HRP940952A2

HRP940952A2 - Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists

Info

Publication number: HRP940952A2
Application number: HR08/337,920A
Authority: HR
Inventors: John Wityak; Chu-Biao Xue; Thais Motria Sielecki-Dzurdz; Richard Eric Olson; William Frank Degrado; Gary Avonn Cain
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1993-11-24
Filing date: 1994-11-23
Publication date: 1997-04-30
Also published as: ATE198748T1; JPH09505590A; NZ276633A; ES2154326T3; HUT74690A; PL182303B1; HU9601414D0; EP0970950A2; GR3035610T3; CZ141996A3; EP0730590A1; PT730590E; KR100359046B1; PL314591A1; BR9408137A; EP0730590B1; KR960705794A; RU2149871C1; DE69426604D1; FI962184A

Description

Ova prijava je nastavak SAD patentne prijave br. 08/232,961, prijavljene 22. travnja 1994, a koja je nastavak SAD patentne prijave prijavljene 24. studenog 1993. Opisi ranije prijavljenih prijava uključeni su u ovu prijavu prema referencama.

Područje tehnike

Predmet ovog izuma su novi izoksazolini i izoksazoli, koji se koriste kao antagonisti kompleksa trombocitni glikoprotein IIb/IIIa - fibrinogenski receptor, farmaceutski pripravci koji sadrže takve spojeve, postupak njihove priprave i upotreba navedenih spojeva, samih ili u kombinaciji s drugim terapijskim agensima, za sprečavanje agregacije trombocita, kao što su trombolitici, i/ili za liječenje tromboembolijskih poremećaja.

Stanje tehnike

Hemostaza je normalni fiziološki proces u kojem se zaustavlja krvarenje iz oštećene krvne žile. To je vrlo dinamičan i složen proces u kojemu trombociti imaju glavnu ulogu. Nekoliko sekundi nakon oštećenja žile, neaktivnirani trombociti postaju aktivni i vežu se na matriks oštećenog područja, fenomenom koji se naziva adhezija trombocita. Aktivirani trombociti se također vežu jedan na drugi, a taj se postupak naziva agregacija trombocita, kako bi se stvorio trombocitni čep. Trombocitni čep može brzo zaustaviti krvarenje, ali kako bi se postigla dugotrajna učinkovitost, mora pomoći fibrin, sve do konačnog oporavljanja ozlijeđene žile.

Tromboza se smatra patološkim stanjem u kojem dolazi do intravaskularnog formiranja tromba uslijed nepravilne aktivnosti hemostatskih mehanizama. Aktiviranje trombicita, agregacija trombocita i sekrecija faktora zgrušavanja povezani su s mnoštvom patofizioloških stanja uključujući i kardiovaskularne i cerebrovaskularne tro m boem boli jske poremećaje, kao na primjer, tromboembolijske poremećaje vezane uz nestabilnu anginu, infarkt miokarda, prolaznu ishemijsku ataku, moždani udar, aterosklerozu i dijabetes. Udio trombocita u navedenim bolestima proizlazi iz njihove mogućnosti stvaranja agregata, ili tromba, a posebno na arterijskoj stijenci nakon ozlijeda.

Trombocite može aktivirati velik broj agonista čiji je zajednički učinak promjena oblika trombocita, sekrecija sadržaja granula i agregacija. Agregacija trombocita služi kako bi se stvorio ugrušak, tako što se na mjestu ozlijede koncentriraju aktivirani faktori zgrušavanja. Aktivaciju trombocita potiču adenozin-difosfat (ADP), serotonin, arahidonska kiselina, trombin i kolagen. Zbog sudjelovanja više endogenih agonista u aktivaciji trombocita i njihovoj agregaciji, inhibitor koji bi djelovao protiv svih agonista predstavljao bi učinkovitiji faktor za sprečavanje zgrušavanja od već postojećih lijekova za sprečavanje zgrušavanja, koji djeluju samo na određeni agonist.

Postojeće antikoagulancije učinkovite su samo protiv jednog tipa agonista; kao što je aspirin, koji djeluje na arahidonsku kiselinu; tiklopidin, koji djeluje na ADP; inhibitori tromboksan A2 sintetaze ili antagonisti receptora, koji djeluju protiv tromboksana A2; i hirudin, koji djeluje protiv trombina.

Nedavno je pronađen novi put do svih poznatih agonista, a to je kompleks trombocitnih glikoproteina IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), koji je membranski protein, koji posreduje agregaciju trombocita. Noviji pregled GPIIb/IIIa su dali Phillips i sur. u Cell (1991) 65:359-362. Razvoj GPIIb/IIIa antagonista predstavlja novi pristup terapiji za sprečavanje zgrušavanja krvi.

GPIIb/IIIa ne veže topive proteine na nestimulirane trombocite, nego veže topive adhezivne proteine, naime fibrinogen, von Willebrandov faktor, fibronektin i vitronektin. Vezanje fibrinogena i von Willebrandovog faktora na GPIIb/IIIa potiče trombocite na agregaciju. Vezanje fibrinogena je djelomično posredovano prepoznavanjem Arg-Gly-Asp (RDG) slijeda, koji je uobičajen za adhezivne proteine koji vežu GPIIb/IIIa.

Povrh GPIIb/IIIa, otkriven je velik broj drugih receptora s površine stanice, koji se vežu na izvanstanične ligande matriksa ili druge stanično adhezivne ligande, koji na taj način posreduju procese adhezije između stanica i između stanica i matriksa. Ovi receptori pripradaju skupini gena koji se nazivaju genska nadobitelj integrina i sastavljeni su od heterodimetrijskih transmembranskih glikoproteina koji sadže α- i β-podjedinice. Integrinske podobitelji sadrže zajedničku β -podjedinicu koja je povezana s različitim α-podjedinicama što tvori adhezijske receptore s jedinstvenom specifičnošću. Do danas su klonirani i određena je sekvencija za osam različitih β -podjedinica. Dva člana β1 podobitelji, α4/β1 i α5/β1 sudjeluju u različitim upalnim procesima. Protutijela na α4 sprečavaju adheziju limfocita na sinovijskim endotelnim stanicama in vitro, navedeni proces može biti značajan kod reumatoidnog artritisa (Van Dinther-Janssen i sur., J. Immunol, 1991, 147:4207). Dodatna istraživanja monoklonskih protu-α4 protutijela pokazala su da α4/β1] mogu također imati i ulogu u alergiji, astmi i autoimunim poremećajima (Walsh i sur., J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner i sur., J. Exp. Med., 1991 173:1553; Yednock i sur., Nature, 1992, 356:63). Protu-α4 protutijela također blokiraju migraciju leukocita do mjesta upale (Issedutz i sur., J. Immunol., 1991, 147:4178).

αV/β3 heterodimer, uobičajeno nazivan vitronektinski receptor još je jedan član podobitelji β3 integrina i također je pronađen u trombocitima, endotelnim stanicama, melanomu, glatkim mišićnim stanicama i na površini osteoklasta (Horton i Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4:803-808; Davies i sur., J. Cell. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741-759). Kao i GPIIb/IIIa, vitronektinski recepotr veže mnoštvo adhezivnih proteina koji sadrže RGD, kao što su vitronektin, fibronektin, VWF, fibrinogen, osteopontin, koštani sijaloprotein II i trombosponden, uz posredovanje RGD slijeda. Otkrivene su i posebne uloge αV/β3 u angiogenezi, napredovanju tumora i neovaskularizaciji (Brooks i sur., Science, 1994, 264:569-571). Ključni element u resorpciji kostiju je adhezija osteoklasta na matriks kosti. Istraživanja monoklonskih protutijela pokazala su prisutnost aV/β3 receptora u ovom procesu i navode da bi se selektivni αV/β3 antagonist mogao iskoristiti za blokiranje resorpcije kostiju (Horton i sur., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich i sur., J. Bone Miner. Res., 1992, 7:335-343).

Pronađeno je nekoliko RGD-peptidomimetskih spojeva koji blokiraju fibrinogensko vezanje i sprečavaju stvaranje trombocitnog ugruška.

Europska patentna prijava objavljena pod brojem 478263 opisuje spojeve opće formule:

[image]

Europska patentna prijava objavljena pod brojem 478328 opisuje spojeve opće formule:

[image]

Europska patentna prijava objavljena pod brojem 525629 (odgovara kanadskoj patentnoj prijavi objavljenoj pod brojem 2,074,685) opisuje spojeve opće formule:

[image]

PCT patentna prijava 9307867 opisuje spojeve opće formule:

[image]

Europska patentna prijava objavljena pod brojem 4512831 opisuje spojeve opće formule:

[image]

Niti jedna navedena referenca ne opisuje niti govori o spojevima koji su detaljnije opisani u daljnjem tekstu ovog izuma.

Izlaganje biti izuma

Ovaj izum opisuje nove nepeptidne spojeve koji se vežu na integrinske receptore, mijenjajući na taj način procese adhezije između stanice i matriksa i između samih stanica. Spojevi opisani u ovom izumu korisni su za liječenje upala, razgradnje kostiju, tumora, metastaza, tromboze i stanja vezanih uz agregaciju stanice kod sisavaca.

Izum opisuje nove spojeve formule (I) (niže opisane) koji su korisni kao antagonisti trombocitnog glikoproteinskog kompleksa IIb/IIIa. Spojevi opisani u ovom izumu sprečavaju vezanje fibrinogena na trombocitni glikoproteinski kompleks IIb/IIIa i sprečavaju agregaciju trombocita. U ovaj izum također su uključeni i farmaceutski pripravci koji sadrže spojeve formule I, upotreba takvih spojeva, kao što su trombolitici, za sprečavanje trombocitne agregacije, i/ili za liječenje tromboembolijskih poremećaja.

Ovaj izum također uključuje i postupke liječenja kardiovaskularnih poremećaja, tromboze ili štetne trombocitne agregacije, reokluzije koja nastaje nakon trombolize, reperfuzijske ozlijede ili restenoze, pri čemu se spoj formule I uzima sam ili u kombinaciji s jednim ili više terapijskih agensa izabranih iz: antikoagulancija, kao što su varfarin ili heparin; sredstava protiv zgrušavanja kao što su aspirin, piroksikam ili tiklopidin; inhibitora trombina kao što su derivati boroarginina, hirudin ili argatroban; ili trombolitičkih agensa kao što su tkivni aktivator plazminogena, anistreplaza, urokinaza ili streptokinaza; ili nijhove kombinacije.

Ovaj izum također opisuje nove spojeve, farmaceutske pripravke i postupke koji se mogu koristiti u liječenju ili prevenciji bolesti koje uključuju, ali nisu samo na njih ograničene, reumatoidni artritis, astmu, alergije, respiratorni distres sindrom odraslih, bolest presatka protiv domaćina, presađivanje organa, septički šok, psorijazu, ekceme, kontaktni dermatitis, osteoporozu, osteoartritis, aterosklerozu, metastaze, zacijeljivanje rana, dijabetičnu retinopatiju, upalnu bolest crijeva, i druge autoimune bolesti.

Ovaj izum također uključuje i farmaceutski pribor koji uključuje jedan ili dva spremnika, koji sadrže farmaceutske pripravke sa spojem formule I, za liječenje poremećaja vezanih uz staničnu adheziju, uključujući, ali nisu ograničeni samo na, tromboembolijske poremećaje.

Detaljan opis izuma

Ovaj izum opisuje nove nepeptidne spojeve formule I (niže opisane), koji se vežu na integrinske receptore mijenjajući na taj način procese adhezije između stanice i matriksa i između samih stanica. Spojevi iz ovog izuma korisni su u liječenju upala, razgradnje kostiju, tumora, metastaza, tromboze, stanja povezanih sa staničnom agregacijom kod sisavaca.

Jedan aspekt ovog izuma opisuje spojeve formule I (niže opisane), koji su korisni kao antagonisti trombocitnog glikoproteinskog komleksa IIb/IIIa. Spojevi opisani u ovom izumu sprečavaju vezanje fibrinogena na trombocitni glikoproteinski kompleks IIb/IIa, i sprečavaju agregaciju trombocita. Izum također uključuje i one spojeve formule I i postupke njihove upotrebe za sprečavanje agregacije trombocita, kao trombolitika, i/ili za liječenje trombocitnih poremećaja.

Predmet ovog izuma su novi spojevi formule I:

[image]

ili farmaceutski pogodne soli ili njihove prodrug.

(1) Prvi aspekt ovog izuma opisuje spojeve formule I:

[image]

ili njihove farmaceutski pogodne soli ili prodrug oblike u kojoj;

je b jednostruka ili dvostruka veza;

je R1 izabran iz R2(R3)N(CH2)qz-,

R2(R3)N(R2N = )CN(R2)(CH2)qz-, piperazinil-(CH2)qz- ili

[image]

je Z izabran iz O, S, S( = O), ili S( = O)2;

R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, C5-C10 alkila, C7-C11arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C6-C10 arilkarbonila, C2-C10 alkoksikarbonila, C4-C11 ciklo alkoksikarbo ni la, C7-C11 biciklo alkoksikarbonila, C5-C10 ariloksikarbonila, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila, C1-C6 alkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C6-C10 arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C4-C11cikloalkilkarboniloksi C1-C4alkoksi) arbonila;

U je izabran iz :

jednostruke veze (t.j., U nije prisutan),

-(C1-C7 alkil)-,

-(C2-C7 alkenil)-,

-(C2-C7 alkinil)-,

-(aril)- supstituiran s 0-3 R6a, ili

-(piridil)- supstituiran s 0-3 R6a;

V je izabran iz :

jednostruke veze (t.j., V nije prisutan);

-(C1-C7 alkil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(C2-C7 alkenil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(C2-C7 alkinil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(aril)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(piridil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(piridazinil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

W je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., W nije prisutan),

-(C1-C7 alkil)-,

-(C2-C7 alkenil)-,

-(C2-C7 alkinil)-, ili

-(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;

X je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., X nije prisutan);

-(C1-C7 alkil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14;

-(C2-C7 alkenil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14;

-(C2-C7 alkinil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14; ili

[image]

Y je izabran iz hidroksi, C1 do C10 alkiloksi, C3 do C11 cikloalkiloksi, C5 do C10 ariloksi, C7 do C11 aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C7 do C11alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C11ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi; ili (R2)(R3)N-(C1-C10 alkoksi)-;

R4 i R4b su nezavisno izabrani iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, ili -N(R12)R13;

R5 je izabran iz H, C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, ili C1-C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b;

R5a je izabran iz vodika, hidroksi, C1 do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C1 do C6 alkoksi, benziloksi, C5 do C10 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do C11 arilalkila, adamantilmetila ili C1 do C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b;

R5 i R5a mogu također zajedno tvoriti 3-azabiciklononil, 1-piperidinil, 1-morfolinil ili 1-piperazinil, a svaki može biti supstituiran s C1-C6 alkilom, C6-C10 arilom, heteroarilom, C7-C11 arilalkilom, C1-C6 alkilkarbonilom, C3- C7 ciklo alkilkarbonilom, C1-C6 alkoksikarbonilom, C7-C11 arilalkoksikarbonilom, C1-C6 alkilsulfonilom ili C6-C10 arilsulfonilom;

R5b je izabran iz C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, ili C1-C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b;

R6 je izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C( = O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5a, OC( = O)OR5b, OR5a, OC( = O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC( = O)R5a, NR5aC( = O)OR5b, NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 aikenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila;

C6 do C10 arila, koji može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiia, CF3, S(O)mMe, ili -NMe2;

C7 do C11 arilalkila, aril može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiia, CF3, S(O)mMe, ili -NMe2;

metilendioksi kada je R6 supstituent na arilu; ili

5-10-članog heterocikličkog prstena, koji sadrži 1-3 N, O, ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i može biti supstituiran s 0-2 R7;

R6a je izabran iz C1-C4 alkiia, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ili NR12R13;

R7 je izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C( = O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5a, OC( = O)OR5b, OR5a, OC( = O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC( = O)R5a, NR5aC( = O)OR5b, NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 aikenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C5 do C10 arila ili C7 do C11 arilalkila;

R8 je izabran iz :

H;

R6;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkinila, supstituiranog s 0-3 R6;

C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C5-C6 cikloalkenila, supstituiranog s 0-2 R6;

arila, supstituiranog s 0-2 R6;

5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-3 N, O ili S, heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-2 R6;

R12 i R13 su nezavisno H, C1-C10 alkil, C1-C10 alkoksikarbonil, C1-C10 alkilkarbonil, C1-C10 alkilsulfonil, aril(C1-C10 alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C11 cikloalkil, C4-C11 cikloalkilalkil, C7-C11 arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-C11 arilkarbonil, C2-C10 alkoksikarbonil, C4-C11 ciklo alkoksikarbonil, C7-C11 biciklo alkoksikarbonil, C7-C11 ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, hetroarilalkilkarbonil ili aril(C1-C10 alkoksi)karbonil;

R14 je izabran iz H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10alkinila, C1-C10 alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10 alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C( = O)N(R5)R5a;

R15 je izabran iz:

H;

R6;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-8 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-6 R6;

C1-C10 alkoksi, supsituiranog s 0-6 R6;

arila, supstituiranog s 0-5 R6;

5-6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-5 R6;

C1-C10 alkoksikarbonil supstituiran s 0-8 R6;

CO2R5; ili

-C(=O)N(R5)R5a;

n je 0-4;

q je 2-7;

r je 0-3;

pod uvjetom da kada je b dvostruka veza, prisutan je ili R14 ili R15;

pod uvjetom da su n, q i r tako izabrani da je broj atoma u lancu između R1 i Y u rasponu od 8-18.

(2) Poželjni spojevi prvog aspekta ovog izuma su oni spojevi formule II (u kojoj je W jednostruka veza (t.j., nije prisutan) i U je jednostruka veza (t.j., nije prisutan)):

[image]

u kojoj:

R1 je izabran iz R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N = )CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, ili

[image]

R1 je izabran iz H, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila, C1-C10 alkoksikarbonila; i/ili

R8 je izabran iz H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen; i/ili

R6 i R7 su izabrani iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13/ cijano ili halo.

(3) Nadalje poželjni spojevi prvog aspekta ovog izuma su spojevi formule II (gdje je W veza/odsutan, i U je veza/odsutan):

[image]

u kojoj:

X je izabran iz :

jednostruke veze (t.j., X nije prisutan);

-(C1-C7 alkil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14;

-(C2-C7 alkenil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14;

-(C2-C7 alkinil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14; i/ili

R8 je izabran iz H, C1-C6 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6-članog heterocikličkog prstena, koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen; i/ili

(4) Nadalje poželjni spojevi prvog aspekta ovog izuma su spojevi formule I u kojoj:

je R1

[image]

V je fenilen ili piridilen;

n je 1 ili 2;

X je -(C1-C2)alkil- supstituiran s 0-2 R4

Y je izabran iz:

hidroksi;

C1 do C10 alkoksi;

metilkarboniloksimetoksi-;

etilkarboniloksimetoksi-;

1-butilkarboniloksimetoksi-;

ciklo heksilkarboniloksimetoksi-;

1-(metilkarboniloksi)etoksi-;

1-(etilkarboniloksi)etoksi-;

1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-;

1 -(ciklo heksilkarboniloksi)etoksi-;

1-propiloksikarboniloksimetoksi-;

1-butiloksikarboniloksimetoksi-;

1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;

1-(ciklo heksiloksikarboniloksi)etoksi-;

1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-;

dimetilaminoetoksi-;

dietilaminoetoksi-;

(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;

(5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;

(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;

1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;

R4 je NR12R13;

R12 je H, C1-C4 alkoksikarbonil, C1-C4 alkilkarbonil, C1-C4 alkilsulfonil, arilalkilsulfonil, arilsulfonil, benzil, benzoil, fenoksikarbonil, benziloksikarbonil, arilalkilsulfonil, piridilkarbonil ili piridilmetilkarbonil;

R13 je H.

(5) Posebno poželjni spojevi prvog aspekta ovog izuma sti spojevi, ili farmaceutski pogodne soli ili njihovi prodrug oblici, izabrani iz slijedećih:

5(R,S)-3-[[4-(2'-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-'5-il]octena kiselina;

5(R,S)-N-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil] izoksazolin-5-il} glicin;

5(R,S)-N-(α-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicin;

5(R,S)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicin;

5(R,S)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicin;

5(R,S)-N-3-{[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanoična kiselina;

2(R,S)-5-(R,S)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanoična kiselina; 2(R,S)-5-(R,S)-N-(α-toluensulfonil)amino-{3-'[4'(piperidin'4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il} propanoična kiselina; 2{R,S)-5-(R,S)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il) metoksifenil]izoksazolin-5-il} propanoična kiselina;

2{R,S)-5-(R,S)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanoična kiselina;

(6) Drugi aspekt ovog izuma opisuje spoj formule I:

[image]

ili njegovu farmaceutski pogodnu sol ili prodrug oblik u kojoj:

je b jednostruka ili dvostruka veza;

R1 izabran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)-

[image]

Z je izabran iz veze (tj. odsutan je), O, S, S( = O), ili S(=O)2;

R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10 alkila, C3-C5 alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, C5-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C7-C11 arilkarbonila, C2-C10 alkoksikarbonila, C4-C11cikloalkoksikarbonila, C7-C11 biciklo alkoksikarbonila, C7-C11 ariloksikarbonila, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila, C1-C5 alkilkarboniloksi(C2-C4 alkoksi)karbonila, C6-C10 arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C4-C11cikloalkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila;

R2 je R2 ili R2(R3)N(R2N = )C-;

U je izabran iz :

jednostruke veze (t.j U nije prisutan),

-(C1-C7 alkil)-,

-(C2-C7 alkenil)-,

-(C2-C7 alkinil)-,

-(aril)- supstituiran s 0-3 R6a, ili

-(piridil)- supstituiran s 0-3 R6a;

V je izabran iz :

jednostruke veze (t.j, V nije prisutan);

-(C1-C7 alkil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(C2-C7 alkenil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(C2-C7 alkinil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(fenil)-Q-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(piridil)-Q-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(piridazinil)-Q-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

Q je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., Q nije prisutan), -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -(CH2)m-; -C( = O)-, -N(R5a)C(O = )-, C( = O)N(R5a)-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)N(R12)CHr, .CH2C( = O).; -C( = O)CH2-, -CH2S(O)m-, ili -S(O)mCH2-,

pod uvjetom da kada je b jednostruka veza, i R1-U-V-je supstituent na C5 središnjeg peteročlanog prstena formule I, Q nije -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C( = O)N(R5a)-, CH2O-, CH2N(R12)- -CH2S(O)m-;

W je izabran iz:

-(C(R4)2)nC( = O)N(R5a)- ili -C(=O)-N(R5a).(C(R4)2)n.;

X je izabran iz:

jednostruke veze (t.j. X je odsutan)

-(C(R4)2)n-c(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-' Pod uvjetom da kada je n jednako 0 ili 1, ili R4a ili R8 nisu H ili metil;

Y je izabran iz hidroksi, C1 do C10 alkiloksi, C3 do C11cikloalkiloksi, C5 do C10 ariloksi, C1 do C11 aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C11ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metiloksi, C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi; ili (R2)(R3)N-( C1-C10 alkoksi)-;

R4 je nezavisno izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkila ili cikloalkilalkila;

dvije R4 skupine na susjednim ugljicima se također mogu i spojiti kako bi tvorile vezu (t.j. ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu);

R4a je izabran iz H, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17C1-C10 alkila supstituiranog s 0-3 R6, arila supstituiranog s 0-3 R6, heteroarila supstituiranog s 0-3 R6 ili C1-C10 alkilkarbonila;

R4b je izabran iz H, C1-C6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkila, C7-C14 bicikloalkila, hidroksi, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkilsulfinila, C1-C6 alkilsulfonila, nitro, C1-C6 alkilkarbonila, C6-C10 arila, -N(R12)R13; halo, CF3 CN, C1-C6 alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ili piridinila;

R5a je izabran iz vodika, hidroksi, C1 do C8 alkila, cikloalkilmetila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C1 do C5 alkoksi, benziloksi, C5 do C10 arila, adamantilmetila, ili C1 do C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b;

kada su R5 i R5a oboje supstituenti na istom dušikovom atomu (kao u -NR5R5a), mogu zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su spojeni, tvoriti 3-azabiciklononil, 1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1-piperidinil, 1-morfolinil, 1-pirolidinii, tiamorfolinil, tiazolidinil ili 1-piperazinil, a svaki može biti supstituiran s C1-C6 alkilom, C6-C10 arilom, heteroarilom, C7-C11 arilalkilom, C1-C6 alkilkarbonilom, C3-C7 cikloalkilkarbonilom, C1-C6 alkoksi karbonilom, C7-C11 arilalkoksi karbonilom, C2-C5 alkilsulfonilom ili C5-C10 arilsulfonilom;

R5b je izabran iz C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, ili C1-C10 alkila stipstituiranog s 0-2 R4b;

R6 je izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5, C( = O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5aOC( = O)OR5b, OR5a, OC( = O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2 NR5aC( = O)R5a, NR5aC( = O)OR5bNR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, SiMe3, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila;

C6 do C10 arila, koji može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkila, CF3, S(O)mMe, ili -NMe2;

C7 do C11 arilalkila, aril može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkila, CF3, S(O)mMe, ili -NMe2;

metilendioksi kada je R6 supstituent na arilu; ili 5-10-članog heterocikličkog prstena, koji sadrži 1-3 N, O, ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i može biti supstituiran s 0-2 R7;

R6a je izabran iz C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ili NR12R13;

R7 je izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5; C( = O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5a, OC( = O)OR5b, OR5a, OC( = O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC( = O)R5a, NR5aC( = O)OR5b, NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do Cn cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C6 do C10 arila ili C7 do C11 arilalkila;

R8 je izabran iz :

R6;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkinila, supstituiranog s 0-3 R6;

C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C5-C6 cikloalkenila, supstituiranog s 0-2 R6;

arila, supstituiranog s 0-2 R6;

5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-3 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-2 R6;

R12 i R13 nezavisno H, C1-C10 alkil, C1-C10alkoksikarbonil, C1-C10 alkilkarbonil, C1-C10alkilsulfonil, aril(C1-C10 alkil) sulfonil, arilsulfonil, aril(C2-C10 alkenil)sulfonil, heteroarilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C11 cikloalkil, C4-C11 cikloalkilalkil, C7-C11 arilalkil, C7-C11 arilkarbonil, C4-C11ciklo alkoksikarbonil, C7-C11 biciklo alkoksikarbonil, C7-C11 ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, hetroarilalkilkarbonil ili aril(C1-C10 alkoksi)karbonil, gdje navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo, CF3 i NO2;

R14 je izabran iz H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10 alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C( = O)N(R5)R5a;

R15 je izabran iz:

H; R6; -C( = O)N(R5)(R5a);

C1-C10 alkoksikarbonila, supstituiranog s 0-2 R6;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-3 R6;

C1-C10 alkoksi, supsituiranog s 0-3 R6;

arila, supstituiranog s 0-3 R6; ili

5-6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N O ili S heteroatotna, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-2 R6;

pod uvjetom da kada je b dvostruka veza, prisutan je ili R14 ili R15;

R16 je izabran iz:

-C = (O)-O-R18a-C( = O)-R18b, -C( = O)N(R18b)2-C( = O)NHSO2R18a, -C( = O)NHC( = O)R18b, -C( = O)NHC( = O)OR18b, -C( = O)NHSO2NHR18b, -C-( = S) = -NH-R18b, -NH-C( = O)-O-R18a, -NH-C( = O)-R18b, -NH-C( = O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2-SO2-NHC( = O)O18b, -P( = S)(OR18a)2 -P( = O)(OR18a)2, -P( = S)(R18a)2, -P(= O)(R18a)2, ili

[image]

R17 je izabran iz: H, C1-C10alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, aril(C1-C10alkil)-;

Rl8a je izabran iz:

C1-C8 alkila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C8 alkenila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C8 alkinila supstituiranog s 0-2 R19,

C3-C8 cikloalkila supstituiranog s 0-2 R19,

arila supstituiranog s 0-4 R19, aril(C1-C6 alkil)- supstituiranog s 0-4 R19,

5-10-članog heterocikličkog prstena, koji sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabranog iz O, S i N, i koji je supstituiran s 0-4 R19,

C1-C6 alkila supstituiranog s 5-10-članim heterocikličkim prstenom, koji sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabranog iz O, S i N, i koji je supstituiran s 0-4 R19;

R18b je izabran iz R18a ili H;

R19 je izabran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13 C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, arila, aril(C1-C6 alkila)-, C1-C6 alkoksi ili C1-C4 alkoksikarbonila;

m je 0-2;

n je 0-4;

q je 1-7;

r je 0-3;

pod uvjetom da su n, q i r tako izabrani da je broj atoma koji povezuju R1 i Y u rasponu od 8-18.

(7) Poželjni spojevi drugog aspekta ovog izuma su oni spojevi formule Ia:

[image]

u kojoj :

Z je veza (t.j. odsutan je), O ili S; i/ili

R2 je izabran iz H, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila, ili C1-C10 alkoksikarbonila; i/ili

W je -(CH2)nC( = O)N(R5a)-; i/ili

X je -(C{R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, pod uvjetom da kada je n jednako 0 ili 1, ili R4a ili R8 nisu H ili metil; i/ili

R5 je izabran iz H, C1-C10 alkila supstituiranog s 0-6 R4b; i/ili

R6 je izabran iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5a, OR5, cijano, halo;

C7 do C11 arilalkila, navedeni aril može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkila, CF3, S(O)mMe, ili -NMe2;

metilendioksi, kada je R6 supstituent na arilu; ili

5-10-članog heterocikličkog prstena, koji sadrži 1-3 N, O, ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i može biti supstituiran s 0-2 R7; i/ili

R7 je izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano ili halo; i/ili

R8 je izabran iz :

-CONR5NR5a; -CO2R5;

C1-C10alkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkinila, supstituiranog s 0-3 R6;

C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C5-C6 cikloalkenila, supstituiranog s 0-3 R6;

arila, supstituiranog s 0-2 R6;

R12 i R13 nezavisno izabrani iz H, C1-C10 alkila, C1-C10 alkoksikarbonila, C1-C10alkilkarbonila, C1-C10alkilsulfonila, alkil(C1-C10 alkil)sulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarilkarbonila, ili hetroarilalkilkarbonila, gdje navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo, CF3 i NO2;

(8) Nadalje poželjni spojevi drugog aspekta ovog izuma su spojevi formule Ia:

[image]

u kojoj:

Z je veza (t.j. odsutan je) ili O; i/ili

W je -(CH2)nC( = O)N(R12)-; i/ili

X je -C(R4)(R8)-CH(R4)2-.

(9) Nadalje poželjni spojevi drugog aspekta ovog izuma su oni spojevi formule Ia, u kojoj:

je R1 jednako R2NHC( = NR2)- ili R2NHC( = NR2)NH- i V je fenilen ili piridilen, ili

R1 je

[image]

i V je jednostruka veza (t.j. V je odsutan);

n je 1 ili 2;

X je -CHR8CH2-;

Y je izabran iz:

hidroksi;

C1 do C10 alkoksi; metilkarboniloksi metoksi-; etilkarboniloksimetoksi-;t-butilkarboniloksi metoksi-; ciklo heksilkarboniloksimetoksi-; 1-(metilkarboniloksi)etoksi-;1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-{t-butilkarboniloksi)etoksi-; 1- (cikloheksilkarboniloksi)etoksi-; 1-propiloksi karboniloksimetoksi-; 1-butiloksikarboniloksi metoksi-;1-(i-propiloksi karboniloksi)etoksi-; 1-{cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi-; dietilaminoetoksi-;(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il) metoksi-; (5-(t-butil)-1,3- dioksaciklo penten-2-on-4-il) metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksi propil)karboniloksi)etoksi-;

R6 je izabran iz H, C1-C4 alkila, hidroksi, C2-C4 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, -NR5R5a, CO2R5, S(O)mR5a, OR5, cijano, halo;

C6 do C10 arila, koji može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkila, CF3 S(O)mMe ili -NMe2;

metilendioksi, kada je R6 supstituent na arilu; ili

heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, te trahidro furanila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila, izoksazolinila ili morfolinila;

R8 je izabran iz :

-CONR5NR5a; -CO2R5;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-3 R6;

C2-C10 alkinila, supstituiranog s 0-3 R6;

C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-3 R6;

arila, supstituiranog s 0-2 R6;

heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, te trahidro furanila, piranila, piridinila, 3-H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-2 R6;

R12 je nezavisno izabran iz H, C1-C6 alkila, C1-C4alkoksikarbonila, C1-C6 alkilkarbonila, C1-C6alkilsulfonila, aril(C1-C6 alkil)sulfonila, arilsulfonila, arila, piridilkarbonila ili piridilmetilkarbonila, gdje navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo, CF3 i NO2;

R13 je H.

(10) Posebno poželjni spojevi drugog aspekta ovog izuma su spojevi, ili njihove farmaceutski pogodne soli ili prodrug oblici, izabrani iz:

[image]

(11) Također poželjni spojevi iz drugog aspekta ovog izuma su spojevi formule Ic:

[image]

u kojoj:

je b jednostruka ili dvostruka veza;

R1 je izabran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N = )C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-/ R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-

[image]

Z je izabran iz veze (t.j. odsutan je), O ili S;

R2 i R3 su nezavisno izabrani iz H, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila ili C1-C10 alkoksikarbonila;

R2a je R2 ili R2(R3)N(R2n=:)C;

U je jednostruka veza (t.j. U nije prisutan),

V je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., V nije prisutan);

-( C1-C7 alkil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(C2-C7alkenil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(C2-C7 alkinil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(fenil)-Q-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(piridil)-Q-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

-(piridaziniI)-Q-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7;

Q je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., Q nije prisutan), -O-, -S(O)m-, -NCR12)-, -(CH2)m-, -C(=O)-, -N(R5a)C(O=)-, C(=O)N(R5a)-,

-CH2O-, -OCH2-, -CH2N(R12)-, N(R12)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)CH2-, CH2S(O)m-; ili -S(O)mCH2-,

pod uvjetom da kada je b jednostruka veza, i R1-U-V-je supstituent na C5 središnjeg peteročlanog prstena formule I, O nije -O-, -S(O)m-, -N(R12)-, -C( = O)N(R5a)-, CH2O.; CH2N(R12)- ili -CH2S(O)m-;

W je izabran iz:

-(C(R4)2)nC( = O)N(R5a)- ili

-C( = O)-N(R5a)-(C(R4)2)-;

X je -(R4)2-CHR4a-;:

R4 je nezavisno izabran iz H, C1-C10 alkila, C1-C10 alkilkarbonila, arila, arilalkila, cikloalkila ili cikloalkilalkila;

R4a je izabran iz H, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, -N(R5)R5a, -N(R12)R13/ -N(R16)R17, C1-C10 alkila supstituiranog s 0-3 R6, arila supstituiranog s 0-3 R6, heteroarila supstituiranog s 0-3 R6 ili C1-C10 alkilkarbonila;

R4b je izabran iz H, C1-C6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7, hidroksi, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkilsulfinila, C1-C6 alkilsulfonila, nitro, C1-C6 alkilkarbonila, C6-C10 arila, -N(R12)R13; halo, CF3, CN, C1-C6 alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila, morfolinila ili piridila;

R5 je izabran iz H ili C1-C10 alkila supstituiranog s 0-6 R4b;

R5a je izabran iz vodika, hidroksi, C1-C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C1 do C6 alkoksi, benziloksi, C5 do C10 arila, heteroarila, heteroarilalkila, C7 do C11 arilalkila ili adamantilmetila, C1 do C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b;

R5 i R5a mogu zajedno tvoriti 3-azabiciklononil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-izokinolinil, 1-piperidinil, 1-morfolinil, 1-pirolidinil, tiamorfolinil, tiazolidinil ili 1-piperazinil, a svaki može biti supstituiran s C1-C5 alkilom, C6-C10 arilom, heteroarilom, C7-C11 arilalkilom, C1-C6 alkilkarbonilom, C3-C7 ciklo alkilkarbonilom, C1-C5 alkoksikarbonilom, C7-C11 arilalkoksikarbonilom;

Y je izabran iz hidroksi, C1 do C10 alkiloksi, C3 do C11cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do C11 aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C11ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi;

R6 i R7 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano ili halo;

r12 i R13 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10 alkila, C1-C10alkoksikarbonila, C1-C10alkilkarbonila, C1-C10alkilsulfonila, aril(C1-C10 alkiljsulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, hetroarilalkilkarbonila ili arila, gdje navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo, CF3 i NO2;

R15 je izabran iz H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C( = O)N(R5)R5a;

R16 je izabran iz:

-C = (O)-O-R18a,

-C( = O)-R18b,

-C( = O)N(R18b)2,

-SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2

R17 je izabran iz: H, C1-C4 alkila;

R18a je izabran iz:

C1-C8 alkila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C8 alkenila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C8 alkinila supstituiranog s 0-2 R19,

C3-C8 cikloalkila supstituiranog s 0-2 R19,

arila supstituiranog s 0-4 R19,

aril(C1-C6 alkil)- supstituiranog s 0-4 R19,

heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-4 R19

C1-C6 alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, itnidazolila, izoksazolinila, benzo furanila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila,

piperidiniia, te trahidro furanila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidiniia, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-4 R19;

R18b je izabran iz R18a ili H;

R19 je izabran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C1-C6 alkoksi, C3-C11 cikloalkila, C4-C12 cikloalkilalkila, arila, heteroarila, aril(C1-C6 alkila)- ili C1-C4alkoksikarbonila;

n je 0-4;

q je 1-7;

r je 0-3;

pod uvjetom da su n, q i r izabrani tako da je broj atoma između R18a i Y u rasponu od 8-17.

(12) Nadalje poželjni spojevi drugog aspekta formule Ic su oni spojevi formule Ib:

[image]

u kojoj:

R1 je izabran iz: R2(R3)N-, R2NH(R2N = )C-, R2NH(R2N=)CNH, R2R3N(CH2)p'Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)p''Z- ili

[image]

n je 0-1;

p' je 4-6;

p" je 2-4;

Z je izabran između veze (t.j. nije prisutan) ili O;

V je jednostruka veza (t.j., V nije prisutan), -(fenil)- ili -(piridil)-;

W je izabran iz:

-(C(R4)2)-C( = O)-N(R5a)-, -C( = O)-N(R5a)-CH2;

X je izabran iz:

-CH2-CHN(R16)R17-, ili

-CH2-CHNR5R5a-;

Y je izabran iz:

hidroksi;

C1-C10 alkoksi; metilkarboniloksimetoksi-; etilkarboniloksimetoksi-; t-butilkarboniloksimetoksi-; cikloheksilkarboniloksimetoksi-; 1-(metilkarboniloksi)etoksi-; 1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-; i-propiloksikarboniloksimetoksi-; t-butiloksikarboniloksimetoksi-; 1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi-; dietilaminoetoksi-; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;

R16 je izabran iz:

-C( = O)-O-R18a,

-C( = O)-R18b,

-S( = O)2-R18a ili

-SO2-N(R18b)2;

R17 je izabran iz H ili C1-C5 alkila;

R18a je izabran iz:

C1-C8 alkila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C8 alkenila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C8 alkinila supstituiranog s 0-2 R19,

C3-C8 cikloalkila supstituiranog s 0-2 R19,

arila supstituiranog s 0-4 R19,

aril(C1-C5 alkila)- supstituiranog s 0-4 R19,

heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila,imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidro furanila, piranila, pirimidinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-4 R19.

C1-C6 alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-4 R19;

(13) Nadalje poželjni spojevi formule Ib su oni spojevi u kojima:

je R1 jednako R2NH(R2N = )C- ili R2HN(R2N = )CNH- i V je fenilen ili piridilen; ili

R1 je

[image]

i V je jednostruka veza (t.j. odsutan je);

n je 1 ili 2;

R18a je izabran iz:

C1-C4 alkila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C4 alkenila supstituiranog s 0-2 R19,

C2-C4 alkinila supstituiranog s 0-2 R19,

C3-C7 cikloalkila supstituiranog s 0-2 R19,

arila supstituiranog s 0-4 R19,

aril(C1-C4 alkila)- supstituiranog s 0-4 R19,

heterocikiičkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, bertzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila, izoksazolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-4 R19.

C1-C6 alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, izoksazolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-4 R19;

(14) Posebno poželjni spojevi formule Ib su spojevi, ili njihove farmaceutski pogodne soli, izabrani iz:

[image]

(15) Također su posebno poželjni prodrug esteri posebno poželjnih spojeva formule Ib, a navedeni esteri su izabrani iz skupine koja sadrži:

metil;

etil;

izopropil;

metilkarboniloksi metil-;

etilkarboniloksimetil-;

t-butilkarboniloksimmetil-;

cikloheksilkarboniloksimetil-;

1-(metilkarboniloksi)etil-;

1-(etilkarboniloksi )e til-;

1-(t-butilkarboniloksi)etil-;

1-(cikloheksilkarboniloksi)etil-;

i-propiloksikarboniloksimetil-;

t-butiloksikarboniloksimetil-;

1-(i-propiloksikarboniloksi)etil-;

1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-;

1-(t-butiloksikarboniloksi)eti1-;

dimetilaminoetil-;

dietilaminoetil-;

(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metil-;

(5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metil-;

(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metil-;

1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etil-;

(16) Treći aspekt ovog izuma uključuje spojeve formule Id:

[image]

ili njihove farmaceutski pogodne soli ili prodrug oblike u kojima:

R1 je izabrano iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N = )C-,

R2(R3)N(R2N = )CN(R2)-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,

R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ-, ili

[image]

Z je izabran iz veze (t.j. odsutan je),, O, S, S( = O), ili S( = O)2;

R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10 alkila, C2-C6alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C7-C11 arilkarbonila, C2-C10 alkoksikarbonila, C4-C11Cikloalkoksikarbonila, C7-C11 bicikloalkoksikarbonila, C7-C11 ariloksikarbonila, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila, C1-C6 alkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C6-C10 arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C4-C11cikloalkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi) karbonila;

U je izabran iz :

jednostruke veze (t.j, U nije prisutan),

C1-C7 alkilena,

C2-C7 alkenilena,

C2-C7 alkinilena,

arilena supstituiranog s 0-3 R6a, ili

piridilena supstituiranog s 0-3 R6a;

V je izabran iz :

jednostruke veze (t.j., V nije prisutan);

C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R6 ili R7;

C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

fenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7; piridilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

piridazinilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

X je izabran iz jednostruke veze (t.j., X nije prisutan);

-(CH2)nC(O=)N(R12)-;

C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R4, R8 ili R15;

C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R4, R8 ili R15;

C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R4, R8 ili R15;

Y je izabran iz:

hidroksi,

C1 do C10 alkiloksi,

C3 do C11 cikloalkiloksi/

C6 do C10 ariloksi,

C7 do C10 aralkiloksi,

C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi,

C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi,

C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi,

C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi,

C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi,

C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi,

C7 do C11 ariloksikarbonilalkiloksi,

C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi,

C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi,

C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi,

C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi,

C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi;

(R2)(R3)N-(C1-C10 alkoksi)-;

R14 i W su spojeni na isti ugljik i zajedno tvore spiro-stopljeni, 5-7-članu prstenastu strukturu formule:

[image]

D, E, F i G su nezavisno izabrani iz:

C(R6a)2;

karbonila;

heteroatomskog dijela izabranog iz N, N(R12), O, pod uvjetom da nisu više od dva D, E, F ili G jednaki N, N(R12), O, S ili C( = O);

veza između D i E, E i F ili F i G u takvom spiro-stopljenom prstenu, može biti ugljik-dušik dvostruka veza ili ugljik-ugljik dvostruka veza;

R4 je izabran iz C, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila ili -N(R12)R13;

R6 i R7 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2 OC( = O)R5a, OC( = O)OR5b OR5a, OC( = O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C( = O)R5a, NRJ2C( = O)OR5a, NR12C( = O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila;

metilendioksi kada je R6 supstituent na arilu; ili

R6a je izabran iz C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ili NR12R13;

R8 je izabran iz : H; R6;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-8 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-6 R6;

C2-C10 alkinila, supstituiranog s 0-6 R6;

C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-6 R6;

C5-C6 cikloalkenila, supstituiranog s 0-5 R6;

arila, supstituiranog s 0-5 R6;

5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-5 R6;

R12 i R13 nezavisno H, C1-C10 alkil, C1-C10alkoksikarbonil, C1-C10alkilkarbonil, C1-C10alkilsulfonil, aril(C1-C10 alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C11 cikloalkil, C4-C11 cikloalkilalkil, C7-C11 arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-C11arilkarbonil, C2-C10 alkoksikarbonil, C4-C11cikloalkoksikarbonil, C7-C11 bicikloalkoksikarbonil,

C7-C11 ariloksikarbonil, het eroarilkarbonil, hetroarilalkilkarbonil ili aril(C1-C10 alkoksi)karbonil, gdje navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo, CF3 i NO2;

R5 i R5a su nezavisno izabrani iz H, C1 do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C5 do C10 arila, C7 do C11 arilalkila, ili C1 do C10 alkila supstituiranog s 0-8 R6;

R15 je izabran iz: H; R6;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-8 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-6 R6;

C1-C10 alkoksi, supsituiranog s 0-6 R6;

arila, supstituiranog s 0-5 R6;

C1-C10 alkoksikarbonila supstituiranog s 0-8 R6;

CO2R5; ili

-C(=O)N(R12)R13;

n je 0-4;

p je 1-3;

q je 1-7;

r je 0-3;

pod uvjetom da su n, p, q i r tako izabrani da je broj atoma izameđu R1 i Y u rasponu od 8-17.

(17) Poželjni spojevi trećeg aspekta ovog izuma su spojevi formule III:

[image]

u kojoj:

R1 je izabran iz R2HN-, H2N(R2N = )C-, H2N(R2N = )CNH-,

R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N = )CNH(CH2)qO-, pipejazinil-(CH2)qO-,

[image]

R2 je izabran iz H, aril(C1-C10alkoksi)karbonila, ili C1-C10alkoksikarbonila;

R4 je izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, ili -N(R12)R13;

V je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., V nije prisutan);

C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R6 ili R7;

C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

fenilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

piridilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

piridazinilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

X je izabran iz -(CH2)nC(O = )N(R12)-; C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-1 R4, C2-C7 alkenilena ili C2-C7 alkinilena;

Y je izabran iz:

hidroksi,

C1 do Clo alkiloksi,

C3 do C10 cikloalkiloksi,

C6 do C10 ariloksi,

C7 do C11 aralkiloksi,

C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi,

C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi,

C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi,

C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi,

C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi/

C5 do C10 cikloalkoksikarbonilalkiloksi,

C7 do C11 ariloksikarbonilalkiloksi,

C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi,

C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi,

C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi,

C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, ili

C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi;

Z je izabran iz O ili CH2;

D, E, F i G su svaki nezavisno izabrani iz: CH2; karbonila, heteroatomskog dijela izabranog iz N, NH, O, pod uvjetom da nisu više od dva D, E, F ili G jednaki N, NH, O ili S; veza između D i E, E i F ili F i G može u takvom spiro-stopljenom prstenu biti ugljik-dušik dvostruka veza ili ugljik-ugljik dvostruka veza;

R6 i R7 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano ili halo;

R12 R13 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10alkila, C1-C10alkoksikarbonila, C1-C10alkilkarbonila, C1-C10alkilsulfonila, aril(C1-C10alkilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, heteroarilalkilkarbonila ili arila;

n je 0-4;

P je 1-3;

q je 1-7;

r je 0-3;

pod uvjetom da su n,. p, q i r izabrani tako da je broj atoma između R1 i Y u rasponu od 8-17.

(18) Nadalje poželjni spojevi trećeg aspekta ovog izuma su spojevi formule II u kojoj:

R1 je R2NHC( = NR2)- i V je fenil i piridil ili

R1 je

[image]

i V je jednostruka veza (t.j., V je odsutan);

n je 1 ili 2;

X je C1-C4 alkilen supstituiran s 0-1 R4;

Y je izabran iz:

hidroksi;

C1-C10 alkoksi; metilkarboniloksimetoksi-; etilkarboniloksimetoksi-; t-butilkarboniloksitnetoksi-; cikloheksilkarboniloksi metoksi-; 1-(metilkarboniloksi)etoksi-; 1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butilkarboniloksi)etoksi; 1-(ciklo heksil karboniloksi)etoksi-; i-propiloksikarboniloksimetoksi-; t-butiloksikarboniloksimetoksi-; 1-(i-propiloksi karboniloksi) etoksi-; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi-; dietil amino etoksi-; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3- dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;

R12 R13 su nezavisno izabrani iz H, C1-C6 alkila, C1-C4alkoksikarbonila, C1-C4 alkilkarbonila, C1-C4alkilsulfonila, aril(C1-C10 alkil)sulfonila, arilsulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ili arila; i

R13 je H

(19) Posebno poželjni spojevi trećeg aspekta su spojevi ili njihove farmaceutski pogodne soli ili prodrug oblici, izabrani iz:

[image]

(20) Četvrti aspekt ovog izuma uključuje spojeve formule I:

[image]

ili njihove farmaceutski pogodne soli ili prodrug oblike, u kojoj:

R1 je izabran iz:

R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)(CH2)qZ, piperazinil-(CH2)qZ- ili

[image]

Z je izabran iz O, S, S( = O), S( = O)2;

R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10 alkila, C2-C6alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C7-C11 arilkarbonila, C2-C10 alkoksikarbonila, C4-C11cikloalkoksikarbonila, C7-C11 bicikloalkoksikarbonila, C7-C11 ariloksikarbonila, aril(C1-C10 alkoksijkarbonila, C1-C6 alkilkarboniloksi(C1-C4alkoksi)karbonila, C6-C10 arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C4-C11cikloalkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila;

U može biti prisutan i izabran je iz C1-C7 alkilena, C2-C7 alkenilena, C2-C7 alkinilena, arilena ili piridilena;

V je izabran iz :

jednostruke veze (t.j., V nije prisutan);

C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R6 ili R7;

C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7; fenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

piridilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

piridazinilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

W je -(aril)-Z1- gdje je navedeni aril supstituiran s 0-6 R6 ili R7;

Z1 je izabran iz jednostruke veze (t.j., Z1 nije prisutan), -CH2-, O ili S;

X je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., X nije prisutan);

C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R4, R8 ili R15;

C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R4, R8 ili R15;

C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R4, R8 ili R15;

Y je izabran iz hidroksi, C1 do C10 alkiloksi, C3 do C11 cikloalkiloksi, C6 do C10 ariloksi, C7 do C11 aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C11ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (S-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C14 (5-ariI-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, (R2)(R3)N-( C10alkoksi)-;

R4 je izabran iz H, C1-C10 alkila, hidroksi, C1-C10 alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13;

R6 i R7 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10 alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5a, C( = O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC( = O)R5a, OC( = O)OR5a, OR5a, OC( = O)N(R12)2, OCH2CO2R5a CO2CH2CO2R5a N(R12)2, NO2 NR12C( = O)R5a, NR12C( = O)OR5a, NR12C( = O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila;

C6 do C10 arila, koji može biti supstituiran s halogenom, alkoksi, alkilom, CF3, S(O)mMe, ili -NMe2; ili

C7 do C11 arilalkila, navedeni aril može biti supstituiran s halogenom, alkoksi, alkilom, CF3S(O)mMe, ili -NMe2;

R8 je izabran iz :

H;

R6;

C1-C10 alkila, supstituiranog s 0-8 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-6 R6;

C2-C10 alkinila, supstituiranog s 0-6 R6;

C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-6 R6;

C5-C6 cikloalkenila, supstituiranog s 0-5 R6;

arila, supstituiranog s 0-5 R6;

5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2

N7 O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-5 R6;

R12 i R13 su nezavisno H, C1-C10 alkil, C1-C10alkoksikarbonil, C1-C10alkilkarbonil, C1-C10alkilsulfonil, aril(C1-C10 alkil)sulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C11 cikloalkil, C4-C11 cikloalkilalkil, C7-C11 arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-C11 arilkarbonil, C2-C10 alkoksikarbonil, C4-C11 cikloalkoksikarbonil, C7-C11 biciklo alkoksikarbonil, C7-C11 ariloksikarbonil, heteroarilkarbonil, hetroarilalkilkarbonil ili aril(C1-C10alkoksi)karbonil;

R14 je izabran iz H, C1-C10alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 aikinila, C1-C10alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10 alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C(O)N(R12)R13;

R5 i R5a su nezavisno izabrani iz H, C1C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C5 do C10 arila, C6 do C10 arilalkila, C1-C10alkila supstituiranog s 0-8 R4;

R15 je izabran iz :

H;

R6;

C1-C10alkila, supstituiranog s 0-8 R6;

C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-6 R6;

C1-C10 alkoksi, supstituiranog s 0-6 R6;

arila, supstituiranog s 0-5 R6

5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-5 R6

C1-C10alkoksikarbonila supstituiranog s 0-8 R6

CO2R5; ili -C( = O)N(R12)R13;

n je 0-4;

q je 2-7;

r je 0-3;

pod uvjetom da su n, q i r izabrani tako da je zbroj atoma između R1 i Y u rasponu od 8-17.

(21) Poželjni spojevi četvrtog aspekta ovog izuma su spojevi formule IV:

[image]

u kojoj:

R1 je izabran iz R2HN(CH2)qO-,

R2HN(R2N = C)NH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, ili

[image]

Z je O;

R2 je izabran iz H, aril(C1-C10)alkoksikarbonila, C1-C10alkoksikarbonila;

V je izabran iz :

jednostruke veze (t.j., V nije prisutan);

C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R6 ili R7;

C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7;

fenilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

piridilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

piridazinilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7;

Z1 je izabran iz jednostruke veze (t.j., Z1 nije prisutan), O ili S;

X je izabran iz:

jednostruke veze (t.j., X nije prisutan);

C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-4 R4, R8 ili R15;

C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-3 R4, R8 ili R15;

C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-3 R4, R8 ili R15;

Y je izabran iz hidroksi, C1-C10alkiloksi, C3 do C11cikloalkiloksi, C5 do C10 ariloksi, C7 do C11 aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C11ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12ariloksikarboniloksialkiloksi, C3 do C12arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (S-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, C10 do C14 (5-aril-1-dioksa-ciklopenten-2-on-iljmetiloksi;

R4 je izabran iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13;

R8 je izabran iz H, C1-C10alkila, C2-C10alkenila, C2-C10 alkinila, C3-C8 cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen;

R12 i R13 su nezavisno H, C1-C10alkil, C1-C10alkoksikarbonil, C1-C10alkilkarbonil, C1-C10alkilsulfonil, aril(C1-C10 alkil)sulfonil, arilsulfonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ili aril;

R14 je izabran iz H, C1-C10alkila, C2-C10alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C( = O)N(R12)R13;

R5 je izabran iz H ili C1-C10alkila supstituiranog s 0-6 R4;

n je 0-4;

q je 2-7;

pod uvjetom da su n i q izabrani tako da je zbroj atoma između R* i Y u rasponu od 8-17. ;(22) Nadalje poželjni spojevi četvrtog aspekta ovog izuma su spojevi formule IV u kojoj: ;R1 je R2HN(CH2)qO- ili ;[image] ;V je C1-C3 alkilen; ;Z1 je jednostruka veza (t.j. Z1 je odsutan) ili O; X je C1-C3alkilen supstituiran s 0-1 R4; ;Y je izabran iz: hidroksi; ;C1-C10 alkoksi; metilkarboniloksimetoksi-; etilkarboniloksimetoksi-; t-butilkarboniloksimetoksi-; cikloheksilkarboniloksimetoksi-; 1-(metilkarboniloksi)etoksi-; 1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-; i-propiloksikarboniloksimetoksi-; t-butiloksikarboniloksimetoksi-; 1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi-; dietilaminoetoksi-; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-; ;R12 R13 nezavisno H, C1-C6 alkil, C1-C4alkoksikarbonil, C1-C4alkilkarbonil, C1-C6 alkilsulfonil, aril(C1-C4 alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ili aril; ;R13 je H. ;(23) Posebno poželjni spojevi četvrtog aspekta ovog izuma su spojevi, ili njihove farmaceutski pogodne ili prodrug oblici, izabrani iz: ;5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocinaminska kiselina ;5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocinaminska kiselina ;5(R,S)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina ;5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina ;5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina ;5(R,S)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina ;(24) Peti aspekt ovog izuma opisuje spojeve formule I: ;[image] ;ili njihove farmaceutski pogodne soli ili prodrug oblike, u kojoj: ;je b jednostruka ili dvostruka veza; ;R1 je izabran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N = )C-, ;R2a(R3)N(CH2)qZ-,(R2)R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, ;[image] ;Z je izabran iz veze (t.j. odsutan je), O, S, S( = O), S( = O)2; ;R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10alkila, C2-C6alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C7-C11 arilkarbonila, C2-C10alkoksikarbonila, C4-C11cikloalkoksikarbonila, C7-C11 bicikloalkoksikarbonila, C7-C11 ariloksikarbonila, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila, alkilkarboniloksialkoksikarbonila, ili alkoksikarboniloksi alkoksikarbonila, C1-C6alkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C6-C10arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C4-C11cikloalkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila; ;R2 je R2 ili R2(R3)N(R2N = )C; ;U je izabran iz: ;jednostruke veze (t.j., U nije prisutan), ;-( C1-C7 alkil)-, ;-(C2-C7 alkenil)- ;-(C2-C7 alkinil)-, ;-(aril)- supstituiran s 0-3 R6a, ili ;-(piridil)- supstituiran s 0-3 R6a; ;V je izabran iz : ;jednostruke veze (t.j., V nije prisutan); ;-(C1-C10 alkil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7; ;-(C2-C7 alkenil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7; ;-(C2-C7 alkinil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7; ;-(fenil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7; ;-(piridil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7; ;-(piridazinil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7; ;[image] ;X je izabran iz: ;jednostruke veze (t.j. X nije prisutan) -(C(R4)2)n-c(R4)(R8)-C(R4)(R4a)- pod uvjetom da kada je n jednako 0 ili 1, ili R4a ili ;R8 nisu H ili metil; ;Y je izabran iz: ;hidroksi, ;C1-C10 alkiloksi, C3 do C11 cikloalkiloksi, C5 do C10 ariloksi, C7 do C11 aralkiloksi, C3 do C10 alkilkarboniloksialkiloksi, C3 do C10 alkoksikarboniloksialkiloksi, C2 do C10 alkoksikarbonilalkiloksi, C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkiloksi, C5 do C10cikloalkoksikarbonilalkiloksi, C7 do C11 ariloksikarbonilalkiloksi, C8 do C12 ariloksikarboniloksialkiloksi, C8 do C12 arilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 alkoksialkilkarboniloksialkiloksi, C5 do C10 (5-alkil-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi, ili C10 do C14 (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metiloksi; (R2)(R3)N-(C1-C10 alkoksi)-; ;Z1 je -C-, -O- ili -NR22-; ;Z2 je -O- ili NR22; ;R4 je izabran iz H, C10alkila, C10alkilkarbonila, arila, aril alkilenciklo alkila ili cikloalki1 alkilena; ;dvije R4 skupine na susjednim ugljicima se mogu spojiti kako bi tvorile vezu (t.j. ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu); ;R4a je izabran iz H, hidroksi, C10alkoksi, nitro, -N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, C10alkila supstituiranog s 0-3 R6, arila supstituiranog s 0-3 R6, ili C10alkilkarbonila; ;R4b je izabran iz H, C6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6alkinila, hidroksi, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkilsulfinila, C1-C5 alkilsulfonila, nitro, C1-C6 alkilkarbonila, C6-C10 arila, -N(R12)R13; halo, CF3, CN, ;C1-C6alkoksikarbonila, karboksi, piperidinila ili piridila; ;R5 je izabran iz H, C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, ili C1-C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b; ;R5a je izabran iz vodika, hidroksj, C1 do C8 alkila, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C1 do C6 alkoksi, benziloksi, C6 do C10 arila, heteroarila, C7 do C11arilalkila ili C1 do C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b; ;R5 i R5a mogu oboje biti supstituenti na istom dušikovom atomu (kao u -NR5R5a) i mogu biti uzeti zajedno s dušikovim atomom, na koji su spojeni, kako bi tvoriti 3-azabi ciklo no nil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil, 1-piperidinil, 1-morfolinil, 1-pirolidinil, tiamorfolinil, tiazolidinil ili 1-piperazinil, a svaki može biti supstituiran s C1-C6 alkilom, C6-C10 arilom, heteroarilom, C7-C11 arilalkilom, C1-C6 alkilkarbonilom, C3-C7 ciklo alkilkarbonilom, C1-C6 alkoksikarbonilom, C7-C11 arilalkoksikarbonilom, C1-C6 alkilsulfonilom ili C5-C10 arilsulfonilom; ;R5b je izabran iz C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C5-C10 arila, C7-C11 arilalkila, ili C1-C10 alkila supstituiranog s 0-2 R4b; ;R6 je nezavisno izabran iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5a, C( = O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5a, OC( = O)OR5b, OR5a, OC( = O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC( = O)R5a, NR5aC( = O)OR5b, NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)pR5, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila; ;C6 do C10 arila, koji može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6alkoksi, C1-C6alkila, CF3, S(O)m:Me, ili -NMe2; ;C7 do C11 arilalkila, navedeni aril može biti supstituiran s 1-3 skupine izabrane iz halogena, C1-C6alkoksi, C1-C6alkila, CF3, S(O)mMe, ili -NMe2; ;metilendioksi kada je R6 supstituent na arilu; ili ;5-6-članog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen i koji je supstituiran s 0-2 R7; ;R6a je izabran iz C1-C4 alkila, C1-C4 alkoksi, halo, CF3, NO2, ili NR12R13; ;R7 je nezavisno izabran iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano, halo, CF3, CHO, CO2R5a, C( = O)R5a, CONR5R5a, OC( = O)R5a, OC( = O)OR5b, OR5a, OC( = O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC( = O)R5a, NR5aC( = O)OR5b, NR5aC( = O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5, SO2NR5R5a, C2 do C6 alkenila, C3 do C11 cikloalkila, C4 do C11 cikloalkilmetila, C6 do C10 arila ili C7 do C11arilalkila; ;R8 je izabran iz : ;R6; ;C2-C10 alkila/ supstituiranog s 0-3 R6; ;C2-C10 alkenila, supstituiranog s 0-3 R6; ;C2-C10 alkinila, supstituiranog s 0-3 R6; ;C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-3 R6; ;C5-C6 cikloalkenila, supstituiranog s 0-3 R6; ;arila, supstituiranog s 0-3 R6; ;5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-2 R6; ;R12 i R13 su nezavisno H, C1-C10alkil, C1-C10alkoksikarbonil, C1-C10alkilkarbonil, C1-C10alkilsulfonil, aril(C1-C10 alkiljsulfonil, arilsulfonil, aril, C2-C6 alkenil, C3-C11 cikloalkil, C4-C11 cikloalkilalkil, C7-C11arilalkil, C2-C7 alkilkarbonil, C7-C11 arilkarbonil, C2-C10 alkoksikarbonil, C4-C11 cikloalkoksikarbonil, C7-C11 bicikloalkoksikarbonil, C7-C11 ariloksikarbonil, ili aril(C1-C10alkoksi)karbonil, a navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabran iz skupine koja sadrži: C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo, CF3 i NO2; ;R14 je izabran iz H, C1-C10alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10 alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C( = O)N(R5)R5a; ;R15 je izabran iz : H; R6; ;C1-C10alkila, supstituiranog s 0-3 R6; ;C2-C10alkenila, supstituiranog s 0-3 R6; ;C1-C10alkoksi, supstituiranog s 0-3 R6; ;arila, supstituiranog s 0-3 R6; ;5-10-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen, i koji je supstituiran s 0-2 R6; ;C1-C10alkoksikarbonila supstituiranog s 0-2 R6; ;CO2R5; ili ;-C(=O)N{R12)R13; pod uvjetom da kada je b dvostruka veza, prisutan je ili R14 ili R15; ;R16 je izabran iz: ;-C = (O)-O-R18a -C( = O)-R18b, -C( = O)N(R18b)2 -C( = O)NHSO2R18a, -C( = O)NHC( = O)R18b, -C( = O)NHC( = O)OR18b, -C( = O)NHSO2NHR18b, -C( = S)-NH-R18b, -NH-C( = O)-O-R18a, -NH-C( = O)-R18b, -NH-C( = O)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(Rl8b)2, -SO2-NHC( = O)O18b, -P( = S)(OR18a)2, -P( = O)(OR18a)2, -P( = S)(R18a)2, -P( = O)(Rl8a)2, ili ;[image] ;R17 je izabran iz: H, C1-C10alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, aril(C1-C10alkil)-; ;R18a je izabran iz: ;C1-C8alkila supstituiranog s 0-2 R19, ;C2-C8 alkenila supstituiranog s 0-2 R19, ;C2-C8 alkinila supstituiranog s 0-2 R19, ;C3-C8 cikloalkila supstituiranog s 0-2 R19, ;arila supstituiranog s 0-4 R19, ;aril(C1-C6 alkil)- supstituiran s 0-4 R19, ;5-10-članog heterocikličkog prstena, koji sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz O, S i N, i koji je supstituiran s 0-4 R19, ;C1-C6 alkila supstituiranog s 5-10-članim heterocikličkim prstenom, koji sadrži 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz O, S i N, i koji je supstituiran s 0-4 R19; ;R18b je izabran iz R18a ili H; ;R19 je izabran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 alkila, C2-C6 alkeniia, C2-C6 alkinila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, arila, aril(C1-C6 alkila)-, C1-C6 alkoksi ili C1-C4 alkoksikarbonila; ;R20 i R21 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10 alkila, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C( = O)R5a, NR12R13, C2-C6 alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilmetila, C5-C10 arila, ili C7-C11 arilalkila; ;R22 je izabran iz C1-C10alkila, C2-C6alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, aril(C1-C10alkil)-; C(=O)R5a, CO2R5b, -C( = O)N(R5)R5a, ili veze na X; ;m je 0-2; ;n je 0-2; ;p je 1-2; ;q je 1-7; ;r je 0-3; ;pod uvjetom da su n, q i r tako izabrani da je broj atoma koji povezuju R1 i Y u rasponu od 8-17. ;(25) Posebno poželjni spojevi ovog aspekta su oni spojevi formule Ic: ;[image] ;u kojoj: ;Z je izabran iz veze (t.j. odsutan je), O ili S; ;R2 je izabran iz H, aril(C1-C10alkoksi)karboniia, ili C1-C10alkoksikarbonila; ;U je jednostruka veza (t.j., U nije prisutan); ;X je -CHR4a-; ;R5 je izabran iz H ili C1-C10alkila supstituiranog s 0-6 R4b; ;R6 i R7 su izabrani iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-Clo alkilkarbonila, -N(R12)R13, cijano ili halo; ;R12 i R13 su nezavisno H, C1-C10alkil, C1-C10alkoksikarbonil, C1-C10alkilkarbonil, C1-C10alkilsulfonil, aril(C1-C10 alkil)sulfonil, arilsulfonil ili aril, gdje navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo, CF3 i NO2; ;R15 je izabran iz H, C1-C10alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C( = O)N(R5)R5a; ;R16 je izabran iz: ;-C(=O)-O-R18a, -C( = O)-R18b, -S( = O)2-R18a; ;R17 je izabran iz H ili C1-C4 alkila; ;R18 je izabran iz : ;C1-C8alkila, supstituiranog s 0-2 R19; ;C2-C8 alkenila, supstituiranog s 0-2 R19; ;C2-C8 alkinila, supstituiranog s 0-2 R19; ;C3-C8 cikloalkila, supstituiranog s 0-2 R19; ;arila, supstituiranog s 0-2 R19 aril(C1-C6alkila)- supstituiranog s 0-2 R19, ;heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazoiila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten ;supstituiran je s 0-2 R19. ;C1-C6alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfoiinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-2 R19; ;(26) Nadalje poželjni spojevi ovog aspekta izuma su spojevi formule Ib: ;[image] ;u kojoj: ;R1 je izabran iz R2(R3)N-, R2NH(R2N = )C-, R2R3N(CH2)p"Z, R2NH(R2N = )CNH(CH2)p'Z-, ;[image] ;ili ;n je 0-1; ;p' je 2-4; ;p" je 4-6; ;Z je izabran iz veze (t.j* nije prisutan) ili O; R3 je H ili C1-C5 alkil;

V je jednostruka veza (t.j., V nije prisutan), ili

-(fenil)-;

X je izabran iz:

-CH2-;

-CHN(R16)R17-, ili -CHNR5R5a-;

Y je izabran iz: hidroksi;

C1-C10alkoksi;

metilkarboniloksimetoksi-;

etilkarboniloksimetoksi-;

t-butilkarboniloksimetoksi-;

cikloheksilkarboniloksimetoksi-;

1-(metilkarboniloksi)etoksi-;

1-(etilkarboniloksi)etoksi-;

1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-;

1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-;

i-propiloksikarboniloksimetoksi-;

1-butiloksikarboniloksimetoksi-;

1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-;

1-(ciklo heksiloksikarboniloksi)etoksi-;

1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-;

dimetilaminoetoksi-;

dietilaminoetoksi-;

(5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;

(5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;

(1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;

1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;

R18a je izabran iz :

C1-C4alkila, supstituiranog s 0-2 R19;

C2-C4 alkenila, supstituiranog s 0-2 R19;

C2-C4 alkinila, supstituiranog s 0-2 R19;

C3-C4 cikloalkila, supstituiranog s 0-2 R19;

arila, supstituiranog s 0-2 R19

aril(C1-C4alkil)- supstituiran s 0-2 R19,

heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, piroiidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-2 R19.

C1-C6alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, te trahi dro furanila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-2 R19;

(27) Nadalje poželjni spojevi petog aspekta ovog izuma su spojevi formule Ib u kojoj:

R1 je R2NH(R2N = )C- ili R2NH(R2N = )CNH- i V je fenil ili piridil; ili

[image]

n je 1-2;

R3 je H ili C1-C5 alkil;

X je izabran iz:

-CH2-,

-CHN(R16)R17-, ili CHNR5R5a-;

W je izabran iz:

[image]

m je 1-3;

Y je izabran iz:

hidroksi;

C1-C10alkoksi; metilkarboniloksimetoksi-; etilkarboniloksimetoksi-; t-butilkarboniloksimetoksi-; cikloheksilkarboniloksimetoksi-; 1-(metilkarboniloksi)etoksi-; 1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-; i-propiloksikarboniloksimetoksi-; t-butiloksikarboniloksimetoksi-; 1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi-; dietilaminoetoksi-; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-;

(5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-;

R19 je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C7 cikloalkil, ciklopropilmetil, aril ili benzil;

R20 i R21 su H;

R22 je H, C1-C4alkil ili benzil

(28) Posebno poželjni spojevi petog aspekta ovog izuma su spojevi formule lb, ili njihove farmaceutski pogodne soli, izabrani iz:

2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]pipridina;

2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]azepina;

2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]pirolidina;

2-(R,S)-karboksimetil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]piperazin-2-ona;

6-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]piperidin-2-ona;

5-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]pirolidin-2-ona;

7-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]azetidin-2-ona;

2-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]pirazolidina;

3-(R,S)-karboksimetil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]morfolina.

Ovim izumom otkriveno je da su goie navedeni spojevi foimule I korisni inhibitori adhezijskog procesa između stanice i matriksa i među stanicama. Predmet ovog izuma su novi spojevi formule I i postupci primjene tih spojeva u sprečavanju i liječenju bolesti, koje su nastale kao posljedica nenormalne adhezije stanice na izvanstanični matriks, uključujući i davanje terapijski učinkovite količine spoja formule I pacijentu kojemu je potrebno liječenje.

U ovom je izumu također otkriveno da su gore navedeni spojevi formule I korisni kao inhibitori glikoproteina IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Spojevi opisani u ovom izumu inhibiraju aktivaciju i agregaciju trombocita induciranu svim poznatim endogenim trombocitnim agonistima.

Nadalje, predmet ovog izuma su farmaceutski pripravci koji sadrže spoj formule I i farmaceutski pogodni nosač.

Spojevi formule I ovog izuma su korisni za liječenje (kao i prevenciju) tromboembolijskih poremećaja. Pojam "tromboembolijski poremećaji" označava stanja koja uključuju aktivaciju i agregaciju trombocita, kao što su arterijski i venski kardiovaskularni i cerebrovaskularni tromboembolijski poremećaji, kao na primjer, tromboza, nestabilna angina, prvi infarkt miokarda ili ponovljeni, ishemijska iznenadna smrt, prolazna ishemijska ataka, moždani udar, ateroskleroza, venska tromboza, tromboza dubokih venz, tromboflebitis, arterijska embolija, koronarna i cerebralna arterijska tromboza, infarkt miokarda, cerebralna embolija, bubrežna embolija, plućna embolija, ili poremećaji povezani s dijabetesom, uključujući i davanje sisavcu, kojemu je potrebno liječenje, terapijski učinkovitu količinu gore opisanog spoja formule.

Spojevi formule I opisani u ovom izumu mogu također biti korisni u liječenju ili sprečavanju bolesti koje uključuju procese stanične adhezije, kao što su na primjer, upale, razgradnja kostiju, reumatoidni artritis, alergije, astma, respiratorni distres sindrom odraslih, bolest presatka protiv domaćina, odbacivanje presađenih organa, septički šok, psorijaza, ekcem, kontaktni dermatitis, osteoporoza, osteoartritis, ateroskleroza, tumori, metastaze, dijabetična retinopatija, upalna bolest crijeva i druge autoimune bolesti. Spojevi formule I korisni su i za zacijeljivanje rana.

Spojevi opisani u ovom izumu sprečavaju vezanje fibrinogena na krvne trombocite, liječenje nastalih tromba ili embolusa i sprečavanje njihova nastanka u sisavaca.

Spojevi opisani u ovom izumu se mogu davati pacijentu kod kojeg se želi spriječiti tromboza, sprečavanjem vezanja fibrinogena na membranski receptor glikoproteinskog kompleksa IIb/IIIa trombocita. Korisni su također i u kirurgiji perifernih arterija (arterijskih presadaka, karotidne endarterektomije) i kardiovaskularnoj kirurgiji, gdje zbog operacije na arterijama i organima, i/ili interakcije trombocita s umjetnim površinama, dolazi do agregacije i trošenja trombocita, i gdje nakupljeni trombociti mogu stvoriti tromb i tromboemboluse. Stoga se spojevi ovog izuma mogu davati pacijentima koji su podvrgnuti takvim i sličnim operativnim zahvatima kako bi se spriječilo stvaranje tromba i tromboemboiusa.

Izvantjelesni krvotok se rutinski koristi tijekom kardiovaskularne kirurgije kako bi se oksigenirala krv. Trombociti prianjaju na površine izvantjelesnog krvotoka. Adhezija ovisi o interakciji između GPIIb/IIIa na membrani trombocita i fibrinogena apsorbiranih na površini izvantjelesnog krvotoka. Trombociti oslobođeni s umjetnih površina imaju nepravilnu homeostatsku funkciju.

Spojevi ovog izuma mogu se davati kako bi se spriječila takva ex vivo adhezija.

Spojevi opisani u ovom izumu mogu se koristiti i za druge ex vivo primjene, kao na primjer za sprečavanje stanične adhezije u biološkim uzorcima.

Druge primjene ovih spojeva uključuju sprečavanje trombocitne tromboze, tromboembolije, i reokluzije tijekom i nakon terapije tromboliticima i sprečavanje trombocitne tromboze, tromboembolije i reokluzije nakon angioplastike koronarne i ostalih arterija i nakon arterijskog bypassa. Spojevi opisani u ovom izumu mogu se također koristiti u sprečavanju infarkta miokarda. Mogu se koristiti kao trombolitici u liječenju tromboembolijskih poremećaja.

Spojevi opisani u ovom izumu mogu se uzimati u kombinaciji s jednim ili više terapijskih agensa izabranih iz: antikoagulancija ili agensa za sprečavanje zgrušavanja, kao što su heparin ili varfarin; protutrombocita ili agensa za inhibiciju trombocita, kao što su aspirin, piroksikam ili tiklopidin; inhibitora trombina kao što su boropeptidi, hirudin ili argatroban; ili trombolitički ili fibrinolitički agensi, kao što su aktivatori plasminogena, anistreplaza, urokinaza ili streptokinaza.

Spojevi formule I opisani u ovom izumu mogu se uzimati u kombinaciji s jednim ili više navedenih terapijskih agensa, kako bi se na taj način smanjila doza pojedinog lijeka potrebna za postizanje željenog terapijskog učinka. Stoga, kombinirano liječenje dopušta upoterbu sniženih doza pojedine komponente, uz smanjene neželjene učinke i toksične učinke pojedine komponente. Smanjena doza snizuje potencijalne nuspojave spojeva, i na taj način povečava sigurnosnu granicu pojedine komponente kada se koristi kao samostalni agens. Takva kombinirana terapija može se koristiti kako bi se postigli sinergistički ili dodatni terapijski učinci pri liječenju tromboembolijskih poremećaja.

"Terapijski učinkovita količina" označava količinu spoja formule I koja je, kada se daje sisavcu, sama ili u kombinaciji s drugim terapijskim agensom, učinkovita za sprečavanje ili poboljšanje tromboembolijskog bolesnog stanja ili sprečavanje napredovanja bolesti.

Pojam ''uzeta u kombinaciji" ili "kombinirana terapija" znači da su spoj formule I i jedan ili više terapijskih agensa uzeti zajedno ili jedan za drugim prema bilo kojem redoslijedu i u različito vrijeme. Stoga, svaka se komponenta može uzeti odvojeno, ali u dovoljno kratkom vremenskom razmaku, kako bi se postigao željeni terapijski učinak.

Pojam antikoagulancije (ili agensi za sprečavanje zgrušavanja) označava agense koji inhibiraju krvnu koagulaciju. Takvi agensi uključuju varfarin (dostupan kao Coumadin™) i heparin.

Pojam antitrombocitni agensi (ili agensi za inhibiciju trombocita) označava agense koji inhibiraju funkciju trombocita, kao na primjer, sprečavanjem agregacije, adhezije ili granularne sekrecije trombocita. Takvi agensi uključuju različite poznate nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIDS), kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, i piroksikam, uključujući i njihove farmaceutski pogodne soli i prodrug oblike. Od NSAIDS, aspirin (acetilsalicilna kiselina ili ASA) i piroksikam. Piroksikam je komercijalno dostupan pod imenom Feldane™, a proizvodi ga tvrtka Pfizer Inc. (New York, NY). Drugi odgovarajući agensi uključuju tiklopidin, uključujući i njegove farmaceutski pogodne soli i prodrug oblike. Tiklopidin je također poželjan zato što je lako podnošljiv za probavni trakt tijekom upotrebe. Drugi odgovarajući agensi za inhibiciju zgrušavanja uključuju antagoniste tromboksan-A2-receptora i inhibitore tromboksan-A2-sintetaze, kao i njihove farmaceutski pogodne soli i prodrug oblike.

Inhibitori trombina (ili antitrombinski agensi) označavaju inhibitore serin proteaza trombina. Inhibicijom trombina prekidaju se razni procesi koje uzrokuje trombin, kao na primjer aktivacija trombocita posredovana trombinom (agregacija trombocita, i/ili granularna sekrecija inhibitora-1 plazminogenskog aktivatora i/ili serotonina) i/ili stvaranje fibrina. Takvi inhibitori uključuju derivate boroarginina i boropeptide, hirudin i argatroban, uključujući i njihove farmaceustki pogodne soli i prodrug oblike. Derivati boroarginina i boropeptidi uključuju derivate N-acetila i peptida boronične kiseline, kao što su C-terminalni derivati α-boronične kiseline lizina, ornitina, arginina, homoarginina i odgovarajućih analoga izotiouronija. Hirudin uključuje odgovarajuće derivate ili analogne spojeve hirudina, koji se u tekstu nazivaju hirulozi, kao na primjer, disulfatohirudin. Boropeptidi, inhibitori trombina, uključuju spojeve koje su opisali Kettner i sur., SAD patent br. 5,187,157 i europska patentna prijava objavljena pod brojem 293 881 A2, koje su uključene u tekst prema referencama. Drugi odgovarajući derivati boroarginina i boropeptida, inhibitora trombina, uključuju spojeve opisane u PCT patentnoj prijavi br. 92/07869 i europskoj patentnoj prijavi objavljenoj pod br. 471 651 A2, koje su u potpunosti uključene u tekst prema referencama.

Trombolitici (ili fibrinolitici) označavaju agense koji razgrađuju krvne ugruške (trombe). Oni uključuju tkivni aktivator plasminogena, anistreplazu, urokinazu ili streptokinazu, uključujući i njihove farmaceutski pogodne soli ili prodrug oblike. Tkivni aktivator plazminogena (tPA) proizvodi tvrtka Genentech Inc., South San Francisco, California. Pojam anistreplaza se odnosi na neizolirani aktivacijski kompleks plazminogena streptokinaze, kao što je opisano, na primjer, u europskoj patentnoj prijavi br. 028,489, koja je u potpunosti uključena u ovaj tekst prema referencama. Anistreplaza je komercijalno dostupna pod nazaivom Eminase™. Pojam urokinaza, označava dvostruki i jednostruki lanac urokinaze, a jednostruki lanac urokinaze se u tekstu naziva i prourokinaza.

Uzimanje spojeva formule I iz ovog izuma u kombinaciji s drugim terapijskim agensom, može dovesti do učinkovite prednosti nad uzimanjem samih spojeva i agensa, i može također tako djelovati uzimanjem smanjenih doza pojedinih lijekova. Snižene doze smanjuju snagu nuspojava, i na taj način povisuju sigurnosnu razinu.

Poznato je pojačana ekspresija GPIIb/IIIa u metastatskim tumorskim stanicama. Spojevi ili kombinirani proizvodi opisani u ovom izumu mogu biti korisni u liječenju i sprečavanju metastatskog raka.

Spojevi opisani u ovom izumu su korisni kao standardne reference, na primjer, kao standardi za kvalitetu ili kontrolu, u testovima ili pokusima koji uključuju vezanje fbrinogena na trombocitni GPIIb/IIIa. Navedeni spojevi mogu se prodavati uz komercijalni pribor, na primjer, za farmaceutska istraživanja koja uključuju GPIIb/IIIa. Također se mogu koristiti i u dijagnostičkim pokusima koji uključuju trombocitne GPIIb/IIIa.

Spojevi opisani u tekstu mogu imati nesimetrične centre. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi kiralni, dijastereometrijski i racemički oblici uključeni su u ovaj izum. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C = N dvostruke veze, i njima slične, također mogu biti prisutne u navedenim spojevima ovog izuma, i svi takvi stabilni izomeri se proučavani u ovom izumu. Značajno je da određeni spojevi iz ovog izuma sadržavaju nesimetrično supstituirani atom ugljika, i mogu se izolirati njihovi optički aktivni ili racemički oblici. Dobro je poznato kako se pripravljaju optički aktivni oblici, kao na primjer rastapanjem racemičkih oblika ili sintezom iz optički aktivnih početnih tvari. Svi kiralni, dijastereometrijski, racemički oblici i svi geometrijski izomerni oblici neke strukture su određeni, osim ako specifični stereokemijski ili izomerni oblici nisu posebno naznačeni.

Kada se neka varijabla (na primjer, R2, R4, R6, R7, R8, R12 i R14, n itd.) pojavi više puta u bilo kojem sastavnom dijelu ili formuli, njezina definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od svakog drugog pojavljivanja. Tako, na primjer, ako je skupina supstituirana s 0-2 R4, tada ona može biti supstituirana s do dva R4, a R4 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz određene liste mogućih R4. Također za skupinu -N(R5a)2, svaki od dva R5 supstituentata na N, može biti nezavisno izabran iz popisa definiranih R5a Također, uzmimo za primjer skupinu -C(R7)2-, svaki od dva R7 supstituenata na C je nezavisno izabran iz određene skupine mogućih R7.

Kada je veza do supstituenta prikazana tako da se križa s vezom koja povezuje dva atoma u prstenu, tada se takav supstituent može povezati na bilo koji atom u prstenu. Kada veza koja spaja supstituent sa drugom skupinom nije posebno naznačena ili atom druge skupine na koju se spaja veza nije posebno prikazan, tada supstituent može tvoriti vezu s bilo kojim atomom na takvoj drugoj skupini.

Kada je supstituent naveden bez posebne naznake atoma putem kojeg je on povezan s ostalim dijelom spoja formule I, tada se takava supstituent može povezati putem bilo kojeg atoma tog supstituenta. Na primjer, kada je supstituent piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil, ako nije drugačije naznačeno, navedena piperazinilna, piperidinilna, ili tetrazolilna skupina mogu se povezati na ostatak spoja formule I putem bilo kojeg atoma navedenih skupina.

Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dopustive samo ukoliko takve kombinacije daju stabilne spojeve. Stabilan spoj ili stabilna struktura podrazumijevaju spoj koji je dovoljno otporan da može izdržati izolaciju iz reakcijske smjese do određenog stupnja čistoće i pripremanje učinkovitog terapijskog agensa iz tog spoja.

Pojam "supstituiran", u daljnjem tekstu, znači da je jedan ili više vodika na označenom atomu zamijenjen s izborom iz naznačene skupine, pod uvjetom da nije prijeđena normalna valencija označenog atoma i da se supstitucijom dobiva stabilan spoj. Kada je supstituent keto (t.j. =O), tada se zamjenjuju dva vodika vezana na atom s označenog položaja.

"Alkil'', u daljnjem tekstu, uključuje i razgranate i ravne lance zasićenih alifatskih ugljikovodičnih skupina s određenim brojem ugljikovih atoma (na primjer, "C1-C10'' označava alkil koji ima 1 do 10 ugljikovih atoma). "Haloalkil" uključuje zasićene alifatske ugljikovodične skupine s razgranatim i ravnim lancima, s određenim brojem ugljikovih atoma, supstituiranih s 1 ili više halogena (na primjer -CVFW gdje je v =1 do 3 i w = 1 do (2v+1)); "alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu s određenim brojem ugljikovih atoma spojenih kisikovom vezom; "cikloalkil" uključuje zasićene prstenaste skupine, uključujući mono-, bi- ili policikličke prstenaste sustave, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i adamantil, i "bicikloalkil"

uključuje zasićene bicikličke prstenaste skupine kao što su [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklo dekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, i tako dalje. "Alkenil" uključuje ugkljikovodične lance Tavnih ili razgranatih konfiguracija i jednu ili više nezasićenih ugljik-ugljik veza, koje se mogu pojaviti na bilo kojem stabilnom mjestu u lancu, kao što je etenil, propenil, i slična. "Alkinil" uključuje ugljikovodične lance ravne ili razgranate konfiguracije i jednu ili više trostrukih ugljik-ugljik veza, koje se mogu pojaviti na bilo kojem stabilnom mjestu u lancu, kao što je, na primjer, etinil, propinil i njima slična.

Pojmovi "alkilen", "alkenilen", "fenilen" i slični, označavaju alkilne, alkenilne i fenilne skupine, koje su povezane dvjema vezama s ostatkom strukture formule I. Navedeni ''alkileni'', alkenileni", "fenileni" i njima slični, mogu se jednako tako označavati kao "-(alkil)-", "-(alkenil)-", "-(fenil)-" i slično.

"Halo" ili "halogen" se u tekstu odnosi na fluoro, kloro, bromo i jodo; a ''negativan ion'' označava malu negativno nabijenu česticu, kao što je klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat i slični.

U daljnjem tekstu ''aril" ili "aromatski ostatak'' označava fenil, bifenil ili naftil; a "arilalkil" označava arilnu skupinu koja je spojena aikilnom vezom.

U daljnjem tekstu, "ugljikocikl" ili "ugljikociklički ostatak" označava bilo koji stabilan 3- do 7-člani monociklički ili biciklički ili 7- do 14-člani biciklički ili triciklički ili do 26-člani poiiciklički ugljikov prsten, od kojih svaki može biti zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski. Primjeri takvih ugljikocikla uključuju, ali nisu na njih ograničeni, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, bifenil, naftil, indanil, adamantil ili tetrahidronaftil (tetralin).

U tekstu, "heterocikl" ili "heterociklički" označava stabilan 5- do 7-člani monociklički ili biciklički ili 7- do 10-člani biciklički heterociklički prsten, koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili aromatski, i koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih iz skupine koja sadrži N, O ili S, i u kojoj dušikovi i sumporni heteroatomi mogu biti oksidirani, a dušik može također biti učetverostručen; uključujući i bilo koju bicikličku skupinu u kojoj bilo koji gore definirani heterociklički prsten može biti stopljen u benzenov prsten. Heterociklički prsten se može prispojiti nezasićenoj skupini na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu, što rezultira u stabilnoj strukturi. Heterociklički prstenovi opisani u tekstu mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu, ukoliko je dobiveni spoj stabilan. Primjeri takvih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, piridil (piridinil), pirimidinil, furanil (furil), tiazolil, tienil, pirolii, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, izoksazolinil, kinolinil, izokinolinil ili benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-il pirolidonil, pirolinil, te trahi dro furanil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidrokinolinil, dekahidrokinolinil ili oktahidroizokinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, 2H-pirolil, pirolii, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, piridinil, pirazinil,

pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, 1H -indazolil, purinil, 4H-kinolizinil, izokinolinil, kinolinil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4H –karbazol, karbazol, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenarsazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokrotnanil, kromanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, morfolinil ili oksazolidinil. Također su uključeni spojevi stopljenih prstena i spiro spojevi, koji sadrže, na primjer, gore navedene heterocikle.

Pojam "heteroaril" označava aromatske hetreocikličke skupine. Poželjno je da su takve heteroarilne skupine 5-6-člane monocikličke skupine ili 8-10-člane spojene bicikličke skupine. Primjeri heteroarilnih skupina uključuju, ali nisu samo one uključene: piridil (piridinil), pirimidinil, furanil (furil), tiazolil, tienil, pirolii, pirazolil, imidazolil, indolil, izoksazolil, oksazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, kinolinil ili izokinolinil.

Pojam "farmaceutski pogodne soli" odnosi se na derivate opisanih spojeva, koje se dobivaju mijenjanjem osnovnog spoja formule (I) stvaranjem njegovih kiselih ili lužnatih soli. Primjeri farmaceutski pogodnih soli uključuju, ali nisu samo one obuhvaćene ovim izumom, soli mineralnih i organskih kiselina lužnatih ostataka, kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka, kao što su karboksilne kiseline i njima slične.

"Prodrugs" su bilo koji kovalentno vezani nosači, koji otpuštaju aktivnu komponentu prema formuli (I) Jn vivo , kada sisavac primi takav prodrug. Prodrug spojeva formule (I) pripravljaju se mijenjanjem funkcionalnih skupina prisutnih u spojevima, tako da se matični spojevi mijenjaju in vivo ili na već uobičajen način. Prodrug uključuju spojeve formule (I) u kojima se hidroksilne, amino, sulfhidrilne ili karboksilne skupine vežu na bilo koju skupinu koja se, kada ju sisavac primi, razgrađuje kako bi tvorila hidroksilnu, amino, sulfhidrilnu ili karboksilnu skupinu. Primjeri prodrug uključuju, ali nisu na njih ograničeni, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkohola i amino funkcionalnih skupina u spojevima formule (I), i njima slične. Primjeri reprezentativnih karboksilnih i amino prodrug uključeni su u definiciju R2, R3 i Y.

Farmaceutski pogodne soli spojeva formule I uključuju poznate netoksične soli ili kvatenarne amonijeve soli spojeva formule I nastale, na primjer, iz netoksičnih anorganskih i organskih kiselina. Na primjer, takve soli uključuju soli nastale iz anorganskih kiselina kao što su klorovodična, bromovodična, sumporna, sulfamska, fosforna, dušična i slične; i soli pripravljene iz organskih kiselina kao što su octena, propionska, sukcinilna, glikolična, stearinska, mliječna, tartarna, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, feniloctena, glutaminska, benzoična, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoična, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan-disulfonska, oksalna, izetionska, i slične.

Farmaceutski pogodne soli opisane u ovom izumu mogu se sintetizirati iz spojeva formule I, koji sadrže lužinu ili kiselinu , na bilo koji konvencionalan način. Općenito, farmaceutski pogodne soli spojeva ovog izuma mogu se pripraviti reakcijom slobodne baze ili kiseline sa stehiometrijskim iznosom ili sa suviškom odgovarajuće anorganske ili organske kieline ili baze u odgovarajućem otapalu ili u različitim smjesama otapala.

Farmaceutski pogodne soli kiselina formule I s odgovarajućom količinom baze, kao što je alkali ili alkalinski zemno-metalni hidroksid, na primjer, natrij, kalij, litij, kalcij, ili magnezij, ili organska baza kao što je amin, na primjer, dibenziletilendiamin, trimetilamin, pi peri din, pirolidin, benzilamin i slični, ili kvatenarni amonij-hidroksid kao što je tetrametilamonij-hidroksid i slični.

Kao što je gore opisano, farmaceutski pogodne soli spojeva opisanih u ovom izumu mogu se pripraviti reakcijom slobodnih kiselih ili lužnatih oblika navedenih spojeva sa stehiometrijskim iznosom odgovarajuće baze ili kiseline, u vodi ili organskom otapalu, ili u njihovoj smjesi; općenito su poželjni bezvodni mediji kao što je eter, etil-acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Spisak odgovarajućih soli se nalazi u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418.

Sve navedene reference sačinjavaju sastavni dio ovog izuma i potpuno su uključene u njega.

Sinteza

Spojevi opiosani u ovom izumu mogu se pripraviti na razne načine dobro poznate stručnjacima organske sinteze. Spojevi iz ovog izuma mogu se sintetizirati prema niže opisanim postupcima, kao i prema već poznatim postupcima sinteze u organskoj kemiji, ili prema različitim varijacijama tih postupaka. Poželjni postupci sinteze su opisani u daljnjem tekstu. Sve navedene reference sačinjavaju sastavni dio ovog izuma i potpuno su uključene u njega.

Upotrebljavane su slijedeće kratice:

β-Ala 3-aminopropionska kiselina

Boc terc-butiloksikarbonil

Boc2O di-terc-butil~dikarbonat

BSTFA N,O-bis(trimetilsilil)trifluorometil-acetamid

Cbz benziloksikarbonil

DCC 1,3-dicikloheksilkarbodiimid

DEAD dietil-azodikarboksilat

DEC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid

DIEA diizopropiletilamin

DCHA dicikloheksilamin

DCM diklorometan

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DMF N,N-dimetilformamid

EtOAc etil-acetat

EtOH etil-alkohol

HOBt 1-hidroksibenzotriazol

IBCF izo-butil-kloroformat

LAH litij-aluminij-hidrid

NCS N-klorosukcinimid

NMM N-metilmorfolin

PPh3 trifenilfosfin

pir piridin

TBTU 2-(1H-benzotriazol-il)1,1,3,3-tetrametiluronij-tetrafluoroborat

TFA trifluorooctena kiselina

THF tetrahidrofuran

Za postupak sinteze spojeva ovog izuma koristi se dipolarna cikloadicija nitril-oksida s odgovarajućim dipolarofilima kako bi se pripravili izoksazolinski prstenovi koji sačinjavaju formulu I (za lakše razumijevanje 1,3-dipolarne cikloadicije vidi 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemasa and Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).

Shema I opisuje slijed sinteze do spojeva drugog aspekta ovog izuma. Odgovarajuće supstituirani hidroksilamin tretira se s NCS u DMF prema postupku koji su opisali Liu i sur. {J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Dobiveni hidroksiminoil-klorid se zatim dehidrohalogenira in sita, koristeći TEA kako bi se dobio nitril-oksid, koji se tada podvrgava 1,3-dipolarnoj cikloadiciji do odgovarajuće supstituiranog alkena kako bi se dobio izoksazolin. Oksim može biti oksidativno kloriniran, dehidrokloriniran, a dobiveni nitril-oksid se može staviti u odgovarajući alken pod uvjetima faznog transfera, a prema postupku Leejevom (Synthesis 1982, 508). Hidrolizom estera, pomoću postupaka poznatih stručnjacima organske sinteze, mogu se dobiti odgovarajuće kiseline. Intermedijeri koji imaju alkalno-osjetljivu funkcionalnost, kao što je nitril, mogu se deesterificirati s odličnom kemoselektivnošću koristeći natrij-trimetilsilanolat, prema postupku koji su opisali Laganis i Ehenard {Tetrahedron LetL 1984, 25, 5831). Udvostručenjem dobivenih kiselina do odgovarajuće supstituiranih α- ili β-amino-estera, uz pomoć standardnih reagensa, kao što su DCC/HOBt, dobiva se nitril-amid. Nitril se zatim prevodi do amina putem imidata ili tioimidata u standardnim uvjetima, nakon čega slijedi esterska saponifikacija (LiOH, THF/H2O).

[image]

Shema Ia prikazuje sličan postupak priprave spojeva drugog aspekta ovog izuma. Pretvaranje 3-(4-cijanofenil)-izoksazolin-5-iloctene kiseline do odgovarajućeg amidina, nakon čega slijedi protekcija, kao kod Boc-derivata, a saponifikacijom se dobiva 3-(4-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-iloctena kiselina, koja se zatim veže s β-amino kiselim esterima, kako je prikazano. Deprotekcijom se dobivaju željeni izoksazolinilacetil-β-aminoalaninil-esteri.

Saponifikacijom, kao što je gore opisano, se dobivaju slobodne kiseline.

[image]

Još jedan primjer sinteze spojeva drugog aspekta ovog izuma prikazan je Shemom Ib. Cikloadicijom komercijalno dostupnog 4-cijanostirena i t-butilformiloksima, prema postupku koji su opisali Gree i sur. {Bioorganic and Med. Chem. Leti., 1994, 253) dobiva se t-butil [5-(4-cijanofenil)izoksazolin-3-il]acetat. Prema gore opisanim postupcima ovaj se intermedijer prevodi u spojeve formule I, u kojima je izoksazolinski prsten u obrnutom položaju u odnosu na spojeve pripravljene prema Shemama I i Ia.

[image]

Dodatni izoksazolinil-acetati, koji su korisni kao početne tvari za pripravu spojeva formule I, u kojoj je V jednako -(fenil)-Q-, a Q nije jednostruka veza, mogu se pripraviti cikloadicijom odgovarajuće supstituiranog kloro ili bromooksima s esterom vinil-octene kiseline, kako je prikazano u Shemi Ic, a prema već opisanim ili izmijenjenim postupcima iz postojeće literature (D.P. Curran & J. Chao, J. Org. Chem., 1988, 53, 5369-71; J. N. Kim & E. K. Ryu, Heterocycles, 1990, 31, 1693-97)

[image]

Spojevi ovog izuma u kojima je R2 ili R3, na primjer alkoksikarbonil, mogu se pripraviti reagiranjem slobodnih amidina, amina ili gvanidina s aktiviranim karbonilnim derivatom, kao što je alkil-kloroformat. U spojevima drugog aspekta, pretvorba slobodnih amina, amidina i gvanidina do takvih acil-dušičnih skupina može se izvesti prije vezanja izoksazolin-octene kiseline s, na primjer β-amino kiselinama, kao što je prikazano u Shemi Ia.

Spojevi opisani u ovom izumu u kojima je Y oksialkoksi skupina, kao na primjer alkoksikarboniloksialkoksi, mogu se pripraviti reagiranjem odgovarajuće zaštićene karboksilne kiseline u prisustvu izvora jodida, kao što je tetrabutilamonij-jodid ili kalij-jodid, i kiselog medija, kao što je trietilamin ili kalij-karbonat, a prema poznatim postupcima.

Odgovarajuće susptituirane racemičke p-aminokiseline se mogu nabaviti komercijalno ili, se mogu pripraviti prema Shemi II, postupak 1, iz odgovarajućeg aldehida, malonske kiseline i amonij-acetata, a prema postupku koji su opisali Johnson i Livak (J.Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299). Racemički β-supstituirani-β-amino-esteri se mogu pripraviti reakcijom dialkilkuprata ili alkillitija s 4-benzoiloksi-2-azetidinonom, nakon čega slijedi tretiranje s bezvodnim etanolom (Shema I, postupak 2) ili reduktivnom aminacijom p-keto~estera kao što je opisano u WO 9316038. (Vidi također i Rico i sur., J. Org. Chern. 1993, 58, 7948-51). Enantiomerički čiste P-supstituirane- β -aminokiseline mogu se dobiti optičkom rezolucijom racemičke smjese ili se mogu pripraviti prema brojnim drugim postupcima, uključujući: Arndt-Eistertovu homologaciju odgovarajućih a-aminokiselina, kao što je prikazano u Shemi II, postupak 3 (vidi Meier, i Zeller, Angew, Chem. Int. Ed. EngL 1975, 14, 32; Rodriguez i sur., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 i ostalu literaturu citiranu unutar ove navedene); i enantioselektivnom hidrogenacijom dehidroaminokiseline, kao što je prikazano u Shemi II, postupak 4 (vidi Asymmetric Synthesis, Vol. 5, (Morrison, ed) Academic Press, New York, 1985). Opsežna rasprava o pripravi derivata p-aminokiseline može se pročitati u WO 9307867, koji je uključen u tekst prema referenci.

[image]

Sinteza N2- supstituiranih derivata diaminopropionske kiseline može se izvesti putem Hoffmanovog razmještanja mnoštva različitih derivata asparagina, kao što je opisano u Synthesis, 266-267, (1981).

Odgovarajuće supstituirane pirolidin-, piperidin- i heksahidroazepinoctene kiseline mogu se pripraviti na razne načine. Pirolidini se obično pripravljaju koristeći Arndt-Eistertovu homologaciju odgovarajućeg prolina, kao što je prikazano u Shemi III, postupak 1 (vidi Meier, i Zeller, Angew, Chem. Int. Ed. EngL 1975, 14, 32; Rodriguez i sur., Tetrahedron LetL 1990, 31, 5153; Greenlee, /. Med. Chem. 1985, 28, 434 i ostalu literaturu citiranu unutar ove navedene). Piperidini se mogu pripraviti redukcijom odgovarajućeg piridina, kao što je prikazano u Shemi III, postupak 2. Heksahidroazepini se pripravljaju redukcijom odgovarajućeg vinilnog amida koristeći natrij-cijanoborohidrid, kao što je prikazano u Shemi III, postupak 3.

[image]

Mnogi drugi odgovarajuće supstituirani heterocikli su komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti prema poznatim postupcima. Odgovarajuće supstituirani morfolini se mogu pripraviti iz aminokiselina prema slijedu prikaznom u Shemi lila, postupak 1 (vidi Brown i sur.,). Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, 547; Bettoni i sur., Tetrahedron 1980, 36, 409; Clarke, F.H. J. Org. Chem. 1962, 27, 3251 i literaturu citiranu u navedenim referencama).

N-etoksikarbonilmetil-1,2-dijazaheterocikli se pripravljaju kondenzacijom odgovarajuće supstituiranih dibromida s benzilhidrazinom, nakon čega slijedi Mitsunobuova reakcija s etil-hidroksiacetatom i deprotekcija, kao što je prikazano u Shemi lila, postupak 2 (vidi Kornet i sur. J. Pharm. ScL 1979, 68, 377; Barcza i sur. J. Org. Chem. 1976, 41, 1244 i literaturu citiranu u navedenim referencama).

[image]

Shema IV prikazuje uobičajeni slijed sinteze spojeva prvog aspekta ovog izuma. Nakon vezanja odgovarajućeg Boc-zaštićenog amino-alkohola na odgovarajuće supstituirani fenil u Mitsunobuovim uvjetima (vidi Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) slijedi oksimacija s hidroksilamin-hidrokloridom u etanol/piridinu u omjeru 1:1. Stvaranjem izoksazolina, esterskom saponifikacijom i Boc-deprotekcijom (33% TFA/DCM) dobivaju se spojevi iz ovog izuma u dobrom iscrpku.

[image]

Sinteza spiro-stopljenih izoksazolinil-imida trećeg aspekta ovog izuma prikazana je u Shemi V. Dipolarnom cikloadicijom oksiminoil-klorida s α-metilen-diesterom dobiva se izoksazolinil-diester, koji je deesterificiran uz pomoć silanolatne metode. Dehidracijom do anhidrida prema Ishiahari i sur. (Chem. Pharm. Buli. 1992, 40, 1177-85), nakon čega slijedi stvaranje imida uz pomoć odgovarajuće supstituiranog amino-estera, dobiva se spirocikl. Imid se može pripraviti izravno iz izoksazolin-diestera prema Culbertsonu i sur. (J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75). Stvaranjem amidina ili Boe deprotekcijom, nakon čega slijedi esterska saponifikacija dobivaju se spojevi iz ovog izuma u dobrom iscrpku.

[image]

Sinteza spiro-s topljenih izoksazolinil-amida trećeg aspekta ovog izuma prikazana je u Shemi VL Dipolarnom cikloadicijom oksiminoil-klorida s α-metilen-Iaktonom dobiva se izoksazolinil-lakton, koji reagira s odgovarajućim amino-esterom kako bi se dobio amid (vidi The Chemistry of the Amides (Zabicky, ed), str. 96, Interscience, New York, 1970; Prelog i sur., Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1301; Inubushi, i sur., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 1252). Stvaranjem amidina ili Boc deprotekcijom, nakon koje slijedi esterska saponifikacija dobivaju se spojevi ovog izuma u dobrom iscrpku.

[image]

Sinteza spiro-stopljenih izoksazolinil-cikloalkena trećeg aspekta obog izuma prikazana je u Shemi VIL Dipolarnom cikloadicijom oksiminoil-klorida s odgovarajuće supstituiranim α-metilen-laktonom dobiva se izoksazolinil-lakton Lakton zatim reagira s odgovarajućim litij-dimetil-alkilfosfonatom, nakon čega slijedi PCC oksidacija. Dobiveni diketofosfonat se podvrgava intramolekularnoj Wittigovoj reakciji u prisustvu K2CO3/18-crown-6 prema postupku koji su opisali Lim i Marquez (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5559). Stvaranjem amidina ili Boc deprotekcijom, nakon koje slijedi esterska saponifikacija dobivaju se spojevi ovog izuma u dobrom iscrpku.

[image]

Dipolarofili koji su korišteni za pripravu spojeva ovog izuma mogu se pripraviti prema mnogobrojnim postupcima. Klasa co-alkenoičnih estera dipolarofila se može komercijalno nabaviti ili pripraviti oksidacijom odgovarajućih ω-alkenola, prema postupku koji su opisali Corey i Schmidt (Tetrahedron Lett. 1979,. 399, Shema VIII, postupak 1). Klasa dipolarofila a -metilen-diestera i α-metilen-laktona se može komercijalno nabaviti ili se može pripraviti prema brojnim postupcima iz odgovarajućeg diestera (vidi Osbond, J. Chem. Soc. 1951, 3464; Ames i Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794; Vig i sur., Ind. J. Chem. 1968, 6, 60; Grieco i Hiroi, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1317, Shema VIII, postupak 2). Klasa 3-(stiril)propionskih estera dipolarofila se može pripraviti križanim vezanjem, uz paladijev katalizator, odgovarajuće supstituirane bromo ili jodohidrocinamične kiseline na vinilmetalne skupine, a prema postupcima koje su opisali Mitchell (Synthesis, 1992, 803) i Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508, Shema VIII, postupak 3).

[image]

Spojevi formule I u kojoj je b dvostruka veza mogu se pripraviti prema jednom od postupaka prikazanima u Shemi IX. Brominacijom, nakon koje slijedi dehidrobrominacija odgovarajuće supstituiranog metii-3-(cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetata, pripravljenog kao što je gore opisano, a prema postupku koji su opisali Elkasaby i Salem {Indian J. Chem., 1980, 19B, 571-575) dobiva se odgovarajući intermedijer izoksazola. Taj se intermedijer može dobiti i 1,3-dipolarnom ciklo adicijom cijanofenilnitril-oksida (pripravljenog iz odgovarajućeg klorooksima, kao što je opisano u Shemi I) s odgovarajućim alkinom, kako bi se izravno dobio izoksazol. Hidrolizom estera, koristeći se poznatim postupcima iz organske sinteze, dobivaju se octene kiseline. Vezanjem dobivenih kiselina na odgovarajuće supstituirani α- ili β-amino-ester koristeći standardne reagense, kao što je TBTU, dobiva se nitril-amid. Nitril se zatim prevodi do amidina putem imidata ili tioimidata u standardnim uvjetima kako bi se dobili prodrug esteri. Saponifikacijom se dobivaju kiseline.

[image]

Spojevi formule I u kojoj je R1 jednako (R2)(R3)N(R2N = )CN(R2)-, a V je fenilen, pripravljaju se prema Shemi X. Cikloadicijom odgovarajuće N-zaštićenog aminofenilaldoksima s vinil-octenom kiselinom, t-butil-esterom, u gore opisanim uvjetima, dobiva se t-butil [3-{4-t-butiloksikarbonilaminofenil)izoksazolin-5-il]acetat. Hidrolizom estera s litij-hidroksidom se dobiva slobodna kiselina koja se može vezati s odgovarajuće supstituiranim metil-3-aminopropionatom, kao što je ranije opisano. Nakon deprotekcije, anilin se prevodi u odgovarajući gvanidin prema postupku koji su opisali Kim i sur. (Tetrahedron Lett., 1933, 48, 7677). Konačno, deprotekcijom se uklanjaju BOC skupine i dobivaju se gvanidino spojevi formule I

[image]

Spojevi opisani u ovom izumu i njihova priprema mogu se bolje razumijeti iz slijedećih postupaka i primjera, koji samo služe za bolje objašnjenje izuma, ali ni na koji način ne ograničavaju njegov opseg.

Primjer 1

3-[4-(-piperidin-4-il)etoksifenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina, sol trifluoroctene kiseline

Dio A. Priprava 2-(4-N-t-butiloksikarbonilpiperidinil)etanola

Ovaj spoj dobiven je iz 4-piperidin-2-etanola prema postupku opisanom u europskoj patentnoj prijavi objavljenoj pod brojem 478363 A2.

Dio B. 4-[(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi]benzaldehid

Otopini 2-(4-N-t-butiloksikarbonilpiperidinil)etanola (7.71 g, 33.6 mmol), 4-hidroksibenzaldehida (4.11 g, 33.6 mmol) i PPh3 (8.82 g, 33.6 mmol) u THF (60 ml) pri temperaturi od -20°C dodavana je otopina DEAD (5.3 ml, 33.7 mmol) u THF (30 ml) tijekom 2 sata. Tijekom dodavanja nastala je tamno crvena otopina, koja je postala zlatna nakon zagrijavanja na sobnu temperaturu tijekom noći (18 sati). Otopina je zatim koncentrirana i ponovno rastopljena u EtOAc. Zatim je isprana s vodom, 0.1 M HCl, 1M NaOH, zasić. NaCl i osušena (MgSO4). Koncentracijom je dobivena krutina (~20 g), koja je flash kromatografijom pročišćena (10-20-30-40-50% EtOAc/heksanu), kako bi se dobilo 7.82 g (70%) željenog etera, nakon isisavanja do konstantne mase; 76.4-79.7°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, IH), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (bd, J = 12.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (bt, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (bd, J = 14.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H, preklapa se sm, 2H), 1.10 (m, 2H).

Dio C. 4-[(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi]benzaldoksima

Otopini 4-[(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi] benzaldehida (3.16 g, 9.48 mmol) u MeOH (20 ml) je dodan hidroksilamin-hidroklorid (1.27 g, 18.3 mmol) i 2M NaOH (7ml, 14 mmol). Dobivena suspenzija je miješana preko noći na sobnoj temperturi (18 sati). Dodano je 1M HCl do pH 4, nakon čega je slijedila filtracija i ispiranje s vodom. Kristali sti osušeni u vakuumu s P2O5 kako bi se dobilo 2.88 g proizvoda (87%); mp 114.4-116.1°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (2, 2H), 7.51 (d, 1 = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (b, 2H), 4.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.71 (bt, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (m, 2H),

Dio D. 4-[(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi]benzaldoksiminoil-klorid

Otopini 4-[(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi] benzaldoksima (955 mg, 2.74 mmol) u DMF (5 ml) dodan je NCS (366 mg, 2.74 mmol) u tri dijela. Nakon 3 sata, otopina je razrijeđena s EtOAc i isprana s vodom, zasić. NaCl, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Dobivena krutina je kristalizirana iz etera u heksanu kako bi se dobilo 548 mg (52%) oksiminoil-klorida; mp: 119.3-119.9°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (bs, IH), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (bd, J=13.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (bt, J = 12.1 Hz, 2H), 1.70 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (m, 2H).

Dio E. Metil-3-[4-{(2-N-tbutiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi} fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-ilacetat

Otopini 4-[(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi] benzaldoksiminoil-klorida (400 mg, 1.045 mmol) i metil-3-butenoata (200 mg, 2.00 mmol) je dodan TEA (0.15 ml, 1.1 mmol). Dobivena suspenzija je zagrijavana 5 sati uz refluks, ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena s EtOAc. Zatim je oprana s 0.1M HCl, vodom, zasić. NaCl, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Dobivena krtuina je kristalizirana iz DCM/heksanu kako bi se dobilo 357 mg (77%) izoksazolina; mp 139.1-140.9°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (m, IH), 4.10 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 16.5, 10.1 Hz, IH), 3.10 (dd, J=16.8, 7.1 Hz, IH), 2.88 (dd, 1 = 16.1, 5.9 Hz, IH), 2.71 (bt, J = 12.8 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 15.8, 7J Hz, IH), 1.72 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.08 (m, 2H).

Dio F. 3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi}fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina

Otopini meti-3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi}fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-ilacetata (47 mg, 0.105 mmol) u THF (2 ml) dodano je 0.5 LiOH (1 ml, 0.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 5 sati, a zatim je dodan 0.1M HCl do pH 3. Smjesa je oprana s DCM, a kombinirane organske frakcije su osušene (MgSO4) i koncentrirane. Dobivena krutina je kristalizirana iz EtOAc/heksanu kako bi se dobilo 34 mg (74%) karboksilne kiseline; mp: 169.1-170.6C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (m, IH), 4.08 (bd, 2H, preklapa se s t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 16.5, 10.2 Hz, IH), 3.11 (dd, J = 16.8, 7.0 Hz, IH), 2.93 (dd, J=16.1, 6.2 Hz, IH), 2.71 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 5H), 1.46 (s, 9H).

Dio G. 3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina, sol trifluorooctene kiseline

Otopini 3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi} fenil]-(5R,S)-izoksazolin-S-iloctene kiseline (53 mg, 0.12 mmol) u DCM (2 ml) dodan je TFA (1 ml, 13 mmol). Nakon 1.5 sata, produkt je kristaliziran dodavanjem etera i dobiveno je 33 mg (60%) atnino kiseline; mp: 142.4-143.1°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, 1 = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 5.03 (m, IH), 4.10 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 16.8, 10.3, 2.2 Hz, IH), 3.38 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 17.2, 7J, 2.2 Hz, IH), 2.98 (bt, J=13.2 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.01 (bd, J = 14.3 Hz, 2H), 1.91 (m, IH), 1.80 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).

Primjer 4

(2,S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-piperidin-4-il)etoksi}fenil]izoksazolin-5-il{[(benziloksi)karbonil]amino}]acetat sol trifluorooctene kisline

Dio A. Benzil L-2-[[(benziloksi)karbonil]amino]-3-butenoat

Ovaj spoj dobiven je iz α-benzil-estera N-Cbz-L-glutaminske kiseline prema postupku koji su opisali Krol i sur. (J. Org. Chem. 1991, 728).

Dio B. Benzil (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi)fenil]izoksazolin-5-il{[(benziloksi)karbonil]aminol]acetat

Otopini 4-[(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi] benzaldoksima (852 mg, 2.44 mmol) i benzil L-2-[[(benziloksi)karbonil]amino]-3-butenoata (612 mg, 1.88 mmol) u DCM (10 ml) dodano je 5% NaOCl (uobičajeno sredstvo za izbjeljivanje koje se koristi u kućanstvu, 4 ml, 2.8 mmol). Smjesa je snažno miješana na sobnoj temperaturi tijekom 22 sata, nakon čega je razrijeđena s vodom i DCM. Nakon razdvajanja slojeva, vodeni sloj je ispran s DCM (3 x). Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo, kako bi se dobilo 1.4 g proizvoda. Pročišćavanjem flash kromatografijom (10% EtOAc/heksanu -30% EtOAc/heksanu) je dobiveno 886 mg (70%) uljnatog proizvoda u obliku smjese erithro i threo izomera u omjeru 2.5:1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.23 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (bd, IH), 5.12 (m, 5H), 4.60 (m, IH), 4.07 (m, preklapa se s 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 4H)), 3.36 (m, 2H), 2.71 (bt, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (m, 2H); anal. izrač. za C38H45N3O8; C: 67.93; H: 6.76; N: 6.26. Nađeno: C: 67.95; H: 6.77; N: 6.17.

Dio C. (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi)fenil]izoksazolin-5-il{[(benziloksi)karbonil]amino}] octena kiselina

Otopina benzil (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi} fenil]izoksazolin-5-il{[(benziloksi)karbonil]amino}acetata (875 mg, 1.302 mmol) u THF (5 ml) je saponificirana tijekom 5 sati koristeći 0.5Af LiOH (3.5 ml), prema postupku opisanom u primjeru 1, dio F. Sirovom proizvodu je dodan metanol, što je uzrokovalo kristalizaciju jednog diastereomera. Filtracijom i isisavanjem do konstantne mase dobiveno se 295 mg (39%); mp: 216.1°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 5H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.17 (bs, IH), 4.99 (m, 3H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (m, 3H), 3.35 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.72 (bt, J = 12.4 Hz, 2H), 1.67 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (m, 2H). Filtrat je koncentriran in vacno i isisavanjem je dobivena konstantna masa. Dobiveno je 200 mg (26%) karboksilne kiseline u obliku smjese erithro i threo izomera; TLC (silikagel 60, 20% MeOH/CHCl3) Rf = 0.23, maseni spektar (ESI, e/z, relative abundance) 582 (M+H)+, 32%; 526 (M-C4H9 + H2)+, 100%; 482 (M-Boc+H2)+, 91%).

Dio D. (2S)-(5R,S)-[3-[4-(2-piperidin-4-inetoksilfenil]izoksazolin-5-il([(benziloksi)karbonil]aminol]octena kiselina

(izomer A)

(25)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi}fenil]izoksazolin-5-il{[(benziloksi)karbonil]amino}] octena kiselina (23 mg, 0.039 mmol) je podvrgnuta Boc-deprotekciji koristeći 33%-tni TFA/DCM prema primjeru 1, dio G, kako bi se dobilo 15 mg (79%) proizvoda; mp: 302°C (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60C) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H, koji se podudara s m, IH), 4.35 (d, J = 4.9 Hz, IH), 4.09 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, IH), 3.26 (m, 3H), 2.88 (dt, 1=12.7, 2.7 Hz, 2H), 1.88 (bd, J = 14.4 Hz, 2H), 1.80 (m, IH), 1.72 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).

Dio D' (2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-piperidin-4-il)etoksi}fenil]izoksazolin-5-il{{(benziloksi)karbonil]amino}]octena kiselina sol trifluorooctene kiseline (izomer B)

(2S)-(5R,S)-[3-[4-{(2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etoksi}fenil]izoksazolin-5-il{[(benziloksi)karbonil]amino}] octena kiselina (177 mg, 0.304 mmol) je podvrgnuta Boc-deprotekciji koristeći 33%-tni TPA/DCM prema primjeru 1, dio G, kako bi se dobilo 3 mg (2%) soli TFA; mp: >400°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) δ 8.48 (bs, 0.5H), 8.15 (bs, 0.5H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 4.96 (m, IH), 4.33 (m, IH), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.26 (bd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.86 (bd, J = 14.2 Hz, 2H), 1.78 (m, IH), 1.70 (app. q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (bq, J = 13.2. Hz, 2H).

Primjer 6

3-(3-[4-(piperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazol-in-5-il)propionska kiselina, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Etil N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-karboksilat

Miješanoj otopini etil-izonipekotata (20.01 g, 0.1273 mol) u EtOAc (100 ml) pri temperaturi od 0°C ukapana je otopina Boc2O (27.76 g, 0.1272 mol) u EtOAc (50 ml). Smjesa je ugrijana na sobnu temperaturu tijekom noći. Nakon 20 sati, smjesa je oprana s vodom, 0.1M HCl, zasić. NaHCO3, zasić. NaCl i osušena (MgSO4). Koncentracijom i isisavanjem u vakuumu do konstantne mase dobiveno je 32.54 g (99%) željenog karbamata u obliku mobilnog ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (dm, J = 13.6 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.41 (m, IH), 1.86 (dm, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Dio B: N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetanol

U otopinu etil N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-karboksilata (32.34 g, 0.1257 mol) u THF (100 ml) pri temperaturi od 0°C je ukapan 1M LAH u THF (87.9 ml, 0.0879 mol). Nakon dva sata, suvišak hidrida je ugašen dodavanjem vode (3.2 ml), 2M NaOH (3.2 ml) i vode (10 ml). Smjesa je filtrirana, oprana s EtOAc, a filtrat je opran s vodom i zasić. NaCl, osušen (MgSO4) i koncentriran. Istiskivanjem do konstantne mase dobiveno je 22.72 g (84%) proizvoda; mp: 79.2-81.1°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (bd, J = 12.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (dt, J=13.2, 1.8 Hz, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.44 (s, 9H, preklapa se s m, IH), 1.14 (m, 2H).

Dio C. 4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)-benzaldehid

Smjesi N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetanola (7.87 g, 36.5 mmol), /7-hidroksibenzaldehida (4.46 g, 36.5 mmol) i PPh3 (9.59 g, 36.5 mmol) u THF (100 ml) pri temperaturi od -20°C je dodan DEAD (5.75 ml, 36.5 mmol) u THF (50 ml) prema primjeru 1, dio B, kako bi se dobilo 8.14 g (70%) proizvoda; 115.6-116.8°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, IH), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 12.4, 1.8 Hz, 2H), 1.97 (m, IH), 1.81 (bd, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H, 1.27 (dq, J = 12.1, 4.0 Hz, 2H).

Dio D. 4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)-benzaldoksim

Smjesa 4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)benzaldehida (3.16 g, 9,89 mmol) i hidroksilamin-hidroklorida (1.27 g, 18.3 mmol) u MeOH/piridinu (30 ml), u omjeru 9:1, je zagrijavana 18 sati uz refluks. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Ostatak je rastopljen u EtOAc i opran s 0.1M HC1 (3x), vodom, zasić. CuSO4 (2x), vodom i zasić. NaCl, osušen (MgSO4) i koncentriran, kako bi se dobilo 3.19 g (96%) oksima; mp 140.1-141.8°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, IH), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (bs, 2H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 (bt, J = 12.4 Hz, 2H), 1.95 (m, IH), 1.80 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).

Dio E. 4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)-benzaldoksiminoil-klorid

4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)-benzaldoksim (3.19 g, 9.54 mmol) u DMF (10 ml) reagirao je s NCS (1.27 g, 9.51 mmol) tijekom 18 sati, prema primjeru 1, dio D, kako bi se dobio hidroksiminoil-klorid (1.17 g, 33%); mp: 178.0-179.8° C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (bd, J = 12.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 12.8, 1.8 Hz, 2H), 1.95 (m, IH), 1.81 (bd, J = 12.1Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (dq, J=12.5, 4.0 Hz, 2H).

Dio F. Metil 3-(3-[4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-il)propionat

4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)benzaldoksiminoil-klorid (738 mg, 2.00 mmol), metil 4-pentenoat (230 mg, 2.02 mmol) i TEA (0.28 ml, 2.0 mmol) su 1 sat zagrijavani uz refluks prema primjeru 1, dio E. Kristalizacijom iz etera u heksanu dobiveno je 537 mg (60%) proizvoda; mp: 97.9-99.9°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.74 (m, IH), 4.15 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (dd, 1=16.5, 10.2 Hz, IH), 2.95 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz,. IH), 2.73 (dt, J = 13.2, 1.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H, m se preklapa, IH), 1.81 (bd, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (dq, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H).

Dio G. 3-(3-[4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-il)propionska kiselina

Metil 3-(3- [4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-il)propionat (250 mg, 0.560 mmol) je saponificiran koristeći 0.5M LiOH (2 ml, 1 mmol) u THF (2 ml). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 3 sata, prema primjeru 1, dio F. Dobivena krutina je kristalizirana iz DCM/heksanu kako bi se dobilo 163 mg (67%) karboksilne kiseline; mp 146.5-147.7°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (m, IH), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 16.5, 10.3 Hz, IH), 2.95 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, IH), 2.75 (bt, J = 12.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.81 (bd, J=12.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (m, 2H).

Dio H. 3-(3-[4-piperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-il)propionska kiselina, sol trifluorooctene kiseline

3-(3-[4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-il)propionska kiselina (103 mg, 0.238 mmol) je podvrgnuta Boc-deprotekciji koristeći 33% TFA/DCM prema primjeru 1, dio G, kako bi se dobilo 88 mg (83%) soli TFA; mp 179.1-181.8°C; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (m, IH), 3.94 (d, 1 = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.06 (m, 3H), 2.45 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 2H), 2.16 (m, IH), 2.08 (bd, J=15.4 Hz, 2H), 1.94 (q, J = 6.6 Hz, IH), 1.64 (dq, J = 14.2, 4.2 Hz, 2H).

Primjer 7

3-{4-(piperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Metil3-[4-(N,t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-ilacetat

4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)benzaldoksiminoil-klorid (412 mg, 1.12 mmol), metil 3-butenoat (200 mg, 2.00 mmol) i TEA (0.18 ml, 1.3 mmol) su zagrijavani uz refluks 2 sata prema primjeru 1, dio E. Kristalizacijom iz kloroforma u cikloheksanu se dobilo 329 mg (68%) proizvoda; mp 97.9-99.9°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (m, IH), 4.15 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (dd, J=16.8, 10.3 Hz, IH), 3.08 (dd, J = 16.8, 7.3 Hz, IH), 2.86 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, IH), 2.73 (dt, J = 12.8, 1.8 Hz, 2H), 2.62 (dd, J=15.8, 7J Hz, IH), 1.95 (m, IH), 1.81 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (dq, J = 12.8, 4.4 Hz, 2H).

Dio B. 3-[4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izokazolin-5-iloctena kiselina

Metil-3-[4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-ilacetat (329 mg, 0.762 mmol) je saponificiran koristeći 0.5M LiOH (3 ml, 1.5 mmol) u THF (5 ml). Reakcijska smjesa je miješana 4 sata, prema primjeru 1, dio F, kako bi se dobilo 72 mg (22%) karboksilne kiseline; mp 164.0-164.8°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.07 (m, IH), 4.15 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, IH), 3.10 (dd, J=16.8, 7.0 Hz, IH), 2.91 (dd, J = 16.1 5.9 Hz, IH), 2.73 (dt, J = 14.6, 1.8 Hz, 2H), 2.68 (dd, J=16.1, 7.3 Hz, IH), 1.97 (m, IH), 1.81 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (dq, J = 12.8, 4.4 Hz, 2H).

Dio C. 3-[4-piperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina, sol trifluorooctene kiseline

3-[4-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-ilmetoksi)fenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina (72 mg, 0.172 mmol) je podvrgnuta Boc-deprotekciji koristeći 33% TFA/DCM prema primjeru 1, dio G, kako bi se dobilo 64 mg (94%) soli TFA; mp 220°C (dec); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.04 (m, IH), 3.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 17.2, 10.2 Hz, IH), 3.45 (bd, J = 12.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J=17.2, 7.3 Hz, IH), 3.04 (dt, J=10.2, 2.9 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 2.08 (bd, J = 14.6 Hz, 2H), 1.63 (bq, 2H).

Primjer 8

3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]-(5R,S)-izoksazolin-5-ilpropionska kiselina, sol trifluorooctene kiseline

Ovaj spoj pripravljen je prema postupku opisanom u primjeru 1, mp 114.8-115.7°C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (m, IH), 4.07 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 16.8 10.2 Hz, IH), 3.37 (dd, 1 = 16.8, 7J Hz, IH), 2.98 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (bd, J = 15.0 Hz, 2H), 1.93 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).

Primjer 9

erythro- i threo-3-[3-[4-[(piperidin-4-il)metoksi]fenil]izoksazolin-5-il{butansulfonil]amino]propionat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. dicikloheksilamonij D, L-2-[(butansulfonil)-amino]-4-pentenoična kiselina

Suspenziji D,L-2-amino-4-pentenoične kiseline (2.54 g, 22.06 mmol) u acetonitrilu (35 ml) je dodan BSTFA (7.3 ml, 27.5 mmol). Suspenzija je zagrijavana pri 55°C tijekom 2 sata, nakon čega se stvorila zlatno-žuta otopina. Toj otopini su dodani piridin (2.2 ml, 27.2 mmol) i n-butansulfonil-klorid (3.0 ml, 23.1 mmol). Smjesa je zagrijavana pri 70°C tijekom 20 sati, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Koncentracijom in vacao je dobiveno smjeđe ulje, kojemu je dodan 15% KHSO4 (5 ml). Smjesa je miješana 1 sat i protresena s EtOAc (3x). Kombinirani organski ekstrakti su oprani sa zasić. NaCl, osušeni (MgSO4), koncentrirani, a dobiveno ulje je rastopljeno u eteru (5 ml). Toj otopini je dodan DCHA (4.38 ml, 22.0 mmol), što je prouzrokovalo precipitaciju dicikloheksilamonijeve soli. Krutina je sakupljena filtracijom i isisavana do konstantne mase, kako bi se dobilo 8.42 (92%); mp: 207.1-208.6°C; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 5.84 (m, IH), 5.09 (dm, J = 17.1 Hz, IH), 5.04 (dm, J = 10.2 Hz, IH), 3.80 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, IH), 3.18 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.78 (m, 8H), 1.55 (m, 12H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz).

Dio B. Metil D,L-2-[(butansulfonil)amino]-4-pentenoat

Otopini dicikloheksilamonij D,L-2-[(butansulfonil)amino]-4-pentenoata (8.36 g, 20.07 mmol) u MeOH (50 ml) dodana je HCl zasićena MeOH (50 ml). Dobivena suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati, razrijeđena s eterom i filtrirana. Zatim je slijedila koncentracija filtrata in vacuo, dodavanje etera, te ponovna filtracijom i ispiranje filtrata s 0.1M HCl, zasićenim NaHCO3, zasić. NaCl. Otopina je osušena na bezvodnom MgSO4 koncentrirana i stavljena u vakuum do konstantne mase kako bi se dobilo 4.49 g (90%) željenog estera u obliku svjetlo smeđeg ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.68 (m, IH), 5.19 (bd, J = 1.5 Hz, IH), 5.15 (m, IH), 4.78 (bd, J = 8.4 Hz, IH), 4.20 (dt, J = 8.8, 5.8 Hz, IH), 3.77 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.42 {sextuplet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Dio C. Metil erythro-i threo-3-(3-[4-{butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi}fenil] izoksazolin-5-il[butan sulfonil] amino})propionat

U otopinu 4-[N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi] benzaldoksima (2.680 g, 8.01 mmol), metil D,L-2-[(butansulfonil)amino]-4-pentenoata (2.000 g, 8.02 mmol) i TEA (0.11 ml, 0.79 mmol) u THF (10 ml) je dodana 5%-tna otopina NaOCl (uobičajeno sredstvo za izbijeljivanje koje se koristi u kućanstvu, 15 ml, 10.5 mmol). Dobivena smjesa je snažno miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Smjesa je razrijeđena s EtOAc i vodom, a slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je opran s EtOAc, a kombinirani organski ekstrakti su oprani sa zasič. NaCl i osušeni s MgSO4. Koncentracijom in vacuo dobiveno je svjetlo smeđe ulje (4.8 g), koje je pročišćeno flash kromatografijom (0-50% EtOAc/heksanu u 5 faza), kako bi se dobile četiri komponente. Uz pomoć 1H NMR određena je najmanje polarna komponenta (od 8-11), koja je bila početni olefin (1.520 g, 76%). Slijedeća izolirana komponenta, veće polarnosti (frakcije od 12-15), određena uz pomoć 1H NMR, bila je početni oksim. Od dva diastereomera, otporniji se pokazao kao slijedeća komponenta kolone (frakcija 20). Ta je tvar je koeluirana s nečistoćom, a 1H NMR profil bio je sličan početnom oksimu s otprilike 50%-tnom čistoćom. Komponenta koja je izolirana s najvišim polaritetom (frakcije 22-25) bila je drugi diastereomer (395 mg, 8%); mp 127.5-129.3°C; % NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 86 Hz, 2H), 5.25 (d, J=9.5 Hz, IH), 4.87 (m, IH), 4.35 (dt, J = 9.2, 3.7 Hz, IH), 4.15 (bs, 2H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (dd, J=16.5, 10.3 Hz, IH), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 16.5, 7.0 Hz, IH), 2.73 (bt, J = 12.1 Hz, 2H), 2.21 (m, IH), 1.94 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Dio D. 3-(3-[4-{(butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi}fenil] izoksazolin-5-il{ [butansulfonil]amino})-propionska kiselina (više polarni diastereomer)

Otopina metil 3-(3-[4-{butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi}fenil]izoksazolin-5-il{[butansulfonil]amino})propionata, više polarni diastereomer (200 mg, 0.344 mmol) u THF (1 ml) je saponificirana kopristeći 0.5M LiOH (1 ml, 0.5 mmol) tijekom 4 sata, kao u primjeru 1, dio F. Sirova karboksilna kiselina je kristalizirana iz EtOAc/heksanu, kako bi se dobilo 77 mg (39%) željenog proizovoda; mp: 137.3-139.0°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (d, ) = 9.5 Hz, IH), 4.92 (m, IH), 4.37 (m, IH), 4.15 (b, 2H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, IH), 3.08 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 16.5, 7.0 Hz, IH), 2.74 (bt, J = 12.1 Hz, 2H), 2.26 (m, IH), 2.01 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.45 (s, 9H, preklapa se s m, IH), 1.24 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Dio D'. 3-(3-[4-((butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi)fenil]izoksazolin-5-il{{butansulfonil]amino|)-propionska

kiselina (manje polarni diastereomer)

Otopina nečistog metil 3-(3-[4-{butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi}fenil] izoksazolin-5-il{[butansulfonil] amino})propionata, manje polarni diastereomer (309 mg) u THF (5 ml) je saponificirana koristeći 0.5M LiOH (2ml, 1 mmol) tijekom 6 sati, kao u primjeru 1, dio F. Sirova karboksilna kiselina je pročišćena flash kromatografijom (CHCl3-5-15% MeOH/CHCl3), nakon čega je slijedila kristalizacija iz EtOAc/heksanu kako bi se dobilo 169 mg željenog proizvoda; mp 155°C (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 80°C) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (m, IH), 3.96 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77 (bs, 3H), 3.52 (t,m J = 7.8 Hz, IH), 3.38 (dd, J = 14.4, 10.0 Hz, IH), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 12.2, 1.7 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.6 Hz, IH), 1.25 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Dio E. 3-(3-[4-(piperidin-4-il)metoksilfenil]izoksazolin-5-il{{ butansulfonil]amino})-propionska kiselina, sol trifluorooctene kiseline (više polarni diastereomer)

3-(3-[4-{butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi}fenil] izoksazolin-5-il{ [butansulfonil]amino})propionska kiselina, više polarni diastereomer (40 mg, 0.070 mmol) je podvrgnuta Boc-deprotekciji koristeći 33%-tni TFA/DCM prema primjeru 1, dio G. Rekristalizacijom iz metanola je dobiveno 4 mg (10%) soli TFA; mp 263.5°C (dec).

Dio E'. 3-(3-[4-((piperidin-4-il)metoksi}fenil]izoksazolin-5-il{[butansulfonil]amino])-propionska kiselina, sol trifluorooctene kiseline (manje polarni diastereomer)

3-(3-[4-{butiloksikarbonilpiperidin-4-il)metoksi}fenil] izoksazolin-5-il{[butansulfonil]amino})propionska kiselina, više polarni diastereomer (98 mg, 0.173 mmol) je podvrgnuta Boc-deprotekciji koristeći 33%-tni TFA/DCM prema primjeru 1, dio G, kako bi se dobilo 40 mg soli TFA. Rekristalizacijom iz metanola je dobiveno 28 mg (19%) čiste amino kiseline; mp 239.4-240.7°C

Primjer 33

4-karboksimetil-3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil(5R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina, sol trifluorooctene kiseline

Ovaj spoj pripravljen je prema postupku opisanom u primjeru 1 i dobiven je željeni proizvod; mp 141.4°C (dec); 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 60°C) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, IH), 3.66 (s, 3H), 3.59 (d, J = 17.3 Hz, IH), 3.38 (bd, J = 12.9 Hz, IH), 3.24 (t,J = 1.7 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 20.3 Hz, IH), 3.04 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.00 (dt, J = 12.9 Hz, 2H), 2.02 (bd, J = 14.1 Hz, 2H), 1.95 (m, IH), 1.81 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).

Primjer 43

3(R,S)-{5(R,S)-N-[3'-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropanoična kiselina

Dio A. 4-cijanobenzaldoksim

Ovaj spoj pripravljen je iz 4-cijanobenzaldehida prema postupku koji su opisali Kawase i Kikugawa (J, Chem. Soc, Perkin Trans I 1979, 643).

Dio B. Metil 3-(3-butenoil)amino-3-fenilpropionat

Otopini viniloctene kiseline (861 mg, 10.0 mmol), metil 3~amino-3~fenilpropionat-hidroklorida (2.37 g, 11.0 mmol) i TEA (1.6 ml, 12 mmol) u DCM (20 ml), pri temperaturi od -10°C, dodan je DEC (2.11 g, 11.0 mmol). Dobivena smjesa je 15 minuta miješana pri -10°C. Zatim je oprana s vodom, 0.1A/ HCl, zasić. NaHCO3, zasić. NaCl i osušena s bezvodnim MgSO4 Koncentriranjem in vacuo, nakon kojeg je slijedilo isisavanje do konstantne mase, dobiveno je 2.36 g (95%) željenog amida u obliku zlatnog ulja odgovarajuće čistoće za slijedeću reakciju;

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 5H), 6.78 (bd, J = 7.7 Hz, IH), 5.95 (m, IH), 5.43 (dt, J = 8.4, 5.9 Hz, IH), 5.25 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (dq, J = 15.0, 5.9 Hz, 2H).

Dio C. Metil 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropanoat

Naslovljeni spoj pripravljen je iz metil 3-(3-butenoil)amino-3-fenilpropionata (816 mg, 3.30 mmol) i 4-cijanobenzaldoksitna (438 nig, 3.00 mmol) prema primjeru 4, dio B. Sirovi produkt je zatim pročišćen flash kromatografijom (70% EtOAc/heksan), kako bi se dobilo 731 mg (62%) željenih izoksazolina u obliku smjese diastereomera u omjeru 1:1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 8H), 7.29 (m, 10H), 6.92 (bm, 2H), 5.42 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 17.3, 7J Hz, IH), 3.15 (dd, 1 = 16.8, 8.1 Hz, IH), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 2H).

Dio D. Metil 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminol-3-fenilpropanoat

U otopinu metil 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropanoata (587 mg, 1.50 mmol) u 10% DCM/metanolu (55 ml) upuhivan je suhi HCl plin tijekom 2 sata. Smjesa je miješana 18 sati, a zatim je koncentrirana in vacuo. Sirovi imidat je rastopljen u metanolu (20 ml), a zatim je dodan amonij-karbonat. Dobivena smjesa je miješana 18 sati, a zatim filtrirana. Filtrat je koncentriran in vacuo, a ostatak je pročišćen flash kromatografijom (CHCl3-20% metanol/CHCl3). Koncentracijom odgovarajućih frakcija in vacuo, a zatim isisavanjm ostatka u vakuum do konstantne mase, dobiveno je 193 mg (32%) željenih amidina; maseni spektar (NH3-DCI, e/z, relative abundance) 409 (M+H)+, 100%.

Dio E. 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil] amino}-3-fenilpropanoična kiselina, sol trifluorooctene kiseline

Metil 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenilpropanoat (45 mg, 0.113 mmol) je saponificiran uz pomoć 0.5AZ LiOH (0.6 ml, 0.3 mmol) prema primjeru 1, dio F, kako bi se dobilo 28 mg (49%) proizvoda; maseni spektar (NH3-DCI, e/z, relative abundance) 412 (M+H)+, 100%.

Primjer 120a

Metil 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenetilpropanoat

Dio A. (E)-metil-5-fenil-2-pentenoat

Otopina hidrokinamaldehida (13.42 g, 0.1 mol) i metil(trifenilfosforaniliden)acetata (33.44 g, 0.1 mol) u THF je miješana 20 sati uz refluks. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana pod vakuumom, a ostatak je pročišćen flash kromatografijom koristeći heksanu:EtOAc:9:1. Željeni proizvod dobiven je u obliku bistrog, blijedo žutog ulja (8.0 g, 0.042 mol, 42%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 7.1-6.9 (m, IH), 5.85 (d, IH, J = 5.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.8 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.55 (q, 2H, J = 7.4 Hz); MS (NH3-DCI) 191 (M+H)+.

Dio B. Metil-3-(N-(1-(R)-feniletil)amino]-5-fenilpentanoat

Smjesa (E)-metil-5-fenil-2-pentenoata (5.70 g, 0.03 mol) i R-metilbenzilamina (14.54 g, 0.12 mol) zagrijavana je 94 sata pri temperaturi od 11°C. Ohlađena reakcijska smjesa je pročišćena flash kromatografijom koristeći heksan:EtOAc:8:2 kako bi se dobilo 1.18 g (0.0038 mol, 12%) željenog proizvoda u obliku bistre tekućine; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.0 (m, 11H), 3.9 (q, IH, J = 6.5 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.9-2.65 (m, 2H), 2.6-2.35 (m, 3H), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.35 (d, 3H, J = 6.2 Hz); MS (NH3-DCI) 312 (M+H)+

Dio C. Metil 3-(R)-amino-5-fenilpentanoat sol octene kiseline

Smjesa metil 3-(R)-[N-(1-(R)-1-feniletil)amino]5-fenilpentanoata (0.72 g, 2.3 mmol), 20% Pd(OH)2/C (0.38 g), cikloheksena (8.2 ml), ledenog HOAc (0.13 ml, 2.3 mmol) i MeOH (15 ml) zagrijavana je 20 sati uz refluks u atmosferi N2. Nakon hlađenja, katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, ispran s MeOH, a otopina je koncentrirana pod vakuumom. Ostatak je trituriran s heksanom kako bi se dobilo 0.46 g (96%) bijele krutine, mp = 73-75°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.3 (bs, 2H), 7.35-7.15 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, IH), 2.8-2.6 (m, 4H), 2.0-1.7 (m, 2H); [a]D25 -12.50° (c = 0.0032, MeOH).

Dio D. Metil 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino)heptanoat

Suspenziji 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-iloctene kiseline (460 mg, 2.0 mmol) u EtOAc (15 ml) dodan je metil 3-(R)-amino-5-fenilpentanoat, sol octene kiseline (410 mg, 2.0 mmol), TBTU (640 mg, 2.0 mmol) i Et3N (0.56 ml, 400 mg, 4.0 mmol). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi tijekom 16 sati, reakcijska smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena flash kromatografijom koristeći EtOAc kako bi se dobilo 690 mg (83%) bezbojnog ulja. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.05 (brs, IH), 7.95-7.9 (m, 2H), 7.85-7.8 (m, 2H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 2H), 5.15-5.0 (m, IH), 4.15-4.0 (m, IH), 3.6 (d, 3H, J = 9.9 Hz), 3.3 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.25-3.15 (m, IH), 2.75-2.35 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 2H); MS (NH3-DCI) 420 (M+H)+.

Dio E. Metil 3(R)-{5(R,S)-Ar-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-3-fenetilpropanoat

Ovaj spoj je pripravljen iz metil 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino-3-fenetilpropanoata (670 mg, 1.6 mmol), prema primjeru 43, dio D. Sirovi proizvod je trituriran s hladnim eterom kako bi se dobilo 272 mg (39%) bijele krutine naslovljenog spoja u obliku smjese diastereomera u omjeru 1:1, mp: 76-78°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.1-8.0 (m, IH), 8.0-7.8 (m, 4H), 7.95-7.85 (m, 5H), 7.35-7.2 (m, 5H), 5.1-5.0 (m, IH), 4.1-4.0 (m, IH), 3.6 (s, 3H), 3.3-3.15 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 6H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 2H); maseni spektar (NH3-ESI) 437 (M+H)+.

Primjer 120b

Metil 3(5)-{5(R,S)-Ar-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminol-3-fenetilpropanoat

Dio A. Metil 3-(5)-[N-(1-(R)-1-feniletil)amino]-5-fenilpentanoat

Smjesa (E)-metil-5-fenil-2-pentanoata (5.70 g, 0.03 mol) i R-metilbenzilamina (14.54 g, 0.12 mol) zagrijavana je pri temperaturi od 11°C tijekom 94 sata. Ohlađena reakcijska smjesa je pročišćena koristeći heksan:EtOAc:8:2 kako bi se dobilo 1.20 g (0.0039 mol, 13%) željenog proizvoda u obliku bistre tekućine; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.0 (m, UH), 3.9 (q, IH, J = 6.6 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.95-2.8 (m, 1H0, 2.75-2.5 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.9-1.65 (m, 2H), 1.3 (d, 23H, J = 6.6 Hz); MS (NH3-DCI) 312 (M+H)+ .

Dio B. Metil 3-(5)-amino-5-fenilpentanoat, sol octene kiseline

Metil 3-(S)-[N-benzil-N-(1-(R)-1-feniletil)amino]heptanoat (0.93 g, 2.9 mmol), 20% Pd(OH)2/C (0.47 g), cikloheksan (10.1 ml), ledeni HOAc (0.17 ml, 2.9 mmol) i MeOH (20 ml) su zagrijavani 48 sati uz refluks. Nakon hlađenja, katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, ispran s MeOH, a otopina je koncentrirana pod vakuumom. Ostatak je trituriran s heksanom kako bi se dobilo 0.65 g (80%) bijele krutine, mp = 86-88°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.15 (m, 5H), 5.3 (brs, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.35-3.2 (m, IH), 2.8-2.55 (m, 3H), 2.5-2.4 (m, IH), 2.0 (s, 3H), 1.8 (q, 2H, J=7.4 Hz); [a]D25 +9.55° (c = 0.220, MeOH).

Dio C. Metil 3(S)-{5(R,A)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino)heptanoat

Suspenziji 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-iloctene kiseline (700 mg, 2.6 mmol) u EtOAc (15 ml) dodan je metil 3-(S)-amino-5-fenilpentanoat sol octene kiseline (600 mg, 2.6 mmol), TBTU (830 mg, 2.6 mmol) i Et3N (1.09 ml, 790 mg, 7.8 mmol). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi tijekom 16 sati, reakcijska smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročiSćena flash kromatografijom koristeći EtOAc kako bi se dobilo 420 mg (38%) bezbojnog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.0 (m, IH), 7.95-7.9 (m, 2H), 7.85-7.8 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 3H), 5.15-5.0 (m, IH), 4.15-4.0 (m, IH), 3.6-3.55 (m, 3H), 3.3-3.1 (m, IH), 2.7-2.4 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 2H); MS (NH3-DCI) 420 (M+H)+.

Dio D. Metil 3(S)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)zoksazolin-S-ilacetil]amino)-3-fenetilpropanoat

Ovaj spoj je pripravljen iz metil 3(S)-{5(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino-3-fenetilpropanoata (360 mg, 0.86 mmol), prema primjeru 43, dio D. Sirovi proizvod je trituriran s hladnim eterom kako bi se dobilo 230 mg (62%) amorfne krutine naslovljenog spoja u obliku smjese diastereomera u omjeru 1:1, mp: 84-86°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.1-8.0 (m, IH), 8.0-7.8 (m, 4H), 7.75-7.7 (m, IH), 7.3-7.1 (m, 6H), 5.1-5.0 (m, IH), 4.15-4.0 (m, IH), 3.65 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, IH), 2.7-2.6 (m, 3H), 2.5-2.4 (m, 3H), 1.8-1.65 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 2H); maseni spektar (NH3-ESI) 437 (M+H)+.

Primjer 189

5(i?,S)-(2-piperidin-4-il)etil-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-dijazaspiro[4.4]non-2-en-7.9-dion

Dio A. 3-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)propanal

U suspenziju PCC (11.52 g, 53.44 mmol) u natrij-acetatu (4.38 g, 53.4 mmol) u DCM je dodana otopina 3-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)propanola (10.00 g, 41.09 mmol) u DCM (20 ml). Nakon 4 sata miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je razrijeđena s eterom i propuštena kroz kratku kolonu fluorisil®-a koristeći eter kao eluens. Eluat je koncentriran in vactto i stavljen pod vakuum do konstantne mase, kako bi se dobilo 8.32 g (84%) željenog aldehida u obliku bezbojnog ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.76 (t, 1 = 1.5 Hz, IH), 4.05 (bs, 2H), 2.64 (bt, J = 11.7 Hz, 2H), 2.45 (dt, 1 = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 9H, preklapa se s m, 2H), 1.08 (dq, J = 12.1, 4.0 Hz, 2H).

Dio B. (E,Z)-3-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)propanal-oksim

Otopini 3-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)propanala (3.905 g, 16.18 mmol) u EtOH:pir:1:1 (20 ml) je dodan hidroksilamin-hidroklorid (1.701 g, 24.48 mmol), a dobivena otopina je miješana 20 sati pri sobnoj temperaturi. Koncentracijom in vacuo dobiveno je ulje, koje je rastopljeno u EtOAc i isprano s 0.1M HCl (3x), vodom,, zasić. CUSO4 (2x), vodom i otopinom soli. Otopina je osušena s MgSO4, koncentrirana in vacuo i ostavljena pod vakuumom do konstantne mase, kako bi se dobilo 4.071 g (98%) smjese (E,Z)-oksima u omjeru 1:1, u obliku bezbojnog ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 6.70 (t, J = 5.5 Hz, 0.5H), 4.06 (bs, 2H), 2.67 (bt, J = 12.8 Hz, 2H), 2.41 (m, IH), 2.23 (m, IH), 1.66 (b, 2H), 1.45 (s, 9H, preklapa se s m, 4H), 1.08 (m, 2H).

Dio C. Metil (5R,S)-3-{2-N-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil ]-5-karboksimetilizoksazolin-5-il)acetat

Otopini (E,Z)-3-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)propanal-oksima (503 mg, 1.96 mmol) i dimetil-itakonata (620 mg, 3.92 mmol) u DCM (3 ml) dodana je 5%-tna otopina natrij-hipoklorita (uobičajenog sredstva za izbjeljivanje koje se koristi u kućanstvu, 3 ml, 2 mmol). Dobivena reakcijska smjesa je miješana tijekom noći (19 sati) na sobnoj temperaturi. Slojevi su odvojeni, a vodeni sloj je ispran s DCM (2x). Kombinirane DCM frakcije su osušene s MgSO4 i koncentrirane in vacuo. Pročišćavanjem flash kromatografijom (heksan-10% EtOAc/heksan - 50% EtOAc/heksan), koncentracijom i isisavanjem do konstantne mase dobiven je željeni izoksazolin (510 mg, 63%) u obliku bezbojnog ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (d, J = 17.6 Hz, IH), 3.15 (d, J=16.5 Hz), 3.06 (d, J=17.6 Hz, IH), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, IH), 2.65 (bt, J = 12.1 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), preklapa se s H2O, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (m, 2H).

Dio D. (5R,S)-3-{[2-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-5-karboksiizoksazolin-5-il}octena kiselina

Otopina metil (5R,S)-3-{[2-N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-5-karboksimetilizoksazolin-5-il}acetata (380 mg, 0.921 mmol) je saponificirana koristeći 0.5M LiOH (5 ml, 2.5 mmol) u THF (5 ml). Reakcijska smjesa je miješana 5 sati pri sobnoj temperaturi , prema primjeru 1, dio F, kako bi se dobilo 240 mg (68%) diacida; mp: 154.4-154.9°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.04 (bd, J = 31.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 17.8 Hz, IH), 3.18 (d, J = 17.8 Hz, IH), 2.97 (AB quartet, A = 32.6, J = 16.8 Hz, 2H), 2.72 (b, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.71 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 1.51 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).

Dio E. 5(R,S)-2-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil-8-[(2-(2,2-dimetiletoksikarbonil)etil]-1-oksa-2,8-dijazaspiro[4.4] non-2-en-7,9-dion

Otopini (5R,S)-3-{[2-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil]-5-karboksiizoksazolin-5-il}octene kiseline (700 mg, 1.82 mmol) u THF (5 ml) je dodan DCC (378 mg, 1.83 mmol), a dobivena suspenzija je miješana 30 minuta na sobnoj tmperaturi. Toj smjesi je dodana suspenzija β-alanin-α-butil-ester-hidroklorida (372 mg, 2.0 mmol) i TEA (300 μL, 2.15 mmol) u THF (5 ml). Smjesa je miješana preko noći (18 sati) na sobnoj tmperaturi. Nakon razrijeđivanja s EtOAc, smjesa je filtrirana, a filtrat je opran s 0.1M HCl, zasić. NaHCO3 i zasić. NaCl. Osušen je s bezvodnim MgSO4 koncentriran i stavljen u vakuum do konstantne mase, kako bi se dobilo 430 mg (46%) sirovog amida. Dio tog spoja (420 mg, 0.821 mmol) je rastopljen u THF (4 ml). Toj otopni je dodan HOSuc (100 mg, 0.869 mmol), a zatim DCC (180 mg, 0.872 mmol). Dobivena suspenzija je miješana 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon razrjeđivanja s eterom, smjesa je ohlađena na 0°C i filtrirana. Filtrat je osušen s bezvodnim MgSO4 koncentriran i stavljen u vakuum do konstantne mase, kako bi se dobilo 430 mg (86%) sirovog aktivnog etera. Dio tog spoja (402 mg, 0.660 mmol) je rastopljen u DMF (5 ml) pri 0° C. Toj otopini je dodan NaH (16 mg, 0.66 mmol). Nakon tri sata na temperaturi od 0°C, reakcija je ugašena s HOAc. Nakon razrjeđivanja s EtOAc, smjesa je oprana s vodom (4x), zasić. NaHCO3, vodom, 0.1A/ HC1 i zasić. NaCl.

Osušena je s bezvodnim MgSO4, koncentrirana i stavljena u vakuum do konstantne mase, kako bi se dobilo 230 mg (70%) sirovog imida. Sirova tvar je pročišćena flash kromatografijom (CHCl3-5% MeOH/CHCl3), kako bi se nakon koncentracije odgovarajućih frakcija i isisavanja do konstantne mase dobilo 149 mg (46%) bezbojnog ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09 (b, 2H), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 17.2 Hz, IH), 3.12 (d, J = 18.7 Hz, IH), 2.98 (d, J=17.2 Hz, IH), 2.83 (d, J = 18.7 Hz, IH), 2.69 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H, podudara se s m, IH), 1.11 (m, 2H).

Dio F. 5(R,S)-(2-piperidin-4-il)etil-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-dijazaspiro(4.4]non-2-en-7.9-dion

Otopini 5(R,S)-2-(N-t-butiloksikarbonilpiperidin-4-il)etil-8-[(2-(1,1-dimetiletoksikarbonil)etil]-1-oksa-2,8-dijazaspiro[4.4] non-2-en-7,9-diona (75 mg, 0.152 mmol) u DCM (1 ml) dodana je TFA (0.5 ml, 8 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim je koncentrirana in vacuo. Stivišak TFA je uklonjen rotacijskim isparivanjem s toluenom (2x). Kristalizacijom iz MeOH/eteru i isisavanjem do konstatne mase dobiveno je 10 mg (15%) željene amino kiseline; 178.0-179.1°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) δ 12.15 (bs, IH), 8.26 (bs, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.39 (d, J = 17.8 Hz, IH), 3.26 (m, 3H), 2.98 (AB quartet, A = 71.3 Hz, J = 18.3 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, IH, podudara se s DMSO-d5), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (bd, J = 11.7 Hz, 2H), 1.58 (m, IH), 1.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (m, 2H).

Primjer 190

5(R,S)-(2-piperidin-4-il)etil-8-(3-karboksipropil)-1-oksa-2.8-dijazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion

Naslovljeni spoj pripravljen je prema postupku opisanom u primjeru 189; mp: 133.4-135.1°C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 55°C) δ 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 17.7 Hz, IH), 3.38 (bd, J = 12.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 17.7 Hz, IH), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, IH, podudara se s DMSO-d5), 2.45 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.98 (pentuplet, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (m, 2H).

Primjer 275

N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionska kiselina, sol TFA

Dio A. 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(R,S)-iloctena kiselina

Otopini 4-cijanobenzaldoksima (vidi pr. 43, dio A) (312 mg, 2.13 mol) u tetrahidrofuranu (3000 ml), pri sobnoj temperaturi, je dodana viniloctena kiselina (552 g, 6.41 mol). Žuta otopina je ohlađena u ledenoj kupelji, a zatim je tijekom 2 sata ukapavana otopina natrij-hipoklorita (5200 ml). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcija ugašena s 5%-tnom otopinom limunske kiseline i razrijeđena s 200 ml etera. Slojevi su razdvojeni. Vodenom sloju je dodavana limunska kiselina do pH 4. Kiseli sloj je dvaput ispran s po 200 ml etera, a slojevi etera su kombinirani i ekstrahirani s otopinom natrij-hidrogenkarbonata. Nakon dodavanja limunske kiseline lužnatom sloju, proizvod je ekstrahiran u 400 ml etera. Organska faza je triput isprana s po 150 ml vode, jednom s otopinom soli, osušena je s MgSO4 i koncentrirana kako bi se dobilo 220 g 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-iloctene kiseline u obliku bijele krutine. Rekristalizacijom iz 25% vode/etanolu dobiveno je 165 g analitički čiste tvari. Anal. izrač. za C12H10N2O3 C 62.61; H: 4.38; N: 12.17. Nađeno: C: 62.37; H: 4.47; N: 11.71. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.76 (d, 2H, J = 1.8Hz), 7.72-7.71 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 5.22-5.14 (m, IH), 3.63-3.54 (dd, IH, J = 10.6 Hz, 16.8 Hz), 3.19-3.11 (dd, IH, J = 7.3 Hz, 16.8 Hz), 3.00-2.93 (dd, IH, J = 6.2 Hz, 16.5 Hz), 2.79-2.72 (dd, IH, J = 7.3 Hz, 16.5 Hz). IR(KBr pelJet): 3202, 2244, 2736, 1610, 1423, 1416, 1194, 1152, 928, 840, 562 cm-1.

Dio B. Metil N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionat. sol HCl

N2-Cbz-Z,-2,3-diaminopropionska kiselina (10 mmol, 2.39 g) je rastopljena u 20 ml metanola i 20 ml 4N HCl u dioksanu, a otopina je zatim miješana 4 sata i koncentrirana kako bi se dobila krutina. Krutina je nekoliko ptita isprana s eterom kako bi se dobilo 2.50 g (87%) proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (b, 3H), 7.96 (d, IH), 7.38 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.44 (m, IH), 3.66 (s, 3H), 3.14 (m, 2H).

Dio C. Metil N2-Cbz-N3-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2.3-diaminopropionat

Otopini 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(R,S)-iloctene kiseline (19 mmol, 4.37 g), metil N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionata, sol HCl (20 mmol, 5.76 g) i trietilamina (60 mmol, 8.36 ml) je dodan TBTU (20 mmol, 6.42 g). Otopina je zatim miješana 2 sata. Dodan je etil-acetat i otopina je oprana s razrijeđenom limunskom kiselinom, otopinom soli, NaHCO3 i otopinom soli, osušena (MgSO4 i koncentrirana. Kristalizacijom iz etil-acetata u eteru dobiveno je 6.85 g (78%) proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (t, IH), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.68 (d, IH), 7.36 (m, 5H), 5.04 (m, 3H), 4.20 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).

Dio D. Metil N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionat. sol HCl

HCl plin je 1 sat puštan u otopinu metil N2-Cbz-N3-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]- L-2,3-diaminopropionata (2.1 mmol, 1.0 g), a otopina je zatim miješana preko noći i koncentrirana. Ostatak je rastopljen u 30 ml 2 M amonijaka u metanolu, a dobivena otopina je miješana preko noći i koncentrirana kako bi se dobilo 1.2 g sirovog proizvoda.

Dio E. N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionska kiselina, sol TFA

Metil N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionat, sol HCl (200 mg) je 1 sat saponificiran s 1 ml metanola i 1 ml 1 N NaOH, a zatim je dodana octena kiselina. Pročišćavanjem na obrnutoj fazi HPLC je dobiveno 40 mg proizvoda. ESI (M+H)+ : Izrač. 334.2; nađeno: 334.2.

Primjer 276

N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionska kiselina sol TFA

Dio A. Metil N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionat sol TFA

Otopini spoja iz primjera 275, dio E (1.0 mmol, 385 mg) i natrij-hidrogenkarbonata (5.0 mmol, 400 mg) u 2 ml vode, 2 ml acetonitrila i 1 ml DMF dodan je benzil-kloroformat (1 mmol), 143 ]xL) i smjesa je miješana 2 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim je otopina filtrirana, dodana je TFA i pročišćena je na obrnutoj fazi HPLC kako bi se dobilo 150 mg (25%) proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 9.40 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.18 (t, IH), 7.86 (m, 4H), 7.68 (d, IH), 7.35 (m, 5H), 5.02 (m, 3H), 4.20 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).

Dio B. N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionska kiselina, sol TFA

Metil N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionat, sol TFA (0.12 mmol, 70 mg) je rastopljen u 2 ml metanola i 1 ml 1 N NaOH. Nakon 1 sata, otopini je dodana octena kiselina. Pročišćavanjem na obrnutoj fazi HPLC je dobiveno 50 mg (74%) proizvoda. EST (M+H)+: izrač 468.2, nađeno 468.2.

Primjer 278

N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2.3-diaminopropionska kiselina sol TFA

Dio A. Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionat sol TFA

Otopini spoja iz primjera 275, dio E (1.0 mmol, 385 mg) i natrij-hidrogenkarbonata (2.5 mmol, 200 mg) u 2 ml vode, 2 ml acetonitrila i 1 ml DMF, ohlađenoj u ledenoj kupelji, dodan je n-butil-kloroformat (1 mmol, 127 JliL). Nakon jednosatnog miješanja u otopinu je dodana octena kiselina, a zatim je pročišćena na obrnutoj fazi HPLC kako bi se dobilo 150 mg (27%) proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 9.40 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.16 (t, IH), 7.86 (m, 2H), 7.47 (d, IH), 5.02 (m, IH), 4.16 (m, IH), 3.94 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.88 (t, 3H). ESI (M+H)+: izrač 448.3, nađeno 448.3.

Dio B. N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R,S)-ilacetil-(S)-2,3-diaminopropionska kiselina, sol TFA

Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazoiin-5(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat, sol TFA (0.107 mmol, 60 mg) je rastopljen u 2 ml metanola i 2 ml 1 N NaOH. Nakon jednog sata u otopinu je dodana octena kiselina. Pročišćavanjem na obrnutoj fazi HPLC dobiveno je 53 mg (89%) proizvoda. ESI (M+H)+: izrač 434.3, nađeno 434.3.

Primjer 314A

Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(S)-ilacetil-(S)-2,3-diaminopropionat. sol TFA

Dio A. Metil N2-Cbz-N3-Boc-L-2.3-diaminopropionat

Otopini metil N2-Cbz-(5)-2,3-diaminopropionata sol HCl (16.3 mmol, 4.7 g) i di-terc-butil-dikarbonata (16.3 mmol, 3.56 g) u 30 ml kloroforma, ohlađenoj u ledenoj kupelji, dodan je trietilamin (34 mmol, 4.7 ml), a dobivena otopina je miješana 1 sat u ledenoj kupelji i još 3 sata pri sobnoj temperaturi, nakon čega je koncentrirana. Ostatak je stavljen u etil-acetat, a otopina je oprana s razrijeđenom limunskom kiselinom, otopinom soli, NaHCO3 i otopinom soli, osušena (MgSO4) i koncentrirana. Kristalizacijom iz etera u petrolej-eteru dobiveno je 5.2 g (92%) proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 7.60 (d, IH), 7.35 (m, 5H), 6.88 (t, IH), 5.02 (s, 2H), 4.14 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

Dio B. Metil N£-Boc-(5)-2.3-diaminopropionat sol HCOoH

Smjesa metil N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionata (14 mmol, 5.0 g), mravlje kiseline (42 mmol, 1.6 ml) i 10%-tnog Pd/C (500 mg) u 40 ml metanola je miješana 1 sat pri sobnoj temperaturi, a zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentriran, a ostatak je trituriran s eterom u petrolej-eteru kako bi se dobilo 3.7 g (100%) krutog proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (s, IH), 6.90 (t, IH), 5.36 (b, 3H), 3.61 (9s, 3H), 3.51 (t, IH), 3.18 (t, 2H), 1.38 (s, 9H).

Dio C. Metil N2-n-butiloksikarbonil-N2-Boc-(5)-2,3-diaminopropionat

Smjesi metil N3-Boc-(5)-2,3-diaminopropionata, sol HCO2H (14 mmol, 3.7 g) i NaHCO3 (40 mmol, 3.4 g) u 10 ml vode i 10 ml THF, ohlađenoj u ledenoj kupelji, polagano je tijekom 15 min. dodavan butil-kloroformat (16 mmol, 2 ml). Nakon jednosatnog miješanja dodan je etil-acetat i otopina je isprana s razrijeđenom limunskom otopinom, otopinom soli, NaHCO3 i otopinom soli, osušena (MgSO4) i koncentrirana kako bi se dobilo 4.4 g (100%) uljnatog proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 7.37 (d, IH), 6.84 (t, IH), 4.10 (m, IH), 3.96 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).

Dio D. Metil N2-butiloksikarbonil-(S)-2,3-diaminopropionat sol TFA

Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat (13.9 mmol, 4.4 g) je rastopljen u 25 ml metilen-klorida i 35 ml TFA, a nakon jednosatnog miješanja otopina je koncentrirana kako bi se dobilo 4.8 g (100%) uljnatog proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 8.02 (b, 3H), 7.68 (d, 2H), 4.38 (m, IH), 3.99 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.22 (m, IH), 3.06 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).

Dio E. Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5 (S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat

Otopini 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(S)-iloctene kiseline (5.2 mmol, 1.2 g) [kiralna početna tvar je pripravljena iz racemičkog spoja iz primjera 275, dio A, rezolucijom na 50x2 cm Chiralpak AD koloni koristeći 0.1%-tni TFA/EtOH pri temperaturi od 10°C, kako bi se dobio izomer A (brže eluirajući) i izomer B (sporije eluirajući). Izomeri su se također mogli rastopiti kristalizacijom kinkonidinske soli 5-S izomera izoksazolina iz acetona, ostavljajući 5(R) izomer u početnoj tekućini. Kristalografija X-zrakama pokazala je da je apsolutna stereokemija kristalinske soli 5(S) izoksazolin]. i metil N2-butiloksikarbonil-(S)-2,3-diaminopropionata, sol TFA (6 mmol, 1.53 g) u 20 ml DMF, ohlađenoj u ledenoj kupelji dodan je diizopropiletilamin (20 mmol, 3.5 ml), a zatim BOP (5.5 mmol, 2.43 g). Nakon 3 sata miješanja pri sobnoj temperaturi, etil-acetat je dodan otopini, a zatim je isprana s 0.5 N HCl, otopinom soli, NaHCO3 i otopinom soli, osušena (MgSO4) i koncentrirana kako bi se dobilo 1.9 g (87%) proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (t, IH), 7.94 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.46 (d, IH), 5.04 (m, IH), 4.16 (m, IH), 3.96 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (dd, IH), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, IH), 2.56 (dd, IH), 2.43 (dd, IH), 1.52 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).

Dio F. Metil-N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat sol TFA

Otopini metil-N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionata (4.4 mmol, 1.9 g) u 50 ml metanola upuhavan je tijekom 1 sata HCl plin pri 0°C. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi 5 sat i koncentrirana. Ostatak je apsorbiran s 20 ml metanola, a zatim je dodan amonij-karbonat (11 mmol, 1.1 g). Smjesa je preko noći miješana na sobnoj temperaturi i koncentrirana. Krutina je rastopljena u smjesi metanola, vode i TFA, a pročišćavanjem na obrnutoj fazi HPLC dobiveno je 1.0 g (40%) proizvoda. ESI (M+H)+ : izrač 448.3; nađeno 448.3

Primjer 314B

Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)-ilacetil]-(S)-2.3-diaminopropionat. sol TFA

Dio A. 3-(4-cijanofenil-5(R)-iloctena kiselina

Ovaj spoj pripravljen je iz 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(R,S)-iloctene kiseline prema postupku opisanom u primjeru 314A, dio E.

Dio B. Metil-N2-n-butiloksikarbonil-N2-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5(R)-ilacetil] -(S)-2,3-diaminopropionat

Ovaj spoj sintetiziran je iz 3-(4-cijanofenil)-5(R)-iloctene kiseline (4.3 mmol, 1.0 g), metil N2-butiloksikarbonil-(S)-2,3- diaminopropionata, sol TFA (5 mmol, 1.27 g), BOP (4.5 mmol, 2 g) i diizopropiletilamina (16 mmol, 2.8 ml), prema postupku opisanom u primjeru XVI. Dobiveno je 1.75 g (95%) proizvoda. NMR (DMSO-d6): δ 8.12 (t, IH), 7.94 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.46 (d, IH), 5.04 (m, IH), 4.16 (m, IH), 3.96 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (dd, IH), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, IH), 2.56 (dd, IH), 2.43 (dd, IH), 1.52 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).

Dio C. Metil-N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5(R)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat, sol TFA

Naslovljeni spoj sintetiziran je iz metil-N2-n-butiloksi karbonil-N3-[3-(4-cijanofenil) izoksazolin-5(R)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionata (4.0 mmol, 1.7 g) prema postupku opisanom u primjeru 314A, dio G. Dobiveno je 1.0 g (45%) proizvoda. ESI (M+H)+ : izrač.: 448.3; nađeno: 448.3.

Primjer 344

Metil 3(R)-{5(R,S)-Ar-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptanoat

Dio A. (E)-metil 2-heptenoat

U otopinu dietil-metilfosfonoacetata (19 ml, 104 mmol) u suhom THF (800 ml) pri -4°C je tijekom 45 minuta ukapavano 64 ml n-BuLi (1.6 M u heksanu, 102 mmol). Dobivena otopina je miješana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodan je valeraldehil (10.0 ml, 94 mmol) i smjesa je miješana 3.5 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena s 25 ml zasić. NH4Cl. Otapala su destilirana uz atmosferski tlak, a dobivene krutine su razrijeđene s EtOAc, ekstrahirane s vodom i otopinom soli i osušene s Na2SO4. Otapala su ponovo destilirana uz atmosferski tlak, a dobivena žuta tekućina je destilirana pod vakuumom kako bi se dobilo 7.2 g bistre tekućine, temperatura vrelišta pod vakuumom bila je 90-125°C; HRMS e/z izrač. za (M+H)+: 143.1072, nađeno: 143.1070; IR(film) 1728, 1658 cm-1.

Dio B. Ar-(1-(R)-1-feniletil)benzamid

Otopina benzoil-klorida (22.5 ml, 0.19 mmol) u diklorometanu (10 ml) je ukapavana tijekom 1.5 sata u otopinu, ohlađenu na 0°C, (R)-(+)-α-metilbenzilamina (25 ml, 0.19 mmol), trietilamina (31 ml, 0.22 mol) i 4-DMAP (100 mg) u diklorometanu (1 1). Nakon 1.75 sati pri 0°C, smjesa je koncentrirana in vacuo, a zatim razrijeđena s EtOAc. Dobivena smjesa je ekstrahiraana s vodom, 1M HCl, vodom i otopinom soli, a zatim je osušena (MgSO4) i koncentrirana kako bi se dobilo 43.4 g bezbojne kristalne krutine; mp 121.0-121.5°C; IR(KBr) 3332, 1636cm-1; [α]D25 -2.30° (c= 1.002, CH2Cl2); anal.izrač. za C15H15NO: C: 79.97; H: 6.71; N: 6.22. Nađeno: C: 79.88; H: 6.65; N: 6.17.

Dio C. N-(1-(R)-1-feniletil]-N-benzilamin

BH3/THF (1M u THF, 220 ml, 220 mmol) je ukapavan tijekom 1 sata u otopinu ohlađenu na 0°C, gore navedenog benzamida (20 g, 89 mmol) u suhom THF (200 ml). Ledena kupelj je uklonjena, a smjesa je zagrijavana uz refluks tijekom 40 sati. Analiza TLC pokazala je da je reakcija bila nepotpuna, te je stoga još BH3/THF (1 M u THF, 30 ml, 30 mmol) dodano u reakcijsku smjesu, a grijanje je nastavljeno još 22.5 sata. Nakon hlađenja MeOH (250 ml) je 5 sati oprezno ukapavan u smjesu. Dobivena smjesa je kipjela 2 sata, a zatim je ohlađena i koncentrirana in vacuo. Ponovnom koncentracijom iz MeOH (2 x 500 ml) i sušenjem pod visokim vakuumom dobiveno je 19.3 g ulja koje je sadržavalo malu količinu precipitata. Takav sirovi proizvod je miješan s vručim 2M HCl (140 ml) kako bi se dobila bistra otopina , a zatim je polagano ohlađena do RT, i konačno u ledenoj kupelji kako bi se dobila kristalna krutina, prema opisu Simpkinsa (Tetrahedron 1990, 46(2), 523). Krutina je sakupljena filtracijom i isprana s malom količinom vode. Nakon trodnevnog sušenja na zraku dobiveno je 16.35 g soli klorovodične kiseline; mp 178.5-179.5°C; [α]D21 +18.9° (c = 3.98, EtOH); anal. izrač. za C15H17N: C: 85.26; H: 8.11; N: 6.63. Nađeno: C: 84.93; H: 7.75; N: 6.58.

Dio D. Metil 3-(R)-[N-benzil-N-1-(R)-1-feniletil)amino]heptanoat

Prema Michelovoj nesimetričnoj adiciji koju je opisao Davies (Tetrahedron:asymmetry 1991, 2(3), 183), n-butillitij (1.6 M u heksanu, 4.4 ml, 7.0 mmol) je 3 minute ukapavan pri 0°C u otopinu N-(1-(R)-1-feniletil)-N-benzilamina (1.5 g, 7.0 mmol) u suhi THF (35 ml). Nakon 30 minuta, dobivena tamno roza-civena otopina je ohlađena na -78°C, a zatim je tijekom 10 minuta ukapavana otopina metil 2-heptenoata (0.50 g, 3.5 mmol) u THF (10 ml). Nakon 13 minuta, hladna reakcija je ugašena sz zasićenim NH4Cl (7 ml). Nakon zagrijavanja do RT, smjesa je ekstrahirana s Et2O i otopinom soli, osušena (MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Proizvod je pročišćen kromatografijom na silikagelu, a kao eluens je korišten 0% do 50%-tni EtOAc u heksanu. Najčišće frakcije glavnog proizvoda (izuzev nekoliko miješanih frakcija) su koncentrirane in vacuo kako bi se dobilo 0.91 g blijedo žutog ulja. NMR analiza je pokazala da je dobiveni proizvod jednostruki diastereomer, s novo stvorenim nesimetričnim središtem, označenim kao 3(R) analogno gore navedenoj Daviesovoj referenci; 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 173.31, 143.40, 141.78, 128.40, 128.27, 128.11, 128.00, 126.67, 57.90, 54.22, 51.32, 50.05, 36.83, 33.28, 29.32, 22.72, 19.40, 14.12; [α] D25 +12.96° (c = 0.602, MeOH).

Dio E. Metil 3-(R)-aminoheptanoat, sol octene kiseline

Metil 3-(R)-[N-benzil-N(1-(R)-1-feniletil)amino]heptanoat (0.70 g, 2.0 mmol), 20% Pd(OH)2/C (0.35 g), cikloheksan (7 ml), ledeni HOAc (0.12 ml, 2.1 mmol) i MeOH (14 ml) su zagrijavani 20.5 sati uz refluks u atmosferi N2. Nakon hlađenja, katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, ispran s MeOH, a otopina je koncentrirana in vacuo. Sušenjem preko noći pod visokim vakuumom dobiveno je 0.43 g viskoznog ulja; 13C NMR (300 MHz, CDCl3) 5 177.64, 171.52, 51.97, 48.22, 37.24, 33.08, 27.50, 23.31, 22.29, 13.76; [α]D25 -10.6° (c = 0.602, MeOH).

Dio F. Metil 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptanoat

Suspenziji 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-iloctene kiseline (300 mg, 1.3 mmol) u EtOAc (10 ml) dodan je metil 3-(R)-aminoheptanoat sol octene kiseline (287 mg, 1.3 mmol), TBTU (420 mg, 1.3 mmol) i Et3N (600 μl 4.3 mmol). Nakon 2.5 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ekstrahirana s 5%-tnim KHSO4, zasić. NaHCO3, i otopinom soli, a zatim je osušena s Na2SO4. Isparivanjem i kromatografijom na silikagelu u 50-100%-tnom EtOAc u heksanu dobiveno je 245 mg bezbojnog stakla. MS (NH3-DCI) Izrač. za (M+H)+: 372, (M+NH4)+: 389. Nađeno: 372, 389.

Dio G. Metil 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptanoat

Otopini metil 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}heptanoata (179 mg, 48 mmol) u 15 ml suhog MeOH pri 0°C, dodana je HCl plin dobiven dodavanjem dvije porcije od po 20 ml H2SO4 u kruti NaCl tijekom 35 minuta. Nakon 20 sati miješanja na sobnoj temperaturi, otapalo je uklonjeno uz brzo strujanje N2. Et2O je dodan i uklonjen uz brzo strujanje N2. Dobiveno gumenast ulje je stavljeno u suhi MeOH, kojemu je dodan (NH4)2CO3 (1.1 g, 11.4 mmol). Nakon 19.5 sati miješanja pri sobnoj temperaturi, otapalo je uklonjeno uz brzo strujanje N2, a dobivena bijela krutina je pročišćena kromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluens 0-20%-tni MeOH/CHCl3. Pročišćeni proizvod je stavljen u 5%-tni MeOH/CHCl3 i filtriran. Koncentracijom filtrata dobiveno je 100 mg bijele krutine. IR(KBr) 3600-2800, 1734, 1676, 1640 cm-1. HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 389.2189. Nađeno: 389.2192.

Primjer 348

Etil 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-5-metilheksanoat. sol trifluorooctene kiseline

Dio A. (E)-etil 5-metil-2-heksenoat

Pripravljen je na isti način kao i metil 2-heptenoat, koristeći trietil-fosfonoacetat, miješanjem tijekom 17 sati na sobnoj temperaturi, nakon dodavanja izovaleraldehida. Destilacijom u vakuumu dobiveno je 73% bistrog ulja, temperatura vrenja pod vakuumom bila je 80-130°C; IR(film) 1724, 1656 cm-1.

Dio B. Etil 3-(R)-[N-benzil-N-(1-(R)-1-eniletil)amino]-5-metilheksanoat

Pripravljen je nesimetričnom Michaelovom adicijom iz primjera 344, dio D. Dobiveno je viskozno blijedo žuto ulje (65%); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 172.83, 143.56, 142.17, 128.27, 128.21, 128.15, 128.03, 126.96, 126.60, 60.10, 58.56, 52.43, 50.09, 43.23, 36.72, 24.76, 23.48, 22.13, 20.20, 14.21; [α] D25 +5.12° (c = 0.606, EtOH).

Dio C. Etil 3-(R)-amino-5-metileksanoat, sol octene kiseline

Pripravljen je kao što je ranije opisano, samo što je EtOH korišten kao otapalo. Dobivena je voštana krutina (94%); mp 57-61°C; HRMS, e/z Izrač. za (M+H)+ : 174.1494. Nađeno: 174.1485.

Dio D. Etil 3-(R)-amino-5-metilheksanoat, sol klorovodične kiseline

Gore opisana sol octene kiseline (1.1 g, 4.7 mmol) je 4 minute miješana u 4 M HCl/dioksanu (5.0 ml). Dobivena otopina je triturirana s Et2O, ohlađena, a bistra tekućina je ocijeđena, kako bi se dobilo narančasto ulje, koje je pod visokim vakuumom ukrućeno do 960 mg voštane krutine; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (br, 3H), 4.20 (q, J = 7.3, 2H), 3.70-3.65 (m, IH), 2.86-2.80 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, IH), 1.30-1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.99-0.91 (m, 6H).

Dio E. Etil 3-(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoksikarbonilamidino)fenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-5-metilheksanoat

Suspenziji 3-[4-(N-t-butoksikarbonilamidino)fenil] izoksazolin-5-iloctene kiseline (78 mg, 0.22 mmol) u EtOAc (5 ml) je dodan etil 3-(R)-amino-5-metilheksanoat, hidrokloridna sol (47 mg, 0.22 mmol), TBTU (72 mg, 0.22 mmol) i Et3N (100 μl, 0.72 mmol). Nakon 6 sati miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ekstrahirana s puferom pH 4 (kalij-hidrogen-ftalat), zasić. NaHCO3, i otopinom soli, i osušen s Na2SO4. Isparivanjem i kromatografijom na silikagelu u 100%-tnom EtOAc dobiveno je 33 mg bezbojnog stakla; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.4, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, J 1.9, 2H) 6.32-6.28 (m, IH), 5.13-5.11 (m, IH), 4.34-4.33 (m, IH), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, IH), 3.25-3.17 (m, IH), 2.71-2.46 (m, 4H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.31-1.23 (m, 4H), 0.92 (dd, J = 6.6, J' = 1.8, 3H), 0.84 (d, J = 6.6, 3H).

Dio F. Etil 3-(R)-[5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-5-metilheksanoat, sol trifluorooctene kiseline

Proizvod iz dijela E (29 mg, 0.058 mmol) je rastopljen ti DCM (300 μl), a u dobivenu smjesu je dodana TFA (100 μl). Dobivena otopina je miješana 3.5 sata na sobnoj temperaturi pod CaSO4 cijevi za sušenje, a zatim je triturirana s Et2O. 24 mg bijele krutine je dobiveno filtracijom; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (br, IH), 9.0 (br, IH), 7.8 (s, 4H), 5.0 (m, IH), 4.2 (m, IH), 4.0 (q, 2H,), 3.6 (m, IH), 3.3 (m, 2H), 2.4 (m, 3H), 1.6 (m, IH), 1.4 (m, IH), 1.2 (m, 4H), 0.8 (m, 6H); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 403.2345. Nađeno: 403.2363.

Primjer 350

Metil 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil] amino}-4-(feniltio)butanoat, sol klorovodične kiseline

Dio A. Metil-feniltioacetoacetat

Otopini tiofenola (5.00 ml, 48.6 mmol) u DMF (20 ml) su dodani K2CO3 (10.09 g, 73 mmol) i metil-kloroacetoacetat (5.93 ml, 48.6 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 6 sati na 50°C, razrijeđena s EtOAc, ekstrahirana sa zasićenim Na2SO4, vodom i otopinom soli, a zatim osušena (Na2SO4) i koncentrirana. Dobiveno ulje je kromatografirano s 20% EtOAc u heksanu kako bi se dobilo 9.40 g žutog ulja; MS (CH4-DCI) izrač. za (M+H)+: 224. Nađeno: 224; TR(KBr) 2954, 1656, 1438, 626 cm-1.

Dio B. Metil-3(R,S)-amino-4-feniltiobutanoat

U otopinu metil-feniltioacetoacetata (1.00 g, 4.5 mmol) u MeOH (20 ml) su dodani amonij-format (4.26 g, 6.75 mmol) i natrij-cijanoborohidrid (0.42 g, 6.7 mol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati, a zatim je razrijeđena s EtOAc i razdijeljena s 1M HCI. Vodenom sloju je zatim dodan NaHO do pH 8.0. Željeni proizvod je ekstrahiran s EtOAc, ispran s vodom i otopinom soli, osušen s Na2SO4 i koncentriran kako bi se dobilo 0.61 g žutog ulja; MS (NH3-Cr/DDIP) izrač. za (M+H)+: 226. Nađeno: 226; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 7, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.22 (d, J=10, IH), 3.74 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, IH), 3.1303.07 (dd, J = 13, J' = 9H, IH), 2.91-2.83 (dd, J = 12, J'=6, IH), 2.65-2.58 (dd, J = 12, J' = 6, IH), 2.46-2.38 (dd, J = 16, J' = 8, IH).

Dio C. Metil-3(R,S)-(5-(R,S)-Ar-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(feniltio)butanoat

U suspenziju 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-iloctene kiseline (0.50 g, 2.0 mmol) u EtOAc (10 ml) su dodani metil-3(R,S)-amino-4-(feniltio)butanoat (0.51 g, 2 mmol), TBTU (0.71 g, 2 mmol) i Et3N (1.24 ml, 8.9 mmol). Reakcijska smjesa je 2 sata miješana na sobnoj temperaturi, razrijeđena s EtOAc, oprana s 5%-tnom limunskom kiselinom, zasićenim NaHCO3, otopinom soli, osušena s Na2SO4 i koncentrirana, a dobiveno ulje je kromatografirano na silikagelu u 100%-tnom EtOAc kako bi se dobilo 0.61 g žutog stakla: MS (NH3-Cr/DDIP) izrač. za (M+H)+: 438.1 Nađeno: 438.1; anal. izrač. za C32H23N3O4S1: C: 63.31; H: 5.30; N: 9.60; S: 7.33. Nađeno: C: 62.99; H: 5.22; N: 9.53; S: 7.30.

Dio D. Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(feniltio)butanoat, sol klorovodične kiseline

Proizvod iz dijela C (0.30 g, 0.68 mmol) je rastopljen u suhom MeOH (20 ml) pri 0°C. U dobivenu otopinu je tijekom 2 sata iz generatora upuhivan HC1 plin, kao što je opisano u primjeru 344, dio G. Generator je uklonjen, a reakcijska smjesa je miješana pri 0°C tijekom 18 sati, a zatim je koncentrirana i triturirana s CHCl3. Dobiveni precipitat je sakupljen filtracijom i ponovno rastopljen u suhom MeOH (20 ml). Toj otopini je dodan amonij-karbonat (0.99 g, 10 mmol), a smjesa je zatim miješana 18 sati na sobnoj temperaturi. Otopina je koncentrirana i rekristalizirana iz DCM/MeOH kako bi se dobilo 0.14 g bijele krutine; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 455.1753. Nađeno: 455.175; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (br s, IH), 9.18 (br s, IH), 8.22 (d, J = 10, IH), 7.86 (m, 4H), 7.41-7.25 (m, 4H), 7.2 (m, IH), 5.03 (m, IH), 4.2 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.29-3.05 (m, 4H), 2.8-2.39 (m, 4H).

Primjer 359

Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(fenilsulfonamido)butanoat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Metil 3-(R,S)-hidroksi-4-aminobutanoat, sol klorovodične kiseline

Klorotrimetilsilan (100 ml, 0.79 mmol) je ukapavan tijekom 1.5 sata u miješanu suspenziju 4-amino-3-(R,S)- hidroksibutirične kiseline (25 g, 0.21 mol) u MeOH (1 1) ohlađenu na 0°C. Dobivena bistra otopina je tijekom noći polagano zagrijavana do sobne temperature. Otapalo je ispareno in vacuo, a dobiveni ostatak je ponovno koncentriran iz MeOH (2 x 500 ml). Sušenjem pod visokim vakuumom dobiveno je 37 g viskoznog ulja; 13C NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 171.42, 90.14, 64.67, 51.89, 44.39; anal. izrač. za C5H16ClNO3: C: 35.41; H: 7.13; N: 8.26; Cl: 20.90. Nađeno: C: 35.18; H: 7.09; N: 8.18; Cl: 20.77.

Dio B. Metil 3-(R,S)-hidroksi-4-(fenilsulfonamido)butanoat

Otopina benzensulfonil-klorida (7.5 ml, 59 mmol) u diklorometanu (10 ml) je tijekom 55 minuta ukapavana u otopinu soli amina iz dijela A (10 g, 50 mmol) ohlađenu na 0°C i Et3N u diklorometanu (110 ml). Smjesa je polagano zagrijavana do sobne temperature, a miješanje je nastavljeno tijekom vikenda. Nakon uklanjanja otapala in vacuo, smjesa je razrijeđena s EtOAc i ekstrahirana s H2O, 0.1 M HCl i otopinom soli. Sušenjem (MgSO4) i uklanjanjem otapala in vacuo dobiveno je 14.6 g viskoznog ulja; 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 172.67, 139.79, 132.78, 129.22, 127.02, 66.77, 52.01, 47.72, 38.31; anal izrač. za C11H15NO5S: C: 48.34; H: 5.53; N: 5.13; S: 11.73. Nađeno: C: 48.44; H: 5.61; N: 4.90; S: 11.34.

Dio C. Metil 3-okso-4-(fenilsulfonamido)butanoat

Alkohol iz dijela B (2.8 g, 10 mmol) je oksidiran s Jonesovim reagensom pod standardnim uvjetima. Keton je pročišćen kromatografijom na silikagelu, a kao eluens je korišten 0% do 100%-tni EtOAc u heksanu, kako bi se dobilo 1.11 g voštane krutine; mp 94.5-95.5°C; 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 197.08, 166.80, 139.17, 129.29, 127.17, 52.71, 51.91, 46.15; anal. izrač. za C11H13NO5S: C: 48.70; H: 4.83; N: 5.16; S: 11.82. Nađeno: C: 48.77; H: 4.69; N: 5.08; S: 11.88.

Dio D. Metil 3-(R,S)-3-amino-4-(fenilsulfonamido)butanoat

U otopinu ketona (0.71 g, 2.6 mmol) u MeOH i THF (3 ml) sobne temperature, iz dijela C, dodani su amonij-format (2.5 g, 39 mmol) i natrij-cijanoborohidrid (0.25 g, 3.9 mmol). Nakon 45 sati otapalo je ispareno, a ostatak je razrijeđn s EtOAc (70 ml). Otopina je ekstrahirana s 1.0 M NaOH, H2O i otopinom soli. Nakon koncentriranja, proizvod je pročišćen kromatografijom na silikagelu, a kao eluens je korišten 0% do 100%-tni EtOAc u heksanu, a zatim 1% do 20%-tni MeOH u EtOAc, kako bi se dobilo 0.16 g viskoznog ulja, koje se zatim ukrutilo; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.79 (br, 2H), 7.84 (d, 2H), J = 8 Hz), 7.81 (br, IH), 7.68-7.53 (m, 3H), 4.05-3.92 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 2H); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 273.0909. Nađeno: 273.0916.

Dio E. Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoksikarbonilamidino)fenil) izoksazolin-5-ilacetil] amino}- 4-(fenil sulfonamido)butanoat

Naslovljeni spoj je pripravljen prema primjeru 348, dio E, 24-satnim miješanjem u 5 ml EtOAc i 1 ml DMF. Kromatografijom u 5%-tnom MeOH/CHCl3 dobiveno je 80% narančaste krutine; IR(KBr) 3296, 2338, 1736, 1660, 1618 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 602.2285. Nađeno: 602.2270.

Dio F. Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-(3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino)-4-(fenilsulfonamido)butanoat, sol trifluorooctene kiseline

Proizvod iz dijela E je podvrgnut deprotekciji prema postupku opisanom u primjeru 348, dio F. Dobiveno je 86% roza krutine; IR(KBr) 3312, 3104, 1734, 1670; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 502.1760. Nađeno: 502.1761. Aktivniji diastereomer (određen PRP testom) izoliran je iz gore navedene smjese SFC HPLC, Chiralpak AD - 2x25 cm, eluiran s 0.1% TFA/25% MeOH/75% CO2. U tim uvjetima je aktivniji diastereomer zadnji eluirao.

Primjer 362

Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil] amino}-4-(n-butilsulfonamido)butanoat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Metil 3-(R,S)-hidroksi-4-(n-butilsulfonamido)butanoat

Naslovljeni spoj pripravljen je na potpuno jednak način opisan u primjeru 359, dio B, samo što je upotrebljen n-butilsulfonilklorid. Dobivena je bezbojna, voštana krutina odlične čistoće u 65% iscrpka, bez pročišćavanja; mp 46-50°C; 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 172.64, 67.29, 52.56, 51.99, 47.83, 38.40, 25.57, 21.52, 13.55; anal. izrač. za C9H19NO5S: C: 42.67; H: 7.56; N: 5.53; S: 12.66. Nađeno: C: 42.69; H: 7.59; N: 5.36; S: 12.78.

Dio B. Metil 3-okso-4-(n-butilsulfonamido)butanoat

Neposredno prethodni alkohol je oksidiran prema postupku opisanom u primjeru 359, dio C, kako bi se dobilo 57% iscrpka bezbojne krutine; mp 53-55°C; anal. izrač. za C9H17NO5S: C: 43.02; H: 6.82; N: 5.57; S: 12.76. Nađeno: C: 42.68; H: 7.03; N: 5.74; S: 13.06.

Dio C. Metil 3(R,S)-3-amino-4-(n-butilsulfonamido)butanoat

Naslovljeni spoj pripravljen je prema primjeru 350, dio C, koristeći proizvod iz gore opisanog dijela B (1.20 g, 4.8 mmol) kako bi se dobilo 2.6 g žutog ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 3.38 (m, IH), 3.24-3.13 (m, IH), 3.02 (m, 4H), 2.58-2.52 (dd, 1=16, J' = 11, IH), 1.79 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); MS (NH4-DCI) izrač. za (M+H)+: 271. Nađeno: 271.

Dio D. Metil-3(R.S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoksikarbonilamidin)fenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}:4-(n-butilsulfonamido)butanoat

U otopinu 3-[4-(N-t-butoksikarbonilamidin)fenil]izoksazolin-5-iloctene kiseline (0.24 g, 0.83 mmol) u DMF (20 ml) su dodani proizvod iz dijela C (0.29 g, 0.83 mmol), TBTU (0.27 g, 0.83 mmol) i Et3N (0.46 ml, 3.3 mmol). Nakon 4 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je razrijeđena s EtOAc, ekstrahirana s pH 4 puferom (kalij-hidrogen-ftalat), zasićenim NaHCO3, otopinom soli, i osušena (NaSO4). Koncentracijom i kromatografijom na silikagelu u 100%-tnom EtOAc dobiveno je 1.17 g bijele pjene; MS (NH3-Dd) izrač. za (M+H)+: 582.3. Nađeno: 582; TR(KBr) 3312, 2338, 1620, 1144 cm-1.

Dio E. Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(n-butilsulfonilamido)butanoat sol trifluorooctene kiseline

U otopinu proizvoda iz gore opisanog dijela D (0.22 g, 0.37 mmol) u DCM (10 ml) dodana je trifltiorooctena kiselina (2.2 ml). Reakcijska smjesa je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, triturirana s Et2O, a zatim je dobiveni precipitat kromatografiran na silikagelu u 20%-tnom MeOH u CHCl3 kako bi se dobilo 0.20 g bijele krutine; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 482.2073. Nađeno: 482.2090; mp 178-184°C.

Primjer 365

Metil {5-(R,A)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(metoksikarbonil)butanoat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Dimetil 3-aminoglutarat, sol klorovodične kiseline

Ovaj proizvod je pripravljen na sličan način opisan u primjeru 359, dio A, iz p-glutaminske kiseline kako bi se dobio diester u obliku bezbojne gume u kvantitativnom iscrpku; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 176.0923. Nađeno: 176.0933.

Dio B. Metil {5-(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoksikarbonilamidino)fenil)izoksazolin-5-ilacetil]aminol-4-(metoksikarbonil)butanoat

Pripravljen je na isti način opisan u primjeru 359, dio E, kako bi se dobilo 32% bijele krutine; IR(KBr) 3306, 2338, 1738, 1656, 1620 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 505,2298. Nađeno: 505.2283.

Dio C. Metil {5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino}-4-(metoksikarbonil)butanoat, sol trifluorooctene kiseline

Pripravljen je na isti način opisan u primjeru 348, dio F, kako bi se dobilo 83% bijele krutine; IR(KBr) 3316, 3102, 2340, 1736, 1670 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 405.1774. Nađeno: 405.1775.

Primjer 368

Metil-3{R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil] aminol-4-(metoksikarbonil)pentanoat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Pimetil 3-(R,S)-aminoadipat, sol klorovodične kiseline

Ovaj spoj pripravljen je prema postupku opisanom u primjeru 359, dio A, iz β-aminoadipatske kiseline kako bi se dobila bezbojna guma u kvantitativnom iscrpku; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 190.1079. Nađeno: 190.1080.

Dio B. Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoksikarbonilamidin)fenil)izoksazolin-5-ilacetil]amino)-4-

(metoksikarbonil)pentanoat

Ovaj proizvod pripravljen je na sličan način opisan u primjeru 362, dio D, samo koristeći proizvod iz gore opisanog dijela B (0.70 g, 3.1 mmol) kako bi se dobilo 1.7 g bijele pjene; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 519.2954. Nađeno: 519.2459; anal. izrač. za C25H34N4O8: C: 57.90; H: 6.61; N: 10.80. Nađeno: C: 57.73; H: 6.51; N: 10.86.

Dio C. Metil-3(R,S)-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]amin)-4-(metoksikarbonil)pentanoat, sol trifluorooctene kiseline

Ovaj proizvod je pripravljen prema primjeru 362, dio E, koristeći proizvod iz gore opisanog primjera C (1.00 g, 1.09 mmol) kako bi se dobilo 0.9 g bijele krutine; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 419.1930. Nađeno: 419.1921; mp = 214-215°C.

Primjer 375

Priprava 2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]}piperidina

Dio A. Priprava 2-(metoksi-2-oksoetil)piperidina

Hidroklorid piridiloctene kiseline (10.00 g, 57.6 mmol) i platinij(IV)oksid (1.00 g, 4.4 mmol) su umiješani u smjesu 75 ml octene kiseline, 75 ml metanola i 10 ml konc. HCl na Parr pod 60 psi vodika tijekom noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je filtrirana kroz celit, a filtrat je isparen pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 8.42 g (75.9%) naslovljenog spoja u obliku prljvao-bijele krutine. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 158 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.96 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 3.20-3.60 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 13C NMR (60 MHz, d6-DMSO): δ 21.94, 28.05, 37.46, 40.49, 44.12, 57.74, 170.39.

Dio B. Priprava 2-(R,S)-2-(metoksi-2-oksoetil)-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-ilacetil]piperidina

Smjesi 2.00 g (8.69 mmol) 3-(4-cijanofenil)-izoksazolin-5-il octene kiseline u 100 ml bezvodnog DMF dodano je 1.36 g (8.69 mmol) 2-(metoksi-2-oksoetil)piperidina, 2.80 (8.69 mmol) TBTU i 6.05 ml (34.7 mmol) diizopropiletilamina. Nakon 6 sati miješanja reakcijska smjesa je razrijeđena s etil-acetatom i oprana s 5%-tnom vodenom otopinom limunske kiseline, vodom, 5%-tnom vodenom otopinom NaHCO3 i zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj je osušen s Na2SO4 i filtriran. Filtrat je isparen pod sniženim tlakom kako bi se dobio sirovi proizvod u obliku žute pjene.

Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu koristeći 25-75%-tni etil-acetat u heksanu dobiveno je 1.54 g (48%) naslovljenog spoja u obliku žute pjene. Jedan diastereomer (racemički) je izoliran iz dobivene smjese. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 370 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.76 (m, 6H); 2.60 (m, 2H), 2.77-3.01 (m, 3H), 3.05-3.26 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 4H), 4.50 (m, IH), 5.20 (m, IH), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

Dio C. Priprava 2-(metoksi-2-oksoetil)-1-{N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]}piperidina, (racemički

diastereomer A)

HCl plin je upuhivan tijekom dva sata u otopinu 1.02 g (2.80 mmol) proizvoda iz gore opisanog dijela B, u 30 ml bezvodnog MeOH, ohlađenu u ledenoj kupelji. Reakcijska posuda je zatvorena s Teflon trakom i zagrijavana uz miješanje tijekom noći do sobne temperature. MeOH je isparen pod sniženim tlakom, a zatim u vakuumu, kako bi se dobio intermedijarni imidat u obliku žute pjene. MS (ESI): m/e 402 (M+H)+. Zatim je smjesa tijekom noći miješana s 8.07 g (84.0 mmol) (NH4)2CO3 u 30 ml bezvodnog EtOH u zatvorenoj reakcijskoj posudi. Nakon filtriranja, filtrat je isparen pod sniženim tlakom kako bi se dobio sirovi proizvod u obliku žute pjene, koji je zatim pročišćen flash kromatografijom na koloni koristeći 5~17%-tni MeOH u CH2Cl2 kako bi se dobilo 0.29 g (26.8%) naslovljenog spoja u obliku žute krutine. MS (ESI): m/e 387 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.57-1.67 (br, 6H), 2.46-2.90 (m, 5H), 3.16 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 4H), 4.36 (br m, IH), 5.07 (br m, IH), 7.89 (m, 4H), 9.38 (br s, 3H).

Dio D. Priprava 2-karboksimetil-1-{N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]} piperidina (racemički izomer A)

Iz 0.73 g (1.84 mmol) 2-(R,S)-2-(etoksi-2-oksoetil)-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-il acetil]}azepina, koristeći EtOH kao otapalo, dobiveno je 0.42 g (61.6%) naslovljenog spoja prema postupku iz primjera 375, dio C. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 415 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 1.19 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 2.08 (br, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.02-3.26 (m, 2H), 3.60 (br m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.58 (m, IH), 5.10 (m, IH), 7.90 (m, 4H), 9.38 (br s, 3H).

Dio C. Priprava 2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-il acetil]azepina

Iz 0.16 g (0.35 mmol) 2-(R,S)-2-(etoksi-2-oksoetil)-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]}azepina, koristeći 0.89 ml (0.89 mmol) 1.0 M otopine NaOTMS u THF, dobiveno je 0.12 g (82.9%) naslovljenog spoja prema postupku iz primjera 375, dio D. MS (NH3-DCI): m/e 387 (M+H)+.

Primjer 400

Priprava 3-(R,S)-(metoksi-2-oksoetil)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-il acetil]piperazin-2-ona

Dio A. Priprava 3-(R,S)-(etoksi-2-oksoetil)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil-izoksazolin-S-il acetil]piperazin-2-ona

Iz 1.00 g (4.34 mmol) 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-il octene kiseline, koristeći 0.81 g (4.34 mmol) etil 2-piperazin-3-on-acetata, 1.39 g (4.34 mmol) TBTU i 3.02 ml (17.40 mmol) diizopropiletilamina, dobiveno je 1.08 (62.4%) naslovljenog spoja prema postupku opisanom u primjeru 375, dio B. MS (NH3-CI/DDIP): m/e 399 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (m, 3H), 2.71-3.65 (br, 9H), 3.87 (br m, IH), 4.16 (m,2H), 5.01 i 5.09 (dva t, J = 5.0, 5.1 Hz, IH), 5.20 (m, IH), 7.00 i 7.12 (dva br, IH), 7.7 (m, 4H).

Dio B. Priprava 3-(R,SHmetoksi-2-oksoetil)-4-{ 5-fi?,5)-AM3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-il acetil]}piperazin-2-ona

Iz 1.08 g (2.71 mmol) 3-(R,S)-(etoksi-2~oksoetoksi)-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-il acetil]} piperazin-2-ona, dobiveno je 0.30 g (27.6%) naslovljenog spoja prema postupku iz primjera 375, dio C. MS (ESI): m/e 402 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, d-6DMSO) δ 2.70-3.67 (m, 12H), 3.91 (br, IH), 4.87 i 4.64 (dva m, IH), 5.06 (m, IH), 7.88 (m, 4H), 8.16 (br, IH), 9.40 (br s, 3H).

Primjer 434

Priprava (S)-N[3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-(R.S)-ilacetil]-α-aspart-N-(2-feniletil)amida. sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Priprava (S)-Nα-(benziloksikarbonil)-β-(O-t-butil)-α-aspart-N-(2-feniletil)amida

U otopinu (S)-N-(benziloksikarbonil)-β-(O-t-butil)-asparaginske kiseline (BACHEM-Bioscience Ine) (3.20 g, 9.9 mmol) u DCM (25 ml) je dodan fenetilamin (1.34 g, 11.1 mmol); a zatim DEC (2.10 g, 10.9 mmol). Reakcijska smjesa je miješana tijekom noći na sobnoj temperaturi, kako bi se dobila blijedo žuta otopina.

Ona je zatim oprana s vodom, 1M HCl, 5%-tnim NaHCO3 i zasić. NaCl, osušena s bezvodnim MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo 4.28 g (100%) amida, koji se u drugoj fazi mogao koristiti bez pročišćavanja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 7.17-7.35 (bm, 5H), 6.52 (bs, IH), 5.39 (bd, J = 8.1 Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 4.46 (bm, IH), 3.50 (dd, J 13.9, 6.2 Hz, 2H), 2.92 (dd, J-I7.0, 4.2 Hz, IH), 2.78 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, IH), 1.42 (s, 9H); maseni spektar (NH3-Dd, e/z, relative abundance) 444, (M+NH4)+ 100%; 427, (M+H)+, 4%.

Dio B. Priprava (S)-β-(O-t-butil)-α-aspart-N-(2-feniletil)amida

Otopina (S)-N-(benziloksi karbonil)-β-(O-t-butil)-α-aspart-N-(2-feniletil)amida (4.09 g, 9.58 mmol) u etil-alkoholu (30 ml) je hidrogenirana tijekom 90 minuta pod atmosferskim tlakom koristeći kao katalizator 10%-tni paladij na ugljiku (1.0 g). Katalizator je filtriran, a filtra t je koncentriran in vacuo kako bi se dobilo 2.80 g jantarnog ulja, koje je pročišćeno flash kromatografijom (5% MeOH/DCM), kako bi se dobilo 2.13 (76%) slobodnog amina u obliku krutog proizvoda; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (bs, IH), 7.20-7.35 (m, 5H), 3.61 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, IH), 3.52 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, IH), 2.80-2.90 (m, 3H), 2.46 (dd, J = 16.7, 8.4 Hz, IH), 1.58 (bs, 2H), 1.45 (s, 9H); maseni spektar (ESI, e/z, relativna gustoća) 293, (M+H)+ , 37%; 237 (M+H-C4H8)+, 100%.

Dio C. Priprava metil 3-(4-metoksiiminofenil)-(5R,S)-izoksazolin-5-ilacetila, sol klorovodične kiseline

Suspenzija 3-(4-cijanofenil)-5(R,S)-izoksazolin-5-iloctena kiselina (23.1 g, 100 mmol) u 200 ml bezvodnog metanola je ohlađena u ledenoj kupelji, a zatim je suhi HCl plin propuštan kroz reakcijsku smjesu do stvaranja bistre otopine. Vrijeme adicije je bilo otprilike 3 sata. Reakcijska posuda je začepljena, a reakcijska smjesa je, uz miješanje, zagrijavana tijekom 24 sata do sobne temperature. Zatim je otopina metanola izlivena u 600 ml bezvodnog etera, kako bi se precipitirao porizvod, a dobivena smjesa je hlađena 2.5 sata do -25°C. Ta smjesa je zatim razrijeđena s dodatnih 100 ml ohlađenog bezvodnog etera. Precipitat je filtriran, opran s dvije porcije po 100 ml ohlađenog bezvodnog etera, i isisavanjem je osušen u atmosferi dušika kako bi se dobilo 23.3 g (73%) soli klorovodične kiseline. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.9 (bs, IH), 12.1 (bs, IH), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8, 2H), 5.20 (bm, IH), 4.59 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, IH), 3.15 (dd, J=16.8, 7J Hz, IH), 2.90 (dd, 1 = 16.1, 6.2 Hz, IH), 2.70 (dd, 1=16.1, 7.3 Hz, IH), 1.77 (bs, IH); maseni spekatar (NH3-CI/DDIP, e/z, relativna gustoća) 277, (M+H)+; 100%.

Dio D. Priprava metil 3-(4-amidinofenil)-(5R,S)-izoksazolin-5-ilacetata. sol klorovodične kiseline

Suspenzija metil 3-(4-metoksiiminofenil)-(5R,S)-izoksazolin-5-ilacetat-hidroklorida (22.9 g, 73.0 mmol) u 500 ml IM amonijaka u bezvodnom metanolu je miješana 14 sati na sobnoj temperaturi, tijekom čega su se sve krutine rastopile. Otopina je koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo 22.1 g (100%) sirove soli klorovodične kiseline u obliku smeđe krutine; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6-9.2 (b), 7.91 (d, J = 8.8, 2H), 7.87 (d, J = 8.8, 2H), 5.08 (bm, IH), 3.64 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 2H); maseni spektar (ESI, e/z, relative abunđance) 264, (M+H)+, 100%.

Dio E. Priprava metil 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetata

U otopinu 21.6 g (72.5 mmol) metil 3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetata (pripravljenog prema postupku 434, dio D) u 350 ml DMF, ohlađenu u ledenoj kupelji, je dodano 20.2 ml (145 mmol) trietilamina i 17.4 (79.8 mmol) di-terobutil-dikarbonata. Smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana 16 sati. Stvorio se bijeli precipitat, koji je zatim filtriran i osušen na filteru u atmosferi dušika kako bi se dobilo 19.6 g (74.8%) naslovljenog spoja u obliku bijele krutine. MS (ESI): m/e 362 (M+H)+; 306 (M+H-tBu)+. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.56 (s, 9H), 2.68 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, IH), 2.90 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, IH), 3.14 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, IH), 3.56 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, IH), 3.74 (s, 3H), 5.14 (m, IH), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (60 MHz, d6-DMSO): δ 28.46, 39.31, 39.58, 51.98, 77.89, 78.35, 126.91, 128.51, 132.79, 136.24, 256.86, 164.04, 165.04, 165.76, 170.93.

Dio F. Priprava 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-iloctene kiseline

U otopinu 18.95 g (52.4 mmol) metil 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-ilacetata (pripravljenog prema primjeru 434, dio E) u 500 ml metanola je dodano 2.42 g (57.7 mmol) litij-hidroksid-monohidrata u 75 ml vode pri 22° C. Smjesa je miješana pri 22°C tijekom 16 sati, a zatim je filtrirana; filtrat je isparen pod sniženim tlakom kako bi se uklonio metanol. Preostala vodena faza je ohlađena u ledenoj kupelji i dodano je 6 N i 1N HCl do pH 4. Dobivena je bijela krutina koja je ostavljena tijekom noći na -4°C. Krutina je filtrirana i osušena na filteru u atmosferi dušika kako bi se dobilo 17.74 g (97.4%) naslovljenog spoja u obliku prljavo bijelog pudera. MS (ESI): m/e 348 (M+H)+; 292 (M+H-tBu)+. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.50 (s, 9H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, IH), 3.62 (dd, J= 6.8, 7.2 Hz, IH), 5.04 (m, IH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (60 MHz, d6-DMSO): δ 28.27; 29.30; 40.44; 78.39; 81.55; 126.87; 129.43; 132.78; 133.87; 156.76; 158.61; 165.58; 171.91.

Dio G. Priprava (S)-N-[3-(4-N-Boc-amidinofenil)-izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-]-β-(O-t-butil)-α-aspart-N-(2-feniletil)amida

U suspenziju (S)-β-(O-t-butil)-α-aspart-N-(2-feniletil)amida (0.30 g, 1.0 mmol), 3-(4-N-Boc-amidinofenil}-izoksazolin-5-iloctene kiseline (0.35 g, 1.0 mmol) i TBTU (0.32 g, 1.00 mmol) u EtOAc (20 ml) je dodan trietilamin (460 μl, 0.33 g, 1.0 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4.5 sata. Razrijeđena je s EtOAc (20 ml), oprana s puferom pH 4, vodom, 5%-tnim NaHCO3 i zasić. NaCl, osušena s bezvodnim MgSO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo 0.58 g krutine. Sirovi proizvod je pročišćen flash kromatografijom (100% EtOAc), kako bi se dobilo 0.51 g (81%) proizvoda; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.25-7.3 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.65-6.80 (dt, IH), 5.10 (bm, IH), 4.71 (bm, IH), 3.4-3.7 (bm, 3H), 3.1-3.3 (oktet, IH), 2.75-2.95 (m, 3H), 2.5-2.65 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.44 (d, 9H); maseni spektar (ESI, e/z, relative abundance) 622, (M+H)+, 100%.

Primjer 435

Priprava (S)-Nα-[3-(4-amidinofenil)-izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-α-aspart-N-(2-feniletil)amida, sol trifluorooctene kiseline

Otopina (S)-N-[3-(4-Nα-Boc-amidinofenil)-izoksazolin-5-ilacetil]-β-(O-t-butil)-α-aspart-N-(2-feniletil)amida (160 mg, 0.26 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (10 ml) i DCM (10 ml) je miješana 3 dana na sobnoj temperaturi. Otopina je koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo 150 mg proizvoda; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.40 (bs, 2H), 9.26 (bs, 2H), 8.33 (t, J = 8.6, IH), 7.85-8.0 (m, IH), 7.88 (s, 4H), 7.3 (m, IH), 7.28 (d, J=7.1, 2H), 7.20 (d, 1=7.1, 2H), 5.07 (bm, IH), 4.56 (bm, IH), 3.5-3.6 (oktet, IH), 3.26 (bt, J = 7.0, 2H), 3.2 (m, IH), 2.70 (bt, J = 7.0, 2H), 2.6-2.65 (bm, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H)1; maseni spektar (ESI, e/z, relative abundance) 466, (M + H)+, 100%.

Primjeri 473A i 473B

Otopina trifluorooctenog metil N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionata i metil N2-3-metilfenilstilfonil-N3[3-(4-amidinofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat-hidroklorida

Smjesa je prvo pročišćena na Pirkleovoj DNBPG koloni koristeći kao otapalo 10%HOAc/20% EtOH/70%heksan. Temperatura kolone je održavana na 45°C, protok na 1.5 ml/min, a detektor je bio namješten na 280 nm. Diastereomeri su zatim separirani na chiralcel OD-25 X 2 cm koloni, koristeći kao otapalo 0.1 %TFA/20%MeOH/80%CO2. Temperatura kolone je održavana na 30°C, protok na 13 ml/min, a tlak na 175 atm, a detektor je bio namješten na 280 nm. Injicirani su uzorci od 23 mg. U dvije kolone, ukupno je injicirano 300 mg dajući 59 mg R izomera, Pr. 473A (HRMS izrač. za C23H27N5O6S 502.176031. Nađeno: 501.175508) i 85 mg S izomera, Pr. 473B (HRMS izrač. za C23H27N5O6S 502.176031. Nađeno: 502.176358.

Primjer 473C

N2-3-metilfenilsulfonil-N3[3-(4-amidinofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionska kiselina

Dio A. metil N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-cijanofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat

U otopinu 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-S-iloctene kiseline (1.28 g, 7.90 mmol, dobivene prema primjeru 314A, dio F) u DMF (50 ml) je dodan metil-N2-3-metilfenilsulfonil-L-2,3-diaminopropionat, sol HCl (2.77 g, 7.90 mmol), TBTU (2.53 g, 7.90 mmol) i Htinigsova baza (2.75 ml, 15.8 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati, reakcijska smjesa je razrijeđena s EtOAc (500 ml) i jedamput isprana s vodom (200 ml), jedanput sa zasić. NaHCO3 (200 ml) i jedamput s 0.1N HCl (500 ml), a zatim je osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana. Kromatografijom na koloni silikagela koristeći kao eluens 10%-tni EtOAc/heksanu dobiveno je 1.99 g (52%) željenog proizvoda u obliku prljavo-bijele pjene. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.39-7.37 (d, 2H), J = 5.1 Hz), 6.35-6.30 (m, IH), 5.54-5.52 (d, IH, J = 7.7 Hz), 5.18-5.17 (m, IH), 4.00-3.96 (m, IH), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.27-3.19 (dd, IH, J = 7.7, 17.0 Hz), 2.78-2.70 (dd, IH, J = 5.9, 14.8 Hz), 2.64-2.57 (dd, IH, J = 6.6, 14.6 Hz, 2.42 (s, 3H).

Dio B. Metil-N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat-hidroklorid

Metil-N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-cijanofenil)-5S-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat je rastopljen u 100 ml čistog etanola pri 0°C, a HCl plin je propuštan kroz otopinu tijekom 2 sata. Reakcijska posuda je začepljena i nakon što je 16 sati odstajala na sobnoj temperaturi hlapljive tvari su uklonjene in vacno.

Ostatak je zatim razrijeđen u 100 ml čistog etanola, dodan je amonij-karbonat (9.6 g, 0.123 mol) i nakon 16 sati miješanja reakcijska smjesa je filtrirana i koncentrirana in vacuo. Kromatografijom na koloni silikagela uz postupno eluiranje s 5%MeOH/CH2Cl2 do 20%MeOH/CH2Cl2 dobiven je željeni amidin u obliku bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.23-8.20 (m, IH), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 5.00-4.94 (m, IH), 4.08-3.86 (m, IH), 3.59-3.49 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H). HRMS: izrač. za C23H27N5O6S 502.176031, nađeno: 502.175992. [α]D =+48.88° (c = 0.180, MeOH).

Dio C. N2-3-metilfenilsulfonil-N3-{3-(4-amidinofenil)-5(S)-il]acetil-S-2,3-diaminopropionska kiselina.

Spoj iz pr. 473C, dio B (0.077 g, 0.14 mmol) je rastopljen u MeOH (4 ml). Dobivenoj otopini je dodana otopina litij-hidroksida (0.0066 g, 158 mmol) u vodi (4 ml) i smjesa je miješana tijekom noći na sobnoj temperaturi. Metanol je uklonjen isparivanjem In vacuo, a dobiven je precipitat u obliku bijele krutine (0.026 g, 35%). HRMS izrač. za C22H25N5O6S: 488.160381; nađeno: 488.160827.

Primjer 473D

Metil N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat-hidroklorid

Dio A. metil N2-3-metil fenilsulfonil-N3-[3-(4-cijanofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat

Ovaj spoj je sintetiziran iz 3-(4-cijanofenil)izoksazolin-5-(R)-iloctene kiseline (3.07 g, 0.011 mol), dobivene prema postupku opisanom u primjeru 314B, dio B) prema postupku opisanom u primjeru 473C, dio A. 47% iscrpka. Izrač.: C: 57.02, H: 4.99, N: 11.56. Nađeno: C: 56.83, H: 4.87, N: 11.45.

Dio B. metil N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-amidinofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat-hidroklorid

Ovaj spoj sintetiziran je iz metil-N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(4-cijanofenil)-5R-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionata prema postupku opisanom u primjeru 473C, dio B. Iscrpak 49%. HRMS Izrač. za: C23H27N5O6S 502.176031 Nađeno: 502.174130.

Primjer 496

Metil N2-(2,2-difenil-1-etensulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Metil N2-(2,2-difenil-1-etensulfonil)-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat

Smjesi metil-N3-Boc(S)-2,3-diaminopropionata (255 mg, 1.17 mmol) i 2,2-difeniletilensulfonil-klorida (Hasegawa i Hirooka, J. Chem. Soc. Japan 48,1513-1518 (1975); 391 mg, 1.40 mmol) u metilen-kloridu (10 ml), ohlađenoj u ledenoj kupelji je dodan trietilamin (0.25 ml, 1.76 mmol). Nakon 22 sata, smjesa je koncentrirana i pročišćena flash kromatografijom (6:4 tolen/etil-acetat) kako bi se dobilo 240 mg (46%) proizvoda. NMR (CDCl3) δ 7.42-7.20 (10H), 6.81 (s, IH), 5.24 (bd, IH), 4.87 (bs, IH), 3.95 (q, IH), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.42 (2H), 1.44 (s, 9H); maseni spektar (NH3-CI) m/z 466.54 (M+NH4+, 100%).

Dio B. Metil-N2-(2,2-difenil-1-etensulfonil)-(S)-2,3-diaminopropionat, sol TFA

Proizvod iz dijela A (210 mg, 0.468 mmol) je rastopljen u 5 ml metilen-klorida i 3 ml TFA. Nakon 1 sata, otopina je koncentrirana kako bi se dobio uljnati proizvod. (222 mg, 100%). NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (bs, 3H), 7.40 (m, 5H), 7.23 (m, 4H), 7.00 (s, IH), 4.26 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.20 (m, IH), 2.98 (m, IH).

Dio C. Metil N2-(2,2-difenil-1-etensulfonil)-N2-[3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat

Proizvod iz dijela B (220 mg, 0.46 mmol) reagirao je s 3-(4-N-Boc amidino fenil)-izoksazolin-5-il octenom kiselinom (iz primjera 434, dio F; 160 mg, 0.46 mmol), prema postupku iz primjera DGB-1, dio A, kako bi se dobio naslovljeni spoj (215 mg, 68%). NMR (CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.40-7.18 (10H), 6.75 (s, IH), 6.30 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.04 (m, IH), 2.70-2.50 (2H), 2.04 (s, IH), 1.58 (s, 9H); maseni spektar (ESI) m/z 690.2 (M+H+, 100%).

Dio D. Metil N2-(2,2-difenil-1-etensulfonil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat sol trifluorooctene kiseline

Proizvod iz dijela C (210 mg, 0.30 mmol) je rastopljen u metilen-kloridu (3 ml) i tretiran s trifluorooctenom kiselinom (1 ml) prema postupku opisanom u primjeru DGB-1, dio B, kako bi se dobio naslovljeni spoj (150 mg, 80%). NMR (DMSO-d6) δ 9.39 (bs, 2H), 9.05 (bs, 2H), 8.22 (m, IH), 8.00 (m, IH), 7.85 (s, 4H), 7.40 (m, 6H), 7.20 (m, 4H), 6.89 (s, IH), 5.00 (m, IH), 4.00 (m, IH), 3.70-3.18 (5H), 3.62 (2s, 3H); maseni spektar (ESI) m/z 590.2 (M+H+, 100%).

Primjer 511

Metil N2-(N,N-dimetilsulfamoil)-N2-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R.S)-ilacetil]-(S)-2.3-diaminopropionat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Metil N2-(N,N-dimetil-sulfamoil)-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionat

Smjesi metil N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionata (400 mg, 1.80 mmol) i đimetilsulfamoil-klorida (0.24 ml, 2.20 mmol) u metilen-kloridu (10 ml), ohlađenoj u ledenoj kupelji dodan je trietilamin (0.38 ml, 2.20 mmol). Nakon 18 sati smjesa je koncentrirana i pročišćena flash kromatografijom (Č:$ toltien/etil-acetat) kako bi se dobilo 283 mg (49%) proizvoda. NMR (CDCl3) δ 5.23 (bd, IH), 4.90 (m, IH), 4.06 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.52 (bt, 2H), 2.80 (s, 6H), 1.42 (s, 9H); maseni spektar (NH3-CI) m/z 343.0 (M+NH4+, 100%).

Dio B. Metil N2-(N,N-dimetil-sulfamoil)-(S)-2,3-diaminopropionat, sol TFA

Proizvod iz dijela A je rastopljen u 5 ml metilen-klorida i 3 ml TFA. Nakon 1 sata, otopina je koncentriran kako bi se dobio uljnati proizvod (294 mg, 100%). NMR (DMSO-d6) δ 6.52 (bs, 2H), 4.4-3.9 (2H), 3.8 (bs, 3H), 2.93 (bs, 6H).

Dio C. Metil N2-(N,N-dimetil-sulfamoil)-N3-[3-(4-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-L-2.3-diaminopropionat

Proizvod iz dijela B (200 mg, 0.61 mmol) reagirao je s 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazolin-5-il octenom kiselinom (iz primjera 434, dio F; 212 mg, 0.61 mmol), prema postupku opisanom u DGB-1, dio A, kako bi se dobio naslovljeni proizvod (203 mg, 61%). NMR (CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.42 (bt, 2H), 7.00 (m, IH), 5.92 (m, IH), 5.04 (m, IH), 3.80 (2s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.40 (m, IH), 3.05 (m, IH), 2.80 (2s, 6H), 2.74 (m, IH), 2.60 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.60 (s, 9H); maseni spektar (ESI) m/z 555.1 (M+H+, 100%).

Dio D. Metil N2-(N,N-dimetil-sulfamoil)-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-L-2,3-diaminopropionat, sol trifluorooctene kiseline

Proizvod iz dijela C (183 mg, 0.329 mmol) je rastopljen u metilen-kloridu (3 ml) i tretiran s trifluorooctenom kiselinom (1 ml) prema postupku opisanom u primjeru DGB-1, dio B, kako bi se dobio naslovljeni proizvod (159 mg, 85%). NMR (DMSO-d6) δ 9.40 (bs, 2H), 9.00 (bs, 2H), 8.22 (m, IH), 7.82 (s, 4H), 5.00 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.68 (2s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.80 (s, 6H); maseni spektar (ESI) 455.1 (M+H+, 100%).

Primjer 512

Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-{3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R.S)-ilacetil]-5-2,3-diaminopropionat, sol klorovodične kiseline

Dio A. 3-fluoro-4-metilbenzamid

3-fluoro-4-metilbenzoična kiselina (10 g, 65 mmol) je kuhana tijekom 2.5 sata u tienil-kloridu (100 ml) pod cijevi za sušenje. Suvišak SOCl2 je uklonjen destilacijom. Uljnati kiseli klorid je razrijeđen s CH2Cl2 (100 ml) i ohlađen u ledenoj kupelji. Konc. vod. NH3 (20 ml) je ukapan u smjesu, miješanje je nastavljeno još 0.5 sati pri 0°C. CH2Cl2 je uklonjen in vactto, a ostatak je razrijeđen s EtOAc. Smjesa je ekstrahirana sa zasić. vod. Na2SO3 (2x), H2O) i otopinom soli, osušena (MgSO4) i koncentrirana kako bi se dobilo 9.9 g blijedo žute kruitne; mp 161-163°C; IR(KBr) 3382, 1654 cm-1; anal. izrač. za C8H8FNO: C: 62.74; H: 5.27; N: 9.15; F: 12.40. Nađeno: C: 62.66; H: 5.17; N: 9.12; F: 12.28.

Dio B. 3-fluoro-4-metilbenzonitril

Otopina trikloroacetil-klorida (7.3 ml, 65 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) ukapavana je tijekom 0.5 sati u otopinu/suspenziju iz dijela A, amida (9.0 g, 59 mmol) i Et3N (17 ml, 120 mmol) u CH2C12 (80 ml) pri 0°C. Nakon 40 minuta, smjesa je koncentrirana in vacuo, a zatim razrijeđena s Et2O. Dobivena otopina je ekstrahirana s IM HCl, zasić. vod. NaHCO3, H2O, otopinom soli, a zatim osušena (MgSO4) i koncentrirana kako bi se dobilo 7.8 g smeđe krutine; mp 45~47°C; IR(KBr) 2232 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 135.0484. Nađeno: 135. 0482.

Dio C. 2-fluoro-4-cijanobenzilbromid

N-bromosukcinimid (9.6 g, 54 mmol) i supstrat iz dijela B (7.3 g, 54 mmol) su zagrijavani uz refluks u CCl4 (100 ml) u atmosferi N2 uz osvjetljavanje s lampom jakog intenziteta tijekom 2 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana in vacuo. Sirovi proizvod je rekristaliziran iz vručeg cikloheksana (4x) kako bi se dobilo 4.5 g prljavo-bijele krutine; mp 75-77°C; IR(KBr) 2236 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 213.9668. Nađeno: 213.9660.

Dio D. 2-fluoro-4-cijanobenzaldehid

Benzil-bromid iz dijela C (3.68 g, 17 mmol), trietlamin-N-oksid-dihidrat (7.6 g, 68 mmol), CH2Cl2 (15 ml) i DMSO (30 ml) su miješani nekoliko sati pri 0°C,. uz polagano zagrijavanje tijekom noći do sobne temperature. Smjesa je razrijeđena s vodom (30 ml) i otopinom soli (30 ml) i ekstrahirana s EtO2 (4x). Kombinirani organski ekstrakti su oprani s otopinom soli, osušeni (MgSO4) i koncentrirani kako bi se dobilo 1.1 g žute krutine; TR (KBr) 2238, 1706 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 150.0355. Nađeno: 150.0341.

Dio E. 2-fluoro-4-cijanobenzaldoksim

Aldehid iz dijela D (1.1 g, 7.4 mmol), hidroksilamin-hidroklorid (1.0 g, 15 mmol), K2CO3 (1.0 g, 7.4 mmol), voda (1 ml) i MeOH (10 ml) su zagrijavani uz refluks tijekom 2.25 sati. Nakon kratkog hlađenja smjesa je razrijeđena s vodom, a netopive tvari su sakupljene filtracijom, a zatim isprane u još vode. Sušenjem pod visokim vakuumom dobiveno je 0.94 g blijedo žute amorfne krutine; mp 179-182°C; IR (KBr) 3256, 2236, 1556 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 165.0464. Nađeno: 165.0455.

Dio F. Metil-3-(4-cijano-2-fluorofenil)izoksazolin-5-ilacetat

Oksim iz dijela E je reagirao s Clorox-om i metil-vinilacetatom na uobičajen način, kako bi se dobio izoksazolin u obliku žute krutine u 32% iscrpka; mp 92-94°C; IR(KBr) 2240, 1746 cm-1; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 263.0832. Nađeno: 263.0818. Anal. izrač. za C13H11FN2O3: C: 59.54; H: 4.23; N: 10.68; F: 7.24. Nađeno: C: 59.84; H: 4.31; N: 10.53; F: 7.26.

Dio G. Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(4-amidino-2-fluorofenil)izoksazolin-5-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat sol

klorovodične kiseline

Intermedijer iz dijela F je preveden u naslovljeni spoj uobičajenim slijedom: Pinnerovom amidinskom sintezom, amidinskom BOC zaštitom, esterskom saponifikacijom, kondenzacijom s 2,3-diaminopropionat-sulfonamid-esterom, i BOC deprotekcijom kako bi se dobila žuta guma; HRMS, e/z izrač, za (M+H)+: 520.1666. Nađeno: 520.1675.

Primjer 513

Metil N2-(m-butiloksikarbonil)-N3-{3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat, sol bis-

klorovodične kiseline

Pripravljen je prema postupku opisanom u pr. 514 kako bi se dobio blijedo žuti prah; mp 90-110°C (dec); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 449.2149. Nađeno: 449.2140.

Primjer 514

Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat, sol bis-

klorovodične kiseline

Dio A. 3-cijano-6-piridaloksim

5-cijano-2-pikolin (25 g, 0.21 mol) i 12 su 1 sat zagrijavani uz refluks u DMSO (200 ml). Nakon hlađenja do sobne temperature, dodani su hidroksilamin-hidroklorid (16 g, 0.23 mol), K2CO3 (29 g, 0.21 mol) i voda (21 ml). Dobivena smjesa je zagrijavana 2.5 sata do 80°C, ohlađena, razrijeđena s vodom (100 ml) i dosta acetona, a zatim koncentriranjem apsorbirana na silikagel. Kromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluens 0% do 50%-tni EtOAc u heksanu, dobiveno je 12.2 g smeđe krutine; mp 204-207°C (dec); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 148.0511. Nađeno: 148.0516.

Dio B. Metil 3-(3-cijanopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetat

Oksim iz primjera 514, dio A, je preveden u izoksazolin kao što je opisano u primjeru 516, dio B, u 76% iscrpka u obliku žute krutine: mp 97-98C, HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 246.0879. Nađeno: 246.0881. Anal. izrač. za C12H11N3O3: C: 58.77; H: 4.52; N: 17.13. Nađeno: C: 58.74; H: 4.51; N: 17.11

Dio C. Metil 3-(3-t-butiloksikarbonilamdinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetat

Nitril iz primjera 514, dio B je preveden u amidin prema postupku opisanom u primjeru 516, dio D i E (osim što je upotrebljeno 0.6 ek. NaOMe), i nakon pročišćavanja je BOC zaštićen na uobičajen način kako bi se dobila žuta krutina; mp 143°C (razvija se plin); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 363.1668. Nađeno: 363.1675. Anal. izrač. za C17H22N4O5: C: 56.35; H: 6.12; N: 15.46, Nađeno: C: 56.35; H: 6.10; N: 15.39

Dio D. Litij 3-(3-t-butiloksikarbonilamidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetat

Ester iz primjera 514, dio C, je saponificiran i liofiliziran prema postupku opisanom u primjeru 516, dio F, kako bi se dobila bezbojna, amorfna krutina u kvantitativnom iscrpku; mp >230°C; HRMS, e/z izrač. za srodnu kiselinu (M+H)+:349.1512. Nađeno: 349.1527.

Dio E. Metil N2-(m- toluensulfonil)-N3-[3-(3-amidinopirid-6-il)izoksazolin-5-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat sol bis-klorovodične kiseline

Litij-karboksilat iz dijela D je preveden u naslovljeni spoj tretiranjem s HCl u MeOH kako bi se dobila žuta krutina; mp 90°C (dec); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+ 503.1713. Nađeno: 507.1718.

Primjer 515

Metil N2-(n-butiloksikarbonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat, sol bis-klorovodične kiseline

Na sličan način opisan u primjeru 516, spoj iz pr. 514, dio E, je spojen s metil N2-(n-btitiloksikarbonil)-2,3-diaminopropionat-hidrokloridom u gore opisanim uvjetima, nakon čega je slijedila BOC deprotekcija s 4M HCl/dioksanu kako bi se dobio blijedo žuti prah; HRMS, ez/ izrač. za (M+H)+: 449.2149. Nađeno: 449.2154.

Primjer 516

Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-5-2,3-diaminopropionat sol bis-

klorovodične kiseline

Dio A. 2-kloro-5-piridaldoksim

2-kloro-5-formilpiridin (2.1 g, 15 mmol) je kondenziran s hidroksilamin-hidrokloridom na uobičajen način kako bi se dobio oksim, 1.5 g, u obliku žute kristalne krutine; mp 171-175°C (dec); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 157.0169. Nađeno: 157.0175.

Dio B. Metil 3-(2-kloropirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetat

Clorox (20 ml) je ukapavan uz miješanje tijekom 1.75 sati u smjesu oksima iz dijela A (1.13 g, 7.2 mmol), metil-vinilacetata (70% čistoće, 3.0 g, 21 mmol), CH2Cl2 (40 ml) i DMF (4 ml) pri sobnoj temperaturi. CH2Cl2 je isparen, smjesa je razrijeđena s EtOAc, ekstrahirana s vodom (5x) i otopinom soli, a zatim osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana. Kromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluens 0% do 7% EtOAc u heksanu, dobiveno je 1.4 g krutine; mp 94-96°C; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 255.0536. Nađeno: 255.0531.

Dio C. Metil 3-(2-cijanopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetat

Kloropiridin iz dijela B (0.51 g, 2.0 mmol), cink-cijanid (0.23 g, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.10 mmol) i DMF (2 ml) su zagrijavani 3 dana pri 80°C u atmosferi N2. Nakon hlađenja i koncentracije, smjesa je apsorbirana na silikagel koncentracijom iz CHCI3. Kromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluens 0% do 90% EtOAc u heksanu dobiveno je 0.28 g blijedo žute krutine; mp 115-116°C; HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 246.0879. Nađeno 246.0880. Anal. izrač. za C12H11N3O3: C: 58.77; H: 4.52; N: 17.13. Nađeno: C: 58.68; H: 4.48; N: 16.90.

Dio D. Metil 3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetat, sol mravlje kiseline

Cijanopiridin iz dijela C (0.47 g, 1.9 mmol) i natrij-metoksid (pripravljen in situ iz Na metala, 4 mg, 0.2 mmol su miješani 16 sati u suhom MeOH (6 ml) na sobnoj temperaturi, nakon čega je 1H NMR analiza alikvota reakcijske smjese pokazala potpuno staranje metil-imidata [ 9.25 (s, IH), i 3.92 (s, 3H)]. Amonij-format (0.60 g, 9.5 mmol) je dodan u reakcijsku smjesu, a miješanje je nastavljeno još 7 sati. Smjesa je apsorbirana na silikagel koncentracijom in vacao. Kromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluens 0% do 20% MeOH u CHCl3 i koncentracijom dobiveno je 0.61 g amidina u obliku prljavo-bijele krutine; mp 180-182°C (dec); HRMS, e/z izrač. za (M+H)+: 263.1144. Nađeno: 263.1148.

Dio E. Metil 3-(2-t-butiloksikarbonilamidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetat

Amidin iz dijela D je BOC zaštićen na uobičajen način kako bi se, nakon kromatografije na silikagelu, dobilo 41% iscrpka u obliku bezbojne pjene; HRMS, e/z izrač. za (M + H)+: 363.1668. Nađeno: 363.1682.

Dio F. Litij 3-(2-t-butiloksikarbonilamidino pirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetat

Metil-ester iz dijela E (0.37 g, 1.0 mmol) je saponificiran uz miješanje s 0.5 M LiOH u MeOH pri sobnoj temperaturi. MeOH je uklonjen In vacuo, a vodena smjesa je zamrznuta i liofilizirana kako bi se dobila blijedo žuta krutina u kvantitativnom iscrpku; HRMS, e/z izrač. za srodnu kiselinu (M+H)+: 349.1512. Nađeno: 349.1531.

Dio G. Metil N2-(m-toluensulfonil)-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionat sol bis-

klorovodične kiseline

Litij-karboksilat iz dijela F je kondenziran s metil N2-(m-toluensulfonil)-2,3-diaminopropionat-hidrokloridom u gore opisanim uvjetima, a prema uobičajenom postupku BOC deprotekcije s 4M HCl/dioksanu kako bi se dobila žuta amorfna krutina; HRMS e/z izrač. za (M + H) + : 503.1713. Nađeno: 503.1707.

Primjer 548

Priprava 3-bromotiofen-2-sulfonil-klorida

Otopina klorosulfonske kiselina (14.3 g, 0.12 mol) u 35 ml 1,2-dikloroetana je ohlađena na -10°C i zaštićena od vlage. Fosforni pentaklorid (20.8 g 0,1 mol) je dodan u smjesu u malim porcijama, a temperatura je održavana između -5 i -10°C. Dobivena smjesa je miješana 30 minuta pri -10°C . Zatim je tijekom 45 minuta ukapavan 3-bromotiofen (16.3 g, 0.1 mol), održavajući temperaturu na -5 do + 5°C. Tijekom adicije 3-bromotiofena, razvio se plin hidrogen-klorid, smjesa je postala gusta i ljepljiva, i teško se miješala. Po završetku dodavanja 3-bromotiofena, temperatura je dva sata održavana na 0°C. Reakcijska smjesa je zatim zagrijana do 80°C i tako održavana jedan sat; tijekom čega su se rastopile krutine, i još jednom se razvio plin hidrogen-klbrid. Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji, izlivena na 250 g smrvljenog leda i miješana jedan sat dok se led topio. Dobivena su dva sloja koja su razdvojena, a vodeni sloj je triput opran sa 125 ml kloroforma. Kombinirane organske faze su osušene s bezvodnim MgSO4, filtrirane i koncentrirane in vacno, kako bi se dobiolo 24.1 g (92%) sirovog proizvoda u obliku tamnog jantarnog ulja; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 5.3, IH), 7.73 (d, J = 5.3, IH); maseni spektar (CH4-DCI/GC-MS, e/z, relative abundance) 262.8, (M+H)+, 100%; 226.9, (M + H-HC1) + , 89.7%.

Primjer 587A

N2-3-metilfenilsulfonil-N3-[3-(2-amidinopirid-5-il)izoksazolin-5-ilacetil]-S-2,3-diaminopropionska kiselina

Spoj iz primjera 473C, dio B (0.077 g, 0.14 mmol) je rastopljen u MeOH (4 ml) i dodan je LiOH (0.066 g, 0.158 mmol) u H2O (4 ml), a zatim je reakcijska smjesa miješana tijekom noći. Nakon isparavanja metanola dobiven je precipitat u obliku bijele krutine (0.027 g, 35% iscrpka). HRMS izrač. za C22H25N5O6S: 488.160381 Nađeno: 488.160827.

Primjer 602

Metil N2-(n-butoksikarbonil)-N3-[3-(4-gvanidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. [3-(4-t-butoksikarbonilamino)fenil]-izoksazolin-5-il]octena kiselina

Ovaj spoj pripravljen je u 49% iscrpka iz 4-t-butiloksikarbonilaminobenzaldoksima i t-butil-vinil-acetata prema postupku opisanom u primjeru 275, dio A. 1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 7.7 i 16.5 Hz, IH), 2.84 (dd, J = 5.9 i 16Hz, IH), 3.06 (dd, J = 7.4 i 16.9 Hz, IH), 3.48 (dd, J = 10.3 i 16.5 Hz, IH), 4.10 (t, 2H), 5.03 (m, IH), 6.60 {broad s, IH), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (J = 8.3 Hz, 2H); IR (KBr): 2966, 1734, 1740, 1610, 1578, 1528, 1508, 1458, 1442, 1412, 1392, 1368, 1234, 1160, 1058, 916, 878, 828, 772, 612 cm-1; HRMS izrač. za C20H28N2O5: 377.027647. Nađeno: 377.207278. Standardnom saponifikacijom s LiOH dobiven je odgovarajući spoj karboksilne kiseline u obliku bezbojnih kristala ti 88% iscrpka. mp 178-180°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 2.67 (dd, J = 7.8 i 16 Hz, IH), 2.89 (dd, J = 8.3 i 16 Hz, IH), 3.06 (dd, J = 9.5 i 16.9 Hz, IH), 3.48 (dd, J=10.3 i 16.5 Hz, IH), 5.03 (m, IH).

Dio B. Metil N2-(n-butoksikarbonil)-N3-[3-(4-t-butiloksikarbonilamino)fenil)izoksazolin-5-ilacetil]-(S)-2.3-diaminopropionat

Spoj iz primjera 602, dio A, je kondenziran s metil N^-tBoc-(S)-2,3-diaminopropionatom prema gore opisanom postupku iz primjera 275, dio C kako bi se dobio željeni proizvod, mp: 80-82°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1.88 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.47 (sm, 20H), 2.50 (dd, IH), 2.61 (dd, IH), 3.07 (dd, IH), 3.40 (dd, IH), 3.63 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.38 (m, IH), 5.00 (m, IH), 5.88 (dd, IH), 6.77 (t, IH), 7.58 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 10.4 (s, IH), 11.6 (s, IH); IR (KBr): 3286, 2964, 1722, 1646, 1546, 1414, 1368, 1340, 1312, 1294, 1240, 1156, 1122, 1100, 1058, 1030, 844,

776 cm-1. Maseni spektar (CI/NH4) 663 (M+H, 20), 563(7), 549(78), 506(81), 463(100).

Dio C. Metil N2-n-butoksikarbonil-N3-(3-(4-gvanidinofenil)izoksazolin-5-ilacetil]-(S)-2,3-diaminopropionat

Spoj iz primjera 602, dio B je tretiran s TFA u diklorometanu kako bi se dobio odgovarajući anilin kao što je sol TFA. Taj intermedijer je preveden do odgovarajućeg bis-BOC-zaštićenog gvanidino spoja u 59% iscrpka prema postupku koji su opisali Kim i sur., {Tet. Lett. 1993, 48, 7677). Deprotekcijom u standardnim uvjetima (TFA/CH2Cl2) dobiven je naslovljeni spoj kao njegova sol TFA (90%). 1H NMR (DMSO-d6) 1.89 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.44 (dd, IH), 2.58 (t, 2H), 2.64 (m, IH), 3.17 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 3.65 (m, IH), 3.70 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.31 (m, IH), 5.02 (m, IH), 6.80 (m, IH), 7.28 (d, 2H), 7.64 {broad, 3H), 7.68 (d, 2H), 7.84 {broads, IH); maseni spektar (ES) m/z 463 (M+H, 100).

Primjer 651

Metil N2-benziloksikarbonil-N3-metil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetilj-(S)-2.3-diaminopropionat, sol trifluorooctene kiseline

Dio A. Priprava metil N2-benziloksikarbonil-N3-metil-[3-(4-N-Boc amidinofenil)izoksazolin-5-(R.S)-ilacetilj-(S)-2,3-

diaminopropionata

U smjesu 3-(4-N-Boc-amidinofenil)-izoksazolin-5-iloctene kiseline (pripravljene prema postupku opisanom u primjeru 434, dio F; 189 mg, 0.54 mmol), metil N3-metil-N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionata (pripravljenog prema Sakaiu i Ohfuneu, /. Am. Chem. Soc. 114, 998 (1992); 145 mg, 0.54 mmol) i TBTU (175 mg, 0.54 mmol) u etil acetatu (10 ml) je dodan trietilamin (0.15 ml, 1.09 mmol). Nakon 26 sati miješanja, smjesa je razrijeđena s etil-acetatom, isprana s puferom pH 4, a zatim sa zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata, i konačno sa zasićenom otopinom soli. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrirana. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom (etil-acetat) kako bi se dobio proizvod u obliku bezbojnog stakla (279 mg, 86%): NMR (CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 5.79 (bd, IH), 5.09 (m, 3H), 4.58 (m, IH), 3.86 (m, IH), 3.77 (2s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.14 (dd, IH), 3.01 (2s, 3H), 2.9 (m, IH), 2.53 (m, IH), 1.66 (b, 2H), 1.56 (s, 9H); maseni spektar (ESI) m/z 596.2 (M+H+, 100%).

Dio B. Metil N2-benziloksikarbonil-N3-metil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-(R,S)-ilacetil] -(S)-2,3-diaminopropionat, sol trifluorooctene kiseline

Proizvod iz dijela A (226 mg, 0.38 mmol) je rastopljen u diklorometanu (3 ml) i tretiran s trifluorooctenom kiselinom (1 ml). Nakon 4 sata miješanja pri sobnoj temperaturi, smjesa je razrijeđena s eterom i miješana. Dobiven bijela krutina je sakupljena filtracijom kako bi se dobio naslovljeni spoj u obliku bijele krutine (201 mg, 87%): NMR (DMSO-d6) δ 9.39 (bs, 2H), 9.19 (bs, 2H), 7.87 (s, 4H), 7.79 (t, IH), 7.32 (m, 5H), 5.03 (3H), 4.40 (m, 2H), 3.90 (m, IH), 3.65 (2s, 3H), 2.95 i 2.82 (4s, 3H), 3.6-2.8 (4H); maseni spektar (ESI) m/z 496.3 (M+H+, 100%).

Primjer 701

Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-{3-(4-amidinofenil)izoksazol-5-il acetil]-L-2,3-diaminopropionat, sol TFA

Dio A. Priprava metil 3-(4-cijanofenil)izoksazolin 5-il acetata

Suspenziji metil 3-(4-cijanofenil)-(5R,S)-izoksazolin-5-il acetata (5.28 g, 21.62 mmol) u kloroformu (150 ml) dodan je N-bromosukcinimid (4.23 g, 23.78 mmol) i AIBN (100 mg) i smjesa je refluksirana. Male količine AIBN (100 mg -200 mg) su dodavane u razmacima od 1 sata sve dok TLC nije pokazala da je reakcija potpuna. Kalij-acetat (17.3 g ) i octena kiselina (6.5 ml) su dodani reakcijskoj smjesi, koja je refluksirana još jedan sat, ohlađena i izlivena na 1N NaOH (325 ml). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (3 x 100 ml). Organski slojevi su kombinirani i oprani sa zasić. NaCl, osušeni s Na2SO4, filtrirani i koncentrirani In vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (15% do 35% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 2.2 g (42%) prljavo-bijele krutine; 1H NMR (CDCl3) δ 7.93 (dd, 2H), 7.76 (dd, 2H), 6.67 (s, IH), 3.92 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).

Dio B. Priprava metil 3-(4-metoksiiminofenil)izoksazo-5-il acetata, sol HCL.

Suspenzija metil 3-(4-cijanofenil)izoksazo-5-il acetata (2.19 g, 9.04 mmol) u 100 ml bezvodnog metanola je ohlađena u ledenoj kupelji, a suhi HCl plin je propuštan kroz reakcijsku smjesu do stvaranja otopine. Ukupno trajanje adicije bilo je dva sata. Reakcijska posuda je začepljena, a reakcijska smjesa je uz miješanje zagrijavana do sobne temperature tijekom 24 sata. Zatim je metanolna otopina izlivena u 500 ml bezvodnog etera, kako bi se stvorio precipitat, a dobivena smjesa je 3 sata hlađena do -25°C. Precipitat je filtriran, dvaput opran s ohlađenim bezvodnim eterom, i osušen usisavanjem u atmosferi dušika, kako bi se dobilo 2.3 g (82%) soli klorovodične kiseline; 1H NMR (300 MHz, suspenzija u CDCl3) δ 8.52 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, IH), 4.6 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).

Dio C. Priprava metil 3-(4-amidinofenil)izoksazo-5-il acetata, sol HCL

Otopina metil 3-(4-metoksiiminofenil)izoksazo-5-il acetata, sol HCl (2.3 g, 7.4 mmol) u 50 ml bezvodnog etanola je ohlađena u ledenoj kupelji, a zatim je dodano 2 M amonijaka u metanolu (18.5 ml, 37 mmol). Reakcijska posuda je začepljena, a reakcijska smjesa je zagrijavana, uz miješanje, do sobne temperature tijekom 24 sata. Jantarna otopina je koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo 2.2 g (kvant. iscrpak) žute pjene; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.6-9.2 (b), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, IH), 4.15 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).

Dio D. Priprava metil 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazo-5-il acetata

U otopinu metil 3-(4-amidinofenil)izokazo-5-il acetata, sol HCl, (2.2 g, 7.4 mmol) u 30 ml DMF, ohlađenu u ledenoj kupelji, dodan je trietilamin (2.06 ml, 14.8 mmol) i di~/erc-butil-dikarbonat (1.78 g, 8.14 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana 64 sata. Zatim je razdijeljena s EtOAc i vodom. Vodeni sloj je opran s EtOAc. Organski slojevi su kombinirani i oprani s vodom i zasić. NaCl, osušeni s Na2SO4, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (15% do 25% EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 1.45 g (54%) proizvoda; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, IH), 3.91 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).

Dio E. Priprava 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazo-5-il octene kiseline

U otopinu metil 3-(4-N-Boc-amidinofenil)-izoksazo-5-il acetata (1.45 g, 4.03 mmol) u 30 ml metanola je dodana otopina litij-hidroksid-monohidrata (0.195 g, 4.64 mmol) u vodi (5 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana in vacuo, a ostatak je razrijeđen s vodom, a dobivena smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. 1N HCl je polagano dodavan do pH 3-4, i dobivena kisela smjesa je nekoliko puta ekstrahirana s EtOAc. Organski slojevi su kombinirani i oprani sa zasić. NaCl, osušeni s Na2SO4, filtrirani i koncentrirani in vacno kako bi se dobilo 0.97 g (70%) prljavo-bijele praskaste krutine; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.07 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, IH), 3.99 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).

Dio F. Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazo-5-il acetil] -L-2,3-diaminopropionat

U otopinu 3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazo-5~il octene kiseline (0.262 g, 0.76 mmol), metil N2-karboksi-n-butil-L-2,3-diaminopropionata, sol HCl (0.193 g, 0.76 mmol) i TBTU (0.256 g, 0.8 mmol) u DMF (15 ml) je dodan trietilamin (0.45 ml, 3.23 mmol) i dobivena smjesa je miješana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razdijeljena s EtOAc i vodom. Organski slojevi su kombinirani i oprani s vodom, pH 4 puferom, 5% NaHCO3 i zasić. NaCl, osušeni s Na2SO4, filtrirani i ispareni in vacuo. Ostatak je kromatografiran na silikagelu (100% EtOAc) kako bi se dobilo 0.315 g (76%) pomalo jantarne pjene; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 6.6 (s, IH), 6.57 (bm, IH), 5.66 (bm, IH), 4.45 (bm, IH), 4.05 (m, 2H), 3.77 (s, 5H), 3.7 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Dio G. Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[3-(4-amidinofenil)izoksazo-5-il acetil]-L-2.3-diaminopropionat,sol. TFA

Otopina metil N2-karboksi-n-butil-N3-[3-(4-N-Boc-amidinofenil)izoksazo-5-il acetil]-L-2,3-diaminopropionata (0.125 g, 0.39 mmol) u smjesi metilen-klorida u trifluorooctenoj kiselini u omjeru 1:1, je miješana 16 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, a ostatak je kromatografiran na silikagelu (10% do 30% metanola u kloroformu) kako bi se dobilo 0.11 g (50%) proizvoda u obliku bijele krutine; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.4 (bs, 2H), 9.15 (bs, 2H), 8.45 (t, IH), 8.11 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.01 (s, IH), 4.21 (m, IH), 3.95 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (m, IH), 3.34 (m, IH), 1.5 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.87 (t, J=7.32 Hz, 3H); maseni spektar (ESI, e/z, relative abundance) 446.3, (M + H)+, 100%.

Primjer 829

Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[5-(4-formamidinofenil)izoksazolin-3-il acetil]-(2S)-2,3-diaminopropionat

Dio A. t-butil [5-(4-cijanofenil)izoksazolin-3-il]acetat

Cikloadicija 4-cijanofeniletilena (MP&D chemical Co.) i terc-butilformil-oksima je izvedena prema postupku koji su opisali Gree i sur. (Bioorganic & Medicinal Chemistry letters 1994, 253) kako bi se dobio željeni izoksazolin u 72% iscrpka. 1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 3.00 (dd, J = 8.3 i 17 Hz, IH), 3.35 (dd(AB), J = 18 i 8.3 Hz, 2H), 3.48 (m, IH), 5.60 (dd, J = 9 i 4.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H); IR 2235, 2718, 1610 cm-1. Maseni spektar m/z 287 (M + H, 100).

Dio B. [5-(4-cijanofenil)izoksazolin-3-il] octena kiselina

Hidrolizom spoja iz primjera 829, dio A sa suviškom TFA u diklorometanu dobivena je kiselina u 90% iscrpka. 1H NMR (CDCl3) 5 3.00 (dd, J = 8 i 17.2 Hz, IH), 3.55 (s, 2H), 3.59 (m, IH), 5.66 (ddf J = 8 i 11 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, 1 = 8.0 Hz, 2H); IK (KBr) 3325, 2235, 1718, 1605 cm~l; maseni spektar m/z 231 (M+H, 100).

Dio C. Metil [5-(4-Boc-amidinofenil)izoksazolin-3-il]acetat

Spoj iz primjera 829, dio B je podvrgnut standardnoj Pinnerovoj reakciji kako je opisano u pr. 275, dio D, kako bi se dobio amidino spoj, koji je, bez pročišćavanja, bio dalje podvrgnut tretiranju s di~ćerobutildikarbonatom u dioksanu u vodi, u omjeru 9:1, i sa suviškom trietilamina, kako bi se dobio željeni spoj u 28% iscrpka. 1H NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 9H), 2.98 (dd, J = 8 i 17 Hz, IH), 3.49 (s, 2H), 3.53 (m, 15H), 3.71 (s, 3H), 5.63 (dd, J = 8 i 11.4 Hz, IH), 7.38 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, 8.2 Hz, 2H); maseni spektar m/z 362 (M+H, 8), 306(18), 262 (M+H-Boc, 100).

Dio D. [5-(4-Boc-amidinofenil)izoksazolin-3-il]octena kiselina

Hidrolizom estera koristeći standardne LiOH uvjete dobivena je željena kiselina u 5% iscrpka. 1H NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 9H), 3.00 (dd, J = 8 i 17 Hz, IH), 3.51 (s, 2H), 3.53 (m, IH), 5.63 (dd, J = 8 i 11.4 Hz, IH), 7.38 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, 8.2 Hz, 2H); maseni spektar m/z 348 (M+H, 12), 248 (M+H-Boc, 100).

Dio E. Metil N2-n-butiloksikarbonil-N3-[5-(4-amidinofenil)izoksazolin-3-il acetil]-(S)-2,3-diaminopropionat,

trifluoroacetat

Spoj iz primjera 829, dio D je spojen s metil-(S)-N2-n-butiloksikarbonil-2,3-diaminopropionatom prema postupku opisanom u pr. 275, dio C, kako bi se dobio Boe zaštićeni intermedijer u 80% iscrpka. 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.17 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 8 i 17 Hz, IH), 3.33 (s, 2H), 3.46 (m, IH), 3.60 (m, 2H), 3.73 (s,3H), 4.00 (m, 2H), 4.31 (m, IH), 5.60 (dd, J = 8 i 11.4 Hz, IH), 5.70 (bd, IH), 6.70 {broad, IH), 7.33 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, 8.2 Hz, 2H); maseni spektar m/z 534 (M+H, 30), 434 (M+H-Boc, 100).

Deprotekcijom gore navedenog Boc amidina sa suviškom TFA u diklorometanu dobiven je naslovljeni spoj kao TFA sol. 1H NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ 1.88 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 8 i 17 Hz, IH), 3.32 (s, 2H), 3.40-3.63 (m, 3H), 3.63 (d, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.29 (m, IH), 5.60 (dd, J = 8 i 11 Hz, IH), 6.80 (d, IH), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 {broad. s, IH), 9.05 {broad. s, 2H); IR (KBr): 3388, 1718, 1664, 1620, 1528, 1456, 1436, 1384, 1366, 1280, 1254, 1168, 1144, 1074, 980., 882, 778 cm-1; maseni spektar (ES)m/z 448 (M+H, 100).

Prema gore opianim postupcima i njihovim varijacijama poznatim u organskoj sintezi, mogu se pripraviti dodatni spojevi prikazani u Tabelama 1-2, 2A-2D, 3-5.

[image]

Iskoristivost

Spojevi opisani u ovom izumu vrlo su učinkoviti pri zaustavljanju krvarenja, što se može vidjeti iz njihove aktivnosti u standardnim testovima agregacije trombocita, kao što je niže opisano, U navedenim testovima spoj se smatra aktivnim ukoliko je IC50 vrijednost manja od otprilike 1mM. Agregacija trombocita i testovi fibrinogenskog vezanja, koji se mogu koristiti za dokazivanje djelovanja navedenih spojeva kao faktora protiv zgrušavanja, opisani su u daljnjem tekstu.

Test agregacije trombocita: Venska krv je uzeta od zdravog ljudskog davatelja, koji nije uzimao niti lijekove niti aspirin, barem dva tjedna prije davanja krvi. Krv je stavljena u 10 ml citrirane Vacutainere. Centrifugirana je 15 minuta na 150 x g, pri sobnoj temperaturi, i uklonjena je plasma bogata trombocitima (PRP). Preostala krv je centrifugirana 15 minuta na 1500 x g na sobnoj temperaturi, i uklonjena je plazma siromašna trombocitima (PPP). Uzorci su testirani na agregometru (PAP-4 Mjerač Agregacije Trombocita (Platelet Aggregation Profiler)), koristeći PPP kao osnovu (100% prijenosa). 200 μl PRP je dodano u svaku mikro cjevčicu, a transmitancija je postavljena na 0%. 20 μl različitih agensa (ADP, kolagen, arahidonat, epinefrin, trombin) su dodavani u svaku cjevčicu i mjereni su agregacijski profili (% transmitancije u odnosu na vrijeme). Rezultati su izraženi kao % inhibicije agensima izazvane agregacije. Za procjenu IC59, ispitivani spojevi dodani su u različitim koncentracijama prije aktivacije trombocita.

Prodrug estera su unaprijed inkubirani (10-3 M F.C.) sa 100 IU/ml svinjskom jetrenom esterazom (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, #E-3128) tijekom 2 sata pri 37°C. Zatim su alikvoti razrijeđeni u 0.1 M Tris. pH 7.4, do određenih koncentracija. Alikvoti 20 μl unaprijed tretiranih prodrugs esteraze su dodani u 200 μl ljudske plazme bogate trombocitima. Uzorci su stavljeni u mjerač trombocita (agregometar) tijekom 8 minuta pri 37°C, nakon čega je slijedila adicija 100 p,M adenozin-difosfata (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-6521), kako bi se inducirala agregacija trombocita. Određeno je vrijeme reakcije trombocitne agregacije 5 minuta. Postotak inhibicije izračunat je uz pomoč postotka agregacije u prisustvu ispitivanih spojeva, podijeljeno s postotkom agregacije kontrole, puta 100. Ta vrijednost je oduzeta od 100, kako bi se dobio postotak inhibicije. Izračunavanje IC50 izvedeno je uz pomoć Texas Instrumetns TI59 s IC50 programom.

ELISA test vezanja pročišćeni GPIIb/IIIa - fibrinogen

Slijedeći reagensi korišteni su u ELISA testu vezanja GPIIb/IIIa - fibrinogen:

pročišćeni GPIIb/IIIa (148.8 Mμg/ml);

biotinilirani fibrinogen (~ 1 mg/ml ili 3000 nM);

protubiotinski alkalno-fosfatazni konjugati (Sigma br. A7418);

pločice s 96-udubina s ravnim dnom i jakim vezanjem (Costar Cat. br. 3590)

supstrat fosfataze (Sigma 104) (40 mg kapsule);

goveđi serumski albumin (BSA) (Sigma br. A3294);

alkalni fosfatni pufer - 0.1 M glicin-HCl, 1 mM

MgCl2.6H2O, lmM ZnCl2, pH 10.4;

vezivni pufer - 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1mM

CaCl2.2H2O, 0.02% NaN3, pH 7.0;

pufer A - 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2mM

CaCl2.2H2O, 0.02% NaN3, pH 7.4;

pufer A + 3.5% BSA (blokirajući pufer);

pufer A + 0.1% BSA (pufer za razrijeđivanje); 2N NaOH.

Test vezanja trombociti-fibrinogen:

Vezanje 125I-fibrinogena na trombocite izveden je prema opisu Bennetta i sur. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 2417-2422, uz nekoliko izmjena kao što je dolje navedeno. Ljudska PRP (h-PRP) je nanijeta na Sepharose kolonu za pročišćavanje trombocitnih frakcija. Alikvoti trombocita (5 x 108 stanice) kao i 1mM kalcij-klorida su stavljeni na prijenosnu ploču s 96 udubina, prije aktivacije ljudskih gelom pročišćenih trombocita (h-GPP). Aktivacija ljudskih gelom pročišćenih trombocita postignuta je koristeći ADP, kolagen, arahidonat, epinefrin, i/ili trombin u prisustvu liganda, 125I-fibrinogena. 125I-fibrinogen vezan na aktivirane trombocite odvojen je od slobodnog oblika centrifugiranjem, a zatim je izbrojan rta gama brojaču. Za procjenu IC50, ispitivani spojevi su dodani u različitim koncentracijama prije aktivacije trombocita.

Spojevi formule I opisani u ovom izumu mogu također imati učinkovito trombolitičko djelovanje, t.j., oni mogu uništiti fibrinske ugruške bogate trombocitima, i na taj način su korisni u tretiranju stvaranja tromba, kao što se vidi iz dolje opisanih testova. Poželjni spojevi iz ovog izuma koji se koriste u trombolizi uključuju one spojeve koji imaju IC50 vrijednost (to jest, molarnu koncentraciju spoja koji može do 50% uništiti ugrušak) manju od otprilike 1 μM, a poželjna bi bila IC50 vrijednost manja od 0.1 μM.

Test trombolize: Venska krv dobivena od zdravog ljudskog davatelja, koji nije uzimao lijekove niti aspirin barem dva tjedna prije davanja krvi, stavljena je u 10 ml citrirane Vacutainere. Krv je centrifugirana 15 minuta na 1500 x g pri sobnoj temperturi, a zatim je uklonjena plazma bogata trombocitima (PRP). U PRP je zatim stavljeno 1 x 10-3 M ADP, epinefrina, kolagena, arahidonata, serotonina ili trombina ili njihove smjese, i PRP je inkubirana tijekom 30 minuta. PRP je centrifugirana 12 minuta na 2500 x g na sobnoj temperturi. Supernatant je izliven, a trombociti koji su ostali u cjevčici su ponovo suspendirani u plazmu siromašnu trombocitima (PPP), koja je služila kao izvor plazminogena. Suspenzija je zatim ispitivana na Coulterovom brojaču {Coulter Electronics, Inc., Jialeah, FL) kako bi se odredio broj trombocita u početnoj točci. Nakon određivanja nulte točke, ispitivani spojevi su dodani u različitim koncentracijama. Ispitivani uzorci su uzimani u različitim vremenskim razmacima i trombociti su izbrojani uz pomoč Coulterovog brojača. Kako bi se odredio postotak uništenih ugrušaka, broj trombocita nakon dodavanja ispitivanog spoja je oduzet od broja trombocita u nultoj točci, a dobiveni broj je podijeljen s brojem trombocita u nultoj točci. Množenjem rezultata sa 100 dobiven je postotak razbijenih ugrušaka uz pomoć ispitivanog spoja. IC5G vrijednost je dobivena dodavanjem ispitivanih spojeva u različitim koncentracijama i izračunavanjem postotka razbijenih ugrušaka uz pomoć ispitivanih spojeva.

Spojevi formule I opisani u ovom izumu mogu se također davati i u kombinaciji s antikoagulansima kao što su varfarin ili heparin, ili sredstvima protiv zgrušavanja kao što su aspirin, piroksikam ili tiklopidin; ili inhibitorima trombina kao što su boropeptidi, hirudin ili argatroban; ili tromboliticima kao što je tkivni aktivator plazminogena, an istreplaza, urinokinaza ili streptokinaza ili njihove kombinacije.

Spojevi formule I opisani u ovom izumu mogu također biti korisni kao antagonisti drugih integrina, kao što su αv/β3 ili vitronektinski receptor, α4/β1 ili α5/β1 i kao takvi mogu biti korisni u tretiranju i dijagnozi osteoporoze, raka metastaze, dijabetične retinopatije, reumatoidnog artritisa, upale, i autoimunih bolesti. Spojevi formule I opisani u ovom izumu mogu se koristiti u liječenju ili sprečavanju drugih bolesti koje uključuju procese adhezije stanica, uključujući, ali ne odnose se samo na njih, upale, razgradnju kostiju, reumatoidni artritis, astmu, alergije, respiratorni distres sindrom odraslih, bolest presatka protiv domaćina, presađivanje organa, septički šok, psorijaza, ekcemi, kontaktni dermatitis, osteoporoza, osteoartritis, ateroskleroza, metastaze, . cijeljenje rana, dijabetična retinopatija, upalna bolest crijeva i druge autoimune bolesti.

Dolje prikazana Tabela A prikazuje aktivnost reprezentativnih spojeva iz ovog izuma u sprečavanju zgrušavanja. Testirana je sposobnost navedenih spojeva u inhibiranju agregacije trombocita (uz pomoć plazme bogate trombocitima PRP). Prikazana je IC50 vrijednost (koncentracija antagonista koji inhibiraju agregaciju trombocita do 50% u odnosu na kontrolu u kojoj nema antagonista). U Tabeli 5 IC50 vrijednosti su izražene kako slijedi: +++ = IC50 od <10 μM; ++ = IC50 od 10-50 μM; + = IC50 od 50-100 μM (μM = mikromolar).

[image]

Doziranje i priprava

Spojevi opisani u ovom izumu mogu se uzimati peroralno u krutom obliku kao što su kapsule, tablete (koje uključuju i razne pripravke s odgođenim ili vremenski određenim oslobađanjem), pilule, prašci, granule, napici, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Mogu se također davati i intravenozno (infuzijski ili bolus-metodom) intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, svi navedeni oblici doziranja dobro su poznati farmaceutima. Učinkovita, ali ne i toksična količina spoja može se koristiti kao agens protiv agregacije.

Spojevi iz ovog izuma mogu se davati u liječenju navedenih bolesti na bilo koji način koji omogućava kontakt aktivne komponente s mjestom djelovanja agensa, glikoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa), u tijelu sisavca. Mogu se davati na bilo koji uobičajen način zajedno s farmaceutskim preparatima, bilo kao samostalni terapijski aktivni sastojci ili u kombinaciji s drugim terapijski aktivnim agensima, kao što su drugi agensi protiv zgrušavanja, kao aspirin ili tiklopidin, koji su specifični antagonisti. Mogu se davati sami, ali se obično daju s farmaceutskim nosačem odabranim na temelju načina davanja lijeka i standardne farmaceutske prakse.

Propisana doza varirati će ovisno o poznatim faktorima kao što su: farmakodinamičke karakteristike pojedine aktivne komponente, i način i oblik uzimanja; dob, zdravstveno stanje i tjelesna masa primatelja; priroda i duljina trajanja simptoma; vrsta istodobne terapije, učestalost postupka, bubrežna i jetrena funkcija pacijenta, i željeni učinak. Prosječno vješt doktor ili veterinar će odmah moći odrediti učinkovitu količinu lijeka potrebnu za sprečavanje, liječenje ili suzbijanje bolesnog stanja.

Dnevna doza svake aktivne komponente, kada se koristi za navedeni učinak, iznosit će od 0.001 do 1000 mg/kg tjelesne mase. Da bi se postigao željeni učinak obično se daje 0.01 do 10 mg/kg, a najbolje bi bilo 1.0 do 2.0 mg/kg dnevno. Intravenozno, najučinkovitije doze bile bi od 1 do 10 mg/kg na minutu pri stalnoj brzini infuzije.

Spojevi iz ovog izuma se mogu davati jednom dnevno ili se dnevna doza može podijeliti u doze 2, 3 ili 4 puta na dan.

Spojevi opisani u ovom izumu se mogu davati u intranazalnom obliku za lokalnu primjenu uz odgovarajuće intranazalne nosače, ili transdermalnim putevima, koristeći one oblike koji su dobro poznati stručnjacima. Kako bi se prenijeli putem transdermalnog sustava, doziranje tijekom liječenja će biti kontinuirano, a ne isprekidano.

U postupcima koji su opisani u ovom izumu, detaljno opisani spojevi mogu tvoriti aktivnu tvar, i obično se daju zajedno s odgovarajućim otapalima, nosačima, ili ekscipiensima (koji se u tekstu navode kao noseće tvari), a izabiru se u odnosu na način davanja lijeka, to jest, peroralno, u obliku tableta, kapsula, eliksira, sirupa ili slično, i u skladu su s konvencionalnom farmaceutskom praksom.

Na primjer, za peroralno uzimanje lijeka u obliku tableta ili kapsula, aktivna komponenta se može kombinirati s oralnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim, inertnim nosačem, kao Sto je laktoza, Škrob, sukroza, glukoza, metil-celuloza, magnezij-stearat, dikalcij-fosfat, kalcij-sulfat, mani to 1, sorbitol i slični; za peroralno uzimanje u tekućem obliku, komponente lijeka se mogu kombinirati s oralnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i slični. Štoviše, ukoliko je poželjno ili nužno, odgovarajuća vezivna sredstva, Iubrikansi, sredstva za razrjeđivanje, i bojanje se također mogu umiješati u smjesu. Odgovarajuća vazivna sredstva uključuju škrob, želatinu, prirodne šećere, kao što su glukoza, beta-laktoza, kukuruzna sladila, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, tragakant ili natrij-alginat, karboksimetilceluloza, polietilen-glikol, voskovi i slični. Lubrikansi koji se koriste uključuju natrij-oleat, natrij-stearat, magnezij-stearat, natrij-benzoat, natrij-acetat, magnezij-klorid i slične. Dezintegratori uključuju škrob, metil-celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slična.

Spojevi ovog izuma mogu se također uzimati i u obliku liposomskog prijenosnog sustava, kao što su male unilamelarni mjehurići, veliki unilamelarni mjehurići i multi lamelarni mjehurići. Liposomi se mogu dobiti iz mnoštva fosfolipida, kao što je kolesterol, stearilamin ili fosfatidilkolini.

Spojevi opisani u ovom izumu mogu se vezati s topivim polimerima kao ciljani nosači lijeka. Takvi polimeri uključuju polivinilpirolidon, piran, kopolimer, poli hidroksipropilmetakrilamid- fenol, polihidroksietilaspartamidefenol ili polietilenoksid. Nadalje, spojevi iz ovog izuma se mogu vezati do skupine biološki razgradivih polimera korisnih za kontrolirano oslobađanje lijeka, kao na primjer, polimliječna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polimliječne kiseline i poliglikolne kiseline, poliepsilon-kaprolakton, polihidroksi-butirična kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoacilati i poprečno povezani ili amfipatski blok kopolimeri hidrogela.

Sastav doze (farmaceutski pripravak) prikladne za uzimanje sadrži otprilike od 1 mg do 100 mg aktivne komponente po jedinici. U tim farmaceutskim pripravcima, aktivna komponenta će obično biti prisutna u količini od otprilike 0,5-95% od ukupne mase smjese.

Aktivna komponenta može se uzimati peroralno u krutom obliku kao što su kapsule, tablete i prašci ili u tekućem obliku kao što su napici, sirupi i suspenzije. Mogu se također uzimati i parenteralno, u sterilnoj otopini.

Zelatinozne kapsule sadrže aktivnu komponentu i odgovarajući nosač, kao što su laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezij-stearat ili stearinska kiselina. Slična otapala mogu se koristiti za izradu komprimiranih tableta. I kapsule i tablete mogu biti s kontroliranim oslobađanjem (retard-tablete) kako bi se omogućilo kontinuirano oslobađanje lijeka tokom nekoliko sati. Komprimirane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom, kako bi se prikrio neugodan okus i kako bi se zaštitile od atmosferskih utjecaja; ili kako bi se selektivno otopile u probavnom traktu.

Tekući oblici lijeka za peroralnu primjenu mogu biti obojani ili aromatizirani kako bi se pacijentu olakšalo uzimanje.

Općenito, voda, prikladno ulje, sol, vodena otopina dekstroze (glukoze) i otopine srodnih šećera i glikola kao što su propilen-glikol ili polietilen-glikoli, pogodni su nosioci za parenteralne otopine. Otopine za parenteralnu primjenu sadržavaju aktivnu komponentu, pogodni stabilizator, i ako je potrebno puferske tvari. Antioksidansi, kao što su natrij-bisulfit, natrij-sulfit, ili askorbinska kiselina, sami ili u kombinaciji, pogodni su stabilizatori. Također se koriste limunska kiselina i njene soli kao i EDTA. Povrh toga, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse kao što su benzalkonij-klorid, metil- ili propil-paraben i klorobutanol.

Pogodni farmaceutski nosači opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, uobičajenom priručniku iz ovog područja.

Korisni farmaceutski pripravci za davanje spojeva ovog izuma su slijedeći:

Kapsule:

Kapsule se mogu pripraviti tako da se standardne tvrde dvodjelne želatinozne kapsule napune s po 100 mg aktivne komponente u prahu, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezij-stearata.

Mekane želatinozne kapsule:

Pripravi se mješavina aktivne komponente u jestivom ulju, kao što je sojino, maslinovo ili ulje sjemenki pamuka, i ubrizga se uz pomoć posebne pumpe ("positive displacement pump") u želatinu, kako bi se dobile mekane želatinozne kapsule s po 100 mg aktivne komponente. Kapsule se operu i osuše.

Tablete

Velika količina tableta pripravlja se na uobičajen način, miješanjem 100 mg aktivne komponente, 0.2 mg koloidnog silikon-dioksida, 5 mg magnezij-stearata, 275 mg mikrokristalinične celuloze, 11 miligrama škroba i 98.8 mg laktoze. Odgovarajući ovoj se može nanijeti kako bi se olakšalo gutanje ili odgodilo otapanje.

Injekcija

Parenteralni sastav pogodan za injiciranje pripavlja se miješanjem 1,5% mase aktivne komponente u 10% volumena propilen-glikola i vode. Otopina se izotonizira s natrij-kloridom te sterilizira.

Suspenzija

Vodena suspenzija se pripravlja za peroralnu primjenu tako da svakih 5 ml sadrži 100 mg konačno podijeljene aktivne komponente, 200 mg natrij-karboksimetil celuloze, 5 mg natrij-benzoata, 1,0 g otopine sorbitola, U.S.P., i 0,025 ml vanilije.

Spojevi iz ovog izuma mogu se uzimati u kombinaciji s drugim terapijskim agensom izabranim iz: antikoagulancija kao što su varfarin ili heparin; agensa protiv zgrušavanja kao što su piroksam ili tiklopidin; inhibitora trombina kao što su boropeptidni inhibitor trombina ili hirudin; ili trombolitika kao što su plasminogenski aktivatori, kao što je tkivni plazminogenski aktivator, anistreplaza, urokinaza ili streptokinaza. Spoj Formule I i drugi terapijski agens mogu se uzimati odvojeno ili u kombinaciji u farmaceutskom pripravku, ili u bilo kojem obliku i na bilo koji mogući način uzimanja, kao što je gore opisano.

Spoj Formule I može biti pripravljen zajedno s drugim terapijskim agensom u jednom pripravku (t.j. zajedno u kapsuli, tableti, prašku ili tekućini, itd.). Kada spoj formule I i drugi terapijski agens nisu zajedno pripravljeni, spoj formule I i drugi terapijski agens (antikoagulans, agens protiv zgrušnjavanja, inhibitor trombina, i/ili tromboiitik) mogu se uzimati u isto vrijeme, ili bilo kojim redoslijedom; na primjer spoj formule I se može uzeti prvi, a zatim drugi agens. Kada nisu uzeti u isto vrijeme, poželjno je da se spoj formule I i drugi terapijski agens uzmu u vremenskom razmaku od jednog sata ili manje.

Poželjan put uzimanja spoja formule I je peroralnim putem. Iako je poželjno da spoj formule I i drugi terapijski agens budu uzeti na isti način, ako je potrebno, mogu se uzeti na različit način i u različitim pripravcima (t.j., na primjer, jedna komponenta se može uzeti peroralno, a druga intravenozno).

Doziranje spoja formule I, kada se uzima sam ili u kombinaciji s drugim terapijskim agensom, može varirati ovisno o različitim faktorima kao što su farmakodinamičke karakteristike pojedine aktivne komponente, i način i oblik uzimanja; dob, zdravstveno stanje i tjelesna masa primatelja; priroda i duljina trajanja simptoma; vrsta istodobne terapije, učestalost postupka, i željeni učinak.

Iako će doktor, upoznat sa sadržajem ovog izuma, lako odrediti odgovarajuću dozu spoja formule I koji se uzima u kombinaciji s drugim terapijskim agensom, ukoliko se spojevi iz ovog izuma kombiniraju s drugim antikoagulansima, na primjer, dnevna doza može varirati od otprilike 0.1 do 100 mg spoja formule I i otprilike 1 do 7.5 mg antikoagulansa, po kilogramu tjelesne mase pacijenta. U tablete se stavlja otprilike 1 do 10 miligrama spoja iz ovog izuma, i otprilike 1 do 5 mg antikoagulancije po jednoj jedinici.

Kada se spojevi formule I uzimaju s drugim agensom protiv zgrušavnja, uobičajena dnevna doza može iznositi od 0.01 do 25 mg spoja formule I i otprilike 50 do 150 mg dodatnog agensa protiv zgrušavanja, poželjno bi bilo da sadrži 0.1 mg do 1 mg spoja formule I i otprilike 3 mg agensa protiv zgrušavanja po kilogramu tjelesne mase pacijenta.

Nadalje. ako se spojevi formule I uzimaju u kombinaciji s trombolitikom, uobičajena dnevna doza može sadržavati otprilike 0.1 do 1 mg spoja formule I po kilogramu tjelesne mase pacijenta, a ako se trombolitici uzimaju u kombinaciji sa spojevima formule I njihova se količina u jednoj dozi može smanjiti za otprilike 70-80%.

Kada se dva ili više agensa daju zajedno sa spojem formule I, obično se količina svake komponente u uobičajenim dnevnim dozama i oblicima može smanjiti u odnosu na količinu agensa kada se uzima sam, u pogledu dodatnih ili sinergističkih učinaka terapijskih agensa kada se uzimaju u kombinaciji.

Posebno, kada se uzimaju kao samostalni pripravci, postoji mogućnost kemijske interakcije između kombiniranih aktivnih sastojaka. Zbog toga se, kada se spoj formule I i drugi terapijski agens nalaze u zajedničkom pripravku, on se tako formulira da se fizički kontakt između aktivnih komponenti smanji na minimum. Na primjer, jedna aktivna komponenta se enterički obloži. Enteričkim oblaganjem jedne aktivne komponente moguće je smanjiti kontakt između dviju aktivnih komponenti, kao i kontrolirati otpuštanje jedne od komponenti u probavnom traktu, tako da se jedna od komponenti ne oslobađa u želucu, već u crijevima. Jedna aktivna komponenta se može obložiti sa tvari koja uzrokuje odgođeno oslobađanje kroz cijeli probavni trakt i na taj način također smanjuje fizički kontakt između kombiniranih aktivnih komponenti. Nadalje, komponenta sa odgođenim oslobađanjem se može dodatno enterički obložiti, tako da oslobađanje aktivne komponente nastupi tek u crijevima. Postoji i drugih načina, kao na primjer, priprava kombiniranog proizvoda u kojem bi jedna komponenta bila obložena sa polimerom za odgođeno oslobađanje ili enteričkim polimerom, a druga bi bila obložena s polimerom kao što je niskoviskozna hidroksipropil-metilceluloza (HPMC) ili sličnim odgovarajućim tvarima poznatim u kemiji, kako bi se još bolje odvojile komponente. Polimerno oblaganje služi kao dodatna prepreka interakcije dvaju komponenti.

Stručnjacima će nakon proučavanja ovog izuma biti vrlo očiti načini smanjivanja kontakta između komponenti u kombiniranim proizvodima, bilo da se uzimaju u jedinstvenim jedinicama ili kao zasebni oblici, ali u isto vrijeme i na isti način.

Ovaj izum takođr uključuje i farmaceutski pribor koji se koristi, na primjer, za inhibiciju agregacije trombocita, tretiranje krvnih ugrušaka, i/ili tretiranje tromboembolijskih poremećaja, a uključuju jedan ili više spremnika koji sadrže pripravak sa terapijski učinkovitom količinom spoja formule I. Takav pribor može nadalje uključivati, ukoliko je to potrebno, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog pribora, kao što su, na primjer, spremnici s jednim ili više farmaceutski pogodnih nosača, dodatne spremnike, itd., što će stručnjacima odmah biti jasno. Upute, bilo umetnute ili u obliku naljepnica, koje ukazuju na količine komponenti koje se trebaju uzeti, načine uzimanja i/ili miješanja komponenti, mogu također biti uključene u pribor.

Na kraju treba napomenuti da su navedene tvari i uvjeti važni za izvođenje ovog izuma, ali nenavedene tvari i uvjeti nisu isključeni ukoliko ne sprečavaju ostvarivanje biti izuma.

Claims

1. Spoj formule I: [image] ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da je b jednostruka ili dvostruka veza; je R1 izabran iz R2(R3)N(CH2)qz-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)(CH2)qz-, piperazinil-(CH2)qz- ili [image] je Z izabran iz O, S, S(=O), ili S(=O)2; R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10 alkila, C2-C6alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C6-C10 aril karboni la C2-C10 alkoksikarbonila, C4-C11 cikloalkoksikarbonila, C7-C11 bicikloalkoksikarbonila, C6-C10 ariloksikarbonila, aril(C1-C10alkoksi)karbonila, C1-C6 n je 0-4; q je 2-7; r je 0-3; pod uvjetom da su n, q i r tako izabrani da je broj atoma u lancu između R1 i Y u rasponu od 8-1 8.

2. Spoj iz zahtjeva 1 formule II: [image] naznačen time, da R1 je izabran iz R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N = )CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, ili [image] R2 je izabran iz H, aril (C1-C10 alkoksi)karbonila, C1-C10alkoksikarbonila; i/ili R8 je izabran iz H, C1-C10alkila, C2-C10alkenila, C3-C8cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6-članog heterocikličkog prstena koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen; i/ili R6 i R7 su izabrani iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, -N(R12)R13 cijano ili halo.

3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da je X izabran iz : jednostruke veze (t.j., X nije prisutan); -(C1-C7 alkil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14; -(C2-C7 alkenil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14; -(C2-C7 alkinil)-, supstituiran s 0-2 skupine nezavisno izabrane iz R4, R8 ili R14; i/ili R8 izabran iz H, C1-C6 alkila, C2-C5 alkenila, C3-C8cikloalkila, C5-C6 cikloalkenila, arila, 5-6-članog heterocikličkog prstena, koji sadrži 1-2 N, O ili S heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen; i/ili

4. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da je R1 [image] V je fenilen ili piridilen; n je 1 ili 2; X je -( C1-C2)alkil- supstituiran s 0-2 R4

5. Spoj iz zahtjeva 1, ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da je izabran iz slijedećih spojeva: 5(R,S)-3-[[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il]octena kiselina; 5(R,S)-N-(butansulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicin; 5(R,S)-N-(α-toluensulfonil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicin; 5(R,S)-N-[(benziloksi)karbonil]-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicin; 5(R,S)-N-(pentanoil)-L-{3-[4-(2-piperidin-4-il)etoksifenil]izoksazolin-5-il}glicin; 5(R,S)-N-3-{[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanoična kiselina; 2(R,S)-5-(R,S)-N-(butansulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il} propanoična kiselina; 2(R,S)-5-(R,S)-N-(α-toluensulfonil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il) metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanoična kiselina; 2(R,S)-5-(R,S)-N-[(benziloksi)karbonil]amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanoična kiselina; 2(R,S)-5-(R,S)-N-(pentanoil)amino-{3-[4-(piperidin-4-il)metoksifenil]izoksazolin-5-il}propanoična kiselina;

6. Spoj formule I: [image] ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da R18b je izabran iz R18a ili H; R19 je izabran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, arila, aril (C1-C6 alkila)-, C1-C6 alkoksi ili C1-C4 alkoksikarbonila; n je 0-4; q je 1-7; r je 0-3; pod uvjetom da su n, q i r tako izabrani da je broj atoma koji povezuju R1 i Y u rasponu od 8-18.

7. Spoj iz zahtjeva 6 formule la: [image] naznačen time da Z je veza (t.j. odsutan je), O ili S; i/ili R2 je izabran iz H, aril (C1-C10 alkoksi)karbonila, ili C1-C10alkoksikarbonila; i/ili W je -(CH2)nC( = O)N(R5a)-; i/ili X je -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-, pod uvjetom da kada je n jednako 0 ili 1, ili R4a ili R8 nisu H ili metil; i/ili R5 je izabran iz H, C1-C10alkila supstituiranog s 0-6 R4b; R12 i R13 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10alkila, C1-C10alkoksikarbonila, C1-C10 alkilkarbonila, C1-C10alkilsulfonila, aril(C1-C10alkil)sulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarilkarbonila, ili hetroarilalkilkarbonila, gdje navedeni arili mogu biti supstituirani s 0-3 supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, halo, CF3 i NO2;

8. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time, da Z je veza (t.j. odsutan je) ili O; i/ili W je -(CH2)nC( = O)N(R12)-; i/ili X je -C(R4)(R8)-CH(R4)2-.

9. Spoj iz zahtjeva 7, naznačen time, da je R1 jednako R2NHC( = NR2)- ili R2NHC( = NR2)NH- i V je fenilen ili piridilen, ili R1 je [image] i V je jednostruka veza (t.j. V je odsutan); n je 1 ili 2; X je -CHR8CH2- Y je izabran iz: [image] naznačen time, da je b jednostruka ili dvostruka veza; R1 je izabran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N = )C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)-, [image] Z je izabran iz veze (t.j. odsutan je), O ili S; R2 i R3 su nezavisno izabrani iz H, aril(C1-C10alkoksi)karbonila ili C1-C10alkoksikarbonila; R2a je R2 ili R2(R3)N(R2N = )C; U je jednostruka veza (t.j. U nije prisutan), V je izabran iz: jednostruke veze (t.j., V nije prisutan); -(C1-C7 alkil)-, supstituiran s 0-3 skupine nezavisno izabrane iz R6 ili R7; kinolinila, izokinoliniia, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-4 R19; R18b je izabran iz R18a ili H; R19 je izabran iz H, halogena, CF3, CN, NO2, NR12R13, C1-C8 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C1-C6 alkoksi, C3-C11 cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, arila, heteroarila, aril (C1-C6)- ili C1-C4 alkoksikarbonila; n je 0-4; q je 1-7; r je 0-3; pod uvjetom da su n, q i r izabrani tako da je broj atoma između R1 i Y u rasponu od 8-17.

10. Spoj iz zahtjeva 11 formule Ib: [image] naznačen time, da izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, p i ranila, pirimidinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-4 R19. C1-C6 alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-4 R19;

11. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time, da je R1 jednako R2NH(R2N = )C- ili R2HN(R2N = )CNH- i V je fenilen ili piridilen; ili R1 je [image] i V je jednostruka veza (t.j. odsutan je); n je 1 ili 2; R18a je izabran iz: C1-C4 alkila supstituiranog s 0-2 R19, C2-C4 alkenila supstituiranog s 0-2 R19, C2-C4 alkinila supstituiranog s 0-2 R19, C3-C7 cikloalkila supstituiranog s 0-2 R19, arila supstituiranog s 0-4 R19, aril(C1-C4 alkila)- supstituiranog s 0-4 R19, heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, pirimidinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila, izoksazolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-4 R19. C1-C6 alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila, izoksazolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-4 R19;

12. Spoj iz zahtjeva 6, ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da je izabran iz slijedećih spojeva: N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-(R,S)-il}-acetil]-N2-(fenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-(R,S)-il}-acetil]-N2-(4-metil-fenil-sulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-®-il}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-(S)-il}-acetil]-N2-(izobutiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-®-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-(S)-il}-acetil]-N2-(2-ciklopropiletoksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-®-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-®-il}-acetil]-N2-(3-metilfenilsulfonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina; N3-[2-{3-(4-formamidinofenil)-izoksazolin-5-(R,S)-il}-acetil]-N2-(n-butiloksikarbonil)-2,3-(S)-diaminopropanoična kiselina;

13. Prodrug ester spoja iz zahtjeva 14, naznačen time, da je navedeni ester izabran iz skupine koja sadrži: metil; etil; izopropil; metilkarboniloksimetil-; etilkarboniloksimetil-; t-butilkarboniloksimmetil-; cikloheksilkarboniloksimetil-; 1-(metilkarboniloksi)etil-; 1-(etilkarboniloksi)etil-; 1-(t-butilkarboniloksi)etil-; 1-(cikloheksilkarboniloksi)etil-; i-propiloksikarboniloksimetil-; t-butiloksikarboniloksimeti-l-; 1-(i-propiloksikarboniloksi)etil-; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etil-; dimetilaminoetil-; dietilaminoetil-; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metil-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metil-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metil-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etil-;

14. Spoj formule Id: [image] ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da R1 je izabrano iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N = )C-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)-, - R2a(R3)N(CH2)Qz-, R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)(CH2)qZ-,piperazinil-(CH2)qZ-, [image] naznačen time, da R1 je izabran iz R2HN-, H2N(R2N = )C-, H2N(R2N = )CNH-, R2HN(CH2)qO-, H2N(R2N = )CNH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, [image] R2 je izabran iz H, aril(C1-C10alkoksi) karbonila, ili C1-C10alkoksikarbonila; R4 je izabran iz H, C1-C10alkila, hidroksi, C1-C10alkoksi, nitro, C1-C10alkilkarbonila, ili –N(R12)R13; V je izabran iz: jednostruke veze (t.j., V nije prisutan); C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R6 ili R7; C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7; C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7; fenilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7; piridilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7; piridazinilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7; X je izabran iz –(CH2)nC(O = )N(R12)-; C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-1 R4, C2-C7 alkenilena ili C2-C7 alkinilena; R12 R13 su nezavisno izabrani iz H, C1-C10alkila, C1-C10alkoksikarbonila, C1-C10alkilkarbonila, C1-C10alkilsulfonila, aril(C1-C10alkil) sulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, heteroarilalkilkarbonila ili arila; n je 0-4; p je 1-3; q je 1-7; r je 0-3; pod uvjetom da su n, p, q i r izabrani tako da je broj atoma između R1 i Y u rasponu od 8-17.

15. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, da R1 je R2NHC( = NR2)- i V je fenil i piridil ili R1 je [image] i V je jednostruka veza (t.j., V je odsutan); n je 1 ili 2; X je C1-C4aikilen supstituiran s 0-1 R4; Y je izabran iz: hidroksi; C1-C10alkoksi; metilkarboniloksimetoksi-; etilkarboniloksimetoksi-; t-butilkarboniloksimetoksi-; cikloheksilkarboniloksi metoksi-; 1-(metilkarboniloksi)etoksi-; 1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksil karbonil oksi)etoksi-; i-propiloksikarboniloksimetoksi-; t-butiloksikarboniloksimetoksi-; 1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi-; dietilaminoetoksi-; (5- metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa- 5- fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-; R12 i R13 su nezavisno izabrani iz H, C1-C6 alkila, C1-C4alkoksikarbonila, C1-C4alkilkarbonila, C1-C4alkilsulfonilaaril (C1-C4 alkil)sulfonila, aril sulfonila, heteroarilkarbonila, heteroarilalkilkarbonila ili arila; i R13 je H.

16. Spoj iz zahtjeva 16, ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da je izabran iz slijedećih spojeva: 5(R,S) -3- (4 -amidinofenil)-8- (2-karboksietil)-1-oksa-2,8-dijazaspiro [4.4]non-2-en-7,9-dion; 5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(3-karbokspropil)-1-oksa-2,8-dijazaspiro[4.4]non-2-en-7,9-dion; 5(R,S)-3-(4-amidinofenil)-8-(2-karboksietil)-1-oksa-2,8-dijazaspiro [image] ili njegove farmaceutski pogodne soli, naznačen time, da R1 je izabran iz: R2(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinil-(CH2)qZ- ili [image] Z je izabran iz O, S, S(=O), S(=O)2; R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10alkila, C2-C6alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11cikloalkilalkila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C7-C11 arilkarbonila, C2-C10 alkoksikarbonila, C4-C11-cikloalkoksikarbonila, C7-C11 bicikloalkoksikarbonila, C7-C11 ariloksikarbonila aril(C1-C10alkoksi)karbonila, C1-C6 alkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi)karbonila, C6-C10 arilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi) karbonila, C4-C11cikloalkilkarboniloksi(C1-C4 alkoksi) karbonila; U može biti prisutan i izabran je iz C1-C7 alkilena, C2-C7alkenilena, C2-C7 alkinilena, arilena ili piridilena; V je izabran iz : jednostruke veze (t.j., V nije prisutan); C1-C10alkoksikarbonila supstituiranog s 0-8 R6; CO2R5; ili -C(=O)N(R12)R13; n je 0-4; q je 2-7; r je 0-3; pod uvjetom da su n, q i r izabrani tako da je zbroj atoma između R1 i Y u rasponu od 8-17.

17. Spoj zahtjeva 20 formule IV: [image] naznačen time, da R1 je izabran iz R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N = C)NH(CH2)qO-, piperazinil-(CH2)qO-, ili [image] Z je O; R2 je izabran iz H, aril (C1-C10)alkoksikarbonila, C1-C4 alkoksikarbonila; V je izabran iz : jednostruke veze (t.j., V nije prisutan); C1-C7 alkilena supstituiranog s 0-6 R6 ili R7; C2-C7 alkenilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7; C2-C7 alkinilena supstituiranog s 0-4 R6 ili R7; fenilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7; piridilena supstituiranog s 0-3 R6 ili R7; heteroatoma, i koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili potpuno zasićen; R12 i R13 su nezavisno H, C1-C10alkil, C1-C10alkoksikarbonil, C1-C10alkilkarbonil, C1-C10alkilsulfonil, aril(C1-C10alkil) sulfonil, arilsulfonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ili aril; R14 je izabran iz H, C1-C10alkila, C2-C10alkenila, C2-C10alkinila, C1-C10alkoksi, arila, heteroarila ili C1-C10alkoksikarbonila, CO2R5 ili -C( = O)N(R1 2)R13; R5 je izabran iz H ili C1-C10alkila supstituiranog s 0-6 R4; n je 0-4; q je 2-7; pod uvjetom da su n i q izabrani tako da je zbroj atoma između R1 i Y u rasponu od 8-17.

18. Spoj iz zahtjeva 21, naznačen time, da R1 je R2HN(CH2)qO- ili [image] V je C1-C3 alkilen; Z1 je jednostruka veza (t.j. Z1 je odsutan) ili O; X je C1-C3 alkilen supstituiran s 0-1 R4; Y je izabran iz: hidroksi; C1do C10 alkoksi; metilkarboniloksimetoksi-; etilkarboniloksimetoksi-; t-butilkarboniloksimetoksi-; cikloheksilkarboniloksimetoksi-; 1-(metil karboniloksi)etoksi-; 1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-; i-propiloksikarboniloksimetoksi -; f-butiloksikarboniloksimetoksi-; 1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi-; 1-(f-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi -; dietilaminoetoksi-; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksi propil)karboniloksi)etoksi-; R12 i R13 su nezavisno H, C1-C6 alkil, C1-C4alkoksikarbonil, C1-C4alkilkarbonil, C1-C6alkilsulfonil, aril (C1-C4alkil) sulfonil, arilsulfonil, heteroarilkarbonil, heteroarilalkilkarbonil ili aril; R13 je H.

19. Spoj iz zahtjeva 20, ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da je izabran iz slijedećih spojeva: 5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]hidrocinaminska kiselina 5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]hidrocinaminska kiselina 5(R,S)-4-[3-(3-aminopropiIoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina 5(R,S)-4-[3-(piperidin-4-il)oksimetilizoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina 5(R,S)-4-[3-(2-aminoetoksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina 5(R,S)-4-[3-(3-aminopropiloksimetil)izoksazolin-5-il]fenoksioctena kiselina

20. Spoj formule I [image] ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da je b jednostruka ili dvostruka veza; R1 je izabran iz R2a(R3)N-, R2(R3)N(R2N = )C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N = )C(CH2)qZ-, [image] Z je izabran iz veze (t.j. odsutan je), O, S, S(=O), S( = O)2. R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: H, C1-C10alkila C2-C5alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C11 cikloalkilalkila, C6-C10 arila, C7-C11 arilalkila, C2-C7 alkilkarbonila, C7-C11 C( = O)R5a, CONR5R5a, NR5C( = O)R5a, NR12R13, C2-C6 alkenila, C3-C11 cikloalkila, C4-C11cikloalkil metila, C6-C10 arila, ili C7-C11arilalkila; R22 je izabran iz C1-C10alkila, C2-C6 alkenila, C3-C11cikloalkila, C4-C15 cikloalkilalkila, arila, aril (C1-C10alkil)-; C(=O)R5a, CO2R5b, -C(=O)N(R5)R5a, ili veze na X; m je 0-2; n je 0-2; P je 1-2; q je 1-7; r je 0-3; pod uvjetom da su n, q i r tako izabrani da je broj atoma koji povezuju R1 i Y u rasponu od 8-17.

21. Spoj iz zahtjeva 24 formule Ic: [image] naznačen time, da Z je izabran iz veze (t.j. odsutan je), O ili S; R2 je izabran iz H, aril(C1-C10 alkoksi)karbonila, ili C1-C10alkoksikarbonila; U je jednostruka veza (t.j., U nije prisutan); X je -CHR4a-; R5 je izabran iz H ili C1-C10alkila supstituiranog s 0-6 R4b; izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, p i ranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-2 R19. C1-C6alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazolila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-2 R19;

22. Spoj iz zahtjeva 24 formule Ib: [image] naznačen time, da R1 je izabran iz R2(R3)N-, R2NH(R2N = )C-, R2R3N(CH2)p"Z, R2NH(R2N = )CNH(CH2)p'Z-, [image] n je 0-1; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-; R18a je izabran iz : C1-C4 alkila, supstituiranog s 0-2 R19; C2-C4 alkenila, supstituiranog s 0-2 R19; C2-C4 alkinila, supstituiranog s 0-2 R19; C3-C4 cikloalkila, supstituiranog s 0-2 R19; arila, supstituiranog s 0-2 R 9 aril(C1-C4alkil)- supstituiran s 0-2 R19, heterocikličkog prstena izabranog iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, benzofuranila, indolila, indolinila, kinolinila, izokinolinila, izoksazolinila, benzimidazoiila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, karbazolila, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila, navedeni heterociklički prsten supstituiran je s 0-2 R19. C1-C6alkila supstituiranog s heterocikličkim prstenom izabranim iz piridinila, furanila, tiazolila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, izoksazolinila, benzofuranila, indolila, indolenila, kinolinila, izokinolinila, benzimidazoiila, piperidinila, tetrahidrofuranila, piranila, piridinila, 3H-indolila, indolila, karbazola, pirolidinila, piperidinila, indolinila ili morfolinila; navedeni heterociklički prsten je supstituiran s 0-2 R19;

23. Spoj iz zahtjeva 26, naznačen time, da Y je izabran iz: hidroksi; C1-C10alkoksi; metilkarboniloksi metoksi -; etilkarboniloksi metoksi -; t- butilkarboniloksi metoksi -; cikloheksilkarboniloksi metoksi-; 1-(metil karboniloksi)etoksi-; 1-(etilkarboniloksi)etoksi-; 1-(t-butilkarboniloksi)etoksi-; 1-(cikloheksilkarboniloksi)etoksi-; i-propiloksikarboniloksimetoksi -; t-butiloksikarboniloksimetoksi-; 1-(i-propiloksikarboniloksi)etoksi -; 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etoksi -; 1-(t-butiloksikarboniloksi)etoksi-; dimetilaminoetoksi -; dietilaminoetoksi-; (5-metil-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (5-(t-butil)-1,3-dioksaciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; (1,3-dioksa-5-fenil-ciklopenten-2-on-4-il)metoksi-; 1-(2-(2-metoksipropil)karboniloksi)etoksi-; R19 je H, halogen, C1-C4alkil, C3-C7 cikloalkil, ciklopropilmetil, aril ili benzil; R20 i R21 su H; R22 je H, C1-C4 alkil ili benzil.

24. Spoj iz zahtjeva 24, ili njegova farmaceutski pogodna sol, naznačen time, da je izabran iz slijedećih spojeva: 2-(R, S)-2-karboksi metil -1-{5-(R,S) -N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]pipridina; 2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]azepina; 2-(R,S)-2-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]pirolidina; 2-(R,S)-karboksimetil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]piperazin-2-ona; 6-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]piperidin-2-ona; 5-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]pirolidin-2-ona; 7-(R,S)-karboksimetiI-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]azetidin-2-ona; 2-(R,S)-karboksimetil-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-iI acetik]pirazokidina; 3-(R,S)-karboksimetil-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenil)izoksazolin-5-il acetil]morfolina.

25. Postupak prevencije ili liječenja tromboze, naznačen time, da uključuje i davanje terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1, 6, 11, 16, 20 ili 24 pacijentu kojemu je to potrebno.

26. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja iz zahtjeva 1, 6, 11, 20 ili 24 i farmaceutski pogodni nosač.

27. Postupak inhibiranja agregacije krvnih trombocita, naznačen time, da uključuje i davanje terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1, 6, 11, 16, 20 ili 24 pacijentu kojemu je to potrebno.

28. Postupak liječenja tromboembolijskih poremećaja nastalih stvaranjem tromba ili embolusa, štetne agregacije trombocita, reokluzije izazvane trombolizom, reperfuzijskih ozlijeda, restenoze, ateroskleroze, moždanog udara, infarkta miokarda i nestabilne angine, naznačen time, da uključuje i davanje terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 6 pacijentu kojemu je to potrebno.

29. Postupak liječenja tromboze, naznačen time, dajuključuje i davanje terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 6 u kombinaciji s jednim ili više dodatnih terapijskih agensa izabranih iz: trombolitika, antikoagulancija ili agensa protiv zgrušavanja, pacijentu kojemu je to potrebno.

30. Postupak liječenja reumatoidnog artritisa, astme, alergija, respiratornog sindroma odraslih, odbacivanja presađenih organa, septičkog šoka, psorijaze, kontaktnog dermatitisa, osteoporoze, osteoartritisa, tumorskih metastaza, dijabetične retinopatije, upalnih stanja i upalne bolesti crijeva, naznačen time, da uključuje i davanje terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 6 pacijentu kojemu je to potrebno.