluorofenilfenilo OMe 1062 4-amidinofenilo 4-metoxifenilsulfonilo OMe 1063 4-amidinofenilo n-propilsulfonilo OMe 1064 4-amidinofenilo 2-feniletilsulfonilo OMe 1065 4-amidinofenilo 4-isopropilfenilsulfonilo OMe 1066 4-amidinofenilo 3-fenilpropilsulfonilo OMe 1067 4-amidinofenilo 3-piridilsulfonilo OMe 1068 4-amidinofenilo 2-piridilsulfonilo OMe 1069 4-amidinofenilo n-butilaminosulfonilo OMe 1070 4-amidinofenilo i-butilaminosulfonilo OMe 1071 4-amidinofenilo t-butilaminosulfonilo OMe
MS (M+H)+ -173 -
Exemplo r'-v Rie Y Número 1072 4-amidinofenilo i-propilaminosulfonilo OMe 1073 4-amidinofenilo ciclohexilaminosulfonilo OMe 1074 4-amidinofenilo fenilaminosulfonilo OMe 1075 4-amidinofenilo benzilaminosulfonilo OMe 1076 4-amidinofenilo dimetilaminosulfonilo OMe 1077 4-amidino-2-fluorofen 3-metilfenilsulfonilo OMe ilo 1078 2-amidino-5-piridilo n-butiloxicarbonilo OMe 1079 2-amidino-5-piridilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 1080 3-amidino-6-piridilo n-butiloxicarbonilo OMe 1081 3-amidino-6-piridilo 3 -metilfenilsulfonilo OMe 1082 4-amidinofenilo fenilaminocarbonilo OMe 1083 4-amidinofenilo benzilaminocarbonilo OMe 1084 4-amidinofenilo n-butilaminocarbonilo OMe 1085 4-amidinofenilo n-hexiloxicarbonilo OMe 1086 4-amidinofenilo n-hexiloxicarbonilo OMe 1087 4-amidinofenilo n-hexiloxicarbonilo OH 1088 4-amidinofenilo isobutiloxicarbonilo OMe 1089 4-amidinofenilo 2-ciclopropiletoxicarbonilo OMe 1090 4-amidinofenilo 2-ciclopropiletoxicarbonilo OH 1091 4-amidinofenilo 2-ciclopentiletoxicarbonilo OMe 1092 4-amidinofenilo 2-ciclopentiletoxicarbonilo OH 1093 4-amidinofenilo n-propilsulfonilo OMe 1094 4-amidinofenilo 2-metilfenilsulfonilo OMe 1095 4-amidinofenilo 2-benzotienilsulfonilo OMe
MS (M+H)+
Exemplo RJ-V R16 Y MS Número (M+H)+ 1096 4-amidinofenilo 2-benzotienilsulfonilo OMe 1097 4-amidinofenilo 2,2,5,6,7,8-pentametil-3,4- OMe dihidro-2Hbenzo-6-piranil- sulfonilo
Utilidade
Os composto deste invento possuem eficácia contra as plaquetas, como é provado pela sua actividade em análises de agregação de plaquetas padrão, como é descrito abaixo. Um composto é considerado activo nestas análises se tem um valor de IC50 menor que cerca de 1 mM. São descritos abaixo as análises de agregação de plaquetas e de ligação ao fibrinogénio, que podem ser utilizados para demonstrar a actividade anti-plaquetas dos compostos do invento.
Análise de agregação de plaquetas: Foi obtido sangue venoso do braço de um doador humano de boa saúde que estava livre de drogas e livre de aspirina, por pelo menos duas semanas antes da recolha de sangue. O sangue foi recolhido em tubos "Vacutainer" citrados de 10 ml O sangue foi centrifugado durante 15 minutos a 150 x g à temperatura ambiente e o plasma rico em plaquetas (PRP) foi removido. O sangue restante foi centrifugado durante 15 minutos a 1500 x g, à temperatura ambiente e o plasma pobre em plaquetas (PPP) foi removido. As amostras foram analisadas num agregrómetro (PAP-4 "Platelet Aggregation Profiler"), utilizando PPP como branco (transmitância de 100%). 200 μΐ de PPP foram adicionados a cada microtubo de teste e a transmitância foi posta a 0%. 20 μ de vários agonistas (ADP, colagénio, araquidonato, epinefrina, trombina) foram adicionados para cada tubo e os perfis de agregação foram -175 - registados (% de transmitância versus tempo). Os resultados foram expressos com % de inibição da agregação das plaquetas versus agregação induzida pelo agonista. Para a avaliação da IC5o, os compostos do teste foram adicionados em várias concentrações, antes da activação das plaquetas.
Esteres pro-fármacos foram pré-incubados (10'3 M.F.C.) com esterase porcina do fígado a 100 IU/ml (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #E-3128) durante 2 horas a 37 °C.
As alíquotas foram então diluídas em tampão Tris 0,1 M, pH 7,4, para as concentrações desejadas. Alíquotas de 20 μΐ de pro-fármacos, pré-tratados com esterase, são adicionadas a 200 μΐ de plasma rico em plaquetas. As amostras são colocadas num aparelho de desenho de perfil (agregrómetro) durante 8 minutos a 37 °C, seguida pela adição de 100 μΜ de Difosfato de Adenosina, (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo, #A-6521) para induzir a agregação das plaquetas. Foi deixada efectuar-se a agregação das plaquetas durante 5 minutos. A percentagem de inibição foi calculada utilizando a percentagem de agregação na presença dos compostos do teste, dividida pela percentagem de agregação do controle, vezes 100. Este valor é subtraído de 100, originando a percentagem de inibição. Os cálculos de IC50 foram efectuados numa máquina de calcular "Texas Instruments TI59" com um programa de IC50. F.T.ISA da ligação Fibrinogénio a GPIIb /Illa purificado
Os reagentes seguintes foram utilizados no teste de ELISA da ligação Fibrinogénio a GPIIb /Illa purificado: GPIIb /Illa purificado (148,8 pg/ml); fibrinogénio biotinilado (-1 mg/ml ou 3000 nM); conjugado de fosfatase alcalina anti-biotina (Sigma N° A7418); placas de 96 cavidades de fundo plano e de alta afinidade (Costar Cat. N° 3590); substrato da fosfatase (Sigma 104) (cápsulas de 40 mg); albumina bovina sérica (BSA) (Sigma N°. A3294);
Tampão de fosfatase alcalina - glicina-HCl 0,1 M, MgCl2.6H20 1 mM, ZnCl2, pH 10,4 1 mM;
Tampão de ligação - Tris-HCl 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl2.2H20 1 mM, NaN3 a 0,02%, pH 7,0;
Tampão A - Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, CaCl2.2H20 2 mM, NaN3 a 0,02%, pH 7,4;
Tampão A + BSA a 3,5% (tampão bloqueador);
Tampão A + BSA a 0,1% (tampão de diluição); NaOH 2N. São utilizados no teste de ELISA da ligação Fibrinogénio a GPIIb /Illa purificado, os seguintes passos do método:
As placas são revestidas com GPIIb /Illa em tampão de ligação (125 ng/ 100 μΐ / cavidade), durante uma noite a 4 °C (Deixando a primeira coluna sem revestimento para o teste de ligação não específica). A placa é descongelada durante 1 hora à temperatura ambiente ou durante uma noite a 4 °C. A solução de revestimento é removida e a placa é lavada uma vez com 200 μΐ de tampão de ligação, por cavidade. A placa é bloqueada durante 2 horas, à temperatura ambiente, num agitador com 200 μΐ de Tampão A + BSA a 3,5% (Tampão Bloqueador), por cavidade. Remove-se o Tampão Bloqueador e a placa é lavada uma vez com 200 μΐ de tampão A + BSA a 0,1% (Tampão de Diluição), -177 - por cavidade. Pipeta-se 11 μΐ do composto a testar (lOx a concentração a ser testada no Tampão de Diluição) em cavidades em duplicado. Pipeta-se 11 μΐ do tampão de diluição em cavidades preparadas para ligações não específicas e totais. Adiciona-se 100 μΐ de fíbrinogénio biotinilado (1/133 no tampão de diluição, concentração final = 20 nM) em cada cavidade. Incube-se as placas num agitador de placas, durante 3 horas à temperatura ambiente. Remova-se a solução da análise e lave-se duas vezes com 300 μΐ de tampão de ligação, por cavidade. Adicione-se 100 μΐ de conjugado de fosfatase alcalina anti-biotina (1/1500 em tampão de diluição) a cada cavidade. Incube-se as placas durante 1 hora à temperatura ambiente num agitador de placas. Remova-se o conjugado e lave-se duas vezes com 300 51 de tampão de ligação por cavidade. Adicione-se 100 μΐ de substrato de fosfatase (1,5 mg/ml em tampão de fosfatase alcalina) a cada cavidade. Incube-se a placa no agitador, à temperatura ambiente, até se desenvolver a cor. Pare-se o desenvolvimento da cor pela adição de 25 μΐ de NaOH 2N por cavidade. Leia-se a placa a 405 nm. Utilize-se, como branco, a cavidade da ligação não específica. A % de Inibição é calculada como 100 -(Composto do Teste Abs/ Abs Total) x 100.
Análise da Ligação Plaqueta - Fíbrinogénio: A ligação de Fibrinogénio-I125 às plaquetas foi efectuada como descrito por Benet et al., (1983) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80: 2417 - 2422, com algumas modificações como descrito em baixo. PRP humano (h-PRP) foi aplicado a uma coluna de Sefarose para purificação das fraeções de plaquetas. Alíquotas das plaquetas (5 x 10 células), juntamente com cloreto de cálcio 1 mM, foram adicionadas a placas de 96 cavidades removíveis, antes da activação de plaquetas humanas purificadas em gel (h-GPP). A activação das plaquetas humanas purificadas em gel foi conseguido utilizando ADP, colagénio, araquidonato, epineffina e/ou trombina, na presença do ligando Fibrinogénio-I125. O Fibrinogénio-I125 ligado às plaquetas activadas foi separado da forma livre por centrifugação e depois contado num -178 - Α&. U--.,yh ^ contador gama. Para uma avaliação de IC50, os compostos do teste foram adicionados em várias concentrações, antes da activação das plaquetas.
Os compostos da Fórmula I do presente invento podem também possuir eficácia trombolítica , isto é, eles são capazes de lisar (separar) coágulos de sangue de fibrina, ricos em plaquetas e assim, são úteis no tratamento da formação de trombos, como evidenciado pela sua actividade nos testes descritos abaixo. Os compostos preferidos do presente invento, para utilização na trombólise, incluem aqueles compostos que têm um IC50 (isto é, a concentração molar de um composto capaz de conseguir a lise de 50% dos coágulos) de menos de cerca de 1 μΜ, mais preferivelmente um valor de IC5q de menos de cerca de 0,1 μΜ.
Análise Trombolítica: Foi obtido sangue venoso do braço de um doador humano de boa saúde, que estava livre de drogas e livre de aspirina por pelo menos duas semanas antes da recolha de sangue, e colocado em tubos "Vacutainer" citrados de 10 ml. O sangue foi centrifugado durante 15 minutos a 1500 x g à temperatura ambiente e o plasma rico em plaquetas (PRP) foi removido. Ao PRP foi adicionado então 1 x 10"3 M do agonista ADP, epinefrina, colagénio, araquidonato, serotonina ou trombina, ou uma mistura delas, e o PRP foi incubado durante 30 minutos. O PRP foi centrifugado durante 12 minutos a 2500 x g, à temperatura ambiente. O sobrenadante foi então removido e as plaquetas que permaneceram no tubo de ensaio foram re-suspendidas em plasma pobre em plaquetas (PPP), o qual serviu como uma fonte de plasminogénio. A suspensão foi depois analisada num Contador Coulter (Coulter Electronics, Inc., Hialeh, FL) para determinar a contagem de plaquetas no tempo zero. Depois da obtenção do tempo zero, os compostos a testar foram adicionados em várias concentrações. Alíquotas das amostras foram retirados em vários intervalos de tempo e as plaquetas foram contadas utilizando o Contador Coulter. Para -179 - determinar a percentagem de lise, a contagem de plaquetas no ponto do intervalo de tempo subsequente à adição do composto a testar, foi subtraída a contagem de plaquetas no ponto de tempo zero e o número resultante foi dividido pela contagem de plaquetas no ponto de tempo zero. A multiplicação deste resultado por 100, originou a percentagem da lise de coágulos conseguida pelo composto a testar. Para avaliações de IC50, os compostos a testar foram adicionados em várias concentrações e a percentagem de lise causada pelos compostos a testar foi calculada.
Os compostos da Fórmula I do presente invento são também úteis para administração em combinação com agentes anti-coagulantes tais como warfarina ou heparina ou agentes anti-plaquetas tais como a aspirina, piroxicam ou ticlopidina, ou inibidores da trombina tais como boropeptidos, hirudina ou argatroban ou agentes trombolíticos tais como o activador de plasminogénio dos tecidos, anistreplase, uroquinase ou estreptoquinase, ou combinações deles.
Os compostos da fórmula I do presente invento podem ser também úteis como antagonistas de outras integrinas tais como, por exemplo, a αγ/β3 ou receptor da vitronectina, ou α5/βι e como tal, podem também ter utilidade no tratamento e diagnose da osteoporose, metastases do cancro, retinopatia dos diabetes, artrite reumatoide, inflamação e distúrbios autoimunes. Os compostos da Fórmula I do presente invento podem também ser úteis para o tratamento ou prevenção de outras doenças que envolvam processos de adesão celular, incluindo mas não se limitando a isso, inflamação, degradação dos ossos, artrite reumatoide, asma, alergias, síndroma da angústia respiratória do adulto, doença do enxerto versus hospedeiro, transplantação de órgãos, choque séptico, psoriase, eczema, dermatite de contacto, osteoporose, osteoartrite, arteriosclerose, metastases, cicatrização de feridas, retinopatia diabética, doença da inflamação da bexiga e outras doenças autoimunes. - 180 -Aí io^rh n { «-1 A tabela A, abaixo, descreve a actividade anti-plaquetas dos compostos representativos do presente invento. Os compostos indicados são testados pela sua habilidade para inibir a agregação das plaquetas (utilizando plasma rico em plaquetas (PRP). O valor de IC50 (isto é, a concentração de antagonista que inibe a agregação de plaquetas de 50% em relação ao controle, que não possuí antagonista) é mostrado. Na Tabela 5 os valores de IC5o são expressos como: +++ = IC50 de < 10 μΜ; ++ = IC50 de 10-50 μΜ; + = IC50 de 50- 100 μΜ (μΜ = micromolar).
Tabela A
Análise de Aereeacão Análise de Aereeacão de Plaquetas de Plaquetas IC50 (sem esterase) +++ IC50 (com esterase) ++ ++ Ί—1 Γ >100 + +++ +++ +-1-+ +++
Exemplo N° 1 4 (isómero A) 4 (isómero B) 6 7 8 9 (isómero A) 9 (isómero B) 43 89 115 119A (3R) 119B (3S) 120 A (3R) -181 - -181 - t-l í->v fh s. ( 120B (3S) +-H- 120C (3R) |f +++ 166 +++ 275 +++ 276 +++ 278 +++ 290 +++ 300 +++ 312 +++ 314A (2S) f +++ 314B (2S) ff +++ 323 +++ 324 +++ 326 +++ 327 (2S) +++ 328 (2S) +++ 338 (3S) + +++ 339 (3S) +++ 340 (3S) + ++ 341 (3 S) +++ 342 (2S) +++ 344 (3R) +++ 345 +++ 347 (3R) ff +++ 348 (3R) +++ 350 +++ 359 +++ 362 +++ 365 +++ -182- 368 +++ 373 ++ 371Α +++ 371 Β +++ 374 (2S) + +++ 439 +++ 440 +++ 441 +++ 442 +++ 443 (2S) +++ 444 (2S) +++ 445 (2S) +++ 446 +++ 449A +++ 449B +++ 450 +++ 451 +++ 452 +++ 453 +++ 454 +++ 455 +++ 456 +++ 457 H—1—h 458A +++ 458B +++ 460A +++ - 183 - 460B ++ +- 462 +++ 463 ++- f 464 +++ 465 +++ 466 +++ 467 +++ 468 +++ 469 +++ 470 +++ 471 +++ 472 +++ 473 +++ 473A (2S) f +++ 473B (2S) ft +++ 474 +++ 475 +++ 476 +++ 477 +++ 478 +++ 479 +++ 480 +++ 481 +++ 482 +++ 483 H-++ 484 +++ 485 H—H- 486 +++ 487 +++ - 184 -/Φ. hA„rh C—c ί n 488 489 490 491 492 493 494 495 496 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 522 523 524 +++ +++ +++ +++ - 185 - 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 554 -186- +++ 555 +++ 556 +++ 587A (2S) tt +++ 588 +++ 602 +++ 611 +++ 612 +++ 613 +++ 616 +++ 651 +++ 727 +++ 729 +++ 798 +++ * diasterioisómero único, racémico t Isómero S no C5 do anel isoxazolínico. tt Isómero R no C5 do anel isoxazolínico.
Dosagem e Formulação
Os compostos do presente invento podem ser administrados em tais formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais incluem libertação sustentada ou formulações de libertação temporal), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Da mesma forma, elas podem ser também administradas em formas intravenosas (bolus ou infusão), de forma intraperitonial, subcutânea ou intramuscular, todas elas utilizando formas de dosagem bem conhecidas dos técnicos comuns na arte farmacêutica. Uma quantidade efectiva, mas não tóxica, do composto desejado pode ser empregue como um agente anti-agregação. -187-
As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter de 1 miligrama até 100 miligramas do ingrediente activo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente activo estará ordinariamente presente numa quantidade de 0,5 - 95%, baseada no peso total da composição. O ingrediente activo pode ser administrado oralmente em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos e pós ou em formas de dosagem líquida, tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode também ser administrado parenteralmente em formas de dosagem líquidas e estéreis. As cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente activo e os veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados da celulose, estearato de magnésio e ácido esteárico. Diluentes semelhantes podem ser utilizados para fazer comprimidos prensados. Quer os comprimidos quer as cápsulas podem ser manufacturados como produtos de libertação sustentada para originar uma libertação contínua de medicamentação durante várias horas. Os comprimidos prensados podem ser revestidos a açúcar ou revestidos por filmes para disfarçar gostos desagradáveis e proteger o comprimido da atmosfera, ou por revestimento entérico para uma desintegração selectiva no tracto gastrointestinal.
As formas de dosagem líquidas, para administração oral, podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação dos pacientes.
Em geral, água, um óleo aceitável, soluções salinas, dextrose aquosa (glucose), e soluções de açúcares relacionadas e glicois, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicois, são veículos adequados para soluções parenterais. As soluções para administração parenteral contêm de preferência um sal do ingrediente activo, solúvel em água. Agentes estabilizadores adequados e, - 188 - - 188 -fe*. rb CL·—í «a se necessário, substâncias lanipão. Agentes autoxidantes, tais como bisulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, quer sozinhos ou combinados, são agentes estabilizadores. Também são utilizados o ácido cítrico e os seus sais e EDTA de sódio. Adicionalmente, as soluções parenterais podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalconio, metil- ou propil-paraben e clorobutanol.
Os veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, um texto de referência padrão neste campo. O composto da Fórmula I pode ser formulado juntamente com o segundo agente terapêutico, numa unidade de dosagem única (isto é, combinados juntamente numa só cápsula, comprimido, pó ou líquido). Quando o composto da Fórmula I e o segundo agente terapêutico não são formulados juntamente numa unidade de dosagem única, o composto da Fórmula I e o segundo agente terapêutico (agente anti-coagulante, agente anti-plaquetas, inibidor da trombina e/ou agente trombolítico) pode ser administrado essencialmente ao mesmo tempo, ou por qualquer ordem; por exemplo o composto da Fórmula I pode ser administrado primeiro, seguido pela administração do segundo agente (agente anti-coagulante, agente anti-plaquetas, inibidor da trombina e/ou agente trombolítico). Quando não são administrados ao mesmo tempo, a administração do composto da Fórmula I e a do segundo agente terapêutico ocorre preferivelmente a menos de uma hora entre eles. O presente invento também inclui kits farmacêuticos úteis para, por exemplo, na inibição da agregação de plaquetas, tratamento de coágulos sanguíneos e/ou o tratamento de distúrbios tromboembólicos, o que compreende uma ou mais caixas contendo uma composição farmacêutica que compreenda uma quantidade efectiva de um composto da Fórmula I. Tais kits podem incluir ainda, se desejado, um ou mais componentes farmacêuticos convencionais, lais como por exemplo, caixas com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, caixas adicionais, como será facilmente compreensível para os especialistas na arte. Podem também ser incluídas no pacote, instruções, quer inseridas quer coladas, indicando quantidades do componente a ser administrado, instruções para a sua administração e/ou instruções para misturar os componentes.
Lisboa, 9 de Fevereiro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da Fórmula I:
    (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou pro-fármaco, em que: b é uma ligação simples ou dupla; R1 é seleccionado de R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N-(CH2)PZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)p"Z-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
    Z é seleccionado de uma ligação, O, S, S(=0) e S(=0)2; R e R são seleccionados independentemente de H, alquilo de CrCio, alquenilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilo-alquilo de C4-C11, arilo de C6-Cio, arilalquilo de C7-Cn, alquilcarbonilo de C2-C7, arilcarbonilo de C7-C11, alcoxicarbonilo de C2-Cio, cicloalcoxicarbonilo de C4-Cn, biciclo- -2- alcoxicarbonilo de C7-Cn, ariloxicarbonilo de C7-C11, aril(alcoxi de Ci-Cio)-car-bonilo, (alquilo de Cj-C6)carboniloxi(alcoxi de Ci-C4)carbonilo, arilcarboniloxi-(alcoxi de CrC4)carbonilo e (cicloalquilcarbonil de C4-Cn)oxi(alcoxi de Ci-C4)carbonilo; R2a é R2 ou R2(R3)N(R2N=)C-; V é seleccionado de uma ligação simples, -(fenil)-Q-} -(piridil)-Q- e -(piridazinil)-Q-, sendo os referidos resíduos fenilo, piridilo e piridazinilo substituídos com 0-2 grupos seleccionados independentemente de H, alquilo de C1-C10, hidroxilo, alcoxilo de C1-C10, nitro, (alquilo de Ci-Ci0)-carbonilo, -N(R12) R13, ciano e halo; Q é seleccionado de uma ligação simples, -(CH2)ra-, -CH20- e -OCH2-, desde que quando b for uma ligação simples e R'-V- seja um substi-tuinte do C5 do anel central de 5 átomos da Fórmula I, então Q não seja -CH20-; W é -(C(R4)2)n-C(=0)-N(R5a)- ou -C(=0)-N(R5a)- (C(R4)2)n-; X é -(C(R4)2)„-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, com a condição de que quando n' é 0 ou 1, então pelo menos um dos grupos R4a ou R8 é diferente de H ou metilo; Y é seleccionado de hidroxilo, alquiloxilo de C1-C10, cicloalquiloxi-lo de C3-C11, ariloxilo de C6-Ci0, arilalqiloxilo de C7-Cu, alquilcarboniloxi-alquiloxilo de C3-C10, alcoxicarboniloxialquiloxilo de C3-C10, alcoxicarbonilal-quiloxilo de C2-Ci0, cicloalquilcarboniloxialquiloxilo de C5-C10, cicloalcoxicar-boniloxialquiloxilo de Cs-Cio» cicloalcoxicarbonilalquiloxilo de C5-C10, arilo-xicarbonilalquiloxilo de C7-Cn, ariloxicarboniloxialquiloxilo de Cs-Ci2, arilcar- boniloxialquiloxilo de Cg-Cp, alcoxilalquilcarboniloxialquiloxilo de C5-C10, (5-alquil-l,3-dioxa-2-ciclopentenil)-metiloxilo de Q-Cw, (5-aril-l,3-dioxa-2-ci-clopenenil)-metiloxilo de C10-C14, e (R2)(R3)N-(alcoxilo de C1-C10)-; R4 é seleccionado de H, alquilo de CpCio, alquilcarbonilo de C1-C10, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; Altemativamente, dois grupos R4 em átomos de carbono adjacentes podem ser ligados para formar uma ligação, formando assim uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono entre esses átomos de carbono adjacentes; R4a é seleccionado de H, hidroxilo, alcoxilo de CrC10, nitro, -(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R1õ)R17, alquilo de CrC,0 substituído com 0-3 R6, arilo substituído com 0-3 R6, heteroarilo substituído com 0-3 R6 e alquilcarbonilo de C,-C10; R4b é seleccionado de H, alquilo de CpCó, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, bicicloalquilo de C7-C14, hidroxilo, alcoxilo de Q-Q, alquiltio de Ci-Cô, alquilsulfinilo de CpCó, alquilsulfonilo de CrC6, nitro, alquilcarbonilo de CpQ, arilo de C6-Cio, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, (alcoxi de Ci-C6)carbonilo, carboxilo, piperidinilo, morfolinilo e piridinilo; R5 é seleccionado de H, alquilo de CpCg, alquenilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilmetil de C4-C11, arilo de C6-C)0, arilalquilo de C7-C11, alquilo de CpCio substituído com 0-6 grupos R4b; R5a é seleccionado de H, hidroxilo, alquilo de CpCg, alquenilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C11, cicloalquilmetil de C4-Cn, alcoxilo de CpC6, benziloxilo, arilo de C6-Cio, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo de C7-Cn, adamantilmetilo e alquilo de CrC10 substituído com 0-2 grupos R4b; -4- -4-
    h*.rh Altemativamente, R5 e R5a, quando ambos são substituintes do mesmo átomo de Azoto (como em -N(R5)R5a) podem ser considerados juntamente com o átomo de Azoto a que estão ligados, para formar 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 -quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1 -piperidiilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo ou 1-piperazinilo, cada um dos quais sendo substituído opcionalmente com alquilo de Ci-C6, arilo de Cô-Cio, heteroarilo, arilalquilo de C7-Cn, (alquilo de Ci-Cgjcarbonilo, (ciclo-alquilo de C3-C7)carbonilo, (alcoxi de Cj-Cejcarbonilo, (arilalcoxi de C7-Cn)-carbonilo, alquilsulfonil de Ci-Ce ou arilsulfonil de Cô-Cio; R5b é seleccionado de alquilo de Cj-Cg, alquenilo de C2-Cô, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilmetil de C4-Cn, arilo de Cg-C10, arilalquilo de C7-Cn, alquilo de Cj-Cio substituído com 0-2 grupos R4b; R6 é seleccionado de H, alquilo de Cj-Cio, hidroxilo, alcoxilo de C1-C10, nitro, (alquilo de Ci-Cio)carbonilo, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, -CHO, -C02R5, -C(=0)R5a, -CON(R5)R5a, -0C(=0)R5a, -0C(=0)0R5b, -OR5*, -0C(=0)N(R5)R5a, -0CH2C02R5, -C02CH2C02R5, N02, -NR5aC(=0)R5a, -NR5aC(=0)0R5b, -NR5aC(=0)N(R5)R5a, -NR5aS02N(R5)R5a, -NR5aS02R5, -S(0)mR5a, -S02N(R5)R5a, -SiMe3, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilmetilo de C4-Cn, -N(R5)R5a, -S(0)mR5, -OR5; Arilo de C6-Ci0, substituído opcionalmente com 1-3 grupos selec-cionados de halogénio, alcoxilo de C]-C6, alquilo de Cj-Cô, CF3j S(0)mMe e -NMe2; Arilalquilo de C7-Cn, sendo o referido arilo substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de Q-Cg, alquilo de CrC6, CF3, S(0)mMe e -NMe2; -5- «Ί Metilenodioxilo quando R6 é um substituinte do arilo; Um anel heterociclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S heteroátomos, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo o referido anel heterociclico substituído por 0-2 grupos R7; R7 é seleccionado de H, alquilo de Ci-Ci0, hidroxilo, alcoxilo de Ci-Cio, nitro, (alquilo de CrCi0)carbonilo, -N(R12)R13, ciano, halo, CF3, -CHO, -C02R5, -C(=0)R5a, -CON(R5)R5a, -0C(=0)R5a, -OC(=0)OR5b, -OR5a, -0C(=O)N(R5)R5a, -0CH2C02R5, -C02CH2C02R5, N02, -NR5aC(=0)R5a, -NR5aC(=0)0R5b, -NR5aC(=0)N(R5)R5a, -NR5aS02N(R5)R5a, -NR5aS02R5, -S(0)mR5a, -S02N(R5)R5a, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C11, ciclo-alquilmetilo de C4-C11, arilo de Cô-Qo e arilalquilo de C7-CH; R8 é seleccionado de R6, alquilo de Q-C10 substituído por 0-3 grupos R6, alquenilo de C2-Cio substituído por 0-3 grupos R6, alquinilo de C2-C)0 £ substituído por 0-3 grupos R , cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-3 grupos R6, cicloalquenilo de C5-C6 substituído por 0-3 grupos R6, arilo substituído por 0-3 grupos R6; Um anel heterociclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S heteroátomos, em que o dito anel heterociclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou completamente insaturado, sendo 0 referido anel heterociclico substituído por 0-2 grupos R6; R12 e R13 são independentemente H, alquilo de C1-C10, (alcoxilo de Ci-Cio)carbonilo, (alquilo de< Ci-Cio)carbonilo, (alquilo de Ci-Cio)sulfonilo,
    -6- arilsulfonilo, aril(alquenil de C2-Cio)sulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilo, alque-nilo de C2-Cô, cicloalquilo de C3-C11, cicloalquilalquilo de C4-Cn, arilalquilo de C7-C11, arilcarbonilo de C7-C11, cicloalcoxicarbonilo de C4-C11, bicicloalcoxi-carbonilo de C7-C11, ariloxicarbonilo de C7-Cn, heteroarilcarbonilo, heteroarilal-quilcarbonilo, ou aril(alcoxil de Ci-Ci0)carbonilo, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituintes, seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxilo de C1-C4, halo, CF3 e NO2; R15 é seleccionado de H, hidroxilo, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxilo de CrC10, (alcoxil de Ci-Cio)carbonilo, -C02R5 e-C(=0)N(R5) R5a; R16 é seleccionado de -C(=0)-0-R1Sa, -C(=0)-R18b, -C(=0)N-(R18b)2, -C(=0)NHS02R18a, -C(-0)NHC(=0)R18b, -C(=0)NHC(=0)0R,8a, -C(=0)NHS02NHRI8b, -C(=S)NHR18b, NH-C(=0)-0-R18a, -NHC(=0)R18b, -NHC(=0)NHR18b, -S020R18a, -S02R18a, -S02N(R18b)2, -SO2NHC(=0)0R18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=0)(0R18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0)(R18a)2 e
    R17 é seleccionado de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C6, cicicloalquilo de C3-C11, cicloalquilalquilo de C4-C15, arilo, e aril(alquilo de C.-C.o)-; R18a é seleccionado de alquilo de Q-Cg substituído por 0-2 gmpos R19, alquenilo de C2-C8 substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-C8 substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-Cg substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e arilo(alquilo de Ci-Cô) substituído por 0-4 grupos R19; Um sistema anelar heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 heteroátomos, seleccionados independentemente de O, S e N, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-4 grupos R19; Um alquilo de Ci-C6 substituído com um sistema anelar heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 heteroátomos, seleccionados independentemente de O, S e N, sendo o referido anel heterocíclico substituído com 0-4 grupos R19; R18b é R18a ou H; R19 é seleccionado de H, halogénio, CF3, CN, NO2, NR12R13, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilalquilo de C4-Cn, arilo, aril(alquilo de Ci-C6)-,alcoxilo de CrC6 e alcoxilcarbonilo de C1-C4; m é 0-2 n é 0-4, n' é 0-4, p' é 1-7, p" é 1-7, e r é 0-3; desde que n' seja escolhido de modo a que 0 número de átomos pertencentes a cadeias ligando R1 e Y seja numa gama de 8-18.
    -8- «a 2. Ο composto da Reivindicação 1, em que: Z é uma ligação, O ou S; e/ou R é H, aril(alcoxi Ci-Cio)carbonilo ou alcoxicarbonilo de C2-Cio; e/ou
    Wé-(CH2)n-C(=0)N(R5a)-; X é -(C(R4)2)„-C(R4)(R8)-CH(R4)-, com a condição de que o quando n' é 0 ou 1, então R é outro grupo que não H ou metilo; R5 é H, alquilo de Q-Cjo, substituído com 0-6 grupos R4b; R6 é seleccionado de H, alquilo de Cj-Cio, hidroxilo, alcoxilo de Ci-C10, nitro, (alquilo de CrCi0)carbonilo, -N(R12)R13, -N(R5)R5a, -C02RS, -S(0)mR5, -OR5, ciano, halo; Arilo de CVC10, substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de CrC6, alquilo de Ci-C6, CF3, -S(0)mMe, e-NMe; Arilalquilo de C7-Cn, sendo o referido arilo substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de Cj-Cé, alquilo de CrC6, CF3, -S(0)mMe, e -NMe; Metilenodioxilo quando R6 é um substituinte do arilo; Um anel heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S -9 k*. ^ *f’UeÍ ( «Ί heteroátomos, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcial-mente saturado ou totalmente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído por 0-2 grupos R7; R7 é seleccionado de H, alquilo de Q-Cio, hidroxilo, alcoxilo de C1-C10, nitro, (alquil de Ci-Cio)carbonilo, -N(R12)R13, ciano, halo; e/ou R8 é seleccionado de -CON(R5)NR5a, -C02R5, alquilo de Q-Cio substituído com 0-3 grupos R6, alquenilo de C2-C10 substituído com 0-3 grupos R6, alquinilo de C2-C10 substituído com 0-3 grupos R6, cicloalquilo de C3-Cg substituído com 0-3 grupos R6, cicloalquenilo de C5-C6 substituído com 0-3 grupos R6, arilo substituído com 0-2 grupos R6; Um anel heterocíclico de 5-10 membros, contendo 1-3 N, O ou S heteroátomos, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado, sendo o referido anel heterocíclico substituído por 0-2 grupos R6; R12 e R13 são cada um independentemente seleccionados de: H, alquilo de Q-Qo, (alcoxi de Ci-Ci0)carbonilo, (alquilo de Ci-Ci0)carbonilo, alquilsulfonilo de Q-Qo, aril(alquil de Ci-Cio)sulfonilo, arilsulfonilo, aril, heteroarilcarbonilo e heteroarilalquilcarbonilo, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituíntes seleccionados de: alquilo de C1-C4, alcoxilo de C1-C4, halo, CF3 e N02; e R15 é seleccionado de H, alquilo de CpCio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Ci0, alcoxilo de C1-C10, (alcoxil de Ci-Ci0)carbonilo, -C02R5 e -C(=0)N(R5) R5a.
  2. 3. O Composto da Reivindicação 2, em que: Z é uma ligação ou O; Wé-(CH2)„-C(=0)N(R5')-; X é-ÍC(R4XR‘)-CH(R4)-.
  3. 4. O Composto da Reivindicação 2, em que: R1 é R2NHC(=NR2)- ou R2NHC(=NR2)NH-, e V é fenileno ou piri- dileno; ou R1 é
    V é uma ligação simples e n é 1 ou 2; X é -CHR8CH2-; Y é seleccionado de hidroxilo, alquiloxilo de Ci-C10, metilcar- boniloximetoxi-, etilcarboniloximetoxi-, t-butilcarboniloximetoxi-, ciclohexil-carbonil-oximetoxi-, l-(melilcaibouÍloxi)etoxi-, l-(ctilcarboniloxi)etoxi-, l-(t-bu-tilcarboniloxi)etoxi-, 1 -(ciclohexilcarboniloxi)etoxi-, i-propiloxi-carboniloxime-toxi-, t-butiloxicarboniloxi-metoxi-, l-(i-propiloxicarboniloxi)etoxi-, l-(ciclohe-xiloxicarboniloxi)etoxi-, 1 -(t-butil-oxicarboniloxi)etoxi-, dimetilaminoetoxi-, dietilaminoetoxi-, (5-metil-1,3 -dioxaciclopenteno-2-oxo-4-il)metoxi-, (5-(t-butil)- -11 -
    “wu i β-Ί -1,3-dioxaciclopenteno-2-oxo-4-il)metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-4-(2-oxo-ciclo- pentenil)-metoxil e l-(2-(2-metoxipropil)carboniloxi)etoxil-; R6 é seleccionado de H, alquilo de CrCio, hidroxilo, alcoxilo de Q-C4, nitro, alquilcarbonilo de CrC10, -N(R12)R13, -N(R5)R5a, -C02R5, -S(0)mR5, -0R5, ciano, halo, Arilo de Cô-Cio, substituído opcionalmente com 1-3 grupos seleccionados de halogénio, alcoxilo de C]-Q, alquilo de Ci-Ce, CF3, S(0)mMe e -NMe2; Metilenodioxilo quando R6 é um substituinte do arilo; Um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, fura-nilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, isoxazolinilo e morfolinilo; R8 é seleccionado de -CON(R5)NR5a, -C02R5, alquilo de Cj-Cio substituído por 0-3 grupos R6, alquenilo de C2-Cio substituído por 0-3 gmpos R6, alquinilo de C2-Cô substituído por 0-3 grupos R6, cicloalquilo de C3-Cs substituído por 0-3 grupos R6, cicloalquenilo de C5-C6 substituído por 0-3 grupos R6, arilo de C3-C8 substituído por 0-2 gmpos R6; Um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, -12- h*.yfo »,1 pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, isoxazolinilo e morfolinilo, sendo o tal anel heterocíclico substituído por 0-2 grupos R6; R12 é seleccionado de H, alquilo de CrC6, (alcoxi de Ci-C4)carbonilo, (alquilo de Ci-C6)carbonilo, (alquilsulfonilo de Q-Cô, aril(al-quil de Ci-C4)sulfonilo, arilsulfonilo, arilo, piridilcarbonil e piridilmetilcarbonil, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituintes seleccionados de alquilo de CrC4, alcoxilo de Ci-C4, halo, CF3 e NO2; e R13 é H.
  4. 5. O composto da Reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionados de: Ácido 3(R,S)- {5(R,S)-N-[3-(4-aimdinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -3-fenilpopanóico: Ácido 3(R,S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -pentanóico: Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -heptanóico: Ácido 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -4-(feniltio)butanóico: Ácido 3(R,S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-4-(fenilsulfonamido)butanóico: -13- -13-
    Ácido 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-4-(n-butilsulfonamido)butanóÍco: Ácido 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofeml)-5-isoxazolinilacetil]-amino}-3-(adamantilmetilaminocarbonil)-propanóico; Ácido 3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]- amino} -3-( 1 -azabiciclo[3.2.2]nonil-carbonil]propanóico; Ácido 3(S)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]- amino}-3-(fenetilaminocarbonil)propanóico; Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -3-(3-piridiletil)propanóico; Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -3-(3-piridiletil)propanóico; Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-5-isoxazolinilacetil]-amino} -3-(2-piridiletil)propanóico; e Ácido 3(R)- {5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)isoxazolin-5-ilacetil]-amino}-3-(2-fenilpropil)propanóico.
  5. 6. O composto da Reivindicação 1, em que: Z é seleccionado de uma ligação, O ou S; R e R são seleccionads independentemente de H, aril(alcoxi Ci-Cio)carbonilo e (alcoxi de Ci-Cio)carbonilo; -14- R2a é R2 ou R2(R3)N(R2N =)C; W é -C(R4)2-C(=0)N(R5a)- ou -C(=0)N(R5a)-C(R4)2-; X é -C(R4)(R8)-CHR4a-; R4 é seleccionado de H, alquilo de Q-Qo, alquilcarbonilo de C1-C10, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; R4a é seleccionado de hidroxilo, alcoxilo de Ci-Cio, nitro, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, alquilo de CrCl0 substituído com 0-3 R6, arilo substituído com 0-3 R6, e alquilcarbonilo de C1-C10; R4b é seleccionado de H, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, hidroxilo, alcoxilo de CrC6, alquiltio de CrC6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de CrC6, nitro, (alquil de Ci-C6)carbonilo, arilo de Có-Cio, -N(R12)R13, halo, CF3, CN, (alcoxi de Ci-C6)carbonilo, carboxilo, piperidinilo, morfolinilo e piridinilo; R5 é alquilo de C1-C10 substituído com 0-2 grupos R4b; R5a é seleccionado de H, hidroxilo, alquilo de CpCg, alquenilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-Cn, cicloalquilmetil de C4-C11, alcoxilo de Q-Cô, benziloxilo, arilo de Có-Cjo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo de C7-C11, adamantilmetilo e alquilo de CpCio substituído com 0-2 grupos R4b; Altemativamente, R5 e R5a podem ser considerados juntamente para formar 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro- - 15- -2-isoquinolinilo, l-piperidinilo, 1-moifolinilo, l-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo ou 1-piperazinilo, cada um dos quais sendo substituído opcionalmente com alquilo de Q-Cê, arilo de Cô-Cio, heteroarilo, arilalquilo de C7-C11, (alquilo de Ci-C6)carbonilo, (cicloalquilo de C3-C7)carbonilo, (alcoxi de Ci-C6)carbonilo, (arilalcoxi de C7-Cn)carbonilo; Y é seleccionado de hidroxilo, alquiloxilo de C1-C10, ciclo-alquiloxilo de C3-Cn, aralquiloxilo de Cô-Qo, aralquiloxilo de C7-Cn, alquil-carboniloxialquiloxilo de C3-C10, alcoxicarboniloxialquiloxilo de C3-C10, alcoxicarbonilalquiloxilo de C2-Ci0, cicloalquilcarboniloxialquiloxilo de C5-C10, cicloalcoxicarboniloxialquiloxilo de C5-C10, cicloalcoxicarbonilalquiloxilo de C5-C10, ariloxicarbonilalquiloxilo de C7-Cn, ariloxicarboniloxialquiloxilo de Cs-Cn, arilcarboniloxialquiloxilo de Cg-Ci2, alcoxialquilcarboniloxialquiloxilo de C5-C10, (5-alquil-l,3-dioxa-2-oxo-ciclopentenil)-metiloxilo de C5-C10, e (5-aril-l,3-dioxa-2-ciclopentenil)-metiloxilo de Ci0-Ci4; R6 e R7 são ambos seleccionados independentemente de H, alquilo de C1-C10, hidroxilo, alcoxilo de Q-Cio, nitro, (alquilo de Ci-Ci0)carbonilo, -N(R12)R13, ciano, halo; 1 λ n R e R são cada um seleccionados independentemente de H, alquilo de CpCio, (alcoxi de CrCio)carbonilo, (alquil de Ci-Ci0)carbonilo, alquilsulfonilo de CrCi0, aril(alquil de Ci-Cio)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo e arilo, em que os referidos arilos são substituídos com 0-3 substituintes, seleccionados de alquilo de CrC4, alcoxilo de Ci-C4, halo, CF3 e N02; R15 é seleccionado de H, alquilo de CpCio, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxilo de C1-C10, (alcoxilo de Ci-Cio)carbonilo, -C02R5 e -C(=0)N(R5) R5a; -16- íj*. Y £· R16 é seleccionado de -C(=0)0R18a, -C(=0)0R18b, -C(=0)N(R18b)2, -S02R18a e -S02N(R18b)2; R17 é H ou alquilo de Ci-C4; R18a é seleccionado de alquilo de Ci-C8 substituído por 0-2 grupos R19, alquenilo de C2-C8 substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-C8 substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e aril(alquilo de CrC6) substituído por 0-4 grupos R19; um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, fura-nilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirimidinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterociclico substituído por 0-4 grupos R19; Um alquilo de de C]-C6 substituído por um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, ou morfolinilo, sendo o tal anel heterociclico substituído por 0-4 grupos R19; e as variáveis V, Q, R1, R5b, R18b, R19, b, n, p', p" e r são como foi definido em (1) acima. -17-
  6. 7. O composto da Reivindicação 6 da Fórmula Ib; R1—V 9 N"0 (Ib) em que: R1 é seleccionado de R2a(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH-(R2N=)CNH-, R2a(R3)N(CH2)PZ-, R2NH(R2N=)C(CH2)PZ-, Ra*N
    (CH2)nZ- .O (CHalnZ— £5 (C^2)„ RZaR3N (CHjJnZ n é 0-1; p' é 4-6; p" é 2-4; Z é uma ligação ou O; V é uma ligação simples, -(fenil) ou —(piridinil)-; W é -C(R4)2-C(=0)-N(R5a)- ou -C(=0)-N(R5a)-CH2-; X é -CH2-CH(N(R16)(R17)-, ou -CH2-CH(N(R5)(R5a)- Y é seleccionado de hidroxilo, alcloxilo de C1-C10, metilcar-boniloximetoxi, t-butilcarboniloximetoxi, ciclohexilcarboniloximetoxi-, l-(metil-carboniloxi)etoxi-, l-(etilcarboniloxi)-etoxi-, l-(t-butilcarboniloxi)etoxi-, l-(ci-clohexilcarboniloxi)etoxi-, i-propiloxi-carboniloximetoxi-, t-butiloxicarboni-loxi-metoxi-, 1 -(i-propiloxicarboniloxi)etoxi-, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxi-, l-(t-butil-oxicarboniloxi)etoxi-, dimetilaminoetoxi-, dietilaminoetoxi-, (5-metiI--1,3-dioxa-2-oxo-4ciclopentenil)metoxi-, (5-(t-butil)-1,3-dioxa-2-oxo-4-ciclopen-tenil)metoxi-, [l,3-dioxa-5-fenil-2-oxo-4-ciclopentenil)metoxi-, e l-(2-(2-metoxi-propil)carboniloxi)etoxi-; R16 é seleccionado de -C(=0)0R18a, -C(=0)R18b, -S(=02)R18a e -S02N(R18b)2; R17 é H ou alquilo de CrC5; R18a é seleccionado de alquilo de Q-Q substituído por 0-2 grupos R19, alquenilo de C2-Cg substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-Cg substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-C8 substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e aril(alquilo de Cj-Cô) substituído por 0-4 grupos R19; Um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzo-furanilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimi-dazolilo, piperidinilo, tetrahidrofiiranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterociclico substituído por 0-4 grupos R19; Um alquilo de CrC6 substituído por um sistema anelar - 19- heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tieailo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterociclico sendo substituído por 0-4 grupos R19.
  7. 8. O composto da Reivindicação 6, em que: R1 é R2NH(R2N=)C- ou R2NH(R2N=)CNH- e V é fenileno ou piridileno; ou R1 é
    V é uma ligação simples e n é 1 ou 2 e R18a é seleccionado de alquilo de C1-C4 substituído por 0-2 grupos R19, alquenilo de C2-C4 substituído por 0-2 grupos R19, alquinilo de C2-C4 substituído por 0-2 grupos R19, cicloalquilo de C3-C7 substituído por 0-2 grupos R19, arilo substituído por 0-4 grupos R19 e aril(alquilo de C1-C4) substituído por 0-4 grupos R19; Um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxazolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo o tal anel heterociclico substituído por 0-4 grupos R19; -20- um alquilo de C1-C4 substituído por um sistema anelar heterociclico, seleccionado de piridinilo, furanilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolinilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quino-linilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piridinilo, 3H-indolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolinilo, e morfolinilo, sendo 0 tal anel heterociclico sendo substituído por 0-4 grupos R19.
  8. 9. O composto da Reivindicação 1 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados de: Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(fenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(butanosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(propanosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(etanosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(metiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -21- Αί h^rh Ci'—c( Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(etiloxicarbom])-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-( 1 -propiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-propiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]- -N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-fonnamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(n-butiloxicarboml)-2,3-(R)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-fonnaimdinofenil)-5(R,S)-isoxazolmil} -acetil]--N2-(2-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazoliml}-acetil]--N2-(2-(2-metil)-propiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -22- -22-
    «*! Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(l-(2-metil)-propiloxicarboiiil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazoliml} -acetil]--N2-(benziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(benziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]- -N2-(benziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-metilbenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-metoxibenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-clorobenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofeml)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-bromobenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-fluorobenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopTopanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-fenoxibenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidmofenil)-5(R,S)-isoxazoliml} -acetil]--N2-(2-(metiloxietil)-oxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-piridinilcarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofeml)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-piridinilcarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-piridinilcarbonil)-2,3-(S)-diaininopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-(2-piridinil)-acetilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-(3-pmdmil)-acetilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-(4-piridinil)-acetilo)-2,3-(S)-diammopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-fonnamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-piridil-metoxibenziloxicarbonil)~2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-piridil-metoxibenziloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-piridil-metiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-butiloxifemlsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-tíenilsulfoml)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R,S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R>S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)'isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R)-diaxninopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(R)-diaminopropanóico; Ácido N3-r2-í3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-iodofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -25- Af.tv-.Yh C-_^( Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolmil}-acetil]--N2-(3-trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-clorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-2-metoxicarbonilfemlsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-clorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-trifluorometilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-fluorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropaiióico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-fluorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-metoxifenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2,3,5,6-tetrametilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazoIinil}-acetil]--N2-(4-cianofenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-fonnamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]> -N2-(4-clorofenilsulfonil)-2,3-(S)-diammopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(4-propilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-feniletilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-isopropilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(3-fenilpropiIsulfoniI)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-piridilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(fenilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(benzilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -27- At h*-rfr CL_c( Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(dimetilaminosulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(2-fluoro-4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazoli-nil}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico;
    Ácido N3-[2- {3-(2-formamidino-5-piridinil)-5(R,S)-isoxazolinil} --acetil]-N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-5(R,S)-isoxazolinil}--acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3- [2- {3 -(3 -formamidino-6-piridinil)- 5(R,S)-isoxazolinil} --acetil]-N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(3-formamidino-6-piridinil)-5(R,S)-isoxazolinil} --acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonilo)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(fenilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(4-fluorofenilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetíl]--N2-( 1 -naftilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-fonnamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(benzilaminocarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; -28- Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-bromo-2-tienilsulfonil)-2,3-(S)-dianiinopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(3-metil-2-benzotienilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(isobutiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]- -N2-(isobutiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(isobutiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil-5(R,S)-isoxazolmil} -acetil]--N2-(2-ciclopropiletoxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(2-ciclopropiletoxicarbonil)-2)3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(S)-isoxazolinil} -acetil]--N2-(2-ciclopropiletoxicarboml)-2,3-(S)-diainmopropanóico; Ácido N3-[2- {3-(4-guanidinofenil)-5(R,S)-isoxazolinil} -acetil]- -N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2- {3 -(4-guanidinofenil)-5 (R)-isoxazolinil} -acetil] -N2- -(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropaxióico; -29- h*,rfr Ácido N3-[2- {3-(4-guanidinofenil)-5(R)-isoxazolinil}-acetil]-N2--(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico; Ácido N3-[2-{5-(4-formamidinofenil)-3(R,S)-isoxazolinil}-acetil]--N2-(n-butiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanóico;
  9. 10. Um pro-fármaco, que é um éster de um composto da Reivindicação 9, sendo o referido éster seleccionado de: metil, etilo, isopropilo, metilcarboniloximetoxi-, etilcarboniloxime-toxi-, t-butilcarboniloximetoxi-, ciclohexilcarbonil-oximetoxi-, l-(metilcarbonilo-xi)etoxi-, l-(etilcarboniloxi)etoxi-, l-(t-butilcarboniloxi)etoxi-, l-(ciclohexil-carboniloxi)etoxi-, i-propiloxy-carboniloximetoxi-, t-butiloxicarboniloxi-metoxi-, 1 -(i-propiloxicarboniloxi)etoxi-, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etoxi-, 1 -(t-butil- -oxicarboniloxi)etoxi-, dimetilaminoetoxi-, dietilaminoetoxi-, (5-metil-l,3-dioxa-ciclopenteno-2-oxo-4-il)metoxi-, (5-(t-butil)-1,3-dioxaciclopenteno-2-oxo-4-il)-metoxi-, (l,3-dioxa-5-fenil-4-(2-oxo-ciclopentenil)-metoxil e l-(2-(2-metoxi-propil)carboniloxi)etoxil-;
  10. 11. O composto da Reivindicação 1 ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, que é: N3-[2- {3-(4-formamidinofenil)-5(R)-isoxazolinil} -acetil]-N2-(n-bu-tiloxicarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoato de metilo;
  11. 12. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 11 e um seu veículo farmaceuticamente aceitável. * * *ν-30-
  12. 13. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento da trombose.
  13. 14. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a preparação de um medicamento para a inibição da agregação das plaquetas sanguíneas.
  14. 15. Utilização de um composto da Reivindicação 1 para preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios tromboembólicos, seleccionados da formação de trombos ou êmbolos, agregação maléfica de plaquetas, reoclusão depois de trombose, restenose, artereosclerose, enfarto, enfarto do miocárdio e angina instável.
  15. 16. Utilização de um composto da Reivindicação 1 para preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, asma, alergias, sindroma da angústia respiratória no adulto, rejeição da transplantação de órgãos, choque séptico, psoríase, dermatite de contacto, osteoporose, osteoartrite, artereoesclerose, metástases de tumores, retinopatia diabética e doença da bexiga inflamada. Lisboa, 9 de Fevereiro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5710159A (en) * 1996-05-09 1998-01-20 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
IL118325A0 (en) * 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2233204A1 (en) 1995-09-29 1997-04-03 Joseph A. Jakubowski Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
JPH11513382A (ja) * 1995-10-20 1999-11-16 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
AU1335897A (en) * 1995-12-21 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor xa inhibitors
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
AU1345697A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
EP0888344A1 (en) * 1996-03-15 1999-01-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Spirocycle integrin inhibitors
ZA972195B (en) * 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
US6185453B1 (en) 1996-06-19 2001-02-06 Dupont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
CA2263999A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5797867A (en) 1996-09-27 1998-08-25 Becton Dickinson And Company Iontophoretic drug delivery system, including method for activating same for attachment to patient
US5738647A (en) 1996-09-27 1998-04-14 Becton Dickinson And Company User activated iontophoretic device and method for activating same
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives
HRP980291A2 (en) 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
JP2002507968A (ja) * 1997-06-19 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
ZA988735B (en) 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
ZA99168B (en) * 1998-01-16 2000-07-11 Du Pont Pharm Co Pharmaceutical formulations and processes for their preparation.
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
WO2000000481A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU1735200A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6339083B1 (en) 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
JP2003526617A (ja) 1999-03-11 2003-09-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果
WO2000053264A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
EP1455858A4 (en) 2001-11-26 2006-02-15 Genentech Inc CATHETER COMPOSITION AND ITS USES
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
SI1731512T1 (sl) 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
RU2416606C2 (ru) * 2004-06-17 2011-04-20 Инфинити Дискавери, Инк. Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
CA2583267A1 (en) 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel b1 bradykinin receptor antagonists
WO2006044355A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Amgen Inc. Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
TWI403320B (zh) 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
AU2006337137B2 (en) 2005-12-29 2012-06-14 Tersera Therapeutics Llc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2086571A2 (en) 2006-11-07 2009-08-12 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
MX2011010647A (es) 2009-04-07 2012-02-21 Astrazeneca Ab Analogos de isoxasol-3 (2h)-ona como agentes terapeuticos.
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
CN105636953B (zh) 2013-07-31 2018-01-02 诺华股份有限公司 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP3240534B2 (ja) * 1992-06-05 2001-12-17 コニカ株式会社 画像形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE198748T1 (de) 2001-02-15
JPH09505590A (ja) 1997-06-03
NZ276633A (en) 1998-04-27
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EP0730590A1 (en) 1996-09-11
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PL314591A1 (en) 1996-09-16
BR9408137A (pt) 1997-08-12
EP0730590B1 (en) 2001-01-17
KR960705794A (ko) 1996-11-08
RU2149871C1 (ru) 2000-05-27
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FI962184A (fi) 1996-05-23
TW483895B (en) 2002-04-21
NO962096L (no) 1996-05-23
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WO1995014683A1 (en) 1995-06-01
EP0970950A3 (en) 2000-04-05
CA2174838A1 (en) 1995-06-01
IL111721A (en) 2000-06-01
IL111721A0 (en) 1995-01-24
AU695853B2 (en) 1998-08-27
NO962096D0 (no) 1996-05-23
DK0730590T3 (da) 2001-03-19
AU1098095A (en) 1995-06-13
DE69426604T2 (de) 2001-05-10
FI962184A0 (fi) 1996-05-23
SK66696A3 (en) 1996-11-06

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