HUT74690A - Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74690A
HUT74690A HU9601414A HU9601414A HUT74690A HU T74690 A HUT74690 A HU T74690A HU 9601414 A HU9601414 A HU 9601414A HU 9601414 A HU9601414 A HU 9601414A HU T74690 A HUT74690 A HU T74690A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
isoxazolin
aryl
acetyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9601414A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601414D0 (en
Inventor
Gary Avonn Cain
William Frank Degrado
Richard Eric Olson
Thais Motria Sielecki-Dzurdz
John Wityak
Chu-Biao Xue
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of HU9601414D0 publication Critical patent/HU9601414D0/hu
Publication of HUT74690A publication Critical patent/HUT74690A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletü új, vérlemezke glikoprotein llb/llla fibrinogén receptor komplex antagonistákként hasznos izoxazolin- és izoxazolszármazékok, gyógyászati célra alkalmas sóik, enantiomer és diasztereomer formáik, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek előállítására és ezen vegyületek alkalmazása önmagukban vagy más gyógyászati szerekkel kombinációban vérlemezke aggregálódás gátlására, trombolitikumokként és/vagy tromboembóliás rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására. A képletben b jelentése egyszeres vagy kettős vegyértékkötés;
R1 jelentése R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- vagy (1) általános képletü csoport;
Z jelentése -0-, -S-, >S(=0) vagy >S(=0)2;
U jelentése vegyértékkötés, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, adott esetben helyettesített aril- vagy piridilcsoport,
V jelentése vegyértékkötés; adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, piridil- vagy piridazinilcsoport;
W jelentése vegyértékkötés, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy -(C(R5)2)n(=O)N(R5a) általános képletü csoport;
X jelentése vegyértékkötés; adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil- vagy (2) általános képletü csoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, alkil-oxi-, cikloalkil-oxi-, aril-oxi-, aralkil-oxi-, alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, cikloalkoxi4··
-karbonil-alkil-oxi-, aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-; vagy (R^R^N-alkoxi-csoport;
R14 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, aril-, heteroarilvagy alkoxi-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a;
R15 jelentése hidrogénatom; R6; adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy arilcsoport; adott esetben helyettesített 5-6-tagú heterogyűrű, amely 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely gyűrű lehet telített, részlegesen telített, vagy teljesen telítetlen; -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a;
azzal a megkötéssel, hogy b kettőskötés jelentése esetén az R14 és R15 helyettesítők közül csak az egyik van jelen; és azzal a megkötéssel, hogy az R1 és Y helyettesítők közötti láncatomok száma 8-18.
. 1 CZ ---- : (X)
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY * Új izoxazolin- és izoxazolszármazék fibrinogén receptor antagonisták
A találmány tárgya új, vérlemezke glikoprotein llb/llla fibrinogén receptor komplex antagonistákként hasznos izoxazolin- és izoxazolszármazékok, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek előállítására és ezen vegyületek alkalmazása önmagukban vagy más gyógyászati szerekkel kombinációban vérlemezke aggregálódás gátlására, trombolitikumokként és/vagy tromboembóliás rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
A hemosztázis az a normális fiziológiás folyamat, amelynek során a megsérült véredényekből történő vérzés eláll. Ez egy dinamikus és komplex folyamat, amelyben a vérlemezkék kulcsszerepet játszanak. A véredény sérülését követően néhány másodpercen belül a nyugalmi állapotban lévő vérlemezkék aktiválódnak, és a sérült felület kitett mátrixához kötődnek egy vérlemezke adhéziónak nevezett jelenség révén. Az aktivált vérlemezkék egymáshoz is kötődnek egy vérlemezke aggregálódásnak nevezett folyamat révén, és így vérlemezke dugót képeznek. A vérlemezke dugó a vérzés gyors elállítására képes, de a hosszú időtartamú hatékonysághoz - a véredény sérülés tartós kijavításáig - fibrinnel való megerősítése szükséges.
A trombózist mint olyan patológiás állapotot tekintik, amelyben a hemosztatikus mechanizmus rendellenes aktivitása véredényen belüli trombusz képződést eredményez. A vérlemezkék aktiválódása és az ebből származó vérlemezke aggregálódás és vérlemezke faktor kiválasztás a patofiziológiás állapotok sokaságával kapcsolatos, ezek közé tartoznak a kardiovaszkuláris cerebrovaszkuláris tromboembóliás rendellenességek, például a nem stabil angina, a miokardiális infarktus, az átmeneti ischémiás roham, a storke, az atheroszklerózis és a diabétesz. A vérlemezkéknek ezen kóros állapotokhoz való hozzájárulása aggregálódási hajlamukból vagy vérlemezke trombusok
Aktaszám: 83590-7340-GÁ/KmO
- 2 képzésére való hajlamukból származik, amelyek különösen sérülést követően az artéria falon jönnek létre.
A vérlemezkék aktiválódását az agonisták széles köre kiváltja, ezek a vérlemezkék alakjának változását, granuláris tartalmuk kiválasztását és aggregálódásukat eredményezik. A vérlemezkék aggregálódása a továbbiakban a sérülés helyén aktivált alvasztó faktorok koncentrálása révén vérrög képződés fókuszaként szolgál. Néhány endogén agonistát, köztük az adenozin-difoszfátot (ADP), szerotonint, arachidonsavat, trombint és kollagént azonosították. Mivel a vérlemezke működés aktiválásában és a vérlemezkék aggregálásában többféle endogén agonista vesz részt, a jelenleg hozzáférhető vérlemezke-ellenes gyógyszereknél, amelyek agonista fajlagosak, hatásosabb szer lenne egy olyan inhibitor, amely minden agonista ellen hat.
A forgalomban lévő vérlemezke-ellenes gyógyszerek az agonistáknak csak egy típusával szemben hatásosak; ilyen gyógyszerek az aszpirin, amely az arachidonsav ellen hat, a tiklopidin, amely az ADP ellen hat, a tromboxán A2 szintetáz inhibitorok vagy receptor antagonisták, amelyek a tromboxán A2 ellen hatnak, valamint a hirudin, amely a trombin ellen hat.
A közelmúltban az összes ismert agonista esetére közös hatásutat azonosítottak, nevezetesen a vérlemezke glikoprotein llb/llla komplexet (GPIIb/lIla), amely a vérlemezke aggregálódást közvetítő membrán protein. A GPIIb/llla tekintetében a közelmúltban a Phillips és munkatársai, Cell 65, 359-362 (1991) szakirodalmi helyen jelent meg átfogó ismertetés. A GPIIb/llla antagonisták kifejlesztése a vérlemezke ellenes terápia új ígéretes megközelítése.
A GPIIb/llla aktiválatlan vérlemezkék esetén nem köt meg oldható fehérjéket, de ismeretes, hogy az aktivált vérlemezkékben lévő GPIIb/llla négy oldható adhezív proteint köt, nevezetesen a fibrinogént, a von Willebrand faktort, a fibronektint és a vitronektint. A fibrinogén és a von Willebrand faktor GPIIb/llla-hoz való kötődése okozza a vérlemezkék aggregálódását. A fibrinogénhez való kötődést részben az Arg-Gly-Asp (RGD) felismerő szekvencia közvetíti, amely közös a GPIIb/lIla-t kötő adhezív proteinekben.
A GPIIb/llla mellett egyre több más sejtfelületi receptort azonosítanak, amelyek az extracelluláris mátrix ligandumokhoz vagy más sejt adhéziós ligandumokhoz kötődnek, és ezáltal közvetítik a sejt-sejt és sejt-mátrix adhéziós folyamatokat. Ezek a receptorok a gének integrineknek nevezett nagyobb családjába tartoznak és a- és β-alegységeket tartalmazó heterodimer transzmembrán glikoproteinekböl állnak. Az integrinek alcsaládjai egy közös β-alegységet tartalmaznak különböző α-alegységekkel kombinálva, így egyedileg fajlagos adhéziós receptorokat képeznek. Napjainkig nyolc különböző β-alegységet tartalmazó géneket klónoztak és szekvenáltak.
A β1 alcsalád két tagja, az α4/β1 és α5/β1 különböző gyulladásos folyamatokban részes. Az a4 iránti antitestek megakadályozzák a limfocitáknak szinoviális endoteliális sejtekhez in vitro adhézióját, ez a folyamat a reumatoid artritiszben bír jelentőséggel [VanDinther-Janssen és munkatársai, J. Immunoi., 147, 4207 (1991)]. További, a monoklonális anti-a4 antitestekkel végzett vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az α4/β1 szerepet játszhat még allergiában, asztmában és autoimmun rendellenességekben is [Walsh és munkatársai, J. Immunoi., 146, 3419 (1991); Bochner és munkatársai, Exp. Med. 173, 1553 (1991); Yednock és munkatársai, Natúré, 356:63 (1992)]. Az anti-a4 antitestek a leukocitáknak a gyulladás helyére való vándorlását is blokkolják [Issedutz és munkatársai, J. Immunoi. 147, 4178 (1991)].
Az αν/β3 heterodimer, amelyet szokásosan mint vitronektin receptor említenek, a β3 integrin alcsalád egy másik tagja, előfordulását a vérlemezkékben, endoteliális sejtekben, melanoma, simaizom sejtekben és oszteoklaszt sejtekben (csontlebontó sejtek) írták le [Horton és Davies, J. Boné Min. Rés. 4: 803-808 (1989); Davies és munkatársai, J. Cell. Bioi. 109, 1817-1826 (1989); Horton, Int. J. Exp. Pathol., 71, 741-759 (1990)]. A GPIIb/llla-hoz hasonlóan a vitronektin receptor különféle RGD-tartalmú adhezív proteinekhez kötődik, például vitronektinhez, fibronektinhez, VWF-hez, fibrinogénhez, oszteopontinhoz, csont sialo-protein ll-höz és trombospondenhez, a kötődés az RGD szekvencia által közvetített módon történik. Az α«/β3 érképződésben, tumorfejlődésben és ér regenerálódásban való lehetséges szerepét is felvetették [Brooks és munkatársai, Science, 264, 569-571 (1994)]. A csont reszorpcióban kulcsfontosságú esemény az oszteoklasztoknak a csont mátrixhoz való tapadása. Monoklonális antitestekkel vizsgálatokat végeztek ebben a folyamatban az αν/β3 receptorok bevonásával, és arra a feltételezésre jutottak, hogy az α7β3 antagonisták hasznosak lehetnének a csont reszorpció gátlásában [Horton és munkatársai, J. Boné Miner. Rés., 8, 239-247 (1993); Helfrich és munkatársai, J. Boné Miner. Rés. 7, 335-343 (1992)].
Ismertettek néhány olyan RGD-peptidomimetikus vegyületet, amelyek gátolják a fibrinogén kötődést, és megakadályozzák a vérlemezke trombusok képződését.
A 478 363 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben az (A) általános képletü vegyületeket, a 478 328 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben a (B) általános képletü vegyületeket ismertetik.
Az 525 629 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben - amely a 2 074 685 közzétételi számú kanadai szabadalmi bejelentésnek felel meg - a (C) általános képletü vegyületeket ismertetik.
A 9 307 867 számú PCT szabadalmi bejelentésben a (D) általános képletü vegyületeket írják le.
A 4 512 831 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben az
R
I
X-(CH2)m-Y-(CH2)k-C-NH-CH-CH-Z 1
R általános képletü vegyületeket ismertetik.
Ezen hivatkozások egyike sem ad kitanítást vagy javaslatot a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan.
A találmány tárgyát új, nem peptid vegyületek képezik, amelyek integrin receptorokhoz kötődnek, és ezáltal megváltoztatják a sejt - mátrix és sejt - sejt adhéziós folyamatokat. A találmány szerinti vegyületek hasznosak emlősök gyulladásainak, csont lebomlási folyamatainak, tumorainak, áttéteinek, trombózisának és sejt-aggregációval kapcsolatos állapotainak kezelésére.
A találmány egyik szempontját tekintve az alábbiakban ismertetésre kerülő (I) általános képletü vegyületekre vonatkozik, amelyek vérlemezke glikoprotein llb/llla komplex hasznos antagonistái. A találmány szerinti vegyületek gátolják fibrinogénnek vérlemezke glikoprotein llb/llla komplexhez való kötődését, és gátolják a vérlemezkék aggregálódását. A találmány tárgyát képezik az ilyen (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is, és ezen vegyületek alkalmazása vérlemezke aggregálódás gátlására, trombolitikumként és/vagy tromboembóliás rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A kardiovaszkuláris megbetegedések, trombózis vagy káros vérlemezke aggregálódás, trombolízist követő újra-elzáródás, az áramlás megindításával járó sérülések vagy újra beszűkülés kezelésére az (I) általános képletü vegyületek adagolhatok önmagukban vagy egy vagy több további terápiás szerrel kombinálva, amelyek lehetnek antiokoagulánsok, például a warfarin vagy heparin; vérlemezke ellenes szerek, például az aszpirin, piroxicam vagy tiklopidin; trombin inhibitorok, például bór-arginin-származékok, hirudin vagy argatroban; továbbá trombolitikus szerek, például szöveti plazminogén aktivátor, anistrepláz, urokináz vagy sztreptokináz; valamint ezek kombinációi.
A találmány tárgyát képezik új vegyületek és gyógyászati készítmények, amelyek alkalmazásával a sejt adhéziós folyamatokat magukban foglaló megbe tegedések kezelhetők vagy megelőzhetők, ilyenek például többek között a reumatoid artritisz, asztma, allergiák, felnőttkori légzési elégtelenség szindróma, implantátum gazdaszervezettel való összeférhetetlensége folytán bekövetkező megbetegedés, szervátültetések, szeptikus sokk, pszoriázis, ekcéma, kontakt dermatitisz, oszteoporózis, oszteoartritisz, atheroszklerózis, áttétek, sebgyógyulások, diabétesszel kapcsolatos retinopátia, gyulladásos bélmegbetegedések és más autoimmun megbetegedések.
A találmány körébe tartoznak gyógyászati kitek is, amelyek egy vagy több tartályból állnak, amelyek egy (I) általános képletü vegyűlet gyógyászati dózisegységeit tartalmazzák a sejt adhézióval kapcsolatos rendellenességek, köztük többek között a tromboembóliás rendellenességek kezelésére.
A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.
A találmány tárgyát az (I) általános képletü új nem peptid vegyületek képezik - ezek leírását a későbbiekben adjuk - amelyek integrin receptorokhoz kötődnek, és ezáltal megváltoztatják a sejt - mátrix és sejt - sejt adhéziós folyamatokat. A találmány szerinti vegyületek hasznosak emlősökben gyulladások, csont bomlási folyamatok, tumorok, áttétek, trombózis és sejt aggregálódással kapcsolatos állapotok kezelésére.
A találmány egyik szempontja szerint olyan (I) általános képletü vegyietekre vonatkozik - leírásuk a későbbiekben szerepel - amelyek vériemezke glikoprotein IIb/llla komplex hasznos antagonistái. A találmány szerinti vegyületek gátolják fibrinogénnek vériemezke glikoprotein llb/llla komplexhez való kötődését, és gátolják a vériemezkék aggregálódását. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a találmány szerinti vegyületek alkalmazása vériemezke aggregálódás gátló, trombolitikus és/vagy tromboembóliás rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgyát az (I) általános képletü új vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy prodrog formáik képezik.
[1] A találmány egy első megvalósítási módja szerint az olyan (I) általános képletü vegyületekre vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vagy prodrog formáira vonatkozik, amelyben b jelentése egyszeres vagy kettős vegyértékkötés;
R1 jelentése R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-1 piperazinil-(CH2)qZ- vagy (1) általános képletü csoport;
Z jelentése -0-, -S-, >S(=0) vagy >S(=0)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-11 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 6-10 szénatomos aril-karbonil-csoport, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-csoport, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-csoport, 6-10 szénatomos aril-oxi-karbonil-csoport, aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
U jelentése vegyértékkötés (azaz nincs jelen U helyettesítő),
1- 7 szénatomos alkilcsoport,
2- 7 szénatomos alkenilcsoport,
2-7 szénatomos alkinilcsoport,
- 3 R6* helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy
- 3 R68 helyettesítőt hordozó piridilcsoport;
V jelentése vegyértékkötés (azaz V helyettesítő nincs jelen);
0-3 egymástól függetlenül megválasztott Re vagy R7 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
- 2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó
2- 7 szénatomos alkinilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridilesöpört, vagy
- 2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridazinilcsoport;
W jelentése vegyértékkötés (azaz a W helyettesítő nincs jelen), 1 - 7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2 - 7 szénatomos alkinilcsoport vagy -(C(R5)2)n(=O)N(R5a) általános képletü csoport;
X jelentése vegyértékkötés (azaz X helyettesítő nincs jelen);
- 3 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkilcsoport;
- 3 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
- 2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport; vagy (2) általános képletü csoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-
3- 10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-
-οχί-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-. 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karboníl-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-; vagy (R2)(R3)N-(1 -10 szénatomos alkoxi)-csoport;
R4 és R4b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, hidroxi!-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-10 szénatomos alkil-karbonil- vagy -N(R12)R13 általános képletü csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R53 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1 - 8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, adamantil-metil- vagy 0 - 2 R46 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
vagy más módon R5 és R58 együttesen 3-azabiciklononil-, 1 -piperidinil-, 1-morfolinil- vagy 1-piperazinil-csoportot alkothatnak, amely csoportok mindegyike adott esetben 1 -6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-
7-11 szénatomos aril-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-kartoonil-, 7-11 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoporttal helyettesített lehet;
R5b jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos
- 10 aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3i -CHO, -CO2R5, -C(=O)R58, -CONR5R5a,
-OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -0R58, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2R5, -CO2CH2CO2R5, -NO2, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR^SOzNR^58, -NR5aSO2R5, -StOJpR58, -SOjNR^58 általános képletű csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
6- 10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-3 helyettesítőt hordoz, a helyettesítők halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
7- 11 szénatomos aralkilcsoport, amelynek aril egysége adott esetben 1 - 3 helyettesítőt hordoz, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF31 -S(O)mMe és -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 az árucsoporton lévő helyettesítő; vagy
1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmazó 5-10-tagú heterogyűrű, amely heterogyűrű lehet telített, részben telített vagy teljesen telítetlen, és a heterogyűrű 0 - 2 R7 helyettesítőt hordoz;
R68 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF3, -NO2 vagy -NR12R13;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)R5a, -CONR5RSa,
-OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR58, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2R5, -CO2CH2CO2R5, -NO2i -NR5aC(=O)R58, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR5aSO2NR5R5a, -NR^SOzR5, -SfOJpR5·, -SOzNR^58 általános képletű csoport,
2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril- vagy 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom; R6;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilesöpört;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú, 1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmazó heterogyúrű, amely heterogyűrű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1 -10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R14 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a;
R15 jelentése hidrogénatom; R6;
0-8R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 2 -10 szénatomos alkenilcsoport;
Ο - 6 Re helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
- 5 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
- 5 R6 helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyűrű, amely 1 - 2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely gyűrű lehet telített, részlegesen telített, vagy teljesen telítetlen;
- 8 R6 helyettesítőt hordozó (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
-CO2R5; vagy -C(=O)N(R5)R5a;
n értéke 0-4, q értéke 2-7;
r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy b kettőskötés jelentése esetén az R14 és R15 helyettesítők közül csak az egyik van jelen;
azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y helyettesítők közötti láncatomok száma 8-18.
[2] Az (I) általános képletú vegyületek fenti első megvalósítási módjának előnyös formáit képezik a (II) általános képletü vegyületek, amelyekben W jelentése vegyértékkötés, azaz nincs jelen, és U jelentése vegyértékkötés, azaz nincs jelen - a képletben
R1 jelentése -R2NH(CH2)qO-, -R2NH(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)q0- vagy (3) általános képletü csoport, és/vagy
R2 jelentése hidrogénatom, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; és/vagy
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 5-6 szénatomos cikloalkenil-, aril- vagy 5-6-tagú heterogyűrús csoport, amely utóbbi heterogyűrűs csoport 1 -2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz és telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen lehet; és/vagy
R8 és R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport; halogénatom vagy -N(R12)R13 általános képletü csoport.
[3] Az (I) általános képletü vegyületek első megvalósítási módjának további előnyös körét képezik azok a (II) általános képletü vegyületek (ahol W jelentése vegyértékkötés, ez a helyettesítő nincs jelen és U vegyértékkötés, ez a helyettesítő sincs jelen), amelyekben
X jelentése vegyértékkötés (azaz X nincs jelen);
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport; és/vagy
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 5-6 szénatomos cikloalkenil- vagy arilcsoport, vagy 5-6-tagú heterogyúrűs csoport, amely 1-2 nitrogén-, oxigénvagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen.
[4] Az (I) általános képletü vegyületek első megvalósítási módjának további előnyös körét képezik azok a vegyületek, amelyekben
R1 jelentése (4) általános képletü csoport;
V jelentése feniléncsoport vagy piridiléncsoport;
n értéke 1 vagy 2;
X jelentése 0-2 R4 helyettesítőt hordozó 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-, metil-karbonil-oxi-metoxi-, etil-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-, 1-(metil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(etil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-
- 14 -(terc-buti l-karboni l-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, terc-buti l-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi- dimetil-amino-etoxi-, dietil-amino-etoxi- (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1 -[2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxij-etoxi-csoport;
R4 jelentése -NR12R13,
R12 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, benzil-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, aril-alkil-szulfonil-, piridil-karbonil- vagy piridil-metil-karbonil-csoport;
R13 jelentése hidrogénatom.
[5] Különösen előnyösek a találmány első megvalósítási körébe tartozó alábbi (I) általános képletü vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy prodrogjaik:
5(R,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-izoxazolin-5-il]-ecetsav; 5(R,S)-N-(butánszulfonil)-L-(3-[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-glicin;
5(R,S)-N-(a-toluolszulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-glicin;
5(R,S)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-glicin;
5(R, S)-N-(pentanoi l)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-i l)-etoxi-feni l]-izoxazol in-5-i I}-glicin;
5(R,S)-3-{[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav; 2(R,S)-5(R,S)-N-(butánszulfonil)-amino-{3-[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav;
2(R,S)-5(R,S)-N-(a-toluolszulfonil)-amino43-[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenilj-izoxazol in-5-i IJ-propionsav;
2(R,S)-5(R,S)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino-{3-[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav;
2(R,S)-5(R,S)-N-(pentanoil)-amino-{3-[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav.
[6] A találmány egy második megvalósítási módja szerint az olyan (I) általános képletü vegyületekre, gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vagy prodrog formáikra vonatkozik, amelyekben b jelentése egyszeres vagy kettőskötés;
R1 jelentése R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, (5), (6) vagy (7) általános képletü csoport;
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), -0-, -S-, >S(=0), >S(=0)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karboníl-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2a jelentése R2 vagy R2(R3)N(R2N=)C-;
U jelentése vegyértékkötés, azaz U nincs jelen, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil- vagy 2-7 szénatomos alkinilcsoport vagy 0 - 3 R& helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy 0-3 R6* helyettesítőt hordozó piridilcsoport;
V jelentése vegyértékkötés, azaz V helyettesítő nincs jelen;
- 3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó fenilcsoporttal bíró fenil-Q-csoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridilcsoporttal bíró piridil-Q-csoport, vagy
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridazinilcsoporttal bíró piridazinil-Q-csoport;
Q jelentése vegyértékkötés, azaz Q nincs jelen, -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=0)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- vagy -S(O)mCH2-, azzal a megkötéssel, hogy b vegyértékkötés jelentése esetén és ha R1-U-Vaz (I) általános képlet központi 5-tagú gyűrűjének 5-helyzetű szénatomján lévő helyettesítő, akkor Q az -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- vagy -CH2S(O)m-jelentésektől eltérő;
W jelentése -(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- vagy
-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;
X jelentése vegyértékkötés, azaz az X helyettesítő nincs jelen, -C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, azzal a megkötéssel, hogy n 0 vagy 1 értéke esetén az R4a vagy R8 helyettesítők közül legalább az egyik a hidrogénatom és a metilcsoport jelentéstől eltérő;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-,
3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi- 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-
8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-csoport vagy (R2)(R3)N-(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, aril-, aril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
vagy más módon két szomszédos szénatomon lévő R4 helyettesítő egymással kapcsolódva egy kötést alkothat, azaz szén-szén kettős- vagy hármaskötés jön létre;
R4a jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport vagy -NÍR^R58, -N(R12)R13, -N(R16)R17 általános képletü csoport, továbbá 0-3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0-3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport, 0 - 3 R6 vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoportot hordozó heteroarilcsoport;
R4b jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3 - 7 szénatomos cikloalkil-, 7-14 szénatomos bicikloalkil-, hidroxil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, 1 - 6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, piperidinil-, morfolinil- vagy piridilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1 - 8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R5® jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, adamantil-metil- vagy 0 -2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
vagy más módon R5 és R5® amennyiben mindkettő azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik (-NR5R5a csoportot alkotva) a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képezhetnek 3-azabiciklononil-, 1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-, 1 -piperidinil-, 1-morfolinil-, 1-pirrolidinil-, tiamorfolinil-, tiazolidinil- vagy 1-piperazinilcsoportot, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoporttal helyettesített lehet;
R5b jelentése 1 - 8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)R5®, -CONR5R5a,
-OC(=O)R5®, -OC(=O)OR5b, -OR5®, -OC(=O)NR5R5®, -OCH2CO2R5,
-CO2CH2CO2R5, -NO2, -NR5aC(=O)R5a, -NR5®C(=O)OR5b, -NR5®C(=O)NR5R5®,
-NR^SOzN^R5*, -NR5aSO2R5, -S(O)mR5’, -SOzNR’R5·, -SiMe3, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozó 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, -CF3i -S(O)mMe és -NMe2;
7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport adott esetben 1 - 3 helyettesítővel helyettesített, amelyek jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 egy arilcsoport helyettesítője; vagy
0-2 R7 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyúrij, amely 1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyúrú lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R63 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF3) -NO2 vagy NR12R13;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)RSa, -CONR5R5a, -OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR58, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2R5, -CO2CH2CO2R5, -NO2i -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR5aSO2NR5R5a, -NR5aSO2R5, -S(O)mR5a, -SOzNR^58, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril- vagy 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport;
R8 jelentése R6;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
« · ·
- 20 0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrűs csoport, amely 1 - 3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyűrú lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil- aril-(2-10 szénatomos alkenil)-szulfonil-, heteroaril-szulfonil-, aril-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil- 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy aril-(1-1O szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amely csoportok aril egységei adott esetben 0-3 helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- és nitrocsoport és halogénatom;
R14 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a általános képletü csoport;
R15 jelentése hidrogénatom; R6; -CO2R5, -C(=O)N(R5)R5a általános képletü csoport;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 1 -10 szénatomos alkilcsoport,
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2 -10 szénatomos alkenilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport; vagy
Ο - 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrűs csoport, amely 1 - 3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amelynek heterogyürüje telített, részlegesen telített, vagy teljesen telítetlen;
azzal a megkötéssel, hogy ha b jelentése kettőskötés, az R14 vagy R15 helyettesítők közül csak az egyik van jelen;
R16 jelentése
-C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)O18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2 általános képletü csoport vagy (8) képletü csoport,
R17 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-15 szénatomos cikloalkil-alkil-, arilvagy aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport;
R18a jelentése
0-2 R19 helyettesítőt hordozó 1-8 szénatomos alkilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkinilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó 5-10 tagú heterogyűrűs rendszer, amely 1 - 3 egymástól független heteroatomot tartalmaz, amelyek lehetnek oxigén-, kén- és nitrogénatom;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú, 1-3 egymástól függetlenül megválasztott oxigén-, kén- és nitrogén heteroatomot tartalmazó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;
R18b jelentése R18a vagy hidrogénatom,
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; -CF3, -CN, -NO2, -NR12R13 általános képletü csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, 1 -6 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport;
m értéke 0-2;
n értéke 0-4;
q értéke 1 -7;
r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y helyettesítőt összekötő atomok száma 8-18.
[7] A találmány ezen második megvalósítási módjának előnyös képviselői az (la) általános képletü vegyületek, amelyekben
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), oxigén- vagy kénatom; és/vagy
R2 jelentése hidrogénatom, aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; és/vagy
W jelentése -(CH2)nC(=O)N(R5a)- általános képletü csoport; és/vagy
X jelentése -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0 vagy 1, akkor az R4a és R8 helyettesítők közül legalább az egyik a hidrogénatom és metilcsoport jelentéstől eltérő; és/vagy
R5 jelentése hidrogénatom vagy 0-6 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport; és/vagy
R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, -N(R12)(R13), -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5, -OR5 általános képletú csoport vagy halogénatom;
adott esetben 1 -3 helyettesítőt hordozó 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, -CF3l -S(O)mMe és -NMe2;
7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, amelynek aril egysége adott esetben 1 - 3 helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3| -S(O)mMe és -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R8 egy az arilcsoporton elhelyezkedő helyettesítő; vagy
- 2 R7 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrű, amely 1-3 nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen, és/vagy
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport, cianocsoport vagy halogénatom; és/vagy
R8 jelentése -CONR5NR5a vagy -CO2R5 általános képletú csoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrű, amely 1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen; és/vagy
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, heteroaril-karbonil- vagy heteroaril-alkil-karbonil
-csoport, amely csoportok aril egységei adott esetben 0-3 helyettesítőt hordoznak, amely helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport és nitrocsoport.
[8] A találmány e második megvalósítási módjának további előnyös vegyúletei az olyan (la) általános képletü vegyületek, amelyekben
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen) vagy oxigénatom, és/vagy
W jelentése -(CH2)nC(=O)N(R12)-; és/vagy
X jelentése -C(R4)(R8)-C(R4)2-.
[9] A találmány második megvalósítási módjának további előnyös vegyületei azok az (la) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 jelentése R2NHC(=NR2)- vagy R2NHC(=NR2)NH- és V jelentése fenilénvagy piridiléncsoport, vagy
R1 jelentése (9) általános képletü csoport és V vegyértékkötés (azaz V nincs jelen);
n értéke 1 vagy 2;
X jelentése -CHR8CH2- általános képletü csoport;
Y jelentése hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; metil-karbonil-oxi-metoxi-; etil-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-; ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(metil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(etil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-; izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; dimetil-amino-etoxi-; dietil-amino-etoxi-; (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-; [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-; (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1-(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, -N(R12)(R13), -NR'R* -CO2R5, -S(O)mR5, -OR5 általános képletü csoport, cianocsoport vagy halogénatom;
6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-3 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe vagy -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 az arilcsoport egy helyettesítője, vagy az alábbi heterogyúrűs rendszerek valamelyike: piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil- benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil-, izoxazolinilvagy morfolinilgyűrű;
R8 jelentése -CONR^R58; -CO2R5,
- 3 Re helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-2 R6 helyettesítőt hordozó heterogyúrűs rendszer, amelyben a heterogyűrű piridil-, furanil- tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilcsoport,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, piridil-karbonil- vagy piridil-metil-karbonil-csoportok, amely csoportok aril egységei adott ·· · 5
- 26 esetben 0-3 helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport és nitrocsoport; és
R13 jelentése hidrogénatom.
A találmány második megvalósítási módja szerinti vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik és prodrogjaik sajátosan előnyös körét képezik az alábbi vegyületek: 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenil-propionsav;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-pentánsav; 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-heptánsav; 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-tio)-butánsav;
3(R,S)-{5(R1S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-szulfonamido)-butánsav;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(n-butil-szulfonamido)-butánsav;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(adamantil- “ -metil-amino-karbonil)-propionsav;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(1-azabiciklo[3.2.2]nonil-karbonil)-propionsav;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(fenetil-amino-karbonil)-propionsav;
SíRJ-fSíR.SJ-N-fS-ÍA-amidino-feniO-izoxazolin-S-il-acetilJ-aminoJ-S-ÍS-piridil-etil)-propionsav;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(2-piridil-etil)-propionsav;
- 27 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(fenil-propil)-propionsav.
[11] Ugyancsak a találmány második megvalósítási körébe tartozó előnyös vegyületek az (le) általános képletü vegyületek - a képletben b jelentése egyszeres vagy kettöskötés;
R1 jelentése R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-t R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, (5), (6) vagy (7) általános képletü csoport;
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), oxigén- vagy kénatom;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aril(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2a jelentése R2 vagy R2(R3)N(R2N=)C- általános képletü csoport;
U jelentése vegyértékkötés (azaz U nincs jelen),
V jelentése vegyértékkötés (azaz V nincs jelen);
- 3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó
2-7 szénatomos alkinilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó fenilcsoporttal bíró fenil-Q-csoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridilcsoporttal bíró piridil-Q-csoport, vagy
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridazinilcsoporttal bíró piridazinil-Q-csoport;
♦ · *··· ··♦ · * ♦ · · * ·· · * ··· ♦ · · · · · « ··· ·* · ··· ·
- 28 Q jelentése vegyértékkötés (azaz Q nincs jelen), -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=0)-, -N(R53)C(=0)-, -C(=0)N(R53)-, -CH20-, -0CH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, -CH2C(=0)-, -C(=0)CH2-, -CH2S(0)m- vagy -S(0)mCH2-, azzal a megkötéssel, hogy b vegyértékkötés jelentése esetén és ha R1-U-Vegy az (I) általános képlet központi 5-tagú gyűrűjének 5-helyzetú szénatomjához kapcsolódó helyettesítő, akkor Q jelentése -0-, -S(0)m-, -N(R12)-, -C(=0)N(R53)-, -CH20-, -CH2N(R12)- vagy -CH2S(0)m- helyettesítőktől eltérő;
W jelentése -(C(R4)2)-C(=O)N(R53)- vagy
-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-;
X jelentése -CÍR^-CHR43-;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, aril-, aril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
R43 jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, -NÍR^R53, -N(R12)R13, -N(R16)R17 általános képletú csoport, 0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport, 0-3 R6 helyettesítőt hordozó heteroarilcsoport vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R4b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1 -6 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, piperidinil-, morfolinil- vagy piridilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, vagy 0-6 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R53 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-
-metil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy adamantil-metil-csoport vagy 0 -2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
vagy más módon R5 és R58 együtt 3-azabiciklononil-, 1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-, 1 -piperidinil-, 1 -morfolinil-, 1-pirrolidinil-, tiamorfolinil-, tiazolidinil- vagy 1-piperazinilcsoportot alkothat, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil~, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 7-11 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített lehet;
R5b jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxivagy 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)- 30 -
-karbonil- vagy cianocsoport vagy -N(R12)(R13) általános képletü csoport vagy halogénatom;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy arilcsoport, amely csoportok aril egysége adott esetben 0-3 helyettesítőt hordoz, amelyek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport valamint halogénatom lehet;
R15 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a általános képletü csoport;
R16 jelentése -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a vagy -SO2-N(R18b)2 általános képletü csoport;
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
R18a jelentése
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 1-8 szénatomos alkilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 8 szénatomos alkinilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 3 - 8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyürűs rendszer, amely lehet piridinil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyűrű;
♦ · ·· *· · « » ·· • t · · · • · · · · · · ·♦ ···
- 31 0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyűrű lehet piridinil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolilindolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolil-, indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyűrű;
R18b jelentése R18a vagy hidrogénatom;
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -CF3, -CN, -NO2, -NR12R13 általános képletü csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-,
4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, aril-, heteroaril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
n értéke 0-4;
q értéke 1-7;
r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y között elhelyezkedő atomok száma 8-17.
[12] A találmány második megvalósítási módja szerinti (le) általános képletű vegyületek további előnyös körét képezik az (Ib) általános képletü vegyületek - a képletben
R1 jelentése R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)P, Z-R2NH(R2N=)CNH(CH2)P-Z- vagy (10), (6) vagy (11) általános képletü vegyület;
n értéke 0 -1, p' értéke 4-6, p értéke 2-4,
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen) vagy oxigénatom;
« « «>
V jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), fenilén- vagy piridiléncsoport;
W jelentése -(C(R4)2-C(=O)-N(R5‘)- vagy -C(=O)-N(R5a)-CH2-;
X jelentése -CH2-CHN(R16)R17- vagy -CHrCHNR^5*-;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport; metil-karbonil-oxi-metoxi-; etil-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-; ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(metil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(etil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-; izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; dimetil-amino-etoxi-; dietil-amino-etoxi-; (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-; [5-(terc-butíl)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-; (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1-(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
R16 jelentése -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a vagy -SO2-N(R18b)2 általános képletü csoport;
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R18a jelentése
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 1-8 szénatomos alkilcsoport;
0-2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkinilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszer, ahol a heterogyűrű lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolilbenzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidinil-, 3H-indolilkarbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyűrű;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyűrű lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolilindolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolil-, indolil-, karbazolil-, pirrolidil-, piperidinil-, indolinilvagy morfolinilgyűrű.
[13] Előnyösek továbbá azok az (Ib) általános képletú vegyületek, amelyekben
R1 jelentése R2NH(R2N=)C- vagy R2HN(R2N=)CNH- és V jelentése fenilénvagy piridiléncsoport; vagy
R1 jelentése (9) általános képletü csoport, és V vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen);
n értéke 1 vagy 2;
R18a jelentése
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-4 szénatomos alkenilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 4 szénatomos alkinilcsoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyúrűs rendszer, ahol a heterogyűrű lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil-, izoxazolinil- vagy morfolinilcsoport;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyűrű lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolil-, indolil-, karbazol-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil-, izoxazolinil- vagy morfolinilcsoport.
[14] Különösen előnyösek az alábbi (Ib) általános képletü vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik:
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamin-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(bután-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(propán-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(etán-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(metil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(etil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(1-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-[3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
•a • w* · 4 « «· ·♦* « 4 ·· 4 • · · · · · · « ·*· · ·* ···
- 35 N3-[2-{3-(4-fonT)amidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karboni l)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-forniamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(2-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-f2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(RlS)-il}-acetil]-N2-(1-(2-metil)-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-metil)-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-forniamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-(3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(4-metil-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-klór-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-bróm-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diannino-propionsav;
·· *
- 36 N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-fluor-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-fenoxi-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(metil-oxi-etil)-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-piridinil-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridinil-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridinil-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-foiTnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-piridinil)-acetil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(3-piridinil)-acetil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(2-(4-piridinil)-acetil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-piridil-metil-oxi-kart>onil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridil-metil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridil-metil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)S)-il}-acetil]-N2-(4-butil-oxi-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonmamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-tienil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
···· • ·< ♦ · · ·· ··♦ t · ·· · • 9 « · · • ·*· · ·· ··»
- 37 N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(R,S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-forTnamidino-fenil)-izoxazolin-5(RtS)-il}-acetil]-N2-(4-jód-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-klór-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonmamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-(2-metoxi-karbonil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2,4,6-trimetil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-(2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-klór-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonmamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
• ·« 4··«« ·· » 9Í »· • ·· 99 • · · · ··· ·· · ··«
- 38 N3-[2-{3-(4-fomnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-fluor-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formannidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamirro-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2I3,5,6-tetrametil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-ciano-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-klór-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-propil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-fenil-etil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(RlS)-il}-acetil]-N2-(4-izopropil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(3-fenil-propil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(fenil-amino-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(benzil-amino-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
»··
- 39 N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(dimetil-amino-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(2-fluor-4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(2-fomnamidino-5-piridinil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoxazolin-5(RlS)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(3-formamidino-6-piridinil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(3-fomnamidino-6-piridinil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(fenil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-fluor-fenil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(1-naftil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(benzil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-bróm-2-tienil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-2-benzotienil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-forniam idi no-fenil)-izoxazol in-5(R, S)-i l}-acet i I] - N 2-( izobut i I-oxi -karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fomnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(izobutil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
··
- 40 N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(izobutil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropil-etoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropil-etoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropil-etoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav; és
N3-[2-{5-(4-forTnamidino-fenil)-izoxazolin-3(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav.
[15] Ugyancsak különösen előnyösek a különösen előnyös (Ib) általános képletü vegyületek prodrog észterei, amelyek az észterek alábbi körébe tartoznak: metil-, etil-, izopropil-, metil-karbonil-oxi-metil-, etil-karbonil-oxi-metil-, terc-butil-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1 -(metil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(éti l-karboni l-oxi)-eti I-, 1 -(terc-butil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(izopropi l-oxi-karbon i l-oxi)-et i I-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metil-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metil-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metil- és 1-[2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etil-észter.
·· ·· · *· · • ·ν · · ·«« ♦ <
« » · · ·
4» ··· · [16] A találmány egy harmadik megvalósítási módja szerint az (Id) általános képletü vegyietekre, gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vagy prodrog formáikra vonatkozik - a képletben
R1 jelentése R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ-, vagy (1) vagy (12) általános képletü csoport;
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), vagy -0-, -S-, >S(=0) vagy >S(=0)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2 7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil)-csoport;
U jelentése vegyértékkötés (azaz U nincs jelen), 1-7 szénatomos alkiléncsoport, 2-7 szénatomos alkeniléncsoport, 2-7 szénatomos alkiniléncsoport, 0 - 3 R6a helyettesítőt hordozó ariléncsoport vagy 0 - 3 R®3 helyettesítőt hordozó piridiléncsoport;
V jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen);
- 6 R® vagy R7 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkiléncsoport, 0 - 4 R® vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkeniléncsoport, 0 - 4 R® vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkiniléncsoport, 0- 4 R® vagy R7 helyettesítőt hordozó feniléncsoport, 0 -3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridiléncsoport vagy
0-3 R® vagy R7 helyettesítőt hordozó piridaziniléncsoport;
X jelentése vegyértékkötés (azaz X nincs jelen);
-(CH2)nC(=O)N(R12)0-6 R4, R® vagy R15 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
0-4 R4, R® vagy R15 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkeniléncsoport,
0-4 R4, R® vagy R15 helyettesítőt hordozó 2 - 7 szénatomos alkiniléncsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3 -10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-il)-metil-oxi10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxaciklopenten-2-on-il)-metil-oxi- és (R2)(R®)N-(1 -10 szénatomos alkoxi)-csoport;
R14 és W azonos szénatomhoz kapcsolódnak, és együtt egy spiro-összeolvadt 5-7-tagú (13) általános képletü gyűrűszerkezetet képeznek;
D, E, F és G jelentése egymástól függetlenül C(R6a)2; karbonilesöpört; egy heteroatomos egység, amely lehet nitrogén- vagy oxigénatom vagy >N(R12) általános képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy a D, E, F és G helyettesítők közül legfeljebb kettő bír a >N-, >N(R12), -O-, -S- vagy >C(=O) jelentéssel;
• ·
- 43 vagy más módon a D és E, az E és F vagy F és G helyettesítők közötti kötés az ilyen spiro-összeolvadt gyűrűben lehet egy szén-nitrogén kettőskötés vagy egy szén-szén kettőskötés;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy -N(R12)R13 általános képletü csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CC^R53, -C(=O)R5a, -CONHR53, -CON(R12)2i -OC(=O)R53, -0C(=0)0R53, -OR53,
-OC(=O)N(R12)2i -OCH2CO2R5a, -CO2CH2CO2R53, -N(R12)2i -NO2, -NR12C(=O)R5a, -NR12C(=O)OR5a, -NR12C(=O)N(R12)2, -NR12SO2N(R12)2, -NR12SO2R5a, -SíOJpR53, -SO2N(R12)2 általános képletü csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozó 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe vagy -NMe2;
adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozó 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport , ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe vagy -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 az arilcsoport egy helyettesítője;
R63 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF3, -NO2 vagy -NR12R13;
R8 jelentése hidrogénatom; R6;
- 8 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
Ο - 5 Re helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
- 5 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-5 R® helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyúrűs csoport, amelynek heterogyúrúje 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és a heterogyúrú lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1 -10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonilaril-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ahol az aril- és heteroaril-csoportok adott esetben 0-3 helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport valamint halogénatom lehet;
R5 és RSa jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0 - 8 R4 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R15 jelentése hidrogénatom; Re;
- 8 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
- 5 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport,
Ο - 5 R6 helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyúrús csoport, amelynek heterogyűrűje 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és a heterogyűrű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
- 8 R6 helyettesítőt hordozó (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; -CO2R5 vagy -C(=O)N(R12)R13;
n értéke 0-4, p értéke 1 -3, q értéke 1 -7, r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy n, p, q és r értéke olyan, ami mellett az R1 és Y között elhelyezkedő atomok száma 8-17.
[17] A találmány e harmadik megvalósítási módjának előnyös körét képezik a (III) általános képletü vegyületek - a képletben
R1 jelentése R2NH-, H2N(R2N=)C-, H2N(R2N=)CNH-, R2HN(CH2)qOH2N(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, (1) vagy (12) általános képletü csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, (1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy -N(R12)13 általános képletü csoport,
V jelentése vegyértékkötés (azaz a V helyettesítő nincs jelen);
- 6 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
- 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2 - 7 szénatomos alkeniléncsoport,
- 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkiniléncsoport,
- 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó feniléncsoport,
- 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridiléncsoport,
- 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridaziniléncsoport;
X jelentése -(CH2)nC(=O)N(R12)- általános képletü csoport,
-1 R4 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkiléncsoport, 2 - 7 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-7 szénatomos alkiniléncsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos aIkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi- vagy 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-csoport;
Z jelentése -O- vagy -CH2-;
D, E, F és G jelentése egymástól függetlenül -CH2-; karbonil- egy -N-, -NH- vagy -O- heteroatom egység, azzal a megkötéssel, hogy D, E, F és G közül legfeljebb kettő lehet -N-, -NH-, -O- vagy -S-;
vagy más módon a D és E, E és F vagy F és G helyettesítők közötti kötés az ilyen spiro-összeolvadt gyűrűben lehet szén-nitrogén kettöskötés, vagy szén-szén kettőskötés;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, vagy -N(R12)R13 általános képletú csoport vagy halogénatom,
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)• ·
- 47 -szulfonil-, aril-szulfonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy arilcsoport;
n értéke 0-4;
p értéke 1-3;
q értéke 1 -7;
r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy n, p, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y közötti atomok száma 8-17.
[18] A találmány harmadik megvalósítási módjának további előnyös körét képezik azok a (II) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 jelentése R2NHC(=NR2)- és V jelentése fenil- vagy piridilcsoport, vagy
R1 jelentése (9) általános képletü csoport, és V jelentése vegyértékkötés (azaz V helyettesítő nincs jelen);
n értéke 1 vagy 2;
X jelentése 0 -1 R4 helyettesítőt hordozó 1 - 4 szénatomos alkiléncsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-, metil-karbonil-oxi-metoxi-, etil-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-, 1-(metil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(etil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, dimetil-amino-etoxi-, dietil-amino-etoxi-, (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1 -[2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-,
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy arilcsoport; és
R13 jelentése hidrogénatom.
[19] A találmány e harmadik megvalósítási módjának különösen előnyös körét képezik az alábbi vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik és prodrog formáik:
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;
• · · ·
- 49 5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]deca-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro- [4.4] non-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4Jnon-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-dÍazaspiro- [4.4] non-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4Jnona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]nona-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]dec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro- [4.4] dec-2-én-5,7-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspsiro- [4.4] dec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspsiro- [4.4] dec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]deka-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]undec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro- [4.4] undec-2-én-7,9-dion;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro- [4.4] undec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro- [4.4]undec-2-én-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-[2-(piperidin-4-il)-etil]-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2-azaspiro[4.4]undeka-2,8-dién-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidino-fenil)-8-[2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-karboxi-etil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én.
[20] A találmány negyedik megvalósítási módját képezik azok az (I) általános képletü vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy prodrog formáik, amelyek képletében
R1 jelentése R^R’jNíCH^qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, -R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-íCH^qZ-, vagy (14) általános képletü csoport;
Z jelentése -0-, -S-, >S(=0) vagy >S(=0)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-,
2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil- 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil)-csoport;
U adott esetben jelenlévő helyettesítő, jelentése 1-7 szénatomos alkilén-, 2-7 szénatomos alkenilén-, 2-7 szénatomos alkinilén-, arilén- vagy piridiléncsoport;
V jelentése vegyértékkötés (azaz V nincs jelen);
- 6 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
- 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkeniléncsoport, 0 - 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkiniléncsoport, 0 - 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó feniléncsoport, 0 - 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridiléncsoport, vagy 0 - 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridaziniléncsoport;
W jelentése -(aril)-Z1- általános képletü csoport, amelynek aril egysége 0 - 6 R6 vagy R7 helyettesítőt hordoz;
Z1 jelentése vegyértékkötés (azaz Z1 nincs jelen), vagy -CH2-, -0- vagy -S-;
X jelentése vegyértékkötés (azaz X helyettesítő nincs jelen);
• ·
0-6 R4, R8 vagy R helyettesítőt hordozó 1 -7 szénatomos
alkiléncsoport, 0-4 R4, R8 vagy R15 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos
alkeniléncsoport, 0-4 R4, R8 vagy R15 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos
alkiniléncsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-,
3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi- 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxivagy (R2)(R3)N-(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil- 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy -N(R12)R13 általános képletú csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5a, -C(=O)RSa, -CONHR5’, -CON(R12)2, -OC(=O)RSa, -OC(=O)ORSa, -ORSa, -OC(=O)N(R12)2, -OCFhCOzR53, -COaCHjCOzR53, -N(R12)2, -NO2, -NR12C(=O)R5a, -NR12C(=O)OR5a, -NR12C(=O)N(R12)2, -NR12SO2N(R12)2, -NR12SO2R5a, -S(O)pR5a, -SO2N(R12)2 általános képletú csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, alkoxicsoport, alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe vagy -NMe2; vagy adott esetben az aril egységen helyettesített 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, ahol a helyettesítők halogénatom, alkoxicsoport, alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe vagy -NMe2;
R8 jelentése hidrogénatom, R6;
- 8 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 5 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
- 5 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-5 R6 helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyúrűs csoport, amelynek heterogyűrúje 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és a heterogyürű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-sZulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil- heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R14 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroaril• « ··
- 54 vagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R12)R13 általános képletü csoport;
R5 és R5a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkilcsoport vagy 0 - 8 R4 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R15 jelentése hidrogénatom; R6;
- 8 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 6 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
- 5 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport,
- 5 R6 helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyürűs csoport, amelynek heterogyűrűje 1 - 2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és a heterogyúrú telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
- 8 R6 helyettesítőt hordozó (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
-CO2R5 vagy -C(=O)N(R12)R13;
n értéke 0-4, q értéke 2-7, r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, ami mellett az R1 és Y helyettesítők közötti szénatomok száma mintegy 8-17.
[21] A találmány e negyedik megvalósítási módjának körében előnyösek a (IV) általános képletü vegyületek - a képletben
R1 jelentése R2HN(CH2)qO- R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO- piperazinil-(CH2)qO- csoport, vagy (1) általános képletü csoport;
Z jelentése oxigénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, aril(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
V jelentése vegyértékkötés (azaz a V helyettesítő nincs jelen);
- 6 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkiléncsoport,
- 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkeniléncsoport,
- 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2 - 7 szénatomos alkiniléncsoport,
- 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó feniléncsoport,
- 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridiléncsoport, vagy
- 3 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridaziniléncsoport;
Z1 jelentése vegyértékkötés (azaz Z1 helyettesítő nincs jelen), oxigén- vagy kénatom;
X jelentése vegyértékkötés (azaz X helyettesítő nincs jelen);
0-4 R4, R8 vagy R15 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
0-3 R4, R8 vagy R15 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkeniléncsoport,
0-3 R4, R8 vagy R15 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkiniléncsoport;
Y jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, vagy 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-csoport;
• ·
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy -N(R12)R13 általános képletü csoport;
R6 és R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport és halogénatom;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 5-6 szénatomos cikloalkenil- vagy arilcsoport, vagy 5-6-tagú heterogyűrű, amely 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy arilcsoport;
R14 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karboniΙ-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R12)R13 általános képletü csoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 0-6 R4 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 0-4;
q értéke 2-7;
azzal a megkötéssel, hogy n és q értéke olyan, ami mellett az R1 és Y közötti atomok száma 8-17.
[22] A találmány e negyedik megvalósítási módjának további előnyös körét képezik azok a (IV) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 jelentése R2NH(CH2)qO- vagy (15) általános képletü csoport;
V jelentése 1 - 3 szénatomos alkiléncsoport;
Z1 jelentése vegyértékkötés (azaz Z1 nincs jelen) vagy oxigénatom;
X jelentése 0-1 R4 helyettesítőt hordozó 1-3 szénatomos alkiléncsoport,
Y jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, metil-karbonil-oxi-metoxi-, etil-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-, 1-(metil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(etil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, 1-(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-
1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, dimetil-amino-etoxi-, dietil-amino-etoxi- (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-, 1-[2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 1 -6 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy arilcsoport; és
R13 jelentése hidrogénatom.
[23] A találmány e negyedik megvalósítási módján belül különösen előnyösek az alábbi vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy prodrogjaik:
5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)-oxi-metil-izoxazolin-5-il]-hidrofahéjsav;
5(R,S)-4-[3-(2-amino-etoxi-metil)-izoxazolin-5-il]-hidrofahéjsav; 5(R,S)-4-[3-(3-amino-propil-oxi-metil)-izoxazolin-5-il]-hidrofahéjsav; 5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)-oxi-metil-izoxazolin-5-il]-fenoxiecetsav; 5(R,S)-4-[3-(2-amino-etoxi-metil)-izoxazolin-5-il]-fenoxiecetsav; 5(R,S)-4-[3-(3-amino-propil-oxi-metil)-izoxazolin-5-il]-fenoxiecetsav.
[24] A találmány ötödik megvalósítási módját azok az (I) általános képletü vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy prodrog formáik képezik, amelyekben b jelentése egyszeres vagy kettős vegyértékkötés;
R1 jelentése R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, (5), (6) vagy (7) általános képletü csoport;
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), -0-, -S-, >S(=0), >S(=0)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-,
2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-oxi-alkoxi-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2a jelentése R2 vagy R2(R3)N(R2N=)C-;
U jelentése vegyértékkötés (azaz U nincs jelen), 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, vagy 0 - 3 R63 helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy 0 - 3 R63 helyettesítőt hordozó piridilcsoport;
V jelentése vegyértékkötés (azaz V helyettesítő nincs jelen);
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó fenilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridilcsoport, vagy
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridazinilcsoport;
W jelentése (16), (17), (18), (19), (20) vagy (21) általános képletü csoport;
X jelentése vegyértékkötés (azaz az X helyettesítő nincs jelen), -C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, azzal a megkötéssel, hogy n 0 vagy 1 értéke esetén az R4a vagy R8 helyettesítők közül legalább az egyik hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő jelentésű;
Y jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-csoport; (R2)(R3)N-(1-10 szénatomos alkoxij-csoport;
Z1 jelentése -C-, -O- vagy -NR22- általános képletü csoport;
Z2 jelentése -O- vagy -NR22- általános képletü csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, aril-, aril-alkilén-cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilén-csoport;
vagy más módon, két szomszédos szénatomon lévő R4 helyettesítő öszszekapcsolódva egy kötést alkothat (azaz egy szén-szén kettős- vagy hármaskötést);
R48 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport, -NÍR^R58, -N(R12)R13, -N(R16)R17 általános képletű csoport, 0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R4b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1 -6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- vagy 6 -10 szénatomos arilcsoport, -N(R12)R13 általános képletű csoport, halogénatom, -CF3, -CN, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, piperidinil- vagy piridilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0 - 2 R411 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R58 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0 -2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
vagy más módon, R5 és R58 amennyiben ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódnak (-NR5R5a csoportot alkotva) a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 3-azabiciklononil-, 1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-, 1-piperidinil-, 1-morfolinil-, 1-pirrolidinil-, tiamorfolinil-, tiazolidinil- vagy 1-piperazinilcsoportot alkothatnak, amely csoportok mindegyike adott esetben helyettesített lehet, ahol a helyettesítők 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-, 1 - 6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport;
R5b jelentése 1 - 8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)R5a, -CONR5R5a,
-OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR5, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2R5, -CO2CH2CO2R5, -NO2, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR5aSO2NR5R5a, -NR5aSO2R5, -S(O)PR5, -SO2NR5R5a, 2 - 6 szénatomos alkenil-,
3-11 szénatomos cikloalkil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
adott esetben 1 -3 helyettesítőt hordozó 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozó 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 az arilcsoport helyettesítője; vagy
- 2 R7 helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyűrű, amely 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely gyűrű telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R6a jelentése 1 - 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, halogénatom, vagy -NR12R13 általános képletü csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)R5’, -CONR5R5a, -OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR5·, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2R5, -CO2CH2CO2R5, -NO21 -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR5aSO2NR5R5a, -NR^SOíR5, -SíOJmR5·, -SO^R^53, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril- vagy 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport;
R8 jelentése R6;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport; vagy
- 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport; vagy
- 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyűrűs csoport, amely 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyűrú lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil- aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil- 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil- vagy aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ahol az árucsoportok adott esetben 0-3 helyettesítőt hordoznak, amely helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport vagy halogénatom;
R14 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a általános képletü csoport;
R15 jelentése hidrogénatom; R6;
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport,
- 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
0-3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkoxicsoport; vagy
- 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport; vagy
- 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyűrűs csoport, amely 1 - 2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely gyűrű telített, részlegesen telített, vagy teljesen telítetlen;
- 2 R6 helyettesítőt hordozó (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
-CO2R5 vagy -C(=O)N(R12)R13 általános képletü csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha b jelentése kettőskötés, az R14 vagy R15 helyettesítők közül csak az egyik van jelen;
R16 jelentése
-C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)R18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2 általános képletü csoport vagy (8) képletü csoport,
R17 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-15 szénatomos cikloalkil-alkil-, arilvagy aril-(1 -10 szénatomos alkil)-csoport;
R18a jelentése
Ο - 2 R19 helyettesítőt hordozó 1 - 8 szénatomos alkil-;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 8 szénatomos alkenil-;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 8 szénatomos alkinil-;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 3 - 8 szénatomos cikloalkil-;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-; vagy
- 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
- 4 R19 helyettesítőt hordozó 5-10 tagú heterogyürűs rendszer, amely 1 - 3 egymástól függetlenül megválasztott heteroatomot tartalmaz, amelyek lehetnek oxigén-, kén- és nitrogénatom;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú, heterogyürűs rendszerrel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyúrűs rendszer 1 - 3 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül oxigén-, kén- vagy nitrogénatom;
R18b jelentése R18a vagy hidrogénatom,
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; -CF3, -CN, -NO2, -NR12R13 általános képletü csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil- aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, 1 -6 szénatomos alkoxi- vagy (1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R20 és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, -CO2R5, -C(=O)R5a, -COMR^53, -NR5C(=O)R5a, -NR12R13 általános képletü csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-,
4-11 szénatomos cikloalkii-metil-, 6-10 szénatomos aril- vagy 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport;
R22 jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-15 szénatomos cikloalkil-alkil-, aril- vagy aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, -C(=O)R5a, -CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a vagy egy az X helyettesítővel kapcsolódó vegyértékkötés, ·· · m értéke 0-2;
n értéke 0-2;
p értéke 1 -2;
q értéke 1-7;
r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y helyettesítőket összekötő atomok száma 8-17.
[25] A találmány ezen megvalósítási módjának előnyös vegyületei az (le) általános képletü vegyületek, amelyekben
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), oxigén- vagy kénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
U jelentése vegyértékkötés (azaz az U helyettesítő nincs jelen);
X jelentése -CHR4®-;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 0-6 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonilvagy cianocsoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport vagy halogénatom;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil- vagy arilcsoport, ahol az aril egységek adott esetben 0-3 helyettesítőt hordoznak, amely helyettesítők jelentése 1 - 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport vagy halogénatom;
R15 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a általános képletű csoport;
R16 jelentése -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b vagy -S(=O)2-R18a általános képletű csoport;
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
R18a jelentése
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 1-8 szénatomos alkil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 8 szénatomos alkenil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 8 szénatomos alkinil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó aril-, vagy
- 2 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
- 2 R19 helyettesítőt hordozó heterogyúrűs rendszer, ahol a heterogyúrű piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilcsoport;
0-2 R19 helyettesítőt hordozó heterogyúrűs rendszerrel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyúrűs rendszer piridinil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil- pirimidinil-, 3H-indolil- indolil- karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolil- vagy morfolinilcsoport.
[26] A találmány ezen megvalósítási módjának további előnyös körét képezik azok az (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p.Z-,
-R2NH(R2N=)CNH(CH2)PZ- vagy (10) vagy (6) általános képletü csoport;
n értéke 0 -1;
p' értéke 2-4, p értéke 4 -6,
Z jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen) vagy oxigénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 5 szénatomos alkilcsoport;
V jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen), vagy -feniléncsoport;
X jelentése -CH2-, -CHN(R16)R17- vagy -CHNR^53-;
Y jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, metil-karbonil-oxi-metoxi-, etil-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-, 1-(metil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(etil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, dimetil-amino-etoxi-, dietil-amino-etoxi-, (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1 -[2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxij-etoxi-csoport;
R18a jelentése
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 1-4 szénatomos alkil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-4 szénatomos alkenil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-4 szénatomos alkinil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-4 szénatomos cikloalkil-,
- 2 R19 helyettesítőt hordozó aril-, vagy
- 2 R19 helyettesítőt hordozó aril-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport;
a gyűrűben 0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszer, ahol a heterogyúrű piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyürú;
a gyűrűn 0-2 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyűrűs rendszer piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidil-, 3H-indolil-, indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyürú.
[27] A találmány ötödik megvalósítási módján belül további előnyös kört képeznek azok az (Ib) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 jelentése -R2NH(R2N=)C- vagy R2NH(R2N=)CNH- és V jelentése fenilén- vagy piridiléncsoport; vagy
R1 jelentése (9) általános képletü csoport, és V jelentése vegyértékkötés (azaz a helyettesítő nincs jelen);
n értéke 1-2;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése -CH2-, -CHN(R16)R17- vagy -CHNR5R5a-;
W jelentése (22) vagy (23) általános képletü, (24) képletü, (25) vagy (26) általános képletü csoport;
m értéke 1 -3;
Y jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, metil-karbonil-oxi-metoxietil-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-, 1-(metil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(etil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-,
-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, dimetil-amino-etoxi-, dietil-amino-etoxi-, (5-meti!-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- és 1 -[2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, ciklopropil-metil-, aril- vagy benzilcsoport;
R20 és R21 mindegyike hidrogénatom;
R22 jelentése hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport.
[28] A találmány ezen ötödik megvalósítási módjának különösen előnyös körét képezik az (Ib) általános képletü vegyületek körébe tartozó alábbi vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik:
2-(R,S)-2-karboxi-metil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetilj-piperidin;
2-(R,S)-2-karboxi-metil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-azepin;
2- (R,S)-2-karboxi-metil-1-[5-(RlS)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-pirrolidin;
3- (R,S)-karboxi-metil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-piperazin-2-on;
6- (R,S)-karboxi-metil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-piperidin-2-on;
5-(R,S)-karboxi-metil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-pirrolidin-2-on;
7- (R,S)-karboxi-metil-1-(5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-azetidin-2-on;
2-(R,S)-karboxi-metil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-pirazolidin;
3-(R,S)-karboxi-metil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-morfolin.
A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a fenti (I) általános képletü vegyületek a sejt - mátrix és sejt - sejt adhéziós folyamatok hasznos inhibitorai. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletü új vegyületek, amelyek terápiásán hatásos mennyiségben adagolva a gazdaszervezet olyan betegségeinek megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak, amelyek az extracelluláris mátrixhoz való rendellenes sejtadhézióból erednek.
A találmány alapjául szolgál továbbá az a felismerés, hogy a fenti (I) általános képletü vegyületek a llb/llla-glikoproteinek (GPIIb/llla) hasznos inhibitorai. A találmány szerinti vegyületek gátolják bármely ismert endogén vérlemezke agonista által kiváltott vérlemezke aktiválást és aggregálódást.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmasak tromboembóliás rendellenességek kezelésére (beleértve ezek megelőzését is). A tromboembóliás rendellenességek megjelölésen olyan állapotokat értünk, amelyek magukban foglalják a vérlemezke aktiválást és aggregálódást, például artériás vagy vénás kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris tromboembóliás rendellenességeket, köztük például a trombózist, az instabil anginát, az első vagy visszatérő miokardiális infarktust, a hirtelen ischémiás halált, az átmeneti ischémiás rohamot, a stroke-ot, az atheroszklerózist, a vénás trombózist, a mélyvénás trombózist, a tromboflebitiszt, artériás embóliát, koszorúér és agyi artériás trombózist, a miokardiális infarktust, agyi embóliát, veseembóliát, tüdőembóliát, továbbá diabétesszel kapcsolatos rendellenességeket, az ilyen tromboembóliás rendellenességekben szenvedő emlős a fenti (I) általános képletü vegyületek terápiásán hatásos mennyiségével kezelhető.
A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek hasznosak lehetnek olyan más megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, amelyek sejt adhéziós folyamatokat foglalnak magukban, ezek között említve, a korlátozás szándéka nélkül, gyulladásokat, a csontlebomlást, a reumatoid artritiszt, asztmát, allergiákat, felnőttkori légzési elégtelenség szindrómát, az implantátum által a gazdaszervezetben okozott megbetegedést, átültetett szervek kilökődését, szeptikus sokkot, pszoriázist, ekcémát, kontakt dermatitiszt, osteoporózist, osteoartritiszt, atheroszklerózist, tumorokat, áttéteket, diabéteszes eredetű retinopátiát, gyulladásos bélbetegségeket és más autoimmun megbetegedéseket. A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek a sebgyógyulás elősegítése terén is hasznosak.
A találmány szerinti vegyületek hasznosak fibrinogén vérlemezkékhez való kötődésének gátlására, vérlemezkék aggregálódásának gátlására, vérrög- vagy embóliaképződés kezelésére vagy vérrög- vagy embóliaképzödés megelőzésére emlősökben. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók emlősökben olyan gyógyszerekként, amelyek blokkolják a fibrinogént receptorának helyén való hatását megakadályozva.
A találmány szerinti vegyületek a betegeknek adagolhatok olyan esetben, amikor trombózis megelőzése kívánatos a fibrinogénnek a vérlemezke membrán llb/llla glikoprotein komplex receptorhoz való kötődésének gátlásával. Hasznosak a perifériás artériák sebészete (artéria beültetések, nyaki végartéria kimetszés) és kardiovaszkuláris sebészet területén, ahol az artériák és szervek manipulálása és/vagy a vérlemezkéknek mesterséges felületekkel való kölcsönhatása a vérlemezkék aggregálódásához és felhasználódásához vezet, és ahol az aggregálódott vérlemezkék vérrögöket és tromboembóliát okozhatnak. A találmány szerinti vegyületek az ilyen sebészeti betegeknek vérrög- és tromboembólia-képződés megelőzésére adhatók.
I ·
- 72 A kardiovaszkuláris sebészet terén a vérnek oxigénnel való ellátása érdekében, rutinszerűen használják a testen kívüli keringtetést. A vérlemezkék a testen kívüli keringési kör felületeihez tapadnak. A tapadás a vérlemezke membránokon lévő GPIIb/llla és a testen kívüli keringési kör felületén adszorbeált fibrinogén kölcsönhatásától függ. A mesterséges felületekről szabaddá vált vérlemezkék károsodott homeosztatikus funkcióval bírnak. A találmány szerinti vegyületek adagolhatók az ilyen ex vivő adhézió megakadályozására.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók más ex vivő alkalmazási területein is biológiai mintákban sejtadhézió megakadályozására.
A találmány szerinti vegyületek további alkalmazásai körébe tartozik a trombolitikus terápia alatt vagy azt követően bekövetkező vérlemezke trombózis, tromboembólia és ismételt elzáródás megelőzése, valamint a koszorúér és más artériák érplasztikáját követő és koszorúér artéria bypass műtétet követő vérlemezke trombózis, tromboembólia és ismételt elzáródás megakadályozása. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók miokardiális infarktus megelőzésére is. A találmány szerinti vegyületek hasznosak trombolitikumokként tromboembőliás rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatók egy vagy több további terápiás szerrel együttesen is, ilyenek például az antikoaguláns vagy koagulációt gátló szerek, például a heparin vagy warfarin; a vérlemezke ellenes vagy vérlemezke gátló szerek, például az aszpirin, piroxicam vagy tiklopidin; a trombin inhibitorok, például a bór-peptidek, hirudin vagy argatroban; valamint trombolitikus vagy fibrinolitikus szerek, például plazminogén aktivátorok, antisztrepláz, urokináz vagy sztreptokináz.
A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek adagolhatók az előbbiekben említett további terápiás szerek közül eggyel vagy többel kombinálva, ezáltal a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges hatóanyag dózis csökkenthető. így a találmány szerinti kombinációs kezelés lehetővé teszi, hogy minden egyes komponensből alacsonyabb dózist használjunk, ami csökkenti az egyes komponensek káros, toxikus hatásait. Az alacsonyabb dózis minimálisra csökkenti a vegyületek lehetséges mellékhatásait, ezáltal az egyes szerek önmagukban való alkalmazásakor jelentkező biztonsági küszöbhöz képest megnövekedett biztonsági küszöböt érünk el. Az ilyen kombinációs terápiák alkalmazhatók tromboembóliás rendellenességek kezelésénél szinergetikus vagy additív terápiás hatás elérésére.
A terápiásán hatásos mennyiség megjelölésen az (I) általános képletü vegyületnek azt a mennyiségét értjük, amelyben önmagában vagy további terápiás szerekkel kombináltan egy sejtnek vagy emlősnek adagolva hatásos tromboembóliás rendellenességek körülményeinek megelőzésére vagy jobbítására vagy a betegség előrehaladásának gátlására.
A kombináltan adagoljuk vagy 'kombinációs terápia megjelöléseken azt értjük, hogy az (I) általános képletü vegyületet és egy vagy több további terápiás szert egyidejűleg adagolunk a kezelendő emlősnek. Kombinációs adagolás esetén az egyes komponenseket adagolhatjuk egyidőben vagy egymást követően bármely sorrendben, különböző időpontokban. így az egyes komponensek adagolhatok elkülönítetten, de időben elegendően közel ahhoz, hogy a kívánt terápiás hatást kiváltsák.
Az antikoaguláns szerek (vagy koagulációt gátló szerek) megjelölésen a vér koagulálódását gátló anyagokat értünk. Ilyenek például a warfarin (amely a Coumadin™ márkanéven hozzáférhető) és a heparin.
A vérlemezke ellenes szerek (vagy vérlemezke gátló szerek) megjelölésen olyan szereket értünk, amelyek a vérlemezkék funkcióját gátolják, például az aggregélódásuk, adhéziójuk vagy granulális szekréciójuk gátlásával. Az ilyen szerek közé tartozik számos ismert nem-szteroid gyulladásgátló szer (NSAID), például az aszpirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indometacin, mefenamát, droxicam, diclofenac, szulfinpirazon és piroxicam, beleértve ezek körébe • *
- 74 gyógyászati szempontból elfogadható sóikat és prodrogjaikat is. A nem szteroid gyulladásgátló szerek körébe tartozik az aszpirin (acetil-szalicilsav vagy ASA) és a piroxicam. A piroxicam a kereskedelmi forgalomban a Pfizer Inc. (New York, NY, USA) termékeként Feldane™ márkanéven van forgalomban. A további megfelelő vérlemezke ellenes szerek körébe tartoznak a tiklopidin, beleértve gyógyászati szempontból elfogadható sóit és prodrogjait is. A tiklopidin ugyancsak előnyös vegyület, mivel használatkor ismerten kíméletes a gasztrointesztinális traktusra. További megfelelő vérlemezke gátló szerek például a tromboxán-A2-receptor antagonisták és a tromboxán-A2-szintetáz inhibitorok, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy prodrogjai.
A trombin inhibitorok (vagy trombin ellenes szerek) megjelölést a szerin proteáz trombin inhibitorok jelölésére használjuk. A trombin gátlásával különféle trombin által közvetített folyamatok, például a trombin által közvetített vérlemezke aktiválás (azaz például a vérlemezkék aggregálódása és/vagy a plazminogén aktivátor inhibitor-1 és/vagy szerotonin granuláris szekréciója) és/vagy a fibrin képződés károsodik. Az ilyen inhibitorok körébe tartoznak a bór-arginin-származékok és bór-peptidek, a hirudin és argatroban, beleértve ezek körébe gyógyászati szempontból elfogadható sóikat és prodrogjaikat. A bór-arginin-származékok és bór-peptidek körébe tartoznak a bórsav N-acetil- és peptidszármazékai, például a lizin, omitin, arginin, homoarginin és a megfelelő izotiurónium analógok C-terminális α-amino-bórsav-származékai. A hirudin megjelölést olyan értelemben használjuk, hogy az magában foglalja a hirudin megfelelő származékait vagy analógjait is, amelyekre a továbbiakban hirulógokként hivatkozunk, ilyen vegyület például a diszulfatohirudin. A bór-peptid trombin inhibitorok körébe tartoznak a Kettner és munkatársai által az 5 187 157 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 293 881 A2 számon közzétett európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, amely szabadalmi leírásokat leírásunkba referenciaként beépítünk. Más, megfelelő bór-arginin és bór-peptid trombin inhibitorok szerepelnek a 92/07869 számú PCT szabadalmi bejelentésben és a 471 651 A2 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban, amelyeket leírásunkba teljes terjedelmükben referenciaként beépítünk.
A trombolitikus (vagy fibrinolitikus) szer megjelölésen (vagy trombolitikumon vagy fibrinolitikumon) olyan szereket értünk, amelyek a vérrögöket (trombusokat) lizálják. Az ilyen szerek körébe tartoznak a szöveti plazminogén aktivátor, az anistrepláz, az urokináz vagy a sztreptokináz, beleértve ezek körébe gyógyászati szempontból elfogadható sóikat vagy prodrogjaikat is. A szöveti plazminogén aktivátor (tPA) a kereskedelmi forgalomban a Genentech Inc-től [Dél-San Francisco, Kalifornia, USA] beszerezhető. Az anisztrepláz megjelölésen anizoilezett plazminogén sztreptokináz aktivátor komplexet értünk, amint az például a 028 489 számú európai szabadalmi bejelentésben szerepel, amelyet teljes egészében referenciaként építünk leírásunkba. Az anisztrepláz kereskedelmi forgalomban beszerezhető az Eminase™ márkanéven. Urokinázon mind a kettős szálú, mind az egyszálú urokinázt értjük, az utóbbira mint prourokinázra is hivatkozunk.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyieteknek ilyen további terápiás szerekkel való kombinált adagolása előnyös lehet a szerek önmagukban való adagolásához viszonyítva hatásosságában, és lehetővé teheti, hogy az egyes hatóanyagokból alacsonyabb dózisokat használjunk. Az alacsonyabb dózis minimálisra csökkenti a mellékhatások lehetőségét, ezáltal megnövekedett biztonsági küszöböt eredményezve.
Ismeretes, hogy a GPIIb/llla áttétes tumorsejtekben túlzott mértékben expresszálódik. A találmány szerinti vegyületek vagy kombinációik hasznosak lehetnek áttétes rákok kezelésére is, beleértve a megelőzést.
Hasznosak a találmány szerinti vegyületek standard vagy referencia vegyietekként is, például fibrinogénnek vérlemezke GPIIb/lIla-hoz való kötődését
- 76 magukban foglaló vizsgálatokhoz vagy tesztekhez minőségi standardként vagy kontrollként. Ezek a vegyületek biztosíthatók kereskedelmi kitekben, például olyan gyógyászati kutatásokhoz való alkalmazásra, amelyek a GPIIb/llla-val kapcsolatosak. A találmány szerinti vegyületek használhatók a vérlemezke GPIIb/llla-t magukban foglaló diagnosztikai vizsgálatokban is.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetria centrummal bírhatnak. Ha más megjelölés nem szerepel, a találmány körébe tartozik a vegyületek minden királis, diasztereomer és racém formája. A találmány szerinti vegyületek körében számos olefin, >C=N kettőskötés és hasonlók révén adódó geometriai izomer fordulhat elő, minden ilyen stabil izomer a találmány körébe tartozik. Megjegyezzük, hogy azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek aszimmetriás helyettesített szénatomokkal bírnak, optikailag aktív vagy racém formáikban izolálhatok. Szakember számára jól ismert, hogy hogyan kell az optikailag aktív formákat előállítani, például a racém formák rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagokból végrehajtott szintézissel. A találmány körébe tartozik minden királis, diasztereomer és racém forma, valamint minden geometriai izomer forma vagy szerkezet, kivéve, ha a sajátos sztereokémiái vagy izomer formát konkrétan megjelöljük.
Ha bármely helyettesítő (többek között, de nem kizárólagosan például az R2, R4, R6, R7, R8, R12, R14 és n helyettesítők) bármely képletben vagy bármely összetevőben egynél többször előfordul, ez a helyettesítő minden előfordulásában a többi előfordulástól független jelentéssel bírhat. így például ha egy csoport 0 - 2 R4 helyettesítőt hordoz, az adott csoport adott esetben legfeljebb két R4 helyettesítőt hordozhat, és R4 minden előfordulásában egymástól független jelentéssel bír az R4 helyettesítőre megadott lehetőségek körén belül. Például az -N(R5a)2 általános képletü csoportban a nitrogénatomhoz kapcsolódó két R58 helyettesítő jelentése az R58 helyettesítők lehetséges jelentésének köréből függetlenül választható. Hasonló módon-a példa kedvéért-a -C(R7)2- csoport szénatomhoz kapcsolódó két R7 helyettesítője egymástól függetlenül az R7 helyettesítőre megadott lehetőségek köréből választható.
Ha egy helyettesítőhöz vezető kötés a képletrajzon egy gyűrű két atomját összekapcsoló kötést keresztez, ez a helyettesítő a gyűrű bármely atomjához kötődhet. Ha egy helyettesítőt egy másik csoporthoz kapcsoló kötés nincs pontosan megrajzolva, vagy ebben a másik csoportban lévő atom, amelyhez a kötés kapcsolódik, nincs sajátosan feltüntetve, az ilyen helyettesítő a másik csoport bármely atomjával kapcsolódhat.
Ha egy helyettesítőt anélkül jelölünk meg, hogy megjelölnénk azt az atomot, amelyen át a helyettesítő az (I) általános képlet további részéhez kötődik, akkor az ilyen helyettesítő a helyettesítőben lévő bármely atomon át kötődhet. Például, ha a helyettesítő piperazinil-, piperidinil- vagy tetrazolilcsoport - ha más megjelölés nem szerepel - ez a piperazinil-, piperidinil- vagy tetrazolilcsoport az (I) általános képletü vegyület további részéhez a piperazinil-, piperidinil- vagy tetrazolilcsoport bármely atomján át kapcsolódhat.
A helyettesítők és/vagy változók kombinálása csak akkor engedhető meg, ha az ilyen kombináció stabil vegyülethez vezet. Stabil vegyületen vagy stabil szerkezeten olyan vegyületet értünk, amely elegendően szilárd ahhoz, hogy kibírja, hogy a reakcióelegyböl megfelelő tisztasági fokig tisztítsuk, és hatásos terápiás szerré formáljuk.
A helyettesített megjelölésen azt értjük, hogy egy megjelölt atomon lévő egy vagy több hidrogénatomot a megjelölt csoportok valamelyike helyettesít, feltéve, hogy az a megjelölt atomok normális vegyértékét nem haladja meg, és hogy a helyettesítés stabil vegyületet eredményez. Ha egy vegyület ketovegyület (azaz =0 helyettesítővel bír), akkor az adott atomon két hidrogénatomot helyettesít ez a csoport.
Az alkil megjelölésen mind az elágazó, mind az egyenes láncú telített alifás szénhidrogéneket értjük, amelyek megjelölt szénatomszámmal bírnak • ·
- 78 (például az 1-10 szénatomos jelölés 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelöl); a halogénezett alkil megjelölésen mind elágazó, mind egyenes láncú telített alifás, megjelölt szénatomszámmal bíró szénhidrogéneket értünk, amelyeknek egy vagy több hidrogénatomját halogénatom helyettesíti (például -CVFW, ahol v = 1-3 és w = 1 - (2v+1)); az alkoxi megjelölésen a megjelölt szénatomszámú, oxigénen át kapcsolódó alkilcsoportot értjük; a cikloalkil megjelölésen telített gyűrűs csoportokat értünk, beleértve ebbe a mono-, bivagy policiklusos rendszereket, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil- és adamantilcsoportot; és a bicikloalkil megjelölés telített biciklusos csoportokat jelöl, például [3.3.0]biciklooktánt, [4.3.0]biciklononánt, [4.4.0]biciklodekánt (dekalin), [2.2.2]biciklooktánt, stb. Az alkenil megjelölés egy vagy több telítetlen szén-szén kötéssel bíró egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelöl, ez a telítetlen kötés a lánc bármely stabil pontján elhelyezkedhet, ilyen csoportok például az etenil- és propenilcsoport és hasonlók; az alkinil megjelölés egy vagy több hármas szén-szén kötéssel bíró egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelöl, ahol a hármaskötés a lánc bármely stabil pontján elhelyezkedhet, ilyen csoportok például az etinil- és propinilcsoport és hasonlók.
Az alkilén, alkenilén, fentién és hasonló megjelölések olyan alkil-, alkenil- és fenilcsoportokra vonatkoznak, amelyek az (I) képletü szerkezet további részéhez két kötéssel kapcsolódnak. Az ilyen alkilén, alkenilén, fentién és hasonló csoportok más módon, egyenlő értékűen jelölhetők a következő módon is: -(alkil)-, -(alkenil)- és -(fenil)- és hasonlók.
A halogén” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, és az ellenion megjelölés kis, negatívan töltött ionokat, például klorid-, bromid-, hidroxid- acetát- vagy szulfátiont és hasonlókat jelöl.
Az aril vagy aromás egység megjelölésen fenil- vagy naftilcsoportot értünk, az aril-alkil megjelölés alkil láncon át kötődő árucsoportot jelöl.
A karbociklusos vagy karbociklusos egység megjelölés bármely stabil 3 - 7-tagú monociklusos vagy biciklusos vagy 7-14 tagú biciklusos vagy triciklusos vagy 26 tagig terjedő számú policiklusos széngyűrűt jelöl, amelyek bármelyike lehet telített, részlegesen telítetlen vagy aromás. Az ilyen karbociklusok példái körébe tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - a ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil-, bifenil-, naftil-, indanil-, adamantilvagy tetrahidronaftil- (tetralin)-csoport.
A heterociklusos vagy heterogyűrűs megjelölésen stabil 5-7-tagú monociklusos vagy biciklusos vagy 7-10-tagú biciklusos heterogyűrűket értünk, amelyek lehetnek telítettek, részlegesen telítetlenek vagy aromásak, és amelyek szénatomokból és 1 - 4 heteroatomból állnak, amelyek egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- vagy kénatom lehetnek, és ahol a nitrogén- és kénatomok adott esetben oxidáltak lehetnek, és a nitrogénatom adott esetben kvatemer formájú, a megjelölés magában foglal bármely olyan biciklusos csoportot is, amelyben a fenti heterociklusos egység benzolgyűrűvel összeolvadt. A heterociklusos egység bármely olyan heteroatomján vagy szénatomján át kapcsolódhat a leágazó csoporthoz, amely stabil szerkezetet eredményez. A megjelölt heterogyűrűk szénatomjaikon vagy egy nitrogénatomon helyettesített lehetnek, feltéve, hogy a vegyület stabil. Az ilyen heterogyűrűk körébe tartoznak például - a korlátozás szándéka nélkül - a piridil- (piridinil-), pirimidinil-, furanil(furil-), tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, izoxazolinil-, kinolinil-, izokinolinilbenzimidazolil-, piperidinil-, 4-piperidonil-, pirrolidinil-, 2-pirrolidonil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, dekahidrokinolinilvagy oktahidrokizokinolinil-csoport, azocinil-, triazinil-, 6H-1,2,5-tiadiazinil-, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil-, tiantrenil-, piranil-, izobenzofuranil-, kromenil-, xantenil-, fenoxatiinil-, 2H-pirrolil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, oxazolil-, piridinil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolizinil-, izoindolil-, 3H- 80
-indolil-, indolil-, 1 Η-indazolil-, purinil-, 4H-kinolizinil-, izokinolinil-, kinolinil-, ftalazinil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil-, pteridinil-, 4aH-karbazolil-, karbazolil-, β-karbolinil-, fenantridinil-, akridinil-, perimidinil-, fenantrolinil-, fenazinil-, fenarzazinil-, fenotiazinil-, furazanil-, fenoxazinil-, izokromanil-, kromanil-, pirrolidinil- pirrolinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, pirazolidinil-, pirazolinil-, piperidinil-, piperazinil-, indolinil-, izoindolinil-, kinuklidinil-, morfolinil- és oxazolidinil-csoport. Ebbe a körbe tartoznak továbbá az összeolvadt gyűrűs és spirovegyületek, például az előzőekben felsorolt heterogyűrűkhöz tartozók.
A heteroaril megjelölésen aromás heterogyűrűs csoportokat értünk. Az ilyen heteroarilcsoportok előnyösen 5-6-tagú monociklusos csoportok vagy 8-10-tagú összeolvadt biciklusos csoportok. Az ilyen heteroarilcsoportok példáiként említjük - a korlátozás szándéka nélkül - a piridil- (piridinil-), pirimidinil-, furanil- (furil-), tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, indolil-, izoxazolil-, oxazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, benzofuranil-, benzotienil-, benzimidazolil-, kinolinil- vagy izokinolinilcsoportot.
A gyógyászati szempontból elfogadható sók megjelölésen az ismertetett vegyületek olyan származékait értjük, amelyekben az anya (I) képletű vegyület oly módon módosított, hogy savval vagy bázissal sóvá alakított. Az ilyen gyógyászati szempontból elfogadható sók példáiként említjük a korlátozás szándéka nélkül a bázikus egységek, például aminok ásványi vagy szerves savakkal alkotott sóit; a savas egységek, például karbonsavak alkálifém- vagy szerves sóit; és hasonlókat.
A prodrog megjelölésen bármely olyan kovalensen kötött hordozót értünk, amelyből azt az emlősnek beadva in vivő az aktív (I) képletű anya-hatóanyag válik szabaddá. Az (I) általános képletű vegyületek prodrogjait úgy készítjük, hogy a vegyületben jelenlévő funkciós csoportokat oly módon módosítjuk, hogy azok vagy rutin művelettel, vagy in vivő lehasadva az anyavegyüle tét adják. A prodrogok körébe tartoznak az olyan vegyületek, amelyekben az (I) általános képletü vegyület hidroxil-, amino-, szulfhidril- vagy karbonilcsoportjai bármely olyan csoporthoz kötődnek, amely csoportok emlősnek való beadás után a vegyületről lehasadva szabad hidroxil-, amino-, szulfhidril- vagy karboxilcsoporttal bíró vegyületet adnak. Az ilyen prodrogok körébe tartoznak - például - a korlátozás szándéka nélkül - az (I) általános képletü vegyületek alkohol és amin funkciós csoportjain képzett acetát-, formiát- és benzoátszármazékok és hasonlók. A jellemző karboxil- és amino-prodrogok példái az R2, R3 és Y helyettesítők definícióiban szerepelnek.
Az (I) általános képletú vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói körébe tartoznak az (I) általános képletü vegyület nem toxikus sói vagy kvatemer ammóniumsói, például a nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók. Például a szokásos nem toxikus sók körébe tartoznak a szervetlen savakkal alkotott sók, például hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, kénsav-, szulfaminsav-, foszforsav- és salétromsavsók és hasonlók, a szerves savakkal alkotott sók körébe tartoznak például az ecetsawal, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsavval, sztearinsawal, tejsavval, almasavval, borkösavval, citromsavval, aszkorbinsawal, pamoesawal, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fenilecetsavval, glutaminsavval, benzoesavval, szalicilsawal, szulfanilsavval, 2-acetoxi-benzoesawal, fumársawal, toluolszulfonsawal, metánszulfonsavval, etándiszulfonsavval, oxálsavval és izetionsavval és hasonló savakkal alkotott sók.
A találmány szerinti gyógyászati szempontból elfogadható sók szokásos kémiai eljárásokkal szintetizálhatok azokból az (I) általános képletü vegyietekből, amelyek bázikus vagy savas egységet tartalmaznak. Általában a sókat a szabad bázisnak vagy savnak a kívánt sóképző szervetlen vagy szerves sav vagy bázis sztöchiometrikus mennyiségével vagy feleslegével megfelelő oldó82 szerben vagy különböző oldószerek kombinációiban való reagáltatásával állítjuk elő.
Az (I) általános képletü savak megfelelő mennyiségű bázissal alkotott gyógyászati szempontból elfogadható sói körébe tartoznak például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- vagy magnézium-hidroxiddal vagy egy szerves bázissal, például egy aminnal, például dibenzil-etilén-diaminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, pirrolidinnel, benzil-aminnal és hasonló vegyületekkel vagy egy kvatemer ammónium-hidroxiddal, például tetrametil-ammónium-hidroxiddal alkotott sók.
Amint azt az előzőekben említettük, a találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói a szabad sav vagy bázis formának sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő bázissal vagy savval vízben vagy szerves oldószerben vagy ezek elegyében való reagáltatásával állíthatók elő, általában előnyösen nemvizes közeget alkalmazunk, például étert, etil-acetátot, etanolt, izopropanolt vagy acetonitrilt. A megfelelő sók leírása a Remingtoris Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 1418. oldal szakirodalmi helyen található, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.
A leírásban hivatkozott irodalmi forrásokban szereplő kitanításokat teljes egészünkben referenciaként építjük leírásunkba.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek szintézisét ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek a szerves szintézisben jártas szakember számára ismert számos reakcióúton előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek szintetizálhatok az alábbiakban leírt eljárásokkal, továbbá a szerves kémiai szintézisekben jártas szakember számára ismert szintézis módszerekkel vagy ezek szakember számára nyilvánvaló változataival. Az alábbiakban a korlátozás szándéka nélkül az előnyös eljárásokat ismertetjük. Az ismertetésre kerülő irodalmi hivatkozásokat teljes egészünkben referenciaként építjük leírásunkba.
A leírásban a következő rövidítéseket használjuk:
β-Ala 3-amin-propionsav
Boc terc-butil-oxi-karbonil
BOC2O di(terc-butil)-dikarbonát
BSTFA N,O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-metil-acetamid
Cbz benzil-oxi-karbonil
DCC 1,3-diciklohexil-karbodiimid
DEAD dietil-azodikarboxilát
DEC 1 -(3-di meti l-amino-propi l)-3-eti l-karbod i im id-hidrogén-klorid
DIAE diizopropil-etil-amin
DCHA diciklohexil-amin
DCM diklór-metán
DMAP 4-dimetil-amino-piridin
DMF N, N-dimetil-formamid
EtOAc etil-acetát
EtOH etil-alkohol
HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol
IBCF izobutil-klór-formiát
LAH lítium-alumínium-hidrid
NCS N-klór-szukcinimid
NMM N-metil-morfolin
PPh3 trifenil-foszfin
pyr piridin
TBTU 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil- -uronium-tetrafluor-borát
TFA trifluor-ecetsav
THF tetrahidrofurán
* «*
A találmány szerinti vegyületek célszerű szintézise nitril-oxidok megfelelő dipolarofilekkel való dipoláris cikloaddícióján alapszik, amellyel az (I) általános képletü vegyületekben jelenlévő izoxazolingyűrüt alakítjuk ki [az 1,3-dipoláris cikloaddíció kémiájára vonatkozóan lásd az 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, (szerk.: Padwa), Wiley, New York, 1984; és a Kanemasa és Tsuge, Heterocycles, 30, 719 (1990) szakirodalmi helyeket].
Az 1. reakcióvázlatban a találmány második megvalósítási módja szerinti vegyületek előállítására szolgáló szintézis sort mutatunk be. Egy megfelelően helyettesített hidroxil-amin-származékot reagáltatunk NCS-vel dimetil-formamidban Liu és munkatársai, [J. Org. Chem. 45, 3916 (1980)] eljárása szerint. Ezt követően a kapott hidroximinoil-kloridot in situ dehidrohalogénezzük TEA alkalmazásával, egy nitril-oxidot kapunk, amely 1,3-dipoláris cikloaddíción megy át egy megfelelően helyettesített alkénnel az izoxazolint eredményezve. Más módon az oximot oxidatíven klórozhatjuk, dehidroklórozhatjuk és a kapott nitril-oxidot egy megfelelő alkénbe foghatjuk be fázistranszfer körülmények mellett Lee [Synthesis, 508 (1982)] eljárása szerint. Az észternek a szerves szintézisben jártas szakember számára ismert módon végzett hidrolízisével nyerjük a kívánt savat. A lúgérzékeny funkciós csoportokat, például nitrilt tartalmazó köztitermékeket kiváló kémiai szelektivitással foszthatjuk meg észtercsoportjaiktól nátrium-trimetil-szilanolát alkalmazásával Laganis és Ehenard [Tetrahedron Lett., 25, 5831 (1984)] eljárásával. A kapott savakat egy megfelelően helyettesített a- vagy β-amino-észterrel standard kapcsolási reagensek alkalmazásával, például DCC/HOBt alkalmazásával kapcsolva nyerjük a nitril-amidot. A nitrilt ezután az imidáton vagy tio-imidáton át standard körülmények mellett amidinné alakítjuk, majd észter szappanosítást (LiOH, THF/H2O) végzünk.
A találmány második megvalósítási módja szerinti vegyületek egy másik rokon eljárással való előállításának példáját mutatjuk be az 1a. reakcióvázlat- 85 bán. A 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsavat a megfelelő amidinné alakítjuk, majd ezt Boc-származékként védjük, és elszappanosítjuk, így a 3-(4-Boc-amidÍno-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsavat nyerjük, amelyet a bemutatott módon kapcsolunk β-aminosav-észterekkel. A védőcsoport eltávolításával a kívánt izoxazolinil-acetil-p-amino-alanil-észtereket nyerjük. Az előzőekben leírt módon végzett szappanosítással szabad savakat nyerünk.
A találmány második megvalósítási módja szerinti vegyületek szintézisének további példáját mutatjuk be az 1 b. reakcióvázlatban. A kereskedelmi forgalomban beszerezhető 4-ciano-sztirol és terc-butil-formil-oxim cikloaddícióját végezzük el a Gree és munkatársai [Bioorganic and Med. Chem. Lett., 253 (1994)] szakirodalmi helyen leírt módon, így terc-butil-[5-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-3-il]-acetátot nyerünk. Az előzőekben leírt eljárás alkalmazásával ezt a köztiterméket (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, a termékben az izoxazolingyűrű fordított orientációjú, mint az 1. és az 1a. reakcióvázlat szerint előállított terméké.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagául hasznos további olyan izoxazolinil-acetátok, amelyekben V jelentése -(fenil)-Qés Q jelentése vegyértékkötéstől eltérő, a megfelelően helyettesített klór- vagy bróm-oximnak egy vinil-ecetsav-észterrel való cikloaddíciója révén állíthatók elő irodalmi eljárások vagy azok módosítása alkalmazásával [D. P. Curran és J. Chao, J. Org. Chem., 53, 5369-71 (1988), J. N. Kim és E. K. Ryu, Heterocycles, 31, 1693-97 (1990)], az eljárást az 1c. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben R2 vagy R3 jelentése például alkoxi-karbonil-csoport, előállíthatok a szabad amidinek, aminok vagy guanidinek aktivált karbonilszármazékkal, például alkil-klór-formiáttal való reagáltatásával. A találmány második megvalósítási módja körébe tartozó vegyietekben a szabad aminok, amidinek és guanidinek ilyen acil-nitrogén-csoportokká való átalakítása adott esetben azt megelőzően végezhető el, mié86 lőtt az izoxazolin-ecetsavat például egy β-aminosavval az 1a. reakcióvázlatban bemutatott módon kapcsolnánk.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben Y jelentése oxi-alkoxi-csoport, például alkoxi-karbonil-oxi-alkoxi-csoport, előállíthatók egy megfelelően védett (I) általános képletü karbonsavnak, például egy alkoxi-karbonil-oxi-alkil-kloriddal jódforrás, például tetrabutil-ammónium-jodid vagy kálium-jodid és egy savmegkötő anyag, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében szakember számára ismert módon való reagáltatásával.
A megfelelően helyettesített racém β-aminosavak kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy a 2. reakcióvázlat 1. eljárása szerint előállíthatók a megfelelő aldehidből, malonsavból és ammónium-acetátból a Johnson és Livak, J. Am. Chem. Soc., 58, 299 (1936) szakirodalmi helyen leírt módon. A racém β-helyettesített^-amino-észterek előállíthatok dialkil-kuprátok vagy alkil-lítiumok 4-benzoil-oxi-2-azetidinonnal való reagáltatásával, majd ezt követően vízmentes etanollal való kezeléssel (1. reakcióvázlat 2. eljárás) vagy β-keto-észterek reduktív aminálásával, ez utóbbi leírása a WO 9316038 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban, valamint a Rico és munkatársai, J. Org. Chem., 58, 7948-51 (1993) szakirodalmi helyen található. Az enantiomeresen tiszta β-helyettesített^-aminosavak racém elegyek optikai rezolválásával állíthatók elő, vagy számos különféle eljárással készíthetők, köztük a megfelelő a-aminosavak 2. reakcióvázlat 3. eljárásában bemutatott Amdt-Eistert homologizálásával [lásd a Meier és Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 14, 32 (1975); Rodriguez és munkatársai, Tetrahedron Lett., 31, 5153 (1990); Greenlee, J. Med. Chem., 28, 434 (1985) szakirodalmi helyeken és az azokban felhozott referenciákban]; valamint egy dehidroaminosav enantioszelektív hidrogénezésével, amit a 2. reakcióvázlat 4. eljárásában mutatunk be [lásd az Asymmetric Synthesis, 5. kötet (szerk.: Morrison), Academic Press, New York, 1985 szakirodalmi helyen], A β-aminosav-származékok előállítására vonatkozó összehasonlító tanulmány ta- 87 lálható a WO 9307367 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.
Az N2-helyettesített diamino-propionsav-származékok szintézise az aszparaginszármazékok széles körének Hoffmann átrendezésével valósítható meg, amint az a Synthesis 1981. 266-267. szakirodalmi helyen szerepel.
A megfelelően helyettesített pirrolidin-, piperidin- és hexahidroazepin-ecetsav-származékok számos eljárással előállíthatók. A pirrolidineket célszerűen a megfelelő prolin Amdt-Eistert homologizálásával állítjuk elő a 3. reakcióvázlat 1. eljárásában bemutatott módon [lásd a Meier és Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 14, 32 (1975); Rodriguez és munkatársai, Tetrahedron Lett., 31, 5153 (1990); Greenlee, J. Med. Chem., 28, 434 (1985) szakirodalmi helyeken és az azokban felhozott referenciákban). A piridinszármazékok előállíthatok a megfelelő piridinek redukálásával a 3. reakcióvázlat 2. eljárásában bemutatottak szerint. A hexahidroazepineket a megfelelő viniles amidok nátrium-ciano-bór-hidriddel való redukálásával állítjuk elő a 3. reakcióvázlat 3. eljárásában bemutatott módon.
Számos további megfelelően helyettesített heterogyúrűs vegyület hozzáférhető kereskedelmi forgalomban vagy könnyen módosítható szakember számára ismert eljárásokkal. A megfelelően helyettesített morfolinok előállíthatók aminosavakból a 3a reakcióvázlat. 1. eljárásában bemutatott reakciólépések révén [lásd a Brown és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 547, 1987; Bettoni és munkatársai, Tetrahedron 36, 409 (1980); Clarké, F.H. J. Org. Chem. 27. 3251 (1962) szakirodalmi helyeken és az azokban felhozott referenciákban).
Az N-etoxi-karbonil-metil-1,2-diaza-heterogyúrús vegyületek előállíthatók a megfelelő helyettesített dibromidoknak benzil-hidrazinnal való kondenzációjával, majd ezt követően etil-hidroxi-acetáttal adott Mitsunobe reakcióval, és a védőcsoportok eltávolításával a 3a. reakcióvázlat 2. eljárásában bemutatott módon [lásd a Komét és munkatársai, J. Pharm. Sci., 68, 377 (1979); Barcza és • ·
- 88 munkatársai, J. Org. Chem., 41, 1244 (1976) szakirodalmi helyeken és az azokban felhozott referenciákban],
A találmány első megvalósítási módját képező vegyületek általános szintézis eljárását a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be. A megfelelő Boc-védett amino-alkoholnak egy megfelelően helyettesített fenollal Mitsunobu körülmények mellett [Mitsunobe, Synthesis 1981. 1] való kapcsolását követően hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal etanol és piridin 1:1 arányú elegyében oximot képzünk. Ezt követően izoxazolin képzéssel, észter elszappanosítással és a Boc védöcsoport eltávolításával (33 % TFA/DCM) nyerjük a találmány szerinti vegyületeket jó össz-hozammal.
A találmány harmadik megvalósítási módjának körébe tartozó spiro-összeolvadt izoxazolinil-imidek szintézisét az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be. Egy oximinoil-klorid és egy α-metilén-diészter dipoláris cikloaddíciójával nyerjük az izoxazolinil-diésztert, amelyről az észtercsoportot szilanolát módszerrel távolítjuk el. Ezt követően a vegyületet anhidriddé dehidratáljuk Ishihara és munkatársai [Chem. Pharm. Bull, 40, 1177-1185 (1992)] eljárásával, majd egy megfelelően helyettesített amino-észter alkalmazásával való imidképzéssel nyerjük a spirogyűrűt. Más módon az imidet közvetlenül is elkészíthetjük az izoxazolin-diészterből Culbertson és munkatársai [J. Med. Chem. 33, 2270-75 (1990)] eljárásával. Ezt követően amidinképzés vagy Boc védőcsoportok eltávolítása, majd észter elszappanosítás révén nyerjük a találmány szerinti vegyületeket jó össz-hozammal.
A találmány harmadik megvalósítási módját képező spiro-összeolvadt gyűrűs izoxazolinil-amidok szintézisét a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be. Egy oximinoil-klorid és egy α-metilén-lakton dipoláris cikloaddíciójával nyerjük az izoxazolinil-laktont, amelyet egy megfelelő aminoészterrel reagáltatva amidot nyerünk [lásd a Chemistry of the Amides (szerk.: Zabicky) 96. oldal, az Interscience, New York, 1970; a Prelog és munkatársai, Helv. Chim. Acta 42,
1301 (1959); Inubushi és munkatársai, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972. 1252 szakirodalmi helyeken]. Ezt követően amidinképzéssel vagy a Boc védőcsoportok eltávolítását követő észter elszappanosítással nyerjük a találmány szerinti vegyületeket jó össz-hozammal.
A találmány harmadik megvalósítási módjának körébe tartozó spiro-összeolvadt gyűrűs izoxazolinil-cikloalkének szintézisét a 7. reakcióvázlatban bemutatott módon végezzük. Egy oximinoil-klorid és egy megfelelően helyettesített α-metilén-lakton dipoláris cikloaddíciójával nyerjük az izoxazolinil-laktont. Ezt a laktont azután megfelelő lítium-dimetil-alkil-foszfonáttal reagáltatjuk, majd PCC-vel oxidáljuk. A kapott diketo-foszfonát intramolekuláris Wittig reakción megy át K2CO3/18-korona-6 jelenlétében a Lim és Marquez [Tetrahedron Lett., 24, 5559 (1983)] által leírt módon. Ezt követően amidinképzéssel vagy a Boc védöcsoport eltávolítását követő észter elszappanosítással nyerjük a találmány szerinti vegyületeket jó össz-hozammal.
A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott dipolarofilek számos különféle eljárással előállíthatok. A dipolarofilek ω-alkénsav-észter osztálya kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy a megfelelő ω-alkenolok oxidálásával előállítható Corey és Schmidt eljárásával [Tetrahedron Lett. 1979. 399], amit a 8. reakcióvázlat 1. eljárásában mutatunk be. A dipolarofilek a-metilén-diészter és a-metilén-lakton osztálya kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy számos különféle eljárással előállítható a megfelelő diészterekből [lásd az Osbond, J. Chem. Soc. 1951, 3464; Ames és Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794; Víg és munkatársai, Ind. J. Chem. 6, 60 (1968); Grieco és Hiroi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1317 szakirodalmi helyeken], ilyen eljárást mutatunk be a 8. reakcióvázlat 2. eljárásaként. A dipolarofilek 3-(sztiril)-propionsav-észter osztálya a megfelelően helyettesített bróm- vagy jód-hidrofahéjsavnak egy vinil-fémmel való, palládiummal katalizált keresztkapcsolása révén állítható elő • ·« ··*· · ·· • · · ♦ · ·· · t ·· · · · ·« • · · · · · ·«· ·· · ·«· * *
Mitchell (Synthesis, 1992, 803) és Stíllé [Angew. Chem Int. Ed. Engl. 25, 508 (1986)] eljárásával, amint az a 8. reakcióvázlat 3. eljárásában látható.
Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben b jelentése kettőskötés, a 9. reakcióvázlatban bemutatott reakcióutak valamelyike szerint állíthatók elő. Az előzőek szerint előállított megfelelően helyettesített metil-3-(ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetát brómozásával, majd dehidro-brómozásával Elkasaby és Salem, [Indián J. Chem. 19B, 571-575 (1980)] eljárásával a megfelelő izoxazol köztiterméket nyerjük. Más módon ez a köztitermék előállítható ciano-fenil-nitril-oxid, (amely az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon a megfelelő klór-oximból állítható elő) és a megfelelő alkin 1,3-dipoláris cikloaddíciójával, így közvetlenül az izoxazolt nyerjük. Az észter szerves kémiában jártas szakember számára ismert módon történő hidrolízise révén a megfelelő ecetsavszármazékokat nyerjük. A kapott savaknak megfelelően helyettesített a- vagy β-amino-észterekkel való kapcsolása révén - amely reakciót standard kapcsoló reagensek, például TBTU jelenlétében végzünk-a nitril-amidot nyerjük. Ezt a nitrilt az imidáton vagy tioimidáton át standard körülmények mellett amidinné alakítva nyerjük a prodrog észtereket. Elszappanosítással a savakat kapjuk.
Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben R1 jelentése (R2)(R3)N(R2N=)CN(R2)- és V jelentése feniléncsoport, a 10. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. A megfelelő N-védett amino-fenil-aldoxim és vinil-ecetsav-terc-butil-észter cikloaddíciójával, az előzőekben leírt körülmények mellett nyerjük a terc-butil-[3-(4-terc-butil-oxi-karbonil-amino-fenil)-izoxazolin-5-il]-acetátot. Az észternek lítium-hidroxiddal való hidrolízise révén szabad savat nyerünk, amelyet a megfelelően helyettesített metil-3-amino-propionáttal kapcsolunk az előzőekben leírt módon. A védőcsoport eltávolítása után az anilint a megfelelő guanidinné alakítjuk Kim és munkatársai [Tetrahedron Lett., 48, 7677 (1993)] eljárásával. Egy utolsó, a BOC védőcsoport eltávolítására szolgáló lépést követően nyerjük az (I) általános képletü guanidinoszármazékokat.
A továbbiakban a találmány szerinti vegyületeket és előállításukat példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. Példa
3-[4-(2-Piperidin-4-il)-etoxi-feníl]-(5R,S)-izoxazoiin-5-il-ecetsav-trifluor-ecetsav-só
A lépés: 2-(4-N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidinil)-etanol
Ezt az anyagot 4-piperidin-2-etanolból nyerjük a 478 363 A2 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon.
B lépés: 4-[(2-N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzaldehid
7,71 g, 33,6 mmol 2-(4-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidinil)-etanol, 4,11 g,
33,6 mmol 4-hidroxi-benzaldehid és 8,82 g, 33,6 mmol PPh3 60 ml tetrahidrofuránban készült -20 °C hőmérsékletű oldatához 2 óra alatt hozzáadjuk 5,3 ml, 33,7 mmól DEAD 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az adagolás során mélyvörös oldatot nyerünk, amely aranyszínűre változik éjszakán át (18 óra) szobahőmérsékletre való melegítéssel. Ezt követően az oldatot besűrítjük, és etil-acetátban újra oldjuk. Az oldatot vízzel, 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal, 1 mól/l-es nátrium-hidroxiddal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlást követően mintegy 20 g szilárd terméket nyerünk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást 10-20-30-40-50 % EtOAc/hexán lépcsős gradienssel végezzük, így tömegállandóságig való szívatást követően 70 %-os hozammal 7,82 g kívánt étert nyerünk. Olvadáspont: 76,4-79,7 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,88 (s, 1H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,10 ( széles d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,69 (széles t, 2H), 1,84 (m, 2H); 1,70 (széles d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H, átlapol m-mel, 2H); 1,10 (m, 2H).
C lépés: 4-[(2-N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzaldoxim
3,16 g, 9,48 mmól 4-[(2-N-terc-butil-oxi-karbonil)-piperidin-4-il)-etoxi]-benzaldehid 20 ml metanolban készült oldatához 1,27 g, 18,3 mmól hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 7 ml, 14 mmól 2 mól/l-es nátrium-hidroxidot adunk. A kapott szuszpenziót éjszakán át (18 óra) szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 mól/l-es hidrogén-kloriddal pH = 4-re állítjuk be, szűrjük, és vízzel mossuk. A kapott kristályokat vákuumban P2O5 fölött szárítjuk, így 87 %-os hozammal 2,88 g terméket nyerünk. Olvadáspont: 114,4-116,1 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,09 (s, 2H); 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,10 (b, 2H), 4,03 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 2,71 (széles t, 2H), 1,73 (m, 4H); 1,46 (s, 9H); 1,19 (m, 2H).
D lépés: 4-[(2-N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzaldoximinoil-klorid
955 mg, 2,74 mmól 4-[(2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzaldoxim 5 ml DMF-ban készült oldatához három részletben hozzáadunk 366 mg, 2,74 mmól NCS-t. 3 óra elteltével az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. A kapott szilárd anyagot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 52 %-os hozammal 548 mg cím szerinti oximinoil-kloridot nyerünk. O.p.:
119,3-119,9 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,37 (széles s, 1H); 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,12 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H); 4,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 2,72 (széles t, J = 12,1 Hz, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,46 (s, 9H); 1,10 (m, 2H).
E lépés: Metil-3-[4-{(2-N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetát
400 mg, 1,045 mmól 4-[(2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzaldoximinoil-klorid és 200 mg, 2,00 mmól metil-3-butenoát oldatához 0,15 ml, 1,1 mmól TEA-t adunk. A kapott szuszpenziót visszafolyatás mellett 5 órán '· ·
..... - 93 át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és etil-acetáttal hígítjuk. Ezután 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A kapott szilárd anyagot DCM és hexán elegyéből kristályosítva 77 %-os hozammal 357 mg fenti izoxazolint nyerünk. O.p.: 139,1-140,9 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (d, J =
8.8 Hz, 2H); 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,08 (m, 1H); 4,10 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,53 (dd, J = 16,5, 10,1 Hz, 1H); 3,10 (dd, J = 16,8, 7,1 Hz, 1H); 2,88 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H); 2,71 (széles t, J =
12.8 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H); 1,72 (m, 5H); 1,46 (s, 9H); 1,08 (m, 2H).
F lépés: 3-[4-{(2-N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsav mg, 0,105 mmól metil-3-[44(2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetát 2 ml THF-ban készült oldatához 1 ml, 0,5 mmól 0,5 mól/l-es LiOH-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal pH = 3-ra savanyítjuk. Az elegyet DCM-val mossuk, és az egyesített szerves frakciókat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 74 %-os hozammal 34 mg fenti karbonsavat nyerünk. Olvadáspont: 169,1-170,6 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,10 (m, 1H); 4,08 (széles d, átlapol t-vel, J = 5,9 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H); 3,11 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H); 2,93 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H); 2,71 (m, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,72 (m, 5H); 1,46 (s, 9H).
G lépés: 3-[4-(2-Piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsav-trifluor-ecetsav-só mg, 0,12 mmól 3-[4-{(2-N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsavat 2 ml DCM-ban oldunk, és 1 ml, 13 mmól TFA-t adunk hozzá. 1,5 óra elteltével a terméket éter hozzáadásával kristályo- 94 • ·· · • · · ·· • 1 *» · sítjuk, 60 %-os hozammal 33 mg fenti aminosavat nyerünk. Olvadáspont: 142-143,1 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H), 5,03 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 3,55 (ddd, J = 16,8, 10,3, 2,2 Hz, 1H), 3,38 (széles d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,16 (ddd, J = 17,2, 7,7, 2,2 Hz, 1H), 2,98 (széles t, J = 13,2, Hz, 2H), 2,69 ,(m, 2H); 2,01 (széles d, J = 14,3 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H); 1,80 (m,2H); 1,46 (m, 2H).
4. Példa (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-Piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[(benzil· -oxi)-karbonil]-amino}]-acetát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Benzil-L-2-[{(benzil-oxi)-karbonil}-amino]-3-butenoát
A fenti vegyületet N-Cbz-L-glutaminsav-a-benzil-észterből állítjuk elő Krol és munkatársai [J. Org. Chem. 1991, 728] eljárása szerint.
B lépés: Benzil-(2S)-(5R,S)-[3-[4-((2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}]-acetát
852 mg, 2,44 mmól 4-[(2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi]-benzaldoxim és 612 mg, 1,88 mmól benzil-L-2-[[benzil-oxi-karbonil]-amino]-3-butenoát 10 ml DCM-ban készült oldatához 4 ml, 2,8 mmól 5 %-os NaOCI-t (közönséges háztartási fehérítő) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át gyorsan keverjük, majd vízzel és DCM-val hígítjuk. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist DCM-val háromszor mossuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. így 1,4 g anyagot nyerünk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 10 % EtOAc/hexán -^30 % EtOAc/hexán elegyet alkalmazunk. 70 %-os hozammal 886 mg olajos terméket nyerünk, mint az eritro és treo izomerek 2,5:1 arányú elegyét. 1H-NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 7,50 (m, 2H); 7,34 (m, 5H); 7,23 (m, 5H); 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,47 (széles d, 1H); 5,12 (m, 5H);
4,60 (m, 1H); 4,07 (m, átlapoló 4,03 (t, J = 6,1 Hz, 4H)), 3,36 (m, 2H); 2,71 (széles t, J = 12,7 Hz, 2H), 1,70 (m, 5H); 1,45 (s, 9H); 1,18 (m, 2H).
Elemzési eredmények a C38H45N3O8 képlet alapján:
számított: C% = 67,93; H% = 6,76; N % = 6,26;
talált: C% = 67,95; H % = 6,77; N% = 6,17;
C lépés: (2S)-(5R,S)-[3-[4- {(2-n-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}]-ecetsav
875 mg, 1,302 mmól benzil-(2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}]-acetát 5 ml THF-ban készült oldatát 3,5 ml, 0,5 mól/l-es LiOH alkalmazásával 5 órán át szappanosítjuk el az 1. példa F lépésében leírt módon. A kapott nyerstermékhez metanolt adunk, ami a diasztereomerek kristályosodását váltja ki. A kristályokat szűrjük, és tömegállandóságig szívatjuk, így 39 %-os hozammal 295 g terméket nyerünk. O.p.: 216,1 °C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,23 (s, 5H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,17 (széles s, 1H); 4,99 (m, 3H); 4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,90 (m, 3H); 3,35 (d, J = 9,3 Hz, 2H); 2,72 (széles t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,67 (m, 5H); 1,39 (s, 9H); 1,08 (m, 2H).
A szűrletet vákuumban besűrítjük, és tömegállandóságig szívatjuk. így 26 %-os hozammal 200 mg karbonsavat nyerünk az eritro- és treo-izomerek elegyeként. TLC (szilikagél 60, 20 % MeOH/CHCI3) Rf = 0,23, MS (ESI, e/z, relatív gyakoriság) 582 (M + H)+, 32 %; 526 (M - C4H9 + H2)+, 100 %; 482 (M - Boc + H2)+, 91 %).
D lépés: (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-Piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}]-ecetsav (A izomer) mg, 0,039 mmól (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-i l)-etoxi}-feni l]-izoxazol in-5-i l-{[(benzi l-oxi)-karboni l]-ami no}]-ecetsav Boc védőcsoportját az 1. példa G lépésében leírt módon 33 %-os TFA/DCM alkalmazásával eltávolítjuk. 79 %-os hozammal 15 m terméket nyerünk. Olvadáspont:
302 °C (bomlik). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d61 60 °C) δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,30 (s, 5H); 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,05 (s, 2H, m-mel egybeeső, 1H); 4,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,52 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H); 3,26 (m, 3H); 2,88 (széles t, J = 12,7, 2,7 Hz, 2H), 1,88 (széles d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,80 (m, 1H); 1,72 (m, 2H); 1,38 (m, 2H).
D' Lépés: (2S)-(5R,S)-[3-[4-((2-Piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}]-ecetsav-trifliior-ecetsav-só (B izomer)
177 mg, 0,304 mmól (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}]-ecetsav Boc védőcsoportját az 1. példa G lépésében leírt módon 33 %-os TFA/DCM alkalmazásával eltávolítjuk. így 2 %-os hozammal 3 mg TFA sót nyerünk. O.p.: >400 °C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 8,48 (széles s, 0,5H), 8,15 (széles s, 0,5H), 7,55 (d, , J = 8,9 Hz, 2H); 7,30 (m, 5H); 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 5,05 (s, 2H); 4,96 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,26 (széles d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,87 (m, 2H); 1,86 (széles d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,78 (m, 1H); 1,70 (látszólagos q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (széles q, J = 13,2 Hz, 2H).
6. Példa
3-(3-[4-(Piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il]-propionsav-trifl uor-ecetsav-só
A lépés: Etil-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-karboxilát
20,01 g, 0,1273 mól etil-izonipekotát 100 ml EtOAc-ban készült oldatához keverés mellett, 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 27,76 g, 0,1272 mól BOC2O 50 ml EtOAc-ban készült oldatát. Az elegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 20 óra elteltével az elegyet vízzel, 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium- 97 -klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlást, és tömegállandóságig való szívatást követően 99 %-os hozammal 32,54 g kívánt karbamátot nyerünk mozgékony olajként. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,03 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 2,81 (m, 2H); 2,41 (m, 1H); 1,86 (dm, J = 13,6 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
B lépés: N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metanol
32,34 g, 0,1257 mól etil-N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-karboxilát 100 ml THF-ban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk
87,9 ml, 0,0879 mól 1 mól/l-es tetrahidrofurános LAH-t. 2 óra elteltével a hidrid feleslegét 3,2 ml víz, 3,2 ml 2 mól/l-es nátrium-hidroxid és 10 ml víz hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd a szűrletet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. Tömegállandóságig való szívatás után 84 %-os hozammal 22,72 g terméket nyerünk. O.p.: 79,2-81,1 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,12 (széles d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,68 (dt, J = 13,2, 1,8 Hz, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,44 (s, 9H, m-mel átlapolt, 1H); 1,14 (m, 2H).
C lépés: 4-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-benzaldehid
7,87 g, 36,5 mmól N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metanol, 4,46 g,
36,5 mmól p-hidroxi-benzaldehid és 9,59 g, 36,5 mmól PPh3 100 ml tetrahidrofuránban lévő elegyéhez -20 °C hőmérsékleten 50 ml tetrahidrofuránban lévő 5,75 ml, 36,5 mmól DEAD-t adunk az 1. példa B lépésében leírt módon. így 70 %-os hozammal 8,14 g terméket kapunk. O.p.: 115,6-116,8 °C; 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,86 (s, 1H); 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,15 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 2,74 (dt, J = 12,4, 1,8 Hz, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,81 (széles d, J (= 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H); 1,27 (dq, J = 12,1, 4,0 Hz, 2H).
• ·· '* ·
- 98 D lépés: 4-(N-terc-Butíl-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-benzaldoxim
3,16 g, 9,89 mmól 4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-benzaldehid és 1,27 g, 18,3 mmól hidroxil-amin-hidrogén-klorid 30 ml 9:1 arányú metanokpiridin elegyben készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hútjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal háromszor, vízzel, majd telített réz-szulfát-oldattal kétszer, ismét vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. így 96 %-os hozammal 3,19 g fenti oximot nyerünk. O.p.: 140,1-141,8 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,07 (s, 1H); 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,14 (széles s, 2H); 3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,71 (széles t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H); 1,80 (széles d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H); 1,26 (m, 2H).
E lépés: 4-(hl-terc-Butil-oxi-karbonil)-piperidin-4-il-metoxi)-benzaldoximinoil-klorid
3,19 g, 9,54 mmól 4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-benzaldoximot 10 ml DMF-ban 1,27 g, 9,51 mmól NCS-val reagáltatunk 18 órán át az 1. példa D lépésében leírt módon. így 33 %-os hozammal 1,17 g fenti hidroximinoil-kloridot nyerünk. O.p.: 178,0-179,8 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 4,17 (széles d, J = 12,4 Hz, 2H); 3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 2,74 (széles, t, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H); 1,81 (széles d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); 1,27 (dq, J = 12,5,4,0 Hz, 2H).F lépés: Metil-3-(3-[4-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il)-propionát
738 mg, 2,00 mmól 4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-benzaldoximinoil-klorid, 230 mg, 2,02 mmól metil-4-pentenoát és 0,28 ml, 2,0 mmól TEA elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az 1. példa E lépé • ♦ • · ·*·
- 99 sében leírt módon. A kapott anyagot éter és hexán elegyéből kristályosítva 60 %-os hozammal 537 mg terméket nyerünk. O.p.: 97,9-99,9 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 4,74 (m, 1H); 4,15 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,40 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 13,2, 1,1 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H, átlapoló m, 1H), 1,81 (széles d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H); 1,26 (dq, J = 12,4, 3,7 Hz, 2H).
G lépés: 3-(3-[4-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il)-propionsav
250 mg, 0,560 mmól metil-3-(3-[4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il)-propionátot 2 ml, 1 mmól 0,5 mól/l-es tetrahidrofurános (2 ml) LiOH-dal elszappanosítunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük az 1. példa F lépésében leírt módon. A kapott szilárd anyagot DCM/hexán elegyéből kristályosítjuk, így 67 %-os hozammal 163 mg fenti karbonsavat nyerünk. O.p.: 146,5-147,7 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,75 (m, 1H); 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,41 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H), 2,75 (széles t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,81 (széles d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H); 1,24 (m, 2H).
H lépés: 3-(3-[4-(Piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il)-propionsav-trifluor-ecetsav-só
103 mg, 0,238 mmól 3-(3-[4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il)-propionsavról a Boc védöcsoportot 33 %-os TFA/DCM eleggyel az 1. példa G. lépésében leírt módon eltávolítjuk. így 83 %-os hozammal 88 mg TFA sót nyerünk. O.p.: 179,1-181,8 °C. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d<) δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 4,73 (m, 1H); 3,94 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 3,46 (m, 3H); 3,06 (m, 3H); 2,45 (dt, J = 7,3, 1,2 • · ·· ··
- 100 Hz, 2H), 2,16 (m, 1H); 2,08 (széles d, J = 15,4 Hz, 2H), 1,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,64 (dq, J = 14,2, 4,2 Hz, 2H).
7. Példa
3-[4-(Piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsav-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Metil-3-[4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetát
412 mg, 1,12 mmól 4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-benzaldoximinoil-klorid, 200 mg, 2,00 mmól metil-3-butenoát és 0,18 ml, 1,3 mmól TEA elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át az 1. példa E lépésében leírt módon. Kloroform és ciklohexán elegyéből történő kristályosítás után 68 %-os hozammal 329 mg terméket nyerünk. O.p.: 97,9-99,9 eC; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,04 (m, 1H); 4,15 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H); 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,54 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H); 3,08 (dd, J = 16,8, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,1,
5,9 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 1,95 (m, 1H); 1,81 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H); 1,25 (dq, J = 12,8, 4,4 Hz, 2H).
B lépés: 3-[4-(N-terc-Butil-oxi-karboml-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsav
329 mg, 0,762 mmól metil-3-[4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetátot 3 ml, 1,5 mmól 0,5 mól/l-es lítium-hidroxid 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatával elszappanosítunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk az 1. példa F lépésében leírt módon, így 22 %-os hozammal 72 mg fenti karbonsavat nyerünk. O.p.: 164,0-164,8 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,07 (m, 1H); 4,15 (széles d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H);
·· ·♦ *· ·
- 101 3,53 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H); 2,73 (dt, J = 14,6, 1,8 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,81 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,26 (dq, J = 12,8, 4,4 Hz, 2H).
C lépés: 3-[4-(Piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsav-trifluor-ecetsav-só mg, 0,172 mmól 3-[4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-metoxi)-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsavról a Boc védöcsoportot 33 %-os TFA/DCM alkalmazásával az 1. példa G lépésében leírt módon eltávolítjuk. így 94 %-os hozammal 64 mg TFA sót nyerünk. O.p.: 220 °C (bomlik); 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 5,04 (m, 1H); 3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 3,56 (dd, J = 17,2, 10,2 Hz, 1H), 3,45 (széles d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H); 3,04 (dt, J = 10,2, 2,9 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,08 (széles d, J = 14,6 Hz, 2H), 1,63 (széles q, 2H).
8. Példa
3-[4-(2-Piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-propionsav-trifluor-ecetsav-só
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő. O.p.: 114,8-115,7 °C; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,72 (m, 1H); 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,47 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H); 3,37 (dd, J = 16,8, 7,7 Hz, 1H); 2,98 (m, 2H); 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,01 (széles d, J = 15,0 Hz, 2H); 1,93 (m, 3H); 1,80 (m, 2H); 1,44 (m, 2H).
»· ···» » ·· • · ·· » »· · · *·* • * · · • Λ · · < · W
9. példa
Eritro- és treo-3-[3-[4-[(piperidin-4-il)-metoxi]-fenil]-izoxazolin-5-il-[butánszulfonil]-amino]-propionát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Diciklohexil-ammónium-D,L-2-[(butánszulfonil)-amino]-4-penténsav
2,54 g, 22,06 mmól D,L-2-amino-4-penténsav 35 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 7,3 ml, 27,5 mmól BSTFA-t adunk. A szuszpenziót 55 eC hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, aranysárga oldatot nyerünk. Az oldathoz 2,2 ml, 27,2 mmól piridint és 3,0 ml, 23,1 mmól n-butánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 20 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Vákuumban bepárolva az elegyet barna olajat nyerünk, amelyhez 5 ml 15 %-os KHSO4-t adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd etil-acetáttal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A kapott olajat 5 ml éterben oldjuk. Az oldathoz 4,38 ml, 22,0 mmól DCHA-t adunk, a diciklohexil-ammónium-só kicsapódása azonnal megindul. A szilárd anyagot kiszűrjük és tömegállandóságig szívatjuk. 92 %-os hozammal 8,42 g terméket nyerünk. O.p.: 207,1-208,6 °C; 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 5,84 (m, 1H); 5,09 (dm, J = 17,1 Hz, 1H), 5,04 (dm, J = 10,2 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H); 3,18 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,06 (m, 4H); 1,78 (m, 8H); 1,55 (m, 12H); 0,94 (t, J = 7,3 Hz).
B lépés: Metil-D,L-2-[(Butánszulfonil)-amino]-4-pentenoát
8,36 g, 20,07 mmól diciklohexil-ammónium-D,L-2-[(butánszulfonil)-amino]-4-pentenoát 50 ml metanolban készült oldatához 50 ml hidrogén-kloriddal telített metanolt adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szúrletet vákuumban besűrítjük, majd étert adunk hozzá, ismét szűrjük, és a szúrletet 0,1 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid- 103 ·♦ · »··· ·· · • ·· · · * ·« *·* · · · · • t * · · » • «»« · »-* ··»
-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban tartjuk tömegállandóságig. 90 %-os hozammal 4,49 g kívánt észtert nyerünk halványbama olajként. 1H-NMR (300 MHz, CDCU) δ 5,68 (m, 1H); 5,19 (széles d, J = 1,5 Hz, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,78 (széles d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,20 (dt, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 2,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,42 (sextuplett, J = 7,3 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
C lépés: Metil-eritro- és -treo-3-(3-[4-{(terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionát
2,680 g, 8,01 mmól 4-[(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-metoxi]-benzaldoxim, 2,000 g, 8,02 mmól metil-D,L-2-[(butánszulfonil)-amino]-4-pentenoát és 0,11 ml, 0,79 mmól TEA 10 ml THF-ban készült oldatához 15 ml,
10,5 mmól 5 %-os NaOCI-oldatot (szokásos háztartási fehérítő) adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át gyorsan keverjük. Az elegyet ezután etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szerves frakciókat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban besűrítve 4,8 g halványbama olajat nyerünk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 0-50 %-ig növekvő EtOAc/hexán elegyet alkalmazunk 5 lépésben, négy komponenst nyerünk. A legkevésbé poláros anyag (8-11. frakciók) 1H-NMR vizsgálat szerint a kiindulási olefin (76 %-os hozammal 1,520 g kiindulási olefint nyerünk vissza). A növekvő polaritás irányában izolált következő komponens (12-15. frakciók) 1H-NMR szerint a kiindulási oxim (53 %-os hozammal 1,423 g oximot nyerünk vissza). Az oszlopról következőként lejövő komponens (20. frakció) a két diasztereomer közül a gyorsabban mozgó, ebből 317 mg mennyiséget nyerünk. Ezt az anyagot olyan szennyeződéssel együtt eluáljuk, amelynek 1H-NMR profilja hasonló a kiindulási oximéhoz, a termék mintegy 50 % tisztaságú. A legpolárosabb komponens (22-25. frakciók) a 2. diasztereomer, ebből 395 mg-ot nyerünk, ami 8 %-os hozamnak felel meg.
*<♦
- 104 Ο.ρ.: 127,5-129,3 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 4,87 (m, 1H); 4,35 (dt, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 4,15 (széles s, 2H); 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,49 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H); 3,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,97 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz, 1H); 2,73 (széles t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,21 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,24 (m, 3H); 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
D lépés: 3-(3-[4-{(Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-ii)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionsav (a polárosabb diasztereomer)
200 mg, 0,344 mmól metil-3-(3-[4-{[butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionát - a polárosabb diasztereomer -1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 4 óra alatt 1 ml 0,5 mmól 0,5 mól/l-es LiOH alkalmazásával az 1. példa F lépésében leírt módon elszappanosítjuk. A nyers karbonsavat EtOAc/hexán elegyből kristályosítjuk, 39 %-os hozammal 77 mg kívánt terméket nyerünk. O.p.: 137,3-139,0 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 4,92 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,15 (b, 2H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,47 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 3,01 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz, 1H); 2,74 (széles t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,81 (m, 4H); 1,45 (s, 9H, m-mel átlapolt, 1H); 1,24 (m, 3H); 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
D* Lépés: 3-(3-[4-{(Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionsav (a kevésbé poláros diasztereomer)
309 g szennyezett metil-3-(3-[4-{(butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionát - a kevésbé poláros diasztereomer - 5 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 6 óra alatt 2 ml, 1 mmól 0,5 mól/l-es LiOH alkalmazásával az 1. példa F lépésében leírt módon elszappanosítjuk. A nyers karbonsavat flash-kromatográfiás eljárással, ♦··* ·
- 105 eluensként kloroform és 5 -15 % között növekvő koncentrációjú metanolt tartalmazó kloroform lépcsős gradiensével eluáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 169 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. O.p.: 155 °C (bomlik); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,80 (m, 1H); 3,96 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,90 (d, J =
6,3 Hz, 2H); 3,77 (széles b, 3H), 3,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,38 (dd, J = 14,4, 10,0 Hz, 1H); 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,76 (dt, J = 12,2, 1,7 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H); 1,75 (m, 4H); 1,41 (s, 9H); 1,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 1,25 (m, 4H); 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
E lépés: 3-(3-[4-{(Piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionsav-trifluor-ecetsav-só (polárosabb diasztereomer)
3-(3-[4-{(Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionsav - polárosabb diasztereomer - Boc védőcsoportját 33 % TFA-tartalmú DCM alkalmazásával az 1. példa G lépésében leírt módon eltávolítjuk. Metanolból való átkristályosítást követően 10 %-os hozammal 4 mg TFA sót nyerünk, a termék olvadáspontja 263,5 °C (bomlik).
E' lépés: 3-(3-[4-{(Piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionsav-trifluor-ecetsav-só (kevésbé poláros diasztereomer) mg, 0,173 mmól 3-(3-[4-{(Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-metoxi}-fenil]-izoxazolin-5-il-{[butánszulfonil]-amino})-propionsav - kevésbé poláros diasztereomer - Boc védőcsoportját 33 % TFA tartalmú DCM alkalmazásával az 1. példa G lépésében leírt módon eltávolítjuk. 40 mg TFA sót nyerünk. Ezt metanolból átkristályosítva 29 %-os hozammal 28 mg tiszta aminosavat nyerünk, aminek olvadáspontja 239,4 - 240,7 °C.
»44 ·· ··<· • · · • 4 * • · ·» · ·
- 106 33. Példa
4-Karboxi-metil-3-[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsav-trifluor-ecetsav-só
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő. O.p.: 141,4 eC (bomlik); ’H-NMR (400 MHz, CD3OD, 60 °C): δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 3,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,59 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 3,38 (széles d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 3,21 (dm, J = 20,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,00 (dt, J = 12,9, 2,9 Hz, 2H), 2,02 (széles d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H); 1,81 (m, 2H); 1,48 (m, 2H).
43. Példa
3(R,SH5(R>S)-N-[3-(4-Amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenil-propionsav
A lépés: 4-Ciano-benzaldoxim
A fenti vegyületet Kawase és Kikugawa [J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1979, 643] eljárásával 4-ciano-benzaldehid kiindulási anyagból állítjuk elő.
B lépés: Metil-3-(3-butenoil)-amino-3-fenil-propionát
861 mg, 10,0 mmól vinil-ecetsav, 2,37 g, 11,0 mmól metil-3-amino-3-fenil-propionát-hidrogén-klorid és 1,6 ml, 12 mmól TEA 20 ml DCM-ban készült oldatához -10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,11 g, 11,0 mmól DEC-t. A kapott elegyet -10 °C hőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd az elegyet vízzel, 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és tömegállandóságig szívatjuk. 95 %-os hozammal 2,36 g kívánt amidot nyerünk aranyszínű olaj formájában, amely további tisztítás nélkül használható a következő reakcióban. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,28 (m, 5H); 6,78 (széles d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H); 5,43 (dt, J ·4·· » •*· • · 4 · • «· ··*
- 107 = 8,4, 5,9 Hz, 1 Η), 5,25 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 2,88 (dq, J = 15,0, 5,9 Hz, 2H).
C lépés: Metil-3(R,S)-[5(R>S)-N-[3-(4-ciano-feml)-izoxazolin-5-il-acetii]-amino}-3-fenil-propanoát
A fenti vegyületet 816 mg, 3,30 mmól metil-3-(3-butenoil)-amino-3-fenil-propionátból és 438 mg, 3,00 mmól 4-ciano-benzaldoximból állítjuk elő a 4. példa B lépésében leírt módon. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 70 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 62 %-os hozammal 731 mg kívánt izoxazolint nyerünk a diasztereomerek 1:1 arányú elegye formájában. 1H-NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,74 (m, 8H); 7,29 (m, 10H); 6,92 (széles m, 2H), 5,42 (m, 2H); 5,16 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,48 (m, 2H); 3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H); 2,85 (m, 2H); 2,69 (m, 2H).
D lépés: Metil-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenil-propanoát
587 mg, 1,50 mmól metil-3(R,S)-[5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenil-propanoát 55 ml 10 % DCM-tartalmú metanolban készült oldatán 2 órán át száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyers imidátot 20 ml metanolban oldjuk, és ammónium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet 18 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és 20 % metanolt tartalmazó kloroform közötti gradienst alkalmazunk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot tömegállandóság eléréséig vákuum alatt tartjuk. így 32 %-os hozammal 193 mg kívánt amidint nyerünk. MS (NH3-DCI, e/z, relatív gyakoriság) 409 (M + H)+, 100 %.
«I ····
- 108 E lépés: 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenil-propionsav-trif1uor-ecetsav-só mg, 0,113 mmól metil-3(R,SH5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil-)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenil-propanoátot 0,6 ml, 0,3 mmól 0,5 mól/l-es LiOH alkalmazásával az 1. példa F lépésében leírt módon elszappanosítunk. 49 %-os hozammal 28 mg terméket nyerünk. MS (NH3-DCI, e/z, relatív gyakoriság) 412 (Μ + H)*, 100 %.
120a. Példa
Metil-3(R)-[5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenetil-propanoát
A lépés: (E)-Metil-5-fenil-2-pentenoát
13,42 g, 0,1 mól hidrofahéjsav-aldehid és 33,44 g, 0,1 mól metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetát tetrahidrofuránban készült oldatát visszafolyatás mellett 20 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban besűrítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 42 %-os hozammal 8,0 g, 0,042 mól kívánt terméket nyerünk tiszta, halványsárga olajként. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,3-7,2 (m, 2H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,1-6,9 (m, 1H); 5,85 (d, 1H, J = 5,8 Hz, 3,75 (s, 3H); 2,8 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 2,55 (q, 2H, J = 7,4 Hz); MS (NH3-DCI) 191 (M+H)*.
B lépés: Metil-3-(R)-[N-(1-(R)-1-fenil-etil)-amino]-5-fenil-pentanoát
5,70 g, 0,03 mól (E)-metil-5-fenil-2-pentenoát és 14,54 g, 0,12 mól R-metil-benzil-amin elegyét 94 órán át 110 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. 12 %-os hozammal 1,18 g, 0,0038 mól kívánt terméket nyerünk tiszta folyadékként. 1H-NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,4-7,0 (m, 11H); 3,9 (q, 1H, J = 6,5 Hz); 3,65 (s, 3H); 2,9-2,65 (m,
- 109 2H); 2,6-2,35 (m, 3H); 1,75-1,6 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 6,2 Hz); MS (NH3-DCI) 312 (M+H)+.
C lépés: Metil-3-(R)-amino-5-fenil-pentanoát-ecetsav-só
0,72 g, 2,3 mmól metil-3-(R)-[N-(1-(R)-1-fenil-etil)-amino]-5-fenil-pentanoát, 0,38 g 20 % fémtartalmú szénhordozós Pd(OH)2, 8,2 ml ciklohexén, 0,13 ml, 2,3 mmól jégecet és 15 ml metanol elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt nitrogéngáz atmoszférában forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a katalizátort Celite párnán kiszűrjük belőle, metanollal öblítjük, majd az oldatot vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot hexánnal eldörzsölve 96 %-os hozammal 0,46 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 73-75 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,3 (széles s, 2H); 7,35-7,15 (m, 5H); 3,65 (s, 3H); 3,45-3,35 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 4H); 2,0-1,7 (m, 2H); [a]? = -12,50° (c = 0,0032, MeOH).
D lépés: Metil-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-feml)-izoxazolin-5-il-acetil]-aminoj-heptanoát
460 mg, 2,0 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsav 15 ml etil-acetátban készült szuszpenziójához 410 mg, 2,0 mmól 3-(R)-amino-5-fenil-pentanoát-ecetsav-sót, 640 mg, 2,0 mmól TBTU-t és 0,56 ml, 400 mg, 4,0 mmól Et3N-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát alkalmazásával. 83 %-os hozammal 690 mg színtelen olajat nyerünk. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,05 (széles s, 1H), 7,95-7,9 (m, 2H); 7,85-7,8 (m, 2H); 7,3-7,25 (m, 2H); 7,2-7,1 (m, 2H); 5,15-5,0 (m, 1H); 4,15-4,0 (m, 1H); 3,6 (d, 3H, J = 9,9 Hz); 3,3 (d, 2H, J = 6,9 Hz; 3,25-3,15 (m, 1H); 2,75-2,35 (m, 6H); 1,8-1,6 (m, 2H); MS (NH3-DCI) 420 (M+H)+.
• ·· ···· * **
»· · · • ·· «
« ·· a
• · · • V · ·
··· ·· •
- 110 E Lépés: Metil-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-aceti I] -amino}-3-feneti I -propanoát
A fenti anyagot 670 mg, 1,6 mmól metil-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenetil-propanoátból állítjuk elő a 43. példa D lépésében leírt módon. A kapott nyersterméket hideg éterrel eldörzsölve 39 %-os hozammal 272 mg cím szerinti vegyületet nyerünk a diasztereomerek 1:1 arányú elegye formájában fehér, szilárd anyagként. O.p.: 76-78 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,1-8,0 (m, 1H); 8,0-7,8 (m, 4H); 7,95-7,85 (m, 5H); 7,35-7,2 (m, 5H); 5,1-5,0 (m, 1H); 4,1-4,0 (m, 1H); 3,6 (s, 3H); 3,3-3,15 (m, 2H); 2,7-2,4 (m, 6H); 1,8-1,7 (m, 2H); 1,1-1,0 (m, 2H); MS (NH3-ESI,) 437 (M + H)+.
120b. Példa
Metil-3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenetil-propanoát
A lépés: Metil-3-(S)-[N-(1 -<R)-1 -fenil-etil)-amino]-5-fenil-pentanoát
5,70 g, 0,03 mól (E)-metil-5-fenil-2-pentenoát és 14,54 g, 0,12 mól (R)-metil-benzil-amin elegyét 94 órán át 110 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 13 %-os hozammal 1,20 g, 0,0039 mól kívánt vegyületet nyerünk tiszta folyadék formájában. 1H-NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,35-7,0 (m, 11H); 3,9 (q, 1H, J = 6,6 Hz); 3,65 (s, 3H); 2,95-2,8 (m, 1H); 2,75-2,5 (m, 2H); 2,45-2,35 (m, 2H); 1,9-1,65 (m, 2H); 1,3 (d, 3H, J =
6,6 Hz); MS (NH3-DCI) 312 (M+H)+.
B lépés: Metil-3-(S)-amino-5-fenil-pentanoát-ecetsav-só
0,93 g, 2,9 mmól metil-3-(S)-[N-benzil-N-(1-(R)-1-fenil-etil)-amino]-heptanoát, 0,47 g 20 % fémtartalmú szénhordozós Pd(OH)2, 10,1 ml ciklohexén, 0,17 ml, 2,9 mmól jégecet és 20 ml metanol elegyét 48 órán át nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet le ···· ·· hütjük, a katalizátort Celite párnán kiszűrjük belőle, metanollal öblítjük, majd az oldatot vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot hexánnal eldörzsölve 80 %-os hozammal 0,65 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 86-88 °C. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,15 (m, 5H); 5,3 (széles s, 2 H), 3,65 (s, 3H); 3,35-3,2 (m, 1H); 2,8-2,55 (m, 3H); 2,5-2,4 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,8 (q, 2H, J =
7,4 Hz);
[a]? = +9,55° (c = 0,220, MeOH).
C lépés: Metil-3(S-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-ami no}-heptanoát
700 mg, 2,6 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazoln-5-il-ecetsav 15 ml etil-acetátban készült szuszpenziójához 600 mg, 2,6 mmól metil-3-(S)-amino-5-fenil-pentanoát-ecetsav-sót, 830 mg, 2,6 mmól TBTU-t és 1,09 ml, 790 mg, 7,8 mmól E^N-t adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban besűrítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk etil-acetát eluens alkalmazásával. így 38 %-os hozammal 420 mg színtelen olajat nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,05-8,0 (m, 1H); 7,95-7,9 (m, 2H); 7,85-7,8 (m, 2H); 7,3-7,2 (m, 2H); 7,2-7,1 (m, 3H); 5,15-5,0 (m, 1H); 4,15-4,0 (m, 1H); 3,6-3,55 (m, 3H); 3,3-3,1 (m, 1H); 2,7-2,4 (m, 6H); 1,8-1,6 (m, 2H); MS (NH3-DCI) 420 (M+H)+.
D Lépés: Metil-3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-.amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenetil-propanoát
360 mg, 0,86 mmól metil-3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenetil-propanoátból a 43. példa D lépése szerint állítjuk elő a fenti vegyületet. A nyersterméket hideg éterrel eldörzsölve 62 %-os hozammal 230 mg cím szerinti vegyületet nyerünk a diasztereomerek 1:1 arányú elegye formájában amorf, szilárd anyagként. O.p.: 84-86 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,1-8,0 (m, 1H); 8,0-7,8 (m, 4H); 7,75-7,7 (m, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 5,1- 112 -5,0 (m, 1H); 4,15-4,0 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,3-3,1 (m, 1H); 2,7-2,6 (m, 3H); 2,5-2,4 (m, 3H); 1,8-1,65 (m, 2H); 1,1-1,0 (m, 2H); MS (NH3-ESI) 437 (M + H)+.
189. Példa
5(R,S)-(2-Piperidin-4-il)-etil-8-(2-karboxi-etil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion
A lépés: 3-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-propanal
11,52 g, 53,44 mmól PCC és 4,38 g, 53,4 mmól nátrium-acetát 60 ml DCM-ben készült szuszpenziójához hozzáadjuk 10,00 g, 41,09 mmól 3-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-propanol 20 ml DCM-ben készült oldatát. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel hígítjuk és rövid FluorosilR oszlopon engedjük át, eluensként étert alkalmazunk. Az eluátumot vákuumban besűrítjük, és tömegállandóságig vákuumban tartjuk. 84 %-os hozammal 8,32 g kívánt aldehidet nyerünk színtelen olaj formájában. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,76 (t, J = 1,5 Hz, 1H); 4,05 (széles s, 2H); 2,64 (széles t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,45 (dt, J = 7,3, 1,5 Hz, 2H), 1,60 (m, 3H); 1,43 (s, 9H, átlapolva m-mel, 2H); 1,08 (dq, J = 12,1,4,0 Hz, 2H).
B lépés: (E,Z)-3-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-propanal· -oxim
3,905 g, 16,18 mmól 3-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-propanal EtOH és piridin 1:1 arányú elegyének 20 ml-ében készült oldatához 1,701 g, 24,48 mmól hidroxil-amin-hidrogén-kloridot adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban besűrítjük, a kapott olajat etil-acetátban oldjuk, és 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal háromszor, vízzel, telített réz-szulfát-oldattal kétszer, vízzel, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban besűrítjük, és tömegállandóságig vákuumban tartjuk. 98 %-os hozammal 4,071 g 1:1 arányú (E.Z)-oximot nyerünk színtelen olaj formájában. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,42 (t, J = 6,2 Hz,
- 113 0,5Η), 6,70 (t, J = 5,5 Hz, 0,5H), 4,06 (széles s, 2H); 2,67 (széles t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 1,66 (b, 2H), 1,45 (s, 9H, átlapolva m-mel, 4H); 1,08 (m,2H).
C lépés: Metil-(5R,S)-3-{[2-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etil]-5-karboxi-metil-izoxazolin-5-il}-acetát
503 mg, 1,96 mmól (E,Z)-3-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-propanal-oxim és 620 mg, 3,92 mmól dimetil-itakonát 3 ml DCM-ben készült oldatához 3 ml, 2 mmól 5 %-os nátrium-hipoklorit-oldatot (közönséges háztartási fehérítő) aduk. A kapott elegyet éjszakán át (19 órán át) szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist DCM-vel kétszer mossuk. Az egyesített DCM-es frakciót magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. Flash-kromatográfiás tisztítást végzünk, eluensként hexán és 10 % etil-acetátot tartalmazó hexán - 50 % etil-acetátot tartalmazó hexán elegyet alkalmazunk, majd az eluátumot besűrítjük, és tömegállandóságig szívatjuk. 63 %-os hozammal 510 mg kívánt izoxazolint nyerünk színtelen olaj formájában. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,06 (széles d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,57 (d, J = 17,6 Hz, 1H); 3,15 (d, J = 16,5 Hz), 3,06 (d, J = 17,6 Hz, 1H); 2,86 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 2,65 (széles t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H); 1,65 (m, 2H, H20-val átlapoló, 2H), 1,43 (s, 9H); 1,07 (m, 2H).
D lépés: (5R,S)-3~{[2-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il-etil]-5-karboxi-izoxazolin-5-il}-ecetsav
380 mg, 0,921 mmól metil-(5R,S)-3-{[2-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etil]-5-karboxi-metil-izoxazlin-5-il}-acetátot 5 ml, 2,5 mmól 0,5 mól/l-es lítium-hidroxiddal 5 ml tetrahidrofuránban elszappanosítunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, az 1. példa F lépése szerinti eljárást követve, 68 %-os hozammal 240 mg disavat nyerünk. O.p.: 154,4-154,9 °C; 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,04 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 17,8 Hz, 1H); 3,18 (d, J = 17,8 Hz, 1H); 2,97 (AB kvartett, Δ = 32,6, J = 16,8 Hz, 2H), • * · . 114 - ·:· '· '·
2,72 (b, 2H), 2,39 (m, 2H); 1,71 (széles d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,51 (m, 3H); 1,43 (s, 9H);1,05(m, 2H).
E lépés: 5(R,S)-2-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etil-8-[(2-(1,1-di metil-etoxi-karbonil)-etil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-én-7,9-dion
700 mg, 1,82 mmól (5R,S)-3-{[2-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etil]-5-karboxi-izoxazolin-5-il]-ecetsav 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 3,78 mg, 1,83 mmól DCC-t adunk, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyhez hozzáadjuk 372 mg, 2,05 mmól β-alanin-terc-butil-észter-hidrogén-klorid és 300 μΙ, 2,15 mmól TEA 5 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját. Az elegyet éjszakán át (18 óra) szobahőmérsékleten keverjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet 0,1 mól/l-es hidrogén-kloriddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, és tömegállandóságig vákuum alatt tartjuk. 46 %-os hozammal 430 mg nyers amidot nyerünk. Ebből az anyagból 420 mg, 0,821 mmól mennyiséget 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 100 mg, 0,869 mmól HOSuc-t, majd 180 mg, 0,872 mmól DCC-t adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd éterrel hígítjuk, 0 °C hőmérsékletre hútjük, és szűrjük. A szűrletet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, és tömegállandóság eléréséig vákuum alatt tartjuk. 86 %-os hozammal 430 mg nyers aktív észtert nyerünk. Ebből az anyagból 402 mg, 0,660 mmól mennyiséget 5 ml DMF-ban oldunk 0 °C hőmérsékleten, az oldathoz 16 mg, 0,66 mmól NaH-t adunk, 3 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavat adunk hozzá. Etil-acetáttal való hígítás után az elegyet vízzel négyszer, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, és tömegállandóság eléréséig
- 115 vákuum alatt tartjuk. így 70 %-os hozammal 230 mg nyers imidet nyerünk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és 5 % MeOH/CHCI3 elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat besűrítjük, és tömegállandóságig szívatjuk, 46 %-os hozammal 149 mg színtelen olajat nyerünk. 1H-NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ 4,09 (b, 2H), 3,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,54 (d, J = 17,2 Hz, 1H); 3,12 (d, J = 18,7 Hz, 1H); 2,98 (d, J = 17,2 Hz, 1H); 2,83 (d, J = 18,7 Hz, 1H); 2,69 (m, 2H); 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,42 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,45 (s, 9H, m-mel egybeeső, 1H); 1,11 (m, 2H).
F lépés: 5(R,S)-(2-Piperidin-4-il)-etil-8-(2-karboxi-etil)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-én-7,9-dion mg, 0,152 mmól 5(R,S)-2-(N-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin-4-il)-etil-8-((2-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-etil]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion 1 ml DCM-ban készült oldatához 0,5 ml, 8 mmól TFA-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A fölöslegben lévő TFA-t rotációs bepárlón toluollal való kétszeri bepárlással űzzük el. A viszszamaradó anyagot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk, tömegállandóságig szívatjuk, így 15 %-os hozammal 10 mg kívánt aminosavat nyerünk. O.p.: 178,0-179,1 °C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60 °C) δ 12,15 (széles s, 1H); 8,25 (széles s, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,39 (d, J = 17,8 Hz, 1H); 3,26 (m, 3H); 2,98 (AB kvartett, Δ = 71,3 Hz, J = 18,3 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H); 2,50 (m, 1H, DMSO-d5-vel egybeeső), 2,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,84 (széles d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,58 (m, 1H); 1,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,29 (m, 2H).
190. Példa 5(R,S)-(2-Piperidin-4-il)-etil-8-(3-karboxi-propil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-2-én-7,9-dion
A fenti vegyületet a 189. példában leírt módon állítjuk elő. O.p.: 133,4-135,1 °C; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 55 °C) δ 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,50 (d, J = 17,7 Hz, 1H); 3,38 (széles d, J = 12,9 Hz, 2H); 3,18 (d, J = 17,7 Hz, 1H);
- 116 2,98 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,50 (m, 1H, DMSO-d5-vel egybeeső); 2,45 (m, 2H); 2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,98 (pentuplett, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (m, 2H).
275. Példa N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionsav-TFA-só
A lépés: 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-ecetsav
312 g, 2,13 mól, a 43. példa A lépése szerinti 4-ciano-benzaldoxim 3000 ml tetrahidrofuránban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 552 g, 6,41 mól vinil-ecetsavat. A kapott sárga oldatot jégfürdőbe hűtjük, és 2 óra alatt cseppenként hozzáadunk 5200 ml nátrium-hipoklorit-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd citromsavoldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az elegyet 200 ml éterrel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist citromsavval pH = 4-re savanyítjuk. A savas fázist ezután 2 x 200 ml éterrel mossuk, az éteres fázisokat egyesítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A lúgos fázist citromsavval megsavanyítjuk, a terméket 400 ml éterbe extraháljuk. A szerves fázist 3 x 150 ml vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. így 220 g 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsavat nyerünk fehér, szilárd anyagként. Ezt a terméket 25 % vizet tartalmazó etanolból átkristályosítva 165 g analitikailag tiszta anyagot nyerünk.
Elemzési eredmények a Ci2Hi0N2O3 képlet alapján:
számított: C% =62,61; Η % = 4,38; N% = 12,17;
talált: C% =62,37; Η % = 4,47; N% = 11,71.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,77-7,76 (d, 2H, J = 1,8 Hz); 7,72-7,71 (d,
2H, J = 1,8 Hz); 5,22-5,14 (m, 1H); 3,63-3,54 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, 16,8 Hz);
3,19-3,11 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 16,8 Hz); 3,00-2,93 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, 16,5 Hz); 2,79-2,72 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 16,5 Hz).
- 117 IR (KBr pellet): 3202, 2244, 1736, 1610, 1432, 1416, 1194, 1152, 928, 840, 562 cm'1.
B lépés: Metil-Na-Cbz-L-2,3-diamino-proplonát-hldrogén-klorid-só
2,39 g, 10 mmól N2-Cbz-L-2,3-diamino-propionsavat 20 ml metanolban és 20 ml 4 n dioxános hidrogén-kloridban oldunk, és az oldatot 4 órán át keverjük, majd besűrítjük. A kapott szilárd anyagot néhányszor éterrel mossuk, így 87 %-os hozammal 2,50 g terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6): δ 8,38 (b, 3H), 7,96 (d, 1H); 7,38 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 4,44 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,14 (m, 2H).
C lépés: Metil-N2-Cbz-N3-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát
4,37 g, 19 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-ecetsav, 5,76 g, 20 mmól metil-N2-Cbz-L-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-só és 8,36 ml, 60 mmól trietil-amin 6,42 g, 20 mmól TBTU-ban készült oldatát 2 órán át keverjük. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot híg citromsavval, sóoldattal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk, 78 %-os hozammal 6,85 g terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6).‘ δ
8,16 (t, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,36 (m, 5H); 5,04 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,50 (m, 2H).
D lépés: Metil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-só
1,0 g, 2,1 mmól metil-N2-Cbz-N3-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát oldatán 1 órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át, majd éjszakán át keverjük, ezután besűrítjük. A visszamaradó anyagot 30 ml 2 mól/l-es metanolos ammóniában oldjuk, és az oldatot éjszakán át keverjük, majd besűrítjük, így 1,2 g nyersterméket kapunk.
E lépés: N3-[3-(4-Amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionsav-trifluor-ecetsav-só
200 mg metil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-sót 1 ml metanollal és 1 ml 1 n nátrium-hidroxiddal 1 órán át elszappanosítunk, majd ecetsavval savanyítjuk. Az anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítva 40 mg terméket nyerünk. ESI (M+H)*: számított: 334,2; talált: 334,2.
276. Példa
N2-Cbz-N3-[3-(4-amidiino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionsav-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Metil-N2-Cbz-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
A 275. példa E lépése szerinti vegyület 385 mg, 1,0 mmól mennyiségét és 400 mg, 5,0 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot 2 ml vízben, 2 ml acetonitrilben és 1 ml DMF-ban oldunk, és az oldathoz 143 μΙ, 1 mmól benzil-klór-formiátot adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, trifluor-ecetsawal savanyítjuk, majd fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 25 %-os hozammal 150 mg terméket kapunk. NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, 2H); 9,20 (s, 2H); 8,18 (t, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,68 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 5,02 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,52 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,50 (m, 2H).
B lépés: N2-Cbz-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionsav-trifluor-ecetsav-só mg, 0,12 mmól metil-N2-Cbz-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát trifluor-ecetsav-sót 2 ml metanolban és 1 ml nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot 1 óra elteltével ecetsavval megsavanyítjuk. Az elegyet fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárás- 119 sál tisztítjuk, 74 %-os hozammal 50 mg terméket nyerünk. ESI (M+H)+: számított: 468,2; talált: 468,2.
278. Példa
N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R>S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionsav-trifluor-ecetsav-só
A. lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
385 mg, 1,0 mmól, a 275. példa E lépése szerint előállított vegyűlet és 200 mg, 2,5 mmól nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízben, 2 ml acetonitrilben és 1 ml DMF-ban készült, jégfürdöbe hűtött oldatához 127 μΙ, 1 mmól n-butil-klór-formiátot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, és fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 27 %-os hozammal 150 mg terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (s, 2H); 9,20 (s, 2H); 8,16 (t, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,47 (d, 1H); 5,02 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,88 (t, 3H). ESI (M+H)*: számított: 448,3, talált: 448,3.
B lépés: N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionsav-trifluor-ecetsav-só mg, 0,107 mmól metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-sót 2 ml metanolban és 2 ml 1 n nátrium-hidroxidban oldunk, majd 1 óra múlva az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. Fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással való tisztítás után 89 %-os hozammal 53 mg terméket nyerünk. ESI (M+H)+: számított: 434,3, talált: 434,3.
- 120 314Α. Példa
Metil-N2-n-butoxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il· -acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trif1uor-ecetsav-só
A lépés: Metil-N2-Cbz-N3-Boc-L-2,3-diamino-propionát
4.7 g, 16,3 mmól metil-N2-Cbz-(S)-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-só 30 ml kloroformban készült oldatához jégfürdőben való hűtés mellett 4,7 ml, 34 mmól trietil-amint adunk, és az oldatot jégfürdőben 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel, és az oldatot híg citromsavoldattal, sóoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. Éter és petroléter elegyéből való kristályosítás után 92 %-os hozammal 5,2 g terméket nyerünk. NMR (DMS0-d6): δ 7,60 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 6,88 (t, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,14 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
B lépés: Metil-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionát-hangyasav-só
5,0 g, 14 mmól metil-N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionát, 1,6 ml, 42 mmól hangyasav és 500 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 400 ml metanolban készült elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd Celiten szűrjük. A szűrletet besűrítjük, a visszamaradó anyagot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük. így 100 %-os hozammal 3,7 g szilárd terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6): δ 8,20 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 5,36 (b, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,51 (t, 1H); 3,18 (t, 2H); 1,38 (s, 9H).
C lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionát
3.7 g, 14 mmól metil-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-proponát-hangyasav-só és
3,4 g, 40 mmól NaHCO3 10 ml vízben és 10 ml tetrahidrofuránban készült jégfürdőbe hűtött elegyéhez lassan, 15 perc alatt hozzáadunk 2 ml, 16 mmól butil-
- 121 -klór-formiátot. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot híg citromsavval, sóoldattal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd ismét sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. így 100 %-os hozammal 4,4 g olajos terméket nyerünk. NMR (DMS0-d6): δ 7,37 (d, 1H); 6,84 (t, 1H); 4,10 (m, 1H); 3,96 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,26 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,38 (s, 9H);1,36(m, 2H); 0,88 (t, 3H).
D lépés: Metil-N2-butil-oxi-karbonil-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
4,4 g, 13,9 mmól metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionátot 25 ml metilén-kloridban és 35 ml trifluor-ecetsavban oldunk, 1 óra múlva az oldatot besűrítjük, így 100 %-os hozammal 4,8 g olajos terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6): δ 8,02 (b, 3H), 7,68 (d, 2H); 4,38 (m, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,22 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H).
E lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propíonát
Királis 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(S)-il-ecetsav kiindulási anyagot készítünk a 275. példa A lépése szerint előállított racém vegyületből 5x2 cm-es Chiralpak AD oszlopon való rezolválással, eluensként 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó etanol 10 °C hőmérsékleten való alkalmazásával, a gyorsabban eluálódó frakció az A izomer, a lassabban eluálódó a B izomer. Más módon, az izomereket rezolválhatjuk a kinkonidinsó kristályosításával, az izoxazolin 5(S)-izomerjét az acetonból nyerjük, az 5(R)-izomer az anyalúgban marad. A kapott kristályos só abszolút sztereokémiái formája tekintetében Rtg-sugár krisztallográfiás úton meghatározva 5(S)-izoxazolinnak bizonyult. 1,2 g, 5,2 mmól így kapott királis 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(S)-il-ecetsavat és 1,53 g, 6 mmól metil-N2-butil-oxi-karbonil-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-sót 20 ml DMF-ban oldunk, és jégfürdőbe hútjük, majd 3,5 ml, 20 mmól diizopropil-etil-amint, ezt követően 2,43 g, 5,5 mmól BOP-t adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsék- 122 létén 3 órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot 0,5 n hidrogén-kloriddal, sóoldattal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd ismét sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. így 87 %-os hozammal
1,9 g terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6): δ 8,12 (t, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 5,04 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,96 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,58 (dd, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,43 (dd, 1H); 1,52 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,88 (t, 3H).
F lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
1,9 g, 4,4 mmól metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát 50 ml metanolban készült oldatán 0 °C hőmérsékleten 1 órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át, majd az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, ezután besűrítjük. A visszamaradó anyagot 20 ml metanolban vesszük fel, és 1,1 g, 11 mmól ammónium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd besűrítjük. A szilárd anyagot metanol, víz és trifluor-ecetsav elegyében oldjuk, majd fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 40 %-os hozammal 1,0 g terméket nyerünk. ESI (M+H)*: számított: 448,3, talált: 448,3.
314B. példa
Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: 3-(4-ciano-fenil)-5(R)-il-ecetsav
A fenti vegyületet 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-ecetsavból rezolváljuk a 314A. példa E lépésében leírt módon.
- 123 B lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(R)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát
1,0 g, 4,3 mmól 3-(4-ciano-fenil)-5(R)-il-ecetsav, 1,27 g, 5 mmól metil-N2-butil-oxi-karbonil-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só, 2 g, 4,5 mmól BOP és 2,8 ml, 16 mmól diizopropil-etil-amin alkalmazásával a 16. eljárás szerint állítjuk elő a fenti vegyületet. 95 %-os hozammal 1,75 g terméket nyerünk. NMR (DMSO-de): δ 8,12 (t, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 5,04 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,96 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,58 (dd, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,43 (dd, 1H); 1,52 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,88 (t, 3H).
C lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifIuor-ecetsav-só
1,7 g, 4,0 mmól metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5(R)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát alkalmazásával a 314A. példa B lépése szerint állítjuk elő a fenti vegyületet. 45 %-os hozammal 1,0 g terméket nyerünk. ESI (M+H)+: számított: 448,3, talált: 448,3.
344. Példa
Metil-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-heptanoát
A lépés: (E)-Metil-2-heptenoát ml, 104 mmól dietil-metil-foszfonoacetát 800 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -4 °C hőmérsékleten 45 perc alatt cseppenként hozzáadunk 64 ml n-BuLi-t (1,6 mól/l-es hexános, 102 mmól). A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10,0 ml, 94 mmól valeraldehidet adunk hozzá, és 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 25 ml telített ammónium-kloridot adunk, majd az oldószert légköri nyomáson ledesztilláljuk róla, és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátban vesszük fel, vízzel és sóoldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ismét le- 124 desztilláljuk légköri nyomáson, majd a kapott sárga folyadékot hálózati vákuumon desztilláljuk, így 7,2 g tiszta folyadékot nyerünk, amely a hálózati vákuum mellett 90-125 eC hőmérsékleten forr. HRMS, e/z számított az (M+H)*-ra: 143,1072. talált: 143,1070. IR (film) 1728, 1658 cm’1.
B lépés: N-(1-(R)-1-fenil-etil)-benzamid
22,5 ml, 0,19 mól benzoil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 25 ml, 0,19 mól (R)-(+)-a-metil-benzil-amin, 31 ml, 0,22 mól trietil-amin és 100 mg 4-DMAP 1 liter diklór-metánban készült oldatához. Az elegyet 1,75 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban besűrítjük, és etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet vízzel, 1 mól/l-es hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. így 43,4 g színtelen, kristályos szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 121,0-121,5 °C; IR (KBr) 3332, 1636 cm’1; [ag5 = -2,30° (c = 1,002, CH2CI2);
Elemzési eredmények a C15H15NO képlet alapján:
számított: C % = 79,97; H% = 6,71; N% = 6,22;
talált: C % = 79,88; H% = 6,65; N% = 6,17.
C lépés: N-(1-(R)-1-Fenil-etil)-N-benzil-amin
220 ml, 220 mmól 1 mól/l-es tetrahidrofurános BHs/THF-t csepegtetünk 1 óra alatt 20 g, 89 mmól fenti benzamid 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült 0 °C hőmérsékletű oldatához. A jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt 40 órán át forraljuk, majd TLC elemzést végzünk. Az elemzés szerint a reakció ez időre nem játszódik le, ezért további 30 ml, 30 mmól 1 mól/l-es tetrahidrofurános BHa/THF-t adunk hozzá, és a melegítést 22,5 órán át folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, 250 ml metanolt csepegtetünk óvatosan, 5 óra alatt hozzá, és a kapott elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban besűrítjük. Az elegyet 2 x 500 ml metanolból ismételten bepároljuk, és nagy vákuumban szárítjuk. így kevés csapadékot tartalmazó 19,3 g olajat nyerünk. Ezt a nyersterméket 140 ml forró 2 mól/l-es hidrogén-kloriddal keverve tiszta oldatot
- 125 nyerünk, amelyet lassan szobahőmérsékletre hűtünk, majd végül jégfürdőbe hütjük, így a Simpkins [Tetrahedron 46(2), 523 (1990)] által leírt módon kristályos, szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot kiszűrjük, kevés vízzel öblítjük, majd 3 napig levegőn szárítjuk. 16,35 g hidrogén-klorid-sót nyerünk. O.p.: 178,5-179,5 °C. [a]o = +18,9° (c = 4,0, EtOH). A sóból dietil-éterrel és vizes kálium-hidroxiddal való extrahálással, majd golyós hűtővel való desztillálással, 120-140 °C/141,7 Pa kazánhőmérséklet mellett 12,5 g szabad bázis olajat nyerünk. [a]21 = +61,2° (c = 3,98, EtOH);
Elemzési eredmények a C15Hi7N képlet alapján: számított: C % = 85,26; H% = 8,11; N% = 6,63;
talált: C % = 84,93; H % = 7,75; N % = 6,58.
D lépés: Metil-3-(R)-[N-benzil-N-(1-(R)-1-fenil-etil)-amino]-heptanoát
Davis [Tetrahedron: Asymmetry 2(3), 183 (1991)] Michael-aszimmetriás addíciós módszerét követve 1,5 g, 7,0 mmól N-(1-(R)-1-fenil-etil)-N-benzil-amin 35 ml száraz tetrahidrofuránban készült 0 °C hőmérsékletű oldatába 3 perc alatt cseppenként beadagolunk 4,4 ml, 7,0 mmól 1,6 mól/l-es hexános n-butil-lítiumot. 30 perc elteltével a kapott sötétrózsaszín-vörös oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,50 g, 3,5 mmól metil-2-heptenoát 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. 13 perc elteltével a hideg reakcióelegyhez 7 ml telített NH4CI oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, dietil-éterrel és sóoldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 0 és 50 % között növekvő etil-acetát tartalmú hexánt alkalmazunk. A legtisztább nagyobb termék frakciókat (eltekintve néhány kis vegyes frakciótól) vákuumban besűrítjük, így 0,91 g halványsárga olajat nyerünk, amely NMR szerint egyetlen diasztereomer egy újonnan létrejött aszimmetria centrummal, amelyet a fenti Davies referencia analógiájára 3(R) diasztereomerként jelölünk. 13C NMR (300 MHz, CDCI3) δ 173,31, 143,40,
- 126 141,78, 128,40, 128,27, 128,11, 128,00, 126,91, 126,67, 57,90, 54,22, 51,32, 50,05, 36,83, 33,28, 29,32, 22,72, 19,40, 14,12; [α]? = +12,96° (c = 0,602, MeOH).
E lépés: Metil-3-(R)-amino-heptanoát-ecetsav-só
0,70 g, 2,0 mmól metil-3-(R)-[N-benzil-N-(1-(R)-1-fenil-etil)-amino]-heptanoát, 0,35 g 20 % fémtartalmú szénhordozós Pd(OH)21 7 ml dklohexén, 0,12 ml, 2,1 mmól jégecet és 14 ml metanol elegyét nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 20,5 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kristályokat Celite párnán szüljük, metanollal öblítjük, majd az oldatot vákuumban besűrítjük, és éjszakán át nagy vákuummal szárítjuk. 0,43 g viszkózus olajat nyerünk. 13C NMR (300 MHz, CDCb) δ 177,64, 171,52, 51,97, 48,22, 37,24, 33,08, 27,50, 23,31,22,29, 13,76; [α]? = -10,6° (c = 0,602, MeOH).
F lépés: Metil-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-heptanoát
300 mg, 1,3 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsav 10 ml etil-acetátban készült szuszpenziójához 287 mg, 1,3 mmól metil-3-(R)-amino-heptanoát-ecetsav-sót, 420 mg, 1,3 mmól TBTU-t és 600 μΙ, 4,3 mmól EbN-t adunk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 %-os kálium-hidrogén-szulfáttal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Besűrítés után a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50-100 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 245 mg színtelen üveget nyerünk. MS (NH3-DCI) az (M+H)+-ra számított: 372; (M+NH4)*-ra számított: 389; talált: 372, 389.
G lépés: Metil-3(R)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-heptanoát
179 mg, 0,48 mmól metil-3(R)-{5-(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-heptanoát 15 ml száraz metanolban készült oldatához 0 °C hő- 127 mérsékleten hidrogén-klorid-gáz áramot vezetünk, amelyet úgy fejlesztünk, hogy két 20 ml-es adag kénsavat 35 perc alatt szilárd nátrium-kloridra csepegtetünk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert gyors nitrogéngáz árammal eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz dietil-étert adunk, és azt gyors nitrogéngáz árammal eltávolítjuk. A kapott gyantás olajat 15 ml száraz metanolban vesszük fel, amelyhez 1,1 g, 11,4 mmól (NH4)2CO3-t adunk. Az elegyet 19,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert gyors nitrogéngáz árammal eltávolítjuk, és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 0 - 20 % metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. A tisztított terméket 5 % metanolt tartalmazó kloroformban vesszük fel, és szűrjük. A szűrletet besűrítve 100 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk. IR (KBr): 3600-2800, 1734, 1676, 1640 cm'1; HRMS, e/z az (M+H)*-ra számított: 389,2189; talált: 389,2192.
348. Példa
Etil-3(R)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-5-metil-hexanoát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: (E)-Etil-5-metil-2-hexenoát
A metil-2-heptenoát előállítására leírtakhoz hasonlóan járunk el, trietil-foszfonoacetátot alkalmazunk, az izovaleraldehid adagolásakor szobahőmérsékleten 17 órás keverést végzünk. Hálózati vákuummal végzett desztillálással 72 %-os hozammal tiszta olajat nyerünk, amely a hálózati vákuum mellett 80-130 °C forráspontú. IR (film): 1724, 1656 cm'1.
B lépés: Etil-3-(R)-[N-benzil-N-(1-(R)-1-fenil-etil)-amino]-5-metil-hexanoát
A 344. példa D lépésében leírttal analóg módon, az aszimmetrikus Michael addíció révén állítjuk elő a fenti vegyületet. 65 %-os hozammal viszkózus, halványsárga olajat nyerünk. 13C NMR (300 MHz, CDCU) δ 172,83, 143,56,
- 128 142,17, 128,27, 128,21, 128,15, 128,03, 126,96, 126,60, 60,10, 58,56, 52,43, 50,09, 43,23, 36,72, 24,76, 23,48, 22,13, 20,20, 14,21; [α]? = +5,12° (c = 0,606, EtOH).
C lépés: Etil-3-(R)-amino-5-metil-hexanoát-ecetsav-só
Az előzőekben leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként etanolt alkalmazunk. 94 %-os hozammal viaszos, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 57-61 °C; HRMS, e/z az (M+H)*-ra számított: 174,1494; talált: 174,1485.
D lépés: Etil-3-(R)-amino-5-metil-hexanoát-hidrogén-klorid-só
1,1 g, 4,7 mmól fenti ecetsavsót 5,0 ml 4 mól/l-es dioxános hidrogén-kloridban 4 percig keverünk. A kapott oldatot dietil-éterrel eldörzsöljük, hűtjük, és a tiszta folyadékot dekantáljuk. A visszamaradó narancsszínű olaj megszilárduláskor nagy vákuum mellett 960 mg viaszos, szilárd anyagot ad. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,49 (széles, 3H), 4,20 (q, J = 7,3, 2H); 3,70-3,65 (m, 1H); 2,86-2,80 (m, 2H); 1,83-1,80 (m, 2H); 1,58-1,54 (m, 1H); 1,30-1,26 (t, J = 7,3, 3H); 0,99-0,91 (m, 6H).
E lépés: Etil-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-terc-butoxi-karbonil-amidino)-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-5-metil-hexanoát mg, 0,22 mmól 3-[4-(N-terc-butoxi-karbonil-amidino)-fenil]-izoxazolin-5-il-ecetsav 5 ml etil-acetátban készült szuszpenziójához 47 mg, 0,22 mmól etil-3-(R)-amino-5-metil-hexanoát-hidrogén-klorid-sót, 72 mg, 0,22 mmól TBTU-t és 100 μ|, 0,72 mmól Et3N-t adunk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pH = 4-es kálium-hidrogén-ftalát pufferrel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 100 % etil-acetátot alkalmazunk. 33 mg színtelen üveget nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,70 (dd, J = 8,5, J' = 1,9, 2H); 6,32-6,28 (m, 1H); 5,13-5,11 (m, 1H); 4,34-4,33 (m, 1H); 4,17-4,09 (m, 2H);
- 129 3,56-3,47 (m, 1H); 3,25-3,17 (m, 1H); 2,71-2,46 (m, 4H); 1,66-1,47 (m, 2H); 1,56 (s, 9H); 1,31-1,23 (m, 4H); 0,92 (dd, J = 6,6, J' = 1,8, 3H), 0,84 (d, J = 6,6, 3H).
F lépés: Etil-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-5-metil-hexanoát-trifluor-ecetsav-só mg, 0,058 mmól fenti E lépés szerinti terméket 300 μΙ DCM-ban oldunk, majd 100 μΙ trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten CaSO4 szárítócső alatt 3,5 órán át keverjük, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. 24 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk szűréssel. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ
9,4 (széles, 1H), 9,0 (széles, 1H), 7,8 (s, 4H); 5,0 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,0 (q, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,4 (m, 3H); 1,6 (m, 1H); 1,4 (m, 1H); 1,2 (m, 4H); 0,8 (m, 6H); HRMS, e/z az (M+H)+-ra számított: 403,2345; talált: 403,2363.
350. példa
Metil-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-tio)-butanoát-hidrogén-klorid-só
A lépés: Metii-fenil-tioacetoacetát
5,00 ml, 48,6 mmól tiofenol 20 ml DMF-ban készült oldatához 10,09 g, 73 mmól kálium-karbonátot és 5,93 ml, 48,6 mmól metil-klór-acetoacetátot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd telített nátrium-szulfát oldattal, vízzel, majd sóoldattal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A kapott olajat kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 9,40 g sárga olajat nyerünk. MS (CH4-DCI): az (M+H)+-ra számított: 224; talált: 224; IR (KBr): 2954, 1656, 1438, 626 cm’1.
B lépés: Metil-3(R,S)-amino-4-fenii-tiobutanoát
1,00 g, 4,5 mmól metii-fenil-tioacetoacetát 20 ml metanolban készült oldatához 4,26 g, 6,75 mmól ammónium-formiátot és 0,42 g, 6,7 mmól nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük,
- 130 majd etil-acetáttal hígítjuk, és 1 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal megosztjuk. A vizes fázist ezután nátrium-hidroxiddal pH = 8,0-ra lúgosítjuk. A kívánt terméket etil-acetáttal kiextraháljuk, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. 0,61 g sárga olajat nyerünk. MS (NH3-CI/DDIP): az (M+H)+-ra számított: 226; talált: 226; 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,39 (d, J = 7, 2H); 7,32-7,26 (m, 3H); 7,22 (d, J = 10, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,39-3,31 (m, 1H); 3,13-3,07 (dd, J = 13, J' = 9, 1H); 2,91-2,83 (dd, J = 12, J* = 6, 1H), 2,65-2,58 (dd, J = 12, J * = 6, 1H); 2,46-2,38 (dd, J = 16, J' = 8, 1H).
C lépés: Metil-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-tio)-butanoát
0,50 g, 2 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsav 10 ml etil-acetátban készült szuszpenziójához 0,51 g, 2 mmól metil-3(R,S)-amino-4-(fenil-tio)-butanoátot, 0,71 g, 2 mmól TBTU-t és 1,24 ml, 8,9 mmól Et3N-t adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, 5 %-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 100 % etil-acetátot alkalmazunk. 0,-61 g sárga üveget nyerünk. MS (NH3-CI/DDIP): az (M+H)+-ra számított: 438,1, talált: 438,1.
Elemzési eredmények a C32H23N3O4S1 képlet alapján:
Számított: C% = 63,31; H % = 5,30; N % = 9,60; S% = 7,33;
Talált: C % = 62,99; H % = 5,22; N % = 9,53; S % = 7,30.
D lépés: Metil-3(R,S)-{5(R>S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-tio)-butanoát-hidrogén-klorid-só
0,30 g, 0,68 mmól, a fenti C lépés szerint kapott terméket 20 ml száraz metanolban 0 °C hőmérsékleten oldunk. A kapott oldaton 2 órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át, amelyet a 344. példa G lépésében leírt módon fejlesztünk. A hidrogén-klorid-gáz generátort eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 0
- 131 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd besűrítjük, és triklór-metánnal eldörzsöljük. A kapott csapadékot kiszűrjük, és 20 ml száraz metanolban újra oldjuk. Ehhez az oldathoz 0,99 g, 10 mmól ammónium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Az oldatot ezután besűrítjük, DCM/MeOH-ból átkristályosítjuk, így 0,14 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. HRMS, az (M+H)*-ra számított: 455,1753; talált: 455,175. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (széles s, 1H), 9,18 (széles s, 1H), 8,22 (d, J = 10, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,41-7,25 (m, 4H); 7,2 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,29-3,05 (m, 4H); 2,8-2,39 (m, 4H).
359. Példa
Metil-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-szulfonamido)-butanoát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Metil-3-(R,S)-hidroxi-4-amino-butanoát-hidrogén-klorid-só
100 ml, 0,79 mól klór-trimetil-szilánt csepegtetünk 1,5 óra alatt 25 g, 0,21 mól 4-amino-3-(R,S)-hidroxi-vajsav 1 liter metanolban készült 0 °C hőmérsékletű szuszpenziójához keverés mellett. A kapott tiszta oldatot lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot 2 x 500 ml metanolból ismételten bekoncentráljuk. Nagy vákuumban való szárítás után 37 g viszkózus olajat nyerünk. 13C NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 171,42, 90,14, 64,67, 51,89, 44,39.
Elemzési eredmények a C5H16CIN03 képlet alapján:
Számított: C% = 35,41; H% = 7,13; N% = 8,26; Cl % = 20,90;
Talált: C% = 35,18; H % = 7,09; N% = 8,18; Cl % = 20,77.
B lépés: Metil-3-(R,S)-hidroxi-4-(fenil-sziiifonamido)-butanoát
7,5 ml, 59 mmól benzolszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatához 55 perc alatt 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 10 g, 50 mmól, ·· • · ·
- 132 - ..... : az A lépés szerinti aminsó és 17 ml, 120 mmól Et3N 110 ml diklór-metánban készült oldatát. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést egy hétvégén folytatjuk. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, majd az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, 0,1 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal és sóoldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. 14,6 g viszkózus olajat nyerünk. 13C NMR (300 MHz, CDCI3) δ 172,67, 139,79, 132,78, 129,22, 127,02, 66,77, 52,01, 47,72, 38,31.
Elemzési eredmények a CnH15NO5S képlet alapján:
Számított: C% = 48,34; H % = 5,53; N% = 5,13; S% = 11,73;
Talált: C% = 48,44; H% = 5,61; N % = 4,90; S% = 11,34.
C lépés: Metil-3-oxo-4-(fenil-szulfonamido)-butanoát
2,8 g, 10 mmól B lépés szerinti alkoholt Jones reagenssel standard körülmények mellett oxidálunk. A ketont szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként 0 és 100 % között növekvő etil-acetát koncentrációjú hexánt alkalmazunk, 1,11 g viaszos, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 94,5-95,5 °C. 13C NMR (300 MHz, CDCI3) δ 197,08, 166,80, 139,17, 133,08, 129,29, 127,17, 52,71, 51,91,46,15.
Elemzési eredmények a CuH13NO5S képlet alapján:
Számított: C % = 48,70; H% = 4,83; N % = 5,16; S% = 11,82;
Talált: C % = 48,77; H % = 4,69; N % = 5,08; S% = 11,88.
D lépés: Metil-S-fR.SFS-amino^-ffenil-szulfonamidoFbutanoát
0,71 g, 2,6 mmól, a C lépés szerint előállított keton 7 ml metanolban és 3 ml THF-ban készült szobahőmérsékletű oldatához 2,5 g, 39 mmól ammónium-formiátot és 0,25 g, 3,9 mmól nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. 45,5 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 70 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 1,0 mól/l-es nátrium-hidroxiddal, vízzel és sóoldattal extraháljuk, majd besűrítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen
- 133 kromatografálással tisztítjuk. Eluensként 0 és 100 % között növekvő koncentrációjú hexánt, majd 1 és 20 % között növekvő metanol koncentrációjú etil-acetátot alkalmazunk. 0,16 g viszkózus olajat nyerünk, amely megszilárdul. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,79 (széles, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,81 (széles, 1H), 7,68-7,53 (m, 3H); 4,05-3,92 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,33-3,17 (m, 2H); 2,89-2,72 (m, 2H); HRMS, e/z, az (M+H)*-ra számított: 273,0909; talált: 273,0916.
E lépés: Metil-3-(R3H5(R,S)-N-[3-(4-(N-terc-butoxi-karbonil-amidino)-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-szulfonamido)-butanoát
A cím szerinti vegyületet a 348. példa E lépésében leírttal analóg módon állítjuk elő, a keverést 24 órán át 5 ml etil-acetátban és 1 ml dimetil-formamidban végezzük. A kromatografálásnál 5 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk eluensként. 80 %-os hozammal narancsszínű szilárd anyagot nyerünk. IR (KBr) 3296, 2338, 1736, 1660, 1618 cm*1; HRMS, e/z, az (M+H)+<a számított: 602,2285; talált: 602,2270.
F lépés: Metil-3(R,S)-{5(R.S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il· -acetil]-amino}-4-(fenil-szulfonamido)-butanoát-trif1uor-ecetsav-só
Az E lépés szerint nyert termékről a védőcsoportot a 348. példa F lépésében leírttal analóg módon eltávolítjuk, így 86 %-os hozammal rózsaszínű, szilárd anyagot nyerünk. IR (KBr): 3312, 3104, 1734, 1670; HRMS, e/z, az (M+H)*-ra számított: 502,1760; talált: 502,1761. Az aktívabb diasztereomert (PRP vizsgálat szerint) a fenti elegyből oszlopkromatográfiásan izoláljuk (SFC HPLC, Chiralpak AD -2x25 cm), eluensként 0,1 % TFA tartalmú, 25 % metanolt és 75 % CO2-t tartalmazó elegyet alkalmazunk. Ilyen körülmények mellett az aktívabb diasztereomer eluálódik utolsóként.
- 134 362. példa
Metil-3(R,S)-(5(RlS)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(n-butil-szulfonamido)-butanoát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Metil-3-(R,S)-hidroxi-4-(n-butil-szulfonamido)-butanoát
A vegyületet lényegében a 359. példa B lépésében leírttal analóg módon állítjuk elő, de n-butil-szulfonil-kloridot alkalmazunk. Tisztítás nélkül kiváló tisztaságú színtelen, viaszos anyagot nyerünk 65 %-os hozammal. O.p.: 46-50 °C; 13C NMR (300 MHz, CDCI3) δ 172,64, 67,29, 52,56, 51,99, 47,83, 38,40, 25,57, 21,52, 13,55.
Elemzési eredmények a C9H19NO5S képlet alapján:
Számított: C% = 42,67; H % = 7,56; N % = 5,53; S% = 12,66;
Talált: C% = 42,69; H % = 7,59; N % = 5,36; S% = 12,78.
B lépés: Metil-3-oxo-4-(n-butil-szulfonamido)-butanoát
Az előbbi alkoholt a 359. példa C lépésében leírt módon oxidálva 57 %-os hozammal színtelen, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 53-55 °C.
Elemzési eredmények a CgHí/NOsS képlet alapján:
Számított: C% = 43,02; H % = 6,82; N% = 5,57; S% = 12,76;
Talált: C % = 42,68; H % = 7,03; N % = 5,74; S% = 13,06.
C lépés: Metil-3(R,S)-3-amino-4-(n-biitii-szulfonamid)-butanoát
A vegyületet a 350. példa B lépésében leírttal analóg módon állítjuk elő 1,20 g, 4,8 mmól fenti B lépés szerint előállított terméket alkalmazva, 0,26 g sárga olajat nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,70 (s, 3H); 3,38 (m, 1H); 3,24-3,13 (m, 1H); 3,02 (m, 4H); 2,58-2,52 (dd, J = 16, J' = 11, 1H), 1,79 (m, 2H); 1,24 (m, 2H); 0,95 (t, 3H); MS (NH4-DCI) az (M+H)*-ra számított: 271; talált: 271.
- 135 D lépés: Metil-3(R,S)-{5(R>S)-N-[3-(4-(N-terc-butoxi-karbonil-amidin)-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(n-butil-szulfonil-amido)-butanoát
0,24 g, 0,83 mmól 3-[4-(N-terc-butoxi-karbonil-amidin)-fenil]-izoxazolin-5-il-ecetsav 20 ml DMF-ban készült oldatához 0,29 g, 0,83 mmól, a fenti C lépés szerint előállított terméket, 0,27 g, 0,83 mmól TBTU-t és 0,46 ml, 3,3 mmól Et3N-t adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, pH = 4-es kálium-hidrogén-ftalát-pufferrel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet besűrítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 100 %-os etil-acetátot alkalmazva. 1,17 g fehér habot nyerünk. MS (NH3-DCI) az (M+H)*-ra számított: 582,3; talált: 582. IR (KBr): 3312, 2338, 1620, 1144 cm'1.
E lépés: Metil-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetin-aminoj^n-butil-szulfonil-amidol-butanoát-trifluor-ecetsav-só
0,22 g, 0,37 mmól, a D lépés szerinti termék 10 ml DCM-ben készült oldatához 2,2 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, dietil-éterrel eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. így 0,20 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. HRMS, e/z, az (M+H)*-ra számított: 482,2073; talált: 482,2090; o.p.: 178-184 °C.
- 136 365. Példa
Metil-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]amino}-4-(metoxi-karbonil)-butanoát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Dimetil-3-amino-glutarát-hidrogén-klorid-só
A terméket a 359. példa A lépése szerint készítjük β-glutaminsavból, így a diésztert színtelen gyanta formájában nyerjük kvantitatív hozammal. HRMS, e/z, az (M+H)*-ra számított: 176,0923; talált: 176,0933.
B lépés: metil-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-terc-butoxi-karbonil-amidino)-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(metoxi-karbonil)-butanoát
A cím szerinti vegyületet a 359. példa E lépésében leírttal analóg módon állítjuk elő, 32 %-os hozammal fehér, szilárd anyagot nyerünk. IR (KBr): 3306, 2338, 1738, 1656, 1620 cm’1; HRMS, e/z, az (M+Hf-ra számított: 505,2298; talált: 505,2283.
C lépés: Metil-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-ii-acetil]-amino}-4-(metoxi-karbonil)-butanoát-trifluor-ecetsav-só
A vegyületet a 348. példa F lépésében leírttal analóg módon állítjuk elő, 83 %-os hozammal fehér, szilárd anyagot nyerünk. IR (KBr): 3316, 3102, 2340, 1736, 1670 cm’1; HRMS, e/z, az (M+H)+-ra számított: 405,1774; talált: 405,1775.
368. Példa
Metil-3(R,S)-(5(R>S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(metoxi-karbonil)-pentanoát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Dimetil-3-(R,S)-amino-adipát-hidrogén-klorid-só
A vegyületet a 359. példa A lépésében leírttal analóg módon állítjuk elő β-amino-adipinsavból. A terméket színtelen gyantaként kapjuk kvantitatív hozammal. HRMS, e/z, az (M+H)*-ra számított: 190,1079; talált: 190,1080.
- 137 B lépés: Metil-3(R,S)-{5(R>S)-N-[3-(4-(N-terc-butoxí-karbonil-amidin)-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(metoxi-karbonil)-pentanoát
A terméket a 362. példa D lépésében leírttal analóg módon állítjuk elő, kiindulási anyagul 0,70 g, 3,1 mól, a fenti D lépés szerinti terméket alkalmazunk.
1,17 g terméket nyerünk fehér hab formájában. HRMS, e/z, az (M+H)*-ra számított: 519,2454; talált: 519,2459.
Elemzési eredmények a C25H34N4O8 képlet alapján:
számított: C % = 57,90; H%=6,61; N% = 10,80;
talált: C % = 57,73; H% = 6,51; N% = 10,86.
C lépés: Metil-3(R,SH5(R>S)~N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amin}-4-(metoxi-karbonil)-pentanoát-trifluor-ecetsav-só
A cím szerinti vegyületet a 362. példa E lépésében leírt módon állítjuk elő, 1,00 g, 1,9 mmól fenti C lépés szerinti termék alkalmazásával. 0,9 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. HRMS, e/z, az (M+H)+-ra számított: 419,1930; talált: 419,1921; o.p.: 214-215 °C (bomlik).
375. Példa
2-(R,S)-2-Karboxi-metil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperidin előállítása
A lépés: 2-(Metoxi-2-oxo-etil)-piperidin előállítása
10,00 g, 57,6 mmól piridil-ecetsav-hidrogén-kloridot és 1,00 g, 4,4 mmól platina(IV)-oxidot 75 ml ecetsav, 75 ml metanol és 10 ml tömény hidrogén-klorid elegyében Parr készülékben szobahőmérsékleten 413,8 kPa hidrogéngáz nyomás mellett éjszakán át rázunk. Az elegyet ezután Celiten szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 75,9 %-os hozammal 8,42 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér, szilárd anyag formájában. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 158 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,50-1,96 (m, 6H); 2,80 (m, 2H); 3,20-3,60
- 138 (m, 3H); 3,76 (s, 3H); 13C-NMR (60 MHz, d6-DMSO): δ 21,94; 28,05; 37,46; 40,49; 44,12; 57,33; 52,74; 170,39.
B lépés: 2-(R,S)-2-(Metoxi-2-oxo-etil)-1 -{5-(R>S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperidin
100 ml vízmentes DMF-ban lévő 2,00 g, 8,69 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsavhoz 1,36 g, 8,69 mmól 2-(metoxi-2-oxo-etil)-piperidint, 2,80 g, 8,69 mmól TBTU-t és 6,05 ml, 34,7 mmól diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet 6 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, 5 %-os vizes citromsavoldattal, vízzel, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így sárga hab nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluensként 25-75 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 48 %-os hozammal 1,54 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga hab formájában. Az elegyből egy diasztereomert (racém) izolálunk. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 370 (M+H)*. 1H-NMR (300 MHz, CDCb) δ 1,42-1,76 (m, 6H); 2,60 (m, 2H); 2,77-3,01 (m, 3H); 3,05-3,26 (m, 2H); 3,56-3,70 (m, 4H); 4,50 (m, 1H); 5,20 (m, 1H); 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
C lépés: 2-(Metoxi-2-oxo-etil)-1 -{N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperidin (racém A diasztereomer)
A fenti B lépés szerinti termék 1,02 g, 2,80 mmól mennyiségének 30 ml vízmentes metanolban készült, jégfürdőbe hűtött oldatán 2 órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. A reakcióedényt ezután teflon szalaggal lezárjuk, és szobahőmérsékletre melegítve éjszakán át keverjük. A metanolt az elegyről vákuumban lepároljuk, majd vákuumban a köztitermék imidátot sárga habként nyerjük. MS (ESI): m/e 402 (M+H)+. A kapott habot éjszakán át lezárt reakcióedényben 8,07 g, 84,0 mmól ammónium-karbonáttal 30 ml vízmentes etanolban keverjük. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban bepárol•Λ ·
- 139 juk, a kapott sárga hab formájú nyersterméket ezután flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk 5 -17 % metanolt tartalmazó diklór-metán eluens alkalmazásával. 26,8 %, 0,29 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. MS (ESI): m/e 387 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, de-DMS0) δ 1,57-1,67 (széles, 6H); 2,46-2,90 (m, 5H); 3,16 (m, 2H); 3,53-3,64 (m, 4H); 4,36 (széles m, 1H); 5,07 (széles m, 1H); 7,89 (m, 4H); 9,38 (széles s, 3H).
D lépés: 2-Karboxi-metil-1 -{N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperidin (racém A izomer)
0,08 g, 0,2 mmól, a fenti C lépés szerinti termék 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml, 0,5 mmól 1,0 mól/l-es tetrahidrofurános NaOTMS oldatot. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a kapott sárga, szilárd anyagot metanolból és dietil-éterből átkristályosítjuk. 64,9 %-os hozammal 0,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga por formájában. MS (ESI): m/e 373 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,68 (széles, 6H), 2,56 (m, 2H); 2,72 (m, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,57 (m, 4H); 4,46 (széles, 1H); 5,18 széles, 1H); 7,84 (m, 4H).
377. Példa
2-(R,S)-2-Karboxi-metil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-azepin
A lépés: 2-(R,S)-2-(Etoxi-2-oxo-etil)-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetii]}-azepin előállítása
A cím szerinti vegyületet 0,50 g, 2,17 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsavból 0,40 g, 2,17 mmól 2-(etoxi-2-oxo-etil)-azepin, 0,70 g, 2,17 mmól TBTU és 1,51 ml, 8,70 mmól diizopropil-etil-amin alkalmazásával állítjuk elő a 375. példa B lépésében leírt eljárással. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 398 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,26 (m, 11H); 1,83 (széles, 2H), 2,05 (m, 1H); 2,18- 140 -2,65 (m, 2H); 2,76-2,85 (m, 1H); 3,04 (m, 2H); 3,62 (s, 1H); 4,08 (m, 2H); 5,22 (m, 1H); 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
B lépés: 2-(R,S)-2-(Etoxi-2-oxo-etil)-1 -<5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-azepin előállítása
A cím szerinti vegyületet 0,73 g, 1,84 mmól 2-(R,S)-2-(etoxi-2-oxo-etil)-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-azepinből etanol oldószer alkalmazásával állítjuk elő a 375. példa C lépésében leírt módon. 61,6 %-os hozammal 0,42 g cím szerinti vegyületet nyerünk. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 415 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,18 (m, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 2,08 (széles, 2H), 2,66 (m, 2H); 3,02-3,26 (m, 2H); 3,60 (széles m, 2H), 4,05 (m, 2H); 4,58 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 7,90 (m, 4H); 9,38 (széles s, 3 H).
C lépés: 2-(R,S)-2-Karboxi-metil-1 -(5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-azepin előállítása
0,16 g, 0,35 mmól 2-(R,S)-2-(etoxi-2-oxo-etil)-1-(5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-azepinből 0,89 ml, 0,89 mmól 1,0 mól/l-es tetrahidrofurános NaOTMS alkalmazásával a 375. példa D lépése szerinti módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, 82,9 %-os hozammal 0,12 g terméket nyerünk. MS (NH3-DCI): m/e 387 (M+H)+.
400. Példa
3-(R,S)-(Metoxi-2-oxo-etil)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-feml)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperazin-2-on előállítása
A lépés: 3-(R,S)-(Etoxi-2-oxo-etil)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperazin-2-on előállítása
1,00 g, 4,34 mmól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsavból, 0,81 g, 4,34 mmól etil-2-piperazin-3-on-acetát, 1,39 g, 4,34 mmól TBTU és 3,02 ml, 17,40 mmól diizopropil-etil-amin alkalmazásával a 375. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 62,4 %-os hozammal 1,08 g terméket nye·· rünk. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 399 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,26 (m, 3H); 2,71-3,65 (széles, 9H); 3,87 (széles m, 1H), 4,16 (m, 2H); 5,01 & 5,09 (két t, J = 5,0, 5,1 Hz, 1H); 5,20 (m, 1H); 7,00 & 7,12 (két széles, 1H); 7,77 (m, 4H).
B lépés: 3-(R,S)-(Metoxi-2-oxo-etil)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperazin-2-on előállítása
1,08 g, 2,71 mmól 3-(R,S)-(etoxi-2-oxo-etil)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]}-piperazin-2-on-ból a 375. példa C lépésében leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 27,6 %-os hozammal 0,30 g terméket nyerünk. MS (ESI): m/e 402 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,70-3,67 (m, 12H); 3,91 (széles, 1H); 4,87 & 4,64 (két m, 1H); 5,06 (m, 1H); 7,88 (m, 4H); 8,16 (széles, 1H); 9,40 (széles s, 3 H).
434. Példa (S)-Na-[3-(4-Amidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il-acetil]-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid-trifluor-ecetsav-só
A lépés: (S)-Na-(Benzil-oxi-karbonil)-p-(O-terc-butil)-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid előállítása
3,20 g, 9,9 mmól (S)-N-(benzil-oxi-karbonil)-p-(O-terc-butil)-aszpartámsav (BACHEM-Bioscience Inc.) 25 ml DCM-ben készült oldatához 1,34 g, 11,1 mmól fenetil-amint, majd 2,10 g, 10,9 mmól DEC-t adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, halványsárga oldatot nyerünk. Ezt az oldatot vízzel, 1 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 100 %-os hozammal 4,28 g amidot nyerünk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,35 (s, 5H); 7,17-7,35 (széles m, 5H); 6,52 (széles s, 1H); 5,93 (széles d, J = 8,1 Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,46 (széles m, 1H); 3,50 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 2H); 2,92 (dd, J = 17,0, 4,2 Hz, 1H); 2,78 (t, J =
- 142 ···· ···· • ·· · * · ·· • · · · · · · •·· «· ♦ ·»· ♦7,1 Hz, 2H), 2,57 (dd, J = 17,0, 6,4 Hz, 1H); 1,42 (s, 9H); MS (NH3-DCI, e/z, relatív gyakoriság) 444, (M+NH4)+, 100 %, 427 (M+H)+, 4 %.
B lépés: (S)-P-(O-terc-butil)-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid előállítása
4,09 g, 9,58 mmól (S)-N-(benzil-oxi-karbonil)-p-(O-terc-butil)-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid 30 ml etil-alkoholban készült oldatát légköri nyomáson 1,0 g, 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 90 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, így 2,80 g borostyánszínú olajat nyerünk, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 5 % metanolt tartalmazó DCM-t alkalmazunk. így 76 %-os hozammal 2,13 g szabad amint nyerünk szilárd termékként. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,44 (széles s, 1H); 7,20-7,35 (m, 5H); 3,61 (dd, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H); 3,52 (dd, J = 13,2, 7,0 Hz, 1H); 2,80-2,90 (m, 3H); 2,46 (dd, J = 16,7, 8,4 Hz, 1H), 1,58 (széles s, 2H); 1,45 (s, 9H); MS (ESI, e/z, relatív gyakoriság) 293, (M+H)+, 37 %, 237, (M+H-C4H8)+, 100 %.
C lépés: Metil-3-(4-metoxi-imino-fenil)-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetát-hidrogén-klorid-só
23,1 g, 100 mmól 3-(4-ciano-fenil)-(5R,S)-izoxazolin-5-il-ecetsav 200 ml vízmentes metanolban készült szuszpenzióját jégfürdőbe hűtjük, és tiszta oldat nyeréséig száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át rajta. A teljes adagolási idő mintegy 3 óra. A lombikot lezárjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni keverés mellett mintegy 24 órán át. Ezt követően a metanolos oldatot 600 ml vízmentes éterbe öntjük, a terméket kicsapjuk, a kapott zagyot -25 °C hőmérsékleten tartjuk 2,5 órán át, majd további 100 ml hütött vízmentes éterrel hígítjuk. A csapadékot szűrjük, 2 x 100 ml hűtött vízmentes éterrel mossuk, és nitrogéngáz atmoszférában történő szívatással szárítjuk. így 73 %-os hozammal 23,3 g hidrogén-klorid-sót nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 12,9 (széles s, 1H); 12,2 (széles s, 1H); 8,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,20 (széles m, 1H); 4,59 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,53 (dd, J =
- 143 16,8, 10,6 Hz, 1H); 3,15 (dd, J = 16,8, 7,7 Hz, 1H); 2,90 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H); 2,70 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 1H); 1,77 (széles s, 1H); MS (NH3-CI/DDIP, e/z, relatív gyakoriság) 277, (M+H)*, 100 %.
D lépés: Metil-3-(4-amidino-fenil)-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetát-hidrogén-klorid-só
22,9 g, 73,0 mmól metil-3-(4-metoxi-imino-fenil)-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetát-hidrogén-klorid 500 ml 1 mól/l-es vízmentes metanolos ammóniában készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, erre az időre a szilárd anyag teljesen feloldódik. Az oldatot vákuumban bepárolva 100 %-os hozammal 22,1 g nyers hidrogén-klorid-sót nyerünk cserszínú szilárd anyag formájában. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,6-9,2 (b), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,08 (széles m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,3-3,1 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); MS (ESI, e/z, relatív gyakoriság) 264, (M+H)+, 100 %.
E lépés: Metil-3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetát előállítása
21,6 g, 72,5 mmól metil-3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetát (amelyet a 434. példa D lépésében leírt módon állítunk elő) 350 ml DMF-ban készült, jégfürdőbe hűtött oldatához 20,2 ml, 145 mmól trietil-amint és 17,4 g, 79,8 mmól di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet 1500 ml vízbe öntjük keverés mellett. A képződött csapadékot kiszűrjük, és a szűrőn nitrogéngáz átszivatásával szárítjuk. így 74,8 %-os hozammal 19,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. MS (ESI): m/e 362 (M+H)+; 306 (M+H-tBu)+. 1H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 1,56 (s, 9H); 2,68 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 1H); 2,90 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 1H); 3,14 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 1H); 3,56 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 1H); 3,74 (s, 3H); 5,14 (m, 1H); 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 13C-NMR (60 MHz, de-DMSO): δ 28,46, 39,31, 39,58, 51,98, 77,89, 78,35, 126,91, 128,51, 132,79, 136,24, 156,86, 164,04, 165,76, 170,93.
• · * ««·· V · • ♦ · · «··· > ·· · · · ·· • * · · · · ··· ·· · -·»-· ·
- 144 F lépés: 3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsav előállítása
18,95 g, 52,4 mmól metil-3-(4-n-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetát (amelyet a 434. példa E lépése szerint állítunk elő) 500 ml metanolban készült oldatához 2,42 g, 57,7 mmól lítium-hidroxid-monohidrátot adunk 75 ml vízben, 22 °C hőmérsékleten. Az elegyet 22 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban a metanol eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó vizes fázist jégfürdőbe hútjük, 6 n és 1 n hidrogén-kloriddal pH = 4-re savanyítjuk. Fehér, szilárd csapadék képződik, ezt éjszakán át -4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd kiszűrjük, és a szűrőn nitrogéngázzal szárítjuk, így 97,4 %-os hozammal 17,74 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér por formájában. MS (ESI): m/e 348 (M+H)*; 292 (M+H-tBu)+. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,50 (s, 9H); 2,68 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 3,22 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H); 3,62 (dd, J = 6,8, 7,2 Hz, 1H); 5,04 (m, 1H); 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 13C-NMR (60 MHz, de-DMSO): δ 28,27,. 39,30, 40,44, 78,39, 81,55, 126,87, 129,43, 132,78, 133,87, 156,76, 158,61, 165,58, 171,91.
G lépés: (S)-Na-[3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-P-(O-terc-butil)-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid előállítása
0,30 g, 1,0 mmól (S)-p-(O-terc-butil)-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid, 0,35 g, 1,0 mmól 3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsav és 0,32 g, 1,0 mmól TBTU 20 ml etil-acetátban készült szuszpenziójához 460 μΙ, 0,33 g, 1,0 mmól trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, pH = 4-es puffénál, vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 0,58 g szilárd nyersterméket nyerünk, ezt flash-kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 100 % etil-acetátot alkalmazunk. 81 %-os hozammal 0,51 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,89 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 7,69 (m, 2H); 7,25-7,3 (m, 3H); 7,15-7,25 (m, 4H); 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,65-6,80 (dt, 1H);
4··
- 145 5,10 (széles m, 1H); 4,71 (széles m, 1H); 3,4-3,7 (széles m, 3H); 3,1-3,3 (oktett, 1H); 2,75-2,95 (m, 3H); 2,5-2,65 (m, 3H); 1,56 (s, 9H); 1,44 (d, 9H); MS (ESI, e/z, relatív gyakoriság) 622, (M+H)*, 100 %.
435. Példa (S)-Na-[3-(4-Amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid-trifluor-ecetsav-só előállítása
160 mg, 0,26 mmól (S)-N-[3-(4-N“-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-3-(O-terc-butil)-a-aszpart-N-(2-fenil-etil)-amid 10 ml trifluor-ecetsavban és 10 ml DCM-ban készült oldatát szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Az oldatot vákuumban bepárolva 150 mg terméket nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,40 (széles s, 2H); 9,26 (széles s, 2 H); 8,33 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 7,85-8,0 (m, 1H); 7,88 (s, 4H); 7,3 (m, 1H); 7,28 (d, J = 7,1, 2H); 7,20 (d, J = 7,1, 2H); 5,07 (széles m, 1H); 4,56 (széles m, 1H); 3,5-3,6 (oktett, 1H), 3,26 (széles t, J = 7,0, 2H); 3,2 (m, 1H); 2,70 (széles t, J = 7,0, 2H); 2,6-2,65 (széles m, 2H); 2,4-2,5 (m, 2H); MS (ESI, e/z, relatív gyakoriság) 466, (M+H)+, 100 %.
473A és 473B példák Metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-5S-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav és metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-5R-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid rezolválása
Az elegyet először egy Pirkle DNBPG oszlopon tisztítjuk, eluensként 10% ecetsavat, 20 % etanolt és 70 % hexánt tartalmazó elegyet alkalmazunk. Az oszlop hőmérsékletét 45 °C értéken tartjuk, 1,5 ml/perc áramlási sebességet alkalmazunk, és a detektort 280 nm-re állítjuk. A diasztereomereket Chiralcel OD-25 x 2 cm oszlopon választjuk el, eluensként 0,1 % TFA/20 % MeOH/80 % CO2 oldószerelegyet alkalmazva. Az oszlop hőmérsékletét 30 °C értéken tartjuk, az áramlási sebesség 13 ml/perc, a nyomás 17,15 x 106 Pa, a detektor 280 nm-re beállított. 23 mg-os mintákat injektálunk be, a két oszlopra összesen 300 mg ·«·
- 146 anyagot injektálunk, 59 mg, a 473 A példa szerinti R izomert (HRMS a C23H27N5O6S képletre számított: 502,176031, talált: 502,175508) és 85 mg, a 473 B példa szerinti S izomert (HRMS a C23H27N5O6S képletre számított: 502,176031, talált: 502,176358) nyerünk.
473C Példa
N2-3-(metil-fenil-szulfonil)-N3-[3-(4-amidino-fenil)-5S-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionsav
A lépés: Metil-N2-3-(metil-fenil-szulfonil)-N3-[3-(4-ciano-fenil)-5S-il· -acetil]-S-2,3-diamino-propionát
1,82 g, 7,90 mmól, a 314A. példa F lépésében leírt módon előállított 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-S-il-ecetsav 50 ml DMF-ban készült oldatához 277 g, 7,90 mmól metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-L-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-sót, 2,53 g, 7,90 mmól TBTU-t és 2,75 ml, 15,8 mmól Hünigs bázist adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 1 x 200 ml vízzel, 1 x 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 1 x 200 ml 0,1 n hidrogén-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 52 %-os hozammal 1,99 g kívánt anyagot nyerünk piszkosfehér hab formájában. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,81-7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,16-7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,61-7,58 (m, 2H); 7,39-7,37 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 6,35-6,30 (m, 1H); 5,54-5,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 5,18-5,17 (m, 1H); 4,00-3,96 (m, 1H); 3,62-3,50 (m, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,27-3,19 (dd, 1H, J = 7,7, 17,0 Hz); 2,78-2,70 (dd, 1H, J = 5,9, 14,8 Hz); 2,64-2,57 (dd, 1H, J = 6,6, 14,6 Hz); 2,42 (s, 3H).
- 147 B lépés: Metil-N’-S-metil-fenil-szulfonil-N’-P-^-amidino-fenilj-SS-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid
Metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-ciano-fenil)-5S-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionátot 0 °C hőmérsékleten 100 ml abszolút etanolban oldunk, és 2 órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton. A reakcióedényt ezután lezárjuk, szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 100 ml abszolút etanollal hígítjuk, 9,6 g, 0,123 mól ammónium-karbonátot adunk hozzá, az elegyet 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, gradiens eluálást végzünk 5 % metanolt tartalmazó diklór-metán és 20 % metanolt tartalmazó diklór-metán közötti gradienssel, 37 %-os hozammal 0,762 g kívánt amint nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,23-8,20 (m, 1H); 7,91-7,85 (m, 4H); 7,57-7,54 (m, 2H); 7,49-7,46 (m, 2H); 5,00-4,94 (m, 1H); 4,08-3,86 (m, 1H); 3,59-3,49 (m, 1H); 3,39 (s, 3H); 3,38-3,29 (m, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,50-2,45 (m, 2H). HRMS a C23H27N5O6S képletre számított: 502,176031, talált: 502,175992. [a]D = +48,88° (c = 0,180, MeOH).
C lépés: N2-3-metii-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-5(S)-il]-acetil-S-2,3-diamino-propionsav
0,077 g, 0,14 mmól, a 473C. példa B lépése szerinti vegyületet 4 ml metanolban oldunk. A kapott oldathoz 0,0066 g, 0,158 mmól lítium-hidroxid 4 ml vízben készült oldatát adjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot a vízből kicsapjuk. 35 %-os hozammal 0,026 g fehér, szilárd terméket nyerünk. HRMS a C22H25N5O6S képletre: számított: 488,160381; talált: 488,160827.
- 148 473D. Példa
Metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-5R-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid
A lépés: Metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-ciano-fenil)-5R-acetil]-S-2,3-diamino-propionát
A cím szerinti vegyületet 3,07 g, 0,011 mól 3-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-5-(R)-il-ecetsavból szintetizáljuk (amit a 314B példa B lépése szerint állítunk elő) a 473C példa A lépésében leírt eljárás alkalmazásával. A terméket 41 %-os hozammal nyerjük.
Elemzési eredmények: számított: C % = 57,02; H% = 4,99; N% = 11,56;
talált: C % = 56,83; H% = 4,87; N% = 11,45.
B lépés: Metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-5R-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid
A cím szerinti vegyületet metil-N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-ciano-fenil)-5R-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionátból állítjuk elő a 473C. példa B lépésében leírt módon, 49 %-os hozammal nyerjük a terméket. HRMS a C23H27N5O6S képletre: számított: 502,176031; talált: 502,174103.
496. Példa
Metil-N2-(2,2-difenil-1-eténszulfonil)-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Metil-N2-(2,2-difenil-1 -eténszulfonil)-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionát
255 mg, 1,17 mmól metil-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionát és 391 mg, 1,40 mmól 2,2-difenil-etilén-szulfonil-klorid [Hasegawa és Hirooka, J. Chem. Soc. Japan 48. 1513-1518 (1975)] 10 ml metilén-kloridban készült elegyét jégfürdőbe hűtjük, és 0,25 ml, 1,76 mmól trietil-amint adunk hozzá.
- 149 *· · *· * ♦ Μ · « · < * ·· · » « ♦ · · • · · · · · • ♦»· « · · ··· óra múlva az elegyet besűrítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. 46 %-os hozammal 240 mg terméket nyerünk. NMR (CDCI3) δ 7,42-7,20 (10H), 6,81 (s, 1H); 5,24 (széles d, 1H); 4,87 (széles s, 1H); 3,95 (q, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,50-3,42 (2H); 1,44 (s, 9H); MS (NH3-CI) m/z 466,54 (M+NHZ, 100%).
B lépés: Metil-N2-(2,2-difenil-1 -eténszulfonil)-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
210 mg, 0,468 mmól, az A lépés szerint előállított terméket 5 ml metilén-kloridban és 5 ml trifluor-ecetsavban oldunk. 1 óra múlva az oldatot besűrítjük, 100 %-os hozammal 222 mg olajos terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6) δ 8,02 (széles s, 3H); 7,40 (m, 5H); 7,23 (m, 4H); 7,00 (s, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 2,98 (m, 1H).
C lépés: Metil-N2-(2,2-difenil-1-eténszulfonil)-N3-[3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát
220 mg, 0,46 mmól B lépés szerinti terméket 160 mg, 0,46 mmól, a 434. példa F lépése szerinti 3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsawal reagáltatunk a DGB-1 példa A lépése szerint, így 68 %-os hozammal 215 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. NMR (CDCI3) δ 7,84 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,40-7,18 (10H), 6,75 (s, 1H); 6,30 (m, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,04 (m, 1H); 4,00 (1H), 3,78 (s, 3H); 3,62-3,40 (4H), 3,10 (m, 1H); 2,70-2,50 (2H), 2,04 (s, 1H); 1,58 (s, 9H); MS (ESI) m/z 690,2, (M+H)+, 100 %).
D lépés: Metil-N2-(2,2-difenil-1 -eténszulfonil)-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
210 mg, 0,30 mmól, a C lépés szerint előállított terméket 3 ml metilén-kloridban oldunk, és 1 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk a DGB-1 példa B lé- 150 • *· *·♦> · ·* · · * «· • ·< · · • ♦ · ♦ 9 <·» ♦ · r ·« pésében leírt módon. így 80 %-os hozammal 150 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. NMR (DMSO-d6) δ 9,39 (széles s, 2H); 9,05 (széles s, 2H); 8,22 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 7,85 (s, 4H); 7,40 (m, 6H); 7,20 (m, 4H); 6,89 (s, 1H); 5,00 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,70-3,18 (5H), 3,62 (2s, 3H); MS (ESI) m/z 590,2, (M+H+, 100%).
511. Példa
Metil-N2-(N,N-dimetil-szulfamoil)-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Metil-N^N.N-dimetil-szulfamoin-N’-Boc-íSJ^.S-diamino-propionát
400 mg, 1,80 mmól metil-N3-Boc-(S)-2,3-diamino-propionát és 0,24 ml, 2,20 mmól dimetil-szulfamoil-klorid 10 ml metilén-kloridban készült elegyét jégfürdőbe hűtjük, és 0,38 ml, 2,20 mmól trietil-amint adunk hozzá. 18 óra elteltével az elegyet besűrítjük, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. így 49 %-os hozammal 283 mg terméket nyerünk. NMR (CDCfe) δ 5,23 (széles d, 1H); 4,90 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,52 (széles t, 2H); 2,80 (s, 6H); 1,42 (s, 9H); MS (NH3-CI) m/z 343,0 (M+NHZ, 100 %).
B lépés: Metil-N2-(N,N-dimetil-szulfamoil)-(S)-2,3-cliamino-propionát-trifl uor-ecetsav-só
Az A lépés szerinti terméket 5 ml metilén-kloridban és 3 ml trifluor-ecetsavban oldjuk. 1 óra elteltével az oldatot besűrítjük, 100 %-os hozammal 294 mg olajos terméket nyerünk. NMR (DMSO-d6) δ 6,52 (széles s, 2H); 4,4-3,9 (2H), 3,8 (széles s, 3H); 2,93 (széles s, 6H).
···
- 151 C lépés: Metil-N2-(N,N-dimetil-szulfamoil)-N3-[3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát
200 mg, 0,61 mmól, a B lépés szerint előállított terméket 212 mg, 0,61 mmól, a 434. példa F lépése szerint előállított 3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsavval reagáltatunk a DGB-1 példa A lépése szerinti eljárással, így 61 %-os hozammal 203 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. NMR (CDCI3) δ 7,78 (m, 2H); 7,42 (széles t, 2H); 7,00 (m, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,04 (m, 1H); 3,80 (2s, 3H); 3,64 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,80 (2s, 6H); 2,74 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,60 (s, 9H); MS (ESI) m/z 555,1 (M+H+, 100 %).
D lépés: Metil-N2-(N,N-dimetil-szulfamoil)-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
183 mg, 0,329 mmól, a C lépés szerinti terméket 3 ml metilén-kloridban oldunk, és 1 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk a DGB-1 példa B lépése szerinti eljárással, így 85 %-os hozammal 159 mg cím szerinti terméket nyerünk. NMR (DMSO-de) δ 9,40 (széles s, 2H); 9,00 (széles s, 2H); 8,22 (m, 1H); 7,82 (s, 4H); 5,00 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,68 (2s, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,20 (m, 4H); 2,80 (s, 6H); MS (ESI) m/z 455,1 (M+H+, 100 %).
512. Példa
Metil-N2-(m-toluolszulfonil)-N3-[3-(4-amidino-2-fluor-fenil)-izoxazolin-6-ii-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-só
A lépés: 3-Fluor-4-metil-benzamid g, 65 mmól 3-fluor-4-metil-benzoesavat szárítócső alatt 100 ml tionil-kloridban forralunk 2,5 órán át. A feleslegben lévő SOCI2-t desztillálással távolijuk el. Az olajos sav-klorid terméket 100 ml diklór-metánnal hígítjuk és jégfürdőbe hütjük. Cseppenként, keverés mellett hozzáadunk 20 ml tömény vizes ammóniaoldatot, és a keverést 0 °C hőmérsékleten 0,5 órán át folytatjuk. A ·· · diklór-metánt ezután vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer, vízzel, majd sóoldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. 9,9 g terméket nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. O.p.: 161-163 °C; IR (KBr): 3382, 1654 cm’1.
Elemzési eredmények a C8H8FNO képlet alapján:
Számított: C% =62,74; H % = 5,27; N% = 9,15; S% = 12,40;
Talált: C % = 62,66; H% = 5,17; N % = 9,12; S % = 12,28.
B lépés: 3-Fluor-4-metil-benzonitril
7,3 ml, 65 mmól triklór-acetil-klorid 20 ml diklór-metánban készült oldatát 0,5 óra alatt 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 9,0 g, 59 mmól, az A lépés szerinti amid és 17 ml, 120 mmól Et3N 80 ml diklór-metánban készült oldatához/szuszpenziójához. 40 perc elteltével az elegyet vákuumban besűrítjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot 1 mól/l-es hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 7,8 g cserszínű szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 45-47 °C; IR (KBr): 2232 cm’1; HRMS, e/z (M+H)+ számított: 135,0484; talált: 135,0482.
C lépés: 2-Fluor-4-ciano-benzil-bromid
9,6 g, 54 mmól N-bróm-szukcinimidet és 7,3 g, 54 mmól, a B lépés szerinti szubsztrátot visszafolyató hűtő alatt 100 ml szén-tetrakloridban forralunk nitrogéngáz atmoszférában, nagy intenzitású látható fény lámpával besugározva 2 órán át. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, Celite párnán szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A nyersterméket forró ciklohexánból négyszer átkristályosítjuk, így 4,5 g piszkosfehér tűkristályt kapunk. O.p.: 75-77 °C; IR (KBr): 2236 cm’1; HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 213,9668; talált: 213,9660.
•♦·· ·· • * • ··
- 153 D lépés: 2-Fluor-4-ciano-benzaldehid
3,68 g, 17 mmól C lépés szerinti benzil-bromidot, 7,6 g, 68 mmól trimetil-amin-N-oxid-dihidrátot, 15 ml diklór-metánt és 30 ml DMSO-t 0 °C hőmérsékleten néhány órán át keverünk, majd lassan szobahőmérsékletre melegítjük, éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 30 ml vízzel és 30 ml sóoldattal hígítjuk, majd dietil-éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. így 1,1 g sárga, szilárd anyagot nyerünk. IR (KBr): 2238, 1706 cm'1; HRMS, e/z, (M+H)+számított: 150,0355; talált: 150,0341.
E lépés: 2-Fluor-4-ciano-benzaldoxim
1,1 g, 7,4 mmól, a D lépés szerinti aldehid, 1,0 g, 15 mmól hidroxil-amin-hidrogén-klorid, 1,0 g, 7,4 mmól kálium-karbonát, 1 ml víz és 10 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 2,25 órán át forraljuk. Rövid hűtés után az elegyet vízzel hígítjuk, és az oldhatatlan terméket kiszűrjük, majd további vízzel öblítjük. Nagy vákuumban való szárítás után 0,94 g halványsárga amorf, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 179-182 °C; IR (KBr): 3256, 2236, 1556 cm’1; HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 165,0464; talált: 165,0455.
F lépés: Metil-3-(4-ciano-2-fluor-fenil)-izoxazolin-5-il-acetát
Az E lépés szerinti oximot Clorox-szal és metil-vinil-acetáttal reagáltatjuk szokásos módon, így az izoxazolint 32 %-os hozammal sárga szilárd anyagként nyerjük. O.p.: 92-94 °C; IR (KBr): 2240, 1746 cm'1; HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 263,0832; talált: 263,0818.
Elemzési eredmények a C13HnFN2O3 képlet alapján:
Számított: C % = 59,54; H % = 4,23; N % = 10,68; F % = 7,24;
Talált: C % = 59,84; H% = 4,31; N % = 10,53; F % = 7,26.
·«·
- 154 • ·· ««·« ·· · · · · • ·· · • · · ·
4·· ·♦ · ·
G lépés: Μβ1ΐΙ-Ν2-(ιη-1οΙιιοΙ$ζιιΙίοηΙΙ)-Ν3-[3-(4-3Πΐί€ΐίηο-2-ίΙιιθΓ-ίβηΐΙ)-izoxazolin-5-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-só
Az F lépés szerinti köztiterméket a következő reakciólépéseken át alakítjuk a cím szerinti vegyületté: Pinner amidin szintézis, amidin BOC védelem, észter elszappanosítás, 2,3-diamino-propionát-szulfonamid-észterrel való kondenzálás és a BOC védőcsoport eltávolítása. így sárga gyantát kapunk. HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 520,1666; talált: 520,1675.
513. Példa
Metil-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-N3-[3-(3-amidino-pirid-6-il)-ízoxazolin-5-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-bisz(hidrogén-klorid)-só
Az 514. példa szerinti eljárással halványsárga por formájában nyerjük a terméket. O.p.: 90-110 °C (bomlik); HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 449,2149; talált: 449,2140.
514. példa
Metil-N2-(m-toluolszulfonil)-N3-[3-(3-amidino-pirid-6-il)-izoxazolin-5-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-bisz(hidrogén-klorid)-só
A lépés: 3-ciano-6-piridaldoxim g, 0,21 mól 5-ciano-2-pikolint és l2-t 200 ml DMSO-ban visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forralunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 16 g, 0,23 mól hidroxil-amin-hidrogén-kloridot, 29 g, 0,21 mól kálium-karbonátot és 21 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 80 °C hőmérsékleten tartjuk 2,5 órán át, majd lehűtjük, 100 ml vízzel és sok acetonnal hígítjuk, és besűrítéssel szilikagélen abszorbeáljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 0 és 50 % közötti etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, 12,2 g cserszínű szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 204-207 °C (bomlik); HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 148,0511; talált: 148,0516.
··»* ··· • · ··· • ··· • · ·· • ♦····
- 155 B lépés: Metil-3-(3-ciano-pirid-6-il)-izoxazolin-5-il-acetát
Az 514. példa A lépése szerinti oximot az 516. példa B lépésében leírt módon izoxazolinná alakítjuk. 76 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 97-98 °C; HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 246,0879; talált; 246,0881. Elemzési eredmények a C21HHN3O3 képlet alapján:
számított: C % = 58,77; H% = 4,52; N% = 17,13;
talált: C % = 58,74; H% = 4,51; N% = 17,11.
C lépés: Μ6ϋΙ-3-(34βΓ0-0υϋΙ-οχί-Κ3Γ0οηϊΙ-3ΠΊίύίηο-ρίηά-6-ΐΙ)-ίζοχ3ζοlin-5-il-acetát
Az 514. példa B lépése szerinti nitrilt amidinné alakítjuk az 516. példa D és E lépéseiben leírt eljárással (azzal az eltéréssel, hogy 0,6 ekvivalens NaOMe szükséges), és szokásos módon BOC csoporttal védett módon, tisztítás után sárga, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 143 °C (gázfejlődés); HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 363,1668; talált: 363,1675.
Elemzési eredmények a C17H22N4O5 képlet alapján:
számított: C % = 56,35; H % = 6,12; N% = 15,46;
talált: C% = 56,35; H% = 6,10; N% = 15,39.
D lépés: Lítium-3-(3-terc-butil-oxi-karbonil-amidino-pirid-6-il)-izoxazolin-5-il-acetát
Az 514. példa C lépése szerinti észtert elszappanosítjuk, majd liofilizáljuk az 516. példa F lépésében leírt módon, így kvantitatív hozammal színtelen, amorf, szilárd anyagot nyerünk. O.p.: >230 °C; HRMS, e/z, (M+H)* konjugált savra számítva; 349,1512; talált: 349,1527.
E lépés: Metil-N^m-toluolszulfonin-N^S-P-amidino-pirid-e-in-izoxazolin-5-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-bisz(hidrogén-klorid)-só
A D lépés szerinti lítium-karboxilátot metanolos hidrogén-kloriddal való kezeléssel alakítjuk a cím szerinti vegyületté, a terméket sárga, szilárd anyag fór•· ···» * · ·· «
- 156 májában nyerjük. O.p.: 90 eC (bomlik); HRMS, e/z, (M+H)* számított: 503,1713; talált: 507,1718.
515. Példa
Metil-N2-(-n-butil-oxi-karbonil)-N3-[3-(2-amidino-pirid-5-il)-izoxazolin-5-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-bisz(hidrogén-klorid)-só
Az 516. példában leírthoz hasonló módon az 514. példa E lépése szerinti vegyületet metil-N2-(-n-butil-oxi-karbonil)-2,3-diamino-propionát-hidrogén-kloriddal kapcsoljuk az előzőekben leírt körülmények mellett, majd a BOC védőcsoportot 4 mól/l-es dioxános hidrogén-kloriddal eltávolítjuk. így halványsárga port nyerünk. HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 449,2149; talált: 449,2154.
516. Példa
Metil-N2-(m-toluolszulfonil)-N3-[3-(2-amidino-pirid-5-il)-izoxazolin-5-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-bisz(hidrogén-klorid)-só
A lépés: 2-Klór-5-piridaldoxim
2,1 g, 15 mmól 2-klór-5-formil-piridint szokásos módon hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal kondenzálva oximot állítunk elő. 1,5 g sárga, kristályos szilárd terméket nyerünk. O.p.: 171-175 °C (bomlik); HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 157,0169; talált: 157,0175.
B lépés: Metil-3-(2-klór-pirid-5-il)-izoxazolin-5-il-acetát
1,13 g, 7,2 mmól, az A lépés szerinti oxim, 3,0 g, 21 mmól 70 %-os tisztaságú metil-vinil-acetát, 40 ml diklór-metán és 4 ml DMF elegyéhez cseppenként, keverés mellett, szobahőmérsékleten 20 ml Clorox-ot adunk. A diklór-metánt lepároljuk, az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel ötször, majd sóoldattal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 0 és 70 % között növekvő etil-acetát koncentrációjú hexánt alkalmazunk. 1,4 g szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 94-96 °C; HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 255,0536; talált: 255,0531.
- 157 C lépés: Metil-3-(2-ciano-pirid-5-il)-ízoxazolin-5-il-acetát
0,51 g, 2,0 mmól, a B lépés szerinti klór-piridin, 0,12 g, 0,10 mmól Pd(PPh3)4 és 2 ml DMF elegyét 80 °C hőmérsékleten tartjuk nitrogéngáz atmoszférában 3 napig. Ezután az elegyet lehűtjük, besűrítjük, és szilikagélen előabszorbeáljuk kloroformból való koncentrálással. Az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 0 és 90 % között növekvő etil-acetát koncentrációjú hexánt alkalmazunk. 0,28 g halványsárga szilárd anyagot nyerünk. O.p.: 115-116 °C; HRMS, e/z, (M+H)* számított: 246,0879; talált: 246,0880.
Elemzési eredmények a C12HnN3O3 képlet alapján: számított: C % = 58,77; H% = 4,52; N% = 17,13;
talált: C % = 58,68; H% = 4,48; N% = 16,90.
D lépés: Metil-3-(2-amidino-pirid-5-il)-izoxazolin-5-il-acetát-hangyasav-só
0,47 g, 1,9 mmól, a C lépés szerinti ciano-piridin és 4 mg, 0,2 mmól in situ Na fémből előállított nátrium-metoxid 6 ml száraz metanolban készült elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 1H-NMR analízist végzünk alikvot mintából, amely szerint a metil-imidát képződése teljes [figyelemmel a 9,25 (s, 1H) és 3,92 (s, 3H) jelekre]. A reakcióelegyhez 0,60 g, 9,5 mmól ammónium-formiátot adunk, és a keverést 7 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután vákuumban való koncentrálással szilikagélen abszorbeáljuk. Szilikagélen kromatografálást végzünk, eluensként 0 és 20 % között növekvő metanol koncentrációjú kloroformot alkalmazunk, 0,61 g piszkosfehér, szilárd amidint nyerünk. O.p.: 180-182 °C (bomlás). HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 263,1144; talált: 263,1148.
- 158 E lépés: Metil-3-(2-terc-butil-oxi-karbonil-amidino-pirid-5-il)-izoxazolin-5-il-acetát
A D lépés szerinti amidint standard módon BOC védőcsoporttal látjuk el, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, 41 %-os hozammal színtelen habot nyerünk. HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 363,1668; talált: 363,1682.
F lépés: Lítium-3-(2-terc-butil-oxi-karbonil-amidino-pirid-5-il)-izoxazolin-5-il-acetát
0,37 g, 1,0 mmól, az E lépés szerinti metil-észtert 0,5 mól/l-es metanolos LiOH-val való keveréssel szobahőmérsékleten elszappanosítunk. Az elegyről a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a vizes elegyet fagyasztjuk, és liofilezzük, így kvantitatívan halványsárga szilárd anyagot nyerünk. HRMS, e/z, (M+H)* konjugált savra számítva: 349,1512; talált: 349,1531.
G lépés: Metil-hl2-(m-toluolsziilfonil)-N3-[3-(2-amidino-pirid-5-il)-izoxazolin-5-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionát-bisz(hidrogén-klorid)-só
Az F lépés szerinti lítium-karboxilátot az előzőekben leírt körülmények mellett metil-N2-(m-toluolszulfonil)-2,3-diamino-propionát-hidrogén-kloriddal kondenzáljuk, majd szokásos módon eltávolítjuk a BOC védőcsoportot 4 mól/l-es dioxános hidrogén-klorid alkalmazásával. így sárga amorf szilárd anyagot nyerünk. HRMS, e/z, (M+H)+ számított: 503,1713; talált: 503,1707.
548. Példa
3-Bróm-tiofén-2-szulfonil-klorid előállítása
14,3 g, 0,12 mól klór-szulfonsav 35 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát -10 °C hőmérsékletre hűtjük, és nedvességtől védjük. Kis részletekben, az elegy hőmérsékletét -5 és -10 °C között tartva, 20,8 g, 0,1 mól foszfor-pentakloridot adunk hozzá. A kapott elegyet -10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 16,3 g, 0,1 mól 3-bróm-tiofént csepegtetünk hozzá 45 perc alatt, az adagolás közben az elegy hőmérsékletét -5 és +5 °C között tartjuk. A 3- 159 -bróm-tiofén adagolása során hidrogén-klorid-gáz fejlődik, a reakcióelegy sűrűvé, pépessé, nehezen keverhetővé válik. A 3-bróm-tiofén adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 80 °C hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ez idő alatt a szilárd anyag feloldódik, és ismét hidrogén-klorid-gáz fejlődés következik be. Az elegyet ezután jégfürdőbe hűtjük, 250 g tört jégre öntjük, és 1 órán át keverjük, miközben a jég megolvad. A kapott kétfázisú rendszert elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 125 ml kloroformmal mossuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. így 92 %-os hozammal 24,1 g nyersterméket kapunk sötét borostyánszínű olaj formájában. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,22 (d, J = 5,3, 1H); 7,73 (d, J = 5,3, 1H); MS (CH4-DCI / GC-MS, e/z, relatív gyakoriság) 262,8, (M+H)+, 100 %, 226,9; (M+H-HCI)*, 89,7 %.
587A. Példa N2-3-metil-fenil-szulfonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-5S-il-acetil]-S-2,3-diamino-propionsav
0,077 g, 0,14 mmól, a 473C. példa B lépése szerinti vegyületet 4 ml metanolban oldunk, 0,0066 g, 0,158 mmól LiOH-t 4 ml vízben a fenti oldathoz adunk, és az elegyet éjszakán át keverjük. Ezután a metanolt lepároljuk, a termék a vizes oldatból fehér, szilárd anyagként csapódik ki. 35 %-os hozammal 0,027 g terméket kapunk. HRMS: a C22H25N5O6S képletre számított: 488,160381; talált: 488,160827.
- 160 602. Példa
Metil-N2-n-butil-oxi-karboml-N3-[3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trif1uor-ecetsav-só
A lépés: [3-[(4-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-fenil]-izoxazolin-5-il]-ecetsav
A cím szerinti vegyületet 49 %-os hozammal állítjuk elő 4-terc-butil-oxi-karbonil-amino-benzaldoximból és terc-butil-vinil-acetátból a fenti 275. példa A lépése szerint. 1H-NMR (CDCh) δ 0,99 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,61 (m, 2H); 2,60 (dd, J = 7,7 és 16,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 5,9 & 16 Hz, 1H); 3,06 (dd, J = 7,4 & 16,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,3 & 16,5 Hz, 1H), 4,10 (t, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,60 (széles s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,58 (J = 8,3 Hz, 2H); IR(KBr): 2966, 1734, 1740, 1610, 1578, 1528, 1508, 1458, 1442, 1412, 1392, 1368, 1234, 1160, 1058, 916, 878, 828, 772, 612 cm’1; HRMS: a CzoHzehhOs képletre számított: 377,207647; talált: 377,207278. Szokásos LiOH-os elszappanosítási körülmények mellett a megfelelő karbonsavat nyerjük 88 %-os hozammal színtelen kristályok formájában. O.p.: 178-180 °C; 1H-NMR (CDCh) δ 1,52 (s, 9H); 2,67 (dd, J = 7,8 és 16 Hz, 1H); 2,89 (dd, J = 8,3 & 16 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 9,5 & 16,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,3 & 16,5 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H).
B lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-[(4-terc-butil-oxi-karbonil-amino)-fenil]-izoxazolin-5-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát
A 602. példa A lépése szerinti terméket metil-N2-terc-Boc-(S)-2,3-diamino-propionáttal kondenzáljuk a 275. példa C lépésében leírt módon, így a kívánt terméket nyerjük. O.p.: 80-82 °C. 1H-NMR (CDCh) δ 1,88 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,47 (sm, 20H); 2,50 (dd, 1H); 2,61 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,63 (t, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,00 (m, 2H); 4,38 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 5,88 (dd, 1H); 6,77 (t, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 10,4 (s, 1H); 11,6 (s, 1H); IR (KBr): 3286, 2964, 1722, 1646, 1546, 1414, 1368, 1340, 1312, 1294, 1240, 1156, 1122,
- 161 1100, 1058, 1030, 844, 776 cm’1; MS (CI/NH4)663 (M+H, 20), 563 (7), 549 (78), 506 (81), 463 (100).
C lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-(3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát
A 602. példa B lépése szerinti vegyületet diklór-metános trifluor-ecetsavval reagáltatjuk, így a megfelelő anilint nyerjük trifluor-ecetsavas sója formájában. Ezt a köztiterméket a megfelelő bisz(BOC)-védett guanidino-származékká alakítjuk 59 %-os hozammal Kim és munkatársai, [Tét. Lett., 48, 7677 (1993)] eljárásával. A védöcsoportok szokásos módon való eltávolításával (TFA/CH2CI2) 90 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet trifluor-ecetsavas sója formájában. 1H-NMR (DMS0-d6) δ 1,89 (t, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 2,44 (dd, 1H); 2,58 (t, 2H); 2,64 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 4,31 (m, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 7,28 (d, 2H); 7,64 (széles s, 3H), 7,68 (d, 2H); 7,84 (széles, 1H); MS (ES): m/z 463 (M+H, 100).
651. Példa
Metil-N2-benzil-oxi-karbonil-N3-metil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trif1uor-ecetsav-só
A lépés: Metil-N2-benzil-oxi-karbonil-N3-metil-[3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát
189 mg, 0,54 mmól, a 434. példa F lépése szerinti 3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-ecetsav, 145 mg, 0,54 mmól metil-N3-metil-N2-Cbz-L-2,3-diamino-propionát {amelyet Sakai és Ohfune [J. Am. Chem. Soc. 114, 998 (1992)] eljárásával állítunk elő} és 175 mg, 0,54 mmól TBTU 10 ml etil-acetátban készült elegyéhez 0,15 ml, 1,09 mmól trietil-amint adunk. Az elegyet 26 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, pH = 4-es pufferrel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített sóoldattal mossuk. A
- 162 szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. 86 %-os hozammal 279 mg színtelen üveg terméket nyerünk. NMR (CDCI3) δ 7,88 (m, 2H); 7,69 (m, 2H); 5,79 (széles d, 1H); 5,09 (m, 3H); 4,58 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,77 (2s, 3H); 3,63 (m, 2H); 3,14 (dd, 1H); 3,01 (2s, 3H); 2,9 (m, 1H); 2,53 (m, 1H); 1,66 (b, 2H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI) m/z 596,2 (M+H*, 100 %).
B lépés: Metil-N2-benzil-oxi-karbonil-N3-metil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-(R,S)-il-acetil]-(S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
226 mg, 0,38 mmól, az A lépés szerinti terméket 3 ml diklór-metánban oldunk, és 1 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd éterrel hígítjuk és keverjük. A kapott fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, 87 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termékként. NMR (DMSO-d6) δ 9,39 (széles s, 2H); 9,19 (széles s, 2H); 7,87 (s, 4H); 7,79 (t, 1H); 7,32 (m, 5H); 5,03 (3H), 4,40 (m, 2H); 3,90 (m, 1H); 3,65 (2s, 3H); 2,95 és 2,82 (4s, 3H); 3,6-2,8 (4H); MS (ESI) m/z 496,3 (M+H+, 100 %).
701. Példa
Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
A lépés: Metil-3-(4-ciano-fenil)-izoxazol-5-il-acetát előállítása
5,28 g, 21,62 mmól metil-3-(4-ciano-fenil)-(5R,S)-izoxazolin-5-il-acetát 150 ml kloroformban készült szuszpenziójához 4,23 g, 23,78 mmól N-bróm-szukcinimidet és 100 mg AIBN-t adunk, és az elegyet visszafolyató hütő alatt forraljuk. 1 órás időközökben kevés (100-200 mg) AIBN-t adagolunk mindaddig, míg TLC szerint a reakció teljessé válik. Ezután az elegybe 17,3 g kálium-acetátot és 6,5 ml ecetsavat adunk, 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk,
- 163 majd lehűtjük, és 325 ml 1 n nátrium-hidroxidba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 15 és 35 % közötti etil-acetát koncentrációjú hexánt alkalmazunk. 42 %-os hozammal 2,2 g piszkosfehér, szilárd anyagot nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (dd, 2H); 7,76 (dd, 2H); 6,67 (s, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,8 (s, 3H).
B lépés: Metil-3-(4-metoxi-imino-fenil)-izoxazol-5-il-acetát-hidrogén-klorid-só
2,19 g, 9,04 mmól metil-3-(4-ciano-fenil)-izoxazol-5-il-acetát 100 ml vízmentes metanolban készült szuszpenzióját jégfürdőbe hűtjük, és az elegyen oldat nyeréséig száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át. A teljes adagolási idő 2 óra. A reakcióedényt ezután lezárjuk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben keverjük mintegy 24 óra időtartamon át. Ekkor a metanolos oldatot 500 ml vízmentes éterbe öntjük, a termék kicsapódik, a kapott zagyot -25 eC hőmérsékletre hűtjük 3 órán át. A csapadékot szűrjük, 2 x 100 ml hűtött vízmentes éterrel mossuk, és nitrogéngáz atmoszférában szívatással szárítjuk. 82 %-os hozammal 2,3 g hidrogén-klorid-sót nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, szuszpenzió CDCI3-ban) δ 8,52 (d, J = 8,06 Hz, 2H); 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,67 (s, 1H); 4,6 (s, 3H); 3,93 (s, 2H); 3,8 (s, 3H).
C lépés: Metil-3-(4-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetát-hidrogén-klorid-só
2,3 g, 7,4 mmól metil-3-(4-metoxi-imino-fenil)-izoxazol-5-il-acetát-hidrogén-klorid-só 50 ml vízmentes metanolban készült oldatát jégfürdőbe hütjük, és 18,5 ml, 37 mmól 2 mól/l-es metanolos ammóniát adunk hozzá. A lombikot lezárjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni keverés közben 24 órás időtartam alatt. A kapott borostyánszínü oldatot vákuumban bepá- 164 rolva kvantitatív hozammal 2,2 g sárga habot nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,6-9,2 (b), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,14 (s, 1H); 4,15 (s, 2H); 3,7 (s, 3H).
D lépés: Metil-3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetát előállítása
2,2 g, 7,4 mmól metil-3-(4-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetát-hidrogén-klorid-só 30 ml DMF-ban készült, jégfürdőbe hűtött oldatához 2,06 ml, 14,8 mmól trietil-amint és 1,78 g, 8,14 mmól di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 64 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 15 és 25 % között növekvő etil-acetát koncentrációjú hexánt alkalmazunk. 54 %-os hozammal 1,45 g terméket nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,65 (s, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 1,56 (s, 9H).
E lépés: 3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-ecetsav
1,45 g, 4,03 mmól metil-3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetát 30 ml metanolban készült oldatához 0,195 g, 4,64 mmól lítium-hidroxid-monohidrát 5 ml vízben készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük, és a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk. A kapott elegyet jégfürdőbe hűtjük, lassan 1 n hidrogén-kloriddal pH = 3-4-re állítjuk be, és a kapott savas-vizes elegyet ismételten etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 70 %-os hozammal 0,97 g piszkosfehér, por állapotú szilárd terméket nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H); 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,03 (s, 1H); 3,99 (s, 2H);1,45(s, 9H).
- 165 F lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát előállítása
0,262 g, 0,76 mmól 3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-ecetsav, 0,193 g, 0,76 mmól metil-N2-karboxi-n-butil-L-2,3-diamino-propionát-hidrogén-klorid-só és 0,256 g, 0,8 mmól TBTU 15 ml DMF-ban készült oldatához 0,45 ml, 3,23 mmól trietil-amint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, pH = 4-es pufferrel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 100 %-os etil-acetátot alkalmazunk. így 76 %-os hozammal 0,315 g halvány borostyánszínű habot kapunk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,83 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 6,6 (s, 1H); 6,57 (széles m, 1H); 5,66 (széles m, 1H); 4,45 (széles m, 1H); 4,05 (m, 2H); 3,77 (s, 5H); 3,7 (m, 2H); 1,57 (s, 9H); 1,56 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 0,9 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
G lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát-trifluor-ecetsav-só
0,215 g, 0,39 mmól metil-N2-karboxi-n-butil-N3-[3-(4-N-Boc-amidino-fenil)-izoxazol-5-il-acetil]-L-2,3-diamino-propionát 20 ml 1:1 arányú metilén-klorid/trifluor-ecetsav elegyben készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 10 és 30 % között növekvő metanol koncentrációjú kloroformot alkalmazunk. így 50 %-os hozammal 0,11 g fehér, szilárd terméket nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,4 (széles s, 2H); 9,15 (széles s, 2H); 8,45 (t, 1H); 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,94 (d, J = 8,42 Hz, 2H); 7,53 (d, J = 8,06 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,95 (t, 2H); 3,81 (s, • · · ·
- 166 2H); 3,62 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 2H); 0,87 (t, J = 7,32 Hz, 3H); MS (ESI, e/z, relatív gyakoriság): 446,3, (M+H)+, 100 %.
829. Példa
Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[5-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-3-il-acetil]-(2S)-2,3-diamino-propionát
A lépés: terc-Butil-[5-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-3-il]-acetát
4-Ciano-fenil-etilén (MP&D Chemical Co.) és terc-butil-formil-oxim cikloaddíciójával, amelyet Gree és munkatársai [Bioorganic & Medicinái Chemistry Letters 1994, 253] eljárásával végzünk, 72 %-os hozammal nyeljük a kívánt izoxazolint. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (s, 9H); 3,00 (dd, J = 8,3 és 17 Hz, 1H), 3,35 (dd(AB) J = 18 és 8,3 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H); 5,60 (dd, J = 9 és 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H); IR 2235, 1718, 1610 cm'1. MS m/z 287 (M+H, 100).
B lépés: [5-(4-ciano-fenil)-izoxazolin-3-il]-ecetsav
A 829. példa A lépése szerinti vegyület feleslegben lévő diklór-metános trifluor-ecetsawal való hidrolízise révén a cím szerinti savat 90 %-os hozammal nyerjük. 1H-NMR (CDCI3) δ 3,00 (dd, J = 8 és 17,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H); 3,59 (m, 1H); 5,66 (dd, J = 8 és 11 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H); IR (KBr): 3325, 2235, 1718, 1605 cm'1; MS m/z 231 (M+H, 100).
C lépés: Metil-[5-(4-Boc-amidino-fenil)]-izoxazolin-3-il]-acetát
A 829. példa B lépése szerinti vegyületet standard Pinner reakciónak tesszük ki, amelynek körülményeit a 275. példa D lépésében írtuk le, így egy amidinoszármazékot nyerünk, amely tisztítás nélkül reagáltatható di-(terc-butil)-dikarbonáttal dioxán és víz 9:1 arányú elegyében, és trietil-amin feleslegével, így a kívánt vegyületet 28 %-os hozammal nyerjük. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,54 (s, 9H); 2,98 (dd, J = 8 és 17 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 5,63
- 167 • · · · · k · • ·· · · • · ’ · .·· (dd, J = 8 és 11,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H); MS m/z 362 (M+H, 8), 306 (18), 262 (M+H-Boc, 100).
D lépés: [5-(4-Boc-amidino-fenil)-izoxazolin-3-il]-ecetsav
Az észterből standard LiOH hidrolízis körülményei mellett 5 %-os hozammal nyerjük a kívánt savat. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,54 (s, 9H); 3,00 (dd, J = 8 és 17 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H); 3,53 (m, 1H); 5,63 (dd, J = 8 & 11,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,82 (d, 8,2 Hz, 2H); MS m/z 348 (M+H, 12), 248 (M+H-Boc, 100).
E lépés: Metil-N2-n-butil-oxi-karbonil-N3-[5-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-3-il-acetil](S)-2,3-diamino-propionát-trifluor-acetát
A 829. példa D lépése szerinti vegyületet metil-(S)-N2-n-butil-oxi-karbonil-2,3-diamino-propionáttal kapcsoljuk a 275. példa C lépése szerint, így a megfelelő Boc védett köztiterméket 80 %-os hozammal nyerjük. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,89 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,53 (s, 9H); 1,17 (m, 2H); 2,95 (dd, J = 8 és 17 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H); 3,46 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,00 (m, 2H); 4,31 (m, 1H); 5,60 (dd, J = 8 & 11,4 Hz, 1H), 5,70 (széles d, 1H); 6,70 (széles, 1H); 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H); MS m/z 534 (M+H, 30), 434 (M+H-Boc, 100). A fenti Boc-amidin feleslegben lévő diklór-metános trifluor-ecetsavval való védőcsoporttól való megfosztása révén nyerjük a cím szerinti vegyületet trifluor-ecetsav-sóként. 1H-NMR (CDCIs/DMSO-de) δ 1,88 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 3,00 (dd, J = 8 és 17 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H); 3,40-3,63 (m, 3H); 3,63 (d, 3H); 3,98 (t, 2H); 4,29 (m, 1H); 5,60 (dd, J = 8 & 11 Hz, 1H), 6,80 (d, 1H); 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (széles s, 1H), 9,05 (széles s, 2H); IR (KBr): 3388, 1718, 1664, 1620, 1528, 1456, 1436, 1384, 1366, 1280, 1254, 1168, 1144, 1074, 980, 882, 778 cm'1; MS (ES) m/z 448 (M+H, 100).
A fenti eljárások és a szerves szintézisben ismert változataik alkalmazásával állíthatók elő a további, 1-2, 2A-2D, valamint 3-5. táblázatok vegyületei.
- 168 -
1. Táblázat (V) általános képletü vegyületek
A példa száma R2 R4 Y n R14 ri
1, H H -OH 2 H 0
2· H NHSO2nC4H9 -OH 2 H 0
3. H 'NHSO2CH2Ph -OH 2 H 0
4. H -NHCO2CH2Ph -OH 2 H 0
5. H -NHCOnCíHg -OH 2 H c
6. H H -OH 1 H 1
7. H H -OH 1 H 0
8. H H -OH 2 H
9. E -NHSO2nC4H9 -OH 1 H A
10. H -NHSO2CH2Ph -OH 1 H 1
11. H -NHCO2CH2Ph -OH 1 H 1
12. H 'NHCOnCíHg -OH 1 H 1
13. H -NHSO2nC4H9 -OMe 2 H c
14. H -NHCO2CH2Ph -OMe 2 H 0
15- H ’'NHSO2nC4H9 -OMe 1 H 1
16. H -NHCO2CH2Ph -OMe 1 H 1
17. H 'NHSO2nC4H9 -OEt 2 H 0
18. H -NHCO2CH2Ph —OEt 2 H 0
19. H -NHSO2nC4H9 -.OEt 1 H 1
20. H -NHCO2CH2Ph -OEt 1 H 1
21· Boc -NHSO2nC4H9 -OH 2 H 0
22. Boc -NHCO2CH2Ph -OH 2 H 0
23- Boc -NHSO2nC4Hg -OH 1 H 1
24. Boc -NHCO2CH2Ph -OH 1 H 1
25. Cbz -NHSO2nC4H9 -OH 2 H 0
26. Cbz -NHCO2CH2Ph -OH 2 H 0
27. Cbz -NHSO2nC4H9 -OH 1 H 1
····
- 169 -
A példa száma R2 R4 Y n R14 ri
28, Cbz -NHCO2CH2Ph -OH 1 H 1
29. H -'NHSO2nC4H9 o~JUO _ 0 0 o 2 H 0
30. H -NHSO2nC4H9 0 M· 2 H 0
31. H -NHSO2nC4H9 '-'l-b V 0 2 H 0
32. H -NHSO2nC4H9 -o-y’6' 0 2 H 0
31. H -NHSO2nC4Hg 2 H 0
33. H H -OH 2 -CO2Me 0
34. H H -OMe 2 H 0
35, H - NHSC>2CH2Ph -OMe 2 H 0
3 6. H -NHCOnC4H9 __0Me 2 H 0
37. H H - OMe 1 H 1
38- H H ^OMe 1 H 0
39. H H -OMe 2 H 1
40. H -NHSO2CH2Ph -OMe 1 u 1
41. H •'NHCOnC4H9 -OMe 1 H 1
42. H H -OMe 2 -CO2Me 0
- 170 -
2. Táblázat (VI) általános képletü vegyületek
A példa száma R2 R8 Y MS (M+H)
43. H Ph OH -OH 412
4 4. H -ö _ OH
4 5. H -O— - OH
46. H -b — OH
47. H -d) —OH
48 H OM· OH
4 9 H oet -OH
50. H -6 OH
51. H -O-°“ OPh -OH
52. H -6 -OH
53. H CN -OH
54 H -ő -OH
55. H -O-”· -OH
56. H -ú' —OH
57. H —OH
58. H ¢1 -0 Cl -OH
59. H Cl -0-° ow· -OH
60. H —OH
• · ·· · ·· · •· • ·* «·
- 171
A példa száma R2 R8 Y
OU·
61. Η -0 ΟΜ· -OH
62· Η Μ·Ο ΟΜ· -Ö -OH
63. Η -OH
64. Η ΗΟ -OH
65. Η -Oc^H - OH
66. Η - OH
67. Η ο -OH
68. Η -OH
69. Η Et -OH
70. Η n-Pr -OH
71. Η -C»CH -OH
72. Η -CO2H -OH
73. Η -CEÍ2Ph -OH
74. Η -CH2CH2PH -OH
75. Η -OCH2 -OH
76. Η 0 -OH
80. Cbz Ph - OH
81. Cbz -D -OH
82. Boc Ph -OH
83· Boc -OH
84· Η -0 -θ'
85- Η -D -0^
86. Η -ö -0· 1
87. Η -0 _ θ'
ο ’t
-Λ •Λ.
^C(CH3)3 ο:ο ο
MS (M+H)
- 172 -
A példa száma R2 R8 Y MS (M+H)
88. H -ö _ o^N,E-
89, H Ph OH -OMe
90. H -ó -OMe
91. H -o- -OMe
92. H -OMe
93. H -ö -OMe
94. H -o OH· -OMe
95. H -ő Ott -OMe
96. H -6 -OMe
97. H -Ο-”·· OPh -OMe
98. H -Ő -OMe
99. H -o p Lt -OMe
100- H te W -ó -OMe
101. H -O-« Cf> -OMe
102- H -ö -OMe
103, H -Q-=’· -OMe
104. H c ci -OMe
105. H -c£» Oh· -OMe
106# H OH· -OMe
107. H OH· -OMe
»···
- 173 -
A példa R2 R8 Y MS
száma 108. H Μ·Ο OW. /5 -OMe (M+H)
10 9. H -OMe
110. H MO -OMe
Hl. H -OC°.M ^OMe
112. H -OMe
113. H -ö -OMe
114. H ~ö -OMe
115. H Et -OMe 361
116. H n-Pr -OMe
117. H -CaCH -OMe
118- H -co2h -•OMe
119. H -CH2Ph -OMe 423
120. H -CH2CH2Ph -OMe 437
121. H -c=ch2 -OMe
122 H 0 -OMe
126. Cbz Ph -OMe
127. Cbz o -OMe
128. Boc Ph -OMe
129. Boc 43 -OMe
130- H Ph -OEt
131. H OH -ö -OEt
132. H -O-·· - OEt
133. H 4? e -OEt
134. H ~ó - OEt
135. H -O -OEt
136. H OM· -ö -OEt
137- H OEl -OEt
• · ··
A példa száma R2 R8 Y MS (M+H)
138. H OPb -OEt
139, H -ö -OEt
140, H -Ο-» CN -OEt
141, H -ö ”OEt
142. H -Ocn -OEt
143, H -d’ “OEt
144. H — OEt
145. H -d Cl - OEt
146, H Cl ou· - OEt
147. H ow« — OEc
148 H ~d OU» U»0 OU· _ OEt
149. H -ö - OEt
150. H -d2 HO -OEt
151. H -OEt
152. H -0-cqM - OEt
153. H -OEt
154. H -o -OEt
155. H -ö - OEt
156. H Et -OEt
157. H n-Pr -OEt
158- H -C»CH -OEt
- 175 -
A példa száma R2 R8 Y MS (M+H)+
159. H -co2h -OEt
160. H -CH2Ph OEt
16L H -CH2CH2Ph -OEt
162. K -och2 -OEt
163. H 0 - OEt
164. H -CH2N(Me)Ph -OEt
165. H -CH2NEt2 _OEt
166. H -CH2NMe2 . OEt
167 Cbz Ph -OEt
168. Cbz -ö -OEt
169. Boc Ph - OEt
170. Boc -o -OEt
338. H -CO2Me OMe op 160s
339. H -CO2Me H 363
340. H -CONMe2 -OMe 404
341- H 0 JL — OMe 524
343. H n-butu1 —OH
344, H n-butt1 - OMe 389
345. H n-but ü1 -OEt
346. H itobutti -OH
347. H iZPbuti1 -.OMe 389
348. H i zobut i1 -OEt 4 03
349. H -CH2SPh —.OH
350. H -CH2SPh -OMe 455
351. H -CH2SPh - OEt
352. H -CH2OPh -OH
353. H -CH2OPh OMe
354. H -CH2OPh -OEt
355- H -CH2SO2Ph -OH
356. H CH2SO2Ph -OMe
357. H -CH2SO2Ph _ OEt
358. H -CH2NHSO2Ph -OH
*·«·
- 176 4··
A példa száma R2 R8 Y MS (M+H)
359. H -CH2NHSO2Ph —OMe 502
360. H -CH2NHSO2Ph -OEt
361. H -CH2NHSO2n-Bu —OH
362- H -CH2NHS02n-Bu “OMe 482
363. H -CH2NHSO2n~Bu -OEt
364. H -CH2COOH -OH 377
365. H -CH2COOMe -OMe 405
366. H -CH2COOEt -OEt
367, H -CH2CH2COOH -OH
368. H -CH2CH2COOMe -OMe 419
369- H -CH2CH2COOEt -OEt
370. H -CH2NMe2 -OH
371. H -CH2NMe2 -OMe 390
372. H -CH2NMe2 -OEt
434. BOC -C(=O)NH-(CH2)2C6H: -OtBu 622
435. H -C(=O)NH-(CH2)2C6H5 -OH 4cé
43 9· H -C(=O)OC2H5 -OEt 419
44L. H OH 484
446, H -(CH2)3Ph -OMe
447. H -CH2- (2-pyr) -OMe
448. H -<CH2)2-(2-pyr) -OMe
449. H ~(CH2)2-(3-pyr) - OMe 438
450. H -(CH2)2-(4-pyr) -OMe 43S
452. H -C(-0)NH-(CH2)2C6H5 -OMe 430
453. BOC -CfOhN^NCHzPh -OMe 635
454. H —C (=0) N (CH3) - -(CH2)2C6Hs -OMe
455, H -C(O)-N^NCH2Ph -OMe
456. H i-hexül -OEt 431
*·· •·· ·· ·* • ·· • ·· ·
- 177 -
A példa száma R2 R8 Y MS (M+H)
457. H -C«CSiMe3 -OMe 429
458. H - (CH2)2~(3-pür) --OH 424
459. H - (CH2)2-(2-pir) -OH 424
460. H -(CH2)3-C6H5 -OH 437
461. H -(CH2)3-C6H5 _OMe 451
4 62· H -OEt 538
463, n — OH 510
4 64. H 0 Λο -.OMe 492
465. H xo - OMe 492
66. Η
—OMe
510
468. H
469. H
587, H
0 '— -OMe 462
-OMe 448
- (CH2)3-(4-pór) -OH 424
611 Η
612 Η
-CHjNHSC^NMe- — OMe
-CH2—Μ Ο -OMe
469
415 • · ·
- 178 2Α. Táblázat
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R” Y MS (M+H)*
275. 4-amidino-fenil H -OH 334
276. 4-amidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OH 468
277. 4-amidino-fenil terc-butil-oxi-karbonil -OH
278. 4-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH 434
279. 4-amidino-fenil etil-oxi-karbonil -OH
280. 4-amidino-fenil metil-oxi-karbonil -OH
290. 4-amidino-fenil fenil-etil-karbonil -OH 510
291. 4-amidino-fenil 2,2-dimetil-propil-karbonil -OH
292. 4-amidino-fenil n-pentil-karbonil -OH
293. 4-amidino-fenil n-butil-karbonil -OH
294. 4-amidino-fenil propionil -OH
295. 4-amidino-fenil a cetil -OH
296. 4-amidino-fenil metil-szulfonil -OH
297. 4-amidino-fenil etil-szulfonil -OH
298. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil -OH
299. 4-amidino-fenil fenil-szulfonil -OH
300. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OH 488
301. 4-amidino-fenil benzil-szulfonil -OH
302. 4-amidino-fenil 2-piridil-karbonil -OH
303 . 4-amidino-fenil 3-piridil-karbonil -OH
304. 4-amidino-fenil 4-piridil-karbonil -OH
305. 4-amidino-fenil 2-piridil-metil-karbonil -OH
306. 4-amidino-fenil 3-piridil-metil-karbonil -OH
307. 4-amidino-fenil 4-piridil-metil-karbonil -OH
308. 4-amidino-fenil 2-piridil-metoxi-karbonil -OH
• » ·
- 179 -
A (27) általános képletben
A példa száma R'-V R1’ Y MS (M+H)*
309. 4-amidino-fenil 3-piridil-metoxi-karbonil -OH
310. 4-amidino-fenil 4-piridil-metoxi-karbonil -OH
311. 4-amidino-fenil H -OMe
312. 4-amidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe 482
313. 4-amidino-fenil terc-butil-oxi-karbonil -OMe
314. 4-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe 448
315. 4-amidino-fenil etil-oxi-karbonil -OMe
316. 4-amidino-fenil metil-oxi-karbonil -OMe
317. 4-amidino-fenil fenil-etil-karbonil -OMe
318. 4-amidino-fenil 2,2-dimetil-propil-karbonil -OMe
319. 4-amidino-fenil n-pentil-karbonil -OMe
320. 4-amidino-fenil n-butil-karbonil -OMe
321. 4-amidino-fenil propionil -OMe
322. 4-amidino-fenil a cetil -OMe
323. 4-amidino-fenil metil-szulfonil -OMe 426
324. 4-amidino-fenil etil-szulfonil -OMe 440
325. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil -OMe
326. 4-amidino-fenil fenil-szulfonil -OMe 488
327. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe 502
328. 4-amidino-fenil benzil-szulfonil -OMe 502
329. 4-amidino-fenil 2-piridil-karbonil -OMe
330. 4-amidino-fenil 3-piridil-karbonil -OMe
331. 4-amidino-fenil 4-piridil-karbonil -OMe
332. 4-amidino-fenil 2-piridil-metil-karbonil -OMe
333. 4-amidino-fenil 3-piridil-metil-karbonil -OMe
• · · « • ·
- 180 -
A (27) általános képletben
A példa száma Rn-V R1’ Y MS (M+H)*
334. 4-amidino-fenil 4-piridil-metil-karbonil -OMe
335. 4-amidino-fenil 2-piridil-metoxi-karbonil -OMe
336. 4-amidino-fenil 3-piridil-metoxi-karbonil -OMe
337. 4-amidino-fenil 4-piridil-metoxi-karbonil -OMe
374. 4-piperidinil-etil benzil-karbonil -Ome 475
440. 4-(BOC-amidino)-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe 582
442. 4-(BOC-amidino)-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe 594
443. 4-amidino-fenil 1-naftil-szulfonil -OMe 538
444. 4-amidino-fenil 2-naftil-szulfonil -OMe 538
445. 4-amidino-fenil sztiril-szulfonil -OMe 514
451. 4-piperidinil-etil n-butil-oxi-karbonil -OMe 441
471. 4-amidino-fenil 4-butil-oxi-fenil-szulfonil -OMe 560
472. 4-amidino-fenil 2-tienil-szulfonil -OMe 494
473. 4-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe 502
474. 4-amidino-fenil 4-jód-fenil -OMe 614
475. 4-amidino-fenil 3-trifluor-metil-fenil- -szulfonil -OMe 556
476. 4-amidino-fenil 3-klór-fenil-szulfonil -OMe 522
477. 4-amidino-fenil 2-metoxi-karbonil- -fenil-szulfonil -OMe 546
478. 4-amidino-fenil 2,4,6-trimetil-fenil-szulfonil -OMe 530
479. 4-amidino-fenil 2-klór-fenil-szulfonil -OMe 522
480. 4-amidino-fenil 2-trifluor-metil-fenil-szulfonil -OMe 556
• · ·
- 181 -
A (27) általános képletben
A példa száma R^V R18 Y MS (M+H)*
481. 4-amidino-fenil 4-trifluor-metil-fenil-szulfonil -OMe 556
482. 4-amidino-fenil 2-f 1 uor-fen i l-szulfon i 1 -OMe 506
483. 4-amidino-fenil 4-fluor-fenil-szulfonil -OMe 506
484. 4-amidino-fenil 4-metoxi-fenil-szulfonil -OMe 518
485. 4-amidino-fenil 2,3,5,6-tetrametil- -fenil-szulfonil -OMe 544
486. 4-amidino-fenil 4-ciano-fenil-szulfonil -OMe 513
487. 4-amidino-fenil 4-klór-fenil-szulfonil -OMe 522
488. 4-amidino-fenil 4-etil-fenil-szulfonil -OMe 516
489. 4-amidino-fenil 4-propil-fenil-szulfonil -OMe 530
490. 4-amidino-fenil n-propil-szulfonil -OMe 454
491. 4-amidino-fenil 2-fenil-etil-szulfonil -OMe 516
492. 4-amidino-fenil 4-izopropil-fenil-szulfonil -OMe 530
493. 4-amidino-fenil 3-fenil-propil-szulfonil -OMe 530
494. 4-amidino-fenil 3-piridil-szulfonil -OMe 489
495. 4-amidino-fenil 2-piridil-szulfonil -OMe 489
496. 4-amidino-fenil 2,2-difenil-1 -etenil-szulfonil -OMe 590
497. 4-amidino-fenil 2-pirimidinil-szulfonil -OMe
498. 4-amidino-fenil 4-metil-2-pirimidinil- -szulfonil -OMe
499. 4-amidino-fenil 4,6-dimetil-2-pirimidinil-szulfonil -OMe
500. 4-amidino-fenil 1,2,4-triazol-3-il- -szulfonil -OMe
- 182 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R18 Y MS (M+H)*
501. 4-amidino-fenil 1 -metil-1,3,4-triazol-5-il-szulfonil -OMe
502. 4-amidino-fenil 3,5-dimetil-4-pirazolil- -szulfonil -OMe
503. 4-amidino-fenil 1 -fenil-4-pirazolil-szulfonil -OMe
504. 4-amidino-fenil n-butil-amino-szulfonil -OMe 483
505. 4-amidino-fenil izobutil-amino- -szulfonil -OMe 483
506. 4-amidino-fenil terc-butil-amino-szulfonil -OMe 483
507. 4-amidino-fenil izopropil-amino-szulfonil -OMe 469
508. 4-amidino-fenil ciklohexil-amino-szulfonil -OMe 509
509. 4-amidino-fenil fenil-amino-szulfonil -OMe 503
510. 4-amidino-fenil benzil-amino-szulfonil -OMe 517
511. 4-amidino-fenil dimetil-amino- -szulfonil -OMe 455
512. 4-amidino-2-fluor-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe 520
513. 2-amidino-5-piridil n-butil-oxi-karbonil -OMe 449
514. 2-amidino-5-piridil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe 503
515. 3-amidino-6-piridil n-butil-oxi-karbonil -OMe 449
516. 3-amidino-6-piridil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe 503
517. 4-amidino-fenil fenil-amino-karbonil -OMe 467
518. 4-amidino-fenil 4-fluor-fenil-amino- -karbonil -OMe 485
519. 4-amidino-fenil 1-naftil-amino- -karbonil -OMe 517
- 183 -
A (27) általános képletben
A példa száma R'-V Rw Y MS (M+H)*
520. 4-amidino-fenil benzil-amino-karbonil -OMe
521. 4-amidino-fenil n-butil-amino-karbonil -OMe 435
522. 4-amidino-fenil 4-etil-fenil-karbonil -OMe 480
523. 4-amidino-fenil bifenil-karbonil -OMe 528
524. 4-amidino-fenil 2-naftil-karbonil -OMe 502
525. 4-amidino-fenil (2-klór-fenil)-metoxi- -karbonil -OMe 516
526. 4-amidino-fenil (2-klór-fenil)-metoxi- -karbonil -OH 502
527. 4-amidino-fenil (2-bróm-fenil)-metoxi-karbonil -OMe 562
528. 4-amidino-fenil (2-bróm-fenil)-metoxi- -karbonil -OH 548
529. 4-amidino-fenil n-hexil-oxi-karbonil -OMe 476
530. 4-amidino-fenil n-hexil-oxi-karbonil -OH 460
531. 4-amidino-fenil izobuti l-oxi-karboni I -OMe 448
532. 4-amidino-fenil izobutil-oxi-karbonil -OH 434
533. 4-amidino-fenil 2-ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe 460
534. 4-amidino-fenil 2-ciklopropil-etoxi-karbonil -OH 446
535. 4-amidino-fenil 2-ciklopentil-etoxi-karbonil -OMe 488
536. 4-amidino-fenil 2-ciklopentil-etoxi-karbonil -OH 474
537. 4-amidino-fenil 4,4,4-trifluor-butil-oxi-karbonil -OMe 502
538. 4-amidino-fenil 4,4,4-trifluor-butil-oxi-karbonil -OH 488
• · ·
- 184 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R16 Y MS (M+H)*
539. 4-amidino-fenil n-propil-szulfonil -OMe
540. 4-amidino-fenil 2-metil-fenil-szulfonil -OMe
541. 4-amidino-fenil 4-klór-2,5-dimetil- -fenil-szulfonil -OMe 550
542. 4-amidino-fenil 2,3-diklór-fenil-szulfonil -OMe 556
543. 4-amidino-fenil 2-bróm-fenil-szulfonil -OMe 568
544. 4-amidino-fenil 3-bróm-fenil-szulfonil -OMe 568
545. 4-amidino-fenil 4-bróm-fenil-szulfonil -OMe 568
546. 4-amidino-fenil bifenil-szulfonil -OMe 564
547. 4-amidino-fenil 5-klór-1,3-dimetil-4-pirazolil -OMe 540
548. 4-amidino-fenil 3-bróm-2-tienil- -szulfonil -OMe 574
549. 4-amidino-fenil 5-bróm-2-tienil- -szulfonil -OMe 574
550. 4-amidino-fenil 5-[1 -metil-5-trifluor-metil-3-pirazolil]-2-tienil-szulfonil -OMe 642
551. 4-amidino-fenil 5-(3-izoxazolil)-2- -tienil-szulfonil -OMe 561
552. 4-amidino-fenil 5-(2-piridinil)-2-tienil-szulfonil -OMe 571
553. 4-amidino-fenil 4-metil-2-metil-karbonil-amino-5-tiazolil-szulfonil -OMe 566
554. 4-amidino-fenil 2-benzotienil-szulfonil -OMe 628
555. 4-amidino-fenil 2-benzotienil-szulfonil -OMe 544
- 185 -
A (27) általános képletben
A példa száma R'-V R™ Y MS (M+H)*
556. 4-amidino-fenil 3-metil-2-benzotienil- -szulfonil -OMe 558
557. 4-amidino-fenil 8-kinolinil-szulfonil -OMe
558. 4-amidino-fenil 8-kinolinil-szulfoil -OH
559. 4-amidino-fenil 2,1,3-benzotiadiazol-4-il-szulfonil -OMe
560. 4-amidino-fenil 2,1,3-benzotiadiazol-4-il-szulfonil -OH
561. 4-amidino-fenil 4-N,N-dimetil-amino- -1 -naftil-szulfonil -OMe
562. 4-amidino-fenil 4-N,N-dimetil-amino- -1-naftil-szulfonil -OH
563. 4-amidino-fenil 2,1,3-benzoxadiazol-4-il-szulfonil -OMe
564. 4-amidino-fenil 2,1,3-benzoxadiazol-4-il-szulfonil -OH
565. 4-amidino-fenil 2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il-szulfonil -OMe
566. 4-amidino-fenil 2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il-szulfonil -OH
567. 4-N-metil-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
568. 4-N-etil-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe 530
569. 4-N-n-propil-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
- 186 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R18 Y MS (M+H)+
570. 4-N-benzil-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
571. 4-N-n-butil-amidino- -fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
572. 4-N-metil-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
573. 4-N-etil-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
574. 4-N-n-propil-amidino- -fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
575. 4-N-benzil-amidino- -fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
576. 4-N-(n-butil)-amidino- -fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
577. 4-N-metil-amidino-fenil n-buti l-oxi-karboni I -OMe
578. 4-N-etil-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe
579. 4-N-(propil)-amidino- -fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe
580. 4-N-(n-butil)-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe 504
581. 4-N-benzil-amidino- -fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe
582. 4-N-metil-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
583. 4-N-etil-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
584. 4-N-n-propil-amidino- -fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
585. 4-N-n-butil-amidino- -fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
586. 4-N-benzil-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
- 187 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R16 Y MS (M+H)*
589. 4-(acetoxi-amidino)-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe
590. 4-(acetoxi-amidino)-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
591. 4-(acetoxi-amidino)-fenil izobutil-oxi-karbonil -OMe
592. 4-(acetoxi-amidino)- -fenil izobutil-oxi-karbonil -OH
593. 4-(acetoxi-amidino)-fenil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
594. 4-(acetoxi-amidino)- -fenil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
595. 4-(acetoxi-amidino)-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe
596. 4-(acetoxi-amidino)- -fenil benzil-oxi-karbonil -OH
597. 4-(acetoxi-amidino)-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
598. 4-(acetoxi-amidino)-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
599. 4-(acetoxi-amidino)-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
600. 4-(acetoxi-amidino)-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
601. 4-guanidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
602. 4-guanidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe 463
603. 4-guanidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OH
604. 4-guanidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe
605. 4-guanidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
• · ·
- 188 -
A (27) általános képletben
A példa száma R^V Rie Y MS (M+Hf
606. 4-guanidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
607. 4-guanidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
608. 4-guanidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
609. 4-guanidino-fenil n-butil-szulfonil -OH
610. 4-guanidino-fenil n-butil-szulfonil -OMe
613. 4-amidino-2-fluor-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe 466
614. 4-piperidinil n-butil-oxi-karbonil -OMe 412
615. 4-piperidinil-metil n-butil-oxi-karbonil -OMe 426
616. 4-piperidinil-propil n-butil-oxi-karbonil -OMe 454
617. 4-guanidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH 449
618. 4-amidino-fenil-metil benzil-oxi-karbonil -OMe
619. 4-amidino-fenil-metil benzil-oxi-karbonil -OH
620. 4-amidino-fenil-metil n-butil-oxi-karbonil -OMe
621. 4-amidino-fenil-metil n-butil-oxi-karbonil -OH
622. 4-amidino-fenil-metil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
623. 4-amidino-fenil-metil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
624. 4-amidino-fenil-metil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
625. 4-amidino-fenil-metil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
626. 4-amidino-fenil-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
627. 4-amidino-fenil-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
628. 4-amidino-fenil-metil n-butil-szulfonil -OMe
629. 4-amidino-fenil-metil n-butil-szulfonil -OH
630. 4-amidino-fenil-metoxi benzil-oxi-karbonil -OMe
631. 4-amidino-fenil-metoxi benzil-oxi-karbonil -OH
632. 4-amidino-fenil-metoxi n-butil-oxi-karbonil -OMe
633. 4-amidino-fenil-metoxi n-butil-oxi-karbonil -OH
- 189 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R1' Y MS (M+H)*
634. 4-amidino-fenil-metoxi ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
635. 4-amidino-fenil-metoxi ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
636. 4-amidino-fenil-metoxi 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
637. 4-amidino-fenil-metoxi 4-metil-fenil-szulfonil -OH
638. 4-amidino-fenil-metoxi 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
639. 4-amidino-fenil-metoxi 3-metil-fenil-szulfonil -OH
640. 4-amidino-fenil-metoxi n-butil-szulfonil -OMe
641. 4-amidino-fenil-metoxi n-butil-szulfonil -OH
801. 4-amidino-fenoxi-metil benzil-oxi-karbonil -OMe
802. 4-amidino-fenoxi-metil benzil-oxi-karbonil -OH
803. 4-amidino-fenoxi-metil n-butil-oxi-karbonil -OMe
804. 4-amidino-fenoxi-metil n-butil-oxi-karbonil -OH
805. 4-amidino-fenoxi-metil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
806. 4-amidino-fenoxi-metil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
807. 4-amidino-fenoxi-metil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
808. 4-amidino-fenoxi-metil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
809. 4-amidino-fenoxi-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
810. 4-amidino-fenoxi-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
811. 4-amidino-fenoxi-metil n-butil-szulfonil -OMe
812. 4-amidino-fenoxi-metil n-butil-szulfonil -OH
813. 4-amidino-fenoxi benzil-oxi-karbonil -OMe
814. 4-amidino-fenoxi benzil-oxi-karbonil -OH
815. 4-amidino-fenoxi n-butil-oxi-karbonil -OMe
816.
• ··
- 190 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R1’ Y MS (M+H)*
817. 4-amidino-fenoxi n-butil-oxi-karbonil -OH
818. 4-amidino-fenoxi ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
819. 4-amidino-fenoxi ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
820. 4-amidino-fenoxi 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
821. 4-amidino-fenoxi 4-metil-fenil-szulfonil -OH
822. 4-amidino-fenoxi 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
823. 4-amidino-fenoxi 3-metil-fenil-szulfonil -OH
824. 4-amidino-fenoxi n-butil-szulfonil -OMe
825. 4-amidino-fenoxi n-butil-szulfonil -OH
826. 4-amidino-fenetil benzil-oxi-karbonil -OMe
827. 4-amidino-fenetil benzil-oxi-karbonil -OH
828. 4-amidino-fenetil n-butil-oxi-karbonil -OMe
829. 4-amidino-fenetil n-butil-oxi-karbonil -OH
830. 4-amidino-fenetil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
831. 4-amidino-fenetil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
832. 4-amidino-fenetil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
833. 4-amidino-fenetil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
834. 4-amidino-fenetil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
835. 4-amidino-fenetil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
836. 4-amidino-fenetil n-butil-szulfonil -OMe
837. 4-amidino-fenetil n-butil-szulfonil -OH
838. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil benzil-oxi-karbonil -OMe
839. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil benzil-oxi-karbonil -OH
- 191 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V Rie Y MS (M+H)*
840. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil n-butil-oxi-karbonil -OMe
841. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil n-butil-oxi-karbonil -OH
842. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
843 N-(4-amidino-fenil)-amino-metil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
844 N-(4-amidino-fenil)-amino-metil 4-meti l-feni l-szu Ifon i 1 -OH
845 N-(4-amidino-fenil)- -amino-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
846. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
847. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil n-butil-szulfonil -OMe
848. N-(4-amidino-fenil)-amino-metil n-butil-szulfonil -OH
849. 4-amidino-fenil-metil- -amino benzil-oxi-karbonil -OMe
850. 4-amidino-fenil-metil-amino benzil-oxi-karbonil -OH
851. 4-amidino-fenil-metil- -amino n-butil-oxi-karbonil -OMe
852. 4-amidino-fenil-metil- -amino n-butil-oxi-karbonil -OH
853. 4-amidino-fenil-metil- -amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
- 192 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R1’ Y MS (M+H)*
854. 4-amidino-fenil-metil-amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
855. 4-amidino-fenil-metil-amino 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
856. 4-amidino-fenil-metil- -amino 4-metil-fenil-szulfonil -OH
857. 4-amidino-fenil-metil-amino 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
858. 4-amidino-fenil-metil-amino n-butil-szulfonil -OMe
859. 4-amidino-fenil-metil-amino n-butil-szulfonil -OH
860. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil benzil-oxi-karbonil -OMe
861. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil benzil-oxi-karbonil -OH
862. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil n-butil-oxi-karbonil -OMe
863. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil n-butil-oxi-karbonil -OH
864. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
865. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
866. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
867. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
- 193 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R16 Y MS (M+Hf
868. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
869. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
870. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil n-butil-szulfonil -OMe
871. N-(4-amidino-fenil)-amino-karbonil n-butil-szulfonil -OH
872. 4-amidino-fenil-karbonil-amino benzil-oxi-karbonil -OMe
873. 4-amidino-fenil-karbonil-amino benzil-oxi-karbonil -OH
874. 4-amidino-fenil-karbonil-amino n-butil-oxi-karbonil -OMe
875. 4-amidino-fenil-karbonil-amino n-butil-oxi-karbonil -OH
876. 4-amidino-fenil- -karbonil-amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
877. 4-amidino-fenil-karbonil-amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
878. 4-amidino-fenil- -karbonil-amino 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
879. 4-amidino-fenil-karbonil-amino 4-metil-fenil-szulfonil -OH
880. 4-amidino-fenil-karbonil-amino 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
881. 4-amidino-fenil-karbonil-amino 3-metil-fenil-szulfonil -OH
- 194 -
A (27) általános képletben
A példa száma R'-V R1’ Y MS (M+H)+
882. 4-amidino-fenil-karbonil-amino n-butil-szulfonil -OMe
883. 4-amidino-fenil-karbonil-amino n-butil-szulfonil -OH
884. N-(4-amidino-fenil)-amino benzil-oxi-karbonil -OMe
885. N-(4-amidino-fenil)-amino benzil-oxi-karbonil -OH
886. N-(4-amidino-fenil)-amino n-butil-oxi-karbonil -OMe
887. N-(4-amidino-fenil)-amino n-butil-oxi-karbonil -OH
888. N-(4-amidino-fenil)-amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
889. N-(4-amidino-fenil)- -amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
890. N-(4-amidino-fenil)-amino 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
891. N-(4-amidino-fenil)-amino 4-metil-fenil-szulfonil -OH
892. N-(4-amidino-fenil)-amino 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
893. N-(4-amidino-fenil)-amino 3-metil-fenil-szulfonil -OH
894. N-(4-amidino-fenil)-amino n-butil-szulfonil -OMe
895. N-(4-amidino-fenil)-amino n-butil-szulfonil -OH
- 195 -
A (27) általános képletben
A példa száma R’-V R18 Y MS (M+H)*
896. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino benzil-oxi-karbonil -OMe
897. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino benzil-oxi-karbonil -OH
898. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino n-butil-oxi-karbonil -OMe
899. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino n-butil-oxi-karbonil -OH
900. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
901. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
902. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
903. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino 4-metil-fenil-szulfonil -OH
904. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
905. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino 3-metil-fenil-szulfonil -OH
906. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino n-butil-szulfonil -OMe
907. N-(4-amidino-fenil)-N-metil-amino n-butil-szulfonil -OH
908. 4-amidino-benzoil benzil-oxi-karbonil -OMe
909. 4-amidino-benzoil benzil-oxi-karbonil -OH
910. 4-amidino-benzoil n-butil-oxi-karbonil -OMe
911. 4-amidino-benzoil n-butil-oxi-karbonil -OH
• *
- 196 -
A (27) általános képletben
A példa száma R'-V R18 Y MS (M+H)*
912. 4-amidino-benzoil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
913. 4-amidino-benzoil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
914. 4-amidino-benzoil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
915. 4-amidino-benzoil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
916. 4-amidino-benzoil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
917. 4-amidino-benzoil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
918. 4-amidino-benzoil n-butil-szulfonil -OMe
919. 4-amidino-benzoil n-butil-szulfonil -OH
920. 4-amidino-fenil-metil- -karbonil benzil-oxi-karbonil -OMe
921. 4-amidino-fenil-metil- -karbonil benzil-oxi-karbonil -OH
922. 4-amidino-fenil-metil-karbonil n-butil-oxi-karbonil -OMe
923. 4-amidino-fenil-metil-karbonil n-butil-oxi-karbonil -OH
924. 4-amidino-fenil-metil- -karbonil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
925. 4-amidino-fenil-metil- -karbonil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
926. 4-amidino-fenil-metil- -karbonil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
927. 4-amid ino-feni l-meti I- -karbonil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
928. 4-amidino-fenil-metil-karbonil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
- 197 -
A (27) általános képletben
A példa száma tf-V R18 Y MS (M+H)*
929. 4-amidino-fenil-metil- -karbonil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
930. 4-amidino-fenil-metil- -karbonil n-butil-szulfonil -OMe
931. 4-amidino-fenil-metil-karbonil n-butil-szulfonil -OH
932. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil benzil-oxi-karbonil -OMe
933. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil benzil-oxi-karbonil -OH
934. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil n-butil-oxi-karbonil -OMe
935. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil n-butil-oxi-karbonil -OH
936. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
937. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
938. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
939. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
940. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
941. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil 3-metil-fenil-szulfonil -OH
942. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil n-butil-szulfonil -OMe
- 198 -
A (27) általános képletben
A példa száma R'-V R16 Y MS (M+H)*
943. 4-amidino-fenil- -karbonil-metil n-butil-szulfonil -OH
2Β. Táblázat
A (28) általános képletben
A példa száma R'-V R63 R16 Y MS (M+H)*
651. 4-amidino-fenil metil benzil-oxi- -karbonil -OMe 496
652. 4-amidino-fenil metil n-butil-oxi- -karbonil -OMe
653. 4-amidino-fenil metil 3-metil-fenil- -szulfonil -OMe
654. 4-amidino-fenil metil benzil-oxi- -karbonil -OH
655. 4-amidino-fenil metil n-butil-oxi- -karbonil -OH
656. 4-amidino-fenil metil 3-metil-fenil- -szulfonil -OH
657. 4-amidino-fenil metil 4-metil-fenil- -szulfonil -OH
658. 4-amidino-fenil metil 4-metil-fenil- -szulfonil -OMe
659. 4-amidino-fenil metil n-butil-szulfonil -OH
660. 4-amidino-fenil metil n-butil-szulfonil -OMe
- 199 20. Táblázat
A (29) általános képletben
A példa száma R’-V R18 R17 Y MS (M+H)+
661. 4-amidino-fenil benzil-oxi- -karbonil metil -OMe
662. 4-amidino-fenil benzil-oxi- -karbonil metil -OH
663. 4-amidino-fenil n-butil-oxi- -karbonil metil -OMe
664. 4-amidino-fenil n-butil-oxi- -karbonil metil -OH
665. 4-amidino-fenil 3-metil-fenil- -szulfonil metil -OMe
666. 4-amidino-fenil 3-metil-fenil- -szulfonil metil -OH
667. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil- -szulfonil metil -OMe
668. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil- -szulfonil metil -OH
669. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil metil -OMe
670. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil metil -OH
2D. Táblázat
A (30) általános képletben
A példa száma R'-V Y MS
(M+H)*
701. 4-amidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OH
702. 4-amidino-fenil terc-buti l-oxi-karbonil -OH
703. 4-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
• ·····« · ·· • · · · ··«· • ·· · · ··· • · · * · ·
-200 -
A (30) általános képletben
A példa szánna r5-v R16 Y MS
(M+H)+
704. 4-amidino-fenil etil-oxi-karbonil -OH
705. 4-amidino-fenil metil-oxi-karbonil -OH
706. 4-amidino-fenil fenil-etil-karbonil -OH
707. 4-amidino-fenil 2,2-dimetil-propil-karbonil -OH
708. 4-amidino-fenil n-pentil-karbonil -OH
709. 4-amidino-fenil n-butil-karbonil -OH
710. 4-amidino-fenil propionil -OH
711. 4-amidino-fenil acetil -OH
712. 4-amidino-fenil metil-szulfonil -OH
713. 4-amidino-fenil etil-szulfonil -OH
714. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil -OH
715. 4-amidino-fenil fenil-szulfonil -OH
716. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
717. 4-amidino-fenil benzil-szulfonil -OH
718. 4-amidino-fenil 2-piridil-karbonil -OH
719. 4-amidino-fenil 3-piridil-karbonil -OH
720. 4-amidino-fenil 4-piridil-karbonil -OH
721. 4-amidino-fenil 2-piridil-metil-karbonil -OH
722. 4-amidino-fenil 3-piridil-metil-karbonil -OH
723. 4-amidino-fenil 4-piridil-metil-karbonil -OH
724. 4-amidino-fenil 2-piridil-metoxi-karbonil -OH
725. 4-amidino-fenil 3-piridil-metoxi-karbonil -OH
·· ·
- 201 -
A (30) általános képletben
A példa száma R’-V R1’ Y MS
(M+H)*
726. 4-amidino-fenil 4-piridil-metoxi-karbonil -OH
727. 4-amidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe 480
728. 4-amidino-fenil terc-butil-oxi-karbonil -OMe
729. 4-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe 446
730. 4-amidino-fenil etil-oxi-karbonil -OMe
731. 4-amidino-fenil metil-oxi-karbonil -OMe
732. 4-amidino-fenil fenil-etil-karbonil -OMe
733. 4-amidino-fenil 2,2-dimetil-propil-karbonil -OMe
734. 4-amidino-fenil n-pentil-karbonil -OMe
735. 4-amidino-fenil n-butil-karbonil -OMe
736. 4-amidino-fenil propionil -OMe
737. 4-amidino-fenil acetil -OMe
738. 4-amidino-fenil metil-szulfonil -OMe
739. 4-amidino-fenil etil-szulfonil -OMe
740. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil -OMe
741. 4-amidino-fenil fenil-szulfonil -OMe
742. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
743. 4-amidino-fenil benzil-szulfonil -OMe
744. 4-amidino-fenil 2-piridil-karbonil -OMe
745. 4-amidino-fenil 3-piridil-karbonil -OMe
746. 4-amidino-fenil 4-piridil-karbonil -OMe
747. 4-amidino-fenil 2-piridil-metil-karbonil -OMe
748. 4-amidino-fenil 3-piridil-metil-karbonil -OMe
- 202 -
A (30) általános képletben
A példa száma R’-V R1' Y MS
(M+H)*
749. 4-amidino-fenil 4-piridil-metil-karbonil -OMe
750. 4-amidino-fenil 2-piridil-metoxi-karbonil -OMe
751. 4-amidino-fenil 3-piridil-metoxi-karbonil -OMe
752. 4-amidino-fenil 4-piridil-metoxi-karbonil -OMe
753. 4-piperidinil-etil benzil-karbonil -OMe
754. 4-(BOC-amidino)-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe
755. 4-(BOC-amidino)-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe
756. 4-amidino-fenil 1-naftil-szulfonil -OMe
757. 4-amidino-fenil 2-naftil-szulfonil -OMe
758. 4-piperidinil-etil n-butil-oxi-karbonil -OMe 440
759. 4-amidino-fenil 2-tienil-szulfonil -OMe
760. 4-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
761. 4-amidino-fenil 4-fluor-fenil-szulfonil -OMe
762. 4-amidino-fenil 4-metoxi-fenil-szulfonil -OMe
763. 4-amidino-fenil n-propil-szulfonil -OMe
764. 4-amidino-fenil 2-fenil-etil-szulfonil -OMe
765. 4-amidino-fenil 4-izopropil-fenil-szulfonil -OMe
766. 4-amidino-fenil 3-fenil-propil-szulfonil -OMe
767. 4-amidino-fenil 3-piridil-szulfonil -OMe
768. 4-amidino-fenil 2-piridil-szulfonil -OMe
·« · · · · · ·· · ···· ·»·· ···· · · · ·
-203 -
A (30) általános képletben
A példa száma R^V R1’ Y MS
(M+Hf
769. 4-amidino-fenil n-butil-amino- -szulfonil -OMe
770. 4-amidino-fenil izobutil-amino- -szulfonil -OMe
771. 4-amidino-fenil terc-butil-amino- -szulfonil -OMe
772. 4-amidino-fenil izopropil-amino-szulfonil -OMe
773. 4-amidino-fenil ciklohexil-amino- -szulfonil -OMe
774. 4-amidino-fenil fenil-amino-szulfonil -OMe
775. 4-amidino-fenil benzil-amino- -szulfonil -OMe
776. 4-amidino-fenil dimetil-amino- -szulfonil -OMe
777. 2-fluor-4-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
778. 5-amidino-2-piridil n-butil-oxi-karbonil -OMe
779. 5-amidino-2-piridil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
780. 6-amidino-3-piridil n-butil-oxi-karbonil -OMe
781. 6-amidino-3-piridil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
782. 4-amidino-fenil fenil-amino-karbonil- -OMe
783. 4-amidino-fenil benzil-amino- -karbonil -OMe
784. 4-amidino-fenil n-butil-amino- -karbonil -OMe
785. 4-amidino-fenil n-hexi l-oxi-karboni 1 -OMe
786. 4-amidino-fenil n-hexil-oxi-karbonil -OH
787. 4-amidino-fenil izobutil-oxi-karbon i 1 -OMe
- 204 -
A (30) általános képletben
A példa száma (V-V R1’ Y MS
(M+H)*
788. 4-amidino-fenil izobutil-oxi-karbonil -OH
789. 4-amidino-fenil 2-ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
790. 4-amidino-fenil 2-ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
791. 4-amidino-fenil 2-ciklopentil-etoxi-karbonil -OMe
792. 4-amidino-fenil 2-ciklopentil-etoxi-karbonil -OH
793. 4-amidino-fenil n-propil-szulfonil -OMe
794. 4-amidino-fenil 2-metil-fenil-szulfonil -OMe
795. 4-amidino-fenil 2-benzotienil- -szulfonil -OMe
796. 4-amidino-fenil 2-benzotienil- -szulfonil -OMe
797. 4-amidino-fenil 2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il-szulfonil -OH
798. 4-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OH 486
• * · ♦ · · * « · · · · * » ♦ · ·
- 205 2Ε. Táblázat
A (31) általános képletben
A példa száma R’-V Rie Y MS
(M+H)+
801. 4-amidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OH
802. 4-amidino-fenil terc-butil-oxi-karbonil -OH
803. 4-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OH
804. 4-amidino-fenil etil-oxi-karbonil -OH
805. 4-amidino-fenil metil-oxi-karbonil -OH
806. 4-amidino-fenil fenil-etil-karbonil -OH
807. 4-amidino-fenil 2,2-dimetil-propil-karbonil -OH
808. 4-amidino-fenil n-pentil-karbonil -OH
809. 4-amidino-fenil n-butil-karbonil -OH
810. 4-amidino-fenil propionil -OH
811. 4-amidino-fenil acetil -OH
812. 4-amidino-fenil metil-szulfonil -OH
813. 4-amidino-fenil etil-szulfonil -OH
814. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil -OH
815. 4-amidino-fenil fenil-szulfonil -OH
816. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OH
817. 4-amidino-fenil benzil-szulfonil -OH
818. 4-amidino-fenil 2-pirídil-karbonil -OH
819. 4-amidino-fenil 3-piridil-karbonil -OH
820. 4-amidino-fenil 4-piridil-karbonil -OH
821. 4-amidino-fenil 2-piridil-metil-karbonil -OH
822. 4-amidino-fenil 3-piridil-metil-karbonil -OH
···# * · ·· * · · »· · * ·· · · · ·· • - · « < · ··» ·· · ««· ·
- 206 -
A (31) általános képletben
A példa száma R’-V R16 Y MS
(M+Hf
823. 4-amidino-fenil 4-piridil-metil-karbonil -OH
824. 4-amidino-fenil 2-piridil-metoxi-karbonil -OH
825. 4-amidino-fenil 3-piridil-metoxi-karbonil -OH
826. 4-amidino-fenil 4-piridil-metoxi-karbonil -OH
827. 4-amidino-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe
828. 4-amidino-fenil terc-butil-oxi- -karbonil -OMe
829. 4-amidino-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe 448
830. 4-amidino-fenil etil-oxi-karbonil -OMe
831. 4-amidino-fenil metil-oxi-karbonil -OMe
832. 4-amidino-fenil fenil-etil-karbonil -OMe
833. 4-amidino-fenil 2,2-dimetil-propil-karbonil -OMe
834. 4-amidino-fenil n-pentil-karbonil -OMe
835. 4-amidino-fenil n-butil-karbonil -OMe
836. 4-amidino-fenil propionil -OMe
837. 4-amidino-fenil acetil -OMe
838. 4-amidino-fenil metil-szulfonil -OMe
839. 4-amidino-fenil etil-szulfonil -OMe
840. 4-amidino-fenil n-butil-szulfonil -OMe
841. 4-amidino-fenil fenil-szulfonil -OMe
842. 4-amidino-fenil 4-metil-fenil-szulfonil -OMe
843. 4-amidino-fenil benzil-szulfonil -OMe
844. 4-amidino-fenil 2-piridil-karbonil -OMe
·· · • ·
- 207 -
A (31) általános képletben
A példa száma R’-V R1S Y MS
(M+H)*
845. 4-amidino-fenil 3-piridil-karbonil -OMe
846. 4-amidino-fenil 4-piridil-karbonil -OMe
847. 4-amidino-fenil 2-piridil-metil-karbonil -OMe
848. 4-amidino-fenil 3-piridil-metil-karbonil -OMe
849. 4-amidino-fenil 4-piridil-metil-karbonil -OMe
850. 4-amidino-fenil 2-piridil-metoxi-karbonil -OMe
851. 4-amidino-fenil 3-piridil-metoxi-karbonil -OMe
852. 4-amidino-fenil 4-piridil-metoxi-karbonil -OMe
853. 4-piperidinil-etil benzil-karbonil -OMe
854. 4-(BOC-amidino)-fenil benzil-oxi-karbonil -OMe
855. 4-(BOC-amidino)-fenil n-butil-oxi-karbonil -OMe
856. 4-amidino-fenil 1 -naftil-szulfonil -OMe
857. 4-amidino-fenil 2-naftil-szulfonil -OMe
858. 4-piperidinil-etil n-butil-oxi-karbonil -OMe
859. 4-amidino-fenil 2-tienil-szulfonil -OMe
860. 4-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
861. 4-amidino-fenil 4-fluor-fenil-szulfonil -OMe
862. 4-amidino-fenil 4-metoxi-fenil- -szulfonil -OMe
863. 4-amidino-fenil n-propil-szulfonil -OMe
864. 4-amidino-fenil 2-fenil-etil-szulfonil -OMe
- 208 -
A (31) általános képletben
A példa száma R'-V R* Y MS
(M+H)*
865. 4-amidino-fenil 4-izopropil-fenil-szulfonil -OMe
866. 4-amidino-fenil 3-fenil-propil-szulfonil -OMe
867. 4-amidino-fenil 3-piridil-szulfonil -OMe
868. 4-amidino-fenil 2-piridil-szulfonil -OMe
869. 4-amidino-fenil n-butil-amino- -szulfonil -OMe
870. 4-amidino-fenil izobutil-amino- -szulfonil -OMe
871. 4-amidino-fenil terc-butil-amino-szulfonil -OMe
872. 4-amidino-fenil izopropil-amino-szulfonil -OMe
873. 4-amidino-fenil ciklohexil-amino- -szulfonil -OMe
874. 4-amidino-fenil fenil-amino-szulfonil -OMe
875. 4-amidino-fenil benzil-amino- -szulfonil -OMe
876. 4-amidino-fenil dimetil-amino- -szulfonil -OMe
877. 2-fluor-4-amidino-fenil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
878. 5-amidino-2-piridil n-butil-oxi-karbonil -OMe
879. 5-amidino-2-piridil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
880. 6-amidino-3-piridil n-butil-oxi-karbonil -OMe
881. 6-amidino-3-piridil 3-metil-fenil-szulfonil -OMe
882. 4-amidino-fenil fenil-amino-karbonil- -OMe
• ·
- 209 -
A (31) általános képletben
A példa száma R’-V R16 Y MS
(M+H)*
883. 4-amidino-fenil benzil-amino- -karbonil -OMe
884. 4-amidino-fenil n-butil-amino- -karbonil -OMe
885. 4-amidino-fenil n-hexil-oxi-karbonil -OMe
886. 4-amidino-fenil n-hexil-oxi-karbonil -OH
887. 4-amidino-fenil izobutil-oxi-karbonil -OMe
888. 4-amidino-fenil izobutil-oxi-karbon i 1 -OH
889. 4-amidino-fenil 2-ciklopropil-etoxi-karbonil -OMe
890. 4-amidino-fenil 2-ciklopropil-etoxi-karbonil -OH
891. 4-amidino-fenil 2-ciklopentil-etoxi-karbonil -OMe
892. 4-amidino-fenil 2-ciklopentil-etoxi-karbonil -OH
893. 4-amidino-fenil n-propil-szulfonil -OMe
894. 4-amidino-fenil 2-metil-fenil-szulfonil -OMe
895. 4-amidino-fenil 2-benzotienil- -szulfonil -OMe
896. 4-amidino-fenil 2-benzotienil- -szulfonil -OMe
897. 4-amidino-fenil 2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il-szulfonil -OH
- 210 -
3. Táblázat (VII) általános képletü vegyületek
Példa száma R2 R1-V -F-E< p ri Y
171. H -C(-O)-N< 1 1 -OH
172· H -C(=O)-N< 1 2 -OH
173. H -C(H2)-N< 1 1 ΌΗ
174. H -C(H2)-N< 1 2 -OH
175. H -C(H)=C< 1 1 -OH
176. H ~C(H)=C< 1 2 -OH
177. H -C(-O)-N< 2 1 -OH
178. H -C(=O)-N< 2 2 -OH
17 9 H -C(H2)-N< 2 1 -OH
180- H -C(H2)-N< 2 2 -OH
181. H -C(H)-C< 2 1 -OH
182, H -C(H)=C< 2 2 -OH
183. H -C(=0)-N< 3 1 -OH
184. H OO- -C(=O)-N< 3 2 -OH
185. H -C(H2)-N< 3 1 -OH
186. H -C(H2)-N< 3 2 -OH
187. H -C(H)=C< 3 1 -OH
188. H -C(H)=C< 3 2 -OH
fc*·« ··
- 211 -
Példa száma R2 R1-V -F-E< p n’ Y
189, H -O“\_ -C(=0)-N< 1 1 —OH
190. H -C (-0)-N< 1 2 -OH
19L H -C (H2)-N< 1 1 -OH
192. H -C(H2)-N< 2 “OH
193. H <x -C (H)=C< 1 1 -OH
194 H -ex -C (H)-C< Ί 2 -OH
195. H -CN -C(=0)-N< 2 1 -OH
196. H -ex -C(=0)-N< 2 2 -OH
197, H -ex -C (H2)-N< 2 1 -OH
198. H -o·^ -C (H2)-n< 2 2 -OH
19 9. H <X_ -C (H)=C< 2 1 -OH
200. H -0^ -C(H)=C< 2 2 -OH
201 H -C (=0)-N< 3 1 -OH
202. H -C (=0)-N< 3 2 -OH
203 H -ex. —C (H2)-N< 3 1 -OH
204. H -C (H2)-N< 3 2 -OH
205. H -ex -C (H)=C< 3 1 -OH
206 H -ex -C(H)=C< 3 2 -OH
207. Boc -C(»0)-N< 1 1 -OH
208- Cbz -ex -C(=0)-N< 1 Ί -OH
209. H -ex -C (=0)-N< 1 1 _o-A-O
210. H -ex -C(=0)-N< 1 1 - 0Λ0 M.
211. H -o^ -C(=0)-N< 1 1 Ue -’-xt.·· V 0
212. H “O-\_ -C(=0)-N< 1 1 0
213. H -CX_ -C(=0)-N< 1 1 _ süniéi;.
214· H κ,λΌ- -C(=0)-N< 1 1 -OEt
- 212 -
Példa száma R2 R1-V -F-E< P ri Y
215, E -C (=0)-Ν< 1 2 “OEt
216. H -C (Η2)-Ν< 1 1 -OEt
217. H -C (Η2)-Ν< 1 2 -OEt
218. H η,^Ό -C (H)=C< 1 1 -OEt
219. H «.yo- -C (H)=C< 1 2 -OEt
220· H -C (*=0) -Ν< 2 1 -OEt
221. H -C (=0)-Ν< 2 2 -OEt
222. H -C (Η2)-Ν< 2 1 -OEt
223. H -C (Η2)-Ν< 2 2 -OEt
224. H -C (H)=C< 2 1 -OEt
225. H -C (H)=C< 2 2 -OEt
226. H ;κ>- -0(=0)-Ν< 3 1 -OEt
227. H -C(=0)-Ν< 3 2 -OEt
228. H -C(H2)-N< 3 1 -OEt
229. H -C(H2)-N< 3 2 -OEt
230. H -C (H)=c< 3 1 -OEt
231. H -C (H)=C< 3 2 —OEt
232- H *Ο~ν -C(=0)-N< 1 1 -OEt
233. H Ό~ν -C (=0)-N'< 1 2 -OEt
234. H -ο^ -C(H2)-N< 1 1 -OEt
235- H -C (H2)-N< 1 2 -OEt
236. H -C(H)=C< 1 1 -OEt
237. H -Ολ- -C (H)-C< 1 2 -OEt
238. H -ο^ -C (=0)-N< 2 1 -OEt
239. H -Ό^ -0(=0)-N< 2 2 -OEt
240- H Ο-ν -C(H2)-N< 2 1 -OEt
«· *
···
- 213 -
Példa száma R2 R’-V
241. H
242. H
243. H
244. H
245. H
246, H O-V
247. . H
248. H -0^
24 9. H -ex.
250. Boc Όά.
25L Cbz Ov
373. K A
-F-E< p ri Y
-C (H2) -n< 2 2 “OEt
-C (H)-C< 2 1 OEt
-C(H)-C< 2 2 -OEt
-C (=0)-N< 3 1 -OEt
-C (=0)-N< 3 2 -OEt
-C (H2)-n< 3 1 -OEt
-C (H2)-n< 3 2 ~OEt
-C (H)=C< 3 1 —OEt
-C (H)=C< 3 2 -OEt
-C (=0)-N< 1 1 -OEt
-C (=0)-N< 1 1 -OEt
-C (=0)-N< 1 2 -OH
Példa
···
- 214 -
4. Táblázat (Vili) általános képletú vegyületek
R1a
Z1 száma
252, H -0- ch2 -OH
253, H -NHCH2) 2“ CH2 “OH
254. H -NHCH2)3~ CH2 -OH
255. H -<y- 0 -OH
256. H -NHCH2)2- 0 -OH
257. H -NHCH2)3- 0 -OK
258- Boc -ö- CH2 -OH
259. Cbz -O- ch2 -OH
260. H -o ch2 . ο~Λ-Ο
261. H -o- ch2 s
262. H -Ό- ch2 M· °Y° 0
263. H -o ch2 -=nr0E' 0
264. H -O- ch2
265. H -o- ch2 -OEt
266- H -o- ch2 -OEt
267, H -Ό- CH2 -OEt
268. H -NH(CH2)2- CH2 -OEt
269. H -NH(CH2)3 CH2 -OEt
270. H -o- 0 -OEt
271. H -NH(CH2)2~ 0 -OEt
272- H -NH(CH2)3- 0 -OEt
273. Boc -o- ch2 -OEt
274· Cbz -O- ch2 -OEt
Y MS (ESI) (M+H)+ ···
- 215 5. Táblázat (32) általános képletü vegyületek
Példa száma
375
376.
377.
378.
379·
380,
381,
382,
CH2C(-O)Y
-p
CH2C(-O)Y
CH2C(=0)Y o S
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
CH2C(«O)Y
CH2C(-O)Y
OH
-OH
-OH
-OH
-OH
-OH
-OH
373
387 ·· ····
R
- 216 -
Példa száma
383.
384.
385.
386.
387.
388.
9.
394.
395.
396.
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y —N 0 )—t CH2C(-O)Y Va —N 0 )—t CH2C(«O)Y
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
Y MS (ESI) (M+H)+
-OH 415
-OH
-OH
-OH
-OH
-OH
-OH
-OMe 387
-tOMe
-OMe
CH2C(«O)Y *to «·· • · to to »··· ·· · to to · ·· to ·· to • *«·' ···
- 217 Példa száma
MS (ESI) (M+H)+
397
- OMe
398
399.
CH2C(-O)Y
-OMe
-OMe
400.
-OMe
402
401.
402.
403.
404.
405.
YC(
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
CHzC(-O)Y
CH2C(-O)Y
-OMe —OMe
-OMe
-OMe
-OMe
CH2C(-O)Y
R
Y
- 218 Példa száma
406,
407,
408,
413.
414.
415.
416.
417.
418 .
CH2C(-O)Y
-N Ο
CH2C(-O)Y
CH2C(«O)Y
-p
CH2C(-O)Y
-~p
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
CH?C(-O)Y
-OMe
-OMe
-OMe
-OEt
-OEt
-OEt
OEt
-OEt
-OEt
MS (ESI) (M+H)+
401
415
CH2C(-O)Y
- 219 Példa száma
419.
420.
421.
422.
423.
424.
425.
6.
427.
432.
433.
MS (ESI) (M+H)+ —N NH
YC(-O)CH2 o
CH2C(»O)Y
CH2C(-O)Y
CH2C(«O)Y
CH2C(-O)Y
CH2C(=O)Y /—\ — N 0
CH2C(-O)Y
Vx — N 0 )-CH2C(-O)Y
-NHC(CHj)2CH2C(-0>Y -N(CH2CíH5)(CH2)2C(-O)Y
-OEt
-OEt
-OEt
-OEt
-OEt
-OEt
-OEt
-OEt
-OEt
-OEt .
-OEt
- 220 Példa száma
436.
437.
438.
CH2C(-O)Y
CH2C(-O)Y
-OEt
-OEt
-OMe
MS (ESI) (M+H)+
387
387
387
- 221 A továbbiakban a vegyületek alkalmazhatóságára térünk ki.
A találmány szerinti vegyületek vérlemezke ellenes hatással bírnak, amint azt az alábbiakban ismertetésre kerülő szokásos vérlemezke aggregálódási vizsgálatban vagy vérlemezke fibrinogén kötési vizsgálatban bizonyított aktivitásuk mutatja. Ezekben a vizsgálatokban az olyan vegyületet tekintjük hatásosnak, amelynek IC50 értéke kevesebb, mint mintegy 1 mmól/liter. A találmány szerinti vegyületek vérlemezke ellenes aktivitásának kimutatására használható vérlemezke aggregálódási és fibrinogén kötési vizsgálatokat az alábbiakban ismertetjük.
Vérlemezke aggregálódási vizsgálat
Olyan egészséges humán donorok karjából vettünk vénás vért, akik a vérvételt megelőzően legalább két hétig hatóanyag-mentesek és aszpirinmentesek voltak. A vért 10 ml-es citrátos Vacutainer csövekbe gyűjtöttük. A vért 15 percig 150 x g mellett szobahőmérsékleten centrifugáltuk, és a vérlemezkékben gazdag plazmát [platelet-rich plasma (PRP)J eltávolítottuk. A visszamaradó vért 15 percig 1500 x g mellett centrifugáltuk szobahőmérsékleten, és a vérlemezkében szegény plazmát [platelet-poor plasma (PRP)] eltávolítottuk. A mintákat aggregométeren (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler) vizsgáltuk, vakmintaként a PPP-t használva (100 %-os transzmittancia). Minden egyes mikro vizsgálati csőbe 200 μΙ PRP-t adtunk, és a transzmittanciát 0 %-ra állítjuk. Az egyes csövekbe különféle agonistákból 20 μΙ-t adtunk (ADP, kollagén, arachidonát, epinefrin, trombin), és grafikusan ábrázoltuk az aggregálódási profilt (% transzmittancia az idő függvényében. Az eredményeket az agonista által kiváltott vérlemezke aggregálódás százalékos gátlásában fejeztük ki. Az IC50 értékeléséhez a vizsgálandó vegyületeket a vérlemezkék aktiválását megelőzően különböző koncentrációkban adagoltuk.
Az észter prodrogokat (10'3 mól/l F.C.) 2 órán át 37 °C hőmérsékleten 100 NE/ml sertés máj észterázzal (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA #E-222 -3128) előinkubáltuk. Ezután ezek alikvot részeit 0,1 mól/l-es, pH = 7,4-es trisz pufferben a kívánt koncentrációkra hígítottuk. A 20 μΙ észterázzal előkezelt prodrog alikvot részeit 200 μΙ humán vérlemezkében gazdag plazmához adtuk. A mintákat vérlemezke profil vizsgálóba (aggremogéter) helyeztük 37 °C hőmérsékletre 8 percre, majd a vérlemezkék aggregálódásának kiváltására 100 pmól/l adenozin-difoszfátot (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, #A-6521) adtunk a mintához. A vérlemezkék aggregálódást 5 percig hagytuk kialakulni. A százalékos gátlást úgy számítjuk, hogy a vizsgálandó vegyület jelenlétében bekövetkező aggregálódás és a kontroll aggregálódás hányadosát 100-zal szorozzuk. Ezt az értéket levonjuk 100-ból, így kapjuk a százalékos gátlást. Az ICso számítását egy Texas Instruments TI59 alkalmazásával egy IC50 program segítségével végezzük.
Tisztított GPIIb/llla fibrinogén kötődés ELISA vizsgálata
Az alábbi reagenseket alkalmazzuk a GPIIb/llla fibrinogén kötődés ELISA vizsgálatában:
tisztított GPIIb/llla (148,8 pg/ml);
biotinilezett fibrinogén (mintegy 1 mg/ml vagy 3000 nmól/l); anti-biotin alkálikus foszfatáz konjugátum (Sigma No. A7418); laposfenekű, erősen kötő 96-lyukú lemezek (Costar katalógusszám: 3590); foszfatáz szubsztrát (Sigma 104) (40 mg-os kapszulák);
marha szérum albumin (BSA) (Sigma No. A3294);
lúgos foszfatáz puffer-0,1 mól/l glicin-HCI, 1 mmól/l MgCI2.6H2O, 1 mmól/l ZnCI2, pH = 10,4;
kötő puffer - 20 mmól/l Trisz-HCI, 150 mmól/l NaCI, 1 mmól/l CaCI2.2H2O, 0,02 % NaN3, pH = 7,0;
A puffer - 50 mmól/l Trisz-HCI, 100 mmól/l NaCI, 2 mmól/l CaCI2.2H2O, 0,02 % NaN3, pH = 7,4;
A puffer + 3,5 % BSA (blokkoló puffer);
- 223 A puffer + 0,1 % BSA (hígító puffer);
2n NaOH.
A GPIIb/llla-fibrinogén kötés ELISA vizsgálatában a következő eljárási lépéseket alkalmazzuk:
A lemezeket GPIIb/llla-val kötő pufferben (125 ng/100 μΙ/lyuk) éjszakán át 4 °C hőmérsékleten bevonjuk (az első oszlopot bevonat nélkül hagyjuk a nem-fajlagos kötődés vizsgálatára). A lemezeket lefedjük, és -70 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk felhasználásig. A lemezeket 1 órán át szobahőmérsékleten vagy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten kiolvasztjuk, a bevonóoldatot elöntjük, és még egyszer 200 μΙ/lyuk kötő pufferrel mossuk. A lemezeket 2 órán át szobahőmérsékleten, rázógépen 200 μΙ A puffer + 3,5 % BSA (blokkoló puffer)/lyuk pufferrel blokkoljuk. A blokkoló puffért elöntjük, és a lemezeket még egyszer 200 μΙ A puffer + 0,1 % BSA (hígító puffer)/lyuk alkalmazásával mossuk. Mintánként két lyukba 11 μΙ vizsgálandó vegyületet mérünk (hígító pufferben, a vizsgálandó koncentráció 10-szeresében). 11 μΙ hígító puffért pipettázunk a nem-fajlagos és az összes kötő lyukakba. Minden lyukba 100 μΙ biotinilezett fibrinogént (1/133-as hígítás hígító pufferben, végkoncentráció = 20 nmól/l) adunk. A lemezeket 3 órán át szobahőmérsékleten lemezrázó berendezésen inkubáljuk. A vizsgálati oldatot elöntjük, és a lemezeket kétszer mossuk, lyukanként 300 μΙ kötő pufferrel. Minden lyukba 100 μΙ anti-biotin lúgos foszfatáz konjugátumot adunk (1/1500-szoros hígítás hígító pufferben). A lemezeket 1 órán át szobahőmérsékleten lemezrázó berendezésen inkubáljuk. A konjugátumot elöntjük, és a lemezeket kétszer 300 μΙ kötő pufferrel mossuk lyukanként. Minden lyukba 100 μΙ foszfatáz szubsztrátot adunk (1,5 mg/ml lúgos foszfatáz pufferben). A lemezeket szobahőmérsékleten rázóberendezésen inkubáljuk szín kifejlődéséig. A színfejlödést lyukanként 25 μΙ 2 n NaOH adagolásával állítjuk le. A lemezeket 405 nm-nél leolvassuk. Vakmintaként a nem faj-224 lagosan kötő (NSB) lyukakat használjuk. A százalékos gátlást a következő módon számítjuk:
100 - (vizsgálandó vegyület abszorpciója/össz abszorpció) x 100.
Vériemezke-fibrinogén kötési vizsgálat 125l-fibrinogén vérlemezkékhez való kötődését Bennet és munkatársai Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2417-2422 (1983) szakirodalmi helyen leírt eljárás alábbiakban ismertetendő módosításaival vizsgáltuk. Humán PRP-t (h-PRP) Sepharose oszlopra viszünk a vérlemezke frakciók tisztítására. A humán, gélen tisztított vérlemezkék (h-GPP) alikvot részét (5 x 108 sejt) 1 mmól/l kalcium-kloriddal együtt az aktiválást megelőzően eltávolítható 96-lyukú lemezekre visszük. A humán, géllel tisztított vérlemezkék aktiválását ADP, kollagén, arachidonát, epinefrin és/vagy trombin alkalmazásával végezzük 125l-fibrinogén ligandum jelenlétében. Az aktivált vérlemezkékhez kötődött 125l-fibrinogén-t a szabad formától centrifugálással választjuk el, majd gamma-számlálón számláljuk. Az IC50 kiértékelésére a vizsgálandó vegyületeket a vérlemezkék aktiválása előtt különböző koncentrációkban adagoljuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek trombolitikus hatással is bírhatnak, azaz képesek a már kialakult vérlemezkékben gazdag fibrin vérrögök lizálására (felaprítására), és így hasznosak trombusképződés esetén való kezelésre, amit az alábbi vizsgálatban mutatott aktivitásuk bizonyít. A találmány szerinti vegyületek körén belül trombolízisre való alkalmazás szempontjából előnyösek azok, amelyeknek IC50 értéke (azaz a vegyületnek az a moláris koncentrációja, amely a vérrög 50 %-os lizálására képes) mintegy 1 μιτιόΙ/Ι alatti, még előnyösebben azok, amelyeknek IC50 értéke mintegy 0,1 pmól/l alatti.
Trombolitikus vizsgálat
Olyan egészséges humán donorok karjából vettünk vénás vért, akik a vérvételt megelőzően legalább két hétig hatóanyag-mentesek és aszpirinmentesek voltak. A vért 10 ml-es citrátos Vacutainer csövekbe gyűjtjük. A vért 15 percig
- 225 150 x g mellett szobahőmérsékleten centrifugáljuk, és a vérlemezkékben gazdag plazmát [platelet-rich plasma (PRP)] eltávolítjuk. A PRP-hez ezután 1 x 1CT3 mól/l ADP, epinefrin, kollagén, arachidonát, szerotonin vagy trombin agonistát vagy ezek elegyét adjuk, és a PRP-t 30 percig inkubáljuk. Ezután a PRP-t 12 percig 2500 x g mellett szobahőmérsékleten centrifugáljuk, a felülúszót leöntjük, és a vizsgálati csőben maradó vérlemezkéket vérlemezkében szegény plazmában (PPP) újra szuszpendáljuk, ez a szuszpenzió szolgál plazminogén forrásul. A szuszpenziót ezután Coulter számlálóban (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL, USA) vizsgáljuk a vérlemezke számnak a zéró időpontban való meghatározására. A zéró időpont eredményének megállapítása után a mintákhoz különböző koncentrációkban vizsgálandó vegyületeket adunk. Különböző időpontokban vizsgálati mintákat veszünk, és a vérlemezkék számát Coulter számlálóval meghatározzuk. A lízis százalékos értékét úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyület beadagolását kővető adott időpontban mért vérlemezke számot levonjuk a zéró időpont vérlemezke számából, és a kapott értéket a zéró időpont vérlemezke számával elosztjuk. Ezt az eredményt százzal szorozva nyerjük a vizsgálandó vegyülettel elért vérrög oldás százalékos értékét. Az IC» meghatározására a vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációkban adagoljuk, és kiszámítjuk a vizsgált vegyületek okozta lízis százalékos értékét.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmasak antikoaguláns szerekkel, például warfarinnal vagy heparinnal vagy vérlemezke ellenes szerekkel, például aszpirinnel, piroxicammal vagy tiklopidinnel, továbbá trombin inhibitorokkal, például bór-peptidekkel, hirudinnal vagy argatrobannal, valamint trombolitikus szerekkel, például szöveti plazminogén aktivátorral, anisztreplázzal, urokinázzal vagy sztreptokinázzal vagy ezek kombinációival való kombinált adagolásra is.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek hasznosak lehetnek más integrinek antagonistáiként is, például αν/β3 vagy vitronektin receptor, cu/βι
-226 vagy 015/βι antagonistáiként, és mint ilyenek, hasznosak lehetnek oszteoporózis, rákos áttétek, diabéteszes retinopátia, reumatoid artritisz, gyulladások és autoimmun rendellenességek kezelésére és diagnosztizálására. A találmány szerinti (I) általános képletú vegyületek hasznosak lehetnek más olyan megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, amelyekben sejt adhéziós folyamatok vesznek részt, ezek körébe tartoznak például - a korlátozás szándéka nélkül - gyulladások, csontlebomlás, reumatoid artritisz, asztma, allergiák, felnőttkori légzési elégtelenség szindróma, implantátum által a gazdaszervezetben okozott betegség, szervátültetések, szeptikus sokk, pszoriázis, ekcéma, kontakt dermatitisz, oszteoporózis, oszteoartritisz, atheroszklerózis, áttétek, sebgyógyulás, diabéteszes retinopátia, gyulladásos bélmegbetegedés és egyéb autoimmun megbetegedések.
A következő A táblázatban a találmány szerinti vegyületek egyes képviselőinek vérlemezke ellenes aktivitását mutatjuk be. A megjelölt vegyületeket vérlemezke aggregálódást gátló képességük tekintetében vizsgáltuk [vérlemezkében gazdag plazma (PRP) alkalmazásával]. A táblázatban az IC50 értékeket adjuk meg (az antagonistának az a koncentrációja, amelyben 50 %-kai gátolja a vérlemezke aggregálódást az antagonistát nem tartalmazó kontrolihoz képest). A táblázatban az IC50 értékeket a következő módon jelöljük: +++ = IC50 < 10 pmól/l; ++ = IC50 = 10-50 pmól/l; + = IC50 = 50-100 pmól/l).
- 227 A Táblázat
A példa száma
Vérlemezke
Vérlemezke aggregálódás vizsgála aggregálódás vizsgálat IC50 (észteráz nélkül) IC50 (észterázzal)
1 + + +
4 <A izomer) 4* +
4 (B izomer) ♦ +
6 + + +
7 >100
8 +
9 (A izomer) + + +
9 (B izomer) + + +
33 >100
43 ♦ + +
89 + + +
Ί 1 í 4-4-4
119A (3R) 4- 4- ♦
1193 (3S) 4- 4- +
120A (3R) 4-4-4-
1203 (3S) + + +
120C (3R)tt + + +
165 + + +
16 = >100
19 0 ♦
27 = + + +
27 6 + + +
27£ + + +
29 0 + + +
300 + + +
312 + + +
314A (2S)t + + +
3143 (2S)tt + + +
323 + + ♦
324 + ♦ +
- 228 -
A példa száma Vérlemezke aggregálódás vizsgála ICso (észteráz nélkül) Vérlemezke aggregálódás vizsgálat ICso (észterázzal)
326 4 4 4
327 (2S) 4 4 4
328 (2S) 4 4 4
338 (3S) 4 4 4 4
339 (3S) + 4 4
340 (3S) ♦ 4 4 **
341 (3S) 4 4 4
342 (2S) 44 4
344 (3R) 4+4
345 4 4 4
347 (3R)tt + 4 4
348 (3R) 4 + 4
350 4 4 4
359 + * +
362 4+4
365 44 4
368 + + 4
373 44
371A 4 4 4
37 1B 4 4 4
374 (2S) 4 4 4 4
375* 444
377 + 44
394 + 4 4
394At t 4 + 4
400 444
413» 4 4 4
415 4 4 4
435 + 44
436 4 4 4
437 4 4 4
438 + 4 +
439 4 4 4
440 4 + 4
441 + 44 *
- 229 A példa száma
Vérlemezke
Vérlemezke aggregálódás vizsgála aggregálódás vizsgálat IC50 (észteráz nélkül) ICM (észterázzal)
442 + * *
443 (2S) 4 4 4
444 (2S) 44 4
445 (2S) 4 4 4
446 4 4 4
449A 44 4
449B 4 4 4
450 4 + 4
451 + + +
452 + + +
453 + + 4
454 + + +
455 + + +
456 + 4
457 * + +
458A 4 4 4
458B 44 4
460A 4 4 4
4603 44 *
462 + + +
463 4 4 4
464 + + +
465 + + +
4 6 6 + + +
467 + + +
468 + + +
469 + + +
47 0 + + 4
47 1 4+ 4
472 4+4
473 44 4
473A (2S) t + 4 +
473B (2S) tt 4+4
47 4 + 4 +
475 4 4 4
- 230 A példa száma Vérlemezke Vérlemezke aggregálódás vizsgála aggregálódás vizsgálat IC50 (észteráz nélkül) IC50 (észterázzal)
476 + + +
477 ♦ 4- 4
478 4 4 4
479 4 4 4
480 4 4 4
481 4 4 4
482 + 4 4
483 4 4 4
484 4 4 4
48 = + 4 4
486 4 4 4
487 4 4 4
486 4 4 4
489 4 4 4
490 + + +
491 4-4- +
492 + + 4
493 4+4
494 + + 4
495 4 + 4
496 + + +
504 + + +
505 + * +
50c + 4- +
507 + + +
508 + + +
509 + + +
510 + + +
511 + + +
512 + + +
513 + + +
514 + + +
515 + + +
516 + + + '
517 9 + + +
- 231 száma
Vérlemezke Vérlemezke aggregálódás vizsgála aggregálódás vizsgálat IC50 (észteráz nélkül) ICM (észterázzal)
4 4
4 4
4 4
4 4
4 4
4 4 + + 4 4-4-4 + + + 4 4 4
4 4 4 4 4 4-+ 4
4- + 4 τ
- 232 -
A példa száma Vérlemezke aggregálódás vizsgála IC50 (észteráz nélkül) Vérlemezke aggregálódás vizsgálat IC50 (észterázzal)
554 4 4 4
555 4 4 4
556 4 4 4
587A (2S) t t 4 4 4
588 4 4 4
602 4-4-4
611 *4-4
612 4-4-4
613 4 4 4
616 444
651 4 4-4
727 4 4 4
729 * 4 4
79S
829 4 4 4
* Egyetlen diasztereomer, racém t S izomer az izoxazolingyűrú C5-helyzetében ff R izomer az izoxazolingyűrú C5-helyzetében
A következőkben a találmány szerinti vegyületek adagolását és formálását mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek olyan orális dózisformákként adagolhatok, mint például tabletták, kapszulák (ezek mindegyike magában foglalja a nyújtottan vagy időzítetten szabaddá váló készítményeket), pirulák, porok, granulumok, elixírek, tinkturák, szuszpenziók, szirupok és emulziók. Hasonló módon, a találmány szerinti vegyületek adagolhatok intravénás (Bolus vagy infúziós), intraperitoneális, szubkután vagy intramuszkuláris formákként, minden
- 233 adagolási módnál a gyógyszerkészítésben jártas szakember számára ismert adagolási formák alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületek hatásos, de nem toxikus mennyiségét alkalmazhatjuk aggregálódás-ellenes szerként.
A találmány szerinti vegyületek minden olyan úton adagolhatók, amely a hatóanyagnak a hatás helyével, a glikoprotein llb/llla-val (GPIIb/llla) való érintkezésbe jutását lehetővé teszi az emlős szervezetében. A találmány szerinti vegyületek adagolhatók a gyógyászatban szokásos bármely módon önmagukban alkalmazott terápiás szerekként vagy terápiás szerekkel, például egy második vérlemezke-ellenes szerrel, például az agonista fajlagos aszpirinnel vagy tiklopidinnel kombináltan adagolva. Adagolhatók a találmány szerinti vegyületek önmagukban, de általában gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagokkal együtt adagoljuk, amelyeket az adagolási módnak és a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően választunk meg.
A találmány szerinti vegyületek adagolási rendje természetesen ismert tényezőktől függően változó, ilyen befolyásoló tényezők például az adott szerv farmakodinámiás jellemzői, és adagolásuk módja és útja, a kezelendő lény faja, kora, neme, egészségi állapota, gyógyszerezettsége, testtömege; a tünetek természete és kiterjedtsége, az egyidejű egyéb kezelések, a kezelés gyakorisága, az adagolás útja, a beteg vese- és májfunkciója, valamint az elérni kívánt hatás. Átlagos képzettségű orvos vagy állatorvos könnyen meghatározza és előírja a hatóanyagnak azt a mennyiségét, amely az adott állapot megelőzésére, ellensúlyozására vagy megfékezésére szükséges.
Az egyes hatóanyagok napi orális dózisa általában - a megjelölt hatások elérésére használva - mintegy 0,001 - 1000 mg/testtömeg kg, előnyösen mintegy 0,01 - 100 mg/testtömeg kg, még előnyösebben mintegy 1,0 - 20 mg/testtömeg kg naponta. Intravénás adagolás mellett a legelőnyösebb dózis mintegy 1-10 mg/testtömeg kg/perc állandó sebességű infúzióban alkalmazva. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek adagolhatók egyetlen napi dózisban,
- 234 vagy az össz napi dózis napi két, három vagy négy részletre felosztva adható be.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok intranazálisan, megfelelő intranazális hordozóanyagokban helyi alkalmazás révén vagy transzdermális úton, szakember számára jól ismert transzdermális bőrtapaszok formájában. Transzdermális szállítórendszerek révén való adagolás céljára az adagolás természetesen célszerűbb folytonosan, mint a megszakításokkal történő adagolás.
A találmány szerinti vegyületeket, aktív összetevőként jellemzően megfelelő gyógyászati hígítóanyagokkal, segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal (amelyekre a továbbiakban mint hordozóanyagok hivatkozunk) elegyítve alkalmazzuk az adagolási formának megfelelően megválasztva. Orális adagolásra tablettákat, kapszulákat, elixíreket, szirupokat és hasonlókat készítünk a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően.
Például az orális adagolásra szolgáló tabletták vagy kapszulák esetén a hatóanyag komponenst orális, nem-toxikus, gyógyászati szempontból megfelelő inért hordozóanyaggal, például laktózzal, keményítővel, szacharózzal, glükózzal, metil-cellulózzal, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal, kalcium-szulfáttal, mannittal, szorbittal és hasonlókkal elegyítjük, orális adagolású folyékony készítmények céljára az orális hatóanyag összetevőt bármely orális célra alkalmas, nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható inért hordozóanyaggal elegyíthetjük, például etanolt, glicerint, vizet és hasonlókat alkalmazunk. Továbbá, kívánt vagy szükséges esetben megfelelő kötőanyagokat, csúsztatószereket, szétesést elősegítő szereket és színezékeket is bevihetünk az elegybe. A megfelelő kötőanyagok körébe tartoznak például a keményítő, zselatin, természetes cukrok, például glükóz vagy β-laktóz, kukorica eredetű édesítők, természetes és szintetikus gyanták, például akácmézga, tragantgyanta vagy nátrium-alginát, karboxi-metil-cellulóz, polietilénglikol, via-235 szók és hasonlók. Az ezekben a dózisformákban alkalmazott csúsztatóanyagok körébe tartoznak például a nátrium-oleát, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid és hasonlók. A szétesést elősegítő szerek körébe tartoznak például többek között a keményítő, metil-cellulóz, agar, bentonit, xantángyanta és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatók liposzóma szállítórendszerek formájában is, mint kis egyrétegű (unilamelláris) hólyagocskák, nagy egyrétegű hólyagocskák és többrétegű hólyagocskák. A liposzómák különféle foszfolipidekböl, például koleszterinből, sztearil-aminból vagy foszfatidil-kolinból képezhetők.
A találmány szerinti vegyületek oldható polimerekkel, például célba juttató hatóanyag-hordozókkal is kapcsolhatók. Ilyen polimerek például a poli(vinil-pirrolidon), a pirán kopolimer, poli(hidroxi-propil-metakrilamid)-fenol, a poli(hidroxi-etil-aszpartamid)-fenol vagy a poli(etilén-oxid)-polilizin, amely palmitoil egységekkel helyettesített. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek biológiailag lebomló polimerek egy csoportjával is kapcsolhatók, ezáltal a hatóanyag szabályozott felszabadulását érjük el, használhatók erre a célra például a politejsav, poliglikolsav, politejsav és poliglikolsav kopolimerjei, ροΙϊ(ε-kaprolakton), poli(hidroxi-vajsav), poliortoészterek, poliacetálok, polidihidropiránok, policianoacilátok és hidrogélek keresztkőtéses vagy amfipatikus blokk kopolimerjei.
Az adagolásra szolgáló dózisformák (gyógyászati készítmények) mintegy 1 mg és mintegy 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag jellemzően a készítmény teljes tömegének 0,5 - 95 tömeg%-át teszi ki.
A hatóanyag adagolható orálisan, szilárd dózisformákként, például kapszulák, tabletták és porok formájában, vagy folyékony dózisformákként, például
V
- 236 elixírek, szirupok és szuszpenziók formájában. Adagolható a hatóanyag parenterálisan is steril folyékony dózisforma alkalmazásával.
A zselatin kapszulák a hatóanyag mellett tartalmazhatnak porított hordozóanyagokat, például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat és hasonlókat. Hasonló hígítóanyagok használhatók a préselt tablettákban is. Mind a tabletták, mind a kapszulák előállíthatók nyújtott felszabadulású készítményekként is, hogy a hatóanyagot órákon át tartó időtartamon át folyamatosan tegyék szabaddá. A préselt tabletták lehetnek cukorral vagy filmmel bevontak bármely kellemetlen íz elfedésére, valamint a tablettáknak a légkörtől való védelmére, továbbá lehetnek bélben oldódó bevonattal ellátottak annak biztosítására, hogy a tabletta szelektíven a gasztrointesztinális traktusban essen szét.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák tartalmazhatnak színezékeket és ízesítőanyagokat annak érdekében, hogy a készítményt elfogadhatóbbá tegyék a beteg számára.
Parenterális oldatok céljára általában megfelelő hordozóanyagok a víz, megfelelő olajok, sóoldat, vizes dextróz (glükóz) oldat, valamint hasonló cukoroldatok és glikolok, például propilénglikol vagy polietilénglikolok. A parenterális adagolás céljára szolgáló oldatok előnyösen a hatóanyagot vízoldható sója formájában tartalmazzák, előnyösen tartalmaznak még megfelelő stabilizálószereket, és kívánt esetben pufferoló anyagokat. Megfelelő stabilizálószerek az antioxidánsok, például a nátrium-hidrogén-szulfit, a nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav önmagukban vagy kombináltan. Használhatók még a citromsav és sói, valamint a nátrium-EDTA. Ezen kívül a parenterális oldatok tartalmazhatnak még tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént és klór-butanolt.
- 237 A gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagok leírása a Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company szakirodalmi helyen szerepel, amely ennek a szakterületnek egy szokásos referencia szövege.
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek adagolására alkalmas dózisformák néhány jellemző példáját mutatjuk be:
Kapszulák
Nagyszámú kapszula egységet készítünk oly módon, hogy szokásos kétrészes keményzselatin kapszulákat egyenként 100 mg porított hatóanyaggal, 150 mg laktózzal, 50 mg cellulózzal és 6 mg magnézium-sztearáttal töltünk.
Lágyzselatin kapszulák
A hatóanyagot emészthető olajjal, például szójaolajjal, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal elegyítjük, és ezt az elegyet pozitív kicseréléses szivattyúval zselatinba injektáljuk, így 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
Tabletták
Nagy számú tablettát készítünk szokásos eljárással úgy, hogy egy dózisegység 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazzon. Alkalmazhatunk megfelelő bevonatokat is, a tabletta ízletességének javítására vagy az abszorpció késleltetésére.
Injekciós készítmények
Injekciós adagolásra alkalmas parenterális készítményt állítunk elő 1,5 tömeg% hatóanyag 10 térfogat%-os vizes propilénglikolban való elkeverésével. Az oldatot nátrium-kloriddal izotóniássá tesszük, és sterilezzük.
Szuszpenzíó
Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk oly módon, hogy a szuszpenzió 5 ml-e 100 mg finom eloszlású hatóanyagot, 200 mg nátrium
- 238 -karboxi-metil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g USP minőségű szorbitoldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon.
A találmány szerinti vegyületek egy második terápiás szerrel kombinálva is adagolhatok, ilyen terápiás szerek az antikoagulánsok, például a warfarin vagy heparin; a vérlemezke ellenes szerek, például az aszpirin, a piroxicam és a tiklopidin; trombin inhibitorok, például egy bór-peptid trombin inhibitor vagy hirudin; valamint trombolitikus szerek, például plazminogén aktivátorok, így például a szöveti plazminogén aktivátor, antisztrepláz, urokináz vagy sztreptokináz. Az (I) általános képletü vegyületek és az ilyen második terápiás szer adagolhatok elkülönítetten vagy fizikai kombinációban egyetlen dózisegységként, az előzőekben leírt bármely dózisformában és különféle adagolási utakon.
Az (I) általános képletü vegyületek formálhatók a második terápiás szerrel egyetlen dózisegységgé (azaz egymással egyetlen kapszulában, tablettában, porban vagy folyadékban, stb. kombinálva). Ha az (I) általános képletü vegyületet és a második terápiás szert nem formáljuk egyetlen dózisegységgé, az (I) általános képletü és a második terápiás szer (antikoaguláns, vérlemezke ellenes szer, trombin inhibitor és/vagy trombolitikus szer) adagolható lényegében az (I) általános képletü vegyülettel azonos időben, vagy bármely sorrendben, például adagolható elsőként az (I) általános képletü vegyület, majd a második szer (antikoaguláns, vérlemezke ellenes szer, trombin inhibitor és/vagy trombolitikus szer). Ha ezeket a hatóanyagokat nem egyidejűleg adagoljuk, előnyösen az (I) általános képletü vegyületet és a második terápiás szert kevesebb mint 1 óra időeltéréssel adjuk be.
Az (I) általános képletü vegyület előnyős adagolási útja az orális adagolás. Bár előnyös, ha az (I) általános képletü vegyületet és a második terápiás szert (antikoaguláns, vérlemezke ellenes szer, trombin inhibitor és/vagy trombolitikus szer) azonos adagolási módon adjuk be (például mindkettőt orálisan), kívánt τ
- 239 esetben ezek a hatóanyagok különböző adagolási utakon és különböző dózisformákban is beadhatók (például a kombinációs termék egyik komponense orálisan, a másik intravénásán).
Az (I) általános képletü vegyület dózisa önmagában vagy egy második terápiás szerrel kombinációban való adagolás esetén különböző tényezőktől függő, például az adott szer farmakodinamikus jellemzőitől, az adagolás módjától és útjától, a kezelendő lény korától, egészségi állapotától és testtömegétől, a tünetek természetétől és terjedelmétől, az egyidejű kezelés módjától, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól, amint azt az előzőekben leírtuk.
Az (I) általános képletü vegyület egy második terápiás szerrel való kombinációban való adagolása esetén is könnyen meghatározható a szükséges dózis a gyógyászatban jártas szakember ismeretei és a leírásunkban adott kitanítás birtokában; általános irányvonalként megjegyezhetjük, hogy a találmány szerinti vegyületek antikoaguláns szerrel kombinálva például mintegy 0,1 - 100 mg (I) általános képletü vegyület és mintegy 1 - 7,5 mg antikoaguláns/testtömeg kg napi dózisban adagolhatok. Például egy tabletta dózisforma a találmány szerinti új vegyületeket mintegy 1-10 mg/dózisegység, az antikoagulánst mintegy 1-5 mg/dózisegység mennyiségben tartalmazza.
Ha az (I) általános képletü vegyületeket kombinációban második hatóanyagként egy vérlemezke ellenes szerrel adagoljuk, általában jellemzően a napi dózis mintegy 0,01 - 25 mg (I) általános képletü vegyület és mintegy 50 150 mg további vérlemezke ellenes szer testtömeg kg-onként, előnyösen mintegy 0,1 -1 mg (I) általános képletü vegyület és mintegy 1 - 3 mg vérlemezke ellenes szer testtömeg kg-onként.
Továbbá, általában, ha az (I) általános képletü vegyületeket trombolitikus szerrel kombinálva alkalmazzuk, a napi dózis jellemzően mintegy 0,1 -1 mg (I) általános képletü vegyület testtömeg kg-onként, és a trombolitikus szer dózisa a
- 240 -
kombinációban önmagában szokásosan adagolt dózisának mintegy 70-80 %-ára csökkenthető.
Ha az (I) általános képletü vegyülettel együtt két vagy több előzőekben említett második terápiás szert alkalmazunk, az egyes komponensek mennyisége a jellemző napi dózisban és a jellemző dózisformákban a szer önmagában alkalmazott szokásos dózisához képest csökken, ami a kombinációban való additív vagy szinergetikus hatásuknak köszönhető.
A hatóanyagok kémiai kölcsönhatásba léphetnek, különösen abban az esetben, ha a kombinált hatóanyagokat egyetlen dózisegységben alkalmazzuk. Ezért ha az (I) általános képletü vegyületet és egy második terápiás szert egy dózisegységben kombinálunk, ezeket úgy formáljuk, hogy bár a hatóanyagokat egy dózisegység tartalmazza, a közöttük lévő fizikai érintkezést minimálisra csökkentjük, például az egyik hatóanyagot bélben oldódó bevonattal látjuk el. A hatóanyagok egyikének bélben oldódó bevonattal való ellátása nemcsak a kombinált hatóanyagok közötti érintkezést csökkenti minimálisra, hanem lehetővé teszi azt is, hogy a komponensek egyikének szabaddá válását szabályozzuk úgy, hogy az ne a gyomorban, hanem inkább a belekben váljon szabaddá. A hatóanyagok egyikét bevonhatjuk olyan anyaggal is, amely nyújtott felszabadulást eredményez, és ez a gasztrointesztinális traktuson át való nyújtott felszabadulás a kombinált hatóanyagok közötti fizikai érintkezés minimálisra csökkentését is szolgálja. Továbbá, a nyújtott felszabadulású komponens ezen kívül bélben oldódó bevonattal ellátott is lehet, hogy a komponens szabaddá válása csak a bélben történjen. Egy még további megközelítés szerint a kombinációs készítmény formálható úgy is, hogy a komponensek egyike egy nyújtott és/vagy bélben való szabaddá válást biztosító polimerrel bevont, és a másik komponens ugyancsak egy polimerrel, például egy alacsony viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulózzal (HPMC) vagy más megfelelő, szakember számára ismert anyaggal bevont annak érdekében, hogy az aktív komponensek további szétvá
- 241 lasztását biztosítsuk. A polimer bevonat további gátat szab az egyéb komponensekkel való kölcsönhatásnak.
A találmány szerinti kombinációs készítmények komponensei érintkezésének minimálisra való csökkentésére szolgáló fenti, és egyéb megoldások, amelyeket a hatóanyagok egyetlen dózisformában való adagolásakor vagy külön formában, de egy időben és egy adagolási módon való adagolásakor alkalmazunk, szakember számára nyilvánvalóak a leírásban adott kitanítás alapján.
A találmány tárgyát képezik gyógyászati kitek is, amelyek például vérlemezke aggregálódás gátlására, vérrögök kezelésére és/vagy tromboembóliás rendellenességek kezelésére alkalmasak, és amelyek egy vagy több tartályban gyógyászati készítményt tartalmaznak, amely az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza. Az ilyen kitek tartalmaznak még kívánt esetben egy vagy több különféle szokásos gyógyászati kit komponenst, például egy vagy több gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmazó tartályokat, és további tartályokat, stb., amint az szakemberszámára nyilvánvaló. A kit tartalmazhat még utasításokat is belehelyezett leírásként vagy címkeként, amely az adagolandó komponensek mennyiségét jelzi, az adagolásra és/vagy a komponensek elegyítésére vonatkozó tájékoztatást ad.
A találmányban adott kitanítás tekintetében megjegyezzük, hogy a sajátos anyagok és körülmények szükségesek a találmány megvalósításához, de a nem specifikus anyagok és körülmények nem zárhatók ki mindaddig, amíg nem gátolják meg a találmány előnyeinek realizálását.
- 242 -

Claims (16)

1. Egy (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója - a képletben b jelentése egyszeres vagy kettős vegyértékkötés;
R1 jelentése R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- vagy (1) általános képletü csoport;
Z jelentése -0-, -S-, >S(=0) vagy >S(=0)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-11 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 6-10 szénatomos aril-karbonil-csoport, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-csoport, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-csoport, 6-10 szénatomos aril-oxi-karbonil-csoport, aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
U jelentése vegyértékkötés,
1 - 7 szénatomos alkilcsoport,
2-7 szénatomos alkenilcsoport,
2-7 szénatomos alkinilcsoport,
0 - 3 R53 helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy
0 - 3 R53 helyettesítőt hordozó piridilcsoport;
V jelentése vegyértékkötés;
- 243 0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó
1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0 - 3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó
2- 7 szénatomos alkenilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó
2 - 7 szénatomos alkinilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R® vagy R7 helyettesítőt hordozó piridilcsoport, vagy
0 - 2 egymástól függetlenül megválasztott R® vagy R7 helyettesítőt hordozó piridazinilcsoport;
W jelentése vegyértékkötés, 1 - 7 szénatomos alkilcsoport, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2 - 7 szénatomos alkinilcsoport vagy -(C(R5)2)n(=O)N(R5a) általános képletü csoport;
X jelentése vegyértékkötés;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R® vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport; vagy (2) általános képletü csoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-,
3- 10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil- 244 -
-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-; vagy (R2)(R3)N-(1-10 szénatomos alkoxi)-csoport;
R4 és R4b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-10 szénatomos alkil-karboniI- vagy -N(R12)R13 általános képletü csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R53 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, adamantil-metil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
vagy más módon R5 és R53 együttesen 3-azabiciklononil-, 1 -piperidinil-, 1-morfolinil- vagy 1-piperazinil-csoportot alkothatnak, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoporttal helyettesített lehet;
R5b jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos
-245 aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
Re jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C^OJR5®, -CONR5R5a,
-OC(=O)R5®, -OC(=O)OR56, -OR5®, -OC(=O)NR5R5®, -OCH2CO2R5,
-CO2CH2CO2R5, -NO2i -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5®, -NR5aSO2NR5R5a, -NR5aSO2R5, -SíOjpR5®, -SO2NR5R5a általános képletü csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
6- 10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-3 helyettesítőt hordoz, a helyettesítők halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
7- 11 szénatomos aralkilcsoport, amelynek aril egysége adott esetben 1-3 helyettesítőt hordoz, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 az arilcsoporton lévő helyettesítő; vagy
1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmazó 5-10-tagú heterogyúrű, amely heterogyürű lehet telített, részben telített vagy teljesen telítetlen, és a heterogyúrű 0 - 2 R7 helyettesítőt hordoz;
R6® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF3, -NO2 vagy -NR12R13;
R7 jelentése hidrogénatom, 1 -10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)R5®, -CONR5R5a,
-OC(=O)R5®, -OC(=O)ORSb, -OR5®, -OC(=O)NR5R5®, -OCH2CO2R5,
-CO2CH2CO2R5, -NO2, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5®, -NR5aSO2NR5R5®, -NR^SOzR5, -SfOJpR5®, -SO2NR5R5® általános képletü csoport,
- 246 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril- vagy 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom; R8;
0 - 3 R8 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
0 - 3 R8 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
0 - 2 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0 - 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú, 1 - 3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmazó heterogyűrű, amely heterogyűrú lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil- aril-szulfonil-, aril-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil- 2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R14 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi- aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a;
R15 jelentése hidrogénatom; R6;
0 - 8 R6 helyettesítőt hordozó 1 -10 szénatomos alkilcsoport;
0 - 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
- 247 Ο - 6 Re helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
0 - 5 R® helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0 - 5 R® helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyűrű, amely 1 - 2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely gyűrű lehet telített, részlegesen telített, vagy teljesen telítetlen;
0 - 8 R® helyettesítőt hordozó (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
-CO2R5; vagy -C(=O)N(R5)R5a;
azzal a megkötéssel, hogy b kettőskötés jelentése esetén az R14 és R15 helyettesítők közül csak az egyik van jelen;
n értéke 0-4, q értéke 2-7;
r értéke 0-3;
azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y helyettesítők közötti láncatomok száma 8-18.
2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyület - a képletben
R1 jelentése R2NH(CH2)qO-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)qO-, piperazinil(CH2)qOvagy (3) általános képletű csoport, vagy
R2 jelentése hidrogénatom, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R® jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 5 - 6 szénatomos cikloalkenil-, aril- vagy 5-6-tagú heterogyúrűs csoport, amely utóbbi heterogyúrűs csoport 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz és telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen lehet;
R® és R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport; halogénatom vagy -N(R12)R13 általános képletű csoport.
- 248 -
3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben
X jelentése vegyértékkötés;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkenilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R4, R8 vagy R14 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 5 - 6 szénatomos cikloalkenil- vagy arilcsoport, vagy 5-6-tagú heterogyúrűs csoport, amely 1-2 nitrogén-, oxigénvagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen.
4. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben
R1 jelentése (4) általános képletü csoport;
V jelentése feniléncsoport vagy piridiléncsoport;
n értéke 1 vagy 2;
X jelentése 0-2 R4 helyettesítőt hordozó 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-, metil-karbonil-oxi-metoxi-, etil-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-, ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-, 1-(metil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(etil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1-(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-, 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-, dimetil-amino-etoxi-, dietil-amino-etoxi-, (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1-(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
- 249 -
R4 jelentése -NR12R13,
R12 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, benzil-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, aril-alkil-szulfonil-, piridil-karbonil- vagy piridil-metil-karbonil-csoport;
R13 jelentése hidrogénatom.
5. Egy az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, amely:
5(R, S)-3-[[4-(2-pi perid in-4-i l)-etoxi-feni l]-izoxazol in-5-i l]-ecetsav;
5(R,S)-N-(butánszulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-glicin;
5(R,S)-N-(a-toluolszulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-glicin;
5(R, S)-N-[(benzi l-oxi)-karboni l]-L-{3-[4-(2-p i peri d i η-4-i l)-etoxi-feni l]-izoxazolin-5-il}-glicin;
5(R,S)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)-etoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-glicin;
5(R,S)-3-{[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav; 2(R,S)-5(R,S)-N-(butánszulfonil)-amino-{3-[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav;
2(R,S)-5(R,S)-N-(a-toluolszulfonil)-amino-{3-[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav;
2(R,S)-5(R,S)-N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino-{3-[4-(piperidin-4-il)-rnetoxi-fen i l]-izoxazol in-5-i l}-propionsav;
2(R,S)-5(R,S)-N-(pentanoil)-amino-{3-[4-(piperidin-4-il)-metoxi-fenil]-izoxazolin-5-il}-propionsav.
6. Egy (I) általános képletü vegyület, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója - a képletben
- 250 - b jelentése egyszeres vagy kettőskötés;
R1 jelentése R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-1
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, (5), (6) vagy (7) általános képletü csoport;
Z jelentése vegyértékkötés, -0-, -S-, >S(=O), >S(=O)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2a jelentése R2 vagy R2(R3)N(R2N=)C-;
U jelentése vegyértékkötés, 1 - 7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil- vagy 2-7 szénatomos alkinilcsoport vagy 0 - 3 R6® helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy 0 - 3 R63 helyettesítőt hordozó piridilcsoport;
V jelentése vegyértékkötés;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1 - 7 szénatomos alkilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos al keni lesöpört;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R® vagy R7 helyettesítőt hordozó fenilcsoporttal bíró fenil-Q-csoport;
- 251 0-2 egymástól függetlenül megválasztott Re vagy R7 helyettesítőt hordozó piridilcsoporttal bíró piridil-Q-csoport, vagy
0-2 egymástól függetlenül megválasztott Re vagy R7 helyettesítőt hordozó piridazinilcsoporttal bíró piridazinil-Q-csoport;
Q jelentése vegyértékkötés, -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH2O-, -0CH2- -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-,
-CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m- vagy -S(O)mCH2-, azzal a megkötéssel, hogy b vegyértékkötés jelentése esetén és ha R1-U-Vaz (I) általános képlet központi 5-tagú gyűrűjének 5-helyzetű szénatomján lévő helyettesítő, akkor Q az -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-CH2N(R12)- vagy -CH2S(O)m-jelentésektől eltérő;
W jelentése -(C(R4)2)nC(=O)N(R5a)- vagy
-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;
X jelentése vegyértékkötés, -CíR^n-CfR^R^-CíR4)^48)-, azzal a megkötéssel, hogy n 0 vagy 1 értéke esetén az R4a vagy R8 helyettesítők közül legalább az egyik a hidrogénatom és a metilcsoport jelentéstől eltérő;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-,
8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-csoport vagy (R^ÍR^N-ÍI-IO szénatomos alkoxi)-csoport;
- 252 -
R4 jelentése hidrogénatom, 1 -10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, aril-, aril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
vagy más módon két szomszédos szénatomon lévő R4 helyettesítő egymással kapcsolódva egy kötést alkothat, azaz szén-szén kettős- vagy hármaskötés jön létre;
R4* jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport vagy -NÍR^R5®, -N(R12)R13, -N(R16)R17 általános képletü csoport, továbbá 0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0-3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R4b jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 7-14 szénatomos bicikloalkil-, hidroxil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, 1 - 6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, piperidinil-, morfolinil- vagy piridilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R5® jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1 - 8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, adamantil-metil- vagy 0 -2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
vagy más módon, R5 és R5® amennyiben mindkettő azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik (-NR5R5a csoportot alkotva) a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képezhetnek 3-azabiciklononil-, 1,2,3,4-tetrahidro-1 • ·
- 253 -kinolinil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-, 1-piperidinil-, 1 -morfolinil-, 1-pirrolidinil-, tiamorfolinil-, tiazolidinil-vagy 1-piperazinilcsoportot, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoporttal helyettesített lehet;
R58 jelentése 1 - 8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)R5a, -CONR5R5a,
-OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR53, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2R5, -CO2CH2CO2R5, -NO2, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR5aSO2NR5R5a, -NR5aSO2R5, -SfOjpR58, -SO2NR5R5a, -SiMe3, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
adott esetben 1 -3 helyettesítőt hordozó 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 helyettesítővel helyettesített, amelyek jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 egy arilcsoport helyettesítője; vagy
- 254 -
0-2 R7 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyúrű, amely 1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyúrű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R6a jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF3, -NO2 vagy NR12R13;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF3, -CHO, -CO2R5, -C(=O)R5a, -CONR^58, -OC(=O)R5a, -OC(=O)0R5b, -OR58, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2R5,
-CO2CH2CO2R5, -NO2i -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR5aSO2NR5R5a, -NR^SOzR5, -SíOJpR58, -SO2NR5R5a, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril- vagy 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport;
R8 jelentése R6;
0 - 3 Re helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 3 - 8 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0 - 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrűs csoport, amely 1 - 3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyúrű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-(2-10 szénatomos alkenil)-szulfonil-, heteroaril-szulfonil-, aril-, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 ·· * * ·
- 255 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, amely csoportok aril egységei adott esetben 0-3 helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- és nitrocsoport és halogénatom;
R14 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a általános képletü csoport;
R15 jelentése hidrogénatom; R6; -CO2R5, -C(=O)N(R5)R5a általános képletü csoport;
0 - 2 R6 helyettesítőt hordozó (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport,
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport; vagy
0 - 2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrús csoport, amely 1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amelynek heterogyürűje telített, részlegesen telített, vagy teljesen telítetlen;
azzal a megkötéssel, hogy ha b jelentése kettőskötés, az R14 vagy R15 helyettesítők közül csak az egyik van jelen;
R16 jelentése
-C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, ί * » ···
- 256 -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2-NHC(=O)O18b, -P(=S)(OR18a)2, -P(=O)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=O)(R18a)2 általános képletü csoport vagy (8) képletü csoport,
R17 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-15 szénatomos cikloalkil-alkil- arilvagy aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport;
R18a jelentése
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 1 - 8 szénatomos alkilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkenilesöpört;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó 5-10 tagú heterogyűrűs rendszer, amely 1-3 egymástól független heteroatomot tartalmaz, amelyek lehetnek oxigén-, kén- és nitrogénatom;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú, 1-3 egymástól függetlenül megválasztott oxigén-, kén- és nitrogén heteroatomot tartalmazó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;
R18b jelentése R18a vagy hidrogénatom,
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; -CF3, -CN, -NO2, -NR12R13 általános képletü csoport, 1 - 8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, aril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)-, 1 -6 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
n értéke 0-4;
q értéke 1 -7;
r értéke 0-3;
- 257 azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y helyettesítőt összekötő atomok száma 8-18.
7. Egy a 6. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (la) általános képletü vegyület - a képletben
Z jelentése vegyértékkötés, oxigén- vagy kénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
W jelentése -(CH2)nC(=O)N(R5a)- általános képletú csoport;
X jelentése -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0 vagy 1, akkor az R43 és R8 helyettesítők közül legalább az egyik a hidrogénatom és metilcsoport jelentéstől eltérő;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 0-6 R4* helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport; és/vagy
R6 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, -N(R12)(R13), -NR^53, -CO2R5, -S(O)mR5, -OR5 általános képletü csoport vagy halogénatom;
adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozó 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
7-11 szénatomos aril-alkil-csoport, amelynek aril egysége adott esetben 1 - 3 helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése halogénatom, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe és -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 egy az arilcsoporton elhelyezkedő helyettesítő; vagy ·· ♦
- 258 Ο - 2 R7 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrű, amely 1 - 3 nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkilj-karbonil-csoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport, cianocsoport vagy halogénatom;
R® jelentése -CONR5NR5a vagy -CO2R5 általános képletü csoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
0 - 2 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-2 R6 helyettesítőt hordozó 5-10-tagú heterogyűrű, amely 1-3 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és amely heterogyűrű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, heteroaril-karbonil- vagy heteroaril-alkil-karbonil-csoport, amely csoportok aril egységei adott esetben 0-3 helyettesítőt hordoznak, amely helyettesítők 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport és nitrocsoport.
8. Egy a 7. igénypont szerinti vegyűlet, ahol
Z jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom,
W jelentése -(CH2)nC(=O)N(R12)-;
X jelentése -C(R4)(R®)-C(R4)2-.
9. Egy a 7. igénypont szerinti vegyűlet - ahol «ζ* ** • · · · ·
- 259 R1 jelentése R2NHC(=NR2)- vagy R2NHC(=NR2)NH- és V jelentése fenilénvagy piridiléncsoport, vagy
R1 jelentése (9) általános képletü csoport és V vegyértékkötés;
n értéke 1 vagy 2;
X jelentése -CHR8CH2- általános képletü csoport;
Y jelentése hidroxilesöpört; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; metil-karbonil-oxi-metoxi-; etil-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-; ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(metil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(etil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-; izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; dimetil-amino-etoxi-; dietil-amino-etoxi-; (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-; [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-; (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1-(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, -N(R12)(R13), -NR5R5a, -CO2R5, -S(O)mR5, -OR5 általános képletü csoport, cianocsoport vagy halogénatom;
6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 1-3 helyettesítőt hordoz, és a helyettesítők jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(0)mMe vagy -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 az arilcsoport egy helyettesítője, vagy az alábbi heterogyúrűs rendszerek valamelyike: piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranilpiridinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil- piperidinil-, indolinil-, izoxazolinilvagy morfolinilgyűrú;
- 260 R® jelentése -CONR5NR5a; -CO2R5,
0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
0 - 3 R® helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 3 R® helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 3 R® helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 2 R® helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-2 R® helyettesítőt hordozó heterogyűrús rendszer, amelyben a heterogyűrű piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil- benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinilbenzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolilkarbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilcsoport,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, (1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonil- (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, piridil-karbonil- vagy piridil-metil-karbonil-csoportok, amely csoportok aril egységei adott esetben 0-3 helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport és nitrocsoport; és
R13 jelentése hidrogénatom.
10. Egy a 6. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, amely 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-fenil-propionsav; 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-pentánsav; 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-heptánsav; 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-tio)-butánsav;
»♦· · « · • *·
- 261 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(fenil-szulfonamido)-butánsav;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-4-(n-butil-szulfonamido)-butánsav;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(adamantil-metil-amino-karbonil)-propionsav;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(1-azabiciklo[3.2.2]nonil-karbonil)-propionsav;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(fenetil-amino-karbonil)-propionsav;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(3-piridil-etil)-propionsav;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(2-piridil-etil)-propionsav;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidino-fenil)-izoxazolin-5-il-acetil]-amino}-3-(fenil-propil)-propionsav.
11. Egy a 6. igénypont szerinti (le) általános képletü vegyület - a képletben b jelentése egyszeres vagy kettőskötés;
R1 jelentése R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, (5), (6) vagy (7) általános képletü csoport;
Z jelentése vegyértékkötés, oxigén- vagy kénatom;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aril(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
R2a jelentése R2 vagy R2(R3)N(R2N=)C- általános képletü csoport;
U jelentése vegyértékkötés,
V jelentése vegyértékkötés;
- 262 0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó
1- 7 szénatomos alkilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott Re vagy R7 helyettesítőt hordozó
2- 7 szénatomos alkenilcsoport;
0-3 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkinilcsoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó fenilcsoporttal bíró fenil-Q-csoport;
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridilcsoporttal bíró piridil-Q-csoport, vagy
0-2 egymástól függetlenül megválasztott R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó piridazinilcsoporttal bíró piridazinil-Q-csoport;
Q jelentése vegyértékkötés, -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=0)N(R5a)-, -CH20-, -0CH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2S(O)m-vagy-S(O)mCH2-, azzal a megkötéssel, hogy b egyszeres vegyértékkötés jelentése esetén és ha R1-U-V- egy az (le) általános képlet központi 5-tagú gyűrűjének 5-helyzetú szénatomjához kapcsolódó helyettesítő, akkor Q jelentése -0-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C(=O)N(R5a)-, -CH2O-, -CH2N(R12)- vagy -CH2S(O)m- helyettesítőktől eltérő;
W jelentése -(C(R4)2)-C(=O)N(R5a)- vagy
-C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-;
X jelentése-CÍRVCHR48-;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkil)-karboniI-, aril-, aril-alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
R4* jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, -NfR^R58, -N(R12)R13, -N(R16)R17 általános képletű csoport, 0 - 3 R6 ·*. :
ο ···
- 263 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport, 0 - 3 R6 helyettesítőt hordozó arilcsoport vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R4b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2 - 6 szénatomos alkinil-, hidroxil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, 1 - 6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, -N(R12)R13 általános képletü csoport, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-, piperidinil-, morfolinil- vagy piridilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, vagy 0-6 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R53 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, heteroaril-alkil- 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy adamantil-metil-csoport vagy 0 -2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
vagy más módon R5 és R53 együtt 3-azabiciklononil- 1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil-, 1-piperidinil-, 1-morfolinil-, 1-pirrolidinil-, tiamorfolinil-, tiazolidinil- vagy 1-piperazinilcsoportot alkothat, amely csoportok mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, heteroaril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (3-7 szénatomos cikloalkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 7-11 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített lehet;
R5b jelentése 1 - 8 szénatomos alkil-, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0-2 R4b helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
- 264 • **> 'ί !··
♦..... «·. . *
Υ jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkil-οχϊ-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxivagy 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxa-ciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport vagy -N(R12)(R13) általános képletü csoport vagy halogénatom;
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1-10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy arilcsoport, amely csoportok aril egysége adott esetben 0-3 helyettesítőt hordoz, amelyek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport valamint halogénatom lehet;
R15 jelentése hidrogénatom, 1 -10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, aril-, heteroarilvagy (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, -CO2R5 vagy -C(=O)N(R5)R5a általános képletü csoport;
R16 jelentése -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2-R18a vagy -SO2-N(R18b)2 általános képletü csoport;
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
«* ··♦ • ·· *·· ··- • · ·· * * ··♦9
- 265 R18a jelentése
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 1 - 8 szénatomos alkilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 8 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyúrús rendszer, amely lehet piridinil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinilbenzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil- piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyűrű;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyűrű lehet piridinil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolil-, indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyűrű;
R18b jelentése R18a vagy hidrogénatom;
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -CF3, -CN, -NO2, -NR12R13 általános képletü csoport, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil- aril-, heteroaril-, aril-(1-6 szénatomos alkil)vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
n értéke 0-4;
q értéke 1-7;
r értéke 0-3;
- 266 azzal a megkötéssel, hogy n, q és r értéke olyan, amely mellett az R1 és Y között elhelyezkedő atomok száma 8-17.
12. Egy a 11. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletü vegyület - a képletben
R1 jelentése R2(R3)N-, R2NH(R2N=)C-, R2NH(R2N=)CNH-, R2R3N(CH2)P, Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)P-Z- vagy (5), (6) vagy (7) általános képletü vegyület;
n értéke 0 -1, p' értéke 4-6, p értéke 2-4,
Z jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom;
V jelentése vegyértékkötés, fenilén- vagy piridiléncsoport;
W jelentése -(C(R4)2-C(=O)-N(R5a)- vagy -C(=O)-N(R5a)-CH2-;
X jelentése -CH2-CHN(R16)R17- vagy -CHz-CHNR^58-;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport; metil-karbonil-oxi-metoxi-; etil-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-karbonil-oxi-metoxi-; ciklohexil-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(metil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(etil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1-(terc-butil-karbonil-oxi)-etoxi-; 1-(ciklohexil-karbonil-oxi)-etoxi-; izopropil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metoxi-; 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; 1 -(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etoxi-; dimetil-amino-etoxi-; dietil-amino-etoxi-; (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metoxi-; [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metoxi-; (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metoxi- vagy 1-[2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etoxi-csoport;
R16 jelentése -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a vagy -SO2-N(R18b)2 általános képletü csoport;
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 5 szénatomos alkilcsoport;
R18a jelentése
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 1 - 8 szénatomos alkilcsoport;
·♦* ·’ ”· '··' · * »* ··· · *·· ···
- 267 Ο - 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 8 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 2-8 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszer, ahol a heterogyűrű lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pírrólidinil-, piperidinil-, indolinil- vagy morfolinilgyúrű;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyűrű lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranilpiranil-, piridinil-, 3H-indolil-, indolil-, karbazolil-, pirrolidil-, piperidinil-, indolinilvagy morfolinilgyúrű.
13. Egy a 11. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése R2NH(R2N=)C- vagy R2HN(R2N=)CNH- és V jelentése fenilénvagy piridiléncsoport; vagy
R1 jelentése (9) általános képletü csoport, és V vegyértékkötés;
n értéke 1 vagy 2;
R18a jelentése
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;
0-2 R19 helyettesítőt hordozó 2-4 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 2 - 4 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 2 R19 helyettesítőt hordozó 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0 - 4 R19 helyettesítőt hordozó aril-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport;
- 268 Ο - 4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyúrűs rendszer, ahol a heterogyúrú lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, triazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, indolil-, indolinil-, kinolinil-, izokinolinil-, izoxazolinilbenzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, pirimidinil-, 3H-indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil-, izoxazolinil- vagy morfolinilcsoport;
0-4 R19 helyettesítőt hordozó heterogyűrűs rendszerrel helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a heterogyűrű lehet piridil-, furanil-, tiazolil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, izoxazolinil-, benzofuranil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, piridinil-, 3H-indolil-, indolil-, karbazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, indolinil-, izoxazolinil- vagy morfolinilcsoport.
14. Egy a 6. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, amely
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fomnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(bután-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(propán-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(etán-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-(3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(metil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(etil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
• ·
- 269 ··· • ·· · < · * · • ·· ···
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(RlS)-il}-acetil]-N2-(1-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formarr>idino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-forniamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(RIS)-il}-acetil]-N2-(2-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(RlS)-il}-acetil]-N2-(1-(2-metil)-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-(3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-metil)-propil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)S)-il}-acetil]-N2-(4-metil-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
- 270 N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-forTnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-klór-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-bróm-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-f1uor-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-fenoxi-benzil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(metil-oxi-etil)-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-forTnamidino-fenil)-izoxazolin-5(RIS)-il}-acetil]-N2-(2-piridinil-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridinil-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridinil-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(2-piridinil)-aceti l)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(3-piridinil)-acetil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-(4-piridinil)-acetil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-piridil-metil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-piridil-metil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
- 271 N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-piridi I-metil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(4-butil-oxi-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(RlS)-il}-acetil]-N2-(2-tienil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(R,S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-fomnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(R)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-foiTnamidino-fenil)-Ízoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(4-jód-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N34243-(4-fornnamidinoTenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-klór-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-(2-metoxi-karbonil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
- 272 N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2,4,6-trimetil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-klór-fenil-szu Ifon i l)-2,3-(S)-diam ino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-fluor-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(RlS)-il}-acetÍI]-N2-(2,3,5,6-tetrametil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-ciano-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-klór-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-propil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-fenil-etil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-(3-(4-fomnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-izopropil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-fenil-propil-szulfoni l)-2,3-(S)-d i amino-propionsav;
4 · · ·
- 273 N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-píridil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R1S)-il}-acetÍI]-N2-(fenil-amino-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(benzil-amino-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(dimetil-amino-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(2-fluor-4-fonnamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-ÍI}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(2-formamidino-5-piridinil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(3-formamidino-6-piridinil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(fenil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-fluor-fenil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(1-naftil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-ízoxazolin-5(R1S)-il}-acetil]-N2-(benzil-amino-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[243-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-bróm-2-tienil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
- 274 N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(3-metil-2-benzotienil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(izobutil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(izobutil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(izobutil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropil-etoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropil-etoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-5(S)-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropil-etoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karboni l)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-{3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(n-butoxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav;
N3-[2-(3-(4-guanidino-fenil)-izoxazolin-5(R)-il}-acetil]-N2-(3-metil-fenil-szulfonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav; és
N3-[2-{5-(4-formamidino-fenil)-izoxazolin-3(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butil-oxi-karbonil)-2,3-(S)-diamino-propionsav.
15. A 14. igénypont szerinti vegyület prodrog észtere, amely metil-, etil-, izopropil-, metil-karbonil-oxi-metil-, etil-karbonil-oxi-metil-, terc-butil-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1-(metil-karbonil-oxi)-etil-, 1-(etil-karbonil-oxi)-etil-, 1-(terc-butil-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-, izopropil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, terc-butil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)
- 275 -
-etil-, 1-(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, (5-metil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il)-metil-, [5-(terc-butil)-1,3-dioxaciklopenten-2-on-4-il]-metil-, (1,3-dioxa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)-metil- vagy 1-(2-(2-metoxi-propil)-karbonil-oxi]-etil-észter.
16. Egy (Id) általános képletü vegyület, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója - a képletben
R1 jelentése R2(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ-, vagy (1) vagy (12) általános képletü csoport;
Z jelentése vegyértékkötés, vagy -0-, -S-, >S(=0) vagy >S(=0)2;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2 7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil- 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, aril-(1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1 -4 szénatomos alkoxij-karbonil-, 6-10 szénatomos aril-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil)-csoport;
U jelentése vegyértékkötés, 1-7 szénatomos alkiléncsoport, 2-7 szénatomos alkeniléncsoport, 2 - 7 szénatomos alkiniléncsoport, 0 - 3 R6® helyettesítőt hordozó ariléncsoport vagy 0 - 3 R63 helyettesítőt hordozó piridiléncsoport;
V jelentése vegyértékkötés;
0 - 6 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
0 - 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkeniléncsoport, 0 - 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó 2-7 szénatomos alkiniléncsoport, 0 - 4 R6 vagy R7 helyettesítőt hordozó feniléncsoport,
- 276 Ο - 3 Re vagy R7 helyettesítőt hordozó piridiléncsoport vagy
0 - 3 Re vagy R7 helyettesítőt hordozó piridaziniléncsoport;
X jelentése vegyértékkötés;
-(CH2)„C(=O)N(R'!)-,
0-6 R4, R® vagy R'5 helyettesítőt hordozó 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
0-4 R4, R8 vagy R15 helyettesítőt hordozó 2 - 7 szénatomos alkeniléncsoport,
0-4 R4, R8 vagy R15 helyettesítőt hordozó 2 - 7 szénatomos alkiniléncsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkil-oxi-, 3-11 szénatomos cikloalkil-oxi- 6-10 szénatomos aril-oxi-, 7-11 szénatomos aralkil-oxi-, 3 - 10 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 3-10 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-alkil-oxi-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-oxi-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 8-12 szénatomos aril-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos alkoxi-alkil-karbonil-oxi-alkil-oxi-, 5-10 szénatomos (5-alkil-1,3-dioxaciklopenten-2-on-il)-metil-oxi-, 10-14 szénatomos (5-aril-1,3-dioxaciklopenten-2-on-il)-metil-oxi- és (R2)(R3)N-(1 -10 szénatomos alkoxi)-csoport;
R14 és W azonos szénatomhoz kapcsolódnak, és együtt egy spiro-összeolvadt 5-7-tagú (13) általános képletü gyűrűszerkezetet képeznek;
D, E, F és G jelentése egymástól függetlenül CÍR63^; karbonilesöpört; egy heteroatomos egység, amely lehet nitrogén- vagy oxigénatom vagy >N(R12) általános képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy a D, E, F és G helyettesítők közül legfeljebb kettő bír a >N-, >N(R12), -O-, -S- vagy >C(=O) jelentéssel;
- 277 vagy más módon a D és E, az E és F vagy F és G helyettesítők közötti kötés az ilyen spiro-összeolvadt gyűrűben lehet egy szén-nitrogén kettöskötés vagy egy szén-szén kettőskötés;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy -N(R12)R13 általános képletü csoport;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, nitro-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil- vagy cianocsoport, halogénatom, -N(R12)R13, -CF31 -CHO, -CCbR58, -C(=O)R5a, -CONHR5®, -CON(R12)2, -OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5a, -OR58,
-OC(=O)N(R12)2, -OCH2CO2R5*, -COíC^COzR58, -N(R12)2, -NO2, -NR12C(=O)R5a, -NR12C(=O)OR5a, -NR12C(=O)N(R12)2, -NR12SO2N(R12)2i -NR^SOjR58, -SíOJpR58, -SO2N(R12)2 általános képletú csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil- vagy 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-csoport;
adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozó 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe vagy -NMe2;
adott esetben 1-3 helyettesítőt hordozó 7-11 szénatomos aril-alkil-csoport , ahol a helyettesítők halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -CF3, -S(O)mMe vagy -NMe2;
metilén-dioxi-csoport, ha R6 az arilcsoport egy helyettesítője;
R68 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -CF3, -NO2 vagy -NR12R13;
R8 jelentése hidrogénatom; R6;
0 - 8 R6 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
0 - 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkenilcsoport;
0 - 6 R6 helyettesítőt hordozó 2-10 szénatomos alkinilcsoport;
0 - 6 R6 helyettesítőt hordozó 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
• ·
- 278 Ο - 5 Re helyettesítőt hordozó 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport;
0 - 5 Re helyettesítőt hordozó arilcsoport;
0-5 Re helyettesítőt hordozó 5-6-tagú heterogyűrűs csoport, amelynek heterogyűrűje 1-2 nitrogén-, oxigén- vagy kén heteroatomot tartalmaz, és a heterogyűrű lehet telített, részlegesen telített vagy teljesen telítetlen;
R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-10 szénatomos alkil)-karbonil-, 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-, aril-(1 -10 szénatomos alkil)-szulfonil-, aril-szulfonil-, aril-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-11 szénatomos aril-alkil-, 2-7 szénatomos alkil-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-karbonil-, 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-, 4-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos bicikloalkoxi-karbonil-, 7-11 szénatomos aril-oxi-karbonil-, heteroaril-karbonil-, heteroaril-alkil-karbonil- vagy aril-(1 -10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, ahol az aril- és heteroaril-csoportok adott esetben 0-3 helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, valamint halogénatom lehet;
R5 és R58 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-11 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-metil-, 6-10 szénatomos aril-, 7-11 szénatomos aril-alkil- vagy 0 - 8 R4 helyettesítőt hordozó 1-10 szénatomos alkilcsoport;
HU9601414A 1993-11-24 1994-11-14 Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT74690A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15759893A 1993-11-24 1993-11-24
US23296194A 1994-04-22 1994-04-22
US33792094A 1994-11-10 1994-11-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601414D0 HU9601414D0 (en) 1996-07-29
HUT74690A true HUT74690A (en) 1997-01-28

Family

ID=27388036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601414A HUT74690A (en) 1993-11-24 1994-11-14 Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0970950A3 (hu)
JP (1) JPH09505590A (hu)
KR (1) KR100359046B1 (hu)
AT (1) ATE198748T1 (hu)
AU (1) AU695853B2 (hu)
BR (1) BR9408137A (hu)
CA (1) CA2174838A1 (hu)
CZ (1) CZ141996A3 (hu)
DE (1) DE69426604T2 (hu)
DK (1) DK0730590T3 (hu)
ES (1) ES2154326T3 (hu)
FI (1) FI962184A0 (hu)
GR (1) GR3035610T3 (hu)
HR (1) HRP940952A2 (hu)
HU (1) HUT74690A (hu)
IL (1) IL111721A (hu)
NO (1) NO309768B1 (hu)
NZ (1) NZ276633A (hu)
PL (1) PL182303B1 (hu)
PT (1) PT730590E (hu)
RU (1) RU2149871C1 (hu)
SK (1) SK66696A3 (hu)
TW (1) TW483895B (hu)
WO (1) WO1995014683A1 (hu)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5710159A (en) * 1996-05-09 1998-01-20 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
IL118325A0 (en) * 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2233204A1 (en) 1995-09-29 1997-04-03 Joseph A. Jakubowski Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
JPH11513382A (ja) * 1995-10-20 1999-11-16 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
AU1335897A (en) * 1995-12-21 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor xa inhibitors
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
AU1345697A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
EP0888344A1 (en) * 1996-03-15 1999-01-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Spirocycle integrin inhibitors
ZA972195B (en) * 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
US6185453B1 (en) 1996-06-19 2001-02-06 Dupont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
CA2263999A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5797867A (en) 1996-09-27 1998-08-25 Becton Dickinson And Company Iontophoretic drug delivery system, including method for activating same for attachment to patient
US5738647A (en) 1996-09-27 1998-04-14 Becton Dickinson And Company User activated iontophoretic device and method for activating same
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives
HRP980291A2 (en) 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
JP2002507968A (ja) * 1997-06-19 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
ZA988735B (en) 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
ZA99168B (en) * 1998-01-16 2000-07-11 Du Pont Pharm Co Pharmaceutical formulations and processes for their preparation.
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
WO2000000481A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU1735200A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6339083B1 (en) 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
JP2003526617A (ja) 1999-03-11 2003-09-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための併用療法を提供する低分子量へパリンと血小板凝集阻害剤との相乗効果
WO2000053264A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor xa inhibitor and aspirin, tissue plasminogen activator (tpa), a gpiib/iiia antagonist, low molecular weight heparin or heparin
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
EP1455858A4 (en) 2001-11-26 2006-02-15 Genentech Inc CATHETER COMPOSITION AND ITS USES
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
SI1731512T1 (sl) 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
RU2416606C2 (ru) * 2004-06-17 2011-04-20 Инфинити Дискавери, Инк. Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
CA2583267A1 (en) 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel b1 bradykinin receptor antagonists
WO2006044355A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Amgen Inc. Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
TWI403320B (zh) 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
AU2006337137B2 (en) 2005-12-29 2012-06-14 Tersera Therapeutics Llc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2086571A2 (en) 2006-11-07 2009-08-12 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
MX2011010647A (es) 2009-04-07 2012-02-21 Astrazeneca Ab Analogos de isoxasol-3 (2h)-ona como agentes terapeuticos.
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
CN105636953B (zh) 2013-07-31 2018-01-02 诺华股份有限公司 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP3240534B2 (ja) * 1992-06-05 2001-12-17 コニカ株式会社 画像形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE198748T1 (de) 2001-02-15
JPH09505590A (ja) 1997-06-03
NZ276633A (en) 1998-04-27
ES2154326T3 (es) 2001-04-01
PL182303B1 (en) 2001-12-31
HU9601414D0 (en) 1996-07-29
EP0970950A2 (en) 2000-01-12
GR3035610T3 (en) 2001-06-29
CZ141996A3 (en) 1996-11-13
EP0730590A1 (en) 1996-09-11
PT730590E (pt) 2001-05-31
KR100359046B1 (ko) 2003-08-02
PL314591A1 (en) 1996-09-16
BR9408137A (pt) 1997-08-12
EP0730590B1 (en) 2001-01-17
KR960705794A (ko) 1996-11-08
RU2149871C1 (ru) 2000-05-27
DE69426604D1 (de) 2001-02-22
HRP940952A2 (en) 1997-04-30
FI962184A (fi) 1996-05-23
TW483895B (en) 2002-04-21
NO962096L (no) 1996-05-23
NO309768B1 (no) 2001-03-26
WO1995014683A1 (en) 1995-06-01
EP0970950A3 (en) 2000-04-05
CA2174838A1 (en) 1995-06-01
IL111721A (en) 2000-06-01
IL111721A0 (en) 1995-01-24
AU695853B2 (en) 1998-08-27
NO962096D0 (no) 1996-05-23
DK0730590T3 (da) 2001-03-19
AU1098095A (en) 1995-06-13
DE69426604T2 (de) 2001-05-10
FI962184A0 (fi) 1996-05-23
SK66696A3 (en) 1996-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74690A (en) Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
AU723577B2 (en) Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5668159A (en) 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
AU5876296A (en) Isoxazoline and isoxazole derivatives as integrin receptor antagonists
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
US5811441A (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
EP0832077B1 (en) Improved isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6455560B1 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6004955A (en) Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US6348504B1 (en) Oxime ethers as IIb/IIa antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY, US