ES2197092T3 - Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa. - Google Patents
Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.Info
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: **FORMULA** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde; el anillo D está ausente o se selecciona entre-CH2N=CH-, -CH=NCH2-, CH=N-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, un sistema aromático de 5-6 miembros que contenga desde 0 hasta 2 heteroátomos que se seleccionaron del grupo N, O y S; el anillo D, cuando está presente, se sustituye con 0-2 R, con la condición de que cuando el anillo D no esta sustituido, contiene un heteroátomo como mínimo; E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piradizinilo, sustituido con 0-1 R R se selecciona entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C1_3, NH2, NH(alquilo C1_3), N(alquilo C1_3)2, CH2NH2, CH2NH (alquilo C1_3), CH2N(alquilo C1_3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alquilo C1_3), y CH2CH2N(alquilo C1_3)2; cuando el anillo D esta ausente, el anillo E se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y piridazinilo, y el anillo E se sustituye con G y R¿; G se selecciona entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C1_3, CN, C(=NR8) NR7R9, NHC(=NR8) NR7R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR7R8, (CR8R9)tNR7R8, SH, S-alquilo C C1-3, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a, y OCF3; R¿ se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, SR3, CO2R3, NO2, (CH2)tOR3, alquilo C1_4, OCF3, CF3, C(O)NR7R8, y (CR8R9)tNR7R8; alternativamente, se combinan G y R¿ para formar metilendioxi o etilendioxi; M se une al anillo E o al anillo D, cuando esta presente, y se selecciona del grupo: **FORMULA**
Description
Sulfonil arilos como inhibidores del factor
Xa.
Esta invención concierne generalmente a sulfonil
arilos, los cuales son inhibidores de enzimas proteasa de la serina
tripsina-like, especialmente del factor Xa, de
composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y de métodos de
utilizar los mismos como agentes anticoagulantes para el
tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
Las patentes WO 95/14683 y WO 96/38426 describen
a antagonistas del receptor de fibrinógeno la isoxazolina e
isoxazol de la fórmula:
donde R^{1} puede ser un grupo básico,
U-V puede ser un anillo aromático de seis
miembros, W-X puede ser una variedad de grupos
cíclicos o lineales, e Y es un grupo oxi. Así, todos estos
compuestos contienen una funcionalidad ácido (i.e.,
W-X-C (=O)-Y). En
contraste, los compuestos ahora reivindicados no contienen dicha
funcionalidad
ácido.
La patente WO 94/24095 describe agentes
inmunosupresivos de isoxazol de la fórmula:
donde D puede ser varios grupos, entre los cuales
se incluyen H, fenilo, alquilo y acilo y E y G pueden ser varios
grupos, entre los cuales se incluyen arilos y heterociclos. Sin
embargo, los sulfonilos arilo ahora reivindicados no se ilustran o
tratan.
La patente EP 0513387 representa inhibidores de
oxígeno activo, los cuales son oxazoles o tiazoles de la
fórmula:
donde X es O o S, R^{2} es preferiblemente
hidrógeno y ambos R^{1} y R^{3} son grupos cíclicos
sustituidos, con al menos uno siendo fenilo. La invención ahora
reivindicada no relaciona a estos tipos de oxazoles o
tiazoles.
La patente WO 95/18111 se dirige a antagonistas
receptores de fibrinógeno, que contienen un término básico y un
término ácido, de la fórmula:
donde R^{1} representa el término básico, U es
un alquileno o heteroátomo enlazante, V puede ser un heterociclo y
la parte derecha de la molécula representa el término ácido. Los
compuestos ahora reivindicados no contienen el término ácido de WO
95/18111.
En la patente U. S. No. 5463071, Himmelsbach et
al representan inhibidores de la agregación celular, los cuales son
heterociclos de 5 miembros de la fórmula:
donde el heterociclo puede ser aromático y grupos
A-B-C y
F-E-D están unidos al sistema del
anillo. A-B-C pueden ser una amplia
variedad de sustituyentes incluyendo un grupo básico que se une a
un anillo aromático. Los grupos
F-E-D, sin embargo, parecerían ser
una funcionalidad acídica, la cual difiere de la presente
invención. Además, no se discute el uso de estos compuestos como
inhibidores del factor
Xa.
Illig et al, en la patente WO 97/47299, ilustran
inhibidores de proteasa de heterociclos amidino y guanidino de la
fórmula:
R^{1}-Z-X-Y-W donde R^{1} puede ser un grupo arilo sustituido, Z es un
enlazante de dos carbonos que contiene al menos un heteroátomo, X
es un heterociclo, Y es un enlazante opcional y W contiene un
grupo amidino o guanidino. Los compuestos de esta clase no se
consideran parte de la presente invención.
La patente WO98/57937 describe compuestos que no
son inhibidores del factor Xa. Los compuestos son de la
fórmula:
donde R y E pueden ser grupos como por ejemplo
metoxi y halo y M es un heterociclo que contiene nitrógeno
sustituido con un grupo arilo carbocíclico o un grupo
heterocíclico vía, por ejemplo, un grupo amida
enlazante.
La patente WO 98/57951 describe compuestos que
son inhibidores del factor Xa. Los compuestos son de la
fórmula:
donde los anillos D-E representan
mímicos de guanidina, y M es un heterociclo que contiene
nitrógeno sustituido con un grupo carbocíclico o un grupo
heterocíclico vía, por ejemplo, un grupo amida
enlazante.
Jackson et al, en la patente WO 97/32583,
describen inhibidores de citocina útiles para la inhibición de
angiogenesis. Estos inhibidores incluyen imidazoles de la
fórmula:
donde R_{1} es varios grupos heteroarilos,
R_{4} es fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo y R_{2} puede
ser una gran variedad de grupos. Jackson et al no demuestran la
inhibición del factor Xa. Es más, los imidazoles de Jackson et al
no se consideran parte de la presente
invención.
En la patente U. S. No. 5,082,949, Sohn et al
describen ácidos fenilpirazol-carboxílicos de la
fórmula:
donde Y es un halógeno, X es un ácido o un
derivado de ácido y R se eligió entre varios sustituyentes. Se
indica que estos compuestos tienen propiedades reguladoras de
crecimiento de las plantas y también son salvadores de herbicidas.
Sin embargo, los sulfonil arilos, como estos ahora reivindicados,
no se decribieron por Sohn et al y el factor Xa tampoco se
describió.
En la patente U. S. No. 5,658,909, DeBernardis et
al describen
1-aril-3-piperazin-1'-ilpropanonas
de la fórmula:
donde Ar_{1} puede ser un heteroarilo de 5
miembros sustituido con un grupo fenilo sustituido opcionalmente,
y R_{24} pueden ser cada uno de ellos H, Z puede ser N o CH y
Ar_{2} puede ser fenilo o uno de tres heteroarilos. Sin embargo,
no se describieron sulfonil arilo, como los ahora reivindicados, ni
se describió el factor Xa de
inhibición.
El factor Xa activado, cuyo papel práctico más
importante es la generación de trombina por la limitada
proteólisis de protrombina, mantiene una posición central que
enlaza los mecanismos de activación intrínsecos y extrínsecos en la
vía común final de coagulación de la sangre. La generación de
trombina, la proteasa serina final en la vía para generar un
coágulo de fibrina, a partir de su precursor se amplifica por la
formación del complejo protrombinasa (factor Xa, factor V,
Ca^{2+} y fosfolípidos). Ya que se ha calculado que una molécula
del factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S.,
Varadi, K.: Optimización de condiciones para el efecto
catalítico del complejo factor IXa-factor VIII:
Papel probable del complejo en la amplificación de la coagulación
de la sangre. Thromb. Res. 1979, 15,
617-629), la inhibición del factor Xa puede
ser más eficiente que la desactivación de trombina en el sistema de
coagulación de la sangre interrumpido.
Por lo tanto, inhibidores eficaces y específicos
del factor Xa se necesitan como agentes terapéuticos
potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos
tromboembólicos. Es por lo tanto deseable descubrir nuevos
inhibidores del factor Xa.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es proporcionar nuevos heterociclos aromáticos que
contienen nitrógeno, con grupos P1
orto-sustituidos, los cuales son útiles como
inhibidores del factor Xa o sales aceptables farmacéuticamente o
promedicamentos de lo mismo.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un
portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva
terapéuticamente de al menos uno de los compuestos de la presente
invención o una sal aceptable farmacéuticamente o forma
promedicamental de lo mismo.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar un método para el tratamiento de trastornos
tromboembólicos comprendiendo la administración a un huésped que
necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente
efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente
invención o una sal aceptable farmacéuticamente o forma
promedicamental de lo mismo.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos originales de fórmula (I) para uso en
terapia.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar el uso de compuestos originales de fórmula (I) para
la producción de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno tromboembólico.
Estos y otros objetivos, que se harán patentes
durante la siguiente descripción detallada, han sido logrados por
el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de
fórmula (I):
o sales farmacéuticamente aceptables o formas
promedicamentales de lo mismo, donde D, E, y M se definen más
abajo, son inhibidores efectivos del factor
Xa.
[1] Así, en una realización, la presente
invención proporciona un compuesto original de la fórmula I:
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente
aceptable de lo mismo,
donde;
el anillo D está ausente o se elige
de-CH_{2}N=CH-, -CH=NCH_{2}-,
CH=N-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CH-, un sistema aromático de
5-6 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos que
se eligen del grupo N, O y S;
el anillo D, cuando está presente, es sustituido
con 0-2 R, a condición de que cuando el anillo D
no sea sustituido, contenga al menos un heteroátomo;
E se eligió entre fenilo, piridilo, pirimidilo,
pirazinilo y piridazinilo, sustituido con 0-1
R;
R se eligió entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-3}), N(alquilo
C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}),
CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2},
CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH (alquilo
C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo
C_{1-3})_{2};
cuando el anillo D está ausente, el anillo E se
elige entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y
piridazinilo y el anillo E es sustituido con G y R';
G se elige entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, CN, C(=NR^{8}) NR^{7}R^{9},
NHC(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH (=NR^{7}),
C(O)R^{7}R^{8},
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH,
alquil-S C_{1-3},
S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a},
S(O)_{2}NR^{2}R^{2a} y OCF_{3};
R' se elige entre H, F, Cl, Br, I, SR^{3},
CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3},
alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3},
C(O)NR^{7}R^{8} y
\hbox{(CR ^{8} R ^{9} ) _{t} NR ^{7} R ^{8} };
Alternativamente, G y R' se combinan para formar
metilendioxi o etilendioxi;
M está unido al anillo E o al anillo D, cuando
está presente y se elige del grupo:
J es O o S;
J^{a} es NH o NR^{1a};
Z se elige entre un enlace, alquileno
C_{1-4},
(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r}
y
(CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r},
con la condición de que Z no forme un enlace N-N,
N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O o
un enlace NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} están ausentes o bien
independientemente se eligen entre
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
-CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''},
OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1}
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
Alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando
están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos
con los cuales están unidos forman un anillo de
5-8 miembros saturado, parcialmente saturado o
insaturado sustituido con 0-2 R^{4} y los
cuales contienen de 0-2 heteroátomos que se eligen
del grupo que consta de N, O y S;
Alternativamente, cuando Z es C (O) NH y R^{1a}
está unido al anillo de carbono adyacente a Z, entonces R^{1a}
es un C (O) que se une a Z al reemplazar el hidrógeno amida de Z
para formar una imida cíclica;
R^{1'} se elige entre H, alquilo
C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO,
(CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c})
NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)NHR^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2a},
OC(O)NR^{2a}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4a} y un sistema heterocíclico de
5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4a};
R^{1''} se elige entre H,
CH(CH_{2}OR^{2})_{2},
C(O)R^{2c}, C(O) NR^{2}R^{2a},
S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada caso, se elige entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que
se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada caso, se elige entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo,
residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
que se elige del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada caso, se elige entre CF_{3},
alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
bencilo, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido
con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que
se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4b};
R^{2c}, en cada caso, se eligió entre CF_{3},
OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6
miembros que contiene de 1-4 heteroátomos que se
elige del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4b};
Alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con
el átomo al cual están enlazados, se combinan para formar un
anillo de 5 ó 6 miembros saturados, saturados parcialmente o
insaturados sustituido con 0-2 R^{4b} y que
contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales que se eligen del grupo
que consta de N, O y S;
R^{3}, en cada caso, se elige entre H, alquilo
C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, en cada caso, se elige entre H, alquilo
C_{1-4} y fenilo;
R^{3b}, en cada caso, se elige entre H, alquilo
C_{1-4} y fenilo;
R^{3c}, en cada caso, se elige entre alquilo
C_{1-4} y fenilo;
R^{3d}, en cada caso, se elige entre H, OH y
alquilo C_{1-3};
R^{3e}, en cada caso, se elige entre H y
CH_{3};
A se elige entre:
- un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4}, y
- un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};
B es
X-Y se combinan para formar un
grupo que se elige entre:
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O),
NR^{4c}C(=NH), NR^{4c}C
(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
NR^{4c}C(=0)NR^{4c},
NR^{4c}C(=O)C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
NR^{4c}NR^{4c}, NR^{4c}NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}) y
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}NR^{4c};
R^{4}, en cada caso, se elige entre H, =O,
(CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo
NR^{2}SO_{2}-C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5},
(CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''},
OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
Alternativamente, un R^{4} es un heterociclo
aromático de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S;
R^{4a} se elige entre H, =O,
(CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}-F,
(CH_{2})_{r}-Br,
(CH_{2})_{r}-Cl, I,
C_{1-4} alquilo, -CN, NO_{2},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo
NR^{2}SO_{2}-C_{1-4}, alquilo
C(O)NHSO_{2}-C_{1-4},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4b}, en cada caso, se elige entre H, =O,
(CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{3},
(CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c},
NR^{3}C(O)R^{3a},
C(O)NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a},
CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
NH_{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, alquilo
NR^{3}SO_{2}-C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}-fenilo,
S(O)_{p}CF_{3}, alquilo
S(O)_{p}-C_{l-4},
S(O)_{p}-fenilo y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{4c}, en cada caso, se elige entre H, alquilo
C_{1-4}, CH_{2}-CN,
(CH_{2})_{2}-CN,
CH_{2}C(O)R^{2c},
(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{2}C(O)R^{2c},
CH_{2}-C(O)NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, fenilo y
bencilo;
R^{5}, en cada caso, se elige entre CF_{3},
alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6} y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6}, en cada caso, se elige entre H, OH,
(CH_{2}) _{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH (=NH) NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y alquilo
NR^{2}SO_{2}C_{1-4};
R^{7}, en cada caso, se elige entre H, OH,
alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alcoxicarbonilo C_{1-4},
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }-fenilo, ariloxi
C_{6-10}, ariloxicarbonilo
C_{6-10}, arilmetilcarbonilo
C_{6-10}, alquilcarboniloxi
C_{1-4} alcoxicarbonilo C_{1-4},
arilcarboniloxi C_{6-10} alcoxicarbonilo
C_{1-4}, alquilaminocarbonilo
C_{1-6}, feniloaminocarbonilo y fenil
alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{8}, en cada caso, se elige entre H, alquilo
C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
Alternativamente, R^{7} y R^{8} se combinan
para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, el cual contiene
de 0-1 heteroátomos adicionales que se elige del
grupo que consta de N, O y S;
R^{9}, en cada caso, se elige entre H, alquilo
C_{1-6} y
(CH_{2})_{n}-fenilo;
n se elige entre 0, 1, 2 y 3;
m se elige entre 0,1 y 2;
p se elige entre 0,1 y 2;
r se elige entre 0,1,2 y 3;
s se elige entre 0, 1 y 2; y,
t se elige entre 0 y 1.
[2] En una realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto original de fórmula Ia o
Ib:
donde en la fórmula Ia, los anillos
D-E representan un biciclo que se elige entre
grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo;
1,3-diaminoisoquinolin-7-ilo;
1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo;
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo;
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo;
1-amino-3-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-4-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-5-hidroxiisoquinolin-7-ilo;
1-amino-6-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-3-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-4-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-5-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-6-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
4-aminoquinazol-6-ilo;
2,4-diaminoquinazol-6-ilo;
4,7-diaminoquinazol-6-ilo
4,8-diaminoquinazol-6-ilo;
1-aminoftalaz-7-ilo;
1,4-diaminoftalaz-7-ilo;
1,5-diaminoftalaz-7-ilo;
1,6-diaminoftalaz-7-ilo;
4-amino-pterid-6-ilo;
2,4-aminopterid-6-ilo;
4,6-diaminopterid-6-ilo;
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo;
6,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo;
5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo;
4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo;
3,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo;
5-amino-2,6-naftirid-3-ilo;
5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilo;
5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilo;
1,5-diamino-2,6-naftirid-3-ilo;
5-amino-1,6-naftirid-3-ilo;
5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilo;
5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilo;
2,5-diamino-1,6-naftirid-3-ilo;
3-aminoindazol-5-ilo;
3-hidroxiindazol-5-ilo-;
3-aminobenzisoxazol-5-ilo;
3-hidroxibenzisoxazol-5-ilo;
3-aminobenzisotiazol-5-ilo;
3-hidroxibenzisotiazol-5-ilo;
1-amino-3,4-dihidroisoquinolin-7-ilo;
y,
1-aminoisoindol-6-ilo;
alternativamente, en la fórmula Ia el anillo D
está ausente y el anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E
está sustituido con G y R':
G se elige entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, CN, C (=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NHC
(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH (=NR^{7}), C (O)
NR^{7}R^{8}, (CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH,
alquilo-S C_{1-3},
S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a},
S(O)_{2}NR^{2}R^{2a} y OCF_{3};
R' se elige entre H, Cl, F, Br, I,
(CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4},
OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8} y
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};
Alternativamente, en la fórmula Ib, los anillos
D-E se eligen del grupo:
4-amino-pirido[4,3-b]furan-3-ilo,
4-amino-pirido[4,3-b]furan-2-ilo,
7-amino-pirido[3,4-b]furan-2-ilo,
4-amino-pirido[4,3-b]tien-3-ilo,
4-amino-pirido[4,3-b]tien-2-ilo,
7-amino-pirido[3,4-b]tien-2-ilo,
4-amino-5-aza-indol-3-ilo,
4-amino-5-aza-indol-2-ilo,
7-amino-6-aza-indol-3-ilo,
4-amino-5-aza-indol-1-ilo,
7-amino-pirido[4,3-d]imidazol-1-ilo,
4-amino-pirido[3,4-d]imidazol-1-ilo,
4-amino-5-aza-inden-3-ilo,
4-amino-5-aza-inden-2-ilo,
4-amino-5-aza-inden-1-ilo,
4-amino-5-aza-dihidroinden-3-ilo,
4-amino-5-aza-dihidroinden-2-ilo
y
4-amino-5-aza-dihidroinden-1-ilo;
M se elige del grupo:
Z se elige entre
(CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}CO)NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}
y
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r};
R^{3d}, en cada caso, se elige entre H y
CH_{3};
A se elige entre:
- un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4} y
- un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};
X-Y se combinan para formar un
grupo que se elige entre:
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
NR^{4c}C(=O)NR^{4c},
NR^{4c}C(=O)C(R^{3}dR^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})
y
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c};
y,
R^{4c}, en cada caso, se elige entre H, alquilo
C_{1-4}, CH_{2}-CN,
(CH_{2}){2}-CN,
CH{2}-NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
CH_{2}C(O)R^{2c} y
(CH_{2})_{2}C(O)R^{2c}.
[3] En una realización más preferida, la presente
invención proporciona un compuesto original de fórmula Ia,
donde;
los anillos D-E representan un
biciclo que se elige del grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo,
1,3-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo,
4-aminoquinazol-6-ilo,
2,4-diaminoquinazol-6-ilo,
4,7-diaminoquinazol-6-ilo,
4,8-diaminoquinazol-6-ilo,
1-aminoftalaz-7-ilo,
1,4-diaminoftalaz-7-ilo,
1,5-diaminoftalaz-7-ilo,
1,6-diaminoftalaz-7-ilo,
4-aminopterid-6-ilo,
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo,
5-amino-1,6-naftirid-3-ilo,
5-amino-2,6-naftirid-3-ilo,
3-aminobenzisoxazol-5-ilo,
3-aminobenzisotiazol-5-ilo,
1-amino-3,
4-hydroisoquinolin-7-ilo
y
1-aminoisoindol-6-ilo;
alternativamente, el anillo D está ausente y el
anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E está sustituido con G
y R':
G se elige entre F, Cl, Br y alcoxi
C_{1-3};
R' se elige entre H, F, Cl, Br, OR^{3} y
CH_{2}OR^{3};
M se elige del grupo:
Z se elige entre
(CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y
(CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r};
A se elige entre:
- un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4} y
- un sistema heterocíclico aromático de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2 R^{4};
X-Y se combinan para formar un
grupo que se elige entre:
CH_{2}CH_{2},\;NR^{4c}CH_{2},\;NR^{4c}C(=O),\;\;y\;\;CH_{2}NR^{4c};\;\;y
R^{4c}, en cada caso, se elige entre H,
CH_{2}-CN,
(CH_{2})_{2}-CN,
CH_{2}-NR^{2}R^{2a} y
(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}.
[4] En una realización aún más preferida, la
presente invención proporciona un compuesto original de fórmula
Ia, donde;
los anillos D-E representan un
biciclo que se elige del grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo,
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1-aminoftalaz-7-ilo,
1,4-diaminoftalaz-7-ilo,
1,5-diaminoftalaz-7-ilo,
1,6-diaminoftalaz-7-ilo,
4-aminopterid-6-ilo,
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo,
5-amino-1,6-naftirid-3-ilo,
5-amino-2,6-naftirid-3-ilo,
3-aminobenzisoxazol-5-ilo,
4-amino-5-azabenzotiofen-2-ilo,
y,
1-aminoisoindol-6-ilo;
alternativamente, el anillo D está ausente y el
anillo E es un fenilo sustituido con G y R';
G se elige entre CH_{2}NH_{2},
CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2},
C(CH_{2})_{2}NH_{2}, F, Cl, Br y OCH_{3};
R' se elige entre H, OCH_{3}, Cl y F.
M se elige del grupo:
J es N;
R^{1a} y R^{1b} bien están ausentes o son
-(CH_{2})_{r}-R^{1'};
R^{1'} se elige entre H, alquilo
C_{1-3}, F, Cl, -CN, CF_{3},
(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a},
C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4a} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
elegidos a partir del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4a};
A se elige entre fenilo, piridilo, pirimidilo,
piridazinilo y pirazinilo y es sustituido con 0-2
R^{4};
X-Y se combinan para formar
NR^{4c}CH_{2};
R^{2}, en cada caso, se elige entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo
carbocíclico C_{5-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que
se eligen del grupo N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2a}, en cada caso, se elige entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo,
residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con
0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada caso, se elige entre CF_{3},
alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
bencilo, residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido
con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
que se eligen del grupo que consta de N, O y S sustituido con
0-2 R^{4b};
R^{2c}, en cada caso, se elige entre CF_{3},
OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{5-6} sustituido con 0-2
R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se eligen del
grupo que consta de N, O y S sustituido con 0-2
R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con
el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo
que se elige entre imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo
y pirrolidinilo, sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{4}, en cada caso, se elige entre H, =O,
OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
CH_{2}C(O)R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
alquilo NR^{2}SO_{2}-C_{1-4},
S(O)_{2}R^{5} y CF_{3}
R^{4a}, en cada caso, se elige entre H,
(CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{2}R^{5} y
CF_{3};
R^{4b}, en cada caso, se elige entre H, =O,
(CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo de
C_{1-4}, NR^{3}R^{3a},
CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3},
CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c},
C(O)NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a},
alquilo NR^{3}SO_{2}-C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}-fenilo, alquilo
S(O)_{2}-C_{1-4},
S(O)_{2}-fenilo y CF_{3}; y,
R^{4c}, en cada caso, se elige entre H,
CH_{2}-CN,
(CH_{2})_{2}-CN,
CH_{2}-NH_{2} y
(CH_{2})_{2}NH_{2}.
[5] En una realización preferida posterior, la
presente invención proporciona un compuesto original de fórmula Ia
donde:
los anillos D-E representan un
biciclo que se elige del grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo,
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo,
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo,
5-amino-1,6-naftirid-3-y,
5-amino-2,6-naftirid-3-ilo,
3-aminobenzisoxazol-5-ilo,
1-aminoftalaz-7-ilo,
4-amino-5-azabenzotiofen-2-ilo,
y,
1-aminoisoindol-6-il;
y,
alternativamente, el anillo D está ausente y R',
G y el anillo E forman un grupo que se elige entre el
3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-(metilaminometil)fenilo,
4-cloro-3-aminofenilo,
y 2-aminometilfenilo.
[6] Aún en una realización preferida adicional,
la presente invención proporciona un compuesto original que se
elige entre:
N-[4-(1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-2-cianometil-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[4-(2,3-dihidro-3-hidroxi-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]
fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)
fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)-4-fluorofenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorome-til)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)
fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2-3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,2-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il]
fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-benzo[b]tiofen-7-il)
fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1H-tetrazole-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H}-1,2,4-triazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1H}-1,2,3-triazole-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-2-(trifluorometil)-5-tiazolcarboxamida;
y,
1-(3-(amino-1,2-benzisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)
fenil]-4,5-dihidro-5-metil-5-isoxazolcarboxamida;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de
lo
mismo.
[7] En una realización preferida, los anillos
D-E se combinan para formar una estructura
bicíclica que se elige del grupo:
En otra realización, la presente invención
proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprende: un
portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una
forma de sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
En otra realización, la presente invención
proporciona un nuevo método para tratar o prevenir un trastorno
tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que lo
necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
En otra realización, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) para su uso en
terapia.
En otra realización, la presente invención
proporciona el uso de nuevos compuestos de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
tromboembólico.
Los compuestos que se describen aquí pueden tener
centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que
contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en
forma ópticamente activa o forma racémica. Se conoce bien en la
técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como por ejemplo
por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de
materias primas ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos
de olefinas, dobles enlaces C=N y similares pueden estar también
presentes en los compuestos que se describen aquí y todos aquellos
isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se
describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos
de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de
isómeros o como formas isoméricas por separado. Se presuponen todos
los productos quirales, diasteroméricos, formas racémicas y todas
las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que
la estereoquímica específica o forma isomérica esté
específicamente indicada. Todos los procesos que se utilizan para
preparar compuestos de la presente invención e intermediarios que
se realizan aquí son considerados parte de la presente
invención.
El término "sustituido", como se utiliza
aquí, quiere decir que cualquiera del uno o más hidrógenos del
átomo designado es reemplazado con una selección del grupo
indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo designado
no sea excedida y la sustitución dé como resultado un compuesto
estable. Cuando un sustituyente sea ceto (i. e., =O), entonces se
reemplazan dos hidrógenos del átomo. No están presentes
sustituyentes ceto en partes aromáticas.
La presente invención pretende incluir todos los
isótopos de los átomos que tienen lugar en los presentes
compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tengan el
mismo número atómico pero diferente masa molecular. Como ejemplo
genérico y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen
tritio y deuterio.
Los isótopos de carbono incluyen
C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (e. g., R^{6}) esté
presente más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para
un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su
definición en cualquier otro caso. Así, por ejemplo, si se
demuestra que un grupo se sustituye con 0-2 R^{6},
entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con
hasta dos grupos R^{6} y R^{6} en cada caso se elige
independientemente de la definición de R^{6}. Además, las
combinaciones de sustituyentes y/o variables son aceptables
únicamente si dichas combinaciones dan lugar a compuestos
estables.
Cuando se muestra que un enlace con un
sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo,
entonces dicho sustituyente se puede enlazar con cualquier átomo
del anillo. Cuando se incluye un sustituyente sin indicar el átomo
vía el cual dicho sustituyente se enlaza al resto del compuesto de
una fórmula dada, entonces dicho sustituyente se puede enlazar
vía cualquier átomo en dicho constituyente. Las combinaciones de
sustituyentes y/o variables son aceptables únicamente si dichas
combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Como se utiliza aquí, "alquilo" o
"alquileno" pretende incluir tanto los grupos de
hidrocarbonos alifáticos saturados ramificados como los de cadena
lineal que tienen el número de átomos de carbono específico. Los
alquilo C_{1^{\sim}10} (o alquileno), pretenden incluir los
grupos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5},
C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}.
Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se
limitan a, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo y s-pentilo. El
"Haloalquilo" pretende incluir tanto los grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados como los de
cadena lineal que tienen el número de átomos de carbono
especificado, sustituidos con 1 o más halógenos (por
ejemplo-C_{V}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a
(2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan
a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y
pentacloroetilo.
El "Alcoxi" representa un grupo alquilo como
se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono
indicado enlazados a través de un puente de oxígeno. El alcoxi
C_{1-10}, pretende incluir los grupos alcoxi
C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7},
C_{8}, C_{9} y C_{10}. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero
no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
s-butoxi, t-butoxi,
n-pentoxi y s-pentoxi. El
"Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillos saturados,
como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. El
cicloalquilo C_{3-7}, pretende incluir los grupos
cicloalquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7}. El
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas
hidrocarbonadas de una configuración ya sea lineal o ramificada y
uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que
pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo largo de la
cadena, como por ejemplo etenilo y propenilo.
El Alquenilo C_{2-10} (o
alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C_{2},
C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y
C_{10}. El "Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir
cadenas hidrocarbonadas de configuración ya sea ramificada o
lineal y uno o más triples enlaces carbono-carbono,
los cuales pueden estar presentes en cualquier punto estable a lo
largo de la cadena, como por ejemplo etinilo y propinilo. El
Alquinilo C_{2-10} (o alquinileno), pretende
incluir los grupos alquinilo C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5},
C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9} y C_{10}.
El "Halo" o "halógeno", como se utiliza
aquí, hace referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo; y un
"contra-ion" se utiliza para representar una
pequeña especie cargada negativamente, como por ejemplo cloruro,
bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Como se utiliza aquí, un "carbociclo" o
"residuo carbocíclico" pretende hacer referencia a cualquier
monociclo estable de 3, 4, 5, 6 ó 7-miembros o
bicíclico o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó
13-miembros o tricíclico, cualquiera de ellos
puede ser saturado, insaturado parcialmente o aromático. Ejemplos
de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo,
ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0]
biciclodecano, [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo,
naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.
Como se utiliza aquí, el término
"heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende hacer
referencia a un monociclo o biciclo estable de 5, 6 ó 7 miembros
o a un anillo heteroco bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros el cual
está saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático), y
que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
seleccionados de manera independiente del grupo consistente en N,
NH, O y S incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual
cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos más arriba se
fusiona a un anillo de benceno. Se pueden oxidar opcionalmente
los heteroátomos de nitrógeno y azufre. El anillo heterocíclico se
puede unir a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo
de carbono que tenga como resultado una estructura estable. Se
pueden sustituir los anillos heterocíclicos aquí descritos sobre
un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es
estable. Se puede cuaternizar el nitrógeno en el heterociclo
opcionalmente. Se prefiere que cuando el número total de átomos de
S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos
no sean adyacentes unos a otros. Se prefiere que el número total
de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Como se
utiliza aquí, el término "sistema heterocíclico aromático" o
"heteroarilo" pretende hacer referencia a un monociclo o
bicíclico estable de 5, 6 ó 7 miembros o a un anillo aromático
heterocíclo bicíclico de 7, 8, 9 ó 10 miembros que consiste en
átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de
manera independiente del grupo consistente en N, NH, O y S. Cabe
destacar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo
aromático no es mayor que 1.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se
limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo,
benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo,
benzimidazolinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo,
cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo,
furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo,
indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo,
isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo,
isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo,
ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo,
4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo,
purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol,
piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,
quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo y xantenilo. Se incluyen también
anillos fusionados y compuestos spiro que contengan, por ejemplo,
los heterociclos anteriores.
Se emplea aquí la frase "farmacéuticamente
aceptable" para referirse a aquellos compuestos, materiales,
composiciones y/o formas de dosis que son, dentro del ámbito de
la opinión médica sobre lo sano, adecuados para el uso en contacto
con tejidos de seres humanos y de animales sin excesiva toxicidad,
irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación,
acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se utiliza aquí, "sales farmacéuticamente
aceptables" hacen referencia a derivados de los compuestos
revelados en los que el compuesto matriz se modifica fabricando
sales ácidas o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u
orgánicas de residuos básicos como por ejemplo las aminas; sales
alcalinas u orgánicas de residuos acídicos como por ejemplo los
ácidos carboxílicos; y semejantes. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las
sales cuaternarias de amonio del compuesto matriz formado, por
ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por
ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las
derivadas de ácidos inorgánicos como por ejemplo el hidroclórico,
hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y
semejantes; y las sales que se preparan a partir de ácidos
orgánicos como por ejemplo el acético, propiónico, succínico,
glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanilico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico,
metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isotionico y
semejantes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención se pueden sintetizar del compuesto matriz que
contiene una parte básico o ácido mediante métodos químicos
convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar
reaccionando los ácidos libres o las formas base de estos
compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido
apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de
los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter,
acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se pueden
encontrar listas de sales adecuadas en el Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, p. 1418, la revelación del cual está aquí
incorporada como referencia.
Puesto que los promedicamentos son conocidos por
mejorar numerosas cualidades deseables de los fármacos, (e. g.,
solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc...) los
compuestos de la presente invención pueden ser entregados en forma
de promedicamento. Así, la presente invención pretende cubrir los
promedicamentos de los compuestos actualmente reivindicados, y sus
métodos de entrega y las composiciones que los contienen.
"Promedicamentos" pretende incluir cualquier portador
enlazado covalentemente que libere in vivo una droga matriz
activa de la presente invención cuando dicho promedicamento se
administra a un sujeto mamífero. Los promedicamentos en la
presente invención se preparan modificando grupos funcionales
presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se
adhieren, ya sea con manipulación rutinaria o in vivo, al
compuesto matriz. Los promedicamentos incluyen compuestos de la
presente invención en los que un grupo hidroxi, amino o
sulfidrilo está enlazado a cualquier grupo que, cuando el
promedicamento de la presente invención se administra a un mamífero,
se adhiera para formar un grupo hidroxi, amino o sulfidrilo
libre, respectivamente. Ejemplos de promedicamentos incluyen, pero
no se limitan a, derivados acetato, formato y benzoato del alcohol
y grupos funcionales amina en los compuestos de la presente
invención.
El "Compuesto estable" y "estructura
estable" pretende indicar un compuesto que es suficientemente
robusto para conservarse en aislamiento para un grado útil de
pureza de una mezcla de reacciones, y formularse en un agente
terapéutico eficaz.
"Sustituido" pretende indicar que uno o más
hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que utiliza
"sustituido" se reemplaza con una selección del
grupo(s) que se indica, siempre y cuando la valencia normal
del átomo que se indica no sea excedida, y que la sustitución
tenga como resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente
sea un grupo ceto (i. e., =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos
en el átomo.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente
invención o una cantidad de la combinación de compuestos
reivindicados como efectivos para tratar la enfermedad deseada. La
combinación de compuestos es preferiblemente una combinación
sinérgica. La sinergia tiene lugar, como se describe por ejemplo
por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55
(1984), cuando el efecto de los compuestos al ser administrados en
combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos al
ser administrados solos como agente único. En general, un efecto
sinérgico está más claramente demostrado en concentraciones
subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de
baja citotoxicidad, efecto terapéutico mejorado, o algún otro
efecto beneficioso de la combinación comparado con los
componentes individuales.
Los compuestos de la presente invención se pueden
ser preparar de diversas maneras conocidas por alguien experto en
la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente
invención se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos
más abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de
la química de síntesis orgánica, o por variaciones allí
apreciadas por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos
incluyen, pero no se limitan a, los descritos más abajo. Las
reacciones se realizan en un disolvente apropiado a los reactivos y
materiales empleados y adecuado para las transformaciones
efectuadas. Será entendido por los expertos en la técnica de la
síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula
debería ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto
requerirá a veces criterio para modificar el orden de los pasos de
la síntesis o para seleccionar un esquema particular de proceso
sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
También se tiene que reconocer que otra importante consideración en
la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es
la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la
protección de los grupos funcionales reactivos que están presentes
en los compuestos descritos en esta invención. Un informe de peso
que describe las muchas alternativas para el profesional entrenado
es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis,
Wiley and Sons, 1991). Todas las referencias aquí citadas son por
la presente íntegramente aquí incorporadas.
Esquema
1
El esquema 1 presenta cómo se puede ensamblar la
unidad A-B, seguido por la formación enlazante. Se
prepara el ácido borónico según el procedimiento de Pinto (WO
98/28269) y acoplado con el derivado cíclico 5-bromo
sulfona (1) bajo condiciones de Suzuki. La desprotección de la
anilina se puede realizar con borohidruro de sodio en metanol o
bajo condiciones básicas estándares (hidróxido de litio en
tetrahidrofurano acuoso). El acoplamiento a las estructuras del
núcleo del anillo (I) podría ser realizado según los
procedimientos estándar conocidos por los profesionales de la
técnica.
Esquema
2
El esquema 2 ilustra la preparación de derivados
de la 5-bromosultama. La conversión de
dibromoanilina al cloruro de dibromobencensulfonilo se puede
realizar según el procedimiento modificado de G. Wittig (Organic
Synthesis, Coll. Vol. 5,60), seguido por el acoplamiento con la
amina sustituida apropiadamente en medio básico. Para realizar el
intercambio metal-halógeno, se trató el
intermediario con n-BuLi como lo demostró J.
Wrobel (Heterociclos, Vol. 38,1823,1994). El anión litio que se
genera se puede neutralizar al agregar N, N-dimetil
formamida.
Se pueden llevar a cabo la desprotección y
\beta-eliminación simultáneamente bajo
condiciones ácidas y seguido de la reducción del enlace imina con
un agente reductor apropiado. Se puede realizar la protección del
nitrógeno del derivado sultama, final con el número de grupos
deseados siguiendo los procedimientos de síntesis estándar que se
conocen comúnmente en la técnica. Se pueden obtener derivados de
Sacarina-like (3) al tratarse con un agente oxidante
apropiado, seguido por la desprotección e introducción del grupo
R^{3} que se desea.
\newpage
Esquema
3
El esquema 3 describe la síntesis del derivado
azasultama (4) al calentar el intermediario hidrazida
dibromofenilosulfonilo en un medio básico. Se puede realizar la
síntesis del anillo 6-aza-sultama
(5) bajo las condiciones de intercambio
metal-halógeno descritas en el esquema 2 seguido de
la \beta-eliminación y reducción para
proporcionar el compuesto deseado.
Esquema
4
Se puede reducir en el esquema 4 el cloruro de
dibromofenilsulfonilo al correspondiente ácido sulfínico por el
tratamiento con borohidruro de sodio como describió A. Nose (Chem.
Pharm. Bull. 35,1770,1987). Se produce una condensación de
Mannich por el ácido sulfínico con formaldehído y
t-butil amina como en A. Kanazawa (J. Org. Chem.,
59,1232,1994) para proporcionar un intermediario que conduce al
intercambio metal-halógeno como se mostró en el
esquema 2 para dar el anillo-6 sulfona cíclico. Se
pueden realizar simultáneamente la desprotección y
\hbox{ \boxempty -eliminación} bajo
condiciones ácidas seguido por la reducción del enlace imina con
un agente reductor apropiado como se describe en el esquema 2. Se
puede llevar a cabo la protección del nitrógeno del derivado (7)
final con el número de los grupos deseados siguiendo los
procedimientos de síntesis estándar que se conocen comúnmente en
la técnica. Adicionalmente, se puede ciclizar el intermediario
aminometil sulfona al anillo-5 aza sulfona (6)
deseado al calentar en medio básico.
Esquema
5
En el esquema 5 el ácido sulfínico (Esquema 4) se
trata con formaldehido e hidrazina disustituida para proporcionar
un intermediario que después de calentamiento en medio básico
puede ciclizar al compuesto (8) final.
Esquema
6
El esquema 6 describe la síntesis del
anillo-6 derivado de sacarina deseado (9), donde
la dibromofenilsulfonilamida (esquema 2) sufre acoplamiento mediado
por paladio con TMS acetileno (Singh, J. Org. Chem. 54, 4453,
1989) para proporcionar el intermediario que se convierte al ácido
después de la desprotección y tratamiento con la base como lo
describe V. Laishev (Zh. Org. Khim. 17, 2064, 1981). Se puede
finalizar la formación del enlace amida utilizando las condiciones
estándar que se conocen en la técnica.
\newpage
Esquema
7
En el esquema 7 el tratamiento de los productos
de partida bajo condiciones de intercambio
metal-halógeno descritos en el esquema 2, seguido
por la neutralización del medio de reacción con dibromoetano
puede producir el derivado de anillo-6 sultama
final (10).
Esquema
8
En el esquema 8 se puede hacer la reducción de la
dibromofenilmetil sulfona de acuerdo al procedimiento de L. Field
(Organic Synthesis, Coll. Vol. 4, 674). El intercambio
metal-halógeno de esta sulfona después del
tratamiento con n-BuLi de acuerdo al procedimiento
modificado por A. Cabidu, (Synthesis, 1,41,1993) seguido por la
neutralización con N, N-dimetil formamida produce el
anillo-5 sulfona cíclico (11) después
\beta-eliminación y reducción del intermediario
imina. El tratamiento de la fenil metilsulfona bajo condiciones
de intercambio metal-halógeno y neutralización con
dibromoetano puede proporcionar el anillo cíclico
6-sulfona (12) deseado.
\newpage
Esquema
9
El esquema 9 describe la síntesis de derivados de
sulfona heterociclicos anillo-6 (13 y 14). La
síntesis de la dibromo sulfonamida se decribe en el esquema 2. Se
realiza la aminación según el procedimiento de A. Wisansky
(Organic Synthesis, IV, 307, 1955). El tratamiento con fosgeno
puede conducir al derivado de urea sulfonil cíclico (13) deseado.
Adicionalmente, el tratamiento del intermediario aminobromofenil
sulfonamida con N,N-dimetilformamida en medio
básico, seguido por la reducción de la imina lleva al
anillo-6 azasultama (14).
Otras características de la invención se harán
patente en el transcurso de las descripciones siguientes de
realizaciones ejemplares que se dan como ilustración de la
invención y que no pretenden ser limitativas de la misma.
Se enfrió una solución de
2,6-dibromoaniline (10 g, 39,8 mmol) en ácido
trifluoroacético (60 mL) y HCl conc. (12 mL) a 0ºC con un baño de
hielo y se trató gota a gota con una solución de nitrato de sodio
(3,4 g, 39,8 mmol) en agua (3 mL) en un periodo de 60 min. Se le
agregó a la mezcla resultante una suspensión de cloruro de cobre
(I) (2,6 g) y cloruro de cobre (II) (2,6 g) en ácido sulfuroso (70
mL) y ácido acético (70 mL) en un periodo de 90 min. Después de
que se completó la adición la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 45 min. Se recogió el precipitado
blanco resultante por filtración y se secó bajo presión reducida
para proporcionar el cloruro de
2,6-dibromobencensulfonilo como un polvo blanco
(5,2 g, 39%). El compuesto título se utilizó sin posterior
purificación.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 7,45 (t, 1H),
8,01 (d, 2H).
Se trató una solución de cloruro de
2,6-dibromobencensulfonilo (4,7g, 14,0 mmol) en
tetrahidrofurano (20 mL) con carbonato de potasio (5,8 g, 42 mmol)
y t-butil amina (1,2 g, 16,8 mmol). Se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18h entonces se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y concentró a vacío para
proporcionar
2,6-dibromo-N-(1,1-dimetiletil)
bencensulfonamida (4,5 g, 87%) como un sólido blanco, el cual se
utilizó sin posterior purificación. ^{1}H NMR (CD_{3}OD):
\delta 1,22 (s, 9H), 7,22 (t, 1H), 7,85 (d, 2H).
Se añadió al hidruro de sodio (0,52 g, 12,9 mmol)
en tetrahidrofurano (20 mL) a 0ºC la
2,6-dibromo-N-(1,1-dimetiletil)bencensulfonamida
(4,0 g, 10,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 2-3 h, se enfrió
a-78ºC y se trató con n-BuLi (1,6
M en hexano, 7,4 mL, 11,9 mmol) en un periodo de 20 min. La
reacción continuó en agitación durante 40 min y se trató con
N,N-dimetil formamida (0,9 mL, 11,9 mL). Se
eliminó el baño frío y la mezcla continuó en agitación en un
periodo de 20 min. El tratamiento consistió en la neutralización
lenta de la reacción con NaCl 1N, se diluyó con agua y se extrajo
con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida proporcionando el producto crudo que
se purificó por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1: 4)
para proporcionar el
7-bromo-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-3-ol
1,1-dioxido (2,1 g, 55%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD):
\delta 1,61 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (m, 1H).
Se trató el
7-bromo-2-(1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-3-ol
1,1-dioxido (1,4 g, 4,4 mmol) con ácido fórmico (10
mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18h, se
concentró a vacío y se disolvió en metanol (10 mL). Se enfrió la
mezcla a 0ºC y se trató con borohidruro de sodio (0,17 g, 4,4
mmol) en pequeñas porciones durante 20 min. Se eliminó el baño frío
y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18h. El tratamiento consistió en la neutralización lenta de
la mezcla de reacción con hielo, se diluyó con agua y se extrajo
con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró bajo presión reducida proporcionando el producto crudo
que se purificó por una capa de silica gel (acetato de
etilo/hexano, 1:4) para proporcionar el 7-bromo
2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dioxido
deseado (0,6 g, 60% en dos pasos). ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 4,40 (s, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,70 (m, 1H).
Se trató una solución del
7-bromo-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dioxido
(0,37 g, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) con DMAP (0,55 g,
4,5 mmol) y anhídrido de BOC (0,39 mg, 1,8 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18h, entonces
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró a vacío. Se
purificó el residuo por una capa de silica gel (acetato de
etilo/hexano, 1:4) para proporcionar
1,1-dimetiletil-7-bromo-1,2-benzisotiazol-2
(3H)-carboxilato 1,1-dioxido
(0.5 g, 100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,61 (s, 9H),
4,78 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,70 (d, 1H).
Se añadió al hidruro de sodio (90 mg, 2,3 mmol)
en tetrahidrofurano (10 mL) a 0ºC el
1,1-dimetiletil-7-bromo-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,36 g, 1,5 mmol). Se agitó la
reacción durante 20 min y se trató con el hydrobromuro de
N,N-dietilaminoetil bromuro (0,39 g, 1,5 mmol) y
carbonato de potasio (0,62 g, 4,5 mmol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18h, se vertió en agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el
material crudo por cromatografía flash (metanol/cloruro de
metileno, 1:9) para proporcionar el
7-bromo-N,N-dietil-1,2-benzisotiazol-2(3H)-etanamin
1,1-dioxido (0,48 g, 93%). LRMS (ES+): 348,0
(M+H)+.
Ejemplo
7a
Se preparó una solución del
7-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-3-ol
1,1-dioxido (0,34 g, 1,2 mmol) en cloruro de
metileno (20 mL) de acuerdo al método descrito en el ejemplo 3 se
le añadió PDC (1,4 g, 3,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 6h, se filtró a través de una capa de
Celite y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo
por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano, 1:4) para
proporcionar el producto
7-bromo-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-ona
1,1-dioxido deseado (0,24 g, 72%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 3,9 (s, 3H), 7,71 (t, 1H), 7,99 (d, 1H),
8,03 (d, 1H).
Se añadió al hidruro de sodio (40 mg, 1.0 mmol)
en tetrahidrofurano (10 mL) a 0ºC el
7-bromo-N,
N-dietil-1,2-benzisotiazol-2
(3H)-etanamin 1,1-dioxido
(0,26 g, 1,0 mmol). Se agitó la reacción durante 20 min y se trató
con yoduro de metilo (0,06 mL, 1,3 mmol). Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 18h, se vertió en agua
con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase
orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó
el material crudo por una cromatografía flash (acetato de
etilo/hexano, 1: 4) para proporcionar el
7-bromo-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol
1,1-dioxido (0,15 g, 56%). LRMS (ES-): 262,0
(M-H)'.
Ejemplo
8a
Se trató una solución de
1,1-dimetiletil-7-bromo-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,58 g, 1,7 mmol) en dioxano (20 mL)
con fosfato de potasio (0,71 g, 3,4 mmol) y ácido
4-amino-trifluoroacetil
bencenboronico (0,51 g, 2,2 mmol). Se desoxigenó la mezcla
resultante al pasar una corriente rápida de nitrógeno al sistema
durante un periodo de 20 min., se trató entonces con Pd (0)
inmediatamente. La reacción se llevó a reflujo en un periodo de 18
h, se enfrió, se filtró a través de Celite y se lavó con
tetrahidrofurano (20 mL). Se evaporó el filtrado a sequedad, se
agregó en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Se secaron
los extractos de acetato de etilo con sulfato de sodio y se
concentraron. Se purificó el residuo crudo por cromatografía flash
(metanol/cloruro de metileno, 1:9) para proporcionar el producto
deseado
1,1-dimetiletil-7-(4-aminotrifluoroacetilfenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,68g, 67%). LRMS (ES+): 479,2
(M+Na)^{+}.
Se trató una solución de
1,1-dimetiletil-7-(4-aminotrifluoroacetilfenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,68 g, 1,5 mmol) en metanol (10 mL)
a 0ºC con borohidruro de sodio (57 mg, 1,5 mmol). Se agitó la
mezcla en un periodo de 2 h, se vertió en hielo y se extrajo con
acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se
purificó el residuo por cromatografía flash (metanol/cloruro de
metileno, 1:9) para proporcionar el producto deseado
1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,22 g, 40%). LRMS (ES+): 382,9
(M+Na).
Se preparó este compuesto por el método que se
describió en el Ejemplo 8/8a iniciando con el
7-bromo-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-ona
1,1-dioxido. LRMS (ES-): 289,1
(M-H)^{+}.
Se preparó este compuesto por el método que se
describió en el ejemplo 8/8a iniciando con
7-bromo-N,
N-dietil-1,2-benzisotiazol-2(3H)-etanamin
1,1-dioxido. LRMS (ES+): 360,0
(M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto por el método que se
describió en el ejemplo 8/8a iniciando con
7-bromo-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol
1,1-dioxido. LRMS (ES+) m/z 393,1
(M+Na)^{+}.
Se añadió a la solución del ácido
3-(trifluorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxilico
(0,1 g, 0,3 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) el cloruro de
tionilo (0,15 mL, 1,8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a
50ºC durante 1h. Se eliminaron el disolvente y el exceso de
cloruro de tionilo bajo presión reducida y se secó en una bomba
de vacío durante 18h. Se añadió a este residuo seco una mezcla del
1,1
dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,1 g, 0,3 mmol) y DMAP (0,13 g, 1,8
mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente por 18 h, se concentró y
purificó entonces por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano,
1:1) para proporcionar el producto deseado
1,1-dimetiletil-7-[4-[[[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2(3H-carboxilato)
1,2-dioxido (96 mg, 45%) LRMS (ES-): 627,2
(M-H)^{+}.
Se trató este producto con ácido trifluoroacético
a temperatura ambiente durante 2h para dar el producto que se
purificó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla
de agua: acetonitrile y 0,05% de ácido trifluoroacético sobre una
columna de fase inversa C18 (60 angstrom) para dar
N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 3,81 (s, 3H),
4,41 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, 7,29 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,67 (m,
5H).
Ejemplo
12a
Se añadió a una solución de
N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(0,07 g, 0,13 mmol) en THF seco(10 mL) hidruro de sodio
(0,011 g, 0,26 mmol) y yodoacetonitrilo (0,01 mL, 0,13 mmol). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 hrs,
se concentró y purificó entonces por cromatografía flash (acetato
de etilo/hexano, 1:1) para proporcionar el producto deseado
N-[4-(1,1-dioxido-1,2-benzisotiazol-2-cianometil-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
LRMS (ES+): 568,55 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto por el método que se
describió en el ejemplo 12 iniciando con
7-(4-aminobifenil)-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol-3-ol
1,1-dioxido. LRMS (ES-): 557,1
(M-H) ^{+}.
Se preparó este compuesto por el método que se
describió en el ejemplo 12 iniciando con
1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2-(3H)-carboxilato
1,1-dioxido. LRMS (ES+): 628,2
(M+H)^{+}.
Se añadió a una solución de ácido
3-(trifluorometil)-1-(3-cianofenil)-1H-pirazolcarboxilico
(0,1 g, 0,3 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) el cloruro de
tionilo (0,15 mL, 1,8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a
50ºC durante 1h. Se eliminaron a presión reducida el disolvente y
el cloruro de tionilo y se secó en una bomba de vacío durante
18h. Se añadió a este residuo seco una mezcla de
1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,1 g, 0,3 mmol) y DMAP (0,13 g, 1,8
mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró y
purificó entonces por cromatografía flash (acetato de
etilo/hexano, 1:1) para proporcionar el producto intermediario. Se
redujo este material bajo una atmósfera de gas hidrógeno (55 psi)
en metanol (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) en la presencia
de paladio sobre carbono al 10% (15 mg) en un periodo de 18h a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de
una capa de Celite y se lavó con metanol (5 mL x 3). Se purificó el
residuo por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla
de agua: acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético sobre
una columna de fase inversa C18 (60 angstrom) para dar
1,1-dimetiletil 7-[4-[[[1-[3(aminometil)
fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (32 mg, 15%). LRMS (ES+): 628,3
(M+H)^{+}.
Se trató este producto con ácido trifluoroacético
(5 mL) a temperatura ambiente durante 2h para dar el compuesto
título. LRMS (ES+): 528,2 (M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto por el método que se
describió en el ejemplo 15 iniciando con
7-(4-aminobifenil)-2,3-dihidro-2-metil-1,2-benzisotiazol
1,1-dioxido. LRMS (ES+): 542,3
(M+H)^{+}.
Se preparó este compuesto por el método que se
describió en el ejemplo 15 iniciando con
1,1-dimetiletil-7-(4-aminofenil)-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido. LRMS (ES+): 546,1
(M+Na)^{+}.
Se añadió a una solución de acetona oxima (74
mg, 1,0 mmol) en DMF (6 mL) t-butoxido de sodio (1
M en THF, 1,0 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante media hora seguida de la adición de una solución de
1,1-dimetiletil-7[4-[[[1-[4-fluoro-3-cianofenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]
carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2(3H)-carboxilato
1,1-dioxido (0,22 g, 0,34 mmol) que se preparó de
acuerdo al ejemplo 15 en DMF (4 mL). Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 5 horas. Se dividió entonces la mezcla
de reacción entre acetato de etilo y HCl (5%), se lavó con HCl
(5%), cuatro veces con agua, una solución saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. La
purificación por cromatografía flash (30% acetato de etilo/hexano)
dió 100 mg de
1,1-dimetiletil-7-[4-[[[1-[4-isopropilidenaminooxi-3-cianofenil]-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzisotiazol-2-(3H)-carboxilato
1,1-dioxido. Se disolvió el intermediario (100 mg,
0,14 mmol) en etanol (4 mL) y se le añadió una solución de HCl
(20%, 4 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante tres
horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se
filtró el precipitado blanco para dar el producto que se purificó
por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:
acetonitrilo y 0,05% de ácido trifluoroacético sobre una columna
de fase inversa C18 (60 angstrom) para dar el compuesto título (37
mg, 19%). LRMS (ES+) 577,1 (M+Na)^{+}.
Ejemplo
18a
Se añade hidruro de sodio (60% en aceite, 11 mg,
0,26 mmol) y yodoacetonitrilo (0,001 mL, 0,13 mmol) a la
disolución de
1,1-dimetiletil-7-[4-[[[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil]amino]fenil]-1,2-benzoisotiazol-2-(3H-carboxilato)-1,2-dióxido
(0,07 g, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL). Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h., se
vertió sobre agua en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. Se purificó este producto mediante HPLC utilizando
elución en gradiente con una mezcla de agua: acetonitrilo y 0,05%
de ácido trifluoroacético en una columna de fase inversa C18 (60
angstrom) para proporcionar
N-[4-(2,3-dihidro-2-cianometil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1-
(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
LRMS (ES+): 590,2 (M+Na)^{+}.
Las siguientes tablas contienen ejemplos
representativos de la presente invención. Se pretende emparejar
cada entrada en cada tabla con cada una de las fórmulas al
principio de la tabla. Por ejemplo, en la Tabla 1, se pretende
emparejar el ejemplo 1 con cada una de las fórmulas
a-bbbb y en la Tabla 3, se pretende emparejar el
ejemplo 1 con cada una de las fórmulas a-bbbb.
Se proponen los siguientes grupos para el grupo A
en las tablas siguientes.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ej. Nº \+ \+ \+ \+ \+ A \+ \+ \+ \+ \+ R ^{1a} \cr 1 \+ \+ \+ \+
\+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr 2 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+
\+ \+ \+ CH _{2} CH _{3} \cr 3 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+
CF _{3} \cr 4 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr 5
\+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr 6 \+ \+ \+ \+ \+
fenilo \+ \+ \+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr 7 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo
\+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 8 \+ \+ \+ \+ \+
fenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 9 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+
F\cr 10 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr
11 \+ \+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} OCH _{3} \cr 12 \+
\+ \+ \+ \+ fenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr 13 \+ \+ \+
\+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr 14 \+
\+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr 15 \+ \+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+
\+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr 16 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr 17 \+ \+ \+
\+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr 18 \+
\+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr 19 \+ \+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+
\+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 20 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 21 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr 22 \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr 23 \+
\+ \+ \+ \+ 2-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr 24 \+ \+ \+ \+ \+ 2-piridilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr 25 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr 26 \+ \+ \+
\+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} CH _{3} \cr
27 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CF _{3} \cr 28 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+
\+ \+ SCH _{3} \cr 29 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+
\+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr 30 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr 31 \+
\+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 32 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 33 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr 34 \+ \+ \+ \+ \+
3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr 35 \+
\+ \+ \+ \+ 3-piridilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr 36 \+ \+ \+ \+ \+ 3-piridilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr 37 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr 38 \+ \+ \+
\+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr 39 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr 40 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr 41 \+ \+
\+ \+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr
42 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr 43 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 44 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 45 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr 46 \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr 47
\+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr 48 \+ \+ \+ \+ \+ 2-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr 49 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr 50 \+ \+ \+
\+ \+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr 51 \+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+
CF _{3} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ej. Nº \+ \+ \+ \+ \+ A \+ \+ \+ \+ \+ R ^{1a} \cr 52 \+ \+ \+ \+
\+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr 53 \+
\+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
SOCH _{3} \cr 54 \+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo \+ \+
\+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr 55 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 56 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 57 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr 58 \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr 59
\+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr 60 \+ \+ \+ \+ \+ 5-pirimidilo
\+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr 61 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr 62 \+ \+
\+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr 63 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo
\+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr 64 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr 65 \+ \+
\+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr
66 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr 67 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo
\+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 68 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 69 \+ \+ \+ \+
\+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr 70 \+ \+ \+ \+
\+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} CH _{3} \cr
71 \+ \+ \+ \+ \+ 2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr 72 \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CO _{2} NH _{2} \cr 73
\+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{3} \cr 74 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+
\+ \+ \+ CH _{2} CH _{3} \cr 75 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr 76 \+ \+
\+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ SCH _{3} \cr
77 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SOCH _{3} \cr 78 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+
\+ \+ \+ \+ SO _{2} CH _{3} \cr 79 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 80 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 81 \+ \+ \+ \+
\+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr 82 \+ \+ \+
\+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} CH _{3} \cr 83 \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{2} OCH _{3} \cr
84 \+ \+ \+ \+ \+ 2-fluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} NH _{2} \cr 85 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CH _{3} \cr 86 \+
\+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} CH _{3} \cr 87 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ CF _{3} \cr 88 \+
\+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SCH _{3} \cr 89 \+ \+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo
\+ \+ \+ \+ \+ SOCH _{3} \cr 90 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
SO _{2} CH _{3} \cr 91 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} NHSO _{2} CH _{3} \cr 92 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ Cl\cr 93 \+ \+ \+
\+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+ F\cr 94 \+
\+ \+ \+ \+ 2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} CH _{3} \cr 95 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CH _{2} OCH _{3} \cr 96 \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo \+ \+ \+ \+ \+
CO _{2} NH _{2} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Ej. Nº \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ A\cr 1 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
\+ fenilo\cr 2 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
2-piridilo\cr 3 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
2-pirimidilo\cr 4 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
5-pirimidilo\cr 5 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
2-clorofenilo\cr 6 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
2-fluorofenilo\cr 7 \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
2,6-difluorofenilo\cr}
Los compuestos de esta invención son útiles como
anticoagulantes para el tratamiento o la prevención de desórdenes
tromboembólicos en mamíferos. El término "desórdenes
tromboembólicos" tal como aquí se utiliza incluye desórdenes
tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o
venosos, incluyendo, por ejemplo, la angina inestable, el primer
infarto de miocardio o el recurrente, la muerte súbita isquémica,
el ataque isquémico transitorio, el ataque de apoplejía, la
arterioesclerosis, la trombosis venosa, la trombosis de vena
profunda, la tromboflebitis, la embolia arterial, la trombosis
arterial coronaria y cerebral, la embolia cerebral, las embolias
de riñón, y las embolias pulmonares. Se cree que el efecto
anticoagulante de los compuestos de la presente invención se debe a
la inhibición del factor Xa o trombina.
Se determinó la efectividad de los compuestos de
la presente invención como inhibidores del factor Xa utilizando
factor Xa humano purificado y sustrato sintético. Se midió la
relación de la hidrólisis del factor Xa del sustrato cromogénico
S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) tanto en ausencia como en
presencia de los compuestos de la presente invención.
La hidrólisis del sustrato produjo la liberación
de pNA, lo que se monitorizó espectrofotométricamente midiendo el
incremento de absorbancia a 405 nm. Un decrecimiento en la
relación de cambio de absorbancia a 405 nm en presencia del
inhibidor es indicativo de la inhibición del enzima. Los resultados
de este ensayo se expresan como la constante de inhibición,
K_{i}.
Las determinaciones del factor Xa se realizaron
con un tampón de fosfato sódico 0,10 M, a pH 7,5, que
contiene NaCl 0,20 M, y un 0,5% de PEG 8000. Se determinó la
constante de Michaelis, K_{m}, para la hidrólisis de sustrato a
25ºC utilizando el método de Lineweaver y Burk. Se determinaron
los valores de K_{i} permitiendo que reaccionara el factor Xa
0,2-0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South
Bend, IN) con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en
presencia del inhibidor. Se permitió el avance de las reacciones
durante 30 minutos y se midieron las velocidades (relación de
cambio de absorbancia vs tiempo) en un periodo de tiempo de
25-30 minutos. Se utilizó la siguiente relación
para calcular los valores de K_{i}:
(vo-vs)/vs = I/ (K_{i} (1 + S/Km)) donde:
- v_{o} es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;
- v_{s} es la velocidad en presencia de inhibidor;
- I es la concentración de inhibidor;
- K_{i} es la constante de disociación del complejo enzima: inhibidor;
- S es la concentración de sustrato;
- K_{m} es la constante de Michaelis.
Utilizando la metodología que se describe, se
halló que un número de compuestos de la presente invención
exhibía una K_{i} de \leq10 \boxemptyM, confirmando así la
utilidad de los compuestos de la presente invención como
inhibidores efectivos de Xa.
Se puede demostrar el efecto antitrombótico de
los compuestos de la presente invención en un modelo de trombosis
de desviación arterio-venosa (AV) de conejo. En
este modelo, se utilizan conejos que pesan 2-3 kg y
se anestesian con una mezcla de xilazina (10 mg/ kg i.m.) y
cetamina (50 mg/kg i.m.). Se conecta un sistema de desviación AV
lleno de suero salino entre la cánula arterial femoral y la cánula
venosa femoral. El sistema de desviación AV consiste en una pieza
de tubo de tygon de 6 cm que contiene un fragmento de hilo de seda.
La sangre fluirá a través de la desviación-AV
desde la arteria femoral hasta la vena femoral. La exposición de
la sangre que fluye a un hilo de seda inducirá la formación de un
trombo significativo. Tras cuarenta minutos, se desconecta la
desviación y se pesa el hilo de seda cubierto con el trombo. Se
proporcionarán agentes de test o vehículos (i.v., i.p., s.c., u
oralmente) previamente a la apertura de la desviación AV. Se
determina la inhibición porcentual de formación de trombo para cada
grupo de tratamiento. Se estiman los valores de ID50 (dosis que
produce un 50% de inhibición de la formación de trombos) por
regresión lineal.
También pueden ser útiles los compuestos de
fórmula (I) como inhibidores de las proteasas de la serina,
notablemente de la trombina humana, la calicreína del plasma y la
plasmina. Debido a su acción inhibitoria, se indican estos
compuestos para el uso en la prevención o el tratamiento de
reacciones fisiológicas, coagulación de la sangre e inflamación,
que catalizan el tipo de enzimas que se han mencionado
anteriormente. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como
drogas para el tratamiento de enfermedades que surgen de una
elevada actividad de la trombina tales como el infarto de
miocardio, y como reactivos que se utilizan como anticoagulantes
en el procesado de la sangre a plasma para diagnóstico y otros
propósitos comerciales.
Se demostró que algunos compuestos de la presente
invención eran inhibidores de la trombina de la proteasa de la
serina que actuaban directamente por su habilidad para inhibir la
ruptura de pequeños sustratos que sean moléculas pequeñas por la
trombina en un sistema purificado. Se determinaron las constantes
de inhibición in vitro por el método que describe Kettner
et al. en J. Biol. Chem. 265,
18289-18297 (1990), que aquí se incorpora por
referencia. En estos ensayos, se monitorizó
espectrofotométricamente la hidrólisis mediada por trombina del
sustrato cromogénico S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX). La
adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo resultó en una
disminuación de absorbancia y es indicativa de la inhibición de
trombina. Se incubó trombina humana (Enzyme Research
Laboratories, Inc., South Bend, IN) en una concentración de 0,2 nM
en un tampón de fosfato sódico 0,10 M, a pH 7,5, con NaCl
0,20 M, y un 0,5% de PEG 6000, con varias concentraciones de
sustrato en un rango de 0,20 hasta 0,02 mM. Tras
25-30 minutos de incubación, se ensayó la actividad
de la trombina monitorizando la relación del incremento de
absorbancia a 405 nm que aumenta debido a la hidrólisis del
sustrato.
Se derivaron las constantes de inhibición de
representaciones recíprocas de la velocidad de reacción como una
función de la concentración de sustrato utilizando el método
estándar de Lineweaver y Burk. Utilizando la metodología que se
describe arriba, se evaluaron algunos compuestos de esta invención
y se halló que exhibían una K_{i} inferior a 10 \boxemptyM,
confirmando así la utilidad de los compuestos de la presente
invención como inhibidores de trombina efectivos.
Se considera que los compuestos que se examinaron
en el anterior ensayo son activos si exhiben una K_{i} de
\leq10 \boxemptyM. Los compuestos que se prefieren de la
presente invención tienen K_{i}'s de \leq1 \boxemptyM. Los
compuestos que se prefieren más de la presente invención tienen
K_{i}'s de \leq0,1 \boxemptyM. Los compuestos que se
prefieren incluso más de la presente invención tienen K_{i}'s
de \leq0,01 \boxemptyM. Los compuestos que se prefieren todavía
más de la presente invención tienen K_{i}'s de \leq0,001
\boxemptyM.
Se pueden administrar los compuestos de la
presente invención separadamente o en combinación con uno o más
agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros agentes
anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes
anti-plaqueta o inhibidores de plaquetas,
inhibidores de trombina, o agentes trombolíticos o
fibrinolíticos.
Se administran los compuestos a un mamífero en
una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entiende por
"cantidad terapéuticamente efectiva" una cantidad de un
compuesto de Fórmula I que, cuando se administra a un mamífero
separadamente o en combinación con agente terapéutico adicional,
es efectivo para prevenir o aminorar la condición de la
enfermedad tromboembólica o la progresión de la enfermedad.
Se entiende por "administrado en
combinación" o "terapia de combinación" que se administran
concurrentemente el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes
terapéuticos adicionales al mamífero que se está tratando. Cuando
se administran en combinación, se puede administrar cada
componente al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden
en diferentes momentos. Así, se puede administrar cada componente
separadamente pero lo suficientemente próximos en el tiempo como
para proporcionar el efecto terapéutico que se desea. Otros
agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación)
que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de esta
invención incluyen la warfarina y la heparina, así como otros
inhibidores del factor Xa tales como aquéllos que se describen en
las publicaciones que se identificaron arriba en los Antecedentes
de la Invención.
El término agentes anti-plaqueta
(o agentes inhibidores de plaquetas), tal como se utiliza aquí,
denota agentes que inhiben la función de las plaquetas como por
ejemplo por inhibición de la agregación, la adhesión o la secreción
granular de plaquetas. Tales agentes incluyen, pero no se limitan
a, las diversas drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAIDS)
tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco,
indometacina, mefenamato, droxicamo, diclofenaco, sulfinpirazona, y
piroxicamo, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o
prodrogas de los mismos. De los NSAIDS, se prefieren la aspirina
(ácido acetilsalicílico o ASA), y el piroxicamo. Otros agentes
anti-plaqueta incluyen la ticlopidina, incluyendo
sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas de los mismos. La
ticlopidina es un compuesto que también se prefiere desde que se
conoce que es suave en el tracto gastro-intestinal
en el uso. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados
incluyen a los antagonistas IIb/IIIa, los antagonistas del receptor
A2 del tromboxano y los inhibidores de la sintetasa A2 del
tromboxano, así como sales farmacéuticamente aceptables o
prodrogas de los mismos.
El término inhibidores de trombina (o agentes
anti-trombina), tal como se utiliza aquí, denota
inhibidores de la trombina de la proteasa de la serina. Mediante
inhibición de la trombina, se afectan diversos procesos mediados
por trombina, tales como la activación de plaquetas mediada por
trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la
secreción granular del inhibidor-1 del activador
del plasminógeno y/o la serotonina) y/o la formación de fibrina.
Aquél con habilidad en la técnica conoce un número de inhibidores
de trombina y se contempla utilizar estos inhibidores en
combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores
incluyen, pero no se limitan a, derivados de boroarginina,
boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos. Los
derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen los derivados
N-acetilo y peptídicos del ácido borónico,
tales como los derivados del ácido
\boxempty-aminoborónico
C-terminal de la lisina, la ornitina, la
arginina, la homoarginina y los correspondientes análogos de
isotiouronio de los mismos. El término hirudina, tal como se
utiliza aquí, incluye derivados o análogos adecuados de la
hirudina, a los que se refiere aquí como hirulogs, como por ejemplo
la disulfatohirudina. Los inhibidores boropeptídicos de trombina
incluyen compuestos que se describen Kettner et al., U.S.
Patent No. 5,187,157 y European Patent Application Publication
Number 293 881 A2, los descubrimientos de los cuales se incorporan
por la presente aquí por referencia. Otros derivados de
boroarginina e inhibidores boropeptídicos de trombina adecuados
incluyen aquellos que se revelan en PCT Application Publication
Number 92/07869 y European Patent Application Publication Number
471,651 A2, los descubrimientos de los cuales se incorporan por la
presente aquí por referencia.
El término agentes (trombolíticos o
fibrinolíticos) trombolíticos (o fibrinolíticos), tal como se
utiliza aquí, denota agentes que destruyen coágulos de sangre
(thrombi). Tales agentes incluyen el activador de
plasminógeno del tejido, la anistreplasa, la uroquinasa o la
estreptoquinasa, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o
prodrogas de los mismos. El término anistreplasa, tal como se
utiliza aquí, se refiere al complejo activador de la
estreptoquinasa del plasminógeno anisoilado, tal como se describe,
por ejemplo en la European Pattent Aplication No. 028,489, el
descubrimiento de la cual se incorpora por la presente aquí por
referencia. El término uroquinasa, tal como se utiliza aquí,
pretende denotar tanto la uroquinasa de cadena dual como la
uroquinasa de cadena única, refiriéndose aquí a esta última también
como prouroquinasa.
La administración de los compuestos de Fórmula I
de la invención en combinación con tal agente terapéutico
adicional, puede permitir una ventaja de eficacia sobre los
compuestos o agentes por separado, y puede hacer esto a la vez que
permite el empleo de dosis menores de cada uno. Una dosis menor
reduce el potencial de efectos secundarios, proporcionando así un
margen de seguridad mayor.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo
como un estándar o un control de calidad, en tests o ensayos que
incluyan la inhibición del factor Xa. Se pueden proporcionar tales
compuestos en un kit comercial, por ejemplo, para uso en
investigación farmacéutica que incluya el factor Xa. Por ejemplo,
se podría utilizar un compuesto de la presente invención como una
referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un
compuesto con una actividad desconocida. Esto le aseguraría al
investigador que el ensayo se estaba realizando adecuadamente y
proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el
compuesto prueba era un derivado del compuesto de referencia. Al
desarrollar nuevos ensayos o protocolos, se podrían utilizar
compuestos de acuerdo con la presente invención para probar su
eficacia.
También se pueden utilizar los compuestos de la
presente invención en ensayos de diagnóstico que incluyan el factor
Xa. Por ejemplo, se podría determinar la presencia del factor Xa
en una muestra desconocida por adición del sustrato cromogénico
S2222 a una serie de disoluciones que contengan la muestra test y
opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si
se observa la producción de pNA en las disoluciones que contienen
la muestra test, pero no en presencia de un compuesto de la
presente invención, entonces uno concluiría que el factor Xa estaba
presente.
Se pueden administrar los compuestos de esta
invención en formas de dosis orales tales como pastillas, cápsulas
(cada una de las cuales incluye una formulación de liberación
mantenida o liberación programada), píldoras, polvos, gránulos,
elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se
pueden administrar de forma intravenosa (bolo o infusión),
intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, utilizando en todos
los casos formas de dosificación que aquéllos de habilidad
ordinaria en las técnicas farmacéuticas conocen bien. Se pueden
administrar separadamente, pero generalmente se administrarán con un
portador farmacéutico que se selecciona basándose en la ruta de
administración que se escogió y la práctica farmacéutica
estándar.
El régimen de dosis para los compuestos de la
presente invención variará, por supuesto, según factores que se
conocen, tales como las características farmacodinámicas del
agente particular y su modo y ruta de administración; la especie,
edad, sexo, salud, condición médica, y peso del recipiente; la
naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento
concurrente; la frecuencia de tratamiento; la ruta de
administración, la función renal y hepática del paciente, y el
efecto que se desea. Un médico o un veterinario pueden determinar y
prescribir la cantidad efectiva de la droga que se requiere para
prevenir, contrarrestar, o detener el progreso del desorden
tromboembólico.
A modo de guía general, la dosis oral diaria de
cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos que
se indican, oscilará entre alrededor de 0,001 y 1000 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0,01 y 100 mg/kg
de peso corporal por día, y más preferiblemente entre alrededor
de 1,0 y 20 mg/kg/día. Intravenosamente, las dosis que más se
prefieren oscilarán entre alrededor de 1 y 10 mg/kg/minuto
aproximadamente durante una relación de difusión constante. Se
pueden administrar los compuestos de esta invención en una única
dosis diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total
en dosis que se dividen en dos, tres, o cuatro veces
diariamente.
Se pueden administrar los compuestos de esta
invención en forma intranasal vía uso tópico de los vehículos
intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando
parches transdérmicos en la piel. Cuando se administre en forma de
un sistema transdérmico de liberación, la administración de la
dosis será, por supuesto, continua mejor que intermitente a
través del régimen de dosificación.
Se administran los compuestos típicamente en una
mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, excipientes, o
portadores (a los que aquí se refiere colectivamente como
portadores farmacéuticos) que se seleccionan adecuadamente con
respecto a la forma de administración que se pretende, esto es,
pastillas orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y
consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma
de pastilla o cápsula, se puede combinar el componente activo de
la droga con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, e inerte tal como la lactosa, el almidón, la sucrosa,
la glucosa, la metilcalulosa, el estearato magnésico, el fosfato
dicálcico, el sulfato cálcico, el manitol, el sorbitol y
similares; para la administración oral en forma líquida, se pueden
combinar los componentes de la droga oral con cualquier portador
oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte tal como el
etanol, el glicerol, el agua, y similares. Además, cuando se desee
o se necesite, también se pueden incorporar en la mezcla
aglutinadores, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes
colorantes adecuados. Los aglutinadores adecuados incluyen el
almidón, la gelatina, azúcares naturales tales como la glucosa o
la beta-lactosa, endulzantes del maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como la acacia, el tragacanto, o el
alginato sódico, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol,
ceras, y similares. Los lubricantes que se utilizan en estas formas
de dosificación incluyen el oleato sódico, el estearato sódico, el
estearato magnésico, el benzoato sódico, el acetato sódico, el
cloruro sódico, y similares. Los desintegradores incluyen, sin
limitación, el almidón, la metilcelulosa, el agar, la bentonita,
la goma de xantano, y similares.
También se pueden administrar los compuestos de
la presente invención en forma de sistemas de liberación de
liposoma, tales como pequeños vesículos unilamelares, grandes
vesículos unilamelares, y vesículos multilamelares. Se pueden
formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales
como el colesterol, la estearilamina, o las fosfatidilcolinas.
También se pueden acoplar los compuestos de la
presente invención con polímeros solubles como portadores de
drogas designables. Tales polímeros pueden incluir la
polivinilpirrolidona, el copolímero de pirano, el
polihidropropilmetacrilamida-fenol, el
polihidroxietilaspartamida-fenol, o la
polietilenóxido-polilisina sustituida con residuos
de palmitoilo.
Además, se pueden acoplar los compuestos de la
presente invención a una clase de polímeros biodegradables que son
útiles para conseguir la liberación controlada de una droga, por
ejemplo, el ácido poliláctico, el ácido poliglicólico, los
copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, la caprolactona
poliepsilon, el ácido polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los
poliacetales, los polihidropiranos, los policianoacilatos, y los
copolímeros de hidrogeles en bloque entrecruzados o
amfipáticos.
Las formas de dosificación (composiciones
farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener
desde alrededor de 1 miligramo hasta aproximadamente 100
miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas
composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente
ordinariamente en una cantidad de aproximadamente un
0,5-95% en peso en base al peso total de la
composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el
ingrediente activo y portadores en polvo, tales como la lactosa,
el almidón, derivados de celulosa, el estearato magnésico, el
ácido esteárico, y similares. Se pueden utilizar diluyentes
similares para preparar pastillas comprimidas. Se pueden
manufacturar tanto las pastillas como las cápsulas como productos
de liberación mantenida a proporcionar para la liberación
continua de medicación durante un periodo de horas. Las pastillas
comprimidas se pueden recubrir con azúcar o con film para
enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger la pastilla de
la atmósfera, o con recubierto entérico para la desintegración
selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida para la
administración oral pueden contener un colorante o un condimento
para incrementar la aceptación por parte del paciente.
En general, son portadores adecuados para las
disoluciones parenterales el agua, un aceite adecuado, el suero
salino, la dextrosa acuosa (glucosa), y disoluciones de azúcar
relacionadas y glicoles tales como el propilenglicol o los
polietilenglicoles. Las disoluciones para la administración
parenteral contienen preferiblemente una sal del ingrediente
activo soluble en agua, los agentes estabilizantes adecuados, y si
es necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales
como el bisulfito sódico, el sulfito sódico, o el ácido ascórbico
son agentes estabilizantes adecuados tanto por separado como
combinadamente. También se utilizan el ácido cítrico y sus sales
y el EDTA sódico. Además, las disoluciones parenterales pueden
contener preservativos, tales como el cloruro de benzalconio, el
metil- o propil-parabeno, y el
clorobutanol.
Se describen portadores farmacéuticos adecuados
en el Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, un texto estándar de referencia en este campo.
Se pueden ilustrar formas útiles y
representativas de dosificación farmacéutica para la
administración de los compuestos de esta invención tal como
sigue:
Se puede preparar un gran número de cápsulas
unitarias rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas
estándar, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en
polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6
miligramos de estearato magnésico.
Se puede preparar e inyectar una mezcla de
ingrediente activo en un aceite digestivo tal como el aceite de
semilla de soja, el aceite de semilla de algodón o el aceite de
oliva por medio de un bombeo de desplazamiento positivo en la
gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contengan 100
miligramos del ingrediente activo. Se debe lavar y secar las
cápsulas.
Se pueden preparar pastillas por procedimientos
convencionales para que la unidad de dosis sea 100 miligramos de
ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio
coloidal, 5 miligramos de estearato magnésico, 275 miligramos de
celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8
miligramos de lactosa. Se pueden aplicar las coberturas
apropiadas para incrementar la aceptabilidad o retrasar la
absorción.
Se puede preparar una composición parenteral
adecuada para la administración por inyección mediante agitación de
un 1,5% en peso de ingrediente activo en un 10% en volumen de
propilenglicol y agua. Se debe hacer una disolución isotónica con
cloruro sódico y se debe esterilizar.
Se puede preparar una suspensión acuosa para
administración oral tal que cada 5 mL contengan 100 mg de
ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de
carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de
disolución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 mL de vainillina.
Cuando se combinan los compuestos de esta
invención con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una
dosis diaria puede ser desde aproximadamente 0,1 hasta 100
miligramos del compuesto de Fórmula I y desde aproximadamente 1
hasta 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de
peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en
pastillas, los compuestos de esta invención pueden estar
presentes en general en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta
10 miligramos por unidad de dosis, y el segundo anticoagulante en
una cantidad desde aproximadamente 1 hasta 5 miligramos por
unidad de dosis.
Cuando se administran los compuestos de Fórmula I
en combinación con un agente anti-plaqueta, a modo
de guía general, una dosis diaria puede ser típicamente desde
aproximadamente 0,01 hasta 25 miligramos del compuesto de Fórmula I
y aproximadamente desde 50 hasta 150 miligramos del agente
anti-plaqueta, preferiblemente aproximadamente 0,1
hasta 1 miligramo del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 1
hasta 3 miligramos de agentes antiplaqueta, por kilogramo de peso
corporal del paciente.
Donde se administran los compuestos de Fórmula I
en combinación con un agente trombolítico, una dosis diaria puede
ser típicamente desde aproximadamente 0,1 hasta 1 miligramo del
compuesto de Fórmula I, por kilogramo de peso corporal del
paciente y, en el caso de agentes trombolíticos, la dosis usual del
agente trombolítico cuando se administra por separado se puede
reducir aproximadamente un 70-80% cuando se
administra con un compuesto de Fórmula I.
Cuando se administran dos o más de los segundos
agentes terapéuticos anteriores con el compuesto de Fórmula I,
generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria
típica y en una forma de dosificación típica se puede reducir en
relación a la dosis usual del agente cuando se administra
separadamente, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los
agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente cuando se proporciona como una
sola unidad de dosis, existe el potencial para una interacción
química entre los ingredientes activos combinados. Por esta
razón, cuando se combinan en una sola unidad de dosis el compuesto
de Fórmula I y el segundo agente terapéutico se formulan de modo
que aunque se combinen los ingredientes activos en una sola unidad
de dosis, el contacto físico entre los ingredientes activos se
minimiza (esto es, se reduce). Por ejemplo, un ingrediente activo
puede tener un recubrimiento entérico. Recubriendo entéricamente
uno de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el
contacto entre los ingredientes activos que se combinan, sino que
también, es posible controlar la liberación de uno de estos
componentes en el tracto gastrointestinal de modo que uno de
estos componentes no se libera en el estómago sino que más bien se
libera en los intestinos. También se puede recubrir uno de los
ingredientes activos con un material que efectúa una liberación
mantenida a través del tracto gastrointestinal y que sirve también
para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos
que se combinan.
Además, el componente que se libera de forma
mantenida se puede recubrir adicionalmente de forma entérica de
modo que la liberación de este componente solamente suceda en el
intestino. Aún otra aproximación implicaría la formulación de un
producto de combinación en el cual un componente se recubre con un
polímero de liberación mantenida y/o entérica, y el otro
componente también se recubre con un polímero tal como un grado
de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros
materiales apropiados como se conocen en la técnica, a fin de
separar mejor los componentes activos. El recubrimiento de
polímero sirve para formar una barrera adicional para la
interacción con el otro componente.
Para aquéllos diestros en la técnica, una vez se
armen con este descubrimiento, serán fácilmente aparentes éstos
así como otros modos de minimizar el contacto entre los
componentes de los productos de combinación de la presente
invención, tanto si se administran en forma de una dosis única
como si se administran de formas separadas pero al mismo tiempo y
del mismo modo.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones
y variaciones de la presente invención considerando las anteriores
instrucciones. Se debe entender por lo tanto que dentro del
alcance de las reivindicaciones que se han añadido a continuación,
se puede practicar la invención de otro modo que el que se describe
aquí específicamente.
Claims (11)
1. Un compuesto de Fórmula I:
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde;
el anillo D está ausente o se selecciona
entre-CH_{2}N=CH-, -CH=NCH_{2}-,
CH=N-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
\hbox{-CH=CHCH _{2} -}, -CH_{2}CH=CH-, un sistema
aromático de 5-6 miembros que contenga desde 0 hasta
2 heteroátomos que se seleccionaron del grupo N, O y S;el anillo D, cuando está presente, se sustituye
con 0-2 R, con la condición de que cuando el
anillo D no está sustituido, contiene un heteroátomo como
mínimo;
E se selecciona entre fenilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, y piradizinilo, sustituido con
0-1 R;
R se selecciona entre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo
C_{1-3}), N(alquilo
C_{1-3})_{2}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}NH(alquilo C_{1-3}),
CH_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2},
CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}NH(alquilo
C_{1-3}), y CH_{2}CH_{2}N(alquilo
C_{1-3})_{2};
cuando el anillo D está ausente, el anillo E se
selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y
piridazinilo, y el anillo E se sustituye con G y R';
G se selecciona entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, CN, C(=NR^{8}) NR^{7}R^{9},
NHC(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}),
\hbox{C(O)NR ^{7} R ^{8} },
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH,
S-alquilo C_{1-3},
S(O)R^{3b}, S(O)2R^{3a},
S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, y OCF_{3};R' se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, SR^{3},
CO_{2}R^{3}, NO_{2}, (CH_{2})_{t}OR^{3},
alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3},
C(O)NR^{7}R^{8}, y
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};
alternativamente, se combinan G y R' para formar
metilendioxi o etilendioxi;
M se une al anillo E o al anillo D, cuando está
presente, y se selecciona del grupo:
J es O o S;
J_{a} es NH o NR^{1a};
Z se selecciona de un enlace, alquileno
C_{1-4},
(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} C(O)O(CH _{2} ) _{r} },
(CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} NR ^{3} SO _{2} (CH _{2} ) _{r} },
y
(CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r},
con la condición de que Z no forme un enlace N-N,
N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O, o
NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;R^{1a} y R^{1b} están ausentes
independientemente o se seleccionan entre
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''},
OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
alternativamente, R^{1a} y R^{1b}, cuando se
enlazan a átomos de carbono adyacentes, forman juntamente con los
átomos con los cuales están enlazados un anillo de
5-8 miembros saturado, parcialmente saturado o
insaturado , sustituido con 0-2 R^{4} y que
contiene 0-2 heteroátomos que se seleccionan del
grupo que consiste en N, O, y S;
alternativamente, cuando Z es
C(O)NH y R^{1a} se enlaza a un carbono del anillo
adyacente a Z, entonces R^{1a} es un C(O) que se enlaza con
Z por sustitución del hidrógeno amida de Z para formar una imida
cíclica.
R^{1'} se selecciona entre H, alquilo
C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO,
(CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2},
NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c})
NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)NHR^{2b},
NR^{2}C(O)_{2}R^{2a},
OC(O)NR^{2a}R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4a}, y un sistema heterocíclico de
5-10 miembros que contenga 1-4
heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N,
O, y S sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{1''} se selecciona entre H,
CH(CH_{2}OR^{2})_{2},
C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a},
S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y
SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada caso, se selecciona entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencil, un residuo
carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contenga 1-4
heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N,
O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada caso, se selecciona entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo, un
residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con
0-2 R^{4b}, y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contenga 1-4
heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N,
O, y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada caso, se selecciona entre
CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6
miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se
seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con
0-2 R^{4b};
R^{2c}, en cada caso, se selecciona entre
CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6
miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se
seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con
0-2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, se
combinan conjuntamente, con el átomo con el cual se enlazan, para
formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente
saturado o insaturado sustituido con 0-2 R^{4b} y
que contiene 0-1 heteroátomos adicionales que se
seleccionan entre el grupo que consiste en N, O y S;
R^{3}, en cada caso, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3a}, en cada caso, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3b}, en cada caso, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3c}, en cada caso, se selecciona entre
alquilo C_{1-4}, y fenilo;
R^{3d}, en cada caso, se selecciona entre H,
OH, y alquilo C_{1-3};
R^{3e}, en cada caso, se selecciona entre H y
CH_{3};
A se selecciona entre:
un residuo carbocíclico
C_{3-10} sustituido con 0-2
R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6
miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se
seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido
con 0-2 R^{4};
B es
X-Y se combinan para formar un
grupo seleccionado entre:
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O),
NR^{4c}C(=NH),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
NR^{4c}C(=O)NR^{4c}, NR^{4c}C
(=O)C(R^{3d}R^{3e}), C(R^{3d}R^{3e})
NR^{4c},
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
NR^{4c}NR^{4c}, NR^{4c}NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}),
y C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}NR^{4c};
R^{4}, en cada caso, se selecciona entre H, =O,
(CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}
NR^{2}R^{2a},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} C(O)R ^{2c} },
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH
(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
\hbox{CH(=NS(O) _{2} }R^{5})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
C(O)NHC(=NR^{2}) NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo
C_{1-4}-NR^{2}SO_{2},
NR^{2}SO_{2}R^{5},
\hbox{S(O) _{p} R ^{5} },
(CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''},
OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
y S(CH_{2})_{2}
(CH_{2})_{t}R^{1'};Alternativamente, un R^{4} es un heterociclo
aromático que contiene 1-4 heteroátomos que se
seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S;
R^{4a} se selecciona entre H, =O,
(CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}-F,
(CH_{2})r-Br,
(CH_{2})_{r}-Cl, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, C
(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, alquilo
C_{1-4}-NR^{2}SO_{2}, alquilo
C_{1-4}-C(O)NHSO_{2},
NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, y
(CF_{2})_{r}CF_{3};R^{4b}, en cada caso, se selecciona entre H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }C(O)R^{3},
(CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c},
NR^{3}C(O)R^{3a},
C(O)NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a},
CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
NH^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, alquilo
C_{1-4}-NR^{3}SO_{2},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, fenilo-NR^{3}SO_{2},
S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}-alquilo
C_{1-4},
fenilo-S(O)_{p}, y
(CF_{2})_{r}CF_{3};R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-4}, CH_{2}-CN,
(CH_{2})_{2}-CN,
CH_{2}-NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
CH_{2}C(O)R^{2c},
(CH_{2})_{2}C(O)R^{2c},
CH_{2}-C(O)NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, fenilo, y
bencilo;
R^{5}, en cada caso, se selecciona entre
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con
0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con
0-2 R^{6};
R^{6} en cada caso, se selecciona entre H, OH,
(CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo
C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
\hbox{(CH _{2} ) _{r} }C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y alquilo
C_{1-4}NR^{2}SO_{2};R^{7} en cada caso, se selecciona entre H, OH,
C_{1-6} alquilo, alquilcarbonilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alcoxicarbonilo C_{1-4}, fenilo
-(CH_{2})_{n}, ariloxi C_{6-10},
ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo
C_{6-10}, alquilcarboniloxi
C_{1-4}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, arilcarboniloxi
C_{6-10}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, alquilaminocarbonilo
C_{6-10}, feniloaminocarbonilo, y fenilo
C_{1-4} alcoxicarbonilo;
R^{8}, en cada caso, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-6} y fenilo
-(CH_{2})_{n};
Alternativamente, se combinan R^{7} y R^{8}
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene
0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan
entre el grupo que consiste en N, O, y S;
R^{9}, en cada caso, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-6} y fenilo
(CH_{2})_{n};
n se selecciona entre 0, 1, 2, y 3;
m se selecciona entre 0, 1, y 2;
p se selecciona entre 0, 1, y 2; r se selecciona
entre 0, 1, 2, y 3;
s se selecciona entre 0, 1, y 2; y
t se selecciona entre 0 y 1.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde el
compuesto es de fórmula Ia o Ib:
donde en la fórmula Ia, los anillos
D-E representan un biciclo que se selecciona
entre el grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo;
1,3 diaminoisoquinolin-7-ilo;
1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo;
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo;
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo;
1-amino-3-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-4-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-5-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-6-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-3-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-4-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-5-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-amino-6-metoxi-isoquinolin-7-ilo;
1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo;
4-aminoquinazol-6-ilo;
2,4 diaminoquinazol-6-ilo;
4,7-diaminoquinazol-6-ilo;
4,8-diaminoquinazol-6-ilo;
1-aminoftalaz-7-ilo;
1,4-diaminoftalaz-7-ilo;
1,5-diaminoftalaz-7-ilo;
1,6-diaminoftalaz-7-ilo;
4-aminopterid-6-ilo;
2,4-aminopterid-6-ilo;
4,6-diaminopterid-6-ilo;
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo;
5,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo;
4,8-diamino-1,7-naftirid-2-ilo;
5-amino-2,6-naftirid-3-ilo;
5,7-diamino-2,6-naftirid-3-ilo;
5,8-diamino-2,6-naftirid-3-ilo;
1,5-diamino-2,6
naftirid-3-ilo;
5-amino-1,6-naftirid-3-ilo;
5,7-diamino-1,6-naftirid-3-ilo;
5,8-diamino-1,6-naftirid-3-ilo;
3-aminoindazol-5-ilo;
3-hidroxiindazol-5-ilo;
3-aminobencisoxazol-5-ilo;
3-hidroxibencisoxazol-5-ilo;
3-aminobencisotiazol-5-ilo;
3-hidroxibencisotiazol-5-ilo;
1-amino-3,4-dihidroisoquinolin-7-ilo;
y,
1-aminoisoindol-6-ilo;
Alternativamente, el anillo D está ausente en la
fórmula Ia y el anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E se
sustituye con G y R';
G se selecciona entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi
C_{1-3}, CN, C(=NR^{8})NR^{7}R^{9},
NHC(=NR^{8}) NR^{7}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}),
C(O)NR^{7}R^{8},
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8}, SH,
S-alquilo C_{1-3},
S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a},
S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, y OCF_{3};
R' se selecciona entre H, Cl, F, Br, I,
(CH_{2})_{t}OR^{3}, alquilo C_{1-4},
OCF_{3}, CF_{3}, C(O)NR^{7}R^{8}, y
(CR^{8}R^{9})_{t}NR^{7}R^{8};
Alternativamente, en la fórmula Ib, los anillos
D-E se seleccionan entre el grupo:
4-amino-pirido
[4,3-b] furan-3-ilo,
4-aminopirido[4,3-b]furan-2-ilo,
7-amino-pirido
[3,4-b]furan-2-ilo,
4-amino-pirido[4,3-b]tien-3-ilo,
4-amino-pirido[4,3-b]tien-2-ilo,
7-amino-pirido[3,4-b]tien-2-ilo,
4-amino-5-aza-indol-3-ilo,
4-amino-5-aza-indol-2-ilo,
7-amino-6-aza-indol-3-ilo,
4-amino-5-aza-indol-1-ilo,
7-amino-pirido[4,3-d]
imidazol-1-ilo,
4-amino-pirido[3,4d]imidazol-1-ilo,
4-amino-5-aza-inden-3-ilo,
4-amino-5-aza-inden-2-ilo,
4-amino-5-aza-inden-1-ilo,
4-amino-5-aza-dihidroinden-3-ilo,
4-amino-5-aza-dihidroinden-2-ilo,
y
4-amino-5-aza-dihidroinden-1-ilo;
M se selecciona entre el grupo:
Z se selecciona entre
(CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})r, (CH_{2})
_{r}C(O)O(CH_{2}),
(CH_{2})_{r}C(O)O
NR^{3}(CH_{2}),
(CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r},
y (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})
_{r};
R^{3d}, en cada caso, se selecciona entre H y
CH_{3};
A se selecciona entre:
- un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y
- un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
X-Y se combinan para formar un
grupo que se selecciona entre:
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e}), NR^{4c}C(=O), NR^{4c}C
(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e}),
NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
NR^{4c}C(=O)NR^{4c},
NR^{4c}C(=O)C(R^{3d}R^{3e}),
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c},
C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c}C(R^{3d}R^{3e})
y
C(R^{3d}R^{3e})C(R^{3d}R^{3e})NR^{4c};
y,
R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H,
alquilo C_{1-4}, CH_{2}-CN,
(CH_{2})_{2}-CN,
CH_{2}-NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
CH_{2}C(O)R^{2c}, y
(CH_{2})_{2}C(O)R^{2c}.
3. Un compuesto de la Reivindicación 2, donde el
compuesto es de fórmula Ia, donde;
los anillos D-E representan un
biciclo que se seleccionó entre el grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo,
1,3-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,4-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1-hidroxi-isoquinolin-7-ilo,
4-aminoquinazol-6-ilo,
2,4-diaminoquinazol-6-ilo,
4,7-diaminoquinazol-6-ilo,
4,8-diaminoquinazol-6-ilo,
1-aminoftalaz-7-ilo,
1,4-diaminoftalaz-7-ilo,
1,5-diaminoftalaz-7-ilo,
1,6-diaminoftalaz-7-ilo,
4-aminopterid-6-ilo,
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo,
5-amino-1,6-naftirid-3-ilo,
5-amino-2,6-naftirid-3-ilo,
3-aminobencisoxazol-5-ilo,
3-aminobencisotiazol-5-ilo,
1-amino-3,4-dihidroisoquinolin-7-ilo,
y
1-aminoisoindol-6-ilo;
alternativamente, el anillo D está ausente y el
anillo E es fenilo o piridilo y el anillo E está sustituido con G
y R':
G se selecciona entre F, Cl, Br y alcoxi
C_{1-3};
R' se selecciona entre H, F, Cl, Br, OR^{3}, y
CH_{2}OR^{3};
M se selecciona entre el grupo:
Z se selecciona entre
(CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y
(CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r};
A se selecciona entre:
- un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y
- un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
X-Y se combinan para formar un
grupo que se selecciona entre: CH_{2}CH_{2},
NR^{4c}CH_{2}, NR^{4c}C (=0), y CH_{2}NR^{4c}; y,
R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H,
CH_{2}-CN,
(CH_{2})_{2}-CN,
CH_{2}-NR^{2}R^{2a}, y
(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}.
4. Un compuesto de la Reivindicación 3,
donde;
los anillos D-E representan un
biciclo que se selecciona entre el grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo,
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1-aminoftalaz-7-ilo,
1,4-diaminoftalaz-7-ilo,
1,5-diaminoftalaz-7-ilo,
1,6-diaminoftalaz-7-ilo,
4-aminopterid-6-ilo,
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo,
5-amino-1,6-naftirid-3-ilo,
5-amino
2,6-naftirid-3-ilo,
3-aminobencisoxazol-5-ilo,
4-amino
5-azabencotiofen-2-ilo,
y,
1-aminoisoindol-6-ilo;
alternativamente, el anillo D está ausente y el
anillo E es un fenilo sustituido con G y R';
G se selecciona entre CH_{2}NH_{2},
CH_{2}NHCH_{3}, CH(CH_{3})NH_{2},
C(CH_{2})_{2}NH_{2}, F, Cl, Br, y OCH_{3};
R' se selecciona entre H, OCH_{3}, Cl, y F.
M se selecciona entre el grupo:
J es N;
R^{1a} y R^{1b} están ausentes
independientemente o son
-(CH_{2})_{r}-R^{1'};
R^{1'} se selecciona entre H, alquilo
C_{1-3}, F, Cl, -CN, CF_{3},
(CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a},
C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2},
S(O)_{p}R^{2b},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, un
residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con
0-2 R^{4}, y un sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contenga 1-4
heteroátomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en N,
O, y S sustituido con 0-2 R^{4a};
A se selecciona entre fenilo, piridilo,
pirimidilo, piridazinilo, y pirazinilo y se sustituye con
0-2 R^{4};
X-Y se combinan para formar
NR^{4C}CH_{2};
R^{2}, en cada caso, se selecciona entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, y un
sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contenga
1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el grupo
que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2a}, en cada caso, se selecciona entre H,
CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, fenetilo,
un residuo carbocíclico sustituido con 0-2
R^{4b}, y un sistema heterocíclico de 5-6
miembros que contenga 1-4 heteroátomos que se
seleccionan entre el grupo que consiste en N, O, y S sustituido
con 0-2 R^{4b};
R^{2b}, en cada caso, se selecciona antre
CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema
heterocíclico de 5-6 miembros que contenga
1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el
grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada caso, se selecciona entre
CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico
sustituido con 0-2 R^{4b}, y un sistema
heterocíclico de 5-6 miembros que contenga
1-4 heteroátomos que se seleccionan entre el
grupo que consiste en N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, juntamente
con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un
anillo que se selecciona entre imidazolilo, morfolino,
piperazinilo, piridilo, y pirrolidinilo, sustituido con
0-2 R^{4b};
R^{4}, en cada caso, se selecciona entre H, =O,
OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
CH_{2}C(O)R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
alquilo C_{1-4}-NR^{2}SO_{2},
S(O)_{2}R^{5}, y CF_{3};
R^{4a}, en cada caso, se selecciona entre H,
(CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{2}R^{5}, y
CF_{3};
R^{4b}, en cada caso, se selecciona entre H,
=O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{3}R^{3a},
CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3},
CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c},
C(O)NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a},
alquilo C_{1-4}-NR^{3}SO_{2},
fenilo-NR^{3}SO_{2}, alquilo
C_{1-4}-S(O)_{2},
fenilo-S(O)_{2}, y CF_{3}; y
R^{4c}, en cada caso, se selecciona entre H,
CH_{2}-CN,
(CH_{2})_{2}-CN,
CH_{2}-NH_{2}, y
(CH_{2})_{2}NH_{2}.
5. Un compuesto de la Reivindicación 4,
donde:
los anillos D-E representan un
biciclo que se selecciona entre el grupo:
1-aminoisoquinolin-7-ilo,
1,5-diaminoisoquinolin-7-ilo,
1,6-diaminoisoquinolin-7-ilo,
8-amino-1,7-naftirid-2-ilo,
5-amino-1,6-naftirid-3-ilo,
5-amino-2,6-naftirid-3-ilo,
3-aminobencisoxazol-5-ilo,
1-aminoftalaz-7-ilo,
4-amino-5-azabenzotiofen-2-ilo,
y,
1-aminoisoindol-6-ilo;
y,
alternativamente, el anillo D está ausente y R',
G, y el anillo E forman un grupo que se selecciona entre
3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-aminometilfenilo,
4-fluoro-3-
(metilaminometil)fenilo,
4-cloro-3-aminofenilo,
y 2-aminometilfenilo.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde el
compuesto se selecciona entre:
N-[4-(1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-2-cianometil-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[4-(2,3-dihidro-3-hidroxi-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1-
(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
\newpage
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)-4-fluorofenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluoro-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il))fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminometil)fenil]-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-amino-4-clorofenil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-benzo[b]tiofen-7-il))fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-[3-(aminoiminometil)fenil]-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-2-metil-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorome-til)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-[2-[2-(dietilamino)etil]-2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(1-amino-7-isoquinolinil)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxidobenzo[b]tiofen-7-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1H-tetrazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-3-(trifluorome-til)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida;
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-2-(trifluorome-til)-5-tiazolcarboxamida;
y,
1-(3-(amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-1,2-benzoisotiazol-7-il)fenil]-4,5-dihidro-5-metil-5-isoxazolcarboxamida;
o en forma de sales de éstos farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde los
anillos D-E se combinan para formar una parte
bicíclica seleccionada entre el grupo:
\global\parskip0.700000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica, que comprenda:
un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1,
2, 3, 4, 5, 6, ó 7 o en forma de sales de éstos farmacéuticamente
aceptables.
9. Un método para tratar o prevenir un desorden
tromboembólico, que comprenda: administración a un paciente con
necesidad de éste una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la Reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o en forma de
sales de éstos farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de la Reivindicación 1, 2, 3, 4,
5, 6, ó 7 para uso en terapia.
11. Uso de un compuesto de la Reivindicación 1,
2, 3, 4, 5, 6, ó 7 para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento de un desorden tromboembólico.
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