SK66696A3 - Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists - Google Patents

Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK66696A3
SK66696A3 SK666-96A SK66696A SK66696A3 SK 66696 A3 SK66696 A3 SK 66696A3 SK 66696 A SK66696 A SK 66696A SK 66696 A3 SK66696 A3 SK 66696A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
isoxazolin
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK666-96A
Other languages
English (en)
Inventor
John Wityak
Chu-Biao Xue
T M Sielecki-Dzurdz
Richard E Olson
William F Degrado
Gary A Cain
Douglas G Batt
Donald Pinto
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of SK66696A3 publication Critical patent/SK66696A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález sa týka nových izoxazolínov a izoxazolov, ktoré sú použiteľné ako antagonižujúce činidlá doštičkového glykoproteín Ilb/IIIa fíbrinogénového receptorového komplexu, farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a spôsobu použitia týchto zlúčenín samotných alebo v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami pre inhibíciu agregácie krvných doštičiek, ako trombolitika a/alebo pre liečbu tromboembolických porúch.
Doterajší stav techniky
Hemostáza je normálny fyziologický proces, ktorým sa dosiahne zastavenie krvácania z poškodeného krvného riečiska. Jedná sa o dynamický a komplexný proces, v ktorom krvné doštičky hrajú kľúčovú úlohu. Behom niekoľkých sekúnd po poranení krvného riečiska dochádza k aktivácii pokojových krvných doštičiek a tieto krvné doštičky sa viažu na obnaženú štruktúru poranenej plochy spôsobom, ktorý sa nazýva adhézia krvných doštičiek. Aktivované krvné doštičky sa rovnako viažu vzájomne procesom, ktorý sa nazýva agregácia krvných doštičiek za vzniku zátky z krvných doštičiek. Táto zátka z krvných doštičiek môže zastaviť krvácanie veľmi rýchlo, ale aby mala dlhodobú účinnosť dovtedy, kedy dôjde k permanentnej reštaurácii krvného riečiska, musí byť posilnená fibrínom.
Trombóza môže byť považovaná za patologický stav, v rámci ktorého nesprávna účinnosť hemostatického mechanizmu má za následok tvorbu intravaskulárnych trombov. Aktivácia krvných doštičiek a rezultujúca agregácia krvných doštičiek sekrécia doštičkového faktoru býva spojená s početnými a patofyziologickými stavmi zahŕňajúcimi kardiovaskulárne a serebrovaskulárne tromboembolické poruchy, napríklad tromboembolické poruchy spojené s nestabilnou angínou, infarktom myokardu, s prechodnou ischemickou príhodou, s mŕtvicou, aterosklerózou a cukrovkou. Príspevok krvných doštičiek k týmto chorobným procesom je odvodený od ich schopnosti tvoriť agregáty, čiže tromby krvných doštičiek, najmä na arteriálnej stene po poranení.
Krvné doštičky sú aktivované širokým spektrom agonizujúcich činidiel a táto aktivácia má za následok tvarovú zmenu krvných doštičiek, sekréciu granulárneho obsahu a agregáciu. Agregácia krvných doštičiek slúži k tvorbe ďalších koagulačných ohnísk mechanizmom koncentrácie aktivovaných koagulačných faktorov v mieste poškodenia. Až dosial bolo identifikovaných niekolko endogénnych agonizujúcich činidiel zahŕňajúcich adenozíndifosfát (ADP), serotonín, kyselinu arachidónovú, trombín a kolagén. Vzhľadom na to, že pri aktivácii krvných doštičiek a agregácii sa uplatňuje niekoľko endogénnych agonizujúcich činidiel, je zrejmé, že inhibítor, ktorý bude pôsobiť proti všetkým týmto agonizujúcim činidlom, by predstavoval účinnejšie činidlo proti agregácii krvných doštičiek, ako až dosiaľ bežne dostupné zodpovedajúce činidlá, ktoré sú vždy špecifické len pre niektoré z uvedených agonizujúcich činidiel.
Až dosiaľ bežné účinné látky proti agregácii krvných doštičiek sú účinné vždy len proti jednému typu agonizujúcich činidiel. Tieto antagonižujúce činidlá zahŕňajú aspirín, ktorý pôsobí proti kyseline arachidónovej, ticlopidín, ktorý pôsobí proti adenozínfosfátu, inhibítor tromboxán-A2~ syntetázy, alebo antagonižujúce činidlo receptorov tromboL
- 3 xánu A2, ktoré pôsobí proti tromboxánu A2 a hirudín, ktorý pôsobí proti trombínu.
Nedávno bol identifikovaný spoločný systém všetkých uvedených známych agonizujúcich činidiel, ktorým je doštičkový glykoproteín Ilb/IIIa-komplex (GPIIb/IIIa) a ktorý je membránovým proteínom mediujúcim agregáciu krvných doštičiek. Správa o doštičkovom glykoproteín Ilb/IIIa-komplexu bola uvedená Philipsom a kol. v Celí (1991) 65-359362. Vývoj antagonižujúceho činidla komplexu GPIIb/IIIa preto znamená nový nádejný prístup k terapii agregácie krvných
Komplex GPIIb/IIIa neviaže rozpustné proteíny na nestimulovaných krvných doštičkách, avšak je známe, že komplex GPIIb/IIIa v aktivovaných krvných doštičkách viaže 4 rozpustné adhezívne proteíny, ktorými sú fibrinogén, von Willebrandov faktor, fibronektín a vitronektín. Väzba fibrinogénu a von Willebrandovho faktora ku komplexu GPIIb/IIIa spôsobuje, že dochádza k agregácii krvných doštičiek. Väzba fibrinogénu je čiastočne mediovaná poznávacou sekvenciou Arg-Gly-Asp (RGD), ktorá je spoločná pre adhezívne proteíny, ktoré viažu komplex GPIIb/IIIa.
Okrem komplexu GPIIb/IIIa bol identifikovaný rastúci počet ostatných bunečných povrchových receptorov, ktoré sa viažu k extracelulárnym matricovým ligandom alebo iným bunečným adhezívnym ligandom, a tým sú mediované procesy adhézie bunka-bunka a bunka-matrica. Tieto receptory patria k nadradenej génovej skupine nazývanej integríny a sú tvorené heterodimérickými transmembránovými glykoproteínmi obsahujúcimi alfa- a beta-subjednotky. Integrínové subskupiny obsahujú spoločnú beta-subjednotku kombinovanú s rôznymi alfa-subjednotkami na vytvorenie adhéznych receptorov s vý lučnou špecifičnosťou. K súčasnému dátumu boli klonované a sekvenované gény pre osiem distinktných beta-subjednotiek.
Dva členy betaj-subskupiny, tzn. alfa4/beta1 a alfatj/beta-L sa uplatňujú v rámci rôznych zápalových procesov. Protilátky pre alfa4 zabraňujú adhéziu lymfocytov k synovialným endoteliálnym bunkám in vitro, čo je proces, ktorý môže mať dôležitosť v rámci revmatoidnej artritídy (Van Dintcher-Janssen a kol., J. Immunol., 1991, 147:4207). Dodatočné štúdie s monoklonálnymi protilátkami (anti-A4) poskytujú dôkaz, že alfa4/beta3 sa môžu dodatočne uplatňovať pri alergii, astme a autoimunitných poruchách (Walsh a kol., J. Immunol., 1991, 146:3419; Bochner a kol., J. Exp. Med., 1991 173:1553; Yednock a kol., Náture 1992 356:63). Protilátky anti-alfa4 rovnako blokujú migráciu leukocytov na miesto zápalu (Issedutz a kol., J. Immunol., 1991, 147: 4178) .
Heterodimér alfav/beta3 obyčajne uvádzaný ako vitronektínový receptor, je ďalším členom integrínovej podskupiny beta3, ktorý bol opísaný v krvných doštičkách, endoteliálnych bunkách, melanómach, bunkách hladkých svalov a na povrchu osteoklastov (Horton Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4:803-808; Davies a kol., J. Celí. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71:741-759). Rovnako ako komplex GPIIb/IIIa, viaže vitronektínový receptor množinu adhéznych proteínov obsahujúcich RGD akými sú vitronektín, fibronektín, VWF, fibrinogén, osteopontín, kosťový sialoproteín II a trombospondén, spôsobom mediovaným sekvenciou RGD. Rovnako sa predpokladá možné uplatnenie alfav/beta3 v rámci angiogenézy, nádorovej progresie a neovaskularizácie (Broox a kol., Science, 1994, 264:569-571). Kľúčovým javom pri kosťovej resorpcii je adhézia osteoklastov k matrici kosti. Štúdium uskutočnené pri použití monoklonálnych protilátok preukázalo uplatnenie alfav/beta3-receptoru pri tomto pro cese, v dôsledku ktorého sa predpokladá, že selektívne alfav/beta3-antagonizujúce činidlo by bolo užitočné pri blokovaní koscovej resorpcie (Horton a kol., J. Bone Miner. Res., 1993, 8:239-247; Helfrich a kol., J, Bone Miner. Res. 1992, 7:335-343).
Boli uvedené niektoré RGD-peptidominemitické zlúčeniny, ktoré blokujú fibrinogénovú väzbu a bránia tvorbe trombov krvných doštičiek.
Európska patentová prihláška 478 363 sa týka zlúčenín majúcich všeobecný vzorec:
Európska patentová prihláška 478 328 sa týka zlúčenín majúcich všeobecný vzorec:
Európska patentová prihláška 525 629 (zodpovedá kanadskej patentovej prihláške 2, 074, 685) opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca
Patentová prihláška PCT 930 78 67 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
O O (CH2)q
R2
Európska patentová prihláška 451 2831 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
X“(CH2)m-Y-(CH2)rC-NH-CH-CH-Z
O R1
V žiadnom z hore spomenutých patentových dokumentov nie sú uvedené zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú detailne opísané v nasledujúcom texte.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových nepeptidových zlúčenín, ktoré sa viažu k integrínovým receptorom, čím modifikujú procesy adhézie bunka-matrica a bunka-bunka. Zlúčeniny podlá vynálezu sú preto použiteľné na liečbu zápalov, kostovej degradácie, nádorov, metastáz, trombózy a patologických stavov spojených s bunečnou agregáciou u cicavcov. Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I (uvedeného ďalej), ktoré sú použiteľné ako antagonižujúce činidlá doštičkového glykoproteín Ilb/IIIa komplexu. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú väzbu fibrinogénu k doštičkovému glykoproteín Ilb/IIIa-komplexu a inhibujú agregáciu krvných doštičiek. Vynález rovnako zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I a spôsoby použitia týchto zlúčenín pre inhibíciu agregácie krvných doštičiek, ako trombolitika a/alebo pre liečbu tromboembolických porúch.
Vynález rovnako zahŕňa spôsoby liečby kardiovaskulárnej choroby, trombózy alebo škodlivej agregácie krvných doštičiek, reoklúzie po trombolýze, a reperfúzneho poranenia alebo restenózy, ktorých podstata spočíva v tom, že sa podá zlúčenina všeobecného vzorca I samotná alebo v kombinácii s aspoň jedným dodatočným terapeutickým činidlom zvoleným z množiny zahŕňajúcej antikoagulačné činidlá, ako warfarín alebo heparín, činidlá proti agregácii krvných doštičiek, ako aspirín, piroxicam alebo ticlopidín, inhibítory trombínu, ako boroarginínové deriváty, hirundín alebo argatrobán, alebo trombolytické činidlá, ako tkanivový plazminogénny aktivátor, anistreplaza, urokináza alebo streptokináza, a/alebo ich vzájomné kombinácie.
Vynález rovnako poskytuje nové zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby, ktoré môžu byť použité pri liečbe alebo prevencii chorôb, pri ktorých sa uplatňujú procesy adhézie buniek a ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú revmatoidnú artritídu, astmu, alergie, respiračný stresový syndróm dospelých, poruchy spojené s implantáciou implantátu, septické šoky, psoriázu, ekzémy, kontaktné dermatitídy, osteoporózy, osteoartritídy, aterosklerózy, metastázy, diabetické retinopatie, zápalové ochorenia čriev a ostatné autoimunitné choroby a problémy pri hojení rán.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutické súpravy obsahujúce jeden alebo viaceré zásobníky obsahujúce farmaceutické dávkovacie jednotky s obsahom zlúčeniny všeobecného vzorca I pre liečbu porúch spojených s bunečnou adhéziou zahŕňajúcich neobmedzujúcim spôsobom tromboembolické poruchy.
Vynález poskytuje nové nepeptidové zlúčeniny všeobecného vzorca I (uvedeného dalej), ktoré sa viažu k integrínovým receptorom, čím je dosiahnutá modifikácia procesu adhézie bunka-matrice a bunka-bunka. Zlúčeniny podlá vynálezu sú použitelné na liečbu zápalov, degradácie kostí, nádorov, metastáz, trombózy a stavov spojených s agregáciou buniek u cicavcov.
Vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I (uvedeného ďalej) ktoré sú použitelné ako antagonižujúce činidlá doštičkového glykoproteín Ilb/IIIa-komplexu. Zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú väzbu fibrinogénu k doštičkovému glykoproteín Ilb/IIIa-komplexu a inhibujú agregáciu krvných doštičiek. Vynález rovnako zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I a spôsoby použitia týchto zlúčenín na inhibíciu agregácie krvných doštičiek, ako trombolitika a/alebo na liečenie tromboembolických porúch.
Vynález sa týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I:
alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo ich prekurzorových foriem.
Prvé rozpracovanie vynálezu poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I:
• alebo farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy, v ktorých:
b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2(R2)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R3N=)CN(R3)(CH2)gZ-, piperazinyl-(CH2)qZalebo r
Z je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S, S(=O) alebo
S(=0)2 ŕ
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so Ί až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné) -(Cj-Cy alkyl)-(C2~C7 alkenyl)11
-(C2-C7 alkinyl)/T
-(aryl)- substituovaný najviacej 3 R , alebo -(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 R ;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(C1-C7alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle 6 7 na sebe zvolenými z R a R';
-(C2-C7alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(Cj-C7 alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(aryl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle fí 7 na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu (tzn. W nie je prítomné) -(ύ^-Ογ alkyl )-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)- , alebo
-(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné)
-(Cj-C7 alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14;
-(C2~C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14; alebo
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxa-cyklopentén-2on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R2(R3)N-(alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka);
R4 a R4a sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, ary lovu skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4b;
alternatívne môžu R5 a R5a spoločne znamenat 3-azabicyklononylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byt prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skúpi14 nu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R6 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R^2)R1'^, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, C02 R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5b, NR5aC(=0)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5 R5a, NR5aSO2NR5,S(O)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokiaľ R6 znamená substituent na aryle; alebo až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R7 skupinami;
R6a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, C02 R5, C(=0)R5a, CON R5 R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5b,NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aS02NR5 R5a, NR5aSO2NR5,S(O)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka a arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R°;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiz:
tuovanú najviacej 3 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, subZľ stituovanú najviacej 3 R ;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, subz:
stituovanú najviacej 2 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R6;
až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, CO2R5 alebo -C(=0(N(R5)R5a;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
R6;
až 2 atómy
H;
R6;
alkylovú vanú najviacej 8 R°;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R ;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, z:
najviacej 6 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, zľ substituovanú až 8 R ;
CO2R5; alebo
-C(=O)N(R5)R5a;
skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituo• - -6.
znamená najviacej 4;
znamená až 7;
znamená najviacej 3;
substituovanú za predpokladu, že b znamená dvojnú väzbu a je prítomné len jedno R14 alebo R15;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, že sa počet atómov v reťazci medzi R1 a Y pohybuje v rozmedzí od 8 do 18.
[2] Výhodnými zlúčeninami tohto prvého rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca II ( v ktorom W znamená jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomné) a U znamená jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomné):
(II) v ktorom sa:
R1 zvolí z množiny zahŕňajúcej:
R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNHCH2)q0-, piperazinyl(CH2)qO- alebo
; a/alebo
R2 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; a/alebo
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, 5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený; a/alebo
R6 a R7 sú zvolené z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo halogénovú skupinu.
[3] Ďalšími výhodnými zlúčeninami prvého rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca II (v ktorom W znamená väzbu/neprítomné a U znamená väzbu/neprítomné):
O
v ktorom:
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné) -(C-^-Cy alkyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14;
-(C2-C·? alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14; a/alebo
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, 5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený.
[4] Ďalšími výhodnými zlúčeninami tohto prvého rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 znamená
V znamená fenylén alebo pyridylén;
n znamená 1 alebo 2;
X znamená -(Cj-C2)alkyl- substituovaný najviacej 2 R4
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(i-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu;
dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R4 znamená -NR12R13;
znamená atóm vodíka, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzoylovú skupinu, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxkarbonylovú skupinu, arylalkylsulfonylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu, pyridylmetylkarbonylovú skupinu;
R^3 znamená atóm vodíka.
[5] Osobitne výhodné zlúčeniny tohto prvého rozpracovania sú zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijatelná soľ prípadne ich prekurzorová forma, zvolené z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu 5(R, S) -3-[[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl]octovou;
5(R, S)-N-(butansulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yljglycín;
5(R, S)-N-(-toluénsulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yljglycín;
5(7?, S)-N-[ (benzyloxy)karbonyl]-L-{3-[4-( 2-piperidín-
4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}glycín;
5(R, S)-N-(pentanoyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}glycín;
kyselinu 5(R, S)-3-{[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú;
kyselinu 2(R, S)-5(R, S)-N-(butansulfonyl)amino-{3-[4(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-ylIpropánovú;
kyselinu 2{R,S)-5(R,S)-N-(alfa-toluénsulfonyl)amino{3-[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú;
kyselinu 2{RrS)-5-(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonylJamino{3-[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenylJ izoxa-zolín-5-yl}propánovú;
kyselinu 2(R,S)-5(R,S)-N-(pentanoyl)amino-{3-[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú.
[6] Druhé rozpracovania podlá vynálezu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I:
alebo farmaceutický prijatelnú sol alebo jej prekurzorovú formu, v ktorej:
b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)gZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
alebo je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu (tzn. nie je prítomné) 0, S, S(=0) alebo S(=0)2;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 6 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
R2a sa zvolí z R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C-;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné) -(C^-Cy alkyl)-(C2~C7 alkenyl)-(C2~Cy alkinyl)-(aryl)- substituovaný najviacej 3 R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 R ;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(C-j^-Cyalkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle 6 7 na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2 -C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ,
-(fenyl)-Q- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
Q sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomný), -0-, -S(0)m, -N(R12)-, CH2)m, -C(C=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=0)N(R5a), ch2o-, och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, ch2c(=o)-, -(=O)CH2-, -CH2S(O)m alebo -S(O)mCH2-, za predpokladu, že pokiaľ je b jednoduchá väzba a R1-U-V- je substituentom na C5 stredového päťčlenného kruhu všeobecného vzorca I, potom Q neznamená -0-, -S(0)m, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a), CH2O-, -CH2N(R12)-, alebo -CH2S(O)m;
W sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-(C(R4)2)nc(=0)N)R5a)-, alebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné)
-(C(R4)2)nC(R4)(R4a)-, pod podmienkou, že pokiaľ ft n znamená 0 alebo 1, potom aspoň jedno R alebo R znamená inú skupinu ako atóm vodíka alebo metyl;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R2(R3JN-ÍCj-Cjq alkoxy)-;
R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej;
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkylalkylovú skupinu;
alternatívne sa môžu dve R4 skupiny na susediacich atómoch spojiť vo forme väzby (tzn. dvojnej alebo trojnej väzby uhlík-uhlík);
R4a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13,
-N(R1^)R17, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú nejviacej 3 R6, arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6, heteroarylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R, alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 az 10 atómami uhlíka;
R4b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, bicykloalkylovú skupinu so 7 až 14 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až ž atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogénskupiinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4*3;
alternatívne môžu R5 a R5a pokial sú substituované na rovnakom atómu dusíka (-NR5R5a) spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené znamenat 3-azabicyklononylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylovú skupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu 1-pyrolidinylovú skupinu, tiamorfolinylovu skupinu, tiazolidinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byt prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5*5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej :
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alky lovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R6 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, 0C(=0)0R5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=0)0R5b , NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)mR5a, SO2NR5R5a, SÍMe3 alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(0)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, SÍO^Me, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokiaľ R6 znamená substituent na aryle; alebo až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený
alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej *7
R skupinami;
R6a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)mR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka a arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6;
až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylalkenylsulfonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom zvyšku, heteroarylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heterokarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, pričom uvedené aryly môžu byt prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej :
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a NO2;
R·'·4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej :
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, CO2R^ alebo -C(=O)N(R5)R5a;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka
Zľ substituovanú najviacej 2 R°;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
Zľ arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R,· až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami;
za predpokladu, prítomné že pokiaľ b znamená dvojnú väzbu potom je len jedno R14 alebo R15;
R16 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=0)NHSO2R18a,
-C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=0)NHC(=0)0R18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -S02NHC(=O)0R18b, -P(=S)(0R18a)2, -P(=0)(0R18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0)(R18a)2 alebo
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalyklalyklovú skupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituo-
9 vanú najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substi, . Ί Q tuovanu najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, subΊ 9 stituovanú najviacej 2 R;
Ί Q arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R; arylalkylovú skupinu s 1 až ž atómami uhlíka v alkyz Ί Q lovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 Rx skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom s 1 až 3 heteroatómami zvolenými nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je
Ί 9 substituovaný najviacej 4 R skupinami;
R18b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atómu vodíka;
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R-*·’;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R; arylalkylovú skupinu s 1 až ž atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19 skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je
Ί Q substituovaný najviacej 4 R skupinami;
R19 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, halogénovú skupinu, CF3, CN, N02, Nr12r13, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
m znamená najviacej 2;
n znamená najviacej 4;
q znamená 1 až 7;
r znamená najviacej 3;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, že sa počet η atómov v reťazci medzi R-1 a Y pohybuje v rozmedzí od 8 do 18.
[7] Výhodnými zlúčeninami tohto druhého rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca la:
(la) v ktorom:
sa zvolí z väzby (tzn. nie je prítomné), 0 alebo S;
a/alebo
R2 sa zvolí z atómu vodíka, arylalkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alebo alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a/alebo
znamená (CH2)nC(=O)N(R5a)-; a/alebo
X znamená -(C(R4)2)n~C(R4)(R8)-CH(R4)-, za podmienky, že pokiaí n znamená 0 alebo 1, potom aspoň jedno R4a alebo R8 znamená inú skupinu ako atóm vodíka alebo metyl; a/alebo
R5 sa zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanej najviacej 6 R4b; a/alebo
R6 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CO2R5, OR5, S(O)mR5a, -NR5R5a;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokial R znamená substituent na aryle; alebo
až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R7 skupinami;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu; a/alebo
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-CONR5NR5a; -CO2R5;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiz: tuovanú najviacej 3 R°;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiz: tuovanú najviacej 3 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, subz: stituovanú najviacej 3 R ;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
ζς arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R°;
až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byŕ nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami; a/alebo
R12 a R13 sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byŕ prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a NO2·
[8 J Ďalšími výhodnými zlúčeninami tohto druhého rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca la:
R
R1—-V
Y (la) v ktorom:
Z sa zvoli z väzby (tzn. nie je prítomné) alebo O;
a/alebo
W znamená -(CH2)nC(=O)N(R^2)-; a/alebo
X znamená -C(R4)(R8)-C(R4)2-.
[9] Ďalšími výhodnými zlúčeninami tohto druhého rozpracovania sú zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca la, v ktorom:
/ znamená jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné);
n znamená 1 alebo 2;
X znamenná -CHR8CH2-;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
i-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(í-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu;
dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-ylJmetoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R6 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CO2R5, OR5, ,S(O)mR5a, -NR5R5a;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(0)mMe, alebo -NMe2;
» A metyléndioxyskupinu, pokial R° znamena substituent na aryle; alebo heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3J/-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-CONR5NR5a; -CO2R5;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substizr tuovanú najviacej 3 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, subz:
stituovanú najviacej 3 R°;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R6;
heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3ff-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický
Zľ kruh je substituovaný najviacej 2 R ;
R12 sa zvolení z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu alebo pyridylmetylkarbonylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a N02; a
R13 znamená atóm vodíka.
[10] Osobitne výhodnými zlúčeninami tohto druhého rozpracovania sú zlúčeniny, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo prekurzorová forma, zvolené z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu 3 (R, S)-(5(R,S)-N-[3-[4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropánovú;
kyselinu 3(R, S)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}pentánovú;
kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}heptánovú;
kyselinu 3(R, S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenyltio)butánovú;
kyselinu 3(R,S)-(5(R, S)-N-[3(4-amidinofenylJizoxazolín-5-ylacetyl]amino)-4-( fenylsulfónamido)butánovú;
kyselinu 3(R, S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino)-4-(n-butylsulfonamido)butánovú;
kyselinu 3(S)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-
5-ylacetyl]amino)-3-(adamantylmetylaminokarbony1)propánovu;
kyselinu 3(S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino} — 3—(1-azabicyklo[3.2.2]nonylkarbonyl)propánovu;
kyselinu 3(S)-{5(RfS) -N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(fenetylaminokarbony1)propánovu;
kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(3-pyridyletyl)propánovú;
kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacety1]amino}-3-(2-pyridylety1)propánovú;
kyselinu 3(R) -{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(fenylpropyl)propánovú.
[11] Rovnako výhodnými zlúčeninami tohto druhého rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ic:
(Ic) v ktorom:
. b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, (CH^nZ·
(CH2)nZ--ale bo
(CH2)nZje zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu (tzn. nie je prítomné) 0 alebo S;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R2a sa zvolí z R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C-;
U znamená jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné)
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné)
-(C1~C7alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle z: -i na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R° a R ;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezáz- 7 visle na sebe zvolenými z R° a R ;
-(fenyl)-Q- , pričom uvedený fenylový zvyšok je substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridyl)-Q-, pričom uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7; alebo
-(pyridazinyl)-Q-, pričom uvedený pyridazinylový zvyšok je substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
Q sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomný), -0-, -S(0)m, -N(R12)-, -(CH2)m, -C(C=O)-, -N(R5a)C(=0)-, -C(=O)N(R5a), CH20-, OCH2-, -CH2N(R12)-, -N(R12)CH2-, CH2C(=O)-, -(=O)CH2-, -CH2S(O)m alebo -S(O)mCH2-, za predpokladu, že pokial je b jednoduchá väzba a R3·-U-V- je substituentom na C5 stredového päťčlenného kruhu všeobecného vzorca I, potom Q neznamená -0-, -S(0)m, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a), CH2O-, -CH2N(R12)-, alebo -CH2S(O)m;
W sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-(C(R4)2)nC(=O)N)R5a)-, alebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-;
X znamená -(C(R4)2)nC(R4)(R4a)-;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonyl46 alkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxa-cyklopentén-2on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;
R4 sa zvolí nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkylalkylovú skupinu;
R4a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R+6)R17, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6, arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6, z: heteroarylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R , alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskkupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogénskupinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovú skuppinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
- 4Ί karboxylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú najviacej 6 R4b;
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu se 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4b;
alternatívne môžu R5 a R5a pokiaľ sú substituované na rovnakom atómu dusíka (-NR5R5a) spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené znamenať 3-azabicyklononylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylovú skupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, tiamorfolinylovu skupinu, tiazolidinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupi nou so 7 až 11 atómami uhlíka;
R5b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 skupinami R4b;
R8 a R^ sa nezávisle na sebe zvolia zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu;
R·1·^ a R su nezávisle zvolene z množiny zahŕňajúcej : atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CFg a N02;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: -C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-SO2-R18a,
-SO2-N(R18b)2;
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substi, Ί Q tuovanu najviacej 2 R·*·’;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R;
arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyx 1 Q lovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3/ŕ-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je subΊ 9 stituovaný najviacej 4 R;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3ZT-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R ;
R18t> sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka;
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanú najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanu najviacej 2 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substi• Ί 9 tuovanu najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sub1 Q stituovanu najviacej 2 R;
Ί 9 arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R;
arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R ,
heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je subΊ Q stituovaný najviacej 4 R ;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3/f-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl/ piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19;
sa zvolí z atómu vodíka, halogénovej skupiny, CF3, CN, N02, NR12R13, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až ž atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
znamená najviacej 4;
q znamená 1 až 7;
r znamená najviacej 3;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, aby sa počet atómov medzi R1 a Y pohyboval v rozmedzí od 8 do 17.
[12] Ďalšie výhodné zlúčeniny druhého rozpracovania všeobecného vzorca Ic sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ib:
N-0 (Ib) v ktorom:
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2a(R3)N-, R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2)p,Z-, R2NH(R2N=)CNH(CHO) , alebo
alebo n
znamená 0 alebo 1;
P' znamená 4 až 6;
P' · znamená 2 až 4;
z je zvolené z väzby (tzn. nie je prítomné) alebo 0;
v sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(fenyl)- alebo -(pyridyl)-;
w sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: -(C(R4)2)-C(=0)N)R5a)-, alebo -C(=O)-N(R5a)-(CH2-;
x sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej: -CH2-CHN(R16)R17-, alebo -CH2-CHNR5R5a-;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(i-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; 1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu;
dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-C(=0)-0—R18a,
-C(=O)-R18b,
-S(=O)2 _R18a alebo -SO2-N(R18b)2;
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substiΊ 9 tuovanú najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
* Ί Q arylovu skupinu substituovanú najviacej 4 R ; arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R^, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl,
indolyl, indolinyl, chinolinyl, ízochmolmyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3/f-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R; alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej : pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3#-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19;
[13] Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca lb sú tie zlúčeniny, v ktorých:
R1 znamená R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C- a V znamená fénylén alebo pyridylén; alebo
R1 znamená XT ,
V znamená jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomné);
n znamená 1 alebo 2;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, substiΊ 9 tuovanú najviacej 2 R;
alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanú najviacej 2 R;
alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanú najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, subx . . . 1 9 stituovanú najviacej 2 R ; arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R ,· arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyx Ί 9 lovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3-ff-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najΊ 9 viacej 4 R;
alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3If-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej
- 57 [14] Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca lb sú zlúčeniny alebo formy ich farmaceutický prijatelných solí zvolené z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(fenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)lyl}-acetyl]-N2-(4-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(butánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[ 2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(J?, S)yl}-acetyl]-N2-(propánsulfonyl)-2,3-( S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(etánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(metyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(etyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(1-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(2-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(P, S)yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, )—yl}— acetylJ-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(S)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(2-butyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(1-(2-metyl)-propyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(2-(2-metyl))-propyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetyl]-N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(5)-yl}acetyl]-N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-metylbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(4-metoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(4-chlórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S7-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-brómbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetylJ-N2-(4-fluórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(P, S)yl}-acetyl]-N2-(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(s9-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-(metyloxyetyl)-oxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(P, S)yl}-acetyl]-N2-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]—N2—(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(3-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu NJ- [ 2- {3 - (4-f ormamidinof enyl) -izoxazolm-5 (R, S) yl}-acetyl]-N2-(4-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,5)yl}-acetyl]-N2-(2-tienylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3- [2-(3-(4-formamidinofenyl) -izoxazolín-5 (R,S)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R,5)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, 5) yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
• kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5 (J?) yl}-acetyl]—N2—(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(5)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(5)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(5)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N -[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R)yl)-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-j ódfenylsulfonyl)-2,3-(5)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, 5)yl}-acetyl]-N2-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(5)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(3-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2—{3—(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(3-2-metoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-(S)diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetylJ-N2-(2-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-formaminofenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-fluórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(4-fluórfenylsulfonyl)-2,3-( S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-metoxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2,3,5,6-terametylfenylsulfonyl)-2,3-(8)diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(2?,s)-yl}acetyl]-N2-(2-fenyletylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl )-izoxazolín-5(l?, S)yl}-acetyl]-N2-(4-izopropylfenylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(P, 5)-yl}acetyl]-N2-(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(pyridylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(fenylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, 5)-yl}acetyl]-N2-(benzylaminosulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(dimetylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)-izoxazolín5(R, S)-yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyl)-izoxazolín-5(J?zS)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(3-foramidino-6-pyridinyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(3-formamido-6-pyridinyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(fenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(.R,S)-yl}acetyl]-N2-(4-fluórfenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,Sj-yl}acetyl]-N2-(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(3-bróm-2-tienylsolfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-( 4-formainidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(3-metyl-2-benzotienylsulfonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, )-yl}acetyl]-N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)-yl}acetyl]-N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)-yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-3(R,S)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
[15]
Rovnako výhodné sú prekurozrové estery osobitne výhodných zlúčenín všeobecného vzorca lb, pričom uvedené estery sú zvolené z množiny zahŕňajúcej: metyl;
etyl;
izopropyl; metylkarbonyloxymetylovú skupinu; etylkarbonyloxymetylovú skupinu; t-butylkarbonyloxymetylovú skupinu; cyklohexylkarbonyloxymetylovú skupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etylovú skupinu; l-(etylkarbonyloxy)etylovú skupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etylovú skupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etylovú skupinu; ϊ-propyloxykarbonyloxymetylovú skupinu; t-butyloxykarbonyloxymetylovú skupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu;
1-(í-propyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu; dimetylaminoetylovú skupinu;
diétylaminoetylovú skupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylovú skupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-ylJmetylovú skupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metylovú skupinu;
1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etylovú skupinu;
Tretie rozpracovania vynálezu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca Id:
Y (Id) /
[16] alebo jej farmaceutický prijateľnú soí alebo prekurzorovú formu, v ktorej:
Ί „ x
R je zvolene zo skupiny zahŕňajúcej:
r2(r3)n- r2(r3)n(r2n=)c-, r2(r3)n(r2n=)cn(r2)-, R2(R3)N(CH2)qz-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)gZ,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qz-, piperazinyl-(CH2)qZalebo
je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu (tzn. nie je prítomné) O, S, S(=O) alebo S(=O)2;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné) -(C1~C7 alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)-(aryl)- substituovaný najviacej 3 R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 R6a;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(C1-C7 alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C2~C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
— (C-y—C7 alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(fenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné) -(CH2)nC(=0)N(R12)-;
-(C^-C·? alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezá visle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R·1·5;
-(C2~C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
-(C2~C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15; alebo
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R2(R3)N-(C1-C1O alkoxy)-;
- R14 a W sa viažu na rovnaký atóm uhlíka a spoločne tvoria spiro- kondenzovanú 5 až 7-člennú kruhovú štruktúru všeobecného vzorca:
D,E,F a G sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej:
karbonylovú skupinu; heteroatómovú časť zvolenú z N,
N(R12), O, za predpokladu, že najviacej dve z D, E, F a G sú N, N(R12), O, S alebo C(=0);
alternatívne môže byť väzba medzi D a E, E a F, alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu dvojnou väzbou uhlík-dusík, alebo dvojnou väzbou uhlík-uhlík;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
R5 a R5a sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s atómami uhlíka, substituovanú až 8 skupinami
R6 a R7 sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)r13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2 R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12SO2NR5 S(O)pR5a, SO2N(R12)2, skupinu so 7 až až 10 R4;
alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CFg, S(O)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokiaí R6 znamená substituent na aryle;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substi£ tuovanú najviacej 8 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiz:
tuovanú najviacej 6 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substi£ tuovanú najviacej 6 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 5 R^;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R6;
až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, pričom uvedené aryly alebo heteroaryly majú prípadne najviacej 3 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej: alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a NO2;
R18 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substi£2 tuovanú najviacej 8 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiZľ tuovanú najviacej 6 R ;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú z?
najviacej 6 R°;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R6;
až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, zz substituovanú až 8 R°;
CO2R5; alebo
-C(=O)N(R5)R5a;
t
znamena
znamena
t
za predpokladu, že sa n, atómov medzi R1 a p, q a r zvolia tak, aby počet Y ležal v rozmedzí 8 až 17.
[17] Výhodnými zlúčeninami tohto tretieho rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca III:
v ktorom:
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
r2hn-, h2n(r2n=)c-,h2n(r2n=)cnh-, r2hn(ch2)qO-, H2N(R2N=)CNH(CH2)q0, piperazinyl-(CH2)q0- alebo
R2 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(Cj-C^alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
—(C^—C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezáz: 7 visle na sebe zvolenými z R a R ,
-(fenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R° a R ;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R° a R ,
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezáfi 7 visle na sebe zvolenými z R° a R ;
X sa zvoli z množiny zahŕňajúcej:
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
-(C^-Cy alkyl)- substituovaný až 1 skupinou R4;
-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)-
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxa-cyklopentén-2on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, znamená O alebo CH2;
D,E,F a G sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: metylénovú skupinu; karbonylovú skupinu;
heteroatómovú časť zvolenú z N, NH, O, za predpokladu, že najviacej dve zD, E, F a G sú N, NH, 0, alebo S;
alternatívne môže byt väzba medzi D a E, E a F, alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu dvojnou väzbou uhlík-dusík, alebo dvojnou väzbou uhlík-uhlík;
R6 a R7 sa nezávisle na sebe zvolia z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo halogénovú skupinu;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami
uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, alebo heteroarylalkylkarbonylovú skupinu;
n znamená najviacej 4;
p znamená 1 až 3;
q znamená 1 až 7;
r znamená najviacej 3;
za predpokladu, že sa n, p, q a r zvolia tak, aby počet atómov medzi R1 a Y ležal v rozmedzí 8 až 17.
[18] Ďalšími výhodnými zlúčeninami tretieho rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom:
R1 znamená R2NHC(=NR2)- a V znamená fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo
znamená jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné);
znamená 1 alebo 2;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú najviacej 1 R4;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu;
etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(2-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu;
diétylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R12 a R13 sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylovú skupinu; a
R13 znamená atóm vodíka.
Osobitne výhodnými zlúčeninami tohto tretieho rozpracovania sú zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzorové formy, zvolené z množiny zahŕňajúcej:
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R, S)-3-(. 4-amidinof enyl )-8-( 3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2-azaspiro- [4.4] non-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-on;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2-azaspiro- [4.4] deca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(7?, S)-3-(4-amidinof enyl) -8- (2-karboxyetyl) -l-oxa-2-azaspiro- [4.4] undeca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-(2-(piperidin-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4,4]non-2,8-dien-5-on;
(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(2?, S)-3-[ 2— (piperidín-4-yl)etyl]-8-( 2-karboxyetyl )-l-oxa-
2.8- díazaspiro[4,4]dec-2-en-5-ion;
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4,4]deca-2.8-dien-5-on;
5(2?, S) -3- [ 2- (piperidín-4-yl )etyl ] -8- (2-karboxyetyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1-oxa-
2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4,4]ondeca-2,8-dien-5-on;
5(R,S)-3-(4-aminofenyl)etyl]-8-[2-benzyloxykarboxyamino)-karboxyetyl]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2-azaspiro[4,4]non-2,8-dien-5-on;
5(2?, S)-3-(4-amidinofenyl )-8-( 3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(2?, S)-3-( 4-amidinof enyl )-8-( 3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-on;
5(2?, S)-3-(4-amidinof enyl )-8-( 3-karboxypropyl )-l-oxa-2-azaspiro[4,4]deca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
ο
5(7?, S)-3-( 4-amidinofenyl) -8- (3-karboxypropyl) -l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2-azaspiro[4,4]undeca-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(2?, S)—3—\_ 2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-( 3-karboxypropyl)-1-oxa-
2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4,4]non-2.8-dien-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-loxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-ion;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4,4]deca-2.8-dien-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(RrS)-3-[2-(piperidin-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidin-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4,4]ondeca-2,8-dien-5-on.
[20] Štvrté rozpracovania tohto vynálezu poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I:
O w-x—II
Y
d) alebo ich prijateľné soli alebo prekurzorové formy, v ktorých:
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
R2(R3)N(CH2)qZ-,R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinyl-(CH2)qZalebo
Z je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S, S(=O) alebo
S(=0)2;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbony lovu skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4
atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné) -(Cj-C·? alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)-(aryl)-, alebo
-(pyridyl)-.
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(C1-C7alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C1-C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z RD a R ;
-(fenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na
7 sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na z?7 sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezáz:7 visle na sebe zvolenými z R° a R ;
Ί
W znamená -(aryl)-Z , v ktorom je uvedený arylový zvy67 šok substituovaný najviacej 6 R alebo R ;
Z1 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomné), metylénovú skupinu, O alebo S;
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné) -(C-|_-C7 alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
-(C2~C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;
a R2(R3)N-(C1-C10 alkoxy)-;
R4 sa zvolí nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
R5 a R5a sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu se 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 8 skupinami R4;
R6 a R7 sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, NO2, NR12C(=O)R5a, NR12C(=0)OR5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloal kýlovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú halogénom, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, -CF3, S(O)mMe alebo NMe2; alebo
arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 8 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiZ?
tuovanú najviacej 6 R°;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiZľ tuovanú najviacej 6 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 5 R6;
z:
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R ;
až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6
atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5 alebo -C(=O)N(R12)R13;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 8 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substi88
ΖΖ tuovanú najviacej 6 R ;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
z:
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R ;
až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
Zľ substituovanú až 8 R ;
CO2R5; alebo -C(=O)N(R12)R13;
n znamená najviacej 4;
q znamená 1 až 7;
r znamená najviacej 3;
za predpokladu, že sa n, q a r zvolia tak, aby počet atómov medzi R1 a Y ležal v rozmedzí 8 až 17.
[21]
Výhodnými zlúčeninami štvrtého rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV:
v ktorom:
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2)qO, piperazinyl-(CH2)qOalebo
znamená O;
R2 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(C1-C7alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle 6 7 na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2~C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(fenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezá6 7 visle na sebe zvolenými z R a R';
Z1 sa zvolí z jednoduchej väzby (tzn. Z1 nie je prítomné ), O alebo S;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomné)
A Q —(C^—C7 alkyl)- substituovaný až 4 skupinami R , R alebo R15;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami R4, R8 alebo R15;
-(C2~C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami R4, R8 alebo R15;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami
uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka,
R6 a R7 sa nezávisle na sebe zvolia z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo halogénovú skupinu;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinnu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, 5 až 6 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený;
R a R su nezávisle zvolene z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, alebo heteroarylalkylkarbonylovú skupinu;
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5 alebo -C(=O)N(R12)R13;
R5 sa zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanej najviacej 6 R4;
znamená najviacej 4;
znamená až 7;
za predpokladu,
R1 a Y že sa n a q zvolia tak, aby počet atómov medzi ležal v rozmedzí 8 až 17.
[22]
Ďalšími covania výhodnými zlúčeninami tohto štvrtého rozprasú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom:
R1 znamená
R2HN(CH2poalebo
znamená alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
Z1 znamená jednoduchú väzbu (tzn.
nie je prítomné) alebo alkylénovú skupinu s 1 znamená substituovanú najviacej jedným až 3 atómami uhlíka R4;
0;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu;
cyklohexylkarbony1oxymetoxyskúpinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(ϊ-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; diétylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R12 a R13 sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylovú skupinu; a
R13 znamená atóm vodíka.
[23] Osobitne výhodnými zlúčeninami tohto štvrtého rozpracovania sú zlúčeniny alebo ich farmacenticky prijateíné soli alebo prekurzorové formy zvolené z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu 5(R,S)-4-[3-(piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín-5yl]hydro-3-fenyl-2-propénovú;
kyselinu 5(R, S)-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]hydro-3-fenyl-2-propénovú;
kyselinu 5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymetyl)izoxazolín-5yl]hydro-3-fenyl-2-propénovú;
kyselinu 5(R, S)-4-[3-(piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín5-yl]fenoxyoctovú;
kyselinu 5(R, S)-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]f enoxyoctovú;
kyselinu 5(R,S)-4-[3-(3-aminopropyloxymetyl) izoxazolín-5yl]fenoxyoctovú.
[24] Piate rozpracovania tohto vynálezu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I:
(I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli a prekurzorové formy, v ktorých:
b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
R2a(R3)N-, R2a(R3)N(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-,
je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu (tzn. nie je prítomné) o, s, s(=0) alebo S(=0)2;
-R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbony96
lovu skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skúpinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku , arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
R2a znamená R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné)
-(Cj-Cy alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)-(aryl)-, substituovaný najviacej 3 R6a alebo Zľ
-(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 Roa;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(C1~C7 alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezá visle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(fenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezáz: 7 visle na sebe zvolenými z R a R ;
W sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
Rw
H/ W o p
R1' q20 / R” i-!'/ Wo m
R20
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné), -(C(R4)2)nC(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, pod podmienkou, že pokiaľ n znamená 0 alebo 1, potom aspoň jedno R4a
Q , alebo R znamena inu skupinu ako atóm vodíka alebo metyl;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka r(5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-ylJmetyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R2(R3)N-(C3~C3q alkoxy)-;
Z1 znamená -C-, -0- alebo -NR22-;
znamená -O- alebo -NH22-;
R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami
uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkylalkylovú skupinu;
alternatívne sa môžu dve R4 skupiny na susediacich atómoch spojiť vo forme väzby (tzn. dvojnej alebo trojnej väzby uhlík-uhlík);
R4a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R16)R17, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6, arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6, alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4*5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogénskupinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, alebo pyridinylovú skupinu;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu se 4 až 11 atómami uhlíka,
100 arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4b;
alternatívne môžu R5 a R5a pokiaľ sú substituované na rovnakom atómu dusíka (-NR5R5a) spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené znamenať 3-azabicyklononylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylovú skupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, tiamorfolinylovu skupinu, tiazolidinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfo
101 nylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R6 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)0R5a , NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(0)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú
102 skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
> 6 metyléndioxyskupinu, pokial R znamená substituent na aryle; alebo
až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R7 skupinami;
R8a sa zvoli z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, N02, NR12R13;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5R5a, NR5aS02R5, S(O)mR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka a arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
103
Ο „ . , „
R sa zvoli z množiny zahŕňajúcej:
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substizr tuovanú najviacej 3 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substizľ tuovanú najviacej 3 RD;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, subzr stituovanú najviacej 3 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6;
až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R8 skupinami;
R3-2 a R3-3 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami
104 uhlíka, alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, pričom uvedené aryly môžu byt prípadne substituované najviacej substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a NO21
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka
Z substituovanú najviacej 3 R ;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituoz: vanú najviacej 3 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6;
až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený
105 alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej
R6 skupinami;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 R6; -CO2R5; alebo
-C(=O)N(R12)R13;
za predpokladu, že pokiaí b znamená dvojnú väzbu potom je prítomné len jedno R14 alebo R15;
*
R sa zvoli z množiny zahŕňajúcej:
-C(=O)-O-R18a,
-C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=0)NHC(=0)R18b, -C(=0)NHC(=0)0R18a, -C(=0)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=0)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, £ -SO2-R18a,
-SO2-N(R18b)2, -SO2NHC(=0)0R18b, -P(=S)(0R18a)2, -P(=0)(0R18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0)(R18a)2, alebo
106
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalyklalyklovú skupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R^9;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substiΊ 9 tuovanú najviacej 2 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R·*·’;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, subΊ 9 stituovanú najviacej 2 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R ; arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je
Ί 9 substituovaný najviacej 4 Rx skupinami;
Rieb sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka;
107
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 Rx ,· alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanu najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sub> 1 Q stituovanu najviacej 2 R ;
z i q arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R ;
arylalkylovú skupinu s 1 až ž atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , až 10 členný heterocyklický kruh, obsahujúci 1 až heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh Ί Q je substituovaný najviacej 4 Rx:7 skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R·*·’ skupinami;
R19 sa zvolí z atómu vodíka, halogénovej skupiny, CF3,
CN, N02, NR12R13, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
108
R20 a R21 sa nezávisle na sebe zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami Uhlíka, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5, Nr12r13z alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu sa 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
sa zvolí z množiny zahrnujicí: alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupi-r nu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, CO2R5, C(=O)R5a, C(=O)N(R5)R5a, alebo väzbu na X;
m znamená najviacej 2;
n znamená najviacej 2;
p znamená 1 až 2;
znamená 1 až 7;
znamená najviacej 3;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, že sa počet atómov v reťazci medzi R1 a Y pohybuje v rozmedzí od 8 do 17.
[25] Výhodnými zlúčeninami tohto rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ic:
109
(Ic) v ktorom:
sa zvolí z väzby (tzn. nie je prítomné), O alebo S;
R2 sa zvolí z atómu vodíka, arylalkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alebo alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka;
U znamená jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné);
X znamená -CHR4a-;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 6 R4*3 ;
R6 a R7 sa nezávisle na sebe zvolia zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 ató110 mami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byt prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a NO2;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H; alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;
R16 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: -C(=O)-O—R18a, -C(=O)-R18a, -S(=O)2-R18a,
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanu najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R-*·’;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
111 arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alky-
Q lovom zvyšku substituovanú najviacej 2 R ,
heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3J/-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický
Ί Q kruh je substituovaný najviacej 2 R;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3íf-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 2 R19.
[26] Ďalšími výhodnými zlúčeninami tohto rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ib:
R'-v b o
Ym-x-L
- N-O Y (Ib)
112 v ktorom:
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2(R3)N- ,R2NH(R2N=)C-,
R2NH(R2N=)CNH(CH2)p,Z-, alebo
n znamená 0 alebo 1;
P' znamená 2 až 4;
P’ ' znamená 4 až 6;
Z je zvolené z väzby (tzn. nie je prítomné) alebo 0;
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) alebo -(fenyl)-;
X sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej: -ch2-, CHN(R16)R17-, alebo CHNR5R5a-;
113 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; i-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-buty1oxykarbony1oxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(i-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu;
dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-ylJmetoxy skupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R19;
114 arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 2 R , heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3Ä-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕ ňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3/í-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 2 R19;
[27] Ďalšími výhodnými zlúčeninami tohto rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, v ktorých:
R1 znamená R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C- a V znamená fenylén alebo pyridylén; alebo
115
V znamená jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomné);
n znamená 1 alebo 2;
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-ch2-,
-CHN(R16)R17-, alebo -CHNR5R5a-;
W sa zvolí zmnožiny zahŕňajúcej:
ί
m znamená 1 až 3;
116
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; i-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(i-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; l-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R19 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cyklopropylmetylovú skupinu, arylovú skupinu alebo benzylovú skupinu;
R20 a R21 znamenajú obidva atóm vodíka;
R22 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo benzylovú skupinu.
117 [28] Osobitne výhodnými zlúčeninami tohto piateho rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca Ib, alebo ich farmaceutický prijateíné soli, zvolené z množiny zahŕňajúcej:
2-(R, S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]piperidín;
2-(R, S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetylJazepín;
2- (R, S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetylJpyrolidín;
3- (R, S)-karboxymetyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]piperazín-2-on;
6- (R, S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]piperidin-2-on;
5-(R, S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolίη-5-yl}acetyl]pyrolidín-2-on;
7- (R, S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]azetidín-2-on;
2- (R, S)-karboxymetyl-1-{5-{R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]pyrazolidin;
3- (R, S)-karboxymetyl-4-{5-(R, S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetylJmorfolín.
118
V rámci vynálezu bolo zistené, že hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použitelné ako inhibitory procesov adhézie bunka-matrice a bunka-bunka. Vynález zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a spôsoby použitia týchto zlúčenín na prevenciu alebo liečbu chorôb rezultujúcich z abnormálnej adhézie buniek k extracelulárnej matrici, ktorých podstata spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
V rámci vynálezu bolo rovnako zistené, že zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca I sú použitelné ako inhibitory doštičkového glykoproteín Ilb/IIIa-komplexu (GPIIb/IIIa). Zlúčeniny podlá vynálezu inhibujú aktiváciu a agregáciu krvných doštičiek indukovanú všetkými známymi endogénnymi agonižujúcimi činidlami agregácie krvných doštičiek.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijatelný nosič.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú použitelné na liečbu (vrátane prevencie) tromboembolických porúch. Výraz tromboembolické poruchy, ktorý je tu použitý, zahŕňa stavy, v ktorých sa uplatňuje aktivácia a agregácia krvných doštičiek, akými sú arteriálne alebo venózne, kardiovaskulárne alebo serebrovaskulárne tromboembolické poruchy, zahŕňajúce napríklad trombózu, nestabilnú angínu, prvý alebo rekurentní infarkt myokardu, náhlu ischemickú smrť, prechodnú ischemickú príhodu, mŕtvicu, aterosklerózu, venóznu trombózu, hĺbkovú venálnu trombózu, tromboflebitídu, arteriálnu embóliu, koronálnu a serebrálnu arteriálnu trombózu, infarkt myokardu, serebrálnu embóliu,
119 obličkovú embóliu, pulmonálnu embóliu alebo tiež poruchy spojené s cukrovkou. Hore uvedená liečba spočíva v podaní terapeuticky účinného množstva hore uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu byt použité na liečbu alebo prevenciu ďalších chorôb, pri ktorých sa uplatňujú procesy adhézie buniek a ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú zápaly, kostovú degradáciu, revmatoidnú artritídu, astma, alergie, respiračný stresový syndróm dospelých, choroby súvisiace so zavádzaním implantátu a odmietaním transplantovaných orgánov, septický šok, psoriázu, ekzémy, kontaktnú dermatitídu, osteoporózu, osteoartritídu, aterosklerózu, nádory, metastázy, diabetické retinopatie, zápalové ochorenia čriev a ďalšie autoimunitné choroby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá byt rovnako použité na hojenie poranení.
vynálezu môžu
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú použitelné pri inhibícii väzby fibrinogénu ku krvným doštičkám pre inhibíciu agregácie krvných doštičiek, pre liečbu tvorby trombu alebo tvorby embolu alebo na prevenciu tvorby trombu alebo embolu u cicavcov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu byt použité ako liečivo pre blokovanie fibrinogénu proti jeho účinku na jeho receptorovom mieste u cicavcov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu byt podané pacientovi, u ktorého je žiadúca prevencia trombózy mechanizmom inhibície väzby fibrinogénu k membránovému receptoru «doštičkového glykoproteín Ilb/IIIa-komplexu. Tieto zlúčeniny sú použitelné pri chirurgických zákrokoch na periférnych artériách (arteriálne štepy, karotidová endoarte
120 rektómia) a v kardiovaskulárnej chirurgii, kde manipulácia s artériami a orgánmi a/alebo interakcia krvných doštičiek s arteficiálnymi povrchmi vedie k agregácii a konzumpcii krvných doštičiek a kde môžu agregované doštičky vytvárať tromby a tromboemboly. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť podané pacientom, ktorí podstúpili chirurgické zákroky za účelom inhibície tvorby trombov a tromboembolov.
Pri kardiovaskulárnej chirurgii sa rutinne používa mimoteľná cirkulácia krvi za účelom jej okysličenia. Krvné doštičky majú tendenciu adherovať k povrchu použitých mimoteľných obvodov. Táto adhézia je závislá od interakcie medzi komplexom GPIIb/IIIa na doštičkových membránach a fibrinogénom adsorbovaným na povrchu mimoteľného obvodu. Krvné doštičky uvoľnené z arteficiálnych povrchov takých obvodov vykazujú zhoršenú homeostatickú funkciu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť podávané za účelom inhibície takej adhézie in vivo.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť použité tiež na ďalšie aplikácie ex vivo za účelom zabránenia bunečnej adhézii v biologických vzorkách. Ďalšie aplikácie týchto zlúčenín zahŕňajú prevenciu trombózy, tromboembólie a reoklúzie v priebehu trombolitickej terapie a po nej a prevenciu trombózy, tromboembólie a reoklúzie po angioplastii koronárnych a iných artérií a po by-pass postupoch koronárnych artérií. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť rovnako použité na prevenciu infarktu myokardu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú použiteľné ako trombolitiká na liečbu tromboembolických porúch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť rovnako podané v kombinácii s jedným alebo niekoľkými
121 dodatočnými terapeutickými činidlami zvolenými z množiny zahŕňajúcej antikoagulačné čiže koaguláciu-inhibujúce činidlá, akými sú heparín alebo warfarín, činidlá inhibujúce agregáciu krvných doštičiek, akými sú aspirín, piroxicam alebo ticlopidín, inhibítory trombínu akými sú boropektidy, hirudín alebo argatrobán, alebo trombolitické alebo fibrinolitické činidlá, akými sú plazminogénne aktivátory, anistreplaza, urokináza alebo streptokináza.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu byť podané v kombinácii s aspoň jedným z hore uvedených terapeutických činidiel, čím sa dosiahne zníženie dávky každej účinnej látky nezbytnej na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Kombinačné liečenie podlá vynálezu takto umožňuje použitie nižších dávok každej zložky, čo znižuje nežiadúce toxické účinky každej z týchto zložiek. Nižšie dávkovanie minimalizuje potenciál vedlajších účinkov uvedených zlúčenín, čím sa dosiahne zvýšenie medze bezpečnosti oproti medzi bezpečnosti každej z uvedených zložiek použitých ako samostatné činidlo. Taká kombinačná terapia môže byť použitá na dosiahnutie synergického alebo aditívneho terapeutického účinku pri liečbe tromboembolických porúch.
Výrazom terapeuticky účinné množstvo sa tu rozumie množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je v prípade, že je táto zlúčenina podaná samotná alebo v kombinácii s dodatočným terapeutickým činidlom bunke alebo cicavcovi, účinné na prevenciu alebo zlepšenie tromboembolického chorobného stavu, alebo progresiu uvedeného chorobného stavu.
Pod výrazom podaná v kombinácii alebo kombinačná terapia sa tu rozumie, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu a jedno alebo niekolko dodatočných terapeutických činidiel sa podávajú liečenému cicavcovi súbežne. V prípade, že sa účinné látky podávajú v kombinácii, potom
122 každá účinná látka môže byť podaná buď v rovnaký okamih alebo postupne v hocijakom poradí v rôznych časových úsekoch. Každá účinná látka môže byť preto podaná separátne avšak v dostatočne blízkej časovej súslednosti, aby také podanie poskytlo požadovaný terapeutický účinok.
Výraz antikoagulačné činidlá (alebo koaguláciuinhibujúce činidlá) tu označuje činidlá, ktoré inhibujú krvnú koaguláciu. Také činidlá zahŕňajú warfarín (komerčne dostupný ako Coumadin) a heparín.
Výraz činidlá proti agregácii krvných doštičiek alebo (činidlá inhibujúce agregáciu krvných doštičiek) tu označuje činidlá inhibujúce funkciu krvných doštičiek spočívajúcu v ich agregácii, adhézii alebo granulárnej sekrécii. Také činidlá zahŕňajú rôzne nestereoidné protizápalové účinné látky (NSAIDS-non-steroidalanty-inflammatory drugs), akými sú aspirín, ibuprofén, naproxén, sulindats, indometacín, mefenamat, droxicam, diclofenac, sulfínpirazón a piroxicam, vrátane farmaceutický prijateľných solí alebo prekurzorov týchto účinných látok. Z účinných látok NSAIDS je možné uviesť najmä aspirín (kyselina acetylsalicylová alebo ASA) a piroxicam. Pirixicam je komerčne dostupný od firmy PFIZER Inc. (New York, NY) ako Feldane™. Ďalšie vhodné činidlá proti agregácii krvných doštičiek zahŕňajú ticlopidín, vrátane jeho farmaceutický prijateľných solí alebo prekurzorov. Ticlopidín je rovnako výhodnou zlúčeninou vzhľadom na to, že je známe, že pri aplikácii je veľmi dobre znášaný gastrointestinálnym traktom. Ešte ďalšie vhodné činidlá inhibujúce agregáciu krvných doštičiek zahŕňajú antagonižujúce činidlá receptoru tromboxánu-A2 a inhibítory tromboxánu-A2-syntetázy ako tiež ich farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzory.
123
Trombínové inhibítory alebo antitrombínové činidlá) tu označujú inhibítory serín-proteázového trombínu. Inhibíciou trombínu dochádza k narušeniu početných trombínom mediovaných procesov, akými sú trombínom mediovaná aktivácia krvných doštičiek (tzn. napríklad agregácia krvných doštičiek a/alebo granulárna sekrécia plazminogénového aktivátoru a/alebo serotonínu) a/alebo tvorba fibrínov. Také inhibítory zahŕňajú boroarginínové deriváty a boropeptidy, hirudín a argatrobán, vrátane ich farmaceutický prijateíných solí a prekurzorov. Boroarginínové deriváty a boropeptidy zahŕňajú N-acetyl a peptidové deriváty kyseliny borónovej ako C-terminálne deriváty kyseliny alfa-aminoborónové odvodené od lyzínu, ornitínu, arginínu, homoarginínu a ich zodpovedajúcich izotiouroniových analógov.
Výraz hirudín zahŕňa vhodné deriváty alebo analógy hirudínu označované ako hiruloga, ako napríklad disulfátohirudín. Boropeptidové trombínové inhibítory zahŕňajú zlúčeniny opísané v Kettner a kol., patent US 5, 187, 157 a európskej patentovej prihláške 293 881 A2. Ďalšie vhodné boroarginínové deriváty a boropeptidové trombínové inhibítory zahŕňajú inhibítory a deriváty opísané v prihláške PCT 92/07869 a európskej patentovej prihláške 471 651 A2.
Výraz trombolitiká (alebo fibrinolytiká) (alebo trombolytické alebo fibrinolytické činidlá) označuje činidlá, ktoré rozkladajú krvné zrazeniny (tromby). Také činidlá zahŕňajú tkanivový plazminogénový aktivátor, anistreplázu, urokinázu alebo streptokinázu, vrátane ich farmaceutický prijatelných solí alebo prekurzorov. Tkanivový plazminogénový aktivátor (tPA) je komerčne dostupný od firmy Genentech Inc., Južné San Francisko, Kalifornia. Výraz anistrepláza sa vzťahuje k anizoylovanému plazminogénovému streptokynázovému aktivátorovému komplexu, ktorý je napríklad opísaný v európskej patentovej prihláške 028, 489. Anistrepláza je komerčne
124
ΤΜ dostupná ako Emmase . Vyraz urokinaza označuje ako dvojreťazcovú, tak i jednoreťazcovú urokinázu, pričom posledne uvedená látka je tiež označovaná ako prourokináza.
Podanie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu v kombinácii s takými dodatočnými terapeutickými činidlami sa môže prejaviť zlepšením účinnosti terapie v porovnaní s prípadmi, kedy sú uvedené zlúčeniny a činidlá podávané samostatne a umožňuje tiež použitie nižších dávok každej z uvedených zložiek. Nižšie dávkovanie minimalizuje potenciál vedlajších účinkov, čím sa dosiahne zvýšená hladina bezpečnosti určitej terapie.
O komplexe GPIIb/IIIa je známe, že dochádza k jeho nadmernej expresii v metastázových nádorových bunkách. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu alebo ich kombinácie s ďalšími účinnými látkami môžu byť rovnako použité na liečbu a prevenciu metastázovej rakoviny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú rovnako použiteľné ako štandardy alebo referenčné zlúčeniny, napríklad ako kvalitatívne štandardy alebo kontrolné látky, pri testoch zahŕňajúcich väzbu fibrinogénu k doštičkovému komplexu GPIIb/IIIa. Také zlúčeniny môžu byť poskytované v komerčne dostupnej súprave, napríklad pre použitie v rámci farmaceutického výskumu týkajúceho sa komplexu GPIIb/IIIa. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť rovnako použité pri diagnostických stanoveniach zahŕňajúcich doštičkový komplex GPIIb/IIIa.
Tu opísané zlúčeniny môžu mať asymetrické centrá. To ale nenaznačuje, že by vynález nezahŕňal všetky chirálne, diastereomérické a recemické formy. V hore uvedených zlúčeninách môže byť prítomných napríklad mnoho geometrických izomérov olefínov a C=N dvojných väzieb, pričom všetky také
125 stabilné izoméry spadajú do rozsahu vynálezu. Je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú asymetricky substituované atómy uhlíka je možné izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. V danom odboru sú dobre známe spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem, napríklad rezolúciou racemických foriem alebo syntézou, z opticky aktívnych východiskových materiálov. V prípade, že sa presne neurčí ich špecifická stereochemická alebo izomérna forma, berú sa do úvahy všetky chirálne, diastereomérické a racemické formy a všetky geometricky izomérne formy určitej štruktúry.
Pokiaľ sa v hocijakej zložke alebo v hocijakom vzorci vyskytne ľubovoľná premenná, napríklad R2, R4, R6, R7, R8, R12 a R14, viac ako raz, potom sú tieto premenné definované vzájomne nezávisle na sebe. Tak napríklad, pokiaľ je uvedená skupina substituovaná najviacej 2 R4, potom môže byť uvedená skupina substituovaná prípadne až dvoma R4 a R4 v každom mieste výskytu sú zvolené vzájomne nezávisle z definovanej skupiny možných R4. Takže napríklad pre skupinu -(R5a)2, je každý z dvoch R5a substituentov na N zvolený nezávisle na druhom z definovaného množstva možných R5a. Podobne napríklad pre skupinu -C(R7)2 , je každý z dvoch R7 substituentov na C zvolený nezávisle na druhom z definova, 7 neho množstva možných R .
Pokiaľ je väzba na substituent znázornená tak, že pretína väzbu spojujúcu dva atómy v kruhu, potom sa tento substituent môže naviazať na ľubovoľný atóm v kruhu. Pokiaľ väzba viažuca substituent na druhú skupinu nie je špecificky znázornená alebo pokiaľ nie je špecificky určený atóm v takej skupine, na ktorý sa substituent viaže, potom sa tento substituent môže viazať na ktorýkoľvek atóm uvedenej skupiny.
126
Pokiaľ je substituent uvedený vo vyratúvaní bez označenia atómu, cez ktorý sa tento substituent viaže na zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca I, potom sa môže viazať cez akýkoľvek atóm tohto substituentu. Napríklad, pokiaľ je substituentom piperazinyl, piperidinyl alebo tetrazolyl, pokiaľ to nie je stanovené inak, potom sa uvedená piperazinylová, piperidinylová a tetrazolylová skupina môže viazať na zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca I, cez hocijaký atóm v uvedenej piperazinylovej, piperidinylovej a tetrazolylovej skupine.
Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú možné len v prípade, že tieto kombinácie vedú k vzniku stabilných zlúčenín. Stabilnou zlúčeninou alebo stabilnou štruktúrou sa tu rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne robustná, aby pretrvala izoláciu zlúčeniny z reakčnej zmesi do použiteľného stupňa čistoty a jej spracovanie do účinného terapeutického činidla.
Výraz substituovaný, ako sa tu používa, znamená, že ľubovoľný jeden alebo niekoľko atómov vodíka na označenom atómu je nahradených substitučnou skupinou zvolenou z označenej množiny za predpokladu, že sa neprekročí normálne mocenstvo označeného atómu a že uvedená substitúcia má za následok vznik stabilnej zlúčeniny. Pokiaľ je substituentom ketoskupina (tzn. =0), potom sú nahradené 2 atómy vodíka na označenom atómu.
Výraz alkylová skupina, ako je tu použitý, zahŕňa nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny s rozvetveným alebo priamym reťazcom majúce špecifický počet atómov uhlíka (napríklad ci_cio určuje alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka). Výraz alkenylová skupina, ako je tu použitý, zahŕňa uhlíkové reťazce bud s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa
127
môžu vyskytovať v akomkolvek stabilnom mieste reťazca, akými sú napríklad etenylová skupina, propenylová skupina apod. Výraz alkinylová skupina, ako je tu použitý, zahŕňa uhlíkové reťazce buď s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou a jednou alebo viacerými trojnými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akomkolvek stabilnom mieste reťazca, akými sú napríklad etinylová skupina, propinylová skupina apod. Výraz halogénalkylová skupina zahŕňa, nasýtené alifatické uhlovodíkové skupiny s rozvetveným i priamym reťazcom, ktoré majú špecifický počet atómov uhlíka, substituované 1 alebo viacerými atómami halogénu (napríklad -CVFW, v ktorom v = 1 až 3 a w = 1 až (2v+l) . Výraz alkoxyskupina reprezentuje alkylovú skupinu označeného počtu atómov uhlíka spojených pomocou kyslíkového mostíka. Výraz cykloalkylová skupina zahŕňa nasýtené cyklické skupiny, vrátane mono-,bi- alebo polycyklických kruhových systémov, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina a adamantylová skupina; a bicykloalkylová skupina môže zahŕňať nasýtené bicyklické kruhové skupiny, ako je napríklad [3.3.0]bicyklooktán, [4.3.0]bicyklononán, [4.4.0]bicyklodekán (dekalín), [2.2.2]bicyklooktán a ďalšie.
Výrazy alkylén, alkenylén, fenylén apod. označuje alkylové, alkenylové resp. fenylové skupiny, ktoré sa na zvyšok štruktúry všeobecného vzorca I viažu pomocou dvoch väzieb. Taký alkylén, alkenylén, fenylén apod. tu môže byť alternatívne a ekvivalentne vyjadrený ako -(alkyl)-, -(alkenyl)-, -(fenyl)-, apod.
Výraz halogénskupina, ako je tu použitý, označuje fluór-, chlór-, bróm- a jód-skupinu; a protiión sa používa na označenie malých záporne nabitých častíc, akými sú chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.
128
Výraz arylová skupina alebo aromatický zvyšok, ako je tu použitý, znamená fenylovú, bifenylovú alebo naftylovú skupinu; výraz arylalkyl reprezentuje arylovú skupinu viazanú cez alkylový ,mostík.
Výraz heteroarylová skupina označuje aromatické heterocyklické skupiny. Takými heterocyklickými skupinami sú výhodne 5-6-členné monocyklické skupiny alebo 8-10členné kondenzované (aromatické) bicyklické skupiny, ktoré môžu prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, N a S a očakáva sa, že budú aktívne. Výraz heteroarylová skupina, ako je tu definovaný, teda zahŕňa napríklad: 2- alebo 3- alebo 4-pyridylovú (pirimidinylovú) skupinu; 2- alebo 3-furylovú (furanylovú) skupinu; tiazolylovú skupinu; tienylovú skupinu; pyrolylovú skupinu; pyrazolylovú skupinu; imidazolylovú skupinu; indolylovú skupinu; izoxazolylovú skupinu; oxazolylovú skupinu; pyrazinylovú skupinu; pyrimidinylovú skupinu; pyridazinylovú skupinu; benzofuránylovú skupinu; benzotienylovú skupinu; benzimidazolylovú skupinu; chinolinylovú skupinu; alebo izochinolinylovú skupinu.
Výraz karbocyklus alebo karbocyklický zvyšok, ako je tu použitý, znamená akýkoľvek stabilný 3- až 7členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7- až 14-členný bicyklický alebo tricyklický alebo až 26-členný polycyklický uhlíkový kruh, pričom akýkoľvek z nich môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený, alebo aromatický. Medzi také karbocykly patrí napríklad cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indanylová skupina, adamantylová skupina alebo tetrahydronaftylová skupina (tetralín).
129
Výraz heterocyklus, ako je tu použitý, znamená stabilný 5- až 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami nezávisle zvolenými z množiny zahŕňajúcej N, 0 a S a v ktorých môžu byť heteroatómy dusík alebo síra prípadne zoxidované a v prípade dusíka sa môže jednať o kvarterný dusík, a ktorý zahŕňa bicyklickú skupinu, v ktorej sa akýkoľvek z hore uvedených heterocyklických kruhov kondenzuje na benzénový kruh. Uvedený heterocyklický kruh môže byť viazaný na svoju závesnú skupinu v akomkoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo má za následok vznik stabilnej štruktúry. Tu opísané heterocyklické kruhy môžu byť na uhlíku alebo dusíkovom atómu substituované v prípade, že táto substitúcia vedie k vzniku stabilnej zlúčeniny. Medzi takými heterocyklami je možné uviesť napríklad pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, indolylovú skupinu, indolenylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, izochinolinylovú alebo benzimidazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu,
4-piperidonylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, 2-pyrolidonylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydrochinolinylovú skupinu, tetrahydroizochinolinylovú skupinu, dekahydrochinolinylovú skupinu, alebo oktahydroizochinolinylovú skupinu, azocinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, 6/ŕ-l, 2,5-tiadiazinylovú skupinu, 2ΖΓ, 627—1,5,2—ditiazinylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyranylovú skupinu, izobenzofuranylovú skupinu, chromenylovú skupinu, xantenylovú skupinu, fenoxatiinylovú skupinu, 277-pyrolylovú skupinu, pyrolovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolovú skupinu, pyridinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú
130
skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, izoindolovú skupinu, 3/f-indolylovú skupinu, lŕŕ-indazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, 4/ŕ-chinolizinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, cinnolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, 4aH-karbazolylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, β-karbolinylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, perimidinylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu fenotiazinylovú skupinu, furazanylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, chromanylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, morfolinylovú alebo oxazolidinylovú skupinu. Ďalej sem patria tiež kondenzované kruhy a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad hore uvedené heterocykly.
Výraz farmaceutický prijateľná sol, ako je tu použitý, označuje deriváty opísaných zlúčenín, v ktorých je základná zlúčenina všeobecného vzorca I modifikovaná pripravením kyselinových alebo zásaditých solí zlúčeniny všeobecného vzorca I. Medzi farmaceutický prijateľné soli patria napríklad soli minerálnych alebo organických kyselín a zásaditých zvyškov, ako napríklad amínov; alkalických alebo organických solí kyselinových zvyškov, akými sú napríklad karboxylové kyseliny apod.
Výrazom prekurzory liečiv sa rozumejú akékoľvek kovalentne spojené nosiče, ktoré uvoľňujú aktívnu základnú účinnú látku všeobecného vzorca I in vivo, pokiaľ sú podané cicavcovi. Prekurzory liečiv zahŕňajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia modifikáciou funkčných sku131
pín prítomných v zlúčeninách, ktorá sa vykoná tak, že sa uvedené modifikácie rozštiepia, buď bežnou manipuláciou alebo in vivo, na základné zlúčeniny. Prekurzory liečiv zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sú hydroxyskupiny, aninoskupiny, sulfhydrylové alebo karboxylové skupiny viazané na určitú skupinu, takže sa, pokial sa prekurzor podá cicavcovi, rozštiepi vo forme volnej hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, sulfhydrylovéj resp. karboxylovej skupiny. Medzi prekurzory liečiv patria napríklad acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a amínových funkčných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca I. Príklady reprezentatívnych karboxylových a amínových prekurzo„ 2 Ί rov su zahrnuté pod definíciou R , R a Y.
Farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú konvenčné netoxické soli alebo kvarterné amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca I pripravené napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Medzi také netoxické konvenčné soli patria napríklad soli odvodené z anorganických kyselín, tzn. napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, amidosulfónovej, fosforečnej, dusičnej apod. a soli pripravené z organických kyselín, napríklad z kyseliny octovej, propiónovej, jantárovej, glykolovej, stearovej, mliečnej, jablčnej, vínnej, citrónovej, askorbovej, maleínovej, hydroxymaleínovej, fenyloctovej, glutámovej, benzoovej, salicylovej, sulfanilovej, 2-acetooxybenzoovej, fumarovej, toluénsulfónovej, metánsulfónovej, etándisulfónovej, oxalovej a 2-hydroxyetánsulfónovej.
Farmaceutický prijatelné soli podlá vynálezu sa môžu syntetizovať: zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú alkylové alebo kyselinové zvyšky, konvenčnými chemickými spôsobmi. Všeobecne sa soli pripravujú uvedením volnej zásady alebo kyseliny do reakcie so stechiometrickým
132 množstvom alebo s prebytkom požadovanú soľ-tvoriacou anorganickou alebo organickou kyselinou alebo zásadou vo vhodnom rozpúšťadle alebo rôznych kombináciách rozpúšťadiel.
Farmaceutický prijateľné soli kyselín všeobecného vzorca I sa uvedú do reakcie s príslušným množstvom zásady, ktorou je napríklad hydroxid alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodíka, draslíka, lítia, vápnika alebo horčíka alebo organickej zásady, akou môže byť napríklad amín (dibenzyletyléndiamín, trimetylamín, piperidín, pyrolidín, benzylamín apod.) alebo kvarterného amóniumhydroxidu, napríklad tetrametylamóniumhydroxidu apod.
Ako to už bolo diskutované hore, farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu sa dajú pripraviť z voľných kyselinových alebo zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej zásady alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi uvedených dvoch zložiek; spravidla sú výhodné bezvodé média, ako éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, Patent Application (1985), str. 1418.
Syntézy
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť celým radom spôsobov dobre známych odborníkom v oblasti organických syntéz. Ako môže odborník v danom odboru odhadnúť, zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú syntetizovať pri použití ďalej opísaných spôsobov, syntetických metód známych v odboru chémie organických syntéz, a/alebo pomocou ich variantov, pričom ďalej uvedené spôsoby syntéz je možné považovať za výhodné, avšak nie za obmedzujúce spôsoby syntéz.
133
V ďalšej časti budú použité nasledujúce skratky:
β-Ala kyselina 3-aminopropiónová
Boe terc.-buty1oxykarbony1
Boc20 di-terc.-butyldikarbonát
BSTFA N, O-bis(trimetylsilyl)trifluórmetylacetamid
Cbz benzyloxykarbonyl
DCC 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
DEAD dietylazodikarboxylát
DEC l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid vo forme hydrochloridovej soli
DIEA diizopropyletylamin
DCHA dicyklohexylamín
DCM dichlórmetán
DMAP 4-dimetylaminopyridín
DMF N,W-dimetylformamid
EtOAc etylacetát
EtOH etanol
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
IBCF izobutylchlórformiát
LAH litiumalumíniumhydrid
NCS AT-chlórsukcínimid
NMM jV-metylmorfolin
PPh3 trifenylfosfin
pyr pyridín
TBTU 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát
134
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
Konvenčný spôsob pre syntézu zlúčenín podlá vynálezu používa dipolárnu cykloadíciu nitriloxidov vhodnými dipolarofílmi na prípravu izoxazolínových kruhov prítomných v uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca I (pre 1,3-dipolárnu cykloadičnú chémiu, pozri 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry (Padwa, ed.), Wiley, New York, 1984; Kanemase and Tsuge, Heterocycles 1990, 30, 719).
Schéma I opisuje jeden syntetický postup pre zlúčeniny druhého rozpracovania vynálezu. Vhodne substituovaný hydroxylamín sa spracuje pomocou NCS v DMF spôsobom opísaným Liuom a kol. (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Výsledný hydroximinoylchlorid sa následne dehydrohalogenuje in situ pri použití TEA, čím sa získa nitriloxid, ktorý sa podrobí
1,3-dipolárnej cykloadícii na vhodne substituovaný alkén, čím sa získa izoxazolín. Alternatívne môže byť oxím oxidačné chlórovaný, dehydrochlórovaný a výsledný nitriloxid sa môže absorbovať vhodným alkénom za podmienok fázového prevodu spôsobom podlá Leea (Synthesis, 1982, 508). Hydrolýza uvedeného esteru používajúca konvenčné spôsoby, známe odborníkov v odboru organických syntéz, poskytne požadované kyseliny. Medziprodukty obsahujúce alkalický senzitívnu funkčnosť, ako napríklad nitril, môžu byť deesterifikované s vynikajúcou chemoselektivitou pri použití trimetylsilanolátu sodného spôsobom podlá Laganisa a Ehenarda (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831). Zlúčenie výsledných kyselín s vhodne substituovaným alfa- alebo beta-aminoesterom pomocou štandardných kondenzačných činidiel, akými sú napríklad DCC/HOBt, sa získa nitrilamid. Uvedený nitril sa následne premení cez imidát alebo tioimidát za štandardných podmienok na amidín a potom nasleduje zmydelnenie esteru (LiOH, THF/H2O).
135
Schéma I o
R6
Re R4
1) HjNOH · HCI
ΕΐΟΗφ/τ
2) NCS, DM F
NOH
1JTEA.
PhH
2) NaOTMS, THF
R4
1) Y COj&
DCC. HOBl. r«
2) (a) HíS. (b) Mel. (c) NH<OAc or (a) HCVMeOH. (b) NHj/MeOH
n'COOH
R6
3) LiOH, THF (*q)
Príklad týkajúci sa spôsobu prípravy zlúčenín spadajúcich do druhého rozpracovania vynálezu ilustruje schéma la. Konverzia kyseliny 3-(4-kyanofenyl)-izoxazolín-5-yloctovej na zodpovedajúci amidín a nasledujúca ochrana vo forme Boc-derivátu a zmydelnenie poskytujú kyselinu 3—(4— Boc-amidinofenyl)-izoxazolín-5-yl-octovú, ktorá sa viaže s estermi beta-aminokyseliny. Odstránením ochrannej skupiny sa získajú požadované izoxazolinylacetyl-aminoalaninylestery. Hore opísané zmydelnenie poskytne volné kyseliny.
136
Schéma la
e
Ďalší príklad syntézy zlúčenín spadajúcich do druhého rozpracovania vynálezu znázorňuje schéma lb. Cykloadícia komerčne dostupného 4-kyanostyrénu a T-butylformyloxímu pri použití spôsobu, ktorý opísal Gree a kol. (Bioorganic and Med. Chem. Lett., 1994, 253) poskytne T-butyl[5-(4kyanofenyl)izoxazolín-3-yl]acetát. Použitím hore opísaných metód sa tento medziprodukt premení na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých bude izoxazolínový kruh v reverznej orientácii v porovnaní s týmto kruhom pri zlúčeninách pripravených pomocou schém I a la.
137
1. HCVMeOH
2. NH^/MeOH
--------»3. BocíO DMF/Et3N
Schéma lb
COítBu
3. TFA
Ďalšie izoxazolinylové acetáty použiteľné ako východisková surovina na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom V znamená -(fenyl)-Q- a Q neznamená jednoduchú väzbu, je možné pripraviť cykloadíciou vhodne substituovaného chlór- alebo brómoxímu esterom kyseliny vinyloctovej, ako to ukazuje schéma Ic, pri použití spôsobov opísaných v literatúre alebo ich modifikácií (D. P. Curran a J. Chao, J. Org.
Chem., 1988, 53, 5369-71; J. N. Kim a E. K. Ryu, HeterocyCles, 1990, 31, 1693-97).
138
Schéma Ic
PhQ
Q - S(0)o.2, O .OH N
R=Ph alebo Et
O 7
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R alebo R znamenajú napríklad alkoxykarbonylovú skupinu, je možné pripraviť uvedením voľných amidínov, amínov alebo guanidínov do reakcie s aktivovaným karbonylovým derivátom, akým je napríklad alkylchlórformiát. U zlúčenín spadajúcich do druhého rozpracovania vynálezu môže byť prípadne pred spojením kyseliny izoxazolínoctovej napr. s beta-aminokyselinami vykonaná konverzia voľných amínov, amidínov a guanidínov na acyl-dusíkové skupiny, viď schéma la.
Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých Y znamená oxyalkoxyskupinu, napríklad alkoxykarbonyloxyalkoxyskupinu, je možné pripraviť uvedením vhodne chránenej karboxylovej kyse
139 liny všeobecného vzorca I do reakcie napríklad s alkoxykarbonyloxyalkylchloridom v prítomnosti jodidového zdroja, akým je napríklad tetrabutylamóniumjodid alebo jodid draselný, a látky zachytávajúcej kyseliny, ktorou je napríklad trietylamín alebo uhličitan draselný, pri použití postupov známych odborníkom v danom odboru.
Vhodne substituované racemické beta-aminokyseliny je možné získať ako komerčne dostupné produkty alebo, ako to ukazuje schéma II, spôsob 1, sa dajú pripraviť z vhodného aldehydu, kyseliny malónovej a octanu amónneho spôsobom, ktorý opísal Johnson a Livak (J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 299). Racemické beta-substituované aminoestery je možné pripraviť uvedením dialkylkuprátu alebo alkyllítia do reakcie s 4-benzoyloxy-2-azetidinónom a následným spracovaním pri použití bezvodého etanolu (schéma I, spôsob 2) alebo reduktívnou amináciou beta-ketoesterov, ako je to opísané v patentovej prihláške WO 9316038. (tiež pozri Rico a kol., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51.) Enantiomérne čisté beta-substituované-beta-aminokyseliny sa dajú získať optickou rezolúciou racemickej zmesi alebo sa dajú pripraviť celým radom metód, medzi ktoré je možné zaradiť: Arndt-Eistertovu homologáciu zodpovedajúcich alfa-aminokyselín, ako to ukazuje schéma II, spôsob 3 (viď Meier a Zeller, Aangew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodriguez a kol. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 a odkazy v nich citované) a enantioselektívnu hydrogenáciu dehydroaminokyseliny, ako to ukazuje schéma II, spôsob 4 (viď Asymetrie Synthesis, zv. 5, (Morrizon, ed.) Academic Press, New York, 1985). Súhrnné pojednanie týkajúce sa prípravy beta-aminokyselinových derivátov je možné nájsť v patentovej prihláške WO 9307867.
140
Method 1
COjH
Schéma II
UNHjOAc
2) MeOH. HCI
R4 ^'Y^CO^e
R'
I
Method 2
Method 3 . Η>Νγ-ον,
2) ElOH, HCI R*
BocHN
1) 1BCF, NMM
2) CH/I,
BocHN
1)Ag*. MeOH
Method 4
BocHN’
Y^COjMe R’ •neniotetectve hydropemíon
BocHhL
Y^COjMe
R*
Syntézy derivátov N2-substituovaných diaminopropiónových kyselín je možné uskutočniť, pri použití Hoffmanovho prešmyku celého radu derivátov asparagínu, pozri Synthesis, 266-267, (1981).
Vhodne substituované kyseliny pyrolidín-, piperidína hexahydroazepínoctové je možné pripraviť použitím celého radu metód. Uvedené pyrolidíny sa konvenčné pripravujú použitím Arndt-Eistertovej homologácie zodpovedajúceho prolínu, ako to ukazuje schéma III, spôsob 1 (viď Meier a Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19755, 14, 32; Rodriguez a kol. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem.
1985, 28, 434 a odkazy v nich citované). Uvedené piperidíny je možné pripraviť redukciou zodpovedajúceho pyridínu, ako to ukazuje schéma III, spôsob 22. Uvedené hexahydroazepíny sa pripravujú redukciou zodpovedajúceho vinylového amidu kyanobórhydridom sodným, ak ukazuje schéma III, spôsob 3.
Schéma III
Pn
TEA l-BuOK
Mítiod 2
A & B· n-1.2.3
benz*rw
2) |Ox]
3) H/Pd
A ΡΛ,Ρ. DEAD, A
N THr -«—”,
k Pn 2)H?^d
Mnohé d’alšie vhodne substituované heterocykly sú bud’ komerčne dostupných alebo je možné je ľahko modifikovať postupmi, ktoré sú odborníkom v danom odboru známe. Vhodne substituované morfolíny je možné pripraviť z aminokyselín použitím sledu krokov znázornených v schéme Hla, spôsob 1
142 (pozri Brown a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, 547,; Bettoni a kol. Tetrahedron 1980, 36, 409. Čiarke, F. H. J. Org. Chem. 1962, 27 , 3251 a v nej citované odkazy).
N-etoxykarbonylmetyl-1,2-diazaheterocykly sa pripravia kondenzáciou vhodne substituovaných dibromidov benzylhydrazónom a následnou Mitsunobuovou reakciou s etylhydroxyacetátom a odstránením ochranných skupín, ako to ukazuje schéma Hla, spôsob 2 (viď Kornet a kol. J. Pharm. Sci. 1979, 68, 377.; Barcza a kol. J. Org. chem. 1976, 41, 1244 a odkazy tu citované).
Schéma Hla
2) [Ox]
3) H/M
HCÍ
THF/H20MeOH
Metiod 2
n-1,2.3
2) Hy?d
1)HOCHjCO2Et PfhP, DEAD, THF
COjEt
143
Všeobecný syntetický protokol pre zlúčeniny uvedeného prvého rozpracovania vynálezu predstavuje schéma IV. Po naviazaní vhodného Boc-chráneného aminoalkoholu na vhodne substituovaný fenol za Mitsunobuových podmienok (pozri Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) nasleduje oximácia hydroxylamínhydrochloridu v 1:1 etanol/pyridínu. Vytvorením izoxazolínu, zmydelnením esteru a odstránením Boc-ochrannej skupiny (33% TFA/DCM) sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu s celkovo dobrým výťažkom.
Schéma IV
Syntézy spiránových izoxazolinylimidov tretieho rozpracovania vynálezu príkladne vyjadrujú všeobecný postup znázornený v schéme V. Dipolárna cykloadícia oximinoylchloridu alfa-metyléndiesterom poskytne diester izoxazolinylu, ktorý sa deesterifikuje pomocou silanolátovej metódy. Po dehydratácii na anhydrid podľa Ishihary a kol. (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1177-85) nasleduje vytvorenie imidu pomocou vhodne substituovaného aminoesteru, ktoré vedie k vzniku
144 spirocyklu. Alternatívne je možné imid pripraviť priamo z izoxazolíndiesteru spôsobom podľa Culbertsona a kol. (J. Med. Chem. 1990, 33, 2270-75). Vytvorenie amidínu alebo odstránenie Boc-ochrannej skupiny a nasledujúce zmydelnenie esteru potom poskytne zlúčeniny podľa vynálezu v celkovo dobrom výťažku.
Schéma V
Syntézy spiránových izoxazolinylových amidov tre§ tieho rozpracovania vynálezu všeobecne znázorňuje schéma VI. Dipolárna cykloadícia oximinoylchloridu alfa-metylénlaktónom poskytne izoxazolinyllaktón, ktorý sa uvedie do reakcie s vhodným aminoesterom, čím sa získa amid (pozri The Chemistry of The Amides (Žabičky, ed.), str. 96, Interscience, New York, 1970; Prelog a kol. Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1301; Inubushi a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 19722, 1252). Vytvorenie amidínu alebo odstránenie Boc-ochrannej skupiny nasledované zmydelnením esteru potom poskytne zlúčeniny podľa vynálezu v dobrom celkovom výťažku.
145
Schéma VI
1) TFA, DCM
2) UOH, THF/H2O
Syntézy spiránových izoxazolinylových amidov tretieho rozpracovania vynálezu všeobecne znázorňuje schéma VII. Dipolárna cykloadicia oximinoylchloridu alfa-metylénlaktónom poskytne izoxazolinyllaktón, ktorý sa uvedie do reakcie s vhodným dimetylalkylfosfonátom lítnym a následne zoxiduje pri použití PCC oxidácie. Výsledný diketofosfonát sa podrobí intramolekulárnej Wittigovej reakcii v prítomnosti K2C03/18-crown-6 v súlade so spôsobom, ktorý opísal Lím a Marquez (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5559). Vytvorenie amidínu alebo odstránenie Boc-ochrannej skupiny nasledované zmydelnením esteru potom poskytne zlúčeniny podľa vynálezu v dobrom celkovom výťažku.
146
Schéma VII
Uvedené dipolarofily použité na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť, celý radom metód. Alkénová esterová trieda dipolarofilu sa dá buď získať komerčným spôsobom alebo sa dá pripraviť oxidáciou zodpovedajúcich alkenolov spôsobom, ktorý opísali Corey a Schmidt (Tetrahedron Lett. 1979, 399, schéma VIII, spôsob 1). Alfa-metyléndiesterová a alfa-metylénlaktónová trieda dipolarofilu môže byť získaná komerčne, alebo sa dá pripraviť celým radom metód zo zodpovedajúceho diesteru (viď Osbond, J. Chem. Soc. 1951, 3464; Ames a Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794; Vig a kol., Ind. J. Chem. 1968, 6, 60; Grieco a Hiroi, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1317, schéma VIII, spôsob 2). Dipolarofilová trieda esteru 3-(styryl)propiónovej kyseliny môže byť pripravená paladiom katalyzovaným priečnym spojením
147 vhodne substituovanej bróm- alebo jódhydro-3-fenyl-2-propénovej kyseliny na vinylkovové skupiny spôsobmi, ktoré opísali Mitchel (Synthesis, 1992, 803) a Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508, schéma VIII, spôsob 3).
Schéma VIII
Method 1
CrOa · 2 pyr
Meíxxj 2 m»o7cx
CH?O,
HOAe
M*lhód3
PdfPPhL
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom b znamená dvojnú väzbu, je možné pripravili pri použití jedného z postupov znázornených v schéme IX. Bromácia a nasledujúca dehydrobromácia substituentu vhodne substituovaného metyl-3(cyklofenyl)izoxazolín-5-ylacetátom, pripraveného hore opísaným spôsobom, pri použití metódy, ktorou opísal Elkasaby a Salem (Indián J. Chem., 19B, 571-575) poskytne zodpovedajúci izoxazolový medziprodukt. Alternatívne je možné tento medziprodukt získat 1,3-dipolárnou cykloadíciou kyanofenylnitriloxidu (pripraveného zo zodpovedajúceho chlóroxímu spôsobom opísaným v schéme I) s vhodným alkylom, ktorá poskytne izoxazol priamo. Hydrolýza uvedeného esteru uskutočnená pomocou bežných metód, pre odborníkov v odboru organických syntéz známych, poskytne kyselinu octovú. Naviazaním
148 výsledných kyselín na vhodne substituovaný alfa- alebo betaaminoester pri použití štandardných kondenzačných činidiel, napríklad TBTU, poskytne nitrilamid. Uvedený nitril sa následne premení cez imidát alebo tioimidat za štandardných podmienok na amidín a potom nasleduje zmydelnenie esteru, ktoré poskytne kyseliny.
Schéma IX
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená (R2)(R3)N(R2N=)CN(R3)- a V znamená fenyl, sa pripravia spôsobom znázorneným v schéme X. Cykloadícia vhodne N-chráneného aminofenylaldoxímu s kyselinou vinyloctovou t-butylesterom
149 za hore opísaných podmienok poskytne t-butyl[3-(4-t-butyloxykarbonylaminofenyl)izoxazolín-5-yl]acetát. Hydrolýza uvedeného esteru hydroxidom lítnym poskytne volnú kyselinu, ktorú je možné naviazať, na vhodne substituovaný metyl-3-aminopropionát, ako to už bolo uvedené. Po odstránení ochrannej skupiny sa anilín premení na zodpovedajúci guanidín pri použití metódy, ktorú opísal Kim a kol. (Tetrahedron Lett., 1993, 48, 7677). Konečný krok, v ktorom dôjde k odstránení Boeochrannej skupiny poskytne guanidínové zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Schéma X
BOCNH
BOCNH
BOCNH
COOMe
1.TFA
2.
TBTU/Et3N EtOAc or DMF
BOCNH NHBOC
3. TFA
HN
COOMe
NH2
150
Zlúčeniny podlá vynálezu a ich príprava sa stanú zrozumiteľnejšie po preštudovaní nasledujúcich príkladov rozpracovania, ktoré však majú len ilustratívny charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne určený patentovými nárokmi.
Príklady rozpracovanie vynálezu
Príklad 1
Kyselina 3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]-(5R, S) izoxazolín-5-yloctová vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Príprava 2-(4-2Y-t-butyloxykarbonylpiperidinyl)etanolu
Tento materiál sa pripravil z 4-piperidín-2-etanolu spôsobom opísaným v patentovej prihláške s publikačným číslom 478363 A2.
Časť B: 4-(2-JY-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxylbenzaldehyd
Do roztoku 2-(4-W-t-butyloxykarbonylpiperidinyl)etanolu (7,71 g, 33,6 mmolov), 4-hydroxybenzaldehydu (4,11 g,
33.6 mmolov) a PPh3 (8,82 g, 33,6 mmolov) v tetrahydrofuráne <(60 ml) pri teplote -20°C sa pridal roztok DEAD (5,3 ml,
33.7 mmolov) v THF (30 ml) v priebehu 2 hodín. Behom pridávania hore uvedeného roztoku sa získal temnočervený výsledný roztok, ktorého farba sa po ohriatí na izbovú teplotu, ktoré trvalo 18 hodín zmenila na zlatú. V tomto okamihu sa roztok zahustil a opäť rozpustil v EtOAc. Ten sa následne premyl vodou, 0,IM HC1, IM NaOH, nasýt. NaCl a vysušil nad síranom horečnatým. Po zahustení sa získala pevná látka (20 g), kto
151 rá sa čistila pri použití flash chromatografie (krokového gradientu 10-20-30-40-50% EtOAc/hexány), čím sa získalo
7,82 g (70%) požadovaného éteru po odčerpaní na konštantnú hmotnosť.
Teplota topenia 76,4-79,7°C 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 9,88 (s, 1H)
7.83 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
4.10 (bd, J = 12,8 Hz, 2H) 4,04 (t, J = 6,6 HZ, 2H)
2.69 (bt, 2H)
1.84 (m, 2H)
1.70 (bd, J = 14,3 Hz, 2H)
1,46 (s, 9H, prekryv s m, 2H)
1.10 (m, 2H).
Časť C: 4-[ ( 2-27-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy]benzaldoxím
Do roztoku 4-[ (2-Aľ-t-butyloxykarbonylpiperidín-4yl-etoxyl]benzaldehydu (3,16 g, 9,48 mmolov) v MeOH (20 ml) sa pridal hydroxylamínhydrochlorid (1,27 g, 18,3 mmolov) a 2M NaOH (7 ml, 14 mmolov). Získaná suspenzia sa miešala cez noc pri izbovej teplote (18 hodín). Potom sa uvedená zmes zalkalizovala pomocou IM HC1 na pH hodnotu 4 a následne prefiltrovala a premyla vodou. Získané kryštály sa vysušili za vákua nad P2O5, čím sa získalo 2,88 g produktu, čo predstavovalo 87% výťažok;
Teplota topenia 114-116C
152 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
8,09 (S, 2H)
7,51 (d, J = 88 HZ, 2H)
6,89 (d, J = 8, 8 HZ, 2H)
4,10 (b, 2H)
4,03 (t, J = 6, 2 Hz, 2H)
2,71 (bt , 2H)
1,73 (m, 4H)
1,46 (s, 9H)
1,19 (m, 2H) .
Časť D: 4-[(2-R-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy]benzaldoximinoylchlorid
Do roztoku 4-[(2-R-t-butyloxykarbonylpiperidín-4yl)-etoxy]benzaldoxímu (955 mg, 2,74 mmolov) v THF (5 ml) sa pridal NCS (366 mg, 2,74 mmolov) v troch častiach. Po 3 hodinách sa roztok nariedil EtOAc a premyl vodou a nasýteným NaCl, vysušil nad síranom horečnatým a zahustil. Výsledná pevná látka sa kryštalizovala zo zmesi éteru a hexánov, čím sa získalo 548 mg oximinoylchloridu, čo predstavovalo 52% výťažok;
Teplota topenia 119,3-119,9°C 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (cdc13, 300 MHz) delta 8,37 (bs, 1H)
7,77 (d, J= 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
4,12 (bd, J = 13,2 HZ, 2H) ťí^'ttMäi.
- 153 4,04 (t, J = 6,2 HZ, 2H)
2,72 (bt, J = 12,1 HZ, 2H)
1,70 (m, 5H)
1,46 (S, 9H)
1,10 (m, 2H).
Časť E: metyl-3-[4-{(2-y-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]-(5P,S)-izoxazolín-5-ylacetát
Do roztoku 4-[ (2-ňT-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy]benzaldoximinoyl chloridu (400 mg, 1,045 mmolu) a metyl-3 -butenoátu (200 mg, 2,00 mmolov) sa pridal TEA (0,15 ml,
1,1 mmolu). Výsledná suspenzia sa varila 5 hodín pod spätným chladičom, ochladila na izbovú teplotu a nariedila EtOAc. Ten sa následne premyl 0,lM HC1, vodou, a nasýteným NaCl, vysušil nad síranom horečnatým a zahustil. Výsledná pevná zložka sa kryštalizovala zo zmesi DCM a hexánov, čím sa získalo 357 mg izoxazolínu, čo predstavovalo 77% výťažok;
Teplota topenia 139,1-140,9°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1'3, 300 MHz)
delta 7, 59 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,90 (d, J = 8,8 HZ , 2H)
5,08 (m, 1H)
4,10 (bd , J = 13, 2 Hz, 2H)
4,04 (t, J = 5,9 Hz , 2H)
3,73 (s, 3H)
3,53 (dd , J = 16, 5, 10,1 Hz , 1H)
3,10 (dd , J = 16, 8, 7,1 Hz, 1H)
2,88 (dd , J = 16 ,1 , 5,9 Hz , 1H)
2,71 (bt , J =12 ,8 HZ, 2H)
2,64 (dd , J=15,8, 7 ,7 HZ, 1 H)
154
1,72 (m, 5H)
1,46 (s, 9H)
1,08 (m, 2H).
Časť F: Kyselina 3-[4-{ (2-2V-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]-(5R,Sj-izoxazolín-5-yloctová
Do roztoku metyl-3-[4-{ (2-2^-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]-(5RrS)-izoxazolín-5-ylacetátu (47 mg, 0,105 mmolu) v THF (2 ml) sa pridalo 0,5M LiOH (1 ml, 0,5 mmolu). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 5 hodín, potom sa okyslila pomocou O,1M HC1 na hodnotu pH 3. Získaná zmes sa premyla DCM a zlúčená organická frakcia sa sušila nad síranom horečnatým a zahustila. Výsledná pevná látka kryštalizovala zo zmesi EtOAc a hexánov, čím sa získali 34 mg karboxylovej kyseliny, čo predstavovalo 74% výťažok;
Teplota topenia 169,1-170,6°C;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,91 (d, J 8,8 Hz, 2H)
5,10 (m, 1H)
4,08 (bd, 2H prekryv s t, J = 5,9 Hz, 2H)
3,55 (dd , J = 16,5, io,: 2 Hz, , 1H)
3,11 (dd , J = 16,8, 7,0 Hz, 1H)
2,93 (dd , J = 16,1, 6,2 Hz, 1H)
2,71 (m, 3H)
2,00 (m, 2H)
1,72 (m, 5H)
1,46 (s, 9H) .
155
Časť G: Trifluóroctová soľ kyseliny 3—[4—{(2-N-tbutyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]-(5R, S)-izoxazolín-
5-yloctovej
Do roztoku kyseliny 3-[4-{ (2-AT-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]-(5R,S)-izoxazolín-5-yloctovej (53 mg, 0,12 mmolu) v DCM (2 ml) sa pridal TFA (1 ml, 13 mmolov). Po uplynutí 1,5 hodiny sa produkt kryštalizoval pridaním éteru, čím sa získalo 33 mg aminokyseliny (60 % výťažok);
Teplota topenia 142,4-143,1°C
J-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 7,59 (dd, J = 8,8, 2,,6 Hz, 2H)
6,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H)
5,03 (m, 1H)
4,10 (m, 2H)
3,55 (ddd, J = 16,8, 1,3, 2,2 Hz, 1H)
3,38 (bd, J = 12,4 HZ, 2H)
3,16 (ddd, J = 17,2, 7,7 2,2 Hz, 1H)
2,98 (bt, J = 13,2 HZ, 2H)
2,69 (m, 2H)
2,01 (bd, J = 14,3 Hz, 2H)
1,91 (m, 1H)
1,80 (m, 2H)
1,46 (m, 2H).
Príklad 4 (2S)-(5S,R)-[3-(4-((2-piperidín-4-yl)etoxy}]izoxazolín-5-yl([(benzyloxy)karbonyl]amino}]acetát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
156
Časť A: Benzyl L-2-[[(benzyloxy)karbonyl]amino]-
3-butenoát
Tento materiál sa pripravil z alfa-benzylesteru kyseliny ΛΓ-Cbz-L-glutámovej metódou podľa Krola a kol. (J. Org. Chem., 1991, 728).
Časť B: Benzyl(2S)-{5SrR)~[3-[4-{(2-^-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]izoxazolín-5-yl}[(benzyloxy)karbonyl]amino}]acetát
Do roztoku [4-{ (2-AT-t-butyloxykarbonylpiperidín-4yl)etoxy)Jbenzaldoxímu (852 mg, 2,44 mmolov) a benzyl L-2[[(benzyloxy)karbonyl]amino]-3-butenoátu (612 mg, 1,88 mmolu) v DCM (10 ml) sa pridalo 5% NaOCl (bežné domácke bielidlo, 4 ml, 2,8 mmolov). Zmes sa rýchlo miešala pri izbovej teplote počas 22 hodín a po uplynutí tohto času sa nariedila vodou a DCM. Po separovaní jednotlivých vrstiev sa vodná vrstva trikrát premyla DCM. Skombinované organické extrakty sa sušili (MgSO4) a zahustili za vákua, čím sa získalo 1,4 g produktu, ktorý po prečistení flash chromatografiou (10% EtAOc/hexány - 30% EtAOc/hexány) poskytol 886 mg olejového produktu (70% výťažok) tvoreného zmesou (2,5 : 1) erytro a treo izomérov;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
... .S (CDC13, 300 MHz) delta 7,50 (m, 2H)
7,34 (m, 5H)
7,23 (m, 5H)
6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,47 (bd, 1H)
5,12 (m, 5H)
157
4,60 (m, 1H)
4,07 (m, prekryv s 4,03 (t,
3,36 (m, 2H)
2,71 (bt, J = 12,7 HZ, 2H)
1,70 (m, 5H)
1,45 (s, 9H)
1,18 (m, 2H) ;
Elementárna analýza: (C32H45N3°8^
c H N
Vypočítané: 67,93 6,76 6,26
Nájdené: 67,95 6,77 6,17.
Časť C: kyselina (25) -(5S,R)-[3 -[4-{(2-
J = 6,1 Hz, 4H)
77-t-bUtyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]izoxazolín-5-yl{[(benzyloxy)karbonyl]amino}]octová
Do roztoku benzyl {2S)-(5S, R)-[3-[4-{ (2-27-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]izoxazolín-5-yl{[(benzyloxy ) karbonyl] amino } ]acetá tu (875 mg, 1,302 mmolu) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa zmydelnil behom 5 hodín pomocou 0,5 M LiOH (3,5 ml) spôsobom opísaným v príklade 1, časť F. Do surového nečisteného produktu sa pridal metanol, ktorý vyvolal kryštalizáciu jedného z diastereomérov. Prefiltrovanie a odčerpanie na konštantnú hmotnosť poskytlo 295 mg (39% výťažok) produktu;
Teplota topenia 216,1°C 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 400 MHz) delta 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
7,23 (s, 5H)
158
6,96 (ď, J = 8,9 HZ, 2H)
6,17 (bs , 1H)
4,99 (m, 3H)
4,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H)
3,90 (m, 3H)
3,35 (d, J = 9,3 HZ, 2H)
2,72 (bt , J = : 12, ,4 Hz , 2H)
1,67 (m, 5H)
1,39 (s, 9H)
1,08 (m, 2H) .
Získaný filtrát sa zahustil za vákua a odčerpával až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti, čím sa získalo 200 mg karboxylových kyselín (26% výťažok) ako zmes erytroa treo-izomérov;
Chromátografia na tenkej vrstve (silikagél 60, 20% MeOH/CHCl3) Rf= 0,23,
Hmotnosťná spektrometria: (ESI, e/z, relatívna abundancia) 582 (M+H)+, 32%; 526 (M - C4Hg + H2)+, 100%; 482 (M - Boe + H2)+, 91%).
Časť D: kyselina (2S)-(5R, S)-[3-[4-{(2-piperidín-
4-yl)etoxy}fenyl]izoxazolín-5-yl{[(benzyloxy)karbonyl]amino}]octová (izomér A)
Kyselina (2S) - (5R, S) - [ 3- [ 4- {(2-/7-t-butyl-oxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]izoxazolín-5-yl{[(benzyloxy)karbonylJamino}]octová (23 mg, 0,039 mmolu) sa zbavila Bocochrannej skupiny pomocou 33% TFA/DCM spôsobom opísaným v časti G príkladu 1, čím sa získalo 15 mg (79% výťažok) produktu;
159
Teplota topenia 302°C (dec);
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg, 60°C, 400 MHz)
delt a 7,57 (d, J = 8,8 HZ, 2H
7,3 (s, 5H)
6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,05 (s, 2H, zhodný s m, 1H)
4,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H)
4,09 (t, J = 6,1 Hz,. 2H)
3,52 (dd, J = 17,3, 10,7 Hz, 1H)
3,26 (m, 3H)
2,88 (dt, J = 12,7, 2,7 Hz, 2H)
1,88 (bd, J = 14,4 HZ, 2H)
1,80 (m, 1H)
1,38 (m, 2H).
Čast D': Trifluóroctová sol kyseliny (2S)-(5J?,S)[3-[4-{(2-piperidín-4-yl)etoxy}fenyl]izoxazolín-5-yl-{[(benzyloxy)karbonyl]-amino}]octovej (izomér B)
Kyselina (2S)-(5P,S)-[3-[4-{(2-^-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy}fenyl]izoxazolin-5-yl[(benzyloxy) karbonyl]-amino]octová (177 mg, 0,304 mmolu) sa zbavila Bocochrannej skupiny pomocou 33% TFA/DCM spôsobom opísaným v časti G príkladu 1, čím sa získali 3 mg (2% výtažok) TFA .·· soli;
Teplota topenia >400°C;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-dg, 60°C, 400 MHz)
160
delta 8,48 (bs, O,5H)
8,15 (bs , 0,5H)
7,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
7,30 (m, 5H)
6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
5,05 (s, 2H)
4,96 (m, 1H)
4,33 (m, 1H)
4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H)
3,38 (m, 2H)
3,26 (bd , J = 12,0 Hz , 2H)
2,87 (m, 2H)
1,86 (bd , J = 14,2 Hz , 2H)
1,78 (m, 1H)
1,70 (zr< ajmé q, J = 6 ,3 HZ
1,36 (bq , J = 13,2 Hz , 2H)
Príklad 6
Kyselina 3—(3—[4—{(2-piperidín-4-ylmetoxy}fenyl] (57?, 5)-izoxazolín-5-yl )propiónová vo forme soli trifluóroctovej kyseliny
Časť A: Etyl ňT-butyloxykarbonylpiperidín-4-karboxylát
Do miešaného roztoku etylizonipekotátu (20,01 g, 1273 molov) v EtOAc (100 ml) sa pri teplote 0°C pridal po •kvapkách roztok Boc20 (27,76 g, 0,11272 molov) v EtOAc (50 ml). Zmes sa nechala cez noc ohriať na izbovú teplotu. Po dvadsiatich hodinách sa zmes premyla vodou, 0,lM HC1, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušila nad síranom horečnatým. Zahustením a odčerpaním za vákua na konštantnú hmotnosť sa získalo 32,54 g (99% výťažok) požadovaného karbamátu vo forme mobilného oleja;
161 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H)
4,03 (dm, J = 13,6 Hz, 2H)
2,81 (m, 2H)
2,41 (m, 1H)
1,86 (dm, J = 13,6 Hz, 2H)
1,62 (m, 2H)
1,44 (s, 9H)
1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Časť B: 2V-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetanol
Do roztoku etyl ľí-t-butyloxykarbonylpiperidín-4karboxylátu (32,34 g, 0,1257 molov) v THF (100 ml) sa pri teplote 0°C po kvapkách pridal IM LAH v THF (87,9 ml, 0,0879 molu). Po dvoch hodinách sa prebytočný hydrid rýchlo schladil pridaním vody (3,2 ml), 2M NaOH (3,2 ml) a vody (10 ml). Zmes sa prefiltrovala, premyla etylacetátom a filtrát sa premyl vodou, nasýt. NaCl, vysušil (MgSO4) a zahustil. Odčerpaním na konštantnú hmotnosť sa získalo 22,72 g (84% výťažok);
Teplota topenia 79,2-81,1 °C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 4,12 (bd, J = 12,8 Hz, 2H)
3,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
2.68 (dt, J = 13,2, 1,8 Hz, 2H)
1.69 (m, 3H)
1,44 (s, 9H, prekryv s m, 1H)
1,14 (m, 2H).
162
Časť C: 4-(Äľ-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)benzaldehyd
Do roztoku W-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetanolu (7,87 g, 36,5 mmolov), p-hydroxybenzaldehydu (4,46 g,
36,5 mmolov) a PPh3 (9,59 g, 36,5 mmolov) v THF (100 ml) pri teplote -20 °C sa pridal DEAD (5,75 ml, 36,5 mmolov) v THF (50 ml) spôsobom opísaným v časti B príkladu 1, čím sa získalo 8,14 g (70% výťažok) produktu;
Teplota topenia 115,6-116,8°C;
l-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta 9,86 (s,lH)
7,81 (d, J = 8,8 Hz , 2H)
6,96 (d, J = 8,8 Hz , 2H)
4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
3,87 (d, J = 6,6 Hz , 2H)
2,74 (dt, J = 12,4, 1,8 Hz
1,97 (m, 1H)
1,81 (bd, J = 12,8 HZ, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,27 (dg, J = 12,1, 4,0 HZ
2H)
2H) .
Časť D: 4-(W-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)benzaldoxím
Zmes 4-(ÄT-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)benzaldehydu (3,16 g, 8,89 mmolov) a hydroxylamínhydrochloridu (1,27 g, 18,3 mmolov) v 30 ml zmesi tvorenej 9 dielami MeOH a 1 dielom pyridínu sa varila 18 hodín pod spätným chladičom. Získaná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a
163 zahustila do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustil v EtOAc a trikrát premyl O,1M HC1, vodou, dvakrát nasýteným CuSO4, vodou, nasýteným NaCl, vysušil nad síranom horečnatým a zahustil, čím sa získalo 3,19 g (96% výťažok) oxímu;
Teplota topenia 140,1-141,8°C;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 8,07 (s, 1H)
7,48 (d, J = 8,8 HZ, 2H)
6,86 (d, J = 8,8 HZ, 2H)
4,14 (bs, , 2H)
3,80 (d, J = 6,2 HZ , 2H)
2,71 (bt, r J = : 12, ,4 Hz , 2H)
1,95 (m, 1H)
1,80 (bd, , J = 12, ,4 Hz , 2H)
1,45 (s, 9H)
1,26 (m, 2H) .
Časť E: 4-(J/-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)benzaldoximinoylchlorid
4-(iV-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)benzaldoxím (3,19 g, 9,54 mmolov) v DMF (10 ml) sa uviedol do reakcie s NCS (1,27 g, 9,51 mmolov) a nechal reagovať 18 .'hodín, pozri časť D príkladu 1, čím sa získal hydroximinoylchlorid (1,17 g, 33%);
Teplota topenia 178,0-179,8°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
164 delta 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
6,86 (d, J = 9,0 HZ, 2H)
4,17 (bd, J = 12,4 Hz,2H)
3.80 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
2,74 (dt, J = 12,8 +,8 HZ,2H)
1,95 (m, 1H)
1.81 (bd, J = 12,1 HZ, 2H)
1,46 (s, 9H)
1,27 (dq, J = 12,5, 4,0 Hz, 2H).
Časť F: Metyl-3-(3-[4-(ňT-t-butyloxykarbonylpiperidín4-y1(metoxy)fenyl]-(5R,S)-izoxazolín-5-yl)propionát
4-(#-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)benzaldoximinoylchlorid (738 mg, 2,00 mmolov), metyl-4-pentanoát (2230 mg, 2,02 mmolov) a TEA (0,28 ml, 2,0 mmolu) sa varili jednu hodinu pod spätným chladičom v súlade s časťou E príkladu 1. Kryštalizáciou zo zmesi éteru a hexánov sa získalo 537 mg produktu (60% výťažok);
Teplota topenia 97,9-99,9°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
4,74 (m, 1H)
4,15 (bd, J = 13,2 HZ, 2H)
3,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
3,67 (s, 3H)
3,40 (dd, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H)
2,95 (dd, J = 16,5 7,3 Hz, 1H)
2,73 (dt, J = 13,2, 1,1 Hz, 2H)
2,52 (t, J = 7,3 HZ, 2H)
165
1,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H, prekryv m, 1H)
1.81 (bd, J = 12,8 Hz, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,26 (dq, J = 12,4 3,7 Hz, 2H).
Časť G: Kyselina 3-(3-[4-(^-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)fenyl]-(5RrS)-izoxazolín-5-ylJpropiónová
Metyl 3-( 3-[4-(ZZ’-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)fenyl]-(5J?, S)-izoxazolín-5-yl)propionát (250 mg, 0,560 mmolov) sa zmydelnil pri použití 0,5M LiOH (2 ml, 1 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote tri hodiny, v súlade s časťou F príkladu 1. Výsledná pevná látka vykryštalizovala zo zmesi DCM a hexánov, čím sa získalo 163 mg (67% výťažok) karboxylovej kyseliny;
Teplota topenia 146,5-147,7°C;
ÍH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 HZ, 2H)
4.75 (m, 1H)
3.81 (d, J = 6,2 Hz, 2H)
3,41 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H)
2,95 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H)
2.75 (bt, J = 12,4 HZ, 2H)
2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
1,97 (m, 3H)
1.81 (bd, J = 12,1 Hz, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,24 (m, 2H).
166
Časť H: Kyselina 3-(3-[4-(R-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl(metoxy)fenyl]-(5R,S)-izoxazolín-5-yl)propiónová vo forme soli trifluóroctovej kyseliny
Kyselina 3-(3-[4-(R-t-butyloxykarbonylpiperidín-4yl(metoxy)fenyl]-(5R, S)-izoxazolín-5-yl)propiónová (103 mg, 0,238 mmolov) sa zbavila Boc-ochrannej skupiny pri použití 33% TFA/DCM v súlade s časťou G príkladu 1, čím sa získalo 88 mg (83% výťažok) TFA soli;
Teplota topenia 179,1-181,8°C;
•J-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta 7, 60 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
6,97 (d, J = 9 ,0 Hz, 2H)
4,73 (m, 1H)
3,94 (d, J = 6 ,1 Hz, 2H)
3,46 (m, 3H)
3,06 (m, 3H)
2,45 (dt , J = 7,3, 1,2 HZ, 2H)
2,16 (m, 1H)
2,08 (bd , J = 15,4 Hz, 2H)
1,94 (q, J = 6 ,6 Hz, 1H)
1,64 (dq , J = 14,2, 4,2 Hz| , 2H
Príklad 7
Kyselina (3-[4-(piperidín-4-ylmetoxy)fenyl]-(5R,S)izoxazolín-5-yloctová vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Metyl 3-[4-(R-t-butyloxykarbonylpiperidín4-ylmetoxy)fenyl]-(5R,S)-izoxazolín-5-ylacetát
167
4-(/J-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetoxy )benzaldoximinoylchlorid (412 mg, 1,12 mmolu), metyl 3-butenoát (200 mg, 2,00 mmoly) a TEA (0,18 ml, 1,3 mmolu) sa varili 2 hodiny pod spätným chladičom, pozri časť E príkladu 1. Kryštalizácia zo zmesi chloroformu a cyklohexánu poskytla 329 mg (60% výťažku) produktu;
Teplota topenia 97,9-99,9°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz) delta 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 Hz , 2H)
5,04 (m, 1H)
4,15 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
3,81 (d, J = 6,2 HZ , 2H)
3,71 (s, 3H)
3,54 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz , 1H
3,08 (dd, J = 16,8, 7,3 HZ, 1H)
2,86 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H)
2,73 (dt, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H)
2,62 (dd, J = 5,8, 7,7 HZ, 1H)
1,95 (m,l H)
1,81 (bd, J = 13,2 Hz, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,25 (dq, J = 12,8, 4,4 Hz, 2H)
Časť B: Kyselina 3-[4-(N-t-butyloxykarbonylpiperidín4-ylmetoxy)fenyl]-(5R,S)-izoxazolín-5-yl)octová
Metyl 3-[ 4- (ňľ-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetoxy) fenyl]-(5Ä,S)-izoxazolín-5-ylacetát (329 mg, 0,762 mmolu) sa zmydelnil pri použití 0,5M LiOH (3 ml, 1,5 mmolu) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa za stáleho miešania varila 4 hodiny pod
168 spätným chladičom, pozri časť F príkladu 1, čím sa získalo 72 mg (22% výťažok) požadovanej karboxylovej kyseliny;
Teplota topenia 164,0-164,8°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
delta . 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,07 (m, 1H)
4,15 (bd, J = 16,8, 10,3 HZ, 1H)
3,10 (dd, J = 16,8, 7,0 Hz, 1H)
2,91 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H)
2,73 (dt, J = 14,6, 1,8 Hz,2H)
2,68 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 1H)
1,97 (m, 1H)
1,81 (bd, J = 13,2 HZ, 2H)
1,45 (s, 9H)
1,26 (dq, J = 12,8, 4,4 HZ, 2H).
Časť C: Kyselina 3—[4 -(piperidín-4-ylmetoxy)fenyl]-
(5R, S)-izoxazolín-5-yloctová vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Kyselina 3-[4-(2\r-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetoxy)fenyl]-(57?, S)-izoxazolín-5-yloctová (72 mg, 0,172
-mmolu) sa zbavila Boc-ochrannej skupiny pri použití 33% TFA/DCM, pozri časť G príkladu 1, čím sa získalo 64 mg (94% výťažok) TFA soli;
Teplota topenia 220C;
•'•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
169
delta 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
6,97 (d, J = 9,2 Hz , 2H)
5,04 (m, 1H)
3,95 (d, J = 5,9 Hz , 2H)
3,56 (dd, J = 17,2, 10,2 Hz, 1H)
3,45 (bd, J = 12,8 HZ, 2H)
3,18 (dd, J = 17,2, 7,3 Hz, 1H)
3,04 (dt, J = 10,2, 2,9 HZ, 2H)
2,69 (m, 2H)
2,18 (m, 1H)
2,08 (bd, J = 14,6 Hz, 2H)
1,63 (bq, 2H).
Príklad 8
Kyselina 3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]-(5R,S)izoxazolín-5-ylpropiónová vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Tento materiál sa pripravil analogicky s materiálom z príkladu 1. Tým sa získal požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je 114,8 až 115,7°C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CD3OD, 300 MHz) delta 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
4,72 (m, 1H)
4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H)
3,47 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H)
3,37 (dd, J = 16,7 Hz, 1H)
2,98 (m, 2H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,01 (bd, J = 15,0 HZ, 2H)
170
1,93 (m, 3H)
1,80 (m, 2H)
1,44 (m, 2H) .
Príklad 9 erytro- a treo-3-[3-[4-(piperidín-4-yl)metoxy]fenyl]-izoxazolín-5-yl{[butánsulfonyl]amino}propionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Kyselina dicyklohexylamónium D,L-2-[butánsulfonyl)-amino]-4-penténová
Do suspenzie kyseliny D,L-2-amino-4-penténovej (2,54 g, 22,06 mmolov) v acetonitrile (35 ml) sa pridal BSTFA (7,3 ml, 27,5 mmolov). Výsledná suspenzia sa hriala dve hodiny pri teplote 55°C, pričom po uplynutí tohto času sa získal zlatožltý roztok. Do tohto roztoku sa pridal pyridín (2,2 ml, 27,2 mmoly) a n-butánsulfonylchlorid (3,0 ml,
23,1 mmolov). Táto zmes sa zahrievala na teplotu 70°C počas 20 hodín a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Zahustením za vákua sa získal hnedý olej, do ktorého sa pridal 15% KHSO4- (5 ml). Získaná zmes sa miešala 1 hodinu a trikrát pretrepala s EtOAc. Zlúčené organické extrakty sa premyli nasýteným NaCl, vysušili nad síranom horečnatým a zahustili, potom sa získaný olej rozpustil v 5 ml éteru. Do tohto roztoku sa pridal DCHA (4,38 ml, 22,0 mmolov), čo spôsobilo ••Λbezprostredné vyzrážanie dicyklohexylamóniovej soli. Pevná zložka sa izolovala filtráciou a po odčerpaní na konštantnú hmotnosť poskytla 8,42 g (92% výťažok) produktu.
Teplota topenia 207,1-208,6C;
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(MeOH-d4, 400 MHz)
171 delta 5,84 (m, 1H)
5,09 (dm , J = 17,1 Hz, 1H)
5,04 (dm , J = 10,2 HZ, 1H)
3,80 (dd , J = 7,1, 5,1 Hz, 1H)
3,18 (m, 2H)
3,02 (m, 2H)
2,49 (m, 2H)
2,06 (m, 4H)
1,78 (m, 8H)
1,55 (m, 12H)
0,94 (t, J = 7,3 Hz).
Časť B: Metyl D,L-2-[butánsulfonyl)-amino]-4-pentanoát
Do roztoku dicyklohexylamónium D,L-2-[butánsulfonyl)amino]-4-pentenoátu (8,36 g, 20,07 mmolov) v MeOH (50 ml) sa pridal HCl-nasýtený MeOH (50 ml). Výsledná suspenzia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote, nariedila éterom a prefiltrovala. Po zahustení filtrátu za vákua nasledovalo pridanie éteru, druhá filtrácia a premytie filtrátu O,1M HC1, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným chloridom sodným. Roztok sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, zahustil za vákua do konštantnej hmotnosti, čím sa získalo
4,49 g (90% výťažok) požadovaného esteru ako svetle hnedý olej ;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 5,68 (m, 1H)
5,19 (bd, J = 1,5 Hz, 1H)
5,15 (m, 1H)
4,78 (bd, J = 8,4 Hz, 1H)
172
4,20 (dt, J = 8,8, 5,8 HZ, 1H)
3,77 (s, 3H)
2,99 (m, 2H)
1,76 (m, 2H)
1,42 (sextuplet, J = 7,3 Hz, 2H)
0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
Časŕ C: Metyl erytro- a treo-3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)metoxy]fenyl]izoxazolín-5-yl{[butánsulfonyl]amino}propionát
Do roztoku 4-[(W-t-butyloxykarbonylpiperidín-4yl)metoxy]benzaldoxímu (2,680 g, 8,01 mmolov), metyl D,L-2[butánsulfonyl)amino]-4-pentenoátu (2,000 g, 8,02 mmolov) a TEA (0,11 ml, 0,79 mmolu) v THF (10 ml) sa pridal 5% roztok NaOCl (bežné domácke bielidlo, 15 ml, 10,5 mmolov). Výsledná zmes sa prudko miešala pri izbovej teplote počas 20 hodín. Výsledná zmes sa nariedila EtOAc a vodou a jednotlivé vrstvy sa oddelili. Vodná časť sa premyla EtOAc a zlúčená organická frakcia sa premyla nasýteným NaCl a vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustenie za vákua potom poskytlo svetle hnedý olej (4,8 g), ktorý sa čistil pri použití flash chromátografie (0-50% EtOAc/hexány v 5 krokoch), ktorá poskytla štyri zložky. Najmenej polárne z týchto materiálov boli frakcie 8 až 11. 1H -nukleárne magnetickorezonančná spektrometria určila ako východiskový olefín (1,520 g, 76% výŕažok). Nasledujúca zložka izolovaná v poradí rastúcej polarity (frakcie 12 až 15) boli lH-nukleárne magnetickorezonančnou spektrometriou určené ako východiskový oxím (1,423 g, 53%). Nasledujúca zložka získaná z kolóny (frakcia 20) bola určená ako rýchlejšia z obidvoch diastereomérov (317 mg). Tento materiál bol koeluovaný s prímesou majúcou 1H-NMR profil podobný profilu východiskového oxímu a objavil sa približne v 50% čistote. Najpolárnejšia izolovaná zložka (frakcie 22 až 25) bola označená za druhý diastereomér (395 mg, 8%);
173
Teplota topenia: 127,5-129,3 °C;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta • 7, 56 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H)
6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
5,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
4,87 (m, 1H)
4,35 (dt , J = 9,2, 3 ,7 Hz, 1H)
4,15 (bs , 2H)
3,81 (d, J = 6,2 HZ, 2H)
3,78 (s, 3H)
3,49 (dd , J = 16,5, 10,3 HZ , 1H)
3,05 (t, J = 7,7 HZ, 2H)
2,97 (dd , J = 16,5, 7,0 Hz, 1H)
2,73 (bt , J = 12,1 H z, 2H)
2,21 (m, 1H)
1,94 (m, 2H)
1,82 (m, 4H)
1,45 (s, 9H)
1,24 (m, 3H)
0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
Časť D: Kyselina 3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidín4-yl)metoxy]fenyl] izoxazolín-5-yl{[butánsulfonyl]amino}propiónová (polárnejší diastereomér)
Roztok metyl3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidín-4yl)metoxy]fenyl]izoxazolín-5-yl{[butánsulfonyl]amino}propionát polárnejšieho diasteroméru (200 mg, 0,344 mmolu) v THF (1 ml) sa zmydelnil pri použití 0,5M LiOH (1 ml, 0,5 mmolu) v priebehu 4 hodín, pozri časť F príkladu 1. Surová nespracovaná karboxylová kyselina vykryštalizovala zo zmesi etyl174 acetátu a hexánov, čím sa získalo 77 mg (39% výťažok) požadovaného materiálu;
Teplota topenia: 137,3-139,0°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta . 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H)
4,92 (m, 1H)
4,37 (m, 1H)
4,15 (b, 2H)
3,81 (d, J = 6,,2 Hz, 2H)
3,47 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz , 1H)
3,08 (t, J = 8,1 HZ, 2H)
3,01 (dd, J = 16,5, 7,0 Hz , 1H)
2,74 (bt, J = 12,1 Hz, 2H)
2,26 (m, 1H)
2,01 (m, 2H)
1,81 (m, 4H)
1,45 (s, 9H, prekryv s m, 1H)
1,24 (m, 3H)
0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Časť D': Kyselina 3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)meto-xy ] f enyl ] izoxazolin-5-yl {[ butánsulf onyl ] amino} propiónová (menej polárneho diastereoméru)
Roztok nečistého metyl 3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)metoxy]fenyl]izoxazolín-5-yl{[butánsulfonyl]amino}propionátu (menej polárneho diasteroméru) (309 mg) v THF (5 ml) sa zmydelnil pri použití 0,5M LiOH (2 ml, 1 mmol) behom 6 hodín, pozri časť F príkladu 1. Nespracovaná surová
175 kyselina karboxylová sa čistila pomocou flash chromátografie (CHC13 - 5-15% MeOH/CHCl3 krokový gradient), po ktorej nasledovalo vykryštalizovanie zo zmesi etylacetátu a hexánov, čím sa získalo 169 mg požadovaného materiálu;
Teplota topenia 155°C (dec);
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d4, 80 °C, 400 MHz)
delta 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 6.98 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 4,80 (m, 1H) 3,96 (bd, J = 13,2 Hz, 2H) 3,90 (d, J = 6,3 HZ, 2H) 3,77 (bs, 3H) 3,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 3.38 (dd, J = 14,4, 10,0 Hz, 1H) 2.98 (t, J = 7,8 HZ, 2H) 2,76 (dt, J = 12,2, 1,7 Hz, 2H) 1,95 (m, 2H) 1,75 (m, 4H) 1,41 (S, 9H) 1.38 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 1,25 (m, 4H) 0,88 (t, J = 7,3 HZ, 3H).
Časť E: Kyselina 3-[3-[4-(piperidín-4-yl)metoxy]-
fenyl]izoxazolín-5-yl{[butánsulfonyl]amino}propiónová vo forme soli kyseliny trifluóroctovej (polárnejší diastereomér)
Polárnejší diastereomér kyseliny (}3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)metoxy]fenyl]izoxazolín-5-yl[butánsulfonylJaminopropiónovej (40 mg, 0,070 mmolu) sa zbavil Boc-ochrannej skupiny pri použití 33% TFA/DCM spôsobom opi
176 saným v časti G príkladu 1. Rekryštalizácia z metanolu následne poskytla 4 mg (10% výťažok) TFA soli;
Teplota topenia 263,5°C (dec).
Časť E': Kyselina 3-[3-[4-(piperidín-4-yl)metoxy]fenyl]izoxazolíň-5-yl{[butánsulfonyl]amino)propiónová vo forme soli kyseliny trifluóroctovej (menej polárny diastereomér)
Menej polárny diastereomér kyseliny 3-[3-[4-(butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)metoxy]fenyl]izoxazolín-5-yl{[butánsulfonyl ]amino}propiónove j (98 mg, 0,173 mmolu) sa zbavil Boc-ochrannej skupiny pri použití 33% TFA/DCM spôsobom opísaným v časti G príkladu 1, čím sa získalo 40 mg TFA soli. Rekryštalizácia z metanolu následne poskytla 28 mg (29 % výťažok) čistej aminokyseliny;
Teplota topenia 239,4-240,7’C.
Príklad 33
Kyselina 4-karboxymetyl-3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]-(52?, S)-izoxazolín-5-yloctová vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Spôsobom analogickým z príkladom 1 sa získal požadovaný materiál, ktorého teplota topenia je 141,4°C (dec);
^H-Nukleárne magnetickórezonančné spektrum: (CD3OD, 60°C, 400 MHz) delta 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
6,96 ( d, J = 8,8 Hz, 2H)
3,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
177
3,59 (d, J = 17,3 K [Z, 1H)
3,38 (bd , J = 12,9 Hz z 1H)
3,24 (t, J = 1,7 Hz r 2H)
3,21 (dm , J = 20,3 Hz , 1H)
3,04 (d, J = 1,5 HZ 2H)
3,00 (dt , J = 12,9 Hz , 2H)
2,02 (bd , J = 14,4 Hz , 2H)
1,95 (m, 1H)
1,81 (m, 2H)
1,48 (m, 2H) .
Príklad 43
Kyselina 3(R, S)-{5(R, Sj-N-[3-(4-aminofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-amino}-3-fenylpropánová
Časť A: 4-kyanobenzaldoxím
Tento materiál sa pripravil z 4-kyanobenzaldehydu spôsobom, ktorý opísali Kawasa a Kikugawa (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1979, 643).
Časť B: Metyl 3-(3-butenoyl)amino-3-fenylpropionát
Do roztoku kyseliny vinyloctovej (861 mg, 10,0 mmolov), metyl 3-amino-3-fenylpropionáthydrochloridu (2,37 g, 11,0 mmolov) a TEA (1,6 ml, 12 mmolov) v DCM (20 ml) sa pri teplote —10°C pridal DEC (2,11 g, 11,0 mmolov). Výsledná zmes sa miešala pri teplote -10°C počas 15 hodín. Táto zmes sa následne premyla vodou, 0,lM HC1, nasýteným NaHCO3, nasýteným NaCl a následne vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Zahustením za vákua a následným odčerpaním do konštantnej hmotnosti sa dosiahlo 2,36 g (95% výťažok) požadovaného amidu ako zlatého oleja s čistotou použiteľnou pre ďalšiu reakciu;
178 ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz) delta 7,28 (m, 5H)
6,78 (bd, J = 7,7 Hz, 1H)
5,95 (m, 1H)
5,43 (dt, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H)
5,25 (m, 2H)
3,61 (S, 3H)
3,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H)
2,88 (dq, J = 15,0, 5,9 Hz, 2H).
Čast C: Metyl 3(J?,Sj-{5(J?,Sj-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoát
Tento materiál sa pripravil z metyl 3-(3-butenoyl)amino-3-fenylpropionátu (816 mg, 3,30 mmolu) a 4-kyanobenzaldoxímu (438 mg, 3,00 mmolov) spôsobom opísaným v časti B, príkladu 4. Surový nespracovaný produkt sa následne čistil pri použití flash chromatografie (70% EtOAc/hexány), čím sa získalo 731 mg (62% výtažok) požadovaných izoxazolínov vo forme, zmesi diastereomérov (1:1);
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
delta 7, 74 (m, 8H)
7,29 (m, 10H)
6,92 (bm , 2H)
5,42 (m, 2H)
5,16 (m, 2H)
3,64 (s, 3H)
3,60 (s, 3H)
3,48 (m, 2H)
179
3,26 (dd, J = 17,3, 7,7 Hz, 1H)
3,15 (dd, J = 16,8, 8,1 HZ, 1H)
2,85 (m, 2H)
2,69 (m, 2H).
Časť D: Metyl 3(J?,Sj-{5(J?,s;-N-[3-(4-aminofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoát
Do roztoku metyl 3(R, S)-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoátu (587 (M+H)+, 1,50 mmolu) v 10% DCM/metanolu (55 ml) sa nechal počas 2 hodín prebublávať suchý plynový HC1. Uvedená zmes sa miešala počas 18 hodín a potom sa zahustila za vákua. Surový imidát sa rozpustil v metanole (20 ml) a pridal sa uhličitan amónny. Výsledná zmes sa miešala 18 hodín a po uplynutí tohto času sa prefiltrovala. Získaný filtrát sa zahustil za vákua a výsledný zvyšok sa prečistil pri použití flash chromatografie (CHC13 -20% metanol/CHCl3). Zahustením príslušných frakcií za vákua a následným odčerpaním získaného zvyšku za vákua na konštantnú hmotnosť sa získalo 193 mg (32%) požadovaných amidínov;
Hmotnosťná spektrometria:
(NH3~DCI, e/z, relatívna abundancia) 409 (M+H)+, 100%.
Časť E: Kyselina 3(7?,S()-{5(l?,S'2-N-[3-(4-amino}fenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-amino-3-fenylpropánová vo forme .soli kyseliny trifluóroctovej
Metyl 3(7?, S)-{5(R, S^-N-[3-(4-aminofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-amino}-3-fenylpropanoát (45 mg, 0,113 mmolu) sa zmydelnil pri použití 0,5M LiOH (0,6 ml, 0,3 mmolu) spôsobom opísaným v časti F príkladu 1, čím sa získalo 28 mg (49% výťažok) požadovaného produktu;
180
Hmotnosťná spektrometria: (NHg-DCI, e/z, relatívna abundancia) 412 (M+H)+, 100%.
Príklad 120a
Metyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-amino}-3-fenetylpropanoát
Časť A: (J?)-metyl-5-fenyl-2-pentenoát
Roztok 3-fenyl-2-propanolu (13,42 g, 0,1 molu) a metyl(trifenylfosforanyliden)acetátu (33,44 g, 0,1 mol) v THF sa za stáleho miešania varil pod spätným chladičom počas 20 hodín. Táto reakčná zmes sa zahustila za vákua a získaný zvyšok sa čistil pomocou flash chromatografie (hexán:EtOAc (9:1)). Požadovaný produkt sa získal ako číry žltastý olej (8,0 g, 0,042 molov, 42%);
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 7,3-7,2 (m, 2H)
7,2-7,1 (m, 3H)
7,1-6,9 (m, 1H)
5,85 (d, 1H, J = 5,8 Hz)
3,75 (s, 3H)
2,8 (t, 2H, J = 7,7 Hz)
2,55 (q, 2H, J = 7,4 Hz);
Hmotnosťná spektrometria: (NH3-DCI) 191 (M+H)+.
Časť B: Metyl 3-(/?)-[W-(l-(2?)-l-fenyletyl)amino]-
5-fenylpentanoát
181
Zmes (^)-metyl-5-fenyl-2-pentenoátu (5,70 g, 0,03 molu) a J?-metylbenzylamínu (14,54 g, 0,12 molu) sa zahrievala 94 hodín na 110C. Ochladená reakčná zmes sa čistila flash chromátografiou (hexán:EtOAc (8:2)), čím sa získalo
1,18 g (0,0038 molu, 12%) požadovaného produktu ako čistej kvapaliny;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz) delta 7,4-7,0 (m, 11H)
3,9 (q, 1H, J = 6,5 Hz)
3,655 (s, 3H)
2,9-2,65 (m, 2H)
2,6-2,35 (m, 3H)
1,75-1,,6 (m, 2H)
1,35 (d, 3H, J = 6,2 Hz);
Hmotnosťná spektrometria: ,(NH3-DCI) 312 (M+H)+.
Časť C: Metyl 3-(R)-amino-5-fenylpentanoát vo forme soli kyseliny octovej
Zmes metyl 3-(J?)-[^-(l-(jR)-l-fenyletyl)amino]-5fenylpentanoátu (0,72 g, 2,3 mmoly), 20% Pd(OH)/C (0,38 g), cyklohexénu (8,2 ml), íadového HOAc (0,13 ml, 2,3 mmoly) a MeOH (15 ml) sa varila 20 hodín pod spätným chladičom pod dusíkom. Po ochladení sa filtráciou cez celit odstránil katalyzátor, roztok sa premyl MeOH a zahustil za vákua. Získaný zvyšok sa trituroval s hexánom, čím sa získalo 0,46 g (96% výťažok) bielej pevnej látky, ktorej teplota topenia bola 73-75°C;
182 ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHZ) delta 8,3 (bs, 2H)
7,35-7,15 (m, 5H)
3,65 (s, 3H)
3,45-3,35 (m, 1H) 2,8-2,6 (m, 4H) 2,0-1,7 (m, 2H);
[a]D25-12,500 (c=0,0032, MeOH).
Čast D: Metyl 3-(R)-{5-(R,S)-JV-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminoJheptanoát
Do roztoku kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5yloctovej (460 mg, 2,0 mmolov) v EtOAc (15 ml) sa pridal metyl-3-(J?)-amino-5-fenylpentanoát vo forme soli kyseliny octovej (410 mg, 2,0 mmolov), TBTU (640 mg, 2,0 mmolov) a Et3N (0,56 ml, 400 mg, 4,0 mmolov). Potom sa zmes miešala 16 hodín pri izbovej teplote a po uplynutí tohto času sa táto reakčná zmes zahustila za vákua a následne čistila flash chromátografiou (EtOAc), čím sa získalo 690 mg (83% výťažok) bezfarbého oleja.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz) delta 8,05 (šir.s, 1H)
7,95-7,9 (m, 2H)
7,85-7,8 (m, 2H)
7,3-7,25 (m, 2H)
7,2-7,1 (m, 2H)
5.15- 5,0 (m, 1H)
4.15- 4,0 (m, 1H)
183
3,6 (d, 3H, J = 9,9 Hz)
3,3 (d, 2H, J = 6,9 Hz)
3,25-3,15 (m, 1H)
2,75-2,35 (m, 6H) 1,8-1,6 (m, 2H);
Hmotnosťná spektrometria: (NH3-DCI) 420 (M+H)+.
Časť E: Metyl 3-(ä)-{5(P, S)-N-[3-(4-amidinofenyl)-
5-izoxazolín-5-ylacetyl]amino}fenylpentanoát
Tento materiál sa pripravil z metyl 3-(J?)-{5(7?, 5)-N[3-(4-kyanofenyl)-5-izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenetylpropanoátu (670 mg, 1,6 mmolu) spôsobom opísaným v časti D príkladu 43. Surový materiál sa trituroval studeným éterom, čím sa získalo 272 mg (39%) metyl 3-(J?) - { 5 (P, S)-N-[ 3-( 4-amidinofenyl)-5-izoxazolín-5-ylacetyl]amino)fenylpentanoátu vo forme zmesi diastereomérov (1:1) ako bielej pevnej látky;
Teplota topenia 76-78°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 8,1-8,0 (m, 1H)
8,0-7,8 (m, 4H)
7,95-7,85 (m, 5H) 7,35-7,2 (m, 5H)
5.1- 5,0 (m, 1H)
4.1- 4,0 (m, 1H)
3,6 (s, 3H)
3,3-3,15 (m, 2H)
2.7- 2,4 (m, 6H)
1.8- 1,7 (m, 2H)
184
1,1-1,0 (m, 2H)
Hmotnosťná spektrometria: (NH3-ESI) 437 (M+H)+.
Príklad 120b
Metyl 3-(5)-{5(R,5)-N-[3-(4-amidinofenyl)-5-izoxazolín-5-ylacetyl]amino}fenetylpropanoát
Časť A: Metyl 3-(5)-[N-(l-(.R)-l-fenyletyl)amino]5-fenylpentanoát
Zmes (E)-metyl-5-fenyl-2-pentanoátu (5,70 g, 0,03 molu) a R-metylbenzylamínu (14,54 g, 0,12 molu) sa zahrievala 94 hodín na 110°C. Ochladená reakčná zmes ša čistila flash chromátografiou (hexán:EtOAc (8:2)), čím sa získalo
1,20 g (0,0039 molu, 13%) požadovaného produktu ako čistej kvapaliny;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz) delta 7,35-7,0 (m, 11H)
3,9 (q, 1H, J = 6,6 Hz)
3,65 (s, 3H)
2,95-2,8 (m, 1H)
2,75-2,5 (m, 2H)
2,45-2,35 (m, 2H)
1,9-1,65 (m, 2H)
1,3 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
Hmotnosťná spektrometria:
(NH3-DCI) 312 (M+H)+.
185
Časť B: Metyl 3-(Sý-amino-5-fenylpentanoát vo forme soli kyseliny octovej
Zmes metyl 3-(S)-[ň/-(l-(Ä)-l-fenyletyl)amino]-5fenylpentanoátu (0,93 g, 2,9 mmoly), 20% Pd(OH)/C (0,47 g), cyklohexánu (10,1 ml), ľadového HOAc (0,17 ml, 2,9 mmoly) a MeOH (20 ml) sa varila 48 hodín pod spätným chladičom pod dusíkom. Po ochladení sa filtráciou cez celit odstránil katalyzátor, roztok sa premyl MeOH a zahustil za vákua. Získaný zvyšok sa trituroval s hexánom, čím sa získalo 0,65 g (80% výťažok) bielej pevnej látky, ktorej teplota topenia bola 86-88°C;
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta 7, 35-7,15 (m, 5H)
5,3 (šir . s, 2H)
3,65 (s, 3H)
3,35-3,2 (m, 1H)
2,8-2,55 (m, 3H)
2,5-2,4 (m, 1H)
2,0 (S , 3H)
1,8 (q, 2H, J = 7,4 Hz)
[a]D25+9,55° (c=0,220, MeOH).
Časť C: Metyl 3-(S)-(5(J?, S)-2^-[ 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}heptanoát
Do suspenzie kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín5-yloctovej (700 mg, 2,6 mmolov) v EtOAc (15 ml) sa pridal metyl 3-(S)-amino-5-fenylpentanoát vo forme soli kyseliny octovej (600 mg, 2,6 mmolov), TBTU (830 mg, 2,6 mmolov) a Et3N (1,09 ml, 790 mg, 7,8 mmolov). Potom sa zmes miešala
186 hodín pri izbovej teplote a po uplynutí tohto času sa táto reakčná zmes zahustila za vákua a následne čistila flash chromatografiou (EtOAc), čím sa získalo 420 mg (38% výťažok) bezfarbého oleja.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta 8,05-8,0 (m, 1H)
7,95-7,9 (m, 2H)
7,85-7,8 (m, 2H)
7,3-7,2 (m, 2H)
7.2- 7,1 (m, 3H)
5.15- 5,0 (m, 1H)
4.15- 4,0 (m, 1H)
3.6- 3,55 (m, 3H)
3.3- 3,1 (m, 1H)
2.7- 2,4 (m, 6H)
1.8- 1,6 (m, 2H);
Hmotnosťná spektrometria: (NH3-DCI) 420 (M+H)+.
Časť D: Metyl 3-(S)-(5(J?,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)5-izoxazolín-5-ylacetyl]amino}fenylpentanoát
Tento materiál sa pripravil z metyl 3-(S)-{5(R, S)-N[3-(4-kyanofenyl)-5-izoxazolín-5-ylacetyl]amino)-3-fenetyl' propanoátu (360 mg, 0,86 mmolu) spôsobom opísaným v časti D, príkladu 43. Surový materiál sa trituroval studeným éterom, čím sa získalo 230 mg (62%) metyl 3-(R)-5(J?,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)-5-izoxazolín-5-ylacetyl]aminofenylpentanoát vo forme zmesi diastereomérov (1:1) ako amorfnej pevnej látky;
Teplota topenia 84-86°C;
187 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz)
delta 8, 1-8, 0 (m
8,0-7,8 (m, 4H)
7,75-7,7 (m, 1H)
7,3-7,1 (m, 6H)
5,1-5,0 (m, 1H)
4,15-4,0 (m, 1H)
3,65 (s, 3H)
3,3-3,1 (m, 1H)
2,7-2,6 (m, 3H)
2,5-2,4 (m, 3H)
1,8-1,65 (m, 2H)
ι,ι-ι,ο (m, 2H) ;
Hmotnosťná spektrometria: (NH3-ESI) 437 (M+H)+.
Príklad 189
5(R, S)-(2-piperidín-4-yl)etyl-8-(2-karboxyetyl)l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion
Časť A: 3-(27-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)propanal
Do suspenzie PCC (11,52 g, 53,44 mmolov) a octanu sodného (4,38 g, 53,4 mmolov) v DCM (60 ml) sa pridal roztok
3-(27-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)propanolu (10,00 g, 41,09 mmolov) v DCM (20 ml). Po 4 hodinách, kedy sa uvedená reakčná zmes nechala reagovať pri izbovej teplote, sa nariedila éterom a pretiahla krátkou kolónou fluorisilu a ako elučné činidlo sa použil éter. Uvedené elučné činidlo sa zahustilo za vákua a po odčerpaní do konštantnej hmotnosti sa
188 získalo 8,32 g (84% výťažok) požadovaného aldehydu ako bezfarbého oleja;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz) delta 9,76 (t, J = 1,55 HZ, 1H)
4,05 (bs, 2H)
2,64 (bt, J = 11,7 HZ, 2H)
2,45 (dt, J = 7,3, 1,5 HZ, 2H)
1,60 (m, 3H)
1,43 (s, 9H, prekryv s m, 2H)
1,08 (dq, J = 12,1, 4,0 Hz, 2H).
Časť B: (E, Z)-3-(77-t-butyloxykarbonylpiperidín-4/.yl) propanaloxím
Do roztoku 3-(27-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)propanal (3,905 g, 16,18 mmolov) v 20 ml zmesi EtOH a pyr (1:1) sa pridal hydroxylamínhydrochlorid (1,701 g, 24,48 mmolov) a výsledný roztok sa miešal pri izbovej teplote počas 20 hodín. Zahustenie za vákua malo za následok vznik oleja, ktorý sa rozpustil v EtOAc a trikrát premyl 0,1 M HC1, vodou, dvakrát nasýteným CuSO4, vodou a solankou. Získaný roztok sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, zahustil za vákua a po odčerpaní na konštantnú hmotnosť sa získalo 4,071 g (98% výťažok) zmesi {E, Z)-oxímu (1:1) ako bezfarbý olej;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz) delta 7,42 (t, J = 6,2 Hz, 0,5 H)
6,70 (t, J = 5,5 Hz, 0,5 H)
4,06 (bs, 2H)
189
2,67 (bt , J = 12,8 Hz, 2H)
2,41 (m, 1H)
2,23 (m, 1H)
1,66 (b/ 2H)
1,45 (s, 9H, prekryv s m, 4H)
1,08 (m, 2H).
Časť C: Metyl 5(RfS)-3-{[2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl]-5-karboxymetylizoxazolín-5-yl}acetát
Do roztoku {E, Z)-3-(^-t-butyloxykarbonylpiperidín-
4-yl)propanaloxímu (503 mg, 1,96 mmolu) a dimetylitakonátu (620 mg, 3,92 mmolov) v DCM (3 ml) sa pridal 5% roztok hypochloridu sodného (bežné domácke bielidlo, 3 ml, 2 mmoly). Výsledná zmes sa miešala cez noc (19 hodín) pri izbovej teplote. Získané vrstvy sa izolovali a vodná vrstva sa premyla dvakrát DCM. Zlúčené DCM frakcie sa vysušili nad MgSO4 a zahustili za vákua. Čistením pomocou flash chromatografie (hexány - 10% EtOAc/hexany - 50%EtOAc/hexány) a následným zahustením a odčerpaním na konštantnú hmotnosť sa získalo 510 mg požadovaného izoxazolínu (63% výťažok), vo forme bezfarbého oleja;
η „
H-Nuklearne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta 4, 06 (bd, J = 13,6 Hz , 2H)
3,78 (s, 3H)
3,67 (s, 3H)
3,57 (d, J = 17,6 HZ, 1H)
2,86 (d, J = 16,5 Hz, 1H)
2,65 (bt , J = 12,1 HZ, 2H)
2,36 (m, 2H)
1,65 (m, 2H, prekryv s H20, 2H)
1,43 (s, 9H)
190
1,07 (m, 2H).
Časť D: Kyselina (5R, S)-3-{[2-(N-t-butyl oxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl]-5-karboxyizoxazolín-5-yl}octová
Roztok metyl (5J?,S)-3-{[2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl]-5-karboxymetylizoxazolín-5-yl}acetátu (380 mg, 0,921 mmolu) sa zmydelnil pri použití 0,5M LiOH (5 ml, 2,5 mmolu) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 5 hodín spôsobom opísaným v časti F, príkladu 1, čím sa získalo 240 mg (68% výťažok) uvedenej dvojsýtnej kyseliny;
Teplota topenia 154,4 - 154,9°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (MeOH-d4, 300 MHz)
delta 4,04 (bd, J = 13 ,2 Hz, 2H)
3,52 (d, J = 17,8 Hz, 1H)
3,18 (d, J = 17,8 Hz, 1H)
2,97 (AB kvartet, = 32 ,6, J = 16,8 HZ, 2H)
2,72 (b, 2H)
2,39 (m, 2H)
1,71 (bd, , j = 13,: > Hz, 2H)
1,51 (m, 3H)
1,43 (s, 9H)
1, 05 (m. , 2H).
Časť E: 5(2?, S)-( 2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidín4-yl)etyl-8-[(2-(1,1-dimetyletoxykarboxyl)etyl]-l-oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion
Do roztoku kyseliny (SR,S)-3-{[2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl]-5-karboxyizoxazolín-5-ylJoctovej
191 (700 mg, 1,82 mmolu) v THF (5 ml) sa pridalo DCC (378 mg,
1,83 mmolu) a výsledná suspenzia sa miešala 30 minút pri izbovej teplote. Do tejto zmesi sa pridala suspenzia betaalanín-t-butylesterhydrochloridu (372 mg, 2,05 mmolov) a TEA (300 1, 2,15 mmolov) v THF (5 ml). Získaná zmes sa miešala cez noc (18 hodín) pri izbovej teplote. Po následnom nariedení EtOAc sa zmes prefiltrovala a filtrát sa premyl 0, IM HC1, nasýteným NaHCOj a nasýteným NaCl. Získaný roztok sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, zahustil a za vákua odčerpal na konštantnú hmotnosť, čím sa získalo 430 mg (46% výťažok) surového nespracovaného amidu. Časť tohto materiálu (420 mg, 0,821 mmolu) sa rozpustila v THF (4 ml). Do tohto roztoku sa pridal HOSuc (100 mg, 0,869 mmolu) a následne DCC (180 mg, 0,872 mmolu). Výsledná suspenzia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Po uplynutí tohto času sa suspenzia nariedila éterom, ochladila na 0°C a prefiltrovala. Získaný filtrát sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, zahustil a odčerpal za vákua do konštantnej hmotnosti, čím sa získalo 430 mg (86% výťažok) surového esteru s aktívnym uhlíkom. Časť tohto materiálu (402 mg, 0,660 molu) sa rozpustila v DMF (5 ml) pri 0°C. Do tohto roztoku sa pridal NaH (16 mg, 0,66 mmolu). Po 3 hodinách pri 0°C sa reakčná zmes prudko ochladila pomocou HOAc. Po nariedení s EtOAc sa zmes premyla štyrikrát vodou, nasýt. NaHCO3, vodou, 0,lM HC1 a nasýt. NaCl. Potom sa reakčná zmes vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, zahustila a odčerpala na konštantnú hmotnosť, čím sa získalo
... v 230 mg (70%) surového imidu. Získaný surový materiál sa vyčistil pri použití flash chromatografie (CHClj- 5%MeOH/ CHC13) a poskytol tak po zahustení príslušných frakcií na konštantnú hmotnosť 149 mg (46% výťažok) bezfarbého oleja;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
192 delta 4,09 (b, 2H)
3,82 (t, J = 7,3 HZ, 2H)
3,54 (d, J = 17,2 Hz, 1H)
3,12 (d, J = 18,7 HZ, 1H)
2,98 (d, J = 17,2 Hz, 1H)
2,83 (d, J = 18,7 Hz, 1H)
2,69 (m, 2H)
2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,42 (m, 2H)
1,68 (m, 2H)
1,57 (m, 2H)
1,45 (s, 9H, zhodné s m, 1H)
1,11 (m, 2H) .
Časť. F: 5(R, S)-(2-piperidín-4-yl)etyl-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion
Do roztoku 5(R, S)-(2-(N-t-butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)etyl-8-[(2-(1,1-dimetyletoxykarboxyl)etyl]-1-oxa-
2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dionu (75 mg, 0,152 mmolu) v DCM (1 ml) sa pridalo TFA (0,5 ml, 8 mmolu). Táto reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny a následne sa zahustila za vákua. Prebytok TFA sa odstránil pomocou rotačného odparovača a toluénu (2x). Vykryštalizovaním zo zmesi MeOH a éteru sa po odčerpaní na konštantnú hmotnosť získalo 10 mg (15% výťažok) požadovanej aminokyseliny;
.Teplota topenia: 178,0 -179,1 °C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg, 60°C, 400 MHz) delta 12,15 (bs, 1H)
8,26 (bs, 2H)
3,64 (m, 2H)
193
3,39 (d, J = 17,8 Hz, 1H)
3,26 (m, 3H)
2,98 (AB kvartet, =71,3 Hz, J=18,3 HZ,
2,85 (m, 2H)
2,50 (m, 1H, zhodné s DMSO- -d5)
2,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
1,84 (bd , J = 11,7 HZ, 2H)
1,58 (m, 1H)
1,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
1,29 (m, 2H) .
Príklad 190
5(7?, 5)-(2-piperidín-4-yl)etyl-8-(3-karboxypropyl)l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion
Tento materiál sa pripravil pri použití postupov opísaných v príklade 189, pričom teplota topenia získaného produktu bola 133,4-135,1°C;
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CD3OD, 55°C, 400 MHz)
delta 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
3,50 (d, J = 17,7 HZ, 1H)
3,38 (bd, J = 12,9 HZ, 2H)
3,18 (d, J = 17,7 HZ, 1H)
2,98 (in, 4H)
2,,85 (m, 2H)
2,50 (m, 1H, zhodné s DMSO-d5)
2,45 (m, 2H)
2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H)
2,00 (m, 2H)
1,98 (pentuplet, J = 7,1 Hz, 2H)
1,40 (m, 2H).
194
Príklad 275
Kyselina N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R,S)ylacetyl]-L-2,3-diaminopropiónová vo forme TFA soli
Časť A: Kyselina 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(R, Sýyloctová
Do roztoku 4-kyanobenzaldoxímu (pozri príklad 43, časť A) (312 g, 2,13 molov) v tetrahydrofuráne (3000 ml) sa pri izbovej teplote pridala kyseliny vinyloctová (552 g,
6,41 molov). Získaný žltý roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridal v priebehu dvoch hodín roztok hypochloridu sodného (5200 ml). Získaná reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a následne sa schladila 5% roztokom kyseliny citrónovej a nariedila 200 ml éteru. Jednotlivé vrstvy sa od seba separovali a vodná vrstva sa okyslila kyselinou citrónovou na hodnotu pH 4. Kyselinová vrstva sa dvakrát premyla 200 ml éteru a éterové vrstvy sa zlúčili a extrahovali nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po okyslení zásaditej vrstvy kyselinou citrónovou sa získaný produkt extrahoval do 400 ml éteru. Získaná organická fáza sa trikrát premyla 150 ml vody a jedenkrát solankou, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila, čím sa získalo 220 g kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(J?,S/-yloctovej
vo forme bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou zo zmesi 25% vody a etanolu sa získalo 165 g analyticky čistého materiálu;
Elementárna analýza: (C12H10N2°3 C H N
Vypočítané: 62,61 4,38 12,17
Nájdené: 62,37 4,47 11,71;
195 •Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz)
delta 7,77-7,76 (d, 2H, J = 1,8 Hz)
7,72-7,71 (d, 2H, J = 1,8 Hz)
5,22-5,14 (m, 1H)
3,63-3,54 (dd, 1H, J = 10,6 Hz , 16, 8 Hz)
3,19-3,11 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 16,8 Hz)
3,00-2,93 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, 16,5 Hz)
2,79-2,72 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, 16,5 Hz) .
IČ (KBr pelet):
3202, 2244, 1736, 1610, 1432, 1416, 1194, 1152, 928, 840, 562 cm-1.
Časť B: Metyl N2-Cbz-Z-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
Kyselina N2-Cbz-L-2,3-diaminopropiónoyá (10 mmolov,
2,39 g) sa rozpustila v 20 ml metanolu a 20 ml 4N HC1 v dioxáne. a získaný roztok sa miešal 4 hodiny a po zahustení poskytol pevnú látku. Získaná pevná látka sa premyla niekolkokrát éterom, čím sa získalo 2,50 g (87% výťažok) požadovaného produktu;
x-^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: '(DMSO-dg)
delta 8,38 (b
7,96 (d, 1H)
7,38 (m, 5H)
5,05 (S, 2H)
4,44 (m, 1H)
3H)
196
3,66 (s, 3H)
3,14 (m, 2H).
Časť C: Metyl N2-Cbz-N3[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín5 (R, S)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát
Do roztoku kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(R, Sjyloctovej (19 mmolov, 4,37 g), metyl N2-Cbz-L-2,3-diaminopropionátu vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej (20 mmolu, 5,76 g) a trietylamínu (60 mmolov, 8,36 ml) sa pridal TBTU (20 mmolov, 6,42 g) a výsledný roztok sa miešal počas 2 hodín. Do roztoku sa následne pridal etylacetát a roztok sa premyl riedenou kyselinou citrónovou, solankou, NaHCO3 a solankou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil. Vykryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a éteru sa získalo 6,85 g (78% výťažok) požadovaného produktu;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg)
delta 8, 16 (t
7,92 (d, 2H)
7,82 (d, 2H)
7,68 (d, 1H)
7,36 (m, 5H)
5,04 (m, 3H)
4,20 (m, 1H)
3,64 (s, 3H)
3,50 (m, 2H)
3,26 (m, 2H)
2,50 (m, 2H) .
Časť D: Metyl N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R, S}-ylacetyl)-L-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
197
Plynový chlorovodík sa nechal prebublávať do roztoku metyl N2-Cbz-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(2?,S)-ylacetyl]-i-2,3-diaminopropionátu (2,1 mmolu, 1,0 g) počas jednej hodiny a získaný roztok sa potom, keď bol cez noc miešaný, zahustil. Získaný zvyšok sa rozpustil v 30 ml 2M amoniaku v metanole a výsledný roztok sa miešal opäť cez noc a po následnom zahustení poskytol 1,2 g surového produktu.
Časť E: Kyselina N3-[3-(4-amidinofenylJizoxazolín-
5-(J?, S)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropiónová vo forme TFA soli •
Metyl N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R, S)-ylacetyl)-£-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej (200 mg) sa zmydelnil 1 ml metanolom a IN NaOH v priebehu jednej hodiny a okyslil kyselinou octovou. Čistenie na reverznej fáze vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie poskytlo 40 mg požadovaného produktu.
ESI (M+H)+:
Vypočítané: 334,2; Nájdené: 334,22.
Príklad 276
Kyselina N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín5(R, S)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropiónová vo forme TFA soli
Časť A: Metyl N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(J?, S')-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli
Do roztoku produktu z príkladu 275, časti E, (1,0 mmol, 385 mg) a hydrogénuhličitanu sodného (5,0 mmolov, 400
198 mg) v 2 ml vody, 2 ml acetonitrilu a 1 ml DMF sa pridal benzylchlórformiát (1 mmol, 143 1) a získaná zmes sa miešala počas 2 hodín pri izbovej teplote. Tento roztok sa prefiltroval, okyslil pomocou TFA a vyčistil na reverznej fáze vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, čím sa získalo 150 mg (25% výťažok) požadovaného produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO—d6) delta 9.40 (s. 2H • 9,20
8,18
7,86
7,68
7,35
5,02
4,20
3,64
3,52
3,26
2,50 λ Časť B: Kyselina w xazolín-5(Ä, S)-ylacetyl]-.
TFA soli (S, 2H) (t, 1H) (m,4H) (D, 1H) (m, 5H) (m, 3H) (m, 1H) (s, 3H) (m, 2H) (m, 2H) (m, 2H)
N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenyl)izo<-2,3-diaminopropiónová vo forme
Metyl N2-Cbz-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R, 5)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli (0,12 mmolu, 70 mg) sa rozpustil v 2 ml metanolu a 1 ml IN NaOH a po uplynutí jednej hodiny sa roztok okyslil pridaním kyseliny octovej. Čistenie na reverznej fáze vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie dalo 50 mg (74% výťažok) produktu .
199
ESI (M+H)+:
Vypočítané: 468,2; Nájdené: 468,2.
Príklad 278
T
Kyselina N^-n-butyloxykarbonyl-N -[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(P, S)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropiónová vo forme TFA soli
Časť A: Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4amidinof enyl) izoxazolín-5 (2?, S) -ylacetyl ]-L-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli
Do roztoku produktu z príkladu 275, časti E, (1,0 mmol, 385 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (2,5 mmolov, 200 mg) v 2 ml vody, 2 ml acetonitrilu a 1 ml DMF chladeného v ľadovom kúpeli sa pridal n-butylchlórformiát (1 mmol, 127 μΐ) a získaná zmes sa miešala počas 1 hodiny, potom sa prefiltrovala, okyslila pomocou TFA a vyčistila na reverznej fáze vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, čím sa získalo 150 mg (27% výťažok) požadovaného produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg) delta 9,40 (s, 2H)
9,20 (s, 2H)
8.16 (t, 1H)
7,86 (m, 4H)
7,47 (D,1H)
5,02 (m, 1H)
4.16 (m, 1H)
3,94 (t, 2H)
200
3,62 (s, 3H)
3,50 (m, 2H)
3,26 (m, 2H)
2,50 (m, 2H)
1,52 (m, 2H)
1,32 (m, 2H)
0,88 (t, 3H)
ESI (M+H)+
Vypočítané: 448,3 Nájdené: 448,3.
Časť B: Kyselina N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3—(4— amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropiónová vo forme TFA soli
Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R, S) -ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli (0,107 mmolu, 60 mg) sa rozpustil v 2 ml metanolu a 1 ml N NaOH a po uplynutí jednej hodiny sa roztok okyslil pridaním kyseliny octovej. Čistenie na reverznej fáze vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie prinieslo 53 mg (89 % výťažok) produktu.
ESI (M+H)+:
Vypočítané: 434,3; Nájdené: 434,3.
Príklad 314a
Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(S)-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli
201
Časť A: Metyl N2-Cbz-N3-Boc-L-2,3-diaminopropionát
Do roztoku metyl N2-Cbz-(S)-2,3-diaminopropionátovej soli kyseliny chlorovodíkovej (16,3 mmolov, 4,7 g) a diterc.-butyldikarbonátu (16,3 mmolov, 3,56 g) v 30 ml chloroformu chladeného v ladovom kúpeli sa pridal trietylamín (34 mmolov, 4,7 ml) a získaný roztok sa miešal v íadovom kúpeli počas jednej hodiny a pri izbovej teplote ďalšie tri hodiny a potom sa zahustil. Získaný zvyšok sa izoloval z etylacetátu a konečný roztok sa premyl riedenou kyselinou citrónovou, solankou, NaHCO3 a solankou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil. Kryštalizáciou zo zmesi éteru a petroléteru sa získalo 5,2 g (92% výťažok) požadovaného produktu .
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg)
delta 7,60 (d, 1H)
7,35 (m, 5H)
6,88 (t, 1H)
5,02 (S, 2H)
4,14 (m, 1H)
3,60 (S, 3H)
3,28 (m, 2H)
1,37 (S, 9H).
Časť B: Metyl-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme HCO2H soli
Zmes metyl N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (14 mmolov, 5,0 g), kyseliny mravčej (42 mmolov, 1,6 ml) a 10% Pd/C (500 mg) v 40 ml metanolu sa miešala pri izbovej teplote jednu hodinu a prefiltrovala s cez celit. Získaný
202 filtrát sa zahustil a výsledný zvyšok sa trituroval zmesou éteru a petroléteru, čím sa získalo 3,7 g (100% výťažok) produktu vo forme pevnej látky;
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6)
delta 8, 20 (s, 1H)
6,90 (t, 1H)
5,36 (b, 3H)
3,61 (s, 3H)
3,51 (t, 1H)
3,18 (t, 2H)
1,38 (s, 9H) .
Časť C: Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-Boc-(S)-
2,3-diaminopropionát
o
Do zmesi metyl N -Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu vo forme HCO2H soli (14 mmolov, 3,7 g) a NaHCO3 (40 mmolov,
3,4 g) v 10 ml vody a 10 ml THF chladenej v íadovom kúpeli sa v priebehu 15 minút pozvolna pridali 2 ml (16 mmolov) butylchlórformiátu. Po uplynutí jednej hodiny, v ktorej bola uvedená zmes miešaná, sa do.reakčnej zmesi pridal etylacetát a roztok sa premyl riedenou kyselinou citrónovou, solankou, NaHCO3 a solankou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil, čím sa získalo 4,44 g (100% výťažok) olejového .produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6) delta 7,37 (d, 1H) 6,84 (t, 1H) 4,10 (m, 1H) 3,96 (t, 2H)
203
3,60 (s, 3H)
3,26 (m, 2H)
1,52 (m, 2H)
1,38 (s, 9H)
1,36 (m, 2H)
0,88 (t, 3H)
Časť D: Metyl N2-butyloxykarbonyl-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli
Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-Boc-(S’)-2,3-diaminopropionát (13,9 mmolov, 4,4 g) sa rozpustil v 25 ml metylchloridu a 35 ml TFA a po uplynutí jednej hodiny sa roztok zahustil, čím sa získalo 4,8 g (100% výťažok) olejového produktu .
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6)
delta 8, 02 (b, 3H)
7,68 (d, 2H)
4,38 (m, 1H)
3,99 (t, 2H)
3,68 (s, 3H)
3,22 (m, 1H)
3,06 (m, 1H)
1,55 (m, 2H)
1,34 (m, 2H)
0,89 (t, 3H) .
Časť E: Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
204
Do roztoku kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5(S)yloctové (5,2 mmolov, 1,2 g) [chirálny východiskový materiál sa pripravil z racemickej zlúčeniny z príkladu 275, časti A, rezolúciou na 50 x 2 cm Chiralpak AD stĺpci pri použití 0,1% TFA/EtOH pri 10°C, čím sa získal izomér A (rýchlejšie eluujúci) a izomér B (pomalejšie eluujúci). Alternatívne je možné izoméry izolovať kryštalizáciou chinconidínovej soli 5-S izoméru izoxazolínov z acetátu, pričom 5(R) izomér zostane v matečnom lúhu. Absolútna stereochémie kryštalickej soli sa určila rontgenovou kryštalografiou ako 5(S)izoxazolín] a metyl N2-butyloxykarbonyl-(S)-2,3-diaminopropionátu vo forme TFA soli (6 mmolov, 1,53 g) v 20 ml DMF chladeného v íadovom kúpeli sa pridalo 3,5 ml (20 mmolov) diizopropyletylamínu a následne 2,43 g (5,5 mmolov) BOP. Po 3 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa do roztoku pridal etylacetát a roztok sa následne premyl 0,5 N HC1, solankou, NaHCO3 a solankou, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým a zahustil (zbavil zvyšného rozpúšťadla), čím sa získalo 1,9 g (87% výťažok) produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6)
delta 8,12 (t, 1H)
7,94 (d, 2H)
7,83 (d, 2H)
7,46 (d, 1H)
5,04 (m, 1H)
4,16 (m, 1H)
3,96 (t, 2H)
3,64 (s, 3H)
3,58 (dd, 1H)
3,40 (m, 2H)
3,20 (dd, 1H)
2,56 (dd, 1H)
205
2,43 (dd , 1H)
1,52 (m, 2H)
1,32 (m, 2H)
0,88 (t, 3H) .
Časť F: Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(S)-ylacetyl]-(S)-2t3-diaminopropionát vo forme TFA soli
Roztok metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionátu (4,4 mmolov, 1,9 g) v 50 ml metanolu sa nechal prebublávať plynovým HC1 pri teplote 0°C počas 1 hodiny a získaný roztok sa miešal 5 hodín pri izbovej teplote a po uplynutí tohto času sa zahustil (zbavil prebytočného rozpúšťadla). Zvyšok sa zobral v 20 ml metanolu a pridal sa uhličitan amónny (11 mmolov, 1,1 g). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a zahustila. Pevná látka sa rozpustila v zmesi metanolu, vody a TFA a purifikovala na spätnej fáze vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, čím sa získal 1,0 g (40% výťažok) požadovaného produktu.
ESI (M+H)+:
Vypočítané: 448,3; Nájdené: 448,3.
Príklad 314b
Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli
Časť A: Kyselina 3-(4-kyanofenyl)-5-(R)-ylocotvá
206
Tento materiál sa izoloval z hore opísanej kyseliny
3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-yloctovej spôsobom opísaným v príklade 314a, časti E.
Časť B: Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
Tento materiál sa syntetizoval z kyseliny 3-(4-kyanofenyl)-5(R)-yloctovej (4,3 mmolov, 1,0 g), metyl N2-butyloxykarbonyl-(S)-2,3-diamonopropionátu vo forme TFA soli (5 mmolov, 1,27 g), BOP (4,5 mmolov, 2 g) a diizopropyletylamínu (16 mmolov, 2,8 ml) pri použití rovnakého postupu ako pre XVI. Výťažok činil 1,75 g, (95%).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg) delta 8,12 (t, 1H)
7,94 (d, 2H)
7,83 (d, 2H)
7,46 (d, 1H)
5,04 (m, 1H)
4,16 (m, 1H)
3,96 (t, 2H)
3,64 (s, 3H)
3,58 (dd, 1H)
3,40 (m, 2H)
3,20 (dd, 1H)
2,56 (dd, 1H)
2,43 (dd, 1H)
1,52 (m, 2H)
1,32 (m, 2H)
0,88 (t, 3H) .
207
Časť C: Metyl N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli
Tato zlúčenina sa syntetizovala z metyl N-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(R)-ylacetyl ](S)-2,3-diaminopropionátu (4,0 mmolov, 1,7 g) pri použití zhodného postupu s príkladom 314a, časť G. Výťažok činil 1,0 g (45%).
ESI (M+H)+:
Vypočítané: 448,3;
Nájdené: 448,3.
Príklad 344
Metyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]-amino}heptanoát
Časť A: (E)-Metyl 2-heptanoát
Do roztoku diétylmetylfosfonoacetátu (19 ml, 104 mmolov) v suchom tetrahydrofuráne sa pri teplote -4’C pridalo v priebehu 45 minút po kvapkách 64 ml n-BuLi (1,6 M v hexáne, 102 mmolov). Výsledný roztok sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote. Pridal sa valeraldehyd (10,1 ml, 94 mmolov) -a v miešaní pri izbovej teplote sa pokračovalo ďalšie 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa prudko schladila 25 ml nasýteného NH4C1. Po oddestilovaní rozpúšťadiel pri atmosférickom tlaku sa výsledné pevné zložky izolovali v EtOAc, extrahovali vodou a solankou a sušili pomocou Na2SO4· Rozpúšťadlá sa opäť oddestilovali pri atmosférickom tlaku a výsledná žltá tekutina sa destilovala za vákua, čím sa získalo 7,2 g čírej te
208 kutiny ktorej teplota varu vo vákuu ležala v rozmedzí od 90 do 125°C;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z, (M+H)+.
Vypočítané: 143,1072; Nájdené: 143,1070;
IČ (fólia) 1728, 1658 cm1.
Časť B: N-(l-(R)-l-fenyletyl)benzamid
Roztok benzoylchloridu (22,5 ml, 0,19 molov) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal po kvapkách v priebehu 1,5 hodiny do 0°C studeného roztoku (R)-(+)-alfa-metylbenzylamínu (25 ml, 0,19 molov), trietylamínu (31 ml, 0,22 molov) a 4DMPA (100 mg) v dichlórmetáne (1 1). Po uplynutí 1,75 hodiny sa zmes pri 0°C zahustila za vákua a následne nariedila etylacetátom. Táto zmes sa extrahovala vodou, IM HC1, vodou a solankou, následne vysušila (MgSO^) a zahustila, čím sa získalo 43,4 g bezfarbej kryštalickej pevnej látky;
Teplota topenia: 121,0-121,5°C;
IČ (KBr) 3332, 1636 cm-1, [a]D25-2,30 0 (c=l, 002 , CH2C12);
Elementárna analýza:
<C15H15N0>
Vypočítané:
Nájdené:
C
79,97
79,88
H
6,71
6,65
N
6,22
6,17.
209
Časť C: íT-(l-(J?)-l-fenyletyl)-JV-benzylamín
Do hore uvedeného benzamidu (20 g, 89 mmolov) v suchom THF (200 ml) sa pridal po kvapkách v priebehu jednej hodiny pri teplote 0°C roztok BH3 a THF (IM v THF, 220 ml, 220 mmolov). radový kúpe! sa odstránil a získaná zmes sa varila 40 hodín pod spätným chladičom. Chromatografia na tenkej vrstve označila nekompletnú rekciu, preto sa pridalo ďalších 30 ml (30 mmolov) roztoku BH3 a THF (IM v THF) a v zahrievaní sa pokračovalo ďalšie 22,5 hodiny. Po ochladení sa v priebehu 5 hodín opatrne po kvapkách pridalo 250 ml metanolu. Výsledná zmes sa varila 2 hodiny a následne sa ochladila a zahustila za vákua. Opätovným zahustením (zbavením rozpúšťadla) z MeOH (2 x 500 ml) a vysušením za hlbokého vákua sa získalo 19,3 g oleja obsahujúceho malé množstvo zrazeniny. Tento surový produkt sa miešal spolu s horúcou 2M HC1 (140 nl) až do okamihu, kedy sa získal číry roztok, ktorý sa potom ochladil na izbovú teplotu a nakoniec sa v ladovom kúpeli získala kryštalická pevná látka. Pozri Simpkins (Tetrahedron 1990, 46(2), 523). Uvedená pevná látka sa izolovala filtráciou a premyla malým množstvom vody. Po vysušení na vzduchu, ktoré trvalo 3 dni, sa získalo 16,35 g hydrochloridovej soli;
Teplota topenia 178,5-179,5°C;
[a]D21+18,9°(c=4,0, EtOH).
Získaná sol sa premenila na volnú bázu extrakciou s Et2O a vodným KOH, a následnou Kugelrohrovou destiláciou, pri teplote pece 120-140°C (147,3 Pa), čím sa získalo 12,5 g oleja;
[a]D21+61,2°(c=3,98, EtOH);
210
Elementárna analýza: (C15H17N)
C H N
Vypočítané: 85,26 8,11 6,63
Nájdené: 84,93 7,75 6,58.
Časť D: Metyl 3-(R)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1-fenyl etyl)amino]heptanoát
Po uskutočnení asymetrického Michaelovho adičného spôsobu Daviesa (Tetrahedron: Asymetry 1991, 2(3), 183), sa pridalo po kvapkách v priebehu 3 minút n-butillítium (1,6 M v hexánoch, 4,4 ml, 7,0 mmolov) do 0°C studenéhoroztoku -JV-(l-(R)-l-fenyletyl)-N-benzylamínu (1,5 g, 7,0 mmolov) v suchom THF (35 ml). Po ubehnutí 30 minút, sa výsledný tmavý ružastočervený roztok ochladil na teplotu -78°C a po kvapkách v priebehu 10 minút sa pridal roztok metyl 2heptanoátu (0,50 g, 3,5 mmolov). Po 13 minútach sa studená reakčná zmes prudko ochladila nasýteným NH^Cl (7 ml). Po zahriatí na izbovú teplotu sa získaná zmes extrahovala Et2O a sol.ankou, vysušila nad síranom horečnatým a zahustila za vákua. Konečný produkt sa purifikoval pomocou silikagélovej chromatografie pri použití elučnej sústavy tvorenej 0% až 50% EtOAc v hexáne. Hlavná frakcia najčistejšieho produktu (oddelené od niekoľkých zmiešaných frakcií) sa zahustili za vákua a poskytli tak 0,91 g žltastého oleja, ktorý nukleárnemagnetická rezonancia identifikovala ako jediný diastereomér s novo vytvoreným asymetrickým stredom označeným ako 3 (R), analogicky s hore uvedeným Daviesovým odkazom.
13C-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13 300 MHz)
211 delta 173,31
143.40
141,78
128.40
128,27
128,11
128,00
126,91
126,67
57,90
54,22
51.32
50,05
36,83
33,28
29.32
22,72
19,40 14,12;
[a]D25+12,96° (c=0,602, MeOH).
Časť E: Metyl 3-(R)-aminohaptanoát vo forme soli kyseliny octovej
Metyl 3-(R)-[N-benzyl-N-(1—(R)-1-fenyletyl)amino]heptanoát (0,70 g, 2,0 mmoly), 20% Pd(OH)2/C (0,35 g), cyklohexán 7 ml), ľadový HOAc (0,12 ml, 2,1 mmolov) a MeOH (14 ml) sa varili 20,5 hodiny pod spätným chladičom pod dusíkom. Po ochladení sa katalyzátor odstránil filtráciou cez celitový filtračný pomocný prostriedok, premyl metanolom a roztok sa zahustil. Po vysušení, ktoré sa vykonalo cez noc a za hlbokého vákua sa získalo 0,43 g viskózneho oleja;
13C-Nukleárne magnetickorezonanční spektrum: (CDC13 300 MHz)
212 delta 177,64
171,52
51,97
48,22
37,24
33,08
27,50
23,31
22,29
13,76 [a]D25-10,6° (c=0,602, MeOH).
Časť F: Metyl 3(R)-(5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]aminojheptanoát
Do suspenzie 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yloctovej kyseliny (300 mg, 1,3 mmolu) v EtOAc (10 ml) sa pridal metyl 3-(R)-aminoheptanoát vo forme soli kyseliny octovej (287 mg, 1,3 mmolu), TBTU (420 mg, 1,3 mmolu), a Et3N (600 μΐ,
4,3 mmolov). Po 2,5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes extrahovala 5% KHSO^, nasýteným NaHCO3 a solankou, potom sa vysušila pomocou Na2SO4. Odparením a následnou purifikáciou silikagélovou chromatografiou pri použití 50-100% EtOAc v hexánoch sa získalo 245 mg bezfarbého skla.
Hmotnosťná spektrometria:
(nh3-dci)
Vypočítané pre (M+H)+: 372, (M+NH4)+: 389.
Nájdené: 389.
Časť G: Metyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}heptanoát
213
Do roztoku metyl 3(R)-(5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetylJaminojheptanoátu (179 mg, 48 mmolov) v 15 ml suchého MeOH sa pri teplote 0°C pridal prúd plynového HC1, generovaného tak, že sa do pevného NaCl počas 35 minút nechali odkvapkávať dve 20 ml časti H2SO4. Po 20 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa odstránilo rozpúšťadlo pomocou rýchleho prúdu dusíka. Et2O sa pridal a izoloval rýchlym prúdom dusíka. Výsledný olej sa izoloval v 15 ml suchého MeOH, do ktorého sa pridal (NH4)2CO3 (1,1 g, 11,4 mmolov). Po 19,5 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo izolovalo rýchlym prúdom dusíka a výsledná biela pevná látka sa purifikovala silikagélovou chromátografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej 0-20% MeOH/CHCl3. Purifikovaný produkt sa izoloval v 5% roztoku MeOH v CHC13 a prefiltroval. Zahustením filtrátu sa získalo 100 mg bielej pevnej látky.
IČ (KBr) 3600-2800, 1734, 1676, 1640 cm 1;
Hmotnosťna spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
I
Vypočítané pre: (M+H)+: 389,2189;
Nájdené : 389,2192.
Príklad 348
Etyl 3(R)-(5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenylJizoxazolín5-ylacetyl]amino}-5-metylhexanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: (E)-etyl 5-metyl-2-hexanoát
Tento produkt sa pripravil analogickým spôsobom s metyl 2-heptanoátom z trietylfosfonoacetátu, kedy sa po
214 pridaní izovaleraldehydu zmes miešala 17 hodín pri izbovej teplote. Destiláciou za vákua sa získalo 72% číreho oleja, pričom rozmedzie teploty varu za vákua bolo 80-130 'C;
IČ (fólia) 1724, 1656 cm-1.
Časť B: Etyl 3-(R)-[N-benzyl-N-(l-(R)-l-fenyletyl)amino]-5-metylhexanoát
Etyl 3-(R)-[N-benzyl-N-(1-(R)-1-fenyletyl)amino]5-metylhexanoát sa pripravil analogickým spôsobom cez Michaelovú adíciu ako produkt v hore uvedenom príklade 344, časti D. Získal sa viskózny žltastý olej (655%);
13C-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHZ, CDC13)
delta 172,83
143,56
142,17
128,27
128,21
128,15
128,03
126,96
126,60
60,10
58,56
52,43
50,09
43,23
36,72
24,76
23,48
22,13
215
20,20
14,21;
[a]D25+5,12° (c=0,606, EtOH).
Časť C: Etyl 3-(R)amino-5-metylhexanoát vo forme soli kyseliny octovej
Etyl 3-(R)amino-5-metylhexanoát sa pripravil opísaným spôsobom s výnimkou toho, že sa ako rozpúšťadlo použil etanol. Získala sa vosková pevná látka (94% výťažok);
Teplota topenia 57-61 °C;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 174,1494;
Nájdené: 174,1485.
Časť D: Etyl 3-(R)-amino-5-metylhexanoát vo forme hydrochloridovej soli
Hore uvedená sol kyseliny octovej (1,1 g, 4,7 mmolov) sa miešala 4 minúty v 4 M HC1 v dioxáne (0,5 ml). Výsledný roztok sa rozotrel s Et2O, ochladil a číra tekutina sa dekantovala, pričom sa získal oranžový olej, ktorý sa premenil za hlbokého vákua do pevného stavu a poskytol tak 960 mg .-.voskovej pevnej látky;
•^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC15) delta 8,49 (šir, 3H)
4,20 (q, J = 7,3 Hz, 2H) 3,70-3,65 (m, 1H)
216
2,86-2,80 (m, 2H)
1,83-1,80 (m, 2H)
1,58-1,54 (m, 1H)
1,30-1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
0,99-0,91 (m, 6H).
Časť. E: Etyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butOxykarbonylamidino)fenyl)izoxazolín-5-ylacetylJamino}-5-metylhexanoát
Do suspenzie kyseliny 3-[4-(N-t-butoxykarbonylamidino)fenyl]izoxazolín-5-yloctovej (78 mg, 0,22 mmolu) v EtOAc (5 ml) sa pridal etyl 3-(R)-amino-5-metylhexanoát vo forme hydrochloridovej soli (47 mg, 0,22 mmolu), TBTU (72 mg, 0,22 mmolu) a Et3N (100 μΐ, 0,72 mmolu). Po 6 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes extrahovala tlmivým roztokom s pH hodnotou 4 (hydrogenftalát draselný), nasýteným NaHCO3, a solankou a potom sa vysušila pomocou Na2SO4. Odparením a následnou silikagélovou chromatografiou pri použití 100% EtOAc ako eluátu sa získalo 33 mg bezfarbého skla;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHZ, CDC13) delta 7,90 (d, J = 8,4, 2H)
7,70 (dd, J = 8,5, J' = 1,9 Hz, 2H)
6,32-6,28 (m, 1H)
5,13-5,11 (m, 1H)
4,34-4,33 (m, 1H)
4,17-4,09 (m, 2H)
33,56-3,47 (m , 1H)
3,25-3,17 (m, 1H)
2,71-2,46 (m, 4H)
1,66-1,47 (m, 2H)
217
1,56 (s, 9H)
1,31-1,23 (m, 4H)
0,92 (dd, J = 6,6, J'= 1,8, 3H)
0,84 (d, J = 6,6, 3H).
Časť F: Etyl 3(R)-{5(R,S)-N-[3-(4amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-5-metylhexanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Produkt z hore uvedenej časti E (29 mg, 0,058 mmolu) sa rozpustil v DCM (300 μΐ), do ktorého sa pridalo 100 μΐ
TFA. Získaný roztok sa miešal pri izbovej teplote pod CaSO4 sušiacou trubicou počas 3,5 hodín a rozotrel s Et2O. 24 mg bielej pevnej látky sa izolovalo filtráciou;
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 9,4 (šir., 1H)
9,0 (šir., 1H)
7,8 (s, 4H)
5,0 (m, 1H)
4,2 (m, 1H)
4,0 (q, 2H)
3,6 (m, 1H)
3,3 (m, 2H)
2,4 (m, 3H)
1,6 (m, 1H)
1,4 (m, 1H)
1,2 (m, 4H)
0,8 (m, 6H);
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
218
Vypočítané pre (M+H)+: 403,2345;
Nájdené: 403,2363.
Príklad 350
Metyl 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-4-(fenyltio)butanoát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
Časť A: Metylfenyltioacetoacetát
Do roztoku tiofenolu (5,00 ml, 48,6 mmolov) v DMF (20 ml) sa pridali K2CO3 (10,09 g, 73 mmolov) a metylchlóracetoacetát (5,93 ml, 48,6 mmolov). Reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri teplote 50° C, nariedila EtOAc a extrahovala nasýteným Na2S04, vodou a solankou, potom sa vysušila pomocou (NaSO^) a zahustila. Výsledný olej sa purifikoval chromatografiou pri použití elučnej sústavy tvorenej 20% EtOAc v hexáne, čím sa získalo 9,40 g žltého oleja;
Hmotnosťná spektrometria: (CH4-DCI)
Vypočítané pre (M+H)+: 224;
Nájdené: 224;
IČ (KBr) 2954, 1656, 1438, 626 cm“1.
Časť B: Metyl-3(R,S)-amino-4-fenyltiobutanoát
Do roztoku metylfenyltioacetoacetátu (1,00 g, 4,5 mmolov) v MeOH (20 ml) sa pridal formiát amónny (4,26 g,
6,75 mmolov) a kyanobórhydrid sodný (0,42 g, 6,7 mmolov). Získaná reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote a následne sa nariedila EtOAc a rozdelila do 1 M HC1. Vodná
219 vrstva sa následne alkalizovala pomocou NaOH na pH 8,0. Požadovaný produkt sa extrahoval spolu s EtOAc, premyl vodou a solankou, vysušil nad Na2SO4 a zahustil, čím sa získalo 0,61 g žltého oleja;
Hmotnostná spektrometria:
(nh3-ci/ddip)
Vypočítané pre (M+H)+: 226;
Nájdené: 226;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDC13)
delta 7,39 (d, J = 7, 2H)
7,32-7,26 (m, 3H)
7,22 (d, J = 10, 1H)
3,74 (s, 3H)
3,39-3,31 (m, 1H)
3,13-3,07 (dd, J = 13, J' = 9, 1H)
2,91-2,83 (dd, J = 12, J' = 6, 1H)
2,65-2,58 (dd, J = 12, J' = 6, 1H)
2,46-2,38 (dd, J = 16, J' = 8, 1H) .
φ Čast C: Metyl 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenyltio)butanoát
Do suspenzie kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín5-yloctovej (0,50 g, 2 mmoly)v EtOAc (10 ml) sa pridal metyl-3(R,S)-amino-4-fenyltiobutanoát (0,51 g, 2 mmoly), TBTU (0,71 g, 2 mmoly) a Et3N (1,24 ml, 8,9 mmolov). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote, nariedila EtOAc, premyla 5% kyselinou citrónovou, nasýteným NaHCO3 a solankou, vysušila nad Na2SO4 a zahustila, čím sa získal výsledný
220 olej, ktorý sa purifikoval silikagélovou chromatografiou v 100% EtOAc a poskytol tak 0,61 g žltého skla;
Hmotnosťná spektrometria: (nh3-ci/ddip)
Vypočítané pre (M+H)+:438,1;
Nájdené: 438,1;
Elementárna analýza:
(C32H23N3°4S1)
C H N S
Vypočítané: 63,31 5,30 9,60 7,33
Nájdené: 62,99 5,22 9,53 7,30.
Časť D: Metyl 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenyltio)butanoát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
Produkt z hore uvedenej časti C (0,30 g, 0,68 mmolu) sa rozpustil v suchom MeOH (20 ml) pri teplote 0°C. Získaným roztokom sa nechal prebublávať plynovým HCI z generátoru opísaného v príklade 344, časť G, počas 2 hodín. Po uplynutí tohto času sa generátor odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote 0'C ďalších 18 hodín, potom sa zahustila a rozotrela s CHC13. Výsledná zrazenina sa izolovala filtráciou a opäť rozpustila v suchom MeOH (20 ml). Do tohto roztoku sa pridal uhličitan amónny (0,99 g, 10 mmolov) a získaná zmes sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín. Získaný roztok sa zahustil a rekryštalizoval z DCM/MeOH čím sa získalo 0,14 g bielej pevnej látky;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
221
Vypočítané pre (M+H)+: 455,1753;
Nájdené: 455,175;
ÍH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 9,44 (šír. s, 1H)
9,18 (šír. s, 1H)
8,22 (d, J = 10, 1H)
7,86 (m, 4H)
7,41-7,25 (m, 4H)
7.2 (m, 1H) 5,03 (m, 1H)
4.2 (m, 1H)
3,59 (s, 3H)
3,29-3,05(m, 4H)
2,8-2,39 (m, 4H).
Príklad 359
Metyl 3(R,S)-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylsulfónamido)butanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Metyl-3-(R,S)-hydroxy-4-aminobutanoát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
Chlórtrimetylsilán (100 ml, 0,79 molu) sa pridal po kvapkách v priebehu 1,5 hodiny do miešanej 0°C studenej suspenzie kyseliny 4-amino-3-(R,S)-hydroxybutyrovej (25 g, 0,21 molu) v MeOH (11). Výsledný čistý roztok sa nechal pozvolna cez noc zahriať na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a výsledný zvyšok sa opäť zahustil z MeOH (2x 500 ml). Vysušením za hlbokého vákua sa získalo 37 g viskózneho oleja;
Ί
- 222 13C-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 171,42
90,14
64,67
51,89
44,39;
Elementárna analýza:
(c5h16cino3)
C1
Vypočítané:
35,41
7,13
8,26
20,90;
Nájdené:
35,18
7,09
8,18
20,77.
Časť B: Metyl 3-(R,S)-hydroxy-4-(fenylsulfónamid)butanoát
Roztok benzénsulfonylchloridu (7,5 ml, 59 mmolov) v dichlormetáne (10 ml) sa po kvapkách pridal v priebehu 55 minút do roztoku amónnej soli získanej v časti A (10 g, 50 mmolov) a Et3N (17 ml, 120 mmolov) v dichlormetáne (110 ml), ktorého teplota bola 0°C. Získaná zmes sa nechala pozvoľna zahriať na izbovú teplotu a cez nedeľu sa pokračovalo v jej miešaní. Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa zmes rozpustila v EtOAc a extrahovala pomocou vody, 0,1 M HC1 a solanky. Vysušením (MgSO4) a odstránením rozpúšťadla za vákua sa získalo 14,6 g viskózneho oleja;
Ί 7
C-Nuklearne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13)
223 delta 172,67
139,79
132,78
129,22
127,02
66,77
52,01
47,72
38,31;
Časť C: Metyl 3-oxo-4-(fenylsulfónamido)butanoát
Alkohol z časti B (2,8 g, 10 nmolov) sa zoxidoval Jonesovým reakčným činidlom za štandardných podmienok. Získaný ketón sa purifikoval pomocou gélovej chromatografie (silikagél, 0% až 100% EtOAc v hexáne), čím sa získalo 1,11 g voskovej pevnej látky;
Teplota topenia 94,5-95,5°C;
η o
C-Nuklearne magnetickorezonancne spektrum: (300 MHz, CDC13)
Elementárna (C11H13NO5S delta 197,08
166,80
139.17
133,08
129,29
127.17
52,71
51,91
46,15;
analýza:
224
C H N S
Vypočítané: 48,70 4,83 5,16 11,82;
Nájdené: 48,77 4,69 5,08 11,88.
Časť D: Metyl 3-(R,S)-3-amino-4-(fenylsulfónamido)butanoát
Do roztoku ketónu z časti C (0,71 g, 2,6 mmolov) v MeOH (7 ml) a THF (3 ml) sa pri izbovej teplote pridal formiát amónny (2,5 g, 39 mmolov) a kyanobórhydrid sodný (0,25 g, 3,9 mmolov). Po uplynutí 45,5 hodiny sa rozpúšťadlo φ odparilo a zvyšok sa nariedil 70 ml EtOAc. Tento roztok sa extrahoval 1,0 M NaOH, vodou a solankou. Po zahustení sa získaný produkt purifikoval gélovou chromátografiou (silikagél, elučnú sústavu tvorilo 0-100% EtOAC v hexáne a následne 1-20% MeOH v EtOAc), čím sa získalo 0,16 g viskózneho oleja, ktorý sa prípadne premenil na pevné skupenstvo;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHZ, CDC13) delta 9,79 (šir., 2H)
7,84 (d, 2H, J = 8 Hz)
7,81 (šir., 1H) • 7,68-7,53 (m, 3H)
4,05-3,92 (m, 1H)
3,75 (s, 3H)
3,33-3,17 (m, 2H)
2,89-2,72 (m, 2H) ;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 273,0909;
Nájdené: 273,0916.
225
Časť E: Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxykarbonylamidino)fenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylsulf ónamido )butanoát
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky s produktom z príkladu 348, časť E, 24 hodinovým miešaním v 5 ml EtOAc a 1 ml DMF. Chromatografia v 5% MeOH/CHCl3 poskytla 80 % oranžovej pevnej látky;
IR (KBr) 3296, 2338, 1736, 1660, 1618 cm“1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre(M+H)+: 602,2285;
Nájdené: 602,2270.
Časť F: Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylsulfónamido)butanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Produkt z časti E sa zbavil ochrannej skupiny analogicky s príkladom 348, časť F, čím sa získal 86% výťažok ružovej pevnej látky;
IČ (KBr) 3312, 3104, 1734, 1670;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 502,1760;
Nájdené: 502,1761.
Aktívnejší diastereomér (na základe PRP testu) sa izoloval z hore uvedenej zmesi pomocou vysokotlakovej kvapa
226 linovej chromatografie v nadkritických tekutinách, Chiralpak AD - 2x25 cm, (elučnú sústavu tvorilo 0,1% TFA/25% MeOH/75% CO2). Za týchto podmienok sa aktívnejší diastereomér eluoval ako posledný.
Príklad 362
Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofeny1)i zoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(n-butylsulfónamido)butanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Metyl 3-(R,S)-hydroxy-4-(n-butylsulfónamido )butanoát
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky s časťou B príkladu 359, s výnimkou toho, že sa namiesto benzénsulfonylchloridu použil n-butylsulfonylchlorid. Týmto postupom sa získala bezfarbá vosková pevná látka, ktorá aj bez následného čistenia dosahovala vynikajúcu čistotu (65% výťažok);
Teplota topenia 46-50°C;
13C-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 172,64,
67,29
52.56
51,99
47,83
38,40
25.57
21,52
13,55;
227
Elementárna analýza:
(C^H^gNO^S) C H N S
Vypočítané: 42,67 7,56 5,53 12,66;
Nájdené: 42,69 7,59 5,36 12,78.
Časť B: Metyl 3-oxo-4-(n-butylsulfónamido)butanoát
Bezprostredne predchádzajúci alkohol sa oxidoval spôsobom opísaným v príklade 359, časť C, čím sa získalo 57% bezfarbej pevnej látky;
Teplota topenia 53-55°C;
Elementárna analýza:
(c9h17no5s)
Vypočítané:
Nájdené:
C
43,02
42,68
H N S
6,82 5,57 12,76;
7,03 5,74 13,06.
Časť C: Metyl 3(R,S)-3-amino-4-(n-butylsulfónamido)butanoát
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky s časťou B príkladu 350, pričom sa použil produkt z hore uvedenej časti B (1,20 g, 4,8 mmolu), čím sa získalo 0,26 g žltého oleja;
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 3,70 (s, 3H)
3,38 (m, 1H)
3,24-3,13 (m, 1H)
228
3,02 (m, 4H)
2,58-2,52 (dd, J = 16, J' = 11, 1H)
1,79 (m, 2H)
1,24 (m, 2H)
0,95 (t, 3H);
Hmotnosťná spektrometria:
(nh4-dci)
Vypočítané pre (M+H)+: 271;
Nájdené: 271.
Časť D: Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(N-t-butoxykarbonylamidín)fenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(nbutylsulfónamido)butanoát
Do roztoku kyseliny 3-[4-(N-t-butoxykarbonylamidín)fenyl]izoxazolín-5-yloctovej (0,24 g, 0,83 mmolov) v DMF (20 ml), produktu z hore uvedenej časti C (0,29 g, 0,83 mmolu) sa pridalo TBTU (0,27 g, 0,83 mmolu) a Et3N (0,46 ml, 3,3 mmolov). Po 4 hodiny dlhom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes nariedila EtOAc, extrahovala tlmivým roztokom s pH hodnotou 4 (hydrogenftalátom draselným), nasýteným NaHCO3, solankou a následne sa vysušila pomocou NA2SO4. Zahustenie a nasledujúca gélová chromatografia (silikagél, 100% EtOAc) poskytli 1,17 g bielej peny;
Hmotnosťná spektrometria:
·’ (nh3-dci)
Vypočítané pre (M+H)+: 582,3;
Nájdené: 582;
IČ (KBr) 3312, 2338, 1620, 1144 cm-1.
229
Časť E: Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(n-butylsulfónamido)butanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Do produktu z hore uvedenej časti D (0,22 g, 0,37 mmolu) v 10 ml DCM sa pridala kyselina trifluóroctová (2,2 ml). Získaná reakčná zmes sa miešal 2 hodiny pri izbovej teplote, triturovala s Et2O a výsledná zrazenina sa chromatografovala cez silikagél (eluát 20% MeOH v CHC13), čím sa získalo 0,2 g bielej pevnej látky;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 482,2073;
Nájdené: 482,2090;
Teplota topenia 178-184’C.
Príklad 365
Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(metoxykarbonyl)butanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Dimetyl 3-aminoglutarát vo forme soli kyseliny chlorovodíkové
Tento produkt sa pripravil podobne ako produkt z príkladu 359, časti A. Z kyseliny beta-glutámovej sa získal diester ako bezfarbá guma v kvantitatívnom výťažku;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
230
Vypočítané pre (M+H)+: 176,0923;
Nájdené: 176,0933.
Časť B: Metyl (5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxykarbonylamidino)fenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino)-4-(metoxykarbonyl)butanoát
Tento produkt sa pripravil analogicky s produktom príkladu 359, časti E, pričom sa získal 32% výťažok bielej pevnej látky;
IČ (KBr) 3306, 2338, 1738, 1656, 1620 cm-1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 505,2298;
Nájdené: 505,2283.
Časť C: Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino)-4-(metoxykarbonyl)butanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Produkt sa pripravil analogicky s produktom z príkladu 348, časti F, pričom sa získal 83% výťažok bielej pevnej látky;
IČ(KBr) 3316, 3102, 2340, 1736, 1670 cm-1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 405,1774;
Nájdené: 405,1775.
231
Príklad 368
Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(metoxykarbony1)pentanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Dimetyl 3-(R,S)-aminoadipát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
Tento produkt sa pripravil podobne ako produkt z príkladu 359, časti A. Z kyseliny beta-aminoadipovej sa získala bezfarbá guma v kvantitatívnom výťažku;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 190,1079;
Nájdené: 190,1079.
Časť B: Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-(N-t-butoxykarbonylamidín)fenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(metoxykarbony 1 )pentanoát
Tento produkt sa pripravil analogicky s produktom z príkladu 362, časti D. Pri použití produktu z hore uvedenej časti B (0,70 g, 3,1 mmolov) sa získalo 1,17 g bielej peny ;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 519,2454;
Nájdené: 519,2459;
Elementárna analýza:
(C25H34N4°8
232
Vypočítané: 57,90 6,61 10,80
Nájdené: 57,73 6,51 10,86.
Časť C: Metyl 3(R,S)-{5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolíη-5-ylacetyl]amino)-4-(metoxykarbonyl)pentanoát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Produkt sa pripravil analogicky s produktom z príkladu 362. Pri použití produktu z hore uvedenej časti B (1,00 g, 1,9 mmolu) sa získalo 0,9 g bielej pevnej látky;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 419,1930;
Nájdené: 419,1921;
Teplota topenia 214-215°C (rozkladá sa).
Príklad 375
Príprava 2-(R,S)-2-karboxymetyl-l-{(5-(R,S)-N[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetylJpiperidínu
Časť A: Príprava 2-(metoxy-2-oxyetyl)piperidínu
Hydrochlorid kyseliny pyridyloctovej (10,00 g,
57,6 mmolov) a oxid platiničitý (1,00 g, 4,4 mmolov) sa pretrepali v zmesi 75 ml kyseliny octovej, 75 ml metanolu a 10 ml kone. HC1 za tlaku vodíka 0,41 MPa pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa následne filtrovala cez celit a filtrát sa odparil pri zníženom tlaku, čím sa získalo 8,422 g (75,9%) požadovanej zlúčeniny ako belastej pevnej látky.
233
Hmotnosťná spektrometria:
(NH3-CI/DDIP) m/e 158 (M+H)+.
•^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, cdc13) delta 1,50-1,96 (m, 6H)
2,80 (m, 2H)
3,20-3,60 (m, 3H)
3,76 (s, 3H).
13C-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(60 MHz, DMSO-dg) delta 21,94
28,05
37,46
40,49
44,12
57,33
52,74
170,39.
Čast B: Príprava 2-(R,S)-2-(metoxy-2-oxoetyl)-l-{5(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]piperidínu
Do 2,00 g (8,69 mmolov) kyseliny 3-(4-kyanofenyl)' izoxazolín-5-yloctovej v 100 ml bezvodého DMF sa pridalo
1,36 g (8,69 mmolov) 2-(metoxy-2-oxoetyl)piperidínu, 2,80 g (8,69 mmolov) TBTU a 6,05 ml (34,7 mmolov) diizopropyletylamínu. Po šesťhodinovom miešaní sa reakčná zmes nariedila etylacetátom a premyla 5% vodným roztokom kyseliny citrónovej , vodou, 5% vodným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl. Získaná organická vrstva sa vysušila nad bezvodým sí
234 ranom sodným a prefiltrovala. Odparením rozpúšťadla z filtrátu pri zníženom tlaku sa získal surový produkt ako žltá pena. Purifikáciou tohto produktu na silikagéli flash chromatografickej kolóny pri použití 25% až 75% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získalo 1,54 g (48%) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme žltej peny. Z uvedenej zmesi sa izoloval jeden diastereomér (racemický).
Hmotnosťná spektrometria: (NH3-CI/DDIP): m/e 370 (M+H)+;
ÍH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13)
delta 1,42-1,76 (m, 6H)
2,60 (m, 2H)
2,77-3,01 (m, 3H)
3,05-3,26 (m, 2H)
3,56-3,70 (m, 4H)
4,50 (m,1H)
5,20 (m,1H)
7,69 (d, J = 8,4 Hz,2H)
7,77 (d, J = 8,4 HZ,2H)
Časť C: Príprava 2-metoxy-2-oxyetyl-l-(N-[3—(4— amidinofenyl)-izoxazolín-5-ylacetyl]jpiperidínu (racemický diastereomér A)
Roztokom 1,02 g (2,80 mmolov) produktu z hore uvedenej časti B v 30 ml bezvodého MeOH chladeného v ladovom kúpeli sa nechal počas 2 hodín prebublávať plynový chlorovodík. Reakčná banka sa následne obalila teflónovým páskom a za stáleho miešania sa cez noc zahrievala na izbovú teplotu. MeOH sa odparil pri zníženom tlaku a následne za vákua, čím sa získal medziprodukt majúci formu žltej peny.
235
Hmotnosťná spektrometria (ESI): m/e 402 (M+H)+.
Medziprodukt sa následne miešal cez noc s 8,07 g (84,0 mmoly) (NH4)2CO3 v 30 ml bezvodého EtOH v utesnenej reakčnej banke. Po prefiltrovaní zmesi a odparení filtrátu pri zníženom tlaku sa získal surový produkt vo forme žltej peny, ktorý sa následne purifikoval flash stĺpcovou chromatografiou pri použití 5-17% MeOH v CH2C12 a poskytol tak 0,29 g (26,8%) titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.
Hmotnosťná spektrometria: (ESI): m/e 387 (M+H)+.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz,d6-DMSO) delta 1,57-1,67 (šir., 6H)
2,46- -2,90 (m, 5H)
3,16 (m, 2H)
3,53- -3,64 (m, 4H)
4,36 (šir. m, 1H)
5,07 (šir. m, 1H)
7,89 (m, 4H)
9,38 (šir. s, 3H) .
Časť D: Príprava 2-karboxametyl-l-{N-[3-(4-ami• dinofenyl)-izoxazolín-5-ylacetyl]}piperidínu, (racemického izoméru A)
Do roztoku 0,08 g (0,2 mmolov) produktu izolovaného v hore uvedenej časti C v 5 ml bezvodého THF sa pri izbovej teplote pridalo 0,5 ml (0,5 mmolu) 1,0 M roztoku NaOTMS v THF. Po celonočnom miešaní sa pri zníženom tlaku odparilo
236 rozpúšťadlo, čím sa získala žltá látka, ktorá sa recyklovala z MeOH a Et2O a poskytla tak 0,05 g (64,9%) titulnej zlúčeniny vo forme žltého prášku.
Hmotnosťná spektrometria: (ESI): m/e 373 (M+H)+.
^Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHZ, CD3OD) delta 1,68 (šír., 6H)
2,56 (m, 2H)
2,72 (m, 3H)
2,94 (m, 2H)
3,57 (m, 4H)
4,46 (šír., 1H)
5,18 (šír., 1H)
7,84 (m, 4H).
237
Príklad 377
Príprava 2-(R,S)-2-karboxametyl-l-(5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)-izoxazolín-5-ylacetyl]}azepínu
Časť A: Príprava 2-(R,S)-2-(etoxy-2-oxoetyl)-l-{5 (R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]azepínu
Z 0,50 g (2,17 mmolu) kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yloctovej, pri použití 0,40 g (2,17 mmolov)
2-(etoxy-2-oxoetyl)azepínu, 0,70 g (2,17 mmolov) TBTU a
1,51 ml (8,70 mmolov) diizopropyletylamínu sa získalo pri použití spôsobu opísaného v príklade 375, časti B 0,73 g (84,6%) titulnej zlúčeniny.
Hmotnosťná spektrometria (NH3-CI/DDIP): m/e 398 (M+H)+.
238 •^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13)
delta 1,2 6 (m, 11H)
1,83 (šir . , 2H )
2,05 (m, 1H)
2,18- 2,65 (m, 2H)
2,76- 2,85 (m, 1H)
3,04 (m, 2H)
3,62 (s, 1H)
4,08 (m, 2H)
5,22 (m, 1H)
7,68 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H)
7,78 (d, J = 8 ,4 HZ, 2H).
Príprava 2-(R ,S)-2 -(etoxy-2-o
Časť B:
(R,S)-N-[ 3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]}azepínu )-1-(5Z 0,73 g (1,84 mmolu) 2-(R,S)-2-(etoxy-2-oxoetyl)1- {5- (R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]azepínu sa pri použití EtOH ako rozpúšťadla a postupu opísaného v príklade 375, časti C pripravilo 0,42 g (61,6%) titulnej zlúčeniny.
Hmotnosťná spektrometria (NH3-CI/DDIP): m/e 415 (M+H)+.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz,d6-DMSO):
delta 1,18 (m, 3H)
1,38 (m, 2H)
1,70 (m, 4H)
2,08 (šir., 2H)
2,66 (m, 2H)
239
3,02- -3,26 (m, 2H)
3,60 (šir • , 2H)
4,05 (m, 2H)
4,58 (m, 1H)
5,10 (m, 1H)
7,90 (m, 4H)
9,38 (šir .s, 3H).
Časť C: Príprava 2-(R,S)-2-karboxametyl-l-(5(R,S)N-[3-(4-amidinofenyl)-izoxazolín-5-ylacetyl]Jazepínu
Z 0,16 g (0,35 mmolu) 2-(R,S)-2-(etoxy-2-oxoetyl)1- {5- (R, S) -N- [ 3 - (4-amidinof enyl)izoxazolín-5-yl}acetyl ] azepínu a pri použití 0,89 ml (0,89 mmolov) 1,0 M roztoku NaOTMS v THF a postupu opísaného v príklade 375, časti D sa pripravilo 0,12 g (82,9%) titulnej zlúčeniny.
Hmotnosťná spektrometria (NH3-CI/DDIP): m/e 387 (M+H)+.
Príklad 400
Príprava 3-(R,S)-(metoxy-2-oxoetyl)-4-{5-(R,S)N- [ 3- (4-amidinof enyl) i zoxazolín-5-yl} acetyl ] piperazín-2-onu
Časť A: 3-(R,S)-(etoxy-2-oxoetyl)-4-(5-(R,S)-N[ 3- (4-kyanof enyl) izoxazolín-5-yl }acetyl ]piperazín-2-onu
Z 1,00 g (4,34 mmolov) kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-yloctovej sa pri použití 0,81 g (4,34 mmolov) etyl 2-piperazín-3-on-acetátu, 1,39 g (4,34 mmolov) TBTU a 3,02 ml (17,40 mmolov) diizopropyletylamínu, a postupu opísaného v príklade 375, časti B pripravilo 1,08 g (62,4%) titulnej zlúčeniny.
240
Hmotnosťná spektrometria (NH3-CI/DDIP): m/e 399 (M+H)+.
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13)
delta 1,26 (m, 3H)
2,71-3,65 (šir., 9H)
3,87 (Šir. m, 1H)
4,16 (m, 2H)
5,01 a 5,09 (dve t, J = 5,0, 5,1 Ηζ-, 1H)
5,20 (m, 1H)
7,00 a 7,12 (dve šir., 1H)
7,77 (m,4H).
Časť B: Príprava 3-(R,S)-(metoxy-2-oxoetyl)-4-(5(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]}piperazín-
2-onu
Z 1,08 g (2,71 mmolov) 3-(R,S)-(etoxy-2-oxoetyl)-4{5-(R,S)-N-[3-(4-kyanofenyl)i zoxazolín-5-ylacetyl]}piperazín-
2-onu sa získalo pri použití spôsobu opísaného v príklade 375, časti C, 0,30 g (27,6%) titulnej zlúčeniny.
Hmotnosťná spektrometria NH3-CI/DDIP): m/e 402 (M+H)+.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz,dg-DMSO) delta 2,70-3,67 (m, 2H)
3,91 (šir., 1H)
4,87 a 4,64 (dve m, 1H)
5,06 (m, 1H)
241
7,88 (m, 4H)
8,16 (šir., 1H)
9,40 (Šir. S, 3H).
Príklad 434
Príprava (S)-ΐΛ-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetj^-X-aspart-N-(2-fenyletyl)amidu vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Príprava (Sj-N^-íbenzyloxykarbonyl)-Z$ - (o-t butyl)-/-aspart-N- ( 2-fenyletyl )amidu
Do roztoku kyseliny (S)-N-(benzyloxykarbonyl)-p(o-t-butyl)-α-aspartovej (BACHEM-Bioscience Inc.) (3,20 g,
9,9 mmolov) v DCM (25 ml) sa pridal fenetylamín (1,34 g, 11, 1 mmolu) a následne DEC (2,10 g, 10,9 mmolov). Získaná reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, čím sa získal svetle žltý roztok. Tento roztok sa premyl vodou, IM HC1, 5% NaHCO3 a nasýteným NaCl, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a zahustil za vákua, čím sa získalo
4,28 g (100%) amidu, ktorý mal dostatočnú čistotu, aby sa nechal použiť v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHZ, CDC13) delta 7,35 (s, 5H)
7,17-7,35 (bm, 5H)
6,52 (bs, 1H)
5,93 (bd, J = 8,1 Ηζ,ΙΗ)
5,10 (s, 2H)
4,46 (bm, 1H)
3,50 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 2H)
2,92 (dd, J = 17,0, 4,2 Hz, 1H)
242
2,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H
2,57 (dd , J = 17,0, 6,4
1,42 (s, 9H) ;
Hmotnosťná spektrometria (NHg-DCI, e/z, relatívna abundancia) 444 (M+NH4)+, 100%; 427 (M+H)+, 4%.
Časť B: Príprava (S)-p-(o-t-butyl)-aspart-N-(2-fenyletyl)amidu
Roztok (S)-N-(benzyloxykarbonyl)-β-(o-t-butyl)-. aspart-N-(2-fenyletyl)amidu (4,09 g, 9,58 mmolov) v etylalkohole (30 ml) sa hydrogenoval za atmosférického tlaku pri použití 10% paladia na uhlíkovom katalyzátore (1,0 g) počas 90 minút. Katalyzátor sa odfiltroval a získaný filtrát sa zahustil za vákua, čím sa získalo 2,80 g jantárového oleja, ktorý sa purifikoval pomocou flash chromátografie (5% MeOH/DCM), a poskytol tak 2,13 g (76%) volného amínu vo forme pevnej látky;
Ί „
H-Nuklearne magnetickorezonancne spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 7,44 (bs, 1H)
7,20-7,35 (m, 5H)
3,61 (dd, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H)
3,52 (dd, J = 13,2, 7,0 Hz, 1H) 2,80-2,90 (m, 3H)
2,46 (dd, J = 16,7, 8,4 Hz, 1H)
1,58 (bs, 2H)
1,45 (s, 9H);
Hmotnosťná spektrometria
243 (ESI, e/z, relatívna abundancia) 293, (M+H)+, 37%; 237, (M+H-C4Hg)+, 100%.
Časť C: Príprava metyl 3-(4-metoxyiminofenyl)(5R,S)-izoxazolín-5-ylacetátu vo forme hydrochloridovej soli
Suspenzia 3-(4-kyanofenyl)-(5R,S)-izoxazolín-5ylacetátu (23,1 g, 100 mmolov) v 200 ml bezvodého metanolu sa prudko chladila v ladovom kúpeli a takto pripravenou reakčnou zmesou sa nechal prebublávať plynový HC1 až do dosiahnutia číreho roztoku. Celkový adičný čas bol približne tri hodiny. Reakčná banka sa utesnila a reakčná zmes sa nechala za stáleho miešania približne za 24 hodín zahriať na izbovú teplotu. V tomto časovom okamihu sa metanolový roztok nalial do 600 ml bezvodého éteru, a po vyzrážaní produktu sa výsledná kaša prudko ochladila na -25°C na 2,5 hodiny. Pripravená kaša sa následne nariedila ďalšími 100 ml ochladeného bezvodého éteru. Zrazenina sa odfiltrovala premyla dvakrát 100 ml vychladeného bezvodého éteru a vysušila odsávaním pod dusíkom, čím sa získalo 23,3 g (73%) hydrochloridovej soli;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13)
delta 12,9 (bs, 1H)
12,2 (bs, 1H)
8,46 (d, J = 8,8 Hz, , 2H)
7,86 (d, J = 8,8 Hz, , 2H)
5,20 (bm, 1H)
4,59 (S, 3H)
3,74 (s, 3H)
3,53 (dd, J = 16,8, 10,6 HZ, , 1H)
3,15 (dd, J = 16,8, 7,7 Hz, 1H)
2,90 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H)
244
2,70 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 1H)
1,77 (bs, 1H);
Hmotnosťná spektrometria (NH-j-CI/DDIP, e/z, relatívna abundancia) 277, (M+H)+, 100%.
Časť D: Príprava metyl 3-(4-amidinofenyl)-(5R,S)izoxazolín-5-ylacetátu vo forme hydrochloridovej soli
Suspenzia metyl 3-(4-metoxyiminofenyl)-(5R,S)-izoxazolín-5-ylacetátu vo forme hydrochloridovej soli (22,9 g, 73,0 mmolov) v 500 ml IM amoniaku v bezvodom metanole samiešala pri izbovej teplote počas 14 hodín, behom ktorých sa rozpustili všetky pevné látky. Získaný roztok sa zahustil za vákua, čím sa získalo 22,1 g (100%) surovej hydrochloridovej soli vo forme bronzovo hnedej pevnej látky;
•^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 9,6-9,2 (b)
7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
7,87 (d, J = 8,8 HZ, 2H)
5,08 (bm, 1H)
3,64 (s, 3H)
3,3-3,1 (m, 2H)
5,08 (bm, 1H)
3,64 (s, 3H)
3,3-3,1 (m, 2H)
2,8 (m, 2H);
Hmotnosťná spektrometria (ESI, e/z, relatívna abundancia) 264, (M+H)+, 100%.
245
Časť E: Príprava metyl 3-(4-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetátu
Do roztoku 21,6 g (72,5 mmolov) metyl 3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetátu (pripraveného pri použití postupu opísaného v príklade 434, časti D) v 350 ml DMF chladeného v ladovom kúpeli sa pridalo 20,2 ml (145 mmolov) trietylamínu a 17,4 g (79,8 mmolov) di-terc.-butyldikarbonátu. Získaná zmes sa zahriala na izbovú teplotu a miešala 16 hodín. Táto reakčná zmes sa naliala za stáleho miešania do 1500 ml vody. Vytvorená zrazenina po následnom odfiltrovaní a vysušení na filtru pod dusíkom poskytla 19,6 g (74,8%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Hmotnosťná spektrometria (ESI,) ra/e 362 (M+H)+; 306, (M+H“tBu)+.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz,d6-DMSO)
delta 1, 56 (s , 9H)
2,68 (dd , J = 6,1, 6,1 Hz, 1H)
2,90 (dd , J = 6,1, 6,1 Hz, 1H)
3,14 (dd , J = 6,8, 6,8 Hz, 1H)
3,56 (dd , J = 6,8, 6,8 Hz, 1H)
3,74 (s, 3H)
5,14 (m, 1H)
7,70 (d, J = 8,4 Hz , 2H)
7,90 (d, J = 8,4 Hz , 2H).
Ί O
C-Nuklearne magnetickorezonancne spektrum: (60 MHz,d6-DMSO) delta 28,31,
39,31,
246
39,58,
51,98,
77,89,
78,35,
126,91,
128,51,
132.24,
136.24,
156,86, 164,04, 165,76, 170,93.
Časť F: Príprava kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-5-yloctovej
Do roztoku 18,95 g (52,4 mmolov) metyl 3-(4-N-Bocamidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetátu (pripraveného pri použití postupu opísaného v príklade 434, časti E) a 500 ml metanolu sa pridalo 2,42 g (57,7 mmolov) monohydrátu hydroxidu lítneho v 75 ml vody pri teplote 22'C. Získaná zmes sa miešala pri teplote 22°C počas 16 hodín a následne prefiltrovala. Z takto získaného filtrátu sa následne odparil pri zníženom tlaku metanol. Zvyšok vodnej fázy sa ochladil pomocou ľadového kúpeľa a okyslil 6N a IN HCI na pH 4. Vytvorila sa biela zrazenina pevnej látky, ktorá sa nechala cez noc odležať pri teplote -4°C. Táto pevná látka sa následne odfiltrovala a po vysušení na filtru pod dusíkom poskytla 17,74 g (97,4%) titulnej zlúčeniny vo forme belastého prášku.
Hmotnosťná spektrometria (ESI): m/e 348, (M+H)+, 292, (M+H-tBu)+.
Ί ,
H-Nuklearne magnetickorezonančne spektrum:
(300 MHz,d6-DMSO)
247 delta 1,50 (s, 9H)
2,68 (d, J = 7,0 Hz, 2H)
3,22 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H)
3,62 (dd, J = 6,8, 7,2 Hz, 1H)
5,04 (m, 1H)
7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,94 (d, J = 8,4 HZ, 2H).
13C-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(60 MHz,d6-DMSO) delta 28,27,
39,30,
40,44,
78,39,
81,55,
126.87,
129,43,
132,78,
133.87,
156,76,
158,61,
165,58,
171,91.
Časť G: Príprava (S)-N*-(benzyloxykarbonyl)-p(o-t-butyl) -α-aspart-N- (2-f enyletyl) amidu
Do suspenzie (S)-β-(o-t-butyl)-a-aspart-N-(2-fenyletyl)amidu (0,30 g, 1,0 mmolu), kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-5-yloctovej (0,35 g, 1,0 mmolu) a TBTU (0,32 g, 1,0 mmolu) v EtOAc (20 ml) sa pridal trietylamín (460 μΐ, 0,33 g, 1,0 mmolu). Získaná reakčná zmes sa miešala
4,5 hodiny pri izbovej teplote a po uplynutí tohto času sa nariedila 20 ml EtOAc, premyla tlmivým roztokom s hodnotou
248 pH 4, vodou, 5% NaHCO3 a nasýt. NaCl, vysušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a zahustila za vákua, čím sa získalo 0,58 g pevnej látky. Surový produkt sa purifikoval pomocou flash chromátografie (100% EtOAc), ktorá poskytla 0,51 g (81%) produktu;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDC13) delta 7,89 (t, J = 8,1 Hz, 2H)
7,69 (m, 2H)
7,25-7,3 (m, 3H)
7,15-7,25 (m, 4H) 7,04 (d, J = 8,4 HZ, 1H) 6,65-6,80 (dt, 1H)
5,10 (bm, 1H)
4,71 (bm, 1H)
3.4- 3,7 (bm, 3H)
3,1-3,3 (oktet, 1H)
2,75-2,95 (m, 3H)
2.5- 2,65 (m, 3H)
1,56 (s, 9H)
1,44 (d, 9H);
Hmotnostná spektrometria (ESI, e/z, relatívna abundancia) 622, (M+H)+, 100%.
Príklad 435
0i
Príprava (S)-N -[3-(4-amidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-a-aspart-N-(2-fenyletyl)amidu vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Roztok (S)-N -[3-(4-N-Boc-amidinofenyl)-izoxazolín5-ylacetyl]-β-(o-t-butyl)-α-aspart-N-(2-fenyletyl)amidu
249 (160 mg, 0,26 mmolov) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) a DCM (10 ml) sa miešal pri izbovej teplote počas troch dní. Získaný roztok sa zahustil za vákua, čím sa získalo 150 mg požadovaného produktu;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDC13)
delt, a 9, 40 (b •s, 2H)
9,26 (bs , 2H)
8,33 (t, J = 8,6 , 1H)
7,85 -8,0 (m, 1H)
7,88 (s, 4H)
7,3 (m, 1H)
7,28 (d, J = 7,1 , 2H)
7,20 (d, J = 7,1 , 2H)
5,07 (bm, 1H)
4,56 (bm, 1H)
3,5-3,6 (oktet, 1H)
3,26 (bt, J = 7,0, 2H)
3,2 (m, 1H) 2,70 (bt, J = 7,0, 2,6-2,65 (bm, 2H) 2,4-2,5 (m, 2H); 2H)
Hmotnosťná spektrometria (ESI, e/z, relatívna abundancia) 466, (M+H)+, 100%.
Príklady 473A a 473B
Rezolúcia metyl N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3(4-amidinofenyl)-5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu kyseliny trifluóroctovej a metyl N3-3-metylfenylsulfonyl-N3[3-(4-amidinofenyl)-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionátu kyseliny chlorovodíkovej
250
Zmes sa najskôr purifikovala na Pirklehovej DNBPG kolóne pri použití elučnej sústavy tvorenej 10% HOAc, 20% EtOH a 70% hexánu. Teplota stĺpca sa udržiavala na 45°C, prietoková rýchlosť 1,55 ml/min a detektor sa nastavil na 280 nm. Uvedené diastereoméry sa následne separovali na stĺpci Chiralcell OD-25 x 2 cm pri použití elučnej sústavy tvorenej 0,1% TFA, 20% MeOH a 80% CO2· Teplota stĺpca sa udržiavala na 30°C, prietoková rýchlosť na 13 ml/min, tlak na 175 atm a detektor sa nastavil na 280 nm. Vstrekovanie sa uskutočnilo na 23 mg vzorky. Injektovanie celkom 300 mg do dvoch kolón poskytlo 59 mg R izoméru, príklad 473A:
hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: ÍC23H27N5°6S>
Vypočítané: 502,176031 Nájdené: 502,175508 a 85 mg S izoméru, príklad 473B:
hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: (C23H27N5°6S )
Vypočítané: 502,176031
Nájdené: 502,176358.
Príklad 473C
Kyselina N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)-5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropiónová
Časť A: Metyl-N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4kyanofenyl)-5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát
251
Do roztoku kyseliny 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5S-yloctovej (1,82 g, 7,90 mmolov, získanej spôsobom opísaným v príklade 314A, časť F) v DMF (50 ml) sa pridal metyl-N2-
3-metylfenylsulfonyl-L-2,3-diaminopropionát vo forme HC1 soli (2,77 g, 7,90 mmolov), TBTU (2,53 g, 7,90 mmolov) a Hunigsova báza (2,75 ml, 15,8 mmolov). Po 16 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes nariedila 500 ml EtOAc a premyla raz 200 ml vody, raz 200 ml nasýt. NaHCO-j a raz 200 ml 0,IN HC1, vysušila (MgSO4), prefiltrovala a zahustila. Stĺpcová chromatografia na silikagéli (pri použití elučnej sústavy tvorenej hexánom obsahujúcim 10% EtOAc) poskytla
1,99 g (52%) požadovaného materiálu vo forme belastej peny.
Ί
H-Nuklearne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13)
delta 7,81-7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz)
7,16-7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
7,61-7,58 (m, 2H)
7,39-7,37 (d, 2H, J = 5,1 Hz)
6,35-6,30 (m, 1H)
5,54-5,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
5,18-5,17 (m, 1H)
4,00-3,96 (m, 1H)
3,62-3,50 (m, 3H)
3,57 (s, 3H)
3,27-3,19 (dd , 1H, J = 7,7, 17,0 Hz)
2,78-2,70 (dd , 1H, J = 5,9, 14,8 Hz)
2,64-2,57 (dd , 1H, J = 6,6, 14,6 Hz)
2,42 (s, 3H).
Časť B: Metyl-N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)-5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
252
Metyl-N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát sa rozpustil v 100 ml bezvodého etanolu pri teplote 0°C a roztokom sa nechal počas 2 hodín prebublávať plynový HC1. Reakčná nádoba sa tepelne izolovala a po 16 hodinovom odležaní pri izbovej teplote sa za vákua odstránili prchavé zložky. Získaný zvyšok sa následne nariedil 100 ml bezvodého etanolu a do vzniknutého roztoku sa pridal uhličitan amónny (9,6 g, 0,123 molu). Po 16 hodinovom miešaní sa zmes prefiltrovala a zahustila za vákua. Stĺpcová chromatografia na silikagéli pri použití elučného gradientu 5% MeOH/CH2Cl2 až 20% MeOH/CH2Cl2 poskytla 0,762 g (37%) požadovaného amidínu vo forme bielej pevnej látky.· ^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHZ, CDC13) delta 8,23-8,20 (m, 1H)
7,91-7,85 (m, 4H)
7,57-7,54 (m, 2H)
7,49-7,46 (m, 2H)
5,00-4,94 (m, 1H)
4,08-3,86 (m, 1H)
3,59-3,49 (m, 1H)
3,39 (s, 3H)
3,38-3,29 (m, 3H)
2,49 (s, 3H)
2,50-2,45 (m, 2H).
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané pre C23H27N5°6S: 502,176031 Nájdené: 502,175992.
[a]D = +48,88° (c= 0,180, MeOH).
253
Časť C: Kyselina N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3(4-amidinof enyl) -5S-ylacetyl ] -S-2,3-diaminopropiónová
Zlúčenina z príkladu 473C, časti B (0,077 g, 0,14 mmolu) sa rozpustila v MeOH (4 ml). Do výsledného roztoku sa pridal roztok hydroxidu lítneho (0,0066 g, 0,158 mmolu) vo vode (4 ml) a táto zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Po odstránení metanolu za vákua sa produkt vyzrážal z vodnej fázy ako biela pevná látka (0,026 g, 35%).
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané pre C22H25N5O6S: 488,160381
Nájdené: 488,160827.
Príklad 473D
Metyl-N2-3-metylf enylsulf onyl-N2- [ 3- (4-amidinof enyl) 5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny chlorovodíkové
Časť A: Metyl-N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[ 3-(4kyanof enyl) -5R-ylacetyl ] -S-2,3-diaminopropionát
Táto zlúčenina sa syntetizovala z 3-(4-kyanofenyl)izoxazolín-5-(R)-yloctovej kyseliny (3,07 g, 0,011 molov, získanej spôsobom opísaným v príklade 314B, časti B) pri použití postupu opísaného v príklade 473C, časti A. Výťažok činil 41%.
Elementárna analýza:
C H N
Vypočítané: 57,02 4,99 11,56
Nájdené: 56,83 4,87 11,45
254
Časť B: Metyl-N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4amidinofenyl)-5R-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
Táto zlúčenina sa syntetizovala z metyl-N2-3metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-kyanofenyl)-5R-ylacetyl]-S-
2,3-diaminopropionátu pri použití spôsobu opísaného v príklade 473C, časti B. Výťažok činil 49%.
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
Vypočítané pre C23H27N5°6S: 502,176031
Nájdené: 502,174103.
Príklad 496
Metyl-N2-(2,2-difenyl-l-eténsulfonyl)-N3-[3-( 4amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Metyl N2-(2,2-difenyl-l-eténsulfonyl)-N3Boc-(S)-2,3-diaminopropionát
Do zmesi metyl N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (255 mg, 1,17 mmolu) a 2,2-difenyletylénsulfonylchlorid (Hasegawa a Hirooka, J. Chem. Soc. Japan 48, 1513-1518 (1975); 391 mg, 1,40 mmolu) v metylénchloride (10 ml) chladenej v íadovom kúpeli sa pridal trietylamín (0,25 ml, 1,76 mmolu). Po 22 hodinách sa zmes zahustila a purifikovala pomocou flash chromátografie (6:4 toluén/etylacetát), čím sa získalo 240 mg (46%) produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (cdci3)
255 delta 7,42-7,20 (10H)
6,81 (S, 1H)
5,24 (bd, 1H)
4,87 (bss, 1H)
3,95 (q, 1H)
3,72 (s, 3H)
3,50-3,42 (2H)
1,44 (s, 9H);
Hmotnosťná spektrometria φ (NH3-CI) m/Z 466,54 (M+NH4)+, 100%.
Časť B: Metyl N2-(2,2-difenyl-l-eténsulfonyl)(S)-2,3-diaminopropionát vo forme TFA soli
Produkt z hore uvedenej časti A (210 mg, 0,468 mmolu) sa rozpustil v 5 ml metylénchloridu a 3 ml TFA. Po jednej hodine sa roztok zahustil, čím sa získal olejový produkt. (222 mg, 100%).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-dg)
delta 8,02 (bs, 3H)
7,40 (m, 5H)
7,23 (m, 4H)
7,00 (s, 1H)
4,26 (m, 1H)
3,71 (S, 3H)
3,20 (m, 1H)
2,98 (m, 1H).
Časť C: Metyl-N2-(2,2-difenyl-l-eténsulfonyl)N3-[3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl](S)-2,3-diaminopropionát
256
Produkt z časti B (220 mg, 0,46 mmolu) sa uviedol do reakcie s kyselinou 3-(4-Boc-amidinofenyl)-izoxazolín5-yloctovou (z príkladu 434, časti F; 160 mg, 0,46 mmolu), a pri použití spôsobu opísaného v príklade DGB-1, časti A sa získalo 215 mg (68%) titulnej zlúčeniny.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (cdci3)
delta 7,8 4 (m, 2H)
7,64 (m, 2H)
7,40- 7,18 (10H)
6,75 (s,l H)
6,30 (m, 1H)
5,30 (m, 1H)
5,04 (m, 1H)
4,00 (1H)
3,78 (s, 3H)
3,62- 3,40 (4H)
3,10 (m, 1H)
2,70- 2,50 (2H)
2,04 (s, 1H)
1,58 (s, 9H);
Časť D: Metyl-N2-(2,2-difenyl-l-eténsulfonyl)-N3[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-di_ aminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Produkt z časti C (210 mg, 0,30 mmolov) sa rozpustil v metylénchloride (3 ml) a spracoval sa pri použití kyseliny trifluóroctovej (1 ml) v súlade s postupom opísaným v príklade DGB-1, časť B, čím sa získalo 150 mg (80%) titulnej zlúčeniny.
257
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg)
delta 9, 39 (bs
9,05 (bs , 2H)
8,22 (m, 1H)
8,00 (m, 1H)
7,85 (s, 4H)
7,40 (m, 6H)
7,20 (m, 4H)
6,89 (s, 1H)
5,00 (m, 1H)
4,00 (M, 1H)
3,70- 3,1 8 (5H)
3,62 (2s , 3H);
Hmotnosťná spektrometria (ESI) rn/z 590,2 (M+H)+, 100%.
Príklad 511
Metyl-N2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Metyl N2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-N3-Boc(S)-2,3-diaminopropionát
Do zmesi metyl N3-Boc-(S)-2,3-diaminopropionátu (400 mg, 1,8 mmolu) a dimetylsulfamoylchloridu (0,24 ml,
2,20 mmolov) v metylénchloride (10 ml) ochladenej v ladovom kúpeli sa pridal trietylamín (0,38 ml, 2,20 mmolov). Po 18 hodinách sa zmes zahustila a purifikovala pomocou flash chromátografie (6:4 toluén/etylacetát), čím sa získalo 283 mg (49%) produktu.
258
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (cdci3)
delta 5, 23 (bd, 1H)
4,90 (m, 1H)
4,06 (m, 1H)
3,80 (s, 3H)
3,52 (bt , 2H)
2,80 (s, 6H)
1,42 (s, 9H) ;
Hmotnosťná spektrometria (NH3-CI) m/z 343,0 (M+NH4)+, 100%.
Časť B: Metyl N2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-(S)-2,3diaminopropionát vo forme TFA soli
Produkt z hore uvedenej časti A sa rozpustil v 5 ml metylénchloridu a 3 ml TFA. Po jednej hodine sa roztok zahustil, čim sa získal olejový produkt. (294 mg, 100%).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6) delta 6,52 (bs, 2H)
4,4-3,9 (2H)
3,8 (bs, 3H)
2,93 (bs, 6H).
Časť C: Metyl-N2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-N3-[3-(4N-Boc-amidinof eny 1) izoxazolín-5 (R, S) -ylacetyl ] - (S) - 2,3-diaminopropionát
259
Produkt z časti B (200 mg, 0,61 mmolu) sa uviedol do reakcie s kyselinou 3-(4-Boc-amidinofenyl)-izoxazolín~5yloctovou (z príkladu 434, časti F; 212 mg, 0,61 mmolu) a pri použití spôsobu opísaného v príklade DGB-1, časti A sa získalo 203 mg (61%) titulnej zlúčeniny.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13)
delta 7, 78 (m, 2H)
7,42 (bt , 2H)
7,00 (m, 1H)
5,92 (m, 1H)
5,04 (m, 1H)
3,80 (2s ,3H)
3,64 (m, 2H)
3,40 (m, 1H)
3,05 (m, 1H)
2,80 (2s , 6H)
2,74 (m, 1H)
2,60 (m, 1H)
2,02 (θ( 3H)
1,60 (s, 9H) ;
Hmotnosťná spektrometria (ESI) m/z 55,1 (M+H)+, 100%)
Časť D: Metyl-N2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-N3-[3-(4amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Produkt z časti C (183 mg, 0,329 mmolov) sa rozpustil v metylénchloride (3 ml) a spracoval sa pri použití kyseliny trifluóroctovej (1 ml) v súlade s postupom opísaným
260 v príklade DGB-1, časť B, čím sa získalo 159 mg (85%) titulnej zlúčeniny.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg)
delta 9, 40 (bs, 2H)
9,00 (bs , 2H)
8,22 (m, 1H)
7,82 (s, 4h)
5,00 (m, 1H)
3,95 (m, 1H)
3,68 (2s , 3H)
3,60 (m, 2H)
3,20 ( m , 4H)
2,80 (s, 6H);
Hmotnosťná spektrometria (ESI) m/z 455,1 (M+H)+, 100%.
Príklad 512
Metyl-N2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: 3-fluoro-4-metylbenzamid
Kyselina 3-fluoro-4-metylbenzoová (10 g, 65 mmolov) sa varila v tionylchloride (100 ml) pod sušiacou trubicou
2,5 hodiny. Prebytok SOC12 sa odstránil destiláciou a získaný produkt, tzn. chlorid olejovej kyseliny) sa nariedil CH2C12 (100 ml) a ochladil v ladovom kúpeli. Potom sa pridal po kvapkách koncentrovaný vodný NH3 (20 ml) a v miešaní sa pokračovalo pri teplote 0°C ďalšiu 0,5 hodinu. CH2C12 sa od
261 stránil za vákua a zvyšok sa následne nariedil EtOAc. Zmes sa extrahovala dvakrát nasýteným vodným Na2CO3, raz H20 a solankou a vysušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po zahustení sa získalo 9,9 g žltastej pevnej látky;
Teplota topenia 161-163°C;
IČ (KBr) 3382, 1654 cm-1;
Elementárne analýza: (CgHgFNO)
H N F
Vypočítané:
62,74
5,27
9,15
12,40
Nájdené:
62,66
5,17
9,12
12,28.
Časť B: 3-fluoro-4-metylbenzonitril
Roztok trichlóracetylchloridu (7,3 ml, 65 mmolov) v CH2C12 (20 ml) sa pridal po kvapkách behom 0,5 hodiny do roztoku/suspenzie amidu z časti A (9,0 g, 59 mmolov) a Et3N (17 ml, 120 mmolov) v CH2C12 (80 ml) pri teplote 0’C. Po 40 minútach sa zmes zahustila za vákua a nariedila Et2O. Tento roztok sa extrahoval IM HC1, nasýteným vodným NaHCO3, H2O a solankou, potom sa vysušil nad síranom horečnatým a zahustil, čím poskytol 7,8 g bronzovo hnedej pevnej látky;
Teplota topenia 45-47°C;
IČ (KBr) 2232 cm1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
262
Vypočítané pre (M+H)+: 135,0484;
Nájdené:135,0482.
Časť C: 2-fluoro-4-kyanobenzylbromid
N-brómsukcínimid (9,6 g, 54 mmolov) a substrát z časti B (7,3 g, 54 mmolov) sa varili pod spätným chladičom v CC14 (100 ml) pod dusíkom a pri ožiarovaní lampou, ktorá vysiela viditeľné svetlo s vysokou intenzitou, počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes prefiltrovala cez celitový vankúšik a zahustila sa za vákua. Surový produkt sa rekŕyštalizoval z cyklohexánu (4x), čím sa získalo 4,5 g·neúplne bielych ihličiek;
Teplota topenia 75-77°C;
IČ(KBr) 2236 cm1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 213,9668;
Nájdené: 213,9660.
Časť D: 2-fluoro-4-kyanobenzaldehyd
Benzylbromid z časti C (3,68 g, 17 mmolov), dihydrát trimetylamín-N-oxidu (7,6 g, 68 mmolov), CH2C12 (15 ml) a DMSO (30 ml), ktoré sa pri teplote 0’C miešali niekoľko hodín, sa pozvoľna cez noc zahriali na teplotu okolia. Zmes sa nariedila vodou (30 ml) a solankou (30 ml) a extrahovala sa Et2O (4x). Zlúčené organické vrstvy sa premyli solankou, vysušili nad síranom horečnatým a zahustili, čím sa získalo
1,1 g žltej pevnej látky;
263
IČ(KBr) 2238, 1706 cm Χ;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 150,0355;
Nájdené: 150,0341.
Časť E: 2-fluoro-4-kyanobenzaldoxim
Aldehyd z časti D (1,1 g, 7,4 mmolov), hydroxylaminhydrochlorid (1,0 g, 15 mmolov), K2CO3 (1,0 g, 7,4 mmolov), voda (1 ml) a MeOH (10 ml) sa varili 2,25 hodiny pod spätným chladičom. Po krátkom ochladení sa zmes nariedila vodou a nerozpustný produkt sa izoloval filtráciou a následne pre§ myl väčším množstvom vody. Sušením za hlbokého vákua sa získalo 0,94 g žltastej amorfnej pevnej látky;
Teplota topenia 179-182°C;
IČ(KBr) 3256, 2236, 1556 cm-1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 165,0464;
Nájdené:165,0455·
Časť F: Metyl 3-(4-kyano-2-fluorofenyl)izoxazolín5-ylacetát
Oxim z časti E sa nechal obvyklým spôsobom zreagovať s Cloroxom a metylvinylacetátom, čím sa získal izoxazolín vo forme žltej pevnej látky v 32% výťažku;
264
Teplota topenia 92-94°C;
IČ(KBr) 2240, 1746 cm-1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 263,0832;
Nájdené: 263,0818.
Elementárne analýza:
<C13H11™2°3> C H N F
Vypočítané: 59,54 4,23 10,68 7,24
Nájdené: 59,84 4,31 10,53 7,26
Časť G: Metyl-N2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-N3-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Medziprodukt z časti F sa premenil na titulnú zlúčeninu obvyklým spôsobom zahŕňajúcim nasledujúci sled krokov: Pinnerovú amidínovú syntézu, amidínovú Boe ochranu, esterové zmýdelnenie, kondenzáciu s 2,3-diaminopropionátsulfónamidesterom a odstránenie Boe ochrannej skupiny, čím sa získala žltá guma;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 520,1666;
Nájdené: 520,1675.
265
Príklad 513
Metyl-N2-(n-butylkarbonyl) -N3- [ 3- ( 3-amidinopýrid-
6-yl)-izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme bis- soli kyseliny trifluóroctovej
Pomocou spôsobov opísaných v príklade 514 sa pripravila titulná zlúčenina vo forme žltastého prášku;
Teplota topenia 90-110°C (rozkl.);
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 449,2149;
Nájdené:449,2140.
Príklad 514
Metyl-N2- (m-toluénsulf onyl) -N3- [ 3- (3-amidinopyrid-
6-yl )-izoxazolín-5-ylacetyl ]-S-2,3-diaminopropionát vo forme bis- soli kyseliny chlorovodíkovej
Časť A: 3-kyano-6-pyridaldoxím
5-kyano-2-pikolín (25 g, 0,21 molu) a I2 sa varili pod spätným chladičom v DMSO (200 ml) počas 1 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridal hydroxylamínhydrochlorid (16 g, 0,23 molu), K2CO3 (29 g, 0,21 molu) a voda (21 ml). Výsledná zmes sa zahriala na teplotu 80°C a na tejto teplote sa udržiavala počas 2,5 hodiny, potom sa ochladila, nariedila vodou (100 ml) a väčším množstvom acetónu a absorbovala na silikagéli zahustením. Uskutočnením gélovej chromatografie na silikagéli pri použití elučnej s ústavy tvore§
266 nej 0% až 50% EtOAc v hexáne sa získalo 12,2 g bronzové hnedej pevnej látky;
Teplota topenia 204-207°C (rozkl.);
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 148,0511;
Nájdené: 148,0516.
Časť B: Metyl 3-(3-kyanopyrid-6-yl)izoxazolín-5ylacetát
Oxím z časti A, príkladu 514 sa premenil na izoxazolín spôsobom opísaným v časti B príkladu 516, čím sa získal 76% výťažok vo forme žltej pevnej látky;
Teplota topenia 97-98°C;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 246,0879;
Nájdené:246,0881;
Elementárne analýza:
Vypočítané:
Nájdené:
C H N
58,77 4,52 17,13
58,74 4,51 17,11
Časť C: Metyl 3-(3-t-butyloxykarbonylamidinopyrid-
6-yl)izoxazolín-5-ylacetát
267
Nitril z časti B príkladu 514 sa premenil na amidín spôsobom opísaným v časti D a E, príkladu 516 (s výnimkou toho, že sa tu vyžaduje 0,6 ekv. NaOMe), a štandardným spôsobom sa zaviedla BOC ochranná skupina. Po purifikácii sa získal produkt vo forme žltej pevnej látky;
Teplota topenia 143°C (vyvíja sa plyn);
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: φ e/z
Vypočítané pre (M+H)+: Nájdené: 363,1675. 363,1668;
Elementárne analýza:
<C+7H22N4°5>
C H N
Vypočítané: 56 ,35 6,12 15,46
Nájdené: 56 ,35 6,10 15,39.
Časť D: 3-(3-t-butyloxykarbonylamidinopyrid-6-yl)izoxazolín-5-ylacetát lítny
Ester z časti C príkladu 514 sa zmydelnil a vymrazil (lyofilizoval) spôsobom opísaným v príklade 516, časti F. Takto sa pripravilo kvantitatívne množstvo bezfarbej amorfnej pevnej látky;
Teplota topenia >230°C;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
e/z
268
Vypočítané pre konjugát kyseliny (M+H)+: 349,1512; Nájdené: 349,1527.
Časť E: Metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(3amidinopyrid-6-yl)-izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme bis- soli kyseliny chlorovodíkovej
Karboxylát lítny z časti D sa premenil na titulnú zlúčeninu ošetrením pomocou HC1 v MeOH. Týmto spôsobom sa získala titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky;
Teplota topenia 90°C (rozkl.);
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 503,1713;
Nájdené: 503,1718.
Príklad 515
Metyl-N2-(n-butyloxykarbonyl)-N3-[3-(2-amidinopyrid-5-yl)-izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme bis- soli kyseliny chlorovodíkovej
Spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 516, sa zlúčenina z príkladu 514, časti E spojila s metyl N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropionáthydrochloridom pri použití hore opísaných podmienok a potom nasledovalo odstránenie BOC ochrannej skupiny pomocou 4M HCl/dioxánu, čím sa získal žltastý prášok;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou:
e/z
269
Vypočítané pre (M+H)+: 449,2149;
Nájdené: 449,2154.
Príklad 516
Metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(2-amidinopyrid5-yl )-izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme bis- soli kyseliny chlorovodíkovej
Časť A: 2-chloro-5-pyridaldoxím
2-chlór-5-formylpyridín (2,1 g, 15 mmolov) sa kondenzoval s hydroxylamínhydrochloridom obvyklým spôsobom, čím sa získalo 1,5 g oxímu vo forme žltej kryštalickej pevnej látky;
Teplota topenia 171-175°C (rozkl.)
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 157,0169;
Nájdené:157,0175.
Časť B: Metyl 3-(2-chlórpyrid-5-yl)izoxazolín-5ylacetát
Do zmesi oxímu z časti A (1,13 g, 7,2 mmolov), metylvinylacetátu (70% čistota, 3,0 g, 21 mmolov), CH2C12 (40 ml) a DMF (4 ml) sa za stáleho miešania pri teplote okolia pridalo 20 ml Cloroxu. CH2C12 sa odparil a získaná zmes sa nariedila EtOAc, extrahovala päťkrát vodou a solankou, následne vysušila pomocou MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Gélová chromátografia (silikagél, elučnú sú§
270 stavu tvoril 0% až 70% EtOAc v hexáne) surového produktu poskytla 1,4 g pevnej látky;
Teplota topenia 94-96°C;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 255,0536;
Nájdené: 255,0531.
Časť C: Metyl 3-(2-kyanopyrid-5-yl)izoxazolín-5ylacetát)
Chlórpyridín z časti B (0,51 g, 2,0 mmolov), kyanid zinočnatý (0,23 g, 2,0 mmolov), Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmolu) a DMF (2 ml) sa zahrejú na 800°C a pri tejto teplote sa zahrievajú pod dusíkom 3 dni. Po ochladení a zahustení sa zmes predbežne absorbovala na silikagéli zahustením z CHC13. Chromatografia na silikagéli (elučnú sústavu tvoril 0% až 90% EtOAc v hexáne) poskytla 0,28 g žltastej pevnej látky;
Teplota topenia 115-116°C;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 246,0879;
Nájdené: 246,0880.
Elementárne analýza:
(C12H11N3°3 ):
C H N
Vypočítané: 58,77 4,52 17,13;
Nájdené: 58,68 4,48 16,90.
271
Časť D: Metyl 3-(2-amidinopyrid-5-yl)izoxazolín5-ylacetát vo forme soli kyseliny mravčej
Kyanopyridín z časti C (0,47 g, 1,9 mmolu) a metoxid sodný (pripravený na mieste z Na kovu, 4 mg, 0,22 mmolu sa miešali v suchom MeOH (6 ml) pri izbovej teplote počas 16 hodín, po uplynutí tohto času lH-nukleárne magnetickorezonančná analýza reakčného podielu indikovala úplné vytvorenie rnetylimidátu [9,25 (s,lH) a 3,92 (s, 3H) a 3,92 (s, 3H). Do reakčnej zmesi sa pridal formiát amónny (0,60 g, 9,5 mmolov) a v miešaní tejto zmesi sa pokračovalo ďalších 7 hodín. Uvedená zmes sa absorbovala na silikagéli zahustením za vákua. Chromatografia na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej 0 % až 20 % MeOH v CHC13 a zahustenie poskytli 0,61 g amidu vo forme neúplne bielej pevnej látky;
Teplota topenia 180-182°C (rozkl.);
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 263,1144;
Nájdené: 263,1148.
Časť E: Metyl 3-(2-t-butyloxykarbonylamidinopyrid5-yl)izoxazolín-5-ylacetát
Amidín z časti D sa opatril BOC ochranou skupinou štandardným spôsobom, čím sa získal surový produkt, ktorý po vykonaní purifikácie pomocou gélovej chromatografie (silikagél) poskytol 41% výťažok vo forme bezfarbej peny;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
272
Vypočítané pre (M+H)+: 363,1668;
Nájdené :363,1682.
Časť F: 3-(2-t-butyloxykarbonylamidinopyrid-5-yl)izoxazolín-5-ylacetát lítny
Metylester z časti E (0,37 g, 1,0 mmol) sa zmydelnil miešaním s 0,5 M LiOH v MeOH pri izbovej teplote. MeOH sa odstránil za vákua a následne sa získaná vodná zmes zmrazila a lyofilizovala za vznik kvantitatívneho množstva žltastej pevnej látky;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre konjugát kyseliny (M+H)+: 349,1512; Nájdené: 349,1531.
Časť G: Metyl-N2-(m-toluénsulfonyl)-N3-[3-(2amidinopyrid-5-yl)-izoxazolín-5-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme bis- soli kyseliny chlorovodíkovej
Karboxylát lítny z časti F sa nechal skondenzovať spolu s metyl N2-(m-toluénsulfonyl)-2,3-diaminopropionáthydrochloridom pri použití hore uvedených podmienok a potom sa štandardným spôsobom odstránila BOC ochranná skupina pomocou 4M HCl/dioxánu za vzniku žltej amorfnej pevnej látky;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (M+H)+: 503,1713;
Nájdené: 503,1707.
273
Príklad 548
Príprava 3-brómtiofén-2-sulfonylchloridu
Roztok kyseliny chlórsulfónovej (14,3 g, 0,12 molu) v 35 ml 1,22-dichlóretánu sa prudko ochladil na teplotu -10“C a chránil pred zvlhčením. Tento roztok sa ďalej udržiaval pri teplote -5°C až -10°C a po malých dávkach sa do nej pridal pentachlorid fosforečný (20,8 g, 0,1 molu). Výsledná suspenzia sa miešala 30 minút pri teplote -10°C. Potom sa v priebehu 45 minút po kvapkách pridal 3-brómtiofén (16,3 g, 0,1 molu), pričom sa teplota udržiavala na -5°C až +5°C.Behom pridávania 3-brómtiofénu došlo k vývoju plynového chlorovodíka a reakčná zmes zhustla a stala sa ťažko miešatelnou a pastovitou. Po pridaní celého objemu 3-brómtiofénu, sa teplota reakčnej zmesi udržiavala počas dvoch hodín na 0°C. Po uplynutí tohto času sa reakčná zmes zahriala na 80°C a pri tejto teplote sa udržiavala počas jednej hodiny, behom ktorej došlo k rozpusteniu pevných zložiek v reakčnej zmesi a opätovnému uvoľneniu plynového chlorovodíka. Potom sa reakčná zmes opäť prudko ochladila v ladovom kúpeli, preliala sa cez 250 g rozdrveného ladu a miešala sa počas jednej hodiny, od okamihu roztopenia ľadu. Výsledný dvojfázový systém sa oddelil a vodná vrstva sa trikrát premyla 125 ml chloroformu. Zlúčené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získalo
24,1 g (92% výťažok) surového produktu vo forme tmavo jantárového oleja;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 7,22 (d, J = 5,3, 1H)
7,73 (d, J = 5,3, 1H);
274
Hmotnosťná spektrometria (CH^-DCI / GC-MS, e/z, relatívna abundancia) 262,8, (M+H)+, 100%; 226,9, (M+H-HC1)+, 89,7%.
Príklad 587A
Kyselina N2-3-metylfenylsulfonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)-5S-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropiónová
Zlúčenina z časti B, príkladu 473C (0,077 g, 0,14 mmolu) sa rozpustila v MeOH (4ml), pridalo sa LiOH (0,0066 g 0,158 mmolu) v H20 (4 ml) a reakčná zmes sa nechala za stáleho miešania cez noc odležať. Po odparení metanolu sa z vodnej fázy vyzrážal požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky (0,027 g, 35% výťažok).
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre C22H25N5°6S: 488,160381 Nájdené: 488,160827.
Príklad 602
Metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl) izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej časť A: Kyselina [3-(4-t-butyloxykarbonylamino)fenyl]izoxazolín-5-ylJoctová
Táto zlúčenina sa pripravila v 49% výťažku z 4-tbutyloxykarbonylaminobenzaldoxímu a t-butylvinylacetátu pri použití postupu opísaného v hore uvedenom príklade 275, časti A.
275 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13)
delta 0,99 (t, 3H)
1,35 (m, 2H)
1,50 (S, 9H)
1,61 (m, 2H)
2,60 (dd, J = 7,7 a 16,5 Hz, 1H)
2,84 (dd, J = 5,9 a 16 HZ , 1H)
3,06 (dd, J = 7,4 a 16,9 HZ, 1H)
3,48 (dd, J = 10,3 a 16,5 HZ, 1H)
4,10 (t, 2H)
5,03 (m, 1H)
6,60 ( šir.s, 1H)
7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,58 (J = 8,3 HZ, 2H)
IČ(KBr): 2966, 1740, 1610, 1578, 1528, 1508, 1458, 1442, 1412, 1392, 1368, 1234, 1160, 1058, 916, 878, 828, 772, 612 cm-1;
Hmotnosťná spektrometria s vysokou rozlišovacou schopnosťou: e/z
Vypočítané pre (C20H28N2O5): 377,207647;
Nájdené: 377,207278.
Štandardné zmydelňovacie podmienky následne poskytli zodpovedajúcu zlúčeninu karboxylovej kyseliny vo forme bezfarbých kryštálov v 88% výťažku.
Teplota topenia 178-180°C;
276 ^•Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (cdci3)
delta 1,5 2 (s, 9H)
2,67 (dd, J = 7, ,8 a 16 Hz, 1H)
2,89 (dd, J = 8,3 a 16 Hz, 1H)
3,06 (dd, J = 9,5 a 16,9 Hz, 1H)
3,48 (dd, J = 10,3 a 16,5 Hz, 1H
5,03 (m, 1H) .
Časť B: Metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-tbutyloxykarbonylamino) fenyl ] izoxazolín-5-ylacetyl ] - (S) -2‘, 3diaminopropionát
Zlúčenina z príkladu 602, časti A sa nechala skondenzovať s metyl N2-tBoc-(S)-2,3-diaminopropionátom pri použití postupu opísaného v príklade 275, časti C, čím sa získal požadovaný produkt.
Teplota topenia 80-82°C;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(cdc13) delta 1,88 (m, (sm,
1,30
1,47
2,50
2,61
3,07
3,40
3,63
3,74
4,00
4,38 (dd, (dd, (dd, (dd, (t, (s, (m, (m, (t 2H) 20H 1H) 1H) 1H) 1H) 2H) 3H) 2H) 1H)
277
5,00 (m, 1H)
5,88 (dd, 1H)
6,77 (t, 1H)
7,58 (d, 2H)
7,84 (d, 2H)
10,4 (s, 1H)
11,6 (s, 1H);
IČ(KBr): 3286, 2964, 1722, 1646, 1546, 1414, 1368, 1340,
1312, 1294, 1240, 1156, 1122, 1100, 1058, 1030, 844, 776 ® cm-1.
Hmotnosťná spektrometria:
663, (M+H,20), 563 (7), 549 (78), 506 (81), 463 (100).
Časť C: Metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
Zlúčenina z príkladu 602, časti B sa ošetrila pomocou TFA v dichlórmetáne, čím sa získal zodpovedajúci anilín vo forme svojej TFA soli. Tento medziprodukt sa premenil na zodpovedajúcu guanidino-zlúčeninu s bis-BOC-ochrannou skupinou v 59% výťažku pri použití spôsobu, ktorý opísal Kim a kol. (Tet. Lett. 1993, :48, 7677). Odstránenie ochrannej skupiny za štandardných podmienok (TFA/CH2C12) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme jej TFA soli (90% výťažok).
•^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) delta 1,89 (t, 3H)
1,34 (m, 2H)
1,57 (m, 2H)
2,44 (dd, 1H)
278
2,58 (t, 2H)
2,64 (m, 1H)
3,17 (m, 1H)
3,40 (m, 2H)
3,65 (m, 1H)
3,70 (s, 3H)
4,00 (t, 2H)
4,31 (m, 1H)
5,02 (m, 1H)
6,80 (m, 1H)
7,28 (d, 2H)
7,64 (šir •. S
7,68 (d, 2H)
7,84 (šir. 1
Hmotnosťná spektrometria: (ES) m/z 463, (M+H)100 %.
Príklad 651
Metyl-N2-benzyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-S-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Metyl-N2-benzyloxykarbonyl-N3-metyl-[3-(4N-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-5-(R,S)-ylacetyl]-(S)-2,3-diaminopropionát
Do zmesi kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)-izoxazolín-5-yloctovej (pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 434, časti F; 189 mg, 0,54 mmolov), metyl N3-metylN2-Cbz-L-2,3-diaminopropionátu (pripraveného podľa Sakai a Ohfune, J. Am. Chem. Soc. 114, 998, (1992); 145 mg, 0,54 mmolu) a TBTU (175 mg, 0,54 mmolu) v etylacetáte (10 ml) sa
279 pridal trietylamín (0,15 ml, 1,09 mmolu). Po 26 hodinovom miešaní sa zmes nariedila etylacetátom, premyla tlmivým roztokom s hodnotou pH 4 a následne nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a konečne nasýtenou solankou. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým a zahustila. Získaný zvyšok sa purifikoval pomocou flash chromatografie (etylacetátom) a poskytol požadovaný produkt vo forme bezfarbého skla (279 mg, 86%);
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(cdci3)
delta 7,8 8 (m, 2H)
7,69 (m, 2H)
5,79 (bd, 1H)
5,09 (m, 3H)
4,58 (m, 1H)
3,86 (m, 1H)
3,77 (2s, 3H)
3,63 (m, 2H)
3,14 (dd, 1H)
3,01 (2s, 3H)
2,90 (m, 1H)
2,53 (m, 1H)
1,66 (b, 2H)
1,56 (s, 9H) ;
Hmotnosťná spektrometria: (ESI) m/z 596,2 (M+H)+ 100%.
Časť B: Metyl-N2-benzyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinof enyl) izoxazolín-5- (R, S) -ylacetyl ] -S-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
280
Produkt z časti A (226 mg, 0,38 mmolu) sa rozpustil v dichlormetáne (3 ml) a ošetril sa kyselinou trifluóroctovou (1 ml). Po 4 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa zmes nariedila éterom a miešala. Výsledná biela pevná látka sa izolovala filtráciou a predstavovala 201 mg (87% výťažok) titulnej zlúčeniny;
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6) delta 9,39 (bs, 2H)
9,19 (bs , 2H)
7,87 (s, 4H)
7,79 (t, 1H)
7,32 (m, 5H)
5,03 (3H )
4,40 (m, 2H)
3,90 (m, 1H)
3,65 (2s , 3H)
2,95 (4s , 3H)
2,82 (4s , 3H)
3,6-í 1,8 (4H);
Hmotnosťná spektrometria: (ESI) m/z 496,3 (M+H)+, 100%
Príklad 701
Metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionát vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Časť A: Príprava metyl-3-(4-kyanofenyl)izoxazo-5ylacetátu
281
Do suspenzie metyl-3-(4-kyanofenyl)-(5R,S)-izoxazolín-5-ylacetátu (5,28 g, 21,62 mmolov) v chloroformu (150 ml) sa pridal N-brómsukcínimid (4,23 g, 23,78 mmolov) a AIBN (100 mg) a zmes sa varila pod spätným chladičom. Malé množstvá AIBN (100 mg - 200 mg) sa pridávali v jednohodinových intervaloch, kým chromatografia na tenkej vrstve neukázala, že reakcia je už ukončená. Do reakčnej zmesi sa pridal acetát draselný (17,3 g) a kyselina octová (6,5 ml) a zmes sa varila jednu hodinu pod spätným chladičom, potom sa ochladila a naliala na 1 N NaOH (325 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa zlúčili a premyli nasýteným NaCl, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (15% až 35% EtOAc v hexáne) a poskytol 2,2 g (42% výťažok) belastej pevnej látky;
3H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 7,93 (dd, 2H)
7,76 (dd, 2H)
6,67 (s, 1H)
3,92 (s, 2H)
3,8 (s, 3H).
I
Časť B: Príprava metyl 3-(4-metoxyiminofenyl)izoxazo-5-ylacetátu vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej
Suspenzia metyl 3-(4-kyanofenyl)izoxazo-5-ylacetátu (2,19 mg, 9,04 mmolov) v 100 ml bezvodého metanolu sa prudko ochladila vo vodnom kúpeli a nechal sa ňou prebublávať plynový HC1 až do okamihu, kedy sa vytvoril roztok. Celkový čas, v ktorom sa nechal uvedenou suspenziou prebublávať plynový HC1, trval 2 hodiny. Reakčná banka sa teplotné izolo282 vala a reakčná zmes sa nechala zahriať za stáleho miešania v priebehu 24 hodín ohriať na izbovú teplotu. V tomto okamihu sa metanolový roztok nalial do 500 ml bezvodého éteru, čo malo za následok vyzrážanie produktu. Výsledná suspenzia sa prudko ochladila na -25°C a na tejto teplote sa udržiavala 3 hodiny. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla dvakrát 100 ml časťami vychladeného bezvodého éteru a vysušila odsávaním pod dusíkom. Výsledný produkt predstavoval 2,3 g (82% výťažok) uvedenej hydrochloridovej soli;
Ί
H-Nuklearne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, suspenzia v CDC13) delta 8,52 (d, J = 8,06 Hz, 2H)
8,03 (d, J = 8,4 HZ, 2H)
6,67 (s, 1H)
4,6. (s, 3H)
3,93 (s, 2H)
3,8 (S, 3H).
Časť C: Príprava metyl 3-(4-amidinofenyl)izoxazo5-ylacetátu vo forme HC1 soli
Roztok metyl 3-(4-metoxyiminofenyl)izoxazo-5-ylacetátu vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej (2,3 g, 7,4 mmolov) v 50 ml bezvodého metanolu sa prudko ochladil v ladovom kúpeli a pridal sa 2M roztok amoniaku v metanole (18,5 ml, 37 mmolov). Reakčná banka sa teplotné izolovala a reakčná zmes sa nechala za stáleho miešania v priebehu 24 hodín ohriať na izbovú teplotu. Jantárový roztok sa následne zahustil za vákua a poskytol 2,2 g (kvantitatívny výťažok) žltej peny;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, d6-DMSO)
283
delt a 9,6-9,2 (b)
8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,14 (S, 1H)
4,15 (s, 2H)
3,7 (s, 3H).
Časť D: Príprava metyl 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazo-5-ylacetátu
Do roztoku metyl 3-(4-amidinofenyl)izoxazo-5-ylacetátu vo forme HC1 soli (2,2 g, 7,4 mmolov) v 30 ml DMF chladeného vodným kúpeľom sa pridal trietylamín (2,06 ml,
14,8 mmolov) a di-terc.butyldikarbonát (1,78 g, 8,14 mmolov). Reakčná zmes sa zahriala na izbovú teplotu a miešala počas 64 hodín. Potom sa reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc a vodu. Vodná vrstva sa premyla EtOAc. Organické vrstvy sa zlúčili a premyli vodou a nasýteným NaCl, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili za vákua. Získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (15% až 25% EtOAc v hexáne) a poskytol 1,45 g (54%) požadovaného produktu;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
6,65 (S, 1H)
3,91 (S, 2H)
3,8 (s, 3H)
1,56 (s, 9H) .
Časť E: Príprava kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazo-5-yloctovej
284
Do roztoku metyl 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazo5-ylacetátu (1,45 g, 4,03 mmolov) v 30 ml metanolu sa pridal roztok monohydrátu hydrochloridu litneho (0,195 g, 4,64 mmoly) vo vode (5 ml). Získaná zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote. Po uplynutí tohto času sa zahustila za vákua a získaný zvyšok sa nariedil vodou a výsledná zmes sa ochladila pomocou ladového kúpela, potom sa do nej pozvolna pridal IN HC1 a okyslil ju na pH 3-4. Výsledná kyselinová vodná zmes sa extrahovala opakovane pomocou EtOAc. Organické vrstvy sa zlúčili a premyli nasýteným NaCl, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili za vákua, čím sa získalo 0,97 g (70% výtažok) neúplne bielej práškovej pevnej látky;
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz,d6-DMSO) delta 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 2H)
7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
7,03 (s, 1H)
3,99 (s, 2H)
1,45 (s, 9H).
Časť F: Príprava metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3[ 3- (4-N-Boc-amidinofenyl) izoxazo-5-ylacetyl ] -L-2,3-diaminopropionátu
Do roztoku kyseliny 3-(4-N-Boc-amidinofenyl)izoxazo-5-yloctovej (0,262 g, 0,76 mmolu), metyl N2-karboxy-nbutyl-L-2,3-diaminopropionátu vo forme HC1 soli (0,193 g, 0,76 mmolu) a TBTU (0,256 g, 0,8 mmolu) v DMF (15 ml) sa pridal trietylamín (0,45 ml, 3,23 mmolov) a výsledná reakčná zmes sa nechala odležať za stáleho miešania pri izbovej teplote počas 16 hodín, potom sa rozdelila medzi EtOAc a vodu. Vodná vrstva sa premyla dvakrát EtOAc. Organické vrstvy sa
285 zlúčili a premyli vodou, tlmivým roztokom s pH hodnotou 4, 5% NaHCO3 a nasýteným NaCl, vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a odparili za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (100% EtOAc) a poskytol 0,315 g (76%) ľahko jantárovej peny;
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC13) delta 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 2H) • 7,83 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
6.6 (s, 1H)
6.57 (bm, 1H)
5,66 (bm, 1H)
4,45 (bm, 1H)
4,05 (m, 2H)
3,77 (s, 5H)
3.7 (m, 2H)
1.57 (s, 9H)
1,56 (m, 2H)
1,35 (m, 2H)
0,9 (t, J = 7,32 HZ, 3H).
Časť G: Metyl-N -n-butyloxykarbonyl-N -[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetylJ-L-2,3-diaminopropionátu vo forme soli kyseliny trifluóroctovej
Roztok metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[3-(4-N-Bocamidinofenyl)izoxazo-5-ylacetyl]-L-2,3-diaminopropionátu (0,215 g, 0,39 mmolu) v zmesi metylénchloridu a kyseliny trifluóroctovej (1:1, 20 ml celkom) sa miešal pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustila za vákua a získaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (10% až 30% metanol v chloroformu) a poskytol 0,11 g (50% výťažok) bielej pevnej látky;
286 ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz,d6-DMSO)
delti a 9, 4 (bs , 2H)
9,15 (bs , 2H)
8,45 (t, 1H)
8,11 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
7,94 (d, J = 8,42 Hz, 2H)
7,53 (d, J = 8,06 Hz, 1H)
7,01 (s, 1H)
4,21 (m, 1H)
3,95 (t, 2H)
3,81 (s, 2H)
3,62 (s, 3H)
3,55 (m, 1H)
3,34 (m, 1H)
1,5 (m, 2H)
1,3 (m, 2H)
0,78 (t, J = 7,32 Hz, 3H)
Hmotnosťná spektrometria:
(ESI e/z, relatívna abundancia) 446,3 (M+H)+, 100%.
Príklad 829 p Q
Metyl-N -n-butyloxykarbonyl-N -[5-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-3-ylacetyl]-( 2S)-2,3-diaminopropionát
Časť A: t-butyl[5-(4-kyanofenyl)izoxazolín-3-yl]acetát
Cykloadícia 4-kyanofenyletylénu (MP&D Chemical Co.) a terc.-butylformyloxímu, ktorá sa vykonala postupom, ktorý opísal Gree a kol. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1994, 253), poskytla požadovaný izoxazolín v 72% výťažku;
287 ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) delta 1,40 (s,9H)
3,00 (dd, J = 8,3 a 17 Hz, 1H)
3,35 (dd(AB) J = 18 a 8,3 Hz, 2H)
3,48 (m, 1H)
5,60 (dd, J = 9 a 4,5 Hz, 1H)
7,47 (d, J = 8 Hz, 2H)
7,655 (d, J = 8 HZ, 2H);
IČ 2235, 1718, 1610 cm-1.
Hmotnosťné spetrum m/z 287 (M+H, 100).
Časť B: kyselina [5-(4-kyanofenyl)izoxazolín-3-yl]octová
Hydrolýzou zlúčeniny z časti A príkladu 829 s prebytkom TFA v dichlórmetáne sa získala požadovaná kyselina v 90% výťažku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(cdci3) delta 3,00 (dd, J = 8 a 17,2 Hz, 1H)
3,55 (s,2H)
3,59 (m,1H)
5.66 (dd, J = 8 a 11 HZ, 1H)
7,45 (d, J = 8,4 Hz,2H)
7.66 (d, J = 8,0 Hz,2H);
IČ(KBr) 3325, 2235, 1718, 1605 cm-1;
288
Hmotnosťná spektrum m/z 231 (M+H, 100).
Časť C: Metyl [5-(4-Boc-amidinofenyl)izoxazolín-3yljacetát
Zlúčenina z časti B príkladu 829 sa následne vystavila štandardným Pinnerovým reakčným podmienkam opísaným v príklade 275, časti D, čím sa získala amidino-zlúčenina, ktorá bola bez následnej purifikácie spracovaná di-terc.butyldikarbonátom v zmesi dioxánu a vody (9:1) a prebytku trietylamínu, čím sa získal požadovaný produkt v 28% výťažku.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) delta 1,54 (s, 9H)
2,98 (dd, J = 8 a 17 Hz, 1H)
3,49 (s, 2H)
3,53 (m, 1H)
3,71 (s, 3H)
5,63 (dd, J = 8 a 11,4 Hz, 1H)
7,38 (d, 8,2 Hz, 2H)
7,82 (d, 8,2 Hz, 2H);
Hmotnosťná spektrum m/z 362 (M+H, 8), 306(18), 262 (M+HBoc, 100).
Časť D: Kyselina [5-(4-Boc-amidinofenyl)izoxazo1ín-3-y1]octová
Hydrolýzou esteru pri použití štandardných LiOH padmienok sa pripravila požadovaná kyselina v 5% výťažku.
289 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(cdci3)
delta 1,54 (s, 9H)
3,00 (dd, J = 8 a 17 HZ, 1H)
3,51 (s, 2H)
3,53 (m, 1H)
5,63 (dd, J = 8 a 11,4 Hz, 1H)
7,38 (d, 8,2 Hz , 2H)
7,82 (d, 8,2 Hz , 2H);
Hmotnosťné spektrum m/z 348 (M+H, 12), 248 (M+H“Boc, 100).
Časť E: Metyl-N2-n-butyloxykarbonyl-N3-[5-(4-formamidinofenyl)izoxazolín-3-ylacetyl]-(2S)-2,3-diaminopropionát
Zlúčenina z príkladu 829, časti D, sa spojila s metyl-(S)-N2-n-butyloxykarbonyl-2,3-diaminopropionátom postupom opísaným v časti C príkladu 275, čím sa získal 80% výťažok medziproduktu s Boc-ochrannou skupinou.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(cdci3) delta 0,89 (t, 3H)
1.32 (m, 2H)
1,53 (s, 9H)
1,17 (m, 2H)
2,95 (dd, J = 8 a 17 HZ, 1H)
3.33 (s, 2H)
3,46 (m, 1H)
3,60 (m, 2H)
3,73 (s, 3H)
4,00 (M, 2H)
4,31 (m, 1H)
290
5,60 (dd, J = 8 a 11,4 Hz,
5,70 (bd, 1H)
6,70 (šir., 1H)
7,33 (d, 8,2 Hz, 2H)
7,89 (d, 8,2 Hz, 2H);
Hmotnosťná spektrum m/z 534 (M+H, 30), 434 (M+H~Boc, 100).
Odstránením ochrannej skupiny ošetrením hore uvedeného Boc-amidínu prebytkom TFA v dichlórometáne sa získala titulná zlúčenina vo forme TFA soli;
Ί
H-Nuklearne magnetickorezonancne spektrum: (CDCl3/DMSO-d6)
delta 1,88 (t , 3H )
1,30 (m, 2H)
1,53 (m, 2H)
3,00 (dd, J = 8 a 17 Hz, 1H)
3,32 (S, 2H)
3,40- 3,63 (m, 3H)
3,63 (d, 3H)
3,98 (t, 2H)
4,29 (m, 1H)
5,60 (dd, J = 8 a 11 HZ, 1H)
6,80 (d, 1H)
7,50 (d, J = 8 Hz , 2H)
7,80 (d, J = 8,2 : HZ , 2H)
8,03 (šir. s, 1H)
9,05 (šir. s, 2H) f
IČ(KBr): 3388, 1718, 1664, 1620, 1528, 1456, 1236, 1384, 1366, 1280, 1254, 1168, 1144, 1074, 980, 882, 778 cm“1;
Hmotnosťná spektrum (ES) m/z 448 (M+H, 100).
291
Pri použití hore uvedených spôsobov a ich v odboru organických syntéz známych variantov, je možné pripraviť ďalšie príklady, ktoré sú uvedené v tabuľkách 1-2, 2A-2D,
3-5.
292
Pŕ. R2 R4 Y n R14 n
č.
1 H H OH 2 H 0
2 H NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
3 H NHSO2CH2Ph OH 2 H 0
4 H NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
5 H NHCOnC4H9 OH 2 H - 0
6 H H OH 1 H 1
7 H H OH 1 H 0
8 H H OH 2 H 1
9 H NHSO2nC4H9 OH 1 H .1
10 H NHSO2CH2Ph OH 1 H 1
11 H NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
12 H NHČOnC4H9 OH 1 H 1
13 H NHSO2nC4H9 OMe 2 H 0
14 H NHCO2CH2Ph OMe 2 H 0
15 H NHSO2nC4H9 OMe 1 H 1
16 H NHCO2CH2Ph OMe 1 H 1
17 H NHSO2nC4H9 OEt 2 H 0
18 H NHCO2CH2Ph OEt 2 H 0
19 H NHSO2nC4H9 OEt 1 H 1
20 H NHCO2CH2Ph OEt 1 H 1
21 Boe NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
22 Boe NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
23 Boe NHSO2nC4H9 OH 1 H 1
24 Boe NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
25 Cbz NHSO2nC4H9 OH 2 H 0
26 Cbz NHCO2CH2Ph OH 2 H 0
27 Cbz NHSO2nC4H9 OH 1 H 1
293
Pr. R2 R< Y n Rl< n
č. 28 Cbz NHCO2CH2Ph OH 1 H 1
29 H NHSO2nC4H9 2 H 0
30 H NHSO2nC4H9 0 U * 2 H 0
31 H NHSO2nC4H9 *· · 2 H 0
32 H NHSO2nC4H9 o 0 Y 0 oV5 0 2 H 0
31 H NHSO2nC4H9 2 H 0
33 H H OH 2 CO2Me 0
34 H H OMe 2 H 0
35 H NHSO2CH2Ph OMe 2 H 0
36 H NHCOnC4H9 OMe 2 H ’ 0
37 H H OMe 1 H 1
38 H H OMe 1 H 0
39 H H OMe 2 H 1
40 H NHSO2CH2Ph OMe 1 H 1
41 H NHCOnC4H9 OMe 1 H 1
42 H H OMe 2 CO2Me 0
- 294 -
Tobolka 2
νχη H2N N-0 0 JrY R8 0 (VI)
Príklad R2 R8 Y BS
číslo (M+H)+
43 H Ph OH OH 412
44 H -ó OH
45 H —^y~Sr OH
46 H_ -b r OH
47 H r ~ó OH
4 8 H -o OH
49 H OH i -Ó OH
50 H 0ζ| -ó OH
51 H OH
52 H OH
53 H OH
54 H C H -ó OH
55 H -O”· r ε OH
56 H -ď OH
57 H CH
58 H ci ct OH
59 H CI ΛΙί · OH
60 H u··· _£ý_°u. OH
295
Príklad R2 RB Y HS
číslo (M+H)*
61 H ou· OM· u*n dlh OH
62 H M * w wM * 45 OH
63 H OH
64 H HO 4>°u· OH
65 H OH
66 H Ό OH
·- r. 67 H -c> OH
68 H , 7?S.· “Sj OH
69 H Et OH
70 H n-Pr OH
‘ 71 - H -OCH OH
72 H co2h OH
73 H Cn2?h OH
74 H CH2CH2?h OH
75 H -C=CH2 OH
76 H r? 0 OH
80 Cbz Ph OH
- 81 Cbz -o OH
82 Boe Ph OH
83 Boe 43 OH
84 H 43 oU-oO
85 H 43 0 O'-'oAl.
86 H 43 O^C(CH3)3 o:o
0
87 H 43 o-/“ 0
296
Príklad číslo R2 R8 Y HS (M + H)*
88 H -D
89 H Ph OMe
90 H OH -Ď OMe
91 H -Ο-» OMe
92 H -b OMe
93 H -ó OMe
94 H -o- OMe
95 H ou* OMe
96 H ΟΞι OMe
97 H OMe
98 H OMe
99 H -Cť' OMe
100 H C H OMe
101 H <>=» OMe
102 H -ď OMe
103 H OMe
104 H V» -0 Cl OMe
105 H OMe
106 H ou· —Cy~°u* OMe
Príklad R2 R8 Y HS
číslo 107 H 0U< b OU· OMe (M+H)+
297
108Η
109Η
110Η
111Η
112Η
113Η
114Η
115Η
116Η
117Η
- '.118Η
119Η
120Η
121Η
122Η
126 Cbz
127 Cbz
128 Boe
129 Boe
130H
131H
132H
133H
134H
135H
136H
137H
M.O OU. -ô
-o
-c “O
Et n-Pr
-C=CH
CO2H
CH2Ph
CH2CH2Ph
-c=ch2
o
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
361
423
437
298
(Μ+Η)+
138 . Η ΟΡτ» ost
139 Η <5 OEt
140 Η. -ο· OEt
141 Η C Η -ό OEt
142 Η -Ο-· OEt
143 Η -ύ’ OEt
144 Η ΡΙ OEt
145 Η VI CI OEt
146 Η ΟΜ. OEt
147 Η ου. OEt
148 Η OU· Ρ·Ο ου. OEt
149 Ε 45 OEt
150 Η κο OEt
151 Η OEt
152 Η _hQ^0.h OEt
153 Η OEt
154 Η -Ό OEt
ríklad R2 R8 Y
155 H -Ô OEt
156 H Et OEt
157 H n-Pr OEt
158 H -OCH OEt
299
159 · Η co2h OEt
160 Η CH2Ph OEt
161 Η CH2CH2Ph OEt
162 Η· -C=CH2 OEt
163 Η 0 OEt
164 Η CH2N(Me)Ph OEt
165 Η CH2NEt2 OEt
166 Η CH2NMe2 OEt
167 Cbz Ph OEt
168 Cbz -0 OEt
169 Boe Ph OEt
170 Boe -O OEt
338 H _ C02Me OMe t.t.160’
339 H CO2Me u 363
340 H CONMe2 OMe 404
341 H O JU. OMe 524
343 H n-butyl OH
344 H n-butyl OMe 389
345 H n-butyl OEt
346 H isobutyl OH
347 H isobutyl OMe 389
348 H isobutyl OEt 403
349 H CH2SPh OH
350 H CH2SPh OMe 455
351 H CH2SPh OEt
352 H CH2O?h OH
353 H CH2O?h OMe
354 H CH2OPh OEt
355 H CH2SO2Ph OH
356 : H CH2SO2Ph OMe
357 H CH2SO2Ph OEt
358 H CH2NHSO2Ph OH
300
Príklad číslo
R2
R8
Y HS (M+H) +
359 H CH2NHSO2Ph OMe 502
360 H CH2NHSO2Ph OEt
361 H CH2NHSO2n-Bu OH
362 H CH2NHSO2n-Bu OMe 482
363 H CH2NHSO2n-Bu os t
364 H CH2COOH OH 377
365 H CH2COOMe OMe 405
366 H CH2COOEt ost
367 H ch2ch2cooh OH
368 H CH2CH2COOMe OMe 419
369 H CH2CH2COOEt OEt
370 H CH2NMe2 OH
371 H CH2NMe2 OMe 390
372 H CH2NMe2 OEt
434 BOC -C(=O)NH- (CH2)2C6H5 OtBu 622
435 H -C(=O)NH-(CH2)2C6H5 OH 4 66
439 H -C(=O)OC2H5 OEt 419
441 H o rrf OH 48 4
446 H (CH2)3Ph OMe
447 H CH2-(2-pyr) OMe
448 H (CH2)2-(2-pyr) OMe
449 H (CH2)2-(3-pyr) OMe 438
450 H (CH2) 2- (4-pyr) OMe 438
452 H -C(=0)NH-(CH2)2C6H5 OMe 480
453 BOC C(O)-N~NCH2Ph OMe 635
454 H C(=O)N(CH3)- (CH2)2C6H5 OMe
455 H C(O)-N^JlCH2Ph OMe
456 H i-hexyl OEt 431
301
Príklad číslo R2 R8 Y HS (M+H)
457 H -CeCSiMe3 OMe 429
458 H - (ČH2)2-(3-pyr) OH 424
459 H - (CH2)2-(2-pyr) OH 424
460 H -(CH2)3-C6H5 OH 437
461 H -(CH2)3-C6H5 OMe 451
4 62 H 0 ΟΞε 538
P
464 H
65
466 H
OMe
014 e
492 o
467
OMe
510
468H
469H
587H
OMe
OMe
OH
62
48
424
302
Príklad číslo R2 R8 Y HS (M+H)
611 H ’ -CH2NHSO2^-íe2 OMe 469
612 H -ch2-nQ 01·! e. 415
303
Tabuľka 2A
Príkl. R^-V číslo
R16
Y HS (M+H)+
275 4-amidinofenyl H OH 334
276 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH 468
277 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OH
278 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH 434
279 4-amidinofenyl etyloxykarbonyl OH
280 4-amidinofenyl metyloxykarbonyl OH
290 4-amidinofenyl fényletylkarbonyl OH 510
291 4-amidinofenyl 2,2-dimetylpropylkarbonyl OH
292 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
293 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
294 4-amidinofenyl propionyl OH
295 4-amidinofenyl acetyl OH
296 4-amidinofenyl metylsulfonyl OH
297 4-amidinofenyl etylsulfonyl OH
. 298 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
299 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
300 4-amidinofenyl 4-metylfenylsulfonyl OH 488
301 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OH
302 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OH
303 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OH
304 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OH
304
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
305 4-amidinofenyl 2-pyridylmetylkarbonyl OH
306 4-amidinofenyl 3-pyridylmetylkarbonyl OH
307 4-amidinofenyl 4-pyridylmetylkarbonyl OH
308 4-amidinofenyl 2-pyridylmetoxy-
• karbonyl OH
309 4-amidinofenyl 3-pyridylmetoxykarbonyl OH
310 4-amidinofenyl 4-pyridylmetoxykarbonyl OH
311 4-amidinofenyl H OMe
312 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe 482
313 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
314 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 448
315 4-amidinofenyl etyloxykarbonyl OMe
316 4-amidinofenyl metyloxykarbonyl OMe
317 4-amidinofenyl fenyletylkarbonyl OMe
318 4-amidinofenyl 2,2-dimetylpropyl-
• karbonyl OMe
319 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
320 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OMe
321 4-amidinofenyl propionyl OMe
322 4-amidinofenyl acetyl OMe
323 4-amidinofenyl metylsulfonyl OMe 426
324 4-amidinofenyl etylsulfonyl OMe 440
325 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
326 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OMe 488
327 4-amidinofenyl 4-metylfenyl- sulfonyl OMe 502
305
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
328 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OMe 502
329 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OMe
330 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OMe
331 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OMe
332 4-amidinofenyl 2-pyridylmetylkarbonyl OMe
333 4-amidinofenyl 3-pyridylmetylkarbonyl OMe
334 4-amidinofenyl 4-pyridylmetylkarbonyl OMe
335 4-amidinofenyl 2-pyridylmetoxykarbonyl OMe
336 4-amidinofenyl 3-pyridylmetoxykarbonyl OMe
337 4-amidinofenyl 4-pyridylmetoxykarbonyl OMe :
374 4-piperidinyletyl benzylkarbonyl OMe 475
440 4-(BOCamidino)fenyl benzyloxykarbonyl OMe 582
442 4-(BOCamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OMe 594
443 4-amidinofenyl 1-naftylsulfonyl OMe 538
444 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe 538
445 4-amidinofenyl styrylsulfonyl OMe 514
451 4-piperidinyl- etyl n-butyloxykarbonyl OMe 441
471 4-amidinofenyl 4-butyloxyfenylsulfonyl OMe 560
472 4-amidinofenyl 2-tienylsulfonyl OMe 494
306
Príkl. číslo RX-V R16 Y HS (M+H)
473 4-amidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe 502
474 4-amidinofenyl 4-jodofenyl OMe 614
475 4-amidinofenyl 3-trifluorometylfenylsulfonyl OMe 556
476 4-amidinofenyl 3-chlorofenylsulfonyl OMe 522
477 4-amidinofenyl 2-metoxykarbonylfenylsulfonyl OMe 546
478 4-amidinofenyl 2,4,6-trimetylfenylsulfonyl OMe 530
479 4-amidinofenyl 2-chlorofenylsulfonyl OMe 522
480 4-amidinofenyl 2-trifluorometylfény1sulfonyl OMe 556
481 4-amidinofenyl 4-trifluorometylfény1sulfonyl OMe 556
482 4-amidinofenyl 2-fluorofenylsulfonyl OMe 506
483 4-amidinofenyl 4-fluorofenylsulfonyl OMe 506
484 4-amidinofenyl 4-metoxyfenylsulfonyl OMe 518
485 4-amidinofenyl 2,3,5,6-tetrametylfenylsulfonyl OMe 544
486 4-amidinofenyl 4-kyanofenylsulfonyl OMe 513
487 4-amidinofenyl 4-chlorofenylsulfonyl OMe 522
488 4-amidinofenyl 4-etylfenylsulfonyl OMe 516
489 4-amidinofenyl 4-propylfenylsulfonyl OMe 530
490 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe 454
491 4-amidinofenyl 2-fenyletylsulfonyl OMe 516
492 4-amidinofenyl 4-izopropylfenylsulfonyl OMe 530
493 4-amidinofenyl 3-fenylpropylsulfonyl OMe 530
494 4-amidinofenyl 3-pyridylsulfonyl OMe 489
495 4-amidinofenyl 2-pyridylsulfonyl OMe 489
307
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
496 4-amidinofenyl 2,2-difenyl-l-etenylsulfonyl OMe 590
497 4-amidinofenyl 2-pyrimidinylsulfonyl OMe
498 4-amidinofenyl 4-métyl-2-pyrimidinylsulfonyl OMe
499 4-amidinofenyl 4,6-dimetyl-2pyrimidinylsulfonyl OMe
500 4-amidinofenyl 1,2,4-triazol-3-ylsulfonyl OMe
501 4-amidinofenyl 1-metyl-l,3,4-triazol- 5-ylsulfonyl OMe
502 4-amidinofenyl 3,5-dimetyl-4-pyrazolylsulfonyl OMe
503 4-amidinofenyl l-fenyl-4-pyrazolylsulfonyl OMe
504 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe 483
505 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe 483
506 4-amidinofenyl t-butylaminosulfonyl OMe 483
507 4-amidinofenyl i-propylamino-sulfonyl OMe 469
508 4-amidinofenyl cyklohexylaminosulfonyl OMe 509
509 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe 503
510 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe 517
511 4-amidinofenyl dimetylaminosulfonyl OMe 455
512 4-amidino-2-
fluorofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe 520
513 2-amidino-5-
pyridyl n-butyloxykarbony OMe 449
514 2-amidino-5-
pyridyl 3-metylfenylsulfonyl OMe 503
515 3-amidino-6-
pyridyl n-butyloxykarbony1 OMe 449
308
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H
516 3-amidino-6- 3-metylfenyl-
pyridyl sulfonyl OMe 503
517 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe 467
518 4-amidinofenyl 4-fluórfenylaminokarbonyl OMe 485
519 4-amidinofenyl 1-naftylaminokarbonyl OMe 517
520 4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
521 4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe 435
522 4-amidinofenyl 4-etylfenylkarbonyl OMe 480
523 4-amidinofenyl bifenylkarbonyl OMe 528
524 4-amidinofenyl 2-naftylkarbonyl OMe 502
525 4-amidinofenyl (2-chlorofenyl)metylkarbonyl OMe 516
526 4-amidinofenyl (2-chlorofenyl)metylkarbonyl OH 502
527 4-amidinofenyl (2-bromofenyl)metylkarbonyl OMe 562
52(8 4-amidinofenyl (2-bromofenyl)metylkarbonyl OH 548
529 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe 476
530 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH 460
531 4-amidinofenyl i zobutyloxykarbony1 OMe 448
532 4-amidinofenyl i zobutyloxykarbony1 OH 434
533 4-amidinofenyl 2-cyklopropyletoxykarbonyl OMe 460
534 4-amidinofenyl 2-cyklopropyletoxykarbonyl OH 446
535 4-amidinofenyl 2-cyklopentyletoxykarbonyl OMe 488
309
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H
536 4-amidinofenyl 2-cyklopentyletoxykarbonyl OH 474
537 4-amidinofenyl 4,4,4-trifluorobutyloxykarbonyl OMe 502
538 4-amidinofenyl 4,4,4-trifluorobutyloxykarbonyl OH 488
539 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
540 4-amidinofenyl 2-metylfenyl- sulfonyl OMe
541 4-amidinofenyl 4-chloro-2,5-dimetylfenylsulfonyl OMe 550
542 4-amidinofenyl 2,3-dichlorofenylsulfonyl OMe 556
543 4-amidinofenyl 2-bromofenylsulfonyl OMe 568
544 4-amidinofenyl 3-bromofenylsulfonyl OMe 568
545 4-amidinofenyl 4-bromofenylsulfonyl OMe 568
546 4-amidinofenyl bifenylsulfonyl OMe 564
547 4-amidinofenyl 5-chloro-l,3-dimetyl- 4-pyrazolyl OMe 540
548 4-amidinofenyl 3-bromo-2-tienylsulfonyl OMe 574
549 4-amidinofenyl 5-bromo-2-tienylsulfonyl OMe 574
550 4-amidinofenyl 5-[l-metyl-5-trifluoromety1-3-pyrazolyl ]-2-tienylsulfonyl OMe 642
551 4-amidinofenyl 5-(3-izoxazolyl)-2- tienylsulfonyl OMe 561
552 4-amidinofenyl 5-(2-pyridinyl) -2tienylsulfonyl OMe 571
310
Príkl. rÍ-V
R16
Y HS (M+H)+ číslo
553 4-amidinofenyl 4-metyl-2-metylkarbonylamino-5tiazolylsulfonyl OMe 566
554 4-amidinofenyl 2-benzotienyl- sulfonyl OMe 628
555 4-amidinofenyl 2-benzotienylsulfonyl OMe 544
556 4-amidinofenyl 3-metyl-2-benzotienylsulfonyl OMe 558
557 4-amidinofenyl 8-chinolinylsulfonyl OMe
558 4-amidinofenyl 8-chinolinylsulfonyl OH
559 4-amidinofenyl 2,1,3-benzotiadiazol- 4-ylsulfonyl OMe
560 4-amidinofenyl 2,1,3-benzotiadiazol- 4-ylsulfonyl OH
561 4-amidinofenyl 4-N,N-dimetylamino- 1-naftylsulfonyl OMe
562 4-amidinofenyl 4-N,N-dimetylamino- 1-naftylsulfonyl OH
563 4-amidinofenyl 2,1,3-benzoxadiazol- 4-ylsulfonyl OMe
564 4-amidinofenyl 2,1,3-benzoxadiazol- 4-ylsulfonyl OH
565 4-amidinofenyl 2,2,5,7,8-pentametyl- 3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-6-sulfonyl OMe
566 4-amidinofenyl 2,2,5,7,8-pentametyl- 3,4-dihydro-2Hbenzopyrán-6-sulfonyl OH
567 4-N-metylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
311
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
568 4-N-etyl-
amidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe 530
569 4-N-n-propylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
570 4-N-n-butylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
571 4-N-benzylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
• 572 4-N-metylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OH •
573 4-N-etylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OH
574 4-N-n-propylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OH
575 4-N-n-butylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OH
576 4-N-benzylamidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OH
577 4-N-metylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
• 578 4-N-etylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
579 4-N-n-propylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
580 4-N-n-butylainidinof enyl n-butyloxykarbonyl OMe 504
581 4-N-benzylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe
582 4-N-metylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
583 4-N-etylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
312
Príkl. číslo RX-V R16 Y HS (M+H)+
584 4-N-n-propylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
585 4-N-n-butylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
586 4-N-benzylamidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
• 589 4-(acetoxyamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
590 4-(acetoxyamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OH
591 4-(acetoxyamidino)fenyl i zobutyloxykarbony1 OMe
592 4-(acetoxyamidino)fenyl i zobutyloxykarbony1 OH
593 4-(acetoxyamidino)fenyl cyklopropyletoxykarbonyl OMe
594 4-(acetoxyamidino)fenyl cyklopropyletoxykarbonyl OH
• 595 4-(acetoxyamidino)fenyl benzyloxykarbonyl OMe
596 4-(acetoxyamidino)fenyl benzyloxykarbony1 OH
597 4-(acetoxyamidino)fenyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
598 4-(acetoxyamidino)fenyl 4-raetylfenylsulfonyl OH
599 4-(acetoxyamidino)fenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
600 4-(acetoxyamidino)fenyl 3-metylfenylsulfonyl OH
313
Príkl. R1-V R16 Y HS
číslo (M+H)
601 4-guanidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
602 4-guanidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 463
603 4-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
604 4-guanidinofenyl benzyloxykarbonyl OMe
605 4-guanidinofenyl 4-metylfenylsulfonyl OH
606 4-guanidinofenyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
607 4-guanidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OH
608 4-guanidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
609 4-guanidinofenyl n-butylsulfonyl OH
610 4-guanidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
613 4-amidino-2-
fluoro-fenyl n-butyloxykarbonyl OMe 466
614 4-piperidinyl n-butyloxykarbonyl OMe 412
615 4-piperidinylmetyl n-butyloxykarbonyl OMe 426
616 4-piperidinylpropyl n-butyloxykarbonyl OMe 454
617 4-guanidinofenylmetyl n-butyloxykarbonyl OH 449
618 4-amidinofenylmetyl benzyloxykarbonyl OMe
619 4-amidinofenylmetyl benzyloxykarbonyl OH
620 4-amidinofenylmetyl n-butyloxykarbonyl OMe
621 4-amidinofenylmetyl n-butyloxykarbonyl OH
622 4-amidinofenylmetyl cyklopropyletoxy-
karbonyl
OMe
- 314
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
623 4-amidinofenylmetyl cyklopropyletoxykarbonyl OH
624 4-amidinofenylmetyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
625 4-amidinofenylmetyl 4-metylfenylsulfonyl OH
626 4-amidinofenyl-
• metyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
627 4-amidinofenylmetyl 3-metylfenylsulfonyl OH
628 4-amidinofenylmetyl n-butylsulfonyl OMe
629 4-amidinofenylmetyl n-butylsulfonyl OH
630 4-amidinofenyl- metoxy benzyloxykarbonyl OMe
631 4-amidinofenylmetoxy benzyloxykarbonyl OH
• 632 4-amidinofenylmetoxy n-butyloxykarbonyl OMe
633 4-amidinofenylmetoxy n-butyloxykarbonyl OH
634 4-amidinofenylmetoxy cyklopropyletoxykarbonyl OMe
635 4-amidinofenylmetoxy cyklopropyletoxykarbonyl OH
636 4-amidinofenylmetoxy 4-metylfenylsulfonyl OMe
315
Prikl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
637 4-amidinofenylmetoxy 4-metylfenylsulfonyl OH
638 4-amidinofenylmetoxy 3-metylfenylsulfonyl OMe
639 4-amidinofenylmetoxy 3-metylfenylsulfonyl OH
• 640 4-amidinofenylmetoxy n-butylsulfonyl OMe
641 4-amidinofenylmetoxy n-butylsulfonyl OH
801 4-amidinofenoxymetyl benzyloxykarbonyl OMe
802 4-amidinofenoxymetyl benzyloxykarbonyl OH
803 4-amidinofenoxymetyl n-butyloxykarbonyl OMe
804 4-amidinofenoxymetyl n-butyloxykarbonyl OH
805 4-amidinofenoxymetyl cyklopropyletoxy-
• 806 4-amidinofenoxy- karbonyl OMe
metyl cyklopropyletoxykarbonyl OH
807 4-amidinofenoxymetyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
808 4-amidinofenoxymetyl 4-metylfenylsulfonyl OH
809 4-amidinofenoxymetyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
316
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
810 4-amidinofenoxymetyl 3-metylfenylsulfonyl OH
811 4-amidinofenoxymetyl n-butylsulfonyl OMe
812 4-amidinofenoxymetyl n-butylsulfonyl OH
813 4-amidinofenoxy benzyloxykarbonyl OMe
814 4-amidinofenoxy benzyloxykarbonyl OH
• 815 4-amidinofenoxy n-butyloxykarbonyl OMe
816 4-amidinofenoxy n-butyloxykarbonyl OH
817 4-amidinofenoxy cyklopropyletoxykarbonyl OMe
818 4-amidinofenoxy cyklopropyletoxykarbonyl OH
819 4-amidinofenoxy 4-metylfenylsulfonyl OMe
820 4-amidinofenoxy 4-metylfenylsulfonyl OH
821 4-amidinofenoxy 3-metylfenylsulfonyl OMe
822 4-amidinofenoxy 3-metylfenylsulfonyl OH
823 4-amidinofenoxy n-butylsulfonyl OMe
824 4-amidinofenoxy n-butylsulfonyl OH
• 825 4-amidinofenoxy benzyloxykarbonyl OMe
826 4-amidinofenetyl benzyloxykarbonyl OH
827 4-amidinofenetyl n-butyloxykarbonyl OMe
828 4-amidinofenetyl n-butyloxykarbonyl OH
829 4-amidinofenetyl cyklopropyletoxykarbonyl OMe
830 4-amidinofenetyl cyklopropyletoxykarbonyl OH
831 4-amidinofenetyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
832 4-amidinofenetyl 4-metylfenylsulfonyl OH
833 4-amidinofenetyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
317
Príkl. RX-V R16 Y HS
číslo (M+H)+
834 4-amidinofenetyl 3-metylfenylsulfonyl OH
835 4-amidinofenetyl n-butylsulfonyl OMe
836 4-amidinofenetyl n-butylsulfonyl OH
837 4-amidinofenetyl benzyloxykarbonyl OMe
838 N-(4-amidinofenyl)aminometyl benzyloxykarbonyl OH
839 N-(4-amidino-
fenyl)aminometyl n-butyloxykarbonyl OMe
• 840 N-(4-amidinofenyl)aminometyl n-butyloxykarbonyl OH
841 N-(4-amidinofenyl)aminometyl cyklopropyletoxykarbonyl OMe
842 N-(4-amidinofenyl)aminometyl cyklopropyletoxykarbonyl OH
843 N- (4-amidinofenyl)aminometyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
844 N-(4-amidinofenyl)aminometyl 4-metylfenylsulfonyl OH
• 845 N-(4-amidinofenyl)aminometyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
846 N-(4-amidinofenyl)aminometyl 3-metylfenylsulfonyl OH
847 N-(4-amidinofenyl)aminometyl n-butylsulfonyl OMe
848 N-(4-amidinofenyl)aminometyl n-butylsulfonyl OH
849 4-amidinofenyl- metylamino benzyloxykarbonyl OMe
318
Príkl. číslo R1—V R16 Y HS (M+H)+
850 4-amidinofenyl- metylamino benzyloxykarbonyl OH
851 4-amidinofenyl- metylamino n-butyloxykarbonyl OMe
852 4-amidinofenyl- metylamino n-butyloxykarbonyl OH
• 853 4-amidinofenyl- metylamino cyklopropyletoxy-
854 4-amidinofenyl- karbonyl OMe
metylamino cyklopropyletoxykarbonyl OH
855 4-amidinofenyl- metylamino 4-metylfenylsulfonyl OMe
856 4-amidinofenyl- metylamino 4-metylfenylsulfonyl OH
857 4-amidinofenyl- metylamino 3-metylfenylsulfonyl OMe
• 858 4-amidinofenyl- metylamino n-butylsulfonyl OMe
859 4-amidinofenyl- metylamino n-butylsulfonyl OH
860 N-(4-amidinofenyl )aminokarbonyl benzyloxykarbonyl OMe
861 N-(4-amidinofenyl )aminokarbonyl benzyloxykarbonyl OH
862 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
319
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
863 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
864 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl cyklopropyletoxykarbonyl OH
• 865 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl cyklopropyletoxy karbonyl OMe
866 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl 4-metylfenylsulfonyl OH
867 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
868 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl 3-metylfenylsulfonyl OH
• 869 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
870 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl n-butylsulfonyl OH
871 N-(4-amidinofenyl)aminokarbonyl n-butylsulfonyl OMe
872 4-amidinofenylkarbonylamino benzyloxykarbonyl OH
320
Príkl. číslo R^-V R16 Y HS (M+H)+
873 4-amidinofenylkarbonylamino benzyloxykarbony1 OMe
874 4-amidinofenylkarbonylamino n-butyloxykarbonyl OH
875 4-amidinofenylkarbonylamino n-butyloxykarbony1 OMe
• 876 4-amidinofenylkarbonylamino cyklopropyletoxy-
877 4-amidinofenyl- karbonyl OH
karbonylamino cyklopropyletoxykarbonyl OMe
878 4-amidinofenylkarbonylamino 4-metylfenylsulfonyl OH
879 4-amidinofenylkarbonylamino 4-metylfenylsulfonyl OMe
880 4-amidinofenylkarbonylamino 3-metylfenylsulfonyl OH
881 4-amidinofenylkarbonylamino 3-metylfenylsulfonyl OMe
• 882 4-amidinofenylkarbonylamino n-butylsulfonyl OH
883 4-amidinofenylkarbonylamino n-butylsulfonyl OMe
884 N-(4-amidinofenyl) amino benzyloxykarbonyl OH
885 N-(4-amidinofenyl ) amino benzyloxykarbonyl OMe
886 N-(4-amidinofenyl ) amino n-butyloxykarbonyl OH
887 N-(4-amidinofenyl ) amino n-butyloxykarbonyl OMe
321
Prikl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
888 N-(4-amidinofenyl)amino cyklopropyletoxykarbonyl OH
889 N-(4-amidinofenyl)amino cyklopropyletoxykarbonyl OMe
890 N-(4-amidinofenyl)amino 4-metylfenylsulfonyl OH
891 N-(4-ainidinofenyl)amino 4-metylfenylsulfonyl OMe
892 N- (4-amidinofenyl)amino 3-metylfenylsulfonyl OH
893 N-(4-amidinofenyl)amino 3-metylfenylsulfoňyl OMe
894 N-(4-amidinofenyl)amino n-butylsulfonyl OMe
895 N- (4-amidinofenyl)amino n-butylsulfonyl OH
g 896 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino benzyloxykarbonyl OMe
897 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino benzyloxykarbonyl OH
898 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino n-butyloxykarbonyl OMe
899 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino n-butyloxykarbonyl OH
322
Príkl. číslo R^V R16 Y HS (M+H)+
900 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino cyklopropyletoxykarbonyl OMe
• 901 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino cyklopropyletoxykarbonyl OH
902 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino 4-metylfenylsulfonyl OMe
903 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino 4-metylfenylsulfonyl OH
904 N- (4-amidinofenyl)-N-metylamino 3-metylfenylsulfonyl OMe
905 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino 3-metylfenylsulfonyl OH
• 906 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino n-butylsulfonyl OMe
907 N-(4-amidinofenyl)-N-metylamino n-butylsulfonyl OH
908 4-amidinobenzoyl benzyloxykarbonyl OMe
909 4-amidinobenzoyl benzyloxykarbonyl OH
910 4-amidinobenzoyl n-butyloxykarbonyl OMe
911 4-amidinobenzoyl n-butyloxykarbonyl OH
912 4-amidinobenzoyl cyklopropyletoxykarbonyl OMe
323
Príkl. číslo Rľ-V R16 Y HS (M+H)+
913 4-amidinobenzoyl cyklopropyletoxykarbonyl OH
914 4-amidinobenzoyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
915 4-amidinobenzoyl 4-metylfenylsulfonyl OH
916 4-amidinobenzoyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
917 4-amidinobenzoyl 3-metylfenylsulfonyl OH
918 4-amidinobenzoyl n-butylsulfonyl OMe
919 4-amidinobenzoyl n-butylsulfonyl OH
920 4-amidinofenylmetylkarbonyl benzyloxykarbonyl OMe
921 4-amidinofenylmetylkarbonyl benzyloxykarbonyl OH
922 4-amidinofenylmetylkarbonyl n-butyloxykarbonyl OMe
923 4-amidinofenylmetylkarbonyl n-butyloxykarbonyl OH
924 4-amidinofenyl- metylkarbonyl cyklopropyletoxykarbonyl OMe
• 925 4-amidinofenylmetylkarbonyl cyklopropyletoxy-
926 4-amidinofenyl- karbonyl OH
metylkarbonyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
927 4-amidinofenylmetylkarbonyl 4-metylfenylsulfonyl OH
928 4-amidinofenylmetylkarbonyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
929 4-amidinofenylmetylkarbonyl 3-metylfenylsulfonyl OH
930 4-amidinofenylmetylkarbonyl n-butylsulfonyl OMe
324
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
931 4-amidinofenylmetylkarbonyl n-butylsulfonyl OH
932 4-amidinofenylkarbonylmetyl benzyloxykarbonyl OMe
933 4-amidinofenylkarbonylmetyl benzyloxykarbonyl OH
934 4-amidinofenyl-
• karbonylmetyl n-butyloxykarbonyl OMe
935 4-amidinofenylkarbonylmetyl n-butyloxykarbony1 OH •
936 4-amidinofenylkarbonylmetyl cyklopropyletoxykarbonyl OMe
937 4-amidinofenylkarbonylmetyl cyklopropyletoxy- karbonyl OH
938 4-amidinofenylkarbonylmetyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
• 939 4-amidinofenylkarbonylmetyl 4-metylfenylsulfonyl OH
940 4-amidinofenylkarbonylmetyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
941 4-amidinofenylkarbonylmetyl 3-metylfenylsulfonyl OH
942 4-amidinofenylkarbonylmetyl n-butylsulfonyl OMe
943 4-amidinofenylkarbonylmetyl n-butylsulfonyl OH
325
Tabuíka 2B
Príkl. číslo R1-V R5a R16 Y HS (M+H)+
651 4-amidinofenyl metyl benzyloxykarbonyl OMe 496
652 4-amidinofenyl metyl n-butyloxykarbonyl OMe
653 4-amidinofenyl metyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
654 4-amidinofenyl metyl benzyloxykarbonyl OH
655 4-amidinofenyl metyl n-butyloxykarbonyl OH
656 4-amidinofenyl metyl 3-metylfenylsulfonyl OH
657 4-amidinofenyl metyl 4-metylfenylsulfonyl OH
658 4-amidinofenyl metyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
659 4-amidinofenyl metyl n-butylsulfonyl OH
660 4-amidinofenyl metyl n-butylsulfonyl OMe
326
Tabuľka 2C
• Príkl. číslo R1_V
661 4-amidinofenyl
662 4-amidinofenyl
663 4-amidinofenyl
664 4-amidinofenyl
665 4-amidinofenyl
666 4-amidinofenyl
667 4-amidinofenyl
668 4-amidinofenyl
669 4-amidinofenyl
670 4-amidinofenyl
R16 R17 Y
benzyloxykarbonyl metyl OMe
benzyloxykarbonyl metyl OH
n-butyloxykarbonyl metyl OMe
n-butyloxykarbonyl metyl OH
4-metylfenylsulfonyl metyl OMe
4-metylfenylsulfonyl metyl OH
3-metylfenylsulfonyl metyl OMe
3-metylfenylsulfonyl metyl OH
n-butylsulfonyl metyl OMe
n-butylsulfonyl metyl OH
HS (M+H)+
- 327 Tabuľka 2D
H NHR’6
ArY
N-0 0 0
Príkl. číslo R^—V R16 Y HS (M+H)+
•
701 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
702 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OH
703 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
704 4-amidinofenyl etyloxykarbonyl OH
705 4-amidinofenyl metyloxykarbonyl OH
706 4-amidinofenyl fényletylkarbonyl OH
707 4-amidinofenyl 2,2-dimetylpropylkarbonyl OH
708 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
709 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
710 4-amidinofenyl propionyl OH
711 4-amidinofenyl acetyl OH
712 4-amidinofenyl metylsulfonyl OH
9 713 4-amidinofenyl etylsulfonyl OH
714 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
715 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
716 4-amidinofenyl 4-metylfenyl-sulfonyl OH
- 717 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OH
718 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OH
719 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OH
720 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OH
721 4-amidinofenyl 2-pyridylmetylkarbonyl OH
722 4-amidinofenyl 3-pyridylmetylkarbonyl OH
328
Príkl. číslo F^-V r16 Y HS (M+H)+
723 4-amidinofenyl 4-pyridylmetylkarbonyl OH
724 4-amidinofenyl 2-pyridylmetoxykarbonyl OH
725 4-amidinofenyl 3-pyridylmetoxykarbonyl OH
726 4-amidinofenyl 4-pyridylmetoxykarbonyl OH
727 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH 480
728 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OMe
729 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 446
• 730 4-amidinofenyl etyloxykarbonyl OMe
731 4-amidinofenyl metyloxykarbonyl OMe
732 4-amidinofenyl fényletylkarbony1 OMe
733 4-amidinofenyl 2,2-dimetylpropylkarbonyl OMe
734 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OMe
735 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OMe
736 4-amidinofenyl propionyl OMe
737 4-amidinofenyl acetyl OMe
738 4-amidinofenyl metylsulfonyl OMe
739 4-amidinofenyl etylsulfonyl OMe
740 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OMe
741 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OMe
742 4-amidinofenyl 4-metylfenylsulfonyl OMe
• 743 4-amidinofenyl benzylsulfonyl Y
744 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OMe
745 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbony1 OMe
746 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbonyl OMe
747 4-amidinofenyl 2-pyridylmetylkarbony1 OMe
748 4-amidinofenyl 3-pyridylmetylkarbonyl OMe
749 4-amidinofenyl 4-pyridylmetylkarbony1 OMe
750 4-amidinofenyl 2-pyridylmetoxykarbonyl OMe
751 4-amidinofenyl 3-pyridylmetoxykarbonyl OMe
752 4-amidinofenyl 4-pyridylmetoxykarbonyl OMe
329
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
753 4-piperidinyletyl benzylkarbonyl OMe
754 4-(BOCamidino)fenyl benzyloxykarbonyl OMe
755 4-(BOCamidino)fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
756 4-amidinofenyl 1-naftylsulfonyl OMe
757 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe
• 758 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OMe 440
759 4-piperidinyletyl 2-tienylsulfonyl OMe
760 4-amidinofenyl 3-metylfenyl- sulfonyl OMe
761 4-amidinofenyl 4-fluorofenylsulfonyl OMe
762 4-amidinofenyl 4-metoxyfenyl- sulfonyl OMe
763 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
764 4-amidinofenyl 2-fenyletylsulfonyl OMe
765 4-amidinofenyl 4-izopropylfenylsulfonyl OMe
• 766 4-amidinofenyl 3-fenylpropylsulfonyl OMe
767 4-amidinofenyl 3-pyridylsulfonyl OMe
768 4-amidinofenyl 2-pyridylsulfonyl OMe
769 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe
770 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe
771 4-amidinofenyl t-butylaminosulfonyl OMe
772 4-amidinofenyl i-propylaminosulfonyl OMe
773 4-amidinofenyl cyklohexylaminosulfonyl OMe
330
Príkl. RX-V číslo
HS (M+H)+
774 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe
775 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe
776 777 4-amidinofenyl 4-amidino-2- dimetylaminosulfonyl OMe
778 fluorofenyl 2-amidino-5- 3-metylfenylsulfonyl OMe
779 pyridyl 2-amidino-5- n-butyloxykarbonyl OMe
780 pyridyl 3-amidino-6- 3-metylfenylsulfonyl OMe
781 pyridyl 3-amidino-6- n-butyloxykarbonyl OMe
pyridyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
782 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe
783 4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
784 4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe
785 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe
786 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH
787 4-amidinofenyl izobutyloxykarbonyl OMe
788 4-amidinofenyl izobutyloxykarbonyl OH
789 4-amidinofenyl 2-cyklopropyletoxykarbonyl OMe
790 4-amidinofenyl 2-cyklopropyletoxykarbonyl OH
791 4-amidinofenyl 2-cyklopentyletoxykarbonyl OMe
792 4-amidinofenyl 2-cyklopentyletoxykarbonyl OH
793 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
794 4-amidinofenyl 2-metylfenylsulfonyl OMe
331
Príkl. číslo R1-V R16 Y HS (M+H)+
795 4-amidinofenyl 2-benzotienyl-
sulfonyl OMe
796 4-amidinofenyl 2-benzotienyl-
sulfonyl OMe
797 4-amidinofenyl 2,2,5,7,8-penta-
metyl-3,4-dihydro-
2Hbenzo-pyrán-6-yl-
sulfonyl OH
798 4-amidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OH 486
332
Príkl. R1-V číslo
Tabulka 2E
H NHR16
R1-V— v
0N 0 0
R16
HS (M+H)+
801 4-amidinofenyl benzyloxykarbonyl OH
802 4-amidinofenyl t-butyloxykarbonyl OH
803 4-amidinofenyl n-butyloxykarbonyl OH
804 4-amidinofenyl etyloxykarbonyl OH
805 4-amidinofenyl metyloxykarbonyl OH
806 4-amidinofenyl fényletylkarbonyl OH
807 4-amidinofenyl 2,2-dimetylpropylkarbonyl OH
808 4-amidinofenyl n-pentylkarbonyl OH
809 4-amidinofenyl n-butylkarbonyl OH
810 4-amidinofenyl propionyl OH
811 4-amidinofenyl acetyl OH
812 4-amidinofenyl metylsulfonyl OH
813 4-amidinofenyl etylsulfonyl OH
814 4-amidinofenyl n-butylsulfonyl OH
815 4-amidinofenyl fenylsulfonyl OH
816 4-amidinofenyl 4-metylfenylsulfonyl OH
817 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OH
818 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OH
819 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OH
333
Príkl. R1-V číslo
820 821 4-amidinofenyl 4-amidinofenyl
822 4-amidinofenyl
823 4-amidinofenyl
824 4-amidinofenyl
• 825 4-amidinofenyl
826 4-amidinofenyl
827 4-amidinofenyl
828 4-amidinofenyl
829 4-amidinofenyl
830 4-amidinofenyl
831 4-amidinofenyl
832 4-amidinofenyl
833 4-amidinofenyl
• 834 4-amidinofenyl
835 4-amidinofenyl
836 4-amidinofenyl
837 4-amidinofenyl
.'838 4-amidinofenyl
839 4-amidinofenyl
840 4-amidinofenyl
841 4-amidinofenyl
842 4-amidinofenyl
R16 Y HS (M+H)+
4-pyridylkarbonyl OH
2-pyridylmetyl-
karbonyl OH
3-pyridylmetyl-
karbonyl OH
4-pyridylmetyl-
karbonyl OH
2-pyridylmetoxy-
karbonyl OH
3-pyridylmetoxy-
karbonyl OH
4-pyridylmetoxy-
karbonyl OH
benzyloxykarbonyl OH 480
t-butyloxykarbonyl OMe
n-butyloxykarbonyl OMe 446
etyloxykarbonyl OMe
metyloxykarbonyl OMe
fenyletylkarbonyl OMe
2,2-dimetylpropyl-
karbonyl OMe
n-pentylkarbonyl OMe
n-butylkarbonyl OMe
propionyl OMe
acetyl OMe
metylsulfonyl OMe
etylsulfonyl OMe
n-butylsulfonyl OMe
fenylsulfonyl OMe
4-metylfenylsulfonyl OMe
334
Príkl. .R1-V číslo
R16
HS (M+H)+
843 4-amidinofenyl benzylsulfonyl OMe
844 4-amidinofenyl 2-pyridylkarbonyl OMe
845 4-amidinofenyl 3-pyridylkarbonyl OMe
846 4-amidinofenyl 4-pyridylkarbony1 OMe
847 4-amidinofenyl 2-pyridylmetylkarbonyl OMe
848 4-amidinofenyl 3-pyridylmetylkarbonyl OMe
849 4-amidinofenyl 4-pyridylmetylkarbonyl OMe
850 4-amidinofenyl 2-pyridylmetoxykarbonyl OMe
851 4-amidinofenyl 3-pyridylmetoxykarbonyl OMe
852 853 4-amidinofenyl 4-piperidinyl- 4-pyridylmetoxykarbonyl OMe
854 etyl 4-(BOCamidino)- benzylkarbonyl OMe
855 fenyl 4-(BOCamidino)- benzyloxykarbonyl OMe
fenyl n-butyloxykarbonyl OMe
856 4-amidinofenyl 1-naftylsulfonyl OMe
857 4-amidinofenyl 2-naftylsulfonyl OMe
858 '859 4-amidinofenyl 4-piperidinyl- n-butyloxykarbonyl OMe
etyl 2-tienylsulfonyl OMe
860 4-amidinofenyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
861 4-amidinofenyl 4-fluorofenylsul— fonyl OMe
440
335
Príkl. RÍ-V R16 číslo
HS (M+H)+
862 4-amidinofenyl 4-metoxyfenylsulfonyl OMe
863 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
864 4-amidinofenyl 2-fenyletylsulfonyl OMe
865 4-amidinofenyl 4-izopropylfenylsulfonyl OMe
866 4-amidinofenyl 3-fenylpropylsulfonyl OMe
867 4-amidinofenyl 3-pyridylsulfonyl OMe
868 4-amidinofenyl 2-pyridylsulfonyl OMe
869 4-amidinofenyl n-butylaminosulfonyl OMe
870 4-amidinofenyl i-butylaminosulfonyl OMe
871 4-amidinofenyl t-butylaminosulfonyl OMe
872 4-amidinofenyl i-propylaminosulfonyl OMe
873 4-amidinofenyl cyklohexylaminosulfonyl OMe
874 4-amidinofenyl fenylaminosulfonyl OMe
875 4-amidinofenyl benzylaminosulfonyl OMe
876 877 4-amidinofenyl 4-amidino-2- dimetylaminosulfonyl OMe
878 fluorofenyl 2-amidino-5- 3-metylfenylsulfonyl OMe
879 pyridyl 2-amidino-5- pyridyl n-butyloxykarbonyl 3-metylfenyl- OMe
880 3-amidino-6- sulfonyl OMe
881 pyridyl 3-amidino-6- n-butyloxykarbonyl OMe
Pyridyl 3-metylfenylsulfonyl OMe
336
Príkl. Rx-V R16 číslo
882 4-amidinofenyl fenylaminokarbonyl OMe
883 4-amidinofenyl benzylaminokarbonyl OMe
884 4-amidinofenyl n-butylaminokarbonyl OMe
885 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OMe
886 4-amidinofenyl n-hexyloxykarbonyl OH
887 4-amidinofenyl izobutyloxykarbonyl OMe
888 4-amidinofenyl i zobutyloxykarbony1 OH
889 4-amidinofenyl 2-cyklopropyletoxykarbonyl OMe
890 4-amidinofenyl 2-cyklopropyletoxykarbonyl OH
891 4-amidinofenyl 2-cyklopentyletoxykarbonyl OMe
892 4-amidinofenyl 2-cyklopentyletoxykarbonyl OH
893 4-amidinofenyl n-propylsulfonyl OMe
894 4-amidinofenyl 2-metylfenylsulfonyl OMe
895 4-amidinofenyl 2-benzotienylsulfonyl OMe
896 4-amidinofenyl 2-benzotienylsul-
797 4-amidinofenyl 2,2,5,7,8-penta-
etyl-3, 4-dihydro2Hbenzo-pyrán-6-ylsulfonyl OH
HS (M+H)+
337 lábulka 3
N-Ο / o
R2-R1- V
Λ \ * . (H-f \ f r\ K 'ri
P (VII)
Fríkl. č. R2 Rl-V -F-E< P n '
171 H -C (=0)-N< 1 1 OH
172 E -C (=0)-N< 1 2 OH
173 H -C (H2)-n< 1 1 OH
174 H -C(H2)-N< 1 2 OH
175 H ;h>- -C (H)=C< 1 1 OH
176 K -C (H)=C< 1 2 OH
177 H -C (=0) -N< 2 1 OH
178 H -C(=0)-N< 2 2 OH
179 E ;h>- -C (H2)-N< 2 1 OH
180 H -C (H2)-N< 2 2 OH
181 H ;k>- -C (E)=C< 2 1 OH
182 H -C (H)=C< 2 2 OH
183 E -C(=0)-N< 3 1 OH
184 H ;h> -C(“0)-N< 3 2 OH
185 H ,j-o- -C(H2)-N< 3 1 OH
186 H h,hj· -C(H2)-N< 3 2 OH
187 H ,,.η> -C (H)=C< 3 1 OH
188 H ľH> -C(H)=C< 3 2 OH
338
Príkl. Č · R2 R1-V -F-E< P n' Y
18 9 H -C(=0)-N< 1 1 OH
190 H ^Ch_ -C (=0)-N< 1 2 OH
191 • H -C(H2)-N< 1 1 OH
192 H -C(H2)-N< 1 2 OH
193 H -C(H)=C< 1 1 OH
194 H -C(H)t=C< 1 2 OH
195 H -'CH- -C (=0)-N< 2 1 OH
196 H -Ox- -C(=0)-N< 2 2 OH
197 H -cx_ -C(H2)-N< 2 1 OH
198 H -C(H2)-N< 2 2 OH
199 H -C (H)=C< 2 1 OH
200 H •\ľH_ -C (H)=C< 2 2 OH
201 u -C (=0)-N< 3 1 OH
202 H -<χ_ -C (=0)-N< 3 2 OH
203 u -C (E2)-n< 3 1 OH
204 H -C(E2)-N< 3 2 OH
205 H -C(H)~C< 3 1 OH
206 H -“O-\_ -C(H)=C< 3 2 OH
207 Boe -Ox_ -C(*=O)-N< 1 1 OH
208 Cbz -O-X. -C(=0)-N< 1 1 OH
209 E -C(=O)~N< 1 1 o-O-o-O
210 H -C (=0)-N< 1 1 Ϊ M·
211 H <X_ -C(=0)-N< 1 1 o'V/tu' V 0
212 E -C(=0)-N< 1 1 0
213 H -€H_ -C(=0)-N< i 1
214 H ;k> -C(=0)-N< 1 1 O£t
339
Príkl č. . R2 Rl-V -F-E< p n’ Y
215 H -C(=O)~N< 1 2 OEt
216 H -C(H2)-N< 1 1 OEt
217 H -C(H2)-N< 1 2 OEt
218 H ;yo- -C(H)=C< 1 1 OEt
219 H JO- -C(H)=C< 1 2 OEt
220 H -C(=O)-N< 2 1 OEt
221 H X>- -C(=O)-N< 2 2 OEt
222 H -C(H2)-N< 2 1 OEt
223 H -C(H2)-N< 2 2 OEt
224 H -C(H)=C< 2 1 OEt
225 H M -C(H)=C< 2 2 OEt
226 H -C(=O)~N< 3 1 OEt .
227 H -C(=O)-N< 3 2 OEt
228 H -C(H2)-N< 3 1 OEt
229 H ;h> -C(H2)-N< 3 2 OEt
230 H -C(H)=C< 3 1 OEt
231 H -C(H)=C< 3 2 OEt
232 H -ex -C(=O)-N< 1 1 OEt
233 H <X -C(=O)-N< 1 2 OEt
234 H -C(H2)-N< 1 1 OEt
235 H -ex -C(H2)-N< 1 2 OEt
236 H -ex -C(H)=C< 1 1 OEt
237 H -ex -C (H)=C< . 1 2 OEt
238 H -ex -C(=O)-N< 2’ 1 OEt
239 H -ex -C(=O)~N< 2 2 OEt
240 H -ex -C(H2)-N< 2 1 OEt
340
Príkl. Č · R2 R1-V
241 H
242 H
243 H GX
244 H Όχ
245 H
246 H 'O'v.
247 H άΧ_
24 8 H
249 H
250 BOC O'V.
251 Cbz
373 H
-F-E< P n·* Y
-C (H2)-N< 2 2 OEt
-C (H)-C< 2 1 OEt
-C(H)=C< 2 2 OEt
-C(=O)-N< 3 1 OEt
-C(=O)-N< 3 2 OEt
-C(H2)-N< 3 1 OEt
-C(H2)-N< 3 2 OEt
-C (H)=C< 3 1 OEt
-C (H)=C< 3 2 OEt
-C(=O)-N< 1 1 OEt
-C (=0) -N< 1 1 OEt
-C (=0) -N< 1 2 OH
341
Tabaťka 4
Príklad číslo R2 Rla z1- Y
252 H -O- CH2 OH
253 H -NECH2)2“ ch2 OH
254 H -NECH2)3“ ch2 OH
255 H 0 OH
256 H -NECE2)2 0 OH
257 H -NECH2)3_ 0 OH
258 Boe -O CH2 OH
259 Cbz -o- CH2 OH
260 H -o- CH 2 ο-ο^ο-Ο
261 H -o CH 2 Ϊ
262 H -O ch2 W 9 0^\— Γ==Λ W* 0 0 Y 0
263 H -o CH2 <<Ύ°Ω 0
264 H . -o- ch2
265 H O~ ch2 OEt
266 H -o CH2 ... OEt
267 H -o ch2 OEt
268 H -NE(CH2)2~ CH2 OEt
269 H -NH(CH2)3- CH2 OEt
270 H -O- 0 OEt
271 H -NE (CH2) 2“ 0 OEt
272 H -NH(CH2)3- 0 OEt
342
Príklad číslo
273
274
R2
Boe
Cbz Rla
-O-O
Z1
CH2 ch2
Y
OEt
OEt
343
Príklad R Y HS (ESI)
číslo (M+H)+
373
375
376
387
CH2C =0 Y
379
380
381
382
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
YC(-O)CH2 O
O)Y
- 344 383
Ο
415
384
OH
385
CH2C(-O)Y
OH
386
387
388
389
394
395
396
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
— N O
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
OH
OH
OH
OH
OMe
OMe
OMe
387
345
397
Ο
OMe
398
399
CH2C(«=O)Y
OMe
OMe
400
401
402
403
404
CH2C(-O)Y
405
CH2C(-O)Y
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
402
346
406
OMe
407
408
CH2C(-O)Y — N
CH2C(-O)Y
V\ — N O
CH2C(-O)Y
OMe
OMe
413
414
415
416
417
418
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
CH2C(-O)Y o
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
OSt
Oľt
OĽt
ΟΈ.Ζ
OĽt
OĽt
401
415
347
419
420
421
422
423
424
425
426
427
432
433 — N NH
YCfyOJCHz O
O
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y
CH2C(=O)Y r~\ — N O
CH2C(«=O)Y
— N O
CH2C(-O)Y
-nh:c(ck3)2CH2C(-0)Y -N(CH2CťHs) (CH2)2C(-O)Y
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt
OEt.
OEt
- 348 -
436
437
438
CH2C(-O)Y
CH2C(=O)Y
0£t
O2t
OMe
387
387
387
349
Použiteínosť zlúčenín podlá vynálezu
Zlúčeniny podlá vynálezu sú účinné proti agregácii krvných doštičiek, ako je to preukázané ich účinnosťou pri štandardnom teste agregácie krvných doštičiek alebo pri fibrinogénovom väzbovom teste, pričom tieto testy sú opísané v nasledujúcej časti opisu. Testovaná zlúčenina je pri týchto testoch považovaná za účinnú, v prípade, že má hodnotu IC50 menšiu ako asi 1 mM. Test vyhodnocujúci agregáciu krvných doštičiek a fibrinogénový väzbový test, ktoré môžu byť použité na demonštrovanie účinnosti proti agregácii krvných doštičiek zlúčenín podlá vynálezu, sú opísané d’alej .
Test vyhodnocujúci agregáciu krvných doštičiek
Zdravému ludskému darcovi, ktorému nebol počas aspoň dvoch týždňov pred odberom krvi aplikovaný aspirín, alebo iná účinná látka, bola odobraná z žily krv. Táto krv bola odoberaná do 10 ml citrátovanej Vacutainer kyvety. Krv sa odstreďovala počas 15 minút pri 150 x g a izbovej teplote a plazma bohatá na krvné doštičky (PRP platelet-rich-plasma) sa odstránila. Zvyšná krv sa odstreďovala 15 minút pri 150 x g pri teplote miestnosti a plazma chudá na krvné doštičky (PPP platelet-poor-plasma) sa odstránila. Vzorky sa potom testovali na agregometri (PAP-4, Platelet Aggregation Profiler) pri použití PPP ako slepého pokusu (100% transmitancia).
cDo každej testovacej mikrokyvety sa zaviedlo 200 mikrolitrov PRP a transmitancia sa nastavila na 0%. Do každej kyvety sa pridalo 20 mikrolitrov rôznych agonizujúcich činidiel (ADP, kolagén, arachidonát, epinefrín, trombín) a vyniesli sa agregačné profily (percentuálna transmitancia v závislosti od času). Výsledky sa vyjadrili ako percentuálna inhibícia agregácie krvných doštičiek indukovaná agonižujúcim činidlom. Pre stanovenie hodnoty IC5Q sa testované zlúčeniny
350
pred aktiváciou krvných doštičiek pridávali v rôznych koncentráciách. Esterové prekurzory boli predbežne inkubované (10~3 M F.C.) so 100 IU/ml esterázy z pečene ošípaných (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO #E-31,28) počas 2 hodín pri teplote 37 °C. Alikvóty boli potom zriedené v 0,1 M Tris-tlmivom roztoku, pH 7,4 na požadované koncentrácie. Alikvóty 20 mikrolitrov prekurzoru predbežne spracované esterázou sa pridali k 200 mikrolitrom ľudskej plazmy bohatej na krvné doštičky. Vzorky sa uložili do agregačného profiléru (agregometru) počas 8 minút pri teplote 37°C, a potom sa pridalo 100 μΜ adenozíndifosfátu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, #A-65,21) za účelom indukovania agregácie krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek sa nechala prebiehať počas 5 minút. Percentuálna inhibícia sa vypočítala pri použití percentuálnej agregácie v prítomnosti testovanej zlúčeniny delenej percentuálnou agregáciou kontrolnej vzorky, to celé násobené 100. Táto hodnota sa odčítala od 100 a získala sa percentuálna inhibícia. Výpočet hodnoty IC50 sa uskutočnil v zariadení Texas Instruments TI59 pri použití programu
Väzbový test ELISA purifikovaného GPIIb/IIIa a fibrinogénu
Pri väzbovom teste ELISA komplexu GPIIb/IIIa a fibrinogénu boli použité nasledujúce činidlá:
purifikovaný GPIIb/IIIa (148,8 g/ml), bijotinylovaný fibrinogén (asi 1 mg/ml alebo 3000 nM), konjugát antibiotín-alkalická fosfatáza (Sigma č. A7418), vysokoväzbové 96-jamkové platne s plochým dnom (Costar Cat. č. 3590),
351 fosfatázový substrát (Sigma č. 104) (40 mg kapsuly), hovädzí sérový albumín (BSA) (Sigma č. A3294), alkalický fosfatázový tlmivý roztok - 0,1 M glycín, HC1, lmM MgCl2.6H2O, 1 mM ZnCl2, pH 10,4, väzbový tlmivý roztok - 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, mM CaCl2.2H2O, 0,02 percent NaN3, pH 7,0, tlmivý roztok A - 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, mM CaCl2.2H2O, 0,02 % NaN3, pH 7,4, tlmivý roztok A + 3,5 % BSA (blokovací tlmivý roztok), tlmivý roztok A + 0,1 % BSA (riediaci tlmivý roztok),
2N NaOH.
Pri väzbovom teste ELISA komplexu GPIIb/IIIa a fibrinogénu sa uskutočňujú nasledujúce stupne. Na platne sa aplikuje GPIIb/IIIa vo väzbovom tlmivom roztoku (125 ng/100 μΐ/jamka) cez noc pri teplote 4°C. Prvý stĺpec jamiek zostane neprevrstvený pre nešpecifickú väzbu. Platne sa opatria krytom a zmrazia na teplotu -70°C, pri ktorej sa udržujú až do použitia. Platne sa rozmrazia počas 1 hodiny pri izbovej teplote alebo cez noc pri teplote 4°C. Aplikačný roztok sa odleje a platňa sa premyje 200 μΐ väzbového tlmivého roztoku na každú jamku. Platne sa potom blokujú počas 2 hodín pri izbovej teplote na trepačke pri použití 200 μΐ tlmivého roztoku A + 35% BSA (blokovacieho tlmivého roztoku) na jamku. Blokovací tlmivý roztok sa potom odstráni a platňa sa premyje pri použití 200 μΐ tlmivého roztoku A + 0,1% BSA (riediaceho tlmivého roztoku) na jamku. Do duplikátnych jamiek sa odpipetuje 11 μΐ testovacej zlúčeniny (desaťnásobok testovanej koncentrácie v riediacom tlmivom roztoku). Do nešpe352
cifických a totálne viazajúcich jamiek sa odpipetuje 11 μΐ zrieďovacieho tlmivého roztoku. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ biotinylovaného fibrinogénu (1/133 v zried’ovacom tlmivom roztoku, finálna koncentrácia = 20 nM). Platne sa potom inkubujú počas 3 hodín pri izbovej teplote na doskovej trepačke. Testovací roztok sa odleje a doska sa dvakrát premyje 300 μΐ väzbového tlmivého roztoku na jamku. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ konjugátu anti-biotín-alkalickej fosfatázy (1/1500 v zried’ovacom tlmivom roztoku). Dosky sa potom inkubujú počas 1 hodiny pri izbovej teplote na doskovej trepačke. Konjugát sa odstráni a platne sa dvakrát premyjú 300 μΐ väzbového tlmivého roztoku na jamku. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ fosfatázového substrátu 1,5 mg/ml v alkalickom fosfatázovom tlmivom roztoku. Platne sa inkubujú pri izbovej teplote na trepačke až do okamihu, kedy dochádza k zafarbeniu. Rozvoj zafarbenia sa zastaví pridaním 25 μΐ 2N NaOH do každej jamky. Platne sa potom odčítajú pri 405 nm. Percentuálna inhibícia sa vypočíta: 100-(absorpcia testovanej zlúčeniny/celková absorpcia) x 100.
Väzbový test krvná doštička - fibrinogén
Väzba 125I-fibrinogénu ku krvným doštičkám sa vykonáva spôsobom opísaným Bennettom a kol. (1983), v Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 2417 - 2422, pri použití niektorých ďalej opísaných modifikácií. Ľudský PRP (h-PRP) sa nanesie na stĺpec Sepharose za účelom purifikácie frakcií 'krvných doštičiek. Pred aktiváciou ľudských gélových purifikovaných krvných doštičiek (h-GPP) boli na 96-jamkové platne zavedené alikvóty krvných doštičiek (5 x 108 buniek) spoločne s 1 mM CaCl2. Aktivácia ľudských gélových purifikovaných krvných doštičiek sa dosiahla pri použití ADP, kolagénu, arachidonátu, epinefrínu a/alebo trombínu v prítomnosti ligandu, ktorým je 125I-fibrinogén. 125I-fibrinogén viazaný k aktivovaným krvným doštičkám sa oddelil od voľnej
353 formy odstredeníra a následne sa zmeril na gama-počítači. Za účelom stanovenia hodnoty IC5Q sa testované zlúčeniny pred aktiváciou krvných doštičiek pridávajú v rôznych koncentráciách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podlá vynálezu, môžu mať rovnako trombilitickú účinnosť, čo znamená, že sú schopné lýzi (rozbitia, rozloženia už vytvorených krvných chuchvalcov a že sú teda použitelné pri liečbe tvorby trombov, ako je to demonštrované ich účinnosťou v d’alej opísaných testoch. Výhodné zlúčeniny podlá vynálezu pre použitie v trombolýze zahŕňajú zlúčeniny s hodnotou IC^q (tzn. molárnu koncentráciu zlúčeniny, ktorá je schopná dosiahnuť 50% lýzu krvných chuchvalcov) menšou ako asi 1 mol, výhodne hodnotu IC50 menšiu ako asi 0,1 molu.
Trombolytický test
Zdravému ľudskému darcovi, ktorému nebol počas aspoň dvoch týždňov pred odberom krvi aplikovaný aspirín, alebo iná účinná látka, bola odoberaná z žily krv a tá bola zavedená do 10 ml citrátovanej Vacutainer kyvety. Krv sa odstrekovala počas 15 minút pri 150 x g a izbovej teplote a plazma bohatá na krvné doštičky (PRP platelet-rich-plasma) sa odstránila. Zvyšná krv sa odstrekovala 15 minút pri 150 x g pri teplote miestnosti a plazma chudá na krvné doštičky (PPP platelet-poor-plasma) sa odstránila. K PRP sa potom /pridalo 1 x 10-3 M agonizujúceho činidla tvoreného ADP, epinefrínom, kolagénom, arachidonátom, serotonínom alebo trombínom alebo ich zmesí a PRP sa inkubovala počas 30 minút. PRP sa odstrekovala počas 12 minút pri 2500 x g pri izbovej teplote. Supernatant sa potom odlial a krvné doštičky zostávajúce v kyvete sa resuspendovali v plazme chudej na krvné doštičky (PPP), ktorá slúžila ako zdroj plazminogénu. Suspenzia sa potom merala v Coulterovom počítači
354
(Coulter Electronic, Inc., Hialeah, Fl.) za účelom stanovenia počtu krvných doštičiek v čase nula. Po dosiahnutí času nula sa pridali testované zlúčeniny v rôznych koncentráciách. V rôznych časových periódach sa odoberali vzorky, v ktorých sa spočítali krvné doštičky pri použití Coulterovho počítača. Za účelom stanovenia percentuálnej lýzi sa počet krvných doštičiek v časovom okamihu nasledujúcom po pridaní testovanej zlúčeniny odčítal od počtu krvných doštičiek v čase 0 a získané číslo sa delilo počtom krvných doštičiek v čase 0. Po vynásobení získaného výsledku 100 sa získala percentuálna lýza krvných chuchvalcov spôsobená testovanou zlúčeninou. Za účelom stanovenia hodnoty IC50 sa testované zlúčeniny pridávali v rôznych koncentráciách a vypočítala sa percentuálna lýza spôsobená testovanými zlúčeninami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú rovnako použiteľné pre podanie v kombinácii s antikoagulačnými činidlami, akými sú warfarín alebo heparín, alebo antiagregačnými činidlami krvných doštičiek, akými sú aspirín, piroxicam alebo piclopidín, alebo trombínovými inhibítormi, akými sú boropeptidy, hirudín alebo argatrobán, alebo trombolitickými činidlami akými sú tkanivový plazminogénový aktivátor, anstrepláza, urokináza alebo streptokináza, alebo z ich kombináciami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu /byť tiež použiteľné ako antagonizujúce činidlá ďalších integrínov, akými sú napríklad alfav/beta3 alebo vitronectínový receptor, alfa^^/beta-^ alebo alfa^/beta^, a ako také sú rovnako použiteľné pri liečbe a diagnóze osteoporózy, rakovinovej metastázy, diabetickej retinopatie, revmatoidnej artritídy, zápalu alebo autoimunitných porúch. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť použité pri liečbe alebo prevencii chorôb, pri ktorých sa uplatňujú procesy adhézie buniek
355 a ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú revmatoidnú artritídu, astmu, alergie, a respiračný stresový syndróm dospelých a poruchy spojené s implantáciou implantátu, septický šok, psoriázu, ekzémy, kontaktné dermatitídy, osteoporózy, osteoartritídy, aterosklerózy, metastázy, diabetické retinopatie, zápalové ochorenia čriev a ostatné autoimunitné choroby a problémy pri hojení poranení.
V ďalej prezentovanej tabuľke A je uvedená antiagregačná účinnosť reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu. Uvedené zlúčeniny boli testované za účelom stanovenia ich schopnosti inhibovať agregáciu krvných doštičiek (pri použití plazmy bohatej na krvné doštičky (PRP)). Je tu rovnako uvedená hodnota IC50 (koncentrácia antagonižujúceho činidla, ktorá z 50% inhibuje agregáciu krvných doštičiek v porovnaní s kontrolným pokusom, v ktorom nie je prítomné antagonižujúce činidlo). V tabuľke 5 sú hodnoty IC5Q vyjadrené ako:
+++ IC50<10 M,
++ IC5Q 10-50 molov,
+ IC50 50-100 molov,
356
Tabuľka A
Príklad č.
Agregačný test krvných doštičiekIC50 (bez esterázy)
Agregačný test krvných doštičiekIC50 (s esterázou)
(somer
(isomer
(isomer
(somer
+ + + + + + + + + + >100 +
+ + + + + + >100 + + +
115
119A (3R)
1193 (3S)
120A (3R)
1203 (3S)
120C. (3R)11
166
189
190
275
6
278
290·
300
312
314A (2S)t
314B (2S)tt
323 >100 +
+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
324
357
326
327 (2S)
328 (2S)
338 (3S) +
339 (3S) + + +
340 (3S) +
341 (3S) + + +
342 (2S) + + +
344 (3R)
345
347 (3R) 11
348 (3R)
350
359
362
365
368
373
371A
371B
374 (2S)
375*
377
394 394Att
400 .
413*
415
435
436
437
438
439
440 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
441 + + +
- 358 -
442 ♦ + +
443 (2S) + + +
444 (2Š) + + +
445 (2S) + + +
446 + + +
449A • + + +
4493 + + +
450 + + +
451 + + +
452 + + +
453 + + +
454 + + +
455 + + +
456 + +
457 + + +
458Ά + + +
4583 + + +
460Ά + + +
4603 + + +
462 + + +
463 + + +
464 + + +
465 + + +
466 + + +
467 + + +
468 + + +
469 + + +
470 + + +
471 + + +
472 + + +
473 + + +
473A (2S) t + + +
4733 (2S) tt + + +
474 + + +
475 + + +
359
476
477
478
479 '
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
360
518 + + +
519 . + + +
520 + + +
522 + + +
523 + + +
524 + + +
525 + + +
526 + + +
527 + + +
528 + + +
529 + + +
530 + + +
531 + + +
53 2 + + +
533 + + +
534 + + +
535 + + +
536 + + +
537 + + +
538 + + +
539 + + +
540 + + +
541 + + +
542 + + +
543 + + +
544 + + +
545 + + +
546 + + +
547 + + +
548 + + +
549 + + +
550 + + +
551 + + +
552 + + +
553 + + +
- 361
554 +++
555 +++
556 +++
587A(2S) +++
588 +++
602 +++
611 +++
612 +++
613 +++
616 +++
651 +++
727 +++
729 +++
798 +++
829 +++
* Jediný diastereomér, racemický
S izomér pri C5 izoxazolínovom kruhu
R izomér pri C5 izoxazolínovom kruhu
Dávkovanie a zloženie
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať v orálnych dávkovacích formách, akými sú napríklad tablety, kapsuly (každá z nich obsahuje (obidve zahŕňajú vhodne uvolnitelné tzn. časovo uvolnitelné zloženie), pilulky, prášky, granule, ,elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne môžu byť rovnako podávané intravenózne (bolus alebo infúzie), intraperitoneálne, podkožné alebo intramuskulárnou formou, pričom všetky tieto použité dávkovacie formy sú odborníkom vo farmaceutickom odboru dobre známe. Ako antiagregačné činidlo sa dá použiť účinné, ale zároveň netoxické množstvo požadovanej zlúčeniny.
362
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať akýmkolvek spôsobom, ktorý vedie k vytvoreniu kontaktu medzi aktívnym činidlom a aktívnym polom uvedeného činidla, glykoproteínu Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) v tele cicavca. Uvedené zlúčeniny môžu byť podávané akýmkolvek konvenčným spôsobom vhodným pre použitie farmaceutických látok, buď ako samostatné terapeutické činidlá alebo v kombinácii s terapeutickými činidlami, akými sú činidla pôsobiace proti agregácii krvných doštičiek, napríklad aspirín alebo ticlopidín, čo sú špecifické agonizujúce činidlá. Môžu byť podávané samotne, ale spravidla sa podávajú spolu s farmaceutickým nosičom zvoleným na základe volby spôsobu podania a štandardných farmaceutických praktík.
Dávkovacia schéma (režim) pre zlúčeniny podlá vynálezu bude samozrejme závislá od známych faktorov, akými sú farmakodynamické charakteristiky príslušného činidla a jeho režim a spôsob podania; druh, vek, pohlavie, zdravotný stav, lekárske podmienky a hmotnosť príjemca, povaha a rozsah symptómov, druh súbežného ošetrenia, frekvencia ošetrenia, spôsob podania, funkcia obličiek a pečene pacienta a požadovaný účinok. Ošetrujúci lekár alebo veterinárny lekár môže lahko určiť a predpísať množstvo účinnej látky potrebnej na prevenciu, paralyzovanie (neutrálizovanie) uvedeného javu alebo zastavenie vývoja tohto javu.
Denná orálna dávka každej aktívnej zložky, pokial sa použije pre indikované účinky, sa bude pohybovať v rozmedzí približne od 0,001 do 1000 mg/kg hmotnosti príjemca, výhodne v rozmedzí približne od 0,01 do 100 mg/kg hmotnosti príjemca na deň a najvýhodnejšie v rozmedzí približne od 1,0 do 20 mg/kg/deň. Pri intravenóznom spôsobu podania sa výhodné dávky budú pohybovať v rozmedzí približne od 1 do 10 mg/kg/minúta v priebehu konštantnej rýchlosti infúzie.
363
Výhodne je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať v jedinej dennej dávke alebo je možné celkovú dennú dávku podať v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo štyrikrát za deň. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v intranazálnej forme pri použití vhodných intanazálnych vehikul alebo transdermálnych spôsobov využívajúcich formy kožných náplastí, ktoré sú známe odborníkom v danom odboru. Pokiaľ má byť účinná dávka podaná vo forme transdermáIného dopravného systému, potom bude podanie dávky lepšie uskutočniť skôr kontinuálne, ako prerušovane počas trvania celého dávkovacieho režimu.
Pri spôsoboch podľa vynálezu môžu mať tu bližšie špecifikované zlúčeniny formu aktívnej zložky a sú spravidla podávané v zmesi s vhodnými farmaceutickými riedidlami, masťovými základmi alebo nosičmi (tu všeobecne označovanými ako nosné materiály) vhodne zvolenými s ohľadom na formu podania, ktorou sú orálne tablety, kapsuly, elixíry, sirupy apod. a sú v súlade s bežnými farmaceutickými praktikami.
Napríklad pre orálne podanie vo forme tablety alebo kapsuly sa môže účinná látka skombinovať s orálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným inertným nosičom, ktorým je napríklad laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearát horečnatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, manitol, sorbitol apod.; pre orálne podanie v tekutej forme, je možné orálne účinné zložky kombinovať s akýmkoľvek orál•nym, netoxickým, farmaceutický prijateľným inertným nosičom, ktorým je napríklad etanol, glycerol, voda apod. Okrem toho, pokiaľ je to žiadúce, je možné do zmesi zabudovať vhodné spojivá, lubrikačné činidlá, dezintegračné činidlá a farbivá. Vhodnými spojivami sú napríklad škrob, želatína, prírodné cukry, ako sú glukóza alebo beta-laktóza, kukuričné sladidlá, prírodné a syntetické gumy, ako napríklad arabská guma, tragant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulóza,
364 polyetylénglykol, vosky apod. Lubrikačné činidla použité v týchto dávkovacích formách zahŕňajú oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Dezintegrátory zahŕňajú napríklad škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú gumu apod.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu rovnako podávať formou lipozomálneho dopravného systému, ktorý predstavujú napríklad malé unilamelárne vezikuly, velké unilamelárne vezikuly a multilamelárne vezikuly. Lipozómy môžu byť tvorené rôznymi fosfolipidmi, napríklad cholesterolom, stearylamínom alebo fosfatidylcholínmi.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť rovnako spojené s rozpustnými polymérmi, akými sú nosiče aktívnej zložky, ktoré môžu byť presne navedené na ciel. Medzi tieto polyméry je možné zaradiť polyvinylpyrolidón, kopolymér pyránu, polyhydroxypropylmetakrylamidfenol, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylénoxidpolylyzín substituovaný palmitoylovými zvyškami. Ďalej môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu zlúčené s triedou biodegradovatelných polymérov, ktoré je možné použiť na dosiahnutie regulovatelného uvolňovania účinnej látky, ako je napríklad kyselina polyaktínová, kyselina polyglykolová, kopolyméry kyseliny polyaktínovej a polyglykolovej, polyepsilonkaprolaktón, polyhydroxybutirová kyselina, polyortoestery, polyacetály, polydihydropyrány, polykyanoacyláty a zasieťované alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Dávkové formy (kompozície) vhodné pre podanie obsahujú asi 1 až asi 100 mg účinnej látky v jednotkovej dávke. V týchto farmaceutických kompozíciách bude účinná látka obyčajne prítomná v množstve asi 0,5 až 95 % hm., vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.
365
Uvedená aktívna zložka môže byť podaná orálne v pevných dávkových formách, akými sú napríklad kapsuly, tablety a prášky alebo v kvapalných dávkových formách, akými sú napríklad elixíry, sirupy a suspenzie. Rovnako môže byť podaná parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formách.
Želatínové kapsuly môžu obsahovať účinnú zložku a práškové nosiče, akými sú napríklad laktóza, škrob, stearát horečnatý, kyselina stearová alebo celulózový derivát (tento výpočet nie je obmedzujúci) apod. Obdobné riedidlá môžu byť použité pri získavaní lisovaných tabliet. Ako tablety, tak aj kapsuly môžu byť vyrobené ako produkty s regulovaným uvoľňovaním účinnej látky za účelom dosiahnutia plynulého uvoľňovania účinnej látky, alebo uvoľňovania účinnej látky v určitej časovej perióde. Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukrom alebo vrstvou iného materiálu za účelom zamaskovania ich nepríjemnej chuti, alebo za účelom ochrany účinnej látky v tabletách pred účinkom atmosféry, alebo za účelom umožnenia selektívnej dezintegrácie tabliet v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalné dávkové formy pre perorálne formy môžu obsahovať farbivá alebo dochucovacie činidlá za účelom zvýšenia ich príťažlivosti pre pacienta.
Pre parenterálne roztoky sú všeobecne vhodnými 'nosičmi voda, farmaceutický prijateľné oleje, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza), a príbuzné cukorné roztoky a glykoly, akými sú napríklad propylénglykol, alebo polyetylénglykol. Ŕoztoky pre parenterálne podanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soľ účinnej látky, vhodné stabilizačné činidlá a v prípade potreby i tlmivé látky. Vhodnými stabilizačnými činidlami sú antioxidačné činidlá, ako napríklad hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina
366 askorbová, ktoré sa používajú budí samotné, alebo v kombinácii. Rovnako je možné použiť kyselinu citrónovú a jej soli a EDTA. Okrem toho môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné činidlá, ako napríklad benzalkóniumchlorid, metylalebo propylparabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče sú opísané v Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company.
V nasledujúcej časti opisu sú uvedené príklady použitelných farmaceutických dávkovacích foriem pre podanie zlúčenín podlá vynálezu.
Kapsuly
Pripraví sa veíký počet jednotkových dávok vo forme kapsúl plnením štandardných dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá táto kapsula obsahuje 100 mg práškovej účinnej látky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.
Mäkké želatínové kapsuly
Pripraví sa zmes účinnej látky v stráviteľnom oleji, ktorým je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej a táto zmes sa injektuje pomocou pozitívnej dislokácie do želatíny vo forme želatínových kapsúl obsahujúcich 100 mg účinnej látky. Tieto kapsuly sa premyjú a vysušia.
Tablety
Konvenčnými postupmi sa pripraví velký počet tabliet, ktoré obsahujú 100 mg účinnej látky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy.
367
Za účelom zlepšenia chuti alebo spozdenej absorpcie môžu byť tieto tablety potiahnuté príslušnými povlakmi.
Injektovatelné formy
Parenterálna kompozícia vhodná pre podanie injektovaním sa pripraví zmiešaním 1,5 % hm. účinnej zložky v 10 % objemu propylénglykolu a vody. Roztok sa izotonizuje pomocou chloridu sodného a sterilizuje.
Suspenzie
Vodná suspenzia pre orálne podanie sa pripraví tak, že každých 5 ml obsahuje 100 mg jemne dezintegrovanej účinnej zložky, 200 mg karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g sorbitolového roztoku, U.S.P. a 0,025 ml vanilínu.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť podané v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom zvoleným zo skupiny zložiek zahŕňajúcich: antikoagulačné činidlo, napríklad warfarín alebo heparín; činidlo pôsobiace proti agregácii krvných doštičiek, akým je napríklad aspirín, piroxicam alebo ticlopidín; trombínový inhibítor, akým je napríklad boropeptidový inhibítor trombínu alebo hirudín; a trombolytické činidlo, akým sú napríklad plazminogénové aktivátory, najmä tkanivový plazminogénový aktivátor, anistrepláza, urokináza 'alebo streptokináza. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a toto druhé terapeutické činidlo môžu byť podané oddelene alebo ako fyzikálne kombinácie v jedinej jednotkovej dávke, v hocijakej dávkovej forme a lubovolným spôsobom podania z hore opísaných spôsobov.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť formulovaná spoločne s uvedeným druhým terapeutickým činidlom v jedinej
368
jednotkovej dávke (tzn. skombinované v jednej kapsule, tablete, prášku, alebo kvapaline, apod.). Pokiaľ sa zlúčenina všeobecného vzorca I a uvedené druhé terapeutické činidlo neformulujú spoločne do jedinej jednotkovej dávky, potom môžu byť zlúčenina všeobecného vzorca I a druhé terapeutické činidlo (anti-koagulačné činidlo, činidlo pôsobiace proti agregácii krvných doštičiek, inhibítor trombínu a/alebo trombolytické činidlo) podané v podstate súčasne alebo v ľubovoľnom poradí; napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť podaná ako prvá a druhé terapeutické činidlo (anti-koagulačné činidlo, činidlo pôsobiace proti agregácii krvných doštičiek, inhibítor trombínu a/alebo trombolytické činidlo) môže byť podané následne. Pokiaľ nie sú hore uvedené účinné látky podané súčasne, potom je výhodné aby bolo rozpätí medzi podaním jednej a druhej látky menšie ako jedna hodina.
Výhodným spôsobom podania zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je podanie orálne. Napriek tomu, že je výhodné, keď sú zlúčenina všeobecného vzorca I a druhé terapeutické činidlo (anti-koagulačné činidlo, činidlo pôsobiace proti agregácii krvných doštičiek, inhibítor trombínu a/alebo trombolytické činidlo) podané obidva zhodným spôsobom (tzn. napríklad orálne), môžu byť v prípade, že je to žiadúce, podané tiež rozdielnymi spôsobmi a v rozdielnej dávkovacej forme (tzn. napríklad jedna zložka uvedenej kombinácie môže byť podaná orálne a druhá zložka môže byť po, \daná intravenózne).
Dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môže meniť v prípade, že sa podáva samotná, alebo v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom, v závislosti od rôznych faktorov, akými sú napríklad farmakodynamický charakter špecifickej účinnej látky a jej forma a spôsob podania, vek a hmotnosť pacienta a jeho zdravotný stav, chara
369 kter a rozsah symptómov, druh súbežnej liečby, frekvencia liečby a požadovaný účinok.
I keď praktický lekár, pokial sa bude držať tohto opisu lahko určí správnu dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá má byť podaná v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom, nasledujúca všeobecná schéma mu ulahčí toto určovanie. Zlúčeniny podlá vynálezu sa zlúčia s antikoagulačnými činidlami napríklad v dennej dávke tak, že táto dávka obsahuje približne 0,1 až 100 miligramov zlúčeniny všeobecného vzorca I a približne 1 až 7,5 miligramov antikoagulantu na kilogram telesnej hmotnosti pacienta. Takže napríklad v tabletovej dávkovacej forme môžu byť nové zlúčeniny podlá vynálezu spravidla obsiahnuté v množstve približne 1 až 10 miligramov na dávkovaciu jednotku, a antikoagulačné činidlo v množstve približne 1 až 5 miligramov na dávkovaciu jednotku .
Pokial sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v kombinácii s druhým činidlom pôsobiacim voči agregácii krvných doštičiek, potom všeobecne platí, že typická denná dávka má obsahovať približne 0,01 až 25 miligramov zlúčeniny všeobecného vzorca I a približne 50 až 150 miligramov doplnkového činidla pôsobiaceho proti agregácii krvných doštičiek, výhodne približne 0,1 až 1 miligram zlúčeniny všeobecného vzorca I a približne 1 až 3 miligramy druhého antiagregačného činidla, na kilogram hmotnosti pacienta.
Ďalej pokial sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podávané s trombolytickým činidlom, potom bude platiť všeobecné pravidlo, že typická denná dávka môže obsahovať približne 0,1 až 1 miligram zlúčeniny všeobecného vzorca I, na kilogram hmotnosti pacienta a v prípade trombolitických činidiel sa ich obvyklá dávka pre prípad samotného podania môže redu
370 kovať približne o 70-80 %, pokiaľ sa podávajú spolu so zlúčeninou všeobecného vzorca I.
Pokiaľ sa spolu s uvedenou zlúčeninou všeobecného vzorca I podávajú dve alebo niekoľko už uvedených sekundárnych terapeutických činidiel, potom sa môže množstvo každej zložky v typickej dennej dávke, vzhľadom na dosiahnutie aditívneho alebo synergického účinku v prípade podania terapeutických činidiel v kombinácii, oproti obvyklej dennej dávke samostatne podávaného činidla zmenšiť.
Najmä pokiaľ sú podané ako jediná dávkovacia jednotka, existuje možnosť chemickej interakcie medzi skombinovanými účinnými zložkami. Z tohto dôvodu, pokiaľ sa zlúčenina všeobecného vzorca I a druhé terapeutické činidlo skombinujú do jedinej dávkovej jednotky, potom sú formulované tak, že i ked’ sú uvedené aktívne zložky skombinované v jedinej dávkovacej jednotke, je fyzikálny kontakt medzi týmito zložkami minimalizovaný. Jedna z aktívnych zložiek môže mať napríklad črevový povlak. Opatrením jednej z aktívnych zložiek črevovým povlakom je možné nielen minimalizovať kontakt medzi skombinovanými účinnými zložkami, ale je možné tiež zaistiť riadené uvolňovanie jednej z týchto zlúčenín v gastrointestinálnom trakte, takže sa jedna z týchto zložiek neuvoľní v žalúdku ale skôr v črevách. Jedna z uvedených aktívnych látok môže byť rovnako potiahnutá trvalé sa uvoľňujúcim materiálom, ktorý spôsobí trvalé uvoľňovanie v celom gastro.intestinálnom trakte a tiež slúži k minimalizovaniu kontaktu medzi skombinovanými účinnými látkami. Okrem toho, môže byť trvalé sa uvoľňujúca zložka ďalej potiahnutá črevovým povlakom, takže sa uvoľnenie tejto zložky uskutoční výlučne v črevách. Ďalší prístup pripúšťa formuláciu kombinovaného produktu, v ktorom je jedna zložka potiahnutá trvalé sa uvoľňujúcim a/alebo v črevách sa uvoľňujúcim polymérom a druhá zložka môže byť potiahnutá polymérom, ktorým je na371 príklad hydropropylmetylcelulóza (HPMC) s nízkou viskozitnou hodnotou alebo ďalším vhodným materiálom známym v danom odbore, ktorého cieľom je separovať uvedené účinné zložky. Tento polymérny povlak slúži na vytvorenie ďalšej bariéry proti interakcii s ďalšou zložkou.
Tieto, rovnako ako ďalšie spôsoby minimalizovania kontaktu jednotlivých zložiek kombinovaných produktov podľa vynálezu, pokiaľ sú podané v jedinej dávkovacej forme alebo v oddelených formách, ale v rovnakom okamihu, budú pre odborníkov v danom odbore, najmä po preštudovaní tohto opisu, ľahko odvoditeľné.
Vynález tiež zahŕňa farmaceutické zostavy použiteľné napríklad pre inhibovanie agregácie krvných doštičiek, ošetrenie krvných zrazenín a/alebo ošetrenie tromboembolických príhod, ktoré zahŕňajú jednu alebo niekoľko nádob obsahujúcich farmaceutickú kompozíciu terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I. Také súpravy môžu ďalej zahŕňať, pokiaľ je to žiadúce, jednu alebo niekoľko rôznych konvenčných farmaceutických súpravových zložiek, ktorými sú napríklad nádoby s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi, pomocné nádobky apod. Sada môže rovnako zahŕňať inštrukcie, buď vo forme vloženého letáku alebo vo forme etikety, ktorá označuje množstvá zlúčenín, ktoré majú byť podané, spôsob dávkovania, a/alebo spôsob miešania uvedených zložiek.
V záveru je potrebné uviesť, že hore uvedené príklady rozpracovania vynálezu a použité materiály a podmienky majú len ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne určený priloženými patentovými nárokmi.

Claims (7)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
(I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzorové formy, v ktorých:
b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2(R2)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R3N=)CN(R3)(CH2)qZ-, piperazinyl-(CH2)qZalebo je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S, S(=O) alebo S(=0)2;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbo373 nylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné)
-(Cj-Cy alkyl)-(C2-Cy alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)-(aryl)- substituovaný najviacej 3 R , alebo -(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 R6a;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné)
-(C^-Cy alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C2~C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(Cj^-Cy alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezá£2 y visle na sebe zvolenými z R a R ;
-(aryl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle
374 na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezá6 7 visle na sebe zvolenými z R a R';
W sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. W nie je prítomné) -(C-j^-Cy alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)- , alebo -(C(R5)2)nC(=O)N(R5a)-;
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné) -(C-^-Cy alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14;
-(C2-Cy alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14;
-(C2-Cy alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14; alebo
O sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami
375 uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxa-cyklopentén-2on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R2(R3)N-(alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka);
R4 a R4a sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4*5;
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4b;
376 alternatívne môžu R5 a R5a spoločne znamenať 3-azabicyklononylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R32 )R·*·3, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5b, NR5aC(=0)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b , NR5aSO2NR5 R5a, NR5aSO2NR5,S(O)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
377 cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF-j, S(O)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
» 6 metyléndioxyskupinu, pokial R znamená substituent na aryle; alebo
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R7 skupinami;
R6a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, no2, NR12R13;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až
10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2 R5, C(=O)R5a, CON R5R5a,
378
OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5b,NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=O)OR5b, NR5aSO2NR5 R5a, NR5aSO2NR5,S(0)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka a arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substi/r tuovanú najviacej 3 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substi/r tuovanú najviacej 3 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R6;
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej z:
2 R skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka
379 v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, CO2R5 alebo -C(=O(N(R5)R5a;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituozx vanú najviacej 8 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú /r najviacej 6 R°;
Zľ arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R;
380
5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 8 R ;
CO2R5; alebo -C(=O)N(R5)R5a;
znamená najviacej 4;
znamená 2 až 7;
znamená najviacej 3;
za predpokladu, že b znamená dvojnú väzbu a je prítomné len jedno R14 alebo R15;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, že sa počet atómov v reťazci medzi R1 a Y pohybuje v rozmedzí od 8 do 18.
Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca II (II)
381 v ktorom sa:
piperazinylzvolí z množiny zahŕňajúcej:
R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=)CNHCH2)gO-,
2 *
R sa zvoli z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
Q
R sa zvoli z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, 5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 ' atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený;
R6 a R7 sú zvolené z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo halogénovú skupinu.
382
3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej: X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné) -(C-^-Cy alkyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14; -(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14; -(C2-Cy alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R14; a/alebo • R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, 5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R1 znamená • -0^· ••/v znamená fenylén alebo pyridylén; n znamená 1 alebo 2; X znamená — (C-l—C2)alkyl- substituovaný najviacej 2 R4
383 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymétoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(ϊ-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxy skupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxy- skupinu;
1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R4 znamená -NR12R13;
R12 znamená atóm vodíka, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzoylovú skupinu, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxkarbonylovú skupinu, aryl
384 alkylsulfonylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu, pyridylmetylkarbonylovú skupinu;
1 O * , ,
R znamena atóm vodíka.
5. Zlúčenina podlá nároku 1, alebo pripadne jej farma- ceutický prijatelná sol, zvolená z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu 5(2?,S)-3-[[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yl]octovou;
5(R,S)-N-(butánsulfonyl)-L-{3-[4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yljglycín;
5(R,S)-N-(-toluénsulfonyl)-L-{3-(4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yljglycín;
5(R,S)-N-[(benzyloxy)karbonyl]-L-{3-(4-(2-piperidín-
4-yl)etoxyfenyl]izoxazolín-5-yljglycín;
5(R, S)-N-(pentanoyl)-L-{3-(4-(2-piperidín-4-yl)etoxyfenyl]izoxazolin-5-ylJglycin;
kyselinu 5(R,S)-3-{[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]i zoxa zolíη-5-y1}propánovú;
kyselinu 2(2?, S)-5(R, S)-N-(butánsulfonyl)amino-{3-(4(piperidin-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú;
kyselinu 2(R, S)-5(R, S')-N-(alfa-toluénsulfonyl)amino{3-(4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl}propánovú;
kyselinu 2(2?, S)-5-(R, 5)-Ν-( (benzyloxy)karbonyl]amino{3-(4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxa-zolín-5-yl}
385 propánovú;
kyselinu 2(R,S)-5(R,S)-N-(pentanoyl)amino-{3-[4-(piperidín-4-yl)metoxyfenyl]izoxazolín-5-yl)propánovú.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
O w-x—V
Y (D alebo je farmaceutický prijateľné soli, v ktorých:
b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)qZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, alebo (CHÚaZ· r
386 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu (tzn. nie je prítomné) 0, S, S(=0) alebo S(=0)2;
2 T
R'1 a RJ su nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej : atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 6 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
'R2a sa zvolí z R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C-;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. U nie je prítomné) -(C^-C7 alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)387
-(aryl)- substituovaný najviacej 3 R6a, alebo -(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 R6a;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu (tzn. V nie je prítomné) -(C1-C7 alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(fenyl)-Q- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R° a R';
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. nie je prítomný), -0-, -s(o)m, -N(R12)-, -(CH2)m, -C(C=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=O)N(R5a), ch2o-, och2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, ch2c(=o)-, -(=O)CH2-, -CH2S(O)m alebo -S(O)mCH2-, za predpokladu, že pokial je b jednoduchá väzba a R1-U-V- je substituentom na C5 stredového päťčlenného kruhu všeobecného vzorca I, potom Q neznamená -0-, -S(0)m, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a), CH2O-, -CH2N(R12)-, alebo -CH2S(O)m;
W sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-(C(R4)2)nC(=0)N)R5a)-, alebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-;
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné) -(C(R4)2)nC(R4)(R4a)-, pod podmienkou, že pokial
388 n znamená Ο alebo 1, potom aspoň jedno R4a alebo R8 znamená inú skupinu ako atóm vodíka alebo metyl;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R2(R3JN-ÍC-l-Cjlq alkoxy)-;
R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkylalkylovú skupinu;
alternatívne sa môžu dve R4 skupiny na susediacich atómoch spojiť vo forme väzby (tzn. dvojnej alebo trojnej väzby uhlík-uhlík);
389
R4a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13,
Ί 6 Ί 7
-N(RX )RX/, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú nejviacej 3 R6, arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6, heteroarylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6, alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 az 10 atómami uhlíka;
R4b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, bicykloalkylovú skupinu so 7 až 14 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až ž atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogénskupiinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
390
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4b;
alternatívne môžu R5 a R5a pokiaľ sú substituované na rovnakom atómu dusíka (-NR5R5a) spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené znamenať 3-azabicyklononylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylovú skupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu 1-pyrolidinylovú skupinu, tiamorfolinylovu skupinu, tiazolidinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skúpi391 nu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R6 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, C02R5, C(=0)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, 0C(=0)0R5b, OR5, OC(=0)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=0)NR5R5a, NR5aC(=0)0R5b, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)nR5a, SO2NR5R5a, SÍMe3, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)nMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokial R znamena substituent na aryle; alebo
392
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej
2 R' skupinami;
R6a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, C02R5, C(=O)R5a, C0NR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=O)R5a,NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aC(=0)OR5b , NR5aS02NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)mR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka a arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sub
393 stituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6;
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s l.až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylalkenylsulfonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom zvyšku, heteroarylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heterokarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej :
394 alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a N02;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, CO2R5 alebo -C(=o)N(R5)R5a;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6; -CO2R5; -C(=O)N(R5)R5a;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka zr substituovanú najviacej 2 R ;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituoZľ vanú najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiz:
tuovanú najviacej 3 R ;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6;
5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený ..alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej zr
2 R° skupinami;
za predpokladu, že pokial b znamená dvojnú väzbu potom je prítomné len jedno R14 alebo R15;
395 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: -C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b,
-C(=0)NHC(=0)0R18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=O)-R18b, -NH-C(=0)-NH-R18b, -SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2NHC(=0)0R18b, -P(=S)(0R18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0)(R18a)2 alebo
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalyklalyklovú skupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R!8a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituo396 * . 1 Q vanú najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R·*·’;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substi> 1 o tuovanu najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R19; arylalkylovú skupinu s 1 až ž atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R ,
5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až
3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 Rx skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom s 1 až 3 heteroatómami zvolenými nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R·*·9 skupinami;
R18*5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej :
atómu vodíka;
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substi1 9 tuovanu najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 Rx ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
„ . · Ί 9 arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R ; arylalkylovú skupinu s 1 až ž atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R r
397
5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až
3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19 skupinami; R19 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, halogénovú skupinu, CF3, CN, N02, Nr12r13 z alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; n znamená najviacej 4,” q znamená 1 až 7; ŕ znamená najviacej 3;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, že sa počet atómov v reťazci medzi R1 a Y pohybuje v rozmedzí od 8 do 18.
398
7. Zlúčenina podlá nároku 6, všeobecného vzorca la v ktorom:
sa zvoli z väzby (tzn. nie je prítomné), O alebo S;
R2 sa zvolí z atómu vodíka, arylalkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alebo alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka;
W znamená (CH2)nC(=O)N(R5a)-;
X znamená -(C(R4)2)n~C(R4)(R8)-CH(R4)-, za podmienky,
A a že pokial n znamená 0 alebo 1, potom aspoň jedno R alebo R8 znamená inú skupinu ako atóm vodíka alebo metyl;
sa zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanej najviacej 6 R4^;
sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CO2R5, OR5, S(O)mR5a, -NR5R5a;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až
399
6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokiaľ R6 znamená substituent na aryle; alebo
5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až
3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R skupinami;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-CONR5NR5a; -CO2R5;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sub400 g
stituovanú najviacej 3 R; cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R6;
5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CFg a NO2.
. 8. Zlúčenina podlá nároku 7, v ktorej
Z sa zvolí z väzby (tzn. nie je prítomné) alebo O;
W znamená -(CH2)nC(=O)N(R12)-;
X znamená -C(R4)(R8)-C(R4)2~.
401
9. Zlúčenina podlá nároku 7, v ktorej
R1 znamená R2NHC(=NR2)- alebo R2NHC(=NR2)NH- a znamená fenylén alebo pyridilén, alebo
R1 znamená znamená jednoduchú väzbu;
znamená 1 alebo 2;
X znamenná -CHR8CH2~;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymétoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(í-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu;
402 (5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-ylJmetoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
1-(2-(2-metoxypropylJkarbonyloxyJetoxyskupinu;
R6 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R )R , kyanoskupinu, halogénskupinu, CO2R5, OR5, S(O)mR5a, -NR5R5a;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(0)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokial R6 znamená substituent na aryle; alebo heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3iY-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-CONR5NR5a; -C02R5;
403 alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substizr tuovanú najviacej 3 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiΖΓ tuovanú najviacej 3 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, subz:
stituovanú najviacej 3 R ,
ZÍ arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R ;
heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3//-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický zľ kruh je substituovaný najviacej 2 R°;
R12 sa zvolení z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu alebo pyridylmetylkarbonylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a NO2; a
404
R13 znamená atóm vodíka.
10. Zlúčenina podlá nároku 6, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, zvolená z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu 3(R, S)-{5 (R,S)-N-[3-[4-amidinofenyl)i zoxazolín-5-ylacetyl]amino}-3-fenylpropánovú;
kyselinu 3(R,S)-{5 (R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}pentánovú;
kyselinu 3(R)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}heptánovú;
kyselinu 3(R,S)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolíη-5-ylacetyl]amino}-4-(fenyltio)butánovú;
kyselinu 3(R,S)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(fenylsulfónamido)butánovú;
kyselinu 3(R, S)-{5(R,S)-N-[ 3 (4-amidinofenyl)izoxazolín-5-ylacetyl]amino}-4-(n-butylsulfonamido)butánovú;
kyselinu 3(S)-(5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín-
5-ylacetyl]amino}-3-(adamantylmetylaminokarbonyl)propánovu;
kyselinu 3(S)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(1-azabicyklo[3.2.2]nonylkarbonyl)propánovu;
kyselinu 3(S)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(fenetylaminokarbonyl)propánovu;
405 kyselinu 3(R) -{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(3-pyridylety1)propánovú;
kyselinu 3(R)-{5(R,S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(2-pyridylety1)propánovú;
kyselinu 3(R)-{5(R, S)-N-[3(4-amidinofenyl)izoxazolín5-ylacetyl]amino}-3-(fenýlpropyl)propánovú.
Zlúčenina podľa nároku 6, všeobecného vzorca Ic:
d15 O ’ >tw-xA 5 Y Y
R1-u-v^_6 (Ic) v ktorom:
b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2a(R3)N-,
R2(R3)N(R2N=)C-, R2a(R3)N(CH2)gZ-,
R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-, (CHánZ- )r
406 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu O alebo S;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R2a sa zvolí z R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C-;
U znamená jednoduchú väzbu;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(C-^-Cy alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-C? alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C2~C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(fenyl)-Q- , pričom uvedený fenylový zvyšok je substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými . z R6 a R7;
-(pyridyl)-Q-, pričom uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvole6 7 nými z R a R ; alebo
-(pyridazinyl)-Q-, pričom uvedený pyridazinylový zvyšok je substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe
6 7 zvolenými z R a R,·
Q sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu; -0-, -S(0)m, -N(R12)-, -(CH2)m, -C(C=O)-, -N(R5a)C(=O)-, -C(=0)N(R5a), CH2O-, OCH2-, -ch2n(r12)-, -n(r12)ch2-, ch2c(=o)-, -(=o)ch2-, -CH2S(O)m alebo -S(O)mCH2-,
407 za predpokladu, že pokiaľ je b jednoduchá väzba a RÍ-U-V- je substituentom na C5 stredového päťčlenného kruhu všeobecného vzorca I, potom Q neznamená -0-, -S(O)m, -N(R12)-, -C(=0)N(R5a), CH20-, -CH2N(R12)-, alebo -CH2S(O)m;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-(C(R4)2)nC(=0)N)R5a)-, alebo -C(=O)-N(R5a)-(C(R4)2)-; znamená -(C(R4)2)nC(R4)(R4a)—;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxa-cyklopentén-2on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;
sa zvolí nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami
408 uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkylalkylovú skupinu;
R4a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(R+6)R17, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituo/r vanú najviacej 3 R , arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6, heteroarylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6, alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskkupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogénskupinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovú skuppinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka substituovanú najviacej 6 R4b;
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11
409 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu se 7 až 11 atómami uhlíka, adamantylmetylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4*3;
alternatívne môžu R5 a R5a pokiaľ sú substituované na rovnakom atómu dusíka (-NR5R5a) spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené znamenať. 3-azabicyklononylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylovú skupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, tiamorfolinylovu skupinu, tiazolidinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka;
R5b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 skupinami R4^;
410
R6 a R7 sa nezávisle na sebe zvolia zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a NO2;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5 alebo -C(=0)N(R5)R5a;
R16 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: -C(=0)-O—R18a,
411
-C(=O)-R18b,
-C(=O)N(R18b)2,
-SO2-R18a,
-SO2-N(R18b)2;
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substi, . . 1 Q tuovanu najviacej 2 R ,· alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R; arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alky1 9 lovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 32ŕ-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je sub1 9 stituovaný najviacej 4 R ;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕ
412 ňajúcej:
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3Ä'-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19;
R18b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka;
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanú najviacej 2 R·*·’;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substiΊ Q tuovanu najviacej 2 R;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R; arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyΊ Q lovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3/ŕ-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je sub* 1Q stituovaný najviacej 4 R ;
413 alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 31ŕ-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 Rx ,·
R19 sa zvolí z atómu vodíka, halogénovej skupiny, CF3, atómami uhlíka, alkoxyCN, N02, nr!2r13, alkylovej skupiny s 1 až 8 uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami alkinylovej skupiny s 1 piny s 3 až skupiny s 4 heteroarylovej
6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylovej skupiny skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ž atómami uhlíka, cykloalkylovej skuatómami uhlíka, cykloalkylalkylovej 11 atómami uhlíka, arylovej skupiny, skupiny, arylalkylovej skupiny s 1 až až až s 1 až 4 atómami uhlíka;
znamená najviacej
4;
znamená
1 až 7;
znamená najviacej
3;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, aby sa počet atómov medzi R1 a Y pohyboval v rozmedzí od 8 do 17.
12.
Zlúčenina podlá nároku 11, všeoobecného vzorca Ib
414 v ktorom:
(Ib)
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2a(R3)N-,
R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C-, R2R3N(CH2) ,Z-, R2NH(R2N=)CNH(CH2)ptiZ-, alebo
n znamená 0 alebo 1; P' znamená 4 až 6; P' ’ znamená 2 až 4; Z je zvolené z väzby alebo 0
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(fenyl)- alebo -(pyridyl)-;
415
W sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-(C(R4)2)-C(=O)N)R5a)-, alebo -C(=O)-N(R5a)-(CH2-;
X sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
-CH2-CHN(R16)R17-, alebo -CH2-CHNR5R5a-;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(í-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu; dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
1-(2-(2-metoxypropy1)karbonyloxy)etoxyskupinu;
416
R16 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-C(=O)-O-R18a, -C(=O)-R18b, -S(=0)2~R18a alebo -SO2-N(R18b)2;
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substi1 9 tuovanú najviacej 2 Rx ,· cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R19; arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3Zf-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R ;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕ417
ňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3íf-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19; 13. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej R1 znamená R2NH(R2N=)CNH-, R2NH(R2N=)C- a V znamená fenylén alebo pyridylén; alebo R1 znamená O“ . V znamená jednoduchú väzbu; n znamená 1 alebo 2; R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19; alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R; alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19; arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R19;
418 arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19;
alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3J/-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl, izoxazolinyl a morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej •Λ14. Zlúčenina podľa nároku 6, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, zvolená z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu N3-[2-<3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(fenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) 7yl}-acetyl]-N2-(4-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopro419 pánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(butánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,s)yl}-acetyl]-N2-(propánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(etánsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, S) yl}-acetyl]-N2-(metyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(P, S)yl}-acetyl]-N2-(etyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(1-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-i zoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(2-propyloxykarbonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(5)-yl}acety1]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
420 kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(J?, )-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(2-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(1-(2-metyl)-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}~ acetyl]-N2-(2-(2-metyl))-propyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetylJ-N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)-yl}acetyl]-N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) , yl}-acetylJ-N2-(4-metylbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(2?, S)yl}-acetyl]-N2-(4-metoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
421 kyselinu N3[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-chlórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(4-brómbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-fluórbenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(2-(metyloxyetyl)-oxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(l?, S)yl}-acetyl]-N2-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-(Sý-diaminopropánovú;
422 kyselinu N3- [2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(3-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)~ yl}-acetyl]-N2-(4-pyridylmetyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-tienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S}yl}-acetyl]-N2-( 3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(7?, S/-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú ;
- 423 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R) yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(S) yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[ 2- { 3 - (4-formamidinofenyl) -izoxazolín-5 (J?) yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(R)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-j ódfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
I kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) yl}-acetyl]-N2-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5(R, S) yl}-acetyl]-N2-(3-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[ 2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(7?, S)yl}-acetyl]-N2-(3-2-metoxykarbonylfenylsulfonyl) -2,3- (Sj diaminopropánovú;
424 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,5) yl}-acetyl]-N2-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,5)yl}-acetyl]-N2-(2-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú ;
kyselinu N3—[2 —{3 — (4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-formaminofenylsulfonyl)-2,3-(5/-diamino propánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,5)yl}-acetyl]-N2-(2-fluórfenylsulfonyl)-2,3-( S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) yl}-acetyl]-N2-(4-fluórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)yl}-acetyl]-N2-(4-metoxyfenylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopro pánovú;
·.> kyselinu N3-[ 2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, 5)yl}-acetyl]-N2-(2,3,5,6-terametylfenylsulfonyl)-2,3-(5/diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,5)yl}-acetyl]-N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-(5/-diaminopropánovú;
425 kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl) -izoxazolín-5 (R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-chlórfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(2-fenyletylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)~ yl}-acetyl]-N2-(4-izopropylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(3-fenylpropylsulfonyl) -2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, s)-yl}acetyl]-N2-(pyridylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(fenylaminosulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(benzylaminosulfonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú;
'kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(dimetylaminosulfonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)-izoxazolín5(R,S) -yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
426 kyselinu N3—[2—{3 —(2-formamido-5-pyridinyl) -izoxazolin-5(R,s)~ yl)-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S9-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(3-foramidino-6-pyridinyl)-izoxazolín-5(R, S)yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu n3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyl)-izoxazolin-5(P,S)yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[ 2-(3-( 3-formamido-6-pyridinyl )-izoxazolin-5 (2?, S)yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(fenylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(Rr S) -yl)acetyl]-N2-(4-fluórfenylaminokarbonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(1-naftylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,S)-yl}acetyl]-N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R,s)-yl}acetyl]-N2-(3-bróm-2-tienylsolfonyl)-2,3-(Sý-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, Sí-yl}acetyl]-N2-(3-metyl-2-benzotienylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S) -yl}acetyl]-N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
427 kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(J?, )-yl}acetyl]-N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S)-yl}acetyl]-N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R, S)-yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(R) -yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5(S) -yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-{S)-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-guanidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-guanidinofenyl)-izoxazolín-5(R)-yl}acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-3(R, S)-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbony1)-2,3-(S)-diaminopropánovú;
15. Prekurzorový ester zlúčeniny podľa nároku 14, ktorý je zvolený z množiny zahŕňajúcej:
metyl;
etyl ;
izopropyl;
metylkarbonyloxymetylovú skupinu;
428 etylkarbonyloxymetylovú skupinu; t-butylkarbonyloxymetylovú skupinu; cyklohexylkarbonyloxymetylovú skupinu; 1-(metylkarbonyloxy)etylovú skupinu; 1-(etylkarbonyloxy)etylovú skupinu; 1-(t-butylkarbonyloxy)etylovú skupinu; 1-(cyklohexylkarbonyloxy)etylovú skupinu; i-propyloxykarbonyloxymetylovú skupinu; t-butyloxykarbonyloxymetylovú skupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu;
1-(ϊ-propyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu; l-(t-butyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu; dimetylaminoetylovú skupinu;
dietylaminoetylovú skupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylovú skupinu;
(5- (t-butyl) -1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl) metylovú skupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metylovú skupinu;
1-(2-(2-metoxypropy1)karbonyloxy)etylovú skupinu;
16. Zlúčenina všeobecného vzorca ld (ld) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
R2(R3)N- R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)-,
R2(R3)N(CH2) Z-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ,
R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)qZ-, piperazinyl-(CH2)qZ429
Z je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu, O, S, S(=0) alebo S(=O)2;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
430
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(Cj^-Cy alkyl )-(C2~Cy alkenyl)-(C2-Cy alkinyl)-(aryl)- substituovaný najviacej 3 R , alebo -(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 Roa;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(CjL-Cy alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezá6 7 visle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2-Cy alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(Cj-Cy alkinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(fenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R° a R';
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezá6 7 visle na sebe zvolenými z R a R ;
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
-(C-^-Cy alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
-(C2-Cy alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
-(C2-Cy alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami
431 uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, ( 5-alkyl-l, 3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl )metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R (R )N-(C1-C10 alkoxy)-;
R14 a W sa viažu na rovnaký atóm uhlíka a spoločne tvoria spiro- kondenzovanú 5 až 7-člennú kruhovú štruktúru všeobecného vzorca:
. . D, E, F a G sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: karbonylovú skupinu; heteroatómovú časť, zvolenú z N, N(R12), O, za predpokladu, že najviacej dve z D, E, F a G sú N, N(R12), 0, S alebo C(=O);
alternatívne môže byť väzba medzi D a E, E a F, alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu dvojnou väzbou uhlík-dusík, alebo dvojnou väzbou uhlík-uhlík;
432
R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
R5 a R5a sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 8 skupinami
R6 a R7 sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu Ί P 1 Ί s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R )R , kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, C02 R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, CON(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, OR5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, N02, NR12C(=0)R5a, NR12SO2NR5 S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
433 arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylovy zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(o)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokiaľ R6 znamená substituent na aryle;
R6a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, N02, NR12R13;
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
6.
f alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substi/T tuovanú najviacej 8 R , alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiz:
tuovanú najviacej 6 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 5 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R ;
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej
5 R skupinami;
- 434 R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až
11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, pričom uvedené aryly alebo heteroaryly majú prípadne najviacej 3 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alk oxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, cf3 a NO2;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substi£2 tuovanú najviacej 8 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
435 alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú £ najviacej 6 R ;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R°;
5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 8 R6;
CO2R5; alebo
-C(=0)N(R5)R5a;
n znamená najviacej P znamená 1 až 3; q znamená 1 až 7; r znamená najviacej • za predpokladu, že sa n, atómov medzi R1 a
3;
p, q a r zvolia tak, aby počet Y ležal v rozmedzí 8 až 17.
17.
Zlúčenina podľa nároku 16, všeobecného vzorca III v ktorom:
(III)
436 r! je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
r2hn-, h2n(r2n=)c-,h2n(r2n=)cnh-, r2hn(ch2)qo-, H2N(R2N=)CNH(CH2)qO, piperazinyl-(CH2)qO- alebo
/ R2 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R’1·3; V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu; -(C1~C7 alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle 6 7 na sebe zvolenými z R a R ; -(C2“C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezá- visle na sebe zvolenými z R a R ; -(Cjl-C·? alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezá- visle na sebe zvolenými z R a R; -(fenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7; -(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R'; -(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
437
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-(CH2)nC(=O)N(R12)-;
-(C^-Cy alkyl)- substituovaný až 1 skupinou R4; -(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxa-cyklopentén-2on-ylJmetyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5aryl-1,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, znamená O alebo CH2;
D, E, F a G sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: metylénovú skupinu; karbonylovú skupinu; heteroatómovú časť zvolenú z N, NH, 0, za predpokladu, že najviacej dve z D, E, FaGsúN, NH, O, alebo S;
438 alternatívne môže byť väzba medzi D a E, E a F, alebo F a G v takom spiro-kondenzovanom kruhu dvojnou väzbou uhlík-dusík, alebo dvojnou väzbou uhlík-uhlík;
R6 a R7 sa nezávisle na sebe zvolia z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu alebo halogénovú skupinu;
R3·2 a R3-3 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej : atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, alebo heteroarylalkylkarbonylovú skupinu;
n znamená najviacej 4;
p znamená 1 až 3;
q znamená 1 až 7;
<r znamená najviacej 3;
za predpokladu, že sa n, p, q a r zvolia tak, aby počet atómov medzi R3· a Y ležal v rozmedzí 8 až 17.
18.
Zlúčenina podľa nároku 17, v ktorej
439
R1 znamená R2NHC(=NR2)- a V znamená fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo R1 znamená a V znamená jednoduchú väzbu; n znamená 1 alebo 2; X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú najviacej 1 R4;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu;
etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1~(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; i-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(ϊ-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu;
diétylaminoetoxyskupinu;
440 (5-metyl-l, 3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R12 a R13 sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylovú skupinu; a znamená atóm vodíka.
19.
Zlúčenina podľa nároku 16, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, zvolené z množiny zahŕňajúcej:
5(J?, S)-3-(4-amidinofenyl )-8-( 2-karboxyetyl )-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(Rr S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2-azaspiro- [4,4]non-2,8-dien-5-on;
441
5(R,S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R, Sj-3-(4-amidinofenyl)-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-on;
5(2?, S) -3-(4-amidinof enyl )-8-( 2-karboxyetyl) -l-oxa-2-azaspiro- [4.4] deca-2,8-dien-5-on;
5(2?, 5/-3-( 4-amidinof enyl )-8-( 2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5(2?, 5/-3-( 4-amidinof enyl )-8-( 2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5 (2?, 5/ -3-(4-amidinofenyl )-8-( 2-karboxyetyl )-l-oxa-2-azaspiro- [4.4] undeca-2,8-dien-5-on;
5(2?, S)-3-[ 2-(piperidín-4-yl) etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5 (2?, 5/ -3- [ 2- (piperidín-4-yl) etyl ] -8- (2-karboxyetyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(2?, 5/-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4,4]non-2,8-dien-5-on;
5 (2?, 5/ -3- [ 2- (piperidin-4-yl) etyl ] -8- (2-karboxyetyl) -l-oxa-2,8diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5 (2?, 5/ -3- [ 2- (piperidin-4-yl) etyl ] -8- (2-karboxyetyl) -1-oxa-
2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-ion;
5 (2?, 5/ -3- [ 2- (piperidín-4-yl) etyl ] -8- (2-karboxyetyl) -l-oxa-2azaspiro[4,4]deca-2.8-dien-5-on;
442
5 (R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5 (R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(2-karboxyetyl)-l-oxa-2azaspiro[4,4]ondeca-2,8-dien-5-on;
5(R, S^-3-(4-aminofenyl)etyl]-8-[2-benzyloxykarboxyamino)-karboxyetyl]-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-en;
5(R, S?-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2-azaspiro[4,4]non-2,8-dien-5-on;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-on;
5(R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2-azaspiro[4,4]deca-2,8-dien-5-on;
5 (R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5 (RrS)-3-(,4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2,8-diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
5 (R, S)-3-(4-amidinofenyl)-8-(3-karboxypropyl)-l-oxa-2-azaspiro[4,4]undeca-2,8-dien-5-on;
443
5 (R, S) -3- [ 2-(piperidín-4-yl)etyl ]-8- (3-karboxypropyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]non-2-en-7,9-dion;
5 (R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]non-2-en-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4,4]non-2.8-dien-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]dec-2-en-7,9-dion;
•
5(R,S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1oxa-2,8-diazaspiro[4,4]dec-2-en-5-ion;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4,4]deca-2.8-dien-5-on;
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]undec-2-en-7,9-dion;
5 (R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2.8- diazaspiro[4,4]undec-2-en-5-on;
t
5(R, S)-3-[2-(piperidín-4-yl)etyl]-8-(3-karboxypropyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4,4]ondeca-2,8-dien-5-on.
•/.20. Zlúčenina všeobecného vzorca I (D
444 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
R2(R3)N(CH2) Z-,R2(R3)N(R2N=)C(CH2)qZ, R2(R3)N(R2N=)CN(R2)(CH2)gZ~, piperazinyl-(CH2 )qZalebo je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S, S(=O) alebo
S(=0)2;
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalk
445 oxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu;
-(C^-Cy alkyl)-(C2-C7 alkenyl)-(C2-C7 alkinyl)-(aryl)-, alebo
-(pyridyl)-;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu;
-(C-^-Cyalkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(C-i^-Cy alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(fenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ;
-(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
-(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
W znamená -(aryl)-Z1, v ktorom je uvedený arylový zvyβ 7 šok substituovaný najviacej 6 R alebo R';
Z1 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu, metylénovú skupinu, 0 alebo S;
446
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(Cj-C-j alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
-(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
-(C2~C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R4 a R8 alebo R15;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka;
a R2(R3)N-(C1-C10 alkoxy)-;
R4 sa zvolí nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 ató
447 mami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13;
R5 a R5a sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu se 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 8 skupinami R4;
R6 a R7 sa zvolia nezávisle na sebe z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5a, C(=O)R5a, CONHR5a, C0N(R12)2, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5a, 0R5a, OC(=O)N(R12)2, OCH2CO2R5a, CO2CH2CO2R5a, N(R12)2, N02, NR12C(=0)R5a, NR12C(=0)0R5a, NR12C(=O)N(R12)2, NR12SO2N(R12)2, NR12SO2R5a, S(O)pR5a, SO2N(R12)2, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú halogénom, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, -CF3, S(O)mMe alebo NMe2; alebo arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný halogénom, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(0)mMe, alebo -NMe2;
448
R8 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 8 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substig tuovanú najviacej 6 R”;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substiz:
tuovanú najviacej 6 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 5 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R6;
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu so 7 až 11 ató
449 mami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5 alebo -C(=O)N(R12)R13;
R15 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H;
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 8 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 6 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 5 R6;
5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 5 R6 skupinami;
450 alkoxykarbonylovú skupinu s 1 az 10 atómami uhlíka, substituovanú až 8 R6;
CO2R5; alebo -C(=O)N(R12)R13;
n znamena najviacej q znamená 1 až 7; r znamená najviacej • za predpokladu, že sa n, medzi R1 a Y leža
4;
3;
q a r zvolia tak, aby počet atómov v rozmedzí 8 až 17.
21. Zlúčenina podlá nároku 20, všeobecného vzorca IV:
(IV) v ktorom:
je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
R2HN(CH2)qO-, R2HN(R2N=C)NH(CH2) O, piperazinyl(CH2)qO- alebo
451
Z znamená O; R2 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo -N(R12)R13; V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu; -(C^-Cy alkyl)- substituovaný až 6 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7; -(C2-C7 alkenyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R ; -(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 4 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7; -(fenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7; -(pyridyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na zr n sebe zvolenými z R a R ; -(pyridazinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7; Z1 sa zvolí z jednoduchej väzby, 0 alebo S; X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: jednoduchú väzbu; -(Cj-C7 alkyl)- substituovaný až 4 skupinami R4, R8 alebo
452
-(C2~Cy alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami R4, R8 alebo R15;
-(C2-C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami R4, R8 alebo R3·5;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l,3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka,
R6 a R7 sa nezávisle na sebe zvolia z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R^2)R^3, kyanoskupinu alebo halogénovú skupinu;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
453 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinnu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, 5 až 6 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, alebo heteroarylalkylkarbonylovú skupinu;
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, C02R5 alebo -C(=O)N(R12)R13;
\R5 sa zvolí z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanej najviacej 6 R4;
znamená najviacej 4;
znaamená 1 až 7;
454 za predpokladu, že sa n a q zvolia tak, aby počet atómov medzi R1 a Y ležal v rozmedzí 8 až 17.
22.
Zlúčenina pódia nároku 21, v ktorej R1 znamená
R2HN(CH2)qO- alebo znamená alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
Z1 znamená jednoduchú väzbu alebo
O;
alkylénovú skupinu s 1 znamená substituovanú najviacej jedným až 3 atómami uhlíka
R4;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu;
t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1- (ϊ-propyloxykarbonyloxy) etoxyskupÄa;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
455 dimetylaminoetoxyskupinu;
dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; 1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etoxyskupinu;
R12 a R13 sú nezávisle na sebe zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, heteroarylalkylkarbonylovú skupinu alebo arylovú skupinu; a
R13 znamená atóm vodíka.
23. Zlúčenina podľa nároku 20, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, zvolená z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu 5(R,Sj-4-[3-(piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín-5yl]hydro-3-fenyl-2-propénovú;
kyselinu 5(P,S^-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]hydro-3-fenyl-2-propénovú;
kyselinu 5(R, S)-4-[3-(3-aminopropyloxymetyl)izoxazolín-5yl]hydro-3-fenyl-2-propénovú;
kyselinu 5(Rr S)-4-[3-(piperidín-4-yl)oxymetylizoxazolín5-yl]fenoxyoctovú;
456 kyselinu 5(R, S/-4-[3-(2-aminoetoxymetyl)izoxazolín-5-yl]fenoxyoctovú;
kyselinu 5 (R, S) -4- [ 3- (3-aminopropyloxymetyl) izoxazolín-5y1]fenoxyoctovú.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
O
W—X—11
Y (I) alebo jej farmaceutický prijatelná soí, v ktorom b znamená jednoduchú alebo dvojnú väzbu;
R je zvolene zo skupiny zahŕňajúcej:
R2a(R3)N-, R2a(R3)N(CH2)qz-, R2(R3)N(R2N=)C-, R2(R3)N(R2N=)C(CH2) Z-,
457 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej väzbu 0, S, S(=0) alebo S(=o)2;
R2 a R3 sú nezávisle na sebe zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylkarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu alebo alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 4 až 11 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
R2a znamená R2 alebo R2(R3)N(R2N=)C;
U sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(Cj-Cy alkyl)-(C2~C7 alkenyl)-(C2~C7 alkinyl)458
-(aryl)-, substituovaný najviacej 3 R8a alebo
ΖΓ -(pyridyl)- substituovaný najviacej 3 R ;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu;
-(Cj-C7 alkyl)- substituovaný až 3 skupinami nezá-
7 visle na sebe zvolenými z R a R ;
-(C2~C7 alkenyl)- substituovaný až 3 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R8 a R7;
-(C2~C7 alkinyl)- substituovaný až 3 skupinami nezáfi 7 visle na sebe zvolenými z R a R ;
-(fenyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R';
-(pyridyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R a R';
-(pyridazinyl)- substituovaný až 2 skupinami nezávisle na sebe zvolenými z R6 a R7;
W sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
R20
I
459
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
jednoduchú väzbu (tzn. X nie je prítomné), ~(C(R4)2)nC(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-, pod podmienkou, že pokial n znamená 0 alebo 1, potom aspoň jedno R4a alebo R8 znamená inú skupinu ako atóm vodíka alebo metyl;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aralkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu .. s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, aryloxykarbonylalkyloxyskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, arylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, alkoxyalkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-alkyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-yl)metyloxyskupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, (5-aryl-l, 3-dioxa-cyklopentén-2-on-yl )metyloxyskupinu s 10 až 14 atómami uhlíka, alebo R2(R3)N-(C1-C10 alkoxy)-;
460
Z1 znamená -C-, -O- alebo -NR22-;
Z2 znamená -O- alebo -NH22-;
R4 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo cykloalkylalkylovú skupinu;
alternatívne sa môžu dve R4 skupiny na susediacich atómoch spojiť vo forme väzby (tzn. dvojnej alebo trojnej väzby uhlík-uhlík);
R4a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, N(R5)R5a, -N(R12)R13, -N(RX6)R17, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6, arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R , alebo alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R4X> sa zvolí z množiny zahŕňajúcej : atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, halogénskupinu, CF3, CN, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, alebo pyridinylovú skupinu;
461
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu se 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b;
R5a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až
8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka a alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 skupinami R4b;
alternatívne môžu R5 a R5a pokial sú substituované na rovnáp?
kom atómu dusíka (-NR R ) spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené znamenať 3-azabicyklononylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylovú skupinu,
1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 1-morfolinylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, tiamorfolinylovu skupinu, tiazolidinylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu, pričom každá z hore uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovou skupinou, arylalkylovou skupinou so
462
7 až 11 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylkarbonylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxykarbonylovou skupinou so 7 až 11 atómami uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylsufonylovou skupinou s 6 až 10 atómami uhlíka;
R5b sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú až 2 skupinami R4b; sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, NO2, NR5aC(=0)R5a, NR5aC(=O)OR5a , NR5aC(=O)NR5R5a, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5,S(O)pR5a, SO2NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka;
arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až
463
6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
arylakylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom arylový zvyšok je prípadne substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogénovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, CF3, S(O)mMe, alebo -NMe2;
metyléndioxyskupinu, pokial R znamena substituent na aryle; alebo
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 7
2 R skupinami;
R8a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénskupinu, CF3, NO2, NR12R13;
R7 sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R12)R13, kyanoskupinu, halogénskupinu, CF3, CHO, CO2R5, C(=0)R5a, CONR5R5a, OC(=O)R5a, OC(=O)OR5b, OR5, OC(=O)NR5R5a, OCH2CO2R5, CO2CH2CO2R5, N02, NR5aC(=O)R5a, NR5aC(=0)NR5R5a, NR5aC(=0)0R5b, NR5aSO2NR5R5a, NR5aSO2R5, S(O)mR5a, S02NR5R5a, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami
X
464 uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka a arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substig tuovanú najviacej 3 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substig tuovanú najviacej 3 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, sub£ stituovanú najviacej 3 R ; arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6;
5 až 10 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť. nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami;
R12 a R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryl465 karbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, cykloalkoxykarbonylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkoxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, aryloxykarbonylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej: alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a N02;
R14 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, CO2R^ alebo -C(=O)N(R5)R5a;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H; R6;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 3 R6;
alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 3 R6;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 3 R6;
466
5 až 6 členný heterocyklus obsahujúci 1 až 2 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh môže byť nasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a je substituovaný najviacej 2 R6 skupinami;
alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú najviacej 2 R6; -CO2R5; alebo
-C(=O)N(R12)R13;
za predpokladu, že pokiaľ b znamená dvojnú väzbu potom je prítomné len jedno R14 alebo R3·5;
R16 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-C(=O)-O-R18a, -C(=0)-R18b, -C(=0)N(R18b)2, -C(=0)NHSO2R18a, -C(=0)NHC(=0)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, -C(=O)NHSO2NHR18b, -C(=S)-NH-R18b, -NH-C(=0)-0-R18a, -NH-C(=O)-R18b, a -NH-C(—O)-NH-R18b,
-SO2-O-R18a, -SO2-R18a, -SO2-N(R18b)2, -SO2NHC(=0)0R18b, -P(=S)(0R18a)2, -P(=0)(OR18a)2, -P(=S)(R18a)2, -P(=0) (R3·83) 2 , alebo
R17 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalyklalyklovú skupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R18a sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, subx 1 Q stituovanu najviacej 2 R ;
z Ί Q arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R ; arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R , R18b
5 až 10 členný heterocyklický kruh obsahujúci 1 až
3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R skupinami;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka;
468 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substi1 Q tuovanu najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R ;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R^9;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 4 R19; arylalkylovú skupinu s 1 až ž atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 4 R ,
5 až 10 členný heterocyklický kruh, obsahujúci 1 až
3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh x 1 Q je substituovaný najviacej 4 R skupinami;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný 5 až 10 členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené nezávisle z atómu dusíka, kyslíka alebo síry, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 4 R19 skupinami;
R19 sa zvolí z atómu vodíka, halogénovej skupiny, CF3, CN, N02, NR12R13, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
469
R20 a R21 sa nezávisle na sebe zvolia z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5, C(=O)R5a, CONR5R5a, NR5C(=O)R5, NR12R13, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu sa 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu s 4 až 11 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, alebo arylalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka;
R22 sa zvolí z množiny zahrnujicí: alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 11 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 4 až 15 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, CO2R5, C(=O)R5a, C(=O)N(R^)R5a, alebo väzbu na X;
m znamená najviacej 2;
n znamená najviacej 2;
p znamená 1 až 2;
q znamená 1 až 7;
r znamená najviacej 3;
za predpokladu, že n, q a r sú zvolené tak, že sa počet atómov v reťazci medzi R1 a Y pohybuje v rozmedzí od 8 do 17.
25.
Zlúčenina podlá nároku 24, všeobecného vzorca Ic:
470 v ktorom:
sa zvolí
R2 z väzby, O alebo S;
z atómu vodíka, arylalkoxykarbonylovej skuaž 10 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku,
10 atómami sa zvolí piny s 1 alebo alkoxykarbonylovej skupiny s 1 uhlíka;
až znamená jednoduchú väzbu;
znamená -CHR4a-;
R5 sa zvolí z množiny zahŕňajúcej: atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až uhlíka substituovanú najviacej 6 R4b atómami
R6 zahŕňajúcej :
atómami
1 až 10 atóR7 sa nezávisle na sebe zvolia zo skupiny
.. atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s mami uhlíka, nitroskupinu, alkylkarbonylovú skupinu η o η o s 1 až 10 atómami uhlíka, -N(R )R , kyanoskupinu, halogénskupinu;
RX2 a RX3 sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej : atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylsufonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylalkylsulfonylovú skupinu s 1 až 10 ató mami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylsulfonylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, pričom uvedené aryly môžu byť prípadne substituované najviacej 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénovú skupinu, CF3 a N02;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
H; alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, CO2R5 alebo -C(=O)N(R5)R5a;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-c(=o)-o-R18a, -C(=0)-R18a,
-s(=0)2-R18a, sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, substituovanu najviacej 2 R ;
alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substi* . . . Ί Q tuovanu najviacej 2 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
472 arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alky, ] g lovom zvyšku substituovanú najviacej 2 R , heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3H-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 2 R ;
alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka substituovaný heterocyklickým kruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕňajúcej :
pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyridinyl, 3/f-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 2 R^9.
26. Zlúčenina podľa nároku 24, všeobecného vzorca Ib:
(Ib) v ktorom:
473
R1 je zvolené zo skupiny zahŕňajúcej R2(R3)N- ,R2NH(R2N=)C-,
R2NH(R2N=)CNH(CH2)pi Z-, alebo n znamená 0 alebo1;
p' znamená 2 až4;
p' ' znamená 4 až6;
Z je zvolené z väzby alebo 0;
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;
V sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
• jednoduchú väzbu alebo -(fenyl)-;
X sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej:
-ch2-,
CHN(R16)R17-, alebo CHNR5R5a-;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu;
474 etylkarbonyloxymetoxyskupinu; t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; í-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(í-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
dimetylaminoetoxyskupinu;
dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; 1-(2-(2-metoxypropy1)karbonyloxy)etoxyskupinu;
Rxoa sa zvoli z množiny zahŕňajúcej:
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substi, Ί Q tuovanu najviacej 2 R ;
alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, substituovanú najviacej 2 R19;
arylovú skupinu substituovanú najviacej 2 R19; arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku substituovanú najviacej 2 R19, heterocyklický kruh zvolený z množiny zahŕňajúcej: pyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl,
475 pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, izoxazolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, pyrimidinyl, 3Jf-indolyl, karbazolyl, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyl a morfolinyl, pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej o .
až 6 atómami uhlíka substituovaný heterokruhovým systémom zvoleným z množiny zahŕpyridinyl, furanyl, tiazolyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolinyl, benzofuranyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, tetrahydrof uranyl , pyranyl, pyridinyl, 3tt-indolyl, indolyl karbazol, pyrolidinyl, piperidinyl, indolinyla morfolinyl; pričom uvedený heterocyklický kruh je substituovaný najviacej 2 R ;
alkyl s 1 cyklickým ňajúcej:
27. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorej
R1 ' znamená R2NH(R2N=)CNH-,R2NH(R2N=)C- a
V znamená fenylén alebo pyridylén; alebo znamená jednoduchú väzbu;
znamená 1 alebo 2;
476
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až
5 atómami uhlíka;
X sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
-ch2-,
-CHN(R16)R17-, alebo -CHNR5R5a-;
sa zvolí zmnožiny zahŕňajúcej:
alebo m znamená 1 až 3;
Y sa zvolí z množiny zahŕňajúcej:
hydroxyskupinu;
alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka; metylkarbonyloxymetoxyskupinu; etylkarbonyloxymetoxyskupinu;
ΜΊ t-butylkarbonyloxymetoxyskupinu; cyklohexylkarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butylkarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etoxyskupinu; i-propyloxykarbonyloxymetoxyskupinu; t-butyloxykarbonyloxymetoxyskupinu;
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(ϊ-propyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etoxyskupinu; dimetylaminoetoxyskupinu;
dietylaminoetoxyskupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; (5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metoxyskupinu; 1-(2-(2-metoxypropy1)karbonyloxy)etoxyskupinu;
1 q
R znamena halogén, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cyklopropylmetylovú skupinu, arylovú skupinu alebo benzylovú skupinu;
2 Π 21
R a R znamenajú obidva atóm vodíka;
R22 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo benzylovú skupinu.
28. Zlúčenina podlá nároku 24, alebo jej farmaceutický prijatelná sol, zvolená z množiny zahŕňajúcej:
2-(R, S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R, S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]piperidín;
478
2-(R, S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetylJazepín;
2- {R, S)-2-karboxymetyl-l-{5-(R, S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]pyrolidín;
3- (R, S)-karboxymetyl-4-{5-(RrS)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]piperazín-2-on;
6- (Rf S2-karboxymetyl-1-{5-(J?, S)-N-[ 3-(4-amidinofenyl) izoxazolín-5-yl}acetyl]piperidín-2-on;
5- (R, S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]pyrolidín-2-on;
7- (R, S)-karboxymetyl-1-{5-(R, S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]azetidín-2-on;
2- (R, S)-karboxymetyl-1-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetyl]pyrazolidín;
3- (R, S)-karboxymetyl-4-{5-(R,S)-N-[3-(4-amidinofenyl)izoxazolín-5-yl}acetylJmorfolín.
Spôsob prevencie alebo ošetrenia trombózy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny 1, 6, 11, 16, 20 alebo 24 .pacientovi v okamihu potreby.
30. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny 1, 6, 11, 16, 20 alebo 24 a farmaceutický prijateľný nosič.
479 (_ 31./ Spôsob inhibície agregácie krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny 1, 6, 11, 16, 20 alebo 24.
ktoré
Spôsob ošetrenia tromboembolických porúch, medzi je možné zaradiť tvorbu trombov alebo embolov, škodlivú agregáciu krvných doštičiek, reoklúziu po trombolýze, a reperfúzne poranenie alebo restenózu, aterosklerózu, mŕtvicu, infarkt myokardu a nestabilnú angínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 6, príjemcovi, ktorý toto ošetrenie potrebuje.
s a
Spôsob ošetrenia trombózy, vyznačujúci tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 6 v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými činidlami zvolenými z trombolytického činidla, antikoagulačného činidla alebo činidla pôsobiaceho proti agregácii krvných doštičiek, príjemcovi, ktorý toto ošetrení potrebuje.
34. . Zlúčenina podlá nároku 6, alebo jej enantiomérická alebo diastereomérická forma alebo jej farmaceutický prijatelná sol, zvolená z množiny zahŕňajúcej:
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}/.acetyl]-N2-(fenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(butánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
480 kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(propánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(etánsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(metyloxykarbony1)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(etyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(1-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(1-(2-metyl)-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-(2-metyl))-propyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(benzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
481 kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(4-metylbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-metoxybenzyloxykarbonyl) -2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetylJ-N2-(4-chlórbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(4-brómbenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(4-fluórbenzyloxykarbonyl) — 2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(4-fenoxybenzyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(2-(metyloxyetyl)-oxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(2-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
o kyselinu N -[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetylJ-N2-(3-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(4-pyridinylkarbonyl)-2,3-diaminopropánovú; kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-(2-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú;
482 kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-i zoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-(3-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-i zoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-(4-pyridinyl)acetyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(2-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-pyridylmetyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-butyloxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-tienylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-j ódfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
o . .kyselinu N -[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
483 kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(3-2-metoxykarbonylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(4-formaminofenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
q kyselinu N ~[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-trifluórmetylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-fluórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-fluórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
q kyselinu N -[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-metoxyfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
. , kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2,3,5,6-terametylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú ;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
484 kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-chlórfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(4-propylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-fenyletylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-izopropylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-fenylpropylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(pyridylsulfonyl) — 2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolin-5-yl}acetyl]-N2-(fenylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(benzylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(dimetylaminosulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
... . kyselinu N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)-izoxazolín5-yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(2-formamido-5-pyridinyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(3-foramidino-6-pyridinyl)-izoxazolin-5-yl} acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
485 kyselinu N3-[2-(3-(2-formamido-5-pyridinyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2- (n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(3-formamido-6-pyridinyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetylJ-N2-(fenylaminokarbonyl) — 2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-fluórfenylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(1-naftylaminokarbonyl)-2, 3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(benzylaminokarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-bróm-2-tienylsolfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-metyl-2-benzotienylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl},acetyl]-N2-(izobutyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
o kyselinu NJ-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-cyklopropyletoxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-guanidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
486 kyselinu N3-[2-{3-(4-guanidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-3-ylacetyl]-N2-(n-butyloxykarbonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-brómf enylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(2-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(3-formamidino-6-piridinyl)-izoxazolín-5yl}-acetyl]-N2-(3-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(2—formamidino-5-piridinyl)-izoxazolín5-yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(2-fluór-4-formamidinofenyl)-izoxazolín5-yl}-acetyl]-N2-(3-metylfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-{3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(3-brómfenylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
kyselinu N3-[2-(3-(4-formamidinofenyl)-izoxazolín-5-yl}acetyl]-N2-(4-brómf enylsulfonyl)-2,3-diaminopropánovú;
pričom uvedené enantiomérické a diastereomérické formy sú zvolené z:
(R, S), (R, S);
(R) , (R, S);
(S) , (R, S);
487 (R) , (R) ;
(S) , (R);
(R) , (S);
(S) , (S).
35. Zlúčenina podľa nároku 35, alebo jej enantiomérická alebo diastereomérická forma alebo zmes jej enantiomérickej alebo diastereomérickej formy, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, vyznačujúca sa tým, že enantiomérickou a diastereomérickou formou je (R), (S).
36. Prekurzorový ester zlúčeniny podľa nároku 35, ktorý je zvolený z množiny zahŕňajúcej:
metyl;
etyl;
izopropyl;
metylkarbonyloxymetylovú skupinu;
etylkarbonyloxymetylovú skupinu;
t-butylkarbonyloxymetylovú skupinu; cyklohexylkarbonyloxymetylovú skupinu;
1-(metylkarbonyloxy)etylovú skupinu;
1-(etylkarbonyloxy)etylovú skupinu;
< 1- (t-butylkarbonyloxy) etylovú skupinu ;
1-(cyklohexylkarbonyloxy)etylovú skupinu; i-propyloxykarbonyloxymetylovú skupinu; t-butyloxykarbonyloxymetylovú skupinu;
1- (cyklohexyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu;
488
1-(ϊ-propyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu;
1-(t-butyloxykarbonyloxy)etylovú skupinu; dimetylaminoetylovú skupinu;
dietylaminoetylovú skupinu;
(5-metyl-l,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylovú skupinu;
(5-(t-butyl)-1,3-dioxacyklopentén-2-on-4-yl)metylovú skupinu;
(1,3-dioxa-5-fenylcyklopentén-2-on-4-yl)metylovú skupinu;
1-(2-(2-metoxypropyl)karbonyloxy)etylovú skupinu.
SK666-96A 1993-11-24 1994-11-14 Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists SK66696A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15759893A 1993-11-24 1993-11-24
US23296194A 1994-04-22 1994-04-22
US33792094A 1994-11-10 1994-11-10
PCT/US1994/013155 WO1995014683A1 (en) 1993-11-24 1994-11-14 Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK66696A3 true SK66696A3 (en) 1996-11-06

Family

ID=27388036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK666-96A SK66696A3 (en) 1993-11-24 1994-11-14 Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0730590B1 (sk)
JP (1) JPH09505590A (sk)
KR (1) KR100359046B1 (sk)
AT (1) ATE198748T1 (sk)
AU (1) AU695853B2 (sk)
BR (1) BR9408137A (sk)
CA (1) CA2174838A1 (sk)
CZ (1) CZ141996A3 (sk)
DE (1) DE69426604T2 (sk)
DK (1) DK0730590T3 (sk)
ES (1) ES2154326T3 (sk)
FI (1) FI962184A (sk)
GR (1) GR3035610T3 (sk)
HR (1) HRP940952A2 (sk)
HU (1) HUT74690A (sk)
IL (1) IL111721A (sk)
NO (1) NO309768B1 (sk)
NZ (1) NZ276633A (sk)
PL (1) PL182303B1 (sk)
PT (1) PT730590E (sk)
RU (1) RU2149871C1 (sk)
SK (1) SK66696A3 (sk)
TW (1) TW483895B (sk)
WO (1) WO1995014683A1 (sk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5710159A (en) * 1996-05-09 1998-01-20 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
IL118325A0 (en) * 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
DE69633245T2 (de) 1995-09-29 2005-09-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Spiroverbindungen als Inhibitoren der Fibrinogen-abhängigen Blutplättchenaggregation
WO1997015567A1 (de) * 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
ATE267011T1 (de) * 1995-12-21 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Isoxazolin, isothiazolin und pyrazolin als faktor xa inhibitoren
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
WO1997023480A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel integrin receptor antagonists
AU2421797A (en) * 1996-03-15 1997-10-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Spirocycle integrin inhibitors
ZA972195B (en) * 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
WO1997048395A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Du Pont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
JP2000516230A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
AU724191B2 (en) * 1996-08-29 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5797867A (en) 1996-09-27 1998-08-25 Becton Dickinson And Company Iontophoretic drug delivery system, including method for activating same for attachment to patient
US5738647A (en) 1996-09-27 1998-04-14 Becton Dickinson And Company User activated iontophoretic device and method for activating same
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US6022977A (en) * 1997-03-26 2000-02-08 Dupont Pharmaceuticals Company Dynamic resolution of isoxazoline thioesters to isoxazoline carboxylic acids
WO1998043962A1 (en) * 1997-03-28 1998-10-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives
HRP980291A2 (en) * 1997-06-16 1999-04-30 Lin-Hua Zhang Crystalline roxifiban
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
ES2239806T3 (es) * 1997-06-19 2005-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1.
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
ZA988735B (en) 1997-10-06 2000-03-23 Du Pont Pharm Co An efficient method for the conversion of nitriles to amidines.
US6136833A (en) * 1998-01-16 2000-10-24 Dupont Pharmaceuticals Company Pharmaceutical formulations and process for their preparation
CA2321538A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
EP1091945A1 (en) 1998-06-29 2001-04-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US6319937B1 (en) 1998-11-18 2001-11-20 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
AU1735200A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
US6339083B1 (en) 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
BR0010381A (pt) * 1999-03-11 2002-02-05 Du Pont Pharm Co Método de tratamento da trombose em um mamìfero, e uso de uma combinação de (i) um inibidor do fator xa, e (ii) um composto selecionado do grupo que consiste em aspirina, tpa, um antagonista gpiib/iiia, heparina de baixo peso molecular e heparina
EP1189663A2 (en) * 1999-03-11 2002-03-27 Du Pont Pharmaceuticals Company Synergy between low molecular weight heparin and platelet aggregation inhibitors, for preventing and treating thromboembolic disorders
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
HUP0600436A3 (en) 2001-11-26 2010-12-28 Genentech Inc Catheter composition and uses thereof
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
MXPA06014754A (es) * 2004-06-17 2007-06-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos y metodos para inhibir la interaccion de las proteinas bcl con los componentes de enlace.
WO2006044412A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel b1 bradykinin receptor antagonists
EP1817306A1 (en) 2004-10-13 2007-08-15 Amgen, Inc Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists
JP5293921B2 (ja) 2005-09-02 2013-09-18 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
TWI403320B (zh) 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
ES2395392T3 (es) 2005-12-29 2013-02-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US8916148B2 (en) 2006-11-07 2014-12-23 Genentech, Inc. Tissue plasminogen activator variant uses
BRPI1013984A2 (pt) 2009-04-07 2018-06-19 Astrazeneca Ab composto , composição farmacêutica, método para tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, e, uso de um composto.
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
AU2014296255B2 (en) 2013-07-31 2017-08-03 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating SMN-deficiency-related conditions
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
JP7365358B2 (ja) * 2018-04-12 2023-10-19 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP3240534B2 (ja) * 1992-06-05 2001-12-17 コニカ株式会社 画像形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995014683A1 (en) 1995-06-01
HUT74690A (en) 1997-01-28
PT730590E (pt) 2001-05-31
BR9408137A (pt) 1997-08-12
FI962184A0 (fi) 1996-05-23
NO962096L (no) 1996-05-23
IL111721A (en) 2000-06-01
ATE198748T1 (de) 2001-02-15
NZ276633A (en) 1998-04-27
CZ141996A3 (en) 1996-11-13
KR960705794A (ko) 1996-11-08
ES2154326T3 (es) 2001-04-01
EP0970950A2 (en) 2000-01-12
TW483895B (en) 2002-04-21
DE69426604T2 (de) 2001-05-10
KR100359046B1 (ko) 2003-08-02
HRP940952A2 (en) 1997-04-30
PL314591A1 (en) 1996-09-16
DE69426604D1 (de) 2001-02-22
GR3035610T3 (en) 2001-06-29
JPH09505590A (ja) 1997-06-03
NO962096D0 (no) 1996-05-23
NO309768B1 (no) 2001-03-26
CA2174838A1 (en) 1995-06-01
FI962184A (fi) 1996-05-23
AU695853B2 (en) 1998-08-27
AU1098095A (en) 1995-06-13
IL111721A0 (en) 1995-01-24
EP0730590A1 (en) 1996-09-11
DK0730590T3 (da) 2001-03-19
RU2149871C1 (ru) 2000-05-27
EP0730590B1 (en) 2001-01-17
HU9601414D0 (en) 1996-07-29
EP0970950A3 (en) 2000-04-05
PL182303B1 (en) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK66696A3 (en) Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
AU723577B2 (en) Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5668159A (en) 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
AU5876296A (en) Isoxazoline and isoxazole derivatives as integrin receptor antagonists
US5710159A (en) Integrin receptor antagonists
US6265400B1 (en) Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5811441A (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
EP0832077B1 (en) Improved isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
EP1131320A1 (en) Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists
WO1998006707A1 (en) Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists