DE69426604T2 - Isoxazoline und isoxazole derivate als fibrinogen rezeptor antagonisten - Google Patents

Isoxazoline und isoxazole derivate als fibrinogen rezeptor antagonisten

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf neue Isoxazoline und Isoxazole, die als Antagonisten des Blutplättchen-Glycoprotein IIb/IIIa-Fibrinogen-Rezeptorkomplexes brauchbar sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln zur Herstellung eines Medikaments für die Hemmung der Blutplättchen-Aggregation, zur Behandlung von Thrombose und/oder zur Behandlung von thromboembolischen Störungen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die Blutstillung ist der normale physiologische Vorgang, durch welchen eine Blutung von einem verletzten Blutgefäß zum Stillstand kommt. Er ist ein dynamischer und komplexer Vorgang, in dem Blutplättchen eine Schlüsselrolle spielen. Innerhalb von Sekunden nach der Gefäßverletzung werden ruhende Blutplättchen aktiviert und durch ein Blutplättchenhaftung genanntes Phänomen an die freigelegte Matrix des verletzten Bereichs gebunden. In einem Aggregation von Blutplättchen genannten Vorgang binden sich aktivierte Blutplättchen auch aneinander, um einen Blutplättchenpfropfen zu bilden. Der Blutplättchenpfropfen kann das Bluten schnell stoppen, für eine Langzeit-Wirksamkeit muss er jedoch durch Fibrin verstärkt sein, bis die Gefäßverletzung permanent repariert werden kann.
  • Thrombose kann als der pathologische Zustand angesehen werden, bei dem eine ungeeignete Aktivität des hämostatischen Mechanismus eine intravaskuläre Blutgerinselbildung ergibt. Die Aktivierung von Blutplättchen und die sich ergebende Aggregation von Blutplättchen und die Blutplättchenfaktor-Sekretion sind mit einer Vielfalt von pathophysiologischen Zuständen verbunden, die kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre, thromboembolische Störungen einschließen, die z. B. mit instabilder Angina, Myokardinfarkt, einem vorübergehenden ischämischen Anfall, Schlaganfall, Artherosklerose und Diabetes verbunden sind. Der Beitrag der Blutplättchen zu diesen Krankheitsvorgängen stammt von ihrer Fähigkeit her, Aggregate oder Blutplättchengerinsel, insbesondere in der Arterienwand, nach der Verletzung zu bilden.
  • Blutplättchen werden durch eine breite Vielfalt von Agonisten aktiviert, wodurch sich eine Änderung der Blutplättchenform, die Sekretion von körnigen Inhaltsstoffen und eine Aggregation ergibt. Die Aggregation von Blutplättchen dient dazu, durch die Konzentrierung aktivierter Gerinnungsfaktoren an der Stelle der Verletzung die Gerinselbildung weiterhin zu fokussieren. Verschiedene endogene Agonisten, die Adenosindiphosphat (ADP), Serotonin, Arachidonsäure, Thrombin und Kollagen einschließen, wurden identifiziert. Wegen der Beteiligung verschiedener endogener Agonisten an der Aktivierung der Blutplättchenfunktion- und -aggregation würde ein Inhibitor, der gegen alle Agonisten wirkt, ein wirksameres Antithrombozytenmittel darstellen als derzeit verfügbare Antithrombozyten-Arzneimittel, die agonistspezifisch sind.
  • Derzeitige Antithrombozyten-Arzneimittel sind nur gegen einen Agonistentyp wirksam; diese schließen ein: Aspirin, welches gegen Arachidonsäure wirkt, Ticlopedin, das gegen ADP wirkt, Thromboxan-A&sub2;-Synthetase- Inhibitoren oder -Rezeptor-Antagonisten, die gegen Thromboxan-A&sub2; wirken, und Hirudin, das gegen Thrombin wirkt.
  • Kürzlich wurde ein gemeinsamer Weg für alle bekannten Agonisten identifiziert, nämlich der Blutplättchen-Glycoprotein-IIb/IIIa-Komplex (GPIIb/IIIa), der das Membranprotein ist, welches die Blutplättchenaggregation vermittelt. Eine neuere Übersicht von GPIIb/IIIa wird von Phillips et al., Cell (1991) 65: 359-262 bereitgestellt. Die Entwicklung eines GPIIb/IIIa-Antagonisten stellt einen vielversprechenden neuen Versuch zur Antithrombozyten-Therapie dar.
  • GPIIb/IIIa bindet keine löslichen Proteine auf nichtstimulierte Blutplättchen, es ist aber bekannt, dass GPIIb/IIIa in aktivierten Blutplättchen vier lösliche, Adhäsionsproteine, d. h. Fibrinogen, von Willebrand-Faktor, Fibronectin und Vitronectin, bindet. Das Binden von Fibrinogen und dem von Willebrand-Faktor an GPIIb/IIIa verursacht eine Aggregation von Blutplättchen. Das Binden von Fibrinogen wird durch die Arg-Gly-Asp (RGD)-Erkennungssequenz vermittelt, die den sich an GPIIb/IIIa bindenden Adhäsionsproteinen gemeinsam ist.
  • Zusätzlich zu GPIIb /IIIa wurde eine zunehmende Anzahl von anderen Zelloberflächen-Rezeptoren identifiziert, die sich an extrazelluläre Matrixliganden oder andere Zelladhäsionsliganden binden, wobei sie Zelle-Zelle- und Zelle-Matrix-Adhäsionsvorgänge vermitteln. Diese Rezeptoren gehören zu einer Gen-Superfamilie, die Integrine genannt wird, und sie bestehen aus heterodimeren Transmembranglycoproteinen, die α- und β- Untereinheiten enthalten. Integrin-Unterfamilien enthalten eine gemeinsame β-Untereinheit, die mit verschiedenen α-Untereinheiten kombiniert ist, um Adhäsionsrezeptoren mit einzigartiger Spezifität zu bilden. Die Gene für acht einzelne β-Untereinheiten wurden bis heute geklont und sequenziert.
  • Zwei Mitglieder der β&sub1;-Unterfamilie, α&sub4;/β&sub1; und α&sub5;/β&sub1;, sind in verschiedene Entzündungsverfahren verwickelt. Antikörper für α&sub4; verhindern eine Haftung von Lymphocyten an synovialen Endothelzellen in vitro, ein Verfahren das bei rheumatoider Arthritis wichtig sein kann (VanDinther- Janssen et al., J. Immunol., 1991, 147: 4207). Zusätzliche Untersuchungen mit monoklonalen Anti-α&sub4;-Antikörpern ergeben den Beweis, dass α&sub4;/β&sub1; zusätzlich dazu bei Allergie, Asthma und Autoimmun-Störungen eine Rolle spielt (Walsh et al., J. Immunol., 1991, 146: 3419: Bochner et al., J. Exp. Med., 1991 173: 1553; Yednock et al., Nature, 1992, 356: 63). Anti-α&sub4;-Antikörper blockieren auch die Wanderung von Leukocyten zu der Stelle der Entzündung (Issedutz et al., J. Immunol., 1991, 147: 4178).
  • Das αv/β&sub3;-Heterodimer, das üblicherweise als Vitronectinrezeptor bezeichnet wird, ist ein anderes Mitglied der β&sub3;-Integrin-Unterfamilie und dasselbe wurde in Blutplättchen, Endothelialzellen, Melanom, glatten Muskelzellen und auf der Oberfläche von Osteoklasten beschrieben (Horton und Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4: 803-808; Davies et al., J. Cell. Biol. 1989, 109: 1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71: 741-759). Wie GPIIb/IIIa bindet der Vitronectinrezeptor eine Vielfalt von RGD-enthaltenden Adhäsionsproteinen, wie Vitronectin, Fibronectin, VWF, Fibrinogen, Osteopontin, Knochenspeichelprotein II und Thrombosponden, auf eine Weise, die durch die RGD-Sequenz vermittelt wird. Mögliche Rollen für αv/β&sub3; bei der Angiogenese, der Tumorprogression und der Neovascularisation wurden vorgeschlagen (Brooks et al., Science, 1994, 264: 569-571). Ein Schlüsselereignis bei der Knochenresorption ist die Haftung von Osteoklasten an der Knochenmatrix. Untersuchungen mit monoklonalen Antikörpern ergaben, dass der αv/β&sub3;-Rezeptor in diesem Verfahren mit einbezogen ist, und weisen darauf hin, dass ein selektiver αv/β&sub3;-Antagonist beim Blockieren der Knochenresorption brauchbar wäre (Horton et al., J. Bone Miner. Res., 1993, 8: 239-247; Helfrich et al., J. Bone Miner. Res., 1992, 7: 335-343).
  • Es wird über verschiedene RGD-peptidomimetische Verbindungen berichtet, die die Fibrinogen-Bindung blockieren und die Bildung von Blutplättchengerinsel verhindern.
  • EP-A-0 478 363 bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • EP-A-0 478 328 bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • EP-A-0 525 629 (entspricht CA-A-2 074 685) offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • WO 9307867 bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • EP-A-04512381 bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel:
  • Keine der obigen Literaturstellen lehrt die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder weist auf dieselben hin, die nachstehend ausführlich beschrieben werden.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Nichtpeptid-Verbindungen der Formel I (nachstehend beschrieben) bereit, welche sich an Integrin-Rezeptoren binden, wodurch sie die Zellenmatrix und Zelle-Zelle-Adhäsionsvorgänge verändern. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung von Entzündung, Knochendegeneration, Tumoren, Metastasen, Thrombose, Krankheitszuständen, die mit einer Zellaggregation verbunden sind, in einem Säuger brauchbar. Die Verbindungen der Formel I sind als Antagonisten des Blutplättchen-Glycoprotein-IIb/IIIa- Komplexes brauchbar. Die Verbindungen der Formel I hemmen die Bindung von Fibrinogen an den Blutplättchen-Glycoprotein-IIb/IIIa-Komplex und hemmen die Aggregation von Blutplättchen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch bereit: pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, und die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Medikamenten unter Verwendung solcher Verbindungen zur Hemmung der Blutplättchen-Aggregation, zur Behandlung von Thrombose und/oder zur Behandlung von thromboembolischen Störungen.
  • Das obige Medikament kann zur Behandlung von kardiovaskulärer Krankheit, Thrombose oder schädlicher Thrombolyse, Reperfusionsschädigung oder Restenose verwendet werden. Das Medikament kann die Verbindung der Formel I alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln enthalten, die aus Antikoagulantien, wie Warfarin oder Heparin; Antithrombozyten-Mittel, wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin; Thrombininhibitoren, wie Borarginin-Derivative, Hirudin oder Argatroban; oder thrombolytischen Mittel, wie Gewebeplasminogen-Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase; oder Kombinationen derselben ausgewählt sind.
  • Das obige Medikament kann auch zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten verwendet werden, welche Zelladhäsionsverfahren beinhalten, einschließlich rheumatoider Arthritis, Asthma, Allergien, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, Organtransplantatation, septischem Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, Metastasen, Wundheilung, diabetischer Retinopathie, entzündlicher Darmerkrankung und anderer Autoimmun-Krankheiten.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt bereit:
  • (1) Verbindungen der Formel I:
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder Arzneimittelvorstufen-Formen derselben, wobei:
  • b eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
  • R¹ aus R2a(R³)N-, R²(R³)N(R²N=)C-, R2a(R³)N(CH&sub2;)p'Z-, R²(R³)N(R²N=)C(CH&sub2;)p"Z-, R²(R&sup5;)N(R²N=)CN(R²)-,
  • ausgewählt ist
  • Z aus einer Bindung (d. h. fehlt), O, S,S(=O und S(=O)&sub2; ausgewählt ist;
  • R² und R³ unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Bicycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;-alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy(C&sub1;- C&sub4;-alkoxy)carbonyl und (C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylcarbonyl)oxy(C&sub1;-C&sub4;- alkoxy)carbonyl ausgewählt sind;
  • R2a R² oder R²(R³)N(R²N=)C- ist;
  • V aus einer Einfachbindung (d. h. V fehlt), -(Phenyl)-Q-, -(Pyridyl)-Q- und -(Pyridazinyl)-Q- ausgewählt ist, wobei die Phenyl-, Pyridyl- und Pyridazinylreste mit 0-2 Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan und Halogen ausgewählt sind;
  • Q aus einer Einfachbindung (d. h. Q fehlt), -(CH&sub2;)m-, -CH&sub2;O- und -OCH&sub2;- ausgewählt ist, mit der Maßgabe, dass Q nicht -CH&sub2;O- ist, wenn b eine Einfachbindung ist und R¹-V- ein Substituent von C5 des zentralen fünfgliedrigen Rings von Formel I ist;
  • W -(C(R&sup4;)z)n'-C(=O)-N(R5a)- oder -C(=O)-N(R5a)-(C(R&sup4;)2)n'- ist;
  • X -(C(R&sup4;)2)n'-C(R&sup4;)(R&sup8;)-C(R&sup4;)(R4a)- ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R4a oder R&sup8; kein H oder Methyl ist, wenn n' 0 oder 1 ist;
  • Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonylalkyloxyloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Arylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-(5-Alkyl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy, C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub4;-(5-Aryl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy und (R²) (R³)N-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)- ausgewählt ist;
  • R&sup4; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist;
  • alternativ dazu zwei R&sup4;-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung einer Bindung zusammentreten können, so dass eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindung zwischen diesen benachbarten Kohlenstoffatomen entsteht;
  • R4a aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, -N(R&sup5;)R5a, -N(R¹²)R¹³, -N(R¹&sup6;)R¹&sup7;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Aryl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Heteroaryl und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl ausgewählt ist;
  • R4b aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Nitro, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, -N(R¹²)R¹³, Halogen, CF&sub3;, CN, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, Piperidinyl, Morpholinyl und Pyridinyl ausgewählt ist;
  • R&sup5; aus H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkylmethyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl und mit 0-6 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
  • R5a aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylmethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub1;-Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, Adamantylmethyl und mit 0-2 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
  • alternativ dazu R&sup5; und R5a, wenn beide Substituenten an demselben Stickstoffatom sind (wie in -N(R&sup5;)R5a), mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden können unter Bildung von 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-1-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl oder 1-Piperazinyl, wobei jedes gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, Heteroaryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, (C&sub1;- C&sub6;-Alkyl)carbonyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkoxy)carbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl oder C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl substituiert ist;
  • R5b aus C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkylmethyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl und mit 0-2 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
  • R&sup6; ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan, Halogen, CF&sub3;, -CHO, -CO&sub2;R&sup5;, -C(=O)R5a, CON(R&sup5;)R5a, OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR&sup5;a, -OC(=O)N(R&sup5;)R5a, -OCH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, -CO&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, NO&sub2;, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, NR5aC(=O)N(R&sup5;)R5a, -N R5aSO&sub2;N(R&sup5;)R5a, -NR5aSO&sub2;RS, S(O)mR5a, -SO&sub2;N(R&sup5;)R5a, -SiMe&sub3;, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkylmethyl, -N(R&sup5;)R5a, -S(O)mR&sup5;, -OR&sup5;;
  • C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, das gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, -S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
  • C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, wobei das Aryl gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
  • Methylendioxy, wenn R&sup6; ein Substituent an Aryl ist;
  • einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup7; substituiert ist;
  • R' aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan, Halogen, CF&sub3;, -CHO, -CO&sub2;R&sup5;, -C(=O)R5a, -CON(R&sup5;)R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5a, -OC(=O)N(R&sup5;)R5a, -OCH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, -CO&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, NO&sub2;, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)N(R&sup5;)R5a, -NR5aSO&sub2;N(R&sup5;)R5a, -NR5aSO&sub2;R&sup5;, S(O)mR5a, -SO&sub2;N(R&sup5;)R5a, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-CyCloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylmethyl, C&sub6;-C&sub1;&sub1;- Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl ausgewählt ist;
  • R&sup8; ausgewählt ist aus R&sup6;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Aryl;
  • einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup6; substituiert ist;
  • R¹² und R¹³ unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;- C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl(C&sub2;-C&sub1;&sub0;-alkenyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Aryl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Bicycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl sind, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind;
  • R¹&sup5; aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, -CO&sub2;R&sup5; und -C(=O)N(R&sup5;)R5a ausgewählt ist;
  • R¹&sup6; aus -C(=O)-O-R18a, C(=O)R18b, C(=O)N(R18b)&sub2;, -C(=O)NHSO&sub2;R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO&sub2;NHR18b, -C(=S)-NH- R18b, NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH- R18b, -SO&sub2;-O-R18a, -SO&sub2;-R18a, -SO&sub2;-N(R18b)&sub2;, -SO&sub2;- NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)&sub2;, -P(=O)(OR18a)&sub2;, - P(=S)(R18a)&sub2;, P(=O)(R18a)&sub2; und
  • ausgewählt ist;
  • R¹&sup7; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;- C&sub1;&sub5;-Cycloalkyalkyl, Aryl und Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)- ausgewählt ist;
  • R18a ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl (C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-;
  • einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-3 Heteroatomen, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das mit einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-3 Heteroatomen, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
  • R18b R18a oder H ist;
  • R¹&sup9; aus H, Halogen, CF&sub3;, CN, NO&sub2;, NR¹²R¹³, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;
  • m 0-2 ist,
  • n 0-4 ist,
  • n' 0-4 ist,
  • p' 1-7 ist,
  • p" 1-7 ist und
  • r 0-3 ist;
  • mit der Maßgabe, dass n' so gewählt wird, dass die Anzahl von Kettenatomen, die R¹ und Y miteinander verbinden, im Bereich von 8-18 liegt.
  • (2) Bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wie sie oben in (1) definiert sind, worin:
  • Z eine Bindung, O oder S ist;
  • R² H, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl ist;
  • W-(CH&sub2;)n'-C(=O)-N(R5a)- ist;
  • X-(C(R&sup4;)Z)n'-C(R&sup4;)(R&sup8;)-CH(R&sup4;)- ist, mit der Maßgabe, dass R&sup8; kein H oder Methyl ist, wenn n' 0 oder 1 ist;
  • R&sup5; H oder 0-6 R4b substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
  • R&sup6; ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, -N(R&sup5;)R5a, -CO&sub2;R&sup5;, S(O)mR&sup5;, -OR&sup5;, Cyan, Halogen;
  • C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, das gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, - S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
  • C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, wobei das Aryl gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
  • Methylendioxy, wenn R&sup6; ein Substituent an Aryl ist;
  • einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup7; substituiert ist;
  • R&sup7; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan und Halogen ausgewählt ist;
  • R&sup8; ausgewählt ist aus -CON(R&sup5;)NR5a, -CO&sub2;R&sup5;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;- C&sub1;&sub0;-Alkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, mit 0- 3 R&sup6; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkenyl, mit 0-2 R&sup6; substituiertem Aryl; einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup6; substituiert ist;
  • R¹² und R¹³ jeweils unabhängig aus H, C&sub1;&sub0;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl, Heteroarylcarbonyl und Heteroarylalkylcarbonyl ausgewählt sind, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind; und/oder
  • R¹&sup5; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, -CO&sub2;R&sup5; und - C(=O)N(R&sup5;)R5a ausgewählt ist.
  • (3) Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wie sie oben in (2) definiert sind, worin
  • Z eine Bindung oder O ist;
  • W -(CH&sub2;)n'-C(=O)-N(R5a)- ist; und/oder
  • X -C(R&sup4;)(R&sup8;)-CH(R&sup4;)- ist.
  • (4) Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wie sie oben in (2) definiert sind, worin R¹ R²NHC(=NR²)- oder R²NHC(=NR²)NH- ist und V Phenylen oder Pyridylen ist; oder
  • R¹
  • ist,
  • V eine Einfachbindung ist und n 1 oder 2 ist;
  • X -CHR&sup8;CH&sub2;- ist;
  • Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Methylcarbonyloxymethoxy-, Ethylcarbonyloxymethoxy-, t-Butylcarbonyloxymethoxy-, Cyclohexylcarbonyloxymethoxy-, 1-(Methylcarbonyloxy)- ethoxy-, 1-(Ethylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)ethoxy-, i-Propyloxycarbonyloxymethoxy-, t-Butyloxycarbonyloxymethoxy-, 1-(i-Propyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butyloxycarbonyloxy)ethoxy-, Dimethylaminoethoxy-, Diethylaminoethoxy-, (5-Methyl-1,3- dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (5-(t-Butyl)-1,3- dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (1,3-Dioxa-5-phenylcyclopenten-2-on-4-yl)methoxy- und 1-(2-(2-Methoxypropyl)carbonyloxy)ethoxy- ausgewählt ist;
  • R&sup6; ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, -N(R¹²)R¹³, -N(R&sup5;)R5a, -CO&sub2;R&sup5;, S(O)mR&sup5;, -OR&sup5;, Cyan, Halogen;
  • C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, das gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, - S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
  • Methylendioxy, wenn R&sup6; ein Substituent an Aryl ist;
  • einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl, Isoxazolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist;
  • R&sup8; ausgewählt ist aus -CON(R&sup5;)NR5a, -CO&sub2;R&sup5;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-2 R&sup6; substituiertem Aryl;
  • einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup6; substituiert ist;
  • R¹² aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl, Pyridylcarbonyl und Pyridylmethylcarbonyl ausgewählt ist, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind; und
  • R¹³ H ist.
  • (5) Speziell bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Arzneimittelvorstufen-Formen derselben, die ausgewählt sind aus:
  • 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl)amino)-3-phenylpropansäure;
  • 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}pentansäure;
  • 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}heptansäure;
  • 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino-4-(phenylthio)butansäure;
  • 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino-4-(phenylsulfonamido)butansäure;
  • 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino-4-(n-butylsulfonamido)butansäure;
  • 3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino}-3-(adamantyl- methylaminocarbonyl)propansäure;
  • 3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino}-3-(1-azabicyclo[3.2.2]nonylcarbonyl)propansäure;
  • 3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino}-3-(phenethylaminocarbonyl)propansäure;
  • 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino}-3-(3-pyridylethyl)propansäure;
  • 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino}-3-(2-pyridylethyl)propansäure; und
  • 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5- ylacetyl]amino}-3-(phenylpropyl)propansäure.
  • (6) Ebenfalls bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, wie sie oben in (1) definiert sind, worin
  • Z eine Bindung, O oder S ist;
  • R² und R³ unabhängig aus H, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl ausgewählt sind;
  • R2a R² oder R²(R³)N(R²N=)C- ist;
  • W -C(R&sup4;)&sub2;-C(=O)-N(R5a)- oder -C(=O)-N(R5a)-C(R&sup4;)&sub2;- ist;
  • X -C(R&sup4;)(R&sup8;)-CHR4a- ist;
  • R&sup4; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist;
  • R4a aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, -N(R&sup5;)R5a, -N(R¹²)R¹³, -N(R¹&sup6;)R¹&sup7;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Aryl und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl ausgewählt ist;
  • R4b aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonyl, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, - N(R¹²)R¹³, Halogen, CF&sub3;, CN, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, Piperidinyl, Morpholinyl und Pyridinyl ausgewählt ist;
  • R&sup5; mit 0-2 R4b substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
  • R5a aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylmethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, Adamantylmethyl und mit 0-2 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
  • alternativ dazu R&sup5; und R5a zusammengenommen werden können unter Bildung von 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4-Tetrahydro- 1-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1- Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl oder 1-Piperazinyl, wobei jedes gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, Heteroaryl, C&sub7;- C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbonyl, (C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl oder (C&sub7;-C&sub1;&sub1;- Arylalkoxy)carbonyl substituiert ist;
  • Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;- C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonylalkyloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;- Aryloxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Arylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;- (5- Alkyl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy und C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub4;- (5-Aryl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy ausgewählt ist;
  • R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyt, -N(R¹²)R¹³, Cyan und Halogen ausgewählt sind;
  • R¹² und R¹³ jeweils unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl und Aryl ausgewählt sind, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind;
  • R¹&sup5; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, -CO&sub2;R&sup5; und - C(=O)N(R&sup5;)R5a ausgewählt ist;
  • R¹&sup6; aus -C(=O)-O-R18a, C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)&sub2;, -SO&sub2;-R18a und -SO&sub2;-N(R18b)&sub2; ausgewählt ist;
  • R¹&sup7; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
  • R18a ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-;
  • einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das mit einem heterocyclischen Ringsystem substituiert ist, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H- Indolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist; und
  • die Variablen V, Q, R¹, R5b, R18b, R¹&sup9;, b, n, p', p" und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • (7) Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel Ib, wie sie oben in (6) definiert sind:
  • wobei
  • R¹ aus R2a(R³)N-, R²NH(R²N=)C-, R²NH(R²N=)CNH-, R2a(R³)N(CH&sub2;)p'Z-, R²NH(R²N=)C(CH&sub2;)p"Z-,
  • ausgewählt ist;
  • n 0-1 ist;
  • p' 4-6 ist;
  • p" 2-4 ist;
  • Z eine Bindung oder 0 ist;
  • V eine Einfachbindung, -(Phenyl)- oder -(Pyridinyl)- ist;
  • W -C(R&sup4;)&sub2;-C(=O)-N(R5a)- oder -C(=O)-N(R5a)-CH&sub2;- ist;
  • X -CH&sub2;-CH(N(R¹&sup6;)R¹&sup7;)- oder -CH&sub2;-CH(N(R&sup5;)R5a)- ist;
  • Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Methylcarbonyloxymethoxy-, t- Butylcarbonyloxymethoxy-, Cyclohexylcarbonyloxymethoxy-, 1-(Methylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(Ethylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butyl carbonyloxy)ethoxy-, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)ethoxy-, i-Propyloxycarbonyloxymethoxy-, t-Butyloxycarbonyloxymethoxy-, 1-(i-Propyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butyloxycarbo- nyloxy)ethoxy-, Dimethylaminoethoxy-, Diethylaminoethoxy-, (5-Methyl-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (5-(t- Butyl)-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (1,3-Dioxa- 5-phenylcyclopenten-2-on-4-yl)methoxy- und 1-(2-(2-Methoxypropyl)carbonyloxy)ethoxy- ausgewählt ist;
  • R¹&sup6; aus -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=O)2-R18a und -SO&sub2;- N(R18b)&sub2; ausgewählt ist;
  • R¹&sup7; H oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist;
  • Rica ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-;
  • einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Carbazol, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das mit einem heterocyclischen Ringsystem substituiert ist, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist.
  • (8) Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel Ib, wie sie oben in (7) definiert sind wobei:
  • R¹ R²NH(R²N=)C- oder R²HN(R²N=)CNH- ist und V Phenylen oder Pyridylen ist; oder
  • ist,
  • V eine Einfachbindung ist und n 1 oder 2 ist; und
  • R&sub1;&sub8; ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-;
  • einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl, Isoxazolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das mit einem heterocyclischen Ringsystem substituiert ist, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl, Isoxazolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist.
  • (9). Speziell bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, pharmazeutisch annehmbare Salzformen derselben, ausgewählt aus:
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (phenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (butansulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (propansulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-[3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (ethansulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (methyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (ethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(1- propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(1-(2- methyl)propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2-(2- methyl)propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (benzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyi) isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²- (benzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²- (benzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methylbenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methoxybenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- chlorbenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- brombenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- fluorbenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- phenoxybenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- (methyloxyethyl)oxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- pyridinylcarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- pyridinylcarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- pyridinylcarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2-(2- pyridinyl)acetyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2-(3- pyridinyl)acetyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2-(4- pyridinyl)acetyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- pyridylmethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- pyridylmethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- pyridylmethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- butyloxyphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- thienylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(R,S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazoiin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(3 - methylphenylsulfonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²- (3- methylphenylsulfonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- iodphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- trifluormethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- chlorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3-2- methoxycarbonylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2,4,6- trimethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- chlorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- trifluormethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- trifluormethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- fluorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- fluorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methoxyphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2,3,5,6- tetramethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- cyanphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- chlorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- propylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- phenylethylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- isopropylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- phenylpropylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- pyridylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (phenylaminosulfonyi)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (benzylaminosulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (dimethylaminosulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(2-Fluor-4-formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (3-methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(2-Formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(2-Formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(3-Formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(3-Formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methyiphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (phenylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- fluorphenylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(1- naphthylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-S(R,S)-yl}acetyl}-N²- (benzylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3-brom- 2-thienylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methyl-2-benzothienylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (isobutyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyi)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl] -N²- (isobutyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²- (isobutyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- cyclopropylethoxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(2- cyclopropylethoxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(2- cyclopropylethoxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Guanidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Guanidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
  • N³-[2-{3-(4-Guanidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure; und
  • N³-[2-{5-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-3(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure.
  • (10) Speziell bevorzugt sind auch Arzneimittel-Vorstufen-Ester der speziell bevorzugten Verbindungen, die wie oben in (9) definiert sind, wobei die Ester ausgewählt sind aus:
  • Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methylcarbonyloxymethyl-, Ethylcarbonyloxymethyl-, t-Butyl carbonyloxymethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-(Methylcarbonyloxy)ethyl-, 1-(Ethylcarbonyloxy)- ethyl-, 1-(t-Butylcarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)- ethyl-, i-Propyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, t-Butyloxycarbonyloxymethyl-, 1-(i-Propyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butyloxycarbonyloxy)ethyl-, Dimethylaminoethyl-, Diethylaminoethyl-, (S-Methyl- 1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methyl-, (5-(t-Butyl)-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methyl-, (1,3-Dioxa-5-phenylcyclopenten-2- on-4-yl)methyl- und 1-(2-(2-Methoxypropyl)carbonyloxy)ethyl-.
  • In der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die Verbindungen der obigen Formel I als Inhibitoren von Zellmatrix- und Zell-Zell-Haftungsverfahren brauchbar sind. Die Verbindungen der Formel I sind zur Prävention und Behandlung von Krankheiten geeignet, die sich aus einer anormalen Zeilhaftung an die extrazelluläre Matrix ergeben.
  • In der vorliegenden Erfindung wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der obigen Formel I auch als Inhibitoren von Glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) brauchbar sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen, die durch alle bekannten endogenen Blutplättchen-Antagonisten induziert wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung (einschließlich Prävention) von thromboembolischen Störungen brauchbar. Der hierin verwendete Ausdruck "thromboembolische Störungen" schließt Zustände ein, die eine Blutplättchenaktivierung und -aggregation beinhalten, wie arterielle oder venöse, kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre, thromboembolische Störungen, einschließlich z. B. Thrombose, instabiler Angina, erster und wiederkehrender Myokardinfarkt, plötzlicher ischämischer Tod, vorübergehender ischämischer Anfall, Schlaganfall, Atherosklerose, venöser Thrombose, tiefer Venenthrombose, Venenentzündung, arterieller Embolie, koronarer und zerebraler Arterienthrombose, Myokardinfarkt, zerebraler Embolie, Nierenembolien, Lungenembolie oder solcher Störungen, die mit Diabetes verbunden sind.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung oder Prävention von anderen Krankheiten brauchbar, welche Zellenhaftungsverfahren beinhalten, einschließlich Entzündung, Knochenabbau, rheumatoider Arthritis, Asthma, Allergien, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, Organtransplantatabstoßung, septischer Schock, Psoriasis, Exzeme, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, Tumore, Metastase, diabetischer Retinopathie, entzündlicher Darmerkrankung und anderer Autoimmun-Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind auch zum Heilen von Wunden geeignet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dahingehend brauchbar, dass sie die Bindung von Fibrinogen an Blutplättchen hemmen, die Aggregation von Blutplättchen hemmen, eine Blutgerinselbildung oder Embolusbildung behandeln oder die Blutgerinsel- oder Embolusbildung in einem Säuger verhindern. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Medikament verwendet werden, um das Fibrinogen daran zu hindern, an seiner Rezeptorstelle in einem Säuger zu wirken.
  • Verbindungen der Erfindung sind auch bei der Chirurgie peripherer Arterien (Arterientransplantat, arterielle Endarteriektomie) und bei der kardiovaskulären Chirurgie brauchbar, wo eine Manipulation von Arterien und Organen und/oder die Wechselwirkung von Blutplättchen mit künstlichen Oberflächen zu einer Blutplättchen-Aggregation und einem Blutplättchen-Verbrauch führt und worin die aggregierten Blutplättchen Gerinsel und Thromboembolie erzeugen können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können diesen Chirurgie-Patienten verabreicht werden, um die Bildung von Gerinseln und Thromboembolie zu verhindern.
  • Eine extrakorporale Zirkulation wird während einer kardiovaskulären Chirurgie routinemäßig verwendet, um das Blut mit Sauerstoff anzureichern. Blutplättchen haften an Oberflächen des extrakorporalen Kreislaufs. Die Haftung hängt ab von der Wechselwirkung zwischen GPIIb/IIIa auf den Blutplättchen-Membranen und dem an der Oberfläche des extrakorporalen Kreislaufs adsorbierten Fibrinogens. Blutplättchen, die von künstlichen Oberflächen freigesetzt werden, weisen eine beeinträchtigte homöostatische Funktion auf. Die Verbindungen der Erfindung können verabreicht werden, um eine solche ex vivo Haftung zu verhindern.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für andere ex vivo Anwendungen verwendet werden, um eine Zellhaftung in biologischen Proben zu verhindern.
  • Andere Anwendungen dieser Verbindungen schließen ein: die Prävention einer Blutplättchen-Thrombose, Thromboembolie und Reokklusion während und nach einer thrombolytischen Therapie und die Prävention einer Blutplättchen-Thrombose, Thromboembolie und Reokklusion nach der Gefäßplastik koronärer und anderer Arterien und nach Koronararterien- Bypass-Verfahren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Prävention eines Myokardinfarkts verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als thrombolytisches Mittel zur Behandlung von thromboembolischen Störungen brauchbar.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verwendet werden, die aus Antikoagulantien oder koagulationshemmenden Mitteln, wie Warfarin oder Heparin; Antithrombozyten-Mitteln oder Blutplättchen hemmenden Mitteln, wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin; Thrombininhibitoren, wie Borpeptide, Hirudin oder Argatroban; oder thrombolytischen Mitteln oder fibrinolytische Mittel, wie Plasminogen-Aktivatoren, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, ausgewählt sind.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren der vorhergehenden, zusätzlichen therapeutischen Mitteln verwendet werden, um dadurch die Dosen jedes Arzneimittels, das zum Erreichen des erwünschten therapeutischen Effekts notwendig ist, zu reduzieren. Somit erlaubt die Kombinationsbehandlung die Verwendung geringerer Dosen von jeder Komponente, wodurch die toxischen Wirkungen jeder Komponente reduziert werden. Eine geringere Dosis minimiert die Möglichkeit von Nebenwirkungen der Verbindungen, wodurch ein erhöhter Sicherheitsspielraum in bezug auf den Sicherheitsspielraum für jede einzelne Komponente bereitgestellt wird, wenn die Komponenten als ein einziges Mittel verwendet werden. Solche Kombinationstherapien können verwendet werden, um synergistische oder zusätzliche therapeutische Effekte für die Behandlung von thromboembolischen Störungen zu erreichen.
  • Der hierin verwendete Ausdruck Antikoagulantien (oder koagulationshemmende Mittel) bezeichnet Mittel, die eine Koagulation des Blutes hemmen. Solche Mittel schließen Warfarin (erhältlich als CoumadinTM) und Heparin ein.
  • Der hierin verwendete Ausdruck Antithrombozyten-Mittel oder Blutplättchen hemmende Mittel bezeichnet Mittel, welche die Blutplättchenfunktion hemmen, wie durch Hemmung der Aggregation, Adhäsion oder körnigen Sekretion von Blutplättchen. Solche Mittel schließen die verschiedenen bekannten nichtsteroiden, entzündungshemmenden Arzneimittel (NDAIDS) ein, wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Arzneimittel-Vorstufen derselben. Von den NDAIDS werden Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam bevorzugt. Piroxicam ist im Handel von Pfizer Inc. (New York, NY) als FeldaneTM erhältlich. Andere geeignete Antithrombozyten-Mittel schließen Ticlopidin einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Arzneimittel-Vorstufen desselben ein. Ticlopidin ist auch eine bevorzugte Verbindung, da es bei der Anwendung auf den Magen- Darmtrakt für seine Milde bekannt ist. Noch andere geeignete Blutplättchen hemmende Mittel schließen Antagonisten für den Thromboxan-A2-Rezeptor und Inhibitoren der Thromboxan-A2-Synthetase ein sowie pharmazeutisch annehmbare Salze oder Arzneimittel-Vorstufen derselben.
  • Der hierin verwendete Ausdruck Thrombin-Inhibitoren (oder Antithrombin- Mittel) bezeichnet Inhibitoren des Serinprotease-Thrombins. Indem man Thrombin hemmt, werden verschiedene durch Thrombin vermittelte Verfahren, wie die durch Thrombin vermittelte Blutplättchenaktivierung (d. h. z. B. die Aggregation von Blutplättchen und/oder die körnige Sekretion von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 und/oder Serotonin) und/oder die Fibrinbildung unterbrochen. Solche Inhibitoren schließen Borarginin- Derivative und Borpeptide, Hirudin und Argatroban ein, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Arzneimittel-Vorstufen derselben. Borarginin-Derivative und Borpeptide schließen N-Acetyl- und Peptidderivate der Boronsäure, wie C-terminale α-Aminoboronsäure-Derivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und die entsprechenden Isothiouronium-Analoge derselben ein. Der hierin verwendete Ausdruck Hirudin schließt geeignete Derivate oder Analoge von Hirudin ein, die hierin als Hiruloge bezeichnet werden, wie Disulfatohirudin. Borpeptid-Thrombin- Inhibitoren schließen Verbindungen ein, die in Kettner et al., US Patent Nr. 5 187 157 und EP-A-0 293 881 beschrieben werden.
  • Andere geeignete Borarginin-Derivate und Borpeptid-Thrombininhibitoren schließen solche ein, die in WO 92/07869 und EP-A-0 471 651 offenbart werden.
  • Der hierin verwendete Ausdruck thrombolytische Mittel (oder fibrinolytische Mittel) bezeichnet Mittel, die Blutgerinsel (Thrombi) lösen. Solche Mittel schließen den Gewebe-Plasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase ein, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Arzneimittel-Vorstufen derselben. Der Gewebe-Plasminogenaktivator (tPA) ist im Handel von Genentech Inc., South San Francisco, California erhältlich. Der hierin verwendete Ausdruck Anistreplase bezieht sich auf den anisoylierten Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex, der z. B. in EP-A-0 028 489 beschrieben wird.
  • Anistreplase ist als Eminase im Handel erhältlich. Der hierin verwendete Ausdruck Urokinase soll sowohl die doppelkettige- als auch die einfachkettige Urokinase bezeichnen, wobei die letztere hierin als Prourokinase bezeichnet wird.
  • Die Verabreichung der Verbindung der Formel I der Erfindung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel kann einen effektiven Vorteil gegenüber der alleinigen Verabreichung der Verbindungen und Mittel bieten, wobei noch die Verwendung geringerer Dosierungen jeder derselben ermöglicht wird. Eine geringere Dosierung minimiert die Möglichkeit von Nebenwirkungen, wodurch ein erhöhter Sicherheitsspielraum bereitgestellt wird.
  • Es ist bekannt, dass GPIIb/IIIa in metastatischen Tumorzellen überexprimiert wird. Die Verbindungen oder Kombinationsprodukte der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung, einschließlich Prävention, von metastatischem Krebs brauchbar sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Standard- oder Referenz-Verbindungen, z. B. als Qualitätsstandard oder -kontrolle, in Tests oder Assays brauchbar, die die Bindung von Fibrinogen an Blutplättchen-GPIIb/IIIa beinhalten. Solche Verbindungen können in einem kommerziellen Kit bereitgestellt werden, z. B. zur Verwendung in der GPIIb/IIIa beinhaltetenden pharmazeutischen Forschung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in diagnostischen Assays verwendet werden, die Blutplättchen-GPIIb/IIIa beinhalten.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren haben. Falls nicht anderweitig angegeben, sind alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Viele geometrischen Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können auch in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen, und alle derartigen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung berücksichtigt. Es ist darauf hinzuweisen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten, in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden können. Es ist in der Technik wohlbekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden können, wie durch Trennen von racemischen Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrisch isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, außer wenn die spezielle Stereochemie oder Isomerform speziell angegeben ist.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. R², R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R¹² und n, aber nicht darauf beschränkt) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in irgendeiner Formel vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem weiteren Auftreten, Wenn somit z. B. gezeigt wird, dass eine Gruppe mit 0-2 R&sup4; substituiert ist, dann kann diese Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R&sup4; substituiert sein, und R&sup4; ist bei jedem Auftreten unabhängig von der definierten Liste von möglichen R&sup4; ausgewählt. Auch z. B. für die Gruppe -N(R5a)&sub2; ist jeder der zwei R5a-Substituenten an N unabhängig voneinander aus der definierten Liste von möglichen R5a ausgewählt. Gleichermaßen ist z. B. für die Gruppe - C(R&sup7;)&sub2;- jeder der zwei R&sup7;-Substituenten an C unabhängig voneinander aus der definierten Liste von möglichen R&sup7; ausgewählt.
  • Wenn gezeigt wird, dass eine Bindung an einen Substituenten die Bindung kreuzt, welche zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein solcher Substituent an jedes Atom am Ring gebunden sein. Wenn eine Bindung, die einen Substituenten mit einer anderen Gruppe verbindet, nicht speziell gezeigt wird, oder das Atom in einer solchen anderen Gruppe, an die sich die Bindung bindet, nicht speziell gezeigt wird, dann kann ein solcher Substituent eine Bindung mit jedem Atom an solch einer anderen Gruppe bilden.
  • Wenn ein Substituent aufgeführt wird, ohne dass das Atom angegeben ist, über welches ein solcher Substituent an den Rest der Verbindung der Formel I gebunden ist, dann kann ein solcher Substituent über jedes Atom in einem solchen Substituent gebunden sein. Wenn der Substituent z. B. Piperazinyl, Piperidinyl oder Tetrazolyl ist, dann kann - falls nicht anderweitig angegeben - eine solche Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe über jedes Atom in einer solchen Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe an den Rest der Verbindung der Formel I gebunden sein.
  • Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur erlaubt, wenn solche Kombinationen stabile Verbindungen ergeben. Unter stabiler Verbindung oder stabiler Struktur versteht man hierin eine Verbindung, die ausreichend robust ist, um die Isolierung aus einer Reaktionsmischung in einem ausreichendem Reinheitsgrad und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überleben.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "substituiert" bedeutet, dass irgendein oder mehrere Wasserstoffatome an dem bestimmten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt werden, mit der Maßgabe, dass das die normale Wertigkeit des bestimmten Atoms nicht überschritten wird und die Substitution eine stabile Verbindung ergibt. Wenn ein Substituent Keto ist (d. h. =O), dann sind 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • "Alkyl" soll hierin sowohl verzweigt- als auch geradkettige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen einschließen, die die vorgegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen haben (z. B. bezeichnet "C&sub1;-C&sub1;&sub0;" Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen); "Haloalkyl" soll sowohl verzweigt- als auch geradkettige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen einschließen, die die vorgegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweisen, welche mit 1 oder mehreren Halogenatomen substituiert sind (z. B. -CvFw, worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v+1)); "Alkoxy" stellt eine Alkylgruppe der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen dar, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden sind; "Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen einschließen, einschließlich mono-, bi- oder polycyclischer Ringsysteme, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Adamantyl; und "Bicycloalkyl" soll gesättigte bicyclische Ringgruppen einschließen, wie [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin) und [2.2.2]Bicyclooctan. "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten von sowohl gerader als auch verzweigter Konfiguration und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindungen einschließen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorliegen können, wie Ethenyl und Propenyl; und "Alkinyl" soll Kohlenwasserstoffketten von sowohl gerader als auch verzweigter Konfiguration und eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen einschließen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette vorliegen können, wie Ethinyl und Propinyl.
  • Die Ausdrücke "Alkylen", "Alkenylen", "Phenylen" und dergleichen beziehen sich auf Alkyl-, Alkenyl- bzw. Phenylgruppen, die durch zwei Bindungen an den Rest der Struktur der Formel I gebunden sind. "Alkylen", "Alkenylen" und "Phenylen" können hierin alternativ und gleichwertig als "-(Alkyl)-", "-(Alkenyl)-" und "-(Phenyl)-" bezeichnet werden.
  • "Halo" oder "Halogen" - wie hierin verwendet - beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und das "Gegenion" wird verwendet, um eine kleine, negativ geladene Spezies darzustellen, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen.
  • "Aryl" oder "aromatischer Rest" soll hierin Phenyl oder Naphthyl bedeuten; der Ausdruck "Arylalkyl" stellt eine Arylgruppe dar, die durch eine Alkylbrücke gebunden ist.
  • "Carbocyclus" oder "carbocylischer Rest" soll hierin jeden stabilen 3gliedrigen bis 7gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen oder 7gliedrigen bis 14gliedrigen, bicyclischen oder tricyclischen oder einen bis zu 26gliedrigen, polycyclischen Kohlenstoffring bedeuten, von denen jeder derselben gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele solcher Carbocyclen schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin) ein.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisch" soll einen stabilen 5gliedrigen bis 7gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen oder 7gliedrigen bis 10gliedrigen, bicyclischen, heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht, und worin die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können, und der Stickstoff gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und jede bicyclische Gruppe einschließen, in der irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring anelliert ist. Der heterocyclische Ring kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom, das eine stabile Struktur ergibt, an seine Seitengruppe gebunden sein. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein, wenn die sich ergebende Verbindung stabil ist. Beispiele solcher Heterocyclen schließen ein: Pyridyl (Pyridinyl), Pyrimidinyl, Furanyl (Furyl), Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indolenyl, Isoxazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl oder Octahydroisochinolinyl, Azocinyl, Triazinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Thianthrenyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isoquinolinyl, Chinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, 4aH-Carbazol, Carbazol, β-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Furazanyl, Phenoxazinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Morpholinyl oder Oxazolidinyl. Ebenfalls inbegriffen sind anellierte Ring- und Spiro-Verbindungen, die z. B. die obigen Heterocyclen enthalten.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische heterocyclische Gruppen. Solche Heteroarylgruppen sind vorzugsweise 5gliedrige bis 6gliedrige, monocylische Gruppen oder 8gliedrige bis 10gliedrige anellierte bicyclische Gruppen. Beispiele solcher Heteroarylgruppen schließen Pyridyl (Pyridinyl), Pyrimidinyl, Furanyl (Furyl), Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl ein.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze " bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, worin die Stammverbindung der Formel I dadurch modifiziert wird, dass man saure oder basische Salze der Verbindung der Formel I herstellt. Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen schließen ein: Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren mit basischen Resten, wie Aminen; und Salze von Alkali oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren.
  • Als "Arzneimittel-Vorstufen" werden alle kovalent an Arzneimittel gebundene Träger angesehen, welche das aktive Stammarzneimittel gemäß der Formel I in vivo freisetzen, wenn eine solche Arzneimittel-Vorstufe einem Säuger verabreicht wird. Arzneimittel-Vorstufen der Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man in den Verbindungen vorliegende funktionelle Gruppen auf derartige Weise modifiziert, dass die Modifizierungen entweder bei einer Routinemanipulation oder in vivo in die Stammverbindungen gespalten werden. Arzneimittel-Vorstufen schließen Verbindungen der Formel I ein, worin Hydroxyl, Amino-, Sulfhydryl- oder Carboxylgruppen an irgendeine Gruppe gebunden sind, die - nach der Verabreichung an einen Säuger - unter Bildung einer freien Hydroxyl-, Amino-, Sulfhydryl- bzw. Carboxylgruppe abgespalten wird. Beispiele von Arzneimittel-Vorstufen schließen Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate von alkohol- und amin-funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel I ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Beispiele der repräsentativen Carboxyl- und Amino-Arzneimittel-Vorstufen sind unter der Definition von R², R³ und Y eingeschlossen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I schließen die konventionellen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I ein, die z. B. aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Z. B. schließen solche konventionellen nichttoxischen Salze solche ein, die sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure ableiten, und die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt werden, wie Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoin-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal- und Isothionsäure.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus den Verbindungen der Formel I, die einen basischen oder sauren Rest enthalten, durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen werden die Salze dadurch hergestellt, dass man die freie Base oder Säure mit stöchiometrischen Mengen oder einem Überschuss der erwünschten, salzbildenden anorganischen und organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenen Kombinationen von Lösungsmitteln umsetzt.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Säuren der Formei I mit einer geeigneten Menge einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, z. B. von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium, oder einer organischen Base, wie einem Amin, z. B. Dibenzylethylendiamin, Trimethylamin, Piperidin, Pyrrolidin und Benzylamin oder einem quartären Ammoniumhydroxid, wie Tetramethylammoniumhydroxid.
  • Wie oben diskutiert wurde, können pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass man die freien Säure- oder Basen-Formen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Base bzw. Säure in Wasser oder in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer Mischung der beiden umsetzt; wobei im allgemeinen ein nichtwäßriges Medium, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, bevorzugt wird. Eine Liste geeigneter Salze wird in Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Herausg. Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418 gefunden.
    • Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielfalt von Wegen hergestellt werden, die dem Fachmann der organischen Synthese wohlbekannt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Verfahren, zusammen mit synthetischen Verfahren, die in der Technik der synthetischen, organischen Chemie bekannt sind, oder gemäß Variationen derselben gemäß der Einschätzung des Fachmanns synthetisiert werden.
  • Bevorzugte Verfahren schließen solche ein, die nachstehend beschrieben werden.
  • Die folgenden Abkürzungen werden hierin verwendet:
  • β-Ala 3-Aminopropionsäure
  • Boc tert-Butyloxycarbonyl
  • Boc&sub2;O di-tert-Butyldicarbonat
  • BSTFA N,O-bis(Trimethylsilyl)trifluormethylacetamid
  • Cbz Benzyloxycarbonyl
  • DCC 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
  • DEAD Diethylazodicarboxylat
  • DEC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
  • DIEA Diisopropylethylamin
  • DCHA Dicyclohexylamin
  • DCM Dichlormethan
  • DMAP 4-Dimethylaminopyridin
  • DMF N,N-Dimethylformamid
  • EtOAc Ethylacetat
  • EtOH Ethylalkohol
  • HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
  • IBCF Isobutylchlorformiat
  • LAH Lithiumaluminumhydrid
  • NCS N-Chlorsuccinimid
  • NMM N-Methylmorpholin
  • PPh&sub3; Triphenylphosphin
  • pyr Pyridin
  • TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat
  • TFA Trifluoressigsäure
  • THF Tetrahydrofuran
  • In einem zweckmäßigen Verfahren zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet man eine dipolare Cycloaddition von Nitriloxiden mit geeigneten Dipolarophilen, um die Isoxazolin-Ringe herzustellen, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen (in bezug aus Übersichtsartikel der 1,3-dipolaren Cycloadditionschemie siehe 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).
  • Schema I beschreibt eine Synthesesequenz zu den Verbindungen der zweiten Ausführungsform der Erfindung. Ein auf zweckmäßige Weise substituiertes Hydroxylamin wird mit NCS in DMF gemäß dem Verfahren von Liu et al. (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916) behandelt. Das sich ergebende Hydroximinoylchlorid wird dann unter Verwendung von TEA in situ dehydrohalogeniert, um ein Nitriloxid zu ergeben, mit dem eine 1,3- dipolare Cycloaddition an ein auf zweckmäßige Weise substituiertes Alken durchgeführt wird, um das Isoxazolin zu ergeben. Alternativ dazu kann das Oxim oxidativ chloriert und dehydrochloriert werden, und das sich ergebende Nitriloxid kann unter Phasenübertragungsbedingungen gemäß dem Verfahren von Lee (Synthesis 1982, 508) durch ein geeignetes Alken eingefangen werden. Die Hydrolyse des Esters unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die dem Fachmann der organischen Synthese bekannt sind, ergibt die erwünschten Säuren. Zwischenstufen, die eine alkaliempfindliche Funktionalität, wie Nitril, aufweisen, können unter Verwendung von Natriumtrimethyldilanoat gemäß der Arbeitsweise von Laganis und Ehenard (Tetrahedron Lett. 1984, 25 5831) mit ausgezeichneter Chemoselektivität verseift werden. Die Kupplung der sich ergebenden Säuren an auf zweckmäßige Weise substituierten α- oder β-Aminoester unter Verwendung von Standard-Kupplungsreagenzien, wie DCC/HOBt, gewährt ein Nitrilamid. Das Nitril wird dann über das Imidat oder Thioimidat unter Standardbedingungen in das Amidin überführt, worauf eine Esterverseifung (LiOH, THF/H&sub2;O) erfolgt. Schema I
  • Ein Beispiel eines verwandten Herstellungsverfahrens für Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird im Schema Ia erläutert. Die Umwandlung von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5-yl-essigsäure in das entsprechende Amidin, das folgende Verleihen einer Schutzgruppe in form eines Boc-Derivats und die Verseifung stellen 3-(4-Bocamidinophenyl)isoxazolin-5-yl-essigsäure bereit, die - wie gezeigt wird - mit β-Aminosäureestern gekuppelt wird. Die Entfernung der Schutzgruppe stellt die erwünschten Isoxazolinylacetyl-β-aminoalaninylester bereit. Eine Verseifung - wie oben beschrieben - ergibt die freien Säuren. Schema Ia:
  • Ein weiteres Beispiel der Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird im Schema Ib gezeigt. Die Cycloaddition von im Handel erhältlichem 4-Cyanostyrol und t-Butylformyloxim unter Verwendung des Verfahrens, das von Gree et al. (Bioorganic and Med. Chem. Lett., 1994, 253) beschrieben ist, stellt t-Butyl-[5-(4-cyanophenyl)isoxazolin-3- yl]acetat bereit. Unter Verwendung der oben beschriebenen Arbeitsweisen wird diese Zwischenstufe in Verbindungen der Formel I umgewandelt, worin der Isoxazolinring in bezug auf die über die Schemata I und Ia hergestellten Verbindungen in der umgekehrten Orientierung vorliegt. Schema Ib
  • Zusätzliche Isoxazolinylacetate, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind, worin V -(Phenyl)-Q- ist, und Q von einer Einfachbindung verschieden ist, können durch Cycloaddition eines in geeigneter Weise substituierten Chlor- oder Bromoxims mit einem Ester der Vinylessigsäure hergestellt werden, wie im Schema Ic gezeigt wird, wobei man Verfahren der Literatur oder Modifikationen derselben verwendet (D. P. Curran und J. Chad, J. Org. Chem., 1988, 53, 5369-71; J. N. Kim und E. K. Ryu, Heterocycles, 1990, 31, 1693-97). Schema Ic
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin R² oder R³ z. B. Alkoxycarbonyl ist, können dadurch hergestellt werden, dass man die freien Amidine, Amine oder Guanidine mit einem aktivierten Carbonyl- Derivat, wie einem Alkylchlorformiat, umsetzt. In Verbindungen der zweiten Ausführungsform kann die Umwandlung der freien Amidine, Amine oder Guanidine in solche Acyl-Stickstoffgruppen gegebenenfalls vor der Kupplung einer Isoxazolinessigsäure mit z. B. β-Aminosäuren durchgeführt werden, wie im Schema Ia erläutert wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin Y eine Oxyalkoxygruppe, z. B. Alkoxycarbonyloxyalkyl, ist, können dadurch hergestellt werden, dass man eine in geeigneter Weise geschützte Carbonsäure der Formel I mit z. B. einem Alkoxycarbonyloxyalkylchlorid in Gegenwart einer Iodidquelle, wie Tetrabutylammoniumiodid oder Kaliumiodid, und einem Säurefänger, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, umsetzt, wobei man dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen verwendet.
  • Die in geeigneter Weise substituierten, racemischen β-Aminosäuren können im Handel gekauft werden oder - wie im Schema II, Verfahren 1 gezeigt wird - aus dem geeigneten Aldehyd, Malonsäure und Ammoniumacetat gemäß der Arbeitsweise von Johnson und Livak (J. Am. Chem. Soc. 1936, 58 299) hergestellt werden. Racemische, β-substituierte Aminoester können durch die Umsetzung von Dialkylcupraten oder Alkyllithium- Verbindungen mit 4-Benzoyloxy-2-azetidinon und der anschließenden Behandlung mit wasserfreiem Ethanol (Schema I, Verfahren 2) oder durch reduktive Aminierung von β-Ketoestern hergestellt werden, wie in WO9316038 beschrieben ist (siehe auch Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51). Enantiomer-reine, β-substituierte β-Aminosäuren können durch optische Aufspaltung der racemischen Mischung erhalten werden oder können unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, einschließlich: der Homologen-Bildung gemäß Arndt-Eistert der entsprechenden a-Aminosäuren, wie im Schema II, Verfahren 3 gezeigt wird (siehe Meier und Zeller, Anciew. Chem. Int Ed. Encil. 1975, 14, 32; Rodriguez, et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 und der darin aufgeführten Literaturstellen); und durch eine enantioselektive Hydrierung einer Dehydroaminosäure, wie im Schema II, Verfahren 4 gezeigt wird (siehe Asymmetric Synthesis, Band 5, (Morrison, ed.) Academic Press, New York, 1985). Eine umfassende Behandlung der Herstellung von β-Aminosäure-Derivaten kann in WO 9307867 gefunden werden. Schema II
  • Die Synthese von N²-substituierten Diaminopropionsäure-Derivaten kann durch die Hoffman-Unlagerung einer breiten Vielfalt von Asparagin- Derivaten durchgeführt werden, wie in Synthesis 266-267 (1981) beschrieben ist.
  • Die in geeigneter Weise substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- und Hexahydroazepinessigsäuren können unter Verwendung einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden. Die Pyrrolidine werden herkömmlicherweise unter Verwendung der Homologen-Bildung nach Arndt-Eistert des entsprechenden Prolins hergestellt, wie im Schema III, Verfahren 1 gezeigt wird (siehe Meier und Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Enal. 1975, 14, 32; Rodriguez, et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31 5153: Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 und darin aufgeführte Literaturstellen). Die Piperidine können durch Reduktion des entsprechenden Pyridins hergestellt werden, wie im Schema III, Verfahren 2 gezeigt wird. Die Hexahydroazepine werden durch Reduktion des entsprechenden vinylogen Amids unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid hergestellt, wie im Schema III, Verfahren 3 beschrieben ist. Schema III
  • Viele zusätzliche, zweckmäßig substituierte Heterocyclen sind im Handel erhältlich oder können durch in der Technik bekannte Arbeitsweisen leicht modifiziert werden. Zweckmäßig substituierte Morpholine können aus Aminosäuren über die im Schema IIIa, Verfahren 1 gezeigte Aufeinanderfolge von Schritten hergestellt werden (siehe Brown, et. al. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, 547.; Bettoni, et. al. Tetrahedron 1980, 36, 409, Clarke, F. H. J. Ora. Chem. 1962, 27, 3251 und darin aufgeführte Literaturstellen). N-Ethoxycarbonylmethyl-1,2-diazaheterocylen werden durch Kondensation von in geeigneter Weise substituierten Dibromiden mit Benzylhydrazin und anschließende Mitsunobu-Reaktion mit Ethylhydroxyacetat und Entfernung der Schutzgruppe hergestellt, wie im Schema IIIa, Verfahren 2 gezeigt wird (siehe Komet, et. al. J. Pharm. Sci. 1979, 68, 377; Barcza, et. al. J. Org. Chem. 1976, 41, 1244, und darin aufgeführte Literaturstellen). Schema IIIa
  • Ein allgemeiner Syntheseweg zu den Verbindungen der ersten Ausführungsform der Erfindung wird im Schema IV dargestellt. Auf die Kupplung eines geeigneten Boc-geschützten Aminoalkohols an ein in geeigneter Weise substituiertes Phenol unter den Mitsunobu-Bedingungen (siehe Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) folgt die Oximierung unter Verwendung von Hydroxylamin-Hydrochlorid in 1 : 1 Ethanol/Pyridin. Die Isoxazolin-Bildung, die Esterverseifung und die Entfernung der Boc- Schutzgruppe (33% TFA/DCM) ergeben dann die Verbindungen der Erfindung in einer guten Gesamtausbeute. Schema IV
  • Verbindungen der Formel I, worin b eine Doppelbindung ist, können unter Verwendung einer der Wege hergestellt werden, die im Schema V dargestellt sind. Bromierung und anschließende Dehydrobromierung eines in geeigneter Weise substituierten Methyl-3-(cyanophenyl)isoxazolin-5-yl- acetats, das wie oben hergestellt wird, wobei man das Verfahren von Elkasaby & Salem (Indian J. Chem., 1980, 19B, 571-575) verwendet, stellt die entsprechende Isoxazol-Zwischenstufe bereit. Alternativ dazu kann diese Zwischenstufe durch 1,3-dipolare Cycloaddition eines Cyanophenylnitriloxids (das aus dem entsprechenden Chloroxim hergestellt wird, wie im Schema I dargestellt wird) mit einem geeigneten Alkin erhalten werden, um direkt das Isoxazol zu ergeben. Die Hydrolyse des Esters unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, die dem Fachmann der organischen Synthese bekannt sind, ergibt Essigsäuren. Die Kupplung der sich ergebenden Säuren an in geeigneter Weise substituierte α- oder β- Aminoester unter Verwendung von Standard-Kupplungsreagenzien, wie TBTU, ergibt ein Nitrilamid. Das Nitril wird dann über das Imidat oder Thioimidat unter Standardbedingungen in das Amidin umgewandelt, um die Arzneimittel-Vorstufenester zu ergeben. Eine Verseifung ergibt die Säuren. Schema V
  • Verbindungen der Formel I, worin R¹(R²)(R³)N(R²N=)CN (R²) ist und V Phenylen ist, werden hergestellt, wie im Schema VI erläutert ist. Durch die Cycloaddition eines in geeigneter Weise N-geschützten Aminophenylaldoxims mit Vinylessigsäure-t-butylester unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen wird [3-(4-t-Butyloxycarbonylaminophenyl)isoxazolin-5-yl]acetat bereitgestellt. Die Hydrolyse des Esters mit Lithiumhydroxid ergibt die freie Säure, die mit einem in geeigneter Weise substituierten Methyl-3-aminopropionat gekuppelt werden kann, wie oben beschrieben ist. Nach der Entfernung der Schutzgruppe wird das Anilin in das entsprechende Guanidin umgewandelt, wobei man das von Kim et al. (Tetrahedron Lett., 1993, 48, 7677) beschriebene Verfahren verwendet. Eine letzte Stufe zum Entfernen der BOC-Schutzgruppen stellt Guanidino-Verbindungen der Formel I bereit. Schema VI
  • Die Verbindungen der Erfindung und deren Herstellung sind weiterhin aus den folgenden Arbeitsweisen und Beispielen ersichtlich.
    • Beispiel 1 3-[4-(2-Piperidin-4-yl)ethoxyphenyl)]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl-essigsäure, Trifluroessigsäuresalz Teil A: Herstellung von 2-(4-N-t-Butyloxycarbonylpiperidinyl)ethanol
  • Dieses Material wurde aus 4-Piperidin-2-ethanol gemäß EP-A-0 478 363 hergestellt.
    • Teil B: 4-[(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxylbenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2-(4-N-t-Butyloxycarbonylpiperidinyl)ethanol (7,71 g, 33,6 mmol), 4-Hydroxybenzaldehyd (4,11 g, 33,6 mmol) und PPh&sub3; (8,82 g, 33,6 mmol) in THF (60 ml) wurde während 2 Stunden bei -20ºC eine Lösung von DEAD (5,3 ml, 33,7 mmol) in THF (30 ml) gegeben. Während der Zugabe ergab sich eine tiefrote Lösung, welche beim Erwärmen über Nacht (18 Stunden) auf Raumtemperatur eine goldene Färbung annahm. Nach dieser Zeitspanne wurde die Lösung eingeengt und wieder in EtOAc gelöst. Sie wurde dann mit Wasser, 0,1M HCl, 1M NaOH, gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Einengung ergab einen Feststoff (-20 g), der unter Verwendung einer Flash- Chromatographie (Stufengradient von 10-20-30-40-50% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde, um nach dem Pumpen zu einem konstanten Gewicht 7,82 g (70%) des erwünschten Ethers zu ergeben Schmp.: 76,4-79,7ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,88 (s 1H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,10 (bd, J = 12,8 Hz, 2H); 4,04 (t, J = 6,6 Hz 2H); 2,69 (bt, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,70 (bd J = 14,3 Hz, 2H); 1,46 (s, 9H, überlappt mit m, 2H); 1,10 (m, 2H).
    • Teil C: 4-[(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]benzaldoxim
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin4-yl)ethoxy]- benzaldehyd (3,16 g, 9,48 mmol) in MeOH (20 ml) wurde Hydroxylamin- Hydrochlorid (1,27 g, 18,3 mmol) und 2M NaOH (7 ml, 14 mmol) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde über Nacht (18 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter Verwendung von 1M HCl auf einen pH von 4 gebracht, anschließend filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden unter Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet, was 2,88 g (87%) ergibt; Schmp.: 114,4-116,1ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,09 (s, 2H); 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,10 (b, 2H); 4,03 (t, J = 6,2 Hz 2H); 2,71 (bt, 2H); 1,73 (m, 4H); 1,46 (s, 9H); 1,19 (m, 2H).
    • Teil D: 4-[(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]benzaldoximinoylchlorid
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]- benzaldoxim (955 mg, 2,74 mmol) in DMF (5 ml) wurde NCS (366 mg, 2,74 mmol) in 3 Portionen gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser, gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus Ether/Hexane umkristallisiert, um 548 mg (52%) des Oximinoylchlorids zu ergeben: Schmp.: 119,3-119,9ºC: ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,37 (bs, 1H); 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,12 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 4,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 2,72 (bt, J = 12,1 Hz, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,46 (s, 9H); 1,10 (m, 2H).
    • Teil E: Methyl-3-[-4{(2-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}- phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl-acetat
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]- benzaldoximinoylchlorid (400 mg, 1,045 mmol) und Methyl-3-butenoat (200 mg, 2,00 mmol) wurde TEA (0,15 ml, 1,1 mmol) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde 5 Stunden am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit EtOAc verdünnt. Dann wurde sie mit 0,1M HCl, Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus DCM/Hexanen umkristallisiert, um 357 mg (77%) Isoxazolin zu ergeben; Schmp.: 139,1-140,9ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,08 (m, 1H); 4,10 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,73 (s, 3H); 3 53 (dd, J = 16,5; 10,1 Hz, 1H); 3,10 (dd, J = 16,8, 7,1 Hz, 1H); 2,88 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H); 2,71 (bt, J = 12,8 Hz, 2H); 2,64 (dd, J = 15,8; 7,7 Hz, 1H); 1,72 (m, 5H); 1,46 (s, 9H); 1,08 (m, 2H).
    • Teil F: 3-[4-{(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}phenyl]- (5R,S)-isoxazolin-5-yl-essigsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-[4-{(2-N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4-yl)ethoxy}phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5yl-acetat (47 mg, 0, 105 mmol) in THF (2 ml) wurde 0,5M LiOH (1 ml, 0,5 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Verwendung von 0,1M HCl auf einen pH von 3 angesäuert. Die Mischung wurde mit DCM gewaschen, und die vereinigte organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, um 34 mg (74%) der Carbonsäure zu ergeben; Schmp.: 169,1-170,6ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,10 (m, 1H); 4,08 (bd, 2H, überlappt mit t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,55 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H); 3,11 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H); 2,93 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H); 2,71 (m, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,72 (m, 5H); 1,46 (s, 9H).
    • Teil G: 3-[4-(2-Piperidin-4-yl)ethoxyphenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl- essigsäure, Trifluoressigsäuresalz
  • Zu einer Lösung von 3-[4-{(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)- ethoxy}phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl-essigsäure (53 mg, 0,12 mmol) in DCM (2 ml) wurde TFA (1 ml, 13 mmol) gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde das Produkt durch Zugabe von Ether kristallisiert, was 33 mg (60%) der Aminosäure ergibt; Schmp.: 142,4-143,1ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H); 6,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H); 5,03 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 3,55 (ddd, J = 16,8, 10,3, 2,2 Hz, 1H); 3,38 (bd, J = 12,4 Hz, 2H); 3,16 (ddd, J = 17,2, 7,7, 2,2 Hz, 1H); 2,98 (bt, J = 13,2 Hz, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,01 (bd, J = 14,3 Hz, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,80 (m, 2H); 1,46 (m, 2H).
    • Beispiel 4 (2S) -(5R,S)-(3-[4-{(2-Piperidin-4-yl)ethoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl- {[benzyloxy)carbonyl]amino})acetat-Trifluoressidsäuresalz Teil A: Benzyl-L-2-[[benzyloxy)carbonyl]amino]-3-butenoat
  • Dieses Material wurde aus N-Cbz-L-Glutaminsäure-α-benzylester gemäß Krol et al. (J. Org. Chem. 1991, 728) hergestellt.
    • Teil B Benzyl-(2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl-{[(benzyloxy)- carbonyl]amino)acetat
  • Zu einer Lösung von 4-[(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy)- benzaldoxim (852 mg, 2,44 mmol) und Benzyl-L-2-[[(benzyloxy)- carbonyl]amino)-3-butenoat (612 mg, 1,88 mmol) in DCM (10 ml) wurde 5% NaOCl (gebräuchliches Haushaltsbleichmittel, 4 ml, 2,8 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden lang bei Raumtemperatur schnell gerührt, wonach sie mit Wasser und DCM verdünnt wurde. Nach der Trennung der zwei Schichten wurde die wäßrige Schicht mit DCM gewaschen (dreimal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was 1,4 g ergibt. Eine Reinigung unter Verwendung der Flash-Chromatographie (10% EtOAc- Hexane - 30% EtOAc/Hexane) ergab dann 886 mg (70%) eines öligen Produkts in Form einer 2,5 : 1-Mischung der Erythro- und Threoisomeren; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,50 (m, 2H); 7,34 (m, 5H); 7,23 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,47 (bd, 1H); 5,12 (m, 5H); 4,60 (m, 1H); 4,07 (m, überlappt mit 4,03 (t, J = 6,1 Hz, 4H)); 3,36 (m, 2H); 2,71 (bt, J = 12,7 Hz, 2H); 1,70 (m, 5H); 1,45 (s, 9H); 1,18 (m, 2H);
  • Analyse: Berechn. für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub8;: C, 67,93; H, 6,76; N, 6,26. Gef.: C, 67,95; H, 6,77; N, 6,17.
    • Teil C: (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl-{(benzyloxy)carbonyl]amino}- essigsäure
  • Eine Lösung von Benzyl-(2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl-{[(benzyloxy)carbonyl]- amino}]acetat (875 mg, 1,302 mmol) in THF (5 ml) wurde 6 Stunden lang unter Verwendung von 0,5M LiOH (3,5 ml) gemäß Beispiel 1, Teil F verseift. Zu dem rohen Produkt wurde Methanol gegeben, was eine Kristallisation eines der Diastereomeren zur Folge hatte. Filtration und Pumpen zu einem konstanten Gewicht ergaben 295 mg (39%); Schmp.: 216,1ºC; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, 80ºC) δ 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,23 (s, 5H); 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 6,17 (bs, 1H), 4,99 (m, 3H); 4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,90 (m, 3H); 3,35 (d, J = 9,3 Hz, 2H); 2,72 (bt, J = 12,4 Hz, 2H); 1,67 (m, 5H); 1,39 (s, 9H); 1,08 (m, 2H).
  • Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und gepumpt, bis man ein konstantes Gewicht erhielt, was 200 mg (26%) der Carbonsäuren als eine Mischung von Erythro- und Threoisomeren ergibt; TLC (Silicagel 60, 20% MeOH/CHCl&sub3;) Rf = 0,23; Massenspektrum (ESI, e/z, relative Häufigkeit) 582 (M + H)&spplus;, 32%; 526 (M - C&sub4;H&sub9; + H&sub2;)&spplus;, 100%; 482 (M-Boc + H&sub2;)&spplus;, 91%).
    • Teil D: (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-Piperidin-4-yl)ethoxy}phenyl]isoxazolin- 5-yl-{(benzyloxy)carbonyl]amino}]essigsäure (Isomer A)
  • Von (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}- phenyl]isoxazolin-5-yl-{(benzyloxy)carbonyl]amino}essigsäure (23 mg, 0,039 mmol) wurde unter Verwendung von 33% TFA/DCM gemäß Beispiel 1, Teil G die Boc-Schutzgruppe entfernt, was 15 mg (79%) ergibt; Schmp.: 302ºC (Zersetzung); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, 60ºC) δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (s, 5H); 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,05 (s, 2H, das mit m zusammenfällt, 1H); 4,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 4,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,52 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H); 3,26 (m, 3H); 2,88 (dt, J = 12,7, 2,7 Hz, 2H); 1,88 (bd, J = 14,4 Hz, 2H); 1,80 (m, 1H); 1,72 (m, 2H); 1,38 (m, 2H).
    • Teil D',(2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-Piperidin-4-yl)ethoxy}phenyl]isoxazolin- 5-yl-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}]essigsäure, Trifluoressigsäuresalz (Isomer B)
  • Von (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy}- phenyl]isoxazolin-5-yl-{(benzyloxy)carbonyl]amino}essigsäure (177 mg, 0,304 mmol) wurde unter Verwendung von 33% TFA/DCM gemäß Beispiel 1, Teil G die Boc-Schutzgruppe entfernt, was 3 mg (2%) des TFA-Salzes ergibt; Schmp.: > 400ºC; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, 60ºC) δ 8,48 (bs, 0,5H); 8,15 (bs, 0,5H); 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,30 (m, 5H); 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 5,05 (s, 2H); 4,96 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,26 (bd, J = 12,0 Hz, 2H); 2,87 (m, 2H); 1,86 (bd, J = 14,2 Hz, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,70 (offensichtlich q, J = 6,3 Hz, 2H); 1,36 (bq, J = 13,2 Hz, 2H).
    • Beispiel 6 3-(3-[4-(Piperidin-4-yl)methoxy)phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl- propionsäure-Trifluoressigsäuresalz Teil A: Ethyl-N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-carboxylat
  • Zu einer mit einem Rührer bei 0ºC gerührten Lösung von Ethylisonipecotat (20,01 g, 0,1273 mol) in EtOAc (100 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Boc&sub2;O (27,76 g, 0,1272 mol) in EtOAc (50 ml) gegeben. Man ließ die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 20 Stunden wurde die Mischung mit Wasser, 0,1M HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Einengen und Pumpen unter Vakuum zu einem konstanten Gewicht ergab 32,54 g (99 %) des erwünschten Carbamats in Form eines beweglichen Öls; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,03 (dm, J = 13,6 Hz 2H); 2,81 (m, 2H); 2,41 (m, 1H); 1,86 (dm, J = 13,6 Hz, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
    • Teil B: N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methanol
  • Zu einer Lösung von Ethyl-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-carboxylat (32,34 g, 0,1257 mol) in THF (100 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise 1M LAH in THF (87,9 ml, 0,0879 mol) gegeben. Nach 2 Stunden wurde überschüssiges Hydrid durch Zugabe von Wasser (3,2 ml); 2M NaOH (3,2 ml) und Wasser (10 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde filtriert, mit EtOAc gewaschen und das Filtrat wurde mit Wasser, gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Das Pumpen zu einem konstanten Gewicht ergab 22,72 g (84%); Schmp.: 79,2-81,1ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 4,12 (bd, J = 12,8 Hz, 2H); 3,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 2,68 (dt, J = 13,2, 1,8 Hz, 2H); 1,69 (m, 3H); 1,44 (s, 9H, überlappt mit m, 1H); 1,14 (m, 2H).
    • Teil C: 4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzaldehyd
  • Zu N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methanol (7,87 g, 36,5 mmol), p-Hydroxybenzaldehyd (4,46 g, 36,5 mmol) und PPh&sub3; (9,59 g, 36,5 mmol) in THF (100 ml) wurde bei -20ºC DEAD (5,75 ml, 36,5 mmol) in THF (50 ml) gemäß Beispiel I, Teil B gegeben, was 8,14 g (70%) ergibt; Schmp.: 115,6-116,8ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,86 (s, 1H); 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 3,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 2,74 (dt, J = 12,4, 1,8 Hz, 2H); 1,97 (m, 1H); 1,81 (bd, J = 12,8 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,27 (dq, J = 12,1, 4,0 Hz, 2H).
    • Teil D: 4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzaldoxim
  • Eine Mischung von 4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzaldehyd (3,16 g, 9,89 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,27 g, 18,3 mmol) in 9 : 1 MeOH/Pyridin (30 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit 0.1M HCl (dreimal), Wasser, gesättigtem CuSO&sub4; (zweimal) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 3,19 g (96%) des Oxims zu ergeben; Schmp.: 140,1-141,8ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,07 (s, 1H); 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,14 (bs, 2H); 3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 2,71 (bt, J = 12,4 Hz, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,80 (bd, J = 12,4 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,26 (m, 2H).
    • Teil E: 4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzaldoximinoychlorid
  • 4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzaldoxim (3,19 g, 9,54 mmol) in DMF (10 ml) wurde 18 Stunden mit NCS (1,27 g, 9,51 mmol) gemäß Beispiel 1, Teil D umgesetzt, um das Hydroximinoylchlorid (1,17 g, 33%) zu ergeben; Schmp.: 178,0-179,8ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 4,17 (bd, J = 12,4 Hz, 2H); 3,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 2,74 (dt, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,81 (bd, J = 12,1 Hz, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,27(dq, J = 12,5, 4,0 Hz, 2H).
    • Teil F: Methyl-3-(3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)- phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl)propionat
  • 4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzaldoximinoylchlorid (738 mg, 2,00 mmol); Methyl-4-pentenoat (230 mg, 2,02 mmol) und TEA (0,28 ml, 2,0 mmol) wurden gemäß Beispiel 1 Teil E 1 Stunde am Rückfluss erwärmt. Eine Umkristallisation aus Ether/Hexanen ergab 537 mg (60%); Schmp.: 97,9-99,9ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 4,74 (m, 1H); 4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,40 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H); 2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H); 2,73 (dt, J = 13,2, 1,1 Hz, 2H); 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H, überlappt mit m, 1H); 1,81 (bd, J = 12,8 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,26 (dp, J = 12,4, 3,7 Hz, 2H).
    • Teil G: 3-(3-[4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)phenyl]- (5R,S)-isoxazolin-5-yl)propionsäure
  • Methyl-3-(3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4yl-methoxy)phenyl]- (5R,S)-isoxazolin-5-yl)propionat (250 mg, 0,560 mmol) wurde unter Verwendung von 0,5M LiOH (2 ml, 1 mmol) in THF (2 ml) verseift. Die Umsetzung wurde gemäß Beispiel 1 Teil F 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der sich ergebende Feststoff wurde aus DCM/Hexanen umkristallisiert, um 163 mg (67%) der Carbonsäure zu ergeben; Schmp.: 146,5-147,7ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,75 (m, 1H); 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,41 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H); 2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H); 2,75 (bt, J = 12,4 Hz, 2H); 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,97 (m, 3H); 1,81 (bd, J = 12,1 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,24 (m, 2H).
    • Teil H: 3-(3-[4-(Piperidin-4-yl-methoxy)phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5- yl)propionsäure, Trifluoressigsäuresalz
  • Von 3-(3-[4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)phenyl]-(5R,S)- isoxazolin-5-yl)propionsäure, (103 mg, 0,238 mmol) wurde unter Verwendung von 33% TFA/DCM gemäß Beispiel 1, Teil G die Boc- Schutzgruppe entfernt, was 88 mg (83%) des TFA-Salzes ergab; Schmp.: 179,1-181,8ºC; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d&sub4;) δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 4,73 (m, 1H); 3,94 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 3,46 (m, 3H); 3,06 (m, 3H); 2,45 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,08 (bd, J = 15,4 Hz, 2H); 1,94 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 1,64 (dq, J = 14,2, 4,2 Hz, 2H).
    • Beispiel 7 3-[4-(Piperidin-4-yl-methoxy)phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl)essigsäure, Trifluoressigsäuresalz Teil A: Methyl-3-(4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)- phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl-acetat
  • 4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)benzaldoximinoylchlorid (412 mg, 1,12 mmol); Methyl-3-butenoat (200 mg, 2,00 mmol) und TEA (0,18 ml, 1,3 mmol) wurden gemäß Beispiel 1, Teil E 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Umkristallisation aus Chloroform/Cyclohexan ergab 329 mg (68%); Schmp.: 97,9-99,9ºC: ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,04 (m, 1H); 4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,54 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H); 3,08 (dd, J = 16,8, 7,3 Hz, 1H); 2,86 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H); 2,73 (dt, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H); 2,62 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,81 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,25 (dq, J = 12,8, 4,4 Hz, 2H).
    • Teil B: Methyl-3-[4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)- phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl-essigsäure
  • Methyl 3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4yl-methoxy)phenyl]-(5R,S)- isoxazolin-5-yl-acetat (329 mg, 0,762 mmol) wurde unter Verwendung von 0,5M LiOH (3 ml, 1,5 mmol) in THF (5 ml) verseift. Die Umsetzung wurde gemäß Beispiel 1, Teil F 4 Stunden am Rückfluss erwärmt, um 72 mg (22%) der Carbonsäure zu ergeben; Schmp.: 164,0-164,8ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,07 (m, 1H); 4,15 (bd, J = 13,6 Hz, 2H); 3,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,53 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H); 3,10 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H); 2,91 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H); 2,73 (dt, J = 14,6, 1,8 Hz, 2H); 2,68 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,81 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,26 (dq, J = 12,8, 4,4 Hz, 2H).
    • Teil C: 3-[4-(Piperidin-4-yl-methoxy)phenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5- yl)essigsäure, Trifluoressigsäuresalz
  • Von 3-[4-(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)phenyl)-(5R,S)- isoxazolin-5-yl-essigsäure (72 mg, 0,172 mmol) wurde gemäß Beispiel 1, Teil G unter Verwendung von 33% TFA/DCM die Boc-Schutzgruppe entfernt, um 64 mg (94%) des TFA-Salzes zu ergeben; Schmp.: 220ºC (Zersetzung); ¹H NMR (300 MHz, MeOH-d&sub4;) δ 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H); 5,04 (m, 1H); 3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 3,56 (dd, J = 17,2, 10,2 Hz, 1H); 3,45 (bd, J = 12,8 Hz, 2H); 3,18 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H); 3,04 (dt, J = 10,2, 2,9 Hz, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,08 (bd, J = 14,6 Hz, 2H); 1,63 (bq, 2H).
    • Beispiel 8 3-[4-(2-Piperidin-4-yl)-ethoxyphenyl]-(5R,S)-isoxazolin-5-yl)propionsäure, Trifluoressigsäuresalz
  • Dieses Material wurde analog zum Beispiel 1 hergestellt und ergab das erwünschte Material; Schmp.: 114,8-115,7ºC; ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,72 (m, 1H); 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,47 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H); 3,37 (dd, J = 16,8, 7,7 Hz, 1H); 2,98 (m, 2H); 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,01 (bd, J = 15,0 Hz, 2H); 1,93 (m, 3H); 1,80 (m, 2H); 1,44 (m, 2H).
    • Beispiel 9 erythro- und threo-3-[3-[4-[(Piperidin-4-yl)-methoxylphenyl]isoxazolin-5- yl){[butansulfonyl]amino]propionat, Trifluoressigsäuresalz Teil A: Dicyclohexylamin-D,L-2-[(butansulfonyl)amino]-4-pentensäure
  • Zu einer Suspension von D,L-2-Amino-4-pentensäure (2,54 g, 22,06 mmol) in Acetonitril (35 ml) wurde BSTFA (7,3 ml, 27,5 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 2 Stunden bei 55 C erwärmt, wonach sich eine goldgelbe Lösung ergab. Zu dieser Lösung wurde Pyridin (2,2 ml, 27,2 mmol) und n-Butansulfonylchlorid (3,0 ml, 23,1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 70ºC erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Einengung im Vakuum ergab ein braunes Öl, zu welchem 15% KHSO&sub4; (5 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und mit EtOAc (dreimal) ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), eingeengt, und das sich ergebende Öl wurde in Ether (5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde DCHA (4,38 ml, 22,0 mmol) gegeben, was eine unmittelbare Ausfällung des Dicyclohexylammoniumsalzes zur Folge hatte. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und zu einem konstanten Gewicht gepumpt und ergab 8,42 g (92%); Schmp.: 207,1-208,6ºC; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d&sub4;) δ 5,84 (m, 1H); 5,09 (dm, J = 17,1 Hz, 1H); 5,04 (dm, J = 10,2 Hz, 1H); 3,80 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H); 3,18 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,06 (m, 4H); 1,78 (m, 8H); 1,55 (m, 12H); 0,94 (t, J = 7,3 Hz).
    • Teil B: Methyl-D,L-2-[(butansulfonyl)amino]-4-pentenoat
  • Zu einer Lösung von Dicyclohexylammonium-D,L-2[(butansulfonyl)- amino)-4-pentenoat (8,36 g, 20,07 mmol) in MeOH (50 ml) wurde HCl-gesättigtes MeOH (50 ml) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether verdünnt und filtriert. Auf die Einengung des Filtrats im Vakuum folgte die Zugabe von Ether, eine zweite Filtration und das Waschen des Filtrats mit 0,1 M HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und gesättigtem NaCl. Die Lösung wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, eingeengt, und an dieselbe wurde ein Vakuum angelegt, bis sich ein konstantes Gewicht ergibt, um 4,49 g (90 %) des erwünschten Esters in Form eines hellbraunen Öles zu ergeben; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 5,68 (m, 1H); 5,19 (bd, J = 1,5 Hz, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,78 (bd, J = 8,4 Hz, 1H); 4,20 (dt, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H); 3,77 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 2,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,42 (Sextuplett, J = 7,3 Hz, 2H); 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
    • Teil C: Methyl-erythro- und threo-3-(3-[4-Butyloxycarbonylpiperidin- 4-yl)-methoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl-{[butansulfonyl]amino})- propionat
  • Zu einer Lösung von 4-[(N-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy]- benzaldoxim (2,680 g, 8,01 mmol); Methyl-D,L-2-[(butansulfonyl)- amino)-4-pentenoat (2,000 g, 8,02 mmol) und TEA (0,11 ml, 0,79 mmol) in = THF (10 ml) wurde eine 5%ige Lösung von NaOCl (übliches Haushaltsbleichmittel, 15 ml, 10,5 mmol) gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur schnell gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc und Wasser verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Der wäßrige Teil wurde mit EtOAc gewaschen, und die vereinigte organische Fraktion wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Einengung im Vakuum ergab ein hellbraunes Öl (4,8 g); welches unter Verwendung von Flash-Chromatographie (0-50% EtOAc/Hexane in 5 Stufen) gereinigt wurde und vier Komponenten ergibt. Durch ¹H NMR wurde bestimmt, dass die am wenigsten polare Komponente dieser Materialien (Fraktionen 8-11) das Ausgangsolefin (1,520 g, 76%) ist. Durch ¹H NMR wurde bestimmt, dass die nächste Komponente in der Reihenfolge mit wachsender Polarität (Fraktionen 12-15) das Ausgangsoxim (1,423 g, 53%) ist. Es wurde bestimmt, dass die nächste Komponente der Säule (Fraktion 20) das schnellere der zwei Diastereomeren (317 mg) ist. Dieses Material wurde gemeinsam mit einer Verunreinigung eluiert, die ein ¹H NMR-Profil hat, welches dem des Ausgangsoxims ähnlich ist, und dasselbe schien zu etwa 50% rein zu sein. Die am meisten polare Komponente, die isoliert wurde (Fraktionen 22-25), wurde dem zweiten Diastereomer (395 mg, 8%) zugeordnet; Schmp.: 127,5-129,3ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H); 4,35 (dt, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H); 4,15 (bs, 2H); 3,81, (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,49 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H); 3,05 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,97 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz, 1H); 2,73 (bt, J = 12,1 Hz, 2H); 2,21 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,24 (m, 3H); 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
    • Teil D: 3-(3-[4-{(Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-methoxy}phenyl]- isoxazolin-5-yl-{[butansulfonyl]amino})propionsäure (stärker polares Diastereomer)
  • Eine Lösung des stärker polaren Diastereomers von 3-(3-[4-{(Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl-{[butansulfonyl]amino})propionat (200 mg, 0,344 mmol) in THF (1 ml) wurde wie im Beispiel 1, Teil F 4 Stunden unter Verwendung von 0,5M LiOH (1 ml, 0,5 mmol) verseift. Die rohe Carbonsäure wurde aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert und ergab 77 mg (39%) des erwünschten Materials; Schmp.: 137,3-139,0ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 4,92 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,15 (b, 2H); 3,81, (d, J = 6,2 Hz, 2H); 3,47 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H); 3,08 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 3,01 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz, 1H); 2,74 (bt, J = 12,1 Hz, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,81 (m, 4H); 1,45 (s, 9H, überlappt mit m, 1H); 1,24 (m, 3H); 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
    • Teil D': 3-(3-[4-{(Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-methoxy}phenyl]- isoxazolin-5-yl-{[butansulfonyl]amino})propionsäure (weniger polares Diastereomer)
  • Eine Lösung des weniger polaren Diastereomers von unreinem Methyl- 3-(3-[4-{(butyloxycarbonylpiperidin4-yl)methoxy}phenyl]isoxazolin- 5yl{[butansulfonyl]amino})propionat (309 mg) in THF (5 ml) wurde wie im Beispiel 1, Teil F, 6 Stunden lang unter Verwendung von 0,5M LiOH (2 ml, 1 mmol) verseift. Die rohe Carbonsäure wurde unter Verwendung der Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; - 5-15% MeOH/CHCl&sub3; Stufengradient) gereinigt und anschließend aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, was 169 mg des erwünschten Materials ergibt; Schmp.: 155ºC (Zersetzung); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, 80ºC) δ 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 4,80 (m, 1H); 3,96 (bd, J = 13,2 Hz, 2H); 3,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 3,77 (bs, 3H); 3,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,38 (dd, J = 14,4, 10,0 Hz, 1H); 2,98 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,76 (dt, J = 12,2, 1,7 Hz, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,75 (m, 4H); 1,41 (s, 9H); 1,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 1,25 (m, 4H); 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
    • Teil E: 3-(3-[4-{(Piperidin-4-yl)-methoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl)- {[butansulfonyl]amino}propionsäure, Trifluoressigsäuresalz (stärker polares Diastereomer)
  • Dem stärker polaren Diastereomer von 3-(3-[4-{(Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl{[butansulfonyl]amino})- propionsäure (40 mg, 0,070 mmol) wurde unter Verwendung von 33 TFA/DCM gemäß Beispiel 1, Teil G die Boc-Schutzgruppe entfernt. Eine Umkristallisation aus Methanol ergab dann 4 mg (10%) des TFA-Salzes Schmp.: 263,5ºC (Zersetzung).
    • Teil E': 3-(3-[4-{(Piperidin-4-yl)-methoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl)- {[butansulfonyl]amino}propionsäure, Trifluoressigsäuresalz (weniger polares Diastereomer)
  • Von dem weniger polaren Diastereomer von 3-(3-[4-{(Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy}phenyl]isoxazolin-5-yl-{[butansulfonyl]amino})- propionsäure (98 mg, 0,173 mmol) wurde unter Verwendung von 33% TFA/DCM gemäß Beispiel 1, Teil G die Boc-Schutzgruppe entfernt, was 40 mg des TFA-Salzes ergibt. Eine Umkristallisation aus Methanol ergab dann 28 mg (29%) der reinen Aminosäure; Schmp.: 239,4-240,7ºC.
    • Beispiel 43 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}-3- phenylpropansäure Teil A: 4-Cyanobenzaldoxim
  • Dieses Material wurde aus 4-Cyanobenzaldehyd gemäß Kawase und Kikugawa (J. Chem. Soc.. Perkin Trans. T 1979, 643) hergestellt.
    • Teil B: Methyl-3-(3-butenoyl)amino-3-phenylpropionat
  • Zu einer Lösung von Vinylessigsäure (861 mg, 10,0 mmol); Methyl- 3-amino-3-phenylpropionat-Hydrochlorid (2,37 g, 11,0 mmol) und TEA (1,6 ml, 12 mmol) in DCM (20 ml) bei -10ºC wurde DEC (2,11 g, 11,0 mmol) gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser, 0,1 M HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, gesättigtem NaCl gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Auf das Einengen im Vakuum folgte ein Pumpen, bis ein konstantes Gewicht erreicht wurde, was 2,36 g (95%) des erwünschten Amids in Form eines goldgelben Öls mit einer geeigneten Reinheit für eine weitere Umsetzung ergab; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,28 (m, 5H); 6,78 (bd, J = 7,7 Hz, 1H); 5,95 (m, 1H); 5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H); 5,25 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 2,88 (dq, J = 15,0, 5,9 Hz, 2H).
    • Teil C: Methyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-3-phenylpropanoat
  • Dieses Material wurde aus Methyl-3-(3-butenoyl)amino-3-phenylpropionat (816 mg, 3,30 mmol) und 4-Cyanobenzaldoxim (438 mg, 3,00 mmol) gemäß Beispiel 4, Teil B hergestellt. Das Rohprodukt wurde dann unter Verwendung von Flash-Chromatographie (70% EtOAc/Hexane) gereinigt, was 731 mg (62%) der erwünschten Isoxazoline in Form einer 1 : 1- Mischung von Diastereomeren ergibt; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) b 7,74 (m, 8H); 7,29 (m, 10H); 6,92 (bm, 2H); 5,42 (m, 2H); 5,16 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,48 (m, 2H); 3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, 1H); 3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H); 2,85 (m, 2H); 2,69 (m, 2H).
    • Teil D: Methyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-3-phenylpropanoat
  • In eine Lösung von Methyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}-3-phenylpropanoat (587 mg, 1,50 mmol) in 10% DCM/Methanol (55 ml) wurde 2 Stunden lang trockenes HCl-Gas eingeleitet. Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das rohe Imidat wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und Ammoniumcarbonat wurde zugegeben. Die sich ergebende Mischung wurde während 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; - 20% Methanol/CHCl&sub3;) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, und anschließend wurde an den Rückstand ein Vakuum angelegt, bis ein konstantes Gewicht erreicht wurde, was 193 mg (32%) der erwünschten Amidine ergab; Massenspektrum (NH&sub3;-DCI, e/z, relative Häufigkeit) 409 (M + H)&spplus;, 100%.
    • Teil E: 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl)amino}-3-phenylpropansäure, Trifluoressigsäuresalz
  • Methyl-3-(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]- amino}-3-phenylpropanoat (45 mg, 0,113 mmol) wurde unter Verwendung von 0,5 M LiOH (0,6 ml, 0,3 mmol) gemäß Beispiel 1, Teil F verseift, was 28 mg (49%) ergab; Massenspektrum (NH&sub3;-DCI, e/z, relative Häufigkeit) 412 (M + H)&spplus;, 100%.
    • Beispiel 120a Methyl-3-(R){5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]- amino}-3-phenetylpropanoat Teil A: (E)-Methyl-5-phenyl-2-pentenoat
  • Eine Lösung von Hydrozimtaldehyd (13,42 g, 0,1 mol) und Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (33,44 g, 0,1 mol) in THF wurde 20 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei man Hexan : EtOAc von 9 : 1 verwendet. Das erwünschte Produkt wurde als klares, blassgelbes Öl (8,0 g, 0,042 mol, 42%) erhalten; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,3-7,2 (m,2H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,1-6,9 (m, 1H); 5,85 (d, 1H, J = 5,8 Hz); 3,75 (s, 3H); 2,8 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 2,55 (q, 2H, J = 7,4 Hz); MS (NH&sub3;-DCI) 191 (M+H)&spplus;.
    • Teil B: Methyl-3-(R)-[N-(1-(R)-1-phenylethyl)amino]-5-phenylpentanoat
  • Eine Mischung von (E)-Methyl-5-phenyl-2-pentenoat (5,70 g, 0,03 mol) und R-Methylbenzylamin (14,54 g, 0,12 mol) wurde 94 Stunden lang bei 110ºC erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt, wobei man Hexan : EtOAc im Verhältnis von 8 : 2 verwendete, um 1,18 g (0,0038 mol, 12%) des erwünschten Produkts als klare Flüssigkeit zu erhalten; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,4-7,0 (m, 11H); 3,9 (q, 1H, J = 6,5 Hz); 3,65 (s, 3H), 2,9-2,65 (m, 2H); 2,6-2,35 (m, 3H); 1,75-1,65 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 6,2 Hz); MS (NH&sub3;-DCI) 312 (M+H)&spplus;.
    • Teil C: Methyl-3-(R)-amino]-5-phenylpentanoat-Essigsäuresalz
  • Eine Mischung von Methyl 3-(R)-[N-(1-(R)-1-phenylethyl)amino]-5- phenylpentanoat (0,72 g, 2,3 mmol); 20% Pd(OH)&sub2;/C (0,38 g); Cyclohexen (8,2 ml); Eisessig (0,13 ml, 2,3 mmol) und MeOH (15 ml) wurde 20 Stunden lang unter N&sub2; am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator durch Filtration durch einen Celite- Massekuchen entfernt, es wurde mit MeOH gespült, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan zermahlen, um 0,46 g (96%) eines weißen Feststoffs zu ergeben; Schmp.: 73-75ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,3 (bs, 2H); 7,35-7,15 (m, 5H); 3,65 (s, 3H); 3,45-3,35 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 4H); 2,0-1,7 (m, 2H);
  • [α]D²&sup5; = 12,50 (c = 0,0032, MeOH).
    • Teil D: Methyl-3-(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}heptanoat
  • Zu einer Suspension von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5-yl-essigsäure (460 mg, 2,0 mmol) in EtOAc (15 ml) wurde Methyl-3-(R)-amino-5- phenylpentanoat, Essigsäuresalz (410 mg, 2,0 mmol) TBTU (640 mg, 2,0 mmol) und Et&sub3;N (0,56 ml, 400 mg, 4,0 mmol) gegeben, Nach dem 16stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei man EtOAc verwendete, um 690 mg (83%) eines farblosen Öls zu erhalten. ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,05 (brs, 1H); 7,95-7,9 (m, 2H); 7,85-7, 8 (m, 2H); 7,3-7,25 (m, 2H); 7,2-7,1 (m, 2H); 5,15-5,0 (m, 1H); 4,15-4,0 (m, 1H); 3,6 (d, 3H, J = 9,9 Hz); 3,3 (d, 2H, J = 6,9 Hz); 3,25-3,15 (m, 1H); 2,75-2,35 (m, 6H); 1,8-1,6 (m, 2H); MS (NH&sub3;-DCI) 420 (M+H)&spplus;.
    • Teil E: Methyl-3-(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-3-phenetylpropanoat
  • Dieses Material wurde aus Methyl-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl) isoxazolin-5-yl-acetyl)amino}-3-phenethylpropanoat (670 mg, 1,6 mmol) gemäß Beispiel 43, Teil D hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit kaltem Ether zerrieben, um 272 mg (39%) eines weißen Feststoffs der Titelverbindung als eine 1 : 1-Mischung von Diastereomeren zu ergeben; Schmp.: = 76-78ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,1-8,0 (m, 1H); 8,0-7,8 (m, 4H); 7,95-7,85 (m, 5H); 7,35-7,2 (m, 5H); 5,1-5,0 (m, 1H); 4,1-4,0 (m, 1H); 3,6 (s, 3H); 3,3-3,15 (m, 2H); 2,7-2,4 (m, 6H); 1,8-1,7 (m, 2H); 1,1-1,0 (m, 2H); Massenspektrum (NH&sub3;-ESI) 437 (M+H)&spplus;.
    • Beispiel 120b Methyl-3-(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]- amino}-3-phenetylpropanoat Teil A: Methyl-3-(S)-[N-(1-(R)-1-phenylethyl)amino]-5-phenylpentanoat
  • Eine Mischung von (E)-Methyl-5-phenyl-2-pentenoat (5,70 g, 0,03 mol) und R-Methylbenzylamin (14,54 g, 0,12 mol) wurde 94 Stunden lang bei 110ºC erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt, wobei man Hexan: EtOAc im Verhältnis von 8 : 2 verwendete, um 1,20 g (0,0039 mol, 13%) des erwünschten Produkts als klare Flüssigkeit zu erhalten; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,35-7,0 (m, 11H); 3,9 (q, 1H, J = 6,6 Hz); 3,65 (s, 3H); 2,95-2,8 (m, 1H); 2,75-2,5 (m, 2H); 2,45-2,35 (m, 2H); 1,9-1,65 (m, 2H); 1,3 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS (NH&sub3;-DCI) 312 (M+H)&spplus;
    • Teil B: Methyl-3-(S)-amino-5-phenylpentanoat-Essigsäuresalz
  • Methyl-3-(S)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1-phenylethyl)amino]heptanoat (0,93 g, 2,9 mmol); 20% Pd(OH)2/C (0,47 g); Cyclohexen (10,1 ml); Eisessig (0,17 ml, 2,9 mmol) und MeOH (20 ml) wurden 48 Stunden unter N&sub2; unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator durch Filtration durch einen Celite-Massekuchen entfernt, es wurde mit MeOH gespült, und die Lösung wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan zerrieben, um 0,65 g (80%) eines weißen Feststoffs zu ergeben; Schmp.: 86-88ºC; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,35-7,15 (m, 5H); 5,3 (brs, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,35-3,2 (m, 1H); 2,8-2,55 (m, 3H); 2,5-2,4 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 1,8 (q, 2H, J = 7,4 Hz);
  • [α]D²&sup5; = +9.55º (c = 0,220, MeOH).
    • Teil C: Methyl-3-(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}heptanoat
  • Zu einer Suspension von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-Syl-essigsäure (700 mg, 2,6 mmol) in EtOAc (15 ml) wurden Methyl-3-(S)-amino-5-phenylpentanoat, Essigsäuresalz (600 mg, 2,6 mmol); TBTU (830 mg, 2,6 mmol) und Et&sub3;N (1,09 ml, 790 mg, 7,8 mmol) gegeben. Nach dem 16stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt und dann durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei man EtOAc verwendete, um 420 mg (38%) eines farblosen Öls zu erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,05-8,0 (m, 1H); 7,95-7,9 (m, 2H); 7,85-7,8 (m, 2H); 7,3-7,2 (m, 2H); 7,2-7,1 (m, 3H); 5,15-5,0 (m, 1H); 4,15-4,0 (m, 1H); 3,6-3,55 (m, 3H); 3,3-3,1 (m, 1H); 2,7-2,4 (m, 6H); 1,8-1,6 (m, 2H); MS-(NH&sub3;-DCI) 420 (M+H)&spplus;.
    • Teil D: Methyl-3-(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-3-phenetylpropanoat
  • Dieses Material wurde aus Methyl-3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)- isoxazolin-5yl-acetyl]amino}-3-phenethylpropanoat (360 mg, 0,86 mmol) gemäß Beispiel 43, Teil D hergestellt. Das Rohprodukt wurde mit kaltem Ether zerrieben, um 230 mg (62%) eines amorphen Feststoffs der Titelverbindung als 1 : 1-Mischung von Diastereomeren zu ergeben; Schmp.: 84-86ºC; ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,1-8,0 (m, 1H); 8,0-7,8 (m, 4H); 7,75-7,7 (m, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H); 5,1-5,0 (m, 1H); 4,15-4,0 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,3-3,1 (m, 1H); 2,7-2,6 (m, 3H); 2,5-2,4 (m, 3H); 1,8-1,65 (m, 2H); 1,1-1,0 (m, 2H); Massenspektrum (NH&sub3;-ESI) 437 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 275 N³-[3-(4-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionsäure, TFA-Salz Teil A 3(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-essigsäure
  • Zu einer Lösung von 4-Cyanobenzaldoxim (siehe Beispiel 43, Teil A) (312 g, 2,13 mol) in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde bei Raumtemperatur Vinylessigsäure (552 g, 6,41 mol) gegeben. Die gelbe Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und eine Natriumhypochlorit-Lösung (5200 ml) wurde während 2 Stunden tropfenweise dazugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit einer 5%igen Citronensäure-Lösung abgeschreckt und mit 200 ml Ether verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von Citronensäure auf einen pH von 4 angesäuert. Die saure Schicht wurde zweimal mit 200 ml Ether gewaschen, die Ether-Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Nach dem Ansäuern der basischen Schicht mit Citronensäure wurde das Produkt in 400 m) Ether extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit 150 ml Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 220 g 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5-yl- essigsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus 25% Wasser/Ethanol ergab 165 g analytisch reines Materials.
  • Analyse. berechn. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17. Gef.: C, 62,37; H, 4,47; N, 11,71.
  • ¹H NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 7,77-7,76 (d, 2H, J = 1,8 Hz); 7,72-7,71 (d, 2H, J = 1,8 Hz); 5,22-5,14 (m, 1H); 3,63-3,54 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, 16,8 Hz); 3,19-3,11 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 16,8 Hz); 3,00-2,93 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, 16,5 Hz); 2,79-2,72 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 16,5 Hz).
  • IR (KBr-Pellet): 3202, 2244, 1736, 1610, 1432, 1416, 1194, 1152, 928, 840, 562 cm&supmin;¹.
    • Teil B: Methyl-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionat-HCl-Salz
  • N²-Cbz-L-2,3-Diaminopropionsäure (10 mmol, 2,39 g) wurde in 20 ml Methanol und in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden gerührt und dann eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben.
  • Der Feststoff wurde mehrere Male mit Ether gewaschen, um 2,50 g (87 %) Produkt zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,38 (b, 3H); 7,96 (d, 1H); 7,38 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 4,44 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,14 (m, 2H).
    • Teil C: Methyl-N²-Cbz-N³-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl- acetyl]-L-2,3-diaminopropionat.
  • Zu einer Lösung von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-essigsäure (19 mmol, 4,37 g); Methyl N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionat-HCl-Salz (20 mmol, 5,76 g) und Triethylamin (60 mmol, 8,36 ml) wurde TBTU (20 mmol, 6,42 g) gegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit verdünnter Citronensäure, Salzlösung, NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Ether ergab 6,85 g (78%) Produkt. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,16 (t, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,36 (m, 5H); 5,04 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,50 (m, 2H).
    • Teil D: Methyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-(R,S)-yl- acetyl]-L-2,3-diaminopropionat-HCl-Salz
  • HCl-Gas wurde 1 Stunde lang in eine Lösung von Methyl-N²-Cbz-N³-[3-(4- cyanophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionat (2,1 mmol, 1,0 g) geleitet, und die Lösung wurde über Nacht gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml 2 M Ammoniak in Methanol gelöst, und die Lösung wurde über Nacht gerührt und eingeengt, um 1,2 g Rohprodukt zu ergeben.
    • Teil E.: N³-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3- diaminopropionsäure-TFA-Salz
  • Methyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionat~HCl-Salz (200 mg) wurde 1 Stunde lang mit 1 ml Methanol und 1 ml 1 N NaOH verseift und mit Essigsäure angesäuert. Die Reinigung durch HPLC mit umgekehrten Phasen ergab 40 mg Produkt. ESI (M+H)&spplus;: Berechn.: 334,2; Gef.: 334,2.
    • Beispiel 276 N²-Cbz-N³-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionsäure-TFA-Salz Teil A: Methyl-N²-Cbz-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl- acetyl]-L-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz.
  • Zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 275, Teil E (1,0 mmol, 385 mg) und Natriumbicarbonat (5,0 mmol, 400 mg) in 2 ml Wasser, 2 ml Acetonitril und 1 ml DMF wurde Benzylchlorformiat (1 mmol, 143 ul) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, mit TFA angesäuert und durch HPLC mit umgekehrten Phasen gereinigt, um 150 mg (25%) Produkt zu ergeben. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,40 (s, 2H); 9,20 (s, 2H); 8,18 (t, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,68 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 5,02 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,52 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,50 (m, 2H).
    • Teil B: N²-Cbz-N³-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-acetyl]- L-2,3-diaminopropionsäure-TFA-Salz
  • Methyl-N²-Cbz-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]- L-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz (0,12 mmol, 70 mg) wurde in 2 ml Methanol und 1 ml 1 N NaOH gelöst, und nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die Reinigung durch HPLC mit umgekehrten Phasen ergab 50 mg (74%) Produkt. ESI (M+H)&spplus;: Berech.: 468,2;
  • Gef.: 468,2.
    • Beispiel 278 N²-n-Butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl- acetyl]-L-2,3-diaminopropionsäure-TFA-Salz Teil A: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz
  • Zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 275, Teil E (1,0 mmol, 385 mg) und Natriumbicarbonat (2,5 mmol, 200 mg) in 2 ml Wasser, 2 m) Acetonitril und 1 ml DMF, die in einem Eisbad gekühlt wird, wurde n-Butylchlorformiat (1 mmol, 127 ul) gegeben. Nach dem einstündigen Rühren wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert und durch HPLC mit umgekehrten Phasen gereinigt, um 150 mg (27%) Produkt zu ergeben. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,40 (s, 2H); 9,20 (s, 2H); 8,16 (t, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,47 (d, 1H); 5,02 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,88 (t, 3H). ESI (M+H)&spplus;: Berechn.: 448,3; Gef.: 448,3.
    • Teil B: N²-n-Butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin5(R,S)- yl-acetyl]-(5')-2,3-diaminopropionsäure-TFA-Salz
  • Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R, S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz (0,107 mmol, 60 mg) wurde in 2 ml Methanol und 2 ml 1 N NaOH gelöst, und nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die Reinigung durch HPLC mit umgekehrten Phasen ergab 53 mg (89%) Produkt. ESI(M+H)&spplus;: Berechn.: 434,3; Gef.: 434,3.
    • Beispiel 314A Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-4-amidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl- acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz Teil A: Methyl-N²-Cbz-N³-Boc-L-2,3-diaminopropionat
  • Zu einer Lösung von Methyl-N²-Cbz-(S)-2,3-diaminopropionat-HCl-Salz (16,3 mmol, 4,7 g) und di-tert-Butyldicarbonat (16,3 mmol, 3,56 g) in 30 ml Chloroform, die in einem Eisbad gekühlt wird, wurde Triethylamin (34 mmol, 4,7 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde in dem Eisbad gerührt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde mit verdünnter Citronensäure, Salzlösung, NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Die Umkristallisation aus Ether/Petrolether ergab 5,2 g (92%) Produkt. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,60 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 6,88 (t, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,14 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 1,37 (s, 9H).
    • Teil B: Methyl-N³-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat-HCO&sub2;H-Salz
  • Eine Mischung von Methyl-N²-Cbz-N³-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat (14 mmol, 5,0 g), Ameisensäure (42 mmol, 1,6 ml) und 10% Pd/C (500 mg) in 40 ml Methanol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ether-Petrolether zerrieben, um 3,7 g (100%) eines festen Produkts zu ergeben. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,20 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 5,36 (b, 3H); 3,61 95, 3H); 3,51 (t, 1H); 3,18 (t, 2H); 1,38 (s, 9H).
    • Teil C: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat
  • Zu einer Mischung von Methyl-N³-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat-HCO&sub2;H- Salz (14 mmol, 3,7 g) und NaHCO&sub3; (40 mmol, 3,4 g) in 10 ml Wasser und 10 ml THF, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde während 15 Minuten langsam Butylchlorformiat (16 mmol, 2 ml) gegeben. Nach dem einstündigen Rühren wurde Ethylacetat zugefügt, und die Lösung wurde mit Citronensäure, Salzlösung, NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 4,4 g (100%) eines öligen Produkts zu ergeben. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,37 (d, 1H); 6,84 (t, 1H); 4,10 (m, 1H); 3,96 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,26 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,36 (m, 2H); 0,88 (t, 3H).
    • Teil D: Methyl-N²-butyloxycarbonyl-(S)-2,3-diaminopronionat-TFA-Salz
  • Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat (13,9 mmol, 4,4 g) wurde in 25 ml Methylenchlorid und 35 ml TFA gelöst, und nach 1 Stunde wurde die Lösung eingeengt, um ein öliges Produkt zu ergeben. Ausbeute: 4,8 g (100%). NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,02 (b, 3H); 7,68 (d, 2H); 4,38 (m, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,22 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H).
    • Teil E: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin- 5(S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat
  • Zu einer Lösung von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5(S)-yl-essigsäure (5,2 mmol, 1,2 g) [Chirales Ausgangsmaterial wurde aus der racemischen Verbindung des Beispiels 275, Teil A durch Trennung auf einer 50 · 2 cm Chiralpak AD Säule unter Verwendung von 0,1% TFA/EtOH bei 100 C hergestellt, um das Isomer A (schnellere Elution) und das Isomer B (langsamere Elution) zu ergeben. Alternativ dazu wurden die Isomeren durch Umkristallisation des Chinconidin-Salzes des 5-S-Isomers der Isoxazoline aus Aceton getrennt, wobei das 5(R)-Isomer in der Mutterlauge zurückbleibt. Die absolute Stereochemie des kristallinen Salzes wurde durch Röntgenkristallographie bestimmt, und es wurde gefunden, das dasselbe das 5(S)-Isoxazolin ist.] und Methyl N²-butyloxycarbonyl- (S)-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz (6 mmol, 1,53 g) in 20 ml DMF, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden Diisopropylethylamin (20 mmol, 3,5 ml) und anschließend BOP (5,5 mmol, 2,43 g) gegeben. Nach dem dreistündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugefügt, und die Lösung wurde mit 0,5 N HCl, Salzlösung, NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 1,9 g (87%) Produkt zu ergeben. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,12 (t, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 5,04 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,96 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,58 (dd, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,43 (dd, 1H); 1,52 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,88 (t, 3H).
    • Teil F: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)- isoxazolin-5(S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz
  • In eine Lösung von Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³[3-(4-cyanophenyl)- isoxazolin-5(S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat (4,4 mmol, 1,9 g) in 50 ml Methanol wurde 1 Stunde lang HCl-Gas bei 0ºC geleitet, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgenommen, und Ammoniumcarbonat (11 mmol, 1,1 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Feststoff wurde in Methanol/Wasser/TFA gelöst, und eine Reinigung durch HPLC mit umgekehrten Phasen ergab 1,0 g (40%) Produkt. ESI (M+H)&spplus;: Berech.: 448,3; Gef.: 448,3.
    • Beispiel 314B Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl- acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz Teil A: 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5(R)-yl-essigsäure
  • Dieses Material wurde von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl-essigsäure abgetrennt, wie oben in der Arbeitsweise für das Beispiel 314A, Teil E beschrieben wird.
    • Teil B: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin- 5(R)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat
  • Dieses Material wurde aus 3-(4-Cyanophenyl)-5(R)-yl-essigsäure (4,3 mmol, 1,0 g), Methyl-N²-butyloxycarbonyl-(S)-2,3-diaminopropionat-TFA- Salz (5 mmol, 1,27 g), BOP (4,5 mmol, 2 g) und Diisopropylethylamin (16 mmol, 2,8 ml) synthetisiert, wobei die gleiche Arbeitsweise verwendet wurde wie für Beispiel 314A, Teil E. Ausbeute: 1,75 g (95%). NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,12 (t, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 5,04 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,96 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,58 (dd, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,43 (dd, 1H); 1,52 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 0,88 (t, 3H).
    • Telf C: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz
  • Diese Verbindung wurde aus Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4- cyanophenyl)isoxazolin-5(R)yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat (4,0 mmol, 1,7 g) synthetisiert, wobei man die gleiche Arbeitsweise verwendete wie bei Beispiel 314A, Teil G. Ausbeute 1,0 g (45%). ESI (M+H)&spplus;: Berechn. 448,3; Gef. 448,3.
    • Beispiel 344 Methyl-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]- amino}heptenoat Teil A: (E)-Methyl-2-heptenoat
  • Zu einer Lösung von Diethylmethylphosphonoacetat (19 ml, 104 mmol) in trockenem THF (800 ml) bei -4ºC wurden während 45 Minuten 64 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan, 102 mmol) tropfenweise gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Valeraldehyd (10,0 ml, 94 mmol) wurde zugefügt, und es wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 25 ml gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt. Lösungsmittel wurden bei atmosphärischem Druck abdestilliert, und die sich ergebenden Feststoffe wurden in EtOAc aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung extrahiert und mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösungsmittel wurden wiederum bei atmosphärischem Druck abdestilliert, und die sich ergebende gelbe Flüssigkeit wurde unter dem hauseigenen Vakuum destilliert, um 7,2 g einer klaren Flüssigkeit zu ergeben; Siedepunktsbereich unter dem hauseigenen Vakuum: 90-125 ºC; HRMS, e/z Berechn für (M+H)&spplus;: 143,1072. Gef.: 143,1070; IR (Film) 1728, 1658 cm&supmin;¹.
    • Teil B: N-(1-(R)-1-Phenylethyl)benzamid
  • Eine Lösung von Benzoylchlorid (22,5 ml, 0,19 mol) in Dichloromethan (10 ml) wurde während 1,5 Stunden tropfenweise zu einer 0ºC aufweisenden Lösung von (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (25 ml, 0,19 mol), Triethylamin (31 ml, 0,22 mol) und 4 DMAP(100 mg) in Dichloromethan (1 l) gegeben. Nach 1,75 Stunden bei 0ºC wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, dann mit EtOAc verdünnt. Diese Mischung wurde mit Wasser, 1 M HCl, Wasser und Salzlösung extrahiert, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 43,4 g eines farblosen, kristallinen Feststoffs zu ergeben; Schmp.: 121,0-121,5ºC; IR(KBr) 3332, 1636 cm&supmin;¹; [α]D²&sup5; = -2,30º (c = 1,002, CH&sub2;Cl&sub2;);
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO: C, 79,97; H, 6,71; N, 6,22. Gef.: C, 79,88; H, 6,65; N, 6,17.
    • Teil C: N-(1-(R)-1-Phenylethyl)-N-benzylamin
  • BH&sub3;/THF (1 M in THF, 220 ml, 220 mmol) wurde 1 Stunde lang tropfenweise zu einer 0ºC aufweisenden Lösung des obigen Benzamids (20 g, 89 mmol) in trockenem THF (200 ml) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 40 h lang am Rückfluss erhitzt. Eine TLC-Analyse wies auf eine unvollständige Umsetzung hin, so dass mehr BH&sub3;/THF (1 M in THF, 30 ml, 30 mmol) zugegeben wurde und das Erwärmen weitere 22,5 Stunden lang wieder aufgenommen wurde. Nach dem Abkühlen wurde MeOH (250 ml) 5 Stunden lang vorsichtig und tropfenweise zugegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 2 Stunden lang am Sieden gehalten, dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Eine erneute Einengung von MeOH (2 · 500 ml) und das Trocknen unter Hochvakuum ergab 19,3 g eines Öls, das eine geringe Menge eines Niederschlags enthielt. Dieses Rohprodukt wurde mit heißem 2 M HCl (140 ml) gerührt, um eine klare Lösung zu bilden, dann wurde langsam auf Raumtemperatur und schließlich in einem Eisbad abgekühlt, um einen kristallinen Feststoff zu erhalten, wie von Simpkins (Tetrahedron 1990, 46(2), 523) beschrieben wird. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einer geringen Menge Wasser gespült. Nach dem dreitägigen Trocknen an der Luft wurden 16,35 g des Hydrochloridsalzes erhalten; Schmp.: 178,5- 179,5ºC; [α]D²¹ +18,9 (c = 4,0, EtOH). Das Salz wurde durch Extraktion mit Et&sub2;O und wässr. KOH in die freie Base umgewandelt, dann erfolgte eine Destillation mit dem Kugelrohr, Ofentemp. 120-140ºC (147 Pa (1,1 mm Hg)), um 12,5 g eines Öls zu ergeben; [α]D²¹ +61,2 (c = 3,98, EtOH);
  • Anal. Berechn. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N: C, 85,26; H, 8,11; N, 6,63. Gef.: C, 84,93; H, 7,75; N, 6,58.
    • Teil D Methyl-3-(R)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1-phenylethyl)amino]heptanoat
  • Gemäß der asymmetrischen Michaeladditionsmethode von Davies (Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2(3), 183) wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 4,4 ml, 7,0 mmol) 3 Minuten lang tropfenweise zu einer 0ºC aufweisenden Lösung von N-(1(R)-1-Phenylethyl)-N-benzylamin (1,5 g, 7,0 mmol) in trockenem THF (35 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde die sich ergebende dunkelrosa-rote Lösung auf -78 C abgekühlt, und eine Lösung von Methyl-2-heptenoat (0,50 g, 3,5 mmol) in THF (10 ml) wurde während 10 Minuten tropfenweise dazugegeben. Nach 13 Minuten wurde die kalte Lösung mit gesättigtem NH&sub4;Cl (7 ml) abgeschreckt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Et&sub2;O und Salzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 0% bis 50% EtOAc in Hexan eluiert wurde. Die saubersten Hauptprodukt-Fraktionen (abgesehen von einigen wenigen gemischten Fraktionen) wurden im Vakuum eingeengt, um 0,91 g eines blassgelben Öls zu ergeben, bei welchem es sich gemäß NMR um ein einziges Diastereomer handelt, in dem das neu gebildete asymmetrische Zentrum durch Analogie mit der obigen Literaturstelle von Davies 3(R) zugeordnet wird; ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 173,31, 143,40, 141,78, 128,40, 128,27, 128,11, 128,00, 126,91, 126,67, 57,90, 54,22, 51,32, 50,05, 36,83, 33,28, 29,32, 22,72, 19,40, 14,12; [α]D²&sup5; +12,96 (c = 0,602, MeOH).
    • Teil E: Methyl-3-(R)-aminoheptanoat-Essigsäuresalz
  • Methyl-3-(R)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1-phenylethyl)amino]heptanoat (0,70 g, 2,0 mmol), 20% Pd(OH)&sub2;/C (0,35 g), Cyclohexen (7 ml), Eisessig (0,12 ml, 2,1 mmol) und MeOH (14 ml) wurden 20,5 Stunden unter N&sub2; am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator mittels Filtration durch einen Celite-Massekuchen entfernt; es wurde mit MeOH gespült, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das Trocknen über Nacht unter Hochvakuum ergab 0,43 g eines viskosen Öls; ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 177,64, 171,52, 51,97, 48,22, 37,24, 33,08, 27,50, 23,31, 22,29, 13,76; [α]D²&sup5; = -10,6 (c = 0,602, MeOH).
    • Teil F: Methyl-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}heptanoat
  • Zu einer Suspension von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5yl-essigsäure (300 mg, 1,3 mmol) in EtOAc (10 ml) wurden Methyl-3-(R)-aminoheptanoat-Essigsäuresalz (287 mg, 1,3 mmol), TBTU (420 mg, 1,3 mmol) und Et&sub3;N (600 ul, 4,3 mmol) gegeben. Nach dem 2,5stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 5% KHSO&sub4;, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung extrahiert und dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Verdampfung und die anschließende Chromatographie über Silicagel in 50-100% EtOAc/Hexanen ergab 245 mg farbloses Glas. MS (NH&sub3;DCI) Berechn für (M+H)&spplus;: 372, (M+NH&sub4;)&spplus;: 389. Gef. 372, 389.
    • Teil G: Methyl-3 R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}heotanoat
  • Zu einer Lösung von Methyl-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}heptanoat (179 mg, 0,48 mmol) in 15 ml trockenem MeOH bei 0ºC wurde ein Strom von HCl-Gas gegeben, der dadurch erzeugt wurde, dass man während 35 Minuten zwei 20 ml Portionen von H&sub2;SO&sub4; in festes NaCl eintropfte. Nach einem 20stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel mit einem schnellen N&sub2;-Strom entfernt. Et&sub2;O wurde zugefügt und mit einem schnellen N&sub2;- Strom entfernt. Das sich ergebende gummiartige Öl wurde in 15 ml trockenem MeOH aufgenommen und zu dem (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3; (1,1 g, 11,4 mmol) gegeben. Nach dem 19,5stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel mit einem schnellen N&sub2;-Strom entfernt, und der sich ergebende weiße Feststoff wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 0-20% MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde. Das gereinigte Produkt wurde in 5% MeOH/CHCl&sub3; aufgenommen und filtriert. Das Einengen des Filtrats ergab 100 mg eines weißen Feststoffs.
  • IR (KBr) 3600-2800, 1734, 1676, 1640 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berechn, für (M+H)&spplus;: 389,2189. Gef. 389,2192.
    • Beispiel 348 Etyl-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}- 5-methylhexanoat-Trifluoressigsäuresalz Teil A: (E)-Ethyl-5-methyl-2-hexenoat
  • Das Produkt wurde auf analoge Weise wie Methyl-2-heptenoat hergestellt, wobei man Triethylphosphonoacetat verwendete und nach der Zugabe des Isovaleraldehyds 17 h bei Raumtemperatur rührte. Eine Destillation unter dem hauseigenen Vakuum ergab 72% eines klaren Öls; Siedepunktsbereich unter dem hauseigenen Vakuum von 80-130ºC; IR (Film) 1724, 1656 cm&supmin;¹.
    • Teil B: Ethyl-3(R)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1-phenylethyl)amino]-5-methyl hexanoat
  • Das Produkt wurde auf analoge Weise wie im obigen Beispiel 344, Teil D über die asymmetrische Michaeladdition hergestellt. Es ergab sich ein viskoses blassgelbes Öl (65%); ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 172,83, 143,56, 142,17, 128,27, 128,21, 128,15, 128,03, 126,96, 126,60, 60,10, 58,56, 52,43, 50,09, 43,23, 36,72, 24,76, 23,48, 22,13, 20,20, 14,21; [α]D²&sup5; +5,12 (c = 0,606, EtOH).
    • Teil C: Ethyl-3-(R)-amino-5-methylhexanoat-Essigsäuresalz
  • Das Produkt wurde hergestellt, wie oben beschrieben ist, außer dass EtOH als Lösungsmittel verwendet wurde. Ausbeute eines wachsartigen Feststoffs: 94%; Schmp.: 57-61ºC; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 174,1494. Gef. 174,1485.
    • Teil D: Ethyl-3-(R)-amino-5-methylhexanoat-Salzsäuresalz
  • Das obige Essigsäuresalz (1,1 g, 4,7 mmol) wurde 4 Minuten in 4 M HCf/Dioxan (5,0 ml) gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit Et&sub2;O zerrieben, gekühlt, und die klare Lösung wurde dekantiert, wobei ein orangefarbenes Öl zurückbleibt, welches sich unter Hochvakuum zu einem wachsartigen Feststoff von 960 mg verfestigt; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,49 (br, 3H); 4,20 (q, J = 7,3, 2H); 3,70-3,65 (m, 1H); 2,86-2,80 (m, 2H); 1,83-1,80 (m, 2H); 1,58-1,54 (m, 1H); 1,30-1,26 (t, J = 7,3, 3H); 0,99-0,91 (m, 6H).
    • Teil E: Ethyl-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(N-t-butoxycarbonylamidino)phenyl)- isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}-5-methylhexanoat
  • Zu einer Lösung von 3-[4-(N-t-Butoxycarbonylamidino)phenyl]isoxazolin-5-yl-essigsäure (78 mg, 0,22 mmol) in EtOAc (5 ml) wurde Ethyl- 3(R)-amino-5-methylhexanoat-Hydrochloridsalz (47 mg, 0,22 mmol), TBTU (72 mg, 0,22 mmol) und Et&sub3;N (100 ul, 0,72 mmol) gegeben. Nach dem sechsstündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einem Puffer eines pH-Werts 4 (Kaliumhydrogenphthalat), gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung extrahiert, dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Verdampfung und die anschließende Chromatographie über Silicagel in 100% EtOAc ergaben 33 mg eines farblosen Glases;
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,90 (d, J = 8,4, 2H); 7,70 (dd, J = 8,5, J' = 1,9, 2H); 6,32-6,28 (m, 1H); 5,13-5,11 (m, 1H); 4,34-4,33 (m, 1H); 4,17-4,09 (m, 2H); 3,56-3,47 (m, 1H); 3,25-3,17 (m, 1H); 2,71-2,46 (m, 4H); 1,66-1,47 (m, 2H); 1,56 (s, 9H); 1,31-1,23 (m, 4H); 0,92 (dd, J = 6,6, J' = 1,8, 3H); 0,84 (d, J = 6,6, 3H).
    • Teil F: Ethyl-3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-5-methylhexanoat-Trifluoressigsäure
  • Das Produkt des obigen Teils E (29 mg, 0058 mmol) wurde in DCM (300 ul) gelöst, wozu TFA (100 u1) gegeben wurde. Die sich ergebende Lösung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur unter einem CaSO&sub4;-Trockenrohr gerührt und mit Et&sub2;O zerrieben. Durch Filtration wurden 24 mg eines weißen Feststoffs gesammelt; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,4 (br, 1H); 9,0 (br, 1H); 7,8 (s, 4H); 5,0 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,0 (q, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,4 (m, 3H); 1,6 (m, 1H); 1,4 (m, 1H); 1,2 (m, 4H); 0,8 (m, 6H); HRMS, e/z Berechn für (M+H)&spplus;: 403,2345. Gef. 403,2363.
    • Beispiel 350 Ethyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]- amino}-4-(phenylthio)butanoat · Salzsäuresalz Teil A: Methylphenylthioacetoacetat
  • Zu einer Lösung von Thiophenol (5,00 ml, 48,6 mmol) in DMF (20 ml) wurden K&sub2;CO&sub3; (10,09 g, 73 mmol) und Methylchloracetoacetat (5,93 ml, 48,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei 50ºC gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem Na&sub2;SO&sub4;, Wasser und Salzlösung extrahiert, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit 20% EtOAc in Hexan chromatographiert, um 9,40 g eines gelben Öls zu ergeben; MS (CH4-DCI) Berech. für (M+H)&spplus;: 224; Gef. 224; IR (KBr) 2954, 1656, 1438, 626 cm&supmin;¹.
    • Teil B: Methyl-3(R,S)-amino-4-phenylthiobutanoat
  • Zu einer Lösung von Methylphenylthioacetoacetat (1,00 g, 4,5 mmol) in MeOH (20 ml) wurden Ammoniumformiat (4,26 g, 6,75 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,42 g, 6,7 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit EtOAc verdünnt und in 1 M HCl verteilt. Die wäßrige Schicht wurde dann mit NaOH alkalisch gemacht und zwar auf einen pH von 8,0. Das erwünschte Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 0,6 g eines gelben Öls zu erhalten; MS (NH&sub3;-CI/DDIP) Berechn für (M+H)&spplus;: 226; Gef. 226; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,39 (d, J = 7, 2H); 7,32-7,26 (m, 3H); 7,22 (d, J = 10, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,39-3,31 (m, 1H); 3,13-3,07 (dd, J = 13, J' = 9, 1H); 2,91-2,83 (dd, J = 12, J' = 6, 1H); 2,65-2,58 (dd, J = 12, J' = 6, 1H); 2,46-2,38 (dd, J = 16, J' = 8, 1H).
    • Teil C: Methyl-3-(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-4-(phenylthio)butanoat
  • Zu einer Suspension von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5-yl-essigsäure (0,50 g, 2 mmol) in EtOAc (10 ml) wurden Methyl-3(R,S)-amino-4- (phenylthio)butanoat (0,51 g, 2 mmol), TBTU (0,71 g, 2 mmol), und Et&sub3;N (1,24 ml, 8,9 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit 5%iger Citronensäure, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt; und das sich ergebende Öl wurde über Silicagel in 100% EtOAc chromatographiert, um 0,61 g eines gelben Glases zu ergeben; MS (NH&sub3;-CI/DDIP) Berechn. für (M+H)&spplus;: 438,1; Gef. 438,1; Anal. Berechn. für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S&sub1;: C, 63,31; H, 5,30; N, 9,60; S, 7,33 C, Gef. C, 62,99; H, 5,22; N, 9,53; S, 7,30.
    • Teil D: Methyl-3-(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin- 5-yl-acetyl]amino}-4-(phenylthio)butanoat-Salzsäuresalz
  • Das Produkt des obigen Teils C (0,30 g,0,68 mmol) wurde in trockenem MeOH (20 ml) bei 0ºC gelöst. Zu der sich ergebenden Lösung wurde 2 Stunden lang HCl-Gas aus einem im Beispiel 344, Teil G beschriebenen Generator eingeleitet. Der Generator wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 0ºC gerührt, dann eingeengt und mit CHCl&sub3; zerrieben. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und erneut in trockenem MeOH (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Ammoniumcarbonat (0,99 g, 10 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus DCM/MeOH umkristallisiert, um 0,14 g eines weißen Feststoffs zu ergeben; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 455,1753; Gef. 455,175; ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 9,44 (br s, 1H); 9,18 (br s, 1H); 8,22 (d, J = 10, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,41-7,25 (m, 4H); 7,2 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,29-3,05 (m, 4H); 2,8-2,39 (m, 4H).
    • Beispiel 359 Methyl-3-(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]- amino}-4-(phenylsulfonamide)butanoat-Trifluoressigsäuresalz
  • Teil A: Methyl-3-(R,S)-hydroxy-4-aminobutanoat-Salzsäuresalz Chlortrimethylsilan (100 ml, 0,79 mol) wurde 1,5 Stunden lang tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-3-(R,S)-hydroxybuttersäure (25 g, 0,21 mol) in MeOH (1 l) gegeben. Man ließ die sich ergebende klare Lösung über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der sich ergebende Rückstand wurde in weiterem MeOH (2 · 500 ml) aufgenommen und erneut eingeengt. Die Trocknung unter Hochvakuum ergab 37 g eines viskosen Öls.
  • ¹³C NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 171,42; 90,14; 64,67; 51,89; 44,39. Anal. für C&sub5;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;: Berechn. C, 35,41; H, 7,13; N, 8,26; Cl, 20,90. Gef. C, 35,18; H, 7,09; N, 8,18; Cl, 20,77.
    • Teil B: Methyl-3-(R,S)-hydroxy-4(phenylsulfonamido)butanoat
  • Eine Lösung von Benzolsulfonylchlorid (7,5 ml, 59 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 55 Minuten lang tropfenweise zu einer Lösung von 0ºC des Aminsalzes des Teils A (10 g, 50 mmol) und Et&sub3;N (17 ml, 120 mmol) in Dichloromethan (110 ml) gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde über das Wochenende fortgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O, 0,1 M HCl und Salzlösung extrahiert. Trocknen (MgSO&sub4;) und Lösungsmittelentfernen im Vakuum ergaben 14,6 g eines viskosen Öls; ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 172,67; 139,79; 132,78; 129,22; 127,02; 66,77; 52,01; 47,72; 38,31; Anal. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;NO&sub5;S: Berechn.: C, 48,34; H, 5,53; N, 5,13; S, 11,73. Gef.: C, 48,44; H, 5,61; N, 4,90; S, 11,34.
    • Teil C: Methyl-3-oxo-4-(phenylsulfonamido)butanoat
  • Der Alkohol des Teils B (2,8 g, 10 mmol) wurde mit Iones-Reagens unter Standard-Bedingungen oxidiert. Das Keton wurde durch Chromatographie auf Silicagel chromatographiert, wobei mit 0% bis 100% EtOAc in Hexan eluiert wurde, um 1,11 g eines wachsartigen Feststoffs zu erhalten; Schmp.: 94,5-95,5ºC; ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 197,08; 166,80; 139,17; 133,08; 129,29; 127,17; 52,71; 51,91; 46,15; Anal. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub5;S: Berechn.: C, 48,70; H, 4,83; N, 5,16; S, 11,82 Gef. C, 48,77; H, 4,69; N, 5,08; S, 11,88.
    • Teil D: Methyl-3-(R,S)-3-amino-4-(phenylsulfonamido)butanoat
  • Zu einer bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung des Ketons des Teils C (0,71 g, 2,6 mmol) in MeOH (7 ml) und THF (3 ml) wurden Ammoniumformiat (2,5 g, 39 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 3,9 mmol) gegeben. Nach 45,5 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc (70 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit 1,0 M NaOH, H&sub2;O und Salzlösung extrahiert. Nach dem Einengen wurde das Produkt durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit 0% bis 100% EtOAc in Hexan, dann mit 1% bis 20% MeOH in EtOAc eluiert wurde, um 0,16 g eines viskosen Öls zu erhalten, das sich schließlich verfestigte; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,79 (br, 2H); 7,84 (d, 2H, J = 8 Hz); 7; 81 (br, 1H); 7,68-7,53 (m, 3H); 4,05-3,92 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,33-3,17 (m, 2H); 2,89-2,72 (m, 2H); HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 273,0909; Gef.: 273,0916.
    • Teil E: Methyl-3-(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxycarbonylamidino)- phenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}-4-(phenylsulfonamido)butanoat
  • Diese Verbindung wurde analog zum Beispiel 348, Teil E hergestellt und wurde 24 h in 5 ml EtOAc und 1 ml DMF gerührt. Chromatographie in 5% MeOH/CHCl&sub3; ergab 80% eines orangefarbenen Feststoffs; IR (KBr) 3296, 2338, 1736, 1660, 1618 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 602,2285; Gef. 602,2270.
    • Teil F: Methyl-3-(R,5)-{5(R,S)-N-[3-(4-(amidinophenyl)isoxazolin-5- yl-acetyl]amino}-4-(phenylsulfonamido)butanoat-Trifluoressigisäuresalz
  • Dem Produkt des Teils E wurde auf analoge Weise wie im Beispiel 348, Teil F, die Schutzgruppe entfernt, was 86% eines rosafarbenen Feststoffs ergibt; IR(KBr) 3312, 3104, 1734, 1670 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berech. für (M+H)&spplus;: 502,1760; Gef. 502,1761. Das aktivere Diastereomer (bezogen auf ein PRP-Assay) wurde durch SFC HPLC, Chiralpak AD-2 · 25 cm, eluiert mit 0,1% TFA/25% MeOH/75% CO&sub2;, aus der obigen Mischung isoliert. Unter diesen Bedingungen wurde das aktivere Diastereomer schneller eluiert.
    • Beispiel 362 Methyl-3-(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(amidinophenyl)isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-4-(n-butylsulfonamido)butanoat-Trifluoressigsäuresalz Teil A: Methyl-3-(R,S)-hydroxy-4-(n-butylsulfonamido)butanoat
  • Diese Verbindung wurde vollkommen analog zum Beispiel 359, Teil B, hergestellt, außer dass man n-Butylsulfonylchlorid verwendete. Ein farbloser, wachsartiger Feststoff mit ausgezeichneter Reinheit wurde ohne Reinigung in einer Ausbeute von 65% erhalten; Schmp.: 46-50ºC; ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 172,64; 67,29; 52,56; 51,99; 47,83; 38,40; 25,57; 21,52; 13; 55; Anal. für C&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub5;S: Berech,. C, 42,67; H, 7,56; N, 5,53; S, 12,66. Gef. C, 42,69; H, 7,59; N, 5,36; S, 12,78.
    • Teil B: Methyl-3-oxo-4-(n-butylsulfonamido)butanoat
  • Der unmittelbar vorhergehende Alkohol wurde oxidiert, wie im Beispiel 359, Teil C beschrieben ist, um eine farblose Flüssigkeit in einer Ausbeute von 57% zu ergeben; Schmp.: 53-55ºC; Anal. für C&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub5;S: Berechn. C, 43,02; H, 6,82; N, 5,57; S, 12,76 Gef. C, 42,68; H, 7,03; N, 5,74; S, 13,06.
    • Teil C: Methyl-3-(R,S)-3-amino-4-(n-butylsulfonamido)butanoat
  • Diese Verbindung wurde analog zum Beispiel 350, Teil B hergestellt, wobei man das Produkt von Teil B oben (1,20 g, 4,8 mmol) verwendete, was 0,26 g eines gelben Öls ergab; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,70 (s, 3H); 3,38 (m, 1H); 3,24-3,13 (m, 1H); 3,02 (m, 4H); 2,58-2,52 (dd, J = 16, J' = 11, 1H); 1,79 (m, 2H); 1,24 (m, 2H); 0,95 (t, 3H); MS (NH&sub4;-DCI) Berech. für (M+H)&spplus;: 271; Gef. 271.
    • Teil D: Methyl-3-(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxycarbonylamidin)- phenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}-4-(n-butylsulfonamido)butanoat
  • Zu einer Lösung von 3-(4-(N-t-Butoxycarbonylamidin)phenyl]isoxazolin-5-yl-essigsäure (0,24 g, 0,83 mmol) in DMF (20 ml), wurden das Produkt des obigen Teils C (0,29 g, 0,83 mmol), TBTU (0,27 g, 0,83 mmol) und Et&sub3;N (0,46 mf, 3,3 mmol) gegeben. Nach dem vierstündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt, mit einem Puffer (Kaliumhydrogenphthalat) eines pH-Werts von 4, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung extrahiert, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Einengung und die anschließende Chromatographie über Silicagel in 100% EtOAc ergab 1,17 g eines weißen Schaums; MS (NH&sub3;-DCI) Berechn. für (M+H)&spplus;: 582,3; Gef. 582; IR (KBr) 3312, 2338, 1620, 1144 cm&supmin;¹.
    • Teil E: Methyl-3-(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(amidinophenyl]-isoxazolin5- yl-acetyl]amino}-4-(n-butylsulfonylamido)butanoat-Trifluoressigsäuresalz
  • Zu einer Lösung des Produkts des obigen Teils D (0,22 g, 0,37 mmol) in DCM (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (2,2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Et&sub2;O zerrieben, und der sich ergebende Niederschlag wurde über Silicagel in 20% MeOH in CHCl&sub3; chromatographiert, um 0,20 g eines weißen Feststoffs zu ergeben; HRMS, e/z Berech. für (M+H)&spplus;: 482,2073, Gef. 482,2090; Schmp.: 178-184ºC.
    • Beispiel 365 Methyl-{5(R,S)-N-[3-(4-(amidinophenyl)-isoxazolin5-yl-acetyl]amino}- 4-(methoxycarbonyl)butanoat-Trifluoressigsäuresalz Teil A: Dimethyl-3-aminoglutarat Salzsäuresalz
  • Dieses Produkt wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 359, Teil A oben aus (3-Glutaminsäure hergestellt, um den Diester in quantitativer Ausbeute als farblosen Gummi zu ergeben; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 176,0923; Gef. 176,0933.
    • Teil B: Methyl-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxycarbonylamidino)phenyl)- isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}4-(methoxycarbonyl)butanoat
  • Die Verbindung wurde in analoger Weise zum Beispiel 359, Teil E hergestellt, um 32% eines weißen Feststoffs zu ergeben; IR (KBr) 3306, 2338, 1738, 1656, 1620 cml; HRMS, e/z Berechn, für (M+H)&spplus;: 505,2298, Gef. 505,2283.
    • Teil C: Methyl-{5(R,S)-N-[3-(4-(amidinophenyl)-isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-4-(methoxycarbonyl)butanoat-Trifluoressigisäuresalz
  • Die Verbindung wurde auf analoge Weise zum Beispiel 348, Teil F hergestellt und ergab 83% eines weißen Feststoffs; IR (KBr) 3316, 3102, 2340, 1736, 1670 cml; HRMS, e/z Berech. für (M+H)&spplus;: 405,1774, Gef. 405, 1775.
    • Beispiel 368 Methyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-4-(amidinophenyl)-isoxazolin-5-yl- acetyl]amino}-4-(methoxycarbonyl)pentanoat-Trifluoressigsäuresalz Teil A: Dimethyl-3-(R,S)-aminoadipat-Salzsäuresalz
  • Dieses Produkt wurde wie im Beispiel 359, Teil A aus β-Aminoadipinsäure hergestellt, um in quantitativer Ausbeute einen farblosen Gummi zu ergeben; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 190,1079, Gef. 190,1080.
    • Teil B: Methyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxycarbonylamidin)- phenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]amino}4-(methoxycarbonyl)- pentanoat
  • Dieses Produkt wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 362, Teil D hergestellt, wobei man statt dessen das Produkt des obigen Teils B (0,70 g, 3,1 mmol) verwendete, um 1,17 g eines weißen Schaums zu erhalten; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 519,2454, Gef. 519,2459; Anal. für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub8;:
  • Berechn. C, 57,90; H, 6,61; N,10,80 Gef. C, 57,73; H, 6,51; N, 10,86.
    • Teil C: Methyl-3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(amidinophenyl]isoxazolin-5- yl-acetyl]amin}-4-(methoxycarbonyl)pentanoat-Trifluoressigsäuresalz
  • Dieses Produkt wurde wie im Beispiel 362, Teil E hergestellt, wobei man das Produkt des obigen Teils C (1,00 g, 1,9 mmol) verwendete, um 0,9 g eines weißen Feststoffs zu erhalten; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 419,1930; Gef. 419,1921; Schmp. = 214-215ºC (Zersetzung)
    • Beispiele 473A und 473B Auftrennung von Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)-5S-yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-TrifluoressiQSäure und Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl-5R-yl-yl-acetyl]- S-2,3-diaminopropionat-Hydrochlorid
  • Die Mischung wurde anfänglich auf einer Pirkle-DNBPG-Säule unter Verwendung von 10%HOAc/20%EtOH/70% Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Die Säulen-Temperatur wurde bei 45ºC gehalten, die Strömungsgeschwindigkeit wurde bei 1,5 ml/min gehalten, und der Detektor wurde auf 280 nm eingestellt. Die Diastereomeren wurden dann auf einer Chiralcel OD-25 · 2 cm Säule getrennt, wobei man ein Eluierungsmittel von 0,1%TFA/20%MeOH/80%CO&sub2; verwendete. Die Säulen-Temperatur wurde bei 30ºC gehalten, die Strömungsgeschwindigkeit wurde bei 13 ml/min gehalten, der Druck wurde auf 175 atm eingestellt, und der Detektor wurde auf 280 nm eingestellt. Einspritzungen wurden mit 23 mg-Proben gemacht. In die Säulen wurden insgesamt 300 mg eingespritzt, was 59 mg des R-Isomers, Beispiel 473A (HRMS berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6;S 502,176031; Gef. 502,175508) und 85 mg des S-Isomers, Beispiel 473B (HRMS berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6;S 502,176031; Gef. 502,176358) ergibt.
    • Beispiel 473 c N²-3-Methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)-5S-yl-acetyl]- S-2,3-diaminopropionsäure Teil A: Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-cyanophenyl)-5S- yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat
  • In eine Lösung von 3-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-5-S-yl-essigsäure (1,82 g, 7,90 mmol, das erhalten wird, wie im Beispiel 314A, Teil F beschrieben ist) in DMF (50 ml) wurden Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl- L-2,3-diaminopropionat-HCl-Salz (2,77 g, 7,90 mmol), TBTU (2,53 g, 7,90 mmol) und Hünigs Base (2,75 ml, 15,8 mmol) gegeben. Nach dem 16stündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (500 ml) verdünnt und einmal mit Wasser (200 ml), einmal mit gesättigtem NaHCO&sub3; (200 ml), einmal mit Salzlösung und einmal mit 0,1 N HCl (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10%EtOAc- Hexan als Eluierungsmittel ergab 1,99 g (52%) des erwünschten Materials als schmutzigweißen Schaum. ¹H NMR: (CDCl&sub3;): δ 7,81-7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,16-7,67(d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,61-7,58 (m, 2H); 7,39-7,37 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 6,35-6,30 (m, 1H); 5,54-5,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 5,18-5,17 (m, 1H); 4,00-3,96 (m, 1H); 3,62-3,50 (m, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,27-3,19 (dd, 1H, J = 7; 7, 17,0 Hz); 2,78-2,70 (dd, 1H, J = 5,9, 14,8 Hz); 2,64-2,57 (dd, 1H, J = 6,6, 14,6 Hz); 2,42 (s, 3H).
    • Teil B: Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)- 5S-yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-Hydrochlorid
  • Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-cyanophenyl)-5S-yl-acetyl]- S-2,3-diaminopropionat wurde in 100 ml absolutem Ethanol bei 0ºC gelöst, und ein Strom von HCl-Gas wurde 2 Stunden lang durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, und nach einem 16stündigen Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Substanzen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 100 ml absolutem Ethanol verdünnt, Ammoniumcarbonat (9,6 g, 0,123 mol) wurde zugegeben, und nach einem 16stündigen Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung einer Gradienteneluierung von 5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; bis 20% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 0,762 g (37%) des erwünschten Amidins in Form eines weißen Feststoffs. ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8,23-8,20 (m, 1H); 7,91-7,85 (m, 4H); 7,57-7,54 (m, 2H); 7,49-7,46 (m, 2H); 5,00-4,94 (m, 1H); 4,08-3,86 (m, 1H); 3,59-3,49 (m, 1H); 3,39 (s, 3H); 3,38-3,29 (m, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,50-2,45 (m, 2H). HRMS: berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6;S: 502,176031; gef. 502,175992. [α]D = +48,88 (c = 0,180, MeOH).
    • Teil C: N²-3-Methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)-5(S)-yl]- acetyl-S-2,3-diaminopropionsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 473C, Teil B (0,077 g, 0,14 mmol) wurde in MeOH (4ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (0,0066 g, 0,158 mmol) in Wasser (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und das Produkt fiel aus der wäßrigen Lösung als weißer Feststoff (0,026 g, 35%) aus. HRMS berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6;S: 488,160381; gef. 488,160827.
    • Beispiel 473D Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)-5R-yl-acetyl]- S-2,3-diaminopropionat-Hydrochlorid Teil A: Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-cyanophenyl)- 5R-yl]acetyl-S-2,3-diaminopropionat
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(4 Cyanophenyl)isoxazolin-5-(R)-yl- essigsäure (3,07 g, 0,011 mol) synthetisiert, das erhalten wurde, wie im Beispiel 314B, Teil B beschrieben ist, wobei man die gleiche Arbeitsweise wie im Beispiel 473C, Teil A verwendete. Ausbeute 41%. Theorie: C 57,02, H 4,99, N 11,56 Gef.: C 56,83, H 4,87, N 11,45.
    • Teil B: Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)- 5R-yl]acetyl-S-2,3-diaminopropionat-Hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde aus Methyl-N²-3-methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4- cyanophenyl)-5R-yl]acetyl]-S-2,3-diaminopropionat unter Verwendung der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 473C, Teil B hergestellt. Ausbeute: 49%. HRMS berechn. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6;S 502,176031, gef. 502,174103.
    • Beispiel 496 Methyl-N²-(2,2-diphenyl-1-ethensulfonyl)-N³-[3-(4-(amidinophenyl)-isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-Trifluoressigsäuresalz Teil A: Methyl-N²-(2,2-diphenyl-1-ethensulfonyl)-N³-Boc-(S)-2,3- diaminopropionat
  • Zu einer Mischung von Methyl-N³-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat (255 mg, 1,17 mmol) und 2,2-Diphenylethylensulfonylchlorid (Hasegawa und Hirooka, J. Chem. Soc. Japan 48, 1513-1518 (1975); 391 mg, 1,40 mmol) in Methylenchlorid (10 ml), die in einem Eisbad gekühlt wird, wurde Triethylamin (0,25 ml, 1,76 mmol) gegeben. Nach 22 h wurde die Mischung eingeengt und flashchromatographiert (6 : 4 Toluol/Ethylacetat), um 240 mg (46%) des Produkts bereitzustellen; NMR (CDCl&sub3;) δ 7,42-7,20 (10H); 6,81 (s, 1H); 5,24 (bd, 1H); 4,87 (bs, 1H); 3,95 (q, 1H); 3,72 (s,3H); 3,50-3,42 (2H); 1,44 (s, 9H); Massenspektrum (NH&sub3;-CI) m/z 466,54 (M+NH4&spplus;, 100%).
    • Teil B: Methyl-N²-(2,2-diphenyl-1-ethensulfonyl)-(S)-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz
  • Das Produkt des Teils A (210 mg, 0,468 mmol) wurde in 5 ml Methylenchlorid und 3 ml TFA gelöst. Nach 1 Stunde wurde die Lösung eingeengt, um ein öliges Produkt zu ergeben (222 mg, 100%). NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,02 (bs, 3H); 7,40 (m, 5H); 7,23 (m, 4H); 7,00 (s, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 2,98 (m, 1H).
    • Teil C: Methyl-N²-(2,2-diphenyl-1-ethensulfonyl)-N³-[3-(4-N-Boc- amidinophenyl)-isoxazolin-5-(R,S')-yl-acetyl]-(S)-2,3- diaminopropionat
  • Das Produkt des Teils B (220 mg, 0,46 mmol) wurde mit 3-(4-N-Boc- amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-essigsäure (160 mg, 0,46 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt (215 mg, 68%) zu ergeben. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,84 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7; 40-7,18 (10H); 6; 75 (s, 1H); 6,30 (m, 1H); 5,30 (m, 1H); 5,04 (m, 1H); 4,00 (1H); 3,78 (s, 3H); 3,62-3,40 (4H); 3,10 (m, 1H); 2,70-2,50 (2H); 2,04 (s, 1H); 1,58 (s, 9H); Massenspektrum (ESI) m/z 690,2 (M+H&spplus;, 100%).
    • Teil D: Methyl-N²-(2,2-diphenyl-1-ethensulfonyl)-N³-[3-(4-(amidinophenyl)-isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-Trifluoressigisäuresalz
  • Das Produkt des Teils C (210 mg, 0,30 mmol) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt, um das Titelprodukt (150 mg, 80%) bereitzustellen. NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,39 (bs, 2H), 9,05 (bs, 2H), 8,22 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,85 (s, 4H), 7,40 (m, 6H), 7,20 (m, 4H), 6,89(s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,70-3,18 (5H), 3,62 (25, 3H); Massenspektrum (ESI) m/z 590,2 (M+H&spplus;, 100%).
    • Beispiel 511 Methyl-N²-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N³-[3-(4-(amidinophenyl)-isoxazolin- 5-(R,S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-Trifluoressigsäuresalz Teil A: Methyl-N²-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N³-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten Mischung von Methyl-N³-Boc-(S)-2,3- diaminopropionat (400 mg, 1,80 mmol) und Dimethylsulfamoylchlorid (0,24 ml, 2,20 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Triethylamin (0,38 ml, 2,20 mmol) gegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung eingeengt und flashchromatographiert (6 : 4 Toluol/Ethylacetat), um 283 mg (49%) Produkt bereitzustellen. NMR (CDCl&sub3;) δ 5,23 (bd, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (bt, 2H), 2,80 (s, 6H), 1,42 (s, 9H); Massenspektrum (NH&sub3;-CI) m/z 343,0 (M+NH&sub4;&spplus;, 100%).
    • Teil B: Methyl-N²-(N,N-dimethylsulfamoyl)-(S)-2,3-diaminopropionat- TFA-Salz
  • Das Produkt von Teil A wurde in 5 ml Methylenchlorid und 3 ml TFA gelöst. Nach 1 Stunde wurde die Lösung eingeengt, um ein öliges Produkt (294 mg, 100%) zu ergeben. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 6,52 (bs, 2H), 4,4-3,9 (2H), 3,8 (bs, 3H), 2,93 (bs, 6H).
    • Teil C: Methyl-N²-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N³-[3-(4-N-Boc-amidinophenyl)-isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionat
  • Das Produkt von Teil B (200 mg, 0,61 mmol) wurde mit 3-(4-N-Boc- amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-essigsäure (212 mg, 0,61 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt (203 mg, 61%) bereitzustellen. NMR (CDCl&sub3;) δ 7,78 (m, 2H), 7,42 (bt, 2H), 7,00 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 3,80 (25, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (25, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,60 (s, 9H); Massenspektrum: (ESI) m/z 555,1 (M+H&spplus;, 100%).
    • Teil D: Methyl-N²-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N³-[3-(4-amidinophenyl)- isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionat-Trifluoressigsäuresalz
  • Das Produkt des Teils C (183 mg, 0,329 mmol) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt, um das Titelprodukt (159 mg, 85%) bereitzustellen. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,40 (bs, 2H), 9,00 (bs, 2H), 8,22 (m, 1H), 7,82 (s, 4H), 5,00 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,68 (25, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,80 (s, 6H); Massenspektrum (ESI) m/z 455,1 (M+H&spplus;, 100%).
    • Beispiel 512 Methyl-N²-(m-toluolsulfonyl)-N³-[3-(4-amidino-2 fluorphenyl)isoxazolin- 5-yl-acetyl]-S-2,3-diaminopronionat-Salzsäuresalz Teil A: 3-Fluor-4-methylbenzamid
  • 3-Fluor-4-methylbenzoesäure (10 g, 65 mmol) wurde 2,5 Stunden lang in Thionylchlorid (100 ml) unter einem Trockenrohr gekocht. Das überschüssige SOCl&sub2; wurde durch Destillation entfernt. Das ölige Säurechlorid-Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Konzentriertes wäßriges NH&sub3; (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Rühren wurde 0,5 Stunden lang bei 0ºC fortgesetzt. CH&sub2;Cl&sub2; wurde im Vakuum entfernt, dann wurde der Rückstand mit EtOAc verdünnt. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigen Na&sub2;CO&sub3; (zweimal), H&sub2;O und Salzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 9,9 g eines blaßgelben Feststoffs zu ergeben; Schmp.: 161-163ºC; IR (KBr) 3382, 1654 cm&supmin;¹; Analyse für C&sub8;H&sub8;FNO: Berechn. C, 62,74; H, 5,27; N, 9,15; F, 12,40 Gef. C, 62,66; H, 5,17; N, 9,12; F, 12,28.
    • Teil B: 3-Fluor-4-methylbenzonitril
  • Eine Lösung von Trichloracetylchlorid (7,3 ml, 65 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 mm) wurde 0,5 Stunden lang tropfenweise zu einer Lösung/Suspension des Amids von Teils A (9,0 g, 59 mmol) und Et&sub3;N (17 ml, 120 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 40 Minuten wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, dann mit Et&sub2;O verdünnt. Diese Lösung wurde mit 1 M HCl, gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Salzlösung extrahiert, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 7,8 g eines gelbbraunen Feststoffs zu ergeben; Schmp.: 45-47ºC; IR (KBr) 2232 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 135,0484; Gef. 135,0482.
    • Teil C: 2-Fluor-4-cyanobenzylbromid
  • N-Bromsuccinimid (9,6 g, 54 mmol) und das Substrat des Teils B (7,3 g, 54 mmol) wurden in CCl&sub4; (100 ml) unter Rückfluss erwärmt, wobei 2 Stunden lang unter N&sub2; mit einer Lampe, die Licht im Sichtbaren mit hoher Intensität emittiert, bestrahlt wurde. Nach dem Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung durch einen Celite-Massekuchen filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus heißem Cyclohexan (viermal) umkristallisiert, um 4,5 g schmutzigweißer Nadeln zu erhalten; Schmp.: 75-77ºC; IR (KBr) 2236 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 213,9668; Gef: 213,9660.
    • Teil D: 2-Fluor-4-cyanobenzaldehyd
  • Benzylbromid des Teils C (3,68 g, 17 mmol), Trimethylamin-N-oxid- Dihydrat (7,6 g, 68 mmol), CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) und DMSO (30 ml) wurden einige Stunden bei 0ºC gerührt und über Nacht langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) verdünnt und mit Et&sub2;O (viermal) extrahiert. Die kombinierten organischen Substanzen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, um 1,1 g eines gelben Feststoffs zu ergeben; IR (KBr) 2238, 1706 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 150,0355, Gef. 150,0341.
    • Teil E: 2-Fluor-4-cyanobezaldoxim
  • Der Aldehyd des Teils D (1,1 g, 7,4 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,0 g, 15 mmol), K&sub2;CO&sub3; (1,0 g, 7,4 mmol) und Wasser (1 ml) und MeOH (10 ml) wurden 2,25 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach einem kurzen Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, und das unlösliche Produkt wurde durch Filtration gesammelt, dann mit mehr Wasser gespült. Das Trocknen unter Hochvakuum ergab 0,94 g eines blassgelben, amorphen Feststoffs; Schmp.: 179-182ºC; IR (KBr) 3256, 2236, 1556 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 165,0464, Gef. 165,0455.
    • Teil F: Methyl-3-(4-cyano-2-fluorphenyl)isoxazolin-5-yl-acetat
  • Man ließ das Oxim des Teils E mit Clorox und Methylvinylacetat auf übliche Weise reagieren, um das Isoxazolin als gelben Feststoff in einer Ausbeute von 32% zu erhalten; Schmp.: 92-94ºC; IR (KBr) 2240, 1746 cm&supmin;¹; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 263,0832, Gef. 263,0818. Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;FN&sub2;O&sub3;: Berechn.: C, 59,54; H, 4,23; N, 10,68; F 7,24 Gef. C, 59,84; H, 4,31; N, 10,53; F 7,26
    • Teil G: Methyl-N²-(m-toluolsulfonyl)-N³-[3-(4-amidino-2-fluorphenyl)- isoxazolin-5-yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-Salzsäuresalz
  • Die Zwischenstufe des Teils F wurde über die übliche Reihenfolge von Stufen in die Titelverbindung umgewandelt: Amidin-Synthesis nach Pinner, Schützen des Amidins durch eine BOC-Schutzgruppe, Ester-Verseifung, Kondensation mit 2,3-Diaminopropionatsulfonamidester, und Entfernung der BOC-Schutzgruppe, um einen gelben Gummi bereitzustellen; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 520,1666, Gef. 520,1675.
    • Beispiel 513 Methyl-N²-(n-butyloxycarbonyl)-N³-[3-(3-amidinopyrid-6-yl)isoxazolin- 5-yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-bis-Salzsäuresalz
  • Die Substanz wurde unter Verwendung der im Beispiel 514 beschriebenen Verfahren hergestellt, um ein blassgelbes Pulver zu ergeben; Schmp.: 90-110ºC (Zersetzung); HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 449,2149, Gef. 449,2140.
    • Beispiel 514 Methyl-N²-(m-toluolsulfonyl)-N³-[3-(3-amidinopyrid-6-yl)isoxazolin-5-yl- acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-bis-Salzsäuresalz Teil A: 3-Cyano-6-pyridaldoxim
  • 5-Cyano-2-picolin (25 g, 0,21 mol) und I&sub2; wurden 1 Stunde in DMSO (200 ml) unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden Hydroxylamin-Hydrochlorid (16 g, 0,23 mol), K&sub2;CO&sub3; (29 g, 0,21 mol) und Wasser (21 ml) zugegeben. Die sich ergebende Mischung wurde 2,5 Stunden auf 80ºC erwärmt, abgekühlt, mit Wasser (100 ml) und viel Aceton verdünnt und durch Einengen auf Silicagel absorbiert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0% bis 50% EtOAc in Hexan ergab 12,2 g eines gelbbraunen Feststoffs; Schmp.: 204-207ºC (Zersetzung); HRMS, e/z Berech. für (M+H)&spplus;: 148,0511, Gef. 148,0516.
    • Teil B: Methyl-3-(3-cyanopyrid-6-yl)isoxazolin-5 yl-acetat
  • Das Oxim des Beispiels 514, Teil A wurde - wie im Beispiel 516, Teil B beschrieben ist - in das Isoxazolin in Form eines gelben Feststoffs in einer Ausbeute von 76% überführt; Schmp.; 97-98ºC; HRMS, e/z Berech. für (M+H)&spplus;: 246,0879, Gef. 246,0881. Anal. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3;: Berechn. C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13 Gef. C, 58,74; H, 4,51; N, 17,11.
    • Teil C: Methyl-3-(3-t-butyloxycarbonylamidinopyrid-6-yl)isoxazolin-5-yl- acetat
  • Das Nitril des Beispiels 514, Teil B wurde gemäß dem im Beispiel 516, Teile D und E beschriebenen Verfahren in das Amidin umgewandelt (außer dass 0,6 Äquiv. NaOMe notwendig waren) und gemäß der Standard- Arbeitsweise mit einer BOC-Schutzgruppe versehen, um nach der Reinigung einen gelben Feststoff zu ergeben; Schmp.: 143ºC (es entwickelt sich Gas); HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 363,1668, Gef. 363,1675. Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;: Berech.: C, 56,35; H, 6,12; N, 15,46 Gef. C, 56,35; H, 6,10; N, 15,39.
    • Teil D: Lithium-3-(3-t-butyloxycarbonylamidinonyrid-6-yl)isoxazolin-5- yl-acetat
  • Der Ester des Beispiels 514, Teil C wurde verseift und lyophilisiert, wie im Beispiel 516, Teil F beschrieben ist, um einen farblosen, amorphen Feststoff auf quantitative Weise zu ergeben; Schmp.: > 230ºC; HRMS, e/z Berechn. für konjugierte Säure (M+H)&spplus;: 349,1512, Gef. 349,1527.
    • Teil E: Methyl-N²-(m-toluolsulfonyl)-N³-[3-(3-amidinopyrid-6-yl)- isoxazolin-5 yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-bis-Salzsäuresalz
  • Das Lithiumcarboxylat des Teils D wurde durch Behandlung mit HCl in MeOH in die Titelverbindung umgewandelt, um einen gelben Feststoff bereitzustellen; Schmp.: 90ºC (Zersetzung); HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 503,1713, Gef. 507,1718.
    • Beispiel 515 Methyl-N²-(n-butyloxycarbonyl)-N³-[3-(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazolin- 5-yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-bis-Salzsäuresalz
  • Auf ähnliche Weise wie bei dem im Beispiel 516 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung des Beispiels 514, Teil E mit Methyl-N²-(n-butyloxycarbonyl)-2,3-diaminopropionat-Hydrochlorid verbunden, wobei man die gleichen wie oben beschriebenen Bedingungen verwendete, anschließend wurde die BOC-Schutzgruppe mit 4 M HCl/Dioxan entfernt, um ein blassgelbes Pulver zu erhalten; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 449,2149; Gef. 449,2154.
    • Beispiel 516 Methyl-N²-(m-toluolsulfonyl)-N³-[3-(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-yl- acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-bis-Salzsäuresalz Teil A: 2-Chlor-5-pyridaloxim
  • 2-Chlor-5-formylpyridin (2,1 g, 15 mmol) wurde auf übliche Weise mit Hydroxylamin-Hydrochlorid kondensiert, um das Oxim, 1,5 g, als gelben kristallinen Feststoff zu ergeben; Schmp.: 171-175ºC (Zersetzung); HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 157,0169, Gef. 157,0175.
    • Teil B: Methyl-3-(2-chlorpyrid-5-yl)isoxazolin-5-yl-acetat
  • Clorox (20 ml) wurde während 1,75 Stunden tropfenweise zu einer Mischung des Oxims von Teil A (1,13 g, 7,2 mmol), Methylvinylacetat (70% Reinheit, 3,0 g, 21 mmol), CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) und DMF (4 ml) gegeben, wobei bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das CH&sub2;Cl&sub2; wurde verdampft, und die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser (fünfmal) und Salzlösung extrahiert, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0% bis 70% EtOAc in Hexan ergab 1,4 g eines Feststoffs; Schmp.: 94-96ºC; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 255,0536, Gef. 255,0531.
    • Teil C: Methyl-3(2-cyanopyrid-5-yl)isoxazolin-5-yl-acetat
  • Das Chlorpyridin des Teils B (0,51 g, 2,0 mmol), Zinkcyanid (0,23 g, 2,0 mmol), Pd(PPh&sub3;)&sub4; (0,12 g, 0,10 mmol) und DMF (2 ml) wurden 3 Tage lang unter N&sub2; auf 80ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen und Einengen wurde die Mischung durch Einengen aus CHCl&sub3; auf Silicagel vorabsorbiert, Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0% bis 90% EtOAc in Hexan ergab 0,28 g eines blassgelben Feststoffs; Schmp.: 115-116ºC; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 246,0879, Gef. 246,0880. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13. Gefunden: C, 58,68; H, 4,48; N, 16,90.
    • Teil D: Methyl-3(2-amidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-yl-acetat-Ameisensäuresalz
  • Das Cyanopyridin (0,47 g, 1,9 mmol) des Teils C und Natriummethoxid (das in situ aus Natrium-Metall hergestellt wurde) (4 mg, 0,2 mmol) wurden 16 Stunden lang in trockenem MeOH (6 ml) bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine ¹H NMR-Analyse eines Aliquots der Umsetzung auf die vollständige Bildung von Methylimidat hinwies [beachte: 9,25 (s, 1H) und 3,92 (s, 3H)]. Ammoniumformiat (0,60 g, 9,5 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und das Rühren wurde weitere 7 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde durch Einengung im Vakuum auf Silikagel absorbiert. Chromatographie auf Silikagel unter Elution mit 0% bis 20% MeOH in CHCl&sub3; und Einengen ergab 0,61 g des Amidins als schmutzigweißen Feststoff; Schmp.: 180-182ºC (Zersetzung); HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 263,1144, Gef. 263,1148.
    • Teil E: Methyl-3-(2-t-butyloxycarbonylamidinopyrid-5-yl)isoxazolin-5-yl- acetat
  • Das Amidin des Teils D wurde gemäß der Standard-Arbeitsweise mit einer BOC-Schutzgruppe versehen, um nach der Reinigung mittels Silicagel- Chromatographie einen farblosen Schaum in 41% Ausbeute zu ergeben; HRMS, e/z Berechn. für (M+H)&spplus;: 363,1668, Gef. 363,1682.
    • Teil F: Lithium-3-(2-t-butyloxycarbonylamidinopyrid-5-yl)isoxazolin- 5-yl-acetat
  • Der Methylester (0,37 g, 1,0 mmol) des Teils E wurde unter Rühren mit 0,5 M LiOH in MeOH bei Raumtemperatur verseift. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt, dann wurde die wäßrige Mischung gefroren und lyophilisiert, um auf quantitative Weise einen blassgelben Feststoff zu erhalten; HRMS, e/z Berechn. für konjugierte Säure: (M+H)&spplus;: 349,1512, Gef. 349,1531.
    • Teil G: Methyl-N²-(m-toluolsulfonyl)-N³-[3-(2-amidinopyrid-5-yl)- isoxazolin-5-yl-acetyl]-S-2,3-diaminopropionat-bis-Salzsäuresalz
  • Das Lithiumcarboxylat des Teils F wurde mit Methyl-N²-(m-toluolsulfonyl)-2,3-diaminopropionat-Hydrochlorid kondensiert, wobei man die gleichen wie oben beschriebenen Bedingungen verwendete, worauf das standardmäßige Entfernen der BOC-Schutzgruppe mit 4 M HCl/Dioxan erfolgte, um einen gelben, amorphen Feststoff zu ergeben; HRMS Berechn. für (M+H)&spplus;: 503,1713, Gef. 503,1707.
    • Beispiel 548 Herstellung von 3-Bromthiophen-2-sulfonylchlorid
  • Eine Lösung von Chlorsulfonsäure (14,3 g, 0,12 mol) in 35 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf -10ºC gekühlt und vor Feuchtigkeit geschützt. Phosphorpentachlorid (20,8 g, 0,1 mol) wurde in kleinen Anteilen zugegeben, während die Temperatur zwischen -5ºC und -10ºC gehalten wurde. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde 30 Minuten lang bei -10ºC gerührt. Dann wurde 3-Bromthiophen (16,3 g, 0,1 mol) während einer Zeitspanne von 45 Minuten bei einer Temperatur von -5ºC bis + 5ºC tropfenweise zugefügt. Während der Zugabe von 3-Bromthiophen entwickelte sich Chlorwasserstoff-Gas. Die Reaktionsmischung wurde dick und pastös und ließ sich schwer rühren. Nach der Vervollständigung der 3-Bromthiophen- Zugabe wurde die Reaktionstemperatur 2 Stunden lang bei 0ºC gehalten. Die Umsetzung wurde dann auf 80ºC erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten; während dieser Zeitspanne lösten sich die Feststoffe und es entwickelte sich noch einmal Chlorwasserstoff-Gas. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, über 250 g gestoßenes Eis gegossen und 1 Stunde gerührt, als das Eis schmolz. Das sich ergebende Zweiphasensystem wurde getrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit 125 ml Chloroform gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 24,1 g (92%) Rohprodukt als dunkelbernsteinfarbenes Öl zu ergeben; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,22 (d, J = 5,3, 1H); 7,73 (d, J = 5,3, 1H); Massenspektrum (CH&sub4;-DCI/GC-MS, e/z relative Häufigkeit) 262,8, (M+H)&spplus;, 100%; 226,9, (M+H-HCl)&spplus;, 89,7%.
    • Beispiel 587A N²-3-Methylphenylsulfonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)-5S-yl-acetyl]-S-2,3- diaminopropionsäure
  • Die Verbindung des Beispiels 473C, Teil B (0,077 g, 0,14 mmol) wurde in MeOH (4 ml) gelöst; LiOH (0,0066 g, 0,158 mmol) in Wasser (4 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht rühren gelassen. Nach der Verdampfung von Methanol fiel das Produkt aus der wäßrigen Lösung als weißer Feststoff (0,027 g, 35% Ausbeute) aus. HRMS berechn, für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6;S: 488,160381, gef.: 488,160827.
    • Beispiel 602 Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-guanidinophenyl)isoxazolin-5- (R,S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-Trifluoressipsäuresalz Teil A: [3-[(4-t-Butyloxycarbonylamino)phenyl]isoxazolin-5-yl]essigsäure
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung der oben im Beispiel 275, Teil A beschriebenen Arbeitsweise aus 4-t-Butyloxycarbonylaminobenzaldoxim und t-Butylvinylacetat in 49 Wo Ausbeute hergestellt.
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 0,99 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 7,7 und 16,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 5,9 und 16 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 7,4 und 16,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,3 und 16,5 Hz, 1H), 4,10 (t, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,60 (breites s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (J = 8,3 Hz, 2H); IR (KBr): 2966, 1734, 1740, 1610, 1578, 1528, 1508, 1458, 1442, 1412, 1392, 1368 1234, 1160, 1058, 916, 878, 828, 772,612 cm&supmin;¹ HRMS Berechn. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;: 377,207647, Gef. 377,207278. Eine Verseifung mit LiOH unter Standardbedingungen ergab dann die entsprechende Carbonsäure-Verbindung als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 88%; Schmp.: 178-180ºC; ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 1,52 (s, 9H), 2,67 (dd, J = 7, 8 und 16 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 8,3 und 16 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 9,5 und 16,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,3 und 16,5 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H).
    • Teil B: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-[(4-t-butyloxvcarbonylamino)phenyl]isoxazolin-5-yl-acetyl]-(s)-2,3-diaminopropionat
  • Die Verbindung des Beispiels 602, Teil A wurde mit Methyl-N²-t- Boc-(S)-2,3-diaminopropionat kondensiert, wobei man die im Beispiel 275, Teil C oben beschriebene Arbeitsweise verwendete, um das erwünschte Produkt bereitzustellen; Schmp.: 80-82ºC; ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 1,88 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,47 (ms, 20H), 2,50 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,88 (dd, 1H), 6,77 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 10,4 (s, 1H), 11,6 (s, 1H); IR (KBr): 3286, 2964, 1722, 1646, 1546, 1414, 1368, 1340, 1312, 1294, 1240, 1156, 1122, 1100, 1058, 1030, 844, 776 cm&supmin;¹. Massenspektrum (CI/NH&sub4;) 663 (M+H, 20), 563(7), 549(78), 506(81),463(100).
    • Teil C: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-(3-(4-quanidinophenyl)isoxazolin-5-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat
  • Die Verbindung des Beispiels 602, Teil B wurde mit TFA in Dichlormethan behandelt, um das entsprechende Anilin in Form seines TFA-Salzes zu erhalten. Diese Zwischenstufe wurde in die mit einer BOC-Schutzgruppe versehene Guanidino-Verbindung in einer Ausbeute von 59% umgewandelt, wobei das Verfahren von Kim et al. (Tet. Lett. 1993 48 7677) verwendet wurde. Die Entfernung der Schutzgruppe unter Standard- Bedingungen (TFA/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab die Titelverbindung in Form ihres TFA- Salzes (90%). ¹H NMR(DMSO-d&sub6;) δ 1,89 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,57(m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,64 (breit, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,84(breit, 1H) Massenspektrum(Es) m/z 463 (M+H, 100).
    • Beispiel 651 Methyl-N²-benzyloxycarbonyl-N³-methyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-Trifluoressigsäuresalz Teil A: Herstellung von Methyl-N²-benzyloxycarbonyl-N³-methyl-[3-(4- N-Boc-amidinophenyl)isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-(S)-2,3- diaminopropionat
  • Zu einer Mischung von 3-(4-N-Boc-amidinophenyl)isoxazolin-5-yl-essigsäure (die gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 434, Teil F hergestellt wurde; 189 mg, 0,54 mmol), Methyl-N³-methyl-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionat (das gemäß Sakai und Ohfune, J. Am. Chem. Soc. 114, 998 (1992) hergestellt wurde; 145 mg, 0,54 mmol) und TBTU (175 mg, 0,54 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wurde Triethylamin (0,15 ml, 1,09 mmol) gegeben. Nach dem 26stündigen Rühren wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit einem Puffer eines pH-Werts von 4, dann mit gesättigtem wäßrigen Bicarbonat und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Flash-Chromatographie (Ethylacetat) unterzogen, um das Produkt als farbloses Glas (279 mg, 86%) bereitzustellen; NMR (CDCl&sub3;) δ 7,88 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 5,79 (bd, 1H), 5,09 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (25, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,14 (dd, 1H), 3,01 (25, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,66 (b, 2H), 1,56 (s, 9H); Massenspektrum (ESI) m/z 596,2 (M+H&spplus;, 100%).
    • Teil B: Herstellung von Methyl-N²-benzyloxycarbonyl-N³-methyl-N³-[3- (4-amidinophenyl)isoxazolin-5-(R,S)-yl-acetyl]-(S)-2,3- diaminopropionat-Trifluoressigsäuresalz
  • Das Produkt von Teil A (226 mg, 0,38 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt. Nach dem vierstündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ether verdünnt und gerührt. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um das Titelprodukt als weißen Feststoff (201 mg, 87%) zu ergeben; NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,39 (bs, 2H), 9,19 (bs, 2H), 7,87 (s, 4H), 7,79 (t, 1H), 7,32 (m, 5H), 5,03 (3H), 4,40 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,65 (25, 3H), 2,95 und 2,82 (45, 3H), 3,6-2,8 (4 H): Massenspektrum (ESI) m/z 496,3 (M+H&spplus;, 100%).
    • Beispiel 701 Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazol-5-yl- acetyl]-L-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz Teil A: Herstellung von Methyl-3-(4-cyanophenyl)isoxazo-5-yl-acetat
  • Zu einer Suspension von Methyl-3-(4-cyanophenyl-5-(R,S)-isoxazolin-5- ylacetat (5,28 g, 21,62 mmol) in Chloroform (150 ml) wurde N-Bromsuccinimid (4,23 g, 23,78 mmol) und AIBN (100 mg) gegeben, und die Mischung wurde am Rückfluss gekocht. Kleine Mengen von AIBN (100 mg bis 200 mg) wurden in Intervallen von 1 Stunde zugefügt, bis TLC eine vollständige Umsetzung anzeigte. Kaliumacetat (17,3 g) und Essigsäure (6,5 ml) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt, dann in 1 N NaOH (325 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrigen Schichten wurden mit EtOAc (dreimal 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Chromatographie auf Silicagel (15% bis 35% EtOAc in Hexan) durchgeführt, um als Produkt 2,2 g (42%) eines schmutzigweißen Feststoffs zu erhalten; ¹H NMR (300 MHz. CDCl&sub3;) δ 7,93 (dd, 2H), 7,76 (dd, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
    • Teil B: Herstellung von Methyl-3-(4-methoxyiminophenyl)isoxazo-5-yl- acetat-HCl-Salz
  • Eine Suspension von Methyl-3-(4-cyanophenyl)isoxazo-5-yl-acetat (2,19 g, 9,04 mmol) in 100 ml wasserfreiem Methanol wurde in einem Eisbad gekühlt, und trockenes HCl-Gas wurde durch die Reaktionsmischung geleitet, bis eine Lösung erhalten wurde. Die gesamte Zugabezeit betrug 2 Stunden. Der Reaktionskolben wurde verschlossen, und die Reaktionsmischung wurde während einer Zeitspanne von etwa 24 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. An diesem Punkt wurde die methanolische Lösung in 500 ml wasserfreien Ether gegossen, das Produkt wurde ausgefällt, und die sich ergebende Aufschlämmung wurde 3 Stunden auf -25ºC gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit zwei 100 ml Portionen von gekühltem, wasserfreien Ether gewaschen, und unter Stickstoff trockengesaugt, um 2,3 g (82%) des Hydrochlorid- Salzes zu ergeben; ¹H NMR (300 MHz, Suspension in CDCl&sub3;) δ 8,52 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,6 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
    • Teil C: Herstellung von Methyl-3-(4-amidinophenyl)isoxazo-5-ylacetat- HCl-Salz
  • Eine Lösung von Methyl-3-(4-methoxyiminophenyl)isoxazo-5-yl-acetat- HCl-Salz (2,3 g, 7,4 mmol) in 50 ml wasserfreiem Methanol wurde in einem Eisbad abgekühlt, und 2M Ammoniak in Methanol (18,5 ml, 37 mmol) wurde zugegeben. Der Reaktionskolben wurde verschlossen, und die Reaktionsmischung wurde während einer Zeitspanne von 24 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die bernsteinfarbene Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt, um 2,2 g (quantitative Ausbeute) eines gelben Schaums zu ergeben; ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 9,6-9,2 (b), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,7 (s, 3H).
    • Teil D: Herstellung von Methyl-3-(4-N-Boc-amidinophenyl)isoxazo-5-yl- acetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-(4-amidinophenyl)isoxazo-5-yl-acetat-HCl- Salz (2,2 g, 7,4 mmol) in 30 ml DMF, die durch ein Eisbad gekühlt wurde, wurden Triethylamin (2,06 ml, 14,8 mmol) und di-tert-Butyldicarbonat (1,78 g, 8,14 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 64 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Chromatographie auf Silicagel (15% bis 25% EtOAc in Hexan) durchgeführt, um 1,45 g (54%) Produkt zu erhalten; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
    • Teil E: Herstellung von 3-(4-N-Boc-Amidinophenyl)isoxazo-5-yl-essigsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-(4-N-Boc-amidinophenyl)isoxazo-5-yl- acetat (1,45 g, 4,03 mmol) in 30 ml Methanol wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,195 g, 4,64 mmol) in Wasser (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und die sich ergebende Mischung wurde unter Verwendung eines Eisbades gekühlt. 1 N HCl wurde langsam zugegeben, bis der pH einen Wert von 3-4 erreicht, und die sich ergebende saure, wäßrige Mischung wurde auf wiederholte Weise mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um als Produkt 0,97 g (70%) eines schmutzigweißen, pulverförmigen Feststoffs zu ergeben; ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
    • Teil F: Herstellung von Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-(4-N-Boc- amidinophenyl)isoxazo-5-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionat
  • Zu einer Lösung von 3-(4-N-Boc-amidinophenyl)isoxazo-5-yl-essigsäure (0,262 g, 0,76 mmol), Methyl-N²-carboxy-n-butyl-L-2,3-diaminopropionat- HCl-Salz (0,193 g, 0,76 mmol) und TBTU (0,256 g, 0,8 mmol) in DMF (15 ml) wurde Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mmol) gegeben, und die sich ergebende Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc gewaschen. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Wasser, einem Puffer eines pH-Werts von 4, 5% NaHCO&sub3; und gesättigtem NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rückstand wurde eine Chromatographie auf Silicagel (100% EtOAc) durchgeführt, um 0,315 g (76%) eines hellbernsteinfarbenen Schaums zu erhalten; ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,57 (bm, 1H), 5,66 (bm, 1H), 4,45 (bm, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,77 (s, 5H), 3,7 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,9 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
    • Teil G: Herstellung von Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[3-(4-amidinophenyl)isoxazo-5-yl-acetyl]-L-2,3-diaminopropionat-TFA-Salz
  • Eine Lösung von Methyl-N²-carboxy-n-butyl-N³-[3-(4-N-Boc-amidinophenyl)isoxazo-5-yl acetyl]-L-2,3-diaminopropionat (0,215 g, 0,39 mmol) in 1 : 1 Methylenchlorid/Trifluoressigsäure (insgesamt 20 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde auf Silicagel (10% bis 30% Methanol in Chloroform) chromatographiert, um 0,11 g (50%) eines weißen Feststoffs zu erhalten; ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 9,4 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,11 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,32 Hz, 3H); Massenspektrum (ESI, e/z, relative Häufigkeit) 446,3, (M+H)&spplus;, 100%.
    • Beispiel 829 Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[5-4-formamidinophenyl)isoxazolin-3-yl- acetyl]-(2S)-2,3-diaminopropionat Teil A: t-Butyl-[5-(4-cyanophenyl)isoxazolin-3-yl]acetat
  • Die Cycloaddition von 4-Cyanophenylethylen (MP & D Chemical Co.) und tert-Butylformyloxim wurde gemäß der Arbeitsweise von Gree et. al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1994, 253) durchgeführt, um das erwünschte Isoxazolin in einer Ausbeute von 72% bereitzustellen. ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 1,40 (s, 9H), 3,00 (dd, J = 8,3 und 17 Hz, 1H), 3,35 (dd(AB) J = 18 und 8,3 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 9 und 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H); IR 2235, 1718, 1610 cm&supmin;¹. Massenspektrum m/z 287 (M+H, 100).
    • Teil B: [5-(4-Cyanophenyl)isoxazolin-3-yl]essigsäure
  • Die Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 829, Teil A mit überschüssigem TFA in Dichlormethan ergab die Säure in einer Ausbeute von 90%; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,00 (dd, J = 8 und 17,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 5,66 (dd, J = 8 und 11 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H); IR (KBr) 3325, 2235, 1718, 1605 cm&supmin;¹; Massenspektrum m/z 231 (M+H, 100).
    • Teil C: Methyl-[5-(4-Boc-amidinophenyl)isoxazolin-3-yl]acetat
  • Die Verbindung des Beispiels 829, Teil B wurde dann den Bedingungen der Standard-Pinner-Reaktion unterzogen, die im Beispiel 275, Teil D beschrieben ist, um eine Amidino-Verbindung zu ergeben, mit der ohne Reinigung die Behandlung mit di-tert-Butyldicarbonat in Dioxan/Wasser (9 : 1) und überschüssigem Triethylamin durchgeführt wurde, um die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 28% zu ergeben; ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 1,54 (s, 9H), 2,98 (dd, J = 8 und 17 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,63 (dd, J = 8 und 11,4 Hz, 1H), 7,38 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,82 ((d, 8,2 Hz, 2H); Massenspektrum m/z 362 (M+H, 8), 306(18), 262 (M+H-Boc, 100).
    • Teil D: [5-(4-Boc-amidinophenyl)isoxazolin-3-yl]essigsäure
  • Die Hydrolyse des Esters unter Verwendung von Standard-LiOH-Bedingungen ergab die erwünschte Säure in einer Ausbeute von 5%. ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 1,54 (s, 9H), 3,00 (dd, J = 8 und 17 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 5,63 (dd, J = 8 und 11,4 Hz, 1H), 7,38 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,82 ((d, 8,2 Hz, 2H); Massenspektrum m/z 348 (M+H, 12), 248 (M+H-Boc, 100).
    • Teil E: Methyl-N²-n-butyloxycarbonyl-N³-[5-4-amidinophenyl)isoxazolin- 3-yl-acetyl]-(S)-2,3-diaminopropionat-Trifluoracetat
  • Die Verbindung des Beispiels 829, Teil D wurde mit Methyl-(S)-N²-nbutyloxycarbonyl-2,3-diaminopropionat gemäß der im Beispiel 275, Teil C beschriebenen Arbeitsweise verbunden, um die mit der Boc-Schutzgruppe versehene Zwischenstufe in einer Ausbeute von 80% zu ergeben. ¹H NMR(CDCl&sub3;) δ 0,89 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,17 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 8 und 17 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 8 und 11,4 Hz, 1H), 5,70 (bd, 1H), 6,70 (breit, 1H), 7,33 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,89 ((d, 8,2 Hz, 2H); Massenspektrum m/z 534 (t-S+H, 30), 434 (M+H-Boc, 100). Die Entfernung der Schutzgruppe durch die Behandlung des obigen Boc-Amidins mit überschüssigem TFA in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als TFA-Salz. ¹H NMR(CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;) δ 1,88 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 8 und 17 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,40-3,63 (m, 3H), 3,63 (d, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,29 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 8 und 11 Hz, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (breites s, 1H), 9,05 (breites s, 2H); IR (KBr): 3388, 1718, 1664, 1620, 1528, 1456, 1436, 1384, 1366, 1280, 1254, 1168, 1144, 1074, 980, 882, 778 cm&supmin;¹; Massenspektrum(Es) m/z 448 (M+H, 100).
  • Unter Verwendung der obigen Verfahren und Variationen derselben, die in der Technik der organischen Synthese bekannt sind, können die zusätzlichen Beispiele in den Tabellen 1-2 und 2A-2E hergestellt werden. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 2A Tabelle 2B Tabelle 2C Tabelle 2D Tabelle 2E
    • Nutzen
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen eine Antithrombozyten-Wirksamkeit, wie aus ihrer Aktivität in Standard-Blutplättchenaggregations-Assays oder Blutplättchen-Fibrinogen-Bindungs-Assays - wie oben beschrieben - ersichtlich ist. Eine Verbindung wird in diesen Assays als aktiv angesehen, wenn sie einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als etwa 1 mM hat. Blutplättchenaggregations- oder Blutplättchen-Fibrinogen-Bindungsassays, die verwendet werden können, um die Antithrombozyten-Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung aufzuzeigen, werden nachstehend beschrieben.
    • Blutplättchenaggregations-Assay
  • Venenblut wurde aus dem Arm eines gesunden menschlichen Spenders erhalten, der wenigstens zwei Wochen lang vor der Blutabnahme drogenfrei und Aspirin-frei war. Blut wurde in 10 ml Vacutainer-Röhrchen, die mit Citrat versetzt waren, gesammelt. Das Blut wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit der 150fachen Erdbeschleunigung zentrifugiert, und Blutplättchen-reiches Plasma (PRP) wurde entfernt. Das verbleibende Blut wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit der 1500fachen Erdbeschleunigung zentrifugiert, und Blutplättchen-armes Plasma (PPP) wurde entfernt. Proben wurden mit einem Aggregometer (PAP-4 Platelet Aggegation Profiler) unter Verwendung von PPP als Blindwert (100% Durchlässigkeit) analysiert. 200 ul PRP wurden zu jedem Mikrotest-Röhrchen gegeben, und die Durchlässigkeit wurde auf 0% eingestellt. 20 ug verschiedener Agonisten (ADP, Collagen, Arachidonat, Epinephrin, Thrombin) wurden zu jedem Röhrchen gegeben, und die Aggregationsprofile wurden in einem Diagramm aufgetragen (% Durchlässigkeit gegen die Zeit). Die Ergebnisse werden als % Hemmung der Agonist-induzierten Blutplättchen-Aggregation ausgedrückt. Für die IC&sub5;&sub0;-Bestimmung wurden die Test-Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen vor der Aktivierung der Blutplättchen zugegeben.
  • Ester-Arzneimittelvorstufen wurden 2 Stunden lang bei 37ºC mit 100 ml IU/ml Schweineleber-Esterase (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Nr. E-3128) vorinkubiert (10&supmin;³ M F. C.). Aliquote werden dann in 0,1 M Tris, pH 7,4, auf die erwünschten Konzentrationen verdünnt. Allquote von 20 ul der mit Esterease vorbehandelten Arzneimittel-Vorstufen würden zu 200 lii des Human-Blutplättchen-reichen Plasmas gegeben. Proben wurden 8 Minuten lang bei 37ºC in den "Plättchen-Profiler" (Aggregometer) gelegt, anschließend erfolgte die Zugabe von 100 uM Adenosindiphosphat (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Nr. A-6521), um die Blutplättchen-Aggregation zu induzieren. Man ließ die Blutplättchen weitere 5 Minuten aggregieren. Die prozentuale Hemmung wird unter Verwendung der prozentualen Aggregation in Gegenwart der Test-Verbindung, geteilt durch die prozentuale Aggregation der Kontrolle, multipliziert mit 100, berechnet. Dieser Wert wird von 100 abgezogen und ergibt die prozentuale Hemmung. Die Berechnung von IC&sub5;&sub0; wird mit einem Texas Instrument TI59 mit einem IC&sub5;&sub0;&sub0;-Programm durchgeführt.
    • Bindungs-ELISA zur Bestimmung von gereinigtem GPIIb/IIIa-Fibrinogen
  • Die folgenden Reagenzien werden in dem Bindungs-ELISA zur Bestimmung von gereinigtem GPIIb/IIIa-Fibrinogen verwendet:
  • gereinigtes GPIIb/IIIa (148,8 ug/ml);
  • biotinyliertes Fibrinogen (~1 mg/ml oder 3000 nM);
  • Konjugat von Antibiotin-Antikörper und alkalischer Phosphatase (Sigma No. A7418);
  • hochbindende Platten mit 96 Näpfchen mit flachem Boden (Costar Kat. N r. 3590);
  • Phosphatase-Substrat (Sigma 104) (40 mg Kapseln);
  • Rinderserum-Albumin (BSA) (Sigma Nr. A3294);
  • alkalischer Phosphatase-Puffer - 0,1 M Glycin-HCl, 1 mM MgCl&sub2;·6H&sub2;O, 1 mM ZnCl&sub2;, pH 10,4;
  • Bindungspuffer - 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl&sub2;·2H&sub2;O, 0,02 % NaN&sub3;, pH 7,0;
  • Puffer A - 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl&sub2;·2H&sub2;O, 0,02% NaN&sub3;, pH 7,4;
  • Puffer A + 3,5% BSA (Blockierungspuffer);
  • Puffer A + 0,1% BSA (Verdünnungspuffer);
  • 2 N NaOH.
  • Die folgenden Verfahrensschritte werden in dem Bindungs-ELISA zur Bestimmung von gereinigtem GPIIb/IIIa-Fibrinogen verwendet: Platten werden in einem Bindungspuffer (125 ng/100 ul pro Näpfchen) über Nacht bei 4ºC mit GPIIb/IIIa beschichtet (die erste Spalte wird für eine nichtspezifische Bindung unbeschichtet gelassen). Man bedeckt und kühlt die Platten bei -70ºC bis zur Verwendung. Man taut 1 Platte bei Raumtemperatur oder über Nacht bei 4ºC auf. Man verwirft die Beschichtungslösung und wäscht einmal mit 200 ul Bindungspuffer pro Näpfchen. Man blockiert die Platte 2 Stunden lang bei Raumtemperatur auf einer Schüttelvorrichtung mit 200 ul Puffer A + 3,5% BSA (Blockierungspuffer) pro Näpfchen. Man verwirft den Blockierungspuffer und wäscht einmal mit 200 ul Puffer A + 0,1% BSA (Verdünnungspuffer) pro Näpfchen. Man pipettiert 11 ul der Test-Verbindung (das 10fache der in dem Verdünnungspuffer zu testenden Konzentration) in Näpfchen mit parallelen Ansätzen. Man pipettiert 11 ul Verdünnungspuffer in nichtspezifische und alle Bindungsnäpfchen. Man fügt 100 ul biotinyliertes Fibrinogen (1/133 im Verdünnungspuffer, finale Konzentration = 20 nM) jedem Näpfchen zu. Die Platten werden 3 Stunden lang bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung inkubiert. Man verwirft die Assay- Lösung und wäscht zweimal mit 300 ul Bindungspuffer pro Näpfchen. 100 ul des Konjugats von Antibiotin-Antikörper und alkalischer Phosphatase (1/1500 im Verdünnungspuffer) werden jedem Näpfchen zugefügt. Die Platten werden 1 Stunde bei Raumtemperatur auf einer Platten-Schüttelvorrichtung inkubiert. Man verwirft das Konjugat und wäscht zweimal mit 300 ul Bindungspuffer pro Näpfchen. 100 ul Phosphatase-Substrat (1,5 mg/ml in alkalischem Phosphatase-Puffer) werden jedem Näpfchen zugegeben. Man inkubiert die Platte bei Raumtemperatur auf einer Schüttelvorrichtung, bis sich eine Färbung entwickelt. Die Farbentwicklung wird gestoppt, indem man 25 ul 2 N NaOH pro Näpfchen zugibt. Die Platte wird bei 405 nm gelesen. Blindwert gegen nichtspezifisches Bindungs(NSB)-Näpfchen. Die prozentuale Hemmung wird als: 100 - (Absorption der Testverbindung/Gesamtabsorption) · 100 berechnet.
    • Assay zur Bestimmung der Bindung von Blutplättchen-Fibrinogen
  • Die Bindung von ¹²&sup5;I-Fibrinogen an Blutplättchen wurde, wie von Bennett et al. (1983), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2417-2422 beschrieben ist, mit einigen, nachstehend beschriebenen Abänderungen durchgeführt. Human-PRP (h-PRP) wurde auf eine Sepharose-Säule aufgetragen, die Blutplättchenfraktionen zu reinigen. Allquote von Blutplättchen (5 · 10&sup8; Zellen) wurden zusammen mit 1 mM Calciumchlorid vor der Aktivierung der Gel-gereinigten, humanen Blutplättchen (h-GPP) zu entfernbaren Platten mit 96 Näpfchen gegeben. Die Aktivierung der Gel-gereinigten, humanen Blutplättchen wurde unter Verwendung von ADP, Collagen, Arachidonat, Epinephrin und/oder Thrombi in Gegenwart des Liganden ¹²&sup5;I-Fibrinogen erreicht. Das an die aktivierten Blutplättchen gebundene ¹²&sup5;I-Fibrinogen wurde von der freien Form durch Zentrifugation abgetrennt und auf einem γ-Zähler gezählt. Für eine IC&sub5;&sub0;-Bestimmung wurden die Test-Verbindungen mit verschiedenen Konzentrationen vor der Aktivierung der Blutplättchen zugegeben.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können auch eine thrombolytische Wirksamkeit aufweisen, d. h. sie sind befähigt, bereits gebildete, blutplättchenreiche Fibrin-Blutgerinsel aufzulösen (aufzubrechen), und sind somit bei der Behandlung einer Blutgerinselbildung brauchbar, wie durch ihre große Aktivität in den nachstehend beschriebenen Tests gezeigt wird. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Thrombolyse schließen solche Verbindungen ein, die einen IC&sub5;&sub0;-Wert (d. h. die molare Konzentration der Verbindung, durch die ein 50%iges Lösen des Blutgerinnsels erreicht werden kann) von weniger als etwa 1 uM, mehr bevorzugt einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als etwa 0,1 uM haben.
    • Thrombolytisches Assay
  • Venenblut wurde aus dem Arm eines gesunden menschlichen Spenders erhalten, der wenigstens zwei Wochen lang vor der Blutabnahme drogenfrei und Aspirin-frei war, und in 10 ml Vacutainer-Röhrchen, die mit Citrat versetzt waren, gesammelt. Das Blut wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit der 1500fachen Erdbeschleunigung zentrifugiert, und Blutplättchen-reiches Plasma (PRP) wurde entfernt. Zu dem PRP wurden dann 1 · 10&supmin;³ M des Agonisten ADP, Epinephrin, Collagen, Arachidonat, Serotonin oder Thrombin oder einer Mischung derselben gegeben, und das PRP wurde 30 Minuten lang inkubiert. Das PRP wurde 12 Minuten lang mit der 2500fachen Erdbeschleunigung bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Überstand wurde dann weggegossen, und die in dem Teströhrchen verbleibenden Blutplättchen wurden erneut in Blutplättchen-armem Plasma (PPP) suspendiert, was als Plasminogen-Quelle diente. Die Suspension wurde dann mit einem Coulter Counter (Coulter Electronics, Inc. Hialeah, FL) analysiert, um die Anzahl der Blutplättchen zum Zeitpunkt Null zu bestimmen. Nach dem Erhalten des Zeitpunkts Null wurden Testverbindungen mit verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Testproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten genommen, und die Blutplättchen wurden unter Verwendung des Coulter Counter gezählt. Zur Bestimmung des prozentualen Auflösens wurde die Blutplättchenanzahl an einem Zeitpunkt nach der Zugabe der Testverbindung von der Blutplättchenanzahl zum Zeitpunkt Null abgezogen, und die sich ergebende Zahl wurde durch die Blutplättchenanzahl zum Zeitpunkt Null dividiert. Die Multiplikation dieses Ergebnisses mit 100 ergab die durch die Testverbindung erreichte prozentuale Gerinnselauflösung. Zur IC&sub5;&sub0;-Bestimmung wurden die Testverbindungen mit unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben, und die durch die Testverbindungen verursachte prozentuale Auflösung wurde berechnet.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind auch brauchbar, um in Kombination mit Antikoagulationsmitteln, wie Warfarin oder Heparin, oder Antithrombozyten-Mitteln, wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, oder Thrombininhibitoren, wie Borpeptiden, Hirudin oder Argatroban, oder thrombolytische Mitteln, wie Gewebe-Plasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase oder Kombinationen derselben verabreicht zu werden.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind auch als Antagonisten anderer Integrine, wie z. B. dem αv/β&sub3;- oder Vitronectin- Rezeptor, α&sub4;/β&sub1; oder α&sub5;/β&sub1;, brauchbar, und sind als solche zur Behandlung und Diagnose von Osteoporose, Krebsmetastase, diabetischer Retinopathie, rheumatoider Arthritis, Entzündung und Autoimmun-Störungen brauchbar. Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung oder Prävention anderer Krankheiten nützlich sein, welche Zellhaftungsverfahren beinhalten, einschließlich - aber nicht darauf beschränkt - Entzündung, Knochenabbau, rheumatoider Arthritis, Asthma, Allergien, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Transplantat- gegen-Empfänger-Reaktion, Organtransplantatation, septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosklerose, Metastase, Wundheilung, diabetischer Retinopathie, entzündlicher Darmerkrankung und anderer Autoimmun-Krankheiten.
  • Die nachstehende Tabelle A beschreibt die Antithrombozyten-Aktivität repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die angegebenen Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit gestestet, eine Blutplättchen- Aggregation (unter Verwendung von Blutplättchen-reichem Plasma (RPP)) zu hemmen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert (die Konzentrationen des Antagonisten, welche die Blutplättchen-Aggregation in bezug auf eine keinen Antagonisten aufweisende Kontrolle um 50% hemmt) wird gezeigt. In der Tabelle 5 werden die IC&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt als: +++ = IC&sub5;&sub0; von < 10 uM; ++ = IC&sub5;&sub0; von 10 bis 50 uM; + = IC&sub5;&sub0; von 50 bis 100 uM (uM = mikromolar). Tabelle A
  • * einzelnes Diastereomer, racemisch
  • &uarr; S-Isomer an C5 des Isoxazolin-Rings
  • &uarr;&uarr; R-Isomer an C5 des Isoxazolin-Rings
    • Dosierung und Formulierung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in solchen oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (von denen jede Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder zeitgesteuerter Freisetzung einschließt), Pillen, Pulver, Körner, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen verabreicht werden. Gleichermaßen können sie in intravenäser (Bolus oder Infusion), intraperitonaler, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei bei allen Arten Dosierungsformen verwendet werden, die dem Fachmann der Pharmazie wohlbekannt sind. Eine wirksame, aber nicht toxische Menge der erwünschten Verbindung kann als Antiaggregationsmittel verwendet werden.
  • Für die Verabreichung geeignete Dosierungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen) können 1 mg bis 100 mg des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff üblicherweise in einer Menge von 0,5 bis 95 Gew.-%, in bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
  • Der Wirkstoff kann in festen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie Elixieren, Sirups und Suspensionen, oral verabreicht werden. Er kann auch in sterilen flüssigen Dosierungsformen parenteral verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulverförmige Träger, wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure, enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit Langzeitwirkung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels während einer Zeitspanne von Stunden bereitzustellen. Tabletten können zuckerbeschichtet oder filmbeschichtet sein, um irgendeinen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder enterisch beschichtet sein, um auf selektive Weise im Magen-Darm-Trakt zu zerfallen.
  • Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung können Färbemittel und Aromastoffe enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen.
  • Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, eine Salzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und nötigenfalls Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure - entweder allein oder in Kombination - sind geeignete Stabilisierungsmittel. Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA werden ebenfalls verwendet. Zusätzlich dazu können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company - ein Standardnachschlagewerk auf diesem Gebiet - beschrieben.
  • Die Verbindung der Formel I kann zusammen mit dem zweiten therapeutischen Mittel in einer einzigen Dosierungseinheit (d. h. zusammen vereint in einer Kapsel, Tablette, einem Pulver oder einer Flüssigkeit) formuliert werden. Wenn die Verbindung der Formel I und das zweite therapeutische Mittel nicht zusammen in einer einzigen Dosierungseinheit formuliert werden, können die Verbindung der Formel I und das zweite therapeutische Mittel (Antikoagulans, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitor und/oder thrombolytisches Mittel) im wesentlichen gleichzeitig oder in irgendeiner Reihenfolge verabreicht werden; z. B. kann die Verbindung der Formel I zuerst verabreicht werden und anschließend das zweite Mittel (Antikoagulans, Antithrombozytenmittel, Thrombininhibitor und/oder thrombolytisches Mittel). Wenn sie nicht gleichzeitig verabreicht werden, erfolgt die Verabreichung der Verbindung der Formel I und die Verabreichung des zweiten therapeutischen Mittels weniger als 1 Stunde voneinander getrennt.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Kits ein, die z. B. bei der Hemmung der Blutplättchen-Aggregation, der Behandlung von Blutgerinnseln und/oder der Behandlung thromboembolischer Störungen brauchbar sind, umfassend einen oder mehrere Behälter, die eine pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst. Solche Kits können - falls es erwünscht ist - ferner eine oder mehrere verschiedenartige, herkömmliche, pharmazeutische Kit-Komponenten einschließen, wie z. B. Behälter mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern sowie zusätzliche Behälter, wie dem Fachmann klar ersichtlich ist. Anleitungen - entweder als Beilagen oder als Etiketten -, welche die Mengen der zu verabreichenden Komponenten angeben, Richtlinien zur Verabreichung und/oder Richtlinien zur Vermischung der Komponenten, können auch in dem Kit eingeschlossen sein.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
b eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
R¹ aus R2a(R³)N-, R²(R³)N(R²N=)C-, R2a(R³)N(CH&sub2;)p'Z', R²(R³)N(R²N=)C(CH&sub2;)p"Z-, R²(R³)N(R²N=)CN(R²)-,
ausgewählt ist
Z aus einer Bindung, O, S, S(=O) und S(=O)&sub2; ausgewählt ist;
R² und R³ unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Bicycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;-alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy(C&sub1;-C&sub4;-alkoxy)carbonyl und (C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylcarbonyl)oxy(C&sub1;-C&sub4;-alkoxy)carbonyl ausgewählt sind;
R2a R² oder R²(R³)N(R²N=)C- ist;
V aus einer Einfachbindung, -(Phenyl)-Q-, -(Pyridyl)-Q- und -(Pyridazinyl)-Q- ausgewähit ist, wobei die Phenyl-, Pyridyl- und Pyridazinylreste mit 0-2 Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan und Halogen ausgewählt sind;
Q aus einer Einfachbindung, -(CH&sub2;)m-, -CH&sub2;O- und -OCH&sub2;- ausgewählt ist, mit der Maßgabe, dass Q nicht -CH&sub2;O- ist, wenn b eine Einfachbindung ist und R¹-V- ein Substituent von C5 des zentralen fünfgliedrigen Rings von Formel I ist;
W -(C(R&sup4;)z)n'-C(=O)-N(R5a)- oder -C(=O)-N(R5a)-(C(R&sup4;)2)n'- ist;
X -(C(R&sup4;)2)n'-C(R&sup4;)(R&sup8;)-C(R&sup4;)(R4a)- ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R4a oder R&sup8; kein H oder Methyl ist, wenn n' 0 oder 1 ist;
Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxyafkyloxy, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonylalkyloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Arylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-(5-Alkyl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy, C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub4;-(5-Aryl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy und (R²)(R³)N-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)- ausgewählt ist;
R&sup4; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist;
alternativ dazu zwei R&sup4;-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung einer Bindung zusammentreten können, so dass eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindung zwischen diesen benachbarten Kohlenstoffatomen entsteht;
R4a aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, -N(R&sup5;)R5a, -N(R¹²)R¹³, -N(R¹&sup6;)R¹&sup7;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Aryl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Heteroaryl und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl ausgewählt ist;
R4b aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub4;-Bicycloalkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Nitro, C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, -N(R¹²)R¹³, Halogen, CF&sub3;, CN, (C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, Piperidinyl, Morpholinyl und Pyridinyl ausgewählt ist;
R&sup5; aus H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkylmethyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl und mit 0-6 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
R5a aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylmethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub1;- Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, Adamantylmethyl und mit 0-2 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
alternativ dazu R&sup5; und R5a, wenn beide Substituenten an demselben Stickstoffatom sind (wie in -N(R&sup5;)R5a), mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden können unter Bildung von 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-1-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1- Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl oder 1-Piperazinyl, wobei jedes gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, Heteroaryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, (C&sub1;- C&sub6;-Alkyl)carbonyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)- carbonyl, (C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkoxy)carbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl oder C&sub6;-C&sub1;&sub9;-Arylsulfonyl substituiert ist;
R5b aus C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkylmethyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl und mit 0-2 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
R&sup6; ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan, Halogen, CF&sub3;, -CHO, -CO&sub2;R&sup5;, -C(=O)R5a, -CON(R&sup5;)R5a, -OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR5a, OC(=O)N(R&sup5;)R5a, -QCH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, -CO&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, NO&sub2;, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)N(R&sup5;)R5a, -NR5aSO&sub2;N(R&sup5;)R5a, -NR5aSO&sub2;R&sup5;, -S(O)mR5a, -SO&sub2;N(R&sup5;)R5a, -SiMe&sub3;, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylmethyl, -N(R&sup5;)R5a, -S(O)mR&sup5;, -OR&sup5;;
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, das gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, -S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, wobei das Aryl gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, CF&sub3;, S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
Methylendioxy, wenn R&sup6; ein Substituent an Aryl ist;
einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup7; substituiert ist;
R&sup7; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan, Halogen, CF&sub3;, -CHO, -CO&sub2;R&sup5;, -C(=O)R5a, -CON(R&sup5;)R5a, -OC(=O)R5a, -OC(=O)OR5b, -OR5a, -OC(=O)N(R&sup5;)R5a, -OCH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, -CO&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup5;, NO&sub2;, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OR5b, -NR5aC(=O)N(R&sup5;)R5a, -NR5aSO&sub2;N(R&sup5;)R5a, -NR5aSO&sub2;R&sup5;, -S(O)mR5a, -SO&sub2;N(R&sup5;)R5a, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylmethyl, C&sub6;-C&sub1;&sub1;- Aryl und C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl ausgewählt ist;
R&sup8; ausgewählt ist aus R&sup6;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Aryl;
einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup6; substituiert ist;
R¹² und R¹³ unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl(C&sub2;-C&sub1;&sub0;-alkenyl)- sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Aryl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylcarbonyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Bicycloalkoxycarbonyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl sind, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind;
R¹&sup5; aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, -CO&sub2;R&sup5; und -C(=O)N(R&sup5;)R5a ausgewählt ist;
R¹&sup6; aus -C(=O)-O-R18a, C(=O)R18b, C(=O)N(R18b)&sub2;, -C(=O)NHSO&sub2;R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO&sub2;NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=O)-O-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=O)-NH-R18b, -SO&sub2;-O-R18a, -SO&sub2;-R18a, -SO&sub2;-N(R18b)&sub2;, -SO&sub2;-NHC(=O)OR18b, -P(=S)(OR18a)&sub2;, -P(=O)(OR18a)&sub2;, -P(=S)(R18a)&sub2;, -P(=O)(R18a)&sub2; und
ausgewählt ist;
aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub5;- Cycloalkyalkyl, Aryl und Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)- ausgewählt ist;
R18a ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-;
einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-3 Heteroatomen, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das mit einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-3 Heteroatomen, die unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
R18b R18a oder H ist;
R¹&sup9; aus H, Halogen, CF&sub3;, CN, NO&sub2;, NR¹²R¹³, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl ausgewählt ist;
m 0-2 ist,
n 0-4 ist,
n' 0-4 ist,
p' 1-7 ist,
p" 1-7 ist und
r 0-3 ist;
mit der Maßgabe, dass n' so gewählt wird, dass die Anzahl von Kettenatomen, die R¹ und Y miteinander verbinden, im Bereich von 8- 18 liegt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei:
Z eine Bindung, O oder S ist;
R² H, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl oder C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl ist;
-(CH&sub2;)n'-C(=O)-N(R5a)- ist;
X -(C(R&sup4;)2)n'-C(R&sup4;)(R&sup8;)-CH(R&sup4;)- ist, mit der Maßgabe, dass R&sup8; kein H oder Methyl ist, wenn n' 0 oder 1 ist;
R&sup5; M oder 0-6 R4b substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
R&sup6; ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, -N(R&sup5;)R5a, -CO&sub2;R&sup5;, -S(O)mR&sup5;, -OR&sup5;, Cyan, Halogen;
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, das gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, -S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, wobei das Aryl gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, CF&sub3;, S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
Methylendioxy, wenn R&sup6; ein Substituent an Aryl ist;
einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup7; substituiert ist;
aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan und Halogen ausgewählt ist;
R&sup8; ausgewählt ist aus -CON(R&sup5;)NR5a, -CO&sub2;R&sup5;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub5;- C&sub6;-Cycloalkenyl, mit 0-2 R&sup6; substituiertem Aryl;
einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1-3 N-, O- oder S-Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup6; substituiert ist;
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl, Heteroarylcarbonyl und Heteroarylalkylcarbonyl ausgewählt sind, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind; und
aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub1;-Clo- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, -CO&sub2;R&sup5; und -C(=O)N(R&sup5;)R5a ausgewählt ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei:
Z eine Bindung oder O ist;
W -(CH&sub2;)n'-C(=O)-N(R5a) ist; und
X -C(R&sup4;)(R&sup8;)-CH(R&sup4;)- ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei:
R¹ R²NHC(=NR²)- oder R²NHC(=NR²)NH- ist und V Phenylen oder Pyridylen ist; oder
R¹
ist, V eine Einfachbindung ist und n 1 oder 2 ist;
X -CHR&sup8;CH&sub2;- ist;
Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Methylcarbonyloxymethoxy-, Ethylcarbonyloxymethoxy-, t-Butylcarbonyloxymethoxy-, Cyclohexylcarbonyloxymethoxy-, 1-(Methylcarbonyloxy)- ethoxy-, 1-(Ethylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(Cyciohexylcarbonyloxy)ethoxy-, i-Propyloxycarbonyloxymethoxy-, t-Butyloxycarbonyloxymethoxy-, 1-(i- Propyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butyloxycarbonyloxy)ethoxy-, Dimethylaminoethoxy-, Diethylaminoethoxy-, (5-Methyl-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (5-(t-Butyl)-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (1,3-Dioxa-5-phenylcyclopenten- 2-on-4-yl)methoxy- und 1-(2-(2-Methoxypropyl)carbonyloxy)ethoxy- ausgewählt ist;
R&sup6; ausgewählt ist aus H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, -N(R¹²)R¹³, -N(R&sup5;)R5a, -CO&sub2;R&sup5;, S(O)mR&sup5;, -OR&sup5; Cyan, Halogen;
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, das gegebenenfalls mit 1-3 Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, -S(O)mMe und -NMe&sub2; ausgewählt sind;
Methylendioxy, wenn R&sup6; ein Substituent an Aryl ist;
einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl, Isoxazolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist;
R&sup8; ausgewählt ist aus -CON(R&sup5;)NR5a, -CO&sub2;R&sup5;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;- Alkenyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-2 R&sup6; substituiertem Aryl;
einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-2 R&sup6; substituiert ist;
R¹² aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl, Pyridylcarbonyl und Pyridylmethylcarbonyl ausgewählt ist, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind; und
R¹³ H ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon, ausgewählt aus:
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl)- amino)-3-phenylpropansäure;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]- amino}pentansäure;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl] amino}heptansäure;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]- amino}-4-(phenylthio)butansäure;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]- amino-4-(phenylsulfonamido)butansäure;
3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]- amino}-4-(n-butylsulfonamido)butansäure;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}- 3-(adamantylmethylaminocarbonyl)propansäure;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}- 3-(1-azabicyclo[3.2.2]nonylcarbonyl)propansäure;
3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}- 3-(phenethylaminocarbonyl)propansäure;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}- 3-(3-pyridylethyl)propansäure;
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}- 3-(2-pyridylethyl)propansäure; und
3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-Amidinophenyl)isoxazolin-5-ylacetyl]amino}- 3-(phenylpropyl)propansäure.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
Z eine Bindung, O oder S ist;
R² und R³ unabhängig aus H, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy)carbonyl und (C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl ausgewählt sind;
R2a R² oder R²(R³)N(R²N=)C- ist;
W -C(R&sup4;)&sub2;-C(=O)-N(R5a)- oder -C(=O)-N(R5a)-C(R&sup4;)&sub2;- ist;
X -C(R&sup4;)(R&sup8;)-CHR4a- ist;
R&sup4; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist;
R4a aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Nitro, -N(R&sup5;)R5a, -N(R¹²)R¹³, -N(R¹&sup6;)R¹&sup7;, mit 0-3 R&sup6; substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, mit 0-3 R&sup6; substituiertem Aryl und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyl ausgewählt ist;
R4b aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Hydroxy, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl, -N(R¹²)R¹³, Halogen, CF&sub3;, CN, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, Piperidinyl, Morpholinyl und Pyridinyl ausgewählt ist;
R&sup5; mit 0-2 R4b substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
R5a aus H, Hydroxy, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkylmethyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Benzyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, Adamantylmethyl und mit 0-2 R4b substituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ausgewählt ist;
alternativ dazu R&sup5; und R5a zusammengenommen werden können unter Bildung von 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1- chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1-Piperidinyl, 1- Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl oder 1-Piperazinyl, wobei jedes gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub6;- C&sub1;&sub0;-Aryl, Heteroaryl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Arylalkyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)carbonyl, (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)carbonyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonyl oder (C&sub7;- C&sub1;&sub1;-Arylalkoxy)carbonyl substituiert ist;
Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Cycloalkyloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonyloxyafkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkoxycarbonylalkyloxy, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aryloxycarbonylalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Aryloxycarbonyloxyalkyloxy, C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Arylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyloxy, C&sub5;-C&sub1;&sub0;-(5-Alkyl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy und C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub4;-(5-Aryl-1,3-dioxacyclopenten-2-onyl)methyloxy ausgewählt ist;
R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, -N(R¹²)R¹³, Cyan und Halogen ausgewählt sind;
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy)carbonyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylsulfonyl, Aryl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl)sulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroarylalkylcarbonyl und Aryl ausgewählt sind, wobei die Arylgruppen mit 0-3 Substituenten substituiert sind, die aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; und NO&sub2; ausgewählt sind;
R¹&sup5; aus H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy)carbonyl, -CO&sub2;R&sup5; und -C(=O)N(R&sup5;)R5a ausgewählt ist;
R¹&sup6; aus -C(=O)-O-R18a, C(=O) R18b, C(=O)N(R18b)&sub2;, -SO&sub2;-R18a und -SO&sub2;-N(R18b)&sub2; ausgewählt ist;
R¹&sup7; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist;
R18a ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-;
einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das mit einem heterocyclischen Ringsystem substituiert ist, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist; und
die Variablen V, Q, R¹, R5b, R18b, R¹&sup9;, b, n, p', p" und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6 mit der Formel Ib:
wobei:
R¹ aus R2a(R³)N-, R²NH(R²N=)C-, R²NH(R²N=)CNH-, R2a(R³)N(CH&sub2;)p'Z-, R²NH(R²N=)C(CH&sub2;)p"Z-,
ausgewählt ist;
n 0-1 ist;
p' 4-6 ist;
p" 2-4 ist;
Z eine Bindung oder O ist;
V eine Einfachbindung, -(Phenyl)- oder -(Pyridinyl)- ist;
W -C(R&sup4;)&sub2;-C(=O)-N(R5a)- oder -C(=O)-N(R5a)-CH&sub2;- ist;
X -CH&sub2;-CH(N(R¹&sup6;)R¹&sup7;)- oder -CH&sub2;-CH(N(R&sup5;)R5a)- ist;
Y aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Methylcarbonyloxymethoxy-, t- Butylcarbonyloxymethoxy-, Cyclohexylcarbonyloxymethoxy-, 1-(Methylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(Ethylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butylcarbonyloxy)ethoxy-, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)- ethoxy-, i-Propyloxycarbonyloxymethoxy-, t-Butyloxycarbonyloxymethoxy-, 1-(i-Propyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxy-, 1-(t-Butyloxycarbonyloxy)ethoxy-, Dimethylaminoethoxy-, Diethylaminoethoxy-, (5-Methyl-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (5-(t- Butyl)-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methoxy-, (1,3-Dioxa- 5-phenylcyclopenten-2-on-4-yl)methoxy- und 1-(2-(2- Methoxypropyl)carbonyloxy)ethoxy- ausgewählt ist;
R¹&sup6; aus -C(=O)-O-R18a, C(=O) R18b, -S(=O)&sub2;-R18a und -SO&sub2;- N(R18b)&sub2; ausgewählt ist;
R¹&sup7; H oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist;
R18a ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-;
einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Carbazol, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das mit einem heterocyclischen Ringsystem substituiert ist, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei:
R¹ R²NH(R²N=)C- oder R²HN(R²N=)CNH- ist und V Phenylen oder Pyridylen ist; oder
R¹
ist, V eine Einfachbindung ist und n 1 oder 2 ist; und
R18a ausgewählt ist aus mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl, mit 0-2 R¹&sup9; substituiertem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Aryl, mit 0-4 R¹&sup9; substituiertem Ary 1 (C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-;
einem heterocyclischen Ringsystem, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isoxazolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, 3H-Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl, Isoxazolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist;
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, das mit einem heterocyclischen Ringsystem substituiert ist, das aus Pyridinyl, Furanyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyridinyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Indolinyl, Isoxazolinyl und Morpholinyl ausgewählt ist, wobei der heterocyclische Ring mit 0-4 R¹&sup9; substituiert ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salzformen davon, ausgewählt aus:
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl)acetyl]-N²- (phenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (butansulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (propansulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-[3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (ethansulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (methyloxycarbonyl)-2,3(S)rdiaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (ethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-S(R,S)-yl}acetyl]-N²-(1- propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(1- (2-methyl)propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- (2-methyl)propyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (benzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²- (benzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²- (benzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methylbenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methoxybenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- chlorbenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- brombenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- fluorbenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- phenoxybenzyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- (methyloxyethyl)oxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-S(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- pyridinylcarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- pyridinylcarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- pyridinylcarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- (2-pyridinyl)acetyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- (3-pyridinyl)acetyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- (4-pyridinyl)acetyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- pyridylmethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- pyridylmethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- pyridylmethyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- butyloxyphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- thienylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(R,S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(R)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- iodphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- trifluormethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- chlorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- 2-methoxycarbonylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- chlorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- trifluormethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- trifluormethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- fluorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- fluorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- methoxyphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (2,3,5,6-tetramethylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- cyanphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- chlorphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- propylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- phenylethylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(4- isopropylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- phenylpropylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- pyridylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (phenylaminosulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (benzylaminosulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (dimethylaminosulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(2-Fluor-4-formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}- acetyl]-N²-(3-methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(2-Formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]- N²-(n-butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(2-Formamidino-5-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]- N²-(3-methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(3-Formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]- N²-(n-butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(3-Formamidino-6-pyridinyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]- N²-(3-methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (phenylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (4-fluorphenylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(1- naphthylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (benzylaminocarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- brom-2-thienylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(3- methyl-2-benzothienylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²- (isobutyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²- (isobutyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²- (isobutyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(2- cyclopropylethoxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(2- cyclopropylethoxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N²-(2- cyclopropylethoxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Guanidinophenyl)isoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Guanidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure;
N³-[2-{3-(4-Guanidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N²-(3- methylphenylsulfonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure; und
N³-[2-{5-(4-Formamidinophenyl)isoxazolin-3(R,S)-yl}acetyl]-N²-(n- butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropansäure.
10. Medikamentenvorstufe in Form eines Esters einer Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei der Ester ausgewählt ist aus:
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methylcarbonyloxymethyl-, Ethylcarbonyloxymethyl-, t-Butylcarbonyloxymethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-(Methylcarbonyloxy)ethyl-, 1-(Ethylcarbonyloxy)ethyl-, 1-(t-Butylcarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)ethyl-, i- Propyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, t- Butyloxycarbonyloxymethyl-, 1-(i-Propyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butyloxycarbonyloxy)ethyl-, Dimethylaminoethyl-, Diethylaminoethyl-, (5-Methyl-1,3-dioxacyclopenten-2-on-4-yl)methyl-, (5-(t-Butyl)-1,3-dioxacyclopenten- 2-on-4-yl)methyl-, (1,3-Dioxa-5-phenylcyclopenten-2-on-4-yl)- methyl- und 1-(2-(2-Methoxypropyl)carbonyloxy)ethyl-.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salzformen davon, und zwar: Methyl-N³-[2(3-(4-formamidinophenyl)isoxazolin-5(R)-yl)acetyl]-N²- (n-butyloxycarbonyl)-2,3(S)-diaminopropionat.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Thrombose.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aggregation von Blutplättchen.
15. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von thromboembolischen Störungen, die aus Thrombus- oder Emboliebildung, schädlicher Blutplättchenaggregation, Reokklusion nach einer Thrombolyse, Reperfusionsschädigung, Restenose, Atherosklerose, Schlaganfall, Myokardinfarkt und instabiler Angina ausgewählt sind.
16. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Allergien, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, Organtransplantatabstoßung, septischem Schock, Psoriasis, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Tumormetastasen, diabetischer Retinopathie, Entzündungszuständen und Morbus Crohn.
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