CZ141996A3 - Novel isoxazoline and isoxazole antagonizing agents of fibrinogen receptors - Google Patents

Novel isoxazoline and isoxazole antagonizing agents of fibrinogen receptors Download PDF

Info

Publication number
CZ141996A3
CZ141996A3 CZ961419A CZ141996A CZ141996A3 CZ 141996 A3 CZ141996 A3 CZ 141996A3 CZ 961419 A CZ961419 A CZ 961419A CZ 141996 A CZ141996 A CZ 141996A CZ 141996 A3 CZ141996 A3 CZ 141996A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
carbon atoms
alkyl
isoxazolin
Prior art date
Application number
CZ961419A
Other languages
English (en)
Inventor
John Wityak
Chu-Biao Xue
Thais Motria Sielecki-Dzurdz
Richard Eric Olson
William Frank Degrado
Gary Avonn Cain
Douglas Guy Batt
Donald Pinto
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of CZ141996A3 publication Critical patent/CZ141996A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Komoinaci s o a i s i m s krevnich besťček.
kompozic, které tyto sloučeniny obsahují, způsobu přípravy técnio sloučenin a způsobu použití těchto sloučenin samotných nebo v íeraoeuttckými cin»oíy pro inntoíc* agragace oko trombomnka nebo/a nro lečem r r r* /> o ·”* » i /* ✓ * · <* r> r> <> < · » m o
Poá^vííc/íl,'
ΓΊ « i«» 0 5 Ci Z ΰ » ž i i - » i H u ι ί ί i i y Zΐ 0 i v 5 i C X y p í 0 - w , Λ hc i y 1.1 O -i úusdfiflé ZáStávčni Κ» VdCcHi Z ρΟόΚΟ^ΘΠβΓϊϋ K t Θ v 11 í i i u t ó «-»·. c . Jeana se o avnamicky a komplexní proces ve merem Μβνηι destičky hraji kitčovou roli. Senem néxoiika sekund po poraněni krevního řečišté dochází k aktivaci klidových krevních destiček a tyto krevní destičky se váží na obnaženou strukturu poraněné plochy jevem, který je nazýván adheze krevních destišoh. Aktivované krevní desticxy^se roVnezA azďu^vizájemne^^pPocesOm, κ l e, y j í t a a. , *u., jo · >ν4 a - κ r e v n i ι-1. u s 11 e »\ za vZui ku z. u « a, z_ a r ei? í i i c π o e-A * c e * i am za a a z Κιβ»ϋίνΐί gssíiCA mu ze zasíav<( .«rváčem větrní fycnie, ale aoy· mela oiouhoaooou a cm nose a z do dohv kdy do*de k oerrr'enanrni restauraci krevního řečiště, musí uvt cosi len a »'·ΐ-·;«*τ
U?*· \ 4½ «Γ
Trombóza může být považované ze patologický stav, v rámci kterého má nesprávná účinnost hemestatiokého mechanizmu za
ČO ·\ '*»4 i w* ! i i l v «
ÓoSuCGK 3 reZUitujiCf 3^i6y3Cc K »*c 7 Π i C fl ό β S C1C Θ k 3 5ΘΚΓΘ0θ d e sh čkové ho...fa k to ru„bý.v.é.;. je ρ o i e n a__ s _ če t ným i—o a t o fy z i o logickým b a s e r e o r o v a s k u i á r n i trcmbosrnboMcké poruchv stavy zahrnujícími trombcamboiicke poruchv. naořík^d spojené s nestabilní angínou, infarktem miokardu, s přechodnou ischemicko
Příspěvek □ krovkou.
příhodou, s mrtvicí, atercskíerózou krevních destiček k těmto chorobným procesům je odvozen od jejich schopnosti tvořit agregáty neboli tromby
Λ kievmch desíiOok, zej měna na arteriainí srene oo porazeni.
ΚΓ97Γ * C9St!Ckv lccu aktivovaný širokým sosktrem
čí ·1: - L,J ’ - --· · - 1 ’! - ·- * : 3 tato ak + -η z ? následek t'/ ?: Γ 0 V 0 í·
změriL· kr3νπíck dsstič-k , sekreci 1 gmnulárn í h ·*, λ h c ts ,·*, i: = o m :
agregace krevních destlč ek slouž í k tvorbě dalších k o a g u! a č n í c h
ohnisek mechanizmem k onoentiu ace aktive váných koaguiačních
i ά K;O Γ u V m . j í ď Z C í5 k CZ 3 r. í. Až dosud bylo i 3 3 Π i. ί Γ i Λ 7 Ji Π 0 Ω č K U i i K
enoogennicn agonizujioicn činidel zanrnujicicn adenozinoirosřáí (ADP), serotomn, kyseíma arachicionová, írombin a kolagen. Vzhledem k tomu, že při aktivaci krevních destiček a agregaci se uplatňuje několik endogenních agonizujících činidel, je zřejmé, -ž-e—En-h-Fb-it-o-*; který—bučte p”usdíoi-t proti všem těmto ágonizujícím činidlům, by představoval účinnější činidlo proti agregaci krevních destiček, než až dosud běžně dostupná odpovídající činidla, která js—vž-d-y“S^peci ficker““prouze^^órč “mě kíé?íé“^““uvécfeňyciřT agonizujicich činidei.
Až dosu: d e s 11 c e x jsou účinná běžné účinné látky vždy p;
proti agregaci krevních pouze jednomu typu xlBl!!SRra--A> ~ χίνίίϊίί’ ΤΥΧ'Ηϊ'·^?*'“ ' ~ '«;'*<. ,.--- f :Ý’’<
činidel. Tato agonizující činidla zahrnují aspirin, který působí proti kyselině arachidonové, ticlopidin, který působí proti adenozinfosfátu, inhibitor tromboxan-A2-syntetázy, nebo antagonizující činidlo receptorů tromboxanu A2, který působí proti tromboxanu A2 a hirudin, který působí proti trombínu.
V nedávné době byl identifikován společný systém všech uvedených známých agonizujících činidel, kterým je destičkový _____ glykoprotein llb/llla-komplex (GPIIb/llla) a který je membránovým proteinem mediujícím agregaci krevních destiček. Zpráva o destičkovém glykoprotein llb/llla-komplexu byla uvedena Philipsem a kol. v Cell (1991) 65-359-362. Vývoj antagonizujícího činidla komplexu GPIIb/llla takto znamená nový slibný přístup k terapii agregace krevních destiček.
Komplex GPIIb/llla neváže rozpustné proteiny na nestimulovaných krevních destičkách, avšak je známo, že komplex GPIIb/llla v aktivovaných krevních destičkách váže 4 rozpustné adhezivní proteiny, kterými jsou fibrinogen, von Willebrandův faktor, fibronektin a vitronektin. Vazba fibrinogenu a von Willebrandova faktoru ke komplexu GPIIb/llla způsobuje , že dochází k agregaci krevních destiček. Vazba fibrinogenu je částečně mediována poznávací sekvencí Arg-Gly-Asp (RGD), která je společná pro adhezivní proteiny, které vážou komplex GPIIb/llla. . .
Kromě komplexu GPIIb/llla byl identifikován roztoucí počet ostatních buněčných povrchových receptorů, které se váží k extracelulárním matricovým ligandům nebo jiným buněčným adhezivním ligandům, čímž jsou mediovány procesy adheze buňkabuňka a buňka-matrice. Tyto receptory patří k nadřazené genové
- 4 fll·-. -Mr J -~·ΛΛ£ ,·«,««. Δ ~ í '-I ” t «- í-p, !·>· W<A Jir~ J- Λ skupině nazývané integriny a jsou tvořeny heterodimerickými transmembránovými glykoproteiny obsahujícími alfa- a betasubjednotky. Integrinové subskupiny obsahujíí společnou betasubjednotku kombinovanou s různými aífa-subjednotkami k vytvoření ..adhezních , řeceptorů. s.výIučnou—specifičnostί— K-so u č a s n é m u—d a t u byly klonovány a sekvencovány geny pro osm distinkíních betasubjednotek.
Dva členy beta^subskupíny , tj. alfa4/betái a aífa5/betaT se uplatňují v rámci různých zánětových . procesů. Protilátky pro alfa4 zabraňují adhezi lymfocitú k synovialním endotheliálním buňkám in vitro, což je proces, který může mít důležitost v rámci revmatoidní artritidy (VanDintcher-Janssen a kol., J. Immunol., 1991, 147:4207).
Dodatečné studie s monoklonnálními protilátkami (anti-A4) poskytují důkaz, že alfa4/betai se mohou dodatečně uplatňovat při alergii, astmatu a auutoimunitních poruchách (Walsh a kol., J. Immunol.,
1991, 146:3419; Bochner a kol., J. Exp. Med., 1991 173:1553;
Yednock a kol., Nátuře 1992 356:63). Protilátky anti-alfa4 rovněž blokují migraci leukocitů na místo zánětu (Issedutz a kol., J.
Immunol., 1991, 147:4178).
Heterodimer alfav/beta3 obvykle uváděný jako vitronektinový receptor, je dalším členem integrinové podskupiny beta3 , který byl_ popsán v krevních destičkách, endotheliálních buňkách, melanomech, buňkách hladkých svalů a na povrchu osteoklastú (Horton Davies, 1 Bone Min. Res. 1989, 4/803-808; Davies a kol.. J. _________________________
Cell. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990,
71:741-759). Stejně ějako komplex GPIIb/llla váže vitronektinový receptor množinu adhezních proteinů obsahujících RGD jakými jsou vitronektin, fibronektin, VWF, fibrinogen, osteopontin, kostní sialoprotein II a trombosponden, způsobem mediovaným sekvencí
·. ..-Λ·-:··'
RGD. Rovněž se předpokládá možné uplatnění alfav/beta3 v rámci angiogeneze, nádorové progrese a neovaskularizace (Broox a kol., Science, 1994, 264:569-571). Klíčovým jevem při kostní resorpci je adheze osteoklastů k matrici kosti. Studium provedené za použití monoklonálních protilátek prokázalo uplatnění alfav/beta3-receptoru při tomto procesu, v důsledku čehož se předpokládá, že selektivní alfav/beta3-antagonizující činidlo by bylo užitečné při blokování kostní resorpce (Horton a kol., J. Bone Miner.Res., 1993, 8:239247; Helfrich a kol., J, Bone Miner. Res. 1992, 7:335-343).
Byly uvedeny některé RGD-peptidominemitické sloučeniny., které blokují fibrinogenovou vazbu a brání tvorbě trombů krevních destiček.
Evropská patentová přihláška 478 363 se týká sloučenin majících obecný vzorec:
Evropská patentová přihláška 478 328 se týká sloučenin majících obecný vzorec:
Evropská patentová přihláška 525 629 (odpovídá kanadské patentové přihlášce 2, 074, 685) popisuje sloučeniny obecného vzorce
Patentová přihláška PCT 930 78 67 se týká sloučenin obecného vzorce
NH R1
Evropská patentová přihláška 451 2831 se týká sioiučenin obecného vzorce
CH-Z
O
V žádném z výše zmíněných patentových dokumentů nejsou uvedeny sloučeniny podle vynálezu, které jsou detailně popsány v následujícím textu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových nepeptidových sloučenin, které se váží k integrinovým receptorům, čímž modifikují procesy adheze buňkamatrice a bunka-buňka. Sloučeniny podle vynálezu jsou takto použitelné pro léčení zánětů, kostní degradace, nádorů, metastáz, trombózy a patologických stavů spojených s buněčnou agregací u savců. Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I (uvedeného níže), které jsou použitelné jako antagonizující činidla destičkového glykoprotein llb/llla komplexu. Sloučeniny podle vynálezu inhibují vazbu fibrinogenu k destičkovému glykoprotein llb/llla-komplexu a inhibují agregaci krevních destiček. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny obecného vzorce i a způsoby použití těchto sloučenin pro -inhibici agregace krevních destiček, jako trombolitika nebo/a pro léčení tromboembolických poruch.
Vynález rovněž zahrnuje způsoby léčení kardiovaskulární choroby, trombózy nebo škodlivé agregace krevních destriček, reokluze po trombolýze, a reperfuzního poranění nebo restenózy, jejichž podstata spočívá v tom, že se podá sloučenina obecného vzorce~l samotná nebo v kombinaci s alespoň jedním dodatečným terapeutickým činidlem zvoleným z množiny zazhrnující ar'li.kp?guJačn'-^činidla,-jako~warfarin'nebo--heparin7-činidla:“proti agregaci krevních destiček, jako aspirin, piroxicam nebo ticlopidin, inhibitory trombinu, jako boroargininové deriváty, hirundin nebo argatroban, nebo trombolytická činidla, jako tkáňový plasminogení aktivátor, anistreplasa, urokinasa nebo streptokinasa, a nebo jejich vzájemné kombinace.
Vynález rovněž poskytuje nové sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby, které mohou být použity při léčení nebo prevenci chorob, u kterých se uplatňují procesy adheze buněk a které neomezujícím způsobem zahrnnují revmatoidní artritýdu, astma, alergie, a dospělý respirační stresový syndrom, a poruchy spojené s implantací implantátu, septického šoku, lupénky, exzémů, kontaktní dermatitídy, osteoporézy, osteoartritídy, aterosklerózy, metastáz, diabetické retinopatie, zánětových onemocnění střev a ostatních autoimunitních chorob a při hojení ran.
vynález rovněž zahrnuje farmaceutické soupravy obsahující jeden nebo několik zásdobníkú obsahujících_farmaceutické dávkovači jednotky s obsahem sloučeniny obecného vzorce I pro léčení poruch spojených s buněčnou adhezi zahrnující n e o m e z u j í c tm způsobem t rombo emboli cké po ruchy. _ _ ......
Vynález tedy poskytuje nové nepeptidové sloučeniny obecného v zorce I (uvedeného níže), které se váží k integrinovým receptorům, čímž je dosaženo modifikace procesu adheze buňka9 matrice a buňka-buňka. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení zánětů, kostní degradace, nádorů, metastáz, trombózy a stavů spojených s agregací buněk u savců.
vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I (uvedeného níže) které jsou použitelné jako antagonizujícé činidla destičkového glykoprotein llb/llla-komplexu. Sloučeniny podle vynálezu inhibují vazbu fibrinogenu k destičkovému glykoprotein llb/llla-komplexu a inhibují agregaci krevních destiček. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny obecného vzorce I a způsoby pouužití těchto sloučenin pro inhibici agregace krevních destiček, jako trombolitika nebo/a pro léčení tromboembolických poruch.
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I:
nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorových forem.
[1] první provedení vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
R1—U-
Ύ (i)
nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorových forem, ve kterých:
b znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
jTc. 7‘*T~ Γγ*>τ77:^τ/-'-~ .Τ'..,· .*- .-/--1'- /‘T/TtJ.-i.-' ;? —-w·»··..·'.·-»·
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující R2(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinyl-(CH2)qZ- nebo
Z je zvoleno ze skupiny zahrnující 0, S, S(=O) nebo S(=O)2;
R a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylakoxykarbonylovou skupinuý s: 1 až:10L atomy . uhjíku_yi alkoxylovém zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhiíku v arylovém zbytku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku;
U se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. U není přítomno)
-(C1-C7 alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-( C2-C7 alkinyl)-(aryl)-substituovaný nejvýše 3 Ř8’, nebo -(Pyridyl)- substituovaný nejvýše 3 R8*;
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Ci-C7alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
-( C1-C7 alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-(aryl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
W se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. W není přítomno)
-(C1-C7 alkyl)12
-(C2-C7 alkenyl)-( C2-C7 alkinyl)- , nebo
-(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)<
_ X se zvolí z množíny^ahrnuj(οι:.,. ____ jednoduchou vazbu (tj. X není přítomno) ~(Ci“C7 alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R14;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R14;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R14; nebo
O
Y se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až ___ atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy
uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-onyl)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, nebo
R2(R3)N-(akoxy-skupina s 1 až 10 atomy uhlíku)-;
R4 a R4a se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo -N(R12)R13;
R5 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, nebo alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou áž 2 skupinami R4b;
R5a se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyiovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroaryloovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami R4b;
alternativně mohou R5 a R5’ společně znamenat 3azabícyklononylovou skupinu, 1-piperidinylovou_skupinu,--1½ morfolinylovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin může být případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku;
RSb se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhTíkuTsubstituovanou až 2 skupinami R4b;
Re se zvolí ze skupiny zahrnující:
“ltorfT“voclíkut, alkylovou skupinu s1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupínu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CO2 R5, C(=O) R5·, CON R5 R5’, OC(=O) RSa, OC(=O)OR5b,
OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2i NR5aC(=O)R5b,NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5 RSa, NR5aSO2NR5,S(O)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku;
arylovou skupinu se 6 aaž 10 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
arylakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž arylový zbytek je případné substituován 1 až š skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
methylendioxyskupinu, pokud Rs znamená substituent na arylu; nebo až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvžše 2 R7 skupinami;
R6a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu.- alkylkarbonylovou .Tskupinu^s—1- .až.10 ratomy:
.. l. i ? i -.. n/n12. r-» 13 uniiKu, -in(r ) r\ , ,5a kvanoskUpinu, nalogenskupinU, Ura ,5a υπυ, ,5b
CO2 R3, C(=O) R5a, CON R5 R5a, OC(=O) R3a, OC(=O)OR
OR\ OC(=O)NRsR5a, OCH2CO2R7 CO2CH2CO2R3, NO2i
NR5aC(=O)R5b,NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5 RSa, NR5aS02NR5,S(0)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku a arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R8 se zvolí z množiny zahrnující:
H;
Rs;
•alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re;
_alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R8;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6; _ _ ____________________________________________________ cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R8;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 2 R8;
až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 Re skupinami;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku.alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aryísulfonylovoz skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se ý až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v akoxylovém zbytku;
R14 se zvolí z množiny zahrnující :
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, CO2R5 nebo -C(=O(N(R5)R5a;
R15 se zvolí z množiny zahrnující:
H;
Re;
—.—a I kýlovou- skup i n u^s—V- až^.1 O^ato my. uh I í kusu bst i tUOVanOU^J,:., λαΛ o o8. ticjvySc v r\ , alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 Re;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R6;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 R6;
až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh muže být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 R8 skupinami; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 aaž 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8!R6;
CO2R5; nebo -C(=O)N(R5)R5a;
n znamená nejvýše 4;
q znamená 2 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že b znamená dvojnou vazbu, a je přítomno pouze ____ jedno R14 nebo R15; _ __________ __ za předpokladu, že n, q a r jsou zvoleny tak, že se počet atomů v řetězci mezi R1 a Y pohybuje v rozmezí od 8 do 18.
:«'· [2] Výhodnými sloučeninami tohoto prvního provedení jsou sloučeniny obecného vzorce II ( ve kterém W znamená jednoduchou vazbu (tj, není přítomno) a U znamená jednoduchou vazbu (tj. není přítomno):
N-0
O .A
R14------(II) ve kterém se:
R1 zvolí z množiny zahrnující:
R2HN(CH2)qO-,
R2HN(R2N=)CNHCH2)qO-, piperazinyl-(CH2)qO- nebo
;a/nebo
R2 se zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; a/nebo
R8 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se š až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, 5 až 6 členný
heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečné nasycený nebo zcela nenasycený; a/nebo
- Re.a R7—— jsou-zvoleny-z-množiny zahrnující:—----- — atomu vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo halogenovou skupinu. .
[3] Dalšími výhodnými sloučeninami prvního provedení jsoou sloučeniny obecného vzorce II (ve kterém W znamená vazbu/nepřítomné a U znamená vazbu/nepřítomné):
(II) ve kterém:
X se zvolí z množiny zahrnující :
jednoduchou vazbu (tj. X není přítomno)
-(C1-C7 alkyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R14;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R14;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R14; a/nebo
R8 se zvolí z množiny zahrnující:
21
[4} atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, 5 až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo . síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený. Dalšími výhodnými sloučeninami tohoto prvního provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
R1 znamená t
V znamená fenylen nebo pyridylen;
n znamená 1 nebo 2;
X znamená -(Ci-C2)alkyl- substituovaný nejvýše 2 R4
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methy Ikarbonyloxymethoxyskupinu; ethyl karbony loxymethoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexyl karbony loxymethoxyskupinu;
1-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
- _ ,izpropyloxy karbonyloxymeth.oxy.skupinu f-hi ifulnvulrarhnnwInvumothny velzi mini r * a/wsky i w/aj ixwa i wwiij i iiiwm i wAj wi\wpn i w ,
-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(/-propyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
dimethylaminóethoxyskupinu;
diethylaminoethoxyskupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu;
1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R4 znamená-NR12R13;
R12 znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxkarbonylovou skupinu, arylalkylsulfonylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu, pyridylmethyfkarbonylovou skupinu;
R13 znamená atom vodíku.
[5]
Zvláště výhodné sloučeniny tohoto prvního provedení jsou sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelná súl popřípadě jejich prekurzorová forma, zvolené z množiny zahrnující:
kyselinu 5(/?,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl]isoxazo-lin5-yl]octovou;
5(R, S)-N-(butansulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidin-4yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}glycin;
5(R, S)-N-(a-toluensulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidin-4yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}glycin;
5(R, S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]-L-{3-[4-(2-piperidin-4yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}glycin;
5(R, S)-N-(pentanoyl)-L-{3-[4-(2-piperidin-4yl)ethoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}glycin;
kyselinu 5(/?,S)-3-{[4-(piperidin-4-yl)methoxyfenyl]isoxa-zolin5-yl}propanovou;
kyselinu 2(/?,S)-5(ft,S)-N-(butansulfonyl)amino-{3-[4-(piperidin4-yl)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl} propanovou;
kyselinu 2(ř?,S)-5(/?,S)-N-(alfa-toluensulfonyl)amino{3-[4(piperidin-4-yl)methoxyfenyl]isoxazolin-5-yl} propanovou;
kyselinu 2(/?,S)-5-(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]amino-{3-[4(piperidin-4-yl)methoxyfenyl]isoxa-zolin-5-yl} propanovou;
kyselinu 2(/?JS)-5(H,S)-N-(pentanoyl)amino-{3-[4-(piperidin-4yl)methoxyfenyl]isoxa-zolin-5-yl}propanovou.
[6] Druhé provedení podle vynálezu poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:
„___nebo^farmageuticky,. přijatelnou^„súl-.nebo„ j e j í_ p rekurz ořovo y b znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující R2a(R3)N- R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
^(CH2)nZor (CH2)
R^N je zvoleno ze skupiny zahrnující vazbu (tj. není přítomno) 0, S, S(=O) nebo S(=O)2;
AWW: ^'7
-'ŽZfiůXj '' ;
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Ci-C7alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-( C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-(fenyl)-Q- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
Q se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. není přítomen),
-0-, -S(0)m, -N(R12)-, -CH2)m, -C(C=O)-, -N(R5a)C(=O)-, C(=O)N(R5a), CH2O-, OCH2-, -CH2N(R’2)-, -N(R12)CH2·,
CH2C(=O)-, -(=O)CH2-, -CH2S(O)m nebo -S(O)mCH2-, za předpokladu, že pokud je b jednoduchá vazba a R1-U-Vje substituentem na C5 středového pětičlenného kruhu obecného vzorce I, potom Q neznamená -0-, -S(0)m, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a), CH2O-, -CH2N(R12)-, nebo -CH2S(O)m;
W se zvolí z množiny zahrnující:
-<C(R‘)2)„C(=O)N)R5·)-, nebo -C(=O)-N(R5,)-(C(R')2)n-;
X se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. X není přítomno) > -(C(R4)2)nC(R4)(R4a)-, pod podmínkou, že pokud n znamená 0 nebo 1, potom alespoň jeddno R4a nebo R8 znamená jinou __skupinu než atom vodíku nebo methyl ; _
Y se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-onyl)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, nebo
R2(R3)N-(Ci-C,0 alkoxy)-;
Ř4 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
a ‘‘ VL’ :'5c ' 7 alternativně se mohou dvě R4 skupiny na sousedící atomech spojit ve formě vazby (tj. dvojné nebo trojné vazby uhlíkuhlík);
R4a se zvolí z množiny zahrnující : atom vodíku, hydroxy skupinu , alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R1®)R17, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýšed 3 R®, arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R®,h ě tě roary lovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R®, nebo alkylkarbonylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku;
R4b se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, bicykloalkylovou skupinu se ý až 14 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až ž atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, halogenskupiinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovou skuppinu s 1 až 6 atomy uhlíku, , karboxylovou skupinu, piperidinyiovou skupinu, morfol inylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu;
R5 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R4b;
Ř5a se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupínu, aryiovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami R4b;
alternativně mohou R5 a R5a pokud jsou substituovány na stejném atomu dusíku (-NR5R5a) společně s atomem dusíku, ke terému jsou přichyceny znamenat 3-azabicyklononylovou skupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylovou skupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-isochinolinylovou skupinu, 1-piperidinylóvou skupinu, 1-morfolinylovou skupinu 1-pyrrolidinylovou skupinu, thiamorfolinylovu skupinu, thiazolidinylovou skupinu nebo 1piperazinylovou skupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin může být případně substituovaná alkylovou skupinou s q a t~o m y ghfíku aryiovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku;
R5b se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, g—|—I μ,-1 - - p j n - θβθ θ | ky j q y © ú skup in u s Ί a ž TO“ at om y uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R4b;
se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CONR5R5a, OC(=O)RSa, OC(=O)OR5b, OR5, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, no2, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b NR5aSO2R5,S(O)mR5a, SO2NR5R5a, SiMe3 alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku;
CO2R5, C(=O)R5a, OC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)R5a, NR5aSO2NR5R5a, arylovou skupinu se 6 aaž 10 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
arylakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž arylový zbytek je případně substituován 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy' uh I í ku .alkylovou skupinu s_1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
methylendioxyskupinu, pokud R6 znamená substituent na arylu; nebo až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R7 skupinami;
R6a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(Rt2) Rn, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)RSa, CONR5R5’, 0C(=O)R5’, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2,
- ^NR5aO(^)R5a,NŘ5MC(^O)NR5R5““^NR5aC(^O)OR5b_
NRSaSO2NR5R5a, NRSaSO2R5,S(O)mR5a, SO2NR5R5a, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11
cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku a arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R3 se zvolí z množiny zahrnující:
R6;
alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
--------------------------------a I keny lo vou skupin u s 2 až 10 atomy u h I í k u, s u b st i t u o va n o u nejvýše 3 R®; alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R ;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 Rs;
až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 Rs skupinami;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu sL 1~_až_ 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylalkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, heteroarylsulfonylovou skupinu, arylovou
skupinu, alkenylovouskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku,
cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až ~ 11 atomy uglíku,
arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
cykloalkoxykarbhonylovou skupinu se 4 j až 11 atomy uhlíku,
bicykloalkoxykarbony lovou skupinu se 7 až 1' I atomy uhlíku,
aryloxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v akoxylovém zbytku, přičemž uvedené aryly mohou být i
případně substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2;
R14 se zvolí z množiny zahrnující :
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10
-atomy uhlíku,—arylovotr”skupinu7~heteroarylovou“skupinu“”nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, CO2R5 nebo -C(=O)N(RS)R5’;
R15 se zvolí z množiny zahrnující: H;
Re; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R8;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R8;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R8;
až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R8 skupinami;
za předpokladu, že pokud b znamená dvojnou vazbu potom je přítomno pouze jedno R14 nebo R15;
R16 se zvolí z množiny zahrnující:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=O)NHC(=O)OR18a,
-C(=O)NHSO2NHR18b,
-C(=S)-NH-R18b,
-NH-C(=O)-O-R18*,
-N H-C(=O)-R18b, ’
-NH-C(=O)-NH-R18b,
-SO2-O-R18a,
-SO2-R18’,
-SO2-N(R18b)2,
-SO2NHC(=O)OR18b,
-P(=S)(OR18a)2,
-P(=O)(OR18a)2,
-P(=S)(R18a)2, ;P(=O)(Rj8a)2, nebo _ _ __ η n o
R17 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalyklalyklovou skupinu se 4 až 15 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R18a se zvolí z množiny zahrnující:
alkyiovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19 alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až ž atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejjvýše 4 R19, až 10 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhem majícím 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
R18b se zvolí z množiny zahrnující:
ΐ’ atomu vodíku;' alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až ž atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejjvýše 4 R19, až 10 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhem majícím 1 až 3 heteroatomy zvolené
- nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 ___skupinami; _______________________
R19 se zvolí z atomu vodíku, halogenové skupiny, CF3, CN, NO2, NR12R13, alkylové skupiny s 1 až á atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 11 atomy úhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny, arylalkylové skupiny s 1 ^až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
m znamená nejvýše 2;
n znamená nejvýše 4;
q znamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že n, q a r jsou zvoleny tak, že se počet atomů v řetězci mezi R1 a Y pohybuje v rozmezí od 8 do 18.
[7] Výhodnými sloučeninami tohoto druhého provedení jsou sloučeniny obecného vzorce la:
(Ia) ve kterém:
Z se zvolí z vazby (tj. není přítomno), O nebo S; a/nebo
R2 se zvolí z atomu vodíku, arylalkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; a/nebo w znamená (CH2)„C(=O)N(R5a)-; a/nebo ~
X znamená -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, za podmínky, že pokud n znamená 0 nebo 1, potom alespoň jedno R4’ nebo R8 s. znamená jinou skupinu než atom vodíku nebo methyl; a/nebo
R5 se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované nejvýše 6 R4b; a/nebo
R8 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CO2R5, OR5, ,S(0)mR8a, -NR5R5a;
arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, případně . substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3l S(O)mMe, nebo -NMe2;
arylakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž arylový zbytek je případně substituován 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny ~ zahrnující halogenovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;________ methylendioxyskupinu, pokud Re znamená substituent na arylu; nebo až 10 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R7 skupinami;
se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu; a/nebo se zvolí z množiny zahrnující:
-CONR5NR5*; -CO2Rs;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re;
alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re;
,. λ^·: ',,-^..;- ζϊ α.., -... -.. ·· - 40 cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 2 Re;
až 10 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R8 skupinami; a/nebo
Ř12 a R13 jsou nezávisle na sobě zvoleny ž množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,< alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedené aryly mohou být případně substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2.
[8] Dalšími výhodnými sloučeninami tohoto druhého provedení jsou sloučeniny obecného vzorce la:
Y (Ia) ve kterém:
Z se zvolí z vazby (tj. není přítomno) nebo O; a/nebo
W znamená -(CH2)nC(=O)N(R12)-; a/nebo *
X znamená -C(R4)(R8)-C(R4)2-.
[9] Dalšími výhodnými sloučeninami tohoto druhého provedení jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce Ia, ve kterém:
R1 znamená a V znamená jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno);
n znamená 1 nebo 2;
X znamenná -ČHR8CH2-;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu;
-<'.^«ϊίϊτϊΛ-Λ--·<; ,..·/ 42 alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methyl karbony loxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu;
-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(ethy lkarbonyloxy)ethoxy skupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
/'-propyloxykarbonyioxymethoxyskupinu;
t-butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(/-propyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(t-butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
dimethylaminoethoxyskupinu;
diethylaminoethoxyskupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu;
1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R6 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ” nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu- s = 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CO2RS, OR5, ,S(O)mRSa, -NR5R5a;
aryiovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
______„meJhylendioxyskupinu, pokudJR_® znamená substituentjia __ __ arylu: nebo heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující:
pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl;
se zvolí z množiny zahrnující:
-CONR5NR5a; -CO2RS;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R®;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re;
alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re; , arylovou skupinu substituovanou nejvýše 2 Re;
heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující:
pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 'ί>Γ·5?!5— * ·/'·>ς- '^-.>ί·.>7 --:.·λ’5ί;V·“ ~ S “Vit tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 Re;
R12 se zvolení z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu nebo pyridylmethylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedené aryly mohou být případně substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2; a
R13 znamená atom vodíku.
[10] Zejména výhodnými sloučeninami tohoto druhého provedení jsou sloučeniny, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sul nebo prekurzorová forma, zvolené z mnižony zahrnující:
kyselinu 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-[4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-3-fenylpropanovou;
kyselinu 3(R,S)-{5(ft,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}pentanovou;
kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}heptanovou;
kyselinu 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-4-(fenylthio)butanovou;
kyselinu 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-4-(n-butylsulfonamido)butanovou;
kyselinu 3(S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolinT5ylacetyl]amino}-3(adamantylmethylaminokarbonyl)propanovu; kyselinu 3(S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-3-(1azabicyklo[3.2.2]nonylkarbonyl)propanovu; kyselinu 3(S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-3-(fenethylaminokarbonyl)propanovu; kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazo!in-5ylacetyl]amino}-3-(3-pyridylethyl)propanovou; kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-3-(2-pyridylethyl)propanovou; kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-3-(fenylpropyl)propanovou.
[11] Rovněž výhodnými sloučeninami tohoto druhého provedení jsou sloučeniny obecného vzorce Ic:
(Ic)
O ve kterém:
b znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující R2a(R3)N- R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
nebo
Z je zvoleno ze skupiny zahrnující vazbu (tj. není přítomno) 0 nebo S;
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R2a se zvolí z R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C-;
U znamená jednoduchou vazbu (tj. U není přítomno)
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Ci-C7alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Re a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-( C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
-(fenyl)-Q- , přičemž uvedený fenylový zbytek je substituován až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7; -(pyridyl)-Q-, přičemž uvedený pyridylový zbytek je substituován až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7; nebo
-(pyridazinyl)-Q-, přičemž uvedený pyridazinylový zbytek je substituován až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Re aR7;
Q se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. není přítomen),
C(=O)N(R5a), CH2O-, OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-,
CH2C(=O)-, -(=O)CH2-, -CH2S(O)m nebo -S(O)mCH2-, za předpokladu, že pokud je b jednoduchá vazba a R^U-Vje substituentem na C5 středového pětičlenného kruhu obecného vzorce I, potom Q neznamená -0-, -S(0)m, -N(R12)-,
-C(=0)N(RSa), CH2O-, -CH2N(R12)-, nebo -CH2S(O)m;
W se zvolí z množiny zahrnující:
-(C(R4)2)nC(=O)N)R5’)-, nebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-;
X znamená) -(C(R4)2)„C(R4)(R4a)-;--------------------- --------Y se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, '= (5-alkyl-473-clÍóxa-cýklopenteh-2-onyl)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku;
R4 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ařylovouskupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo ___cykloalkylalkylovou skupinu; __ _____________
R4a se zvolí z množiny zahrnující hydroxy skupinu alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R1S)R17, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýšed 3 R8, arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R8, heteroarylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 Re, nebo alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4b se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskkupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, halogenskupinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovou skuppinu s 1 až 6 atomy uhlíku, , karboxylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu;
R5 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 6 R4b;
-γ-V
-<·>·
R5a se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami R4b;
alternativně mohou R5 a R5a pokud jsou substituovány na stejném atomu dusíku (-NR5R5a) společně s atomem dusíku, ke terému jsou přichyceny znamenat 3-azabicyklononylovou skupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinylovou skupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-isochinolinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 1-morfolinylovou skupinu 1-pyrrolidinylovou skupinu, thiamorfolinylovu skupinu, thiazolidinylovou skupinu nebo 1-. piperazinylovou skupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin může být případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku;
' « * «·* .'í *!***/.♦ «- 4>·»* '-v *-7 -5, > n M* V> X^. * V v
- a't.':-;.l? M-%·: :-%¾ ·*;%.>?'»·>>'>·-^v ·' *· ' '_- . .' i Á.~'~3. >λ ·;·,/ ' ''.--O? ' -7-’ -Λ ~ i ’*· ',”··.? ;'<' *·χ -y^. / -, -.3- -.v·-'. VÍ arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 skupinami R4b;
Rs a R7 se nezávisle na sobě zvolí ze skupiny zahrnující: ___ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž uvedené aryly mohou být případně substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s -1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2;R15 se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nnebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R16 se zvolí z množiny zahrnující:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-SO2-R18a,
-SO2-N(R18b)2; ---------------------------------------- R17 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku:
Rí3a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 4 R19, . _______ ___ heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující: pyridinyl, furanyl, thiazoiyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, i soch i η o I i ny I, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3/V-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl.
—přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridiny!, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hindolyl, indolyl karbazol, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19;
R19b se zvolí z množiny zahrnující: atomu vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R!3;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou _nejvýše 2 R19;___ cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
________________aryloyou^skupinu,substituovanou--nejvýše—4=RÍi;—=——~ arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 4 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující:
pyridinyl, furanyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazoiyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrořuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl. přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19;
aIkyI g i - až' θ atomy “uhlíků substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
i pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoiyl, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hindoly!, indolyl karbazol, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19;
R19 se zvolí z atomu vodíku, halogenové skupiny, CF3, CN, NO2, NR12R13, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až ž atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku, arylové — skupiny, heteroarylové-skupinyrarylalkylové^skupiny s Ί až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
n znamená nejvýše 4;
q znamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že.n, q a r jsou zvoleny tak, aby se počet atomů mezi R1 a Y pohyboval v rozmezí od 8 do 17.
[12] Další výhodné sloučeniny druhého provedení pbecného vzorce Ic jsou sloučeniny obecného vzorce Ib:
R
λ N-0 (Ib) ve kterém:
R1 je zvoieno ze skupiny zahrnující R2’(R3)NR2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N = )C-, R2R3N(CH2)pZ-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)P”Z-, nebo
-O (CH2)nZR23
(CHafcZ— —nebo (CH2) R2aR3N n znamená Ο nebo 1;
ρ’ znamená 4 až 6;
p” znaamená 2 až 4;
Z je zvoleno z vazby (tj. není přítomno) nebo 0;
V se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-(fenyl)- nebo -(pyridyl)-;
W se zvolí z množiny zahrnující: -(C(R4)2)-C(=O)N)R5a)-, nebo -C(=O)-N(R5a)-(CH2-;
X se zvolí ze skupiny zahrnující: -CH2-CHN(R18)R17-, nebo -CH2-CHNR5R5a-;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; t-b uty I kar bony loxy methoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu; · 1 -(methy lkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; /'-propyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
t-butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(/-p ropy Ioxy karbony Ioxy) ethoxy skupinu;
-(t-butyloxy karbony ioxy)ethoxyskupinu;
dimethylami noethoxysku p i nu____________________......_ _ diethylaminoethoxyskupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenyIcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu:
-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R16 se zvolí z množiny zahrnující;
-C(=O)-O-R13a,
-C(=O)-R13b,
-S(=O)2-R13a nebo -SO2-N(R13b)2;
R17 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
R10a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
-alkenyTovotj-skupinu-s-2-až~~8~atomy-”UhlíkU7-substituGvanoti nejvýše 2 R19;
alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou
------nej výše -2- R19— ---- ---- — —- - ·— - - = - - - --- - --cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19;
arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 4 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující: pyridinyl, furanyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyi, benzofuranyl, indolyl, indolinyi, chinolinyl, i soch i n olinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3Hindolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyi a m o rf o I inyl, přičemž “uved ě h ý h ete rocy k I i c ký kruh j ě substituován nejvýše 4 R19;
a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heterocykliekým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridiny), furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyi, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolir.y’, benzimidazolyl, piperidinyi, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hindolyl, indolyl karbazol, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyi, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19;
[13] Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce b jsou ty sloučeniny, ve kterých:
R1 znamená R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C-, a V znamená fenylen nebo pyridylen; nebo znamená R2aN
____________________________ _ _______a V znamená jednoduchou vazbu (tj. není přítomno);
n znamená 1 nebo 2;
R18a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
aryiovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém zbytku substituovanou nejvýše 4 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující:
-pyridiny!-,—furanyl,—thiazolyl-;—thienyl-;—pyrrolyl,—pyr-a-ZOlýlT triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, — piperidinyI- -tetrahydrofuranýl·,- pyranýI, - -pyrimidinyI, - -3Hindolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R13;
alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, i imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hindolyl, indolyl karbazol, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19;
[14] Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ib jsou sloučeniny nebo formy její farmaceuticky přijatelné soli zvolené z množiny zahrnující:
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-yl}acetyl]-N2'(fenylsulfonyI)-2,3-(S)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(4-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)d iam i nop ropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(butansulfonyl)-2,3-(SJ-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(propansulfonyl)-2,3-(SJ-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}- — = acetyl]-N2>(ethansulfonyl)-2,3-(S)-diamÍnopropanovou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetylj-N2-(methyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(ethyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou;
μ, *c *- χ fr f 3 * **>?* *- -4 * f-ζ γ-„ * *- -K ' * **W* * kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,5)-yl}acetyl]-N2-(1 -propyloxy karbony 1)-2,3-(5)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-Tormamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(2-pro pyl oxy karbony 1)-2,3-( 5)-_____________ ____ diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(/?,5)-yl}acetyl]-N2-(n-buty!oxy karbony 1)-2,3-(5)-diaminopropanovou;
kyselinu1 N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoIin-5(R)-y!}-acety!]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(5)-yl}-acetyl]N2-(n-butyloxy karbony l)-2,3-(S)-diam i no pro pa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,)-yl}-acetyl]M2-(n-butyloxy karbon y!)-2,3-(R)-diaminopropanovou;
kyše! i nu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5(5)-yl}-3cetyl]N2-(n-buty!oxykarbonyl)-2,3-(/?)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyI)-isoxazolin-5(R,5)-yl}acetyl]-N2-(2-butyloxy karbony 1)-2,3-(5)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(1 -(2-m ethyl)- propyloxy karbon y I)-2,3-(S)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoiin-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(2-(2-m ethyl))-propyloxy karbony 1)-2,3-(5)-—d-i-a-m-i-nopr-e panovou-;-— kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,5)-yl}acetyl]-N2-(benzyloxy karbony 1)-2,3-(5)-diaminopropanovou;
.. - kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]-—— — —
N2-(benzyloxy karbony l)-2,3-(Sj-dia mi no pro pa novou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(5)-yl}-acetyl]N2-(benzyloxy karbony l)-2,3-(5)-diam i nop ropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(/:?/S)-yl}acetyl]-N2-(4-methyIbenzyloxykarbonyl)-2,3-(5)diaminopropanovou;
kyselinu N3-í2-{3-(4-formamidinofenyl)-ísoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(4-methoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamid!nofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-y!}acety l]-N2-(4-ch lorbenzyloxy karbony 1)-2,3-(5)diaminopropanovou;
kysel i n u N - [2 - {3 - (4 - f o r m a m i d i n o f e n y I) - i s o x a z o I i n - 5 (R,5) - y Γ}— acetyl]-N2-(4-brombenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)diaminopropanovou;
kyselinu N3-(2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5(R,5)«yl}acetyl]-N2-(4-řluorbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)d i a ro i n o p ro pa n o vo u;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,5)-yl}a c ety I] - N2 - (4-fenoxybenzyloxy karbony 1)-2,3-(5)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoIin-5(R,5)-yl}acetyi]-N2-(2-(methyloxyethyi)-oxykarbonyl)-2,3-(5jdiaminopropanovou;
kyselinu NJ-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,5)-yl}acetyl]-N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-(5)-diaminopropa novou;
ky s e I i n u ____________N3 - [ 2 - {3 - (4-f o r m ami d i n o f e n y I) - i s o x a z o li n - 5(R, S)-y I} acetyl]-N2-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-í2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(2-(2-pyrid i nyl)acety 1)-2,3-(5)diaminopropanovou; *
kyselin u N3-[2-[3-(4-fcrmamidi nořeny l)-isoxazolin-5(R,5)-yI}acety i]-N2 -(2-(2 -pyridi nyl) acetyl)-2,3-(5)• diamin-oofopanovcu: __ kyssimu N,'-[2-{3-(4-řofmamidinořeúyi)-isoxazoiin-5(R.5)-yi}acetyi]-N2-(2-(3-pyridi nyl) acetyl)-2,3-(5)diaminopropanovou;
kyselinu M’>-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-yl}acety!]-N2-(2-(4-pyridinyl)acety«)-2,3-(S;diaminopropanovcu;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5(/:?,5)-yi}acetyi]-N2-(2-pyridyimethyIoxykarbonyl)-2,3-(SJd iaminopro pa novou:
kyselinu N3-f2-{3-(4-formamidinořenyl)-isoxazol!n-5(/:?, S)-y!}acetvH-M2-<3-ovridv*methy!oxvka-bonyl)-2 3 - (S / d’amincc'O;,ne'řn'j'
-(2-(3-(4-formamidinofenyQ-isoxazoIin-5(R, 5)-y'}2sety!]-M2-(4-pyr;dy!methyIoxykarbonyl)-2,3-(S)d ia mi nepře panovo u;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamid i nořeny l)-isoxazoiin-5(R, S)-yi)acety ii-N2-(4-bucyioxyrenylsu iron yl)-2,3-(5)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-y I }acetyl]-N 2-(2-thienyl sulf onyl)-2,3-(Sý-diaminop ropa novou;
.ky-S-S-Iinii_NjL[_2^{3-=-(-4^foTm.am-i-d-Ln-O-f-e-n7-!-)^i-SOxaz-O-l-i-n^5-(-R,-S-)-^yJ-}acetyI]-N2-(3-methy!fenylsulfonyl)-2,3-(RSJdiaminopro panovou;
kysel i nu____________=(4.1-(243- (A=f o xtn amid i n o fen y I) J so xaz oI i n - 5(R,5).-yj acetyl]-N2-( 3-met hyir eny isulfon yl)-2,3-(5)dia minocooa novou;
kysel i n u N3-[2-(2-(4-fcrmamidinofenyl)-isoxazo'in-5(R,S)-yl}acetyí]-N2-(3-methy!fenylsulfonyl)-2,3-(/?)d i a m i n cp ro p a π o v o u;
kyseiinu N'-(2-{3-(4-řormamidinofenyl)-i5oxazoiin-5(r?.)-yi}acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyí)-2,3-(S>d i a m i η o p ro o a n o / o u:
kyselinu NJ-[2-{3-(4-formamid!nofenyl)-isoxazolin-5(S)-y!}aceíy!]-N2-(3-msthy’íeny!su!fony!)-2,3-(S,>diaminopropanovou;
k y se I i nu .......-N3-[-2- {3 - (4-f o r m a m i din o-f e n y I) - i s o x a z o! i n - 5 (S) - ý i} acety l]-N2-(3-meth ylfenyls ulfonyl)-2,3-(/?)aiaminopropa novou:
kyselinu N3-{2-{3-(4-formamidinořenyi)-isoxazolin-5(/:?)-yi}3 c 9 tv ’ i - N 2 - (3 - 9 * s v i f 3 π v! s u i το π v l' - 2 3 - * R * kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-i5oxazolin-5(R,S).-y!}acety!3-M2-(4-jodfenylsulfony!)-2,3-(SJ-diaminopropanovou;
xyselinu N3-{2-{3-(4-formám idinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-y!}ace tyl]-N2-(3-trií! uorm ethyl feny Isuifony 1)-2.3-(SJdiaminopropanovou;
Kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofehyl)-isoxazoÍin-5(R.S)-yi>acetyl]-M2-(3-chlorfenylsulfonyl)-2,3-(S)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5(R, S)-y!}acety!] -N2 -(3-2-methoxykarbo nylfenylsulfony 1)-2,3-(5)djaminopropanovou; _______ kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoIin-5(K,S)-yi}acety ii-N2-(2,4.6-tri methy i fen yi.su iřonyl)-2.3-(3)diarrunopropanovou:
V * ^--7 τ? Λ· kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofeny!)-isoxazolin-5(R, S)-yl} ac eíyl]-N2 -(2-cniorřenylsu Ifony 1)-2,3 -(SJdiamíncprcpanovou;
kyselinu N3-[2-(3-(4-r'ormamidinofenyÍ)-isoxazoiin-5(R.S)-yi} acetyl]-N2-(4-fórmami nořeny IsuIfony l)-2,3-(S)dia min op ropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-y I} acety!]-N2-(2-trifluormethylfeny!suÍfony!)-2, 3 - (SJ diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yI} acetyl]-N2-(2-fluorfenylsulfonyI)-2,3-(Sjdiaminopropa novou;
kyseiinu N3-[2-(3-(4-formamidi nořeny i)-isoxazoi i n-5(R. <S) - y I} acetv!I- N 2- (4- fitiorfenvIsuIforv!)- 2.3-( SI d' a m ’ η o p ό p a n o v o u: Kyselinu NJ - [2 - 3 - (4 -f orm a η I d I n of e ny I) isóxazo’:n-5(R, S)-y!}-ace‘y!j-N2-(4-methoxyfenylsu'!fcny!)2,3 - (S> - d i a m i n o p r o p a n o v o u;
kyseiinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoIin -5(5?, S)-y 1} a c e t y i j - N 2 - (2.3,5,3 -1 e r a m e t h y I f e n y I s u I f o n y i) - 2.3 - (S) óiaminopropanovou;
kyseiinu N3-(2-(3-(4-formamidinořenyl)-isoxazolin-5(R. S)-yl} acetyi]-N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-(S>)diaminopropanovou;
ky-S-elLau_^ΐ2^[2^{.3^ζ4^ίθ-Γ.Π-3^^ίη.οΧθη-γ±)^ί3Ό-Χ3Ζ-θ-Ιίη^5-(-Ε,-5-)^_γ-!-}acetyl]-N2-(4-chlorfenylsulfonyI)-2,3-(SJdiaminopropanovou;
inu_______________N1-[2.-(3-(4-f o rm a m i d i no fe n y I) _- i s oxazo Li n-5 (R. S) - y I} acetyl]-N2-(4-pro0ylfenylsuiřonví)-2,3-íS )d'aminopropanovou;
65a kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinorenyi)-isoxazoiin-5(/:?, o)-yl}acety!]-N2-(2-íenyleihyÍsulřonyi)-2.3-(S)diaminop co panovou;
kvseiinu N''-[2-{3-(4-formamidinofenyh-isoxazolin-5(R, S)-yl}a čety!]-N2 -(4-ísopropylfeny Isulfcny 1)-2,3 -($)díaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofeny!)-Í3oxazolin-5(R,S)-y!}.....2 v ε t y I j - N i. -.(3.7_γ e ny I p_ro ρ yl s u! řo n yl)-2,3 - (.o............. ............-.
diaminopropanovou;
kyselinu N3-í2-{3-(4-formamidinořenyl)-isoxazolin-5(R,S)-y!}acetyi]-N2-(pyridyisu Ir onyl )-2,3-(5)-diaminopropanovou;
4-forroamidinoíen v ^-isoxazoll^-SíR S'i - v I >a c e ty I} - M 2 - (t a π y I a m; π o $ u ’ f o n j!' - 2,3 - (S - d j a ,τi i r o p r o p a π o v o u:
rldínofe“y';-!3ox22o':~-3( a c e t y I ] - N 2 - (b s n z y I a m i n o s u I f o π y I) - 2,3 - (S) spán;
- ·Α„- «Γ,γ * , kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(dimethylaminosulfonyl)-2,3-(SJdiaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)_ _ _ „ y.1}-acetyj]; N2 -(3-methyjfenyIsuIfo nvI)-223χ( S)- ___ diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyl)-isoxazolin-5(ř?,S)-yl}acety !]-N2-(3-m ethy Ifenylsulfo ny 1)-2,3-(Sjdiamin op ropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(3-foramidino-6-pyridinyI)-isoxazolin-5(R,S);yl}acetyiJ-N2-(3-methylfenyIsulfonyl)-2,3-(SJdiaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}a čety l]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(Sj-diam i nop ropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(3-formamido-6-pyridinyl)-isoxazolin-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(Sj-diaminopro pa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(fenylaminokarbonyl)-2,3-(Sj-diaminop ropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(/:?,S)-yl}acetyi]-N2-(4-fluorfenylaminokarbonyl)-2,3-(S)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(1 -nafty lam i nokarbony 1)-2,3-(5)-diaminopropan ovou-;kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-(S)_____ di a m i n o pro p an o v o u ;—=^= kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(/:?,S)-yl}acetyl]-N2-(3-brom-2-thienylsolfonyl)-2,3-(Sjdiaminopropanovou;
SjSSrX..·—' ;, ’;·.*'/ -,-:
Q7 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(3-methyÍ-2-benzothienylsulfonyl)-2,3-(SJdiaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(isobutyloxy karbony l)-2,3-(S)-diam i nopropa novou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,)-yl}-acetyl]~
N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(6')-diaminopropanovou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(S)-yl}-acety!]N2-(í sobutyloxy karbony 1)-2,3-(5)^ iaminopropanovou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropylethoxykarbonyl)-2,3-(Sjdiaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]N2 - (2-cyklo pro pylethoxy karbony 1)-2,3-(5)dia mi nopropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(S)-yl)’acetyl]N2-(2-cyklopropylethoxykarbonyl)-2,3-(S)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-guanidinofenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-(2-{3-(4-guanidinofenyl)-isoxazolin-5(R)-yl}-acetyl]N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-3(R,S)-yl}acety I]-N2-(n - b uty loxy ka rbonyl)-2,3-(S)-dia mi nopropa novou;
[15] Rovněž zvláště výhodnými jsou prekurozrové estery zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce Ib, přičemž uvedené estery jsou zvoleny z množiny zahrnující:
methyl;
ethyl;
isopropyl;
methylkarbony loxy methylovou skupinu;
ethylkarbonyloxymethylovou skupinu;
t-butylkarbonyloxymethylovou skupinu;
cyklohexylkarbonyloxymethýlovou skupinu;
-(methylkarbonyloxy)ethylovou skupinu; _
-(ethylkarbonyloxy)ethylovou skupinu;
-(t-butylkarbonyloxy)ethylovou skupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylovou skupinu; /-propyloxykarbonyloxymethyrovou skupinu; t-butyloxykarbonyloxymethylovou skupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyiovou skupinu;
-(/'-propy loxy karbony loxy) ethylovou skupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinu; dimethyl amin o ethylovou skupinu; diethylaminoethylovou skupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylovou skupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-d ioxa cy klo pen ten-2-0 n-4-yl) methylovou skupinu;
(1,3-dioxa-5-řenylcyklopenten-2on-4-yl)methylovou skupinu; 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethylovou skupinu;
[-1-6]—TtetLpxo.ve.deηí—-vynález-u—poskytuje—sloučeninu obecného vzorce Id:
.RliC yb_w.x_iL
R'-u-v^_ó Y (Id)
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekurzorovou formu, ve které:
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující:
R2(R3)N- R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinyl-(CH2)qZ- nebo
, nebo je zvoleno ze skupiny zahrnující vazbu (tj. není přítomno) 0, S, S(=O) nebo S(=O)2;
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyiovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu s 7 až 11 atomy — - uhlíku,alkoxykarbonyrovou skupinu se~4“'až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovoli skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku, arylakoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až-4.atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v „—ary lovem ^zbytku ,~,~cykloal kytka rbonyloxy alkoxykarbonylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku;
U se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. U není přítomno)
-(Ci-C7 alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-( C2-C7 alkinyl)-(aryl)- substituovaný nejvýše 3 R3a, nebo -(pyridyl)- substituovaný nejvýše 3 RSa;
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Ci-C7alky!)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C1-C7 alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7-;
-(fenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
p ýr re, y | p“s u b s t i tu bvařTý“a ž“3^s k ů p i rTam i ne zá v i s I e“na *so bé“ zvolenými z R3 a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R7;
X se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. X není přítomno)
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
-(Ci-Cy alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R15;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R’5;
-(C2-C7 alkiny!)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R15; nebo
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxy-skupinu, aikyioxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykioalkyioxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyioxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, aikoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykioaikyikarbonyloxyaikyíoxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyioxy-skupinu s 8 až 12 atomy =uhLí ku.. aryikarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyaikyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uni íku, (5-a I kyl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, nebo R2(R3)N-(C1-C,o alkoxy)-;
R14 a W se vází pa stejný _atom__uhjíku a _společně_tvoř[„_spjro.kondenzovanou 5 až 7 člennou kruhovou strukturu obecného vzorce:
D,E,F a G jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny zahrnující: karbonylovou skupinu;
heteroatomovou část zvolenou z N, N(R12), O, za předpokladu, že nejvýše dvě z D, E, F a G jsou N, N(R12), O, S nebo C(=O);
alternativně může být vazba mezi D a E, E a F, nebo F a G v takovém spiro-kondenzovaném kruhu dvojnou vyzbou uhlíkdusík, nebo dvojnou vazbou uhlík-uhlík;
R4 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
-atom—vodíku—alkylovou—skupí ntr-s—1—až-10—atomy-ahlíku?
hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy —- _ _ u h I iku^ne bo-- N (R t?) R!3 ; - . - _
R5 a RSa se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8 skupinami R4;
R6 a R7 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu š 1 až 10 atomy uhlíků, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CO2 R5a, C(=O)R5a, CONHR5A, CON(R12)2i OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, ORSa, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12SO2NR5 S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku;
arylovou skupinu se 6 aaž 10 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
··— arylakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž arylový zbytek je případně substituován 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
methylendioxyskupinu, pokud Re znamená substituent na arylu;
RSa se zvolí z množiny zahrnující:
aQ-vQu-suΡίΠ.u_^J_až.4.-.atpiny^uhUkú. alkoxyskupinu_s až 4 atomy uhlíku, haiogenskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
A
R se zvolí z množiny zahrnující:
H;
R6;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 8 R8;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R8;
alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R8;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 Rs;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 5 Rs;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 R6;
až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický
-kruh může-být-na’sy«mý~čá“štěč7Tě nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 R8 skupinami;
- R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny zmnožinyzahrnující: — — - .
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ’ΐ'·;· J!_·^':7-:-·.”7;ťí1?AS??:’''AS-:A^í/S£^ ;~· AAA-L- - 75 arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou
skupinu, alkenylovou--skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,
cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku,
cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku,
arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku,
arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, i
aryloxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v akoxylovém zbytku, přičemž uvedené aryly nebo heteroaryly mají případné nejvýše 3 substituenty zvolené z množiny zahrnující: alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2;
R15 se zvolí z množiny zahrnující:
H;
R6;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 8 R6;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R®: alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 Rs;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 Rs;
až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh muže být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 R° skupinami; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8 Rs;
CO2Rs; nebo -C(=O)N(R5)R5a;
n znamená nejvýše 4; ~ -------------------p znamená 1 až 3;
q znaamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že se n, p, q a r zvolí tak aby oočei atomu mezi R1 a Y leže! v rozmezí 8 až 17.
[17] Výhodnými sloučeninami tohoto třetího provedení jsou sloučeniny obecného vzorce lil:
O (III) ve kterém:
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující:
*·»·
R2HN- H2N(R2N=)C-,H2N(R2N=)CNH-,
R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CŇH(CH2)qO, piperazinyl(CH2)qO- nebo
, nebo
R2 se zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 1 0 atomy uhlíku;
R4 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupínu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo -N(R12)R13;
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Ci-C/alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Re a R7;
---(-G2-G7aIkerryI)^substitu0v2ž_4“šku^inami nezávisle na sobě zvolenými z Re a R7;
-( C1-C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na
.......... _ . - ,,..--^sobě-zvo-lený-m^z-R®-aJR7v,-^^-^^“''_^^'^^‘^^^’’^“''“““”'''’í
-(fenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R5 a R7;
7Q
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
X se zvolí z množiny zahrnující:
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
-(C^Cy alkyl)-substituovaný až 1 skupinou R4;
-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)Y se zvolí z množiny zahrnující: _ hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyialkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až . 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyíoxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkylOxy-skupinu“ s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-al ky I-1,3-dioxa-cykiopenten-2-on-yl)methyloxy-skupiriu s až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, znamená 0 nebo CH2;
D.E,F a G jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny zahrnující: methylenovou skupinu; karbonylovou skupinu;
heteroatomovou část zvolenou z N, NH, O, za předpokladu, že nejvýše dvě z D, E, F a G jsou N, NH, O, nebo S;
alternativně může být vazba mezi D a E, E a F, nebo F a G v takovém spiro-kondenzovaném kruhu dvojnou vyzbou uhlíkdusík, nebo dvojnou vazbou uhlík-uhlík;
R6 a R' se nezávisle na sobě zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo halogenovou skupinu;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
--alkylkarbonylovou skupinu š 1až TO atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v a I kyI o v é m - - z by t k u, ary I sulf ony I o v o u “ s kup i n u, á ry I o v o u skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, nebo heteroarylalkylkarbonylovou skupinu;
znamená nejvýše 4;
P znamená 1 až 3;
q znaamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že se n, p, q a r zvolí tak, aby počet atomů mezi R1 a Y ležel v rozmezí 8 až 17.
[18] Dalšími výhodnými sloučeninami třetího provedení jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém;
R1 znamená R2NHC(=NR2)- a V znamená fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo
R1 t znamená a V znamená jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno);
n znamená 1 nebo 2;
X - Y ··’ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 1 R4; se zvolí z množiny zahrnující; = ...... „ — hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methyl karbonyloxymethoxyskupinu; ethylkarbonyl oxy methoxy skupinu; t-butyl karbonyloxymethoxyskupinu;
cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu;
-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
' 1-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; —
-(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
J - (č y k < ° he xy Ika .rfeojn y. I o xy) e t h oxyskupinu /-propyloxykarbonyloxymethQxyskupin u; t-butyloxy karbony loxymeth oxyskupinu:
-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(z-propyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(t-butyloxy karbonyloxy)ethoxysku pinu;
dimethylaminoethoxyskupinu;
diethyiaminoethoxyskupinu;
(5-methy 1-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupin u;
- (2 - (2-m ethoxypropyl)karbonyloxy)eth oxyskupinu;
!1“ a R13 jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s alkoxykarbonylovou skupinu s 1 alkylkarbonylovou skupinu s 1 alkylsulfonylovou skupinu s 1
1 až 6 atomy uhlíku,
až 4 atomy uhlíku,
až 4 atomy uhlíku,
až 4 atomy uhlíku,
až 4 atomy uhlíku v
-afkytovémzbytku, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroaryialkyikarbonylovou skupinu nebo arylovou skupinu; a
R13 znamená atom vodíku.
[19] Zvláště výhodnými sloučeninami tohoto třetího provedení jsou sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzorové formy, zvolené z množiny zahrnující:
5(ft,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4jnon-2-en-7,9-dion;
5(ř?,Sý-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(ft,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8d iazaspi ro [4,4] n on-2-e n-5-on; ~
5(R,Sj-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8d iazaspi ro[4,4]non-2-er.-5-0 n;
5(ft, SJ-3-(4-amid i nořeny I)-8-(2-ka rboxyethy I) -1 -oxa-2azaspiro[4,4]non-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-am!dinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R,S}-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-on;
5(R,Sj-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2azaspiro[4,4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-(4-amid i nořeny l)-8-(2-ka rboxyethy I)-1 -oxa-2,8d iazaspi ro[4,4] undec-2-en-7,9-d ion;
5(f?, SJ-3-(4-amid i nořeny 1)-8-(2-ka rboxyethy I)-1 -oxa-2,8d iazaspi ro[4,4] undec-2-en-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2= ’ - azaspiro[4,4]undeca-2,8-dien-5-on; — — = 5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2,8d iazaspi ro[4,4] non-2-en-7,9-d ion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethylj-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2azaspiro[4,4]non-2.8-dien-5-on;
5(R,S;-3-[2,-(piperidin-4-yl)eth.yl]-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
p^rídj nj n g 'ka rbo_xyethi.yj)^bp:xa.-2t8 diazaspiro[4,41dec-2-en-5-ion;
5(R,S;-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2azaspiro[4,4]deca-2.8-dien-5-on;
5(R,S/-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyI)-1-oxa-2,8 diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(ft,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2,8 diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(ft,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2azaspiro[4.4]ondeca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-(4-aminofenyl)ethyl]-8-[2-benzyloxykarboxyamino)karboxyethyl]-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en;
5(/?,SJ-3-(4-amidinofeny!)-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2azaspiro[4,4Jnon-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-3-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R, Sj-3-(4-amid i nořeny l)-8-(3-karboxy propyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-on;
(/?,S/-3-(4-amid i nořeny l)-8-(3-kar boxy propyl)-1 -oxa-2-az-aspir-o[4Y4-]deca--2T8-dien-5^on-;-—-5(R,SJ-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
(R, S) - 3 - (4 - a m i d i n o f e n y I) -8 - (3 - ka r b o x y p r o p y I) -1 - o x a - 2 78 -diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on; 5(R,SJ)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2azaspiro[4,4]undeca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperid in-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(r?,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2azaspiro[4,4jnon-2,8-dien-5-on;
5(R,Sj-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R,S;-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-ion;
5(R,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2azaspiro[4,4jdeca-2.8-dien-5-on;
5(/?,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2,8diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(/?,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(R,S;-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 - oxa-2azaspirc[4,4]ondeca-2,8-dien-5-on.
[20] Čtvrté provedení tohoto vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
nebo jejich přijatelné soli nebo prekurzorové formy, ve kterých:
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující:
R2(R3)N(CH2)qZ-,R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinyl-(CH2)qZ- nebo
Z je zvoleno ze skupiny zahrnující O, S, S(=O) nebo S(=O)2;
R‘a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku .alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku,
-ar-y-Ia-kox-y-kar-bon-ylOvou—s-kupirru—s 1 až TO átomy ufiTrku V aíkoxylovém zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkoxylovém zbytku a 1 až .6 _ _ .atomy-—..uhlíku- - -v ------- alkylovém ~ zbytku ~“7 arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aíkoxylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku;
U se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. U není přítomno)
-(C,-C7 alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-( C2-C7 alkinyl)-(aryl)-, nebo
-(pyridyl)·. —
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Ci-C7atkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
-( C9-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( Cí-C/ alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-(fenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R7;
W znamená -(aryl)-Z1-, ve kterém je uvedený arylový zbytek substituován nejjvýše 6 R3 nebo R7;
Z1 se zvollí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. není přítomno),
- fy »? ** Λ·1 i-ísAť? ’ methylenovou skupinu, O nebo S;
X se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. X není přítomno) _____ ______ j_(C i -p7_a I ky1)^ su bsjitujr/aný„ ,až_.6. skupí na ml-nezá yi s I e„„n .
sobě zvolenými z R4 a Ra nebo R15;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R15;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R8 nebo R15;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykioalkyioxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, aikoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy -uhlíku,-----—cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, .aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu-s- 8 až-12- atomy uhlíku,” arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, . Λ’’1*’ 'A?'·--'V.*· (5-al kyl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s až 14 atomy uhlíku; a
R2(R3)N-(C1-C10 alkoxy)-;
R4 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo.-N(R12)R13;
R5 a RSa se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8 skupinami R4;
Rs a R7 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhIíku, -N(R12) R13., kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5’, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2i NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2,
NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylovou skupinu se τ^χ ·**~ ř -*“* ~3 τ * *- *ř “ ^í^řNí-jvSFg^h-ř až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu $ 6 až 10 atomy uhlíku případně substituovanou halogenem, alkoxyskupinou, __alky lovou skupinou,-C F3 ,_S(O) T Me.nebo. NMe2 Anebo.
arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž arylový zbytek je případně substituován halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
R8 se zvolí z množiny zahrnující;
H;
R3;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 8 Rs;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R6:
alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 Rs;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R6;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku,
-substituovanou—nejvýše—5 R6;-arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 Re;
až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy
.. .dus i ku,. kysl í ku n e b os I ry, -p ři če mž =u veden ý - hete rocy kl i c ký kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 R8 skupinami;
R12 a R'3 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v akoxylovém zbytku;
R14 se zvolí zmnožiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo , a I koxy ka r bo n y lovou skupinu s 1 až 10 atomy u h 11 ku, C O2 R5 nebo -C(=O)N(Rť2)R13;
R15 se zvolí z množiny zahrnující:
H;
R6;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 8 R8;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 Rs;
alkoxyskupmu s 1 až JO atojpy_ uhlíku,„ju_bstj.tuoya.nou nejvýše 6 R6;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 R8;
až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 R® skupinami; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8 R8;
CO2R5; nebo -C(=O)N(R12)R13;
n znamená nejvýše 4;
q znamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že se n, q a r zvolí tak, aby počet atomů mezi R1 a Y ležel v rozmezí 8 až 17.
[2-1_]—Výhodnými sloučeninami čtvrtého provedeni jsou sloučeniny obecného vzorce IV:
ve kterém:
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující:
R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO, piperazinyl(CH2)qO- nebo R2f<^C)r
I
Z znamená O;
R2 se zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
R4 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo -N(R12)R13;
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno) ,
-( Ci-C7alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-(fenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na_sobě z voIenýmΊ~zŘ8 a Ř7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R® a R7;
se zvolí z jednoduché vazby (tj. Z1 není přítomno), O nebo S;
J se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. není přítomno)
-(C1-C7 alkyl)- substituovaný až 4 skupinami R4, R8 nebo R15:
-(C2-C7 alkenyl)-substituovaný až 3 skupinami R4, R8 nebo R15;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami R4, R8 nebo
R15;
se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxy-skupinu, ^lkylpxy_rS_kupj.n_u_s__J„až__tO-_atomy_uhlíkuTcykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, atomy^ uh l í ku, .
alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, ’
alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupínu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, aIkoxyaIkyIkarbon y l oxy a l ky l o xy - s k upinu s 5 až 10 atorriy uhlíku, (5-alky I-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku,
R6 a R7 se nezávisle na sobé zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo halogenovou skupinu;
R8 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,, alkenylovou skupinnu se 2 až 10 atomy uhlíku, . cykloalkylovou skupinu = se .3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, aryiovou skupinu, 5 až 6 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený;
WS
A1???
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
alkylkarbonylovou skupinu s 10 ,atomy_ uhlíku,
alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomv Λ uhlíku.
arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, nebo heteroarylalkylkarbonylovou skupinu;
R14 se zvolí zmnožiny zahrnující:
atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5 nebo -C(=O)N(R12)R13;
R5 se zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1. až 10 atomy uhlíku, substituované nejvýše 6 R4;
n znamená nejvýše 4;
q znaamená 1 až 7;
2a_p_ře_d.p_o_klad_u,_že—se—n-a-q—z-voM-tak-r-aby—počet—atomů—meziR1 a Y ležel v rozmezí 8 až 17.
[22] Dalšími výhodnými sloučeninami tohoto čtvrtého provedení jsou sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém:
R1 znamená R2HN(CH2)qO- nebo
V znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
Z1 znamená jednoduchou vazbu (tj. není přítomno) nebo O;
X znamená alylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou nejvýše jedním R4;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 1 0 atomy uhlíku; methyl karbony loxymethoxyskupinu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexy (karbony loxymethoxyskupinu;
-(methy Ikarbonyloxy) ethoxy skupinu;
-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(cyklohěxylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
/'-propyloxy kar bony loxymethoxyskupinu;
™, t-buty loxyka rbony loxy m ethoxy skupinu; _
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(/-propyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(t-butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; dimethy lam i noethoxyskupinu;
diethylaminoethoxyskupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu;
-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
Ř12 a R13 jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylovou skupinu; a
R13 znamená atom vodíku.
[23] Zvláště výhodnými sloučeninami tohoto čtvrtého provedení jsou sloučeniny nebo jejich farmacenticky přijatelné soli nebo prekurzorové formy zvolené z množiny zahrnující:
kyselinu 5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-yl)oxymethylisoxazolin-5_yJ.].h_y_dr_o^3^fen-y-U2^pr-openovou4---——kyselinu 5(R,S)-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl]hydro3-fenyl-2-propenovou;
__________ kyselinu, _ _ 5 (R,S)-443-(3-am ínopropyloxym ethyl) isoxazo li n-5yl]hydro-3-fenyl-2-propenovou;
kyselinu 5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-yl)oxymethylisoxazolin»5-yl] fenoxyoctovou;
kyselinu 5(R, S)-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl] fenoxyoctovou;
kyselinu 5(R,Sý-4-[3-(3-aminopropyloxymethyl)isoxazolin-5-yl] fenoxyoctovou.
[24] Páté provedení tohoto obecného vzorce I:
vynálezu poskytuje sloučeninu
W
O
-x—A^ (i) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a prekurzorové formy, ve kterých:
b znamená jednoduchou nebo dvojitou vazbu;
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující:
R2a(R3)N-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-t
nebo
Z je zvoleno ze skupiny zahrnující vazbu (tj. není přítomno) 0, S, S(=O) nebo S(=O)2;
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku, arylakoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou _skupinu-nebo-a i koxy karbony loxyalkoxy karbony lovou skupinu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku _________ . Y. .. a I ky.l o v é m.. z b y t k u . , _ a ryI k a r b o n y I o x y a I koxy k a r b o n y I o vo u skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4
100 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku;
R2a znamená R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C;
U se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. U není přítomno)
-(C1-C7 alkyl)-(C2-C7 alkenyl)----------( C2-C7 alkinyl)- ------ - --------------------(aryl)-, substituovaný nejvýše 3 R8a nebo -(pyridyl)- substituovaný nejvýše 3 R6a;
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Ci-C7alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
-( C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R7;
-(fenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R® a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8 a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R8a R7;
W se zvolí z množiny zahrnující:
101
Η/
ArtA
R®
I R2’ r/
ΑΛΧ
R® / R*‘ ;·-//
ΑΛΑ
R® n-/
O ' ' m
R®
AfW
Ϊ» ϊΆ-
ΛΛΑ o | R21 w
ΑΛΑ se zvolí z množiny zahrnující;
jednoduchou vazbu (tj. X není přítomno)
-(C(R4)2)nC(R4)(R3)-C(R4)(R4a)-, pod podmínkou, že pokud n znamená 0 nebo 1, potom alespoň jeddno R4a nebo R znamená jinou skupinu než atom vodíku nebo methyl ;
se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxy-skupinu,__ alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku,
Λ r XIQX y-sku pinu s 6 až JO, atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,
102 alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykioalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku,
.........alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až.....10 atomy uhlíku, (5-alkyl-1,3-dioxa-cykIo.penten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, nebo R2(R3)N-(Cl-C10 alkoxy)-;
Z1 znamená -C-, -O- nebo -NR22-;
Z2 znamená -O- nebo -NH22-;
R4 se zvolí z množiny zahrnující:
I atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
alternativně se mohou dvě R4 skupiny na sousedící atomech spojit ve formě vazby (tj. dvojné nebo trojné vazby uhlíkuhlík);
103
R4a se zvolí z množiny zahrnující : atom vodíku, hydroxyskupinu , alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13, ..-N(R16)R17, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6, arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 Rs, nebo alkylkarbonylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku;
R4b se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, i
alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku,
-N(R12)R13, halogenskupinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, nebo pyridinylovou skupinu;
R5 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou _skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy __ ______________uh.llku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R4b;
R5a se zvolí z množiny zahrnující:
104 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, aryiovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, a alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami R4b;
------alternativně......mohou R5 a R5a pokud jsou substituovány na stejném atomu dusíku (-NR5R5a) společně s atomem i
dusíku, ke terému jsou přichyceny znamenat 3azabicyklononylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-1 .,¾ chinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2isochinolinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 1morfolinylovou skupinu 1-pyrrolidinylovou skupinu, thiamorfolinylovu skupinu, thiazolidinylovou skupinu nebo 1piperazinylovou skupinu, přičemž každá z výše uvedených
... skupin může být případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryiovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku;
RSb se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3
105 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R4b;
R6 se zvoií ze skupiny zahrnující;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, . nitroskupinu, aikylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3< CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)ORSb, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)OR5a , NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)pR5a, SO2NR5R5i, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku;
arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, — S~(O)niMe, nebo -NMe2;
arylakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž arylový zbytékje~ připadně substituován1 až3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
106 methylendioxyskupinu, pokud Re znamená substituent na arylu; nebo až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R7 skupinami;
RSa_ se zvolí z množiny zahrnující:_____________________________ ________________ _____ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)RSa, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2i NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku a arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R8 se zvolí z množiny zahrnující:
R6;
107
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R8;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou ~~ “něj výjhřTTR8-=-^^ cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhiíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R8;
až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 23 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh muže být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 Rs skupinami;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém ' zbytku, arylsulfonylovou skupinu, alkenylovou _skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 áž 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloakoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v
108 alkoxylovém zbytku, přičemž uvedené aryly mohou být případně substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2;
14 se zvolí z množiny zahrnující :
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, _______aike_n_yLov_ou skupinu se. 2. až 10 atomy uhI í ku.aLkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, CO2R5 nebo -C(=O)N(R3)R5a;
10 se zvolí z množiny zahrnující:
H;
Rs:
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 3 Rs;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Re;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R6;
až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R6 skupinami;
'řý-.f &i·;
-.-7/
109 alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 R8;
-CO2R5; nebo —
-C(=O)N(R12)R13;
za předpokladu, že pokud b znamená dvojnou vazbu potom je
R1S se zvolí z množiny zahrnující:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b, =C(=O)N(R18b)2,
-C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=O)NHC(=O)OR18a,
-C(=O)NHSO2NHR13b,
-C(=S)-NH-R18b,
-NH-C(=O)-O-R18a,
-NH-C(=O)-R18b,
-NH-C(=O)-NH-R18b,
-SO2-O-R,3a,
-SO2-R18a
-SO2-N(R18b)2,
-SO2NHC(=O)OR18b, _iP(^S)(OR18a)2_____
-P(=O)(OR18a)2,
-P(=S)(R18a)2,
-P(=O)(R18a)2, nebo
110
R17 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalyklalyklovou skupinu se 4 až 15 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R18a se zvolí z množiny zahrnující: ......................-______________________~ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R13;
alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejjvýše 4 R19, až 10 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skulinami;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhem majícím 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry,
111 přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
R18b se zvolí z množiny zahrnující: atomu vodíku;
*'~'^álKýl^^ÚnlR'uřiřHRš 1 ~ až 8 atomy’ lih l i kV?’^bštítuovanou“ nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19· alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až ž atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejjvýše 4 R19, až 10 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo siry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhem majícím 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše^ 4 R19 skupinami;
R19 se zvolí z atomu vodíku, halogenové skupiny, CF3, CN, NO2, NR12R13, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až
112 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny, arylalkylové skupiny s.1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
R20 a R21 se nezávisle na sobě zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5, NR12R13, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R22 se zvollí z množiny zahrnujicí:
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 15 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, CO2R5, C(=O)R’a, C(=O)N(R5)R5a, nebo vazba na X;
m znamená nejvýše 2;
n znamená nejvýše 2;
p z n a m en á 1 až 2; ______ _ q znamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že n, q a r jsou zvoleny tak, že se počet atomů v řetězci mezi R1 a Y pohybuje v rozmezí od 8 do 17.
113 [25] Výhodnými sloučeninami tohoto provedení jsou sloučeniny obecného vzorce lc:
}15 «·, . ^O _ .W-X— r1—U—Vn-O (lc) ve kterém:
Z se zvolí z vazby (tj. není přítomen), O nebo S;
R2 se zvolí z atomu vodíku, arylalkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
U znamená jednoduchou vazbu (tj. U není přítomno);
X znamená -CHR4a-;
R5 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 6 R4b ;
_______R6 a R7 se nezávisle na sob ě zvolí ze s ku piny zahrnuj ící:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu;
114
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, nebo arylovou skupinu, přičemž uvedené aryly mohou být případně
....... substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z. množiny.
zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2;
R15 se zvolí z množiny zahrnující:
H;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nnebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R16 se zvolí z množiny zahrnující:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R19b,
-S(=O)2-R13a,
R17 se zvolí z množiny zahrnující:
115 atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R13a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
_ — j ~~~~—~ j ·— - ~~ 2 7a ž“8Ha ťom ýHu h' I í I<u7“su & s t i tuová nou“ nejvýše 2 R19.
alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 2 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, substituovanou nejvýše 2 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující: pyridiny!, furanyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl. přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 R19;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým k r u h o vý m systémem zvoleným z množiny zahrnujjcí: __ pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3H-^1.,^-^-. - ,-y-vf-ji> - ,·<,: - . ./vvvřr -r; ..
116 indolyl, indolyl karbazol, pyrrolidinyi, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 R19;
[26] Dalšími výhodnými sloučeninami tohoto provedení jsou sloučeniny obecného vzorce Ib:
(Ib) ve kterém:
R1 je zvoleno ze skupiny zahrnující R2(R3)N,R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p Z-, nebo
(CbW— nebo n .......zna m e n á 0 neb o 1;____________„ , p’ znamená 2 až 4; p” znaamená 4 až 6;
Z je zvoleno z vazby (tj. není přítomno) nebo 0;
117
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku:
V se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno) nebo -(fenyl)-;
X se zvolí ze skupiny zahrnující:
•CHr,
CHN(R1S)R17-, nebo CHNR5R5’-;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methy Ikarbonyloxymethoxy sku plnu; ethyl karbonyloxymethoxy skupinu; t-buty I karbony loxymethoxyskupinu; cykl o hexyl karbonyloxymethoxy skupinu;
-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(ethylkarbonyloxy)ethoxy skupinu;
-(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
_/-propyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;_ t-butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxy karbonyloxy)ethoxy skupinu;
1-(/-propyloxykarbonyloxv)ethoxvsku p.i nu _______________________
-(t-buty loxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
dimethylaminoethoxyskupinu;
diethylaminoethoxyskupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxy skupinu;
118 (5-(t-buty I)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl) methoxyskupinu;
-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R18a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
.....alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy, uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
aryiovou skupinu substituovanou nejvýše 2 R13; arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 2 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující: pyridinyl, furanyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3Hindolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 R19;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuranyl; indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl,
- *
119 piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hindolyl, indolyl karbazol, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 R13;
[27] Dalšími výhodnými sloučeninami tohoto provedení jsou sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých:
R1 znamená R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C-, a V znamená fenylen nebo pyridylen; nebo
R1 znamená
-CA a V znamená jednoduchou vazbu (tj. neni přítomno);
n znamená 1 nebo 2;
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
X se zvolí z množiny zahrnující:
-CH2-,
-CHN(R1S)R17-, nebo -CHNR5R5a-;
-.X
120
W se zvolí zmnožiny zahrnující;
T~\
r\
Ύη
O, m znamená 1 až 3;
Y se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methy lkarbony loxy methoxyskupinu; ethy lkarbony loxy methoxysku pinu; t-butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu;
-(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(ethy lkarbony loxy)ethoxysku pinu;
-(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu; /'-propyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
121 t-butyloxykarbonyloxym ethoxyskupinu;
-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(/-propyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
-(t-butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; ’ dimethylaminoethoxyskupinu;
BietFýlarninoeFhoxyskupinu;
(5-m ethyl-1,3-dioxacy klopě nten-2-on-4-yl) methoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-di oxacy klopě nten-2-on-4-yl) methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu; 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
R19 znamená halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykiopropylmethylovou skupinu, arylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
R20 a R21 znamenají obě atom vodíku;
R22 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu.
[28] Zvláště výhodnými sločeninami tohoto pátého provedení jsou _sloučeniny obecného vzorce lb, nebo jejich_farmaceuticky přijatelné soli, zvolené z množiny zahrnující:
- (R, S) -2 - ka r b oxy m et h y I -1-{5- (R, SJ - N - f3- (4^ .________________________________ amidinofenyl)isoxazol i n-5-ylacetyl] piperidin;
2-(R,S)-2-karboxymethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]azepin;
122
2- (ft,S)-2-karboxymethyl-1 -{5-(/?,S)-N-[3-(4amidinofenyl)isoxazoIin-5-ylacetyl]pyrrolidin;
3- (/?,S)-karboxymethyl-4-{5-(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin5-ylacetyl]piperazin-2-on;
6- (R,SJ-karboxymethyl-1-{5-(/?,SJ-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin5-ylacetyl]piperidin-2-on;
5-(/?,S)-karboxymethyl-1-{5-(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin5-ylacetyl]pyrrolidin-2-on;
7- (R, 5)-karboxymethy 1-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidi nořeny l)isoxazolin5-ylacetyl]azetidin-2-on; ------- --------- - --------2- (R,S)-karboxymethyl-1 -{5-(R,SJ-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin5-ylacetyl]pyrazolidin;
3- (R,S)-karboxymethyl-4-{5-(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazorm5-ylacetyl]morfolin.
V rámci vynálezu bylo zjištěno, že výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné jako inhibitory procesů adheze „buňka-matrice a buňka-buňka. Vynález zahrnuje nové sloučeniny obecného vzorce I a způsoby použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčení chorob rezultujících z abnormální adhezee buček k extracelulární matrici, jejichž podstatat spočívá v tom, že se pacientovy, který takové léčení potřebuje, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
V rámci vynálezu bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou použitelné jako inhibitory destičkového glykoprotein llb/llla-komplexu (GPIIb/llla). Slooučeniny podle vynálezu inhibují aktivaci a agregaci krevních destiček indukovanou všemi známými
-'-ý - ~- 4ί-;„- ..-Λ’',:-; i.- ’Ί*-' Sz
123 endogeními agonizujícími činidly agregace krevních destiček.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného v zorce I a farmaceuticky přijatelný“‘nosič“ _
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou použitelné pro léčení (včetně prevence) tromboembolických poruch. Výraz „tromboembolické poruchy“, který je zde použit, zahrnuje stavy, ve kterých se uplatňuje aktivace a agregace krevních destiček, jakými jsou arteriální nebo venózni kardiovaskulární nebo serebrovaskulární tromboembolické poruchy, zahrnující například trombózu, nestabilní angínu, první nebo rekurentní infarkt miokardu, náhlou Ischemickou smrt, přechodnou ischemickou příhodu, mrtvici, aterosklerózu, venózni trombózu, hloubkovou venální trombózu, tromboflebitídu, arteriální embólii, koronální a serebrální arteriální trombózu, infarkt miokardu, serebrální embólii, ledvinovou embólii, pulmonárni embólii nebo takové poruchy spojené s cukrovkou. Výše uvedené léčení spočívá v podání savci, který takové léčení potřebuje, terapeuticky účinného množství výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být použitypro léčeni nebo prevenci dalších chorob, u kterých se uplatňují procesy adheze buněk a které neomezujícím způsobem zahrnují zánět, kostní degradaci, revmatoidni artritidu, astma, alergie, dospělý respirační stresový syndrom, nemoci související s roubováním .íšpiígs· 7;«. Vii^e»; «.:
124 implantátu a odmítání transplantovaných orgánů, septického šoku, lupénky, exzémů, kontaktní dermatitídy, osteroporézy, osteoartritídy, aterosklerózy, nádorů, metastáz, diabeticé retinopatie, zánětového onemocnění střev a dalších autoimunitních chorob.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být rovněž použity pro hojení ran.
---------- S lo u čeniny obecného— vzorce.......I — pod I e vynálezu jsou použitelné při inhibici vazby fibrinogenu ke krevním destičkám pro inhibici agregace krevních destiček pro léčení tvorby trombu nebo tvorby emboiu nebo pro prevenci tvorby trombu nebo emboiu u savců. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být použity jako léčivo pro blokování fibrinogenu proti jeho účinku na jeho receptorovém místě u savců.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být podány pacientovi, u kterého je žádoucí prevence trombózy mechanizmem inhibice vazby fibrinogenu k membránovému receptoru destičkového glykoproteín llb/lllakomplexu. Tyto sloučeniny jsou použitelné při chirurgických zákrocích na periferních artériích (arteriálrní rouby, karotídová endarterektomie) a v kardiovaskulární chirurgii, kdemanipulace s artériemj a orgány nebo a interakce krevních destiček s artificiálními povrchy vede k agregaci a konsumpci krevníích destiček a kde mohou agregované desričky vytvářet tromby a tromboemboly. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být podány
125 pacientům, kteří podstoupilyy takovéto chirurgické zákroky za účelem inhibice tvorby trombů a tromboembolů.
V průběhu kardiovaskulární chirurgie se rutinně používá mimotělní cirkulace krve za účelem jejího okysíičérfí. krevní destičky mají tendenci adherovat k povrchu použitých mimotělních obvodů. Tato adheze je závislá na interakci mezi komplexem GPIIb/llla na destičkových membránách a fibrinogenem adsorbovaným na povrchu mimotělního obvodu. Krevní destičky uvolněné z artificiálních povrchů takových obvodů vykazují zhoršenou homeostatickou funkci. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být podávány za účelem inhibice takové adheze in vivo.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být použity i pro další aplikace ex vivo za účelem zabránění buněčné adheze v biologických vzorcích. Další aplikace těchto sloučenin zahrnují prevenci trombózy, tromboembólie a reokluze v průběhu trombolitické terapie a po ní a prevenci trombózy, tromboembólie a reokluze po angioplastii koronárních a jiných artérií a po bypass postupech koronárních artérií. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být rovněž použity k prevenci infarktu miokardu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou použitelné jako trombolitika pro léčení trom boembol ic kýc h póruch._________________________________________________
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být rovněž podány v kombinaci s jedním nebo několika dodatečnými terapeutickými činidly zvolenými z
126 množiny zahrnující antikoagulační neboli koagulaciinhibující činidla, jakými jsou heparin nebo warfarin, činidla inhibující agregaci krevních destiček, jakými jsou aspirin, piroxicam nebo ticlopidin, inhibitory trombinu jakými jsou boropektidy, hirudin nebo argatroban, nebo trombolitická nebo fibrinolitická činidla, jakými jsou plazminogenní aktivátory, anistrepláza, urokináza nebo streptokináza.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být podány v kombinaci s alespoň jedním z výše uvedených terapeutických činidel, čímž se dosáhne snížení dávky každé účinné látky nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Kombinační léčení podle vynálezu takto umožňuje použití nižších dávek každé složky, což snižuje nežádoucí toxické účinky každé z těchto složek. Nižší dávkování minimalizuje potenciál vedlejších účinku uvedených sloučenin, čímž se dosáhne zvýšení meze bezpečnosti oproti mezi bezpečnosti každé z uvedených složek použitých jako samostatné činidlo. Taková kombinační terapie muže být použita k dosažení sinergického nebo aditivního terapeutického účinku pro léčení tromboembolických poruch.
Výrazem „terapeuticky účinné množství“ se zde rozumí množství sloučeniny obecného vzorce I, které je v případě, že je tato sloučenina podána samotná nebo v kombinaci s dodatečným terapeutickým činidlem buňce nebo savci, účinné k prevenci nebo zlepšení tromboembolického chorobného stavu, nebo progrese uvedeného chorobného stavu.
127
Pod výrazem „ podána v kombinaci“ nebo „kombinační terapie“ se zde rozumí , že sloučeniny obecného vzorce l podle vynálezu a jedno nebo několik dodatečných terapeutických činidel se podávají léčenému savci souběžně. V případě, že se účinné látky podávají v ~~ ~ komi5inaci/p'oTom každá účinná látka může být podána buď ve stejný okamžik nebo postupně v libovolném pořadí v různých časových okamžicích. Každá účinná látka může být tudíž podána separátně avšak v dostatečně blízké časové souslednosti, aby takové podání poskytlo požadovaný terapeutický účinek.
Výraz „antikoagulační činidla“ (nebo koagilaciinhibující činidla) zde označuje činidla, která inhibuji krevní koagulaci.' Taková činidla zahrnují warfarin (komerčně dostupný jako Coumadin™) a heparin.
Výraz „činidla proti agregaci krevních destiček“ nebo (činidla inhibující agregaci krevních destiček) zde označuje činidla inhibitující funkci krevních destiček spočívající v jejich agregaci, adhezi nebo granulární sekreci. Taková činidla zahrnují různé nestereoidní protizánětové účinné látky (NSAIDS-non-steroidaíanti_inflammatory dxugs-X—jakými—jsou-aspirin-,—ibuprofén-,naproxen, sulindats, indomethaxin, mefenamat, droxicam, diclofenac, sulfinpirazon a piroxicam, včetně farmaceuticky _______________________^^^p/ijatelných^solunebo^prekurzorů^téchto účinných látek.. Zúčinných látek NSAIDS lze uvést zejména aspirin (kyselinaacetilsalicylová nebo ASA) a piroxicam. Pirixicam je komerčně dostupný u firmi PFIZER lne. (New York, NY) jako Feldane™. Další vhodná činidla proti agregaci krevních
128 destiček zahrnují ticlopidin, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo prekurzorů. Ticlopidin je rovněž výhodnou sloučeninou vzhledem k tomu, že je o něm známo, že při aplikaci je velmi dobře snášen gastrointestinálním traktem. Ještě další vhodná činidla inhibující agregaci krevních destiček zahrnují antagonizující činidla receptoru thromboxanu-A2 a inhibitory thromboxanu-A2-syntetázy jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory.
Trombinové inhibitory nebo antitrombinová činidla) zde označují inhibitori serin-proteázového trombinu. Inhibici trombinu dochází k narušení četných trombinem mediovaných procesů, jakými jsou trombinem mediovaná aktivace krevních destiček (tj. například agregace krevních destiček nebo/a granulám! sekrece plazminogenového aktivátoru nebo/a serotoninu) nebo/a tvorba fibrinů. Takové inhibitory zahrnují boroargininové deriváty a boropeptidy, hirudin a argatroban, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekurzorů. Boroargininové deriváty a boropeptidy zahrnují N-acetyl a peptidové deriváty kyseliny boronové jako C-terminální deriváty kyseliny alfaaminoboronové odvozené od lisinu, ornithinu, argininu, homoargininu a jejich odpovídajících isothiouroniových analogů. Výraz „hirudin“ zahrnuje vhodné deriváty nebo analoga hirudinu označované jako hirujoga, jaj<o například disulfátohirudin. Boropeptidové trombinové inhibitory zahrnují sloučeniny popsané v Kettner a kol., patent US 5, 187, 157 a evropská patentová přihláška 293 881 A2. Další vhodné boroargininové deriváty a boropeptidové trombinové
129 inhibitory zahrnují inhibitory a deriváty popsané v přihlášce PCT 92/07869 a evropské patentové přihlášce 471 651 A2.
Výraz „trombolitika (nebo fibrinolytika) (nebo trombolytická nebo fibrinolytická činidla) označují činidla, která rozkládají krevní sraženiny (trombyj. Taková činidla zahrnují tkáňový plasminogenový aktivátor, anistreplásu, urokinasu nebo streptokinasu, včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo prekursorů. Tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) je komerčně dostupný u firmy Genentech lne., Jižní San Francisko, Kalifornie. Výraz anistreplása se vztahuje k anisoylovanému plasminogenovému' streptokynasovému aktivátorovému komplexu, který je například popsán v evropské patentové přihlášce 028, 489. Anistreplasa je komerčně dostupná jako Emináse™. Výraz urokináza označuje jak dvouřetězcovou, tak i jednořetězcovou urokinázu, přičemž posledně uvedená látka je rovněž označována jako prourokináza.
Podáni sloučeniny obecného vzorce i podle vynálezu v kombinaci s takovými dodatečnými terapeutickými činidly se může projevit zlepšením účinnosti terapie ve srovnání s případy, kdy jsou uvedené sloučeniny a činidla
_._p_o_dá_v_án_y_s_am_os.tatn_ě_a umožňuje_použití_nižších_dáveJc každé z uvedených složek. Nižší dávkováni minimalizuje potenciál vedlejších účinků, čímž se dosáhne zvýšené míry _ ____________________bezp e č n o sti_dan ét erapie.__________________________ _
O komplexu GPIIb/llla je známo, že dochází k jeho »
nadměrné expresi v metastázových nádorových buňkách. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo jejich
130 kombinace s dalšími účinnými látkami mohou být rovněž použity pro léčení a prevenci metastázové rakoviny.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako standardy nebo referenční sloučeniny, například jako kvalitativní standardy nebo kontrolní látky, při testech zahrnujících vazbu fibrinogenu k destičkovému komplexu GPIIb/llla. Takové sloučeniny mohou být poskytovány v komerčně dostupné soupravě, například pro použití v rámci farmaceutického výzkumu týkajícího še komplexu GPIIb/llla. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity při diagnostických stanoveních zahrnujících destičkový komplex GPIIb/llla.
Zde popsané sloučeniny mohou mít asymetrické středy. Což ale nenaznačuje, že by vynález nezahrnoval všechny chirální, diastereometrické a recemické formy. Ve výše zmíněných sloučeninách může být přítomno například mnoho geometrických isomerů olefinu a C=N dvojné vazby, přičemž všechny takové stabilní izomery spadají do rozsahu vynálezu.Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, které obsahují asymetrocky substituované atomy uhlíku lze izolovat v opticky aktivních nebo racemických formách. V daném oboru jsou dobře známé způsoby přípravy opticky aktivních forem, například rezolucí recemických forem nebo syntézou, z opticky a ktivn ích_ výchoz I ch mate ri á I ů. V případě, že se přesně neurčí jejich specifická stereochemická nebo izomerní forma, berou se úvahu všechny chirální, diastereometrické, racemické formy a všechny geometricky izomerní formy určité struktury.
131
Pokud v libovolné složce nebo v libovolném vzorci vyskytne libovolná proměnná, například R2, R4, Rs, R7, R8,
R12 a R14, více než jednou, potom jsou tyto proměrnmé definovány vzájemně nezávisle na sobě. Takže například , pokud pokud je uvedená skupina substituována nejvýše 2 R , potom může být uvedená skupina substituována případně až dvěmi R4 a R4 v každém místě výskytu jsou zvolena vzájemně nezávisle z definovaného výčtu možných R4. Takže například pro skupinu -(R5a)2, je každý ze dvou RSa substituentů na N zvolen nezávisle na druhém z definovaného výčtu možných R5a. Podobně například pro skupinu -C(R7)2 , je každý ze dvou R7 substituentů na C zvolen nezávisle na druhém z definovaného výčtu možných R7.
Pokud je vyzba na substituent znázorněna tak, že přetíná vazbu spojující dva atomy v kruhu, potom se tento substituent může navázat na libovolný atom v kruhu. Pokud vazba vážící substituent na druhou skupinu není specificky znázorněna nebo pokud není specificky určen atom v takové skupině, na který se substituent váže, potom se tento substituent může vázat na jakýkoliv atom uvedené skupiny.
_Pokud je substituent_uveden-v_e_v_ý.č.tu_baz_označeníatomu, přes který se tento substituent váže na zbytek
.. sloučeniny obecného vozrce I, potom se může vázat přes jakýkolty atom tohoto _substitu exitu,. NapřikIad, pokud^je substituentem piperazinyl, piperidinyl nebo terazolyl, pokud není stanoveno jinak, se uvedená piperazinylová, piperidinylová a tetrazolylová skupina mohouu vázat na zbytek sloučeniny obecného vzorce I, přes libovolný atom
t - - . *a. - k ·. - · ^ - ' · '
132 v uvedené piperazinylové, piperidinylové a tetrazolylové skupině.
Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou možné pouze v případě, že tyto kombinace vedou ke vzniku stabilních sloučenin. Stabilní sloučeninou nebo stabilní strukturou se zde rozumí sloučenina, která je dostatečně robusní, aby přetrvala izolaci sloučeniny z reakční směsi do použitelného stupně čistoty a jeji zapracování do účinného terapeutického činidla.
Výraz „substituovaný“, jak je zde použit, znamená, že libovolný jeden nebo několik atomů vodíku na označeném atomu je nahrazeno substituční skupinou zvolenou z označené množiny za předpokladu, že není překročeno normální mocenství označeného atomu a že uvedená substituce má za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je substituentem ketoskkupina (tj. =0), potom jsou nahrazeny 2 atomy vodíku na označeném atomu.
Výraz „alkylová skupina“, jak je zde použita, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s větveným nebo přímým řetězcem mající specifický počet atomů uhlíku (například CvCio určuje alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku). Výraz „alkenylová skupina“, jak je zde použit, zahrnuje uhlíkové řetězce buď s přímou nebo větvenou konfigurací a jednou nebo více nenasycenými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v jakémkoliv stabilním místě řetězce, jakými jsou například ethenylová skupina, propenylová skupina atd. Výraz „alkinylová skupina“, jak je zde použit, zahrnuje uhlíkové řetězce buď s přímou nebo větvenou konfigurací a jednou nebo více trojnými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v jakémkoliv ί»1 ί> w 'ΆΑ- >
133 stabilním místě řetězce, jakými jsou například ethinylová skupina, propinylová skupina atd. Výraz „haíogenalkylová skupina“ zahrnuje, nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s větveným i přímým řetězcem mající specifický počet atomů uhlíku, substituované 1 nebo více atomy halogenu (například CvFwi“ ve“ktěrém 1 3 a ' w“ = Ί až* (2v+1)) . Výraz „alkoxyskupina“ reprezentuje alkylovou skupinu označeného počtu atomů uhlíku spojených pomocí kyslíkového můstku. Výraz „cykloalkylové skupina“ zahrnuje nasycené cyklycké skupiny, včetně mono-,bi- nebo poly-cyklické kruhové systémy, jako například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cykiooktylová skupina a aadamantylová skupina; a „bicykloalkylové skupina“ může zahrnovaat nasycené bicyklické kruhové skupiny, jako například [3.3.0jbicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan (dekajin), [2.2.2]bicyklooktan, a další.
Výrazy „alkylen“, „alkenylen“, „fenylen“ a pod. označuje alkylovou, alkenylovou resp. fenylovou skupinu, které se na zbytek struktury obecného vzorce I váží pomocí dvou vazeb. Takový „alkylen“, „alkenylen“, „fenylen“ a pod. zde mohou být alternativně a ekvivalentně vyjádřeny jako „-(alkyl)-“, „-(alkenyl)„-(fenyl)-“, a pod. _
Výraz „halogenskupina“ , jak je zde použit, označuje fluor-, c h I ó r-, brom- a jód-skupinu; a „ proti ion“ se pou žívá pro o z na čení malých záporně nabitých částic, jakými jsou chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a pod.
134
Výraz „arylová skupina“ nebo „aromatický zbytek“, jak je zde použit, znamená fenylovou, bifenylovou nebo naftylovou skupinu; výraz „arylalkyl“ reprezentuje arylovou skupinu vázanou přes alkylový můstek.
Výraz „heteroarylová skupina“ označuje aromatické hetrocyklické skupiny. Takovými heterocyklickými skupinami jsou výhodně 5-6-Členné monocyklické skupiny nebo nebo 8-10členné kondenzované (aromatické) bicyklické skupiny, které mohou případně obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené že skupiny zahrnující O, N a S a očekává se, že budou aktivní.Výraz „heteroarylová skupina“, jak je zde definován, tedy zahrnuje například: 2- nebo 3- nebo 4-pyridylovou (pirimidinylovou) skupinu; 2- nebo 3-furylovou (furanylovou) skupinu; thiazolylovou skupinu; thienylovou skupinu; pyrrolylovou skupinu; pyrazolylovou skupiinu ' imidazolylovou skupinu; indolylovou skupinu isoxazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu; pyrazinylovou skupinu; pyrimidinylovou skupinu; pyridazinylovou skupinuu; benzofuranylovou skupinu; benzothienylovou skupinu; benzimidazolylovou skupinu; chinolinylovou skupinu; nebo isochinolinylovou skupinu.
Výraz „karbocyklus“ nebo „karbocyklický zbytek“, jak je zde použit, znamená jakýkoliv stabilní 3- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický nebo 7- až 14-členný bicyklický nebo trícyklický neb o _ až 2 6 - č I e nný _p qI y cy kj i c ký u Kliko vý kruh, p ři č e mžj a ký ko I i v_ z nich může být nasycený, částečně nasycený, nebo aromatický. Mezi takové karbocykly patří například cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indanylová skupina,
135 adamantylová skupina nebo tetrahydronaftylová skupina (tetralin).
Výraz „heterocyklus“, jak je zde použit, znamená stabilní 5až 7-členný monocyklický nebo bicyklický nebo 7- až 10-členný bicykíický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolenými z množiny zahrnující N, O a S a ve kterých mohou být heteroatomy dusík nebo síra případně zoxidovány a v případě dusíku se může jednat o kvartem! dusík, a který zahrnuje bicyklickou skupinu, ve které se jakýkoliv z výše zmíněných heterocyklických kruhů kondenzuje na benzenový kruh. Uvedený heterocyklický kruh může být vázán na svou závěsnou skupinu v jakémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což má za následek vznik stabilní struktury. Zde popsané heterocyklické kruhy mohou být na uhlíku nebo dusíkovém atomu substituovány v případě, že tato substituce vede ke vzniku stabilní sloučeniny. Mezi takové heterocykly patří například pyridylová skupina, pyrimidinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolenylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou nebo _benzimidazolylovou skupinu._-pipe-rldiny-lovou-skupinu, 4-—— piperidonylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2pyrrolidonylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, ________________________________tetra hyd rof u ra ny lo vo u s ku pinu, tetrahydrochi no I i ny I o vo u. .s ku pinu, .
tetrahydroisochinolinylovou skupinu, dekahydrochinolinylovou skupinu, nebo oktahydroisochinolinylovou skupinu, azocinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, 6H-1,2,5-thiadiazinylovou skupinu, 2H,6H-1,5,2-dithiazinylovou skupinu, thiofenylovou .V -
136 skupinu, thianthrenylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyranylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, chromenylovou skupinu, xanthenylovou skupinu, fenoxathiinyiovou skupinu, 2H-pyrrolylovou skupinu, pyrrolovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, išoxazolovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridaziny.lovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoindolovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, 1 W-indazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4W-chinolizinylovou skupinu,isochinolinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, 4aHi( karbazolylovou skupinu, karbazolyfovou skupinu, β-karbolinylovou skupinu, fenanthridinyiovou skupinu, akridinylovou skupinu, perimidinylovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu fenothiazinylovou skupinu, furazanylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, isochromanylovou skupinu, chromanylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, indolinylovou skupinu, ísoindolinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, morfolinylovou nebo oxazolidinylovou skupinu. Dále sem patří rovněž kondenzované kruhy a spirosloučeniny obsahující například výše zmíněné heterocykly.
Výraz „farnaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde použit, označuje deriváty popsaných sloučenin, ve kterých je základní sloučenina obecného vzorce (I) modifikována připravením kyselinových nebo zásaditých solí sloučeniny obecného vzorce (I). Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří například soli
137 minerálních nebo organických kyselin a zásaditých zbytků, jako například aminů; alkalických nebo organických solí kyselinových zbytků, jakými jsou například karboxylové kyseliny; apod.
Výrazem „prekurzory léčiv“ se rozumí jakékoliv kovajentně spojené nosiče, které uvolňují aktivní základní účinnou látku obecného vzorce (I) in vivo, pokud jsou podány savci. Prekurzory léčiv zahrnující sloučeniny obecného vzorce (I) se připraví modifikací funkčních skupin přítomných v sloučeninách, která se provede tak, že se uvedené modifikace rozštěpí, buď běžnou manipulací nebo in vivo,na základní sloučeniny. Prekurzory léčiv zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), ve které jsou hydroxyskupiny, aninoskupiny, sulfhydrylové nebo karboxylové skupiny vázány na určitou skupinu, takže se , pokud se prekurzor podá savci, rozštěpí ve formě volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny, sulfhydrylové resp. karboxylové skupiny. Mezi prekurzory léčiv patří například acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce (I). Příklady reprezentativních karboxylových a aminových prekurzorů jsou zahrnuty pod definicí R2, R3 a Y.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují konvenční netoxické soli nebo kvarterní ammoniové soli sloučenin obe c n.é.ho_vzo.r-C.e_I při pravé né—napři klad-z— netoxických anorganických nebo organických kyselin. Mezi takové netoxické konvenční soli patří například soli odvozené z anorganických kyselin, tj. například „kyseliny _ chlorovodíkové,_bromovodíkové, sírové, amidosulfonové, fosforečné, dusičné a pod.; a soli připravené z organických kyselin, například z kyseliny octové, propionové, jantarové, glykolové, stearové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, maleinové, hydroxymaleinové,
138 fenyloctové, glutamové, benzoové, salicylové, sulfanilové, 2acetooxybenzoové, fumarové, toluensullfonové, methansulfonové, ethandisulfonové, oxalové, 2-hydroxyethansulfonové.
Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu se mohou syntetizovat ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují alkylocké nebo kyselinové zbytky, konvenčními chemickými způsoby. Obecně se soli připravují uvedením volné zásady nebo kyseliny do reakce se stechiometrickým množstvím nebo s přebytkem požadovanou sůl-tvořící anorganickou nebo organickou kyselinou nebo zásadou ve vhodném rozpouštědle nebo různých kombinacích rozpouštědel.
Farmaceuticky přijatelné soli kyselin obecného vzorce I se uvedou do reakce s příslušným množstvím zásady, jakou je například hydroxid alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodíku, draslíku, lithia, vápníku nebo hořčíku nebo organické zásady, jakou může. být například amin (dibenzylethylendiamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin a pod.) nebo kvarterního ammoniumhydroxidu, například tetramethylamoniumhydroxidu a pod.
Jak již bylo diskutováno výše, farmaceutické přijatelné soli sloučenin podle vynálezu lze připravit z volných kyselinových nebo zásaditých forem těchto sloučenin se stechiometrickým množství m vhodné zásady nebo kysel i ny vévodě nebo v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi uvedených dvou; zpravidla jsou výhodná bezvodá média, jako ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí lze nalézt v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack
139
Ppublishing Company, Easton, Patent Application (1985), str. 1418.
Syntézy
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit celou řadou způsobů dobře známých odborníkům v oblasti organických syntéz. Jak může odborník v daném oboru odhadnout, sloučeniny podle vynálezu lze syntetizovat za použití níže popsaných způsobu, syntetických metod známých v oboru chemie organických syntéz, a/nebo pomocí jejich variant, přičemž níže uvedené způsoby syntéz lze považovat za výhodné, ale nikoliv omezující způsoby syntéz.
V následující části budou použity níže uvedené zkratky:
β-Ala kyselina 3-aminoppropionová
Boc terc.-butyloxykarbonyl
Boc2O di-terc.-butyldikarbonát
BSTFA N,O-bis(trimethylsilyl)trifluormethylacetamid
Cbz benzyloxykarbonyl
DCC 1,3-dicyklohexylkarbodiimid _D-EAD-d i e t h y l az-o d i k a r b o x y l á t---DEC 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid ve formě hydrochloridové soli __ „ , ._„DIEA^_ ^__diisopropylethylamin—
DCHA dicyklohexylamin
DCM dichlormethan
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF A/,/V-dimethylformamid
140
EtOAc ethylacetát
EtOH ethanol
HOBt 1-hydroxy bennzotriazol
IBCF /so-butylchlorformiát
LAH lithiu málu mi ni um hydrid
NCS /V-chlorsukcinimid
NMM /V-methylmorfolin
PPh3 trifenylfosfin
pyr pyridin
TBTU 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborát
TFA kyselina trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
Konvenční způsob pro syntézu sloučenin podle vynálezu používá dipolární cykloadici nitriloxidů vhodnými dipolarofily pro přípravu isoxazolinových kruhů přítomných v uvedených sloučeninách obecného vzorce I (pro 1,3-dipolární cykloadiční chemii, viz 1,3Diporar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).
Scéma I popisuje jeden syntetický postup pro sloučeniny druhého provedení vynálezu. Vhodně substituovaný hydroxylamin se zpracuje pomocí NCS v DMF způsobem popsaným Liuem a kol. (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Výsledný hydroximinoylchlorid se následně dehydřohalogenuje in sítu za použití TEA, čímž se získá nitriloxid, který se podrobí 1,3dipolární cykloadici na vhodné substituovaný alken, čímž. se získá isoxazolin. Alternativně může být oxim oxidačně chlorován
141 , dehydrochlorován a výsledný nitriloxid se může absorbovat vhodným alenem za podmínek fázového převodu způsobem podle Lee-a (Synthesis 1982, 508). hydrolýza uvedeného esteru používající konvenční způsoby, známé odborníků v oboru organických syntéz, poskytne požadované kyseliny. Meziprodukty obsahující alkalicky senzitivně funkčnost, jako například nitril, mohou být deesterifikovány s vynikající chemoselektivitou za použití trimethylsilanolátu sodného způsobem podle Laganis-e a Ehenard-a (Tetrahedron Lett. 1984, 25. 5831). Sloučení výsledných- kyselin s vhodně substituovaným alfa- nebo betaamoniesterem pomocí standardních kondenzačních činidel, jakými jsou například DCC/HOBt, se získá nitrilamid. Uvedený nitril se následně převede přes imidát nebo thioimidat za standardních podmínek na amidin, načež následuje zmýdelnění esteru (LiÓH, THF/H2O).
Schéma I
142
R«
1)TEA.
PftH
1) H/IOW · HCI . EtOH/pyr
2) NCS, DMF
NOH
COřR r« r« ?4
2) NaOIWS. THF
‘-Á h2n.
1) Ύ 'COsB
DCC. HOBt, R»
2)(a) HjS. (b) Mel. (c) NH4OAc or (a) HCI/MeOH. (b) NH3/MeOH
R6 *’
RM R«
RS R7
HN Ru Rtt R R
N—O O R8
3) LiOH, THF (iq)
Příklad týkající se způsobu přípravy sloučenin spadajících do druhého provedení vynálezu ilustruje schéma la. Konverze kyseliny 3-(4-kyanofenyl)-isoxazolin-5-yloctové na odpovídající amiďin a následující ochrana ve formě Boč7 derivátu a zmýdelnění poskytují kyselinu 3-(4-Boc-amidinofenyI)isoxazolin-5-yloctovou, která se váže s estery beta-aminokyseliny. Odstra n ěn í m oc hra η n é s ku pí ny - se ~ ~ z ís kaj ípožad o va rié isoxazolinylacetyl-p-aminoalaninylestery. Výše popsaní zmýdelnění poskytne volné kyseliny.
Schéma la
143
Další příklad syntézy sloučenin spadajících do druhého provedení vynálezu znázorňuje schéma Ib. Cykloadice komerčně dostupného 4-kyanostyrenu a T-butylformyloximu za použití způsobu, který popsal Gree a kol. (Bioorganic and Med. Chem. B 253) poskytne .._T-.b_u.tyj{§-(4kyanofenyl)isoxazoIin-3-yl]acetát. Použitím výše popsaných metod se tento meziprodukt převede na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých bude isoxazolinový kruh v reverzní orientaci v porovnání s tímto kruhem u sloučenin připravených pomocí schémat I a la.
Schéma Ib
144
1. HCVMeOH
2. NHa/MeOH
3. Boc2O DMF/El3N
CO?Me
1. UOH/aq. MeOH 2· R8 *
H2NxtsYC°2Me •HCI R4*
TBTU/Et3N EtOAcor DMF
3. TFA
Další isoxazolinylové acetáty pouužitelné jako výchozí surovina pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém V znamená -(fenyl)-Q- a Q neznamená jednoduchou vazbu, lze připravit cykloadiicívhodně substituovaného chlor- nebo bromoximu esterem kyseliny vinyloctové, jak ukazuje schéma Ic používající způsoby popsané v literatuře nebo jejich modifikace (D. P. Curran a J. Chao, J. Org. Chem., 1988, 53, 5369-71; J. N. Kim a E. K. Ryu, Heterocykly, 1990, 31, 1693-97).
Schéma Ic
145 /OH'
PhQ Br(CI)
0- S(0)o-2. O ,OH
JI
ROC Br (Cl)
CO^e
CO^Bu
ThQ
COzMe
ROC
N
CO2IBU
R2 nebo skupinu,
R3 lze
R = Ph nebo Et
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých znamenají například alkoxykarbonylovou připravit uvedením volných amidinů, aminů nebo guanidinů do reakce s aktivovaným karbonylovým derivátem, jakým je například alkylchlorformiát. U sloučenin spadajících do drulTéhO—provedení—vynálezu—může—být—případně—před spojením kyseliny isoxazolinoctové např. s betaaminokyselinami provedena konverze volných aminů,
-amidinů-a guanidinů-na-acyl-dusíkovéskupiny; viz- schéma a la.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Y znamená oxyalkoxyskupinu, například t--~,'»*.**'
146 alkoxykarbonyloxyalkoxyskupinu, lze připravit uvedením vhodně chráněné karboxylové kyseliny obecného vzorce I do reakce například . s alkoxykarbonyloxyalkylchloridem v přítomnosti jodidového zdroje, jakým je například tetrabutylamoniumjodid nebo jodid draselný, a llátky zachycující kyseliny, jakou je například triethylamin nebo uhličitan draselný, při použití postupů známých odborníkům v daném oboru.
Vhodně substituované racemické beta-aminokyseliny lze pořídit jaako komerčně dostupné produkty nebo , jak ukazuje schéma II, Způsob 1, je lze připravit z vhodného aldehydu, kyseliny malonové a octanu amonného způsobem, který popsal Johnson a Livak (J. Am, Chem. Soc,, 1936, 58, 299). Racemické besa-substituované aminoestery lze připravit uvedením dialkylkuprátu nebo alkylithií do reakce s 4-benzoyloxy-2azetidinonem a následným zpracováním za použití bezvodého . ethanolu (schéma i, způsob 2) nebo reduktivní aminací beta- ketoesterů, jak je to popsáno v WO9316038. (rovněž viz Rico a kol., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51.) Enantiomerně čisté betasubstituované-beta-aminokyseliny lze získat optickou rezolici racemické směsi nebo je lze připravit celou řadou metod, mezi než lze zařadit: Arndt-Eistertovu homologaci odpovídajících alfaaminokyselin, jak ukazuje schéma II, Způsob 3 (viz Meier a Zeller, Aangew. Chem. Int, Ed, Enql, 1975, 14, 32; Rodriguez a ’ kol 1 Tetrahedron Lett. 1990, 31. 5153; GreeηIee, J, Med. Chem. 1985, 28, 434 a odkazy v nich citované); a enantioselektivní hydrogenaci dehydroaminokyseliny, jak ukazuje schéma II, Způsob 4 (viz Asymmetric Synthesis, sv.5, (Morrison, ed.) Academie Press, New York, 1985).Souhrnné pojednání týkající se
•-κ; V
147 přípravy beta-aminokyselinových derivátů lze nalézt v patentové přihlášce WO 9307867.
Schéma II
Melhod 1
HC^C^COjH +
1) NH,OAc
2) MeOH, HCl
HjN
COjMe
Me9vxJ2
YVi o HN—
IHRthCuU HjN
2) ElOH. HCJ 'γ^ΟΟ,Ε:
R*
Mathod 3
BocHN^COjH UIBCF, NMM
7· 2)CHjN2
BocHN^X
R*
DAfl-.ΜΛΗ
CHNj ————— COjMe
R*
Method 4
BocHN 'Y^COjMé
R’ •nankxebaive BocH hy^ogenation N''fz''-CO2Me
R·
Syntézy derivátů N2-substituovaných diaminopropionových kyselin lze provést za použití Hoffmanova přesmyku celé řady derivátu asparaginu, viz Synthesis, 266-267, (1981).
Vhodně substituované kyseliny pyrrolidin-, piperidin- a hexahydroazepinoctové lze připravit použitím celé řady metod. Uvedené pyrrolidiny se konvenčně připravují použitím ArndtEistertovi homologace odpovídajícího prolinu, jak ukazuje
s'“ rt· 3ř *
1-48 schéma III, Způsob 1 (viz Meier a Zeller, Anqew. Chem. Int. Ed. Engl.19755. 14. 32; Rodriguez a kol. Tetrahedron Lett. 1990, 31. 5153;. Greenlee. J. Med. Chem. 1985, 28, 434 a odkazy v nich citované). Uvedené piperidiny lze připravit redukcí odpovídajícího pyridinu, jak ukazuje__schéma III, Způsob 22^ Uvedené hexahydroazepiny se připravují redukcí odpovídajícího vinylového amidu kyanoborhydridem sodným, jak ukazuje schéma III, Způsob 3.
Schéma III
Pn
TEA veutx biute· * ,OEt
2)|Ox] temen·
Metiod2
NH, 1 ^NH η,η DHOCHjCOjEl PhjP, DEAO, THF
J UenlW>4 r 7 11 2) Hj/Pd
n-1.2.3 Ph \ Ph
COjEl
Mnoho dalších vhodně substituovaných heterocyklů je buď komerčně dostupných nebo je lze snadno modifikovat postupy, _____________________________které iso u_____odborníkům ..v ..daném...oboru.. .. zná mé .--Vhod n ěsubstituované morfoliny lze připravit z aminokyselin použitím sledu kroků znázorněných ve schématu lila, způsob 1 (viz Brown a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, 547,; Bettoni a kol.
vr-i. I .
149
Tetrahedron 1980, 36, 409. Clarke, F.H. J. Org. Chem. 1962, 27 , 3251 a v ní citované odkazy).
N-ethoxykarbonylmeťhyl-1,2-diazaheíerocykly se připraví kondenzací vhodné substituovaných dibromidů benzylhydraznem a následnou Mitsunobuovou reakcí s ethylhydroxyacetátem a odstraněním ochranných skupin, jak ukazuje schéma lila, způsob 2 (viz Kornet a kol. J. Pharm. Sci. 1979, 68, 377.; Barcza a kol. J. Org. chem. 1976, 41; 1244 a odkazy zde citované).
Schéma lila
Srbom» lili
o. ^oei
3JH/W
TEA
BSoOK
M«tied2
Br Br
Γ-1Λ3
NH2
I ^NH mu | ' Beniw»· ‘
Ph <
Pft
1)HOCHjCOjEI
Ph,P.0EAD,
Br
2)HyW
COzEl 1 <7^1*77* yi-ΐ íy*’
. » ‘•«'V 'i* * í >s¥£· i e’··* <* *#-ΑΓ •«Τ“’ *·*<W Jřfc * <·* -> -gu<- . -* ·*- *ζ* * i *a »
150
Obecný syntetický protokol pro sloučeniny uvedeného prvního provedení vynálezu představuje schéma IV. Po navázání vhodného Boc-chráněného aminoaikoholu na vhodně
I substituovaný fenol za Mitsunobuových podmínek (viz „ M i t s u n o b u, Synthesis= ---1 - 9 81=n á sleduj e -o x i m ac e = hydroxylaminhydrochloridu v 1:1 ethanoí/pyridinu. Vytvořením isoxazolinu, zmýdelněním esteru a odstraněním Boc-ochrané skupiny (33% TFA/DCM) se získají sloučeniny podle vynálezu s celkově dobrým výtěžkem.
Schéma IV
151
Syntézy spiranových isoxazolinylimidů třetího provedení vynálezu příkladně vyjadřuje obecný postup znnázorněný ve schématu V. Dipolární cykloadice oximinoylchloridu alfamethylendiesterem poskytne diester isoxazolinylu, který se deesterifikuje pomocí silanolátové metody. Po dehydrataci na anhydrid podle Ishihary a kol. (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1177-85) následuje vytvoření imidu pomocí vhodně substituovaného aminoesteru, které vede ke vzniku spirocyklu. Alternativně lze imid připravit přímo z isoxazolindiesteru způsobem podle Culbertsona a kol. (J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75). Vytvoření amidinu nebo odstranění Boc-ochranné skupiny a následující zmýdelnéní esteru potom poskytne sloučeniny podle vynálezu v celkově dobrém výtěžku.
Schéma V
o
152
Syntézy spiranových isoxazolinylových amidů třetího provedení vynálezu obecně znázorňuje schéma VI. Dipolární cykloadice oximinoylchloridu alfa-methylenlaktonem poskytne isoxažolinyllakton, který se uvede do reakce s vhodným aminoesterem, čímž se získá amid (viz The Chemistry of The Ámides (Žabičky, ed.), str. 96, Interscience, New York, 1970; Prelog a kol. Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1301; Inubushi a kol., JL Chem. Soc, Chem. Commun. 19722, 1252). Vytvoření amidinu nebo odstranění Boc-ochranné skupiny následované zmýdelněním esteru potom poskytne sloučeniny podle vynálezu v dobrém celkovém výtěžku.
Schéma VI
153
Syntézy spiranových isoxazolinylových amidů třetího provedení vynálezu obecně znázorňuje schéma VII. Dipolární cykloadice oximinoylchloridu alfa-methylenlaktonem poskytne isoxazolinyllakton, který se uvede do reakce s vhodným dimethylaikylfosfonátem litným , a následně zoxiduje za použití PCC oxidace. Výsledný diketofosfonát se podrobí iníramolekulární Wittigově reakci v přítomnosti K2CO3/1 8-koruna-6 v souladu se způsobem, který popsal Lim a Marquez (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5559). Vytvoření amidinu nebo odstraněni Boc-ochranné skupiny následované zmýdelněním esteru potom poskytne sloučeniny podle vynálezu v dobrém celkovém výtěžku.
Schéma VII
1)
BocN
Cl
BocN
2) LiCHXP(O)OMez
3) PCC. NaOAc. DCM
4) K2CO3
NOH 3) PCC. NaOAc,
HN
1) TFA. DCM
2) LiOH, THF/H2O
COzH 4ťrJ s’“*'» *%.λΚΤ^15
154
Uvedené dipolarofily použité pro přípravu sloučenin podle vynálezu lze připravit celou řadou metod, ω-alkenová esterová třída dipola.rofilu se dá buď získat komerčním způsobem nebo se dá připravit oxidací odpovídajících ω-alkenolú způsobem, který ..PPPjsyje ,„Corey.~a=.SchmidL-6Tetrahedron=-Lett^1:979---399r^schéma
VII!, způsob 1 ).alfa-methylendiesterová a aifamethyieniaktonová třída dipolerofilu může být získána komerčně, nebo ji lze připravit celou řadou metod z odpovídajícího diesteru (viz Osbond, Chem. Soc, 1951, 3464; Ames a Davey, J. Chem, Soc. 1958, 1794; vig. a kol., Ind. J. Chem. 1968, 6, 60; Grieco a Hiroi, J, Chem. S_oc., Chem. Commun, 1972, 1317, schéma Vlil, způsob 2), Dipolarofilová třída esteru 3-(styryl)propionové kyseliny může být připravena paíadiem katalyzovaným příčným spojením vhodně substituované brom- nebo jodhydro-3-fenyl-2-propenové kyseliny na vinyl kovové skupiny způsoby, které popisuje Mitcheil (Synthesis. 1992, 803) a S ti Ile (Angew, Chem. Int. Ed. Engl.1986. 25, 508, schéma Vlil, způsob 3).
Schéma Vlil
Malhod 1
CfOj’2 pyr
CH,O.
HOAc M*OjC fcWthod 3
COjM·
COjH <^B(OR)2
COjH
WfPPhU
155
Sloučeniny dvojitou vazbu, znázorněných obecného vzorce I, ve kterém b znamená lze připravit za použití jednoho z postupů ve schémaatu IX. Bromace a následující dehydrobromace substituentu vhodné substituovaného methyl-3(cyklofenyl)isoxazolin-5-ylacetátu, připraveného výše popsaným způsobem, za použití metody, kterou popsal Elkasaby a Salem (Indián J. Chem., 19B, 571-575) poskytne odpovídající isoxazolový meziprodukt. Alternativně lze tento meziprodukt získat 1,3-dipolární cykloadicí kyanofenylnitriloxidu (připraveného z odpovídajícího chloroximu způsobem popsaným ve schématu I) s vhodným alkynem, která poskytne isoxazol přímo. Hydroýza uvedeného esteru prováděná pomocí běžných metod, pro odborníky v oboru organických syntéz známých, ” poskytne kyseliny octové. Navázáním výsledných kyselin na 1 vhodně substituovaný alfa- nebo beta-čminoester za použití standardních kondenzačních činidel, například TBTU, poskytne nitrilamid. Uvedený nitril se následné převede přes imidát nebo thioimidat za standardních podmínek na amidin, načež následuje zmýdelnění esteru, které poskytne kyseliny.
156
Schéma IX
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2)- a V znamená fenyl, se připraví _způsobem znázorněným ve schématu—X.-C-y-kloadiGe—vhodně Nchroněného aminofenylaldoximu s kyselinou vinyloctovou, tbutylesterem za výše popsaných podmínek poskytne t-butyl[3-(4t-b u ty I o xy k a r b o n y lamí n ofe n yl) i soxazo I i n - 5 a/ li ac e tá t. h vd ro Iýza uvedeného esteru hydroxidem lithným poskytne volnou kyselinu, kterou lze navázat na vhodné substituovaný methyl-3aminopropionát, jak již bylo uvedeno. Po odstranění ochraně skupiny se anilin převede na odpovídající guanidin za pouužití
157 methody, kterou popsal Kim a kol. (Tetrahedron Lett., 1993, 48, 7677). Konečný krok, ve kterém dojde k odstranění Boc-ochranné skupiny poskytne guanidinové sloučeniny obecného vzorce I.
Schéma X
1. LiOH.aq M*OH
BOCNH
2- R8
H2NxlVCO2Me •HCI R4*
TBTU/Et3N EtOAc or DMF
H 1 γ\
1.TFA
COOMe —-►
S
A.
BOCNH NHBOC 3. TFA
Sloučeniny podle vynálezu a jejich příprava se stanou zřejmějšími po prostudováni následujících přikladu provedení, které však máji pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačné určen patentovými nároky.
158
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfeny!] = (5/:?,S)-Í yloctové ve formě soli kyseliny trifluoroctové , O \z » /> I i _ C. IQVAaá.UII!i^·
Část A: Příprava 2-(4-A/-t-butyloxykarbonylpiperidinyl)ethanolu
Tento materiál se připravil z 4-piperidin-2-ethanolu způsobem popsaným v patenntové přihlášce s publikačním číslem 478363 A2.
Část B: 4-(2-/V-t-buty loxy karbony lpi perid i n-4-yl)ethoxyl benza Idehyd
Do roztoku 2-(4-/V-t-butyloxykarbonylpiperidinyI)ethanolu (7,71 g, 33,6 mmolů), 4-hydroxybenzaldehydu (4,11 g, 33,6 mmolů) a PPh3 (8,82 g, 33,6 mmolů) v tetrahydrofuranu (60 ml) při teplotě -20’C se přidal roztok DEAD (5,3 ml, 33,7 mmolů) v THF (30 ml) v průběhu 2 hodin. Během přidávání výše uvedeného roztoku se získal temné červený -výsledný—ro ztok—jeho%- baτ v a—se—p“o“~ofTř“á“tí na pokoj ovou fěp^Id^fu? které trvalo 18 hodin změnila na zlatou. V tomto okamžiku se roztok zahustil a opět rozpustil v EtOAc. Ten se následně promyl vo d o u ,-0,1 Μ - H C17—1M N a O H r n a s y ct= N a C l “ a‘ vy s u š i I “n a d “ s í r a n e m hořečnáatým. Po zahuštění se získala pevná látka (*20g), která se čistila za použití mžikové chromatografie (krokového gradientul 0-20-30-40-50% EtOAc/hexanů), čímž se získalo 7,82 g
•.--‘•'•«.Εν. :'„;·.;.; *>·«'.'..'“·'''
159 (70%) požadovaného etheru po odčerpání na konstantní hmotnost.
Teplota tání 76,4-79,7°C 1H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 9,88 (s, 1H)
7.83 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
4.10 (bd, J = 12,8 Hz, 2H) , 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H)
2.69 (bt, 2Ή)
1.84 (m,2H)
1.70 (bd, J = 14,3 Hz, 2H)
1,46 (s, 9H, překryv s m, 2H)
1.10 (m, 2H).
Část C: 4-[(2-/V-t-butyloxykarbonylpiperidinn-4-yl)ethoxy]benzaldoxim
Do roztoku 4-[(2-A/-t-butyloxykarbony!piperidin-4ylethoxyljbenzaldehydu (3,16 g, 9,48 mmolu) v MeOH (20 ml) se přidal hydrochilaminhydrochlorid (1,27 g, 18,3 mmolú) a 2M NaOH (7 ml, 14 mmolu). Získaná suspenze se míchala přes noc při pokojové teplotě (18 hodin). Potom se uvedená směs zalkalizovala pomocí 1M HCI na pH hodnotu 4 a následně přefiltrovala a promyla vodou. Získané krystaly se vysušily za vakua nad- P2O5, čímž se získalo 2,88 ... g produktu, což představovalo 87% výtěžek;
Teplota tání 1 14-1 16’C 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) δ 8,09 (s, 2H)
7,51 (d, J = 88 Hz, 2H)
60
6,89 (d, J = 8,8 hz, 2H)
4,10 (b,2H)
4,03 (t, J = 6,2 Hz, 2H)
2,71 (bt, 2H) Je2.3Jm,^4H).
1,46 (s, 9H)
1,19 (m, 2H).
Část D: 4-[(2-/V-t-butyloxykarbonylpopiridin-4-y!)ethoxyJbenza!doximinoylchlorid
Do rotoku Část D: 4-[(2-/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl)ethoxy]benzaldoximu (955 mg, 2,74 mmolú) v THF (5 ml) se přidá NCS (366 mg, 2,74 mmolů) ve třech částech. Po 3 hodinách se roztok naředii EtOAc a promyl vodou a nasyceným NaCl, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil. Výsledná pevná látka se krystalizovala a ze směsi etheru a hexanů, čímž se získalo 548 mg oximinoyíchloridu, což představovalo 52% výtěžek;
Teplota tání 119,3-119,9’C 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3i 300 MHz) delta8,37 (bs, 1 H)
7,77 (d, J= 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
-—4TT2-(b-d—J-=-1-3;2-Hž72H)4,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H)
2,72 (bt, J = 12,1 Hz, 2H) . -ι-jo (mT-5H)- 1,46 (s, 9H)
1,10 (m,2H).
161
Část E: methyl-3-[4-{(2-/V-t-butyloxykarbonylpopiridin-4yl)ethoxy}fenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-ylacetát
Do roztoku 4-[(2-/V-t-butyloxykarbonylpopiridin-4yl)ethoxy]benzald-oximinoylchloridu (400 mg, 1,045 mmolu) a methyl-3-butenoátu (200 mg, 2, 00 mmolu) se přidal TEA (0,15 ml, 1,1 mmolu). Výsledná suspenze se vařila 5 hodin pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou teplotu a naředila EtOAc. Ten se následně promyl 0.1M HCI, vodou, a nasyceným NaCI, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil.-Výsledná pevná složka se krystalizovala ze směsi DCM a hexanů, čímž se získalo 357 mg isoxazolinu, což představovalo 77% výtěžek; Teplota tání 139,1-140,9°C;
a+ 1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,08 (m, 1H)
4.10 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H)
3,73 (s, 3H)
3,53 (dd, J = 16,5, 10,1 Hz, 1H)
3.10 (dd, J = 16,8, 7,1 Hz, 1H)
2,88 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1 H)
2.71 (bt, J = 12,8 Hz, 2H)
2,64 (dd, J=15,8, 7,7 Hz, 1H) .
1.72 (m,5H)
1,46 (s, 9H)
1,08 (m, 2H).
162
Část F: kyselina 3-[4-{(2-/V-t-butyloxykarbonylpopiridin-4yl)ethoxy}fenyl]-(5R, S)-isoxazolin-5-yloctová
Do roztoku methyi-3-[4-{(2-/V-t-butyloxykarbonylpopiridin-4yl) et hoxy }f e n y I] - (5 R, S) - i s o xaz o I i n - S^y I a c etá tu ^(41_mg ,105.
mmolu) v THF (2 ml) se přidalo 0,5M LiOH (1 ml, 0,5 mmolu). Reakční směs se míchala při pokojové telotě po dobu 5 hodin, načež se okyselila pomocí 0,1M HCI na hodnotu pH 3. Získaná směs se promyla DCM a sloučená organická frakce se sušila nad síranem hořečnatým a zahustila. Výsledná pevná látka krystalizovala ze směsi EtOAc a hexanů, čímž se získaly 34 mg karboxylové kyseliny, což představovalo 74% výtěžek;
Teplota tání 169,1-1 70,6’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) delta7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,91 (d, J 8,8 Hz, 2H)
5.10 (m, 1H)
4,08 (bd, 2H překryv s t, J = 5,9 Hz, 2H)
3,55 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H)
3.11 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H)
2,93 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H)
-2γ71—(ΤΤΓΓ3 H)—2,00 (m, 2H)
1,72 (m, 5H)
-- -1-,46 (s,-9H). ------------------část G: Trifluoroctová sůl kyseliny 3-[4-{(2-/V-tbutyloxykarbonylpopiridin-4-yl)ethoxy}fenyl]-(5R, S)-isoxazolin-5yloctové
163
Do roztoku kyseliny 3-[4-{(2-/V-i butyloxykarbonylpopiridin-4yl)ethoxy}fenyl]-(5/?,S)-isoxazolin-5-yloctové (53 mg, 0,12 mmolu) v DCM (2ml) se přidal TFA (1 ml, 13 mmolů). Po uplynutí 1,5 hodiny se produkt krystalizoval přidáním etheru, čímž se získalo 33 mg aminokyseliny (60% výtěžek);
Teplota tání 142,4-1 43,1 °C ’Η-Nukleární magnetickorezonanční· spektrum:
(CDCb, 300 MHz)
delt; a 7,59 (dd, J = 8,8, 2,,6 Hz, -2H)
6,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H)
5,03 (m.1H) ··
4,10 (m,2H)
3,55 (ddd, J = 16,8, 1,3, 2,2 Hz, , 1H)
3,38 <bd, J = 12,4 Hz, 2H)
3,16 (ddd, J = 17,2, 7,7 2,2 Hz, 1H)
2,98 (bt, J = 13,2 Hz, 2H)
2,69 (m,2H)
2,01 (bd, J = 14,3 Hz, 2H)
1,91 (m,1H)
1,80 (m,2H)
1,46 (m, 2H).
Příklad 4 (2S)-(5S,R)-[3-[4-{(2-piperidin-4-yl)ethoxy}]isoxazolin-5yi{[(benzyloxy)karbonyl]amino}]acetát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A: Benzyl L-2-[[(benzyloxy)karbonylJamino]-3-butenoát s
164
Tento materiál se připravil z alfa-benzylesteru kyseliny NCbz-L-glutamové metodou podle Krola a kol. (J.Orq. Chem.; 1991, 728).
Část B: Běňžyl(2S)-(5S,/?)-[3-[4-{(2-A/-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}fenyl]isoxazolin-5-yi{[(benzyloxy)karbonyl]aminojjacetát
Do roztoku [4-{(2-/V-t-butyloxykarbonylpipe-ridin-4yl)ethoxy]benzaidoximu (852 mg, 2,44 mmolů) a benzyl L-2[[(benzyloxy)karbonyl]amino]-3-butenoátu (612 mg, 1,88 mmolu) v DCM (10 ml) se přidalo 5% NaOCI (běžné domácí bělidlo, 4 ml,
2,8 mmolů). Směs se rychle míchala při pokojové teplotě po dobu 22 hodin a po uplynutí této doby se naředila vodou a DCM. Poseparování jednotlivých vrstev se vodná vrstva třikrát promyla DCM. Zkombinované organické extrakty se sušily (MgSO4) a zahustily za vákua, čímž se získalo 1,4 g produktu, který po přečištění mžikovou chromatografií (10% EtAOc/hexany 30% EtAOc/hexany) poskytl 886 mg olejového produktu (70% výtěžek) tvořeného smési (2,5 : 1) erythro a threo izomerů;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CPCI3, 400 MHz)____ delta 7,50 (m, 2H)
7.3.4_.(m, 5H)
7,23 (m, 5H)
6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,47 (bd, 1Ή)
5,12 (m, 5H)
165
4,60 (m, 1 H)
4,07 (m, překryv s 4,03 (t, J = 6,1 Hz, 4H)
3,36 (m, 2H)
2,71 (bt, J = 12,7 Hz, 2H)
1,70 (m, 5H)
1,45 (s, 9H)
1,18 (m, 2H);
Elementární analýza:
(Č32H45N308)
Vypočteno:
Nalezeno:
C Η N
67,93 6,76 6,26
67,95 6,77 6,17.
Část C: kyselina (2S)-(5S,R)-[3-[4-{(2-/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}fenyl]isoxazo!in-5-yl{[(benzyloxy)karbony!]aminojjoctová
Do roztoku benzyl (2S)-(5S,R)-[3-[4-{(2-W-t-butyloxykarbonylpiperid i n-4-yl)ethoxy}fenyl] isoxazol in-5-yl{[(benzy Ioxy)karbonyl]amino}jacetátu (875 mg, 1,302 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zmýdelnělo během 5 hodin pomocí 0,5M LiOH (3,5 ml) způsobem popsaným v příkladu 1, část F. Do surového nečištěného produktu se přidal methanol, který vyvolal krystalizaci jednoho z diastereomerů. přefiltrování a odčerpání na — ko n sta a n t η í h m o t no s t po skytlo 2 95 m g (3 9% výtěž e k) p r o d u kt u; _ Teplota tání 216,1 °C 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 400 MHz) delta 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
7,23 (s, 5H)
e.
166
6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
6,17 (bs, 1H)
4,99 (m, 3H)
4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H)
3,90,(m„3H)_ .....
3,35 (d, J = 9,3 Hz, 2H)
2,72 (bt, J = 12,4 Hz, 2H)
1,67 (m, 5H)
1,39 (s, 9H)
1,08 (m, 2H).
Získaný filtrát se zahustil za vakua a odčerpával až do dosažení konstantní hmotnosti, čímž se zisklalo 200 mg karboxylových kyselin (26% výtěžek) jako směs erythro- a řbreo-izomerů;
Chromarografie na tenké vrstvě (silikagel 60, 20% MeOH/CHC!3) Rf= 0,23,
Hmotnostní spektrometrie (ESI, e/z, relativní abudance) 582 (M + H) + , 32%; 526 (M - C4H9 + H2) + , 100%; 482 (M - Boc + H2)\ 91%).
Část D: kyselina (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-piperidin-4yl)ethoxy}fenyl]isoxazolin-5-yl{[(benzyloxy) karbony l]amino}]octová (izomer A)
Kyselina (2S)-(5R,S)-[3-[4-{((2-A/-t-butyl-oxykarbonyípiperidin-4-yl)ethoxy}fenyl]isoxazolin-5-yl{[(benzyloxy)karbonyl]aminojjoctová (23 mg, 0,039 mmolu) se zbavilo Boc-ochranné skupiny pomoci 33% TFA/DCM způsobem popsaným v části G přikladu 1, čímž se získalo 15 mg (79% výtěžek) produktu;
τ';·.
167
Teplota tání 302°C (dec);
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 60aC, 400 MHz) delta 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H
7,3 (s, 5H)
6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,05 (s, 2H, shodný s m, 1H)
4,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H)
....... 3,52 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H).......
3,26 (m, 3H)
2.88 (dt, J = 12,7, 2,7 Hz, 2H)
1.88 (bd, J = 14,4 Hz, 2H) ,80 (m, 1H)
1,38 (m, 2H).
Část D’ : Trifluoroctová sůl kyseliny (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2piperidin-4-yl)ethoxy}fenyl]isoxazolin-5-yl{[(benzyloxy)karbonyl]amino}]octové (izomer B)
Kyselina (2S)-(5ft,S)-[3-[4-{(2-/V-t-butyloxykarbonylpiperid i n-4-yl)ethoxy}fenyl]isoxazol i n-5-yl{[(benzy loxy) karbony Ijamino}]octová (177 mg, 0,304 mmolu) se zbavila Boc-ochranné skupiny pomocí 33% TFA/DCM způsobem popsaným v části G příkladu 1,čímž se získaly 3 mg (2% výtěžek) TFA soli;
Teplota tání >400°C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 60°C, 400 MHz) delta 8,48 (bs, O,5H)
8,15 (bs, 0.5H)
7,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H) “v«, *. ·ν '·Λ
168
7,30 (m, 5H)
6,97 <d, J = 8,9 Hz, 2H)
5,05 (s, 2H)
4,96 (m, 1H)
4,33 (m,1H)
4“07“(t?J = 6?3Hz?2h”)’ ~ ~
3,38 (m, 2H)
3,26 (bd, J = 12,0 Hz, 2H)
2,87 (m, 2H)
1,86 (bd, J = 14,2 Hz, 2H)
1,78 (m, 1H)
1,70 (zřejmé q, J = 6,3 Hz, 2H)
1,36 (bq, J = 13,2 Hz, 2H).
Příklad 6
Kyselina 3-(3-[4-{(2-piperidin-4-ylmethoxy}fenylj- (5R,S)isoxazolin-5-yl)propionová ve formě soli trifluoroctové kyseliny
Část A: Ethyl /V-butyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylát
Do mýchaného roztoku ethylisonipekotatu (20,01 g, 1273 _JHolů)__y_EtOAc__(100_ml)_s_e_p.ř-i_tep-l-O-tě—03-C—přidal—po—k-apk-áohroztok Boc2O (27,76 g, 0,11272 molů) v EtOAc (50 ml). Směs se nechala přes noc ohřát na pokojovou teplotu. Po dvaceti hodinách ______________________________se směs promyla_________vodou_________O.1.M .HOl,_násyceným~^roztokem= hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokům chloridu sodného a vysušila nad síranem hořečnatým. Zahuštěním a odčerpáním za vakua na konstantní hmotnost se získalo 32,54 g (99% výtěžek) požadovaného karbamátu ve formě mobilního oleje;
169 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCb, 300 MHz)
delta 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H)
4,03 (dm, J = 13,6 Hz, 2H)
2,81 (m, 2H)
2,41 (m,1H)
1,86 (dm, J = 13,6 Hz, 2H)
1,62 (m,2H)
1,44 (s, 9H)
1,24 (t, J = 7, 0 Hz, 3H). .....
Část B: A/-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethanol
Do roztoku ethyl /V-t-butyloxykarbonylpopiridin-4-karboxyiátu (32,34 g, 0,1257 molů) v.THF (100 ml) se při teplotě 0°C po kapkách přidal 1M LAH v THF (87,9 ml, 0,0879 molu). Po dvou hodinách se přebytečný hydrid rychle zchladil přidáním vody (3,2 ml), 2M NaOH (3,2 ml) a vody (10 ml). Směs se přefiltrovala, promyla ethylacetátem a filtrát se promyl vodou, nasyc. NaCI, vysušil (MgSO4) a zaahustil. Odčerpáním na konstantní hmotnost se získalo 22,72 g (84% výtěžek);
Teplota tání 79,2-81,1 °C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) delta 4,12 (bd, J = 12,8 Hz, 2H) __ 3,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H) ___
2.68 (dt, J = 13,2, 1,8 Hz, 2H)
1.69 (m, 3H)
1,44 (s, 9H, překryv s m, 1H) ' 1,14 (m, 2H).
-A ·*? «ί·*·*·1 -&>
170
Část C: 4-(/V-t-butyloxykarbonyIpiperidin-4-yl(methoxy)benzaldehyd
Do roztoku /V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethánolu (7,87 g, 36,5 mmolů), p-hydroxybenzaldehydu (4,46 g, 36,5 mrholil) a PPh3 (9,59 g, 36,5 mmolů) v THF (100 ml) při teplotě 20 1C se přidal DEAD (5,75 ml, 36,5 mmolů) v THF (50 ml) způsobem popsaným v části B přikladu 1, čímž se získalo 8,14 g (70% výtěžek) produktu;
Teplota tání 115,6-116,8°C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCIs, 300 MHz) delta 9,86 (s,1H)
7.81 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6.96 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
3,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
2,74 (dt, J = 12,4, 1,8 Hz, 2H)
1.97 (m, 1H)
1.81 (bd, J = 12,8 Hz, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,27 (dg, J = 12,1, 4,0 Hz, 2H).
Část D: 4-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(methoxy)benzaldoxim
Směs 4-(/V-t-b u ty loxykarbony lpi per id i n-4-yí(m ethoxy) benzaldehydu (3,16 g, 8,89 mmolů) a hydroxilaminhydrochloridu (1,27 g, 18,3 mmolů) v 30 ml směsi tvořené 9 díly MeOH a 1 dílem pyridinu se vařila 18 hodin pod zpětným chladičem.
171
Získaná směs se ochladila na pokojovou teplotu a zahustila do sucha. Získaný zbytek se rozpustil v EtOAc a třikrát promyl 0,1M HCI , vofou, dvakrát nasyceným CuSO4, vodou, nasyceným NaCI, vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získalo
3,19 g (96% výtěžek) oximu;
teplota tání 140,1-141,8’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) delta 8,07 (s, 1H)
7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
4,14 (bs, 2H)
3.80 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
2,71 (bt, J = 12,4 Hz, 2H)
1,95 (m, 1H)
1.80 (bd, J = 12,4 Hz, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,26 (m,2H).
Část E: 4-(A/-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl(methoxy)benzaldoximinoylchlorid
4-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl(methoxy)benz-aldoxim (3,19 g, 9,54 mmolů) v DMF (10 ml) se uvedlo do reakce s NCS (1,27 g, 9,51 mmolů) a nechalo reagovat 18 hodin, viz část D přikladu 1, čimž se získaI hy d roxim i n oy I c h I o r id (1,17 g, 33%); — = teplota tání 1 78,0-1 79,8’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) delta 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
172
4,17 (bd, J = 12,4 Hz,2H)
3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
2,74 (dt, J = 12,8 +.8 Hz,2H)
1,95 (m, 1H) , 1,8-1 (bd,-J-=-1 2-,1-Hzr2H)--- ~
1,46 (s, SH)
1,27 (dq, J = 12,5, 4,0 Hz, 2H).
část F: methyl 3-(3-[4-(A/-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl(methoxy)fenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl)propionát
4-(/V-t-butyIoxy karbony lpi peridin-4-yl (methoxy)benzaldoximinoylchiorid (738 mg, 2,00 mmolú), methyl 4-pentenoát (2230 mg, 2,02 mmolu) a TEA (0,28 ml, 2,0 mmolu) se vyřilo jednu hodinu pod zpětným chladičem v souladu s částí E příkladu
1. Krystalizaací ze směsi etheru a hexanů se získalo 537 mg produktu (60% výtěžek);
teplota tání 97,9-99,9’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCIa, 300 MHz) delta 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
4,74 (m,1H)
4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H) “
3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
3,67 (s, 3H)
3,40 (dd,’J =1 6?5,10,2 ΉΖ71Η)
2,95 (dd, J = 16,5 7,3 Hz, 1H)
2,73 (dt, J = 13,2, 1,1 Hz, 2H)
2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
173
1,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H, překryv m, 1H)
1,81 (bd, J = 12,8 Hz, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,26 (dq, J = 12,4 3,7 Hz, 2H).
Část G: Kyselina 3-(3-[4-(W-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl(méthoxy)feny!]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl)propionová
Methyl 3-(3-[4-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl(methoxy)řenyl]-(5/?,S)-isoxazolin-5-yl)propionát (250 mg, 0,560 mmolů) se zmýdelnilo za použití 0,5M LiOH (2 ml, 1 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs sse míchala pří pokojové teplotě tři hodiny, v souladu s části F příkladu 1. Výsledná pevná látka vykrystalizovala ze směsi DCM a hexanů, čímž se získalo 163 mg (67% výtěžek) karboxylové kyseliny;
teplota tání 1 46,5-1 47,7°C;
1H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum;
(CDCI3, 300 MHz) delta 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
4.75 (m, 1H)
3.81 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
3,41 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1 H)
2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1 H)
2.75 (bt, J = 12,4 Hz, 2H)
2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1,97 (m,3H)
1.81 (bd, J = 12,1 Hz, 2H)
174
1.45(s, 9H)
1.24 (m, 2H).
Část H: Kyselina 3-(3-[4-(A/-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl(methoxy)fenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl)propionová ve formě soli třiflVdr^tóvé’kyseliny —— ------ Kyselina 3-(3-[4-(/V-t-buty!oxy karbony! piperidin-4yl(methoxy)fenyl]-(5R,S)-isoxazoIin-5-yl)propionová (103 mg, 0,238 mmolů) se zbyvilo Boc-ochranné skupiny za použití 33% TFA/DCM v souladu s částí G příkladu 1, čímž se získalo 88 mg (83% výtěžek) TFA soli;
teplota tání 179.1-181,8’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz)
elta 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
,97 (d. J = 9 .0 Hz, 2H)
,73 (m, 1 H)
,94 (d, J = 6 ,1 Hz, 2H)
,46 (m, 3H)
,06 (m, 3H)
2,45 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 2H)
2,16 (m, 1H)
2_,_0_8_(_b_d.,_J_=_1-5-r4-Hz-,-2H)1,94 (q, J = 6,6 Hz, 1 H)
1,64 (dq, J = 14,2, 4,2 Hz, 2H).
Příklad 7
175
Kyselina (3-[4-(piperidin-4-ylmethoxy)fenyl]-(5R,'S)-isoxazoIin-5yloctová ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A: methyl 3-[4-(A/-t-butyloxykarbonylpiperidin-4ylmethoxy)fenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-ylacetát
4-(/V-t-buty loxy karbony lpi perid i n-4-yl methoxy)benza Id oximinoylchlorid (412 mg, 1,12 mmolu), methyl 3-butenoát (200 mg, 2,00 mmoly) a TEA (0,18 ml, 1,3 mmolu) se vařily 2 hodiny pod zpětným chladičem,viz část E příkladu 1. Krystaiizace ze .směsi chloroformu a cyklohexanu poskytla 329 mg (60% výtěžku) produktu;
teplota tání 97,9-99,9’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,04 (m, 1H)
4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
3,71 (s,3H)
3,54 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1 H) 3,08 (dd, J = 16,8, 7,3 Hz, 1 H)
2,86 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1 H)
2,73 (dt, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H)
62 (dd, J = 5,8, 7,7 Hz, 1H)
95 (m,1H)
81 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
45 (s, 9H)
25 (dq, J = 12,8, 4,4 Hz, 2H).
176 část B: Kyselina 3-[4-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4ylmethoxy)fenyl]-(5R,S)-isoxazol i n-5-yl) octová
Methyl 3-[4-(A/-t-buty loxy karbony lpi perid i n-4-yl methoxy) fenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-ylacetát (329 mg, 0,762 mmolu) se zmýdelnilo za použití 0,5M LiOH (3 ml, 1,5 mmolu) v THF (5 ml). Reakční směs se za stálého míchání važila 4 hodiny pod zpětným chladičem, viz část F příkladu 1, čímž se získalo 72 mg (22% výtěžek) požadované karboxylové kyseliny;
Teplota tání 164,0-1 64,8’C;
’Η-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,07 (m, 1 H)
4,15 (bd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H) 3,10 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H)
2,91 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H)
2,73 (dt, J = 14,6, 1.8 Hz,2H)
2,68 (dd,. J = 16,1, 7,3 Hz, 1H) __1_,O_7__(.m.,_1_H-)_._
1,81 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
1,45 (s,9H) ________________________________________________________________________1,26 (dg. J = 12.8. .4..4. ΗΖ. 2Η)·.
Část C:Kyselina 3-[4-(piperidin-4-ylmethoxy)fenyl]-(5R, S)isoxazolin-5-yloctová ve formě soli kyseliny trifluoroctové
177
Kyselina 3-[4-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yImethoxy)feny!]-(5/:?,-S)-isoxazolin-5-yloctová (72 mg, 0,172 mmolu) se zbavilo Boc-ochranné skupiny za použití 33% TFA/DCM, viz část G příkladu 1, čímž se získalo 64 mg (94% výtěžek) TFA soli;
Teplota tání 220°C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) delta 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
5,04 (m, 1H)
3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H)
3,56 (dd, J = 1 7,2, 10,2 Hz, 1 H) ' 3,45 (bd, J = 12,8 Hz, 2H)
3.18 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H)
3,04 (dt, J = 10,2, 2,9 Hz, 2H)
2,69 (m, 2H)
2.18 (m, 1H)
2,08 (bd, J = 14,6 Hz, 2H)
1,63 (bq, 2H).
Přiklad 8
Kyselina 3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5ylpropionová ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Tento materiál se připraví analogicky s materiálem příkladu
1. Tím se získá požadovaný maateriál, jehož teplota tání je 114,8 až115,7°Ca
— ,.. -W—---^^
178 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum; (CD3OD , 300 MHz) delta 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6,95 (d, J = 8,4 hz, 2H)
-4,,72-. (m, J.H) ~
4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H)
3,47 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H)
3,37 (dd, J = 16,7 Hz, 1H)
2,98 (m, 2H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,01 (bd, J = 15,0 Hz, 2H)
1,93 (m, 3H)
1,80 (m, 2H)
1,44 (m, 2H).
Příklad 9 erythro- a ř/7reo-3-[3-[4-(piperidin-4-yl)methoxy]fenylJ-isoxazolin5-yl{[butansulfonyi]amino}propionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A;Kyselina dicyklohexylamonium D,L-2-[butansulfonyl)-amino]^4^pentenová“--Do suspenze kyseliny D,L-2-amino-4-pentenová (2,54 g, —22,06-mmolů)-v -acetonitrilu (35~ml) se přidal BSTFA (7,3'mC27;5 mmolů). Výsledná suspenze se hřála dvě hodiny při teplotě 55’C, přičemž po uplynutí této doby se získal zlatožlutý roztok. Do tohoto roztoku se přidal pyridin (2,2 ml, 27,2 mmo ly) a nbutansulfonylchlorid (3,0 ml, 23,1 mmolú). Tato smés se
179 zahřívala na teplotu 70°C po dobu 20 hodin, načež se ochladila na pokojovou teplotuZahuštěním za vákua se získal hnědý olej, do kterého se přidal 15%KHSO4 (5 ml). Získaná směs se míchala 1 hodinu a třikrát protřepala s EtOAc. Sloučené organické extrakty se promyly nasyceným NaCI, vysušily nad síranem hořečnatým a zahustily, načež se získaný olej rozpustil v 5 ml etheru. Do tohoto roztoku se přidal DCHA (4,38 ml, 22,0 mmolú), což způsobilo bezprostřední vysrážení dicyklohexylamoniové soli. Pevná složka se izolovala filtrací a po odčerpání na konstantní hmotnost poskytla 8,42 g (92% výtěžek) produktu;
teplota tání 207,1-208,6eC;
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(MeOH-d4, 400 MHz) delta 5,84 (m, 1 H)
5,09 (dm, J = 17,1 Hz, 1 H)
5,04 (dm, J = 10,2 Hz, 1H)
3,80 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H)
3,18 (m,2H)
3,02 (m, 2H)
2,49 (m, 2H)
2,06 (m, 4H)
1,78 (m, 8H)
1,55 (m, 12H)
0,94 (t, J = 7,3 Hz).
část B: Methyl D.L-2-[butansulfonyl)-amino]-4-pentenoát
Do rotoku dicyklohexylamonium D,L-2-[butansulfonyl)-amino]4-pentenoátu (8,36 g, 20,07 mmolů) v MeOH (50 ml) se přidal HCI-nasycenný MeOH (50 ml). Výsledná suspenze se míchala 18
180 hodin při pokojové teplotě, naředila etherem a přefiltrovala. Po zahuštění filtrátu za vákua následovalo přidání etheru, druhá filtrace a promyti filtrátu 0,1 M HCI, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceném chloridem sodným. Roztok se vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustil za vákua do - konstantní hmoťnoštC čímž sězískaalo 4m49 g (90% výtěžek) požadovaného esteru jako světle hnědý olej;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3i 300 MHz) delta 5,,68 (m, 1H)
5.19 (bd, J = 1,5 Hz, 1H)
5,15 (m, 1H)
4,78 (bd, J = 8,4 Hzz, 1 H)
4.20 (dt, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H)
3,77 (s, 3H)
2,99 (m, 2H)
2,54 (t, J = 6,6 HZ, 2H)
1,76 (m,2H)
1,42 (sextuplet, J = 7,3 Hz, 2H)
0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H) část C: Methyl erythro- a řhreo-3-[3-[4(butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy]fenyl]isoxazolin-5yl{[butansulfon yl]amino)propionát___
Do roztoku 4-[(A/-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl)methoxy]benzaldoximu (2,680 g, 8,01 mmolů), methyl d.l-2[butansulfonyl)amino]-4-pentenoátu (2,000 g, 8,02 mmolů) a TEA (0,11 ml, 0,79 mmolů) v THF (10 ml) se přidal 5% roztok NaOCI (běžné domácí bělidlo, 15 ml, 10,5 mmolů). Výsledná směs se pprudce míchala při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Výsledná
181 směs se naředila EtOAc a vodou a jednotlivé vrstvy se oddělily. Vodná část se promyla EtOAc a sloučená organická frakce se promyla nasyceným NaCI a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Zaahušténí za vákua potom poskytlo světle hnědý olej (4,8 g), který se čistil za použití mžikové chromatografie (050% EtOAc/hexany v 5 krocích), která poskytla čtyři složky. Nejméné polární z těchto materiálu (frakce 8 až 11) 1H nukleární magnetickorezonanční spektrometrie určila jako výchozí olefin (1,520 g, 76% výtěžek). Následující složka izolovaná v pořadí rostoucí polarity (frakce 12 až 15) byly 1HNukleární magnetickorezonanční spektometríí určena jako výchozí i
oxim (1,423 g, 53%). Následující složka získaná z kolony (frakce 20) byla určena jako rychlejší z obou diastereomerů (317 mg). Tento mateřiái byl koeluován s příměsí mající 1 Η-NMR profil podobný profilu výchozího oximu a objevil se přibližně v 50% čistotě. Nejpolárnější izolovaná složka (frakce 22 až 25) byla označena za druhý diastereomer (395 mg, 8%);
teplota tání: 127,5-129,3 °C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) delta 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
6.87 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
4.87 (m, 1H)
4,35 (dt, J = 9,2, 3,7 Hz, 1 H) 4,15 (bs, 2H)
3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
3,78 (s, 3H)
3,49 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz 1H)
3,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H)
2,97 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz, 1H)
2,73 (bt, J = 12,1 Hz, 2H)
2,21 (m, 1H)
1,94(m,2H) ·
1,82 (m, 4H)
1,45 (s, 9H)
1,24 (m, 3H)
0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
182
Část D: Kyselina 3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidin-4-y!)methoxy]fenyl]isoxazo!in-5-yi{[butansuifonyl]amino}propíonóvá (polárnější diastereomer)
O Λ + Λ L· i \ wí.ivr\ methy í.
•[3-[4-(buly ioxy karbony ipipe řídi n-4-y i) methoxy]fenyl]isoxazolin-5-yl{[butansulfonyl]amino}propionát polárnějšího diasteromeru (200 mg, 0,344 mmoíu) v THF (1 ml) se zmýdelnil za použití 0,5M LiOH (1 ml, 0,5 mmolu) v průběhu. 4 hodin, viz část F přikladu 1. Surová nezpracována karboxylová kyselina vykrystalizovala ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získalo 77 mg (39% výtěžek) požadovaného materiálu; teplota tání: 137,3-139,0’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5.45 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
4,92 (m, 1H)
4,37 (m, 1H)
4,15 (b,2H)
3.81 (d, J = 6,,2 Hz, 2H)
3,47 (dd, J =16,5, 9,9 Hz, 1 H) 3,08 (t, J = 8,1 Hz, 2H)
3,01 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz, 1 H)
2,74 (bt, J = 12,1 Hz, 2H)
------- 2; 2 6( m Π H)“ 2,01 (m, 2H)
1.81 (m, 4H)
1.45 (s, 9H, překryv s m, 1H)
1,24 (m, 3H) r ív .’;Μ/ : j;<j,r<.·5;. ,. ·,;· ..
183
0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Část D’: Kyselina 3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy]fenyi]isoxazolin-5-yl{[butansulfonyl]amino}propionová (méně polárního diastereomeru)
Roztok nečistého methyl3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidin4-yl)methoxy]fenyl]isoxazolin-5-yl{[butansulfonyl]amino}propíonát (méně polárního diasteromeru) (309 mg) v THF (5 ml) se zmýdelnil za použití 0,5M LiOH (2 ml, 1 mmol) během 6 hodin, viz část F příkladu 1. Nezpracovaná surová kyselina karboxylová se čistila pomoci mžikové chromatografie (CHCI3 - 5-15%
MeOH/CHCh krokový gradient), po které následovalo vykrystalizováni ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získalo 169 mg požadovaného materiálu;
teplota tání 155°C (dec);
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d4,80°C, 400 MHz) delta 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6.98 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
4,80 (m, 1H)
3,96 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
3,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H)
3,77 (bs, 3H)
3,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H) _ ________ 3,38 (dd, J = 14,4, 10,0 Hz, 1 H)
2.98 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
2,76 (dt, J = 12,2, 1,7 Hz, 2H)
1,95 (m, 2H)
1,75 (m,4H)
1,41 (s, 9H)
184
1,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H)
1,25 (m, 4H)
0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Část E; Kyselina 3-[3-[4-(piperidin-4-yl)methoxy]fenyl]isoxazojlin5-yl{[butánsuÍfonyl]amino}propionová ve formě soli kyseliny trifluoroctové (polárnější diastereomer)
Polárnější diastereomer kyseliny 3-[3-[4(butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methoxy]fenyl]isoxazolin-5yl{[butansulfonyl]amino}propionové (40 mg, 0,070 mmolů) se zbavilo Boc-ochranně skupiny za použití 33% TFA/DCM způsobem popsaným v části G příkladu 1. Rekrystalizace z methanolu následné poskytla 4 mg (10% výtěžek) TFA soli; teplota tání 263,5°C (dec).
Část E’; Kyselina 3-[3-[4-(piperidin-4-yl)methoxy]fenyl]isoxazolin5-yl{[butansulfonyl]amino}propionová ve formě soli kyseliny trifluoroctové (méně polárí diastereomer)
Méně polární diastereomer kyseliny 3-[3-[4(buty Ioxy karbonyl piperidin-4-yl)m ethoxyjfenyljisoxazol i n-5yl{[butansulfonyl]amino}propionové (98 mg, 0,173 mmolů) se zbavilo Boc-ochranné skup-Ln-y_za_použití-33-%-T-FA/DGM-z-působempopsaným v části G příkladu 1,čímž se získalo 40 mg TFA soli. Rekrystalizace z methanolu následně poskytla 28 mg (29% výtěžek) čisté aminokyseliny; _ ...._______________________________________________________ teplota tání 239,4-240,7°C.
Příklad 33
185
Kyselina 4-karboxymethyI-3-[4-(2-piperidin-4-yl)ethoxyfenylj(5R,S)-isoxazolin-5-yloctová ve formě soli kyseliny trifluoroctcvé
Způ sobem analogickým z příkladem 1 se získal požadovaný materiál, jehož teplota tání je 141,4°C (dec);
1H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(CD3OD, 60°C, 400 MHz) delta 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,96 ( d, J = 8,8 Hz, 2H) ...
3,84 (d, J = 17,3 Hz, 1 H)
3,66 (s, 3H)
3,59 (d, J = 17,3 Hz, 1H)
3,38 (bd, J = 12,9 Hz, 1H)
......... 3,24 (t, J = 1,7 Hz, 2H)
3,21 (dm, J = 20,3 Hz, 1H)
3,04 (d, J = 1,5 Hz, 2H)
3,00 (dt, J = 12,9 Hz, 2H)
2,02 (bd, J = 14,4 Hz, 2H)
1,95 (m,1H)
1,81 (m, 2H)
1,48 (m,2H)
Příklad 43
Kyselina 3(R,8)-{5(R,S)-N-[3-(4-aminofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropanová
Část A: 4-kyanobenzaldoxim ‘^ί*\Μ7^-Α;Λ^.·Α''<.ϊ''Α»<···'>’»ί '‘i.?· <·*» -^-λ. i -.
- >Ά. ř - “Ή Vί Λ ,* 4 t ·Α\>
186
Tento materiál se připravil z 4-kyanobenzaldehydu způsobem, který popsali Kawase a Kikugawa (J, Chem, Soc., Perkin Trans I 1979 643).
Část B: Methyl 3-(3-butenoyl)amino-3-fenylpropionát
Do roztoku kyseliny vinyloctové (861 mg, 10,0 mmolů), methyl 3-amino-3-fenylpropionáthydrochloridu (2,37 g, 11,0 mmolů) a TEA (1,6 ml, 12 mmolů) v DCM (20 ml) se při teplotě 10 C přidal DEC (2,11 g, 11,0 mmolů). Výsledná směs se míchala při tepltoě -10°C po dobu 15 hodin. Tato směs se následně proláchla vodou, 0,1M HCI, nasyceným NaHCO3, nasyc. NaCI a následně vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním za vákua a následným odčerpáním do konstantní hmotnosti se dosáhlo 2,36 g (95% výtěžek) požadovaného amidu jako zlatého oleje čistoty použitelné pro další reakci;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 7,28 (m, 5H)
6,78 (bd, J = 7,7 Hz, 1H)
5,95 (m, 1 H)
5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H)
5,25 (m, 2H)
3,61 (s, 3H)
3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H)
2,88 (dq, J = 1 5,0, 5,9 Hz, 2H).
Část C: Methyl 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoát
187
Tento materiál se připravil z methyl 3-(3-butenoyl)amino-3fenylpropionátu (816 mg, 3,30 mmolu) a _4-kyanobenza!doximu (438 mg, 3,00 mmolů) způsobem popsaným v části B příkladu 4. Surový nezpracovaný produkt se následně čistil za použití mžikové chromatografie (70% EtOAc/hexany), čímž se získalo 731 mg (62% výtěžek) požadovaných isoxazolinů ve formě směsi diastereomerú (1:1);
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 7,74 (m, 8H)
7,29 (m, 10H)
6,92 (bm, 2H)
5,42 (m, 2H)
5,16 (m, 2H)
3,64 (s, 3H)
3,60 (s, 3H)
3,48 (m, 2H)
3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, 1H)
3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H)
2,85 (m, 2H)
2,69 (m, 2H).
Část D: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-aminofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoát ’ “ ’ ' ' ™ “
Do roztoku methyl 3(R,Sj-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoátu (587 (M+H) + , 1,50 mmolu) v 10% DCM/methanolu (55 ml)se nechal po dobu 2 hodin probublávat suchý plynný HCI. Uvedená směss se míchala po
»
188 dobu 18 hodin, načež se zahustila za vákua. Surový imidátt se rozpustil v methanolu (20 ml) a přidal se uhličitan amonný. Výsledná směs se míchala 18 hodin a po uplynutí'teto doby se přefiltrovala. Získaný filtrát se zahustil za vákua a výsledný zbytek se__p řečišti I za- po užit i- -mž i ko vé c h ro matog rafie - (C HC13 20% methanol/CHCI3). Zahuštěním příslušných frakcí za vákua a následným odčerpáním získaného zbytku za vákua na konstantní hmotnost se dosáhlo 193 mg (32%) požadovaných amidinů; Hmotnostní spektrometrie:
(NH3-DCI, e/z, relativní abudance) 409 (M+H)*, 100%.
Část E: Kyselina 3(R,S)-{5(R,Sj-N-[3-(4-aminofenyi)isoxazolin-5ylacety(3-amino}-3-fenylpropanová ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Methyl 3(R,SJ-{5(R,S)-N-[3-(4-aminofenyI)isoxazolin-5ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoát (45 mg, 0,113 mmolů) se zmýdelnil za použití 0,5M LiOH (0,6 ml, 0,3 mmolů) způsobem popsaným v části F příkladu 1, čímž se získalo 28 mg (49% výtěžek) požadovaného produktu;
Hmotnostní spektrometrie:
(NH3-DCI, e/z, relativní abudance) 412 (M+H)+, 100%.
Příklad 120a
Methyl· 3 (R) - {5 (R, S) - hl· [ 37 (47a m 1 d i n o f e n y I) i s o x a z o I i n - 5 - y I a c e t y I ] amino}-3-fenethylpropanoát
Část A: (£)-methyf-5-fenyl-2-pentenoát
-,··
Γ;-.::? ' ; vr:'<y: 189
Do roztoku 3-fenyl-2-propanalu (13,42 g, 0,1 molu) a methyl(trifenylfosforanylidenacetátu (33,44 g, 0,1 mol) v THF se za stálého míchání vařilo pod zpětrným chladičem po dobu 20 hodin. Tato reakční směs se zahustila za vákua a získaný zbytek se čistil pomocí mžikové chromatografie (hexan:EtOAc (9:1)). Požadovaný produkt se získla jako čirý nažloutlý olej (8,0 g, 0,042 molů, 42%);
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 300 MHz) delta 7,3-7,2 (m, 2H)
7,2-7,1 (m, 3H)
7,1-6,9 (m, 1H)
5,85 (d, 1 H, J = 5,8 Hz)
3,75 (s, 3H)
2.8 (t, 2H, J = 7,7 Hz)
2,55 (q, 2H, J = 7,4 Hz);
hmotnostní spektrometrie (NH3-DCI) 191 (M + H)*.
Část B: Methyl 3-(R)-[/V-(1 -(R)-1 -fenylethyl)amino]-5fenylpentanoát
Směs (E)-methyl-5-fenyl-2-pentenoát (5,70 g, 0,03 molu) a R-methylbenzylamin (14,54 g, 0,12 molu) se zahřívalo 94 hodin na 110°C. Ochlazená reakční směs se čistila mžikovou chromatografií (hexan:EtOAc (8:2)), čímž se získalo 1,18 g (0,0p38_molu, 12%) požadovaného produktu jako čisté kapaliny: 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: ( (CDCb, 300 MHz) delta 7,4-7,0 (m, 11H)
3.9 (q, 1H, J = 6,5 Hz)
3,655 (s, 3H)
---I
Ί ΟΠ ι v
2,9-2,65 (m, 2H)
2,6-2,35 (m, 3H)
..... · · - 1,75-1,,6 (m, 2H) ·
1,35 (d, 3H, J = 6,2 Hz);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-DCI) 312 (M + H)*.
Část C: Methyl 3-(R)-amino-5-fenylpentanoát ve formě soli kyseliny octové
Směs methyl 3-(R)-[/V-(1 -(R)-1 -fenylethyl)amino]-5fenylpentanoát (0,72 g, 2,3 mmoly), 20% Pd(OH)/C (0,38 g), cyklohexen (8,2 ml), ledový HOAc (0,13 ml, 2,3 mmoly) a MeOH (15 ml) se vařilo 20 hodin pod zpětným chladičem pod dusíkem.
Po ochlazení se filtrací přes Celit odstranil katalyzátor, opláchnul MeOH a rozttok se zahustil za vákua. Získaný zbytek setrituroval s hexanem, čímž se získalo 0,46 g (96% výtěžek) bílé pevné látky, jejíž teplota tání byla 73- 75°C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz) delta 8,3 (bs, 2H)
7,35-7,15 (m, 5H)
3,65 (s, 3H)
3,45-3,35 (m, 1H) _2,8^J4m^4H)_ . 2,0-1,7 (m, 2H); Ί ( «Ιο25 -1 2·50° (c=°.0032, MeOH). _____________________...
Část D: Methyl 3-(R)-{5-(R,S)-W-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}heptanoát
191
Do roztoku kyseliny 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-yloctové (460 mg, 2,0 mmolů) v EtOAc (15 ml) se přidal methyl 3-(R)amino-5-fenylpentanoát ve formě soli kyseliny octové (410 mg, 2,0 mmolů), TBTU (640 mg, 2,0 mmolů) a Et3N (0,56 ml, 400 mg, 4,0 mmolů). Potom se směs míchala 16 hodin při pokojové teplotěa po uplynuti této doby se tato reakční směs zahostila za vákua a následně čistila mžikovou chromatografií (EtOAc), čímž se získalo 690 mg (83% výtěžek) bezbarvého oleje.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz) delta 8,05 (šir.s, 1H)
7,95-7,9 (m, 2H)
7,85-7,8 (m, 2H)
7,3-7,25 (m, 2H)
7,2-7,1 (m, 2H)
5.15- 5,0 (m, 1H)
4.15- 4,0 (m, 1H)
3,6 (d, 3H, J = 9,9 Hz)
3,3 (d, 2H, J = 6,9 Hz)
3,25-3,15 (m, 1H)
2,75-2,35 (m, 6H)
1,8-1,6 (m, 2H);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-DCI) 420 (M + H)+.
Část E: Methyl 3-(/?)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)-5-isoxazolin-5ylacetyl]amino}fenylpentanoát .f..
Tento materiál se připravil z methyl 3-(R)-{5(P,S)-N-[3-(4kyanofenyl)-5-isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3-fenethylpropanoátu (670 mg, 1,6 mmolu) způsobem popsaným v části D příkladu 43. Surový materiál se trituroval studeným etherem, čímž se získalo
*#»»
V3·*^ /* -e, Λ i^r-f-t ’ϊ'ώ/ϊΛ^
192
272 mg (39%) methyl 3-(/?)-{5(/?,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)-5isoxazolin-5-ylacetyl]amino}fenylpentanoát ve formě směsi diastereomerů (1:1) jako bílé pevné látky;
teplota tání 76 - 78°C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) delta 8,1-8,0 (m, 1H)
8,0-7,8 (m, 4H)
7,95-7,85 (m, 5H)
7,35-7,2 (m, 5H)
5.1- 5,0 (m, IH)
4.1- 4,0 (m, 1H)
3,6 (s, 3H)
3,3-3,15 (m, 2H)
2.7- 2,4 (m, 6H)
1.8- 1,7 (m, 2H)
1.1- 1,0 (m, 2H)
Hmotnostní spektrometrie (NH3-ESI) 437 (M + H)*.
Přiklad 120b
Methyl 3-(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)-5-isoxazo!in-5ylacetyl]aminO}ferrefhylpropanbát__________ _______________L__3 •část A: Methyl 3-(S)-[A/-(1 -(R)-1 -fenylethyl)amino]-5-fenylpentanoát- - - ·- - - - ·· - - · - · ··Směs (E)-methyl-5-fenyi-2-pentenoát (5,70 g, 0,03 molu) a R-methylbenzylamin (14,54 g, 0,12 molu) se zahřívalo 94 hodin na 110eC. Ochlazená reakční smés se čistila mžikovou
193 chromatografií (hexan:EtOAc (8:2)), čímž se získalo 1,20 g (0,0039 molu, 13%) požadovaného produktu jako čisté kapaliny; 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCIa, 300 MHz) delta 7,35-7,0 (m, 11 H)
3,9 (q, 1H, J = 6,6 Hz)
3,65 (s, 3H)
2,95-2,8 (m, 1H)
2,75-2,5 (m, 2H)
2,45-2,35 (m, 2H)
1,9-1,65 (m, 2H)
1,3 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-DCI) 312 (M + H)+.
Část B: Methyl 3-(Sj-amino-5-fenylpentanoát ve formě soli kyseliny octové
Směs methyl 3-(S)-[/V-(1-(/?)-1-fenylethyl)amino]-5fenylpentanoát (0,93 g, 2,9 mmoly), 20% Pd(OH)/C (0,47 g), cyklohexen (10,1 ml), ledový HOAc (0,17 ml, 2,9 mmoly) a MeOH (20 ml) se vařilo 48 hodin pod zpětným chladičem pod dusíkem. Po ochlazení se filtrací přes Celitovou ucpávku odstranil katalyzátor, opláchnul MeOH a rozttok se zahustil za vákua. Získaný zbytek se triturova! s hexanem, čímž se získalo 0,65 g (80% výtěžek) bílé pevné látky, jejíž teplota táni byla 86-88°C;
‘1 Η - N u k I e á r n í m a g n e t i c koře zóna n č n í s p e k t r um: «·™ ... „ ,,, (CDCI3, 300 MHz) delta 7,35-7,15 (m, 5H)
5,3 (šir.s, 2H)
3,65 (s, 3H)
3,35-3,2 (m, 1H) *\ * *· “ . * e*
S-<
194__
2,8-2,55 (m, 3H)
2,5-2,4 (m, 1H) • — · 2,0 (s, 3H) -----------1,8 (q, 2H, J = 7,4 Hz);
[a]D 25 +9,55’ (¢=0,220, MeOH) , .... .
Část C: Methyl 3-(S)-{5-(R,S)-/V-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5ylacetyljaminojheptanoát
Do suspenze kyseliny 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-yloctové (700 mg, 2,6 mmoíú) v EtOAc (15 mi) se přidal methyl 3-(S)amino-5-fenylpentanoát ve formě soli kyseliny octové (600 mg, 2,6 mmolú), TBTU (830 mg, 2,6 mmolů) a Et3N (1,09 ml, 790 mg, 7,8 mmolů). Potom se směs míchala 16 hodin při pokojové teplotě a po uplynutí této doby se tato reakční směs zahustila za vakua a následně čistila mžikovou chromatografií (EtOAc), čímž se získalo 420 mg (38% výtěžek) bezbarvého oleje.
1H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(ČDCI3i 300 MHz) delta.8,05-8,0 (m, 1 H)
7,95-7,9 (m, 2H)
7,85-7,8 (m, 2H)
7.3- 7,2 (m, 2H) —ZZ-Z___________________________ 7,2-7,1 (m, 3H)____________________________________________Z
5.15- 5,0 (m Z ÍH)
4.15- 4,0 (m, 1H)
--- ....... ............. ... -3 6-3,55 (^3Αρ—3.3- 3,1 (m, 1H)
2.7- 2,4 (m, 6H)
1.8- 1,6 (m, 2H);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-DCI) 420 (M + H)*.
, μ7ύ- f ' ’ Τ^- ’ ;: '•“*ί;!ίίν^· ·· «'···;?'
195
Část D: Methyl 3-(S)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenyl)-5-isoxazolin-5ylacetyl]amino}fenylpentanoát
Tento materiál se připravil z methyl 3-(S)-{5(R,S)-N-[3-(4kyanofenyl)-5-isoxazo!in-5-ylacetyl]amino}-3-fenethylpropanoátu (360 mg, 0,86 mmolu) způsobem popsaným v části D příkladu 43. Surový materiál se trituroval studeným etherem, čímž se získalo 230 mg (62%) methyl 3-(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)-5isoxazolin-5-ylacetyl]amino}fenylpentanoát ve formě směsi diastereomerů (1:1) jako amorfní pevné látky;
teplota tání 84-86’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz) , delta 8,1-8,0 (m, 1H) T 8,0-7,8 (m, 4H) ř 7,75-7,7 (m, 1H)
7,3-7,1 (m, 6H) • 5,1-5,0 (m, 1H) ; 4,15-4,0 (m, 1H)
3,65 (s, 3H) 3,3-3,1 (m, 1H)
2.7- 2,6 (m, 3H) 2,5-2,4 (m, 3H)
1.8- 1,65 (m, 2H) 1,1-1,0 (m, 2H);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-ESI) 437 (M + H)+.
Příklad 189
5(/?,S)-(2-piperidin-4-yl)ethyl-8-(2-karboxyethylj-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-719-dion
Část A: 3-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propanal
’> ΛΐΆ/ Γ
196
Do suspenze PCC (11,52 g, 53,44 mmolů) a octanu sodného (4,38 g, 53,4 mmolů) v DCM (60 ml) se přidal roztok 3-(A/-tbutyloxykarbonylpíperidin-4-yl)propanol (10,00 g, 41,09 mmolů) v DCM (20 ml). Po 4 hodinách, kdy se uvedená reakční směs nechala reaagovat při pojové teplotě, se naředila etherem a protáhla krátkou kolonou flluorisilu §> a jako eluční činidlo se použil ether. Uvedené eluční činidlo se zahustilo za vákua a po odčerpání do konstantní hmotnosti se získalo 8,32 g (84% výtěžek) požadovaného aldehydu jako bezbarvý olej;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) delta 9,76 (t, J = 1,55 Hz, 1H)
4,05 (bs, 2H)
2,64 (bt, J = 11,7 Hz, 2H)
2,45 (dt, J = 7,3, 1,5 Hz, 2H)
1,60 (m, 3H)
1,43 (s, 9H, překryv s m, 2H)
1,08 (dq, J = 12,1,4,0 Hz, 2H).
Část B: (E,Z)-3-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propanaloxim
Do roztoku 3-(/V-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propanal __(3,905 g, 16,18 mmolů) v 20 ml směsi_Et O H a_py r (A/1) se přtetal—
-----------------_---------hydroxylaminhydrochlorid (1,701 g, 24,48 mmolů) a výsledný roztok se míchal při pokojové teplotě po dobu 20 hodin.Zahuštění za vákua má z z a n á s I e d e k v z n i k o I e i e, k t e rys e ro z p u stí L v E tO Ac ~ a třikrát promyl 0,1 M HCI, vodou, dvakrát nasyceným CuSO4, vodou a solankou. Získaný roztok se vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustil za vákua a po odčerpání na
197 konstantní hmotnost se získalo 4,071 g (98% výtěžek) směsi (£,Z)-oxinu (1:1) jako bezbarvý olej;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3i 300 MHz) delta ‘ 7,42 (t, J = 6,2 Hz, 0,5’H) ‘
6,70 (t, J = 5,5 Hz, 0,5 H)
4,06 (bs, 2H)
2,67 (bt, J = 12,8 Hz, 2H)
2,41 (m, 1H)
2,23 (m,1H)
1,66 (b,2H)
J
1,45 (s, 9H, překryv s m, 4H)
1,08 (m, 2H).
Část C: Methyl 5(R,S)-3-{[2-(N-t-buty!oxykarbonylpiperidin-4yl)ethyl]-5-karboxymethylisoxazolin-5-yl}acetát
Do roztoku (£,Z)-3-(/V-t-butyIoxykarbonyipiperidin-4yl)propanaloximu (503 mg, 1,96 mmolu) a dimethylitakonátu (620 mg, 3,92 mmolú) v DCM (3 ml) se přidal 5% roztok hypochloridu sodného (běžné domácí bělidlo, 3 ml, 2 mmoly). Výsledná směs se míchala přes noc (19 hodin) při pokojové teplotě. Získané vrstvy se izolovaly a vodná vrstva se promyla dvakrát DCM. Sloučené DCM frakce se vysušily nad MgSO4 a zahustily za vákua. Čištěním pomocí mžikové chromatografie (hexany-10% EtOAc/hexany - 50%EtOAc/hexany) a následným zahuštěním a odčerpáním na konstantní hmotnost se získalo 510 mg požadovaného isoxazolinů (63% výtěžek), ve formě bezbarvého oleje;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) ,ca «»·* -Iř νΟ^Κζ
198____ delta 4,06 (bd, J = 13,6 Hz, 2H)
3,78 (s, 3H)
3,67 (s, 3H)
3,57 (d, J = 17,6 Hz, 1 H)
2,86 (d, J = -16,5 Hz, IH)
2.65 (bt, J = 12,1 Hz, 2H)
2,36 (m, 2H)
1.65 (m, 2H, překryv s H20, 2H)
1,43 (s, 9H)
1,07 (m,2H).
Část D: Kyselina (5R,S)-3-{[2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl)ethyl]-5-karboxyisoxazolin-5-yl}octová
Roztok methyl (5R,S)-3-{[2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl)ethyl]-5-karboxymethylisoxazolin-5-yl}acetátu (380 mg, 0,921 mmolu) se se zmýdelnil za použití 0.5M LiOH (5 ml, 2,5 mmolu) v THF (5 ml). Reakční směs se míchala při teplotě okolí po dobu 5 hodin způsobem popsaným v části F příkladu 1, čímž se získalo 240 mg (68% výtěžek) uvedené dvojsytné kyseliny;
teplota tání 154,4 - 154,9°C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(MeOH-d4,300 MHz)-33-Σ _______________ “ “ ” ”dě!íá~4/0413,2Hz, 2H)
3,52 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) —— - ------ - .. — - - 3 J g (d J -= Ί 7 g- Hz —2,,97 (AB kvartet, Δ = 32,6, J = 16,8 Hz, 2H)
2,72 (b, 2H)
2,39 (m, 2H)
199
1,71 (bd, J = 13,2 Hz, 2H) 1,51 (m, 3H)
1,43 (s, 9H)
1, 05 (m, 2H).
Část E: 5(R, S)-(2-(N-t-buty!oxykarbonylpiperidin-4-y!)ethyl-8-[(2(1,1 -dimethylethoxykarboxyl)ethyl]-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2en-7,9-dion
Do roztoku kyseliny (5R,S)-3-{[2-(N-tbuty foxy karbony lpi perid i n-4-yl)ethyl]-5-karboxyisoxazolin-5yljoctové (700 mg, 1,82 mmolů) v THF (5 ml) se přidalo DCC (378 mg, 1,83 mmolů), a výsledná suspenze se míchala 30 minut při pokojové teplotě. Do této směsi se přidala suspenze beta-alanin-tbutylesterhydrochloridu (372 mg, 2,05 mmolů) a TEA (300 μΙ, 2,15 mmolů) v THF (5 ml). Získaná směs se míchala přes noc (18 hodin) při pokojové teplotě. Po následném naředění EtOAc se směs přefiltrovala a filtrát se promyl 0,1 M HCI, nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCI. Získaný roztok se vysušil nad bezvodým síranem horečnatým, zahustil a za vakua odčerpal na konstantní hmotnost, čímž se dosáhlo 430 mg (46% výtěžek) syrového nezpracovaného aamidu. Část tohoto materiálu (420 mg, 0,821 mmolů) se rozpustila v THF (4 ml). Do tohoto roztoku se přidal HOSuc (100 mg, 0,869 mmolů) anásledně DCC (180 mg, 0,872 mmolů). Výsledná suspenze se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se suspenze naředila etherem, ochladila na 0°C a přefiltrovala. Získaný filtrát se
200 vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustil a odčerpal za vakua do konstantní hmotnosti, čímž se získalo 430 mg (86% výtěžek) surového esteru s aktivním uhlíkem, část tohoto materiálu (402 mg, 0,660 molu) se rozpustila v DMF (5 ml) při 0’C. Do tohoto roztoku se přidal NaH (16 mg, 0,66 mmolu). Po 3 hodinách - při 0JC se reakční' šměs prudce ochladila pomocí HOAc. Po naředění s EtOAc se směs promyla čtyřikrát vodou, nasyc. NaHCO3, vodou , 0,1M HCI a nasyc, NaCI. Potom se reakční směs vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustila a odčerpala na konstantní hmotnost, čímž se získalo 230 mg (70%) surového imidu. Získaný surový materiál se vyčistil za použití mžikové chromatograáfie (CHCI3 5%MeOH/CHCI3), a poskytl tak po zahuštění příslušných frakcí na konstantní hmotnost 149 mg (46% výtěžek) bezbarvého oleje;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz)
delt; a 4,09 (b, 2H)
3,82 (t, J = 7,3 H z, 2 H)
3,54 (d, J = 1 7,2 Hz, 1H)
3,12 (d, J = 18,7 Hz, 1H)
2,98 (d, J = 17,2 Hz, 1H)
2,83 (d, J = 18,7 Hz, 1H)
_2,69 (m, 2H)_
-------------------------------------- 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H) · ý
2,42 (m, 2H) _ ______ 1,68 (m, 2H)
1,57 (m, 2H)
1,45 (s, 9H, shodné s m, 1H) 1,11 (m, 2H).
201
Část F: 5(F?,S)-(2-piperidin-4-yi)ethyl-8-(2-karboxyethyí)-1-oxa2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion
Do roztoku 5(H, S)-(2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidin-4yl)ethy l-8-[(2-(1,1 -dimethylethoxykarboxyl)ethylj-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dionu (75 mg, 0,152 mmolu) v DCM (1 m!) se přidalo TFA (0,5 ml, 8 mmolu). Tato reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a následně se zahustila za vákua. Přebytek TFA se odstranil pomocí rotační odparky a toluenu (2x). Vykrystalováním ze směsi MeOH a etheru se po odčerpání na konstantní hmotnost získalo 10 mg (15% výtěžek^ požadované aminokyseliny;
^teplota taní: 1 78,0 -1 79,1 3C;
5H-Mukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d3, 60°C, 400 MHz) delta 12,15 (bs, 1H)
26 (bs, 2H)
64 (m, 2H)
3S (d. J = 1 7,8 Hz, 1H)
26 (m, 3H)
98 (AB kvartet, Δ= 71,3 Hz
18,3 Hz, 2H)
2,85 (m, 2H)
2,50 (m, 1H, shodné s DMSO-d5)
2,37 (t, J=7,6 Hz, 2H) __
1,84 (bd, J = 11,7 Hz, 2H)
1,58 (m, 1H)
1,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
1,29 (m,2H).
,-^r^>eí^'^^^.^iivjX^x.'-iitíA'ý/á^Í!^s.á‘č^4-,·' no v ώ
Příklad 190
5(R,S)-(2-piperidin-4-yl)ethyl-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion
Tento materiál se připravil za použití postupů popsaných v příkladu 189, přičemž teplota táni získaného produktu byla
133,4-135,1’C;
1H-Nukleářní magnetickorezonanční spektrum:
(CD3OD, 55°C, 400 MHz) delta 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
3.50 (d, J = 17,7 Hz. 1H)
3,38 (bd, J = 12,9 Hz, 2H)
3,18 (d, J = 1 7,7 Hz, 1 H)
2.98 (m, 4H)
2,,85 (m, 2H)
2.50 (m, 1H, shodné s DMSO-d5)
2,45 (m, 2H)
2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H)
2,00 (m, 2H)
1.98 (pentuplet, J = 7,1 Hz, 2H)
1,40 (m, 2H).
Příklad 275
Kyselina N3-[3-(4-amidinoíenyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetylj-L-2,3diaminopropionová ve formé TFA soli
Část A: Kyselina 3-(4-kyanofeny!)isoxazo!ín-5(P,Sý-yloctová
203
Do roztoku 4-kyanobenzaldoximu (viz příklad 43, část A) (312 g, 2,1o -moiu) v tetrahydrofuranu (3000 ml) se při pokojové teplotě přidaia kyseliny vinyioctová (552 g, 5,41 molu). Získaný žlutý roztok se ochladil v ledově lázni a po kapkách se přidal v průběhu dvou hodin roztok hypochioridu sodného (5200 ml). Získaná reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a následně se zchladila 5% roztokem kyseliny citrónová a nařediia 200 ml etheru. Jednotlivé vrstvy se od sebe separovaly a vodná vrstva se okyselila kyselinou citrónovou na hodnotu pH 4. Kyselinová vrstva se dvakrát promyla 200 ml etheru a etherové vrstvy se sloučily a extrahovaly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po okyseleni zásadité vrstvy kyselinou citrónovou se získaný produkt extrahoval do 400 ml etheru. Získaná organická fáze se třikrát promyla 150 ml vody a jednou solankou, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila, čímž se získlalo 220 g kyseliny 3-(4kyanofenyl)isoxazolin-5(R.Sj-yloctové ve formě bílé pevné látky.
Rekrystaiizaci ze směs analyticky čistého materiálu; Elementární anaiýza: (C,2H10N2O3)
225% vody a ethanolu se získalo 135 g
Vypočteno;
Nalezeno:
C
62,61
62,37
H
4,38
4,47
N
12,17
11,71;
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCí3, 300 MHz) delta 7,77-7,76 (d, 2H. J = 1,8 Hz) 7,72-7)71 (d, 2H, J = 1 ,8 Hz) 5,22-5,14 (m, 1H)
204___________________________
I c .(K B r peleta): 3202,2244 928, 840, 562 cm' ‘.
3,63-3,54 (dd, 1Η 3,19-3.11 (dd. 1Η 3,00-2,93 (dd, ΓΗ 2,79-2,72 (dd, 1H
71G
J = 10,6 Hz, 16,8 Hz) J = 7,3 Hz, 16,8 Hz)
J = 6,2 Hz, 13,5 Hz)
J = 7,3 Hz, 13,5 Hz).
X X /*>. 4 ι -ι
X í” /**
Část 5: Methy! N2-Cbz-L-2,3-d!aminoprC'pionát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
Kyselina N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionová (10 mmolů, 2,39
g) se rozpustila ve 20 ml methanolu a 20 mi 4N HCI v dioxánu a získaný roztok se míchal 4 hodiny a po zahuštěni poskytl pevnou látku Získaná pevná látka se promyla několikrát etherem, čímž se získalo 2,50 g (87% výtěžek) požadovaného produktu;
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dá)
delta 8,38 (b, 3H)
7,33 (d, IH)
7,38 (m. 5H)
5,05 (s, 2H)
4,44 (m,1H)
3,66 (s, 3H)
3,14 (m, 2H).
část C: Methyl N 2-C bz- N3 [3- (‘4 - ky a n ofe n y l) i soxazo I i n -5 (R, 5) ylacetylj-L-2,3-diaminopropionát
Do roztoku kyseliny 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5(R.S)yloctové (19 mmolů, 4,37 g), methyl N2-Cbz-L-2,3205 fi diaminopropionát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové (20 mmolu, 5,76 g) a triethylaminu (60 mmolu, 8,36 ml) se epřidalo TBTU (20 mmoÍú, 6,42 g) a výsledný roztok se míchal po dobu 2 hodin.' Do roztoku se následné ppřidal ethylacetát a roztok se promyl ředěnou kyselinou citrónovou, solankou, NaHCO3 a solankou, vysušil nad bezvodým síranem horečnatým a zahustil. Vykristalizováním ze směsi ethylacetátu a etheru se získalo 6,85 g (78% výtěžek) pcžadovaaného produktu;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-de)
delta 8,16 (t, 1H) 4,20 (m, 1H)
7,92 (d, 2H) 3,64 (s, 3H)
7,82 (d, 2H) 3,50 (m, 2H)
-7,68 (d, 1H) 3.26 (m,2H)
7,36 (m, 5H) 2,50 (m.2H)
‘ 5,04 (m, 3H)
Část D: Methyl N3 ‘-[3-(4 -a m id i nořen y I) isoxazol i n
L-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
Plynný chlorovodí k se nechal probublávat do roztoku methyl N2-Cbz-N3-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5(/?,S)-ylacety!]-L2,3-diaminopropionátu (2,1 mmolu, 1,0 g) po dobu jedné hodiny a získaný roztok se potom, co byl přes noc míchán, zahusti. Získaný zbytek se rozpustil v 30 ml 2M amoniaku v methanolu a výsledný roztok se míchal opět přes noc a po následném zahuštění poskytl 1,2 g surového produktu.
Část E: Kyselina N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-(/?,S)ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionová ve formě TFA soli
-•*»tr íj^řcjta
206
Methyl Ní-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyI)-L2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové' (200 mg) se zmýdelnilo 1 ml methanolu a IN NaOH v prrúběhu jedné hodiny a okyselilo kyselinou octovou. 4išténi na reverzní fázi vysokotlaké kapalinové chromatografie poskytlo 40 mg požadovaného produktu.
ESI (M + H)\
Vypočteno: 334,2;
Nalezeno: 334,22.
Příklad 276
Kyselina Ni-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenyÍ)lsoxazo!ín-5(R,S)ylacetyi]-L-2,3-díaminopropionová ve formě TFA soli
Část A: Methyl N'-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazoiin-5(R,S)ylaceiyij-L-2,3-diaminopropionát ve formě TFA soli
Do roztoku produktu z příkladu 275, části E, (1,0 mmol,, 385 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (5,0 mmolú, 400 mg) ve 2 ml vody, 2 ml acetonitrilu a 1 ml DMF se pfiďaLb-ejizy-LehJ-airfo-Ímiát-^-lmmo!· 143 a získaná směs se míchala po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Tento roztok se přefiltroval, okyselil pomocí
TFA 3_________vyčistil na řeve rz n i .. f á z i _. v y s o k o 11 a k é k a paI i nové chromatografie, čímž se získalo 150 mg (25% výtěžek) požadovaného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds)
207
delta 9,40 (s, 2H) 5,02 (m, 3H)
9,20 (s, 2H) 4,20(m, 1 H)
3,18 (t, IH) 3,64 (s, 3H)
7,86 (m,4H) 3,52 (m, 2H)
7,68 (D, 1H) 3,26 (m, 2H)
7,35 (m, 5H) 2,50 (m, 2H)
Část S: Kyselina N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin5(P,S)-ylacety!j-L-2,3-diaminopropionová ve formě TFA soli
Methyl N2-Cbz-N3-[3-(4>amidinofenyl)isoxazolin-5(P, S)ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát ve formě TFA soli (0.12 mmolů, 70 mg) se rozoustil ve 2 ml methanolu a 1 ml M NaOH a po uplynuti jedné hodiny se roztok okyselilpřidáním kyseliny octové. Čištění na reverzní bázi vysokotlaké kapalinové chromatografie přineslo 50 mg (74% výtěžek) produktu.
ES! (M + H)*:
. VYpočteno: 463.2;
. Nalezeno: 463.2.
Příklad 278
Kyselina N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin5(/?,5)-yIacetyl]-L-2,3-diaminopropionová ve formě TFA soli část A: Methyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)isoxazoiin-5(/c?,S)-yiacetyij-Z.-2,3-diaminopropionátve formě TFA soli
ona
C- J .^>
(2,5 mmolu , 200 mg) ve 2 ml
chlazeného v .ledové. lázni se
127 μΙ) a získaná směs se
Do roztoku produktu z příkladu 275, části E, (1,0 mmol, 385 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (2,5 mrr vody, 2 ml acetonitrilu a 1 ml DMF chlazeni přidal n-butylchlorformiát (1 mmol, 127 μΙ) míchala po dobu 1 hodinu, načež se přefiltrovala, okyselila pomocí TFA a vyčistila na reverzní fázi vysokotlaké kapalinová chromatografie, čímž se získalo 150 mg (27% výtěžek) požadovaného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-de) delta 9,40 (s, 2H)
9,20 (s, 2H)
8,16 (t, 1H)
7,86 (m, 4H) '7,47 (D,1H)
5,02 (m, 1H)
4,16 (m, 1H)
3,94 (i, 2H)
ESI (M + H): Vypočteno 443.3; Nalezeno: 443.3
3,62 (s, 3H) 3,,50 (m, 2H) 3,26 (m, 2H) 2,50 ( m, 2H) 1,52 (m, 2H) 1,32 (m, 2H) 0,33 (t, 3H) část B: Kyselina N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)isoxazolin-5(R, S)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionová ve formě TFA soli____:__
Methyi N~-n-butyioxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinořenyl)isoxazol i n-5(R,5)-ylacetyl]-/--2,3-diam i n o pro p i on á t_ve_fo r.m ě_ TFA soli (0,107 mmolu. 60 mg) se rozpustil ve 2 ml methanolu a 1 ml N NaOH a po uplynutí jedné hodiny se roztok okyselilpřidánim kyseliny octové. Čištění na reverzní bázi vysokotlaké kapalinové chromatografie přineslo 53 mg (39% výtěžek) produktu.
209
ES! (M + H) + : VYpočteno: 434,3; Nalezeno: 434,3.
Příklad 314A
Methyl N2-n-buty!oxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofeny!)isoxa2o!ln5(S)-ylacety!]-L-2,3-diaminopropionát ve formě TFA soli
Část A: Methyl N2-Cbz-N3-Boc-L-2,3-diaminopropionát
Do roztoku methyl N2-Cbz-(S)-2,3-diaminopropionát soli kyseliny chlorovodíkové (16.3 mmolů, 4,7 g) a diterc.butyidikarbonát (16,3 mmolů, 3,56 g) v 30 ml chloroformu chlazeného v ledové lázni se přidal triethylamin (34 mmolů, 4,7 ml) a získaný roztok se míchal v ledové lázni po dobu jedné hodiny a při pokojové teplotě daalší tři hodiny, načež se zaahustil. Získaný zbytek se izoloval v ethylacetátu a konečný roztok se promyi ředěnou kyselinou citrónovou, soiankou. NaHCO3 a solankou, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Krystalizaci ze směsí etheru a petroletheru se získalo 5,2 g (92% výtěžek) požadovaného produktu.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds)
....... delta 7,60 (d, 1 H) — _
7,35 (m, 5H)
6,83 (t, 1H)
5,02 (s, 2H)
4,14 (m, 1H)
3,60 (s, 3H)
210
3,23 (m, 2H) 1,37 (s, 9H).
Část B; Methy!-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě HCO2H soli
Směs methyl N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (14 mmolů, 5,0 g), kyseliny mravenčí (42 mmolů, 1,6 mi) a 10% Pd/C (500 mg) ve 40 mi methanolu se míchala při pokojové teplotě jednu hodinu a přefiltrovala se skrze celit. Získaný filtrát se zahustil a výsledný zbytek se triturova! směsí etheru a petroletheru. čímž se získalo 3,7 g (100% výtěžek) produktu ve formě pevné látky;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum;
(DMSO-dó) delta 3,20 (s, 1 H) 6,90 (t, 1 H)
5,36 (b, 3H)
3,61 (s, 3H)
3,51 (t, 1H)
3,18 ( t, 2H)
.............1,38 (s, 9H).
,, č á s t -— · G; ···· - - - Methyl - — n 2 - n - b u t y I o x y k a r bon y I - N3 - B o c - (S) - 2,3 diaminopropionát
Do směsi methyl N3-Boc-(S)-2;3-diaminopropionátu ve formě HCO2H soli (14 mmolů, 3,7 g) a MaHCO3 (40 mmolů, 3,4 g) v 10 ml
211 vody a 10 ml THF chlazené v ledové lázni se v průběhu 15 minut pozvolna přidaly 2 mi (16 mmolů) butyichiorformiátu. Po uplynutí jedné hodiny, po kterou byla uvedená směs míchána, se do této reakční směsi přidal ethylacetát a roztok se promyl ředěnou kyselinou citrónovou, solankou, NaHCO3 a solankou, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahusti!, čímž se získalo 4,44 g (100% výtěžek) olejového produktu.
delta 7,37 (d, 1H)
6,84 (t, 1H) 4,10 (m, 1H) 3,96 (t, 2H)
1,52 (m, 2H)
1,38 (s. 9H)
1,36 (m, 2H) 0,83 (t, 3H).
3,60 (s, 3H)
Část D: Methyl N2-butyloxykarbony!-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě TFA soli
M ethyl
N2-n -bu ty Ioxy karbony l-N?- Soc- (5)-2,3diaminopropionat (13,9 mmoiu, 4,4 g)se rozpustil ve 25 mi metnylchloridu a 35 ml TFA a po uplynuti jedné hodiny se roztok zahustil, čímž se zisklo 4,8 g (100% výtěžek) olejového produktu. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds) delta 8,02 (b, 3H) 3,22 (m, 1H)
7,88 (d, 2H)
4,38 (m, 1H)
3.99 (t, 2H)
3,68 (s, 3H)
3,06 (m, 1H) 1.55 (m, 2H) 1,34 (m, 2H) 0,89 (t, 3H).
sg«s«;
212 část E: Methyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4kyanofenyI)isoxazo!in-5-(S)-y!acetyl]-(S)-2,3-diam i nop ropionát ~r~......
Do roztoxu kyseliny 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5(S)-yioctové (5,2 mmolu, 1,2 g) [chirální výchozí materiál se připravil z racemické- sloučeniny z přikladu 275, části A, rezoluci na 50 x 2 cm Chiralpak AD sloupci za použití 0,1% TFA/EtOH při 10°C, čímž se získal isomer A (rychleji eluující) a isomer B (pomaleji eluující). Alternativně lze isomery izolovat krystalízací chinconidinové soli 5-S izomeru isoxazolinů z acetátu, přičemž 5(R) izomer zůstane v matečném louhu. Absolutní stereochemie krystalické soli se určila rentgenovou krystalografií jako 5(S)isoxazolin] a methyl N3-butyloxykarbonyl-(S)-2.3diaminopropionátu ve formě TFA soli (6 mmolu. 1,53 g) ve 20 ml DMF chlazeného v ledová lázni se přidalo 3,5 ml (20 mmolú) diisopropylethylaminu a následně 2,43 g (5,5 mmolú) BOP. Po 3 hodinovém míchání při pokojové teplotě se do roztoku přidal athylacetát a roztok se následně promy! 0,5 N HCI, solankou, NaHCCs a solankouu, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustii (zbavii zbývajícího rozpouštědla), čímž se ziskaio 1 ,S g (87% výtěžek) produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds) delta 8,12 (t, 1H)_3,58 (dd, 1H)__ . 7,94 (d, 2H) · 3,40 (m, 2H) --------7,83 (d, 2H) 3,20 (dd, 1H)
7,46 (d,1H) .2,5®_.(dd, £H)
2,43 (dd, I H) ,52 (m, 2H)
1,32 (m, 2H)
0,88 (t, 3H).
o,04 (m. 1 H) 4,16 (m, 1 H) 3,96 (t, 2H) 3,64 (s, 3H)
213
Methyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-5-(S)-y!acetylj-(S)-2,3-diaminopropionát
Část F:
amidinofenyi)isoxazo!in ve formě TrA soli
Roztoku methyl N-n-buty!oxykarbonyl-N3-[3-(4kyanofeny!)isoxazolin-5-(S)-y!acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (4,4 mmolů, 1,9 g) v 50 m! methanolu se nechal prcbublávat plynným HCl při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a získaný roztok se míchal 5 hodin při pokojově teplotě a po uplynuti této doby se zahustil (zbavil přebytečného rozpouštědla). Zbytek se sebral ve 20 ml methanolu a přidal se uhličitan amonný (11 mmolů, 1,1 g). Smě.s se míchala přes noc při pokojové teplotě a zahustila. Pevná iátkaa se rozpustila ve smési methanoiu, vody a TFA a purifikovala na zpětně fázi vysokotlaké kapalinové chromatcgrafie, čímž se získal 1,0 g (40% výtěžek) požadovaného produktu.
ESI (M + H)+:
Vypočteno 448,3;
Nalezeno 448,3.
Příklad 314B
Methyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofeny!)isoxazolin-5(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě TFA soli
Část A: Kyselina 3-(4-kyanofenyl)-5-(R)-ylacotvá
Tento materiál se izoloval z výše popsané kyseliny 3-(4kyanofenyl)isoxazolin-5-(R,S)-yloctové - způsobem popsaným ·.' příkladu 31 4A, část E.
214
Část B: Methyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4kyanofenyl)isoxazolin-5-(R)-yiacetyl}-(S)-2,3-diammópropionát ·
Tento materiál se syntetizoval z kyseliny 3=(4-kyanofeny!)5(R)-yloctové (4,3 mmolů, 1,0 g), methyl N2-butyloxykarbonyl-(S)2,3-diamonopropionátu ve formě TFA soli (5 mmolů, 1,27 g), BOP (4,5 mmolů, 2 g) a diisopropylethylaminu (16 mmolů, 2,8 ml) za použití stejného postupu jako pro XVI. Výtěžek činil 1,75 g, (95%).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dg)
delta i 8,12 (t, 1H) 3,58 (dd, 1H)
7,94 (d,2H) 3,40 (m,2H)
7,83 (d, 2H) 3,20 (dd, 1H)
7,46 (d, 1H) 2,56 (dd, 1H)
5,04 (m,1H) 2,43 (dd, 1H)
4,18 (m, 1H) 1,52 (m, 2H)
3,98 (ί, 2H) 1,32 (m,2H)
3,64 (s, 3H) 0,88 (t, 3H).
část C: Methyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)isoxazolin-5-(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě^FFA scTi
Tato sloučenina se syntetizovala z methyl N2-n“b u ty I oxy kar b o n y l - N3 - [3 - (4“ky a ň ófě I)íi‘soxazol i n”-57( Řjdy Iácětý I]'~ (S)-2,3-diaminopropionátu (4,0 mmolů, 1,7 g) za použití shodného postupu s příkladem 314A, část G. Výtěžek činil' 1,0 g (45%).
ESI (M + H) + :
Vypočteno 448,3;
215
Naměřeno 448,3.
Příklad 344
Methy' 3(R)-{5(R ,S)-N-[3-(4-amidinořenyi)isoxazo!in-5-ylacetyl]aminojheptanoát
Část A: (E)-Methyl 2-heptenoát
Do roztoku diethylmethylfosfonoacetátu (19 ml, 104 mmolů) v suchém tetrahydrořuranu se při teplotě -4’C přidalo v průběhu 45 minut po kapkách 64 ml n-BuLi (1,6 M v hexanu, 102 mmolů). Výsledný roztok se míchal 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidá se valeraldehyl (10,1 ml, 94 mmolů) a v míchání při pokoje*·/ teplotě se pokračuje další 3,5 hodiny. Reakční směs se prudce zchladí 25 ml nasyceného NH4CI. Po oddestilování rozpouštědel při atmosferickém tiaku se výsledné pevné složky izolovaly v EtOAc, extrahovaly vodou a solankou a sušily pomocí Na2SO4. Rozpouštédia se opět oddestiiovala při atmosferickém tlaku a výsledná žlutá tekutina se destilovala za vákua, čímž se získalo
7,2 g čiré tekutinyjejíž teplota varu ve vákuu ležela v rozmezí od 90do125’C;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z, (M + H) +
Vypočteno : 143,1072;
Nalezeno : 143,1070;
IČ (fólie) 1728, 1653 cm’1.
Část B: N-(1-,(R)-1-fenylethyl)benzamid
Roztok benzoylchíoridu (22,5 ml, 0,19 molů) v dichlormethanu (10 ml) se přidal po kapkách v průběhu 1,5 hodiny do 0’C roztoku (R)-(+)-alfa-methyíbenzyIaminu (2.5 ml, 0,19 molů), triethylaminu (31 ml, 0,22 molů) a 4-DMPA (100 mg) v dichlormethanu (1 I). Po uplynutí 1,75 hse směs při 0’C zahustila za vakua á následně nařediia ethylacetátem. Tato směs se extrahovala vodou, 1M HCI, vodou a solankou, následně vysušila (MgSO4) a zahustila, čímž se získalo 43,4 g bezbarvékrystalické pevné látky teplota tání: 121,0-121,5’C;
IČ (KBr) 3332, 1636 cm’1, [ot]D 25 -2,30’(c=1.002, CH2Ci2);
Elementární analýza- (C15H;5NO) r*
Vypočteno: /9,97
Naiezeno: 79,66
Η N
6,71 6,22
6,65 6,17.
Část C: A/-(1 -(R)-1 -feny!ethyl)-/V-benzylamin
Do výše zmíněného benzamidu (20 g, 89 mmolů) v suchém THHF (200 ml) se přidal po kapkách v průběhu jedné hodiny při _teplotě 0’C roztok BH? a THFLL1 M v THE—22 Q-ml t-220 mmo řů)^-Ledová lázeňse odstranila a získán ásměs se vařila 40 hodin----------pod zpětným chladičem. Cromatografie na tenké vrstvě označila _ nekompletní rekci, takže se přidalo dalších. 30.. ml. (30 ..mmolú)roztoku BH3 a THF (1M v THF)a v zahříváni se pokračovalo dalších 22,5 hodiny. Po ochlazení se v průběhu 5 hodinm opatrně po kapkách přidalo 250 ml methanolu. Výsledná směs se vařila 2 hodiny a následně se ochladila a zahustila za vákua.
7
Opětným zahuštěním (zbavením rozpouštědla) z MeOH (2 x 500 ml) a vysušením za hlubokého vakua se získalo 19,3 g oleje obsahujícího malé množství sraženiny. Tento surový produkt se míchal spolu s horkou 2M HCi (140 ni) až do okamžiku, kdy se získal čirý roztok, který se následné ochladil na pokojovou * 0/ teplotu a nakonec se v iedové lázni získala krystalická pevná látka, viz Simpkins (Tetrahedron 1990, 46(2), 523). Uvedená pevná látka se izolovala filtraci a přelyla malým množstvím vody. Pc vysušení na vzduchu, které trvalo 3 dny, se získalo 16,35 g hydrochloridové soli;
na volnou bázi extrakcí s Et2O a KUgelrohrovou destilací, při teplotě čímž se získalo 12, 5 g oleje;
teplota tání 1 78,5-1 79,5eC; [a]o2i + 1 8,9°(c = 4,0, EtOH). Získaná sůl se převedla vydným KOH, a následnou pece 1 20-1 40’C (147,3 Pa),
[ajo21 + S1,2°(c = 3,98, EtOH);
elementární analýza:
(C15H17N)
C H N
Vypočteno: 85,26 8,11 6,63
Nalezeno: 84,93 7,75 6,58.
Část D: Methyl 3-(R)-[N-benzyl
fenylethyl)amino]heptanoát _ Po proveden i asymetrického Michaelova adičn í ho způsobu Daviese (tetrahedron:Asymetry 1991, 2(3), 183),se přidalo po kapkách v průběhu 3 minut n-buti!Iithium (1,6 M v hexanech,
4,4 ml, 7,0 mmolů) do 0’C roztoku -/V-(1 -(R)-1-feny!ethyl)-Nbenzylaminu (1,5 g, 7,0 mmolu)v suchém THF (35 ml). Po uplynutí 30 minut, se výsledný tmavý naružověločervený roztok ochladil na teplotu -78°C a po kapkách v průběhu 10 minut se přidal roztok methyl 2-heptenoátu (0,50 g, 3,5 mmolu). Po 13 minutách se studená reakční smé-s prudce ochladila nasyceným NH4CÍ (7 ml). Po zahřátí na pokojovou teplotu se získaná směs extrahovala Et: a solaankou, vysušila nad síranem hořečnatým a zahustila ža vakua. Konečný produkt se punfikova! pomocí silikagelové chromatografie za použití eluční soustavy tvořené 0% až 50% EtOAc v hexanu. Hlavní frakce nejčistšího produktu (oddělené od několika smíšených frakcí) se zahustily za vákua a poskytly tak 0,91 g nažloutlého oleje, který nukleární magnetická rezonance identifikovala jaako jediný diastereomer s nově vytvořeným asymetrickým středem označeným jako 3(R), analogicky s výše zmíněným Daviesovým odkazem.
!3C-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCh)
delta 173,31 126,91 33,28
143,40 126,67 29,32
141,78 57,90 22,72
128,40 54,22 19,40
128,27 51,32 14,12
128,11 . 50,05
128,00 36,83
[ a ]D 25 +12,96° (c = 0,602, MeOH).
Ccást ý Εχ.Μ_0ίΪ7ΊΖί3χΡ.)-3Γηίη6^3ρί3ηοάι—ve—formě—soli- kyseliny-— octové
Methyl 3-(R)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1fenylethyl)amino]heptanoát (0,70 g, 2,0 mmoly), 20% Pd(OH)2/C (0,35 g), cyklohexan 7 ml), ledová HOAc (0,12 ml, 2,1 mmolu) a MeOH (14 ml) se vařilo 20,5 hodin pod zpětným chladičem pod
219 dusíkem. Po ochlazení se katalyzátor odstranil filtrací přes celitový filtrační pomocný prostředek, propláchnul methanolem a roztok se zahustil. Po vysušení, které se provádělo přes noc a za hlubokého vákua se získalo 0,43 g viskózniho oleje;
13C-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCi3)
delta 1 77,64 37,24 22,29
171,52 33,08 13,76;
51,97 27,50
48,22 23,31
(α]ο 25-10,6· (c- 0,602, MeOH).
Část F: Methy! 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofeny!)isoxazolin-5y!acetyl]aminc}heptancát
Do suspenze 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-ylcctové kyseliny (300 mg, 1,3 mmoiu) v EtOAc (10 ml) se přidal methyl 3-(R)aminoheptanoát ve formě soli kyseliny octové (287 mg 1,3 mmoiu), TBTU (420 mg, 1,3 mmolu), a Et3N (600 ul, 4,3 mmolu). Po 2,5 hodinovém míchání se reakční směs extrahovala 5% KHSO4, nasyceným ?JaHCO3, a solankou, načež se vysušila pomocí Na2SO4. Odpařením a následnou purifikací silikagelovou chromatografií za použití 50-100% EtOAc v hexanech se získalo 245 mg bezbervého skla.
Hmotnostní spektrometrie: s ,,,r.
(NH3-DC!)
Vypočteno pro (M + H)T: 372, (M + NH4)T: 389.
Nalezeno 389.
35^(
220
Část G: Methyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazo!in-5 ylacetyi]amino}heptanoát
Do roztoku Methyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4kyanofenyl)isoxazo!in-5-ylacetyl]amino}heptanoátu (179 mg, ,48 mmolů) v 15 ml suchého MeOH se při teplotě 0’C přidal proud plynného HCI, generovaného tak, že se do pevného NaCI po dobu 35 minut nechaly odkápávat dvě 20 ml části H2SO4. Po 20 hodinovém mícháni při pokojové teplotě se odstranilo rozpouštědlo pomocí rychlého proudu dusíku. Et2O se přidal a izoloval rychlým proudem dusíku. Výsledný olej se izoloval v 15 ml suchého MeOH, do kterého se přidal (NH4)2CO3 (1,1 g, 11,4 mmolů). Po 19,5 hodinovém mícháni při pokojové teplotě se rozpouštědlo izolovalo rychlým proudem N2 a výsledná bílá pevná látka se purifikovala silikagelovou chromatografií za použiti elučni soustavy tvořené 0-20% Meoh/CHCI3.
Puriíikovaný produkt se izoloval v 5% roztoku MeOH v CHCI3 a přefiltroval· Zahuštěním filtrátu se získalo 100 mg bílá pevné látky.
IČ (KBr) 3600-2800, 1734, 1676, 1640 cm'!;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)+: 389.2189;_
Na leze n o : 3 89.21 92. _~~ _____— Ξ _
Příklad 348
Ethyl 3(R)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-5-methy!hexanoát ve formě soli kyseliny
- trifluoroctové
.... .<ν ίV'>WřV .-V·/'· ; Τ' : ' . . - ? ντ&'7
221
Část A: (E)-ethyl 5-methyl-2-hexanoáí
Tento produkt se připravil analogickým způsobem s methyl
2-heptanoátem z triethylfosfonoacetátu, kdy se po přidání isovaleraldehydu směs míchala 17 hodin při pokojové teplotě. Destilací za vákua se získalo 72% čirého oleje, přičemž rozmezí teploty varu za vákua bylo 80-130 °C;
IČ (fólie) 1 724, 1 656 cm1.
Část B: Ethyl 3-(R)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1 fenylethyl)amino]-5methylhexanoát připravil se analogickým způsobem přes Michaelovu adici jako produkt ve výše uvedeném přikladu 344, části D. Získal se viskózní nažloutlý olej (655%);
13C-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDCb)
delta 172,83 126,56 35,72
143,56 128.60 24,76
142,17 60,10 23,48
128,27 58,56 22,13
128,21 52,43 20,20
128,15 50,09 14,21
128,03 43,23
[a]o25 +5,12° (c=0,606, EtOH).
Část C: Ethyl 3-(R)amino-5-methylhexanoát ve formě soli kyseliny octové *»> -^Vs- —~£, ·*·Λ *
Λ XX Λ zzz
Připraví! se již popsaným způsobem s výjimkou toho, že se » jako rozpouštědlo použil ethanol. Získala se vosková pevná látka (94% výtěžek); teplota tání 57-31 ’C;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/ž
Vypočteno pro (M + H) + : 174,1494;
Nalezeno: 174,1485.
Část D: Ethyl 3-(R) -amino-5-methylhexanoát ve formě hydrochloridové soli
Výše zmsnéná súl kyseliny octové (1,1 g, 4,7 mmolú) se míchala 4 minuty v 4 M HCI v dioxanu (0,5 ml). Výsledný roztok se rozetřel s EbO, ochladil a čirá tekutina se dekantovala, přičemž se Získal oranžový olej, který se převedl za hlubokého vakua do pevného stavu a poskytl tak 960 mg voskové pevné látky;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCU) delta 8,49 (šir, 3H)
4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2H)
3,70-3,65 (m, 1H) ___2 Λ5^2,80 (nx,-ZH)-1,58-1,54 (m, 1 H) _ .-___________-____________________________________-.-1.3CL1,26.(t, J.=_7,3 - Hz,- 3H)-0,93-0,91 (m, 6H).
223
Část E: Ethyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-tb utoxy kar bonyl amid ino)řenyl) isoxazolin-5-y láce tyl] amin o}-5methylhexanoát
Do suspenze kyseliny 3-[4-(N-tbutoxykarbonylamidino)řenyi]isoxazolin-5-yloctové (78 mg, 0,22 mmolu) v EtOAc (5 ml) se přidal ethyl 3-(R)-amino-5methylhexanoát ve formě hydrochloridové soli (47 mg, 0,22 mmolu), TBTU (72 mg, 0,22 mmolu) a Et3N (100 μ.1, 0,72 mmolu). Po 6 hodinovém mícháni ppři pokojové teplotě se reakční směs extrahovala pufrem s pH hodnotou 4 (hydrogenftalát draselný), nasyceným NaHCO3, a solankou, načež se vysušila pomocí Na2SO4. Odpařením a následnou silikagelovou chromatografií za použití 100% EtOAc jako eluátu se získalo 33 mg bezbarvého skla;
1H -Nukleární magnetickorezonanční spektrum: , (300 MHz, CDCb)
deita 7,90 (d, J = 8,4, 2H) 3.25-3,1 7 (m. 1H)
7,70 (dd, J =8,5, J' = 1 ,9 Hz, 2,71-2,43 ím, 4H)
2H) 1 ,66-1,47 (m, 2H)
6,32-6,28 (m, 1 H) 1,56 (s, 9H)
5,13-5,11 (m, 1 H) 1,31-1,23 (m, 4H)
4,34-4,33 (m, 1H) 0,92 (dd, J = 6,6, J’ = 1.8, 3H)
4,17-4,09 (m, 2H) 0,84 (d, J = 6 .6, 3H)
33,56-3,47 (m, 1H)
Část F: Ethyl 3(R)-{5(R,S)-N-í3-(4amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-5-methy!hexanoát ve formé sóly kyseliny trifluoroctové
224
Produkt z výše uvedené části E (29 mg, 0,058 mmolu) se rozpustil v DCM (300 μΙ), do kterého se přidalo 100 μΙ TFA.Získaný roztok.se míchal při pokojové teplotě pod. CaS04 sušící trubicí podobu 3,5 hodin a rozetřel s Et2O. 24 mg bílé pevné látky se izolovalo filtrací;
1H-Nuk!eární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3)
delta 9,4 (šir., 1 K) 3,3 (m, 2H)
9,0 (šir., 1H) 2,4 (m, 3H)
7,8 (s, 4H) 1,6 (m, 1H)
5,0 (m, IH) 1,4 (m, 1H)
4,2 (m, 1H) 1,2 (m, 4H)
4,0 (q, 2H) 0,8 (m, 6H);
3,6 (m, 1H)
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností
e/z vypočteno pro (M + H)+: 403,2345; Nalezeno 403,2383.
Příklad 350
Methy! 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-4-(fenylthio)butanoát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové--Gást A: Methylfenylthioacetoacetát
Do roztoku thiofenolu (5,00 ml, 48,6 mmolu) v DMF (20 m!) se přidaly K2CO3 (10,09 g, 73 mmolu) a methylchloracetoacetát (5,93 ml, 48,6 mmolů). Reakční směs se míchala 6 hodin- při teplotě 5GeC, načedila EtOAc a extrahovala nasyceným Na2SO4,
225 vodou a solankou, načež se vysušila pomocí (NaSO4) a zahustila. Výsledný olej se purifikova! chromatografií za použití eluční sestavy tvořené 20% EtOAc v hexanu, čímž se získalo
S,40 g žlutého oleje;
Hmotnostní spektrometrie:
(CH4-DCI)
Vypočteno prro (M + H)1-: 224;
Nalezeno: 224;
IČ (KBr) 2954, 1553, 1438, 626 cm’1.
Část B: Methyl-3(R,S)-amino-4-fenylthiobutanoát
Do roztoku methylfenylthioacetoacetátu (1,00 g, 4,5 mmolů) v ne OH (20 ml) se přidal formiát amonný (4,26 g, 6.75 mmolů) a kyanoborohydrid sodný (0,42 g, 6,7 mmolů). Získaná reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě a následně se naředila EtOAc a rozdělila do 1 M HCI. Vodná vrstva se následně alkalizovala pomocí NaOH na pH 8,0. Požadovaný produkt se extrahoval spolu s EtOAc, promyl vo,dou a solankou, vysušil nad Na23O4 a zahustil, čímž se získalo 0,61 g žlutého olejej;
Hmotnostní spektrometrie:
(NH3-CI/DDIP)
Vypočteno pro (M+H)*: 226;
Nalezeno 226;
' 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: - · · .
(300 MHz, CDCI3) delta 7,39 (d. J = 7, 2H)
7,32-7,26 (m, 3H)
7,22 (d, J = 10, 1H)
3,74 (s, 3H)
V” ¢. -v V'‘f'''T?'*Z-'u,tŠs. ~i*. «MgJfS^Ttř *
226
3,39-3,31 (m,1H)
3,13-3,07 (dd, J = 13, J’ = 9, 1H)
2,91-2,33 (dd, J = 12, J' = 6, 1H)
2,65-2,58 (dd, J = 12, J' = 6, IH)
2,46-2,38 (dd, J = 16. J’ = 8. 1H)
Část C: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5y!acetyl]amino}-4-(fenylthio)butanoát
Do suspenze kyseliny 3-(4-kyanofenyl)isoxazilin-5-yIoctové (0.50 g, 2 mmoly)v EtOAc (10 ml) se přidal meíhyl-3(R,S)-amino4-íenylthiobutanoát (0,51 g, 2 mmoly), TBTU (0,71 g, 2 mmoly) a Et3N (1,24 ml, 3,9 mmolů). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě , naředila EtOAc, propláchla 5% kyselinou citrónovou , nasyceným NaHCO3 a solankou, vysušila nad Na^SOj a zahustila, čímž se získal výsledný olej, který se purifikoval silikagelovou chromatografií ve 100% EtOAc a posyktl tak 0,61 g žlutého skla;
Hmotnostní spektrometrie:
(NH3-CI/DDIP)
Vypočteno pro (M + H)+:438,1;
Nalezeno 438,1;
Elementární analýza:
(^3 2 H zyNyO^Sy)
------------Q--------H-----N---:-----s--------Vypočteno: 63,31 5,30 9,60 7,33
Nalezeno:- - — - -62,99 - - 5,22— 9;53 -- 7 3Q - —
Část D: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-(3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-4-(fenylthio)butanoát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
227 *-** . '· w*’ fc* ·/?·.*>>
Produkt z výše uvedené části C (0,30 g, 0,88 mmolu) se rozpustil v suchém MeOH (20 mi) při teplotě 0°C. Získaným roztokem se nechá probublávat plynný HC1 z generátoru popsaného v příkladě 344, část G, po dobu 2 hodin. Po uplynutí této doby se generátor odstranil a reakční směs se míchala při teplotě 0°C dalších 18 hodin, načež se zahustila a rozetřela s CHCIj. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a opět rozpustila v suchém MeOH (20 ml). Do tohoto roztoku se přidal uhličitan amonný (0,99 g, 10 mmolů) a získaná směs se míchalaa při pokojové teplotě 18 hodin. Získaný roztok se zahustil a rekrystalizovai z DCM/MeOH čímž se ziskaio 0,14 g bílé pevné látky;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H): 455,1753;
Nalezeno: 455,175;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCÍ3) delta 9,44 (šir. s, 1 H)
9.1 8 (šir. s, 1 H)
8,22 (d, J = 10, 1H)
7,86 (m, 4H)
7,41-7,25 (m, 4H)
7.2 (m, 1H)
5,03 (m, 1 H) — <· — - ~- .....— -
4.2 (m,1H)
3,59 (s, 3H)
3,29-3,05(m, 4H)
2,8-2,39 (m, 4H).
i’* K
228
Příklad 359
Methy! ’ 3(R;S)-{5(R,S)-N-(3-(4-ámidinofenyÍ)isoxazolin-5ylacetyljamino)-4-(řenylsulřonamido)butanoát ve formě soli kyseliny trifluoroctové _ ...
Část A: Methy!-3-(R,S)-hydroxy-4-aminobutanoát ve formě soli kyseliny chlorovodíková
Chlor trimethylsilan (100 ml, 0,79 molu) se přidal po kapkách v průběhu 1,5 hodiny do míchané 0°C suspenze kyseliny 4-amino-3-(R,S)-hydroxybutyrové (25 g, 0,21 molu) v MeOH (1i). Výsledný čistý roztok se nechal pozvolna přes noc zahřát na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo se odpařilo za vákua a výsledný zbytek se opět zahustil z více MeOH (2x 500 ml), vysušením za hlubokého vákua se získalo 37 g viskózního oleje;
13C-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCb) delta 171,42 51.33
90,14 44,39;
64,67
Elementární analýza:
(OsHtsOINOt)-------------------------------- -----------e-----------------N—---C1-----Vypočteno: 35,41 7,13 8,26 20,90;
- - ... Nalezeno: - - - - - 35,18 ——- 7,09 · ·8;Ί 8---- 20:7 7/
Část B: Methyl 3-(R,S)-hydroxy-4-(fenylsulfonamid)butanoát
229
Roztok benzensulfonylchloridu (7,5 ml, 59 mmolů) v dichlormethanu (10 ml) se po kapkách přidá v průběhu 55 minut do roztoku amonné solí získané v části A (10 g, 50 mmolů) a Et3N(17 mí, 120 mmolu) v dichlormethanu (110 ml), jehož tepiota byla 0°C. Získaná smés se nechala pozvolna zahřát na pokojovou teplotu a přes víkend se pokračovalo v jejím míchání, po odstranění rozpouuštědla za vákua se směs rozpustila s EtOAc a extrahovala pomocí H2O, 0,1 M HCl a solanky. Vysušením (MgS04) a odstraněním rozpouštědla za vákua se získalo 14,6 g viskózního oleje;
13C-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) delta 1 72,67 66,77
139,79
132,78
129,22
127,02
52,01
47,72
38,31
Část C: Methyl 3-oxo-4-(fenylsuifonamido)buíanoát
Alkohol z části 6 (2,8 g, 10 nmolů) se zoxidoval Jonesovým reakčním činidlem za standardních podmínek. Získaný keton se purifikoval pomocí gelové chromatografie (silikagel, 0% až 100% EtOAc v hexanu), čímž se získalo 1,11 g voskové pevné látky; teplota tání 94,5-95,5°C;
13C-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum: . · .
(300 MHz, CDCI3) delta 197,08 129,29
166,80 127,1 7
139,17 52,71
133,08 51,91
230
45,15;
Elementární analýza :
(CnHuNOsS)
C H
Vypočteno: 48,7.0.. 4,8.3
Nalezeno: 48,77 4,69
N
5,16
5,08
S
11,82;- ., 11,88.
Část D: Methyl 3-(R,S)-3-amino-4-(fenylsulfonamido)butanoát
Do rotoku ketonu z části C (0,71 g, 2,6 mmolu) v MeOH (7 ml) a THF (3 ml) se při pokojoové teplotě přidal formiáí amonný (2,5 g. 39 mmoiú) a kyanoborohydrid sodný (0,25 g, 3,9 mmolu). Po uplynutí 45,5 hodiny se rozpouštědlo odpařilo a zbytek se naředil 70 ml EtOAc. Tento roztok se extrahoval 1,0 M NaOH, H2O a solankou. Po zahuštění se získaný produkt purifikoval gelovou chromatografií (silikagel, eluční soustavu tvořilo 0-100% EtOAC v hexanu a následně 1-20% MeOH v EtOAc), čímž se získalo 0,16 g viskózniho oleje, který se popřípadě převedl do pevného skupenství;
’Η-Nukiearni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) delta 9,79 (šir., 2H)
7,84 (d, 2H, J = 8 Hz)
7,81 (šir., 1 H)—
7T68-775e<m, 3H)---------4,05-3,92 (m, 1 H)
3,7 5 -( s ,Ό H)—— 3,33-3,1 7 (m, 2H)
2,89-2,72 (m, 2H);
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopnosti:
231 e/z
Vypočteno pro (M + H)*; 273,0909;
Nalezeno; 273,0916.
Část £: - Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-tbbutoxykarbonylamidino)fenyl)isoxazo!in-5-ylacetyljamino}-4(fenylsulfonamido)butanoát
Tato sloučenina se připravila analogicky s produktem z příkladu 34S, část E, 24 hodinovým mícháním v 5 ml EtOAc a 1 ml DMF. Chromatografie v 5% MeOH/CHCI3 poskytla 80% oranžové pevné látky;
IR (KBr) 3296, 2338, 1736, 1660, 1618 cm'1;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností; e/z
Vypočteno pro (M + H) + : 602,2285;
Nalezeno; 602,2270.
Část F: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5yiacetyi]amino}-4-(řenyisuifonamido)buianoát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Produkt z části E se zbavil ochranné skupiny analogicky s příkladem 343, čistí F, čímž se získal 86% výtěžek růžové pevné látky;
IČ (KBr) 3312, 3104,1734,1670;_
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H) + : 502,1 760;
nalezeno: 502,1 761.
gB©S98i
0-50 «. \y
Aktivnější diastereomer (na základě PRP testu) se izoloval z výše zmíněné směsi pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie v nadkritických tekutinách, Chiralpak AD - 2x25 cm, (eluční soustavu tvořilo 0,1% TFA/25% MeOH/75% CO2). Za těchto podmínek se aktivnější diastereomer eiuoval jako poslední.'
Přiklad 362
Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetyl]amino}-4-(n-butylsulřonamido)butanoát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A: Methy! 3-(R,S)-hydroxy-4-(n-buty!sulfonamido)butanoát tato sloučenina se připravila zcela analogicky s -částí S příkladu 359, s výjimkou toho, že se namísto benzensulfonylchloridu použil n-butylsuilfonylchlorid. Tímto postupem se ziskaia bezbarvá vosková pevná látka, která i bez následného čištěni dosahovala vynikající čistoty (65% výtěžek); teplota tání 46-50’C;
13C-Nukleární magnetickorezonanční spektrum;
(300 MHz, CPCI3)_ delta 172,64, 67,29, 52,56, 51,99,
25,57, 21,52, 13,55;
47.83___ 33,40,
EI e mentám i analýza: _ (C9H19NO5S) c
Vypočteno: 42,67
Nalezeno; 42,69
Η N S
7,56 5,53 12,66;
7,59 5,36 12,78.
233
Část B: Methyl 3-cxo-4-(n-butylsulfonamido)butanoát
Bezprostředně předcházející alkohol se oxidoval způsobem
popsaným v přikladl bezbarvé pevné látky; teplota tání 53-55’C; j 35S, část C, čímž se získalo 57%
Elementární analýza:
(C9H,7NO5S)
C H N S
Vypočteno: 43,02 6,82 5,57 12,76;
Nalezeno: 42,68 7,03 5,74 13,06.
Část C: Methy! 3(R,S)-3-amino-4-(n-butylsulfonamido)butanoát tato sloučenina se připravila analogicky s částí B příkladu 350, přičemž se použil produkt z výše uvedené části B (1,20 g, 4,3 mmolu), Čímž se získalo 0,26 g žlutého oleje;
'H-Nukieárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCi3) delta 3,70 (s, 3H)
3,38 (m, 1H)
3,24-3,13 (m, 1H)
3,02 (m, 4H)
2,58-2,52 (dd, J = 16, J’ = 11, 1H) „ ......... . „ _____
1,79 (m,2H)
1,24 (m,2H)
0,95 (t, 3H);
Hmotnostní spektrometrie:
234 (NH4-DCI)
Vapočteno pro (M+H)*:271;
Nalezeno: 271.
Část D: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(N-t butoxykarbonylamidin)fenyl)isoxazo!in-5-ylacetyl]amino}-4-(nbutylsulfonamido)butanoát
Do roztoku kyseliny 3-[4-(N-tbutoxykarbonylamidin)fenyl]isoxazolin-5-yloctové (0,24 g, 0,83 mmolů) v DMF (20 ml), produktu z výše uvedené části C (0,29 g, 0,83 mmolu) se ppřidalo TBTU (0,27 g, 0,83 mmolu) a Et3N (0,46 ml, 3,3 mmolú). Po čtyřhodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs nařediia EtOAc, extrahovala pufrem s pH hodnotou 4 (hydrcgenftáiátem draselným), nasyceným NaHCO3, solankou a následně se vysušila pomocí NA2SO4. zaahuštění a následující geíová chromatcgrafie (silikage, 100% ÉtOAc) poskytly 1,17 g bílé pěny;
Hmotnostni spektrometrie:
(NH3-DCÍ)
Vypočteno pro (M+H)+:582,3;
Nalezeno 582;
IČ (KBr) 3312, 2338, 1620, 1144 cm '.
-----Část—&A-Methyl—3(R,S)-{5(RrSý-N-[-3-(4-amidinofenyl)isOxa7.Olin^5^ ylacetyl]amino}-4-(n-butylsulfonamido)butanoát ve formě soli
..... kyše li n y-trif I u o rocto vé
Do produktu z výše uvedene části D (0,22 g, 0,37 mmolu) v 10 ml DCM se přidala kyselina trifluoroctová (2,2 ml). Získaná reakční směs se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě, triturovaia s
235
Et2O a výsledná straženina se chromatografovala přes silikagel (eiuát 20% MeOH v CHCI3), čímž se získalo 0,2 g bílé pevné látky;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopnosti; e/z .
Vypočteno pro (M+H)>:432,2073;
Nalezeno; 482,2090; teplota tání 178-184°C.
Příklad 365
Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazo!in-5ylacetyl]am:nc}-4-(methoxykarbonyl)butanoát ve formé soli kyseliny trifluoroctové
Část A: Dimethyl 3-aminoglutarát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
Tento produkt se připravil podobně jako produkt přikladu 359, části A. Z kyseliny beta-giutamové se získal diester jako bezbarvá guma v kvantitativním výtěžku;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M+H)+: 176,0923;
·-- Naměřeno : 1 76,0933. Λ
Část B: Methyl {5(R.S)-N-[3-(4-(N-tbutoxy karbony lamid i no)fenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]a mi no}-4(methoxykarbonyl)butanoát ^4^7:7^7^-¾¾ *** ϊ“'1’ ít
236
Tento produkt se připravit analogicky s produktem příkladu 359, části E, přičemž se získal 32% výtěžek bílé pevné iátky;
IČ (KBr) 3306, 2333, 1733,-1656, 1620 cm'1;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností; e/z
Vypočteno pro (M + H)+: 505,2298;
Naíezeno; 505,2283.
Část C: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidínofenyl)isoxazolin-5ylacety!]amino}-4-(methoxykarbony!)butanoát ve fo rmě so 11 kyseliny trifiuorociové
Produkt se připravil analogicky s produktem přikladu 348, části F, přičemž se získal 83% výtěžek bílé pevně látky;
IČ(KBr) 3316, 3102, 2340, 1736, 1670 cm'1;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)\405,1 774;
Naíezeno: 405,1 775.
Příklad 368
--------Methyl--------------3(RrS->{5(R7Sj^N’-[3-(4^amiďinofenyr)isoxaz^lin^5ylacetyl]amino}-4-(methoxykarbonyl)pentanoát ve formě soli - ky s e I i n y t r if I u oro c to v é- - - — ------ ——· - - Část A: Dimethyl 3-(R,S)-aminoadipát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
237
Tento produkt se připravil podobně jako produkt příkladu 359, části A. Z kyseliny beta-aminoadipoví se získala bezbarvá guma v kvantitativním výtěžku;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)r: 190,1079;
Naměřeno : 190,1079.
Část B: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxykarbonyIamidin)fenyI)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-4-(methoxykarbonyl)pentanoát
Tento produkt se připravil analogicky s produktem přikladu 362, části D. Za použiti produktu z výše uvedene části B (0,70 g,
3,1 mmolů) se získalo 1,17 g bílé pěny;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)*: 51 9,2454;
Nalezeno: 51 9,2459;
Elementární analýza:
(C25H34N4O8)
Vypočteno:
Nalezeno:
C
57,90
57,73
H
6,61
6,51
N
10,80
10,86.
Část C: Methyl 3(R,S)-{5(R,S)-N -[3-(4-amidi nořeny l)isoxazolin-5ylacetyl]amin}-4-(methoxykarbonyl)pentanoát ‘ ve formě soli kyseliny trifluoroctové
ZOO
Produkt se připravil analogicky s produktem příkladu 362, Části. Za použití produktu z výše uvedené části B (1,00 g, 1,9 mmolu) se získalo 0,9 g bílé pevné látky;.._
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopnosti; e/z
Vypočteno pro (M+H)*:419,1930;
Nalezeno; 419,1921;
teplota tání 214-215°C (rozkládá se).
Příklad 375
Příprava 2-(R,S)-2-karboxymethyl-1-(5-(R,S)-N-[3-(4amidinofenyl)isoxazo!in-5-ylacetylJ}piperidinu
Část A: Příprava 2-(methoxy-2-oxyethy!)piperidinu
Hydrochlorid kyseliny pyridyloctové (10,00 g, 57,6 mmolů) a oxid platiničitý (1,00 g, 4,4 mmolů) se protřepaly ve směsi 75 ml kyseliny octové, 75 ml methanolu a 10 ml konc. HCi za tlaku vodíku 0,41 MPa při pokojové teplotě přes noc. Směs se následné filtrovala přes celit a filtrát se odpařil za sníženého tlaku, čímž se získalo 8,422 g (75,9%) požadované sloučeniny jako bělavé _pevnéJátky.__—Hmotnostní spektrometrie; _------------------------(NH3-CI/DDiP) m/e 158 (M+H)+.
______ .2 Η - N u. k I e á cnLm.agnetLcko.rez o n a n Č n L s p e k t r u m:~ (300 MHz, CDCI3) delta 1,50-1,96 (m, 6H)
2,80 (m, 2H)
3,20-3,60 (m, 3H)
239
3,76 (s, 3H).
C-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(60 MHz, DMSO-d5) delta 21,94 28,05 37,46
40,49
44,12
57,33
52,74 1 70,39.
Část B: Příprava 2-(R,S)-2-(methoxy-2-oxoethyl)-1-{5-(R,S)-N-[3(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]}piperidinu
Do 2,00 g (8,69 mmolu) kyseliny 3-(4-kyanofenyl)-isoxazoiin5-yi octové ve 100 ml bezvodého DMF se přidalo 1,36 g (8,69 mmolů) 2-(methoxy-2-oxoethyl)piperidinu, 2,80 g (8,69 mmolů) TBTU a 6,05 ml (34,7 mmolů) diisopropylethylaminu. Po šestihodinovém míchání se reakční směs naředila ethylacetátem a promyla 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, 5% vodným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCI. Získaná organická vrstva se vysušiia nad bezvodým síranem sodným a přefiltrovala. Odpařením rozpouštědla z filtrátu za sníženého tlaku se získal surový produkt jako žlutá pěna. Purifikaci tohoto produktu na silikagelu mžikové chromatografické kolony za použití 25% až 75% ethylacetátu v hexanu jako eiučního činidla se získalo
1,54 g (48%) požadované titulní sloučeniny ve formě žluté pěny. Z uvedené směsi se izoloval jeden diastereomer (racemický). Hmotnostní spektrometrie: ’ (NH3-CI/DDIP): m/e 370 (M + H) + ;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC!3) delta 1,42-1,76 (m, 6H)
240
2,60 (m, 2Η)
2,77-3,01 (m, 3H)
3,05-3,26 (m, 2H)
3,56-3,70 (m, 4H)
4,50 (m, 1H)
- .....5,20 (rn, 1H) · 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H) část C: Příprava 2-methoxy-2-oxyethyl-1 -{N-[3-(4-amidinofenyi)isoxazolin-5-ylacetyl]}piperidinu (racemická diastereomer A)
Roztokem 1,02 g (2,80 mmolů) produktu z výše uvedené části B v 30 ml bezvodého MeOH chlazeného v ledové lázni se nechal po dobu 2 hodin probublávat plynný chlorovodík. Reakční baňka se následně obalila teflonovým páskem a za stálého míchání se přes noc zahřívala na pokojovou teplotu. MeOH~.se odpařil za sníženého tlaku a následně za vákua, čímž se získal mezipprodukt mající formu žluté pěny.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/e 402 (M + H)*. Ten se následně míchal přes noc s 8,07 g (84,0 mmoly) (NH4)2CO3 ve 30 ml bezvodého EtOH v utěsněné reakční baňce. Po přefiltrování směsi a odpaření filtrátu za sníženého tlaku se získal surový produkt ve formě žluté pěny, který se následně purifikoval
... mžikovou sloupcovou chromatografií za použití 5-17% MeOH v _
CH2CI2 a poskytl tak 0,29 g (26,8%) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie:
(ESI): m/e 387 (M+Hf.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz,d3-DMSO)
241 delta 1,57-1,67 (šir., 6H)
2,46-2,90 (m, 5H)
3,16 (m, 2H)
3,53-3,64 (m, 4H)
4,36 (šir. m, 1 H)
5,07 (šir. m, 1 H)
7,89 (m, 4H)
9,38 (šir. s, 3H).
část D: Příprava 2-karboxamethyl-1-N-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]}piperidinu, (Racemického izomeru A)
Do roztoku 0,08 g (0,2 mmolů) produktu izolovaného ve výše /i·· uvedené části C v 5 ml bezvodého THF se při pokojové teplotě přidalo 0,5 ml (0,5 mmolů) 1,0 M roztoku NaOTMS v THF. Po celonočním míchání se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo, čímž se získala žlutá látka, která se recyklovala z MeOH a Et2O a poskytla tak 0,05 g (64,9%) titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/e 373 (M + H).
Ή-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CD3OD) delta 1,68 (šir., 6H) 3,57 (m, 4H)
2,56 (m, 2H) 4,45 (šir., 1 H)
2,72 (m, 3H) 5,18 (šir., 1H)
... . 2,94 (m, 2H) _ _„_ . 7,84 (m, 4H). . .. .
Přiklad 377 fy242
Příprava 2-(R,S)-2-karboxamethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4amidinofenyl)-isoxazoIin-5-yiacetyl]}azepinu
Část A: Příprava 2-(R,3)-2-(ethoxy-2-oxoethyl)-1-{5-(R,S)-N-[3-(4ky a nořeny I) isoxazol i n-5-yla čety l]}azepi nu
Z 0,50 g (2,17 mmolú) kyseliny 3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5yloctové, za použití 0,40 g (2,17 mmolů) 2-(ethoxy-2oxoethyl)azepinnu, 0,70 g (2,17 mmolů) TBTU a 1,51 ml (8,70 mmolů) diisopropylethylaminu se získalo při použití způsobu popsaného v příkladu 375, části B 0,73 g (84,6%) titullní sloučeniny.
Hmotnostní spektrometrie (NH3-CI/DDIP): m/e 398 (M + H) + . 'H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl·) delta 1,26 (m, 11 H)
1,83 (šir., 2H)
2,05 (m, 1H) 2,18-2,65 (m, 2H)
2,76-2,85 (m, 1 H) 3,04 (m, 2H)
62 (s, 1H)
08 (m, 2H)
22 (m, 1H)
63 (d, J = 3,4 Hz, 2H)
78 (d, J = 8,4 Hz
2H).
____2__xFá5t _:B:_PtLpravaA2-(R,S^2-(e4hoxy-2-oxoethylý-4-{5-(R,S)-N-[3(4-am idi nořeny!) isoxazol i n-5-ylacetyl])azepinu
Z 0,73 g (1,84 mmolú) 2-(R,S)-2-(ethoxy-2-oxoethyl)-1 -{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]}azepinu se za použití EtOH jako rozpouštědla a postupu popsaného v příkladu 375, části C připravilo 0,42 g (61,6%) titulní sloučeniny.
243
Hmotnostní spektrometrie (NH3-CI/DDIP): m/e 415 (M + H)+. /H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz.ds-DMSO): deiia 1,18 (m, 3H) ,38 (m, 2H) ,70 (m, 4H)
2,08 (šir., 2H)
2,68 (m, 2H) 3,02-3,28 (m, 2H)
60 (šir 2H)
05 (m, 2H)
58 (m, 1 H)
10 (m, 1 H)
90 (^, 4H)
Ί 3 w· (bil .s, 3H
Část C; Příprava 2-(R,S)-2-karboxamethyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4am id i nořeny i)-isoxazolin-5-yiacetyl]}azepinu
Z 0,16 g (0,35 mmolú) 2-(R,S)-2-(ethoxy-2-oxoethyl)-1-{5(R1S')-N-[3-f4-3mldlnofenv!)ÍSOXažOlÍn-5-’i'!3CetylHaZepÍn!J 3 Z 3 použ'!*í 0 89 m! (Q 89 mmolú' 1 0 M roztoku NaOTMS v THF a postupu popsaného v příkladu 375, části D se připravilo 0,12 g (82,3%) titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrometrie (NH3-CI/DDIP): m/e 387 (M+H)*.
Příklad 400
Příprava 3-(R,S)-(methoxy-2-oxc9thy!)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4a m idin ofeny!) isoxazol i n-5-y!3C3tyl]}piperazin-2-onu 'ást
A: 3-(R,S)-(ethoxy-2-oxoethyl)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4kyanořenyi)isoxazolin-5-ylacetyÍj}piperazin-2Lp.n.u_
Z 1.00 g (4,34 mmolú) kyseliny 3-(4-kyanořenyl)isoxazoiin-5yl octové se za použiti 0,81 g (4,34 mmolú) ethyl 2-piperazin-3onacetátu, 1,39 g (4,34 mmolú) TBTU a 3,02 ml (17,40 mmolú)
244 diisopropylethylaminu, a postupu popsaného v příkladu 375, částí
B připravilo 1,03 g (62,4 %) titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrometrie (NH3-CI/DDIP): m/e 393 (M + H) + .
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) delta 1 ,26 (m, 3H)
2,71-3,65 (šir., 9H)
3,87 (šir. m, 1H)
4,16 (m,2H)
5,01 a 5,09 (dvě t, J = 5,0, 5,1 Hz, 1H)
5,20 (m, 1H)
7,00 a 7,12 (dvě šir., 1H)
7,77 (m,4H).
Část B: Příprava 3-(R,S)-(methoxy-2-oxoethyl)-4-{5-(R,S)-N-[3(4-amidinofeny!)isoxazolin-5-ylacetyl]}piperazin-2-onu
Z 1,03 g (2,71 mmolů) 3-(R,S)-(ethoxy-2-oxoethyl)-4-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]}piperazin-2-onu se získalo za použití způsobu popsaného v přikladu 375, části C, , 0,30 g (27,6%) titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrometrie (NH3-CI/DDIP): m/e 402 (M + H)+. ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz.de-DMSO) delta 2,70-3,67 (m, 2H)
91 (sir SJH)_,...
87 a 4, 64 (dvě m, 1 H)
06 (m, 1 H)
88 (m, 4H)
16 (šir ·, 1H)
40 (šir . s, 3H).
24b
Příklad 434
Příprava (3)-N*-[3-(4-amidinofenyl)isoxazolin-5-(P,S)-ylacetyl]-ctaspart-N-(2-fenylethyl)amidu ve formě soli kyseliny trifluoroctové ,
Část A: Příprava (S)- Na-(benzyloxykarbonyl)-p-(o-t-buty])-o,aspart-N-(2-fenylethyl)amidu
Do roztoku kyseliny (S)- N-(benzyloxykarbonyl)-p-(o-t-butyl)α-aspartové (BACHEM-Bioscience lne) (3,20 g, 9,9 mmoiů) v.ÓCM (25 ml) se přidal fenethyiamin (1,34 g, 11,1 mmolu) a následně DEC (2,10 g, 10,9 mmolů). Získaná reakční směs se míchaia přes noc při pokojové teplotě, čímž se získal světle žlutý roztok, tento roztok se Dromyi vodou, 1M HCI, 5% NaHCO3 a nasyceným NaCI, vysušil se nad bezvodým MgSCN, přefiltroval a zahustil za vákua, čímž se získalo 4,,28 g (100%) amidu, který měl dostatečnou čistotu, aby ho bylo možno použít v následujícím kroku bez dalšího čištění.
1H-Nuk!eární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) delta 7,35 (s, 5H)
7,17-7,35 (bm, 5H)
6,52 (bs, 1H) 7
5793 (&d7J = 8,1 Hz,1H)
5,10 (s,2H)
-4,46(bní, Ί H y ~ - —3,50 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 2H)
2,92 (dd, J = 17,0, 4,2 Hz, 1H)
2,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H)
2,57 (dd, J = 1 7,0, 6,4 Hz, 1 H)
246
1,42 (s, 9H);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-DCI, e/z, relativní abudance):
444 (M + NH4)\ 100%; 427 (M + H)\ 4%.
Část B: Příprava (S)- p-(o-t-butyl)-v.-aspart-N-(2fenylethyl)amidu
Roztok (S)- N-(benzyloxykarbonyl)-p-(o-t-butyl)-a-aspart-N(2-fenylethyl)amidu (4,09 g, 9,58 mmolů) v ethylalkoholu (30 ml) se hydrogenoval za atmosferického tlaku za použití 10% paladia na uhlíkovém katalyzátoru (1,0 g) po dobu 90 minut. Katalizátor se odfiltroval a získaný filtrát se zahustil za vákua, čímž se získalo 2,80 g jantarového oleje, který se purifikoval pomocí mžikové chromaíograřie (5% MeOH/DCM), a poskytl tak 2,13 g (76%) volného aminu ve formě pevné látky;
Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz. CDCb) delta 7,44 (bs, 1 H)
7,20-7,35 (m, 5H)
3,61 (dd, J = 8,4, 3,7 Hz, 1 H)
3,52 (dd, J = 13,2, 7,0 Hz, 1 H)
2,80-2,90 (m, 3H)
2,46 (dd, J = 16,7, 8,4 Hz, 1 H)
1,58(bs, 2H)
1,45 (s,9H); __ . . „_. .
Hmotnostní spektrometrie (ESI, e/z, relativní abudance) 293, (M + H) + , 37%; 237, (M + H-C4H3) + , 100%.
O Λ -7 £.½ !
Část C: Příprava Methyl 3-(4-methoxyiminofenyl)-(5R,S)isoxazolin-5-yíacetátu ve formě hydrochloridové soli
Do suspenze 3-(4-kyanofenyl)-(5R,S)-isoxazolin-5-ylacetátu (23,1 g, 100 mmolů) ve 200 ml bezvodého methanolu se prudce chladila v ledové lázni a takto připravenou reakční směsí se nechal probublávat plynný HCI až do dosažení čirého roztoku. Celková adiční doba byla přibližně tři hodiny. Reakční baňka se utěsnila a reakční směs se nechala za stálého míchání přibližně za dobu 24 hodin zahřát na pokojovou teplotu. V tomto časovém okamžiku se methanoloový roztok nalil do 600 ml bezvodého etheru, a po vyšráženi produktu se výsledná kaše prudce ochladila na -25’C na dobu .2,5 hodiny. Připravená kaše se následně naředila dalšími 100 ml ochlazeného bezvodého etheru. Sraženina se odfiltrovala promyla dvakrát 100 ml vychlazeného bezvodého etheru a vysušila odsáváním pod dusíkem, čímž se získalo 23,3 g (73%) hydrochloridové soli; 'Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCb) delta 12,9 (bs, 1H)
12,2 (bs, 1H)
8,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) _5.20 (bm, 1H)_:__ /_4,59 (s. 3H) __________
3,74 (s, 3H) _______________3,5 3 (d d, J = 16,8,10,6, H z, 1HL. , ..... .
3,15 (dd, J = 16,8, 7,7 Hz, 1H)
2,90 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H)
2,70 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 1H)
1,77 (bs, 1H);
248
Hmotnostní spektrometrie (NH3-C1/DDIP, e/z, relativní abudance) 277, (M + H) + , 100%.
Část D: Příprava methy! 3-(4amidinofenyl)-(5R,S)-isoxazolin-5ylacetátu ve formě hydrochloridové soli
Suspenze methyl 3-(4-methoxyiminofenyl)-(5R,S)-isoxazolin5-ylacetáiu ve formě hydrochloridové soli (22,,9 g, 73,0 mmolú) v 500 mi 1M amoniaku v bezvodém methanolu se míchala při pokojové teplotě po dobu 14 hodin, během kterých se rozpustily veškeré pevné látky. Získaný roztok se zahustil za vákua , čímž se získalo 22,1 g (100%) surové hydrochloridové soli ve formě bronzově hnědé pevné látky;
'H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCb) delta 9,6-9,2 (b)
7,91 (d, J = 8,8 Hz. 2H)
7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,08 (bm, 1H)
3,64 (s, 3H)
3,3-3,1 (m, 2H)
5,08 (bm, 1H)
3,64 (s, 3H)
3,3-3,1 (m, 2H)
2,8 (m, 2H);
Hmotnostní spektrometrie (ESI, ejz, relativní a buda n c e\ 2 64, (M+H)+, 100%.
Část E: Příprava Methyl 3-(4-Boc-amidinofenyl)isoxazolin-5ylacetátu
Do roztoku 21,6 g (72,5 mmolů) methyl 3-(4amidinofenyi)isoxazolin-5-ylacetátu (připraveného za použití postupu popsaného v příkladu 434,. části D) ve 350 mí DMF chlazeného v iedové lázni se přidalo 20,2 ml (145 mmolů) triethylaminu a a17,4 g (79,8 mmolů) di-terc.-butyldikarbonátu. Získaná směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala po dobu 16 hodin. Tato reakční směs se nalila za stálého míchání do 1500 ml vody. Vytvořená sraženina po následném odfiltrování a vysušení na filtru pod dusíkem poskytla 19,6 g (74,8%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Hmotnostní spektrometrie (ESI,) m/e 362 (M + H)*; 306, (M + HtBu)*. .
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz,d3-DMSO) delta 1,56 (s, 9H)
2,68 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 1H)
2,90 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 1H)
3,14 (dd, J = 6.3, 6,8 Hz, 1H)
3,56 (dd, J = 6,8. 6,8 Hz, 1H)
3,74 (s, 3 H)
5,14 (m,1H)
7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ΖΛΟ-Cd, J = 8_XHz ,-2H) 13C-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: _______________ (60 MHz.d6-DMSQ)____________________________________________-
delta 28,31, 39,31, 39,58, 51,98, 77,89, 78,35
126,91, 1 28,51, 132,24, 136,24, 156,86,
164,04, 165,76, 170,93.
250
Část F: Příprava kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)isoxazolin-5yloctové
Do roztoku 18,95 g (52,4 mmolů) methyl 3-(4-N-Bocamidinofenyl)isoxazolin-5-ylacetátu (připraveného za použiti postupu popsaného v příkladu 434, části E) a 500 ml methanoiu se přidalo 2,42 g (57,7 mmolů) monohydrátu hydroxidu lithného v 75 ml vody při teplotě 22°C. Získaná směs se míchala při teplotě 22’C po dobu 16 hodin a následně přefiltrovala.Z takto získaného filtrát se následně odpařil za sníženého tlaku methanol. Zbytek vodné fáze se ochladil pomocí ledové lázně a okyselil 6N a 1N HCI na pH 4. Vytvořila se bílá sraženina pevné látky . která se nechala přes noc odležet při teplotě -4°C. Tato pevná látka se následně odfiltrovala a po vys.ušení na filtru pod dusíkem poskytla 17,74 g (97,4%) titulní sloučeniny ve formě bělavého prášku.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/e 343, (M + H) + , 292, (M+HtBu)+.
1H-Nukíeární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz,d8-DMSO) delta 1,50 (s, 9H)
2,68 (d, J = 7,0 Hz, 2H)
3,22 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1 H)
3,62 (dd, J = 6,8, 7,2 Hz, 1H)
5,04 (m, 1 H)
7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) __ ____ _ _
7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
13C-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(60 MHz,d3-DMSO)
251
delta 28,27, 39,30, 40,44, 78,39, 81,55,
126,87, 129,43, 132,78, 133,87, 156,76,
158,61, 165,58, 171,91. . . ....
Část G: Příprava (S)- Ntt-(benzyloxykarbonyl)-B-(o4-butyl)-aaspart-N-(2-fenylethyl)amidu
Do suspenze (S)- p-(o-t-butyl)-a-aspart-N-(2fenylethyl)amidu (0,30 g, 1,0 mmolu), kyseliny 3-(4-N-Bocamidinofenyl)isoxazolin-5-yloctové (0,35 g, 1,0 mmolu) a TBTU (0,32 g, 1,0 mmolu) v EtOAc (20 ml) se přidal triethylamin (460 til, 0,33 g, 1,0 mmolu). Získaná reakční směs se míchala 4,5 hodiny při pokojově teplotě a po uplynutí této doby se naředila 20 ml EtOAc, promyla pofrem s hodnotou pH 4, vodou, 5% NaHCO3 a nasyc. NaCI, vysušila nad bezvodým MgSO4, přefiltrovala a zahustila za vakua, čímž se získalo 0,58 g pevné látky. Surový produkt se purifikoval pomocí mžikové chromatografie (100% EtOAc,), která poskytla 0,51 g (81%) produktu;
1H-Nuk'eární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) delta 7,89 (t, J = 8,1 Hz, 2H)
7,69 (m, 2H)
7,25-7,3 (m, 3H)
7,15-7,2 5“(mT4-fT)
------7704-(d-j -= g^-Hz, TH)
6,65-6,80 (dt, 1H)
-------- - 5 j o (bm;-1 H) - --------- -- — ·· --------4,71 (bm, 1 H)
3,4-3,7 (bm, 3H)
3,1-3,3 (oktet, 1H)
2,75-2,95 (m, 3H)
vWW^^rT·.
252
2,5-2,65 (m, 3H)
1,55 (s,9H)
1,44 (d, 9H);
Hmotnostní spektrometrie (ESI, e/z, relativní abudance) 622, (M+H)\100%.
Příklad 435
Příprava (S)- Na-[3-(4-amidonofenyl)-isoxazolin-5-(R,S)-ylacetyl]a-aspart-N-(2-fenylethyl)amidu ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Roztok (S)-N-(3-(4-1^^-300-8 midonofenyl)-i soxazo lir,
-5-yiacetylj- β(o-t-butyl)-oí.-aspart-N-(2-řenyiethyl)amidu (160 mg, 0,26 mmolů) v kyselině trifluoroctové (10 ml) a DCM (10 ml) se míchal při pojové teplotě po dobu tří dnů. Získaný roztok se zahusti! za vákua, čímž se získalo 150 mg požadovaného produktu;
1H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) delta 9,40 (bs, 2H) 9,26 (bs, 2H)
8,33 (t, J = 8,6, 1H) 7.85-8,0 (m, 1 H) 7,88 (s, 4H)
7,3 (m, 1H)
7,23 (d, J = 7,1, 2H) 7,20 (d, J = 7,1, 2H)
5,07 (bm, 1H)
4,56 (bm, 1H)
3.5- 3,6 (oktet, 1H)
3,26 (bt, J = 7,0, 2H)
3,2 (m, 1H)
2,70 (bt, J = 7,0, 2H)
2.6- 2,65 (bm, 2H) < 2,4-2,5 (m, 2H); ,
253
Hmotnostní spektrometrie (ESI, e/z, relativní abudance) 456, (M + H) + , 100%.
Příklady 473A a 473B
Rezoluce methyl N2-3-methhy!fenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofeny!)5S-ylacety!]-S-2,3-diaminopr.opionátu kyseliny trifluoroctové a methyl N2-3-methylfenyIsulfor.yl-N3-[3-(4-amidinofenyl)-5Rylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu kyseliny chlorovodíkově
Směs se nejprve purifikovala na Pirkleho DNBPG kolony za použití eluční soustavy tvořené 10%HOAc. 20%EtOH a 70%hexanu. Teplota sloupce se udržovala na 45JC, průtoková rychlost 1,55 ml/min a detektor se nastavil na 280 nm. Uvedené diastereomery se následně separovaly na sloupci Chiraloe! OD25 x 2 cm za použití eluční soustavy tvořené 0,1%TFA, 20%MeOH a 80% CO2. Teplota sloupce se udržovala na 30’C, průtoková rychlost na 13 ml/min, tlak na 175 atm a detektor se nastavil na 230 nm. Vstřikováni se provedla na 23 mg vzorku.Injekování celkem 300 mg do dvou kolon poskytlo 59 mg R izomeru, příklad 473A (Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: (C23H27N5O3S)
Vypočteno: 502,176031
Nalezeno:502,175508) — a 85 mg S izomeru , příklad 473B (Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopnosti:
(C 23 H27NsOgS)
Vypočteno: 502,176031 Na leze no :502,1 76358).
254
Příklad 473C
Kyselina N2-3-rnethy!fenylsu!íony!-N3-(3-(4 -amidinofeny!)-5S ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionová
Část A: Methyl-N2-3-methylfenyísu!fonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)-5Sylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát
Do roztoku kyseliny 3-(4-kyanofenyl)isoxazoiin-5-S-yioctové (1,82 g, 7,90 mmolů, získané způsobem popsaným v příkladu
314A, část F) v DMF (50 mi) se přidal methyi-N2-3methylfenylsulfonyl-L-2,3-diaminopropionát ve formě HCI soli (2,77 g, 7,90 mmolů), TBTU (2,53 g, 7,90 mmolů) a Hunigsova báze (2,75 ml, 15,8 mmolů). Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs naředila 500 ml EtOAc a promyla jedonu 200 ml vody, jednou 200 ml nasyc. NaHCO3 a jednou 200 ml 0,1N HCI, vysušila (MgS04), přefiltrovala a zahustila. Sloupcová chromatografie na silikagelu (za použití eluční soustavy tvořené hexanem obsahujícím 10% EtOAc) poskytla 1,99 g (52%) požadovaného materiálu ve formě bělavé pény.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
-(300 MHz, CDCI3)-------delta- 7,81-7778-(ď; 2H7 J =8,4 Hz)-----------------------7,16-7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz) •7,6T-7;58 (m,-2H)-- - - - · “
7,39-7,37 (d, 2H, J = 5.1 Hz)
6,35-6,30 (m, 1 H)
5,54-5,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
5,18-5,1 7 (m, 1 H)
255
4,00-3,96 (m, 1 Η)
3,62-3,50 (m, 3H)
3,57 (s, 3H)
3,27-3,19 (dd, 1H, J = 7,7, 17,0 Hz)
2,78-2,70 (dd, 1H. J = 5.9, 14,8 Hz)
2,64-2,57 (dd, 1H, J = 6,6, 14,6 Hz)
2,42 (s, 3H).
Část B: Methyl-N2-3-methylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
Methy l-N:-3-methylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)-5S = y!aceiy!]-S-2,3-diaminopropionát se rozpustil ve 100 ml bezvodeho ethanolu při teplotě 0°C a roztokem se nacha! po dobu 2 hodin probublávat plynný HCl. Reakční nádoba se tepelně izoloval a po 16 hodinovém odleženi při pokojové teplotě se za vákua odstranily těkavé složky. Získaný zbytek se následné naředil 100 ml bezvodého ethanolu a do vzniklého roztoku se přidal uhličitan amonný (9,6 g, 0,123 molu). Po 16 hodinovém míchaní se směs přefiltrovala a zahustila zavákua. Sloupcová chromatografie na silice za použiti elučního gradientu 5% MeOH/CH2CI2 až 20% MeOH/CH2CI2 poskytla 0,762 g (37%) požadovaného amidinu ve formě bílé pevné látky.
— 1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:= (300 MHz, CDCi3)
delta 3,23-8,20 (m, 1H) 5,00-4,94 (m, 1H)
7,91-7,85 (m, 4H) 4,06-3,86 (m, 1 H)
7,57-7,54 (m, 2H) 3,59-3,49 (m, 1H)
7,49-7,46 (m, 2H) 3,39 (s, 3H)
256
3,38-3,29 (m, 3H) 2,50-2,45 (m, 2H).
2,49 Cs. 3H)
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: Vypočteno pro C23H27N506S: 502,1 76031
Nalezeno^ 502,1 75992. _ . ·. [a]D =+48,88’ (c= 0,180, MeOH).
Část C: Kyselina N2-3-rnethylfenylsulfonyI-N3-[3-(4-amidinofenyl)5S-yIacetyl]-S-2,3-diaminopropionová
Sloučenina příkladu 473C, části B (0,077 g, 0,14 mmoiu) se rozpustila v MeOH (4 mi). Do výsledného roztoku se přidá! roztok hydroxidu lithněho (0,0066 g, 0,158 mmolu) ve vodě (4 ml) a tato směs se míchala pres noc při pokojové tepllotě. Po odstranění methanolu za vákua se produkt vysráže! z vodné fáze jako bílá pevná látka (0,028 g, 35%).
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: Vypočteno pro C 22H2§ N506S: 488,160381 Nalezeno: 488.160827.
Příklad 473D
Methyl-N2-3-měthylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amjdinofenyl)-5RylacetyibS-2;3-diámihopropiorrál ve formě soíT kyseliny chlorovodíkové
Část A: Methyl-N'-3-methylřenylsulfonyl-N3-(3-(4-kyanofenyi)-5Rylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát
257
Tato sloučenina se syntetizovala z 3-(4kyanofenyl)isoxazolin-5-(R)-yloctové kyseliny (3,07 g, 0,011 molů, získaná způsobem popsaným v příkladu 314B,části B) za použití postupu popsaného v příkladu 473C, části A. Výtěžek činil 41%.
Elementární analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
C Η N
57.02 4,99 11.56
56,33 4,37 11,45.
Část B: MethyI-N2-3-methyIfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
Tato sloučenina se syntetizovala z methyl-N“-3methy!feny!su!fony!-N3-[3-(4-kyanofenyí)-5R-y!acety!]-S-2,3diaminopropionátu za použití způsobu popsaného v příkladu 473C, části B. Výtěžek činil 49%.
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: Vypočteno pro C23H27N5OSS: 502,176031 Nalezeno: 502,174103.
Příklad 496
Methyl-N2-(2,2-difenyl-1-ethensulfdonyl)-N3-[3-(4amidinofeny!)isoxazilin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A: Methyl N:-(2,2-diřenyl-1 -ethensulfonyl)-N:-Soc-(S)-2,3diaminopropionát iiSK ’««. -txr? 'a*.** ;
258
Do směsi methyl N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (255 mg,
1,17 mmolu) a 2,2-difenylethylensulfonyIchlorid .(Hasegawa a Hirooka, J. Chem. Soc. Japan 48, 1513-1513 (1975); 391 mg, 1,40 mmolu) v metnyienchíoridu (10 ml) chlazené v ledévé lázni se přidal triethylamin (0,25 ml, 1,76 mmolu). Po 22 hodinách se směs zahustila a purifikovala pomocí mžikové chromaťografie (6:4 toluen/ethylacetát), čímž se získalo 240 mg (46%) produktu. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb) delta 7,42-7,20 (10H)
6,81 (s, 1H)
5,24 (bd, 1H)
4,87 (bss, 1H)
3,95 (g, 1 H)
3,72 (s, 3H)
3,50-3,42 (2H)
1,44(s, 9H);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-CI) m/z 456,54 (M + NH4)+, 100%.
Část B: methyl N2-(2,2-difenyl-1-etheensulfonyl)-(S)-2,3diaminopropionát ve formě TFA soli
Produkt z výše uvedené části A (210 mg, 0,468 mmolu) se_ rozpustil v 5 ml methylenchloridu a 3 ml TFA. Po jedné hodině se roztok zahustil, čímž se získal oIejový produkt. (222 mg, 1 00%). ___________
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds) delta 8,02 (bs, 3H) 7,23 (m, 4H)
7,40 (m, 5H) 7.00 (s, 1H)
259
4,26 (m, 1H) 3,71 (s, 3H)
3,20 (m, 1H)
2,93 (m, 1H).
Část C: Meihyl-N~-(2,2-diíenyl-1-ethensu!řdonyi)-N3-[3-(4-N-Bocamidin ofenyl)isoxazilin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diam in op ropionát
Produkt z části B (220 mg, 0,46 mmolu) se uvedl do reakce s kyselinou 3-(4-Boc-amidinofenyl)-isoxazolin-5-yloctovou (z příkladu 434, části F; 160 mg, 0,46 mmolu), a za použití způsobu popsaného v přikladu DGB-1, části A se získalo 215 mg (68%) titulní sloučeniny.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3)
delta 7,84 (m, 2H)
7,64 (m, 2H)
7,40- 7,18 (10H)
6,75 (s.1H)
6,30 (m,1H)
5,30 (m,1H)
5,04 (m,1H)
4,00 (1 H)
3,78 (s, 3H) 3,62-3,40 (4H) 3,10 (m, 1H) 2,70-2,50 (2H) 2,04 (s, 1H) 1,53 (s, 9H);
Část D: Methyl-N2-(2,2-difenyl-1-ethensuifdonyl)-N3-[3-(4amidinofenyl)isoxazilin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové _ Produkt z části . C (210 mg, 0,30 mmolú) se rozpustil v „ methyienchloridu (3 ml) a zpracoval se za použití kyseliny trifluoroctové (1 mi) v souladu s postupem popsaným v příkladu DGB-1, část B, čímž se získalo 150 mg (30%) titulní sloučeniny. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-da)
Ρ<·.ί.£Ζ
260
delta 9,39 (bs, 2H) 9,05 (bs, 2H) 8,22 (m, IH) 8,00 (m, 1 H) 7,20 (m, 4H) 6,89 (s, 1H) 5,00 (m, 1 H) 4,00 (Μ, 1H)
7,85 (s. 4H) 3,70-3,18 (5H)
7,40 (m, 6H) 3,62 (2s, 3H);
Hmotnostní spektrometrie (ESI) m/z 590,2 (M + H)*, 100%.
Příklad 511
Methy l-N2-(N.N-d imethylsulfamoy l)-N3-[3-(4-am id i nořeny I)isoxazilin-5(R,S)-yíacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě soii kyseliny trifluoroctové
Část A: Methyl N2-(N,N-dimethylsulfamoy!)-N3-Boc-(S)-2,3diaminopropionáí
Do smési methyl N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátU (400 mg,
1,8 mmolu) a dimethylsulfamoylchloridu (0,24 ml, 2,20 mmolů) v methylenchloridu (10 ml) ochlazené v ledové lázni se přidal triethylamin (0,38 ml, 2,20 mmolů). Po 18 hodinách se směs zahustila —a j>!±rifikovala“pomací—mžikové-chromatografie (6:4 toluen/eíhýlacetát); č í mž-s e z í s ka !O-^ 83^m g ^(49% ) produktu.---Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) delta 5.23 (bd, 1 H)
4,90 (m. 1 H)
4,06 (m, 1H)
3,80 (s, 3H)
261
3,52 (bt, 2H)
2,80 (s, 6H)
1,42 (s,9H);
Hmotnostní spektrometrie (NH3-CI) m/z 343,0 (M + NH4)\ 100%.
Část B: methyl N2-(N,N-dimethylsulfamoy!)-(S)-2,3diaminopropionát ve formě TFA soli
Produkt z výše uvedené části A se rozpustil v 5 ml methylenchloridu a 3 ml TFA. Po jedné hodině se roztok zahustil, čímž se získal olejový produkt. (294 mg, 100%).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds) delta 6,52 (bs, 2H)
4,4-3,9 (2H)
3,8 (bs, 3H)
2,93 (bs, 6H).
Část C: Methyl-N2-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N3-[3-(4-N-Bocamidinofenyl)isoxazilin-5(R ,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
Produkt z části B (200 mg, 0,61 mmolu) se uvedl do reakce s kyselinou 3-(4-Boc-amidinofenyl)-isoxazolin-5-yloctovou (z pjíkladu 434,_čás_t£.F; 212 mg, 0,61 mmolu), a.„zajpoužití způsobu popsaného v přikladu DGB-1, části A se získalo 203 mg (61%) titulní sloučeniny.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3) delta 7,78 (m, 2H) 7,42 (bt, 2H)
262
7,00 (m, 1H)
5,92 (m, 1H) 5,04 (m, 1H)
3,80 (2s,3H)
3,64 (m, 2H)
3,40 (m, 1H)
3,05 (m,1H)
2,80 (2s, 6H)
2,74 (m, 1H)
2,60 (m,1H)
2,02 (s, 3H)
1,60 (s, 9H):
Hmotnostní spektrometrie (ESI) m/z 55,1 (M + H)*, 100%)
Část D: Methyl-N2-(N,N-dimethy!sulfamoyl)-N3-[3-(4amidinofenyl)isoxazilin-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Produkt z části C (183 mg, 0,329 mmolu) se rozpustil v methylenchloridu (3 ml) a zpracoval se za použití kyseliny trifluoroctové (1 ml) v souladu s postupem popsaným v příkladu DGB-1, část B, čímž se získalo 159 mg (85%) titulní sloučeniny. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds) delta 9,40 (bs, 2H) 3,95 (m,1H)
9,00 (bs, 2H) 3,68 (2s, 3H)
8,22 (m, 1H) 3,60 (m, 2H)
-7-f&2-(-s^4h-)-3,20(m,4H)5,00 (m, 1H) — 2,80 (s, 6H);
— - ___HmotnostnUs-pektrometrie4ESIHri/z-455,-1=(M + H()X,=100%. ----- Příklad 512
263
Methyl-N2-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N3-[3-(4a midi nořeny l)isoxazil i n-5(R,S)-ylacety!]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A: 3-fluoro-4-methylbenzamid
Kyselina 3-fluoro-4-methylbenzoová (10 g, 65 mmolů) se vařila v thionylchloridu (100 mi) pod sušící trubicí 2,5 hodiny. Přebytek SOCI2 se odstranil destilací a získaný produkt, tj chlorid olejové kyseliny) se naředii CH2CI2 (100 ml) a ochladil v ledové lázni. Potom se po kapkách koncemtrovaný vodný NH3 (20 ml) a v míchání se pokračovalo při teplotě 0’C další 0,5 hodiny. CH2CI2 se odstranil za vákua a zbatek se následně naředii EtOAc. Směs se extrahovala dvakrát nasyceným vodným Na2CO3;
jednou H-O a solankou a vysušila se nad bezvodým síranem
hořečnatým . Po zahuštění se získalo 9,9 g nažloutlé pevné
látky;
teplota tání 1o1-163sC;
IČ (KBr) 3382, 1854 cm’1,
tiemeniární anaiýza:
(CgHgFNO)
C H N F
Vypočteno: 62,74 5,27 9,15 12,40
Nalezeno: 62,66 5,17 9,,12 12,28.
. Část B: 3-fluoro-4-methylbenzonitril - · · · .
Roztok trichloracetyichioridu (7,3 mi, 65 mmolú) v CH2CI2 (20 ml) se přidal po kapkách během 0,5 hodin do roztoku/suspenze amidu z části A (9,0 g, 59 mmolů) a Et3N (17 ml, 120 mmolú) v CH2C!2 (80 ml) při teplotě 0°C. Po 40 minutách ·\»
nv-r -γ» -·;
264 se směs zahustila za vákua a naředila Et2O. tento roztok se extrahoval 1M HCI, nasyceným vodným NaHCO3, H2O a solankou, načež se vysušil nad síranem hořečnatým a zahustil, čímž poskytl 7,8 g bronzové hnědé pevné látky;
teplota tání, 45-47’C;
IČ (KBr) 2232 cm ’;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností; e/z
Vypočteno pro (M+H)*: 135,0484;
Nalezeno:135,0482.
Část C: 2-fluoro-4-kyanobenzylbromid
N-bromsukcínimid (9,6 g, 54 mmolů) a substrát z části B (7,3 g, 54 mmolů) se vařily pod zpětným chladičem v CCI4 (100 ml) pod N2 a za ozařování lampou vysílající viditelné světlo s vysokou intenzitou po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se směs přefiltrovala skrze celitový polštářek a zahustila se za vákua. Surový produkt se rekrystalizoval z cyklohexanu (4x)', čímž se získalo 4,5 g ne zcela bílých jehliček;
teplota tání 75-77’C;
IČ(KBr) 2236 cm :;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopnosti: e/z
-VypOčteno-prO-(M + H)*:213,9668;--— Na lezen 07^213,9560.--------------------------------------------— Část-D: 2-f l u oro-4 -kyanobenzaldehyd-- Benzylbromid z části C (3,68 g, 17 mmolů). dihydrát trimethylamin-N-oxidu (7,6 g, 68 mmolů), CH2CI2 (15 ml) a DMSO (30 ml), které se při teplotě 0sC míchaly několik hodin, se
265 pozvolna přes noc zahřály na teplotu okolí. Směs se naředila ivodou (30 ml) a solankou (30 ml) a extrahovala se Et2O (4x). Sloučené organické vrstvy se promyiy solankou, vysušily nad síranem hořečnatým, zahustily, čímž se získalo 1,1 g žlutě pevné látky;
IČ(KBr) 2236, 1 705 cm'1;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)*:1 50,0355;
Nalezeno :150,0341.
Část E: 2-fluoro-4-kyanobenzaldoxim
Aldehyd z části D (1,1 g, 7,4 mmolú), hydroxylaminhydrochlorid (1,0 g, 15 mmolů), K2CO3 (1,0 g, 7,4 mmolů), voda (1 ml) a MeOH (10 ml) se vařily 2,25 hodiny pod zpětným chladičem. Po krátkém ochlazení se směs naředila vodou a nerozpustný produkt se izoloval filtrací a následně propláchl větším množstvím vody. Sušením za hlubokého vakua se získalo 0,94 g nažloutlé amorfně pevné látky;
teplota tání 179-182’C;
IČ(KBr) 3256, 2236, 1556 cm'1;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z — Vypočteno pro (M + H)*: 165,0464; . . .. . . _
Nalezeno:165,0455.
Část F: Methyl 3-(4-kyano-2-fluorofenyl)isoxazolin-5-ylacetát
ZOO
Ox.im z části E se nechal obvyklým způsobem zreagovat s Cioroxem a methylvinylacetátem, čímž se získal isoxazolin ve formě žluté pevné látky v 32% výtěžku;
tepiota táni 92-94’C;
IČ(KBr)'2240, 1746 cm'1;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností; e/z
Vypočteno pro (M+H)+:263,0832;
Nalezeno: 263,0818.
Elementární analýza: (C13H;,FN2O3) c
Vypočteno: 59,54
Nalezeno: 59,84
H
4,23
4,31
N c
10,68 7,24
10,53 7,26
část G: Methyl-N“-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N3-[3-(4a midinofeny i) isoxazil i n-5(R, 3 )-yl a čety i]-(S)-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Meziprodukt z části F se převedl na titulní sloučeninu _obvyklým_způsobem—zahrnujícím—následující-sled-k-rokůč— __ Pinnerovou amidinovou—syntézu,—amidinovou—Boc-----ochranu, esrerové zmýdelnění, kondenzaci se 2,3d i a m in o p ro p i on á ts u I f o n a m i d e s te r e m. a... o d stra n ě n ÍB o c - o c h r a n né skupiny, čímž se získala žlutá guma:
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
267
Vypočteno pro (M + H)+:520,1666; Nalezeno: 520,1675.
Příklad 513
Methyi-N2-(n-butylkarbony1)-N3-(3-(3-amidinopyrid-6-yl)-isoxazilin5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě bis- soli kyseliny trifluoroctové
Pomocí způsobů popsaných v příkladu 514 se připravila titulní sloučenina ve formě nažloutlého prášku; teplota tání 30-110’C (rozkl.);
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)*: 449,2149;
Na!ezeno:449,2140.
Příklad 514
Methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(3-amidinopyrid-6-yl)isoxazilin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě bis- soli kyseliny chlorovodíkové
Část A: 3-kyano-6-pyridaldoxim
5-kyano-2-pikolin (25 g, 0,21 molu) a l2 se vařily pod zpětným chladičem v DMSO (200 ml) po dobu 1 hodiny. Po ochlazeni na pokojovou teplotu se přidai hydroxilaminhydrochlorid (16 g, 0,23 molu), K2CO3 (29 g, 0,21 molu) a voda (21 ml). Výsledná směs se zahřála na teplotu 80’C a na této teplotě se udržovala po dobu γ3>,·=·
268
2,5 hodiny, načež se ochladila, naředila vodou (100 ml) a větším množstvím acetonu a absorbovala na silikagelu zahuštěním. Provedením geíové chromatografie na silikagelu za použiti elučni soustavy tvořené 0% až 50% EtOAc v hexanu se získalo 12,2 g bronzově hnědé pevné látky:
teplota tání 204-207’C (rozkl.);
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M+H)*: 148,0511;
Nalezeno:1 48,0516.
Část B: Methyl 3-(3-kyanopyrid-6-yl)isoxazoiin-5-ylacetát
Oxim z části A, příkladu 514 se převedl na isoxazolin způsobem popsaným v části B příkladu 516, čímž se získal 76% výtěžek ve formě žluté pevné llátky;
teplota tání 97-9S’C;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)‘: 246,0879;
Nalezeno:246,0881;
Elementární analýza:
(C^HnNaOs)
----ς-Η-NAAAZAVypočtehov- -Z—— 58,77 -- 4,52 -Μ --—
Nalezeno: 58,74 4,51 17,1 1.
Část C: Methyl 3-(3-t-butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)isoxazolin-5-ylacetát
269
Nitril z části B příkladu 514 se převedl na amidin způsobem popsaným v části D a E, příkladu 516 (s výjimkou toho, že zde se vyžaduje 0,6 ekv. NaOMe), a standardním způsobem se zavedla BOC ochranná skupina. Po puriTikováni se získalproďukt ve formě žluté pevné látky;
teplota tání 143JC (vyvíjí se plyn);
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností; e/z
Vypočteno pro (M+H)*:363,1668;
Nalezeno :363,1675.
Elementární analýza:
(C17H22N4O5)
Vypočteno:
Nalezeno:
C
56,35
56,35
H
6,12
6,10
N
15,46
15,39.
Část D: 3-(3-t-buty!oxykarbonyIamidinopyrid-6-yl)isoxa-zolin-5ylacetát lithný
Ester zčásti C příkladu 51 4 se zmýdelnii a vymrazii (lyofilizoval) způsobem popsaným v přikladu 516, části F. Takto se připravilo kvantitativní množství bezbarvé amorfní pevné látky;
teplota tání >230°C;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z ___
Vypočteno pro konjugát kyseliny (M + H)*:349,1512; Nalezeno:349,1 527.
γ·, ~ » ί' χ *’’****“ Χ?'' - Λ +Ά ' ύ*
Ο 7Ά ώ. t ν
Část Ε: Methyl-N2-(/n-toluensulfonyl)-N3-[3-(3-amidinopyrid-6-yl)isoxazilin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě bis- soli kyseliny chlorovodíkové
Karboxyláí lithný z části D se převedl na titulní sloučeninu 'ošetřením pomocí HCl v MeOH. Tímto způsobem se získala titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky;
teplota tání 90°C (rozkl.);
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M+H)+:503,1 713;
Nalezeno:503,1 718.
Příklad 515
Methyl-N2-(n-butyloxykarbonyl)-N3-[3-(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazilin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě bis- soli kyseliny chlorovodíkové
Způsobem podobným způsobu popsanému v přikladu 516, se sloučenina z přikladu 514, části E spojila s methyl N2-(nbutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropionáthydrochlooridem za použití _výše popsaných podmínek, načež ná,sle-d.OLvalo—0-ďstranAnj—BOC_·_ ochraniné skupiny^ ^pomoci 4M HCJ/jdloxanu, ČLmž-í^se -získal —--nažloutlý prášek;
Hmotnostní s p e ktio metr ie^sjz ys okou r o z I i š o v a c l s c h o ρ n o s t í: - - -- — e/z
Vypočteno pro (M+H) + : 449,2149;
Nalezeno: 449,2154.
“ - ♦. '£-> <
271
Příklad 516
Methyl-N2-(m-toiuensulfonyl)-N3-[3-(2-amídinopyrid-5-yi)isoxazilin-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě bis- soli kyseliny chlorovodíkové
Část A: 2-chloro-5-pyridaldoxim
2-chlor-5-formylpyridin (2,1 g, 15 mmoiú) se kondenzoval s hydroxylaminehydrochloridem obvyklým způsobem, čímž se získalo 1,5 g oximu ve formě žluté krystalické pevné látky; teplota tání 1 71-1 75’C (rozkl.)
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)+:1 57,0169;
Nalezeno:1 57,01 75.
Část B: Methyl 3-(2-chlorpyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetát
Do směsi oximu z části A (1,13 g, 7,2 mmolu), methylvinylacetátu (70% čistota, 3,0 g, 21 mmolů), CH2CI2 (40 ml) a DMF (4 ml) se za stálého míchání při telotě okolí přidalo 20 ml Cloroxu. CH2CI2 se odpařil a získaná směs se naředila EtOAc, extrahovala pětkrát vodou a solankou, následně vysušila pomocí M g Š O 4, přefiítr ov áTá a z a h u s t i I a. G é I o v a č h r o m á to g r a fi e”( s i t i k a g e I; ” eluční soustavu tvořil 0% až 70% EtOAc v hexanu) surového produktu poskytla 1,4 g pevné látky;
teplota tání 94-96’C;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M+H)+: 255,0536;
Nalezeno:255,0531.
Část C: Methyl 3-(2-kyanopyrid-5-yl)isoxazolin-5-ylacetát)
Chloropyridin z části B (0,51 g, 2,0 mmolů), kyanid zinečnatý (0,23 g, 2,0 mmolů), Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmolu) a DMF (2 ml) se zahřejí na 800°C a při této teplotě se zahřívají pod dusíkem 3 dny. Po ochlazení a zahuštění se směs předběžně absorbovala na silikagelu zahuštěním z CHCI3. Chromatografie na silikagelu (eluční soustavu tvořil 0% až 90% EtOAc v hexanu) poskytla 0.23 g nažloutlé pevné látky:
teplota tání 115-11 5°C;
rozlišovací schopností:
Hmotnostní spektrometrie s vysokou e/z
Vypočteno pro (M + H)*: 246,0879; Nalezeno:246,0330.
Elementární analýza:
(C12H11N3O3): C
Vypočteno: 58,77
Nalezeno: 58,68
Η N
4,52 17,13;
4,48 16,90.
Část D: M e t h y Γ 3 - (2 - a m i d i η o ρ y ri d.- 5 -Ly L) i s o x az o I i n -5 - y I a c e t á t v e-----formě soli kyseliny mravenčí
Kyanopyridin z části C (0,47 g, 1,9 mmolu) a methoxid sodný (připravený na místě z Na kovu, 4 mg, 0,22 mmoiu se míchalo v suchém MeOH (6 ml) při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, po uplynutí této doby 1H-Nukleární magnetickorezonanční
273 analýza reakčního podílu indikovala úplné vytvoření methylimidátu [9,25 (s,1H) a 3,92 (s, 3H) a 3,92 (s, 3H). Do reakční směsi se přidal řormiát amonný (0,60 g, 9,5 mmolu) a v mícháni této smési se pokračovalo dalších 7 hodin. Uvedená směs se aabsorbovala na silikagelu zahuštěním za vákua: Chromatograíie na silikagelu za použití elučni soustavy tvořené 0% až 20% MeOH v CHCI3) a zahuštění poskytly 0,61 g amidu ve formě ne zcela bílá pevné látky.;
teplota tání 180-182’C (rozkí.);
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M+H)\263,11 44;
Nalezeno: 263,1148.
Část E: Methyl 3-(2-t-butyloxykarbonylamldinopyrid-5yl)ísoxazolin-5-y!3Cstát
Amidin části D se opatři! SOC ochranou skupinou standardním způsobem, čímž se získal surový produkt, který po provedeni puriřikace ppomoci gelové chromaíograřie (silikagei) poskytl 41% výtěžek ve formě bezbarvé pény;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M+H)+:363,1668;
Naíezeno:363,1682.
část F: 3-(2-t-butyloxykarbonylamidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5yiacetát lithný
Methylester z části E (0,37 g, 1.0 mmol) se zmýdelnil mícháním s 0,5 M LiOH v MeOH při pokojové teplotě. MeOH se
274 odstraní! za vákua a následně se získaná vodná směs zmrazila a lyofilizovala za vznik kvantitatovního. množství nažloutlé pevné látky; .
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopnosti: etz . _
Vypočteno pro konjugát kyseliny (M+H)*: 349,1512;
Nalezeno:349,1531.
Část G: Methyl-N2-(m-toluensulfonyl)-N3-[3-(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazi!in-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vé formě bis- soli kyseliny chlorovodíkové
Karboxylát lithný z části F se nechal zkondenzovat spolu s methyl N-(m-toluensu Ifony !)-2,3-diaminopropionáthydrochloridem za použití výše uvedených podmínek, načež se standardním způsobem odstranila BOC ochranná skupina pomocí 4M HCI/dioxanu za vzniku žluté amorfní pevně látky;
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro (M + H)*: 503,171 3;
Nalezeno: 503,1 707.
Příklad 548Příprava 3-bromoth i ofen-2-sulf onyl chloridu
Roztok kyseliny chlorsulfonově (14,3 g, 0,12 molu) v 35 ml 1,22-dichlorethanu se prudce ochladilo na teplotu - 10’C a chránilo pře zvlhčením. Tento roztok se dále udržoval při teplotě -5°C až -10aC a po malých dávkách se do něj přidal pentachlorid
- i,g\'Zex2
275 fosforečný (20,8 g, 0,1 molu). Výsledná suspenze se míchala 30 minut při teplotě -10’C. Potom se v průběhu 45 minut po kapkách přidal přidal 3-bromthiofen (16,3 g, 0,1 molu), přičemž se teplota udržovala na -5°C až +5’C.Během přidávání 3bromthiofenu došlo k vývoji plynného chlorovodíku a reakční směs zhoustla a stala se těžko míchatelnou a pastovitou. Po přidáni celého objemu 3-brromothiofenu, se teplota reakční směsi udržovala po dobu dvou hodin na 0°C. Po uplynutí této doby se reakční směs zahřála na 80’C a při této teplotě se udržovala po dobu jedné hodiny, během které došlo k rozpuštění pevných složek v reakční směsi a opětnému uvolnění plynného chlorovodíku. Potom se reakční směs opět prudce ochladila v ledové lázní, přelila se přes 250 g rozdrceného ledu a míchala se po dobu jedné hodiny, počínaje okamžikem roztátí ledu. Výsledný .dvoufázový systém se oddělil a vodná vrstva se třikrát promyla 725 m! chloroformu. Sloučené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vákua, čímž se .získalo 24,1 g (92% výtěžek) surového produktu ve formě tmavě jantarového oleje;
!H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCi3) délta 7,22 (d, J = 5,3, 1H)
7,73 (d. J = 5,3, 1H);
Hmotnostní spektrometrie (CH4-DCI / GC-MS, e/z, relativní abudance) 262,8, (M + H)+, 100%; 226,9, (M + H-HCI)*, 89,7%.
Přiklad 587A
Kyselina N2-3-methylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)-5Sylacetyl]-S-2,3-diaminopropionová
Sloučenina z části B, příkladu 473C (0,077 g, 0,14 mmolu) se rozpustila v MeOH (4.ml), přidalo se LiOH (0,0066 g, 0,158 mmolu) v H2O (4 ml) a reakční směs se nechala za stálého míchání přes noc odležet. Po odpaření methanollu se z vodné fáze vysrážel požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (0,027 g, 35% výtěžek).
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: e/z
Vypočteno pro C22H25N5O6S :488,160381
Nalezeno:488,160827.
Příklad 602
Methy!-Ň‘’-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazi!in-5(R,S)-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A: Kyselina [3-(4-t-butyloxykarbonylamino)fenyl]isoxazilin-5yljoctová
Tato sloučenina se připravila ve 49% výtěžku ze 4-tbutyloxykarbonylaminobenzaldoximu a t-butylvinylacetátu za použití—p-Q-StU-p-u—popsaného—ve—v-ý-še—uvedeném příkladu—2-?5τ č á st i A ._____7 77^Z—..7— 7^_ /____—--— 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(..CDCb)____________________ _ ---- - --- delta 0,99 (t, 3H)
1,35 (m, 2H)
1,50 (s, 9H)
1,61 (m, 2H)
277
2.60 (dd, J = 7,7 a 16,5 Hz, 1 H)
2,84 (dd, J = 5,9 a 16 Hz, 1 H)
3,06 (dd,. J = 7,4 a 16,9 Hz, 1H)
3,48 (dd, J = 1 0,3 a 1 6,5 Hz, 1 H)
4,10 (t, 2H)
5,03 (m, 1H)
6.60 ( šir.s, 1 H)
7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,58 (J = 8,3 Hz, 2H)
IČ(KBr): 2966, 1740, 1610, 1578, 1528, 1508, 1458, 1442, 1412, 1392, 1368, 1234, 1160, 1058, 916, 878, 828, 772, 612 cm'1; Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopnosti: e/z
Vypočteno pro (C-p.H-sIXOs): 377,207647;
Nalezeno:377,207278.
Standardní zmýdelňovací podmínky následně poskytly odpovídající sloučeninu karboxylové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů v 88% výtěžku.
Teplota tání 178-180’C;
1H-Nukieárni magnetickorezonanční spektrum:
( CDCI3) delta 1,52 (s, 9H)
2,67 (dd, J = 7,,8 a 16 Hz, 1 H)
2,89 (dd, J = 8,3 a 16 Hz, 1 H)
3,06 (dd, J = 9,5 a 16,9 Hz, 1H) . _ . . .. 3,48 (dd, J = 10,3 a 16,5 Hz, 1 H)__________ ___
5,03 (m,1H).
Část B: Methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4“tbutyloxykarbonylamino)fenyl]isoxazilin-5-ylacetyl]-(S)-2,3diaminopropionát 'V-*·1''j
78
Sloučenina z příkladu 602, části . A se nechala zkondenzovat s methyl N2-tBoc-(S)-2,3-diaminopropionátem za použití postupu popsaného v příkladu 275, části C, čímž se získal požadovaný produkt.
Teplota tání 80-82’C;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3)
delta 1,88 (t, 3H) 4,38 (m, IH)
1,30 (m,2H) 5,00 (m, 1H)
1,47 (srn, 20H) 5,88 (dd, IH)
2,50 (dd, 1H) 6,77 (t, 1H)
2,61 (dd, 1H) 7,58 (d, 2H)
3,07 (dd, 1 H) 7,84 (d, 2H)
3,40 (dd, 1H) 10,4 (s, 1H)
3,63 (t, 2H) 3,74 (s, 3H) 4,00 (m, 2H) 11,6 (s, 1H);
IČ(KBr): 3286. 2564, 1722, 1646, 1546, 1414, 1368, 1340, 1312,
1294, 1240, 1 156, 1122, 1 100, 1058, 1030, 844, 776 cm'5. Hmotnostní spektrometrie 663, (M + H,20), 563 (7), 549 (78), 506 (81),463 (100).
---——Část C:---------------------------------------Methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4^----------------amidinofenyl)isoxazilin-5-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
Sloučenina z příkladu 602, části B se ošetřil pomoci TFA v dichlormethanu, čímž se získal odpovídající anilin ve formě své TFA soli. Tento meziprodukt se převedl na odpovídající guanidono-sloučeninu s bis-BOC-ochranou skupinou v 59%
279 výtěžku za použití způsobu, který popsal Kim a kol. (Tet. Lett. 1993, 48, 7677). Odstranění ochranné skupiny za standardních podmínek (TFA/CH2CI2) poskytlo titulní sloučeninu' ve formě její TFA soli (90% výtěžek).
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dg)
delta 1,89 (t, 3H) 3,70 (s, 3H)
1,34 (m, 2H) 4,00 (t, 2H)
1,57 (m, 2H) 4,31 (m, 1H)
2,44 (dd, 1H) 5,02 (m, 1H)
2,58 (t, 2H) 6,80 (m, 1H)
2,64 (m, 1H) 7,28 (d, 2H)
3,17 (m, 1H) 7,64 (šir. s, 3H)
3,40 (m, 2H) 7,68 (d, 2H)
3,65 (m, 1H) 7,84 (šir. 1 H);
Hmotnostní spektrometrie (ES) m/z 453, (M + H)10Q %.
Příklad 651
Methy l-N2-benzy loxy karbony l-N3-[3-(4-amid i nořen yl) i soxazilin-5(R,S)-ylacety!]-S-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
-- _ Část A: Methyl-fsP-benzyloxykarbonyl-NÍ-methyl-IS-^-N-Bocamidinofenyl)isoxazilin-5-(R,S)-yIacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
Do směsi kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)-isoxazolin-5yloctivé (připravené podle postupu popsaného v příkladů 434, části F; 189 mg, 0,54 mmolů), methyl N3-methyl-N2-Cbz-L-2,3X™ -280 /¾ diaminopropionátu (připraveného podle Sakai-e a Ohfune-a, J. Am. Chem. Soc. 114, 998, (1992); 145 mg, 0,54 mmolu) a TBTU (175 mg, 0,54 mmolu) v ethylacetátu (10 ml) se přidal triethylamin (0,15 ml, 1,09 mmoiu). Po 26 hodinovém míchání se směs naředíla ethylacetátem , promyla pufrem s hodnotou pH 4.a následně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a konečně nasycenou solankou. Organická fáze se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Získaný zbytek se purifikoval pomocí mžikové chromatografie (ethylacetátem) a aposkyti požadovaný produkt ve formě bezbarvého skla (279 mg, 86%);
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb) delta 7,88 (m, 2H)
7,69 (m, 2H)
5,79 (bd, 1H)
5,09 (m, 3H)
4,58 (m, 1H)
3,86 (m, 1H)
3,77 (2s, 3H)
3,63 (m, 2H) 3,14 (dd, 1H) 3,01 (2s, 3H) 2,9 (m, 1H) 2,53 (m, 1H)
1,66 (b, 2H)
1,56 (s, 9H);
hmotnostní spektrometrie (ESI) m/z 596,2 (M + H + , 100%).
-Čási-B4---Methyl-N2-benzy Ioxyka-rbarryBřf3—[-3-(4=
------------------arnÍdinofěnyl)isoxazilin-5-(ŘTS)-ylaeetyl]-S--273-idiaminopropiOnát— ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Produkt z části A (226 mg, 0,38 mmolu) se rozpustil v dichlormethanu (3 ml) a ošetřil se kyselinou trifluoroctovou (1 ml). Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě sesměs naředíla
281 etherem a míchala. Výsledná bílá pevná látka se izolovala filtrací představovala 201 mg (87% výtěžek) titulní sloučeniny;
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-ds) delta 9,39 (bs, 2H)
9,19 (bs, 2H)
7,87 (s, 4H)
7,79 (t, 1H)
7,32 (m, 5H)
5,03 )3H)
40 (m, 2H)
30 (m, 1H)
65 (2s, , 3H)
95 (4s, 3H)
82 (4s, , 3H)
6-2 !,8 ( 4H);
Hmotnostní spektrometrie (ESI) m/z 496,,3 (M + H)*, 100%).
Příklad 701
Methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)isoxazilin-5ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Část A: Příprava methyl3-(4-kyanofenyl)isoxazo-5-ylacetátu
Do suspenze methyl-3-(4-kyanofenyl)-(5R,S)-isoxazolin-5ylacetátu (5,28 g, 21,62 mmolů) v chloroformu (150 ml) se přidal N-bromosukcinimid (4,23 g, 23,78 mmolů) a AIBN (100 mg) a směs se vařila pod zpětným chladičem. Malá množství τ AIBN (100 mg - 200 mg) přidávala v jednohodinových intervalech dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala, že reakce je již ukončena. Do reakční směsi se přidal acetát draselný (17,3 g) a kyselina octová (6,5 ml) a směs se vaařila jednu hodinu pod zpětným chladičem, načež se ochladila a nalila na 1 N NaOH (325
v^g&A?i'·
282 mi). Organická vrstva se oddělila a vodná vrstva se extraahovala ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se sloučily a promyly nasyceným NaCI, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily za vákua. Získaný zbytek se chromatografovai na siiikagelu (15% až 35% EtOAc v hexanu) a poskytl 2.2 g (42% výtěžek) ne zcela bílé pevné látky;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC!3) delta 7,93 (dd, 2H)
7,76 (dd, 2H)
6,67 (s,1H)
3,92 (s, 2H)
3,8 (s, 3H).
Část B: Příprava methyl 3-(4-methoxyiminofenyl)isoxazo-5ylacetát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové
Suspenze methyl 3-(4-kyanofenyl)isoxazo-5-ylacetátu (2,19 mg, 9,04 mmolů) ve 100 ml bezvodého methanolu se prudce ochladila ve vodní lázni a nechal se ji probublávat plynný HCI až do okamžiku, kdy se vytvořil roztok. Celková doba po kterou se nechal uvedenou suspenzí probublávat plynný HCI trvala 2 hodiny. Reakční baňka se izolovala a reakční směs se nechala zahřát za
-s tMé-h-O-_m-í-c h á n í—v—p r ů bě h u—2-4—h oďi-n-o h ř á t-n a-p o k o j o vO u-te pŤo ta—V“ _ tomto okamžiku—se—methanolový—roztok—nallil-ďo—5GQ—ml bezvodého etheru, což mělo za následek vysráženi produktu. Výsledná suspenze - se prudce ochladila- na- -25’C a na této teplotě se udržovala 3 hodiny. Sraženina se odfiltrovala, promyla dvakrát 100 ml částmi vychlazeného bezvodého etheru a vysušila odsáváním pod dusíkem. Výsledný produkt představoval 2,3 (82% výtěžek) uvedené hydrochloridové soli;
283 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, suspenze v CDCI3) delta 8,52 (d. J = 8,06 Hz, 2H)
8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6,67 (s,1H)
4.6 (s, 3H)
3,93 (s, 2H)
3,8 (s, 3H).
Část C: Příprava Methyl 3-(4-amidinofenyl)isoxazo-5-ylacetátu ve formě HCI soli
Roztok methyl 3-(4-methoxyiminofenyl)isoxazo-5-ylacetát ve formě soli kyseliny chlorovodíkové (2,3 g, 7,4 mmolů) v 50 mi bezvodého methanoiu se prudce ochladilo v ledové lázni a přidal se 2M roztok amoniaku v methanoiu (18,5 ml, 37 mmolů). Reakční baŇka se tepelně izolovala a reakční směs se nechala za stálého míchání v průběhu 24 hodin ohřát na pokojovou teplotu. Jantarový roztok se následně zahustil za vákua a poskyl 2,2 g (kvantitativní výtěžek) žluuté pěny;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz.ds-DMSO) delta 9,6-9,2 (b)
8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H) .7,14 (s, 1H) .... . . ..........
4,15 (s,2H)
3.7 (s, 3H).
Část D: Příprava methyl 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)isoxazo-5ylacetátu
284
Do roztoku methyl 3-(4-amidinofenyl)isoxazo-5-ylacetátu ve formě HCI soli (2,2 g, 7,4 mmolu) ve 30 ml DME-chlazeného vodní lázní se přidal triethylamin (2,OS mí, 14,8 mmolu) a diterc.butyldikarbonát (1,78 g, 8,14 mmolů). Reakční směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala po dobu 64 hodin. Potom se reakční smés rozdělila mezi EtOAc a vodu. Vodná vrstva se promyla EtOAc. Organická vrstvy se sloučily a promyly vodou a nasycenám NaCI, vysušily nad Na2SO4l přefiltrovaly a zahustily za vákua. Získaný zbytek se chromatografoval na siliikageiu (15% až 25% EtOAc v hexanu) a poskytl 1,45 g (54%) požadovaného produktu;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3) delta 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6,65 (s,1H)
3,91 (s, 2H)
3,8 (s, 3H)
1,56 (s,9H).
Část E: Příprava kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)isoxa,zo-5yloctové
Do rozto ku m eth y l----3- (4-N- Boe-a m i d i noře ny l) !SoxazO^5^ ylacetátu (1,45 g, 4,03 mmolů) ve 30 ml methaanolu se přidal .^roztok monohydrátu-hydrochlopidu-litbného-(0r195 g,-4,64-mmoly) ve vodě (5 ml). Získaná směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Pouplynutí této doby se zahuustila za vákua a získaný zbytek se naředil vodou a výsledná směs se ochladila pomocí ledové lázně, načež se do ní pozvolna přidal 1N HCi a okyselil ji
285 na pH 3-4. Výsledná kyseiinoová vodná směs se extrahovala opakovaně pomocí EtOAc. Organické vrstvy se sloučily a promyly nasyceným NaGI, vysušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily za vákua, čímž se získalo 0,97 g (70% výtěžek) ne zcela bílé práškové pevné látky:
1H-Nukieární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz.dg-DMSO) delta 8,07 (d, J = 8,79 Hzz, 2H)
7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,03 (s,1H)
3,99 (š, 2H)
1,45 (s,9H).
Část F: Příprava methyl-N2-n-butyloxykarbony!-N3-[3-(4-N-Bocamid i nofenyl)isoxazo-5-y tacety l]-L-2,3-diaminopropionátu
Do roztoku kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)isoxazo-5yloctové (0,282 g, 0,76 mmolu), methyl N2-karboxy-n-butyl-L-2,3diaminopropionátu ve formě HCI soli (0,193 g, 0,76 mmolu) a TBTU (0,256 g, 0,8 mmolu) v DMF (15 ml) se přidal triethylamin (0,45 ml, 3,23 mmolu) a výsledná reakční směs se nechala odležet za stálého míchání př ipokojové teplotě po dobu 16 hodin, načež se rozdělila mezi EtOAc a vodu. Vodná vrstva se promyladvakrát EtOAc. Organické vrstvy se sloučily a promyly vodou, pufrem s pH hodnotou 4, 5% NaHCO3 a nasyceným NaCI, vysušily nad Na 2 S O4, , p ře.f i 11 r ov a I y. a odpaří I y z a v á k u a4 2 by te k se chromatografoval na silikagelu (100% EtOAc) a poskytl 0,315 g (76%) lehce jantarové pěny;
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3)
286
delta 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 4,05 (m, 2H)
2H) 7,83 (d, J = 8,42 Hz, 2H) 6,6 (s, 1H) 6,57 (bm, 1 H) 5,66 (bm, 1 H) 4,45 (bm, 1 H) 3,77 (s, 5H) 3,7 (m, 2H) 1,57 (s, 9H) 1,56 (m,2H) 1,35 (m, 2H) 0,9 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Část G; Methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4
a midi nořen yl) isoxazil i n=5-yiacetyl]-L-2,3-diam i nopropionáíu ve formě soli kyseliny trifluoroctové
Roztok methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-N-Bocamidinofenyl)isoxazo-5-y tacety l]-L-2,3-dia mi nopropionáíu (0,215 g, 0,39 mmolu) ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluroctové (1:1, 20 ml celkem) se míchal při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zahustila za vákua a získaný zbytek se chromatografoval na silikagelu (10% až 30% methanol v chloroformu) a poskytl 0,11 g (50% výtěžek) bílé pevné látky; 1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum;
(300 MHz,d6-DMSO) delta 9,4 (bs, 2H) 3,95 ( t, 2H)
9,15 (bs, 2H) 3,81 (s, 2H) __&X5_CUtfcL)-3T&2-(Sv~3H)-8,11 (d. J = 8,42 Hz, 2H) 3,55 (m, 1H) ----——z
7,94 (d, J = 8,42 Hz, 2H) 3,34 (m,1H) .________________________7,53 (d, J_.= 8,06 Hz, 1 H)1,5 (m, 2H) - - -_-7,01 (s, 1H) 1,3 (m, 2H)
4,21 (m, 1H) 0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3H)
287
Hmotnostní spektrometrie (ESI e/z, relativní abudance) 445,3 (M+H) + , 100%.
Přiklad 829
Meťnyl-N2-n-buty loxy karbony l-N3-[5-(4-form amid i nořeny l)isoxazolin-3-ylacetyl]-(2S)-2,3-diaminopropionát
Část A: t-butyl[5-(4-kyanofenyl)isoxazolin-3-y!]acetát
Cykloadice 4-kyanofenylethylenu (MP&D Chemical Co.) a terc.-butylformyloximu, která se provedla postupem, který popsal „Gree a kol. (Bioorganic & Medicína! Chemistry letters 1994, 253), poskytla požadovaný isoxazolin v 72% výtěžku;
1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum;
(CDCI3) delta 1,40 (s,9H)
3,00 (dd, J = 8,3 a 17 Hz, 1H)
3,35 (dd(AB) J = 18 a 8,3 Hz, 2H)
3,48 (m, 1H)
5,60 (dd, J = 9 a 4.5 Hz, 1H)
7,47 (d' J = 8 Hz, 2H)
7,655 (d, J = 8 Hz, 2H);
IČ 2235, 1718, 1610 cm'1.
Hmotnostní spetrum m/z 287 (M+H, .100). ....... , ... =..„_____
Část B; kyselina [5-(4-kyanofenyl)isoxazolin-3-yi]octová .·7Χ»
Hydrolýzou sloučeniny z části A příkladu 829 s přebytkem TFA v dichlormethanu se získala požadovaná kyselina v 90% výtěžku.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3) delta 3,00 (dd, J = 8 a 1 7,2 Hz, 1 H)
3,55 (s, 2H)
3,59 (m,1H)
5.66 (dd, J = 8 a 11 Hz, 1H)
7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7.66 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
IČ(KBr) 3325, 2235, 1 71 8, 1 605 cm'1; hmotnostní spektrum m/z 231 (M+H, 100).
Část C: Methy! [5-(4-Boc-amidinofenyl)isoxazolin-3-yl}acetát
Sloučenina z části B příkladu 829 se následně vystavila standardním Pinnerovým reakčním podmínkám popsaným v příkladu 275, části D, čímž se získala amidino-sloučenina, která byla bez následně purifikace zpracována di-terc.butyldikarbonátem vesmési dioxanu a vody (9:1)a přebytku triethylaminu, čímž se získal požadovaný produkt ve 28% výtěžku.
J-HJSI-ukLeá-rní-magnetickorezonanční-spek-trum-A (CDCI3) — delta 1,54 (s, 9H)
2,98 (dd, J = 8-a.1 7.Hz, .1 H) - — — - - —
3,49 (s, 2H)
3,53 (m, 1H)
3,71 (s, 3H)
5,63 (dd, J = 8 a 11,4 Hz, 1H)
289
7,38 (d, 8,2 Hz, 2H)
7,82 (d, 8,2 Hz, 2H);
Hmotnostní spektrum m/z 362 (M+H, 8), 306(18), 262 (M+H-Boc, 100).
Část D: Kyselina [5-(4-Boc-amidinofenyl)isoxazolin-3-yljoctová
Hydrolýzou esteru za použití standardních LiOH padmínek se připravila požadovaná kyselina v 5% výtěžku.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3) delta 1,54 (s,9H)
3,00 (dd, J = 8 a 17 Hz, 1H)
3,51 (s, 2H)
3.53 (m, 1H)
5.53 (dd, J = 8 a 11,4 Hz, 1H)
7,38 (d, 8,2 Hz, 2H)
7/82 (d, 8,2 Hz, 2H);
Hmotnostní spektrum m/z 348 (M + H, 12), 248 (M + H-Boc, 100).
Část E: Methyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[5-(4formamidinofenyl)isoxa-zolin-3-ylacetyl]-(2S)-2,3-diaminopropionát
Sloučenina z příkladu 829, části D, se spojila s methyl(S)-N2-n-buttyloxykarbonyl-2,3-diaminopropionátem postupem popsaným v části C přikladu 275, čímž se získal 8J3% výtěžek meziproduktu s Boc-ochrannou skupinou.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb) delta 0,89 (t, 3H) 1,53 (s, 9H)
1,32 (m, 2H) 1.17 (m, 2H)
290
2,95 (dd, J = 8 a 17 Hz, 1 H) 4,31 (m, 1H)
3,33 (s, 2H) 5,60 (dd, J = 8 a 11,4 Hz, 1 H)
3,46 (m,1H) 5,70 (bd, 1H)
3,60 (m, 2H) 6,70 (šir., 1H)
3,,73 (s, 3H) 7,33 (d. 8,2 Hz, 2H)
4,00 (Μ, 2H) 7,89 (d, 8,2 Hz, 2H);
Hmotnostní spektrum m/z 534 (M + H, 30), 434 (M + H-Boc, 100). Odstraněním ochranné skupiny ošetřením výše uvedeného Bocamidinu přebytkem TFA v dichloromethanu se zýskala titulní sloučenina ve formě TFA soli;
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3/DMSO-ds)
delta a 1,88 (t, 3H) 4,29 (m, 1H)
1,30 (m, 2H) 5,60 (dd, J = 8 a 11 Hz, 1H)
1,53 (m, 2H) 6,80 (d, 1 H)
3,00 (dd, J = 8 a 17 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H)
3,32 (s, 2H) 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
3,40-3,63 (m, 3H) 8,03 (šir. s, 1 H)
3,63 (d, 3H) 9,05 (šir. s, 2H);
3,98 (t, 2H)
IČ(KBr): 3388, 1718, 1664, 1620, 1528, 1456, 1236, 1384, 1366, 1280, 1254, 1 168, 1144, 1074, 980, 882, 778 cm’1;
Hmotnostní spektrum (ES) m/z 448 (M+H, 100).
Za použití výše zmíněných způsobů a jejich v oboru organických-syntéz. známých- variant-lze -připravit- další příklady, které jsou uvedeny v tabulkách 1-2, 2A-2D, 3-5.
291 (V)
Př. R2 R4 Y n Rl< n
č.
1 H H OH 2 H 0
2 H NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
3 K NHSO2CH2Ph OH 2 H 0
4 H NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
5 H NHCOnC4Hg OH 2 H 0
6 H H OH 1 H 1
7 H H OH 1 H 0
8 K H OH 2 H 1
9 E NHSO2nC4Hg OH 1 H 1
10 E NHSO2CH2Ph OH 1 H 1
11 H NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
12 K NHCOnC4Hg OH 1 H 1
13 H NHSO2nC4Hg OMe 2 H 0
14 H NHCO2CH2Ph OMe 2 H 0
15 H NHSO2nC4Hg OMe 1 H 1
16 K NHCO2CH2Ph OMe 1 H 1
17 H NHSO2nC4Hg OEt 2 H 0
18 H NHCO2CH2Ph OEt 2 H 0
19 H NHSO2nC4Hg OEt 1 H 1
20 H- NHCO2CH2Ph OEt 1 H 1
21 Boc NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
22 Boc NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
23 Boc NHSO2nC4Hg OH 1 H 1
24 Boc NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
25 Cbz NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
26 Cbz NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
27 Cbz NHSO2nC4Hg OH 1 H 1
292
Př. R2 R4 Y n R14 n ’
č. 28 Cbz NHCO2CH2Ph OH . 1 H 1
29 '.....H NHSO2nC4H9 ο-Λ-0 2 H 0
30 H NHSO2nC4H9 0 ο^Λ. 2 H 0
.31 H - NHSO2nC4H9_ '·· - w;- - - 2 H — - n
32 H NHSO2nC4H9 °Y o-? 0 2 H 0
31 H NHSO2nC4H9 2 H 0
33 H H OH 2 CO2Me 0
34 H H OMe 2 H 0 .
, - 35 H NHSO2CH2Ph OMe 2 H 0
36 H NHC0nC4H9 OMe 2 H 0
37 H H OMe 1 H 1
38 H H OMe 1 H 0
39 H H OMe 2 H 1
40 H NHSO2CH2Ph OMe 1 H 1
41 H NHCOnC4H9 OMe 1 H 1
42 H H OMe 2 CO2Me 0
..*.!^Ρ.ΚΐΑ*.Λ«ΜίΗ
293
Ttebďlka 2
r!nkkbn H2N ^==/ N-O 0 <vY R8 0 (VI)
Příklad R2 R8 y BS
číslo (M+H)
43 H Ph ou OH 412
44 H Un -č OH
45 H -Ο-» OH
46 H A OH
47 H -ó OH
48 H -o-* OH
49 H ou« -ó OH
50 H O€t OH
51 H -Q_°ph OH
52 H OPh -ó OH
53 H -Ch OH
54 H CN -ó OH
55 H -Ch* OH
56 H -ď OH
57 H -O^Fi CH
58 H w -0 a OH - - -......... -
59 H Cl -cý*· OH
60 H OU« -£ý-°u. OH
294
Příklad číslo
R2
R8
HS (M+H) ou·
61 ~H“ -0 OH
62 H OM· M«O OM· . . ..... OH
--
63 H OH
64 H HO OH
65 H ~O-cq>H OH
66 H -0 OH
' 67 H o OH
68 H OH
69 H Et OH
70 K n-Pr OH
' 71 H —C=CH OH
72 H co2h OH
73 H CH2Ph OH
74 H CH2CH2Ph OH
75 H -c=ch2 OH
76 H O V- 0 OH
80 Cbz Ph OH
81 Cbz -O OH
82 Boc Ph OH
83 Boc -O OH
84 H R3 -ZS-.
,n
-O o^oAí.-----o^P(Ch3)3 o:o o
-O .-v
295
Příklad R2 R8 Y
číslo
88 H -O
89 H Ph OH OMe
90 H -ó OMe
91 H -O-* OMe
92 H OMe
93 H -ó OMe
94 H . -o ou· OMe
95 H -ó O€t OMe
96 H -ó OMe
97 H -O-“ CPU OMe
98 H -ó OMe
99 H CN OMe
100 H -tí OMe
101 H -0-c CF, OMe
102 H -ó OMe
103 H OMe
104 H Cl Cl OMe
105 H Cl ou· OMe
106 H -<ý°- OMe
Příklad číslo R2 ., r8 _. ou· Y
107 H 3 ou· OMe
HS (M+H)
HS (M+H)
- íWSilBBSP^^
.....- - .............................-.....- ...... ........-......-........... 296 U«O ΟΜ· ................... ...............— —-...................
108 Η -tt OMe
109 Η .... ΗΟ OMe
110 Η OMe
111 Η -φ-οα,π OMe
112 Η -Ο OMe
113 Η -tt OMe
114 Η -& OMe
115 Η Et OMe 361
116 Η n-Pr OMe
117 Η - C»CH OMe
118 Η co2h
119 Η CH2Ph OMe 423 '
120 Η CH2CH2Ph OMe 437
121 Η -c=ch2 OMe
122 Η O o OMe
126 Cbz Ph OMe
127 Cbz -tt OMe
128 Boc Ph OMe
129 Boc -O OMe
130 Η Ph OH OEt .
131 Η -tt OEt
132 Η -O* OEt
133 i ía Η υ -b F —Z OEt
-tt utc —.....- -.......- -
135 Η -O-* OMa OEt
136 Η -tt OEt
137 . -τ- ....-- Η • oer............... -tt OEt 3 . : j i 1. -v--·“/.J·
297
Příklad číslo R2 R® Y
138 H OEt
139 H OPh -ó OEt
140 H -O OEt
141 H C N OEt
142 H -0-° OEt
143 H OEt
144 H -Of· OEt
145 H m Cl OEt
146 H Cl OEt
147 H ou· -ó— OEt
148 H Ou· -0 OEt
* OU· u*o ou·
149 H -a OEt
150 H OEt
151 H HO OEt
152 H -Oev OEt
153 H -o OEt
154 H -0 OEt
Příklad R2 R® Y
číslo
155 H -ó OEt
156 . H Et OEt
157 H n-Pr OEt
158 H -C«CH OEt
(M+H)
298
- -.....-- —--------------------------------------— -.........-........--- - -..........-............................ - -------- --------------------........-.......
159 · H co2h OEt
160 H CH2Ph OEt
161 H CH2CH2Ph OEt
162 H ' ’ -c=ch2 OEt
163 H O o - OEt
164 H CH2N(Me)Ph OEt
165 H CH2NEt2 OEt
166 H CH2NMe2 OEt
167 Cbz Ph OEt
168 Cbz -O OEt
169 Boc Ph OEt
- ' 170 Boc ~0
338 H C02Me OMe t.t.160’
339 H C02Me H 363
340 H CONMe2 OMe 404
341 H OMe 524
343 H n-butyl >. OH
344 H n-butyl OMe 389
345 H n-butyl OEt
346 H isobutyl OH
347 H isobutyl OMe 389
348 H isobutyl OEt 403
349 H CH2SPh OH
350 H CH2SPh OMe 455
351 H CH?SPh OEt
.....................352 ........ H CH2OPh OH
-------------------------------------------------------------- - —--------------------- ---------------------------------------
353 H CH2OPh OMe
354 H CH2OPh OEt
....... ......... 355 H .......~ CH2SO2Pn OH
356 H CH2SO2Ph OMe
357 H CH2SO2Ph OEt
358 H CH2NHSO2Ph OH \ · 'ί'R- 1 JX. U 1 7-, ,;TT·
v?·· .Zs£%
299
Příklad číslo R2 R®
359 Η CH2NHSO2?ři OMe
360 Η CH2NHSO2?h OEt
361 Η CH2NHSO2n-Bu OH
362 Η CH2NHSO2n-Bu OMe
363 Η CH2NHSO2n-Bu OEt
364 Η ch2cooh OH
365 Η CH2COOMe OMe
366 Η CH2COOEt OEt
367 Η CH2CH2COOH OH
368 Η CH2CH2COOMe OMe
369 Η ch2ch2cooec OEt
370 Η CH2NMe2 OH
371 Η CH2NMe2 OMe
372 Η CH2NMe2 OEt
434 BOC -C(=0)NH-(CH2) 2C6H5 OtBu
435 Η -C(=O)NH-(CH2)2C6H5 OH
439 Η -C(=O)OC2H5 OEt
441 . Η 0 ťrf OH
HS (Μ+Η)
502
482
377
405
419
350
622 4 66 419 484
446 H (CH2)3Ph OMe
447 H CH2-(2-pyr) OMe
448 H (CH2)2-(2-pyr) OMe
449 H (CH2)2“(3-pyr) OMe
450 H (CH2)2-(4-pyr) OMe
452 H -C (=0) NH- (CH2) 2C6H5 OMe
453 BOC C(O)-N2j4CH2Ph OMe
454 _ ' H ........ , C (=O) N(CH3)- ** = OMe
455 H (CH2)2C6H5 C(O)-N^NCH2Ph OMe
456 H i-hexyl OEt
438
438
430
635
431
:ás52essliífia3i^É^áEŽěssÍ2SfeiŽía£^&^s^^Ž^^ .30.0.
Příklad R2 R3 y HS
číslo (M+H)
457 H -C-CSiMe3 OMs 429
458 H . _(CH2) 2-(3-pyr) OH 424
459 H -(CH2) 2-(2-pyr> OH 42 4
460 H -<CH2)3-C6H5 OH 437
461 H -(CH2)3-C6H5 OMe 451
4 62 H O 021 538
463
464
465
OH
510
OMe
OMe
492
492
H
OMe
510
OMí
510
468 \ /-\
Π“Ν S o
OMí
62
469
587 >o
OMe
48
-(CH2)3-(4-pyr)
OH
424
' -'ϋ .*·· -4 τ*. Ά 301
Příklad číslo R2 R8 y HS (M+H)+
Sil H -CH2NKSč>2NMe2 OMe 469
612 H -ch2-n^^J OMe 416
Pfíkl. R'-V R1á Y HS
číslo 275 4-amidinofenyl H OH (M + H) + 334
276 4-amidinofenyI benzyloxykarbonvl OH 468
277 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OH
278 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH 434
279 4-amidinofenvl ethyloxykarbonyl OH
280 4-amldinofenyl methy loxykarbonyl OH
290 4-amidinofenyl f enylethyl karbony! OH 510
291 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropyl- OH
z jz 4-amidinofenyl karbonyl n-pentylkarbonyl OH
293 4-amidÍnoíenyl n-butylkarbonyl OH
294 4-amidinofenyl propionyl OH
295 4-amidinofenyl acetyl OH
296 4-amidinofenyl methylsulfonyl OH
2-9-7 —4~a-m-i-d-i-n-©f-e-n-y-l— -et-h-y-l-su4f-on-yl- O-H
298
OH
4-arrtidinofenyl n-butylsulfonyl
299 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
300.. 4-amidinofeny 1 -------------4-methylfenyl- - - OH
suifonyl
301 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OH
302 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OH
303 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OH
483303
Přikl. R1-V R16 Y HS
číslo Λ Ι-» 4 ou4 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OH (M + H) +
305 4-amidinořenyi 2-pyridylmeíhyi- OH
306 4-amidinořenyl karbonyl 3-pyridylmethyl- OH
307 4-amidinofenyl karbonyl 4-pyridy'methyl- OH
303 4-amidinofenyl karbonyl 2-pyridylmethoxy- OH
309 4-amidinofenyl karbonyl 3-pyridylmethoxy- OH
310 4-am.idinofeny! karbonyl 4-pyridy!methoxy- OH
311 4-amidinofenyl karbonyl H OMe
312 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe ' 432
313 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
314 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 443
315 4-amidinořenyl ethyloxykarbonyl OMe
316 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OMe
317 4-amidinofenyl fenylethylkarbonyl OMe
318 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropyl- OMe
319 4-amidinofenyl karbonyl n-pentylkarbonyl OMe
320 . 4. a m i d i n o f e n y l . - n-butylkarbonyl.... , OMe
321 4-amidinofenyl propionyl OMe
322 4-amidinofenyl acetvl OMe
323 4-amidinofenyl methylsulfonyl OMe 426
324 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OMe 440
325 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
304
Příkl. R’-V R13 Y HS
číslo (M + H) +
326 4' - 3 ΓΠ i d í H 01 31 i y i fenylsuífcny! OMe 438
327 4-amidinofenyí 4-methyiřenyi- OMe 502
sulfonyl
328 4-amidinofenyi benzylsulfonyl OMe 502
329 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OMe
330 4-amidinofenyl 3-pyridylkarboriy! OMe
331 4-amidinofenyl 4-pyrtdylkarbonyl OMe
332 4-amidinofenyl 2-pyridylmethyl- karbonyl OMe -
333 4-amidinoi'enyl 3-pyridylmethyl- karbonyl OMe
334 4-amidinofenyi 4-pyridylmethyl- karbonyl OMe
335 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxy- karbonyl OMe
338 4-amidinofenyi 3-pyridylmethoxy- karbonyl OMe
337 4-amidinořenyi 4-pyridyimetnoxy- karbonyl OMe
374 4-piperidinylethyl benzylkarbonyl OMe 475
440 4—A H 4-(BOCamidino)fenyl benzyloxykarbonyl n - b-ti tyI o x-y-k a-r-b -o -n-y-l OMe 582 ςαχ
442 443 4-(ουυ3Π1!0ΙΠύ yTenyi LzlVI “ OMe
4-amiainoTenyi i - n a-ny-í-5-Ui r-o ny-i
444 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe 533
445- 4-amidinofen y 1 - — - styrylsuIfonyl — - OMe- .. - 51 4-. .
451 4-piperidinyieíhy! n-butyloxykarbonyi OMe 441
471 4-amidinor‘enyl 4-butyloxyfenyi- sulfonyl OMe 550
472 4-amidinofenyl 2-th i e ny 1 s u 1 f o ny 1 OMe 494
305
Příkl. R1-V r15 Y HS
číslo 473 4-amidinofenyl 3-methyífenyi- OMe (M + H) + 502
474 4-amidinofenyl s u I řo n y í 4-jodořenyl OMe 614'
475 4-amidinofenyl 3-trifluormethyl- OMe 556
476 4-amidincfeny! fenylsulfonyl 3-chlorofenyl- OMe 522
477 4-amidinofenyl sulfony! 2-methoxykarbonyl- OMe 545 '
476 4-amidinofenyl fenylsulfonyl 2,4,6-trimethyiíenyl- OMe 530
47S 4-a m id i nořeny I sulfonyl 2-chlorořenyl- OMe 522
430 4-amidinofeny! sulfonyl 2-trifluoromethyl- OMe 556
431 4-amidinofenyl fenylsulfonyl 4-trifluoromethyl- OMe 556
462 4-amidinofenyl fenylsulfonyl 2-fluorořenyl- OMe 506
483 4-amidinofenyl sulfonyl 4-fluorofenyl- OMe 506
484 4-amidinofenyl sulfonyl 4-methoxyfenyl- OMe 518
485 - 4-amidinofenyl - sulfony! 2,3,5,6-tetramethyl- OMe. 544
486 4-amiainořenyi fenylsulfonyl 4-kyanořenyi- OMe 51 3
487 4-amidinofenyl sulfonyl 4-chlorofenyl- OMe 522
sulfonyl .305
Příkl.
číslo
I Λ Λ
4οο·
R1-V
4-amidinofenyÍ
489 4-amidinofenyl
490 4-amidinofenyl
491 4-amidinofenyl
492 4-amidinofeny!
493 4-amidinofenyl
494 4-amidinofeny!
495 4-amidinofenyl
493 4-amidinofenyl
497 4-amidinofenyl
498 4-amidinofenyl
499 4-amidinofenyl
0 4 - a m i d i no fen y I— '501'' ' 4-amid i n ofenyI 502 4-amidinofenyl R16
4-ethylfenylsuifonyl
4-propylfenylsulfonyl n-propylsulfonyl
2-fenylethylsulfonyl
4-lsopropylfenylsulfonyl
3-fenylpropylsulfonyl
3-pyridylsulfonyl
2-pyridylsulfony!
2,2-d ife ny! -1 ethenylsulfony! 2-pyrimidinyIsulfonyl 4-methyl-2pyrimidinylsulfonyl 4,6-dimethyl-2py r řmŤďin yls tri fo n yl
1,2,4-triazol-3-— ylsulfonyl
-1 - methyl -1,3, 4 - - triazoi-5-ylsulíonyl 3,5-dimethyl-4pyrazolylsulfonyl
Y HS (M + H) + OMe 516
OMe 530
OMe 454
OMe 516
OMe 530
OMe 530
OMe 489
OMe 489
OMe 590
OMe
OMe
OMe
OMe----------OMe----^ - OMe
307
Přikl. číslo R1-V R18 Y HS (M + H)+
503 4-amidinofeny! 1-feny i-4- pyrazolylsulřonyl OMe
504 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe 463
505 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe 463
506 4-amidinofeny! t-butylaminosulfonyl OMe 483
507 4-amidinofeny! i-propylamino- sulfonyl OMe 459
508 4-amidinofenyl cyklohexylamino- sulfonyl OMe •509 '
509 4-amidinořenyi fenylaminosulfonyl OMe 503
510 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe 51 7
51 1 4-amidinofenyl dimethylamino- sulfonyl OMe 455
51 2 4-am!d!no-2-fl!Joro- fenyl 3-methylfenyl- sulfonyl OMe 520
513 2-amidino-5-pyridyl n-butyloxykarbonyl OMe 449
514 2-amidino-5-pyridyi 3-methyifenyl- suifonyl OMe 503
515 3-amidino-6-pyridyl n-butyloxykarbonyl OMe 449
516 3-amidino-6-pyridyl 3-methylfenyl- sulfonyl OMe 503
517 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe 467
518 4-amidinofenyl 4-fluorfenyIamino- OMe 485
_. „ ,, karbon yl - .....
519 4-amidinofenyl 1 -naftylamino- karbonyl OMe 517
520 4-amidinofenyl benzylamino- karbonyl OMe
308
Příkl. R1-V R16 Y HS
číslo 521 4-amidi nořeny! n-butylamino- OMe (M + H) + 435
522 . .4-amídinofenyl karbonyl 4-ethylfenyl- OMe 430
523 4-amidinofenyl karbonyl bifenylkarbonyl OMe 528
524 4-amidinofenyl 2-nafty!karbonyl OMe 502
525 4-amidinofenyl (2-chIorofenyl) OMe 516
528 4-amidinofenyl methylkarbonyl (2-chlorořeny!) OH 502
527 4-amidinofenyl methylkarbonyl (2-bromofeny!) OMe 562
528 4-amidinofeny! methylkarbonyl (2-bromofeny!) OH 548
529 4-amidinofeny! methylkarbonyl n-hexyloxykarbonyl OMe 476
530 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH 460
531 4-amidinofenyl isobutyloxykarbonyl OMe 448
532 4-amidinofenyi isobutyloxykarbonyl OH 434
533 4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxy- OMe 460
534 4-amidinofenyl karbonyl 2-cyklopropylethoxy- OH 446
--karbony I’------535----4^amiďinofenyl--2-cy klopen tylethoxy—OMe---488---karbonyl · —··—·-- - · 536 -·---- 4 - a m i d i no fen y | — - 2 - cyklopentylethoxy - O H - -4 7 4-.—. -.— karbonyl
537 4-amidinofenyl 4,4,4-trifluoro- OMe 502 butyloxykarbonyl
308
Příkl. C i slo R1-V R13 Y HS (M + H) +
52 i 4-amidinofenyl n-butýlarnino- karbonyl OMs 435
522 4-amidinofenyl 4-ethylfenyi- karbony! OMe 480
523 4-amidinofeny! bifenylkarbonyl OMe 528
524 4-amidinofenyl 2-naftylkarbony! OMs 502
525 4-amidinofenyl (2-chlorofenyl) methylkarbonyl OMe 516
526 4-amidinofenyl (2-chlorofenyl) methylkarbonyl OH 502
527 4-amidinofenyl (2-bromofenyl) methylkarbonyl OMe 562
528 4-amidinofenyl (2-bromofeny!) methylkarbonyl OH 548
529 4-amidinofeny! n-hexyloxy karbony! OMe 476
530 4-ámidinofenvi n-hexvloxvkarbonv! OH 460
/r·**· 'ΐΐ'*' 71^ ϊ iť1” β λ . 'pf «jí ·
309
Příkl. R’-V R10 V i HS
číslo 533 4-amidinofeny! 4-,4v4-trifluofo- OH (M + H) + 488
539 4-amidinofenyl butyloxykarbonyl n-propylsulfonyl OMe
540 4-amidinofenyl 2-methylfenyl- OMe
541 4-amidinofeny! sulfonyl 4-chloro-2,5-dime- OMe 550
542 4-amidinofeny! thylfenylsulfonyl 2,3-dichlorofenyl- OMe 556
543 4-amidinořenyi sulfonyl 2-bromofenyl- OMe 568
544 4-amidinofeny! sulfonyl 3-bromofenyl- OMe 568
545 4-amidinofeny! sulfonyl 4-bromofenyl- OMe 568
546 4-amidinofenyl sulfonyl bifenylsulfony OMe 564
547 4-amidinofenyl 5-chloro-1,3- OMe 540
548 4-amidinofenyl dimethy l-4-pyrazolyi 3-bromo-2-thienyl- OMe 574
549 4-amidinofenyl sulfonyl 5-bromo-2-thienyl- OMe 574
-s-u-I-fon-y-l
------------------------------550-------------- 4-amidinofenyl---------5-[1 -methyl-5-—OMe— 642 trifluoromethyI-3.. -. . _ ... ------ p y r a z o I y I ] - 2 -------thienylsulfonyl
551 4-amidinofenyl 5-(3-isoxazolyl)-2- OMe 561 thienylsulfonyl
310
Příkl. R’-V o1 s 1 \ Y HS
číslo 552 4-amidinofenyl 5-(2-pyridinyl)-2- OMe (M + H) + 571
553 4-amidinofenyl thienylsulíonyl 4-methyi-2-methyl- OMe 566
554 4-amidinofenyl karbonylamino-5- thiazoiylsulfonyl 2-benzoťnienyl- OMe 528
555 4-amidinofenyl sulfonyl 2-benzothienyl- OMe 544 '
556 4-amidinofenyi sulfonyl 3-methyl-2-benzo- OMe 556
557 4-amidinořenyl thienylsulíonyl 8-chinolinyisulfonyl OMe
558 4-amidinofenyl 8-c h i η o 1 i rsy 1 s u If o n y I OH
559 4-amidinofenyí 2,1,3-benzothia- OMe
560 4-amidinofenyl diazoi-4-yIsuIfony! 2,1,3-benzcthia- OH
561 4-amidinofenyi diazo l-4-ylsu Ifo ny I 4-N,N-dimeihyi- OMe
562 4-amidinofenyl amino-1 -nařtyl- sulfonyl 4-N,N-dimethyl- OH
563 4-amidinofenyl . amino-1 -naftyl- sulfonyl 2,1,3-benzoxadiazol- OMe
584 4-amidinofenyl 4-ylsulfonyl 2,1,3-benzoxadiazol- OH
4-ylsulfonyl
ŠB
Přikl. P/-V R16 V i HS
číslo 565 4-amidinofenyl 2,2.5,7,3^..., - OMe (M + H) +
pentamethyl-3.4- dihydro-2Hbenzo-
566 4-amidinofenyl pyran-6-sulfonyl 2,2,5,7,8- OH
567 4-N-methylam idi no- pentamethyl-3,4- dihydro-2Hbenzo- pyran-6-sulfonyl 3-methylfenyl- OMe
ře n y I sulfonyl
566 4-N-ethylamidino- 3-methylfenyl- OMe 530
559 fenvl 4-N-npropylamidino- sulfonyl 3-methylfenyl- OMe
570 fenyl 4-N-n-butylamidino- sulfonyl 3-methylfenyl- OMe
571 fenyl 4-N-benzylamidino- suifonyl 3-methylfenyi- OMe
572 fenyl 4-N-methylamidino- sulfonyi 3-methylfenyl- OH
573 fenyl 4-N-ethylamidino- sulfonyl 3-methylfenyl- OH
-fenyl-sulfonyl-574 4-N-npropyÍamidino-------------3-methylfenyl----------OH-------fenyl sulfonyl
...... -.575- -4-N-n-butylamidino-..-..3-methyIfenyL-_-.OH _. _
fenyl sulfonyl
576 4-N-benzylamidino- 3-methylfenyl- OH
fenyl sulfonyl
312
Příkl. R’-V R16 Y
číslo 577 4 - N - m e t h y I a m i d i n o - n-butyloxykarbonyl OMe
578 fenyl 4-N-ethylamidino- n-butyloxykarbonyi OMe
579 fenyl 4-N-npropylamid i no- n-butyloxykarbonyl OMe
580 řeny! 4-N-n-butylamidino- n-butyloxykarbonyl OMe
581 fenyl 4-N-benzylamid i no- n-butyloxykarbonyl OMe
582 řeny I 4-N-metnylamidino- . n-butyloxykarbonyi OH
583 feny! 4-N-ethylamidino- n-butyloxykarbonyl OH
584 fenyl 4-N-npropylamidino- n-butyloxykarbonyl OH
585 íenyl 4-N-n-butylamidino- n-butyloxykarbonyl OH
586 fenyi 4-N- n-butyloxykarbonyl OH
589 benzylamidinofenyl 4-(acetoxyamidino)- n-butyloxykarbonyl OMe
590 feny! 4-(acetoxyamidino)- n-butyloxykarbonyl OH
- ' ' f e n y I ™ — =- —.....-
591 4-(acetoxyamidino)- isobutyloxykarbonyl OMe
592 řenyl 4-(acetoxyamidino)- isobutyloxykarbonyl OH
feny!
HS (M + H) +
504
Γ£*·£ ^„'ItsS-íL,-ť’·2 řx^-r^ Jk
W !><·*% * ‘, ť * » Λ * ♦
313
Příkl. R1-V R,e Y HS
číslo 593 4-(acetcxya>m idin o) - cyKiOpropyletnOXý· OMe (M + H) +
594 re n y I 4-(acetoxyamidino)- karbonyl cyklopropylethoxy- OH
595 fenyl 4-(acetoxyamidino)- karbonyl benzyloxykarbonyl OMe
593 fenyl 4-(acetcxyamidino)-. benzyloxykarbonyl OH
597 fenyl 4-(acetoxyamidino)- 4-methylfenyl- OMe
598 fenyl 4-(acetoxyamidino)- sulfonyi 4-methyl fenyl- OH
599 feny i 4-(acetcxyamidino)- sulfonyl 3-methylfenyl- OMe
800 feny! 4-(acetoxyamidino)- sulfonyl 3-methylfeny!- OH
501 feny! 4-guanidinofenyl sulfonyl n-butyloxykarbonyl OH
602 4-guanidinofenyl n-butyioxykarbonyl OMe 463
603 4-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
604 4-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
605 4-guantdinofenyl 4-methylfenylsulfonyl OH
606 4 - g-u ani ďinOf enyl 4-methylfenyfsu Ifonyl OMe
RH7 4- g u a n i d i n ofe n yI 4-guanidinofenyl 3-methylfenylsu Ifonyl 3-methylfenylsulfonyl OH OMe ..._____________________-
608
609 610 4 · _i · e i OH OMe
-4-guaniainorenyl 4-guanidinofenyl -n-butylsulfonyl n-butylsulfonyl
613 4-amidino-2-fuoro- n-butyloxykarbonyl OMe 466
614 fenyl 4-piperidinyi n-butyloxykarbonyl OMe 412
314
Příkl. číslo R’-V R1S Y HS (M + H) +
δ 1 5 4> piperidinyl methyl n-b u ty i oxyka rbo n y I OMa 425
616 4-piperidinylpropyl n-butyioxykarbonyi O Me 454
61 7 4-guanidinofenylmethyl n-butyloxykarbonyl OH 449
618 4-amidínoíenylmethyl benzyloxykarbonyl OMa
619 4-amidinofenylmethyl benzyloxykarbonyl OH
520 4-amidinofenylmethy! n-butyloxykarbonyl OMa
621 4-amidinofenylmethyl n-butyloxykarbonyl OH
622 4-amidinofenylmethyl cyklopropylethoxy- karbony! OMe
623 4-amidinořenylmethyl cykiopropylethoxy- karbonyl OH
624 4-amidinofenyimethy! 4-methylfenylsuifonyl OMe
625 4-amidinofenylmethyl 4-methyifenylsulfonyl OH
526 4-amidinofenylmethy! 3-methylfenylsulfonyl OMe
527 4-amidinofenylmethyl 3-methylfer.yIsuífonyl OH
528 4-amidinofenylmethyl n-butylsulfonyl OMe
529 4-amidinofenylmethyl n-butylsulfonyl OH
630 4-amidinoíenyimethoxy benzyloxykarbonyl OMe
631 4-amidinoíenyimethoxy benzyloxykarbonyl OH
632 4-amidinofenylmethoxy n-butyloxykarbonyl OMe
633 4-amidinofenylmethoxy n-butyloxykarbonyl OH
634 4-amidinofenylmethoxy cyklopropylethoxy- karbony! OMe
635 4-amidinofenylmethoxy , c y k! o pro p y I e t h o xy - karbonyl OH
636 4-amidinofenylmethoxy 4-methylfenylsulfonyl OMe
637 4-amidinofenylmethoxy 4-methylfenylsuifonyl OH
638 4-amidinofenylmethoxy 3-methylfenylsulfonyl OMe
639 4-amidinofenylmethoxy 3-methylfenylsulfonyl OH
315
Příkl. R’-V R’8 Y HS
číslo (M +
640 4-amidincfenyímethoxy n-butylsulfonyl. ' OMe
641 4-amidinořenyimethoxy n-butylsulfonyl OH
801 4-amidinořenoxymethy! benzyloxykarbonyl OMe
802 4-amidinořenoxymethy! benzy loxy karbony 1 OH
803 4-amidinofenoxymethyl n-buty!oxykarbonyl OMe
804 4-amidinofenoxymethy! n-bu ty loxy karbony! OH
805 4-amidinofenoxymethyl cyklopropylethoxy- OMe
karbonyl
806 4-amidinofenoxymethyl cyklopropylethoxy- OH
karbonyl
807 4-amidinofenoxymethyl 4-methyifenylsulfonyl OMe
808 4-amidinofenoxymethyl 4-methylfenylsulfonyt OH
809 4-amidinofenoxymethy! 3-methylfenylsulfonyl OMe
810 4-amidinofenoxymethy! 3-methylfenylsulfonyl OH
311 4-amidincfenoxymethyl n-butylsulfonyl OMe
312 4-amidinofenoxymethy! n-buty!sulfonyi OH
o 1 o 4-amidinofenoxy benzyloxykarbonyl OMe
814 4-amidinofenoxy benzyloxykarbonyl OH
815 4-amidinofenoxy n-butyloxykarbonyl OMe
816 4-amidinofenoxy n-buty loxy karbony! OH
817 4-amidinofenoxy cyklopropylethoxy- OMe
kAtknnul
81 8 4 - amid i n o f e η o x y-------- rvUAnrrtnvfftthóYV OH
819 karbonyl --4-methylfenylsulfonyl- ..OMe-
4 - a m i d i n o f e no x y
820 4-amidinofenoxy 4-methyifenylsulfonyl OH
821 4-amidinofenoxy 3-methylfenylsulfonyl OMe
822 4-amidinofenoxy 3-methylfenylsulfonyl OH
823 4-amidinofenoxy n-butylsulfonyl OMe
316
Příkl. R1-V R18 Y HS
CÍ5Í0 (M + H) +
324 4-amidinofenoxy n-butylsulfonyl OH
325 4-amidinoT'enoxy benzyloxykarbonyl OMe
826 4-amidinofenethyl benzyloxykarbonyl OH
827 4-amidinofenethyi n-butyloxykarbonyl OMe
828 4-amidinofenethyl n-butyloxykarbonyl OH
829 4-amidinofenethyl cyklopropylethoxy- karbonyl OMe
830 4-amidinofenethyl cyklopropylethoxy- karbonyl OH
831 4-amidinofenethyl 4-methyifenylsulfonyi OMe
832 4-amidinofenethyl 4-methylfenylsulfonyl OH
833 4-amidinofenethyl 3-methylfenylsuifonyl OMe
834 4-amidinofenethyl 3-methylfenylsuifonyl OH
835 4-amidinofenethyl n-butylsulfonyl OMe
836 4-amidinofenethyl n-butylsulfonyl OH
837 4-amidinofenethyl benzy i oxy karbony! OMe
o3o N-(4-amidinofenyl) aminomethyl benzyloxykarbony I OH
339 N-(4-amidinořenyl) aminomethyl n-butyloxykarbonyl OMe
840 N-(4-amidinofenyl) aminomethyl n-butyloxykarbonyl OH
841 N-(4-amidinofenyl) cyklopropylethoxy- OMe
. __ aminomethyl _ . karbon yl ______ - ·· -
842 N-(4-amidinofenyl) aminomethyl cyklopropylethcxy- karbonyl OH
843 N-(4-amidinořenyl) aminomethyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
/ ’ ;’^ώ’«^''Χ'Λ'-?·'^?^-ί-/ύ><“ťť -v //- \
Příkl. P -V
číslo · 344 N-(4-amidinofenyI)
.845 aminomethyl N-(4-amídinofenyl)
846 aminomethyl N-(4-amidinofenyl)
847 aminomethyl N-(4-amidinofenyl)
848 aminomethyl N-(4-amidinofenyl)
aminomethyl
349 4-amidinofenyl
850 methylamino 4-amidinofenyl
851 methylamino 4-amidinofenyl
352 methylamino 4-amidinofenyl
853 methylamino 4-amidinofenyl
854 methylamino 4-amidinofenyl
R16 Y
4-methylfenylsulfonyl OH
3-methylfenylsulfonyl OMe
3-methylfenylsulfonyl OH
n-butylsulfonyl OMe
n-butylsulfonyl OH
benzyloxykarbonyl OMe
benzyloxykarbony! OH
n-butyloxykarbonyl OMe
n-butyloxykarbonyl OH
cyklopropylethoxy- karbonyl OMe
cyklopropylethoxy- OH
HS (M + H)+ melh-yla-mi-ho-karbony!------------------------855 4-amidinofenyl----------4-methylfenylsulfonylOMe methylamino
6 - — 4 - a m i d i n o f e n y I - - - ~4-methylfenylsulfonyL-=- O H_ methylamino 857 4-amidinofenyl methylamino
3-methylfenylsulfonyl OMe
318
Příkl. R1-V R1S Y
číslo
858 4-amidinofenyl methylamino n-butylsulfonyl OMe
859 4-amidinofenyl methylamino n-butylsulřonyl OH
860 N-(4-amidinofenyl) aminckarbcnyi benzyloxykarbonyl OMe
861 N-(4-amidinofenyl) aminokarbonyl benzyloxykarbonyl OH
862 N-(4-amidinofenyl) aminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
863 N-(4-amidinofenyl) aminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
864 N-(4-amidinofeny!) aminokarbonyl oy klop ropy lethoxy- karbonyl OH
865 N-(4-am:dinofenyl) aminokarbonyl cyklopropylethoxy- karbony! OMe
866 N-(4-amidinofenyl) aminokarbonyl 4-methyifenylsulfonyl OH
867 N-(4-amidinofenyl) aminokarbonyl 4-methylfeny!sulíonyl OMe
868 N-(4-amidinofenyl) aminokarbonyl 3-methylfenylsulfonyl OH
869 N-(4-amidinofenyl) 3-methylfenylsulfonyl OMe
________aminokarbonyl
870 N-(4-amidinofenyl) aminokarbonyl n-butylsulfonyl OH
ó 71 N-(4-amidinor'enyi) aminokarbonyl n-butylsuifonyl OMe
HS (M + H) +
£ > Μ ,*/**«- j *„·*'Ά'ϊ’' r-
... ....___ 319
Přikl. P?-V R13 Y HS
číslo (M + H) +
872 4-amidinofenyl karbonylamino benzyloxykarbonyl OH
873 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
karbonylamino
874 4-amidinofenyl karbonylamino n-butyloxykarbonyl OH
875 4-amidinofenyl karbonylamino n-butyloxykarbonyl OMe
876 4-amidinofenyl cyklopropylethoxy- OH
karbonylamino karbonyl
877 4-amidinofenyl cyklopropylethoxy- OMe
karbonylamino karbonyl
878 4-amidinofenyl karbonylamino 4-methylfenylsulfonyl OH
879 4-amidinofenyl karbonylamino 4-methylfenylsulfonyl OMe
830 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OH
karbonylamino
881 4-amidinofenyl karbonylamino 3-methylfenylsulfonyl OMe
882 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
KarDonyiamino
883 -------------4-amidinofenyl-------- --------n - b u t y I s u I f onyl------- OMe- --------------------_
karbonylamino
---884 - - N - (4 - a m i d i n o f e n y I) - - —benzyloxykarbonyl— .OH
amino
885 N-(4-amidínofenyl) benzyloxykarbonyl OMe
amino
320
Příkl. R1-V R13 Y HS
číslo (M + H) +
SSo N-(4-amid i nořeny i) amino n-buty loxy karbonyl OH
887 N-(4-amidinořenyl) amino n-buty loxy karbonyl OMe
888 N-(4-am!dinofeny!) amino cyklopropylethoxy- karbonyl OH
839 N-(4-amidinofenyl) amino cyklopropylethoxy- karbonyl OMe
890 N-(4-amidinofenyI) amino 4-methylfenylsulfonyl OH
891 N-(4-amidinofenyl) amino 4-methylfeny!sulfonyl OMe
892 N-(4-amidinofenyl) amino 3-methylfenylsulfonyl OH
893 N-(4-amidínofenyl) amino 3-methylfenylsulfonyl OMe
oa4 N-(4-amidinofeny!) amino n-butylsulfonyl OMe
895 N-(4-amidinofenyl) amino n-butylsulřonyl OH
896 N-(4-amidinofenyl)- N-methylamino benzyloxykarbonyl OMe
897 N-(4-amidinofenyl)- benzyloxykarbonyl OH
— N - m e t h y I a m i n o _ . . . . =— · --
898 N-(4-amidinofenyl)- N-methyiamino n-butyloxykarbonyl OMe
899 N-(4-amidinořenyl)- N-methylamino n-butyloxykarbonyi OH
321
Příkl.
číslo (Μ ρ1 \ t Γ\ - w R1S
300 Ν- (4 -amid i no fenyl) N-methyiamino cyklopropylethoxy- karbonyl OMe
901 _ N-(4-amidinofenyl)- N-methylamino cyklopropylethoxy- karbonyl OH
902 N-(4-amidinofenyl).- N-methylamino 4-methylfenylsu!fonyl OMe
903 N-(4-amidinofenyI)- N-methy!amino 4-methylfenylsulfonyl OH
904 N-(4-amidinofeny!)- N-methyiamino 3-methylfenylsulfonyl OMe
905 N-(4-amidinofenyl)- N-meth v lamino 3-methylfenylsulfonyl OH
905 N-(4-amidincfenyl)- N-methy'amino n-butylsuifonyl OMe
907 N-(4-amidinofeny I)N-methylamino n-butylsulfonyl OH
903 4-amidinobenzoyl benzyloxykarbonyl OMe
909 4-amidtnobenzoyi benzyl oxykarbonyl OH
910 4-amidinobenzoyl n-butyloxykarbonyl OMe
911 4-amidinobenzoyl n-bu tyl oxykarbonyl OH
912 4-amidinobenzoyl cyklopropylethoxy- OMe
913 4 - am i d i n o benzoy I KarDonyi c y kíop rop y let h oxykarbonyl OH
914 - 4-amidin o b e nz oy I - “‘4-methylfenylsulfonyl - ‘ OMe
915 4-amidinobenzoyl 4-methylfenyisulfonyl OH
916 4-amidinobenzoyl 3-methylfenylsulfonyl OMe
917 4-amidinobenzoyl 3-methylfenylsulfonyl OH
918 4-amidinobenzoyi n-butylsulfonyl OMe
322
Příkl. R1-V R13 Y HS
číslo (M-
919 4-amidinobenzoyl n-butyisulfonyl OH
920 4-amid i nořeny l methylkarbonyl benzyloxykarbonyl OMe
921 4-amidinofenyl methylkarbonyl benzyloxykarbonyl OH
922 4-amidinofeny! methylkarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
923 4-amidinofenyl methylkarbonyl n-butyloxykarbonyl OH
924 4-amidinofenyl methylkarbonyl cy klop ropy I ethoxykarbonyl OMe
925 4-amidinofenyl methylkarbonyl cyklopropyl ethoxykarbonyl OH
92S 4-amidinofenyl methylkarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OMe
927 4-amidinofenyí methylkarbonyl 4-methylfenylsulfonyl OH
923 4-amidinofenyi methylkarbonyl 3-methyiřenylsulfonyl OMe
929 4-amidinofenyl methylkarbonyl 3-methylfenyisulfonyi OH
930 4-amidinofenyl methylkarbonyl n-butylsulfonyl OMe
931 - 4-amidinofenyl = methylkarbonyl n-butylsulfonyl ... OH
932 4-amidinofenyi karbonylmethyl benzyloxykarbonyl OMe
933 4-amidinofenyl karbonylmethyl benzyloxykarbonyl OH
~rss?^ ~%/L - --=T
323
Příkl. číslo PJ-V R,s Y
334 4-amidinofenyl......-· karbonylmethyi n-butyloxykarbonyl OMe
935 A-amidinofenyl karbonylmethyi n-butyloxykarbonyl OH
936 4-amidinofenyl karbonylmethyi cyklopropylethoxy- karbony! OMe
937 4-amidinofenyl karbonylmethyi cyklopropylethoxy- karbonyl OH
938 4-amidinofenvl karbonylmethyi 4-methvlfenvlsulfonvl ------- J .. f ........ OMe
939 4-amidinofenyl karbonylmethyi 4-methylfenylsulfonyl OH
940 4-amidinofeny! karbonylmethyi 3-methy!feny!sulfonyl OMe
941 4-amidinofenyl karbonylmethyi 3-methylfenylsulfonyl OH
942 4-amidinofeny! karbonylmethyi n-butylsulfonyl OMe
943 4-amidinofenyl karbonylmethyi n-butylsulfonyl OH
HS (M + H)+
324
Tabulka 2B
r53 1 NHR16 v
R1—V—' N-O °
Příkl R ' -V R5a R1ó Y HS
čís. (M+H)+
S51 4-amidinofenyl methyl benzyloxykarbonyl OMe' 496
652 4-amidinofenyl methyl n-butyloxykarbonyl OMe
653 4-amidinofenyl methyl 3-methylfenylsulfo‘nyl OMe '
654 4-amídinofenyl methyl benzyloxykarbonyl OH
655 4-amidinofenyl methyl n-buty loxy karbony 1 OH
656 4-am idinofeny! methyl 3-methy!fer,ylsulfonyl OH
657 4-amidinofenyl methy! 4-methylfenylsulfonyl nw 1 1
658 4-amidinofenyl methyl 4-meíhylfenylsulfonyí OMe
659 4-amidinofenyl methyl n-butylsullfonyl OH
660 4-amidinofenyl methyl n-butylsulfonyl OMe
Tabulka 2C
\τ ' '•--'«i v ‘--er*- * - x - -v. 4 ř
325
Příkl R1-V R13 Y HS
čís. w
oo1 4-amidinofenyl benzy loxy karbony! methyl OMe
662 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyi methyl OH
663 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl methyl OMe
664 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl methyl OH
665 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl methy! OMe
566 4-amidinofenyl 4-methylfenylsulfonyl . methyl OH
667 4-amidinofenyl 3-methylfeny!sulfcnyl methyl OMe
663 4-amidinofenyl 3-methylfenylsuifonyi methyl ΌΗ
669 4-amidinofenyl n-butvlsulfonyl methyl OMe
670 4-amidinofenyl n-butylsulřonyl methyl OH *
326
Tabulka 2D
Příkl. R'-V Rló
C! S. 701 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
702 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OH
703 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
704 4-amidinofenyl eíhyloxykarbonyl OH
705 4-amidinofenyi methy loxy karbony! OH
706 4-amldinofenyl fenylethylkarbonyl OH
707 4-amldinofeny! 2,2-dimethylpropy!- karbonyl OH
703 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
703 4-amidinofenyÍ n-butylkarbonyl OH
710 4-amidinorenyl propionyl OH
711 4-amidinofenyi acetyl OH
712 4-amidinofenyl methylsulfonyl OH
713 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OH
714 4-amldi.nofenyl n-buty!sulfonyl OH
715 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
716 - - 4-a m i din of e n y I , __ 4-methylfenylsulfonyl OH
717 4-amidinořenyl benzylsulfonyl OH
718 4-amidmofenyl 2-pyridylkarbonyl OH
719 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OH
720 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl Y
ý*’ηΓίη’τ'-j -tujvů τ
32 7
Přikl. R’-V R13
čís.
721 4-amidinofenyl 2-py ridylmethyl- „OH
karbonyl
722 4-amidinofeny! 3-pyridylmethyl- OH
karbonyl
723 4-amidinofenyl 4-pyridylmethyl- OH
karbonyl
724 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxy- OH
karbonyl
725 4-amidinofenyl 3-pyridylmethoxv- OH
karbonyl
726 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxy- OH
karbonyl
727 4-amidinofeny! benzy loxykarbony! OH
728 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
729 4-amidinofenyi n-butyloxykarbonyl OMe
730 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OMe
731 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OMe
732 4-amidinofenyl řenylethylkarbonyl OMe
733 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropyl- OMe
karbonyl
734 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
735- A .o miH Ln/vf o nv1 n.hi itvl U.a.rhyvnAzl OMe
736 4-amidinofenyl -Ap ro p i o n y l------------------------ OMe
737 4-amidinofenyl acetyl OMe
738 . . - =4-amidinofenyl - methylsulfonyl OMe .
739 4-amidinofenyl ethyisulfonyl OMe
740 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
741 4-amidinofenyl fenylsulfony! OMe
Y
480
443
328
Příkl. fV-v R’8
čís. 742 4-amidinofenyl 4-methylfenyl- OMe
743 4-amidinofenyl sulfonyl benzylsulfony! Y
744 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OMe
745 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OMe
745 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OMe
747 4-amidinofenyl 2-pyridylmethyl- OMe
748 4-amidinofenyl karbonyl 3-pyridylmethyl- OMe
749 4-amidinofenyl karbonyl 4-pyridylmethyl- OMe
750 4-amidinofeny! karbonyl 2-pyridylmethoxy- OMe
751 4-amidinofenyl karbonyl 3-pyridyímethoxy- OMe
752 4-amidinofenyl karbony! 4-pyridylmethoxy- OMe
753 4-piperidinylethyl karbonyl benzylkarbonyl OMe
754 4-(BOCamidino)fenyl benzyloxykarbonyl OMe
755 4-(BOCamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
756 4-amidinofenyl 1 -naftylsulfonyl OMe
757 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe
758- 4 - a m i d i n o f e n y I n - b u ty I o xyk a r bo n y I . OMe
759 4-piperidinylethyl 2-th ieny Isulfony I OMe
760 4-amidinofenyi 3-methylfenyl- OMe
761 4-amidinofenyl sulfonyl 4-fluorofenyl- OMe
s u If o ny I
S .· q'.*·*- j ·*-*. ? —·c -
329
Příkl. čís. R1-V R1S
762 4-amidinofeny i 4-methoxyřenyIs u 1 f o n y ί OMe
763 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
764 4-amidinofeny! 2-fenylethyl- sulfonyl OMe
765 4-amidinofeny! 4-isopropylfenyl- sulfonyl OMe
766 4-amidinofenyl 3-fenyIpropyl- sulfony! OMe
767 4-amidinofenyi 3-pyridylsulfonyl . OMe
768 4-amidinofeny! 2-pyridylsu!fonyl OMe
769 4-amidinofeny! n-butylaminosulfony! OMe
770 4-amidinofeny! i-butylaminosulfonyi OMe
771 4^-amidinofenyí t-butylaminosulfonyl OMe
772 4-amidinofenyl i-propylamino- sulfonyl OMe
773 4-amidinofenyl cyklohexylamino- sulřonyl OMe
774 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe
775 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe
776 4-amidinofenyl dimethylamino- OMe
sulfonyl
777------------4 - a m i d i n o - 2 -----------------3 - m ethy I fen y I ------------ OMe fluoro-fenyl sulfonyl
- 7 78—- - 2 - a m i d i n o - 5 - - - - · · n - b u ty I o xy ka r bony I - O M e - --
pyridyl
779 2-amidino-5- pyridyl 3-methylfenyl- sulfonyl OMe
330
Přikl. čís. R’-V R16
780 3-amidino-6- pyridyl n-butyloxykarbonyl OMe
781 3-amidino-6- pyridyl 3-methylfenyl- sulfonyl OMe
782 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe
783 4-amidinofenyl benzylaminckarbcny! OMe
784 4-amidinofenyl n-buty!aminckarbonyl OMe
785 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe
786 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH
787 4-amidinoíenyl isobuty Ioxy karbony I OMe
788 4-amidinofenyl isobutyioxykarbony! OH
789 4-amidinofenyl 2-cyklopropy!ethoxy- karbonvl OMe
790 4-amidinofenyl 2-cyklo p ropy! etftoxy- karbonyi OH
791 4-amidinofenyl 2 -cyklopenty leíhoxy- karbonyl OMe
792 4-amidinořenyl 2-cyklopeniylethoxy- karbonyl OH
793 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
794 4-amidinofenyl 2-methylfenyl- suifonyl OMe
795 4-amidinofenyl 2-benzothienyl- OMe
-· · ~ - - — - - · . .....sulfonyl . = . ....
796 4-amidinofenyl 2-benzothienyi- OMe
sulfonyl
331
Příkl. čís. R’-V R16 Y
797 4-amidinofeny! 2,2,5,7,3- pentametnyl 3,4- dihydro-2Hbenzo- OH
pyran-6-ylsulfonyl
798 4-amidinofenyl 3-methylfenylsulfonyl OH 486
332
Tabulka 2E
Příkl. čís. R’-V R”
301 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
302 4-amidinofenyI t-butyloxykarbonyl OH
303 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
804 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OH
805 4-amidinofenyi methyloxy karbon yl OH
806 4-amidinofenyl fenyleíhylkarbonyl OH
807 4-amidinofeny! 2,2-dimetbylpropyl- karbonyl OH
803 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
309 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
810 4-amidinofenyl propionyl OH
811 4-amidinofenyl acetyi OH
812 4-amidinofenyl methylsulfonyl OH
813 4-amidinofenyl ethylsulfonyl OH
814 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
815 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
816 4-amidinofenyl, 4-methylfenyl- sulfonyl OH
817 4-amidinofenyl benzyisulfonyl OH
818 4-amidmofeny! 2-pyridylkarbonyl OH
819 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OH
820 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl Y
řSŠOSS
333
Příkl. R’-V R18 Y
čís.
82 i 4-amidinofenyl 2-pyridylmethyI- OH
karbonyl
822 4-amidinofenyl 3-pyridylmethyl- OH
karbonyl
823 4-am'dinofenyl 4-pyridylmethyl- OH
karbonyl
824 4-amidinofenyi 2-pyridyImethoxy- · OH
karbonyl
825 4-amidinofenyl 3-ovridvlmethoxv1 # * * OH
karbonyl
826 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxy- OH
karbony!
827 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH 480
323 4-amidinofenyl t-butyloxykarbony! OMe
329 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 446
830 4-amidinofenyl ethyloxykarbonyl OMe
831 4-amidinofenyl methyloxykarbonyl OMe
832 4-amidinofenyl řenylethylkarbonyl OMe
833 4-amidinofenyl 2,2-dimethylpropyl- OMe
karbonyl
834 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
qoc OMe
O 0 h-□ m iQ i π οτθπy i π - u u ty i u i uuiiyi
836 4-amidinofenyl OMe
837 4-amidinofenyi acetyl OMe
-- 833 - 4-amidinofenyl —- - - --methylsulfonyl - --—OMe-..-..-
839 4-amidinořenyl ethylsulfonyl OMe
840 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
841 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OMe
334
Příkl. R’-V R1S čís.
842 4-amidinofenyl 4-methylfenyl- suiřonyl OMe
843 4-amidinofenyl benzylsulfonyl Y
844 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OMe
845 4-amidinofeny! 3-pyridy!karbonyl OMe
348 4-amidinofenyl 4-pyridy!karbonyl OMe
847 4-amidinofenyl 2-pyridylmethyl- karbonyl OMe
848 4-amidinofenyl 3-pyridylmethyl- karbonyl OMe
849 4-amidinofenyl 4-pyridylmethyl- karbonyl OMe
850 4-amidinofenyl 2-pyridylmethoxy- karbony! OMe
851 4-amidinofenyl 3-pyridylmethoxy- karbonyl OMe
852 4-amidinofenyl 4-pyridylmethoxy- karbonyl OMe
853 4-piperidinylethyl benzylkarbonyl OMe
854 4-(BOCamidino)fenyl benzyioxy karbonyl OMe
855 4-(BOCamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
856 4-amidinofenyl 1 -naftylsulfonyl OMe
857 4-amidinofenyl 2-nafty!sulfonyl OMe
858 ......4 - a m i d i n o f e n y I „ a n-butyloxykarbonyl OMe
859 4-piperidinylethyl 2-th ieny Isu Ifony I OMe
860 4-amidinofenyl 3-methylíenyl- sulfonyl OMe
861 4-amidinof.enyl 4-fluorofenyl- sulfonyl OMe
440
335
Příkl. R1-V R16
u í t>. 882 -4-amidinofenyl 4-methoxyfenyl- OMe
sulfonyl
863 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
864 4-amidinofenyl 2-fenylethyl- OMe
sulfonyl
8S5 4-amidinofenyl 4-isopropylfenyl- OMe
sulfonyl
866 4-amidinofenyl 3-fenylpropyl- OMe
sulfonyl
867 4-amidinofenyl 3-pyridyisulfonyl OMe
868 4-amidinofenyl 2-pyridylsulfonyl OMe
869 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe
870 4-amidinofeny! i-butylaminosulfonyl OMe
871 4-amidinofenyl t-butylaminosulfonyl OMe
872 4-amidinofenyl i-propylamino- OMe
sulfonyl
373 4-amidinofenyl cyklohexylamino- OMe
sulfonyl
874 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe
875 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe
876 4-amidinofenyl dimethylamino- OMe
«tulfrinv!
877 4-amidino-2- ---------3-methylfenyl--------- OMe .
fluoro-fenyl sulfonyl
..878-- -2-am id i no-5-·· ·· - n-butyloxykarbonyl—OMe_.-.
pyridyl
879 2-amidino-5- pyridyl 3-methylfenyl- sulfonyl OMe
336
Příkl.
čís.
660
881
882
883
884
885
886
887
888 .‘íí 889
890
891
892
893
894
895
896
R1-V
R1S
3-amidiriO-6- pyridyl n-butyloxykarbonyl OMe
3-amidino-6- 3-methylfenyl- OMe
pyriayl sulfonyl
4-amidinofenyl fenylaminokarbony! OMe
4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe
4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe
4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH
4-amidinofenyl i sobu ty loxy karbony i OMe
4-amidinofenyl isobutyloxykarbonyl OH
4-amidinofenyl 2-cyklopropyletnoxy- karbonyl OMe
4-amidinofenyl 2-cyklopropylethoxy- karbonyl OH
4-amidinofenyi 2-cyklopeníylethoxy- karbonyl OMe
4-a míči nořeny i 2-cyklopentyiethoxy- karbonyl OH
4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
4-amidinofenyl 2-methylfenyl- sulfonyl OMe
4-amidinofenyl 2-benzothienyl- OMe
... _=: =. -= = su I f o n y I . ,
4-amidinofenyl 2-benzothienyl- OMe
suiřonyl
337
Přikl.
čís.
797
R1-V R’3
4-amidinofenyU 2,2,5,7,3- OH peniamethyl 3,4dihydro-2Hbenzopyran-6-ylsulfonyi
339
Příkl. č. R2 R^-V -F-E< P n' Y
189 H -O^ -C (=0)-N< 1 1 OH
ISO H -C(=0)-N< 1 2 OH
191 H -C (H2)-N< 1 1 OH
192 H -C (H2)-N< 1 2 OH
193 H -C(H)=C< 1 1 OH
194 H -C(H)«=C< 1 2 OK
195 K -C(=0)-N< 2 1 OH’
196 H -C(=0)-N< 2 2 OH
197 H -C(H2)-N< 2 1 OH
198 H -O~\_ -C(H2)-N< 2 2 OH
199 H -Ολ_ -C (H)=C< 2 1 On
200 H -C(H)=C< 2 2 OH
201 H -o^ -C (=0)-N< 3 1 OH
202 E <x. -C (=0)-N< 3 2 OH
203 H -o^ -C(H2)-N< 3 1 OH
204 K o-^ -C <H2)—N< 3 2 OH
205 H -o^ -C(H)=C< 3 1 OH
206 H o-^ -C(H)=« 3 2 OK
207 Boc -<x_ -C(=0)-N< 1 1 OH
203 Cbz <K. -C (=0)-N< 1 1 OH
209 K Ό·χ_ -C (=0)-N< 1 1 «-Tj
210 H -C(=0)-N< 1 1 s 0 0 Μ·
211 H -o^ -C(=0)-N< 1 1 Μ· χί. v 0
212 H -C(=0)-N< 1 0<V0& — 0
213 H -C(=0)-N< 1 1
214 H JhO- -C(=0)-N< 1 1 OEt
i. •yv»ÍT-Κ» *-f-£;·*-« ^γ-τγ^ί f , ,i 'ff^W^SŠSíSWj^SgjS.Sg^l;
* -^ /i*· ^¾ v * v •‘^γ4*^
338
F-E< ρ n'
Příkl. R2 R^-V
c.
171 H η,Η3~
172 E h)~O
- 173 H J~O~
174 K H.yo-
175 H h}~O“
176 E ;w-
177 E
178 E ^~O~
179 E ^y-
180 H ;kh
181 H . 3-o-
182 H η,Η3~
183 E η,Η3“
184 H JO-
-1-85- H -3-0-
186 H
187 H
__________-N-/-v
188 H JHO“
-C(=0)-N< 1 1 OK
—C(=0)-N< 1 2 OE
-C(H2)-N< 1 1 OE
-C(H2)-N< 1 2 OH
-C(H)=C< 1 1 OH
-C(H)=C< 1 2 OK
-C(=0)-N< 2 1 OH
-C(=0)-N< 2 2 OH
—C (H2)-N< 2 1 OH
-C(H2)-N< 2 2 OH
-C (H)=C< 2 1 OH
—C (H)=C< 2 2 OH
-C(=0)-N< 3 1 OH
-C (-0)-N< 3 2 OH
Γ» ZU- \ -W/ O OP
U l «2) —-f»x J
-C (H2)-N< 3--------- 2 OH
-C(H)C< 3 1 OH
-C(H)=C< 3 2 OH
340
Příkl č. . R2 rí-v —F-E< P n’ Y
215 K -C (=0)-N< 1 2 OEt
216 H «,ΗΟ- -C(h2)-n< 1 1 OEt
217 H «,ΗΟ- -C(H2)-N< 1 2 OEt
218 H -C(H)=C< 1 1 OEt
219 H -C (H)=C< 1 2 OEt
220 H -C(=0)-N< 2 1 OEt
221 H ;κ>- -C (=0)-N< 2 2 OEt
222 E ;h> -C(H2)-N< 2 1 OEt
• «· 223 H ;ho- -C(H2)-N< 2 2 OEt
224 H ;x> -C(H)=C< 2 1 OEt
225 K -C(H)=C< 2 2 OEt
226 E -C(0)-N< 3 1 OEt
227 H ;k> -C(=0)-N< 3 2 OEt
228 K -C(H2)-N< 3 1 OEt
229 H ;xh -C (H2)-N< 3 2 OEt
230 K -C(H)=C< 3 1 OEt
231 E -C(H)=C< 3 2 OEt
232 E o-^ -C(=0)-N< 1 1 OEt
233 H -C(=0)-N< 1 2 OEt
234 H -C(H2)-N< 1 1 OEt
235 H -CK -C(H2)-N< 1 2 OEt
236 H Όλ. -C(H)«=C< 1 1 OEt
237 . H -07X. -C(H)«C< 2 OEt
238 H -C(=0) -N< 2 1 OEt
239 H -*CH_ -C(O)-N< 2 2 OEt
240 E -C(H2)-N< 2 1 OEt
341
Příkl. R2 R1-v
c.
241 H ”C{H2)-N< 2 2 OPt·
242 . H ~Ov -C(H)=C< 2 1 νώ U OEt
243 H <V -C(H)»C< 2 2 OEt
244 H _ . —Γ* Ís=fl\ _VT> -5
245 H -Ον v sx/ —A'·'»»- J -C(=O)-N< 3 •·ι· 2 - OEf OEt
246 H <k -C(H2)-N< 3 1 OEt
247 H Ον -C(H2)-n< 3 2 OEt
248 H Ον -C(H)-C< 3 1 OEt
249 K “Ον -C(H)=C< 3 2 OEt
250 Boc Ον -C (=0) -N< 1 1 OEt
251 Cbz Ον -C(=O)-N< 1 1 OEt ‘
373 H -ο^ -C (=0)-N< 1 2 OH
342
Tabulka 4
r18 (VIII)
Příklad R2 Rla z1 Y
číslo
252 H -O- ch2 OH
- 253 H -NHCH2) 2- ch2 OH
254 H -NHCH2)3- ch2 OH
255 H -o 0 OH
256 H -NHCK2)2- 0 OH
257 H -NHCH2)3- 0 OH
258 Boc -O ch2 OK
259 Cbz -Ό- ch2 OH
260 H -O- ch2
261 H -O- ch2 O^O^U.
262 H -o- ch2 °λ-£ 0 θ Y 0
263 H -O- ch2 c<Y0£l 0
264 H -O- ch2
265 H -“0- ch2 OEt
266 H -o- ch2 OEt
267 H -o- ch2 OEt
268 H -NH(CH2)2- ch2 OEt
269 H ” -ŇH (Cite)y- ch2 OEt” ------
270 H -Ό- 0 OEt
271 H -NH(CH2)2- 0 OEt
272 H -NH(CH2)3- 0 OEt
...Λ ~ V _ -· , ,** '” ' > * ~
343
Příklad číslo R2 Rla z1 Y
273 Boc -o- ch2 OEt
274 Cbz -o- ch2 OEt
-tr·»
344
Tabulka 5 h2n
HN
ΜΖλΌΠί
Příklad R Y HS <ESI)
číslo (M+H)+
n;
173
376
377 —N
CH2C(-O)Y
-p
CH2C(-O)Y r~\
-N
OH , OH
387
378
379
380
381
CH2C(-O)Y
O
OH —N\
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y /—\
OH
OH
OH —N-NH“
YC(=O)CH2
O
OH
Ν'
CH2C(-O)Y
382
345
383
OH 415
384
385
386
387 —N }nCH2C(-O)Y
X)
N—z CH2C(-O)Y
-nQ
CH2C(-O)Y
-o
CH2C(=O)Y
OH
OH
OH
388
389
394
395
396
OH
CH2C(=O)Y —l·/ \) >-/
CH2C(=O)Y °>Λ —N O )CH2C(-O)Y
-z
CH2C(-O)Y
-p
CH2C(-O)Y
OH
OH
OMe 387
OMe
CH2C(-O)Y
OMe *'*7^ť A|ď*t;t,,'’Ý.*S!*í'
397
398
OMe
399
400
OMe
OMe
OMe 402
401
OMe
402
403
CH2C(-O,Y
OMe
OMe
404 “nO
-N—^
OMe
405
CH2C(-O)Y
—\ \CH2C(«O)Y '‘S-srx
OMe
347
406
OMe
407
408
413
414
415
416
417
418
CH2C(-O)Y
-N O
CH2C(-O)Y
)— CH2C(-O)Y
-Q
CH2C(-O)Y NP
CH2C(-O)Y
OMe
OMe
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
415
348
419
OEt
420
YC(»O)CH2 O
NH t
ó
OEt
421
422 ó
NCH2C(»O)Y
OEt
OEt
423
424
CH2C(»O)Y
-nQ
CH2C(=O)Y
-o 'N—' CH2C(-O)Y
OEt
OEt
425
426
-42-7
CH2C(-O)Y -NHC(CH3)2- CH2C(-O)Y -N(CHjCsH5) (CH2)2C(-O)Y
OEt
OEt
-OEt432
433
-OEt.OEt
-.·. .4Μ~τττ·;.v/5.:m.:ť----axrtďW!Kjfcg^^yÍ^
349
··*
436
437
438
CH2C(-O)Y
387
387
387
Použitelnost sloučenin podle vynález _„Siouče.-.iny podie vynálezu jsou účinně proti agregaci krevních a e scic e k, jak je to prokázáno jejich účin nosu oři standardním testu agregace krevních destiček nebo oři testu fibrmigencvem vazebném testu, přičemž tyto testy jsou popsány v následujicíc časti Dopisu. Testovaná sloučenina ie oři těchto testech povaze než asi 1 m* řibrinogennový demonstrování za účinnou, jestliže m:
Atu ICso menší /1. Test vyhodnocující agregaci krevních destiček a vazebný test, které mohou být použity k účinnosti proti agregaci krevních destiček
Sioučenin podie vynáiezu. jsou popsaný dále.
est v v h oo n cc u * í c i aoreoaoi krevních oesríc°k· · -i i y w 11 u <rv;
apiiková;
a i .< a, o y í 3 o o e o r á n a z z; 1 y krev. i a t o krev byla j i > u á n a do 10 rn i c i 11 á i o v a n e v a o u t a i n e r - o v ι κ y v e t y. r\ r e v se o d s t r e d o / a i a po c o o u 15 min pri ί 50 x g a pokojové teoiote a pražma bohatá krevními desíučkamí (PRP-píaceiet-rich plasma) se odstraní. Zbývající krev se odstřeefuje podobu 15 minut při 150 x g při pokojvé teplotě a plazma chudá na krevní destičky (PPP-platelet-pocr plasma) se bjd.slr_a_nd_._)ZzPLr_ky_3-e_-pjO-to-m-t-e-3-tuj-í-n-a-a-g-r-e-g-o-m-e-t-nu-(-P-A-P-4—P-l-a-t-e-i-e-tAggregation Profiler) za použití PPP jako slepého pokusu (100% transmitantace). Do každé testovací mikrokyvetky se zavede 200 m i kro iitr ď R RóL aj r a n s m i t a n c e . s e n a s t a v i- n a_. 0% D k a ž d é- kyv e t yse ondá 20 mikroÍíiru rruznyon agonizujicicn činidel (aCP. Koiagen, aracmoonác, epmeřrin, tromoin) a vynesou se agregacni profily (procentická transmitance v závislosti na čase). Výsledky ss vyjádři jako procentická inhibics agregace krevních destiček
351 indukované agcnizujícím činidlem.
testované siouceni n y před aktivací
Pro stanovení hodnoty ÍC5a se krevních destiček přidávají v ruznycn Koncentracích. i—szerove o re Kurzory i n ku do vany < i o ' M r.C.) se luu IU/mi este rázy (Sigma. Chemical Co., St. Louis, MO #E-31,23) byly předběžné z prasečích jater po dobu 2 hodin při teplotě 37:C). Alikvotv byiy potom zředěny v 0.1 M Tris-pufru, pH 7,4 na požadované koncentrace. Alikvotv 20 mikrolitrú prskurzoru předběžně zpracovaných ssterázú se přidají k 200 mikrolitrům lidské plazmy bohaté na krevní destičky. Vzorky se uloží do agregačního profiléru (agregometru) po dobu 8 minut při teplotě 37aC, načež se přidá 100 mikroM adenozindifosfátu (Sigma Chemical o.. o í. l. o u i s, Mu, íř A - ó o. z l y za uceiem ínsukováni agregace krevních destiček. Agregace krevních Η 9 S .! Č 9 K S 9 9 9 0^3^9 O f O O ’ H 3 f OO ÓOOtí 5 ΓΠ ! π » j f PrOC9-T’Ck9 0h’b!C9 99 '/'/00Č^9 Z3 p r no 9 r C ° V O ř’to 3 ti ’073 9 é * - C '! 2 -- Γ : Γ y ť
O. «Ο pj A -> H Λ p o 2i .4 Λ 4 t /4 4 p*
I L* w . í W t v i 1 U Uá 1 ( '•K i. ii w U —4 i· w ί 'W U' Ut I «U W ii <· · j Ku w j O —* u i i L l* I Π ϊ i i i w 3 . v y j·) υ’ c c. i. ι í u· ^41 í :u · j Í 'x—' 5 ,j i? cí p í” v c >
zařízení Texas Instruments TÍ5S za použiti programu IC50.
Vazebný test Elisa puntíkovaného GPIIb/llla a fibrinogenu
Při vazebném testu Elisa komplexu GPIIb/llla a fibrinogenu byla použita následující činidla:
.. purifikovaný GPIIb/líia (1 43,3 ug/mi), .
bijotinylovaný fibrinogen (asi 1 mg/ml nebo 3000 nM). konjugát antioiotm-a^aaiOká řosfataza (Sigma č A~413v vysckovazebne 96-jamkcve plotny s plochým dnem (Costar Cat. č. 'ΧςΟΠΊ
--- - J I fosfatázcvý substrát (Sigma č. 104) (40 mg kapsle),
352 bovinní sérový albumin (SSA) (Sigma č. A3294), alkalický íosfaíázový pufr - 0,1 M glycin, HCl, 1mM
MgCN oH2O,J mM ZnCi2, pH 10,4.
vazebný pufr ’- 20 mM Tris-HCi. 150 mM NaCi, í mM
CaCi2 2H?O: 0,02 procent NaN3, ph 7,0, pufr A - 50 mM Tris-HCI, 100 mM MaCI, 2 mM CaC!<2H2O,
0,02 % NaN,, pH 7:4, n;;fr μ J. 7 ς %ΡΡΛ /!-.!, pufr A + 0,1 %3SA(ředící pufr),
2N NaOH.
Pri vazebném testu ELiSA komplexu GHiib/iiia a řibrinogenu se provádí následující stupně. Na oíočny se aplikuje GPIIb/Hla ve 'Z3Z3b*?9rn r^oí? noc ΓΊ r ι > ο γλ 1 * ό Λ * C*
-> Τ \»<
ΐ f i z
- - - - : Ό ' Λ 1 * · ζ. - - ~ ~ «· - · ’ ·* · ι ~ ~ - - - : ~ ν ! Λ .- t. . -! r\*s :;
j Í.Í- λζ- »4. i i j u i ί y w c s, ώ l ι ι .\ t y ς w u i a íOíísíU^.1 na t c p í v O i u ~ i v , i i které se udržují až do použití. Plotny se rozmrazí po dobu 1 hodiny při pokojové teoioté nebo přes noc při tepiotě 4C. Aplikační roztok se odlije a plotna se oromvie 200 ul vazebného pufru na každou jamku. Plotny ss potom blokují po dobu 2 hodin při pokojové teplotě na třepačce za použití 200 μ! pufru A + 35%33A (blokovacího pufru) na jamku. Blokovací pufr se potom odstraní a plotna se promyje za použití 200 μΙ pufru A +
0,1%BSA (ředicího pufru) na jamku Do duplikatních jamek se odpipetuje 11 μ! testovací sloučeniny (desetinásobek testované koncentrace v ředicím pufru). Do nespecifických a totálně vázajících jamek se odpipetuje 1 1 iJ zřecfovaciho pufru. Do každé jamky se přidá 100 ví bictinyiovaného fibrinogenu (1/133 ve zřeďcvacím pufru, finální koncentrace = 20 nM). Plotny se potom inkubují po dobu 3 hodin při pokojové teplotě na deskové
353 třepačce. Testovací roztok se odlije a deska se dvakrát promyje 300 ui vazebného pufru na jamku. Do každé jamky se přidá 100 ui koniugátu anti-bioíin-alkaiicke fosfatázy (1/1500 ve zřeďovacim pufru). Desky se potom inkubují po dobu 1 hodiny oři pokojové teplotě na deskové třepačce* Konjugát se odstraní a plotny se dvakrát promyj: 300 μ! vazebného pufru na jamku. Do každé jamky se iřidá 100 ui řosfatázového substrátu 1,5 mg/ml v alkalickém řosřatázovem pufru. Plotny se inkubují při pokojové teplotě na třepačce až do okamžiku, kdy dochází ke zbarvení. Rozvoj zabarvení se zastaví přidáním 25 ul 2N NaOH do každé jamky. Plotny se potom odečítají při 405 nm. Procentická inhibíce se vypočte. 1 Cu-^ucsorpce testované *1·*’ ~
I 00.
y ,· c e i x o v a a o s o r ρ c e >
Vazenny test krevní destička - fibrinogť '7 + aza:
!z o tz r o' ' m Ί es o í A lz rá , \ íb ř\ < w / 1 I I 4 i ί O ·- -J l. I k/ n
-> í i - -w.
/Avii*
Sci. U3A30. 2417 - 242 z, Z a použití některých m;
popsaných modifikaci. Lidský PRP (h-PRP) se nanese na sloupec Sebharosy za účelem purifikace frakci krevních destiček. Před aktivací lidských gelových purifikovaných krevních destiček (hGPP) byly na 96-jamkové plotny zavedeny alikvoty krevních destiček (5 x 103 buněk) společně s 1 mM CaCl·. Aktivace I id ských g el ových p u rif i ková n ých krevní ch d estiček se dosáhlo za použití ADP, kolagenu, arachidonátu, epinefrínu nebo/a trombinu v . přítomnosti ligandu, kterým je 1 ?5i-fibrinogen. Άíibrinogen vázány k aktivovaným krevním destičkám se oddělil cd volné formy odstředěním a následně změřen na gama-pocitači. Za účelem stanovení hodnoty IC5o se testované sloučeniny před aktivaci krevních d estiček přidávají v různých, koncentracích.
354
Sloučeniny obecněno vzorce l podle vynálezu, mohou mít rovněž trombilitickou účinnost, což znamená, že jsou schopné lyže (rozbití, rozložení již vytvořených krevních chuchvalců a že jsoou tedy použitelné při léčení tvorby trombů, jak je to demonstrováno jejich účinností v níže popsaných testech. Výhodné sloučeniny podle vynálezu pro použití v tromboíyzi zahrnují sloučeniny mající hodnotu IC50 (tj, molární koncentrace sloučeniny schopná dosáhnout 50% lyže krevních chuchvalců) menší než asi 1 nmoi, výhodné hodnotu IC;; menši než asi 0,1 umolu.
ί ίi V ί 11 M O i y k i w i\ 'ý t w «5 « .
Zdravému lidskému dárci , kterému nebyi po doou aieh dvou týdnu před odoérem krve aplikován aspirin, nebo jiná účinná látka, byla odebrána z žiiv krev a zavedena do 10 ml citráte váná VakuteineOvi kyvety Krev se odstřerfovala po dobu 15 min při 150 x g a pokojové teplotě a plazma bohatá krevními dssiuSkami (PRP-pIaielet-rich plasma) se odstraní. Zbývající krev se odstřeďuje podobu 15 minut při 150 x g při pokojvé teplotě a
-pl-az-m-a—ohud-á—n-a—k-r-evmn—destřčky—(p-pP^pTate-tetepOor-pŤa“Smraj—s_e
----------- odstraní K PRP se potom přidá 1 x 10'3 M agonizujiciho činidla tvořeného ADP, epinefrinem, kolagenem, arachidonátem, serotonine mnebo-trom b i n e m n e bo - j ej i c h-- - -·s m ě s i a · - P R P-- s e - ~ inkubuje po dobu 30 minut. PPP se odstřeďuje po dobu 12 minut při 2500 x g při pokojové teplotě. Supernatant se potom odlije a krevní destičky zbývající v kývete se resuspendují v plazmě chudá na krevní destičky (PPP), která slouží jako zdroj
355 píazminogenu. Suspenze se potom měří v Couiterovš počítači (Coulíer Electrinic, lne., Hialeah, Fi.) za účelem stanovení počtu krevních destiček v čase nula. Po dosaženi času nula přidávají cestované sioučeniny v ruznyen xoi*<*entr<auiCií různých časových periodách se odebírají vzorky, ve kterých se spočítají krevní destičky za použití Coulterova počítače Za účelem stanovení procentické lyže se počet krevních destiček v časovém o k a ~ ' k!; n á s' e ť': i i c i m o o přidání teste v sne sloučenin v odečte od počtu krevních destiček v čase 0 počtem krevních destiček v čase 0. Po výsledku 100 se získá procentická lyže a získané číslo se dělí vynásobeni získaného krevních chuchvalců způsobená testovanou sloučeninou. Za účelem stanovení hodnoty IC37 se testované sioučeniny přidávají v různých koncentracích a vvnnjta 50 orccanticka ivze zoyscb?H3 testovanými sloučeninami.
.-7.-.-/-0 ! 1» .->-*! A ” Á I A ~ : ! ' ‘ L- . j, „ .. . - , J . w. . - - > · rovněž použitelné pro podání v kombinaci s antikoag ulačními , jakými jsou caríarin nebo heparin, nebo antiagregačními
Krevnicn c«st<cek, jaxými jsou aspirin, pircxicam něco piCiOpídin, ne 00 írombi novými inmouory, jakými jsou bore peptidy nirudin nebo argatrooan, nebo tromboiicickými čmidiy jakými jsou tkáňový plasmincgenový aktivátor,anstrepiaza, urokináza nebo streptokináza, nebo z jejich kombinacemi.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být rovněž použitelné jako antagonizující činidla dalších integrinů, jakými - jsou například a.Ifa.v/beiaj,_nebp_j/itronec_t[nový receptor, alřa4/betai nebo alfy5/betai, a jako takové mají rovněž použitelnost při léčení a diagnóze osteoporózy, rakovinové metastázy. Ofabetické retmopatie. revmatoidni artritidy, zánětu nebo auToimunitních poruch. Sloučeny obecného vzorce I mohou být použity při léčeni nebo prevenci chorob, u kterých se uplatňují
355 procesy adheze buněk a které neomezujícím způsobem zahrr.nují revmatoidní artritýdu, astma, alergie, a dospělý respirační stresový syndrom, a poruchy spojené s implantaci implantátu, septickeho soku, iupénky, exzému, kontaktní dermatitídý, osteoporézy. osteoartriiidy, aterosklerózy. metastáz,. diabetické retinopatie. zánětových onemocněni sxřev a ostatních autoimuniíních chorob a při hojení ran.
V níže uvedené tabulce A je uvedena antiagregační účinnost reprezentačních sloučenin podle vynálezu, uvedené sloučeniny byly testovány za účelem stanovení jejich schopnosti inhibovat agregaci krevních destiček (za použití plazmy bohatě na krevní destičky (PRP)). Je rovněž uvedena hodnota ICso (koncemtrace antaqontzu11cino činidla, která z 50% inhibute ^es*ič9k ve 3Γ·*.7?^π· c kontrolní^ o oku S 3 ΓΠ
3·ίregaci krevních.
y o f £ ·* ó r*· H o —· » !*. r : * *· jr» η λ -5 n f -v* **>« r»:
Ho). V tabulce 5 jsou hodnotvyjádřeny jako:
T -r T j <^50 ' I u v»iVi, + * IC·' 10-50 •.'.molu.
+ !C5; 50-100 umolú,
357
Tabulka A
Přiklad č
Agregační test krevních destícekiC50 (bez esterazy)
Agregační test k r e n i c h destičekiC5o (s esterázou)
1 44 4
(isomer A) 44
(isomer B) 4 4
6 4 4 4
7 >100
8 4
(isomer A) 444
(isomer B) 444
33 >100
43 444
119A (3R) 444
119B (3S) 444
120A (3R) 44 +
120B ,(3S) 44 +
120C (3R)tt 444
166 44 4
189 >100
190 275 27 6 27 8 290 300 312
314A (2S)t 314B (2S)tt
323
324
4
444
444 + 4
444
444
444
4
444
3.5.7A
326
327 (2S)
328 (2S)
338 (3S) +
339 (3S) • . 4- ▼ -Ť
340 (3S) +
341 (3S) + + +
342 (2S) + + +
344 (3R)
+ + + + + + + + + + + + + +
345
347 (3R)tt 348 (3R) 350
359
362
365
368
373
371A 371B 374 (2S) 375* 377 394
394Att 400 . 413* 415+ + + + + + + ♦♦ + + + + + + + + + + + + + + +
435
436
437
438
439
440 + + + + + + + + +
........ + + + + + + + + +
- — + + +-.— .
+ + + + + + + + +
441 + + +
357B
442
443 (2S)
444 (2Š)
445 (2S)
446
449A
4493
450
451
452
453
454
455
456
457
458A
4583
460A
4603
462
463
464 * 465
466
467
468
469 47 0 471 47 2 473
473A (2S) t 473B (2S) tt 474
5
4
4 4
4
444
444
444
4
444
4
444
444
444
4
444
444
4
444
444
4
444
444
4^
444
444
444
4
357C
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
504
505
506
507
508
509
-5-1-0511
512
513 514'
515
516
517 + + + + + + + ♦ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
- + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ♦ + + + + + + + + + + ♦_____________________________. _ + ♦ + + + + + + + + + +
357D
518
519
520 522
523
524
525
526 527 529 529 53 0
531
532
533
534
535
536
537 + + +
538 + + +
539 .
540 + + +
541 + + +
542 + + +
543 + + +
544 + + +
545 + + +
546 + + +
547 + + +
+ + +
548
549 *++ + + +
550 + + +
551 + + +
552
553
357E 3^4 ;p;
555
556
587A(23) 588 602 611
-r+Ť + + +
4. 4. 4.
4· X X
βίο - -r -γ <55 i
727
729
793 <300 * Jediný diastereomer, raeemický ' S izomer při C5 isoxazoiinovém kruhu ? R izomer při C5 isoxazoiinovém kruhu
Dávkování a sleženi
C i C J C θ Γί i ΓΊ / P 0 r s r ΓΩ 3 c π, j □ λ y r obsahuje (obé • · di až ? i · (7/ y h i . T - J ώ.
j. - - i i f-.. λ i —i o ί a m í — i y, λ a d i<
ve zahrnují vhodně uvoir.iteiné neboii časové dávkovačích (každá uvoinitetr.a sioženi), oiiuiky, prásky .granuieeiixiry. tinktury, suspenze, sirupy a emulze Podobně mohou b v t rovněž oodávány ι n rro y o π o z η e rpniijg neoo inťuze). i n t ra o e r t to n e a n e pod Rožněn a po inf^amuskibarn* formo*' přičemž všech η v tvto použitá dá v oboru dobře aie zároveň <ov2čí formy jsou odborníkům ve farmaceutickém známy. Jako antiagregační činidlo lze použít účinné, netoxická množství požadované sloučeniny.
Sloučeniny podle jvynálezu Jze = podávat jakýmkoliv způsobem, který veae k vytvořeni kontaktu mezi aktivním č-nidlem a aktivním ooiem uvedeného činidla, giykoproteinu líb/llla (G.°!!to/!!'a) v té‘e savce. Uvedené sloučeniny mohou být podávány jakýmkoliv konvenčním způsobem vhodným pro použití ve spojení s farmaky, buď jako samostatná terapeutická činidla
nebo v kombinaci s terapeutickými činidly, jakými jsou činidla působící proti agregaci krevních destiček, například aspirin nebo ticiopidin, což jsou specifická agonizujici činidla. Mohou být podavana sasmotná, aie zpravicna se podavaaji spoiu s farmaceutickým nosičem zvoleným na zákíadé voibv způsobu ροα^Γ a standardních farmaceutických oraktik.
Davkcvac: schéma f režim) pro sic učen iny cod'e wná!ezu bude samczřejmné závislé na na známých faktorech, jakými jsou íarmakcdynamické charakteristiky příslušného činidla a jeho režim a způsob podání;; druhy, věk, pohlaví zdravotní stav, lékařské podmínky a hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, druh souběžného ošetřeni, krekvence ošetření, způsob oodam iedvino'/<? a ieterni funkce pacienta a požadovaný úcinnsk. Ošetřuúc: lékař nebo veteHnárri lékař múze snadno určit a předepsat účinné množství účinné látky potřebná k prevenci, paralyzování (neutralizování) uvedeného jevu nebo zastaveni vývoje tonete jevu.
uenni oram, dávka každé aktivní siozky, pokud se ooužiie pro indikované uc»n<y, se oude pohybovat v rozmezí přibližné od 0,001 do 1000 mg/kg hmotnosti příjemce, výhodně v rozmezí přibližně od 0,01 do 100 mg/kg hmotnosti příjemce na den, a _nejvýhodněji v rozmez! pfiblÍŽJLě_1-,0—ďo_2-0—m-g-/-k-g-/-d-e-n^p-ř-i-intravenózním způsobu podání se__________výhodné dávky -budou pohybovat v rozmezí přibližně od 1 do 10 mg/kg/minuta v _ __________průběhu ko ns.tan tní„rychIosti infuze.=výhodně_ lze=sioučeniny-podle — vynálezu podavat v iediné denní dávce nebo ize cekovou denní dávku oooat v rozdéienýcn dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát za den.Sloučeniny podle vynálezu lze podávat v intranazální formě za použití vhodných intanazáln ích vehikul,
360 nebo trnsdermálních způsobů využívajících forem kožních náplasti známý odborníkům v daném oboru. Pokud má být účinná dávka podána -3 formě transdermáin ího dopravního systému, pocom bude podáni dávky samozřejmé spíš kominuáini. než přerušované po ooďu trváni celeho dávkovaciho režimu.
specifikované e euceniny podávány vynaíezu · r - , .v,.; - 1,*:
mohou mít í složky a je zde blíže i z o a v i d I a farmaceutickými ředidly, ve smesi s masťovými základy nebo nosiči (zde obecně označovanými jako nosné materiály) vhodně zvolenými s ohledem na formu podání, kterou jsou orami tabieíy. kapsle, eiixiiy. sirupy a pod. a isou konzistentní s oéznvmi farmaceutickými praktikami » ' U; .4 A « y zA-t i V 1 ! ί I y ί i ( i
Například p’o orální podán·' ve formě tablety nebo kaosh . v 5 : « « A I A fc Z ~ , U ; A A x / 4 farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jakým je například íakíóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearát horečnatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol · 3 pOÓ., pGO G t čt: C> i ΟΟ03ΠΪ V CeKUCe ΓΟΓίΠβ. ιΖΘ GÍŠlfU uCínné SÍOZKy Kombinovat s laKymKouv orálním necoxickým, farmaceuticky přijatelným Inertním nosičem, jakým je například ethanol, glycerol, voda 2 pod. Kromě toho, pokud je to žádoucí, lze do směsi zabudovat vhodná pojivá, lubrikační činidla, desintegrační činidla a barviva. Vhodnými pojivý jsou například škrib, želatina, př irodní cukry, jako jsou glukoza nebo beta-Ia_któz_aL kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy, jako například arabská guma. tragan: nebo aiginát sodný,karboxymeíhyiceiuióza.
polyethylengiyvosky a 00a. Liónkacni činidia použiti v těchto dávkových, formách zahrnuji oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, cb'orid sodný a « F~ —
361 pod. Dezintegrátory zahrnují například škrob, methylcelulózu, agar, bentonií, xaníanovou gumu a pod.
S.oučeniny podie vynálezu se mohou rovněž podávat formou liposomového dopravního systému, který představují napřiklacl male u ni lamelám i vezlkuiv, velké u ni lamelám i vezikuly a multilamelární vezikuly. Liposomy mohou být tvořeny různými fosfohpidy, například cholesterolem, stearyíaminem nebo fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž spojeny s rozpustnými poiýmery. iakkými jsou nosiče aktivní složky, ktere mohou být přesné navedeny na cíl. Mezi tyto polymery lze zařadit p o i w! n y! p v r r o 11 d o n kooolvmer p v r a n u po! vh'/ d rcxvc m. b n krv' m * d - f a η o I soaríamidefen p cly ethy len oxidpolyly sir substituovaný palmito/lovými zbytky. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu sloučeny s třídou biodegradovatelných polymerů, které lze použití k dosažení regulovatelného uvolňováni účinné látky, n a p ř i k t a o x y s e < ί n a Kopoiymery Kysel my polyepsilonkaprolakton; ρ o i y g ί y k o I o v á polyglykolove kyselina poiyaxtinova. Kyselina poiiaktinové a polyhydroxybutirová polyorthoestery, polyacetály, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesnované nebo amfipatické blokov-é_k.o.p-O-Ly-m-e.r-y_h-y-d.ro-g-elů-_
Dávkové formy (kompozice) vhodné pro podání obsahují asi 1 až ___________ as(100 mg účinné. látky_.v .jednotko v.é_dá.v.ce.ALtěchto- farmaceutických _______ kompozicích bude účinná iátka obvykie přítomna v množství asi 0.5 až 95 hm. %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
362 uvedená aktivní složka může být poodána orálně v pevných dávkových formách, jakými jsou například kapsle, tablety a prášky nebo v kapaiých dávkových formách, jakými jsou například elixíry, Siíúpy a suspenze, rtovnež může být ocdana parenteraině ve sterilních kapalných dávkových formách.
Želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou složku a práškové csiče. jakvm: isou nacřk!ad laLčza škrob stearát hcřečnatý elina stearcvá nebo calulózcvý derivát (tento výčet není omezující) a pod. Obdobná ředidla mohou být použita při získávání lisovaných tablet. Jak tablety, tak i kapsle mohou být vyrobeny jako produkty s regulovaným uvolňováním účinné látky za učeiem dosaženi plynulého uvolňovaní účinné látky, nebo uvolňování účinné látky v ij ΓC!tΘ Č3SC79 t?. r.fT O'/ΓS^'/θΠ'/ vrtsvou jiného materiálu za nepříjemné chuti, nebe za účelem ochrany učinr před účinkem atmosféry, nebo za účelem zamaskov:
::<y
Ui . i i .i, í i dezintegrace Lamet v gasircíritestinalnim iraktu.
f\ a o a i r. e u a v κ o * e í o r m » pro p e í c r a i n i řor m * 111 o n o u o o s a n o v a í oarviva neoo ocnucovaci činidla za učeiem zvýšeni jejich přitažlivosti pro pacienta.
Pro parenterální roztoky jsou obecně vhodnými nosiči voda, farmaceuticky přijatelné oleje, fyziologický roztok, vodná dextróza (gfukóza), a příbuzné cukerné r_oztoky_a gjykoly,Jakými jsou například propylenglykoi, nebo polyethylenglykol. Roztoky pro parenterální Dodáni výhodné obsahuji ve vodě rozpustnou sul účinné látky, vhodná stabilizační činidla a v případe potřeby i puřrovaci látky. Vhodnými stabilizačními činidly jsou antioxidačni činidla, jako například hydrogen siřičiían sodný, siří čítán sodný nebo kyselinaa askorbová,
-i která se používají buď samotná, nebo v kombinaci. Rovněž je možná použit kyselinu citrónovou a její soli a EDTA. Kromě toho mohou pareníeráini roztoky obsahovat konzervační činidla, jako například benzaíkoniumchiorid, methyl- nebo propyi-paraben a chiorbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče isou popsaně v ..Remington's Pharmaceuticaí Sciences“, Mack Publishing Comoanv.
V následuj farmaceutických vynálezu.
í části popisu jsou uvedeny příklady použitelných dávkovačích forem pro podání sloučenin podle
Kapsle
Připraví s9 v^lkv cočst j9d^kových rj^v°k vs kapsH plněním standcdn ích dvoudílných tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá tato kapsle obsahuje 100 mg práškové účinné látky, 150 ma iaxiózy, áu ing ceiuiozy a o mg stearátu horečnatého.
twlšKK9 ΖΘi3íiΠOv«5 <<3OSi<ž
Připrav» se směs účinné látky ve stravitelném olejů iakým je sojový olej, bavlníkový olej nebo olivový olej, a tato smés se injukuje pomocí pozitivně dislokace do želatiny ve formě želati-n-oa/ýich—ka.pLS.Lt obsahujících 100 mg účinné látky. Tyto kapsle se promyjí a vysuší. i
Tablety
Konvenčními postupy se připraví velký počet tablet, které obsahují 100 mg účinné látky, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5
mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 93,8 mg iaktózy. Za účelem zvýšeni chutnosti nebo spožděně adsorbce mohou být tyto tablety ovrstveny příslušnými povlaky.
364
Injikovaíeine formy připraví smísením 1,5% hm. propyíengiykoiu a vody. Roztok chloridu sodného a sterilizací.
účinné složky v 10% se učiní isotonickým objemu pomóci
Λ y u í I lili složky, 200 mg
1,0 g sorbitoicvěho roztoku.
penze ppro oráíní podáni se připrav; obsahuje 100 mg jemné dezintegrovan karboxymethylceíuiózy, 5 mg benzoátu
U.S.P. a 0,025 ml vaniiiinu.
tak, že ú č i η n é líného ,
Sloučeniny oodle vynalezu monou byt podaný v Komoinaci s druhým terapeutickým činidlem zvoleným ze skupiny složek zahrnujících; antikoagulační činidlo, například warfarin nebo heparin; činidlo působící proti agregaci krevních destiček, jakým je například aspirin, piroxicam nebo ticlopidin; írcmbinový inhibitor, jakým je například boropeptidový inhibitor írombinu nebo hirudin, a trombolytické činidlo, jakým jsou například plasminogenové aktivátory, zejména tkáňový piasminogenový aktivátor, amstreplaza, urokináza nebo streptokmáza. Sloučeniny obecného vzorce I a toto druhé terapeutické činidlo mohou být podány oddělené nebo jako fyzikální kombinace v jediné ς, >365 jednotkové dávce, v jakékoliv dá/kové formě a libovolným způsobem podání z výše popsaných způsobů.
Sloučenina obecného vzorce I muže být formulována společné s uvedeným druhým terapeutickým činidlem v jediné jednotkové dávce (tj. zkombinovaný v jedné kapsli, tabletě, prášku, nebo kapalině, atd.). Pokud se sloučenina obecného vzorce I a uvedené druhé terapeutické činidlo naformulují společně do jediné jednotkové dávky, potom mohou být sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo (antikoaagulační činidlo, činidlo působící proti agregaci krevních destiček, inhibitor trombinu a/nebo trombolyiické činidlo) podány v podstatě současně nebo v libovolném pořádku: například sloučenina obecného vzorce i muže bvt codána orvní a druhé terapeutické óimdlo (anti-koaagulačnI činidlo, činidlo působící . a; s g 3 c i krevních ircmbolytické činidlo) muže v y s e uvedene ucinne látky být podáno následné. Pokud nejsou podaný současné, potom je vynodne aby bylo rozpětí mezi podáním jedne a druhé látky menši než ledna noaina.
Výhodným způsobem podáni sloučeniny obecného vzorce i podle vynálezu je podání orální, přesto, že je výhodné, pokud jsou _slo-U-č-e-n-Ln-a-O-b-e-C-ri-é-h-O—vz-O-r-C-9—La—ďr-U-h-ě_te-ra-p-au-tÍC-k-é-č-Ln-Ld-Lo-CaatbL.'.. koaagulační činidlo, činidlo působící proti agregaci krevních destiček, inhibitor trombinu a/nebo tromboíytické činidlo) podány _____________________-________- oba shodným způsobem (tj. nap fikla d orálně)mohou ... být ..v.
. . případe, že je to žádoucí, podány i rozdílnými způsoby a v, rozdílné dávkovači, formě (tj. například jedna sloožka uvedené kombinace může být podána oráině a druhá složka může být podána intravenózně).
Λ
366
Dávka sloučeniny obecného vzorce ! pcdie vynálezu se muže měnit v případě, že se podává sama, nebo v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem, v závislosti na íúzných faktorech, jakými jsou například farmakodynamický . charakter specifické účinné látky a její forma a způsob podáni, věk a hmotnost pacienta a jeho zdravotní stav, charakter a rozsah symptomů, druh souběžného I é ů c π ί, frekvence léčení a požadovaný účinek.
I když praktický lékař, pokud se bude držet tohoto popisu snadno urči správnou dávku sloučeniny obecného vzorce i, která má být podána v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem, následující ooecne vodítko mu usnadni toto určování. Sloučeniny podle vynáiezu se sloučí s antikoagulačními činidly například v denní dávce tak, že tato dávka obsahuje přibližně 0,1 až 100 miligramúsloučeniny obecného vzorce I a přibližně 1 až 7,5 miligramu aniikoagulantu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Takže například v tabletové dávkovači formě mohou oy t nove sloučen lny podle vynálezu zpravidla obsaženy v množství přibližně I až 10 miligramu na dávkovači jednotku, a antikoagulačni činidlo v množství přibližně 1 až 5 miligramu na dávkovači jednotku.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce I podává v kombinaci s druhým činid[em_ ..pjjsobícím proti agregaci _ jaevn i ch destiček, potom platí obecněě platí, že typická denní dávka má obsahovat přibližně 0.01 až 25 milimetrů sloučeniny obecného vzorce í a přibližné 50 až I50 miligramu doolríkoveho činidla působícího proti agregaci krevních destiček, výhodně přibližně 0,1 až 1 miligram sloučeniny obecného vzorce I a přibližné 1 až
357 miligramy druhého antiagregačního činidla, na kilogram hmotnosti pacienta.
uále pokud isou sloučeniny obecněno vzorce i podávány s tromboiytickým činidlem, potom bude platit obecné pravidlo, že typická denní dávka muže obsahovat přibližně 0,1 až 1 liligramem sloučeniny obecného vzorce I. na kilogram hmotnosti pacienta a v případě trombolityckých činidel, se jejich obvyklá dávka pro případ samotného podání může redukovat přibližně o 70-30%, pokud se podávají spolu se sloučeninou obecného vzorce I.
Pokud se spoiu s uvedenou sloučeninou obecného vzorce I podá'/a*· dvě η θ o o několik již z míněn ven sekundárních terase utiekveh činidel cn^om «5 mú^e množství každ^ složky v typické denní dávce, vzhledem k dosažení aditivního nebo synergického účinku v případě podání terapeutických činidel v kombinaci, oproti obvyklé denní dávce samostatně podávaného činidia obecně zmenšit.
Zejmena pokud jsou podaný jako iedina oavkovací. jednotka existuje možnost chemické interakce mezi zkombinovanými účinnými složkami. Z tohoto důvodu, pokud se _s±O-U-č_e-nin-a O-b-ac-nAh-o—vz-oxe-e—I—a—dr-uh-é-t-er-a-p-eu-t-i-c-k-é—č-i-ni-d-lo—
7- / 7 zkombinují dc jediné dávkové jednotky, potom jsou formulovány tak, že i když jsou uvedené aktivní složky zkombinovány v jediné __________________________ .dávkovacL jednotce,^ je_ fyzika lni,—kon takt—m ezLtěmi to—s lož kam L , minimalizován Jedna z aktivních složek muže mít například střevním povlak. Opatřením jedné z aktivních složek střevním povlakem je možné, nejen minimalizovat kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami, ale i řízení uvolňování .-•'Λ,-' -...·-'.·
75' ’W368
jedné z těchto sloučenin v gastrointestinálnim traktu, takže se jedna z těchto složek neuvolní v žaludku ale spíše ve střevech. Jedna z uvedených aktivních látek muže být rovněž potažena trvale se uvolňujícím materiálem, který způsobí trvalé uvolňování v celém gastrointestinálnim traktu a rovněž slouží k minimalizováni kontaktu mezi zkombinovanými účinnými látkami. Kromě toho, může být trvale se uvolňující složka dále potažena střevním povlakem, takže uvolnnění této složky proběhne výlučně vr střevech. Další přístup připouští formulaci kombinovaného produktu, ve kterém je jedna složka potažena trvale še uvolňujícím a/nebo ve střevech se uvolňujícím polymerem a druhá siožka múze být potažena polymerem, jakým je například hydropropylmetbyicelulóza (HPMC) s nízkou viskozitni hodnotou nebo oaišim vhodným materiálem známým v daném oboru, jehož cílem je separovat uvedená účinné složky. Tento polymerní povlak slouží k vytvoření další bariery proti interakci s další složkou.
Tyto stejně jako další způsoby minimalizováni kontaktu jednotlivých složek kombinovaných produktů podle vynáiezu, pokud jsou podány v jediné dávkovači formě nebo v oddělených formách, ale ve stejném okamžiku, budou pro odborníky v daném oboru, zejména po prostudování tohoto popisu snadno odvoditelné.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické sestavy použitelné například pro inhibováni agregace krevních destiček, ošetření krevních sraženin a/nebo ošetření tromboembolických příhod, které zahrnují jeden nebo několik nádob obsahujících farmaceutickou kompozici terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I. Takové soupravy mohou dále r«?wy-'v^par’.'.- -;> Γ
369 zahrnovat, pokud je to žádoucí, jednu nebo několik různých konvenčních farmaceutických soupravových složek, jakými jsou například nádoby s jedním neb.o několika farmaceuticky přijaieinými nosiči, pomocné nádobky a pod. Sada muže rovněž zahrnovat instrukce, buď ve formé vloženého letáku nebo ve formé etikety, označující množství sloučenin, které mají být podány, způsob dávkování, a/nebo způsob míšení uvedených složek.
V závěru je třeba uvést, že výše uvedené příklady provedení vynálezu a použité materiály a podmínky mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen přiloženými patentovými nároky.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 -(t-butyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinu; dimethylaminoethylovou skupinu; diethylaminoethylovou skupinu;
1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinu; 1-(/-propyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinu;
1 -(methylkarbonyloxy)ethylovou skupinu;--------------------------------------------------1-(ethylkarbonyloxy)ethylovou skupinu; 1-(t-butylkarbonyloxy)ethylovou skupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)ethylovou skupinu; /-propyloxykarbonyloxymethyiovou skupinu; t-butyloxykarbonyloxymethylovou skupinu;
-· — . 1 ΐ'ό* ·~ ' » ’ , «~y 489 kyselinu N3-[2-{3-(3-forniamidino-6-piridinyl)-isoxazolin-5)-yl}-acetyJJN2-(3-bromfenylsulfonyl)-2f3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2—formamidino-5-piridínyl)-isoxazolin-5)-yl}acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2-f,uoro-4-formamidinofényl)-isoxazolin-5)-yl}acetyl]-N2-(3-methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyi)-isoxazo!in-5)-yl}-acety!]-N2-(3bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
1 - (cyklohexylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
485 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoIin-5-yl)-acetyl]-N2-(3 methy Ifenylsulfony 1)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoIin-5-yl}-acetyl]-N2-(4 jodfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
- - - - \ kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(3 trifiuormethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yI}-acetyl]-N2-(3 chlorfenylsuifonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetylJ-N2-(3
1 - (t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(meihylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(2-(2-methoxy propyl) kar bony loxy) ethoxy sku pinu;
se zvolí z množiny zahrnující;
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19:
alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R'3:
cykloalkylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R1S;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 2 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 2 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující: pyridinyl, furanyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyi, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyt, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H” indolylkarbazolyl, pyrrolidinyi, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 R19;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
•«ν-'ϊϊϊ;»- » -
478 pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indoienyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hjnáolyj., ..Jnd&lyl. ^karbazol-, „„pyrrolidinyl,,^piperidinyl·,· indolinyl, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 R’3;
27. Sloučenina podle nárokuu 26, ve které:
R1 znamená R'NH(R2N=)CNH-,R'NH(R2N=)C-, a V znamená fenylen nebo pyridyien; nebo
R1 znamená a V znamená jednoduchou vazbu;
n znamená 1 nebo 2;
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
X se zvolí z množiny zahrnující:
-CH2-,
-CHN(R1S)R17-, nebo -CHNR5R3a-;
483 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyi)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2 (2-methyl))-propyloxykarbonyí)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3“[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5-yl}-acetyl3-N2 (benzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(4 methylbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetylJ-N2-(4 methoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidínofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetylJ-N2-(4 chlorbenzyloxykarbonyi)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(4 brombenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(4 fluorbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyi]-N2-(4 fenoxybenzyioxykarbonyi)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2“(2 (methyloxyethyl)-oxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2 pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
484 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoiin-5-yl}-acetyl3-N2-(3pyridinylkarbonyt)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(4pyridinyikarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazotín-5-yl}-acetyl]-N2-(2(2-pyridinyI)acetyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2(3-pyridinyI)acetyI)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2pyridyImethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou; á kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yI}-acetyl]-N2-(3py ridyl methyloxy karbony l)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl3-N2-(4pyridylmethyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou,·
X _ _______—-=—---—---kyselimjFN342-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoiin-5-yi}-acetylJ-N2-(4butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu“ N3“[2-{3=(4-formamiďinofenyi)-isoxazolin-5-yl}-acety,]“N2-(2thienylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
482 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo,in-5-ýl}-acetyl]-N2(butansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyIJ-N2(propansulfonyi)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyI)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(ethansulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(methyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2y (ethyloxy karbony l)-2,3-diamino propanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]'N2-(1propyIoxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyi]~N2-(2propy loxy karbony l)-2,3-diam i nopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl3-N2-(nbutyloxykarbony!)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-=(2butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(1(2-methyl)-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
** í '
479
W se zvolí zmnožiny zahrnující:
m znamená 1 až 3;
Y se zvoií z množiny zahrnující:
hydroxyskupinu:
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;
_ _^nx&th^lk^phon^foxym^ho^xyskuprnur^—-“ ethylkarbonyloxymethoxyskupinu;
t-butylkarbonyloxymethoxyskupinu;
_ . ........ cy kl ohexy I ka r b o ny I oxy m eth oxy skupinu; - · · · “ ' '—
1 - (t-butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
477 dimethylaminoethoxyskupinu; d ie th y lam i noethoxy skupinu;
(5-methyl-1,3-dicxacyklopenten-2-on-4-yI) methoxysku pinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu;
1 -(/-propyl oxykarbonyloxy)ethoxy skupinu;
1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 - (cyklohexyikarbonyloxy)ethoxyskupinu;
—. - - /-propyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
t-buty loxy kar bon yloxymethoxyskupinu;
1-(t-butylkarbony!oxy)ethoxyskupinu;
—--—1—(ethyikartonyŤoxyyethoxyskapí^
1 -(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(2-(2-methoxy pro pyl) karbony loxy)ethoxyskupinu:
a R!”‘ jsou nezávisle na sobé zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 2Ž 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyísulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v
a i kýlovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylovou skupinu; a
R’3 znamená atom vodíku.
23. Sloučenina podle nároku 20 nebo její farmacenticky přijatelná sul, zvolené z množiny zahrnující:
kyselinu 5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-yl)oxymethylisoxazolin-5yl]hydro-3-íenyl-2-p ropě novou;
457 kyselinu 5(R,S)-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl]hydro3-fenyl-2-propenovou;
kyselinu 5 (R, $}-4-[3- (3-a m i nopropyloxy methyl) isoxazo iin-5«a yijnyáro-3-renyi-2-pro pěnovou; ” k YJ e Η ΟΜ _6( β ^) -4 - (3 - (p i p e řídi n - 4 - y!) o x y. m @ t h y! i so x a z o í i n - 5 - y í j -s —” fenoxyoctovou;
kyselinu 5(R, Sj-4-[3-(2-aminoethoxymethyl)isoxazolin-5-yl] fenoxyoctovou;
kyselinu 5 (R,Sj-4-[3-(3-am i nopropyloxy methy l)isoxazo!in-5-yl] fenoxyoctovou,_______________________________________ __________________________ ..
24. Sloučenina obecného vzorce I:
R1
O
W-X— (i) nebo její farmaceuticky přijatelná sul, ve kterých:
b-znamená jednoduchou nebo dvojitou vazbu;
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující:
,__R2a(R3)N< , “^R2a(R3)N(CH2)<lZ-r' R2(R3)N(R2Ň=)Č-, “
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
458 ie zvoleno S(=O)2;
σ2 o o3 ( \ « i \
JSOU odíku. al ze skupiny zahrnujíc* vazbu O, S, S(=O) nebo nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom kýlovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až '11 atomy uhiiku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhiiku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku.alkcxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, =„ - cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkcxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryioxykarbonyiovou skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku, arylakoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonyloxyaikoxykarbonylovou
459 skupinu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku , arylkarbo.nyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v aryloyém zbytku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až 11 atomy uhlíku v cykloalkyíovém zbytku;
R2a znamená R2 nebo R2(R3)N(R2N=)C;
U se zvolí z množiny zahrnující; jednoduchou vazbu,
-(C!-C- alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-( C2-C7 alkiny!)-(aryl)-, substituovaný nejvýše 3 R6a nebo -(pyridyl)- substituovaný nejvýše 3 R6a;
V se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu;
-( Ci-Cralkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobé zvolenými z Rá a R7;
— ^( C2—G-? al^&my L^s u bstitu ava^n ý—a^-S^s ki^p^in^ffvhmezávtsle rra • sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenýmLZ_Rs a R7; ........ ...... . . - -(fenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R' a R';
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
460
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
W se zvolí z množiny zahrnující:
320
R21 •Mix S2O
1 -(t-butyioxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
dimethyiaminoethoxyskupinu:
diethylaminoethoxyskupínu;
(5-m ethyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(t-b uty I) -1,3-dioxacykiopenten-2-on-4-yl)methoxysku pinii; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu;
1-(/-pro pyloxykarbony loxy )ethoxýskupinu;
1 - (cyklohexy loxy karbony ioxy)ethoxyskupinu;
1 - (cyklohexy lká.'bony Ioxy)ethoxyskupinu; /-propyloxykarbonyJoxymethoxyskupinu; t-b utyloxy karbony ioxymethoxyskupinu;
1 - (t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
456
1 -(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-oxa-25(R,5)-3-í2-(piperidintn-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8 aiazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(ř?,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8 diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(R,SJ-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethy!]-3-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2azaspiro[4,4jondeca-2,8-dien-5-on; — 5(RS)-3-(4-aminofenyl)ethyl]-3-[2-benzy!oxykarboxyamino)karboxyethyÍ]-1-oxa-2,8-áiaza$piro{4,5ldec-2-en; 5(ř?,Si-3-(4-amidi nořeny l)-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2azaspiro[4:4]non-2,8-dien-5-on;
443
5(R,S;-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(r?.S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro j4,4jdec-2-eri-5-on;
5 (R. S) - 3 - (4 - a m i d i n of en y 1)-8-(3- karboxy, p r o p v I )-1-oxa-2-........
azaspiro[4,4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-am!d!nofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2,8diazaspiro[4,4]undec-2 - en-7,9-dion;
5(R,SJ-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(ft,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxyprppyl)-1 -oxa-2-________________________________ azaspiro[4,4]undeca-2,8-dien-5-on;
5(/?,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiroí4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-[2-(p!peridfn-4-yl)9thylJ-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspirc[4,4]non-2-en-5-on;
5(.R,S,’-3-[2-(piperidin-4-y!)ethyl]-8-(3-karboxypropyI)-1-oxa-2azaspiro[4,4jnon-2.8-dien-5-on;
5(R.S/-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(3-kar,boxypropyl)-1 -oxa-2,3diazaspiro[4.4jdec-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-ion;
5(R,S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2-—azaspiro[4,4jdeca-2.8-dien-5-on;,.,-—-“- ““ ví
5(R,S)-3-[2-(piperidinin-4-y!)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(/?,Sj-3-[2-(piperidinin-4-yi)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2,8-“ diazaspirof4,4]undec-2-en-5-on:
5(ď?.S)-3-[2-(piperidinin-4-yl)ethyl]-8-(3-karboxypropyl)-1 -oxa-2azaspiro[4,4]ondeca-2,8-dien-5-on.
444
20. Sloučenina obecného vzorce I:
Y (X) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterých:
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující: R2(R3)N(CH2)qZ,R2(R3)N(R2N = )C(CH2).Z piperazinyl-(CH2)-Z- nebo
R2(R3)N(R2N = )CN(R2)(CH2)qZ<
Z je zvoleno ze skupiny zahrnující O, S, S(=O) nebo S(=O)2:
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu S 7 až 11 atomy uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
Ží» * X. τ v FŠjt' j>*»*»*v* K «· ý 4 ·**» - «·..-·«> _ V ,-~ J'““* *7ζ ^sSr? =?«_-« „““ * “- \~Ζ7
445 cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 áž 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku, arylakoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém z byt ku, sia Iky I k a rb o n y.l o xya I k o x y k ar. bony i o v o u—— skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiovém zbytku arylkarbcnyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v aryiovém zbytku, cyklůalkylkarbonyloxyaí.koxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až 11 atomy uhlíku v cykloaikylovém zbytku;
U se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu -(C,-C7 alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-( C2-C7 aikinyl) -(aryl)-, nebo -(pyridyl)-.
V se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu;
----(— Gr~G7aÍkyl·)^ substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C2-C7 aikenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na .... ...... sobě zvolenými-z Rs a R7;- ·· — — --- - -- ·· ~ '
-( C1-C7 aikinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobé zvolenými z R3 a R7;
-(fenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R° a R7;
446
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolanými z Re a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvoienými z Rs a R';
W znamená -(aryl)-Z’-, ve kterém je uvedený aryiový zbytek substituován nejjvýše 6 R’nebo R';
Z' se zvcllí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu, O nebo S;
X se zvolí z množiny zahrnující: iednoducnou vazbu, alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R3 nebo R’3;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R9 nebo R15;
-(C2-C7 aikinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvoienými z R4 a R' nebo R1';
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, . . , . _ . . .
araikyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkyikarbonyloxyalkyioxy-skupinu se 3 až 10 atomy unliku, alkoxykarbonyloxyalkyloxv-skupinu se 3 až 10 atomy uhiiku,
447 alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, oykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykioaíkoxykarbonyioxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy , uhlíku................... .....
cykloalkoxykarbonylaikyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, _________________________ (5-a I ky I-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yi)methyloxy-skupinu s
5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1 :3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku; a R2(R3)N-(Ci-Ci0 alkoxy)-;
R4 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu s I až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo-N(R12)R'3;
R5 * * * * 10 * a R5a se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, ^yklÓalkylmětKylovbu skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až
10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8 skupinami R4;
448
Η'
Rs a R7 ss zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu. alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku, -N(R12) R12, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CO2RSa, C(=O)R5a, CONHR53, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR’a, OC(=O)N(R’2)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2i NR12C(=O)R5a, NR12C(=O)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2,
NR12SO2R5a, S(O)PR5a, SO2N(R12)2, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhiiku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku případně substituovanou halogenem, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, -CF3, S(O)mMe nebo NMe2; nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž aryiový zbytek je případně substituován halogenem, alkoxyskupinou s l až 6 atomy uhiiku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)mMe, nebo -NMe2;
R8 se zvolí z množiny zahrnující:
H;
Re;
„ a l k y l o v o u - s ku p i n u ^s .-1. _ a ž. _1O. a t o my uhlíku, substituovanou nejvýše 8 Rs;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R’ alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 Rá;
449 cykioalkyiovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše S R3;
cykloalkenylovou .skupinu s 5 až 6., atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 5 R’;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 Rs:
5 až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečné nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 Rs skupinami;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s .1 až 10 ; atomy i uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu s i 2 až 6 atomy uhlíku, cykioalkyiovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku,
alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhiíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykioalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloyou_skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, - heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v akoxylovém zbytku:
450
R14 se zvolí zmnožiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhiiku, alkoxyskupinu s l až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R3 nebo -C(=O)N(R12)R13;
R15 se zvolí z množiny zahrnující: H;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku nejvýše 8 R3;
aikenyíovou skupinu s 2 až 10 atomy uhiiku nejvýše 6 R° alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou substituovanou nejvýše 6 R3;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 R5;
5 až 3 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo siry, přičemž uvedeny heterocyklický kruh muže být nasycený částečné nasyceny nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 Rs skupinami;, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8 R6;
CO2R5; nebo
-C(=O)N(R12)R , znamená znamená znamená nejvýše 4; 2 až 7; nejvýše 3:
451 za předpokladu, že se n, q a r zvolí tak, aby počet atomů mezi R1 a Y ležel v rozmezí 8 až 17.
21. S[oučen_ina.podle^nároku ?2_0j>bec.néhojvzorce ve kterém; ________________________________________ __________________________
R' je zvoleno zeskupiny zahrnující:
RHN'CHjf-O-, R‘HN(R‘N=C)N-H(CH2)3O, -pjperazinyl(CH-)-O- nebo
Z znamená O;
_____v ____ . _ . ..... -_,__
R2 se zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém -zbytku nebo “álkoxykarbonylovou skupinu““ s * í až 10 atomy uhlíku;
R4 se zvolí z množiny zahrnující:
1 -(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethoxyskupinu;
ϊ.ΊΥΤΤ^·' ’£7·ί *«:
441
R12 a R13 jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aikoxykarbonylovou skupinu s I až 4 atomy uhiiku, alkylkarbonylovou skupinu s^1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylovou skupinu; a
R13 znamená atom vodíku.
19. Sloučenina podle nároku 16, nebo její farmaceuticky přijatelná soli, zvolené z množiny zahrnující:
5(R,Sj-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2,8diazaspirc[4,4]non-2-en-7.9-dion;
5(E.S.)-3-(4-amidinořenyi)-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-2,odiazaspiro{4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R, Š)-3-(4-amidinofeny!)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-5-on;
-&(ErS)-3-(4-affl4rfm^fenyT>-S-(3^-karAoxypfďpyi)M^oxa^2T8diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5 (R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8- (2-karboxyethyl)-1 -oxa-2_ azaspiro[4,4]non-2,8-dien-5-on; --——— - —5(R.S.)-3-(4-amid i nořeny 1)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2.8diazaspiro[4,4Jdec-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-(4-amidi nořenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-S-on;
442
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2aza3piro[4,4]deca-2,8-dien-5-on;
5(r?,S)-3-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxyethyl).-1-oxa-2,3diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,S-dion;
5 (RS)-3-(4-amid i no ren yl)-3-(2- karboxyethyl)-1 -oxa-2,8diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(R S)-3-(4-a m id i nofeny 1)-8-(2 -kar boxy ethyl)-1 -oxa-2a z s 3 p i r o [ 4,4 ] u r d e c a - 2,8 - d i e r - 5 - o n;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2,3diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-y!)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1-oxa-2,8diazaspiro[4.4]non-2-en-5-on:
5(R.S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1 -oxa-2az3spiroí4.4]non-2.8-d!en-5-on;
5(.R, S)-3-[2-(piperidin-4-yl)ethyl]-8-(2-karboxyethyl)-1 d!aza3plrc[4,4]dsc-2-en-7,9-dion;
5(/?,SJ-3-[2-(píperidinin-4-y!)ethyl]-3-(2-karboxyethyl) diaza3píro[4,4jdec-2-sn-5-ion, 5(R.S)-3-í2-(piperidinir,-4-yl)ethyl]-S-(2-karboxyethyl) azaspiiOi'4.4jdeca-2.3-dien-5-on, oxa-2,81-oxa-2,3
1 -(t-butyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
—.. . . dimethylaminoethoxyskupinu; · ........
diethylaminoethoxyskupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (5-(t-butyl)-l,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1,3-dioxa-5-fenylcyklopenten-2on-4-yl)methoxyskupinu;
1 - (/-propyloxy karbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 - (cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
I -(cyklohexyikarbonyloxy)ethoxyskupinu;
/-propyloxy karbony Ioxymethoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymethoxyskupinu;
1 - (ethylkarbonyioxy)ethoxyskupinu;
1 - (m eí hylkar bon yl oxy )ethoxy skupinu;
(1,3-dioxa-5-reny!cyk!openten-2on-4-yl) methy lovou skupinu; 1-(2-(2-me-hox v propy!)karbony loxy'ethylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce
l.-J I vu , nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které;
je zvoleno ze skupiny zahrnující: .., „, ...... ..
R2(R3)N- R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, R2(R3)N(CH2),Z-. R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ
R?(R j)N(R‘N = )CN(R::)(CH2).-Z-, piperazinyl-(CH2)-Z- nebo .-j.
- -v - *· A
429
S(=0)2:
R‘
O D3 a i \ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skuoinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až I I atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uniíku. aryiaikylovou skupinu se 7az 1 ! atomy alkvtkarbonvlovou skuoinu se 2 až 7 atomy uhiíku, arylkarbonylovot (.'λ'Η skupinu s 7 až 11 atomy uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 1 i atomy uhlíku, ary ioxykaroonyiovou skupinu s 7 až II atomy uhlíku, arylakoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až
-6—“—atomy uhlíku —v-aikyiovém——zbytku —r arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a
R λ7 1Γ) atomv uhlíku ~ --- - - - - - — - - a r y i o v é m - - z b y t k u r— c y k I o a I k y I k a r b o n y I o x y a I k o x y k a r b o n y I o v o u skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až 11 atomy uhlíku v cykioalkylovém zbytku;
U se zvolí z množiny zahrnující:
430 jednoduchou vazbu, f r* r* « * i, v i
- v 1 - v 7 a ι K'/ i; - (C 2 - C 7 a í k e n y!) -v C2-C7 alkmyi)-(aryl)- substituovaný nejvýše 3 R:3, nebo -(pyridyi)- substituovaný nejvýše 3 R'a;
tr o “»v λ. ' t» *** r λ : t* \t a h r r>««ί í r- í · Q ~ ‘ t , , ; , *_ i l . j i-an. v . .
jednoduchou vazbu,
-( C,-C7alkyi)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( Cn-C? aikenyi)- substituovaný až 3 skupinami nezávisíe na sobé zvolenými z R3 a R :
-' C · - C - a! ki η v 11 - substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R’ a R1;
-(feny!)- substituovaný až
·. · ··*. ’ »-i \ý 7 O o O 7 ·
G 7 V í G t 1 y f I I I «ί i \ « I \ ,
-(pyridyl)- suosíi tu ováný zvoleným; z R6 a R7;
až 3 skupinami nezávisle na sobě
-(pyridazinyi)- substituovaný sobé zvolenými z R3 a R ;
skuomi lez •a t: r·. K o a z o s κ u ρ i n a m i nezávisle na se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu,
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
-(C1-C7 alky')- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R9 nebo R1S;
-(C2-C7 aikenyi)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobe zvolenými z R4 a R3 nebo R'3;
-(C:-C- alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R4 a R3 nebo R’3; nebo
431 se zvolí z množiny zahrnující; hydroxy-skupinu, a I ky I o xy-s k u ρ ί n u s l až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhiiku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryioxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alky 1-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-ary 1-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10
10 ažΜ4 aímmy^trWTku, nebo —
R2(R3)N-(C,-C10 alkoxy)-;
a W se váží- na stejnýatom uhlíku a-společné tvorí spirokondenzovanou 5 až 7 člennou kruhovou strukturu obecného vzorce;
432
D,E,F a G jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny zahrnující: karbonyiovou skupinu;
heteroatomovou část zvolenou z N, N(R12), O, za předpokladu, že nejvýše dvě z D, E, F a G jsou N, N(R12), O, S nebo C(=O);
alternativně může být vazba mezi D a E, E a F, nebo F a G v takovém spiro-kondenzovaném kruhu dvojnou vyzbou uhlíkdusik, nebo dvojnou vazbou uhiik-uhlik;
R4 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnujicí:
atom .vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo -N(R12)R13;
Rs a RSa se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy — uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 8 skupinami R4;
Rs a R7 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
433 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, niírcskupinu, alkylkarbonylovou skupinu.s 1 až 10 atomy unii ku, -N(R' R'5, kyanoskupinu, halogen sku pinu, CF3, CHO, CO2 R5a, C(=O)R5a, CONHR3A, CON(R,2)2, OC(=O)RSa, OC(=O)ORía, OR5\ OC(=0)N(R12)2i OCH2CO2R5a, CO2CH2CO;R5a, N(R'2)2, NO;, NR12C(=O)R3a, NR!2SO2NR5 S(O)-Roa, SO2N(R12)2, alkenylovou skupinu se 2 až S atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 1 1 atomy uhlíku, cykloalkylmethýlovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku;
arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, připadne substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, .ř alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)r,Me, nebo -NMe2;
arylakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž aryiový zbytek je případně substituován 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)~,Me, nebo -NMe2;
-——-——melh^-í^n^řox^sk-iapmuH-^el^ud^R-^z-r+anrená—substituení naa ry I u;
.. ... .R5’ se zvolí- z množiny.zahrnující; — — ... .
aikyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenskupinu. CF3. NO3. NR!R 3;
R3 se zvolí z množiny zahrnující:
434
Η;
Rs;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nejvýše 8 R~;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku nejvýše 6 R;
alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku nejvýše 8 Rá;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nejvýše 6 R6;
substituovanou substituovanou substituovanou substituovanou cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku,
A 4 substituovanou nejvýše 5 R’;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 R’;
5 až 10 členný heterocyklus obsahující I až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 Rs skupinami;
R‘~ a R 3 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující: atom vodíku,aÍKyiovou skupinu s I a. aiKoxykarbonyiovou skupinu s 1 až aikylkarbonylovou skupinu s 1 až alkylsufonylovou skupinu s 1 až arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, alkenylovou skupinu s 2 é cykloalkylovou skupinu se 3 až cykioalkyiaíkýlovou skupinu se 4 až arylalkylovou skupinu se 7 až aikylkarbonylovou skupinu s 2 až arylkarbonylovou skupinu se 7 až
t IO atomy uhlíku, 10 atomy uniiku, 10 atomy uhlíku, 10 atomy uhlíku, io atomy i uhlíku v skupinu, arylovou iž 6 atomy u h I í ku, 1 1 atomy uhlíku, 1 I atomy uhlíku, I I atomy uhlíku, 7 atomy uhlíku, 11 atomy uhlíku,
435 alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až II atomy uhlíku, aryÍoxykaroonyiovou skupinu se 7 až íí atomy uhlíku, li® t® Γ® -r Y LK <o n yl o v o u^ s k u pln u, jh e t e ro ar yj a lj< y I k a r b on y i o v o u skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v akoxylovém zbytku, přičemž uvedené aryly nebo heteroaryly mají případně nejvýše 3 substituenty zvolené z množiny zahrnující: alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, _______________________________halogenovou skupinu, CF3 a NO2;
R'3 se zvolí z množiny zahrnující:
H:
R3;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 8 R3;~ alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R3· alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 6 R3:
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 5 R3;
5 až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, “ kyslíku—nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 5 R6 skupinami;
“ '···· - - -—“alkoxykarbonylovou- - s k u p i n u · s -1 -= až- 1 0 a t o m y - u h i i k u -, — substituovanou až 8 R3;
CO2R3; nebo
-C(=O)N(R':)R'3;
436 n znamená nejvýše 4;
p znamená 1 až 3;
q znaamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že se n, p, q a r zvolí tak, aby počet atomu mezi R1 a Y ležel v rozmezí 8 až 17.
17. Sloučenina podle nároku 16 obecného vzorce lil:
(4f' (III) ve kterém:
R1 je zvoleno zeskupiny zahrnující:
R2HN- H2N(R2N=)C-,H2N(R2N=)CNH-,
R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO, piperazinyl(CH2)qO- nebo
R2 se zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, aryialkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s I až 1 0 atomy uhlíku:
437
R4 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo -N(R,2)R13;
V se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu,
-( Ci-Cralkyí)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R' a R7;
-( C1-C7 aikinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R’;
-(fenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rá a R';
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-(pyridazinyi)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R ;
X se zvolí z množiny Zahrnující:
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
^(C ^C ^iLy!^^ ažAl Ssku p lneLU^lA
-(C2-C7 alkenyl)- (C 2 - C 7 aikinyl)Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku,
438 aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aikyikarbo.nyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy Uhlíku, aikoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhiiku, cykloaikylkarbonyioxyalkyíoxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylcxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyioxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryioxykarbonyloxyaikyioxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, alkoxyaikyíkarbonyioxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-a!ky!-1,3-dioxa-cyk!openten-2-on-y!)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl -1,3-dioxa-cykIopeníen-2-on-yl)methyIoxy-skupinu s 1 0 až 1 4 atomy uhiiku,
Z znamená 0 nebo CH2;
D,E,F a G jsou nezávisle na sobě zvoleny z množiny zahrnující: methylenovou skupinu; karbonylovou skupinu;
-. heteroatomovou část zvolenou z N, NH, O, za předpokladu, že nejvýše dvě z D, E, F a G jsou N, NH, O, nebo S;
alternativně muže být vazba mezi D a E. E a F, nebo F a G v takovém spiro-kondenzovaném kruhu dvojnou vyzbou uhlíkdusik, nebo dvojnou vazbou uhlík-uhlík;
439
Rs a R7 se nezávisle na sobě zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,. . nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s l až I0 atomy uhlíku,_-N(R12)R13, kyanoskupinu nebo halogenovouskupinu;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku-v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, nebo h eteroarylalky Ikarbcny !ovcu skupinu:
n znamená nejvýše 4;
p znamená I až 3;
q znaamená Taž 7:
r znamená nejvýše 3:
za předpokladu, že se n, p, q a r zvolí tak, aby počet atomů mezi R1 a Y leže! v rozmezí 8 až 17.
18. Sloučenina podle nároku 17, ve které:
,.... .. ...... .. Ri—znamená - R2NHC(=NR2) -a V znamená -fenylovou skupinu ... — nebo pyridylovou skupinu, nebo
R1 znamená
440 R a V znamená jednoduchou vazbu;
n znamená 1 nebo 2;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 1 R4;
Y se zvolí z množiny zahrnující; hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; méthylkarbony Ioxymethoxyskupinu; ethyl karbon yloxymethoxyskupinu; t-butyikarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbony loxy methoxy skupí nu;
1 - (t-bu ty loxy karbony ioxy)ethy lovou skupinu; d i methy! a m;n oet hýlovou skupinu; diethylaminoethylovou. skupinu;
(5-meíhy!-1,3-dioxacyk!openten-2-cn-4-yl)methy!ovou skupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacy klopen ten-2-on-4-yl) methy lovou
S K U p i Π U .
1 -(cyklohexy! karbony loxy)ethylovou skupinu;
/' - p r o p y! o x y k a r b o n y I o x y m e t h y i o v o u skupinu; t-bu ty loxy karbony! oxy methy Sovou skupinu;
I - (cyklohexy I oxy karbon y loxy) ethylovou skupinu; T-(/-propý!oxykarbonyioxy)éthyIovou skupinu;
1 -(t-butyikarbonyloxy)ethylovou skupinu:
428
1 - (ethyl kar bony! oxy )ethylovou skupinu:
1 -(2- (2- methoxy propyl) kar bony 'oxy) ethoxy skupinu;
R1a se zvolí z množiny zahrnující:
-C(=O)-O-R13’,_________ _________
-C(=O)-R’3',
-S(=O)2-R'?a nebo -SO;-N(R!33)2:
R17 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku a alkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku;
v O i í 3 ΓΠ Π -J 4. i i i y ŽZ c* i i i fi U j í C i . aíkyiovou skupinu s 1 až 8 atomy uhíiku.
substituovanou nejvýše 2 R!3;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhíiku, substituovanou nejvýše 2 R19, aTknrylovou skupinu s 2 až 3 atomy ufrlTku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až S atomy uhlíku, substituovanou • nejvýše-z-R ;............... aryiOvou skupinu substituovanou nejvýše 4 R3: arylalkylovou sxupinu s I až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 4 R’3,
418 pyrazolyl, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující pyridinyl, furanyl, thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, i r í a z o i y i, i m i o a z o i y í , o e n z o r u r a π y,, i n d o i y i, chinoiinyi. isocninoiinyi, isoxazoiinyi, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3Hindolyi, karbazoiyi, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinvl. přičemž uvedený hete^ocvklioký vriiH ie substituován neivýse 4 R1’· alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridiny i, furanyl, thiazolyl,ínienyl, pyrrolyl, pyrazoiyi, imidazoiyl. isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl. indolenyl, chinolinyl. isochinolinyl. benzimidazoívl. piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl. pyridiny!, 3.H' n d o!' Indoly! karbazol p v r r o I i d i n y I ρ i o e r i d i n y I indolinyl, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R’?,
13. Sloučenina podle nároku II, ve které:
R1 znamená R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N = )C-, a V znamená fenylen nebo pyridylen; nebo
R' znamená . — , — - ---R^N
419 a V znamená jednoduchou vazbu;
’namsna-i neoc
Rili.se «.z.v.ol.i.. zjti noži η v.„z a li rn u jí cíp
aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhiiku, nejvýše 2 R13: alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy ij 1 · y η i nejvýše 2 R19, alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, nejvýše 2 R19;_________________ - --------- . . — cykioaikylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku
nejvýše 2 R =;
arvl.ovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R v arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiovém zbytku substituovanou nejvýše 4 Ria, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující:
p y ί í O t fi y i. i u Γ 3 Π V i, i π . 3 «— O i y ΐ, 1.1 ί ι i 11 i i, (j y í í O i y i, p / f cl z- >> i y * , criazoiy ί, imidazolyl, benzorurany i, indoly i, indol i n y i. cntnolinyl. isochinolinyl, isoxazoiinyi. benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3Hindolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19;
áI k y I “ s“ T' á ž - 4 “á t o m ý ‘ ú h I i k u “ s u b s t i t u o v a n ý “ h e t e r o c y k i i c k ý m kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridinyl, řuranyl, thiazolyl .thienyl. pyrrolyl, pyrazolyi. imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl. indoleny!, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl,
420 piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hind;
s .-4 r*.
i u : - -i’: — * · . ,z ~ -, ~ ι: , i tilUk/ítnp, i OP Λ Cl 4.ΟΊ I i i y i U lyl karbazol, pyrrclidiny í. piperidinyl, f i c e m ž u ·/ e d e n v heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R
14, Sloučenina pod*e nároku 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvolené z množiny zahrnující:
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofeny!) -isoxazo!in-5(R, 5)-y!}acetyi]-N2-(fenylsuIfonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidincfenyl)-isoxazclin-5(R.5)-yi}acety i j-N2-(4-me!hylfenylsuÍfonyl)-2.3-(5)diaminoorooanovou:
kyselinu M<[2-(3-(4-formamidinofeny!)-isoxazolin-5(R, 5)-y I }a c e t y I ] - N 2 - í b u t a n s1 ϊ I f o n y I) - 2 3 - f 5 í - d I a m i η o p r o p a n o v o u' kyselinu Ní-{2-í2-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-yl}a c e t y I ] - N 2 - (ρ r o ρ a n s u! ? o n y I) - 2,3 - (5) - d i a m i η ο ρ r o p a n o v o u; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamid:nofenyl)-tsoxazolin-5(R.5)-yl}aceryi j-N 2-(eihansu irony! )-2,3-(5)-dia mi nooropa novou;
kyselinu N2-f2-{5-(4-íormamidinofenyl)-isoxazoíin-5(iR.S)-yi}acetyij-N2-(methy!oxykarbonyi)-2,3-(S)-dia mi nopropa novou;
kyselinu' N3-[2-{3-(4-formamidi nořenyl)-isoxazoli n-5(R, 5)-yl}acety!]-N2-(ethyloxy karbony l)-2,3-(5)-diaminopropan o vou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidi nořeny I) -isoxazolin-5(R, 5)-y I}acetyl]-N2-(l-prcpyloxykarbonyl)-2,3-(S)- · · · = — diaminoprcpanovcu;
kyselinu- N3-i2-{3-(4-formámidínořeny i)-isoxazoiin-5(R. 5)-yl}acetylj-N2-(2-prooyioxykarbonyl)-2,3-(S)diaminopropa novou;
421 '^‘yfAr^išv^žíTnz^-ae.-;“ kyselinu N'-[2-(3-(4-formamidinefe n yl) - isoxazol i n-5(R, S)-y I}acety!j-N2 -jn -buty i oxy karbony i) -2,3-(S; -diaminopropanovou;
5 \ . . · 1 ----k : . · 1 ky-yi/-íiwciyli« k y s e. i n u i 4 ~ - [ *- - i. o - < 4 - f o r m a m i d ι n o f e n y i > - 3 o x
N2-(n-bu;yioxykarbonyi)-2.3-(S7-diaminopropanovou:
kyše li nu, ,._JM3 - [2 - (3 -(.4- form a m i d i n o f en yi) - i s o x a z o i i ru 5 (S) - yj}+acet y 1.1 N2-(n-buty ;oxy ka rbonyi)-2,3-(S)-dia mi nopropa novou;
kyše *i n u N3-Í2 - f ? - f 4-f orm 3 m idi nofeny-h-i soxa zol i n - 5 (R.) - v! }-a cetyl] N2-(n-buty’ oxykarbony!)-2,3-(RJ-d-a mino propanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidincfeny!)-!soxazclin-5(S)-y!}-acety!]N2-(n-b uíyíoxy karbony l)-2,3-(Rj-diaminopropanovou; .
k y s e í i n u____________________N3 - [2 - {3 - (4-f o r mami d i nořeny I) - i s o x a z o I i n - 5 (R, S) -yI} aceťy i]-N2-(2-bu tv loxy karbony i)-2,3-(S)-di ami nopropa novou;
kyselinu i\;-f2-{3-(4-řormamidinofenyi)-lsoxazo!Ín-5(R,S')-yl}acetyíl -N 2 ·! 1 -(2-metn y i) -propvi oxy ka rbo ny i' )-2:3- (Sidiaminopropanovou;
kyselinu NJ-{2-{3-(4-formamÍdinofeny!)-isoxazo!in-5(,R.S)-y'}acety!]-M2-(2-(2-methyI))-propy!oxykarbony!)-2,3-{S)c í a m i n o p r c p a n o v o u;
k / S c i i π U i < £. - i O ~ { s- - i O C ΓΠ 3 i f i i cl i í i <j í 5 Π 7 i ) ~ i 4) á 3 Z O I ί π * O ( r?. t ~ y i j— acetyij-Nz-í oenzyíoxy kar bony í)-2.3-(S.)-dia mi nopropa novou: kyselinu N3-f2-<5-(4-řormamidinofenyl)-isoxazolin-5(R)-yi}-acetyl]N 2-(benzy i o xy karbon yl)-2,3-(S) -diaminopropanovou: kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(S)-yl}-acetyl]ΓΓ 2^( b e n z y I: x y k a r b o n y rp273H('S7^ďram i nopropanovou;
kyselinu NJ-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5(R, S)-yl}acetyí]-N2- (4 -methyl b enzyloxy karbon yl)-2,3-(S)••-••diaminopropanovou: ....... ... ..........
kyselinu i\;-i2-{3-(4-řormamidinofenyí)-isoxazoiin-5(R. S)-yl}acetyl]-N2-> 4-methoxybenzyloxykarbonyl )-2,3-(5/diaminopřeeenovou;
422 kyselinu
Ν-[2-(3-(4-formám idincřen/!)-isoxazc!in-5(E, S)-y!} a čety l]-N2-(4-chlor benzy Ioxy kar bon/1)-2,3-(Sjel * a m i η o ρ ro o a n ovou, kyselinu iV'-[2-{3-(4-řormarn idi nořen y Í)-isoxazolin-5(7?. S >-yi} acetyl}-N2-(4-6fombenzyioxykarbonyij-2,3-(Sjd i a mi nopropa novou:
kysel inu N”- í2-(3-(4-fo rm a m i d i n ofe r yl) - sova zo! i n - 5 · R S'-vR acstyl]-N2- (4-fluorbenzy Ioxy karbony!) -2,3-(5)diaminopropanovou;
kyselinu N3-í2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoIin-5(ř?, S)-yí} acety!]-N2-(4-fenoxybenzyloxykarbcnyl)-2,3-(S)diaminopropa novou;
kyseiinu N'-Í2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R. S;-yl} acety!j-N2-(2-( methy !oxyethyl)-oxy karbony i )-2 3-(3)diaminopr o panovou:
kyselinu N'i-(2-{3-(4-form.amidinof?n7!}-iscxazclin-5(.R,S)-y!} acetyl]-N2-(2-pyridir.ylkarbony!)-2,3-(Sj-diaminopropanovcu; kyseiinu N3-(2-{3-(4-ícrmamidinofeny!)-isoxazoiin-5(r?, S) -yl} ace ty l]-N2-(3-pyridinylkar bony!) -2,3-(S}-diaminopropano v ou, kyselinu N- -(2-{3-(4-rormamidinoíen / i)-isoxazoiin-5(R. S)-yi} ace ty ij-N2-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-(Sy-diaminopro panovou; kyselinu N'-[2-{3-(4-formamidinofeny!)-isoxazolin-5(.R, S)-yi} acety l]-N2-(2-(2-pyridinyl)acety 1)-2,3-(Sjdiaminopropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-fcrmamidinofeny!)-isoxazolin-5(r?,S)-y!} . acetyl]-N2-(2-(3-pyridinyl)acetyi)-2,3-(Sj-.
diaminopro panovou;
kyselinu N3-(2-(3-(4-formám idi nořeny l)-isoxazoi in-5(R. S)-yi}· acetylJ-N2-(2-(4-pyridinyí)acetyi)-2.3-(SjdiaminoDrooanovou:
I
-* *<.»*· x, * si.·*·* -w- *- T -«JřVj í’-·'^ ~ -4«.
423 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidincfeny!)-iscxazolin-5(R,<S)-y!}· acety IJ-N2-(2-pyridyl methy loxy karbon/1)-2,3-(S)diaminccrcpanov.
o x.
η, O / - ; I; kyselinu N' -[2 -{3 - (4 - ro rm a m i d i n o re n y \) - i soxazo i ι n - o ( ^Q^VAl-.tiAríS-pyndy^meJhyjoxyk^rbonyl)-^ ,3-(S2diaminop ropa novou;
kyselinu N-,-f2-{3-(4-forrramtd!noíeny!)-isoxazo!!.n-5(.R, S)-y!}acetylK’2-(4-pyridy'methy!oxyke.-bony 1)-2,3-{S’d ia mi nepra panovo u;
kyselinu ’ J3-[2-{3-(4-?ormamidinofenyl)-isoxazolin-5(/?, S)-yl}______________acetyij-N2-(4-butyloxyfenylsulřonyi)-2,3-(S)diaminopro panovou:
kyselinu N3-í2-{3-(4-řormamidinořenyl)-isoxazoiín-5(R,S)-yl}a cetvil - M 2 - f 2 - th i e n vis u! ťo n '/I) - 2 3-fSi-diamrnopropanovou:
kyselinu K''i-í2-{3-f--formamldlncfenyl)-isoxazo!in-b(R,S)-y!·acety’]-M2-(3-meíhy!feny’su!fonyí)-2.2-^,8)diaminopropancvcu, kyselinu N3-í2-{3-(4-řormamidir;of3ny!)-isoxazolin-5('R,S)-yl}a c e t y i ] - N 2 - (3 - m e t n y i f e n y I s u I f o n y i) - 2.3 - (8) diam inoorooa novou.
kyselinu N'-í2-{3-(4-íorm amidi nořen y l)-isoxa zol in-5(ft. S)-yl}acety l]-N 2- (3-methy třeny Isu liony 1)-2,3- (R)diaminopropanovou;
kyše linu tT^2^3^(4^rrmaTTÍTdfrrofenyť>dsxyxaz<afm-5fiF^--y+|^ee4Yl|N2-(3-m e th y Ifenylsu Ifo nyl)-2,3-(S)-dia mí nopropa novou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(S)-yl}-acety!]• - - N2-(3-metnyifenylsulfonyl)-2,3-(SJ-diaminopropanovou; · kyselinu N3-i2-{3-(4-řormamidinofenyl)-isoxazolin-5(S)-yl}-acetyÍ!·
N2-(3-metnylfenylsulfonyl)-2,3-(K‘i-diaminopropanovou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl>-isoxazolin-5(R)-yl}-aceiyl] N2-(3-methylf enylsulf onyl)-2,3-(R)-diaminopropanovou;
424 kyselinu
N3-[2-{3-(4-forma.midinofenyl)-isoxazo!in-5(R,S)-yl} acety!3-N2-(4-jodfenylsulfony!)-2,3-(S)>diaminoprcpanc7cu;
Kyselí n i ί ~ - i z ~ i. o - \ 4 - f o r m a m i i n o f e n y \, - i o o x a z o 11 n - 3 ·, rx. o , - y ί, ace čy i]-N2-(3-trifiu ořme thy i feny isu Ifony 1)-2.3-(5)diaminoprooanovou;
kyselinu N3-f2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoi!n-5( R S)-yl) a čety!]-N2-(3-chlorfeny!sulfonyl)-2,3-(5.)-d!amino pro o agovou kyselinu N3-[2-{3-f4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5(.c?.5)-y!’ acetyl]-N2-(3-2-m ethoxy karbony Ifenylsu Ifony 1)-2,3-(5)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R.S)-y!} a c e ty i ] - N 2 - (2,4, & -t r i m e i hy i f e n y i s u I f o n y i) - 2.3 - (Sídla m mop ropa novou;
kyselinu N ~-i 2 -f 3- (4 -f o r ro a ro ί d1 n o f e n y I) -i s ·? < a z o ii n - 5ř “ 5) - v i >
acety!]-M2-(2-ch!crfenylsu Ifony!)- 2,3-(5 j-diaminoprc panovou kyselinu . N~-[2 -(3-(4-formamidi nořeny!)-isoxazo!in-5(R, 5)-y!} a c e t y I ] - N 2 - (4 - f o r m a m i n o f e n y! s u I f o n y I) - 2, o - (5; diaminopropanovcu;
- O'·· i11
Kysenn u rP-[2-{3-(4-řormamidinofeny i) - ;scxazolin-5(R. 5)aceiyi.-i'42-(z-triřiuormethyirenylsuifonyl)-2.o-<5;α iaminopropa novou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isox3Zolin-5(,::’ S)-yi} acetyl]-N2-(2-fluorfenylsulfonyl)-2,3-(5).-díaminop ropa novou; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazo!in-5(.c?; 5)-y!} acetyl]-N2-(4-fluorfenyJsulfonyl)-2,3-(Sj-diaminopropanovou;
— -kysel i nu N3 - [ 2 - {3 - (4 - f o rm a m i d i n o f e n y I) - i s o x a z o i i n - 5 (R, 5) - y I} acetyl]-N2-(4-methoxyfenylsulfonyl)-2,3-(Sjdiaminopropanovou:
Kyselinu N3-f2-{3-(4-řormamidinofenyl)-isoxazolin-5'A 5)-y!} acetvl]-N2-(2,3,5,6-teramethylfeny Isu Ifony i )-2,3-(S)diaminopropanovou;
425 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(l c>, S)-yl}aceíyl]-N2-(4-kyanofenyl5ulfonyl)-2,3-(SJdiaminopropanovou;
kyselinu N3-j2-{3-(4-řormamid i no feny l i-isoxazo· i n-5 (R. S)-yi}?i(4-chJo rfenyj.sulíTojiy])^, 3-(Sý-diajm i nop ropa novou kyselinu N'-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-yI}3cetyt]-N2-(4-propy!fenylsu Ifony!)-2,3-(Šidí amin op ropa no vou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R, S)-y I}acety!]-N2-(2-fenyleíhyisuifonyl)-2,3-(S)-diaminopropanovou; kysel Lnu__________________N3-f2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyi]-N2-(4-isopropyiřenylsuifonyi)-2.3-(Sjdia mi nop ropa novou:
kyselinu M’-(2-f3-(4-formamidinořeny!')-isoxazolin-5íR.S)-yl}a oetv l]-M2-(3-feny! pro pylsulfony!)-2,3-(S)-.
diammopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-fcrmamidinofenyl)-isoxazo!in-5(R, S) -yl}aoetyl]-N'2-(pyridy!suIfonyl)-2,3-(S)-diaminopropanc·, ou; kyselinu N3-r2-{3-(4-řofmamidÍnofenyÍ)-isoxazolin-5(»R.S)-yi}a c ě t y I j - N 2 -1, f e n y i a m i n o s u i f o n y I) - 2,3 - (S i - o í a m i η o p r o p a n o v o u; kyselinu N’-(2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R.S)-yl}acetyll-N2-(benzylaminosulfony!)-2,3-(SJdiaminopropanovou;
kyselin u^ N^t^SX^fdTmarmrďrmofdmyL^řs^oxáz^dHn^SLRTSý^Yhh--_ acetyl]-N2-(dimethy lam i nosu lfonyl)-2,3-(SJdiaminopropanovou;
kyselinu“N3-[2-{3-(2-fluor-4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R.S)- -··· · ·— y i} - a c e t y i j - N 2 - (3 - m e t h y I f e n y i s u i ř o n y I) - 2.3 - (S / diaminopropanovou;
426 +* kyselinu N3-[2-(3-(2-form a mido-5-pyridiny!)-isoxazolin -5(R, 3)-y I} acety !]-N2-(3-methyIfeny 'sulfonyl) -2,3- (SJu í 3 m ί η o ρ r o ρ 3 π o v c u, kyseiinu N3-f2-{3-(3-roramid i no-6-pyrid i ny i )-isoxazoi i n-5(R.S)-yl} acetylj-N2-(3-methy!feny!s'.i!fonyi)-2,3-(S)d i a m i n o p rc pa n o vo u;
kysel i nu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyrid'nvL-isoxazo!in-5(P 3) - vB s ’ a >·/Η . M O . r n . h 11 ‘ v I λ γ·..· V 3 r h a r, n a . ř C ' . Η · α m ' n ·'· n a η λ v λ i: · kyselinu N3-[2'{3-(3-formamido-5-pyridinyl)-isoxazolin-5(R, S)-y!) acety i]-N2-(n-butyloxy karbon yl)-2,3-(S)-diaminopropa novou; kyselinu N3-f 2-{3-(4-formam idi nořeny l)-isoxazolin-5(R,S)-yi} ace ty ii -N 2-( re nyiaminokarbony 1)-2,3-(3)- diaminopropanovou: kyselinu N'-[2-{3-(4-řorm a midi nořeny i)-i soxazoí i n-5 (/?. S)-y!} a cerv · 1 - N 2-' 4 - f I u o rfe n v f a m i n o ka r bη πv i' - 2 3 - SI d i a m i n o p r o sa n c v o u:
kyselinu -[2-{3-(4-forma midinofenyl) - isoxazolin-5(/?, 3)-y!} acety!]-N2-(1 -nafty !amin oka rbonyi)-2,3-(S)aiaminopropanovou;
kyselinu -[2-{3-(4-form a midi noře nyl)-isoxazolin-5 (R. 3)-yl} acety i]-N2-(benzy lam i noka rbony 1)-2.3-(3)diaminopropanovou;
kyselinu N-[2-{3-(4-řormamidinofenyl)-isoxazolin-5(R,3)-yi} acety !]-N2-(3-brom-2-th i enyl solf ony 1)-2,3-(S)diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(R13)-yl} acetyIJ-N2-(3-methy!-2-benzothienylsuifonyl)-2,3-(Sjdiaminopropanovou;
kyselinu N?-f2-{ 3-(4-forma midi no feny i)-isoxazolin-5(r?, S)-y i) aceív IJ-N2 -(isobuty ioxy ka rbony l)-2,3-(S/-diam i nopropa novou: kyselinu NJ-[2-{3-(4-forma midi nořeny l)-isoxazolin-5(R,)-yl}-acetyl]
N2-(isobuty Ioxy ka rbony I) -2,3- (3)-dia mi nopropa novou;
427 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5(5)-yí}-acetyl]N2-(isobutyloxykarbonyl)-2,3-(5)-diami no propanovou:
kyselinu N3-(2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoJ.in-5(R.S)-yl}acety I] - N 2-(2-cvki op ro pyl ethoxy karbony i ;-2,3-(5)dia mi no propanovou;
kyselinu NJ-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoÍin-5(R)-yi}-acetyi]N2-(2-cyk*opropy! ethoxy karbony 1)-2,3-(5.)ky seli nu N3-[2-{3-(4-formamidinofeny!)-isoxazo!in-5(5)-y!}-acetyI]N2 -(2-cyklo pro pyl ethoxy karbony 1)-2,3-(5) diaminopropanovou;
kyseiinu N3-i2-{3-(4-guanidinofenyl)-isoxazoíin-5(R)-yi}-aoetyllN 2 -(n-óutyioxy karbonyl)- 2,3 -(S)- diaminopropanovou:
kyselin u N’-?2-{3-(4-guanidinořenyl)-isoxazoiin-5(R)-yi}-3cetyi1·
N 2 - (3 - m et h y! f e n y f s u lf o ny í) - 2,3 - (5) - d ia m i η o p r o p a n o vo u; kyselinu N',-[2-{3-(4-form3mídinofeny!)-i5oxazolin-3(R,5)-y!}· aoetylj-N2-(n-buty!oxykarbonyl)-2,3-(5)-diaminopropanovou;
13. Prekurozrovy ester sloučeniny podle nároku 14. který je zvolen z množiny zahrnující;
methyl;
ethyl;
—--isopropy!;---—--——---methylkarbonyloxymethylovou skupinu; ethyl karbony loxy methylovou skupinu;
- __t-butylkarbony!oxymethy!ovouskupinuy„ cyklohexy i karbony Ioxymethylovou skupinu; 1-(methyikarbonyioxy)ethylovou skupinu;
1 - (t - b u ty I oxy ka rb o n y I o xy) eth oxy s ku p: n u;
o ί ί iT w 11 y i a m i π o a t π o x / s x u p t n u, diethyiaminoeth oxy skupinu;
(5-rneth yj-1, 3„-d ioxa c yklooente .n -2.ron.-yt -y!) me t ho xvs k u o.i n u:. (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methoxyskupinu; (1 ? - d ioxa - 5 -f e ny! cy klo o e nte r - 2 o n - 4- v I) m eth oxvs ku pi η υ:
1 - (/-pro pyloxykarbony !oxy)eih oxy skupi nu;
1 - (cyklohexyloxvkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
' *w«í >τ»
41 7
1 - (cyklohexyl karbony ioxy)ethoxysku pinu; /-propyloxykarbonyloxymethoxyskupinu; t-buty loxy karbony loxy methoxysku pinu;
1 - (t-butylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
— 1-(ethylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(methylkarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)ethcxyskupinu;
d i m e t h y i a i. \ i n o e i n o x y s k u p i n u, dieíhyiammoeíhoxyskupinu;
1 -(/-propyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu;
1 -(cykich.exyíoxykarbonyloxy)ethcxy5kupinu;
1 -(cyklohexyikarbonyloxy)ethoxy skupinu;
f - p r o p y! o x y k a r b o n y I o x y m e t h o x y s k u p i n u;
t-butyloxyka rbonyloxy methoxy skupí nu;
1 - (ethy i karbony ioxy)ethoxy skupinu:
I -({-buíyfkarbonyloxv)ethoxyskup.i ·——
1 - (t-butyloxy karbony ioxy) ethoxy skupinu;
-di met.hy4a-m4n-^etboxyskupinu-;-—-_ diethylaminoethoxyskupinu;
(5-methyl-1,3-dioxacykiopenten-2-on-4-yI)methoxy skupinu; (5-(t-bu ty 1)-1,3-dioxaoyklopen ten-2-on-4-yl)methoxysku'oinu; ( I .3-dioxa-5-»eny icy klopen ten-2on-4-y 1) m e th oxy sku pi n u: i-(2-(2-mecnoxypropyl)karoonyioxy)ethoxyskupinu:
R znamená -NRi:R:j;
333 znamena atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, aíky ixarbori/íO y ou sxupinu s i az 4 atomy uhiÍKU, alkylsuiíonýiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylaikyísulronylovou skupinu' arylsulfonyiovou skupinu, benzyiovou skupinu benzoylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyíoxkarbonylovou skupinu, arylaíkylsulfonyíovou skupinu, pyridyikarbonylovou skupinu, pyridylmethylkarbonylovou skupinu;
znamená atom vodíku. .
o Sloučenina ocele ne roku 1 nsbo *ei i farmaceutickv o řva tel.né sul popřípadě, zvolená z množiny zahrnující:
V *./.** -i ’ * ·*-»· » ST f D Ok ΓΓ-1 ř 'Τ’ ·*·, i ·Λ λ >· I >4 ί η Ί \ /! k «. . } C , f| Ί . :**», \j .
K y č * 11 n ;t w i \ , O j · w · [[η * 4 · ψ S ι i G u i · -t ' y i j £ t.1 « Q X y í <3 > i y i j ι ύ v A « 4 v iin-5-yijoctovou;
o (r?. ó) - í > - x c u t a n u í í o n y i / * i— - v o v 4-iz-piCsridin-e·y ueinoxyrenyí nsoxazoím-o-yl jgiycin;
5(R, S)-N-(cí-toluensu !fony!)-t_-{3-[4-(2-pi perid i n-4y!)ethoxyfeny!]isoxazo!in-5-yl}glycin;
5(H,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]-L-{3-[4-(2-piperidin-4yl)eíhoxyfenyl]isoxazolin-5-yl}glycin;
5 (R.S)-N-(pen ta noyl)-L-{3-[4-(2-piperidin-4yi)ethoxyřenyijisoxazolin-5-yl}glycin; , kyselinu 5(R,S)-3-{[4-(piperidin-4-yl)methoxyfenyi]isoxazoliň-5-yijpropanovou;
kyselinu 2(R, S)-5(R, S)-N-(butansu!fonyl)amino-{3-f4(piper!din-4-y!)methoxyfeny!]isoxazo!in-5-yl} propanovou;
384 kyselinu 2(R,S)-5(R,S)-N-(alfa-toluensulfonyl)amino{3Ípip = ridin-4-yl)meíhoxyfenyl]Í3oxazolin-5-y'}
M < *·* t-, m t i , xyseiinu 2(ř?. 5)-5-(/51. benzy i oxy j kar bony í jam i no-{3(p i o e ri d in - 4 - y I) rn e t h o x y fe· n v I i is o x a-zo I i n - 5- vj propa novou:
kyselinu
1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxyskupinu; 1 -(/-propy Ioxy karbony foxy) ethoxys ku pinu:
1 -(cyklohexy Ikarbonyloxy)ethoxyskupinu;
/'•ps v ρ y í o x y· λ ϊ μ o π y i o x y ffl etfioxySKUpifíLi. í-oucyioxykarbonyioxymethoxyskupinu;
1 - (t- b u ty! k a r b o n y! o xy) e t h o xy s k u p i n u;
1 -fethylkarbon v! oxv) eí h oxysku o i n u'
1 - · rr eth v! ka rb o v! oxv) eth oxy s k!! o i n u ’
1 a z 10 atom v uhlí k u :cmy uhlíku, cykloalkylovou ;ykloa!ksny!ovcu skupinu s
5 až 5 atomy uhlíku, ary! heterocyklus obsahující srny, priCemz uvedeny ou skupinu, 5 až 5 členný až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo h e te roc y x!, c xý Kru π muže oyt nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený:
R’ a R· jsou zvoleny z množiny zahrnující:
atomu vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
-hydroxyskupinu,—alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12)R13, kyanoskupinu nebo halogenovou skupinu.
1 c i, d 1 <ιι<^Ζ> i v q a r jsou zvoleny tak, že se počet atomů v Y pohybuje v rozmezí od 8 do 18.
Ž. Sloučenina oocile nároku I obecného vzorce
R1-V-< ÍrK
N'° (ii) ve Kterem se.
zvolí z množiny zahrnující:
- - ** i _ V *„ £* -> Ά » T ? >
'· 380
D^um yr'1-'.' Π i\ niijlvíi2/qV'
O 2’MMzq2m _> r* ΜΟΛ t’ \ /-K ·. /r»u >
• \ πη^η i 4 — / i ·4 Π Π2 J aU -, p í fj ~ ί aZí i» / i ’ ; π 2) ” HsOu
R·
R; ss zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, arylalkoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkoxykarbonyíovou skupinu s 1 až 10 atomy unii ku:
se zvolí z množiny zahrnujici:
a mm vod'ku a*kvlovou sku cínu s alkenylovou skupinu s b až 10 2 skup i n l: se 3 až S atom y uhlí k u
1 až i \j atorn v uni I xu v íhliku,
k.u, 5 Z /‘z·’ ( ~ ->·· \378 cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, a i y i 3 i K j í u / 0 Li SXUpifiU 5 5 z 3Ž 3 i Λ y i K3» v C »1 / i O V O U 5 í\ u p i G u 5 z. 3Ž aryikarbonyiovou skupinu se 7 až a I k o x y k a r b on yjo vou^s ku p. i n u_ .s e^ 2_ a ž
11 atomy uhlíku, atomy uhiiku, 7 atomy uhlíku, atomy uhlíku, O^atomy^ ,,Ui; i/,, -um mu'-;**·' 11 atomy uhlíku, 11 atomy u bliku. 1 atomy uhlíku,
heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uni íku v akoxylevém zbytku, --------- se zvoii z množiny zahrouhci :
a* kyiovou skuoinu s 1 až 10 atomv uhlíku alkenyiovo·! skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, teroarylovou sku;
něco alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atom ::<u.
R ' se zvolí z množiny zahrnující:
H;......
1 a ž 1-0 a torny až 10 atomy uhlíku,
1 až 10 atomy
1. Sloučenina ooecného vzorce i:
Ri—U-V^n-O Rl5 4 b O
2-methoxykarbonyIfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2 (2,4,6-trimethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2 chlorfenylsu!fonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(4 formaminofenylsulfonyI)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2 trifluormethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2 fluorfenylsulfony!)-2,3-diaminopropanovou;
486 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetylJ-N2-(4fluorfenylsulfony l)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4rformamidinofenyl)-ísoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(4methoxyfeny!suífcny!)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyI]-N2(2,3,5,6-teramethylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(4kyanofenyísuifonyl)-2,3-diaminopropanovou;
____ . - * -· --------··· J kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyI)-isoxazolin-5-yI}-acetyl]-N2-(4chlorfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl)-acetyl]-N2-(4propylfenylsulfonyI)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyi)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(2fenylethylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxažolin-5-yi}-acetyl]-N2-(4isopropylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-aceíyl]-N2-(3_feriy!propyisuifonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yS}-ace^y§|“N2.. (pyrídylsuIfonyi)-2,3-diaminoprópánovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(fenylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
487 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yI}-acetyl]-N2(benzylaminosulfonyl)-2,3-.diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(dímethylaminosulfonyl)-2,3-dian7inopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2-fIuor-4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]N2-(3-methylfenyisulfonyJ)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyf)-isoxazoIin-5-yl}-acetyllN2=(3-methy!fenylsulfonyl)-2l3-diamínopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(3-foramidino-6-pyridinyl)-isoxazolin-5-yl}-acety!]N2-(3-methyifenylsulfonyl)-2.3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-I2-{3-(3-formamÍdo-6-pyridiny!)-isoxazolin-5-yl}-acetyi]N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(fenyiaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
* kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2-(4fluorfenylaminokarbonyl)?2>3-diaminpprppanoyouj kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2“(1naftylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
488 kyselinu N3-I2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(benzylaminokarbonyl)-2f3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyi)-!soxazoÍin-5-yl}-acetyl]>N2-(3brom-2-thienylsolfonyl)-2,3-d!aminopropanovou;
kyselinu' N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yI}-acetyl]-N2-(3methyl-2-benzothienylsulfonyi)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl]-N2(isobutyloxykarbonyl)-2,3-diamínopropanovou;
kyselinuN3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5-yl}-acetyl)-N2-(2cyklopropyiethoxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-guanidinofenyl)-isoxazoIin-5-yl}-acetyl]-N2-(nbutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-guanidinofenyl)-isoxazoíin-5-yl}-acetylJ-N2-(3methylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazoiin-3-yl}-acety!]-N2-(nbutyioxykárbonyl)-2,3-diamindpropanovou;
* kyselinu N3-í2={3-(4-formamidinofenyÍ)-isoxazolin-5)-yl}-acety!]-N2(2·’ brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidínofenyi)-!soxazoiin-5)-yl}-aGeťyO~N2=(2methylfenyisu!fonyl)-2,3-diaminopropanovou,·
2. se zvolí z jednoduché vazby, O nebo S;
X se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu;
-(C1-C7 alkyl)- substituovaný až 4 skupinami R4, R9 nebo R15; . _________
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami R4, R3 nebo
R15:
-(C2-C7 aikinyl)- substituovaný až 3 skupinami R4, R3 nebo R15;
453
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxy-skupinu, aikyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhííku, cykioalkyioxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhííku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, , ““ ^aralkyloxy-skupinu se 7 _ až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonyíoxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyíoxy-skupínu se 3 až 10 atomy uhlíku, aíkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až .10 atomy uhlíku, cykloalkyíkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyíoxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyíoxy-skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, aikoxyalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhííku, (5-al ky i-1.3-dioxa-cykiopenten-2-on-yl)meíhyloxy-skupinu s
5 až 10 atomy uhlíku, (5-ary!-1 ,3-dioxa-čykiopěnten-2-on-yl)methy!oxy-skupinu s 10 až 1 4 atomy uhlíku, ’6 a R7 se nezávisle na sobě zvolí z množiny zahrnující;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, _ hydroxyskupinu, alkoxyskupinu. s 1 = až 10.-atomy uhlíku, — nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R'2)R13, kyanoskupinu nebo halogenovou skupinu;
se zvolí z množiny zahrnující:
454 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,, alkenylovou skupinnu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 3 atomy uhlíku, cykioaiker.yio vou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, 5 až 6 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo siry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aíkoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, $ alky Isuřonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, “· ' s arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary I karbony lovou skupinu, nebo fc heteroarylalkylkarbonylovou skupinu;
R-4 se zvolí zmnožiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5 nebo -C(=O)N(R,2)R13; ..... _
R5 se zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhiiku, substituované nejvýše 6 R4;
n znamená nejvýše 4;
455 q znamená 2 až 7;
za předpokladu, že se n a q zvolí tak, aby počet atomu mezi R' a-Y ležel v rozmezí 8 až 17.
22. Sloučenina podle nároku 21, ve které:
R1 znamená R2HN(CH2)qO- nebo
V znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku:
Z1 znamená jednoduchou vazbu nebo O;
X znamená aiylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou nejvýše jedním R4;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu;
——alkoxyskupinu s 1 až^lΘ atomy uhlíku; “ methylkarbonyloxymethoxyskupinu; ethyl karbonyloxymethoxyskupinu;
. . .. t-butylkarbonyloxymethoxyskupinu; - · · - — cyklohexylkarbonyloxymethoxyskupinu;
/ 2 f“ ) 1 x 7”» íicww
C/ _ --Λ \ s ί / - - > ' i—J ( — ) - ί M \ j\ / -M Γί 2 * ’
X 5 9 7 v on ze s X u o i π v zahrnujíc?:
- r~* j—1 , - M A J f ' 3 \ O 1 ' _ r; o {h.p, r u _ p u o 3 cp U
Y. se zvolí z množiny zahrnující:
t » ý X4 i v A V O K U y ΐ ί i U , a 1 χ o x y s x u o i n u s 1 až 10 atomy u n i i κ u, methyikarbonyloxymethoxyskupinu; ethyl karbony loxy methoxysku pinu; t-butyikarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymethoxy skupinu;
2'kyíovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou n e j v ý s e z R aikinyiovou skupinu s 2 až 6 atomy uhííku, substituovanou nejvýše 2 R 'J;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R15;
-arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R!S;——-arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 4 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující:
pyridiny!, furanyl, thiazoiyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indoly!, indoiinvl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl,
413 tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrrolidinyl* piperidinyl, indolinyl a iemž uvedeny heterocyklický kruh je substituován nejvýše
2 R, se zvoleni z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 — z* 5 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, arylovou
skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu nebo •pyridylmethylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedené aryly mohou být případné substituovány nejvýše 3 suostituenty z volen v mi z množin v zahrnu líci' alkyl:
u skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,'alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2; a znamená atom vodíku.
ΊΟ.
Sloučenina podie nároku 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvolené z množiny zahrnující:
kyselinu 3(R,S)-(5(R, S)-N-[3-[4-amidinofenyl)isoxazolin-5y lacety I] a m i no}-3-feny [propanovou;
kyselinu ,, _3(R.S)r{5(R.S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolÍn-5-v I a o e t y l i a m i η o} p e n t a n o v o u;
Kyseimu 3<vr?.)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)ísoxazolin-5ylacetyljaminojheptanovou;
405 kyselinu y i 2 C kyselinu ý i 2 O
2(R;S)-5(P nethoxyfen
S)-N-(pen táno yl)a!r»ino-{3-í4-(p?per»d y I] i s oxa -zo I i n - 5 -y! }p rop a n o v o u.
6. Sloučenina obecného vzorce 1:
(i) ísoo jej farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých.
znamena lednočucnou nebo dvojnou vazbu:
je zvoleno ze skupiny zahrnující R‘a(R3)MR2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R2)N(CH2)qZ-,
-R^(RjTlfR#4= ) G^H^Z-mR2 (R3)N(R 2N = )CN(R2)-, (CHaJnZ- (CH2)n2nebo ί; ··' : 385 je zvoleno ze skupiny zahrnují! S r.=ý; S(=O)2;
vaz1 (*ί par· ''^ífnmno^ . ’ i · I .· —»»· i —· · -» > · - · ι v* .
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenviovou skupinu se 3 až o atomy unliku, cykioaíkyiovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku cykloalkylalkylovou
s k u o i n u se 4 až 11 a to m v uhlíku a r v' o / i i S k t! 0 ’ n ’.í s 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 1 1 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu se 2 až 7 2 f f* A/* · ř uhlíku, arylkarbonylovou skupinu s 7 až 1 1 d » v 11 i y uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 1 0 atom ί .. u ·; b . U i ί i i u , c y κ I o 3 i x o a y κ 3 r ο o π y i o v o u s x u »i i u e w z i 1 i. „ .— . Λ t O i i ι < u η í! x u. oicyKiosixoxyksřóonýtovou skupinu se i a z 11 atom y uhlíku, aryioxykarbonyiovou skupinu s 6 až 1 1 aromy uhiiku,
arylakoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiovém zbytku arylkarbonylcxyaikoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém zbytku, cykloaikyikarbonyloxyalkoxykai conyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 4 až
11 atomy uhlíku v cykioalkylovém zbytku:
386
R2’ se zvolí z R2 nebo R2(R3)N(R2M=)C-;
U. se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. ϋ není· přítomno) -(Ό kyl
-(Ca-C? aikenyt)-( C2-C- alkinyl)-(ary!)- substituovaný nejvýše 3 Ráa, nebo -(pyridyl)- substituovaný nejvýše 3 R’a;
V se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Cí-Craikyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobé zvolenými z R3 a R;;
-( C--C- alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R° a R':
alkiny substituovaný až 3 skupinami nezá sle na sobě zvolenými z R3 a R7;
-(fenyl)-O- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvoienými z R' a R':
-(pyridyí)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle. na-sobě zvolenými z R3 a R7:
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvoienými z R° a R7;
i se zvolí z množiny zahrnující:
_ _ jednoduchou-vazbu (tj. není přítomen))
-O-. .$(O),, -N(R’2)-. -CH:)~. -C(C = O)-. -M(R3’)C( = O), -C{ = O)N(R3\). CH-Ο-, OCH--. -CH2N(R':)-, -N(R':)CH2-, CH2C(=O)-. -(=O)CH2-, -CH2S(O)~ nebo -S(O).~CH:-,
387 za předpokladu, že pokud je b jednoduchá vazba a R1-UV- je substitueníem na C5 středového pětičlenného kruhu obecného vzorce i. potom Q neznamená -0-, -S(0)m. N(R ‘. -C( = O)N(R'). CH2C-. -CH2N(R1')-. nebo
CH:S(O>- - ... · - - ..
W se zvol! z množiny zahrnující:
. nahr~, \ V ' - y .·. -A J J · · J > · 1 ~ ~' ' \
·» ; ' ΓύΛ1' ΑλτX se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (ti. X není přítomno)
A
-(C(R4)2)-C(R4)(R43)-, pod podmínkou, že pokud n znamena O nebo 1 potom aiesooň jeddno R’J nebo R3 znamená jinou skupinu než atom vodíku nebo methy! ;
hydroxy-skupinu, aikyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyioxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, ar/ioxyskupinu s δ až 10 atomy uhiíku. aralkyioxy-skupinu se 7 až 11 atomy untiku, aikylkaroonyioxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až
10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 1 0.atomyjuhljku, cyk 1 oajkoxykarbonylaIkyjoxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, aryloxykarbonylalkyloxy-skupinu se 7 až
11 atomy uhlíku, aryioxykarbonyloxyaikyloxy-skupinu s δ až
12 atomy uhiíku. aryiKarbonyioxyaikyloxy-skupinu s 6 až 12 atomy uhiíku, alkoxyaikylkarbonyioxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyí-l ,3-dioxa-cyklopenten-2-on388 yl)methy!oxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3dioxa-cyklopenten-2-on-y!)methy'oxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, nebo
R ( R* 3) N - (C i - C i o. a i k o x y) -;
R4 * * se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
alternativně se mohou dvě R4 skupiny na sousedící atomech spojit ve formě vazby (tj. dvojné nebo trojné vazby uihikuhlík)-
R*a se zvol' z množiny zahrnující : atom vodíku, hydroxy skupinu , alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu,
N(Re)RS3, -N(R12)R13, -N(R1<3)R17, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýšed 3 R3, arylovou SKuoinu substituovanou nejvýše 3 R:. neteroaryiovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R3, nebo alkylkarbonylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku;
R4D se zvolí z mn-ažMy-zahrtiujT&L--.--—-atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou
.... ... . skupinu se 2 až o atomy uhlíku,-.- cykloalky lovou-skupí nu se - - —
2 v O i c l j y ΐ i' i 2 skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž ek js případné substituován 1 až 3 skupinami ί ί I ιΊ O 2 í t ί y 2 3 Π ί Λ U j i i u 2 i c u . ι X G λ y ž> K U p ί Π’ u o i az o ato..,y uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)-Me. nebo -NMe< __ ....... .................. .........
m ethy í q π d-oxys ku o I n u. pokud R’ znamená substituent na arylu; nebo
5 až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy . dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může byt nasycený čásiecne nasycený nebo zceia nenasycený a ;e substituovaný nejvžše 2 R skuoinami:
se zvol· z množinv zehrnuiirl· alkylovo až 4 ato kupinu uhlíku s 1 až 4 atomy uhlíku halogenskupinu, CF3, , alkoxyskupin NO., NR12R13;
\ se zvou ze skupiny zanrnujíCÍ.
atom vooiku. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uniiku. hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu. aikylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -M(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3,
-CHO, CO- R\ C(=O) R5\ CON R5 FŽ, OC(=O) PŽ,
OC(=O)ORSb, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5b,NR5aC(=O)NR5R53, — - NR5aC(=O)OR5b““NR5aSO2NR5 RSa; NR5aSO2MR5,S(O)pR5a/ 3O2NR~R;2 alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku
377 arylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku a arylalkylovou skupinu ss / až 1 1 atomy uhitXu, _ a říše zvoii z množiny zahrnující:
H: ‘........ ' ;
R3;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou * nejvýše 3 Rs;
alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R’;
cykioalkyiovou skupinu s 3 až 3 atomy uniiku. substituovanou η a n /\y ς o β r? - cykloalkenylovou skuoinu až 6 a tom v i ku se e r\ a rys o vou sxupinu substituován;
n nejvýše z
5 až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyši i ku ne 00 siry, pficemž uvedeny ne terce y ku oky kruh muže být nasycený. částečně nasyceny nebo zcela nenasycený a je substituován nejvýše 2 R: skupinami:
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s alkylkarbonylovou skupinu s aikylsufonyiovou skupinu s 'arylaikyisuiřonyiovou skupinu s alkylovém zbytku, arylsuiřony iovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uHííku,
2 skupinami nezávisle na sobě sobě zvolenými z P3 a R' -•(ary!)- substituovaný až 2 zvolenými z R6 a R7;.. -(pyridyl)- substituovaný až zvolenými z Re a R7; -(pyridazinyi)- substituovaný sobě zvolenými z R3 a R :
až z skupinami n e z a v i s i e na
W se zvolí z množinv zahrnující: Jednoducho u v a 7 b u ř * j VV p ·= n -(C,-C7 aikyl)-(C2-C7 aikenyl)~ V ^2·^ ; tí tΚΙ Π y l} · . Π 6 00
-(C(R3)2),C(=O'>N<R3i)-;
se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu (tj. X není přítomno) ^(Ό^0-^34Ι<-^---3Α^34}4^ΟΑ3^7-sobě zvolenými z R4 a R8 nebo -(C2-C7 aikenyl)- substituovaný sobě. zvolenými z R4 a R8-nebo ·= -(C9-C7 a i k 1 n y ί) - suosíituovaný sobe zvolenými z R’ a R3 nebo až3 skupi.namr^rerávrsteÁTa R14i až 3 skupinami nezávisle na R-4; · . . . . .............
až 2 skuo i námi nezávisie na R !4; nebo
373 'jr
Λ* Η
Υ se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxy-skupinu, aikyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylcxy-skupínu se 3 až 11 atomy uhlíku. aryloxyskupínu s :ž 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupir.u s·
11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu.se 3 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhiiku, cykioaikylkarbonyloxyaikyioxy-skupinu s 5 až
10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyíoxyaíkyloxy-skupínu s 3 až 10 atomy unlfku cvkloaikoxvkarbonviankvloxy-s.kucnu s 3 až 10 atomy uhiiku, aryloxykarbonyiaikyioxv-skupinu se ~ až
11 atomy uhlíku, aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu
12 atomy uhlíku, arylkarbonyloxyalkyicxy-skupinu s atomy uhlíku, alkoxyalkyikarbonyioxyaíkyloxy-skupinu s 3 až i U 3 ί O ÍTí i ϋ Π i i K U . (33:»\y’Í’l,O*UivAw’vyKÍOpcis»5:ie<i,*viJ v i i rn e i n y i o a * - s κ u ρ ί n u s 5 a z 10 atomy u n i i k u, (o - a r y i -1. o dioxa-cykiooenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, nebo
R2(R3)N-(akoxy-skupina s 1 až 10 atomy uhlíku)-;
R4 a R4a se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
' atom vodíkům a Iky lovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku, nitroskupinu, atxyikarbonyiovou skupinu s 1 až iu aromy uhiiku, neoo -N(R‘')R
RJ se zvolí z množiny zahrnující:
37 4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až δ atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s χ u ρ í n u se o a i i a i o m / u η 11 λ , c y κ: u u ι x /1 ί η * n y i o ·/ o u skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 7 až 11 atomy u h I jj r y 1 a I k y I o v o. u_. š k. ,u ρ tn. u.,n e.b o a l ky 1 o v o u skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou až 2 skupinám1 R40:
5a se zvon z ;y zahrnujíc!:
atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykioalkyiovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkyímethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhiik.u. síkoxvsk'.·o·nu s 1 až 6 atomv uhlíku benzvioxvskuoinu arylovou sku o* nu se 7 až 11 uhlíku heteroarV'00'-'ou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, adamantyímethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami ~'4“· alternativně mohou R’ a RJ společné znamenat 3azabicyklononylovou skupinu, 1 -piperidmyiovou skupinu, 1morfolinylovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu,
-- přičemž každá z výše uvedených skupin může být případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až S atomy uhlíku, arylovou skupinou s S až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou;r-aryíalkylovou“ skupinou se 7' až 11 'atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykioalkylkarbonylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku. 3Íkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkyísuířonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo .aryisufonyícvou skupinou s 3 až 10 atomy uhlíku;
R” se zvoii z množiny zahrnující;
alkyiovou skupinu s 1 až o atomy uhlíku, alkenylovou až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 !j h I i k i! c v kl o 31 ky i m 3 th y lov o u skuoinu se 4 až ku. aryíovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R4b;
skupinu se ž až 11 atomy 11 atomy uhlí arylalkylovou r<
se zvolí ze skupiny zahrnující; atom vodíku, alkylovou skuoinu s 1 až 10 a tom v uhlíku ή řOX VS 1 Γ ’1 a i k o x v s k u o i π u s 1 až 10 3rn y IIP’! K ‘J nitroskuoinu. a; kylka 'borytovou s k u o i n u s 1 g ? -|f) ·3 ♦ o rr*' •«Mil·:! RiJ, kyanosku Λ í H f .*1 ii Π C ’/ ! ! '4· ’ n ’ ! Γ* - i < i i «· i i O í\ : · i , 'M·' - p u η n Λ o 6 v Π v , x—’ 2 i · i Τ' σ5’ nnM σ5 pša — s-.3 j IX , v vl i 1 \ f\ , OC(=O) R53 OC( = O)ORSb, o O 5 /**. r* ' L· Λ , ’s-z — ' Β - Ώ - ) i -i rX rX , OCH2CO2R· i _ i r-j 5 ‘ ‘ 2 2 * χ t m m. m —' ’ »'4 ς/ v , i 4 . \ *** / — /**· \ O ki-0- W ( ~ , J Μ Γζ 1 m .· - λ··, u □' q - ’ f í '4 » v 1 \ N Γ\ ' ' C í - G > o fX ' ' x : o - c l· : O -· i m i \ o u ’ h i \ R'\ NR'3SO 2NrX . ó ( O J - rX
SO2NR'R;', alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku;
arylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou—4—až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aikyiovou skupinu s 1 az β atomy uhlíku, CF3, S(O)~,\le. nebo -NMe<
?76 arylakylovou arylový zbyt
3 20 .R21
O m
X se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu,
-(C(R4)2)nC(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, pod podmínkou, že pokud n znamená 0 nebo 1, potom alespoň jeddno R4a nebo R8 znamená jinou skupinu než atom vodíku nebo methyl ;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxy-skupinu, aikyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
461 cykloalkyloxy-skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, aryloxy-skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, araíkyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy - uhlíku, aikyikarbcnyloxyaikyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhiiku, aíkoxykarbonytoxyalkyjoxy-skupjnu se 3 až 1 0 atomy uhlíku, aíkoxykarbonylaikyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyaíkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylalkyloxy-skupin u s 5 až 10 atomy uhlí ku, aryloxykarbonyiaikyloxy-skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku', aryloxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhlíku, arvlkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 8 až 12 atomy uhiiku, aíkoxyaíkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-a!kyl-1,3-dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-a ryl -1,3-diox3-cykiopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s
10 až 14 atomy uhiiku, nebo R'(R3)N-(C'-Cio alkoxy)-;
Z1 znamená -C-, -O- nebo -NR22-;
Z2 znamená -O- nebo -NH22-;
...... R4 . . se zvolí z množiny zahrnující; — = — — atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s I až I0 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu n.ebo cykloalkylalkylovou skupinu;
462 alternativně se mohou dvě R4 skupiny na sousedící atomech spojit ve formě vazby (tj. dvojné nebo trojné vazby uhlíkuhiik);
R4a se zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu , alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R:3, -N(R'6)R17, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R5, aryiovou skupinu substituovanou nejvýše 3 Rs, nebo alkylkarbonylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku;
R4b se zvolí z množiny zahrnující:
arom vodíku, alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiiku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiiku, aryiovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku,
-N(R12)R13, halogenskupinu, CF3, CM, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, nebo pyridinylovou skupinu;
R5 se zvolí z množiny zahrnující: .......
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhiiku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhiiku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy
463 uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R4b;
Roa se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, hydroxyskupinu, a I k y i o v o u s k u o i n u^s, „...a ž atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkyímethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroaryiovou skupinu, h e te r o a ry I a I ky I o v o u s k u p i n u, a r y i a I ky I o vo u s kup i n u se 7 až 11 atomy uhlíku, a alkylovou skupinu s 1 až 1Ď atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami R40;
alternativně mohou R3 a R33 pokud jsou substituovány na stejném atomu dusíku (-NR3R33) společné s atomem dusíku, ke terému jsou přichyceny znamenat 3azabicyklononylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-1chinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2isochinolinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 1morfoiinyiovou skupinu 1 -pyrroiidinylovou skupinu, thiamorfolinylovu skupinu, thiazolidinylovou skupinu nebo 1piperazinyiovou skupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin může být případně substituovaná alkylovou skupinou
-:——s 1 až 6 atomy uhίíku, arylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroaryiovou skupinou, arylaikylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6
...... - atomy uhlíku- cykloalkylkarbonylovouskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atomy uhlíku;
464
RSb se zvolí z množiny zahrnující:
alkyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhiiku, alkenyiovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhiiku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R4b; ’
Rs se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, Cr3, C(=O)R53, CONRsR5a, OC(=O)R53, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5,
CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC( = O)R5a, NR5~C( = O)OR5í NR33C(=O)NR5Rs\ NR5aSO?NR5R5a, NR53SO?R5,S(O)3R5;i, SO2NR°R;!a, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku;
CHO, CO2R5, OC(=O)OR5b, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnujicí halogenovou skupinu, alkoxyskupinu“”s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S(O)~Me, nebo -NMe2:
F 465 arylakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž aryiový zbytek je případně substituován 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovouskupinu, aikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, S/Oj^Me, nebo_^Μβ2·.
methylendioxyskupinu, pokud R3 znamená substituent na arylu; nebo
5 až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický
3» z1—A j21
R21
3 3 Z V O i ϊ Z. Γί» Π O Ž ί Π / Z 3 Π f Π U j I C I.
jednoduchou vazbu;
-( Ci-Cyalkyl)- substituovaný až 3 skuoinami nezávisle na sobě zvolenými z R~ a R' ;
-( C2-C? alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Ra a R.';
-( C2-C; alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R’ a R7;
-(řenyi)-Q- , přičemž uvedený fenylový zbytek je substituován až 2 skupinami nezávisle na sobé zvolenými z R* a R : -(pyrldyl)-Q-, přičemž uvedený pyridvlový zbytek ie s u b s t · t u o v a n a + 2 skuoinami nezávisle na sobe ζ'-Oienvmi z
RJ ?. R' · nebo \ r v ------* i j — .
s u o s u -.ti c ί á n čemž uvedený pyridaziny’0 kupinami nezávisle na sobě
Rs a R7,
O se zvon z množiny zahrnující: jednoduchou vázou,
-O-. -S(O)^, -N(R’2)-, -CH2).t, -C(C = O)-, -N(RSa)C( = O)-, C(=O)N(RSd), CH2O-, OCH2-, -CH2N(R’2)-, -N(R’:)CH2-,
CH2C(=O)-, -(=O)CH2-, -CK2S(O)m nebo -S(O)mCH2-, za předpokladu, že pokud je bjednoduchá vazba a R1-UV- je substituentem na Co středového pětičlenného kruhu obecného vzorce i, potom Q neznamená -0-, -3řO;-, N(R -C(=ON(R ''). CH-Ο-, -CH2N(R')-,
Cl-bSÍO)neoo sí-Mr ·.-·** '•i'- :®?^Ζίί’ί74ϊ>4*;ί^4·#«Χ^>1»^^*1ίίί35*ξΐ··
408
W se zvolí z množiny zahrnující: -(C(R4)2)nC(=O)N)R5’)-, nebo -C(=O)-N(R5,)-(C(R4)2)-;
X znamená -C(R4)2),-,C(R4)(R4í)-;
Y se zvolí z množiny zahrnující:
hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku, cykioalkyioxy-skupinu se 3. až 11 atomy uhlíku, aryloxyskupinu s o až 10 atomy uhlíku, aralkyloxy-skupinu se 7 až
11 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, aikoxykarbonyíoxyalkyioxy-skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, aikoxykarbonylalkyloxy-skupinu se 2 až 10 atomy uhiixu. cykloalkylkarbonyloxyaJkvIoxv-skuoinu s 5 až 10 atomy uhlíku., cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, cyk'oa!koxykarbony!alkyloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhiiku, aryloxykarbonylaikyloxy-skupinu se 7 až . 1 1 atomy uhlíku, aryloxykarbonyioxyalkyloxý-skupinu s 3 až
12 atomy uhlíku, arylkarbonyioxyaikyloxy-skupir.u s 3 až 12 atomy uhlíku, aikoxyaikyikarbonyioxyáikyioxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-alkyl-1,3-dioxa-cykiopenten-2-onyíjmethýloxy-skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, (5-aryl-1,3dioxa-cyklopenten-2-on-yl)methyloxy-skupinu s 10 až 14 _atomy uhlíku;--—--—---————-——
R4 se zvolí nezávisle na sobě z množiny zahrnující:
_ atom vodíku, .alkylovou skupinu- s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou SK.upinu, cykloalkylovou skupinu' nebo cykloalkylalkylovou skupinu:
409
R4a se zvolí z množiny zahrnující hydroxy skupinu alkoxyskupinu 3 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, . I Ό 1 0 \ -5 1 Ί Ί ( ί \ ) l \
N(R5)R53, -N(R13)R13, -N(R1')R17, alkylovou skupinu -s 1 až
10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýsed . 3 rC, arylovou skupinu substituovanou skuoinu substituovanou nejvýše 3 R\ nejvýše heteroarylovou 3 R'. nebo aíkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku' skupinu se 2 alkoxyskkupinu s 1
Skuomi
R4D se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku, alkenylovou skupinu se 2 až o atomy uhlíku, alkinylovou až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupmu s I až 6 a tom v uhlíku, a Ikyisuífi nýtovou skuoinu s I a z 6 a tom v uhiíku, alkyísulfonyl s 1 až 6 atomv uhlíku, nitroskupinu. a! k y I k 2 r b 0 n y í 0 v o u skupinu s 1 až 6 atomy 11 ! í k u s r v · o v 0! * i i 1 c· i w ς; <_ i u d v c í h y U ί: II i\ u , - ·. « 1 \ y » \ , naiogenskupinu, CF3, CN, aikcxyxaroonyiovou sku ppi nu s 1 až c atomy u n
11 x u, x a r o o x y I o v o u s x u ρ 1 n u, ρ ί p e r í d i n y i o < o u skupinu. morroiinyiovou skuoinu nebo pyridinylovou skupinu;
R5 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 6 R4b;
R5a se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlixu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku,
410 alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylovou skupinu se S až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aryLajkylovou skupinu se 7 až SI atomy u.hiiku, adamantylmethylovou skuoinu a alkyiovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami R bstituovány na alternativ n e stejném nohou R3 a R3 a pokud jsou atomu dusíku (-NR5Rsa) společně s atomem dusíku, ke terému jsou přichyceny znamenat 3azabicykiononylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-1cninolinylovou skupinu, 1 ,2,3.4-tetrahydro-2isochinolinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 1-morfolinyiovou skupinu 1 -pvrrolidinvlovou skupinu, •thiamorfolinylovu skupinu, thiazolidinviovou skuoinu nebo 1piperazinylovcu skupinu, přičemž každá z výše uvedených skupin může být případně substituovaná alkyiovou skupinou s 1 až δ atomy uhlíku, arylovou skupinou s 3 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou se 7 az 11 atomy uhlíku, aikylkarbonyiovou skupinou s I až β atomy uhhKu, cykioaikylkarbonyiovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxykarbonylovou skupinou se 7 až 11 atomy uhlíku;__.__-__
R5b se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou._._skupinu ,,,s 1 až 8_ atomy uhlíku, _alkenylovou _ skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou sivuplnu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo
41 1 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 skupinám: R4b;
κ' a rx se nezávisle na sooě atom vodíku, alkylovou skupinu hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 z v o 11 ze s k u o i n v z a n r n u i i o i:
s 1 až 10' atomy uhlíku; s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu s 1 až 10 atomy
uhlíku, -N{R'-) R'3, kyanoskupinu, halogenskupinu;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku. alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkyisufonvlovou sku pinu s 1 az 10 atomy u h 1 i k u arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy u bliku v alkylovém zbytku, aryls ulfonylovou s k u o i n u heteroarylkarbonylovou skupinu, bet eroarylalkylkarbo l * l 1 , , / . V ϊ v U
uvedené aryly 3 substituenty skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž in o π v v o y t připadne s u o s 111 u o v á n y nej v y a zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO3;
R15 se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 1 0 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 az 10 atomy uhlíku,
Ί'','·'' VX-V”*'· »—
412 arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nnebo aikoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5 η β do - C i — O) i m i R) rx' 3; ~
R:j se zvolí z množiny zahrnující;
-C(=O)-O-R!3a,
-C(=O)-Ri3°,
-C(=O)N(R’a°)2,
-SO2-R19a,
-SO2-N(R18b)2;
R1' se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R'oa se zvolí z množiny zahrnující:
3(/?)-(5(P, S)-N-[3(4-am:d<nořeny!)!SOxaz
- T -Ϊ . / 'Z . r'.\i r i H/1 a. * h /1 \ - r Ω n ~ n ·.· kyselinu 3 (/?)-{5 (E, S)-N-[3(4-amidinofeny!)isoxazolin-5 y lac etyí] a mi no}-3-(2-pyridylethyl·) propanovou;
kyselinu 3(E)-{5(E, 3)-N-[3 (4-amidinofeny!) isoxazolin -5 yiaceíy I jamino}-3-(řenyipropy i) propanovou.
11. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce Ic:
R15 h í| w-x-A
-A'-U-V-^,Ó·''··........... ' (Ic) ve kterém:
V -'‘ίΆ
406 znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R je zvoleno ze skupiny zahrnující R'*’(K'')NR2(R3)N(R:N = )C-, R3a(R3)N(CH2)-Z-.
' ' R' ( r- ) N?R - N =) C (C AÍ^zTR ”( Ř3 )Ki (Ř3 N =) CN (R 7
Z je zvoleno ze skupiny zahrnující vazbu 0 nebo S;
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující: vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy ul a I k o x y k a r b on y I o v o u s k u p i nu s 1 až 1 0 a t o m y u h i i k u, arylalkoxy karbonyiovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku:
RJ se zvolí z R: nebo P/(R3)M(R3N = )C-;
atom ilíku, nebo
U znamená jednoduchou vazbu,
3 (R, S) - {5 (r?, o) - N - [ 3 (4 - a m i d i n o f s n y I) i s o x a z o I i n - 5 ; y i i a m i n o ý - -T - * í a n y i s u í ί o n a m í ci c) o u ί α η 0 7 <j u.
kyselinu 3( E?.S)-{5(r?, S)-N-[3(4-amidinofenyi)isoxazoiin-5 ylace ty Ijamino}-4-(n-b u ty Isulřonamid o) butanovou; kyselinu 3(S)-{5(.R. S)-N-[3(4-amidinofeny!)isoxazo!in-5
V ! -3 - - t : ! I -a ! p .Λ \ . O . í - - - / ' 4 -* ! 1 ‘ ' · - j (a d a m a η í y I m e t h y i a m i n o k a r b o n y!) p r o p a n o v u; kyselinu 3(S)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofeny!)isoxazolin-5 ylaceíyl]amino}-3-(1a z a o i c y k i o i 3.2.21 η o n y i k a r b o π y I) p r o p a n o v u;
Kyselinu 3(S)-{5(n, S)-N-[3(4-amid i nořeny I) isoxazol i n-5 v I a o e:i I a m ’ n o 1- 3 -ř e n e t h v I a m i r>o k a r b o η v I > o r o o a n c v u;
kyše linu
3(R,S)-Í5(,?, S)-N-[3(4-amidinofenyl)isoxazolin-5 ty'] a mino}-4-(fenyl thio) butanovou;
3*dÍ0X2CVKÍ009n!en-2-0r-4*VÍ)’T'
9tnO'<VSk,J0!niJ’ f p - í t * u * j -1 3*cíiox3cvk!o csn* 9 oxy skupin’*' (1,3-di 0X2-5-fenylcyk!openten-2on-4-y!)methoxy skupinu;
- <*» VM A * Λ A u| \ L·*» A Λ ·,· J Λ'/·-/ Λ V'řx V' > n í »· I 1 ’ i \fc“\*‘ii!vuivA/jvivp/ÍyAaíwUji)ivAy/ |quivAy5Awpinul
R5 se zvoíi ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uniiku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aikylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -M(RÍ2) R13, kyanoskuo inu, halogenskupinu, CO2R5, OR5, ,S(O)mR53, -NR5R5a;
arylovou skupinu se 6 až 10 .atomy., uhlíku,—případně· substituovanou 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující hsiocjsnovou skuoinu a^oxvskiícinu s 1 3+ 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku., CF3, S(C).7,Me, nato -N.Me?;
403 n s ί h y i 2 n d i οχ y s k u ρ i n u, pokud R' znsmsna substituent na ciy:u, íííj* heíerocykhcký pyridiny!, triazolyl.
kruh zvolený- z množiny zahrnující v furanyl. thiazolyl·thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyi, 'benzofuranyl, indoly!, i π d o 1 i n v!. , ieoohinoliny', b enzímldazoly!, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl karbazolyl, pyrrolidinyl, isoxazolinyl a morfolinyl;
pyridinyl, piperidinyl, zn indolinyi,
R3 se zvolí z množiny zahrnující: - C O N R' N R : ž' - C O - R “:
a I k v i o v o u skupinu s 1 3 τ 10 π q v uhlíku, ubstituovanou P * η ;ú i a O 0 . 1 1. j / J ! '' ; ci i Λ c < i j i / v Li o X Li p ί Π Li úo 2 až 10 atomy uhlíku, s J 0 31 ΐ £ LI 0 V 2 n 0 Li o - 1 I j v y 3 C 0 i \ ; 31 x i π y i o v o i «· S K <J p 1 1 : U 3 2 až 10 atomy uhlíku, s U fa 3 [ i i. U C v 2 fl v U nejvýše o R~: cykioalkyiovou skupinu s 3 až 3 atomy uhlíku, 5 ubstituovanou
nejvýše 3 R°;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 2 R°;
heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující:
jpy/idinyL fy(aCl·/'. thiazol.yX.thienyj^^yrro[y!, pyrazolyh triazolyl, imidazolyi, benzofuranyl, indolyl, indolinyi, chinolinyl· isochinoiinyi. benzimidazo-iyi, piperidinyl· tetranydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl. 3H-indolyi, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyi,
Γ<
R13
404 isoxazolinyl a morfolinyl, přičemž heterocyklický kruh je substituován nejvýš:
uvedený
3. Sloučenina podle nároku 7, ve které:
R': znamená R’NHC( = NR‘)- nebo RNHCř = Nr< ΊΝΗ- a znamena řenvien neon ovmdvien neoo
R^N, a V znamena jednoduchou vazbu znamená 1 nebo 2:
X znamená -CHR8CH2-;
Y se zvolí z množiny zahrnující, n y o ro x y s κ u o i n u, aiKoxyskupmu s t az 10 atomy uhiixu methy Ikarbonyioxymethoxy skupí nu; ethylkarbonyloxymethoxyskupinu;
402 t - b u t y I k a r b o r. y I o x y m e t h o x y s k u p i n u;
cy klohexyikarbonyloxymeth oxy skupinu;
• y i · rWW II y I ΟΛ
3 z S z torz v ’j bliku, CF-... S^O)~Me. nebo -NMe-;
r*b* ží ‘ I co ·* ,-í ’ > γ * ·' L· ·’**. í · π. V ϊ y , , f . M . . Μ Λ u . ί i-A, /Ά L’ : i £O -» z-\ -s ,.s /j p Γ\ 4- i i PÍ I i . J I U o 3 2 iu cienny π e í« ro cy k 11 c κν rirun oossnuiiCí i 3 z 3 3 £ o rov dusíku, kyslíku nebo siry, přičemž uvedený neterocyklický kruh muže být nasycený, částečné nasycený nebo žcei3 nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R7 skupinami;
se zvolí ze skupiny zahrnující:
ato nv vodíku,,. aíkyiovpu., sku-pi nu s 1. až 10 a to my^uhLi ku hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu. aikyikarbonyiovou skupinu s I až lo atom v uhlíku, -NiR ') R kyanoskupinu, halogenskupinu·
R3 se zvolí z množiny zahrnující:
400
-CONR5NR5’; -CO2Rs;
«'kýlovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou
- - i //is v ,, , aikanyiovcu sxupinu s x až 10 atomy unii ku, suostituovanou nejvýše 3 R' alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3:
cykloalkylovou skupinu s 3 až
8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R6;
cykloalkeny levou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
aryiovou skupinu substituovanou nejvýše 2 R’:
5 až 10 členný heíerocykiický kruh oosahující 1 až 3 atomy ousíku. kvs''ku nebo s<rv. oři čemž uvedený heterocyki i ekv kruh muže být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasycený = je substituovaný nejvýše 2 R° skupinami;
sobe zvoleny z množiny zahrnující:
a L O i ί í \ , C, i i\, i 0 / 4
až •i r' ž U J ‘11 1 u π 11 k u, až I 0 atomy uhiiku, až 10 atomy uhlíku, až 10 atomy uhlíku, až 10 atomy uhlíku v
u s x u ρ i n u s aikoxykarbony i ovou skupinu s alkylkarbonylovou skupinu s alkvisufonyiovou skupinu s 1 arylalkylsulfonylovou skupinu s
-aUcyíevéfflH-zbytkti-;—aryisuiřonyiovou—skupinu,—aryřavcrtr skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedené aryly -mohou -být případně substituovány- nejvýše-3 substituenty zvolenými ž množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2.
401
UC
Z* 1 Z*. . *4 ·—* < '/ ’ t ^7 \ 1/ Ý · T* -*—.
Í4 d t . 1 ί í Ca »> w *< I <5 i t «* j k/ 1 \ C4 * i t V '·*· iΛ · ·>* · «— ·
Z se zvoli z vazby (ti. není přítomno) nebo u;
W znamena -(Crl2)-C(=O)N(R ’ )·.' r < o - v o Λ. n < p4',..
— V' ) \ ” J — k ' ) 2 ·
3 až 7 atomy uhlíku, bicykioalkyiovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až ž atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
389 alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, -N(R ')R'3, haiogenskupiinu, CF3, CN, aíkoxykarbonyiovou skuppmu s 1 až 6-atomv uhlíku, , karboxylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinyiovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu;
se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až II atomy uhlíku, cykioaikyimethyiovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou až 2 skupinami R40;
R5a se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aikenyiovou skupinu se 3 až o atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkytovou skupinu, arylalkylovou skupinu s_e_ 7 až 11 atomy uhlíku, adamantylmethylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 skupinami R4=;
alternativně stejném mohou R5 a R3a pokud jsou substituovány na atomu dusíku (-MR=R’a) společné s atomem
392
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N^R1 *“) R‘“, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3, CHO, CO2R5. C(=O)R3a, CONR5R5a, OC(=O)RSa, OC(=O)OR?b, OR3 *, OC(=O)MR3R5a, OCH-CC/R5, CO2CH2CO2R5, NO2i NR5aC(=O)R5a,NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)mR5a, SO2NR5R5a, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhiiku, cykloaikylmeihyiovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku a arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
se zvolí z množiny zahrnující:
R6;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R5;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3 alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rá;_—______—-—-cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
________cykloalkenylovou skupinu s-=-5 až 6- atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3;
aryiovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R3;
5 až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický
393 kruh může být nasycený nenasycený a je substituov částečné nasycený nebo jný nejvýše 2 R’ skupinami zcela a R ' jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující: atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 az 10 atomy - uhliku; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, *2 t L· \; t ~ » c λ !z · * *< · n i t ·* i *7 * H m * ··* *** ' ’ · ’ ^ * · i · ~ . Λ y . - . J . W , ~ jw- ; » . O . ·- Z · -J ··/ >. ::».···· -i .
arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, aryiaikenylsulfonylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v aikenyiovém zbytku, heteroarylsulřonylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku. c y k i o a i k v i o v o u skuoinu se 3 až 11 aíomv uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, “7 -X, 4 h 4 , U. 1 f t z . , v, /'!ZO3 až 11 atomy ary:K3roorylcvou SKupinu se cykioakoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, aryioxykarbonyiovou skuoinu se t až II atomy umiku.
heteroarylkarbonylovou skupinu, heteroaryialkyikaroonyiovou skupinu nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v akoxylovém zbytku, přičemž uvedené aryly mohou být případné substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhiiku. halogenovou skupinu, CF3 a NG2.
394
R14 se zvolí z množiny zahrnující : atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy ' uhlíku, aixen yic·. cu skupinu se 2 a z 10 at omy uhlí ku, a Ik inylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, a 11Κ o x y s x u 0 ι Ω U - bo i až 10 atomy uhlíku, arviovou skupinu, heteroaryiovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku. CO;R3 nebo -C( -O)N)RJ )R3a: Ó 1 5 i \ se zvolí z množiny zahrnující: · Rs; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a; aikoxykarbony iovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 R5; a i k v í o v o u skupinu s 1 až 10 atom v u η 11 k u substituovanou nejvýše 2 R3; alkenylcvcu skupinu s 2 až 10 atomy ' uhlíku, substit uovanou nejvýše 3 R6, alkoxyskupinu s I až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R5; aryíovoů sxupinu suostituovanou nei\ / ý s e o rr * .
5 až 6 čienny heterocyklus obsanujicí 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečné nasycený nebo zcela _3_pe-sukstliuovaný nejvýše—2-R—s-k-u-pinami;
za předpokladu, že pokud b znamená dvojnou vazbu potom je = .... ^přítomno.pouze jedno.R14, nebo .R--- ------ -~
R ' se zvolí z množiny zahrnující:
-C(=O)-O-Rl3a,
-C(=O)-R ‘á\
395
-C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R19\ ;C(=O)NHC(=O)R18'.
-U(= O)NriC< = O)Or\ '1.
-C(=Ó)NriSO2NHR’;\
-C(=S)-NH-R!5b,
-NK-C(=O)-O-R ‘3a,
-NH-C(=O)-Ri3°,
-NH-C(=Q)-NH-R1’°,
-SO2-O-R135,
-SO2-R19a,
-SO2-N(R = ')2, -3O2NriC( = O)OR s .Pi = s )fOR 3Ή~.
.P(=OVOR: ρ ί _ p \ f p 1 o a \~ ’ * < ‘ ' / 2 1
R; se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalykíaíykíovou skupinu - se -4- až 15 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku:
R:=J se zvolí z množiny zahrnující:
396 í 8b alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nejvýše 2 R·9;
alxeny iovou s x u ρ i n u s 2 až o atom y u n: i k u, nejvýše 2 rx alkinylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhiiku, neívvše 2 Ř:s:
cykioalkyiovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku r iivýša OP1’· 'i ‘ J - — · ' arylovou skupinu substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až ž zbytku substituovanou nejvýše 4 substituovanou suosíituo 7 a n o u substituovanou substituovanou nejvýše 4 R'9; atomy uhlíku v R19, alkylovém
5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahujíc az heterC3ier*^V 2Z ‘ / O ί e H 3 Π 6 Z 2'/1 S 1 9 3 3 r O 1 ί d í S 1 k ! f k V ’ k * í uvedený heterocvkliekv kruh >e něho sír*1/ r* r ί <* o ván naivvše 4 R’9 skuoln alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku' substiťuovi heterocy klič kým kruhem majícím zvoiene nezávisle z atomu dusíku.
n ý 5 až 10 členným až 3 heteroatomy kyslíku nebo siry.
přičemž uvedeny heterocyklický Kruh je substituován nejvýše 4'R13 skupinami;......
s s z v o I í z m n, o ž I n y z a h r n u j ί o í - —-— ---—-——— atomu vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše2 R’9: . _ . .. s,_ „ .... . ...... ·. · — · - — aikenyiovou skupinu s 2 až S atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R ’ aikinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R'3;
397 cykioalkyiovou skupinu s 3 až 3 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 F‘9, arylovou skupinu substituovanou nejvýše a r v i a i κ v t o v o u skupinu s i a z z a í o my unii ku v aik/iovém zbytku substituovanou nejvýše 4 Rl3.. - 5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahující i až 3
H A f1 O Γ -Λ 1 i * : S * * ρ A 7 Ó ’; p ! Pi 7 A * *; !
dusíku. kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhem majícím I az 3 heteroatomy
Z V O * 9 n 9 Z 9 'z 1 S ' 9
H' ' neivv my ρ I s ž atomu dusíku, kvsliku nebo siry. heterccykiickv kr,ih íe substituován ,19 se zvolí z atomu vodíku, halogenové skupiny, CF3, CN, NO2, NR1-R'3. alkyiové skupiny s 1 až a atomy uhlíku, alkenylová skuoiny se 2 a z 3 atomy unit ku. as kiny i o ve sku cm v se z až 6 atomy unii ku. cykloalky love skupiny se 3 az II atomy uhlíku, cvkloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny, arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
n znamena nejvýše 4, q znamená 1 až 7.
r znamena nei v v se 3;
398 za předpokladu, že n, q a r jsou zvoleny tak, že se počet atomů v řetězci mezi R1 a Y pohybuje v rozmezí od 8 do 13.
7. Sloučenina podie nároku δ obecného vzorce la:
Rl4 b
R'*V* <?82_W_X_^
-O (la) ve Kierem:
Z se zvolí 2 vazby (tj. není přítomno). O nebo S:
díku aryíalkoxykarbonylove skupiny s 1 ' aíkoxylovém zbvíku, nebo aíKOxyxarccnyioye skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
W znamena (CH->)nC(=O)M(R53)-;
X znamena -(C(R-’)2)r,-C(R’)(R3)-CH(R'‘)-, za pod m i n ky, že pokud n znamená 0 nebo' 1, potom alespoň jedno R43 nebo R3 znamena jinou skupinu než atom vodíku nebo methyl;
R5 se zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhiiku suostituované nejvýše o R4b;
R5 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
399 nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy 'R··) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CO2R5, arvlovou skupinu' se 6 az 10 atomy uhlíku, případné substituovanou 'i až 3 skupinami zvolenými z množiny zahrnující halooenovou s k u o i n u a · k c y v s k u p i n u s 1 až 6 atomy uhHku alkylovou skuomu s 1 až 5 atomy us'’ku CF·.
C ,r^.\ MMa ·
O < θ' ) .T, ·ν1 ~ . i.ťlwJ -i «2, aryiakylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž a ry i o v y zbytek je p r i ρ a o n o substituován 1 az o skupinami zvolenými z množiny zahrnující halogenovou skupinu. 3 ! k O XV S X i; C ί Γ* ’ ί S 1 3 ** Z r *T*' f ’J : k ' ’ 3 i < 7 ’ '/ o i ’ q < »» q j r* u S '!
3. Sloučenina oodle nároku 2:
381 ve které se zvolí z množiny zahrnující : i θ η π e č t! c h o !j vazbu (t i X není přítomno)
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R1 a R9 nebo R14;
-ίΟ,η-Ο,-? aikmyii- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sobé zvolenými z R4 a R~ nebo R heterocyklus obsahující i až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo siry, přičemž uvedeny heterocyklický kruh muže byt nasycený, částečné nasycený nebo zceia nenasycený.
03 .
I \ ,
- aíkyiovcu skupinu s 1 až Γ0-aTomy uhlíku, substituovanou nejvýše 8 R6;
aíkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou
- nej výše o m ~ ~ aíkoxyskupínu s l až 10 atomy uhiiku, substituovanou nejvýše 6 Ry arvíovou skupinu substituovanou nejvýše 5 R5;
370
5 až 5 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nsbc síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh íVuZč cyt nasycený cástecne nasyceny něco zcela nenasyceny a je substituovaný nejvýše 5 R: skupinami;
aikoxykarbonyiovou skupinu s b až substituovanou až 8 R';
CO?R3: nebo -Cf=01N(R’)R5a;
10 aíomv uhlíku n znamená nejvýše 4;
q znamená 2 až 7;
r znamená nejvýše 3;
to q Ο'/ΟίΗΟΜ '/320*J »·> rt i · -j» i a r* ** O * w *> U. O · ·* ·
3 i k θ π y i ο i o u. s ku pí nu se 2 3 z o sborny um íku, cy a»w 3« k/íc v ou skupinu se 3 až li atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až uhlíku. 3!kv!!orbony!ovou skuoinu ss 2 už kar&í
t 7 až 11 a to m v 7 31S '' uhlíku, 4 P «·* * ,·*. t—·* \ 1 : Z J 10 atomy i » !-» ! ? fx j i u< i i i i K u , 11 atomy uhlíku, 11 atomy uhlíku, 0 3 ί 0 tn v uhlíku,
uhlíku,alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 10 atomy ·, ary.oxyxarocn yiovou sxupinu s o az arvlakoxvkarbon viovou skuoinu s 1 až !0 atomy urtltku v
a*koxylo'/éfr* zbytku. aikvíka r b o v i o x v a i X o x v x ar o o o v»o v o u s k ii ρ i n u s 1 e ž 4 a t o m v u h 1 i k u v a koxv·ovém zbytku a 1 až / uhlí k u v 2'kýlovém zbvtku a r y I k a r o c n y' o x y a 1 k o x y k a r b o n y I o ou skupinu s I až 4 atomy uhiíku v alkoxylovém zbytku a o az 10 a:omy unuxu v a r y i o v e m z o y i κ u. c y x i -o a i λ y 1 κ a r ο o η / o λ y a! x o .< /- o - n y: o . ~ u sxuoinu s i a z 4 a t o m V U h i i K u v a i k o a v i o v e m z o y íku a 4 a z
11 atomy uhiíku v cykioalkylovém zbytku;
U se zvolí z množiny zahrnující:
jednoduchou vazbu (tj. U není přítomno)
- < i 7 β I A ) . y .-(G2-G-7-aÍkenyI)- ·,= =
-( C2-C7 aikinyu-(aryi)- substituovaný nejvýše 3 R'J. nebo -(pyridyl)- substituovaný nejvýše 3 R51;
se zvolí z množiny zahrnující:
ř ~*&C“r j,·* ‘Aj*1 -j S
979 jednoduchou vazbu (tj. V není přítomno)
-( Cj-Czaíkyí)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na s o o e z v o i e π ý m 1 z r%.... a R :
-( C2-C7 aikenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisí© na sobě zvolenými z R3 a R’:
-( C2-Ct alkmy!)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na skupinami nezávisle na sobě
3^ W-X—*7 (I) h $ G v j w » . t ú « (i j ci ve kterých:
i — v· t f λ / f*1 i j í-» t ΐ n i ’/ í ΐ i i — —« - řc.y m b znamena jednoduchou nebo dvojnou vazbu;
R1 je zvoleno zeskupíny zahrnující R2(R3)N(CH2)-Z-,
R2(R3)N(R?N=)CN(R2)(CH2)qZ-( piperazinyl-(CH2)qZ- nebo r-A 'M).
Z je zvoleno ze skupiny zahrnující 0, S, S(=O) nebo S(-O)2;
371 2 a R3 jsou nezávisle zvoleny vodíku, alkylovou skupinu ze skupiny zahrnující: atom s I až 10 atomy uhlíku,
’ ' ,4 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-isoxazolin-5)-yl}-acetylj-N2-(4... bromfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropanovou;
přičemž uvedené enantiomerické a diastereomerické formy jsou zvoleny z:
(R.S), (R,S);
(R) , (R,S);
(S) , (R,S);
(R) ,(R);
(S) . (R);
(R) , (S);
(S) , (S).
317 Sloučenina podle nároku - 30, nebo její enantiometrická nebo diastereometrická forma nebo směs její enantiometrické nebo diastereometrické formy, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, v yznačené tím, že enantiometrickou a diastereometríekou formou je (R(, (S).
490 • A
32. Prekurozrový ester sloučeniny podle nároku 30, který je zvolen z množiny zahrnující:
methyl:
ethyl; · . .....
““isopřopyíf methylkarbonyloxy methylovou skupinu;
ethylkarbonyloxymethylovou skupinu;
t-butylkarbonyloxymethylovou skupinu;
cyklohexylkarbonyloxymethylovou skupinu;
4 í '-s?
469
-P(=O)(R18’)2l nebo
R17 se zvolí z množiny zahrnující:
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalyklalyklovou skupinu se 4 až 15 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém-------------4 zbytku;
R13a se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R’9;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 Fp.
aiKinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R':':
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R13;
-azylovou-š^k^pfrru-sirhsrtřtudvařroirJhéjvyšF^l^R1^;
arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejjvýše 4 R19,
5 až 10 čienný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 hěteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami:
470 alky! s 1 až 8 atomy uhlíku substituovaný 5 až 10 členným neterocyklickým kruhem majícím 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo siry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
R,3b se zvolí z množiny zahrnující: atomu vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R’3 alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 Rla;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19; arylalkylovou skupinu s 1 až ž atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejjvýše 4 R’9,
5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný 5 až 10 členným heterocykiickým kruhem majícím 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R19 skupinami;
471
R19 se zvolí z atomu vodíku, halogenové skupiny, CF3, CN, NO2, ’ NR12R13, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhiiku, alkinylové skupiny se 2 až
6 atomy uhlíku, cykljpalkyjoyé_,_skupiny^se^3^až ^4 - atomy-uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku, arylové skupiny, arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
R20 a R21 se nezávisle na sobě zvolí z množiny zahrnující:------------------------------atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5, C(=O)RSa, CONR5R5a, NR5C(=O)R5, NR12R13, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylovou skupinu s S až 10 atomy uhlíku, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhiiku;
R2“ se zvollí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 15 ——a4^my-trhHl<U7—aryiovou skupinu, arylalkylovou skupinu s Γ až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, CO2R5, C(=O)R5a, C(=O)N(R5)R5a, nebo vazba na X;
m znamená nejvýše 2;
n znamená nejvýše 2;
p znamená 1 až 2; q znamená 1 až 7;
• í**·' ’·>:
472 r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že n, q 2 r jsou zvoleny tak, že se počet atomu v řetězci mezi R1 a Y pohybuje v rozmezí od 3 do 17.
25. Sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce Ic:
r1< b o
R—U-Vn^Ó (Ic) ve kterém:
f
Z se zvolí z vazby, O nebo S;
R2 se zvolí z atomu vodíku, arylalkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nebo alkoxykarbonyiové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
U znamená jednoduchou vazbu;
X znamená -CHR43-;
Ř5 se zvolí z množiny zahrnující:- - · - „ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 6 R4b ;
R3 a R7 se nezávisle na sobě zvolí ze skupiny zahrnující:
M3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R’2) R13, kyanoskupinu, haiogenskupinu;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, nebo arylovou skupinu, přičemž uvedené aryly mohou být případně substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovou skupinu, CF3 a NO2;
R'= se zvoii z množiny zahrnující:
H;
alkyiovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou ‘ skupinu, heteroarylovou skupinu nnebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, CO2R5 nebo -C(=O)N(R5)R5a;
R1S se zvolí z množiny zahrnující:
-C(=O)-O-R’3a,
474
-C(=O)-R18b,
-S(=O)2-R18a,
R!í se zvolí zmnožinyzahrnujici;
θ ίθ.ΠΙ.Χ0!!K!-L aB.alkyJoyo.ui.skupí.nuws4-i až A-atomy-uhliku;“· i *
R13a se zvolí z množiny zahrnující:
alkyiovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19 _______________________________ alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R19;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R13;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 2 R1S; arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku substituovanou nejvýše 2 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahrnující: pyridiny!, furanyl, thiazoiyl, thienyl, .pyrrolyl, pyrazolyl,. triazolyl, imidázolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoxazolinyl, benzimidazolyl, ——piperidinyl, tetrahydrof urany I, py raný I, pyridiny!, 3H-indolyI, karbazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl. přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
475 pyridinyl, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyi, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinoiinyi, benzimidazolyl, piperidinyi, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Hindolyl, indolyl karbazol, pyrrolidinyl, piperidinyl, indolinyi, a morfolinyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 2 R13;
26. Sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce Ib:
R1~V\ í?
YV-w-xA
N-O (Ib) ve kterém:
R· je zvoleno ze skupiny zahrnující R’(R3)N,R2NH(R2N = )C-, R2NH(R2N = )CNH(CH2)oZ-, nebo n znamená 0 nebo 1; p* znamena 2 až 4;
p znamená 4 až 6;
‘‘Set /r\.
476
Z je zvoleno z vazby nebo 0;
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 a to m y u h I í k u; __ ~ _, _. _
V se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu nebo -(feny!)-;
X se zvolí ze skupiny zahrnující:___________ _______________
-CH2-.
CHN(Rí3)řť7-, nebo CHNR5R5a-;
Y se zvolí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu:
alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; eíhyi karbonyloxymethoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymethoxyskupinu; cyklohexyl karbonyloxymethoxyskupinu;
........- ·....................... 4 kruh muže být nasycený, částečně nasycený nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R7 skupinami;
Roa se zvolí z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenskupinu, CF3, NO2, MR12R13;
R7 se zvolí ze skupiny zahrnující:
atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhiiku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -N(R12) R13, kyanoskupinu, halogenskupinu, CF3,
CHO._CO2R5,-Ge=G)RSaT-CONR5R3a, OC(=O)R5a,
OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a. OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2i NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)NR5R5a, _ _ _ NR5_aC(=O)OR5b -,--NR5aSO2NR5R5a,-NR53SO2R5rS(O)mR5ar' ^ SO2NR5R5a, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až II atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku,
466 arylovou skupinu š 6 až 10 atomy uhlíku a arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku;
R3 se zvoii z množiny zahrnující:
R3;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3;
alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3, alkinylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R3;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R°;
arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 Re;
5 až 10 členný heterocyklus obsahující 1 až 23 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž uvedený heterocyklický kruh muže být nasycený částečně nasycený nebo zcela nenasyceny a je substituovaný nejvýše 2 R skupinami:
R12 a R'3 jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující:
atom vodíku.alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylsulfonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v aikylovém zbytku, arylsulfonylovou skupinu, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy —'--λ, »*· .^p-r 4 ** „u-·*
467 uhlíku, arylkarbonylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, cykloakoxykarbonylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku, bicykloalkoxykarbonyiovou skupinu se 7 až 11 atomy, uhlíku, aryioxykarbonyíovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo a ry laJJ<oxy karbony Io voju^sku pi n, ius4>»a ž.4 0 -ato my - u h! í ku- v — alkoxylovém zbytku, přičemž uvedené aryly mohou být případné substituovány nejvýše 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující:
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu ___________1 až 4 a to m y u h I íku, h a I o gen o v o u skupí n u, CF3 a N O2;
R'4 se zvoií z množiny,zahrnující :
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo alkoxykarbonyíovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, CO2R' nebo -C(=O)N(R51R5a;
R1j se zvolí z množiny zahrnujici:
H;.....
R6;
---alkoxykarbonylovou skupinu š1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 3 Re;
alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou - nejvýše 3 Rs; - ‘ - —· alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 R = : alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 3 Rs;
468 arylovou skupinu substituovanou nejvýše 3 R6;
5 až 6 členný heterocyklus obsahující 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo siry, přičemž uvedený heterocyklický kruh může být nasycený částečně nasycený . nebo zcela nenasycený a je substituovaný nejvýše 2 R6 skupinami; alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou nejvýše 2 R3;
-CO2R’; nebo -C(=O)N(R12)R13;
za předpokladu, že pokud b znamená dvojnou vazbu potom je přítomno pouze jedno R14 nebo R15;
R1s se zvolí z množiny zahrnující:
,C(=O)-O-R!3\
-C(=O)-R‘33,
-C(=O)N(R',3b)2,
-C(=O)NHSO2R13a,
-C(=O)NHC(=O)R13b,
-C(=0)NHC(=O)0R’3a,
-C(=O)NHSO2NHR'3b,
-C(=S)-NH-R13\
-NH-C(-O)-O-Rl3a,
-NH-C(=O)-R’3b,
-NH-C(=O)-NH-R’ab,
-SO2-O-R13a,
-SO2-R13a, .......... .
-SO2-N(R13b)2,
-SO2NHC(=O)OR!9b,
-P(=S)(OR’3a)2,
-P(=O)(OR,3a)2l
-P(=S)(R13a)2,
4· · *
452 atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aikoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nitroskupinu, aikyikarbonviovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo -N(R'2)R13;
V se zvolí z množiny zahrnující: jednoduchou vazbu;
-( C:-C7alky!)- substituovaný až δ skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
-( C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R6 a R7;
-( C2-C7 aikinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R7;
-(feny!)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z R3 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvolenými z Rs a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sobě zvoienými z Rs a R7;
4 rx gh<y| s 1 až 6 a tom v uhlíku substituovaný heterocykl se kým kruho'·. ý m systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridiny!, furanyl, thiazolyl,thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl. tetrahydrofuranyl, pyranyi. pyridinyl, 3Hindolyl. indolyl karbazol, pyrrolidinyl. piperidinyl, ipdokoy* a morfolmvl' oři čemž uvedeny heterocvki!ckv r < i h j a ς 11 b $ t i t π .9 2 η Π 9 · V γ 5 9 — F? ~ ’ iožiny zahrnující a i λ y i O V O u 3 K U O i Π U o i a z o ais η β i v y š θ 2 fx aixenylovou skupinu s 2 az 3 atomy uhiiku, substituovanou nejvýše 2 R:j alkinylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 R’9;
cykloalkylovou skupinu s 3 až 3 atomy uhlíku, substituovanou nejvýše 2 ,........ . - = arylovou skupinu substituovanou nejvýše 4 R19;
aryiaikylovou skupinu s < až o atomy uhiiku v aikyiovém zoycku substituovanou nejvýše 4 R1', erocyklícký kruh zvolený z množiny zahrnující:
pyridiny!, fu raný i, thiazolyl, íhienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzořuranyí, indoly!, indoiinyl, i s o c η ι η o 11 i~i y í. c e η z ί m i o a z o í y i, p ί ρ e r i c i n /1.
41 4 triazolyi, c n i η o ί í n y i
3n-indolyi. morřolinyl.
íetranydrořuranyi, pyranyl. pyrimidinyl, karbazoly-. oyrroIidinyi, piperidinyt. indolinyl a přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše ,1 D 1 3 .
alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaný heterocyklickým kruhovým systémem zvoleným z množiny zahrnující:
pyridinyi, řuranyl, thiazolyl,tnienyi. pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, iso.ozo! inyi. benzořuranyí, indoly!, indo-e^vi chinohnyl isochmohnvi. benztmidazoi v!. pioePdinvI, tetrahydrofuran'/!. ovranv! pyridiny!, 3.Hi ; 'ndol v! k a r’-' a z o1 ^vrrolidinv1 mícHnyl; přičemž uvedený heterocyklický kruh je substituován nejvýše 4 R rr se zvou z aromu vooiku. halogenové skupiny, ufj. Civ, hiQ?. NR’'R aixyiové skupiny s 1 až δ atomy uhiixu, aikenvlove skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až ž atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku, arylové — --skupiny, heíeroarylové skupiny.^arylalkylové-skupiny s..1 - až 3 atomy uhlíku v alkyiovém zbytku nebo alkoxykarbonylové skupiny s I až 4 atomy uhiiku;
n znamena nejvýše 4:
q znamená 1 až 7;
r znamená nejvýše 3;
za předpokladu, že n, q a r jsou zvoleny tak. aby se ςο-áet atcn m © z i rx a ( ρ o n y o o v a I v rozmezí o o o do l z.
12. Sloučenina Dodle nároku 11 obecného vzorce Ib:
R' vyčs^w-xΛγ
N-0 (ib) ve kterem:
η* ! oi * *> mm ze skupiny zahrnující R4a(RJ)NR2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p Z-, R2NH(R2N=)CNK(CH2)O--Z-, nebo (CH2)„ZR2aN
R*!
Ν' (CH^nZ(CH2)nZ— . . (CyH^n R2aR3N znamená 0 nebo 1;
416 p’ znamená 4 až 6;
p” znamená 2 až 4;
Z je zvoleno z vazby nebo 0;
V se zvolí z množiny zahrnující: i ° d n o d1! o η o * i *' 2 z b u ••(feny!)- nebo -(pyridyl)-;
W se zvolí z množiny zahrnující:
4-y
4. Sloučenina podle nároku 2, ve které:
R’ znamená ' - ' - · · . · .
.0
382
V znamená fenylen nebo pyrid/Ien;
n z na měna 1 nebo 2:
X znamená -(C.-C2)alkyl- substituovaný nejvýše 2 R volí z množiny zahrnující: hydroxyskupinu;
aíkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; methylkarbonyloxymethoxyskupinu; e t h y i k a r b o n y i o x y m e i h o x y s k u p i n u; t - b u t y I k a r b o n y i o x y m e t b o x y s k u p i o i j : c v k1 o h e x v1 * ar b o n v · o x v m e t h o x v s k u o · π u'
4. M (U i í w 'U -i | ώ. w 1 ι , ~r. 3.7' p1 =
(5-methyl-4,3-dioxacykIopenten-2-on-4-yl)methylovou skupinu; (5-(t-butýl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-4-yl)methylovou skupinu; (113-dioxa-5-fenyicykiopenten-2on-4-yl)methylovou skupinu; 1-(2-(2-methoxypropyl)karbonyloxy)ethylovou skupinu.
Zastupuje:
CZ961419A 1993-11-24 1994-11-14 Novel isoxazoline and isoxazole antagonizing agents of fibrinogen receptors CZ141996A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15759893A 1993-11-24 1993-11-24
US23296194A 1994-04-22 1994-04-22
US33792094A 1994-11-10 1994-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ141996A3 true CZ141996A3 (en) 1996-11-13

Family

ID=27388036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961419A CZ141996A3 (en) 1993-11-24 1994-11-14 Novel isoxazoline and isoxazole antagonizing agents of fibrinogen receptors

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0970950A3 (cs)
JP (1) JPH09505590A (cs)
KR (1) KR100359046B1 (cs)
AT (1) ATE198748T1 (cs)
AU (1) AU695853B2 (cs)
BR (1) BR9408137A (cs)
CA (1) CA2174838A1 (cs)
CZ (1) CZ141996A3 (cs)
DE (1) DE69426604T2 (cs)
DK (1) DK0730590T3 (cs)
ES (1) ES2154326T3 (cs)
FI (1) FI962184A0 (cs)
GR (1) GR3035610T3 (cs)
HR (1) HRP940952A2 (cs)
HU (1) HUT74690A (cs)
IL (1) IL111721A (cs)
NO (1) NO309768B1 (cs)
NZ (1) NZ276633A (cs)
PL (1) PL182303B1 (cs)
PT (1) PT730590E (cs)
RU (1) RU2149871C1 (cs)
SK (1) SK66696A3 (cs)
TW (1) TW483895B (cs)
WO (1) WO1995014683A1 (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5710159A (en) * 1996-05-09 1998-01-20 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
IL118325A0 (en) * 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2233204A1 (en) 1995-09-29 1997-04-03 Joseph A. Jakubowski Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
JPH11513382A (ja) * 1995-10-20 1999-11-16 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
AU1335897A (en) * 1995-12-21 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor xa inhibitors
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
AU1345697A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
EP0888344A1 (en) * 1996-03-15 1999-01-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Spirocycle integrin inhibitors
ZA972195B (en) * 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
US6185453B1 (en) 1996-06-19 2001-02-06 Dupont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
CA2263999A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5797867A (en) 1996-09-27 1998-08-25 Becton Dickinson And Company Iontophoretic drug delivery system, including method for activating same for attachment to patient
US5738647A (en) 1996-09-27 1998-04-14 Becton Dickinson And Company User activated iontophoretic device and method for activating same
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives
HRP980291A2 (en) 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
JP2002507968A (ja) * 1997-06-19 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
ZA988735B (en) 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
ZA99168B (en) * 1998-01-16 2000-07-11 Du Pont Pharm Co Pharmaceutical formulations and processes for their preparation.
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
WO2000000481A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU1735200A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6339083B1 (en) 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
JP2003526617A (ja) 1999-03-11 2003-09-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果
WO2000053264A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
EP1455858A4 (en) 2001-11-26 2006-02-15 Genentech Inc CATHETER COMPOSITION AND ITS USES
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
SI1731512T1 (sl) 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
RU2416606C2 (ru) * 2004-06-17 2011-04-20 Инфинити Дискавери, Инк. Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
CA2583267A1 (en) 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel b1 bradykinin receptor antagonists
WO2006044355A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Amgen Inc. Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
TWI403320B (zh) 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
AU2006337137B2 (en) 2005-12-29 2012-06-14 Tersera Therapeutics Llc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2086571A2 (en) 2006-11-07 2009-08-12 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
MX2011010647A (es) 2009-04-07 2012-02-21 Astrazeneca Ab Analogos de isoxasol-3 (2h)-ona como agentes terapeuticos.
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
CN105636953B (zh) 2013-07-31 2018-01-02 诺华股份有限公司 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP3240534B2 (ja) * 1992-06-05 2001-12-17 コニカ株式会社 画像形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE198748T1 (de) 2001-02-15
JPH09505590A (ja) 1997-06-03
NZ276633A (en) 1998-04-27
ES2154326T3 (es) 2001-04-01
HUT74690A (en) 1997-01-28
PL182303B1 (en) 2001-12-31
HU9601414D0 (en) 1996-07-29
EP0970950A2 (en) 2000-01-12
GR3035610T3 (en) 2001-06-29
EP0730590A1 (en) 1996-09-11
PT730590E (pt) 2001-05-31
KR100359046B1 (ko) 2003-08-02
PL314591A1 (en) 1996-09-16
BR9408137A (pt) 1997-08-12
EP0730590B1 (en) 2001-01-17
KR960705794A (ko) 1996-11-08
RU2149871C1 (ru) 2000-05-27
DE69426604D1 (de) 2001-02-22
HRP940952A2 (en) 1997-04-30
FI962184A (fi) 1996-05-23
TW483895B (en) 2002-04-21
NO962096L (no) 1996-05-23
NO309768B1 (no) 2001-03-26
WO1995014683A1 (en) 1995-06-01
EP0970950A3 (en) 2000-04-05
CA2174838A1 (en) 1995-06-01
IL111721A (en) 2000-06-01
IL111721A0 (en) 1995-01-24
AU695853B2 (en) 1998-08-27
NO962096D0 (no) 1996-05-23
DK0730590T3 (da) 2001-03-19
AU1098095A (en) 1995-06-13
DE69426604T2 (de) 2001-05-10
FI962184A0 (fi) 1996-05-23
SK66696A3 (en) 1996-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ141996A3 (en) Novel isoxazoline and isoxazole antagonizing agents of fibrinogen receptors
JP6349360B2 (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
AU723577B2 (en) Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
AU2002219555B2 (en) VLA-4 Inhibitors
WO2013174937A1 (en) Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
CA2747252A1 (en) Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
BR112018008204B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, método para tratamento de distúrbios associados com irregularidades da transmissão de sinal glutamatérgico e de distúrbios do sistema nervoso central
EP1131320A1 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
NZ617464B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
NZ715284B2 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic