ES2216309T3 - Bencimidazolinonas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas y sus derivados como inhibidores del factor xa. - Google Patents

Bencimidazolinonas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas y sus derivados como inhibidores del factor xa.

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ES2216309T3
ES2216309T3 ES98945971T ES98945971T ES2216309T3 ES 2216309 T3 ES2216309 T3 ES 2216309T3 ES 98945971 T ES98945971 T ES 98945971T ES 98945971 T ES98945971 T ES 98945971T ES 2216309 T3 ES2216309 T3 ES 2216309T3
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Qi Han
Celia Dominguez
Eugene C. Amparo
Jeongsong M. Park
Mimi L. Quan
Karen A. Rossi
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(fórmula)** o un estereoisómero o sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: uno de los W, W1, W2y W3 es C-D y los restantes son C-R1; alternativamente, W-W1, W1-W2 o W2-W3 se combinan para formar C(Da)N y los restantes son C-R1; D se selecciona entre CN, C(=NR7)NR8R9, NHC((=NR7)NR8R9, NR8CH(=NR7), C(O)NR8R9 y (CH2)t NR8R9; Da es NH2, NH(alquilo C1_3), N(alquilo C1_3)2 o alcoxi C1_3; J se selecciona entre N(Z-A-B) y CR(Z-A-B); y Ja y Jb juntos se seleccionan entre CONHCReRf, SO2NHCReRf, (CRaRb)qSO2NRd y (CRaRb)bCOCO(CReRf)c, en los que b+c=0 o 1; alternativamente, J y Ja juntos se seleccionan entre CON(Z-A-B)(CRcRb)q y N(Z-A-B)Q(RcRb)a; y Jb se selecciona entre NRd, O y CReRf; Q es CO o CS; alternativamente, J, Ja y Jb juntos se seleccionan entre CR(Z-A-B)(CRaRb)aQNRd, CR(Z-A-B) (CRaRb)dC(O)O, CR(Z-A-B)NHCOCReRf, CR(Z-A-B)NHSO2CReRf, N(Z-A-B)(CRaRb)aQNRd, N(Z-A-B)(CRaRb)C(O)O, N(Z-A-B) SO2)(CRcRb)aCReRf; N(Z-A-B)SO2(CRcRb)aNRd, CON(Z-A-B)CReRf; CONRb(CRcRb)aN(Z-A-B) y **(fórmula)** R se selecciona entre H, alquilo C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, OH, alcoxi C1-66, alcoxi C1~6-alquiloC1-4, (CH2)tNR8R9, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C1-4 4 y aril-alquilo C1-4, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R4; Ra se selecciona entre H, alquilo C16, C(O)R2b, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C1-4 4 y arilalquilo C1-4, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R4; Rb es H o alquilo C1-2; Rc se selecciona entre H, alquilo C1-6, C(O)R2b, S(O)pR2b, BO2H2, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembrosalquilo C1-4 y aril-alquilo C1-4, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R4; Rd se selecciona entre H, OH, NH2, alquilo C1-2 y alquil C1-2-OH'', alternativamente, Rc y Rd, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman juntos un doble enlace; Re se selecciona entre H, OH, NH2, alquilo C1-2 y alquil C1-2-OH'', alternativamente, Rc y Re, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman juntos un doble enlace.

Description

Bencimidazolinonas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas y sus derivados como inhibidores del factor Xa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere en general a nuevos bencimidazolinonas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas y derivados de los mismos como inhibidores de factor Xa, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para utilizar los mismos como agentes anticoagulantes para el tratamiento y prevención de trastornos tromboembólicos.
Fundamento de la invención
El factor Xa activado, cuyo papel principal es la generación de trombina por proteolisis limitada de protrombina, mantiene una posición central que enlaza los mecanismos de activación intrínsecos y extrínsecos en la vía común final de la coagulación de la sangre. La generación de trombina, la proteasa de serina final en la vía para generar un coágulo de fibrina, de su precursor se multiplica por formación de complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V, Ca^{2+} y fosfolípido). Puesto que se calcula que una molécula de factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), la inhibición del factor Xa puede ser más eficaz que la inactivación de la trombina para interrumpir el sistema de coagulación de la sangre.
Por tanto, se necesitan inhibidores eficaces y específicos de factor Xa como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Es así deseable descubrir nuevos inhibidores de factor Xa.
Los documentos EP 0.540.051 y JP 06227971 describen una serie de compuestos útiles como inhibidores de factor Xa o para tratar gripe basados en la fórmula:
1
en la que A es un enlazador de alquileno opcionalmente sustituido, X es un enlace, O, S o carbonilo, n es 0-4, e Y es un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido. El anillo de núcleo que contiene Z puede ser una variedad de heterociclos benzocondensados. Sin embargo, la presente invención no implica compuestos que contengan estos heterociclos benzocondensados.
Baker et al., en la Patente de los EE.UU. Nº 5.317.103, tratan sobre agonistas de 5-HT_{1} que son compuestos heteroaromáticos de cinco miembros sustituidos con indol de fórmula:
2
en la que R^{1} puede ser pirrolidina o piperidina y A puede ser un grupo básico que incluye amino y amidino. No obstante, Baker et al. no parecen describir heterociclos que sean parte de la presente invención.
Baker et al., en el documento WO 94/02477, tratan de agonistas de 5-HT_{1} que son imidazoles, triazoles o tetrazoles de fórmula:
3
en la que R^{1} representa un sistema de anillo que contiene nitrógeno o un ciclobutano sustituido con nitrógeno, y A puede ser un grupo básico que incluye amino y amidino. Sin embargo, la invención reivindicada actualmente no se refiere a los núcleos heterocíclicos de Baker et al.
El documento EP 787.727 ilustra benciltiazolidin-2,4-dionas de fórmula:
4
que son útiles como agentes hipoglicémicos. Sin embargo, estos tipos de compuestos están fuera de los presentes inhibidores de Xa.
Sumario de la invención
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos inhibidores de factor Xa o sales o profármacos de los mismos aceptables farmacéuticamente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad eficaz terapéuticamente de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o una forma de profármaco de los mismos aceptables farmacéuticamente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar trastornos tromboembólicos que comprende administrar a un receptor que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz terapéuticamente de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o una forma de profármaco de los mismos aceptables farmacéuticamente.
Estos y otros objetos, que se evidenciarán durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que son eficaces inhibidores de factor Xa compuestos de fórmula (I):
5
o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, en los que W, W^{1}, W^{2}, W^{3}, J, J^{a} y J^{b} se definen después.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
(1) Así, en una primera realización, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula I:
6
o un estereoisómero o sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que:
uno de los W, W^{1}, W^{2}y W^{3} es C-D y los restantes son C-R^{1};
alternativamente, W-W^{1}, W^{1}-W^{2} o W^{2}-W^{3} se combinan para formar C(D^{a})N y los restantes son C-R^{1};
D se selecciona entre CN, C(=NR^{7})NR^{8}R^{9}, NHC((=NR^{7})NR^{8}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{8}R^{9} y (CH_{2})_{t} NR^{8}R^{9};
D^{a} es NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2} o alcoxi C_{1-3};
J se selecciona entre N(Z-A-B) y CR(Z-A-B); y
J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CONHCR^{e}R^{f}, SO_{2}NHCR^{e}R^{f}, (CR^{a}R^{b})_{q}SO_{2}NR^{d} y (CR^{a}R^{b})_{b}COCO(CR^{e}R^{f})_{c}, en los que b+c=0 o 1;
alternativamente, J y J^{a} juntos se seleccionan entre CON(Z-A-B)(CR^{c}R^{b})_{q} y N(Z-A-B)Q(R^{c}R^{b})_{a}; y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
Q es CO o CS;
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, CR(Z-A-B) (CR^{a}R^{b})_{d}C(O)O, CR(Z-A-B)NHCOCR^{e}R^{f}, CR(Z-A-B)NHSO_{2}CR^{e}R^{f}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})C(O)O, N(Z-A-B)SO_{2}(CR^{c}R^{b})_{a}CR^{e}R^{f}; N(Z-A-B)SO_{2}(CR^{c}R^{b})_{a}NR^{d}, CON(Z-A-B)CR^{e}R^{f}; CONR^{b}(CR^{c}R^{b})_{a}N(Z-A-B)
y
7
R se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, OH, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{t}NR^{8}R^{9}, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C_{1-4} y aril-alquilo C_{1-4}, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R^{4};
R^{a} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, C(O)R^{2b}, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C_{1-4} y aril-alquilo C_{1-4}, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R^{4};
R^{b} es H o alquilo C_{1-2};
R^{c} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, C(O)R^{2b}, S(O)_{p}R^{2b}, BO_{2}H_{2}, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C_{1-4} y aril-alquilo C_{1-4}, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R^{4};
R^{d} se selecciona entre H, OH, NH_{2}, alquilo C_{1-2} y alquil C_{1-2}-OH,
alternativamente, R^{c} y R^{d}, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman juntos un doble enlace;
R^{e} se selecciona entre H, OH, NH_{2}, alquilo C_{1-2} y alquil C_{1-2}-OH,
alternativamente, R^{c} y R^{e}, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman juntos un doble enlace;
R^{f} es H o alquilo C_{1-2};
Z se selecciona entre un enlace, alquileno C_{1-4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}
C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O) (CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}
OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR_{3}(CH_{2})_{r},
(CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O o NCH_{2}S con los grupos a los que está unido;
R^{1}, en cada caso, se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2}, S(O)_{2}R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4};
R^{1'}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{1''}, en cada caso, se selecciona entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2} NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada caso, se seleciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N,O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada caso, se selecciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N,O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} y que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{2b} se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N,O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{3}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
A se selecciona entre:
un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4}, y
un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4};
B se selecciona entre: H, Y y X-Y;
X se selecciona entre alquileno C_{1-4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1''})-,
-CR^{2}(NR^{1''}R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-, -CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)-, -S(O)_{p}-,
-S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, - NR^{2}S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-,
-CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-,
-NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-,
-NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se selecciona entre:
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen un enlace N-N, O-N o S-N,
un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y
un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{4}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}
C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}
R^{2a}, C(O)NHC((=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
alternativamente, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{4a}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, , CH_{2})_{r}-Br, CH_{2})r-Cl, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, C(O)NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
\newpage
alternativamente, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{4b}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}
C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NH^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, en cada caso, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, en cada caso, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10} alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
R^{9}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
a, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
d, en cada caso, se selecciona entre 0 y 1;
n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
m, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
q, en cada caso, se selecciona entre 1 y 2;
r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
s, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; y
t, en cada caso, se selecciona entre 0 y 1;
con la condición de que A-B sea distinto de bencil-tiazolidin-2,4-diona.
(2) En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula I, en la que:
uno de los W, W^{1}, W^{2} y W^{3} es C-D y los restantes son C-R^{1};
J se selecciona entre N(Z-A-B) y CR(Z-A-B); y
J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CONHCR^{e}R^{f}, SO_{2}NHCR^{e}R^{f}, (CR^{a}R^{b})_{q}SO_{2}NR^{d} y (CR^{a}R^{b})_{b}COCO(CR^{e}R^{f})_{c}, en los que b+c=0 o 1;
alternativamente, J y J^{a} juntos se seleccionan entre CON(Z-A-B)(CR^{c}R^{b}) y N(Z-A-B)Q(R^{c}R^{b})_{a}; y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
Q es CO;
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, CR(Z-A-B) (CR^{a}R^{b})_{d}C(O)O, CR(Z-A-B)NHCOCR^{e}R^{f}, CR(Z-A-B)NHSO_{2}CR^{e}R^{f}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})C(O)O, N(Z-A-B)SO_{2})(CR^{c}R^{b})_{a}CR^{e}R^{f}; N(Z-A-B)SO_{2}(CR^{c}R^{b})_{a}NR^{d}, CON(Z-A-B)CR^{e}R^{f} y CONR^{b}(CR^{c}R^{b})_{a}N(Z-A-B);
Z se selecciona entre CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2}, CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, C(O)NH, CH_{2}S(O)_{2}, S(O)_{2}(CH_{2}) y SO_{2}NH;
B se selecciona entre Y, X-Y y NR^{2}R^{2a};
Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol e isoindazol;
Y también puede seleccionarse entre los siguientes sistemas de anillos heteroarílicos bicíclicos:
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K se selecciona entre O, S, NH y N; y
A, en cada caso, se selecciona entre 0 y 1.
(3) En una realización aún más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula Ia
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o un estereoisómero o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:
D es C(=NR^{7})NR^{8}R^{9};
J se selecciona entre N(Z-A-B) y CR(Z-A-B); y
J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan de CONHCR^{e}R^{f};
alternativamente, J y J^{a} juntos se seleccionan entre CON(Z-A-B)(CR^{c}R^{b}) y N(Z-A-B)Q(R^{c}R^{b})_{a}; y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
Q es CO;
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{d}C(O)O, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})C(O)O, CON(Z-A-B)CR^{e}R^{f} y CONR^{b}(CR^{c}R^{b})_{a}N(Z-A-B);
A se selecciona entre:
piperidinilo,
piperazinilo,
un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y
un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4}; y
B se selecciona entre Y y X-Y.
(4) En una realización todavía más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula Ia, en la que
J y J^{a} juntos son N(Z-A-B)C(O); y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos son CR(Z-A-B)C(O)NR^{d};
Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol y 1,3,4-triazol.
(5) En una realización todavía preferida adicionalmente, la presente invención proporciona un nuevo compuesto seleccionado entre:
1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona;
1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-5-amidinobencimidazolinona;
1N-(4'-(p-clorofenil)tiazolil-2'-amino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona;
5-Amidino-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)bencimidazolinona;
1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-3N-\beta-hidroxietilen-6-amidinobencimidazolinona;
1N-(1'N-(2-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil)-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-(N-p-(4'-oxazolil)fenilamino)carbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-(1'N-(4'N-bencilsulfonilpiperazino)carbonilmetil)-6-amidinobenzoxazolinona;
7-amidino-1N-(4'-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(3'-amino-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(4'-fluoro-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-[1,1']bifenilcarbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(2'-ter-butilsulfonamido[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
1N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-7-amidino-3,4- dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
6-amidino-1N-([1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4- dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
1N-([1,1']Bifenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona;
1-([1,1']Bifenilcarbonil)etil-6-amidino-3N-metilbencimidazolinona;
1-([1,1']bifenilcarbonil)etil-6-amidinobencimidazolinona;
1N-(4-Bromofenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-[4-(2-Aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-(4-Morfolinosulfonamidofenil)aminocarbonilmetil -6-amidinobenzoxazolinona;
2-[3-(3-metoxi-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-1-aminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3-amino-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3-hidroxi-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3'-hidroxi-2-cloro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3'-amino-2-cloro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-(3-(2-cloro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona;
2-(3-(2-bromo-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona;
2-(3-(2-fluoro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona; y
2-(3-((2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona;
(6) En otra realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas a-c:
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o una forma de estereoisómero o sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
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En una tercera realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprenden: un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En una cuarta realización, la presente invención proporciona un nuevo método para tratar o prevenir un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) o una forma de sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Definiciones
Los compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activa o racémica. Es bien sabido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida activos ópticamente. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y la totalidad de tales isómeros estables se considera en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se piensa en todas las formas quirales, diastereómeras, racémicas y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, salvo que se indique específicamente la estequiometría o forma isómera específica.
El término "sustituido", según se usa aquí, significa que cualquiera o cualesquiera hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{6}) tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Así, por ejemplo, si se indica que un grupo está sustituido con 0-2 R^{6}, dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos grupos R^{6} y R^{6} en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R^{6}. Así mismo, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones producen compuestos estables.
Cuando un enlace a un sustituyente se muestra que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se lista un sustituyente sin indicar el átomo a cuyo través tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, tal sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones producen compuestos estables.
Según se usa aquí, "alquilo C_{1-6}" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena ramificada y recta que tiene el número especificado de átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo; "alquenilo" pretende incluir cadenas hidrocarbonadas de configuración recta o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden tener lugar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo, propenilo y similares.
"Halo" o "halógeno" según se usa aquí se refiere a fluoro, cloro, bromo e yodo; y "contraión" se usa para representar una especie pequeña, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.
Según se usa aquí, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende significar cualquier monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, cicloooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina).
Según se usa aquí, la expresión "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende significar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros estable que está saturado, insaturado parcialmente o insaturado (aromático), y que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes está condensado a un anillo benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar sustituidos sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se señala específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea no más de 1. Según se usa aquí, se entiende que la expresión "sistema heterocíclico aromático" significa un anillo aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros estable que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos selecciondos independientemente del grupo constituido por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea más de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazoilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazoilo, 4aH-carbazoilo, \beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazoilo, 1,2,5-oxadiazoilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazoilo, bencisoxazoilo, oxindolilo, benzoxazolinilo o isationilo. También se incluyen compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
La frase "aceptable farmacéuticamente" se emplea aquí para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad., irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, que corresponden a una relación razonable beneficio/riesgo.
Según se usa aquí, "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto de origen se modifica fabricando sales de ácido o base del mismo. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formadas, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales aceptables farmacéuticamente de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de origen que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Reminton's Pharmaceutical Sciences, 17ª Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
"Profármacos" pretende incluir cualesquiera vehículos enlazados covalentemente que liberan el fármaco de origen activo según la fórmula (I) in vivo cuando se administra tal profármaco a un sujeto mamífero. Se preparan profármacos de un compuesto de fórmula (I) modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se dividan, en manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto de origen. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en los que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero el profármaco o un compuesto de fórmula (I), se divide para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmula (I), y similares. Los profármacos preferidos son profármacos amina en los que el grupo amina está unido a un grupo seleccionado entre OH, alcoxi C_{1-4}, ariloxi C_{6-10}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4} alcoxicarbonilo C_{1-4} y arilcarboniloxi C_{6-10} alcoxicarbonilo C_{1-4}. Los profármacos más preferidos son OH, metoxi, etoxi, benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo y metilcarboniloximetoxicarbonilo.
"Compuesto estable" y "estructura estable" se entiende que indican un compuesto que es suficientemente robusto para perdurar al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Síntesis
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas seguidamente. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones a efectuar. Se entenderá por los expertos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consecuente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. Se reconocerá también que otra consideración principal en la planificación de cualquier vía sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para proteger los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe autorizado que describe las muchas alternativas para el práctico entrenado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
Esquema 1
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Los núcleos genéricos representados en el Esquema 1 pueden fabricarse a partir de compuestos nitro o a partir de la sustitución del halógeno correspondiente con los fragmentos HNR^{d} o HO en presencia de una base. La reducción del grupo nitro puede proporcionar anilinas. La ciclación de las anilinas con ácido fórmico, ortoformiato de trialquilo, fosgeno, disulfuro de carbono, cloruro de sulfurilo, cloruro de oxalilo, cloruro de \alpha-cloroacetilo, cloruro de \beta-cloroacetilo, \alpha-cloroacetal, \beta-cloroacetato, cloruro de \alpha-clorosulfonilo o cloruro de \beta-clorosulfonilo puede formar los núcleos cíclicos. La alquilación del NH en el nuevo anillo formado con halo-ZAB puede proporcionar el compuesto deseado.
Las tioamidas y tioésteres de la presente invención pueden obtenerse a partir de las amidas y ésteres correspondientes por tratamiento con P_{2}S_{5} en presencia de una base, o con reactivo de Lawesson (T. Nishio et al., Synthesis 1989, 5, 396).
Esquema 2
15
Los compuestos 6,6-condensados descritos en el Esquema 2 pueden prepararse partiendo con sustitución nucleófila del fluoruro de arilo con HJ^{a}J^{b}NHP en presencia de una base. Después de la separación del grupo protector P, la ciclación intramolecular con un reactivo de deshidratación puede dar los núcleos deseados.
Alternativamente, la deshidratación del ácido con HJ^{a}J^{b}NH_{2}, seguida por sustitución nucleófila intramolecular del fluoruro de arilo por el fragmento J^{b}H en presncia de una base, puede dar los núcleos deseados. Además, pueden reaccionar \omega-(2-bromofenil)alquilaminas con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio para dar los núcleos deseados.
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Esquema 3
16
Los núcleos genéricos representados en el Esquema 3 pueden prepararse a partir de o-haloanilinas N-protegidas. Las anilinas también pueden fabricarse a partir de las anilinas no protegidas o los precursores nitro. La reacción de acoplamiento catalizada por paladio de los haluros con reactivos de zinc que contienen funcionalidad vinilo puede dar los compuestos acoplados. En presencia de catalizador de paladio, las ciclaciones intramoleculares pueden producir compuestos cerrados de anillo, que pueden oxidarse con MCPBA para dar los núcleos 3-oxo. Los derivados 3-oxo pueden elaborarse adicionalmente, seguido por la N-alquilación con halo-ZAB, para proporcionar los compuestos deseados.
Esquema 4
17
Los núcleos N-sustituidos ilustrados en el Esquema 4 pueden obtenerse a partir de o-halógenoanilinas N-protegidas. El acoplamiento catalizado por metal del haluro con un reactivo de zinc que contiene una funcionalidad éster puede dar el compuesto acoplado. La desprotección del grupo P del nitrógeno puede dar el compuesto cíclico. Puede realizarse una elaboración y N-alquilación adicionales como se ha descrito previamente.
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Esquema 5
18
Puede convertirse bromo en 5-bromoisatina disponible comercialmente en otras funcionalidades por reacciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio y sustituciones nucleófilas. Los compuestos deseados pueden obtenerse después por N-alquilación con halo-ZAB.
Esquema 6
19
El Esquema 6 proporciona una vía a algunas de las dicetonas de la presente invención. La oxidación de o-alilanilina (véase Esquema 3) con MnO_{2} puede proporcionar una cetona. La cetona puede experimentar después adición de Michael, seguida por apagado con clorosilano, para dar sililéter vinílico cíclico. El sililéter vinílico puede oxidarse con NMMO en presencia de OsO_{4} para formar la \alpha-hidroxicetona, que puede oxidarse adicionalmente con Pb(Oac
\hbox{) _{4} }
en piridina para formar la dicetona. El compuesto deseado puede obtenerse por N-alquilación con un halo-ZAB apropiado.
Esquema 7
20
La preparación de dicetonas adicionales se muestra en el Esquema 7. La sustitución nucleófila del fluoruro de arilo con éster de monometilo de ácido 2-cetosuccínico, seguida por descarboxilación, puede dar \beta-aril-\alpha-cetoéster. La protección del grupo carbonilo, reducción del grupo nitro y desprotección del grupo carbonilo pueden proporcionar el compuesto intermedio final que se cicla y alquila después.
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Esquema 8
21
Pueden hacerse ureas/sulfonilureas 6,6-condensadas como se muestra en el Esquema 8 (J= CO, SO_{2}). La bromación de 2-metilnitrobenceno con NBS puede dar el bromuro de bencilo, que puede convertirse fácilmente en la amina. Después de reducir el grupo nitro, la ciclación con COCl_{2} o SO_{2}Cl_{2} puede proporcionar los núcleos deseados.
Esquema 9
22
El Esquema 9 ilustra una vía a sulfonamidas condensadas. La adición de NaHSO_{3} a la olefina (véase Esquema 3) puede dar el ácido sulfúrico correspondiente (Li, C., Synthesis 1991, 244). La separación del grupo P y posterior deshidratación con el ácido sulfúrico puede proporcionar sulfonamida, que puede experimentar N-alquilación para proporcionar los productos deseados.
Esquema 10
23
En el Esquema 10 se muestra una vía a una sulfonamida 6,5-condensada. La N-alquilación de la anilina con halo-ZAB, seguida por tratamiento con ClCH_{2}SO_{2}Cl y una base, puede dar el núcleo deseado (Wojciechowski, K., Synthesis 1992, 571).
Esquema 11
24
Los anillos heterocíclicos 6,5-condensados en los que J^{b} es N-R^{d} u O se preparan por acoplamiento mediante rodio con una azida apropida, Cl-Q-CH(R)N_{2} (Esquema 11). La desprotonación del metino bencílico con LDA seguida por adición del halo-ZAB correspondiente proporciona el producto deseado.
Esquema 12
25
La síntesis de los heterociclos 6,6-condensados (J^{b} es N-R^{d} u O) puede obtenerse mediante adición por radical a un derivado de acetileno como se muestra (por ejemplo, Bu_{3}SnH) o transmetalación del bromo aromático con n-BuLi o acoplamiento por paladio con Pd(OAc)_{2} y finalmente apagado con el compuesto R^{a}-halo deseado para proporcionar el compuesto intermedio mostrado en el Esquema 12. La adición de cuprato (Li(CN)Cu-Z-A-B) y apagado de nuevo con el compuesto R^{b}-halo apropiado debe proporcionar el heterociclo 6,6-condensado deseado objetivo.
Esquema 13
26
La acilación de un reactivo de partida anilino o fenólico (J^{b}= N-R^{d} u O) con un cloruro de ácido de éster de metilo funcionalizado seguida por saponificación debe proporcionar el compuesto intermedio ácido deseado (Esquema 13). La cloración al cloruro de ácido con cloruro de tionilo puede proporcionar el compuesto intermedio cloruro de ácido que puede someterse después a las condiciones de Friedel Crafts para proporcionar el heterociclo objetivo. El heterociclo resultante puede funcionalizarse adicionalmente mediante una olefinación de Wittig, seguida por hidrogenación y alquilación para producir el heterociclo totalmente funcionalizado. El grupo Z bencílico puede acoplarse después a los grupos A-B para proporcionar el compuesto objetivo.
Esquema 14
27
Las 6,6-sulfonamidas en el Esquema 14 pueden prepararse a partir de la halosulfonamida apropiada usando NaOH y DMSO (Synthesis 1992, (6), 571-6). La alquilación con NaH y halo-ZAB debe proporcionar el objetivo deseado. Este mismo método puede usarse para preparar las amidas cíclicas 6,6-condensadas en el Esquema 15.
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Esquema 15
28
Esquema 16
29
Pueden prepararse isatinas 5,6-condensadas a partir de la indanona correspondiente (Esquema 16). La oxidación con SeO_{2} en ácido acético seguida por alquilación o bromación/hidrólisis debe proporcionar el compuesto intermedio isotina clave (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1995, 1(24), 3117-24). Este puede alquilarse después con el halo-ZAB correspondiente para proporcionar la isatina deseada objetivo.
Esquema 17
30
Los carbociclos 6,6-condensados mostrados en el Esquema 17 pueden prepararse a partir de la 3-tetralona correspondiente mediante alquilación con NaH R-halo o NBS, seguida por una segunda alquilación con halo-ZAB. La oxidación con SeO_{2} proporciona la dicetona deseada que se dialquila después con R^{e}-halo y R^{f}-halo secuencialmente usando NaH como base para producir el objetivo deseado.
Preparación del grupo A-B de Fórmula I
Los compuestos de esta invención en los que B es un residuo carbocíclico o heterocíclico como se ha definido en la Fórmula I se acoplan a A como se muestra genéricamente y mediante ejemplo específico en los Esquemas 18 y 19, respectivamente. Alguno o ambos de los A y B puede estar sustituido con 0-2 R^{4}. W se define como un nitrógeno protegido adecuado, tal como NO_{2} o NHBOC; un azufre protegido, tal como S-tBu o SMOM; o un éster de metilo. Un intercambio halógeno-metal del bromo en bromo-B con n-butil litio, apagado con borato de triisopropilo e hidrólisis ácida da el ácido borónico requerido, B-B(OH)_{2}. La subunidad W-A-Br puede enlazarse ya al anillo M antes de la reacción de acoplamiento de Suzuki. La desprotección proporciona la subunidad completa.
Esquema 18
31
El Esquema 19 describe un ejemplo típico de cómo se prepara la subunidad A-B para incorporación al anillo M. Se protege 4-bromoanilina como Boc-derivado y se acopla a ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico en condiciones de Suzuki. El ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico se prepara por el método descrito por Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). La desprotección con TFA puede proporcionar el compuesto aminobifenilo. El aminobifenilo se acopla después a las estructuras de anillo de núcleo como se describe a continuación.
Esquema 19
32
Cuando B se define como X-Y, se aplica la siguiente descripción. Los grupos A y B están disponibles a través de fuentes comerciales, son conocidos en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por adaptación de procedimientos estándares conocidos por los prácticos expertos en la técnica de síntesis orgánica. También están disponibles los grupos funcionales reactivos requeridos unidos a análogos de A y B a través de fuentes comerciales, son conocidos en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por adaptación de procedimientos estándares conocidos por los prácticos expertos en la técnica de síntesis. En las tablas que siguen se expone la química requerida para efectuar el acoplamiento de A a B.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A Preparación de enlaces de éster de amida, urea, sulfonamida y sulfamida entre A y B
33
La química de la Tabla A puede realizarse en disolventes apróticos tales como un clorocarburo, piridina, benceno o tolueno, a temperaturas variables de -20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente y con o sin una base trialquilamina.
TABLA B Preparación de enlaces cetona entre A y B
Si A contiene: el sustituyente reactivo de Y es: para dar el siguiente producto A-X-Y:
A-C(O)Cl BrMg-Y A-C(O)-Y
A-CR^{2}R^{2a}C(O)Cl BrMg-Y A-CR^{2}R^{2a}C(O)-Y
A-C(O)Cl BrMgCR^{2}CR^{2a}-Y A-C(O)CR^{2}R^{2a}-Y
A-CR^{2}R^{2a}C(O)Cl BrMgCR^{2}CR^{2a}-Y A-CR^{2}R^{2a}C(O)CR^{2}R^{2a}-Y
La química de acoplamiento de la Tabla B puede realizarse por una variedad de métodos. El reactivo de Grignard requerido para Y se prepara a partir de un análogo de halógeno de Y en éter, dimetoxietano o tetrahidrofurano secos entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Este reactivo de Grignard puede hacerse reaccionar directamente en condiciones muy controladas, que son baja temperatura (-20ºC o inferior) y con un gran exceso de cloruro de ácido o con complejo de bromuro de cobre sulfuro de dimetilo catalítico o estequiométrico en sulfuro de dimetilo como disolvente o con una variante del mismo. Otros métodos disponibles incluyen transformar el reactivo de Grignard al reactivo de cadmio y acoplar según el procedimiento de Carson y Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3 601, 1955) o acoplamiento mediado por Fe(acac)_{3} según Fiandanesse et al. (Tet. Lett., 4805, 1984), o un acoplamiento mediado por catálisis con manganeso(II) (Cahiez y Laboue, Tet. Lett., 33(31), 4437, 1992).
TABLA C Preparación de enlaces éter y tioéter entre A y B
Si A contiene: el sustituyente reactivo de Y es: para dar el siguiente producto A-X-Y:
A-OH Br-Y A-O-Y
A-CR^{2}R^{2a}-OH Br-Y A-CR^{2}R^{2a}O-Y
A-OH Br-CR^{2}R^{2a}-Y A-OCR^{2}R^{2a}-Y
A-SH Br-Y A-S-Y
A-CR^{2}R^{2a}-SH Br-Y A-CR^{2}R^{2a}S-Y
A-SH Br-CR^{2}R^{2a}-Y A-SCR^{2}R^{2a}-Y
Los enlaces éter y tioéter de la Tabla C pueden prepararse haciendo reaccionar los dos componentes en un disolvente aprótico polar tal como acetona, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico o t-butóxido potásico a una temperatura variable de la ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente usado.
TABLA D Preparación de enlaces -SO- y -SO_{2}- de tioéter de la Tabla C
Si el material de partida es: se oxida con alúmina/oxona húmedas se oxida después con ácido
para dar: m-cloroperbenzoico para dar:
A-S-Y A-S(O)-Y A-SO_{2}-Y
A-CR^{2}R^{2a}S-Y A-CR^{2}R^{2a}S(O)-Y A-CR^{2}R^{2a}SO_{2}-Y
A-SCR^{2}R^{2a}-Y A-S(O)CR^{2}R^{2a}-Y A-SO_{2}CR^{2}R^{2a}-Y
Los tioéteres de la Tabla C sirven como un material de partida conveniente para la preparación de los análogos de sulfóxido y sulfona de la Tabla D. Una combinación de alúmina y oxona húmedas puede proporcionar un reactivo fiable para la oxidación del tioéter al sulfóxido como se indica por Greenhalgh (Syn. Lett. 1992, 235). La sulfona puede prepararse según el método de Satoh (Chem. Lett. 1992, 381) usando ácido m-cloroperbenzoico.
Un compuesto de Fórmula I puede tener más de un isómero y uno de los isómeros puede mostrar una actividad superior comparado con el otro. Así, se considera que cada isómero es una parte de la presente invención. Por ejemplo, ambos estereoisómeros de las siguientes indolinonas se consideran parte de la presente invención.
35
Cuando se requiere, puede conseguirse la separación del material racémico por HPLC usando una columna quiral o por resolución usando un agente de resolución tal como cloruro canfónico como en Steven D. Young et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 2602-2605. También puede sintetizarse directamente un compuesto quiral de Fórmula I usando un catalizador quiral o un ligando quiral, por ejemplo, Andrew S. Thompson et al., Tet. Lett. 1995, 36, 8937-8940. Además, la separación puede conseguirse por cristalización selectiva, opcionalmente en presencia de un ácido o base quiral, formando por ello una sal quiral.
Otros aspectos de la invención se evidenciarán en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones ejemplares, que se dan para ilustración de la invención y no se pretende que la limiten.
Ejemplos
Ejemplos 1 y 2
1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona (Ejemplo 1) y 1N-(2'-amino- sulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-5-amidinobencimidazolinona (Ejemplo 2) Preparación de 6-cianobencimidazolinona
Después de tratar 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (3,26 g, 20 mmoles) con hidrógeno en MeOH (300 ml) en presencia de paladio al 5% sobre carbono activo (1 g) a temperatura ambiente (ta) durante 16 horas, se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró para dar 3,4-diaminobenzonitrilo (2,4 g, rendimiento 90%). Una solución de 3,4-diaminobenzonitrilo (2 g, 15 mmoles) en THF (100 ml) se trató con carbonildiimidazol (CDI, 3,2 g, 19 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con HCl 1 N (30 ml) y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración dieron 5-cianobencimidazolinona (1,9 g, 80%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,40 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H); MS: 160,1 (M+H)^{+}.
Preparación de cloruro de 2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonilmetileno
La acilación de 4-[(o-SO_{2}NHtBu)-fenil]anilina (3 mmoles) con cloruro de 2-cloroacetilo (4 mmoles) en CH_{3}CN (100 ml) en presencia de K_{2}CO_{3} (4 mmoles) se efectuó a ta durante 16 horas. Se filtró la mezcla. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto con rendimiento casi cuantitativo. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,53 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,58 (s, 1H), 1,02 (s, 9H); MS(CI): m/z 381 (M+H)^{+}.
Preparación de 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-cianobencimidazolinona y 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-5-cianobencimidazolinona
Una solución de 5-cianobencimidazolinona (159 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se trató con NaH (4 mmoles), seguido por adición de cloruro de 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetilo (380 mg, 1 mmol), La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se extrajo después con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}, seguido por purificación y aislamiento en HPLC, para dar 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-cianobencimidazolinona (80 mg, 16%) y 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-5-cianobencimidazolinona (120 mg, 24%). Ambos regioisómeros tienen ESMS m/z: 465 (M+H). Para el isómero 6-ciano: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,11 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63-7,62 (m, 1H), 7,51 (td, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 0,99 (s, 9H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 167,28, 156,85, 143,46, 141,60, 139,10, 137,26, 135,85, 133,90, 133,05, 131,49, 130,16, 129,53, 128,75, 127,52, 120,59, 120,42, 113,58, 110,14, 105,64, 54,99, 44,56, 30,06. Para el isómero 5-ciano: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,08 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,49 (td, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,01 (s, 2H), 0,99 (s, 9H).
Preparación de 1N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona y 1N-(2'- aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-5-amidinobencimidazolinona
Una solución de 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-cianobencimidazolinona (0,16 mmoles) en EtOH (10 ml) se saturó con HCl gaseoso y se agitó a 0ºC durante 16 horas. La solución se concentró para dar un residuo, que se trató con NH_{4}OAc (42 mg, 0,64 mmoles) en NH_{3} 2 N en EtOH (10 ml) a ta durante 16 horas. Después de concentrar la mezcla, el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (45 mg, 61%). Usando condiciones de reacción de Pinner generales, se convirtió 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-5-cianobencimidazolinona (0,24 mmoles) en su derivado amidino (60 mg, 54%). Para el Ejemplo 1: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,08 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 2H), 7,59-7,55 (m, 3H), 7,50 (td, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 168,44, 167,52, 156,97, 143,08, 141,54, 139,03, 137, 37, 134,89, 133,66, 132,92, 132,70, 131,26, 128,73, 128,61, 123,56, 122,07, 120,58, 110,74, 108,96, 44,63; ESMS: 465
(M+H)^{+}; HRMS: (M+H) calculado para C_{22}H_{20}N_{6}O_{4}S_{1} 465,1345, encontrado 465,1335; Análisis (C_{22}H_{18}N_{4}O_{1}+ 1,5 TFA + 0,08 HCl + 1 H_{2}O) C, H, N, S, F, Cl. Para el Ejemplo 2: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,09 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H); ESMS: 465,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 1N-(4'-(p-clorofenil)tiazolil-2'-amino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona Preparación de 1N-(4'-(p-clorofenil)tiazolil-2'-amino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona
Una mezcla de 1N-Boc-5-cianobenzoimidazolinona (210 mg, 0,81 mmoles), 2-(2-cloroacetamido)-4-(p-clorofenil)
-5-tiazol (255 mg, 0,89 mmoles) y K_{2}CO_{3} (138 mg, 1,0 mmoles) en acetona (10 ml) se agitó a 68ºC durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio un producto crudo, que experimentó una reacción de Pinner, seguida por purificación mediante HPLC, para dar el producto (150 mg, 43,3% para las dos etapas). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 168,51, 167, 09, 159,04, 156,88, 150,20, 136,79, 134,66, 134,55, 130,31, 129,76, 128,53, 123,70, 123,17, 122,65, 109,89, 109,49, 109,81, 44,01; ESMS m/z 427,2 (M+H)^{+}; HRMS: (M+H) calculado para C_{19}H_{15}N_{6}O_{2}S_{1}Cl_{1} 427,0744, encontrado 427,0743; Análisis: (C_{19}H_{15}N_{6}O_{2}S_{1}Cl_{1} + 1,57 TFA + 0,22 HCl + 3 H_{2}O) C, H, N, S, F, Cl.
Ejemplo 4 5-Amidino-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)bencimidazolinona Preparación de cloruro de 1N-(4-bencilpiperidino)carbonilmetilo
Una solución de 4-bencilpiperidina (17,5 g, 100 mmoles) en THF (250 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (14 g, 101 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (11,3 g, 100 mmoles) a ta durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró y se disolvió después en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto (21,6 g, 91,5%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,32-7,12 (m, 5H), 4,09 (s, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 2,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 4H), 1,28-1,12 (m, 2H).
Preparación de 1N-(4-bencilpiperidino)carbonilmetilamina
A una solución de cloruro de 1N-(4-bencilpiperidino)carbonilmetilo (3,3 g, 14 mmoles) en acetona (48 ml) y agua (32 ml) se añadió NaN_{3} (1,4 g, 21 mmoles), y la mezcla resultante se tuvo a reflujo durante 16 horas. Se concentró la mezcla, y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un compuesto intermedio azida como un aceite. El aceite se disolvió en MeOH (200 ml) y se trató con hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbono durante 16 horas. Se filtró la mezcla, y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (2,8 g, 82% para las dos etapas) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 7,3 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,74-3,61 (m, 1H), 3,46 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1,91-1,68 (m, 6H), 1,17-1,13 (m, 2H); MS(CI) m/z 233 (M+H).
Preparación de 4-ciano-2-nitro-1N-(1'N-(4-bencilpiperidino)carbonilmetil)anilina
Una solución de cloruro de 4-ciano-2-nitrobenceno (1,82 g, 10 mmoles), 1N-(4-bencilpiperidino)carbonilmetilamina (2 g, 8,6 mmoles) y NaHCO_{3} (0,84 g, 10 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó a 100ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a ta, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se filtró. El residuo se lavó con agua y EtOAc y se secó con aire para dar el producto (1,6 g, 49,2%) como un sólido dorado. El filtrado se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar más del mismo producto (1,1 g, 29%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,33 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33-7,20 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,85-1,95 (m, 3H), 1,22 (q, J = 12,5 Hz, 2H); MS(CI) m/z 379 (M+H).
Preparación de 2-amino-4-ciano-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)anilina
Una solución de 4-ciano-2-nitro-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)anilina (1,6 g, 4,23 mmoles) en
MeOH (120 ml) se trató con hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbono (0,2 g) durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, seguido por purificación mediante CC con CH_{2}Cl_{2} para dar el producto (1,33 g, 90%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,26-7,03 (m, 6H), 6,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (s ancho, 1H), 4,54 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,65 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,03 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,53-2,51 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,35-1,05 (m, 2H); MS(CI) m/z 349 (M+H).
Preparación de 5-ciano-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)benzoimidazolinona
Una solución de 2-amino-4-ciano-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)anilina (320 mg, 0,94 mmoles) en THF (10 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1 mmol) a ta durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó en placas de TLC con EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2} para dar el producto (303 mg, 86,2%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,38-7,12 (m, 7H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 24,2 Hz, J = 16,8 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,11 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61-2,58 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 3H), 1,26-1,21 (m, 2H); MS(CI) m/z 375,3 (M+H).
Preparación de 5-amidino-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)benzoimidazolinona
Usando condiciones de Pinner seguido por purificación en HPLC, se convirtió 5-ciano-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)benzoimidazolinona (300 mg, 0,8 mmoles) en el producto (195 mg, 62,5%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,54 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,14 (m, 6H), 4,94 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,12 (td, J = 13,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 2,64 (td, J = 13,3 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,78 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,39-1,29 (qd, J = 12,7 Hz, J = 4,0 Hz, 1H), 1,15 (qd, J = 12,7 Hz, J = 4,0 Hz, 1H); MS(ES) m/z 392,3 (M+H); HRMS: (M+H) calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2} 392,2087, encontrado 392,2071; Análisis: (C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}+ 1,0 TFA+ 0,07 HCl).
Ejemplo 5 1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-3N-\beta-hidroxietilen-6-amidinobencimidazolinona Preparación de 3-amino-4N-(\beta-hidroxietilen)aminobenzonitrilo
Una solución de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (18,3 g, 100 mmoles), \beta-hidroxietilenamina (15 g, 245 mmoles) y NaHCO_{3} (8,4 g, 100 mmoles) en MeOH (200 ml) se tuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla se trató con hidrógeno gaseoso en presencia de Pd al 10% sobre carbono (0,5 g) en MeOH (20 ml) durante dos días. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. El residuo resultante se repartió en EtOAc y agua. La capa orgánica se neutralizó con HCl 1 N a pH 7, y se lavó después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto (16 g, 90,4% para las dos etapas). MS(CI) m/z 178 (M+H); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,00 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
Preparación de 1N-\beta-hidroxietilen-5-cianobenzoimidazolinona
Después de añadir lentamente una solución de 3-amino-4N-(\beta-hidroxietilen)aminobenzonitrilo (6 g, 33,7 mmoles) en THF (300 ml) a una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (6g, 37 mmoles) en THF (200 ml), la mezcla resultante se agitó a ta durante 24 horas. Se concentró la mezcla y el residuo se disolvió en EtOAc (300 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (50 ml), agua (50 ml x 2) y salmuera (30 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto (5,9 g, 100%). MS(CI) m/z 204 (M+H); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,26 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Preparación de 1N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-3N-\beta-hidroxietilen-6-amidinobencimidazolinona
A una solución de 1N-\beta-hidroxietilen-5-cianobenzoimidazolinona (100 mg, 0,5 mmoles) en acetona (5 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (138 mg, 1 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmoles) y cloruro de N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetilo (190 mg, 0,5 mmoles). Después de tenerse a reflujo durante 16 horas, se diluyó la mezcla con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (x 2) y salmuera (x 2), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un producto crudo del nitrilo intermedio. El nitrilo se ejecutó directamente en una reacción de Pinner, seguido por purificación mediante HPLC para dar el compuesto del título (130 mg, 51% para las dos etapas). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,08 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59-7,45 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 4,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,09 (t, J = 7,7 Hz, 2H); ESMS: m/z 509,4 (M+H
\hbox{) ^{+} .}
Ejemplo 6 1N-(1'N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil)-6-amidinobenzoxazolinona Preparación de 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo
Una solución de 4-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo (10 g, 61 mmoles) en MeOH (200 ml) se trató con hidrógeno gaseoso a través de un matraz en presencia de Pd al 5% sobre carbono activo (0,5 g) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar el producto (8,2 g, 100%).
Preparación de 6-cianobenzoxazolinona
A una solución de 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo (8,2 g, 61 mmoles) en THF (200 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (11,6 g, 72 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó después la reacción con HCl 1 N (50 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 6-cianobenzoxazolinona (9,8 g, 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,49 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
Preparación de 1N-(1'N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona
Una mezcla de 6-cianobenzoxazolinona (160 mg, 1 mmol), cloruro de 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenila-
mino)carbonilmetileno (380 mg, 1 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmoles) y K_{2}CO_{3} (207 mg, 1,5 mmoles) en acetona (10 ml) se tuvo a reflujo durante 4 horas. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N a pH 7 y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un producto crudo. El producto crudo experimentó una reacción de Pinner, seguido por purificación mediante HPLC para dar el producto del título (232 mg, 50%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,12 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,7 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H); ); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 169,12, 164,26, 158,60, 154,17, 142,25, 139,74, 139,01, 132,49, 131,54, 131,17, 129,75, 129,50, 127,93, 127,33, 125,52, 123,78, 118,42, 117,24, 51,69; ESMS: m/z 466,4 (M+H)^{+}; HRMS: (M+H) calculado para C_{22}H_{20}N_{5}O_{5}S_{1} 466,1185, encontrado 466,1157.
Ejemplo 7 1N-(N-p-(4'-oxazolil)fenilamino)carbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona Preparación de 1N-(N-p-(4'-oxazolil)fenilamino)carbonilmetil-6-cianobenzoxazolinona
Una mezcla de 6-cianobenzoxazolinona (160 mg, 1 mmol), p-(4-oxazolil)fenilcloroacetamido (380 mg, 1 mmol), NaI (150 mg, 1 mmol) y K_{2}CO_{3} (138 mg, 1 mmol) en acetona (10 ml) se tuvo a reflujo durante 24 horas y se apagó después con agua (10 ml). La mezcla se filtró y el residuo se recogió y secó para dar un producto crudo (400 mg). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H).
Preparación de 1N-(N-p-(4'-oxazolil)fenilamino)carbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona
Se continuó un producto crudo de 1N-(N-p-(4'-oxazolil)fenilamino)carbonilmetil-6-cianobenzoxazolinona (1
mmol) en una reacción de Pinner, seguido por purificación mediante HPLC, para dar el producto (100 mg, 26,5%); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,28 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H); ESMS: m/z 378 (M+H)^{+}; Análisis: (C_{19}H_{15}N_{5}O_{4} + 0,4 TFA + 0,85 HCl + 3 H_{2}O).
Ejemplo 8 1N-(1'N-(4'N-bencilsulfonilpiperazino)carbonilmetil)-6-amidinobenzoxazolinona Preparación de N-bencilsulfonilpiperazina
La acilación de N-Boc-piperazina (1,86 g, 10 mmoles) con cloruro de bencilsulfonilo (1,9 g, 10 mmoles) en CH_{3}CN (20 ml) en presencia de Na_{2}CO_{3} (1,01 g, 12 mmoles) se efectuó a ta durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 1N-Boc-4N-bencilsulfonilpiperazina (3,3 g, 98%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,39 (s ancho, 5H), 4,23 (s, 2H), 3,38-3,35 (m, 4H), 3,07-3,05 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). El compuesto intermedio Boc se desprotegió con HCl 4 M en dioxano (20 ml) a ta durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto (1,9 g, 81%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,46-7,43 (s ancho, 5H), 4,22 (s, 2H), 3,11-3,08 (m, 4H), 2,83-2,79 (m, 4H).
Preparación de N-bencilsulfonilpiperazino-2-cloroacetamido
La acilación de N-bencilsulfonilpiperazina (1,9 g, 7,9 mmoles) con cloruro de cloroacetilo (1,13 g, 10 mmoles) en CH_{3}CN (20 ml) en presencia de Na_{2}CO_{3} (10 mmoles) se efectuó a ta durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el producto (2,34 g, 95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,39 (s ancho, 5H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,14-3,11 (m, 4H).
Preparación de 1N-(1'N-(4'N-bencilsulfonilpiperazino)carbonilmetil)-6-amidinobenzoxazolinona
Una mezcla de 6-cianobenzoxazolinona (80 mg, 0,5 mmoles), N-bencilsulfonilpiperazino-2-cloroacetamido (158 mg, 0,5 mmoles) y K_{2}CO_{3} (138 mg, 1 mmol) en acetona (5 ml) se tuvo a reflujo durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio un producto crudo, que se purificó en placas de TLC para dar el precursor ciano. El precursor ciano se continuó en una reacción de Pinner, seguida por purificación mediante HPLC, para dar el producto (56 g, 20% para las dos etapas). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,31 (s ancho, 1,5H), 9,07 (s ancho, 1,5 H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 5H), 4,90 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,57 (s ancho, 2H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,24 (s ancho, 2H), 3,15 (s ancho, 2H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 165,26, 163,88, 153,90, 145,37, 132,03, 130,94, 129,31, 128,43, 128,30, 124,17, 123,29, 110,11, 109,43, 54,79, 45,38, 45,08, 44,14, 43,35, 41,62, 40,41; ESMS: m/z 458,2 (M+H)^{+}; HRMS: (M+H) calculado para C_{21}H_{24}N_{5}O_{5}S_{1} 458,1498, encontrado 458,1516.
Ejemplo 9 7-amidino-1N-(4'-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona Preparación de 7-ciano-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
A una solución de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (18,3 g, 100 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de glicina (12,3 g, 100 mmoles) en EtOH (150 ml) se añadió NaHCO_{3} (25,2 g, 300 mmoles), y la mezcla reultante se tuvo a reflujo durante 16 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró. El residuo resultante se repartió en EtOAc y agua. La capa orgánica se neutralizó con HCl 1 N a pH 7 y se lavó después con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un producto crudo (25 g). Una solución del producto crudo se hidrogenó en MeOH (500 ml) en presencia de Pd al 10% sobre carbono (1,5 g) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró para dar más del mismo producto (19,5 g, 100%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) 10,50 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 1,1 Hz, 2H); MS(CI) m/z 191 (M+NH_{4}).
Preparación de 7-ciano-1N-(p-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
A una solución de 7-ciano-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (4 mg, 20 mmoles) en THF (100 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (152 mg, 1,1 mmoles), 18-corona-6 (230 mg) y 2,4'-dibromoacetofenona (5,54 g, 20 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se filtró. El residuo se lavó con EtOAc y agua y se secó con aire para dar el producto (2,8 g, 37,8%). El filtrado se lavó con salmuera (50 ml x 4), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un material crudo, que se recristalizó en EtOAc (20 ml) para dar el producto (2 g, 27%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,05 (d, J = 1,1 Hz, 2H); MS(CI) m/z 370/372 (M+H).
Preparación de 7-amidino-1N-(4'-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
P.f.: 145-150ºC; MS(ES): m/z 385/387 (M+H); HRMS: (M+H) calculado para C_{17}H_{15}N_{4}O_{2}Br_{1} 389,0436, encontrado 389,0418; Análisis: (C_{17}H_{15}N_{4}O_{2}Br_{1} + 1 TFA + HCl) C, H, N, F, Cl; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,10 (s, 2H).
Ejemplo 10 7-amidino-1N-(3'-amino-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona Preparación de 7-ciano-1N-(3'-amino-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Una mezcla de 7-ciano-1N-(p-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (370 mg, 1 mmol), ácido 3-aminofenioborónico (137 mg, 1 mmol), NaHCO_{3} (210 mg, 2 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg) en THF (10 ml) y agua (1 ml) se tuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla y el residuo se lavó con agua y CH_{2}Cl_{2} y se secó con aire para dar el producto (310 mg, 81,6%). MS(ES): m/z 383,2 (M+H); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,08 (s, 2H).
Preparación de 7-amidino-1N-(3'-amino-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Usando el procedimiento general de la reacción de Pinner, seguido por purificación mediante HPLC, se obtuvo el producto (157 mg, 50%) a partir de su precursor ciano (300 mg, 0,78 mmoles). P.f.: 85ºC; MS(ES): m/z 200,8 (M+H
\hbox{) ^{2+} ;}
HRMS: (M+H) calculado para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2} 400,1774, encontrado 400,1780; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,40 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,12 (s, 2H). Ejemplo 11 7-amidino-1N-(4'-fluoro-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona Preparación de 7-ciano-1N-(4'-fluoro-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Una mezcla de 7-ciano-1N-(p-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (370 mg, 1 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (137 mg, 1 mmol), NaHCO_{3} (210 mg, 2 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg) en THF (10 ml) y agua (1 ml) se tuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un producto crudo (340 mg, 88,1%). MS(ES): m/z 386 (M+H). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (dq, J = 8,8 Hz, J = 2,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,19 (s, 2H).
Preparación de 7-amidino-1N-(4'-fluoro-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Usando condiciones de Pinner, seguido por purificación mediante HPLC, se convirtió el precursor ciano (300 mg, 0,80 mmoles) en el producto (120 mg, 37%). P.f.: 138-140ºC; MS(ES): m/z 403 (M+H); ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dq, J = 5,3 Hz, J = 2,1 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,11 (s, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 192,51, 165,72, 145,43, 142,16, 135,74, 133,37, 128,85, 128,74, 128,64, 127,38, 126,88, 124,34, 115,60, 115,32, 113,80, 113,21, 48,48, 45,51; Análisis: (C_{23}H_{19}N_{4}O_{2}F_{1} + 1,2 TFA + 0,05 HCl + 1 H_{2}O) C, H, N, F, Cl.
Ejemplo 12 7-amidino-1N-[1,1']bifenilcarbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona Preparación de 7-amidino-1N-[1,1']bifenilcarbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Una mezcla de 7-ciano-1N-(p-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (185 mg, 0,5 mmoles), 4-fenil-2'-bromoacetofenona (137 mg, 0,5 mmoles), K_{2}CO_{3} (210 mg, 2 mmoles) y 18-corona-6 (20 mg) en THF (10 ml) se agitó durante 16 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un producto crudo, que se continuó en una reacción de Pinner, seguida por purificación mediante HPLC, para dar el producto (120 mg, 37%) como un sólido. P.f.: 148-150ºC; MS(ES): m/z 385,2 (M+H)^{+}; HRMS: (M+H) calculado para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2} 385,1664, encontrado 385,1650; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,12 (s, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 192,51, 165,72, 145,43, 142,16, 135,74, 133,37, 128,85, 128,74, 128,64, 127,38, 126,88, 124,34, 115,60, 115,32, 113,80, 113,21, 48,48, 45,51; Análisis: (C_{23}H_{19}N_{4}O_{2}F_{1} + 1,2 TFA + 0,05 HCl + 1 H_{2}O) C, H, N, F, Cl.
Ejemplos 13 y 14
7-amidino-1N-(2'-ter-butilsulfonamido-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (Ejemplo 13) y 7-amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (Ejemplo 14) Preparación de 7-ciano-1N-(4'-sulfonamido-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Una mezcla de 7-ciano-1N-(p-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (370 mg, 1 mmol), ácido o-ter-butilsulfonamidofenioborónico (257 mg, 1 mmol), NaHCO_{3} (210 mg, 2 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (90 mg) en THF (20 ml) y agua (2 ml) se tuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un producto crudo, que se purificó en placas de TLC para dar el producto (340 mg, 67,7%). MS(ES): m/z 503 (M+H); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64-7,53 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 1,08 (s, 9H).
Preparación de 7-amidino-1N-(2'-ter-butilsulfonamido-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona y 7-amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Usando el procedimiento general de la reacción de Pinner, seguido por purificación mediante HPLC, se convirtió el precursor ciano (340 mg, 0,67 mmoles) en el Ejemplo 13 (80 mg, 23%) y el Ejemplo 14 (120 mg, 38,7%), respectivamente. Para el Ejemplo 13: HRMS: (M+H) calculado para C_{27}H_{30}N_{5}O_{4}S_{1}520,2019, encontrado 520,2013; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12 (dd, J = 1,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 1,07 (s, 9H); Análisis: (C_{27}H_{30}N_{5}O_{4}S_{1} + 1,1 TFA + 0,5 H_{2}O) C, H, N, S, F, Cl. Para el Ejemplo 14: HRMS: (M+H) calculado para C_{23}H_{21}N_{5}O_{4}S_{1}464,1379, encontrado 464,1394; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,13 (s, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 194,11, 167,16, 147,52, 143,64, 143,11, 140,84, 135,23, 133,09, 132,95, 131,29, 129,44, 128,89, 128,71, 125,78, 116,77, 115,20, 114,66, 54,77, 47,04.
Ejemplo 15 1N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-7-amidino-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona Preparación de 1N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-7-amidino-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Una mezcla de 7-ciano-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (173 mg, 1 mmol), K_{2}CO_{3} (152 mg, 1,1 mmoles), 18-corona-6 (15 mg) y cloruro de 1N-(2'-ter-butilaminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetilo (380 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (50 ml x 4), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un producto crudo del compuesto nitrilo, que experimentó una reacción de Pinner y purificación por HPLC, para dar el producto (210 mg, 44% para las dos etapas). ESMS: m/z 479,2 (M+H); HRMS: (M+H) calculado para C_{23}H_{23}N_{6}O_{4}S_{1} 479,1502, encontrado 479,1491; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62-7,54 (m, 5H), 7,52 (td, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,51 (s ancho, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 168,44 167,52, 156,97, 143,08, 141,54, 139,03, 137,37, 134,89, 133,66, 132,92, 132,70, 131,26, 128,73, 128,61, 123,56, 122,07, 120,58, 110,74, 108,96, 44,63.
Ejemplo 16 6-amidino-1N-([1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona Preparación de éster de etilo de 2N-Boc-amino-5-cianofenilglicina
A una solución de N-Boc-2-amino-5-cianoanilina (4,66 g, 20 mmoles) en DMF (80 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (2,76 g, 20 mmoles), 18-corona-6 (0,3 g) y bromoacetato de etilo (3,5 g, 22 mmoles). Después de agitar la mezcla a 70ºC durante 16 horas, se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración, seguida por purificación mediante CC con EtOAc al 5% en CH_{2}Cl_{2}, proporcionó el producto (2,4 g, 41%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1), 7,15 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,43 (s ancho, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparación de 6-ciano-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Se trató éster de etilo de N-Boc-2-amino-5-cianofenilglicina (2,6 g, 8,17 mmoles) en MeOH (20 ml) con HCl 4 M en dioxano (20 ml) a ta durante 16 horas. Se añadió a la mezcla Et_{2}O hasta no aparecer más sólido. El sólido se recogió, se lavó con Et_{2}O y se secó con aire para dar el producto (1,4 g, 82%). ^{1}H NMR (CD_{3}COCD_{3}) \delta 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H).
Preparación de 6-amidino-1N-([1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
Una mezcla de 6-ciano-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (171 mg, 0,82 mmoles), 4-fenil-2'-bromoacetofenona (277 mg, 1 mmol), K_{2}CO_{3} (140 mg, 1 mmol) y 18-corona-6 (30 mg) en DMF (5 ml) se agitó durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc (160 ml) y agua (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, concentró y purificó en placas de TLC para dar una 6-ciano-1N-(4'-fenilfenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (110 mg, 37%). El precursor ciano se continuó en una reacción de Pinner, seguida por purificación mediante HPLC, para dar el producto (30 mg, 26%) como un sólido. HRMS: (M+H) calculado para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2} 385,1651, encontrado 385,1652; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,52 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,15 (s ancho, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,07 (s, 2H).
Ejemplo 17 1N-([1,1']bifenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona Preparación de 3-[1,1']bifenil-1,2-propen-3-ona
Se añadieron trans-bencil(cloro)bis-(trifenilfosfina)paladio(II) (0,24 mmoles, 0,18 g) y viniltributilestaño (47,31 mmoles, 15 g) a una suspensión de cloruro de [1,1']-bifenilcarbonilo (45,49 mmoles, 9,82 g) en 30 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante aprox. 15 h. Se vertió después la mezcla de reacción en dietiléter y se lavó con agua y solución de KF semisaturada. Se filtraron las sales de estaño y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo vacío. El material crudo se purificó mediante técnica cromatográfica estándar para dar el producto como un sólido blanco. LRMS: m/z 209 (M+H, 100). ^{1}H NMR (CDCl_{3},, 300 MHz) \delta 8,50 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,95 (dd, 1H).
Preparación de 1N-([1,1']bifenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona
Se sintetizó 6-cianobenzoxazolinona (5,0 mmoles, 0,80 g) como se ha descrito previamente y se añadió a una solución de 3-[1,1']bifenil-1,2-propen-3-ona (5,0 mmoles, 1,04 g) y trietilamina (10,00 mmoles, 1,39 ml) en 40 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó de temperatura ambiente a 77ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y puso bajo alto vacío para dar el producto crudo. El material crudo se usó directamente. LRMS: m/z 386 (M+NH_{4}, 100). La 1N-[[1,1']bifenilcarbonil]etil-6-cianobenzoxazolinona se convirtió en su benzamidina correspondiente mediante la síntesis de Pinner y amidinación con carbonato amónico para dar 1N-[4-bifenilcarbonil]etil-6-amidinobenzoxazolinona cruda. El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa estándar. LRMS: m/z 386 (M+H, 100). HRMS: calculado para C_{23}H_{20}N_{3}O_{3}, 386,150467, encontrado 386,150040.
Ejemplo 18 1-([1,1']bifenilcarbonil)etil-6-amidino-3N-metilbencimidazolinona
6-Ciano-3N-metilbencimidazolona (2,31 mmoles, 0,40 g), que se sintetizó de manera similar a su análogo de bencimidazolona excepto que se usó como material de partida 1N-metil-2-amino-4-cianoanilina, y 3-(4-bifenil)-1,2-propen-3-ona (2,31 mmoles, 0,48 g) se combinaron en 20 ml de acetonitrilo para formar una suspensión. La mezcla de reacción se calentó a 77ºC y se calentó durante 24 h. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo resultante se purificó por técnica cromatográfica estándar para dar 1-(4-bifenilcarbonil)etil-6-cianobencimidazolinona. LRMS: m/z 382 (M+H, 100). El material purificado se sometió a condiciones de Pinner seguido por reacción con carbonato amónico para dar el compuesto del título 1-(4-bifenilcarbonil)etil-6-amidino-3N-metilbencimidazolinona. ). ^{1}H NMR (CDCl_{3},, 300 MHz) \delta 9,12 (s ancho, 2H), 8,77 (s ancho, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,43 (complejo, 5H), 4,21 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,35 (s, 3H). LRMS: m/z 399,4 (M+H, 100). HRMS: calculado para C_{24}H_{23}N_{4}O_{2}, 399,182101, encontrado 399,181375.
Ejemplo 19 1-([1,1']-bifenilcarbonil)etil-6-amidinobencimidazolinona
6-Ciano-3N-acetilbencimidazolona (1,47 mmoles, 0,29 g), que se sintetizó de manera similar a su análogo de bencimidazolona excepto que se usó como material de partida 1N-acetil-2-amino-4-cianoanilina, y 3-(4-bifenil)-1,2-propen-3-ona (1,37 mmoles, 0,29 g) se combinaron en 15 ml de acetonitrilo para formar una suspensión. La mezcla de reacción se calentó a 77ºC y se calentó durante 24 h. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo resultante se purificó por técnica cromatográfica estándar para dar 1-(4-bifenilcarbonil)etil-6-ciano-3N-acetilbencimidazolinona crudo. El material crudo se sometió a condiciones de Pinner seguido por reacción con carbonato amónico para dar el compuesto del título 1-(4-bifenilcarbonil)etil-6-amidinobencimidazolinona. LRMS: m/z 385 (M+H, 100). HRMS: calculado para C_{23}H_{21}N_{4}O_{2}, 385,166451, encontrado 385,167149.
Ejemplo 20 1N-(4-bromofenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona Preparación de 1N-(4-bromofenilcarbonil)etil-6-cianobenzoxazolinona
Se sintetizó 6-cianobenzoxazolinona (7,06 mmoles, 1,13 g) como se ha descrito previamente (Ejemplo 6) y se añadió a una solución de 4-bromo-beta-cloropropiofenona (7,77 mmoles, 1,92 g) y trietilamina (17,66 mmoles, 2,46 ml) en 100 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 77ºC durante 24 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, en cuyo momento el producto precipitó de la solución como un sólido blanco. LRMS: m/z 390 (M+NH_{4}). La 1N-(4-bromofenilcarbonil)etil-6-cianobenzoxazolinona se usó directamente y se convirtió en su benzamidina correspondiente mediante la síntesis de Pinner seguida por amidinación con carbonato amónico para dar 1N-(4-bromofenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona crudo.El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa estándar. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,30 (s ancho, 2H), 9,10 (s ancho, 2H), 7,85 (m, 4H), 7,71 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), LRMS: m/z 390 (M+H, 100). HRMS: calculado para C_{17}H_{14}BrN_{3}O_{3}, 388,029678, encontrado 388,030885.
Ejemplo 21 1N-[4-(2-aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona Preparación de 2-aminocarbonilmetilcloro-4-(2'-ter-butilsulfonilfenil)piridina
Se goteó cloruro de cloroacetilo (8,23 mmoles, 0,66 ml) en una solución de 2-amino-5-(2'-ter-butilsulfonilfenil)piridina (8,23 mmoles, 2,51 g) en 80 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar 2-aminocarbonilmetilcloro-5-(2'-ter-butilsulfonilfenil)piridina como un sólido blanco. LRMS: m/z 382 (M+H).
Preparación de 1N-[4-((2'-ter-butilaminosulfonilfenil)piridin-1-il)aminocarbonilmetil]-6-amidinobenzoxazolinona
Se añadió 6-cianobenzoxazolinona (5,33 mmoles, 0,85 g) a una solución de 2-aminocarbonilmetilcloro-5-(2'-ter-butilaminosulfonilfenil)piridina (5,33 mmoles, 2,22 g), yoduro sódico (2,67 mmoles, 0,40 g) y trietilamina (15,99 mmoles, 2,23 ml) en 50 ml de THF. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. Se concentró después la mezcla de reacción y se purificó mediante técnica cromatográfica de corta duración estándar para dar 1N-[4-((2'-ter-butilaminosulfonilfenil)piridin-1-il)aminocarbonilmetil]-6-cianobenzoxazolinona. LRMS: m/z 506 (M+H, 100). La 1N-[4-((2'-ter-butilaminosulfonilfenil)piridin-1-il)aminocarbonilmetil]-6-cianobenzoxazolinona se convirtió en su benzamidina correspondiente mediante la síntesis de Pinner y amidinación con carbonato amónico para dar 1N-[5-((2'-ter-butilsulfonilfenil)piridin-1-il)aminocarbonilmetil]-6-amidinobenzoxazolinona cruda. El producto se purificó por HPLC de fase inversa estándar. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,21 (s, 1H), 9,26 (s, 2H), 8,91 (s, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 4,82 (s ancho, 2H). LRMS: m/z 467 (M+H). HRMS: calculado para C_{21}H_{17}N_{6}O_{4} 467,113765, encontrado 467,114384.
Ejemplo 22 1N-(4-morfolinosulfonamidofenil)aminocarbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona Preparación de 4-nitrobencenomorfolinosulfonamida
Se goteó morfolina (44,31 mmoles, 3,86 ml) en una solución enfriada (0ºC) de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (14,77 mmoles, 3,27 g) en 100 ml de cloruro de metileno. Se permitió calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se diluyó con EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua 3 x 50 ml, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo vacío para dar un sólido amarillo. La 4-nitrobencenomorfolinasulfonamida cruda se usó directamente después de unas pocas horas bajo alto vacío. LRMS: m/z 290 (M+NH_{4}). El compuesto nitro crudo se redujo catalíticamente con paladio al 10% sobre carbono a 1 atm de hidrógeno para dar 0,43 g de 4-morfolinasulfonamidoanilina cruda. LRMS: m/z 243 (M+H, 100).
Preparación de 4-aminocarbonilmetilclorobencenomorfolinosulfonamida
Se goteó cloruro de cloroacetilo (1,78 mmoles, 0,14 ml) en una solución de 4-morfolinasulfonamidoanilina (1,78 mmoles, 0,43 g) y trietilamina (3,73 mmoles, 0,52 ml) en 100 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se elaboró con lavados de agua y salmuera para dar la 4- aminocarbonilmetilclorobencenomorfolinasulfonamida cruda. LRMS: m/z 319 (M+H).
Preparación de 1N-(4-morfolinosulfonamidofenil)carbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona
Se añadió 6-cianobenzoxazolinona (0,82 mmoles, 0,13 g) a una solución de 4-aminocarbonilmetilclorobencenomorfolinasulfonamida (0,82 mmoles, 0,26 g) y trietilamina (1,80 mmoles, 0,25 ml) en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h. Se concentró después la mezcla de reacción y se purificó mediante técnica cromatográfica de corta duración estándar para dar 1N-(4-morfolinasulfonamidofen-1-il)aminocarbonilmetil-6-cianobenzoxazolinona. LRMS: m/z 460 (M+NH_{4}). La 1N-(4-morfolinasulfonamidofen-1-il)aminocarbonilmetil-6-cianobenzoxazolinona se convirtió en su benzamidina correspondiente mediante la síntesis de Pinner y amidinación con carbonato amónico para dar 1N-(4-morfolinasulfonamidofenil)aminocarbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona cruda. El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa estándar. . ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,10 (s, 1H), 9,21 (s ancho, 2H), 8,72 (s ancho, 2H), 7,91 (m, 3H), 7,82(m, 4H), 4,53 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 2,88 (m, 4H). LRMS: m/z 460 (M+H). HRMS: calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O_{6}S 460,130418, encontrado 460,130002.
Ejemplo 101 2-[3-(3-metoxi-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-1-aminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona
A una solución agitada de 3-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil-5-cianoindol (300 mg, 0,62 mmoles) en 10 ml de t-BuOH se añadió NBS (120 mg, 0,67 mmoles) a ta y se agitó durante 18 h. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo amarillo se cromatografió mediante gel de sílice de corta duración usando como eluyente hexanos:acetato de etilo 1:1. Las fracciones se recogieron y concentraron bajo vacío para proporcionar el producto deseado con el 35% de rendimiento (130 mg, 0,22 mmoles). Se disolvió después el compuesto bromo en MeOH seco enfriado a -20ºC y saturado con HCl (g). Se permitió calentarse la solución resultante a ta durante 18 h. Se concentró la reacción bajo vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH seco y, tras añadir carbonato amónico, se cerró y agitó el matraz durante 18 h a ta. Se filtró la mezcla a través de Celite®, y se enjuagó con MeOH y cloruro de metileno. La concentración bajo vacío proporcionó una mezcla de productos. La separación y purificación se consiguió mediante HPLC preparativa para proporcionar el 3-metoxi y los 3-amino 2-oxiindoles. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta ppm 3,05 (s, 3H), 3,25 (qd, 2H, J = 15 Hz,), 7,21 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,51 (m, 4H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz), 8,03 (m, 2H). HRMS (M+H)^{+} para C_{24}H_{24}N_{5}O_{5}S calculado: 494,149816, encontrado 494,149536.
Ejemplo 102 2-[3-(3-amino-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona Preparada y purificada usando el procedimiento del Ejemplo 101. . ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta ppm 3,25 (qd, 2H, J = 15 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,51 (m, 4H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz), 8,03 (m, 2H). HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{23}N_{6}O_{4}S calculado: 479,148813, encontrado 479,149389. Ejemplo 103 2-[3-(3-hidroxi-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona Preparación de 3-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil-5-cianoindol
A una solución agitada de ácido 5-ciano-3-acético indol (1,0 g, 5,0 mmoles), BOP (3,32 g, 7,5 mmoles) en DMF (35 ml) se añadió 4-(2-aminosulfonil)fenil-2-aminobenceno (1,48 mg, 6,0 mmoles) y se calentó a 50ºC durante 3 h. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl del 10%, bicarbonato sódico, salmuera y agua, se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar 420 mg del producto. El grupo t-butilo se separó en reflujo de TFA durante 1 h. Se purificó mediante gel de sílice usando acetato de etilo al 100% como eluyente para proporcionar 530 mg de producto. LRMS (M+H)^{+} 431.
Preparación de 3-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil-5-amidinoindol
El 5-cianoindol se sometió a las condiciones de Pinner seguido por carbonato amónico eb MeOH seco. La purificación se consiguió mediante HPLC preparativa para proporcionar 264 mg de producto. HRMS calculado 448,14337, encontrado 448,142583.
Preparación de 2-[3-(3-hidroxi-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona
A una solución agitada de 3-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil-5-amidinoindol (1,03 g, 2,1 mmoles) en 30 ml de t-BuOH se añadió NBS (374 mg, 2,1 mmoles) y se agitó durante 18 h a ta bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró bajo vacío y se redisolvió en MeOH seco/MeOAc (1:4). Se añadió carbonao amónico (x s), se cerró el matraz y se agitó a ta durante 48 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite®, se enjuagó con MeOH y cloruro de metileno y el filtrado se concentró bajo vacío. Se consiguió la purificación mediante HPLC preparativa para proporcionar 60 mg de producto deseado como la sal de TFA. . ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300) \delta ppm 3,05 (q, 2H, J = 11,5 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,18 (s, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,67 (s ancho, 2H), 9,15 (s ancho, 2H), 10,05 (s ancho, 1H), 10,78 (s, 1H). HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{22}N_{5}O_{5}S calculado: 480,134166, encontrado: 480,135777.
Ejemplo 104 2-[3-(3'-hidroxi-(2-cloro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona
Preparado usando el procedimiento del Ejemplo 103. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta ppm 3,25 (qd, 2H, J = 9 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (nd, 1H, J = 1,8 Hz), 7,58 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz), 7,83 (nd, 1H, J = 1,8 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 9,0 Hz). HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{21}ClN_{5}O_{5}S calculado: 514,095194, encontrado: 514,094336.
Ejemplo 105 2-[3-(3'-amino-(2-cloro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona
Aislado de la preparación del Ejemplo 104. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta ppm 3,05 (qd, 2H, J = 9,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,45 (m, 4H), 7,81 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,03 (m, 2H). HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{21}ClN_{6}O_{4}S calculado: 513,111178, encontrado: 513,113281.
Ejemplo 201 2-(3-(2-cloro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona
Aislado de la preparación del Ejemplo 104. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta ppm 3,6 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,32 (1H, J = 4,8 Hz), 7,5 (m, 5H), 7,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,03 (s, 1H). HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{19}ClN_{5}O_{4}S calculado: 496,084629, encontrado: 496,084051.
Ejemplo 202 2-(3-(2-bromo-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona
Preparado usando el procedimiento del Ejemplo 201. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta ppm 3,58 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,36 (s, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,8 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,08 (s, 1H). HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{19}BrN_{5}O_{4}S calculado: 540,03442, encontrado: 540,032207.
Ejemplo 203 2-(3-(2-fluoro-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona
Preparado usando el procedimiento del Ejemplo 201. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta ppm 3,58 (q, 2H, J = 9,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,58 (m, 3H), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89 (s, 1H), 8,12 (m, 2H). HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{19}FN_{5}O_{4}S calculado:480,114179, encontrado: 480,114566.
Ejemplo 204 2-(3-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona
Preparado usando el procedimiento del Ejemplo 201. HRMS (M+H)^{+} para C_{23}H_{20}FN_{5}O_{4}S calculado: 462,123601, encontrado: 462,123950.
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(Tabla pasa página siguiente)
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TABLA 1
36
37
38 
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TABLA 2
39
40 
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(Tabla pasa página siguiente)
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TABLA 3
41
42
La siguiente tabla contiene ejemplos representativos de la presente invención. Cada entrada en la tabla se pretende que está apareada con cada fórmula al comienzo de la tabla.
TABLA 4
43
44
45
46
Utilidad
Los compuestos de esta invención son útiles como anticoagulantes para el tratamiento o prevención de trastornos tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos tromboembólicos" según se usa aquí incluye trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares arteriales o venosos, incluyendo, por ejemplo, angina inestable, infarto de miocardio primero o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, apoplejía, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolismo cerebral, embolismos de riñón y embolismos pulmonares. Se cree que el efecto anticoagulante de los compuestos de la presente invención se debe a la inhibición del factor Xa o trombina.
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de factor Xa se determinó usando factor Xa humano purificado y sustrato sintético. La proporción de hidrólisis de factor Xa de sustrato cromógeno S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se midió en ausencia y presencia de compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato produjo la liberación de pNA, que se comprobó espectrofotométricamente midiendo el aumento de la absorbancia a 405 nm. Una disminución de la proporción de cambio de absorbancia a 405 nm en presencia de inhibidor es indicativa de inhibición de enzima. Los resultados de este ensayo se expresan como constante inhibidora, K_{i}.
Las determinaciones de factor Xa se hicieron en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, que contenía NaCl 0,20 M y 0,5% de PEG 8000. La constante de Michaelis, K_{m}, para la hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC usando el método de Lineweaver y Burk. Los valores de K_{i} se determinaron permitiendo a factor Xa humano 0,2-0,5 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reaccionar con el sustrato (0,20 mM-1 mM) en presencia de inhibidor. Las reacciones se dejaron transcurrir durante 30 minutos y se midieron las velocidades (proporción de cambio de absorbancia en función del tiempo) en el espacio de tiempo de 25-30 minutos. Se usó la siguiente relación para calcular los valores de K_{i}:
(v_{o}-v_{s})/v_{s} = I/(K_{i}(1 + S/K_{m}))
en la que:
v_{o} es la velocidad del testigo en ausencia de inhibidor;
v_{s} es la velocidad en presencia de inhibidor;
I es la concentración de inhibidor;
K_{i} es la constante de disociación del complejo enzima:inhibidor;
S es la concentración de sustrato
K_{m} es la constante de Michaelis.
Usando la metodología descrita antes, se encontró que un cierto número de compuestos de la presente invención muestran una K_{i} de = 15 \muM, confirmando por ello la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de Xa eficaces.
El efecto antitrombótico de compuestos de la presente invención puede demostrarse en un modelo de trombosis de derivación artero-venosa (AV) de conejo. En este modelo, se usan conejos que pesan 2-3 kg anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y cetamina (50 mg/kg i.m.). Un dispositivo de derivación AV lleno con solución salina se conecta entre la arteria femoral y la cánula venosa femoral. El dispositivo de derivación AV consiste en una pieza de tubo de tygon de 6 cm que contiene una pieza de hilo de seda. La sangre fluye de la arteria femoral a través de la derivación AV a la vena femoral. La exposición de la sangre fluyente a un hilo de seda induce la formación de un trombo significativo. Después de cuarenta minutos, se desconecta la derivación y se pesa el hilo de seda cubierto con trombo. Se dan agentes de ensayo o vehículo (i.v, i.p., s.c. u oralmente) antes de la apertura de la derivación AV. El porcentaje de inhibición de la formación de trombo se determina para cada grupo de tratamiento. Los valores ID50 (dosis que produce 50% de inhibición de la formación de trombo) se estiman por regresión lineal.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles como inhibidores de proteasas de serina, señaladamente trombina, calicreína de plasma y plasmina humanas. Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para su uso en la prevención o tratamiento de reacciones fisiológicas, coagulación de la sangre e inflamación, catalizados por la clase de enzimas antedicha. Específicamente, los compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de enfermedades resultantes de una actividad de trombina elevada tales como infarto de miocardio, y como reactivos usados como anticoagulantes en el proceso de transformación de sangre a plasma para diagnóstico y otros fines comerciales.
Algunos compuestos de la presente invención demostraron ser inhibidores de actuación directa de la trombina de proteasa de serina por su capacidad para inhibir la división de sustratos de moléculas pequeñas por trombina en un sistema purificado. Se determinaron constantes de inhibición in vitro por el método descrito por Kettner et al. en J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), incorporado aquí como referencia. En estos ensayos, se observó espectrofotométricamente la hidrólisis mediada por trombina del sustrato cromógeno S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX). La adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo produce una absorbancia disminuida y es indicativo de la inhibición de trombina. Se incubó con diversas concentraciones de sustrato variables de 0,20 a 0,02 mM trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) con una concentración de 0,1 nM en tampón de fosfato sódico 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M y 0,5% de PEG 6000. Después de 25 a 30 minutos de incubación, se ensayó la actividad de trombina observando la proporción de aumento de la absorbancia a 405 nm que se presenta debido a la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se derivaron de gráficos recíprocos de la velocidad de reacción en función de la concentración de sustrato usando el método estándar de Lineweaver y Burk. Usando la metodología descrita antes, se evaluaron algunos compuestos de esta invención y se encontró que presentaban una K_{i} inferior a 15 \mum, confirmando por ello la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de Xa eficaces.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos incluyen otros anticoagulantes o agentes inhibidores de la coagulación, anti-plaquetas o agentes inhibidores de las plaquetas, inhibidores de trombina o agentes trombolíticos o fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en una cantidad eficaz terapéuticamente. Por "cantidad eficaz terapéuticamente" se entiende una cantidad de un compuesto de Fórmula I que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para impedir o mejorar la condición de la enfermedad tromboembólica o la progresión de la enfermedad.
Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran simultáneamente al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. Así, cada componente puede administrarse separadamente pero lo suficientemente próximos en tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o agentes inhibidores de la coagulación) que pueden usarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen warfarina y heparina, así como otros inhibidores de factor Xa tales como los descritos en las publicaciones identificadas antes en Fundamento de la invención.
La expresión agentes anti-plaquetas (o agentes inhibidores de plaquetas), según se usa aquí, indica agentes que inhiben la función de las plaquetas, tal como inhibiendo la agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas. Tales agentes incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDS) conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxen, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona y piroxicam, incluyendo sales o profármacos de ellos aceptables farmacéuticamente. De los NSAIDS, se prefieren aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) y el piroxicam.Otros agentes anti-plaquetas adecuados incluyen ticlopidina, incluyendo sales o profármacos de ella aceptables farmacéuticamente. La ticlopidina también es un compuesto preferido porque se sabe que es benévola en el tracto gastrointestinal cuando se usa. Otros agentes inhibidores de plaquetas adecuados todavía incluyen antagonistas de IIb/IIIa, antagonistas de receptores de tromboxano-A2 e inhibidores de sintetasa de tromboxano-A2, así como sales o profármacos de ellos aceptables farmacéuticamente.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), según se usa aquí, indica inhibidores de la trombina de proteasa de serina. Inhibiendo la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados por trombina, tales como activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la secreción granular de inhibidor-1 de activador de plasminógeno y/o serotonina) y/o la formación de fibrina. Se conoce por los expertos en la técnica un cierto número de inhibidores de trombina y estos inhibidores se consideran para usarse en combinación con los presentes compuestos. Tales inhibidores incluyen, aunque no están limitados a ellos, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatroban, incluyendo sales y profármacos de ellos aceptables farmacéuticamente. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen N-acetil y derivados péptidos de ácido borónico, tales como derivados de ácido a-aminoborónico C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina y sus análogos de isotiouronio correspondientes. El término hirudina, según se usa aquí, incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, a los que se hace referencia aquí como hirúlogos, tales como disulfatohirudina. Los inhibidores de trombina boropéptidos incluyen compuestos descritos en la Patente de los EE.UU. Nº 5.187.157 de Kettner et al. y en la Publicación de Solicitud de Patente Europea Número 293 881 A2, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Otros derivados de boroarginina adecuados e inhibidores de trombina boropéptidos incluyen los descritos en la Publicación de Solicitud PCTNúmero 92/07869 y en la Publicación de Solicitud de Patente Europea Número 471.651 A2, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia.
La expresión agentes trombolíticos (o fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), según se usa aquí, indica agentes que lisan coágulos de sangre (trombos). Tales agentes incluyen activador de plasminógeno de tejidos, anistreplasa, uroquinasa o estreptoquinasa, incluyendo sales o profármacos de ellos aceptables farmacéuticamente. El término anistreplasa, según se usa aquí, se refiere a complejo de activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisolado, como se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea Nº 028.489, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. El término uroquinasa, según se usa aquí, pretende indicar uroquinasa de cadena doble y simple, haciéndose también referencia aquí a la última como prouroquinasa.
La administración de los compuestos de Fórmula I de la invención en combinación con tal agente terapéutico adicional puede proporcionar una ventaja de eficacia sobre los compuestos y agentes solos, y puede hacerlo permitiendo el uso de menores dosis de cada uno. Una dosificación más baja minimiza el potencial de efectos secundarios, proporcionando por ello un margen de seguridad acrecentado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo, como un estándar o testigo de calidad, en ensayos o pruebas que impliquen la inhibición de factor Xa. Tales compuestos pueden proporcionarse en un equipo comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica factor Xa. Por ejemplo, podría usarse un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo estaría realizándose apropiadamente y proporcionar una base de comparación, especialmente si el compuesto de ensayo es un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o métodos, los compuestos según la presente invención podrían usarse para probar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican factor Xa. Por ejemplo, podría determinarse la presencia de factor Xa en una muestra desconocida por adición de sustrato cromógeno S2222 a una serie de soluciones que contienen muestra de ensayo y opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se observa la producción de pNA en las soluciones que contienen muestra de ensayo, pero no compuesto de la presente invención, podría concluirse que está presente factor Xa.
Dosificación y formulación
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas de dosificación oral tales como pastillas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación temporizada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Pueden administrarse también en forma intravenosa (bolus o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas usando formas de dosificación muy conocidas por los de experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas. Pueden administrarse solos, pero se administran generalmente con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración escogida y la práctica farmacéutica estándar.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; la clase de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para impedir, combatir o reprimir el progreso del trastorno tromboembólico.
A modo de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre alrededor de 0,001 y 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre alrededor de 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente entre alrededor de 1,0 y 20 mg/kg/día. Intravenosamente, las dosis más preferidas variarán de alrededor de 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión en proporción constante. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en una dosis diaria simple, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando parches para piel transdérmicos. Cuando se administra en forma de sistema de entrega transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (a los que se hace referencia colectivamente aquí como vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, pastillas orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y compatibles con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de una pastilla o cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, aceptable farmacéuticamente, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato magnésico, fosfato bicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco orales pueden combinarse con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, aceptable farmacéuticamente tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también a la mezcla aglomerantes, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes adecuados. Los aglomerantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de entrega de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos del fármaco como objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliépsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de alrededor de 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está presente ordinariamente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso, en base al peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para fabricar pastillas comprimidas. Ambas pastillas y cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de medicación durante un período de horas. Las pastillas comprimidas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la pastilla de la atmósfera, o revestidas entéricas para desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aceptación por el paciente.
En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa (glucosa) acuosa y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Son agentes estabilizantes adecuados agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o combinados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener agentes de conservación, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-paraben y clorobutanol.
Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
Pueden ilustrarse como sigue formas de dosificación farmacéutica útiles representativas para administración de los compuestos de esta invención:
Cápsulas
Puede prepararse un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándares con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato magnésico cada una.
Cápsulas de gelatina blanda
Puede prepararse una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse.
Pastillas
Pueden prepararse pastillas por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación sea 100 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato magnésico, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos apropiados para aumentar la apetibilidad o la absorción con retraso.
Inyectable
Una composición parenteral adecuada para administración por inyección puede prepararse agitando 1,5% en peso de ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro sódico y esterilizarse.
Suspensión
Puede prepararse una suspensión acuosa para administración oral de manera que cada 5 ml contengan 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de sorbitol U.S.P. y 0,025 ml de vainillina.
Cuando los compuestos de esta invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser de aproximadamente 0,1 a 100 miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en pastilla, los compuestos de esta invención pueden estar presentes generalmente en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran en combinación con un agente anti-plaquetas, a modo de guía general, típicamente una dosificación diaria puede ser aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente anti-plaquetas, preferiblemente alrededor de 0,1 a 1 miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 1 a 3 miligramos de agentes anti-plaquetas, por kilogramo de peso corporal del paciente.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran en combinación con un agente trombolítico, típicamente una dosificación diaria puede ser aproximadamente 0,1 a 1 miligramos del compuesto de Fórmula I, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de agentes trombolíticos, la dosificación usual del agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse en aproximadamente 70-80% cuando se administra con un compuesto de Fórmula I.
Cuando se administran dos o más de los anteriores segundos agentes terapéuticos con el compuesto de Fórmula I, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y una forma de dosificación típica puede reducirse con relación a la dosificación habitual del agente cuando se administra solo, a la vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente cuando se proporciona como una unidad de dosificación simple, existe el potencial de interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de Fórmula I y un segundo agente terapéutico se combinan en una unidad de dosificación simple, se formulan de tal manera que aunque los ingredientes activos se combinen en una unidad de dosificación simple, se minimice el contacto físico entre los ingredientes activos (es decir, se reduzca). Por ejemplo, un ingrediente activo puede estar revestido entérico. Revistiendo entérico uno de los ingredientes activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de tal modo que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino que se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos puede revestirse también con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y sirva también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede estar adicionalmente revestido entérico de tal modo que la liberación de este componente tenga lugar sólo en el intestino. Otro método todavía implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente se reviste con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente se reviste también con un polímero tal como una calidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con el fin de separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
Estas así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en una forma de dosificación simple como si se administran en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán evidentes fácilmente para los expertos en la técnica, una vez dispuesto con la presente descripción.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la vista de las enseñanzas anteriores. Debe entenderse, por tanto, que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, puede practicarse la invención de otro modo que como se ha descrito específicamente aquí.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I:
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o un estereoisómero o sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que:
uno de los W, W^{1}, W^{2}y W^{3} es C-D y los restantes son C-R^{1};
alternativamente, W-W^{1}, W^{1}-W^{2} o W^{2}-W^{3} se combinan para formar C(D^{a})N y los restantes son C-R^{1};
D se selecciona entre CN, C(=NR^{7})NR^{8}R^{9}, NHC((=NR^{7})NR^{8}R^{9}, NR^{8}CH(=NR^{7}), C(O)NR^{8}R^{9} y (CH_{2})_{t} NR^{8}R^{9};
D^{a} es NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2} o alcoxi C_{1-3};
J se selecciona entre N(Z-A-B) y CR(Z-A-B); y
J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CONHCR^{e}R^{f}, SO_{2}NHCR^{e}R^{f}, (CR^{a}R^{b})_{q}SO_{2}NR^{d} y (CR^{a}R^{b})_{b}COCO(CR^{e}R^{f})_{c}, en los que b+c=0 o 1;
alternativamente, J y J^{a} juntos se seleccionan entre CON(Z-A-B)(CR^{c}R^{b})_{q} y N(Z-A-B)Q(R^{c}R^{b})_{a}; y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
Q es CO o CS;
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, CR(Z-A-B) (CR^{a}R^{b})_{d}C(O)O, CR(Z-A-B)NHCOCR^{e}R^{f}, CR(Z-A-B)NHSO_{2}CR^{e}R^{f}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})C(O)O, N(Z-A-B)SO_{2})(CR^{c}R^{b})_{a}CR^{e}R^{f}; N(Z-A-B)SO_{2}(CR^{c}R^{b})_{a}NR^{d}, CON(Z-A-B)CR^{e}R^{f}; CONR^{b}(CR^{c}R^{b})_{a}N(Z-A-B)
y
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R se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, OH, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-4}, (CH_{2})_{t}NR^{8}R^{9}, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C_{1-4} y aril-alquilo C_{1-4}, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R^{4};
R^{a} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, C(O)R^{2b}, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C_{1-4} y aril-alquilo C_{1-4}, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R^{4};
R^{b} es H o alquilo C_{1-2};
R^{c} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, C(O)R^{2b}, S(O)_{p}R^{2b}, BO_{2}H_{2}, heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros-alquilo C_{1-4} y aril-alquilo C_{1-4}, en los que los grupos heterociclilo aromático y arilo están sustituidos con 0-1 R^{4};
R^{d} se selecciona entre H, OH, NH_{2}, alquilo C_{1-2} y alquil C_{1-2}-OH, alternativamente, R^{c} y R^{d}, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman juntos un doble enlace;
R^{e} se selecciona entre H, OH, NH_{2}, alquilo C_{1-2} y alquil C_{1-2}-OH, alternativamente, R^{c} y R^{e}, cuando están unidos a átomos adyacentes, forman juntos un doble enlace;
R^{f} es H o alquilo C_{1-2};
Z se selecciona entre un enlace, alquileno C_{1-4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR_{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2}
\hbox{) _{r} }
NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forme un enlace N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O o NCH_{2}S con los grupos a los que está unido;
R^{1}, en cada caso, se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, (CF_{2})_{r}CF_{3}, OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2b}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2}, S(O)_{2}R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4};
R^{1'}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}R^{2b}, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{1''}, en cada caso, se selecciona entre H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b} y SO_{2} NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada caso, se seleciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2a}, en cada caso, se seleciona entre H, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
alternativamente, R^{2} y R^{2a}, junto con el átomo al que están unidos, se combinan para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros sustituido con 0-2 R^{4b} y que contiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{2b} se selecciona entre CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{2c}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, bencilo, un residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4b} y un sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4b};
R^{3}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
R^{3a}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-4} y fenilo;
A se selecciona entre:
un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4}, y
un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4};
B se selecciona entre: H, Y y X-Y;
X se selecciona entre alquileno C_{1-4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1''})-, -CR^{2}(NR^{1''}R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-,
-CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)-, -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, - NR^{2}S(O)_{2}-, - NR^{2}S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-,
-CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}N
R^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O- y -OCR^{2}R^{2a}-;
Y se selecciona entre:
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no formen un enlace N-N, O-N o S-N,
un residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y
un sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{4}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC
(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5},
S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'} y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
alternativamente, un R^{4} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{4a}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, (CH_{2})_{r}-F, , CH_{2})_{r}-Br, CH_{2})r-Cl, I, alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2}C(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR {2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, C(O)NHSO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5} y (CF_{2})_{r}CF_{3};
alternativamente, un R^{4a} es un heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S;
R^{4b}, en cada caso, se selecciona entre H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, -CN,
NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{3}, (CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c}, NR^{3}C(O)R^{3a}, C(O)NR^{3}R^{3a}, NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a}, CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, NH^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}-alquilo C_{1-4}, S(O)_{p}-fenilo y (CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada caso, se selecciona entre CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo sustituido con 0-2 R^{6} y bencilo sustituido con 0-2 R^{6};
R^{6}, en cada caso, se selecciona entre H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, (CH_{2}
\hbox{) _{r} }
C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a} y NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4};
R^{7}, en cada caso, se selecciona entre H, OH, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, ariloxi C_{6-10}, ariloxicarbonilo C_{6-10}, arilmetilcarbonilo C_{6-10}, alquilcarboniloxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilcarboniloxi C_{6-10} alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, fenilaminocarbonilo y fenilalcoxi C_{1-4}-carbonilo;
R^{8}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
R^{9}, en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{n}-fenilo;
a, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
d, en cada caso, se selecciona entre 0 y 1;
n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
m, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
q, en cada caso, se selecciona entre 1 y 2;
r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;
s, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; y
t, en cada caso, se selecciona entre 0 y 1;
con la condición de que A-B sea distinto de bencil-tiazolidin-2,4-diona;
en los que la expresión "heterociclilo aromático" significa un heterociclilo aromático que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo constituido por N, O y S; y
"arilo" significa fenilo o naftilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que:
uno de los W, W^{1}, W^{2} y W^{3} es C-D y los restantes son C-R^{1};
J se selecciona entre N(Z-A-B) y CR(Z-A-B); y
J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CONHCR^{e}R^{f}, SO_{2}NHCR^{e}R^{f}, (CR^{a}R^{b})_{q}SO_{2}NR^{d} y (CR^{a}R^{b})_{b}COCO(CR^{e}R^{f})_{c}, en los que b+c=0 o 1;
alternativamente, J y J^{a} juntos se seleccionan entre CON(Z-A-B)(CR^{c}R^{b}) y N(Z-A-B)Q(R^{c}R^{b})_{a}; y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
Q es CO;
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, CR(Z-A-B) (CR^{a}R^{b})_{d}C(O)O, CR(Z-A-B)NHCOCR^{e}R^{f}, CR(Z-A-B)NHSO_{2}CR^{e}R^{f}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})C(O)O, N(Z-A-B)SO_{2})(CR^{c}R^{b})_{a}CR^{e}R^{f}; N(Z-A-B)SO_{2}(CR^{c}R^{b})_{a}NR^{d}, CON(Z-A-B)CR^{e}R^{f} y CONR^{b}(CR^{c}R^{b})_{a}N(Z-A-B);
Z se selecciona entre CH_{2}O, OCH_{2}, CH_{2}NH, NHCH_{2}, CH_{2}C(O), C(O)CH_{2}, C(O)NH, CH_{2}S(O)_{2}, S(O)_{2}(CH_{2}) y SO_{2}NH;
B se selecciona entre Y, X-Y y NR^{2}R^{2a};
Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4- tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol e isoindazol;
Y también puede seleccionarse entre los siguientes sistemas de anillos heteroarílicos bicíclicos:
49
K se selecciona entre O, S, NH y N; y
A, en cada caso, se selecciona entre 0 y 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 2ª, en el que:
50
o un estereoisómero o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:
D es C(=NR^{7})NR^{8}R^{9};
J se selecciona entre N(Z-A-B) y CR(Z-A-B); y
J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan de CONHCR^{e}R^{f};
alternativamente, J y J^{a} juntos se seleccionan entre CON(Z-A-B)(CR^{c}R^{b}) y N(Z-A-B)Q(R^{c}R^{b})_{a}; y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
Q es CO;
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos se seleccionan entre CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, CR(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{d}C(O)O, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})_{a}QNR^{d}, N(Z-A-B)(CR^{a}R^{b})C(O)O, CON(Z-A-B)CR^{e}R^{f} y CONR^{b}(CR^{c}R^{b})_{a}N(Z-A-B);
A se selecciona entre:
piperidinilo,
piperazinilo,
un residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y
un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O y S y sustituido con 0-2 R^{4}; y
B se selecciona entre Y y X-Y.
4. Un compuesto según la reivindicación 3ª, en el que
J y J^{a} juntos son N(Z-A-B)C(O); y
J^{b} se selecciona entre NR^{d}, O y CR^{e}R^{f};
alternativamente, J, J^{a} y J^{b} juntos son CR(Z-A-B)C(O)NR^{d}; e
Y se selecciona entre uno de los siguientes sistemas carbocíclicos y heterocíclicos que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol y 1,3,4-triazol.
5. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto se selecciona entre:
1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona;
1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-5-amidinobencimidazolinona;
1N-(4'-(p-clorofenil)tiazolil-2'-amino)carbonilmetil-6-amidinobencimidazolinona;
5-Amidino-1N-(1'N-(4'-bencilpiperidino)carbonilmetil)bencimidazolinona;
1N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-3N-\beta-hidroxietilen-6-amidinobencimidazolinona;
1N-(1'N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-(N-p-(4'-oxazolil)fenilamino)carbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-(1'N-(4'N-bencilsulfonilpiperazino)carbonilmetil)-6-amidinobenzoxazolinona;
7-amidino-1N-(4'-bromofenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(3'-amino-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(4'-fluoro-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-[1,1']bifenilcarbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(2'-ter-butilsulfonamido[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
7-amidino-1N-(2'-sulfonamido-[1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
1N-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilamino)carbonilmetil-7-amidino-3,4- dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
6-amidino-1N-([1,1']bifenil)carbonilmetil-3,4- dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
1N-([1,1']Bifenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona;
1-([1,1']Bifenilcarbonil)etil-6-amidino-3N-metilbencimidazolinona;
1-([1,1']bifenilcarbonil)etil-6-amidinobencimidazolinona;
1N-(4-Bromofenilcarbonil)etil-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-[4-(2-Aminosulfonilfenil)piridin-2-il]aminocarbonilmetil-6-amidinobenzoxazolinona;
1N-(4-Morfolinosulfonamidofenil)aminocarbonilmetil -6-amidinobenzoxazolinona;
2-[3-(3-metoxi-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenil-1-aminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3-amino-(2'-aminosulfonil)-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3-hidroxi-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3'-hidroxi-2-cloro-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-[3-(3'-amino-2-cloro-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenilaminocarbonil)metil]-5-amidino-2-indolinona;
2-(3-(2-cloro-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona;
2-(3-(2-bromo-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona;
2-(3-(2-fluoro-(2'-aminosulfonil-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona; y
2-(3-((2'-aminosulfonil-[1,1']bifenil-3'-aminocarbonil)metil)-5-amidino-2-indolinona.
6. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto es de fórmula a, b o c:
51
o una forma de estereoisómero o sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto según una de las reivindicaciones 1ª-6ª o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª para su uso en terapia.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno tromboembólico.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno tromboembólico.
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