JP3457694B2 - インフルエンザ感染予防・治療薬 - Google Patents

インフルエンザ感染予防・治療薬

Info

Publication number
JP3457694B2
JP3457694B2 JP01753693A JP1753693A JP3457694B2 JP 3457694 B2 JP3457694 B2 JP 3457694B2 JP 01753693 A JP01753693 A JP 01753693A JP 1753693 A JP1753693 A JP 1753693A JP 3457694 B2 JP3457694 B2 JP 3457694B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
nmr
mixture
phenyl
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP01753693A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06227971A (ja
Inventor
澄 池内
浩之 高瀬
要一 村上
Original Assignee
第一製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一製薬株式会社 filed Critical 第一製薬株式会社
Priority to JP01753693A priority Critical patent/JP3457694B2/ja
Publication of JPH06227971A publication Critical patent/JPH06227971A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3457694B2 publication Critical patent/JP3457694B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はインフルエンザ感染の予
防・治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】インフ
ルエンザウイルス（ＩＦＶ）の感染は、ウイルス粒子が
宿主細胞レセプターへ吸着し、エンドサイトーシスによ
って細胞内に入りエンドゾームやリソゾーム内へ取り込
まれた後に、これらの顆粒内の弱酸性pH下でウイルス膜
と顆粒膜とが融合してウイルス粒子が脱殻することで成
立する。Ａ型インフルエンザウイルス（ＩＦＶ−Ａ）粒
子表面には宿主由来の脂質膜（エンベロープ）に埋め込
まれた二種の糖蛋白、ヘマグルチニン（ＨＡ）とノイラ
ミニダーゼ（ＮＡ）がスパイク状に存在しており、その
うちＨＡはＩＦＶ感染に必須であるレセプター（シアル
酸含有複合糖質）への吸着と、膜融合を介したＩＦＶの
細胞内への侵入に関与している。そして、その膜融合活
性能獲得には、ＨＡ分子の３２９番目アミノ酸であるア
ルギニン部位がトリプシン様プロテアーゼによって切断
され、ＨＡ１とＨＡ２の二つのサブユニットに開裂（活
性化）する必要がある。最近、発育鶏卵の漿尿膜でのＩ
ＦＶ−Ａ増殖におけるＨＡ開裂には漿尿液中に存在する
鶏血液凝固因子Ｘａ（ＣＦＸａ）が働いていることが報
告された（Ｂ．Ｇｏｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ
Ｊ．ｖｏｌ．９（１２），４１８９−４１９５（１９９
０））。
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者は、ヒ
トにおいてもヒト血液凝固因子Ｘａ（ＨＦＸａ）がヒト
インフルエンザ感染に関与している可能性に着目し、こ
れを阻害することによってインフルエンザ感染の予防及
び治療を実現すべく研究を行った結果、ヒト血液凝固因
子Ｘａ（ＨＦＸａ）阻害活性を有する芳香族アミジン誘
導体と呼ばれる一連の化合物にインフルエンザ感染の予
防・治療効果があることを見出し、本発明を完成した。
【０００３】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００４】
【化４】
【０００５】（式中の置換基等の定義は次の通りであ
る。Ｒ1 は水素原子又はアルコキシル基を意味する。Ｒ
2 は水素原子、アルキル基、アルコキシル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル
基、又はアルコキシカルボニルアルキル基を意味する。
Ｒ3 は水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルア
ルキル基、カルボキシアルコキシル基、又はアルコキシ
カルボニルアルコキシル基を意味する。Ｒ4 は水素原
子、水酸基、アルキル基、又はアルコキシル基を意味す
る。ｎは０乃至４の整数を意味する。Ａは炭素数１乃至
４のアルキレン基を意味し、これは１個又は２個のヒド
ロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、カルボキシアルキル、もしくはアルコキシカルボニ
ルアルキルが置換していてもよい。Ｘは単結合、酸素原
子、硫黄原子、又はカルボニル基を意味する。Ｙは５乃
至６員の飽和もしくは不飽和環状炭化水素基、５乃至６
員の飽和もしくは不飽和複素環基、アミノ基、又はアミ
ノアルキル基を意味し、これらはそれぞれが置換基を有
することがある。
【０００６】
【化５】
【０００７】で示される基は、インドリル基、インドリ
ニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズ
イミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾ
リル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデ
ニル基、又はインダニル基を意味する。）で表わされる
化合物又はその塩を有効成分とするインフルエンザ感染
予防又は治療薬を提供するものである。
【０００８】本発明で有効成分として用いられる一般式
（１）で表わされる化合物において、アルキル基として
は、例えば炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は環状のア
ルキル基を挙げることができ、具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級又は
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が
挙げられる。アルコキシル基としては炭素数１〜６のも
のを挙げることができ、具体例としてはメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第二級
又は第三級ブトキシ基が挙げられる。アルコキシカルボ
ニル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等が
挙げられる。カルボキシアルキル基としてはカルボキシ
メチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル基等が
挙げられる。アルコキシカルボニルアルキル基としては
メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ
ル、プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニル
エチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニ
ルプロピル、エトキシカルボニルプロピル基等が挙げら
れる。カルボキシアルコキシル基としてはカルボキシメ
トキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ基
等が挙げられ、アルコキシカルボニルアルコキシル基と
してはメトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボ
ニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ基、メ
トキシカルボニルエトキシ基、エトキシカルボニルエト
キシ基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数１〜
４のアルキレン基としてはメチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン基等が挙げられる。
【０００９】また、飽和もしくは不飽和の５〜６員の複
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子又は酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよう
な複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、イ
ミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られる。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基と
しては、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が挙げら
れる。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。なお、これらの複素環式基又は環状炭化水素基に置
換し得る基としては低級アルキル、低級アルカノイル、
カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、
ホルムイミドイル、アルカノイミドイル、ベンズイミド
イル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキ
シアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノアル
キル、アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノアルキ
ル、イミノ、アルコキシカルボニルイミノ基等が挙げら
れる。また、アミノ基又はアミノアルキル基のアミノ部
分に置換し得る基としては、低級アルキル、ピロリジニ
ル、ピラジル、カルバモイル、モノもしくはジアルキル
カルバモイル、低級アルカノイル、ホルムイミドイル、
アルカノイミドイル、ベンズイミドイル、アルコキシカ
ルボニル基等が挙げられる。なお、ここで示したアルキ
ル、アルコキシル、アルカノイル等の基の炭素数は１〜
６が好ましい。
【００１０】これらの化合物（１）には、不斉炭素原子
が存在することがあり、当該不斉炭素原子に基づく光学
異性体あるいは立体異性体が存在するが、これらの光学
異性体、立体異性体及びこれらの混合物のいずれも使用
することができる。
【００１１】また、化合物（１）の塩としては、医薬的
に許容し得る塩であれば特に限定されないが、具体的に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、
硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２
−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機スルホン酸塩類；並びに酢酸塩、プロピ
オン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グル
タル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リ
ンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類が挙げ
られる。
【００１２】これらの化合物（１）のうち、特に好まし
いものを例示すれば以下の通りである。 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 ・（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 ・（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 ・（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸 ・（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−
ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
〔ｂ〕チエン−２−イル）プロピオン酸 ・２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２
−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−ア
ミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 ・（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミド
イル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 ・３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸 ・２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸 ・２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミ
ジノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸 ・２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−
エチル−２−インドリル）プロピオン酸
【００１３】化合物（１）は、基本的には、例えば以下
の反応式に従って製造することができる。
【００１４】
【化６】
【００１５】すなわち、式（３）で表わされるニトリル
体にハロゲン化水素の存在下アルコール（Ｒ5ＯＨ）を
反応させ、得られるイミダート体（４）にアンモニアを
反応させることにより、芳香族アミジン誘導体（１ａ）
が製造される。
【００１６】ニトリル体（３）とアルコール（Ｒ5Ｏ
Ｈ）との反応は、例えばニトリル体（３）に塩化水素、
臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、当量〜大過剰の
メタノール、エタノール、プロパノール等の炭素数１〜
６のアルコール（Ｒ5ＯＨ）を作用させることにより行
われる。必要ならば溶媒として、ジエチルエーテル等の
脂肪族エーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン等の非プロトン性溶媒
又はこれらの混合溶媒を使用してもよい。反応は通常−
２０℃〜＋６０℃の温度で３〜２２０時間行われる。好
ましくは大過剰のメタノール、あるいはエタノール存在
下クロロホルム又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類を溶媒として−８℃〜＋３０℃で１０〜９６時間
行われる。
【００１７】得られたイミダート体（４）とアンモニア
の反応は、例えばイミダート体（４）にエタノール、プ
ロパノール等の炭素数１〜４のアルコール類、ジエチル
エーテル等の脂肪族エーテル類、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン等の非プロトン性溶媒、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中アンモニアを反
応させることにより行われる。この反応は通常、−１０
℃〜＋１４０℃の温度で０．５〜２００時間行われる。
好ましくはエタノール中−８℃〜＋３０℃で１０〜９６
時間行われる。
【００１８】原料として用いるニトリル体（３）中にカ
ルボキシル基が存在する場合又はアルコキシカルボニル
基が存在する場合は、上記のイミダート化反応により当
該カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基はエステ
ル化、又は使用するアルコール（Ｒ5ＯＨ）とエステル
交換される。従って、この反応で得られる化合物（１
ａ）中のカルボキシル基はエステル化されており、芳香
族アミジン誘導体のうち、遊離カルボキシル基を有する
化合物を得ようとする場合は、この化合物（１ａ）を更
に加水分解反応に付す必要がある。この加水分解反応
は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸又はｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸の水溶液中−１０℃〜加熱還流の条件下
０．５〜５５０時間の条件で処理することにより、好ま
しくは−５℃〜加熱還流の条件下で０．５〜３５０時間
処理することにより行われる。
【００１９】また、この加水分解反応に際し、化合物
（１ａ）中に強酸により分解しやすい他の基が存する場
合、加水分解反応に先立ち、アミジノ基をｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基等の保護基で保護し、塩基性条件下
でエステル加水分解を行った後、脱保護を行うのが好ま
しい。ここでアミジノ基の保護は、例えば（１ａ）に
水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトンあるいはこれらの混合溶媒中、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等
の塩基の存在下２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオ
キシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルを反応させ
ることにより行われる。反応は通常、０〜５０℃の温度
で０．５〜４８時間行われ、好ましくは５〜３０℃の温
度で１〜２４時間行われる。得られる保護体のエステル
加水分解、及びこれにつづく脱保護は、例えば水、ある
いは含水エタノール、含水メタノール、含水テトラヒド
ロフラン、含水ジオキサンなどの溶媒中、保護体を水酸
化ナトリウム、あるいは水酸化カリウム等の水溶液で処
理し、更に塩酸で処理することにより行われる。エステ
ル加水分解の反応は通常０〜５０℃の温度で０．５〜４
８時間行われ、好ましくは５〜３０℃の温度で１〜２４
時間行われる。脱保護の反応は通常、０〜６０℃の温度
で０．５〜２４時間、好ましくは２５℃の温度で１〜６
時間行われる。
【００２０】また、化合物（１ａ）の基Ａ中、１個の炭
素原子上に２個のアルコキシカルボニル基が結合してい
る場合には、下記の反応式に従い、加水分解と脱炭酸を
同時に行わせることもできる。
【００２１】
【化７】
【００２２】この反応は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸又
はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の水溶液中−２０
℃〜加熱還流の条件下０．５〜５５０時間の条件で処理
することにより、好ましくは−５℃〜加熱還流の条件下
で０．５〜３５０時間処理することにより行われる。
【００２３】また、化合物（１）のうち、基Ｙ中にイミ
ドイル基を有する化合物（１ｅ）を得ようとする場合
は、下記反応式に従い、基Ｙ中に一級又は二級アミノ基
を有する化合物（１ｄ）にイミダート化合物（５）を反
応させればよい。
【００２４】
【化８】
【００２５】このイミドイル化反応は、例えば化合物
（１ｄ）に水、エタノール、プロパノール等の炭素数１
〜４のアルコール類、あるいはジエチルエーテル等の脂
肪族エーテル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、当量〜大過剰の
イミダート化合物（５）を、トリエチルアミン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下反応させる
ことにより行われる。反応は通常−２０℃〜＋７０℃で
１分〜１６８時間、好ましくは−１０℃〜＋４０℃で１
分〜７２時間行われる。また、化合物（１ｅ）にアルコ
キシカルボニル基が結合している場合には必要に応じ加
水分解を行うことができる。この反応は、例えば塩酸、
硫酸等の鉱酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の
水溶液中−２０℃〜加熱還流の条件下０．５〜５５０時
間の条件で処理することにより、好ましくは−５℃〜加
熱還流の条件下で０．５〜３５０時間処理することによ
り行われる。
【００２６】本発明においては、原料化合物中にカルボ
キシル基、アミノ基等の置換基が存在する場合、かかる
官能基を適宜保護して必要な反応を行い、しかる後に該
保護基を脱離せしめることが望ましい。一方、アミジノ
化、イミダート化等の反応に際し、悪影響を与えなけれ
ば、かかる官能基を保護することなく反応を行うことも
できる。ここで一級又は二級アミノ基の保護基としては
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ト
リフェニルメチル基等が挙げられる。更に、例えば以下
の反応のように、アミジノ化反応又はイミダート化反応
の後にエステル加水分解を行い、後に必要に応じて再度
エステル化することによりアルコキシカルボニル置換体
を得ることもできる。
【００２７】
【化９】
【００２８】すなわち、式（６）で表わされるニトリル
体にハロゲン化水素の存在下アルコール（Ｒ5ＯＨ）を
反応させ、得られるイミダート・エステル体を塩基処理
し加水分解を行って、イミダート・カルボン酸誘導体
（７）とし、アンモニアを反応させることによりアミジ
ノ基置換芳香族化合物（１ｆ）が製造される。当該化合
物（１ｆ）をエステル化することにより（１ｇ）が製造
される。ニトリル体（６）とアルコール（Ｒ5ＯＨ）の
反応は、例えば式（６）で表わされるニトリル体に塩化
水素、臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、当量〜大
過剰のメタノール、エタノール、プロパノール等の炭素
数１〜６のアルコール（Ｒ5ＯＨ）を作用させることに
より行われる。必要ならば溶媒として、ジエチルエーテ
ル等の脂肪族エーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン等の非プロ
トン性溶媒又はこれらの混合溶媒を使用してもよい。反
応は通常−１０℃〜＋６０℃の温度で３〜１２０時間行
われる。好ましくは大過剰のメタノール、あるいはエタ
ノール存在下クロロホルム又はジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素を溶媒として−８℃〜＋３０℃で１０〜
９６時間行われる。ついで、反応液を濃縮乾固後、残留
物を強アルカリ水溶液で処理することにより、中和並び
にエステルの加水分解が行われ、式（７）で表わされる
イミダート・カルボン酸体が製造される。反応は通常、
水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの水溶液中
で、−１０℃〜＋６０℃で０．２〜５時間、好ましくは
０〜２５℃で０．５〜２時間行われる。
【００２９】得られたイミダート・カルボン酸体（７）
とアンモニアの反応は、例えばイミダート・カルボン酸
体（７）にエタノール、プロパノール等の炭素数１〜４
のアルコール類、ジエチルエーテル等の脂肪族エーテル
系溶媒、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン等の非プロトン性溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中あるいはこれら
の混合溶媒中塩化アンモニウム、アンモニアあるいはこ
れらの混合物を反応させることにより行われる。反応は
通常、−１０℃〜＋１４０℃の温度で０．５〜２００時
間行われる。好ましくはエタノール中−８℃〜＋３０℃
で１０〜９６時間行われる。式（１ｆ）で表わされるア
ミジノ化合物のエステル化は、例えば式（１ｆ）で表わ
されるアミジノ化合物にエタノール、プロパノール等の
炭素数１〜４のアルコール類中、塩化チオニルあるいは
臭化チオニル等のハロゲン化チオニルを作用させること
により行われる。反応は、通常０℃〜加熱還流の条件下
で１０分〜３６時間、好ましくは１０℃〜６０℃で１０
分〜２４時間行われる。
【００３０】化合物（１）の結晶化は、例えば反応終了
後の溶液を強塩基性イオン交換樹脂の（ＯＨ）型、ある
いは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いて付加
塩の数を調節し、更に水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、アセトン等の溶媒中あるいはこれらの
混合溶媒中、−１０℃〜＋３０℃の条件下処理すること
により、好ましくは付加塩の数を１に調節した後、水と
エタノールの混合物中０℃〜２５℃で処理することによ
り行われる。
【００３１】かくして得られた芳香族アミジン誘導体
（１）及びその塩は、特異的かつ優れたＦＸａ阻害作用
を有し、インフルエンザ感染の予防・治療剤として有用
である。この化合物（１）は経口投与でも効果を発揮す
るため、経口、非経口のいずれでも投与することができ
る。化合物（１）の投与量は患者の症状、年齢、体重等
により適宜増減してもよい。一般的には経口投与の場合
成人１人当り５〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜
５００ｍｇ／日が適当である。投与剤型としては錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。これらは通
常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物と共に、公知の
製剤技術により製造できる。又、非経口投与の場合成人
１人当り０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは０．５〜
３０ｍｇ／日を皮下、静脈内注入、点滴静脈内注入する
のが適当である。
【００３２】
【発明の効果】化合物（１）はインフルエンザウイルス
に対する強い増殖阻害活性を有し、カゼ症候群の原因で
あるインフルエンザウイルスの感染予防・治療薬として
有用である。
【００３３】
【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって
限定されるものではない。
【００３４】参考例１ （５−シアノ−３−メチル−２−ベンゾフラニル）メチ
ルトリフェニルホスホニウム クロリド ａ）２−アセチル−４−ブロモフェノール１３．３１
ｇ、ブロモ酢酸 エチルエステル１１．０ｇ及び無水炭
酸カリウム９．７ｇをアセトン７０ｍｌ中で２時間加熱
還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。得ら
れた残渣をクロロホルムに溶解して水洗後乾燥、溶媒留
去した。得られた残渣をエタノールとｎ−ヘキサンの混
合物で洗い、不溶の結晶をろ取して、無色板状晶の（２
−アセチル−４−ブロモフェニル）オキシ酢酸 エチル
エステル１６．８２ｇを得た。 ｍｐ ６６−６８℃ ｂ）金属ナトリウム１．２ｇを溶解した無水エタノール
１００ｍｌに、ａ項で得た（２−アセチル−４−ブロモ
フェニル）オキシ酢酸 エチルエステル１６．８ｇを加
え溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応液を水に注
加し、酢酸 エチルエステルにて抽出、有機層を水洗後
乾燥した。溶媒を留去し、析出した結晶をろ取、これを
エタノールで洗って無色微細針状晶の５−ブロモ−３−
メチル−２−ベンゾフランカルボン酸 エチルエステル
５．３ｇを得た。 ｍｐ ９６−９７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ），７．７３（１
Ｈ，ｓ） ｃ）窒素気流下Ｎ−メチル−２−ピロリドン４０ｍｌ
中、ｂ項で得た５−ブロモ−３−メチル−２−ベンゾフ
ランカルボン酸 エチルエステル４．９ｇ、シアン化第
一銅２．０ｇ及び触媒量の硫酸銅を浴温２００℃で６時
間加熱攪拌した。冷後反応液を水にあけ、不溶物をろ去
した。ろ液を酢酸 エチルエステルで抽出した。有機層
を水洗、乾燥し、濃縮して析出した結晶をろ取すること
により、淡褐色の５−シアノ−３−メチル−２−ベンゾ
フランカルボン酸 エチルエステル３．１６ｇを得た。 ｍｐ １５６−１５８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ），７．９９（１
Ｈ，ｓ） ｄ）ｃ項で得た５−シアノ−３−メチル−２−ベンゾフ
ランカルボン酸 エチルエステル３．１ｇをテトラヒド
ロフラン６０ｍｌに溶解し、氷冷下ヨウ化カルシウム・
４水和物２．１ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．６３ｇ
及び触媒量の炭酸水素ナトリウムを加えて１８時間室温
で攪拌した。更に、ヨウ化カルシウム・４水和物２．１
ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．６３ｇを追加し１８時
間室温で攪拌した。反応液に酢酸 エチルエステルを加
えて希釈し、水洗後乾燥して溶媒を留去した。得られた
残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、２−ヒドロキシメチル
−３−メチル−５−ベンゾフランカルボニトリル１．９
６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８（１Ｈ，ｂｒ），
２．２８（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．５
２（２Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｓ） ｅ）ｄ項で得た２−ヒドロキシメチル−３−メチル−５
−ベンゾフランカルボニトリル１．９２ｇをジエチルエ
ーテル５０ｍｌに加え氷冷下ピリジン３滴、塩化チオニ
ル１．６５ｍｌを加えて室温で４．５時間攪拌した。反
応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で洗い乾燥
後濃縮乾固し、２−クロロメチル−３−メチル−５−ベ
ンゾフランカルボニトリル１．６８ｇを得た。 ｆ）ｅ項で得た２−クロロメチル−３−メチル−５−ベ
ンゾフランカルボニトリル１．６８ｇ及びトリフェニル
ホスフィン３ｇをキシレン中５時間加熱還流した。冷
後、析出した結晶をろ取し、標題化合物３．６３ｇを得
た。 ｍｐ ＞２７０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０（１．５Ｈ，
ｓ），２．０４（１．５Ｈ，ｓ），６．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．７（１８Ｈ，ｍ）
【００３５】参考例２ （５−シアノ−３−ベンゾフラニル）メチルトリフェニ
ルホスホニウム ブロミド ａ）参考例１のｃ項で得た５−シアノ−３−メチル−２
−ベンゾフランカルボン酸 エチルエステル１２．１５
ｇをエタノール６０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム５
ｇ、水１００ｍｌを加え３０〜４０℃で２時間加熱攪拌
した。反応液を氷冷し、希塩酸水を加えpH２とし、析出
晶をろ取、乾燥して無色プリズム晶の５−シアノ−３−
メチル−２−ベンゾフランカルボン酸１０．６ｇを得
た。 ２７５−２８５℃で昇華1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），
７．８８（２Ｈ），８．４４（１Ｈ） ｂ）ａ項で得た５−シアノ−３−メチル−２−ベンゾフ
ランカルボン酸１０．６４ｇ及び銅粉２．５ｇをキノリ
ン６５ｍｌに加えて浴温２１０℃で３０分加熱攪拌し
た。氷水を加えて塩酸でpH１としクロロホルム抽出後、
有機層を乾燥し減圧乾固した。残渣をトルエンを展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、無色の３−メチル−５−ベンゾフランカルボニト
リル６．８９ｇを得た。 ｍｐ ７３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ），７．５３（３Ｈ），７．８５（１Ｈ，
ｓ） ｃ）ｂ項で得た３−メチル−５−ベンゾフランカルボニ
トリル７．２８ｇの四塩化炭素５０ｍｌの溶液を光照射
下加熱還流し、この反応液の中へＮ−ブロモコハク酸イ
ミド８．２５ｇと２，２−アゾビス−ｉｓｏ−ブチロニ
トリル１６０ｍｇの混合物を少量ずつ加えた。３時間加
熱還流後析出物をろ去し、ろ液を乾固して残留物をトル
エンを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、原料の３−メチル−５−ベンゾフラ
ンカルボニトリルと３−ブロモメチル−５−ベンゾフラ
ンカルボニトリル２：５の混合物８．６５ｇを得た。こ
の粗ブロモメチル体８．６５ｇをキシレンに溶解し、ト
リフェニルホスフィン１０ｇを加えて２０分間加熱し
た。冷後析出晶をろ取して無色結晶の標題化合物１４．
７３ｇを得た。 ｍｐ ＞２９０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６Ｈｚ），７．０−８．０（１９Ｈ，ｍ）
【００３６】参考例３ （５−シアノ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）メ
チルトリフェニルホスホニウム クロリド ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズ
アルデヒド１０．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
３９ｍｌに溶解した中に、無水炭酸カリウム１１．９ｇ
を加え室温で攪拌した。同温でこの反応液にクロルアセ
トン５．０ｇを滴下し、滴下終了後８０℃で更に１時間
攪拌した。反応液を酢酸 エチルエステルで希釈し、濃
塩酸でpH２とし有機層を分取した。有機層を乾燥後溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して２−アセチル−５−ブロモ−
７−メトキシベンゾフラン４．０ｇを得た。 ｍｐ １０７−１０９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ），７．３９
（２Ｈ） ｂ）５規定水酸化ナトリウム水溶液１０７．６ｍｌに−
５℃以下で臭素２６．８ｇを滴下した。ついで、ａ項で
得た２−アセチル−５−ブロモ−７−メトキシベンゾフ
ラン１５．０ｇのジオキサン１００ｍｌ溶液をゆっくり
滴下し、滴下終了後反応液の温度をゆっくり昇温して６
０℃で３０分攪拌した。冷後濃塩酸にて反応液をpH２と
し酢酸 エチルエステルで抽出、有機層を乾燥後濃縮
し、析出した結晶をろ取し、５−ブロモ−７−メトキシ
−２−ベンゾフランカルボン酸を得た。この結晶をエタ
ノール２００ｍｌに懸濁し、室温攪拌下塩化チオニル１
０ｍｌを滴下した。更に反応液を２時間加熱還流し、冷
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、水を加えて析
出する結晶をろ取した。この結晶をクロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、５−ブロモ−７−メトキシ−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸 エチルエステル１１．３３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．４３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．３
９（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ） ｃ）ｂ項で得た５−ブロモ−７−メトキシ−２−ベンゾ
フランカルボン酸 エチルエステル２．０ｇ、シアン化
第一銅１．２６ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１００
ｍｌ及び触媒量の硫酸銅の混合物をアルゴン気流下浴温
１８０−１９０℃で２時間加熱攪拌した。冷後トルエン
と酢酸 エチルエステルの混合物（１：１）及び水を加
えて不溶物をろ去し、有機層を水洗後乾燥した。溶媒を
留去し、析出する結晶をろ取し、エタノールで洗って、
５−シアノ−７−メトキシ−２−ベンゾフランカルボン
酸 エチルエステル１．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７，６４（１
Ｈ，ｄ） ｄ）ｃ項で得た５−シアノ−７−メトキシ−２−ベンゾ
フランカルボン酸 エチルエステル８．５５ｇ、をテト
ラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、氷冷下ヨウ化カル
シウム・４水和物１３．７４ｇ、水素化ホウ素ナトリウ
ム２．１２ｇ及び触媒量の炭酸水素ナトリウムを加えて
１．５時間室温で攪拌した。更に、ヨウ化カルシウム・
４水和物１３．７４ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．１
２ｇを追加し１時間室温で攪拌した。氷冷下反応液に濃
塩酸を加えてpH２とし、溶媒を留去した。残渣をクロロ
ホルムで抽出し、水洗後乾燥して溶媒を留去した。得ら
れた残渣をクロロホルムとエタノールの混合物を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、２−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−５−ベンゾ
フランカルボニトリル１．９６ｇを得た。 ｍｐ １４９−１５０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．１），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ） ｅ）ｄ項で得た２−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−
５−ベンゾフランカルボニトリル５．０ｇをジエチルエ
ーテル１００ｍｌに溶解し、ピリジン数滴を加えた。氷
冷攪拌下塩化チオニル５．８６ｇを滴下し、滴下終了後
ゆっくり昇温して室温で１時間攪拌した。氷冷下水を加
え有機層を分取、水洗し乾燥して溶媒を留去することに
より２−クロロメチル−７−メトキシ−５−ベンゾフラ
ンカルボニトリルを得た。ここに得たクロル体及びトリ
フェニルホスフィン９．６７ｇをキシレン５０ｍｌ中、
１８時間加熱還流し、冷後析出した結晶をろ取し、標題
化合物１０．５４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．８９（３Ｈ，
ｓ），５．６−６．０（２Ｈ，ｂｒ）
【００３７】参考例４ （５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）メチルト
リフェニルホスホニウム クロリド ａ）５−ブロモサリシルアルデヒド８．１３ｇをアセト
ン１００ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム６．７ｇを加
え、室温攪拌下Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル ク
ロリド５．０ｇを加え同温で２時間攪拌した。反応液を
氷水中に注ぎ析出晶をろ取、乾燥して５−ブロモ−２−
［（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）オキシ］ベン
ズアルデヒド９．２ｇを得た。 ｍｐ １４１−１４３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０，１５９６，１５４６，１４
７０，１３９６ｃｍ-1 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），７．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３ａｎｄ ２．２Ｈｚ），８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） ｂ）ａ項で得た５−ブロモ−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル
チオカルバモイル）オキシ］ベンズアルデヒド９．０ｇ
を２１０〜２２０℃の油浴上で１０分間加熱溶融した。
反応液を１ｍｌのトルエンに溶解し、６ｍｌのメタノー
ルを加え析出する結晶をろ取、粗製の５−ブロモ−２−
［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）チオ］ベンズアル
デヒド４．０ｇを得た。 ｍｐ １１８−１２０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７７，１３６５，１１８５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．０９（６Ｈ，ｓ），
７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６ ａｎｄ １．８Ｈｚ），８．１
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，
ｓ） ｃ）ｂ項で得た５−ブロモ−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）チオ］ベンズアルデヒド２１．０ｇをオ
ルト蟻酸メチル５０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１．０ｇを加えて５０分間加熱還流した。冷後反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込みベンゼンで
抽出した。有機層を乾燥後溶媒を留去した。得られた残
留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、この中へ２規定
水酸化ナトリウム３７ｍｌを加えて窒素気流下１時間加
熱還流した。冷後濃塩酸により反応液をpH１とした後、
ベンゼンで抽出し、乾燥後溶媒を留去した。得られた残
留物をアセトン２０ｍｌに溶解し、クロロアセトン６．
７４ｇ、無水炭酸カリウム２２．１ｇ及びアセトン１５
０ｍｌの攪拌混合物の中へ室温で滴下した。３０分攪拌
後、３０分加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、ろ液を
濃縮乾固した。残留物をトルエンを流出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、更にエ
タノールより再結晶して２−アセチル−５−ブロモベン
ゾ［ｂ］チオフェン７．５ｇを得た。 ｍｐ １２０−１２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６８，１５１２，１３２６，１２
６６ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ），
７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ １．８Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８
５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ） ｄ）５規定水酸化ナトリウム水溶液を−５〜０℃に冷却
し、攪拌下臭素５．４ｍｌを滴下した。ついで−５℃以
下でｃ項で得た２−アセチル−５−ブロモベンゾ［ｂ］
チオフェンのジオキサン５０ｍｌ溶液を滴下し、室温で
３０分、５０℃で３０分攪拌した。この反応液の中へ氷
冷下濃塩酸を加え反応液をpH２とし、析出する結晶をろ
取、水洗した。結晶を酢酸 エチルエステルに溶解し、
乾燥後濃縮して析出する結晶をろ取、トルエンで洗浄し
５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
６．６ｇを得た。 ｍｐ ２３８−２４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７１，１５５４，１５１８，１４
４３ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．６ ａｎｄ １．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ） ｅ）ｄ項で得た５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸６．４ｇをエタノール２５０ｍｌに懸濁
し、氷冷下攪拌しながら、塩化チオニル４．４５ｇを滴
下し、１時間加熱還流した。氷冷下更に塩化チオニル
８．１５ｇを滴下し２時間加熱還流した。反応液を濃縮
後、氷冷下に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH９
とし、析出する結晶をろ取、乾燥して５−ブロモベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸 エチルエステル
７．０ｇを得た。一部をメタノールより再結晶し、針状
晶を得た。 ｍｐ ９４−９５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ１．
８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ） ｆ）５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸 エチルエステル７．０ｇ及びシアン化第一銅５．４
ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン７０ｍｌに懸濁し、窒
素気流下２００℃の浴温で加熱しながら２時間攪拌し
た。冷後酢酸 エチルエステルで希釈し、不溶物をろ去
して、ろ液を水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し、析出
する結晶をろ取、エタノールで洗浄して５−シアノベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸 エチルエステル
５．０２ｇの鱗片状晶を得た。 ｍｐ １３８−１３９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３２，１７２８，１２６２ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０ ａｎｄ１．
８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．０８（１Ｈ），８．２０（１Ｈ） ｇ）ｆ項で得た５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸 エチルエステル４．９２ｇをテトラヒド
ロフラン１５０ｍｌを加えこれにヨウ化カルシウムの４
水和物３．３３ｇを加え、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナト
リウム１．０ｇ、触媒量の炭酸水素ナトリウムを加え室
温で１時間攪拌した。更に、ヨウ化カルシウムの４水和
物３．３３ｇを加え、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウ
ム１．０ｇを加え室温で１時間攪拌した。更に１時間後
ヨウ化カルシウムの４水和物３．３３ｇを加え、氷冷攪
拌下水素化ホウ素ナトリウム１．０ｇを加えて１時間攪
拌した。反応液を水で希釈し、酢酸 エチルエステルで
抽出、乾燥後溶媒を留去して、析出する結晶をろ取、ベ
ンゼンとｎ−ヘキサンの混合物で洗浄することにより２
−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル
ボニトリル４．０ｇを得た。 ｍｐ ７８−７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９６，２２３６，１０２６ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．９７（２Ｈ，ｓ），
７．２６（１Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
ａｎｄ １．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ） ｈ）ｇ項で得た２−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−カルボニトリル４．０ｇをジエチルエーテ
ル１００ｍｌに溶解し、ピリジン０．１ｍｌを加えた。
氷冷攪拌下塩化チオニル５．５ｇのジエチルエーテル５
ｍｌ溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後濃縮乾固した。残留物
をキシレン１００ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィ
ン７．２ｇを加え１０時間加熱還流した。析出する結晶
をろ取して標題化合物６．３ｇを得た。 ｍｐ ２７１−２７４℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．１Ｈｚ），７．３０−８．１０（１９Ｈ，ｍ）
【００３８】参考例５ （７−シアノ−２−ナフチル）メチルトリフェニルホス
ホニウム ブロミド ａ） オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミスト
リーの方法［Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８，１３５１−１３６
４，１９６５年］により得た７−メチル−２−ナフタレ
ンカルボン酸１１．０ｇを塩化チオニル７０ｍｌと混合
し４時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、得られた
残渣に冷却下濃アンモニア水３００ｍｌを加えた。室温
にて３時間攪拌し、酢酸 エチルエステルにて抽出し
た。水、飽和食塩水にて有機層を洗浄し、乾燥後溶媒を
留去して無色針状晶の７−メチル−２−ナフタレンカル
ボキサミド８．５ｇを得た。 ｍｐ ２１０−２１２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５０（３Ｈ，
ｓ），７．４−８．５（６Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た７−メチル−２−ナフタレンカルボキサ
ミド８．０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁
し、室温でトリフェニルホスフィン２２．６６ｇの四塩
化炭素１００ｍｌ溶液を加えた。室温にて３０分攪拌後
浴温６０℃にて４０時間攪拌した。室温まで冷却し不溶
物をろ去、ろ液を減圧濃縮した。残留物２８．３５ｇを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマル
ヘキサンと酢酸 エチルエステルの混合溶媒で溶出し、
無色鱗片状晶の７−メチル−２−ナフタレンカルボニト
リル５．７３ｇを得た。 ｍｐ １３４−１３６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），
７．４−８．２（６Ｈ，ｍ） ｃ）ｂ項で得た７−メチル−２−ナフタレンカルボニト
リル５．７ｇを四塩化炭素１００ｍｌに懸濁しＮ−ブロ
ムコハク酸イミド６．３７ｇ、２，２−アゾビス−ｉｓ
ｏ−ブチロニトリル３０ｍｇを加え２時間加熱還流し
た。反応液をジクロロメタンにて希釈し、水、飽和食塩
水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、７−ブロムメ
チル−２−ナフタレンカルボニトリル８．３４ｇを淡黄
色針状晶として得た。 ｍｐ １１０−１１６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．６５（２Ｈ，ｓ），
７．５５−８．２８（６Ｈ，ｍ） ｄ）ｃ項で得た７−ブロムメチル−２−ナフタレンカル
ボニトリル８．３４ｇをキシレン２００ｍｌに溶解し、
トリフェニルホスフィン１１．６ｇを加え１６時間加熱
還流した。ジエチルエーテルを加え析出晶をろ取、乾燥
して標題化合物１２．１０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），７．１−８．０（２１Ｈ，ｍ）
【００３９】参考例６ （６−シアノ−１−メチル−２−インドリル）メチルト
リフェニルホスホニウム ブロミド ａ）リービッヒ・アンナーレン・デア・ケミエの方法
［Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍ
ｉｅ，１９８６，４３８−４５５ペ−ジ］により得た６
−シアノ−２−インドールカルボン酸 メチルエステル
１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下６０％水素化ナトリウム３２０ｍｇを
加え、室温にて１０分攪拌した。ついで、ヨウ化メチル
０．４７ｍｌを反応液に加え室温にて２時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え析出晶をろ取、メタ
ノールにて洗浄した。ジクロロメタンとメタノールの混
合物より再結晶して６−シアノ−１−メチル−２−イン
ドールカルボン酸 メチルエステル１．４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．９２（３Ｈ，
ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．
３８（１Ｈ，ｂｒ） ｂ）ａ項で得た６−シアノ−１−メチル−２−インドー
ルカルボン酸 メチルエステル５．７ｇをテトラヒドロ
フラン１２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下触媒量の炭酸水
素ナトリウム及びヨウ化カルシウム５．６ｇ及び水素化
ホウ素ナトリウム１．８ｇを加え５時間攪拌した。氷水
と酢酸を加え、テトラヒドロフランを留去後酢酸 エチ
ルエステルにて抽出し、乾燥した。溶媒留去後得られた
残渣をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、
反応液の中へ三臭化リン１ｍｌのジクロロメタン１０ｍ
ｌ溶液を滴下、同温にて２時間攪拌し、さらに、室温で
２時間攪拌した。氷水を加え、炭酸ナトリウム水溶液に
て洗浄後乾燥した。有機層を約半分に減圧濃縮後トリフ
ェニルホスフィン１５ｇを加えて１２時間加熱還流し
た。析出物をろ取することにより、標題化合物１０．５
ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３３（３Ｈ，
ｓ），５．５５（２Ｈ，ｄ），６．２６（１Ｈ，ｓ），
７．２０−８．１０（１８Ｈ，ｍ） 参考例６と同様の方法に従い、参考例７〜１０の化合物
を合成した。
【００４０】参考例７ （６−シアノ−１−エチル−２−インドリル）メチルト
リフェニルホスホニウム ブロミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ），３．８３（２Ｈ），５．５７（２Ｈ，ｄ），６．
２６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５９
（１Ｈ，ｄ），７．７０−８．００（１６Ｈ，ｍ）
【００４１】参考例８ （５−シアノ−１−エチル−２−インドリル）メチルト
リフェニルホスホニウム ブロミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．００（３Ｈ，
ｔ），３．８３（２Ｈ），５．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７．０７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ），７．４９（１Ｈ，
ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７０−８．００（１
６Ｈ，ｍ）
【００４２】参考例９ （５−シアノ−１−ｉｓｏ−ブチル−２−インドリル）
メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７０（６Ｈ，
ｄ），１．８７（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ），６．１４（１Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．
６１（１Ｈ，ｄ），７．７０−８．００（１６Ｈ，ｍ）
【００４３】参考例１０ ［１−（２−クロロエチル）−６−シアノ−２−インド
リル］メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．４０−３．８０
（２Ｈ），４．３０−４．６０（２Ｈ），５．６０（２
Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．１０−８．００
（１８Ｈ，ｍ）
【００４４】参考例１１ ２−ブロモメチル−６−ベンゾチアゾールカルボニトリ
ル ａ）６−ブロモ−２−メチルベンゾチアゾール２１．２
ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン２００ｍｌに溶解し、
シアン化第一銅１０．０ｇ、及び触媒量の硫酸銅を加え
て窒素気流下１９０℃で２時間加熱攪拌した。反応液を
水に注ぎ、不溶物をろ取した。ろ取したものにエチレン
ジアミン１５ｍｌ、及び水３５ｍｌの混合物を加え良く
攪拌し、ベンゼンにて抽出した。有機層を水洗後乾燥
し、ベンゼンを留去した。得られた残留物をエタノール
にて洗浄し、淡褐色結晶の２−メチル−６−ベンゾチア
ゾールカルボニトリル７．９ｇを得た。 ｍｐ １４７−１４９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８９（３Ｈ，ｓ），
７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．
１５（１Ｈ，ｄ） ｂ）ａ項で得た２−メチル−６−ベンゾチアゾールカル
ボニトリル５．９８ｇを四塩化炭素２５０ｍｌに溶解
し、光照射下加熱還流した。この反応液にＮ−ブロモコ
ハク酸イミド６．１１ｇと２，２−アゾビス−ｉｓｏ−
ブチロニトリル１２０ｍｇの混合物を少量ずつ加えた
後、２０時間加熱還流した。冷後、不溶物をろ去し、溶
媒を留去した。得られた残留物をトルエンを流出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、淡黄色プリズム晶の標題化合物２．１２ｇを得た。 ｍｐ １１７−１１９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．８４（２Ｈ，ｓ），
７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
【００４５】参考例１２ ２−ブロモメチル−５−ベンゾチアゾールカルボニトリ
ル ａ）５−ブロモ−２−メチルベンゾチアゾール２８．０
ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン２００ｍｌに溶解し、
シアン化第一銅１３．８ｇ、及び触媒量の硫酸銅を加え
て窒素気流下１８０〜１９０℃で４時間加熱攪拌した。
反応液を水に注ぎ、不溶物をろ取した。ろ取したものに
エチレンジアミン２２ｍｌ、及び水５０ｍｌの混合物を
加え良く攪拌し、ベンゼンにて抽出した。有機層を水洗
後乾燥し、ベンゼンを留去した。得られた残留物をエタ
ノールにて洗浄し、淡褐色結晶の２−メチル−５−ベン
ゾチアゾールカルボニトリル１０．２２ｇを得た。 ｍｐ １５８−１６０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９０（３Ｈ，ｓ），
７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．
２５（１Ｈ，ｄ） ｂ）ａ項で得た２−メチル−５−ベンゾチアゾールカル
ボニトリル７．４６ｇを四塩化炭素２５０ｍｌに溶解
し、光照射下加熱還流した。この反応液にＮ−ブロモコ
ハク酸イミド７．６２ｇと２，２−アゾビス−ｉｓｏ−
ブチロニトリル１５０ｍｇの混合物を少量ずつ加えた
後、２０時間加熱還流した。冷後、不溶物をろ去し、溶
媒を留去した。得られた残留物をトルエンを流出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、淡黄色プリズム晶の標題化合物２．１８ｇを得た。 ｍｐ １８５−１８６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．８３（２Ｈ，ｓ），
７．６７（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．
３４（１Ｈ，ｄ）
【００４６】参考例１３ （６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）メチルトリフェニルホスホニウム ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩 ａ）６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸 メチルエステル１
０．０ｇを２，３−ジヒドロピラン３．８２ｇに加え、
濃硫酸５滴を添加して１時間攪拌した。更に、２，３−
ジヒドロピラン１．００ｇ、濃硫酸３滴を添加して５時
間攪拌した。反応液にジエチルエーテル１００ｍｌを加
えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥した。溶媒留去して、黄色油状物の６−
［（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
メチルエステル１３．７２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−３．００（１
３Ｈ，ｍ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｍ），３．８
６（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．１０
（１Ｈ，ｄ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た６−［（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸 メチルエステル１３．７２ｇをを
メタノール１８０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム２．
９６ｇの水６０ｍｌ溶液を加えて３時間加熱還流した。
冷却後、溶媒を減圧濃縮し、クロロホルム及び水を加え
て酢酸にて中和した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄
し乾燥した。溶媒留去して得られる残留物をイソプロピ
ルエーテルにて結晶化して、６−［（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシメチル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸１０．５１ｇを得た。 ｍｐ １２０−１２３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−３．００（１
３Ｈ，ｍ），３．３０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．６
０（１Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．８０−
７．９０（２Ｈ，ｍ） ｃ）ｂ項で得た６−［（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボン酸１２．０ｇ及びトリエチルアミン
４．１ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し−１
５℃に冷却した中に、攪拌下クロロ蟻酸 イソブチルエ
ステル５．６４ｇを加える。反応液を２０分同温にて攪
拌後、反応液を氷冷下アンモニアを１４％（ｗ／ｖ）含
有するエタノール２００ｍｌに注ぎ込み、不溶物をろ去
し、ろ液を減圧下に乾固した。得られた残留物をｎ−ヘ
キサンと酢酸 エチルエステルの混合溶媒を流出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、イソプロピルエーテルにて結晶化して、６−［（２
−テトラヒドロピラニル）オキシメチル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド
７．２０ｇを得た。 ｍｐ １３７−１３９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−３．００（１
３Ｈ，ｍ），３．３０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．６
０（１Ｈ，ｂｒ），６．１０（２Ｈ，ｂｒ），７．２０
（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ） ｄ）ｃ項で得た６−［（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボキサミド１５．０ｇをジオキサン６０ｍ
ｌに懸濁し、ピリジン８．３５ｍｌを加えた。この懸濁
液を−８〜０℃に冷却し、攪拌下無水トリフルオロ酢酸
７．８９ｍｌを滴下した。−５℃にて反応液を３０分攪
拌し、更に室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホル
ムで希釈し、水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層
を乾燥後、溶媒を留去して６−［（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシメチル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフタレンカルボニトリル９．７８ｇを油状物
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−３．００（１
３Ｈ，ｍ），３．３０−４．００（４Ｈ，ｍ），４．６
１（１Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．５０（３Ｈ，ｍ） ｅ）ｄ項で得た６−［（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンカルボニトリル９．７８ｇをエタノール１００
ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを加
えて室温で１５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にて反応液を中和し、溶媒を留去した。得られた
残留物をクロロホルムに溶解し、水、ついで飽和食塩水
で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、イソプロ
パノールより結晶化して無色の６−ヒドロキシメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボ
ニトリル５．２６ｇを得た。 ｍｐ ８３−８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０−３．００（７
Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
７．０５−７．５０（３Ｈ，ｍ） ｆ）ｅ項で得た６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル１５．
０ｇ及びｐ−トルエンスルホニル クロリド３０．５ｇ
をピリジン１５０ｍｌに溶解して室温で１５時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、析出する結晶をろ取、水、つ
いでイソプロパノールで洗浄後乾燥し、無色の５，６，
７，８−テトラヒドロ−６−［（ｐ−トルエンスルホニ
ル）オキシメチル］−２−ナフタレンカルボニトリル２
４．７２ｇを得た。 ｍｐ １００−１０２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０−３．８０（７
Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．３０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．８０
（２Ｈ，ｄ） ｇ）ｆ項で得た５，６，７，８−テトラヒドロ−６−
（ｐ−トルエンスルホニル）オキシメチル−２−ナフタ
レンカルボニトリル２４．００ｇ及びトリフェニルホス
フィン１８．３８ｇを混合し、密封容器中１３０−１４
０℃で１５時間加熱した。反応物をアセトンとｎ−ヘキ
サンの混合物より結晶化して淡黄色粉末の表題化合物２
３．３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−２．９０（７
Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９０
（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．
４０−８．００（１７Ｈ，ｍ）
【００４７】参考例１４ （６−シアノ−２−ナフチル）メチルトリフェニルホス
ホニウム ブロミド ａ）６−メチル−２−ナフタレンカルボニトリル６．１
１ｇを四塩化炭素１００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド６．６３ｇ及び２，２−アゾビス−ｉｓｏ−
ブチロニトリル３０ｍｇを加え４時間加熱還流した。反
応液にクロロホルムを加え、水洗し乾燥した。溶媒を留
去し、無色の６−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボ
ニトリル７．０７ｇを得た。 ｍｐ １３４−１３７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．６５（２Ｈ，ｓ），
７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．００
（３Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た６−ブロモメチル−２−ナフタレンカル
ボニトリル２．０ｇ及びトリフェニルホスフィン２．７
７ｇをキシレン５０ｍｌに溶解し、１８時間加熱還流し
た。析出する結晶をろ取し、標題化合物３．３１ｇを得
た。 ｍｐ ＞２７０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．２Ｈｚ），７４０−８．００（２１Ｈ，ｍ）
【００４８】参考例１５ （Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン （Ｓ）−（−）−１，２，４−ブタントリオール２５ｇ
にｐ−トルエンスルホン酸０．２３ｇを加えて１００℃
にて５分間攪拌し、ついで１８０〜２００℃にて１０分
攪拌した。反応液を蒸留し、９５〜１００℃／３０ｍｍ
Ｈｇ留分をとることにより標題化合物１６．２ｇを油状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０−２．２０（２
Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ），３．７０−４．１０
（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ）
【００４９】参考例１６ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−
オキソ酢酸 エチルエステル ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ酢酸 エ
チルエステル１．８ｇ、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン１．７４
ｇ、及びトリフェニルホスフィン２．９２ｇをテトラヒ
ドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温にてこの溶液の中に
アゾジカルボン酸 ジエチルエステル１．９４ｇを加え
１８時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物を酢
酸エチルエステルに溶解し、水洗後乾燥した。溶媒を留
去後、得られた残留物をトルエンとクロロホルムの混合
物を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、粘性油状の標題化合物２．５３ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．７５（４Ｈ，
ｍ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０
０（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） 参考例１６と同様の方法に従い、参考例１７〜３０の化
合物を合成した。
【００５０】参考例１７ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−
オキソ酢酸 メチルエステル （粘性油状物）
【００５１】参考例１８ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−
オキソ酢酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．７５（４Ｈ，
ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９
−５．１（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） （粘性油状物）
【００５２】参考例１９ ２−［４−［（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ酢酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００（４Ｈ，ｂｒ），３．
３７（２Ｈ，ｂｒ），４．２０（３Ｈ，ｂｒ），４．４
２（２Ｈ，ｑ），７．０（２Ｈ，ｄ），７．９７（２
Ｈ，ｄ） （粘性油状物）
【００５３】参考例２０ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−２
−オキソ酢酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），
１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０（４Ｈ，ｂｒ），３．３
７（２Ｈ，ｂｒ），４．２０（３Ｈ，ｂｒ），４．４３
（２Ｈ，ｑ），７．０（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，
ｄ）
【００５４】参考例２１ ２−［４−［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−カルバモイル−４−ピロリジニル）
オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２０−
２．９０（２Ｈ，ｂｒ），３．６４−３．９０（２Ｈ，
ｂｒ），４．３０−４．６０（１Ｈ，ｂｒ），４．４２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【００５５】参考例２２ ２−［４−［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸エチルエ
ステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７−１．５０（１
２Ｈ，ｍ），１．９６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５
０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１５（６
Ｈ，ｂｒ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８ ａ
ｎｄ ５．１Ｈｚ），３．９０−４．１６（１Ｈ，
ｍ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６
０−５．１４（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）
【００５６】参考例２３ ２−［４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）エトキ
シ］フェニル］−２−オキソ酢酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．００−１．７０（２
１Ｈ，ｂｒ），２．８０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．
２０−４．６０（３Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）
【００５７】参考例２４ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−２−
オキソ酢酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３−１．５（１２
Ｈ，ｍ），１．６−２．１（４Ｈ，ｍ），３．０−４．
１（４Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
【００５８】参考例２５ ２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸
エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８−２．０
（４Ｈ，ｍ），３．２−４．０（４Ｈ，ｍ），４．４６
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，
ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００５９】参考例２６ ２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
エトキシ）フェニル］−２−オキソ酢酸 エチルエステ
ル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．５６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑｕｉｎ
ｔｅｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ），６．９８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）
【００６０】参考例２７ ２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］−２−オキソ酢
酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２−１．３（２Ｈ，
ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４
７（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），
３．８９（２Ｈ，ｄ），４．１０−４．２５（２Ｈ，
ｍ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００６１】参考例２８ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−５−オキソ−２−ピロリジニル）メトキシ］フ
ェニル］−２−オキソ酢酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ），
１．４１（９Ｈ），１．８０−２．２０（２Ｈ，ｍ），
２．４７（２Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ），４．
４１（２Ｈ，ｑ），４．７０−５．００（１Ｈ，ｍ），
６．９８（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）
【００６２】参考例２９ ２−［４−［（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチル−４−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−２−オキソ酢酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０−１．４２（６
Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２０−２．６０
（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．
９０−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ），
４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，
ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）
【００６３】参考例３０ ２−オキソ−２−［４−［（（３Ｒ）−テトラヒドロ−
３−フラニル）オキシ］フェニル］酢酸 メチルエステ
ル （粘性油状物）
【００６４】参考例３１ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−
エトキシカルボニル酢酸 エチルエステル ａ）４−メトキシフェニル酢酸 エチルエステル２７．
７ｇ及び炭酸 ジエチルエステル３４ｍｌをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し加熱還流した中
へ、１時間かけて水素化ナトリウム６．５ｇを少しずつ
加えた。更に２時間加熱還流した後、反応液を氷水と塩
酸の混合物中に注ぎ、酢酸 エチルエステルで抽出し
た。有機層を水洗後乾燥して溶媒を留去した。得られた
残留物をトルエンを展開溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、２−エトキシカルボニ
ル−２−（４−メトキシフェニル）酢酸 エチルエステ
ル２６．７ｇを淡黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２０（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｓ），
６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ｂ）ａ項で得た２−エトキシカルボニル−２−（４−メ
トキシフェニル）酢酸エチルエステル５．８ｇをジクロ
ロメタン７０ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却下攪拌した
この溶液に三臭化ホウ素６．２ｍｌのジクロロメタン５
ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後室温まで昇温し３０分
攪拌した。反応液を氷水と塩酸の混合物に注ぎクロロホ
ルムで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去して得られる
残留物をクロロホルムを流出溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、２−エトキシカル
ボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸 エチル
エステル４．７ｇを無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．２２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ｃ）ｂ項で得た２−エトキシカルボニル−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸エチルエステル４．７ｇ、トリ
フェニルホスフィン６．５８ｇ及び（３Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン
４．７ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、攪
拌しているこの溶液の中へアゾジカルボン酸 ジエチル
エステル４．３７ｇを加え、ついで１８時間攪拌した。
溶媒を留去後、残留物をトルエンと酢酸 エチルエステ
ルの混合物を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、無色油状物の標題化合物４．０
ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１（２
Ｈ，ｂｒ），３．５５（４Ｈ，ｂｒ），４．２０（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｓ），
４．８２（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） 参考例３１と同様の方法に従い、参考例３２の化合物を
合成した。
【００６５】参考例３２ ２−［４−［（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−２
−エトキシカルボニル酢酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０（４
Ｈ，ｂｒ），３．４０（２Ｈ，ｂｒ），３．９（１
Ｈ），４．２０（６Ｈ），４．５４（１Ｈ，ｓ），６．
８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００６６】参考例３３ ２−エトキシカルボニル−２−［４−［（２−イミダゾ
リン−２−イル）メトキシ］フェニル］酢酸 エチルエ
ステル ａ）２−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）酢酸 エチルエステル１４．５８ｇ、ブロモア
セトニトリル８．８ｇを、無水炭酸カリウム９．６ｇを
アセトン１５０ｍｌに加え５時間加熱還流した。不溶物
をろ去し、濃縮乾固した。得られた残留物をトルエンを
流出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、無色油状物の２−［４−（シアノメトキ
シ）フェニル］−２−エトキシカルボニル酢酸 エチル
エステル１４．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），４．２２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），４．５８（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），
７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ｂ）ａ項で得た２−［４−（シアノメトキシ）フェニ
ル］−２−エトキシカルボニル酢酸 エチルエステル１
４．２ｇをエタノール２０ｍｌとジエチルエーテル１５
０ｍｌの混合物に溶解し、この中へ氷冷攪拌下塩化水素
を吹き込み室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去して固
体の２−エトキシカルボニル−２−［４−（２−エトキ
シ−２−イミノエトキシ）フェニル］酢酸 エチルエス
テル塩酸塩１６．９ｇを得た。 ｃ）エチレンジアミン０．６ｇのエタノール１０ｍｌ溶
液に、氷冷攪拌下ｂ項で得た２−エトキシカルボニル−
２−［４−（２−エトキシ−２−イミノエトキシ）フェ
ニル］酢酸 エチルエステル３．６ｇのエタノール４０
ｍｌ溶液を滴下し、１．５時間室温で攪拌した。ついで
この反応液を０．５時間加熱還流した。冷後、１３％
（ｗ／ｖ）の塩酸を含むエタノールで酸性とし、濃縮乾
固した。得られた残留物を水に溶解し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した。水層を希水酸化ナトリウム水溶液でpH９
〜１０とし、析出した結晶をろ取することにより、無色
結晶の標題化合物１．８３ｇを得た。 ｍｐ ７２−１１０℃（徐々に湿潤） ＦＡＢ ＭＳ （ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ+＋１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），３．６２（４Ｈ，ｓ），４．１０（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｓ），
４．６８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ）
【００６７】参考例３４ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル ａ）２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
２−オキソ酢酸 エチルエステル３．１２ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに溶解し、（５−シアノ−２−ベ
ンゾフラニル）メチルトリフェニルホスホニウム クロ
リド４．６５ｇを加えた。反応液に水素化ナトリウム
（６０％）４００ｍｇを加え、さらに攪拌下エタノール
３ｍｌを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を１０％
クエン酸で中和し、酢酸 エチルエステルにて抽出し
て、乾燥後溶媒を留去した。残留物をトルエンと酢酸
エチルエステルの混合溶媒を流出溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しＥ体とＺ体の混合物と
して粘性のある油状の２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）アクリル酸 エチルエステル３．１ｇを得た。一部
分をＥ体とＺ体に分離した。 Ｅ体 （ｌｅｓｓ ｐｏｌａｒ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７０−
２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．８０（４Ｈ，
ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９
２（１Ｈ，ｂｒ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．９４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７
４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）Ｚ体 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１０−１．６０（１２Ｈ，
ｍ），２．００−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３０−
３．８０（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（１Ｈ，
ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５
Ｈｚ），７．３１−７．６０（２Ｈ），７．８５（１
Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フ
ェニル］−３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）ア
クリル酸 エチルエステル３．１ｇをテトラヒドロフラ
ン１００ｍｌとエタノール１００ｍｌの混合溶媒に溶解
し、アンゲバンデット・ケミエの方法［ＡＮＧＥＷＡＮ
ＤＴＥ ＣＨＥＭＩＥ，６７巻，７８５，１９５５］に
より得た酸化パラジウム・１水和物・硫酸バリウム７０
０ｍｇを加え、６時間常圧接触還元に付した。触媒をろ
去し、ろ液を濃縮した。残留物をトルエンと酢酸 エチ
ルエステルを流出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、粘性のある油状物の標題化合物１．
９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．００−１．４０（３
Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−２．３０
（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４
ａｎｄ ７．２Ｈｚ），３．４０−３．８０（５Ｈ，
ｍ），３．９０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．９４（１
Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，
ｓ）
【００６８】参考例３５ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエス
テル ａ）（７−シアノ−２−ナフチル）メチルトリフェニル
ホスホニウム ブロミド８．４０ｇと２−［４−
［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸
エチルエステル５．０ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍｌとエタノール１００ｍｌの混合物に懸濁し攪拌した
中に、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン２．５１ｇを加え３時間攪拌した。溶媒
を留去し、得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸 エチ
ルエステルの混合物を流出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーより精製し、Ｅ体とＺ体の混合物と
して２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（７−シアノ−２−ナフチル）アクリル酸 エチル
エステル６．０６ｇを得た。一部分をＥ体とＺ体に分離
した。 Ｅ体 ｍｐ １０４−１０６℃（エタノールより結晶化）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．０５−
２．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（４Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９
２（１Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ １．５Ｈｚ），
７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ ａｎｄ １．
５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，
ｓ） Ｚ体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．０５−
２．３０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（４Ｈ，
ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９
３（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ），
７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．５Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ ａｎｄ
１．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得たＥ体とＺ体の混合物の２−［４−
［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−シア
ノ−２−ナフチル）アクリル酸 エチルエステル６．０
６ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌとエタノール８０ｍ
ｌの混合物に溶解し酸化パラジウム・１水和物・硫酸バ
リウム２．０ｇを加えて、３．５時間常圧接触還元に付
した。触媒をろ去後、溶媒を留去して得られる残留物
を、ｎ−ヘキサンと酢酸 エチルエステルの混合物を流
出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して一部固化した標題化合物６．２４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３３（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．２ ａｎｄ ６．８Ｈｚ），３．４０−３．６５
（５Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８
５（１Ｈ，ｂｒ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８ ａｎｄ １．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．５Ｈｚ），７．６２
（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１
３（１Ｈ，ｓ） 参考例３５と同様の方法に従い、参考例３６〜４８の化
合物を合成した。
【００６９】参考例３６ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエス
テル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３５（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．２ ａｎｄ ６．８Ｈｚ），３．４０−３．７０
（５Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ），４．０６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（２
Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ
１．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａ
ｎｄ １．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【００７０】参考例３７ ２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−シア
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ），
１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７０−２．００（４Ｈ，
ｍ），３．００−４．１０（９Ｈ，ｍ），４．４５（１
Ｈ，ｂｒ），６．８０−８．１０（１０Ｈ，ｍ） ＦＡＢ ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ+＋１）
【００７１】参考例３８ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエ
ステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９０−
２．１０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（２Ｈ，
ｍ），３．９０−４．５０（８Ｈ，ｍ），６．８０−
８．２０（１０Ｈ，ｍ）
【００７２】参考例３９ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエス
テル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ），
１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．１０（２Ｈ，
ｍ），３．００−４．６０（８Ｈ，ｍ），６．８０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．４０−８．２０（６Ｈ，ｍ）
【００７３】参考例４０ ２−［４−［（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸
エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ），
１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００（４Ｈ，ｂｒ），３．
００−４．２０（６Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ），６．
３９（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１８
（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ），７．７８（１Ｈ）
【００７４】参考例４１ ２−［４−［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−カルバモイル−４−ピロリジニル）
オキシ］フェニル］−３−（５−シアノ−２−ベンゾフ
ラニル）プロピオン酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１０−
２．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４．４ ａｎｄ ７．２Ｈｚ），３．４０−４．５０
（６Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ），５．８０（１
Ｈ，ｂｒ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．８０（１
>Ｈ）
【００７５】参考例４２ ２−［４−［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ジメチルカルバモイル−４−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−シアノ−２−
ベンゾフラニル）プロピオン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ），
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．３０（１Ｈ，ｂ
ｒ），２．４０−２．８０（１Ｈ，ｂｒ），２．９８
（１Ｈ，ｓ），３．１０−４．２３（７Ｈ，ｍ），４．
４０−５．００（２Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，
ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，
ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
【００７６】参考例４３ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−３−メチル−２−ベンゾフラニル）プロ
ピオン酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ），
１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１
（２Ｈ，ｂｒ），３．１（１Ｈ，ｂｒ），３．６（５
Ｈ，ｂｒ），４．１（３Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），
７．４６（２Ｈ），７．７（１Ｈ，ｓ）
【００７７】参考例４４ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）プ
ロピオン酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−２．３
０（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５
ａｎｄ ７．４Ｈｚ），３．４０−３．７６（５Ｈ，
ｍ），３．８０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．０２（３
Ｈ，ｓ），４．７０−５．００（１Ｈ，ｂｒ），６．３
７（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
【００７８】参考例４５ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９０−
２．３０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ），３．
３６−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．９４−４．３０（３
Ｈ，ｍ），４．７５−４．９６（１Ｈ，ｂｒ），６．４
１（１Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈ
ｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．
４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６ ａｎｄ １．０Ｈ
ｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
【００７９】参考例４６ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−３−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｂｒ），２．
９０−４．００（７Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），
４．８４（１Ｈ，ｂｒ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．
２（２Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０（２
Ｈ），７．７２（１Ｈ）
【００８０】参考例４７ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエス
テル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．２０（２Ｈ，ｍ），３．００−４．００（７Ｈ，
ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．８５（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８０−８．２０（１０Ｈ，ｍ）
【００８１】参考例４８ ２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（７−シ
アノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），
１．３９（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．７６（２Ｈ，
ｍ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．７８（２
Ｈ，ｄ），３．９−４．１（５Ｈ，ｍ），４．５５−
４．６５（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３
（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．
９５（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
【００８２】参考例４９ （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルと（−）−２−［４−［（（３Ｓ）−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸 エチルエステル ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエス
テル２．０ｇをエタノール１０ｍｌに加温して溶解し、
室温まで冷却して析出晶をろ取、得られた結晶をエタノ
ールより２回再結晶して（＋）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸 エチルエステル６４０ｍｇを
得た。 ｍｐ １３２−１３３．５℃ ［α］D 24＝＋１１７．４°（ｃ＝１．００８，ＣＨＣ
ｌ3）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．２ ａｎｄ ６．８Ｈｚ），３．４０−３．７０
（５Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．８５（１
Ｈ，ｂｒ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ） ＨＰＬＣ カラム ：アミロース系光学異性体分
離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４．６φ×２
５０ｍｍ ダイセル化学工業） 溶媒 ：ｉｓｏ−プロパノール：ｎ−ヘキサン＝
１５：８５（ｖ／ｖ） 流速 ：１ｍｌ／分 カラム温度 ：２５℃ 保持時間 ：３１．３７分 ろ液を濃縮乾固し、ｎ−ヘキサンとエタノールの混合物
より結晶化した。得られた結晶を同じ混合物より再結晶
して（−）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン
酸 エチルエステル８０ｍｇを得た。 ｍｐ ８２．５−８５．０℃ ［α］D 24＝−８５．０°（ｃ＝０．５３，ＣＨＣｌ3）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．２ ａｎｄ ６．８Ｈｚ），３．４０−３．６６
（５Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．８５（１
Ｈ，ｂｒ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ） ＨＰＬＣ カラム ：アミロース系光学異性体分
離用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４．６φ×２
５０ｍｍ ダイセル化学工業） 溶媒 ：ｉｓｏ−プロパノール：ｎ−ヘキサン＝
１５：８５（ｖ／ｖ） 流速 ：１ｍｌ／分 カラム温度 ：２５℃ 保持時間 ：２３．２２分
【００８３】参考例５０ ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル１．８ｇを蟻酸２８ｍｌに溶解し、７０℃
で１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残留
物を蟻酸８ｍｌに溶解して３７％ホルムアルデヒド０．
２９ｍｌを加え窒素気流下４時間加熱還流した。冷後、
反応液にクロロホルムを加えアンモニア水でpH１０〜１
１とし、有機層を分取、乾燥した。溶媒留去し、残留物
をクロロホルムとメタノールの混合物を展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状の
標題化合物１．０７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．６０−２．３０（２Ｈ，ｍ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），２．００−４．００（７Ｈ，
ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６
０−４．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．３９（１Ｈ，ｓ），
６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｓ），
７．７７（１Ｈ，ｓ）
【００８４】参考例５１ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−シアノ−２−ベ
ンゾフラニル）プロピオン酸 エチルエステル ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル２．３ｇをアニソール３ｍｌに溶解し、氷
冷下トリフルオロ酢酸２５ｍｌを加え、室温で１時間攪
拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた残留
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH１０〜１１とし
クロロホルム抽出乾燥した。有機層に室温でトリエチル
アミン２ｍｌ、次いでアセチルクロリド５５５ｍｇを加
え同温にて０．５時間攪拌した。溶媒を留去して残留物
をクロロホルムとエタノールの混合溶媒を展開溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、飴状の
標題化合物１．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．０４（１．５Ｈ），２．０８
（１．５Ｈ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１ａ
ｎｄ ３．６Ｈｚ），３．４０−４．３０（８Ｈ，
ｍ），４．７０−５．０４（１Ｈ，ｂｒ），６．４０
（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．
１０（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．７７
（１Ｈ，ｓ）
【００８５】参考例５２ ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエス
テル ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル２．３ｇをアニソール３ｍｌに溶解し、氷
冷下トリフルオロ酢酸２５ｍｌを加え、室温で１時間攪
拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残留物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH１０〜１１としクロロホ
ルム抽出乾燥した。有機層に室温でトリエチルアミン２
ｍｌ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド７
６０ｍｇを加え同温にて１時間攪拌した。溶媒を留去し
て残留物をクロロホルムとエタノールの混合溶媒を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、飴状の標題化合物１．７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．９−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．
８６（６Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．
０ ａｎｄ ７．２Ｈｚ），３．３０−４．５０（８
Ｈ，ｍ），４．７２−４．９６（１Ｈ，ｂｒ），６．４
１（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４
９（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
【００８６】参考例５３ ２−（４−アセトキシフェニル）−２−オキソ酢酸 エ
チルエステル ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ酢酸 エ
チルエステル７．２５ｇをピリジン１５ｍｌに溶解し、
無水酢酸４ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。反応液
を水にあけジエチルエーテルにて抽出、有機層を水洗、
乾燥後濃縮乾固した。残留物をベンゼンに溶解し、濃縮
して油状の標題化合物８．３ｇを得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ），７．２
９（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）
【００８７】参考例５４ ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル ａ）（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）メチルトリフ
ェニルホスホニウム クロリド１５．９３ｇ、２−（４
−アセトキシフェニル）−２−オキソ酢酸 エチルエス
テル８．２９ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌとエタノ
ール８０ｍｌの混液に溶解し、室温で１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−７−ウンデセン５．３４ｇを加
え１８時間室温で攪拌した。反応液を濃縮乾固し、得ら
れた残渣をトルエンと酢酸エチルエステルの混合物を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、Ｅ体とＺ体の混合物として２−（４−アセトキシ
フェニル）−３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）
アクリル酸 エチルエステル１１．２８ｇを淡黄色結晶
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ），
２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ），６．３
０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．８（８Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た２−（４−アセトキシフェニル）−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）アクリル酸 エチ
ルエステル３．８ｇをエタノールとテトラヒドロフラン
の混合溶媒に溶解し、酸化パラジウム・１水和物・硫酸
バリウム７５０ｍｇを加え常圧接触還元に付した。触媒
をろ去し、濃縮乾固して２−（４−アセトキシフェニ
ル）−３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピ
オン酸 エチルエステル３．８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．２０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２ ａｎｄ ７．０Ｈｚ），３．
４０−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｓ），
７．８６（１Ｈ，ｓ） ｃ）ｂ項で得た２−（４−アセトキシフェニル）−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル８．１ｇをアンモニア１５％を含有するエ
タノール溶液１００ｍｌに溶解し、１８時間室温で放置
した。濃縮乾固し、得られた残留物をクロロホルムを展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して無色結晶の標題化合物５．６２ｇを得た。 ｍｐ １４０−１４２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ），
３．０−４．０（３Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｑ），
４．９８（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７
６（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．４５（２
Ｈ），７．７５（１Ｈ）
【００８８】参考例５５ ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル ａ）５−ブロモサリシルアルデヒド２０ｇ、２−ブロモ
−４−メトキシアセトフェノン２２．９ｇ及び無水炭酸
カリウム２７．６ｇをアセトン１５０ｍｌに懸濁し、室
温で４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し水を加えて析
出晶をろ取した。水洗の後エタノールより再結晶して無
色プリズム晶の５−ブロモ−２−（４−メトキシベンゾ
イル）ベンゾフラン１４．０２ｇを得た。 ｍｐ １４３−１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４４，１６０５，１２５７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３５（３Ｈ，
ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２
（３Ｈ，ｍ），８．０−８．２（３Ｈ） ｂ）ａ項で得た５−ブロモ−２−（４−メトキシベンゾ
イル）ベンゾフラン１５．０ｇ及びシアン化第一銅６．
０９ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン７５ｍｌに懸濁
し、窒素気流下２００〜２２０℃にて５時間加熱攪拌し
た。冷後、クロロホルムにて希釈し不溶物をろ去、ろ液
を希塩酸にて洗浄した。有機層を乾燥後減圧濃縮し、粉
末の２−（４−メトキシベンゾイル）−５−ベンゾフラ
ンカルボニトリル６．６０ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２４，１６４４ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３０（３Ｈ，
ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８３
（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ），８．０７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ） ｃ）ジエチルホスホノ酢酸 エチルエステル１．８５ｇ
をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、室温攪拌下６
０％水素化ナトリウム３２０ｍｇを加えた。反応液が澄
明となった１０分後、ｂ項で得た２−（４−メトキシベ
ンゾイル）−５−ベンゾフランカルボニトリル１．７５
ｇを加え、３０分加熱還流した。冷後反応液を濃縮乾固
し、残渣に希塩酸を加え、ジクロロメタンにて抽出、飽
和食塩水にて洗浄、乾燥後濃縮乾固した。得られた残留
物をｎ−ヘキサンとジクロロメタンの混合液を展開溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、Ｅ体とＺ体の混合物として３−（５−シアノ−２−
ベンゾフラニル）−３−（４−メトキシフェニル）アク
リル酸 エチルエステル１．７８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８−
７．４（５Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．９３
（１Ｈ，ｂｒ） ｄ）ｃ項で得たＥ体、Ｚ体の混合物の３−（５−シアノ
−２−ベンゾフラニル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）アクリル酸 エチルエステル１．７８ｇをテトラヒ
ドロフラン６ｍｌとエタノール２０ｍｌの混液に溶解
し、５％パラジウム炭素触媒２００ｍｇを加えて１．５
時間常圧接触還元に付した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮
乾固して３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 エチルエス
テル１．７９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），
６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．８０
（１Ｈ，ｓ） ｅ）ｄ項で得た３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 エ
チルエステル１．７９ｇを無水ジクロロメタン２０ｍｌ
に溶解し、−５０℃にて三臭化ホウ素１．３６ｍｌのジ
クロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下した。ゆっくり昇温し
て室温で３時間攪拌し、ジクロロメタンにて希釈、有機
層を希塩酸、飽和食塩水にて洗浄、乾燥後濃縮乾固する
ことにより油状の標題化合物１．３４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．９−３．３（２Ｈ，ｍ），４．０９
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，
ｍ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ），６．４６（１Ｈ，
ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｓ），
７．７６（１Ｈ，ｓ）
【００８９】参考例５６ ２−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）エチ
ル］−５−ヒドロキシ安息香酸 エチルエステル ａ）２−ホルミル−５−メトキシ安息香酸４．８７ｇを
クロロホルム３０ｍｌに溶解し、室温攪拌下ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイアティー・パーキンＩの方法
［ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ
ＳＯＣＩＥＴＹ，ＰＡＲＫＩＮ Ｉ １９７５，２０３
０−２０３３］により調整したジフェニルジアゾメタン
のベンゼンとｎ−ヘキサンの混合溶液（１：１）を反応
液が赤紫色を呈するようになるまで加えた。反応液をト
ルエンと酢酸 エチルエステルの混合物を展開溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
２−ホルミル−５−メトキシ安息香酸 ジフェニルメチ
ルエステル８．２ｇを飴状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），
７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５ ａｎｄ ２．９
Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１１Ｈ，
ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１
０．４５（１Ｈ，ｓ） ｂ）２−ホルミル−５−メトキシ安息香酸 ジフェニル
メチルエステル６．０ｇ及び（５−シアノ−２−ベンゾ
フラニル）メチルトリフェニルホスホニウム クロリド
８．１ｇをテトラヒドロフラン７０ｍｌとメタノール７
０ｍｌの混液に溶解し、室温攪拌下１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．９１ｇを加え
て同温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留
物をトルエンとクロロホルムの混合物を展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ
体とＺ体の混合物として２−［２−（５−シアノ−２−
ベンゾフラニル）ビニル］−５−メトキシ安息香酸 ジ
フェニルメチルエステル８．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８４（１Ｈ，ｓ），
３．８８（３Ｈ，ｓ），６．２０−８．２８（１９Ｈ，
ｍ） ｃ）ｂ項で得たＥ体とＺ体の混合物の２−［２−（５−
シアノ−２−ベンゾフラニル）ビニル］−５−メトキシ
安息香酸 ジフェニルメチルエステル８．２ｇをテトラ
ヒドロフラン６０ｍｌとエタノール６０ｍｌの混液に溶
解し、酸化パラジウム・１水和物・硫酸バリウム２．０
ｇを加え常圧接触還元に付した。触媒をろ去し、ろ液を
濃縮して析出する結晶をろ取、２−［２−（５−シアノ
−２−ベンゾフラニル）エチル］−５−メトキシ安息香
酸４．４５ｇを得た。 ｍｐ １７９−１８２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９０−３．４２（４
Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，
ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ２．
２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９（２
Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．９８（１Ｈ，
ｂｒ） ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ+），３１１，２８
３ ｄ）ｃ項で得た２−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフ
ラニル）エチル］−５−メトキシ安息香酸４．４５ｇを
エタノール２００ｍｌに溶解し、濃硫酸４ｍｌを加え１
６時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で中和し、エタノールを留去した。得られた残渣を酢
酸 エチルエステルで抽出、乾燥し、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して無色針状晶の２
−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）エチル］
−５−メトキシ安息香酸 エチルエステル４．１１ｇを
得た。 ｍｐ ９２−９３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．９０−３．４８（４Ｈ，ｍ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ ２．６Ｈｚ），７．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｓ），７．７９（１
Ｈ，ｓ） ｅ）ｄ項で得た２−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフ
ラニル）エチル］−５−メトキシ安息香酸 エチルエス
テル４．１１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−
７８℃に冷却した。同温で三臭化ホウ素８．８５ｇを滴
下し、ゆっくり昇温し、−５〜０℃で１時間攪拌した。
反応液を氷水に注加し、酢酸 エチルエステルで抽出し
た。有機層を４規定塩酸、水で洗い乾燥後溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、プリズム晶の標題化合物２．８０ｇを得た。 ｍｐ １３３−１３５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．９６−３．５０（４Ｈ，ｍ），
４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４５（１
Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ ａｎｄ
２．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．５
６（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
【００９０】参考例５７ ２−［２−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）
エチル］−５−ヒドロキシフェニル］酢酸 エチルエス
テル ａ）２−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］−５−メトキシ安息香酸２．０ｇをベンゼン１０
ｍｌに懸濁し、塩化チオニル１ｍｌを加え１時間加熱還
流して濃縮乾固することにより粗酸クロリドを得た。ト
リメチルシリルジアゾメタンを１０％（ｗ／ｖ）含有す
るｎ−ヘキサン溶液１０ｍｌ、トリエチルアミン１．３
ｍｌ、アセトニトリル１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン
１０ｍｌの混液を−５℃に冷却し、氷冷攪拌下上記の粗
酸クロリドのアセトニトリル５ｍｌ溶液を滴下した。反
応液を０℃で４８時間攪拌し、減圧低温下に溶媒を留去
した。得られた残留物をコリジン４ｍｌ−ベンジルアル
コ−ル４ｍｌの混合溶媒に溶解し、窒素気流下１８０℃
で７分間加熱攪拌した。反応液をベンゼンに溶解し、１
０％クエン酸で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し得られた
残留物をトルエンと酢酸 エチルエステルの混合物を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２−［２−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）エチル］−５−メトキシフェニル］酢酸 ベンジル
エステル８３０ｍｇを得た。 ｍｐ １２７−１２８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．００（４Ｈ），３．
６８（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．１３
（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９ ａｎｄ １．３Ｈｚ），６．８
０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．３０（５Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た２−［２−［２−（５−シアノ−２−ベ
ンゾフラニル）エチル］−５−メトキシフェニル］酢酸
ベンジルエステル８５５ｍｇをジクロロメタン２０ｍ
ｌに溶解し、−５０℃に冷却した。この反応液の中へ三
臭化ホウ素１．７５ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴
下し、１５℃までゆっくり昇温させ同温で２０分攪拌し
た。反応液を酢酸 エチルエステルで抽出、希塩酸で洗
浄し乾燥した。溶媒を濃縮乾固して得られる残渣をエタ
ノール３０ｍｌに溶解し、塩化チオニル２ｍｌを加えて
１時間加熱還流した。冷後反応液を酢酸 エチルエステ
ルで希釈し有機層を水洗して乾燥後溶媒を留去した。得
られた残留物をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粉末の標題
化合物６８０ｍｇを得た。 ｍｐ ８４−８６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．０２（４Ｈ），３．５９（２Ｈ，
ｓ），４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１
９（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．５５−
６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，
ｓ）
【００９１】参考例５８ ５−シアノ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル］−３−ベンゾフランカルボン酸 エチルエステル ａ）（５−ブロモ−２−ベンゾフラニル）メチルトリフ
ェニルホスホニウム クロリド９１．５ｇ及びｐ−アニ
スアルデヒド２５ｇをテトラヒドロフラン１８０ｍｌと
エタノール１８０ｍｌの混液に溶解し、室温攪拌下１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２
７．５８ｇを加え１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、
析出晶をろ取し、一方の立体異性体の５−ブロモ−２−
［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンゾフラン
３２．８ｇを得た。 ｍｐ １９０−１９４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），
６．５４（１Ｈ，ｓ），６．９（３Ｈ），７．２５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ），７．４５
（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ） ろ液を濃縮乾固し、残留物をトルエンを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、他の
異性体の５−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）ビニル］ベンゾフラン２２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．５３（１
Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．
９（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ），７．３（２Ｈ，
ｄ），７．３８（１Ｈ） ｂ）ａ項で得た５−ブロモ−［２−（４−メトキシフェ
ニル）ビニル］ベンゾフランの２種の立体異性体を混合
したもの８４ｇをジクロロメタン６００ｍｌに溶解し、
氷冷攪拌下アセチルクロリド１８．５ｍｌを加え四塩化
チタン２８．９ｍｌを滴下した。反応液を氷水にあけ、
クロロホルムで抽出、有機層を希塩酸、水で洗い乾燥後
溶媒を留去した。残渣をエーテルに懸濁し、不溶の結晶
をろ取して黄色微細針状晶の３−アセチル−５−ブロモ
−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンゾ
フラン７６ｇを得た（Ｅ体、Ｚ体のいずれからも同一の
異性体が生成する）。 ｍｐ １６３−１６５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），
３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ） ｃ）ｂ項で得た３−アセチル−５−ブロモ−２−［２−
（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンゾフラン２０．
７ｇ、シアン化第一銅６ｇ及びＮ−メチル−２−ピロリ
ドン８００ｍｌの混合物を窒素気流下、浴温２１０〜２
２０℃で８．５時間加熱攪拌した。氷水に反応液をあけ
析出物をろ去し、酢酸 エチルエステルにて抽出した。
不溶物をろ去し、有機層を水洗後乾燥して溶媒留去し
た。残留物をトルエンを展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、更にメタノールで
洗浄して黄色微細結晶の３−アセチル−２−［２−（４
−メトキシフェニル）ビニル］−５−ベンゾフランカル
ボニトリル７．８２ｇを得た。 ｍｐ １９０−１９１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），
３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ），７．５０−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．３６
（１Ｈ） ｄ）ｃ項で得た３−アセチル−２−［２−（４−メトキ
シフェニル）ビニル］−５−ベンゾフランカルボニトリ
ル７．８ｇをテトラヒドロフラン６００ｍｌとエタノー
ル５００ｍｌの混液に溶解し、酸化パラジウム・１水和
物・硫酸バリウム９００ｍｇを加えて３．５時間常圧接
触還元を行なった。触媒をろ去し、ろ液を濃縮乾固し
た。残留物を酢酸 エチルエステルにて抽出、有機層を
水洗後乾燥して溶媒を留去した。残留物をメタノールで
洗ってろ取し、無色プリズム晶の３−アセチル−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−ベンゾ
フランカルボニトリル５．４７ｇを得た。 ｍｐ １３０−１３１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），
３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，ｍ），３．７７
（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．０５（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｓ），８．３
３（１Ｈ） ｅ）水酸化ナトリウム５．２ｇの水３０ｍｌ溶液を０℃
以下に冷却し、攪拌下臭素２．７ｍｌを滴下した。この
反応液に、ｄ項で得た３−アセチル−２−［２−（４−
メトキシフェニル）エチル］−５−ベンゾフランカルボ
ニトリル４．１４ｇのジオキサン４０ｍｌ溶液を攪拌下
０℃で加え、同温で４５分、氷冷で１時間攪拌した。反
応液に水を加え、濃塩酸でpH２としクロロホルムで抽出
した。有機層を水洗、乾燥して溶媒を留去し、残留物を
クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して５−シアノ−２−［２−
（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ベンゾフラン
カルボン酸１．４４ｇを得た。 ｍｐ ２０５−２０８℃（メタノールより再結晶：微細
プリズム晶）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１３（２Ｈ，ｍ），
３．５（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．８３
（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．５６（２
Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ） ｆ）塩化チオニル５ｍｌにｅ項で得た５−シアノ−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ベンゾ
フランカルボン酸１．８１ｇを加え１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮乾固し、残渣にエタノールを加え５０
℃で３０分攪拌た。析出した結晶をろ取して５−シアノ
−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−
ベンゾフランカルボン酸 エチルエステル１．８２ｇを
得た。 ｍｐ １３５−１３９℃（微細プリズム晶） ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２４，１６９５，１６１４，１５
８７，１５１５ｃｍ-1ｇ）ｆ項で得た５−シアノ−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ベンゾ
フランカルボン酸 エチルエステル１．７８ｇを参考例
５５のｅ項と同様の方法により処理し、微細針状晶の標
題化合物２．２７ｇを得た。 ｍｐ １８２−１８３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），３．０（２Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，
ｍ），４．４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７
（２Ｈ，ｄ），７．１（２Ｈ，ｄ），７．５５（２
Ｈ），８．２９（１Ｈ）
【００９２】参考例５９ ［５−シアノ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチル］−３−ベンゾフラニル］酢酸 エチルエステル ａ）５−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニル）
ビニル］ベンゾフランの２種の立体異性体混合物１２８
ｇをテトラヒドロフラン１．３ｌ及びエタノール０．７
ｌに溶解し、二酸化白金３．０ｇを加え４時間常圧接触
還元に付した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して析出した
結晶をろ取し、エタノールで洗って、５−ブロモ−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾフラン
９７．０８ｇを得た。 ｍｐ １０９−１１１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．００（４Ｈ，ｓ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ），７．６０
（１Ｈ） ｂ）ａ項で得た５−ブロモ−２−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］ベンゾフラン９７ｇを参考例５８の
ｂ項と同様の方法で処理し、３−アセチル−５−ブロモ
−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾ
フラン７９．９ｇを得た。 ｍｐ １００−１０１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），
３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３
５（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ） ｃ）ｂ項で得た３−アセチル−５−ブロモ−２−［２−
（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾフラン７９．
９ｇを参考例５８のｅ項と同様の方法で処理し、５−ブ
ロモ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−
３−ベンゾフランカルボン酸６４．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．００（２Ｈ，
ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），
７．５５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ） ｄ）ｃ項で得た５−ブロモ−２−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］−３−ベンゾフランカルボン酸６
４．２ｇをエタノール９００ｍｌに懸濁し、氷冷下塩化
チオニル３０ｍｌを滴下し、５時間加熱還流した。さら
に塩化チオニル５０ｍｌを追加し３時間加熱還流した。
反応液を濃縮乾固し、得られた残留物に水を加えて不溶
物をろ取、これを酢酸エチルエステルに溶解して飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、
乾燥後溶媒を留去した。残渣をエタノールに懸濁してろ
取し、５−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−ベンゾフランカルボン酸 エチルエ
ステル５９．２３ｇを得た。 ｍｐ ７３−７５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４０（２
Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．２
（２Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１
Ｈ） ｅ）ｄ項で得た５−ブロモ−２−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］−３−ベンゾフランカルボン酸 エ
チルエステル３５．５ｇをテトラヒドロフラン４００ｍ
ｌに溶解し、リチウムアルミニウムヒドリド３．５ｇを
少量ずつ加え、１時間室温で攪拌した。反応液を水に注
加し、塩酸でpH２としてベンゼン抽出した。有機層を水
洗後乾燥し、濃縮乾固して結晶の５−ブロモ−３−ヒド
ロキシメチル−２−［２−（４−メトキシフェニル）エ
チル］ベンゾフラン３０ｇを得た。 ｍｐ ６５−７５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９５（４Ｈ，ｓ），
３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），６．７
７（２Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２６（２
Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ） ｆ）ｅ項で得た５−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２
−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾフラ
ン３０ｇをジエチルエーテル１５０ｍｌに懸濁し、ピリ
ジン１２滴を加え、更に氷冷下塩化チオニル１２ｍｌを
滴下した。この反応液を室温で１時間攪拌した。反応液
を氷水にあけジエチルエーテルにて抽出した。有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し乾燥後濃縮乾固
することにより５−ブロモ−３−クロロメチル−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾフラン
２８．３ｇを得た。 ｍｐ ７０−７５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．００（４Ｈ，ｓ），
３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．８
２（２Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．３１（２
Ｈ），７．６８（１Ｈ） ｇ）ｆ項で得た５−ブロモ−３−クロロメチル−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾフラン
１０．８２ｇ、シアン化カリウム３．７ｇ及び１８−ク
ラウン−６−エーテル０．６ｇをアセトニトリル７５ｍ
ｌ中で２．５時間加熱還流した。反応液に水を加えてベ
ンゼンで抽出した。有機層を水洗後乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残留物をトルエンとｎ−ヘキサンの混合
物を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して５−ブロモ−３−シアノメチル−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾフラン
９．１７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９５（４Ｈ，ｓ），
３．２０（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．８
０（２Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．３３（２
Ｈ），７．６１（１Ｈ） ｈ）ｇ項で得た５−ブロモ−３−シアノメチル−２−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンゾフラン
９．１７ｇをエタノール１００ｍｌと濃硫酸５ｍｌの混
液に加え１８時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢
酸 エチルエステルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液ついで水で洗浄し、乾燥後溶媒を
留去して、［５−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−３−ベンゾフラニル］酢酸 エチル
エステル８．９６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．９６（４Ｈ，ｓ），３．３４（２
Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２
８（２Ｈ），７．５９（１Ｈ） ｉ）ｈ項で得た［５−ブロモ−２−［２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］−３−ベンゾフラニル］酢酸 エ
チルエステル８．２ｇを参考例５８のｃ項と同様の方法
により処理し、無色針状晶の［５−シアノ−２−［２−
（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ベンゾフラニ
ル］酢酸 エチルエステル４．５ｇを得た。 ｍｐ ８５−８６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．０１（４Ｈ，ｓ），３．４０（２
Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４
７（２Ｈ），７．８１（１Ｈ） ｊ）ｈ項で得た［５−シアノ−２−［２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］−３−ベンゾフラニル］酢酸 エ
チルエステル４．４５ｇを参考例５５のｅ項と同様に処
理し、標題化合物２．９８ｇを無色結晶として得た。 ｍｐ １３４−１３６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．９８（４Ｈ，ｓ），３．３９（２
Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ），７．８
０（１Ｈ）
【００９３】参考例６０ ３−［２−［２−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２
−イル）エチル］−４−エトキシ−５−ヒドロキシフェ
ニル］プロピオン酸 エチルエステル ａ）フェルリック酸（ｆｅｒｕｌｉｃ ａｃｉｄ）２
０．０ｇをメタノール２５０ｍｌに溶解し、１０％パラ
ジウム炭素触媒（５０％湿潤型）で３時間常圧接触還元
した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して析出する結晶をろ
取し、１９．３ｇの３−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）プロピオン酸を得た。 ｍｐ ８７−８９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５−３．０（４Ｈ，
ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．５−６．９（３Ｈ，
ｍ） ｂ）ａ項で得た３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸１９．３ｇをエタノール３００ｍ
ｌに溶かし、濃硫酸２．０ｍｌを加え２時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮後クロロホルムで抽出し、水洗し
乾燥した。溶媒を留去し、油状の３−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステ
ル２３．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），２．４−３．０（４Ｈ，ｍ），３．８
５（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈ
ｚ），６．６−６．９（３Ｈ，ｍ） ｃ）ｂ項で得た３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸エチルエステル１０．０ｇをテト
ラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、６０％水素化ナト
リウム１．９６ｇを加えて５０℃で３０分攪拌した。つ
いで臭化エチル７．１７ｇを滴下し、６時間加熱還流し
た。反応液を水にあけ、クロロホルム抽出し、水洗後乾
燥し減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムを展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
油状の３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸 エチルエステル５．６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），２．４−３．０（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，
ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），６．７−６．９
（３Ｈ，ｍ） ｄ）ｃ項で得た３−（４−エトキシ−３−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸 エチルエステル９．３ｇを酢酸１
０ｍｌに溶解し、クロロメチル メチルエーテル７．４
ｇを加え室温で２２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ
酢酸 エチルエステルで抽出、水洗し乾燥後溶媒を留去
した。残留物をキシレン１０ｍｌに溶解し、トリフェニ
ルホスフィン８．５４ｇを加え、室温にて１８時間攪拌
した。さらに７０〜８０℃で５時間攪拌し、冷後キシレ
ンをデカンテーションで除き、ｎ−ヘキサンを加え固化
することにより粗［５−エトキシ−２−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−４−メトキシフェニル］メチルト
リフェニルホスホニウム クロリド６．０ｇを得た。 ｅ）５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバル
デヒド１．５ｇ及びｄ項で得た粗［５−エトキシ−２−
（２−エトキシカルボニルエチル）−４−メトキシフェ
ニル］メチルトリフェニルホスホニウム クロリド６．
３４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌとエタノール５０
ｍｌの混液に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン１．８３ｇを加え室温で１８
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒド
ロフラン２０ｍｌとエタノール２０ｍｌの混液に溶解
し、１０％パラジウム炭素触媒（５０％湿潤型）１．７
０ｇを加えて、水素を吸収しなくなるまで常圧接触還元
に付した。触媒をろ去し、溶媒を留去して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状の３
−［２−［２−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）エチル］−４−エトキシ−５−メトキシフェニ
ル］プロピオン酸 エチルエステル１．２ｇを得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．４−３．３（８Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，
ｓ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，
ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），
７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ １．５Ｈ
ｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
６（１Ｈ，ｓ） ｆ）ｅ項で得た３−［２−［２−（５−シアノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］−４−エトキシ−５
−メトキシフェニル］プロピオン酸 エチルエステル
２．１ｇをγ−コリジン２０ｍｌに溶解し、ヨウ化リチ
ウム７．９４ｇを加えて１８時間加熱還流した。反応液
を水に注ぎクロロホルム抽出、水洗後乾燥した。溶媒を
留去後残渣をエタノール１００ｍｌに溶解し、濃硫酸
０．３ｍｌを加えて１時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去し、クロロホルムで希釈し、水洗後乾燥して溶媒留去
した。残留物をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状の標題化
合物２．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），２．４−３．３（８Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，
ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ
１．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
【００９４】参考例６１ ３−［２−［２−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２
−イル）エチル］−５−ヒドロキシフェニル］プロピオ
ン酸 エチルエステル ａ）６−メトキシ−２−テトラロン３３．５ｇをエタノ
ール２７．６ｍｌに溶解し、オルト蟻酸エチル３７．８
ｍｌ及び濃硫酸１滴を加え１００℃で４時間加熱攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムを展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、目的物を含むフラクションを濃縮して析出する結晶
をろ取することにより３，４−ジヒドロ−２−エトキシ
−６−メトキシナフタレン５．８２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），２．２０−３．００（４Ｈ，ｍ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６０−７．００
（３Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た３，４−ジヒドロ−２−エトキシ−６−
メトキシナフタレン５．８ｇをエタノール９０ｍｌとジ
クロロメタン１０ｍｌの混液に溶解し、攪拌下−２０℃
に冷却し、オゾンを通じて酸化を行った。同温にてジメ
チルスルフィド１０ｍｌをゆっくり滴下し、室温まで昇
温して３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をテト
ラヒドロフランとエタノールの等量混合物１００ｍｌに
溶解し、（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
メチルトリフェニルホスホニウムクロリド１２．５ｇを
加え、更に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン４．４６ｍｌを加えた後５時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し残留物をクロロホルムを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
た。精製物をエタノールとテトラヒドロフランの等量混
合物６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（５
０％湿潤型）３．９ｇを加え３時間接触常圧還元を行い
３−［２−［２−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２
−イル）エチル］−５−メトキシフェニル］プロピオン
酸 エチルエステル２．７５ｇを得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），２．２−３．４（８Ｈ，ｍ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），６．６０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ） ｃ）ｂ項で得た３−［２−［２−（５−シアノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）エチル］−５−メトキシフェ
ニル］プロピオン酸 エチルエステルの２．７５ｇを参
考例５５のｅ項と同様の方法により処理し、油状の標題
化合物２．３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），２．４−３．３４（８Ｈ，ｍ），４．
１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，
ｓ），６．５０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２５（１
Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（１
Ｈ，ｓ）
【００９５】参考例６２ ２−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 エチルエ
ステル ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン０．５ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、
三臭化リン２３０ｍｇを加え１時間室温で攪拌した。反
応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をアセトニトリル１
０ｍｌとジメチルスルホキシド３ｍｌの混合物に溶解
し、シアン化第一銅３００ｍｇを加え２時間加熱還流し
た。冷後トルエンを加え不溶物をろ去し、ろ液を水洗し
乾燥後濃縮した。析出する結晶をろ取して、５−ブロモ
−２−シアノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン２００ｍｇ
を得た。 ｍｐ ９４−９６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９８（２Ｈ，ｓ），
７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５ ａｎｄ １．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ） ｂ）ａ項で得た５−ブロモ−２−シアノメチルベンゾ
［ｂ］チオフェン１２．０ｇをエタノール８０ｍｌに溶
解し、水１．０ｍｌ及び濃硫酸７ｍｌを加え７時間加熱
還流した。更にエタノール４０ｍｌ、濃硫酸１５ｍｌ及
び水０．５ｍｌを加え２時間加熱還流した。冷後水を加
え、トルエンと酢酸 エチルエステルの等量混合物で抽
出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄後乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、２−（５−ブロモベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酢酸 エチルエステル
８．０ｇを得た。 ｍｐ ５６−５７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．２３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），
７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．８Ｈ
ｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ） ｃ）ｂ項で得た２−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）酢酸 エチルエステル８００ｍｇ、炭酸ジエ
チル９６５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ
に溶解し、１２０〜１３０℃の油浴で加温しながら水素
化ナトリウム（６０％）１６２ｍｇを加えた。同温にて
１０分攪拌後更に水素化ナトリウム（６０％）３０ｍｇ
を加え１０分攪拌した。反応液をトルエンと酢酸 エチ
ルエステルの等量混合物で希釈し、希塩酸、水で洗い乾
燥した。溶媒を留去し、得られる残留物をトルエンと酢
酸 エチルエステルの混合物を溶出溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（５−
ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エトキシ
カルボニル酢酸 エチルエステル６００ｍｇを得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．２５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），
７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ ２．１Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ） ｄ）ｃ項で得た２−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−２−エトキシカルボニル酢酸 エチルエス
テル６．２ｇ、４−メトキシベンジルクロリド５．２ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、室
温で水素化ナトリウム（６０％）１．３４ｇを加え３時
間攪拌した。氷冷下に１０％クエン酸水溶液を加えトル
エンにて抽出し、水洗後乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をトルエンを溶出液とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し２−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン
−２−イル）−２−エトキシカルボニル−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル８．２
ｇを得た。 ｍｐ ５８−６０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．６５（５Ｈ，ｓ），４．３０（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８ ａｎｄ １．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ） ｅ）ｄ項で得た２−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−２−エトキシカルボニル−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル３．０ｇ
をエタノール２５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム０．９
１ｇの水２．５ｍｌ溶液を加えて室温で４日間攪拌し
た。氷冷下に希塩酸を加え酢酸 エチルエステル抽出し
た。有機層を水洗後乾燥し溶媒を留去した。得られた残
留物をエタノール６０ｍｌに溶解し、濃硫酸４ｍｌを加
えて１時間加熱還流した。冷後氷冷下に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、ついで水で洗い乾燥して溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 エ
チルエステル１．６ｇを得た。 ｍｐ ６２−６５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５
ａｎｄ ７．３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３．５ ａｎｄ ７．３Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，
ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．０
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ２．３Ｈｚ），７．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ） ｆ）ｅ項で得た２−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸 エチルエステル１．６ｇを参考例５８のｃ項と同様
に処理し、２−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
エチルエステル１．０ｇを得た。 ｍｐ ９３−９６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０
ａｎｄ ８．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４．０ ａｎｄ ８．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，
ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１
６（１Ｈ，ｔ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１
３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
ａｎｄ １．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ） ｇ）ｆ項で得た２−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸 エチルエステル３．３ｇを参考例５５のｅ項と同様
の方法により処理し、標題化合物２．８ｇを得た。 ｍｐ １４６−１４７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５
ａｎｄ ７．５Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３．５ ａｎｄ ７．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｔ），６．７
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．３Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（１
Ｈ，ｂｒ）
【００９６】参考例６３ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸
エチルエステル ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル１
ｇ、（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−ピロリジンメタノール１．２ｇ、及びトリフェニルホ
スフィン１．５６ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶
液にアゾジカルボン酸 ジエチルエステル１．０４ｇを
加え１８時間室温で攪拌する。反応液に（２Ｓ）−１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノ
ール０．６ｇ、トリフェニルホスフィン０．７８ｇ、及
びアゾジカルボン酸 ジエチルエステル０．５２ｇを追
加して更に１８時間室温で攪拌した。反応液を濃縮乾固
し、残留物をトルエンと酢酸 エチルエステルの混合物
を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、無色油状の標題化合物７９０ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９８（４Ｈ，ｂｒ），３．
０−４．２（８Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ），６．３７
（１Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，
ｄ），７．４５（２Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ） 参考例６３と同様の方法に従い、参考例６４〜７１の化
合物を合成した。
【００９７】参考例６４ ２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−シア
ノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エチルエステ
ル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ），
１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．０（４Ｈ，
ｍ），３．０−４．５（８Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ），
６．４３（１Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（２
Ｈ），７．８３（１Ｈ，ｓ）
【００９８】参考例６５ ３−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０−２．２
（２Ｈ，ｍ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ），３．５−
３．７（４Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，
ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
４７（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
【００９９】参考例６６ ５−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−ピロリジニル）オキシ］−２−［２−（５−シア
ノ−２−ベンゾフラニル）エチル］安息香酸エチルエス
テル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．７６（８Ｈ，
ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８ ａｎｄ ２．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，
ｓ）
【０１００】参考例６７ ２−［５−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］−２−［２−（５
−シアノ−２−ベンゾフラニル）エチル］フェニル］酢
酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９０−
２．３０（２Ｈ，ｍ），３．０４（４Ｈ，ｓ），３．３
６−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．９０−５．１２（１Ｈ，ｂｒ），
６．４２（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．８０（２Ｈ，
ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４
８（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８７Ｈ
ｚ）
【０１０１】参考例６８ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
エチル］−５−シアノ−３−ベンゾフランカルボン酸
エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（１２Ｈ，
ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），
３．５（６Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｑ），４．８０
（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．０８（２
Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ），８．３０（１Ｈ）
【０１０２】参考例６９ ３−［５−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］−２−［２−（５
−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］−４
−エトキシフェニル］プロピオン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００−３．３０（１
０Ｈ，ｍ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），３．９４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７０−５．００（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．０５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４ ａｎｄ １．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ）
【０１０３】参考例７０ ３−［５−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］−２−［２−（５
−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチル］フェ
ニル］プロピオン酸 エチルエステル ｍｐ １１７−１１９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６−３．
６（１４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），６．５０−７．２
０（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９
５（１Ｈ，ｓ）
【０１０４】参考例７１ ３−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−
（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオ
ン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７ ａｎｄ ７．４Ｈｚ），３．
３０−３．７０（５Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．００−４．３０（１Ｈ），６．７
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．３Ｈｚ），
７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｂｒ）
【０１０５】参考例７２ ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−
［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 メチルエステル ３−ヒドロキシテトラヒドロフラン３ｇ、２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−オキソ酢酸 メチルエステル
６．５ｇ、及びトリフェニルホスフィン９ｇをテトラヒ
ドロフラン３０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸 ジエ
チルエステル６．５ｇを加え２時間攪拌した。溶媒を留
去後、残留物をジクロロメタンを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状の２−
［４−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェ
ニル］−２−オキソ酢酸 メチルエステル７．５ｇを油
状物として得た。上記により得た２−［４−［（テトラ
ヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］−２−オキ
ソ酢酸 メチルエステル２．２ｇ、（５−シアノ−２−
ベンゾフラニル）メチルトリフェニルホスホニウム ク
ロリド３．６ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌとメタノ
ール５０ｍｌの混液に溶解し、氷冷下１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．５ｍｌを加
え１８時間室温で攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣
をクロロホルムとアセトンの混合物を展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｅ体とＺ
体の混合物として３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）−２−［４−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オ
キシ］フェニル］アクリル酸 メチルエステルを得た。
このアクリル酸誘導体をメタノール８０ｍｌに溶解し、
酸化パラジウム・１水和物・硫酸バリウム４ｇを加え常
圧接触還元に付した。触媒をろ去し、濃縮乾固して残渣
をクロロホルムとアセトンの混合物を展開溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合
物２．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０−２．３（２Ｈ，
ｍ），３．２（１Ｈ，ｄｄ），３．６（１Ｈ，ｄｄ），
３．６５（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｄ），３．８
−４．２（１Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），
６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８（２Ｈ，ｄ），７．２５
（２Ｈ，ｄ），７．５（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，
ｓ）
【０１０６】参考例７３ ３−（５−シアノ−２−インドリル）−２−［４−
［（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 メチルエステル （Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン
３．０ｇ、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキ
ソ酢酸 メチルエステル６．６ｇ及びトリフェニルホス
フィン８．９０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解
し、アゾジカルボン酸 ジエチルエステル６．０ｇを加
え２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をクロロホル
ムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し油状の２−［４−［（（３Ｒ）−テトラヒ
ドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］−２−オキソ
酢酸 メチルエステル４．６０ｇを得た。ここに得た２
−［４−［（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル）
オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸 メチルエステル
１．７０ｇと（５−シアノ−２−インドリル）メチルト
リフェニルホスホニウムブロミド３．０ｇをテトラヒド
ロフラン３０ｍｌとメタノール３０ｍｌの混合物に溶解
し氷冷下攪拌した中に、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン２．１ｍｌを加え、室温で２
時間攪拌した。溶媒留去して得られた残留物をクロロホ
ルムとアセトンの混合物を流出溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ体とＺ体の混
合物として３−（５−シアノ−２−インドリル）−２−
［４−［（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル）オ
キシ］フェニル］アクリル酸 メチルエステルを得た。
このＥ体とＺ体の混合物をメタノール５０ｍｌに溶解
し、酸化パラジウム・１水和物・硫酸バリウム４．０ｇ
を加え室温で３時間常圧接触還元に付した。触媒をろ去
後、溶媒を留去して得られる残留物を、クロロホルムと
アセトンの混合物を流出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、粘稠な油状物として標
題化合物１．５０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１０（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７８−４．１０（５
Ｈ，ｍ），４．７５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．２５
（１Ｈ，ｂｒ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．２０（２
Ｈ，ｄ），７．３０−７．９０（３Ｈ，ｍ），１０．０
０（１Ｈ，ｓ）
【０１０７】参考例７４ ３−（５−シアノ−２−インドリル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 メチルエステル ａ）（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン５．０ｇ、蟻酸３．３ｇ及びトリフェニルホスフィン
１７．０ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解し、氷
冷下攪拌した中にアゾジカルボン酸 ジエチルエステル
１２．０ｇを滴下し、室温にて２時間攪拌した。溶媒を
留去して得られた残留物をクロロホルムを流出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
蟻酸 （Ｓ）−（＋）−テトラヒドロ−３−フラニルエ
ステルを得た。これをエタノール５０ｍｌに溶解し、攪
拌下水酸化ナトリウム５．０ｇの水５ｍｌ溶液を加え、
３時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物をジエ
チルエーテルに溶解し、不溶物をろ去した。溶媒を留去
して粗（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフ
ラン４．５０ｇを得た。 ｂ）ａ項で得た（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラ
ヒドロフランを参考例７３と同様に処理し標題化合物を
粘稠な油状物として１．５０ｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．２０（５
Ｈ，ｍ），４．８０−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．３０
（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．２２（２
Ｈ，ｄ），７．３０−７．９０（３Ｈ，ｍ），９．３０
（１Ｈ，ｂｒ）
【０１０８】参考例７５ ３−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 メ
チルエステル ａ）２−アセチル−５−ベンゾフランカルボニトリル２
１．０ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、攪拌下
−１０℃で臭素１８．２ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶
液を滴下した。氷冷までゆっくりと昇温し、反応液にク
ロロホルムを加え、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機層を乾燥後濃縮乾固し、得られた残留物
をベンゼンとｎ−ヘキサンの混合物より再結晶して無色
の２−（２−ブロモ−１−オキソエチル）−５−ベンゾ
フランカルボニトリル２１．０ｇを得た。 ｍｐ １５６−１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２８，１６９６，１６１６，１５
６４，１２９０，１１６６，１１２２ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．４４（２Ｈ，ｓ），
７．６０−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，
ｓ） ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ+），２６５（Ｍ+） ｂ）二酸化ゼレン４４４ｍｇを乾燥メタノール１０ｍｌ
に熱時溶解し、ａ項で得た２−（２−ブロモ−１−オキ
ソエチル）−５−ベンゾフランカルボニトリル１．０５
６ｇを加え、１２時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去
し、濃縮乾固して得られた残留物をトルエンと酢酸 エ
チルエステルの混合物を展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色針状晶の２−（５
−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−オキソ酢酸 メ
チルエステル１２９ｍｇを得た。 ｍｐ １９６−１９９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６７４，１６１４，１５
５２ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），
７．６６−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，
ｓ） ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ+＋９２），２２９
（Ｍ+） ｃ）ｂ項で得た２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）−２−オキソ酢酸 メチルエステル３．１ｇ、（４
−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウム
クロリド６．２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌと
メタノール１００ｍｌの混液に溶解し、室温攪拌下１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
２．１９ｇを加えて１時間攪拌した。更に（４−メトキ
シフェニル）メチルトリフェニルホスホニウム クロリ
ド１．３ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン０．６５ｇを追加し、さらに１時間攪拌
した。溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムを
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、Ｅ体とＺ体の混合物として粘性油状のオレフィ
ン体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．７８（１．５Ｈ，
ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８７（１．５Ｈ，
ｓ），６．６０（９Ｈ，ｍ） 上記オレフィン体をテトラヒドロフラン１００ｍｌとメ
タノール１００ｍｌの混液に溶解し、酸化パラジウム・
１水和物・硫酸バリウム１．１ｇを加え３時間常圧接触
還元に付した。触媒をろ去し、溶媒を留去して得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、粘性油状の２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メ
チルエステル４．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．２０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１４．４ ａｎｄ７．８Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４．４ ａｎｄ ７．４Ｈｚ），３．６９
（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ ａｎｄ ７．４Ｈｚ），６．６
０（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５
３（２Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｓ） ｄ）ｃ項で得た２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メ
チルエステル４．２ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに溶
解し、−５０℃に冷却攪拌下三臭化ホウ素９．９７ｇの
ジクロロメタン３０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を徐々
に昇温し、１５℃で３０分攪拌後クロロホルムで希釈
し、希塩酸水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去した。得られ
た残留物をクロロホルムとエタノールの混合溶媒を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、溶媒を濃縮して析出する結晶をベンゼンで洗ってろ
取し、無色結晶の２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル３．１ｇを得た。 ｍｐ １１０−１１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２８，１７２２，１５９４，１５
１８，１２７２ｃｍ-1 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４ ａｎｄ７．８Ｈ
ｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４ ａｎｄ
７．４Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．０９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ ａｎｄ ７．４Ｈｚ）６．６０
（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５
３（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ） ｅ）ｄ項で得た２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
メチルエステル３．０ｇ、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン１．９２
ｇ及びトリフェニルホスフィン２．６９ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、室温攪拌下アゾジカ
ルボン酸 ジエチルエステル１．７９ｇを加え１時間攪
拌した。溶媒を留去し、残留物をトルエンと酢酸 エチ
ルエステルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、原料２−（５−シアノ−２−ベ
ンゾフラニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸 メチルエステルと標題化合物との混合物を得
た。上記混合物をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解
し、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ヒドロキシピロリジン０．９５ｇ及びトリフェニルホ
スフィン１．３５ｇを加え、さらにアゾジカルボン酸
ジエチルエステル０．８５ｇを加えて室温で１６時間攪
拌した。上記と同様に処理精製し、標題化合物２．０２
ｇを粘性の油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．８８−２．２４（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．６０
（６Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．１０（１
Ｈ，ｔ），４．８１（１Ｈ，ｂｒ），６．６１（１Ｈ，
ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，
ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ） ＦＤ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ+）
【０１０９】参考例７６ ３−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−
（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸 エ
チルエステル ａ）２−エトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェ
ニル）酢酸 エチルエステル１４．２ｇのテトラヒドロ
フラン１５０ｍｌ溶液に氷冷攪拌下水素化ナトリウム
２．６ｇ（油性，６０％）を加え２０分攪拌した。さら
に５−ブロモ−２−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン１７．２ｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応液に
塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸 エチルエステルで
抽出した。乾燥後溶媒を留去し、クロロホルムを溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
３−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２
−エトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸 エチルエステル２４．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２（６Ｈ，ｔ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），６．７
５−７．０（３Ｈ，ｍ），７．２−７．８（５Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た３−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−２−エトキシカルボニル−２−（４−メト
キシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル２４．２
ｇのエタノール２００ｍｌ溶液に水酸化カリウム７．３
ｇの水２０ｍｌ溶液を加え、４日間攪拌した。冷却した
希塩酸中に注ぎ析出晶をろ取した。これを酢酸 エチル
エステルに溶解し、乾燥後溶媒を留去した。残留物をエ
タノール２００ｍｌに溶かし、濃硫酸３ｍｌを加えて２
時間加熱還流した。冷後反応液を濃縮し、クロロホルム
を加え水洗し乾燥した。溶媒留去後クロロホルムを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、３−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチ
ルエステル２０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ），
３．２（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．
７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ），４．１０
（２Ｈ，ｑ），６．８２（２Ｈ，ｄ），７．２−７．８
（６Ｈ，ｍ） ｃ）ｂ項で得た３−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸 エチルエステル２０ｇをテトラヒドロフラン２００
ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１２ｇを加え、
氷冷下メタノール８０ｍｌを滴下し、３時間攪拌した。
反応液を濃塩酸にてpH６とし酢酸 エチルエステルで抽
出した。有機層を乾燥後溶媒を留去し、残留物をクロロ
ホルムとメタノールの混合物を溶出液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、３−（５−ブロモベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１−プロパノール１６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９−３．４（３Ｈ，
ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．９０（２
Ｈ，ｂｒ），６．７０−７．８０（８Ｈ，ｍ） ｄ）ｃ項で得た３−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−プロ
パノール１６ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌下トリエチルアミン６．３ｍｌ及びメタンスルホ
ニルクロリド４ｍｌを加え２時間攪拌した。ジクロロメ
タンを加え、水洗後乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
クロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、メタンスルホン酸 ３−
（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−
（４−メトキシフェニル）プロピルエステル１８．５ｇ
を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），
３．９−４．５（３Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
４．３（２Ｈ，ｍ），６．７０−７．８０（８Ｈ，ｍ） ｅ）９０℃にてシアン化ナトリウムをジメチルスルホキ
シド３０ｍｌに溶解し、ｄ項で得たメタンスルホン酸
３−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２
−（４−メトキシフェニル）プロピルエステル１８．５
ｇをゆっくり加えて８０℃で１時間攪拌した。反応液に
酢酸エチルエステルとトルエンの混合物を加え水洗、乾
燥後溶媒を留去した。析出した結晶をエタノールで洗浄
し、乾燥することにより５ｇ、またこの洗液を濃縮し、
クロロホルムを溶出溶媒とするシルカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより２ｇの３−（５−ブ
ロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−（４−メト
キシフェニル）ブチロニトリルを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５−２．７（２Ｈ，
ｂｒ），３．２−３．４（３Ｈ，ｂｒ），３．７６（３
Ｈ，ｓ），６．７０−７．８０（８Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ／ｚ：３８６，３８８ ｆ）ｅ項で得た３−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチロニト
リル７ｇをエタノール８０ｍｌに懸濁し、濃硫酸５ｍ
ｌ、水数滴を加えて７日間加熱還流した。溶媒を留去後
クロロホルム及び水を加え、有機層を乾燥後溶媒留去し
た。残留物をクロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、４−（５−ブロモベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−（４−メトキシフ
ェニル）酪酸 エチルエステル６．３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ），
２．６５（２Ｈ，ｄｄ），３．１０−３．８０（３Ｈ，
ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｑ），
６．７０−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，
ｄ），７．２０−７．４０（１Ｈ），７．５５（１Ｈ，
ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ） ＦＡＢ ＭＳ （ｍ／ｚ）：４３３，４３５ ｇ）ｆ項で得た４−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸 エチ
ルエステル６．０ｇのＮ−メチル−２−ピロリドン５０
ｍｌ溶液にシアン化第一銅１．６ｇ及び触媒量の硫酸銅
を加え、浴温１９０−２００℃でアルゴン気流下加熱攪
拌した。酢酸 エチルエステルとトルエンを加え、水洗
した。乾燥後溶媒を留去し、残留物をクロロホルムとア
セトンの混合物を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、４−（５−シアノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）酪酸 エチルエステル４．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ），
２．７０（２Ｈ，ｄｄ），３．１６−３．７０（３Ｈ，
ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ），
６．８５（２Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１
８（２Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄｄ），７．８（１
Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ） ｈ）ｇ項で得た４−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）酪酸 エチ
ルエステル４．５ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に−
７０℃で三臭化ホウ素３．４ｍｌを加え、室温にて１時
間攪拌した。反応液に氷を加えジクロロメタン層を分
取、乾燥後溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラ
ン５０ｍｌに溶解し、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン１．９ｇ、ト
リフェニルホスフィン３．２ｇ及びアゾジカルボン酸
ジエチルエステル２．３ｇを氷冷攪拌アルゴン気流下に
加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去後残留物を
ｎ−ヘキサンと酢酸 エチルエステルの混合物を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、標題化合物４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），
１．９５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｄ
ｄ），３．１５−３．７０（７Ｈ，ｍ），４．７８−
５．００（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ），６．９
８（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．５（１
Ｈ，ｄｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，
ｄ）
【０１１０】参考例７７ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）チオ］フェニル］−３−
（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エ
トキシカルボニルプロピオン酸 エチルエステル ａ）４−メルカプトフェニル酢酸 エチルエステル２
０．２ｇをテトラヒドロフラン４５０ｍｌに溶解し、
（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒ
ドロキシピロリジン２１．０ｇ、トリフェニルホスフィ
ン２９．４ｇ及びアゾジカルボン酸 ジエチルエステル
１９．５ｇを氷冷攪拌下に加え、室温で１８時間攪拌し
た。溶媒を留去後残留物をｎ−ヘキサンと酢酸 エチル
エステルの混合物を溶出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し２−［４−［（（３Ｓ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニ
ル）チオ］フェニル］酢酸 エチルエステル７．０ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７−２．
４（２Ｈ，ｍ），３．２−４．４（５Ｈ，ｍ），３．５
８（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．０−７．６（４Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）チオ］フェ
ニル］酢酸 エチルエステル４．０ｇ、をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２１ｍｌに溶かし、炭酸ジエチルエス
テル４．０２ｍｌを加え、浴温を１３０℃に保ち、攪拌
下水素化ナトリウム５３０ｍｇ（６０％）を加え１０分
攪拌した。更に水素化ナトリウム１０６ｍｇ加え１０分
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ希塩酸で中和後、酢酸
エチルエステルで抽出した。乾燥後溶媒を留去し残渣を
ｎ−ヘキサンと酢酸 エチルエステルの混合物を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、油状の２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−３−ピロリジニル）チオ］フェニ
ル］−２−エトキシカルボニル酢酸 エチルエステル
１．７４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４−２．
４（２Ｈ，ｍ），３．０−４．０（５Ｈ，ｍ），４．２
２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，
ｓ），７．２−７．５（４Ｈ，ｍ） ｃ）ｂ項で得た２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）チオ］フェ
ニル］−２−エトキシカルボニル酢酸 エチルエステル
１．７ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌとＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｍｌの混液に溶解し、水素化ナトリ
ウム（６０％）１５５ｍｇを加え２０分間攪拌した。こ
の反応液中へ２−ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カルボニトリル９８０ｍｇを加え２４時間攪拌し
た。反応物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルエステルにて抽
出し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンと酢
酸エチルエステルの混合物を溶出溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、油状の標題化合
物２．０５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５０−
２．５０（２Ｈ，ｍ），３．２−４．４（５Ｈ，ｍ），
３．８９（２Ｈ，ｓ），４．２５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），７．２８（４Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４ ａｎｄ １．５Ｈｚ），７．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ）
【０１１１】参考例７８ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオ
ン酸 エチルエステル （５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）メチルト
リフェニルホスホニウム クロリド３．０ｇ及び２−
［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−オキ
ソ酢酸 エチルエステル２．５５ｇをテトラヒドロフラ
ン５０ｍｌとエタノール５０ｍｌの混液に溶解し、室温
にて攪拌下１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン１．０７ｇを加え１時間室温で攪拌した。
溶媒を留去し、残留物をトルエンと酢酸 エチルエステ
ルの混合物を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、Ｅ体とＺ体の混合物として２
−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）アクリル
酸 エチルエステルを得た。これをテトラヒドロフラン
５０ｍｌとエタノール５０ｍｌの混液に溶解し、１０％
パラジウム炭素触媒（５０％湿潤型）５．０ｇを加え常
圧接触還元に付した。触媒をろ去後溶媒を留去し、残留
物をトルエンと酢酸 エチルエステルの混合物を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、粘性のある油状の標題化合物２．２ｇを得た1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９０−
２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．９５（７Ｈ，
ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８
４（１Ｈ，ｂｒ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０
ａｎｄ １．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．０ ａｎｄ １．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ） 参考例７８と同様の方法により参考例７９〜８５の化合
物を合成した。
【０１１２】参考例７９ ２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）エトキシ］フェニル］−３−（５−シアノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 エチルエステ
ル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４５（１８Ｈ，ｓ），２．９０−
４．５０（８Ｈ，ｍ），６．８０−７．３５（５Ｈ），
７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．３Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９
３（１Ｈ）
【０１１３】参考例８０ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ），
１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００（４Ｈ，ｂｒ），３．
４０（２Ｈ，ｂｒ），３．６０−４．３０（６Ｈ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．００−８．００（４Ｈ，
ｍ）
【０１１４】参考例８１ ２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−シア
ノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 エチ
ルエステル （固体）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７０−
２．００（４Ｈ，ｍ），３．２０−４．００（４Ｈ，
ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ），４．３０−４．６０（１
Ｈ，ｂｒ），６．８０−８．１０（８Ｈ）
【０１１５】参考例８２ ２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
エトキシ）フェニル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］
チエン−２−イル）プロピオン酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．０５−
４．４０（９Ｈ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ），６．８４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．２Ｈｚ），
７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｓ）
【０１１６】参考例８３ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−５−オキソ−２−ピロリジニル）メトキシ］フ
ェニル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）プロピオン酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ），
１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．２５（２Ｈ，
ｍ），２．３０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．２０（１
Ｈ，ｄｄ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ），３．５０−３．
８２（１Ｈ，ｄｄ），３．８２−４．５０（４Ｈ，
ｍ），４．８０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７５−
８．１０（８Ｈ，ｍ）
【０１１７】参考例８４ ２−［４−［（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−メチル−４−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン
−２−イル）プロピオン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１５−１．５０（６
Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．６０
（２Ｈ，ｍ），３．００−４．５０（８Ｈ，ｍ），４．
８０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８０−８．２０（８
Ｈ，ｍ）
【０１１８】参考例８５ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオ
ン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．６
０（６Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．１０（２
Ｈ，ｑ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，
ｄ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ），７．
５５（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．０４
（１Ｈ）
【０１１９】参考例８６ （＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニ
ル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）プロピオン酸 エチルエステル及び（−）−２−
［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオ
ン酸 エチルエステル ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 エチルエステル５．０ｇを光学異性体分離用カ
ラムにより（＋）体と（−）体の分離を行い、（＋）体
の標題化合物２．５ｇと（−）体の標題化合物１．７ｇ
を得た。 （−）体 ｍｐ １０２−１０４℃ ［α］D 24＝−１４２．００°（ｃ＝１．０００，Ｅｔ
ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１３−１．２２（３
Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．１０
（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．
６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（１
Ｈ，ｂｒ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ），４．０５−４．
２０（４Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９
４（１Ｈ，ｓ） ＨＰＬＣ カラム：アミロース系光学異性体分離
用カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２０φ×２５０
ｍｍダイセル化学工業） 溶媒：ｎ−ヘキサン：ｉｓｏ−プロパノール＝７０：３
０ 流速：４ｍｌ／ｍｉｎ 保持時間：２０−２３分 （＋）体 ｍｐ １１１−１１２℃ ［α］D 24＝＋５５．１９°（ｃ＝１．０００，ＥｔＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１３−１．２２（３
Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．１０
（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．
６４−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（１
Ｈ，ｂｒ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ），４．０５−４．
２０（４Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９
４（１Ｈ，ｓ） ＨＰＬＣ カラム：アミロース系光学異性体分離用
カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２０φ×２５０ｍ
ｍダイセル化学工業） 溶媒：ｎ−ヘキサン：ｉｓｏ−プロパノール＝７０：３
０ 流速：４ｍｌ／ｍｉｎ 保持時間：２３−２７分
【０１２０】参考例８７ （−）−２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエ
ステルと（＋）−２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］
−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エ
チルエステル （−）体 ［α］D 24＝＋１００．７８°（ｃ＝１．０２４，ＣＨ
Ｃｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７０−
１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，
ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０−
３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，
ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８５−
３．９０（１Ｈ，ｂｒ），４．０−４．１（２Ｈ，
ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．８５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ），
７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８
（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７７（２
Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ） ＨＰＬＣ カラム：アミロース系光学異性体分離用
カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４．６φ×２５０
ｍｍダイセル化学工業） 溶媒：ｎ−ヘキサン：ｉｓｏ−プロパノール＝９０：１
０ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 保持時間：２６．９分 （＋）体 ［α］D 24＝＋９５．８４°（ｃ＝１．０１０，ＣＨＣ
ｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），
１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０
（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．
５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２
Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（１Ｈ，ｂｒ），４．０
−４．１（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，
ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０−７．４５
（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．５７（１Ｈ，
ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ） ＨＰＬＣ カラム：アミロース系光学異性体分離用
カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ４．６φ×２５０
ｍｍダイセル化学工業） 溶媒：ｎ−ヘキサン：ｉｓｏ−プロパノール＝９０：１
０ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ 保持時間：３１分
【０１２１】参考例８８ （＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニ
ル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）プロピオン酸 エチルエステル ２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 エチルエステル５４．０ｇを乾燥エタノール４
００ｍｌに熱時溶解し、乾燥ｎ−ヘキサン８００ｍｌを
加えた。この混合物に水素化ナトリウム（６０％）１０
０ｍｇ、及び（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジニル）メト
キシ］フェニル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）プロピオン酸 エチルエステルの種晶を
加え室温で４時間攪拌した。この攪拌溶液中へさらに水
素化ナトリウム（６０％）１００ｍｇを加えて、室温で
１８時間攪拌し、析出した結晶をろ取した。この結晶を
２２倍量（ｗ／ｖ）のエタノールとｎ−ヘキサンの混合
物（３０：７０ｗ／ｖ）より３回再結晶し、９９．５％
以上のジアステレオマー純度の標題化合物３７．０ｇを
得た。参考例８８と同様の方法により、参考例８９の化
合物を得た。
【０１２２】参考例８９ （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エチ
ルエステル
【０１２３】参考例９０ ２−［４−［（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−
エトキシカルボニルプロピオン酸 エチルエステル ２−［４−［（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−２
−エトキシカルボニル酢酸 エチルエステル４．１ｇを
テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、この溶液に室
温で６０％水素化ナトリウム０．３８ｇを加え３０分攪
拌した。ついでこの反応液中に室温攪拌下２−ブロモメ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル２．
１ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。反
応液を濃縮乾固し、得られた残留物をトルエンとクロロ
ホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、油状の標題化合物４．３４ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（６Ｈ），１．
４６（９Ｈ，ｓ），２．０（４Ｈ，ｂｒ），３．４０
（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（３Ｈ），４．２２（６
Ｈ），６．９０（３Ｈ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．
５０（１Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９３（１
Ｈ，ｄ） 参考例９０と同様の方法により参考例９１〜９３の化合
物を合成した。
【０１２４】参考例９１ ３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２
−エトキシカルボニル−２−［４−［（２−イミダゾリ
ン−２−イル）メトキシ］フェニル］プロピオン酸 エ
チルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（６Ｈ，ｔ），
３．６３（４Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．２
４（４Ｈ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．８６（３
Ｈ），７．２７（２Ｈ），７．４２（１Ｈ），７．７６
（１Ｈ），７．８８（１Ｈ）
【０１２５】参考例９２ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−２−エトキシ
カルボニルプロピオン酸 エチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（６Ｈ，ｔ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．
５６（４Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ），４．２６（４
Ｈ，ｑ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（２Ｈ，
ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ）
【０１２６】参考例９３ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンゾチアゾリル）−２−エトキシ
カルボニルプロピオン酸 エチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（６Ｈ，ｔ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．
５６（４Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ），４．２８（４
Ｈ，ｑ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（２Ｈ，
ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）
【０１２７】参考例９４ ３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２
−［４−［［２−（エトキシカルボニルイミノ）ヘキサ
ヒドロピリミジン−５−イル］オキシ］フェニル］プロ
ピオン酸 エチルエステル ２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）エトキシ］フェニル］−３−（５−シアノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 エチルエステ
ル １．０ｇをアニソール２ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下トリ
フルオロ酢酸１０ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反
応液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解してｎ−ヘキ
サンで洗った。水層を濃アンモニア水でpH９〜１０とし
クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後濃縮乾固し
た。残留物を無水エタノール２０ｍｌに溶解し、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ・パーキンＩの方
法（ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ
ＳＯＣＩＥＴＹ，ＰＡＲＫＩＮＩ １９７３，２６４
４〜２６４６ペ−ジ］により合成したエチル Ｎ−（エ
トキシ（メチルチオ）メチレン）カルバメート３００ｍ
ｇを加え２０時間攪拌し析出した標題化合物５６０ｍｇ
を得た。 ｍｐ １７９−１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３０，１７２５，１６３８，１５
１２，１３３７ｃｍ-1 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１０−４．３０（１１
Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，
ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．
４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３１ ａｎｄ １．７５Ｈ
ｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），７．
９５（１Ｈ，ｄ），８．７０−９．５０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１２８】参考例９５ ３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２
−［４−［［２−（イミノ）ヘキサヒドロピリミジン−
５−イル］オキシ］フェニル］プロピオン酸エチルエス
テル 塩酸塩 ａ）チオシアン酸カリウム２．９ｇを乾燥アセトン１５
０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、アセトン２０ｍｌに溶解
したｐ−ニトロベンジルクロロホルメート６．８ｇを滴
下した。氷冷下２時間攪拌し、メタノール１．１５ｇを
加え室温で２０時間攪拌した。析出晶をろ取、クロロホ
ルムで洗浄し、粉末のｐ−ニトロベンジルメトキシ（チ
オカルバモイル）カルバメート２．８８ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），
５．３３（２Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ｂ）ａ項で得たｐ−ニトロベンジル メトキシ（チオカ
ルバモイル）カルバメート３．５ｇ及び無水炭酸カリウ
ム１．７９ｇを水４０ｍｌとジオキサン４０ｍｌの混液
に溶解し、ジメチル硫酸１．７２ｇをゆっくり滴下し、
室温で３０分攪拌した。更に、無水炭酸カリウム３００
ｍｇを反応液に加え、ジメチル硫酸３００ｍｇを滴下し
た。反応液を酢酸 エチルエステルで希釈し、水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後濃縮して析出し
た結晶をろ取、ｎ−ペンタンで良く洗いｐ−ニトロベン
ジル Ｎ−（メトキシ（メチルチオ）メチレン）カルバ
メート３．２３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），
４．００（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．５
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ｃ）２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−１−（ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）エトキシ］フェニル］−３−（５−シアノベン
ゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 エチルエス
テル２．０ｇをアニソール１０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌
下トリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え室温で２時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解してｎ
−ヘキサンで洗った。水層を濃アンモニア水でpH１０と
しクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後濃縮乾固し
た。残留物をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ｂ
項で得たｐ−ニトロベンジル Ｎ−（メトキシ（メチル
チオ）メチレン）カルバメート９２１ｍｇを加え１８時
間攪拌して、溶媒を留去した。得られた残留物をクロロ
ホルムとエタノールの混合物を溶出溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘性のある
油状物の３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）−２−［４−［［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルイミノ）ヘキサヒドロピリミジン−５−イ
ル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル
１．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．００−４．３０（１Ｈ，ｍ），
４．４０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，
ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０
３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．５６（５Ｈ，ｍ），
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９４（１
Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），
８．７０−９．４０（２Ｈ，ｂｒ） ｄ）ｃ項で得た３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−２−［４−［［２−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルイミノ）ヘキサヒドロピリミジン−５
−イル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエス
テル１．５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、塩化ア
ンモニウム０．５ｇ及び１０％パラジウム炭素触媒０．
５ｇ（５０％湿潤型）を加え、２時間常圧接触還元を行
なった。触媒をろ去し、溶媒を留去後、残留物をクロロ
ホルムとエタノールの混合物を溶出溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
１．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．００−３．９０（７Ｈ，ｍ），
４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０−
４．８０（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０６−
７．３６（５Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０
ａｎｄ １．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．
０７（２Ｈ，ｓ）
【０１２９】参考例９６ ３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２
−［４−［２−［（１−ピロリン−２−イル）アミノ］
エトキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル
塩酸塩 ２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
エトキシ）フェニル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］
チエン−２−イル）プロピオン酸 エチルエステル１．
３ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し攪拌した中へ、１３
％（ｗ／ｖ）の塩酸を含有するエタノール２５ｍｌを加
え、５０℃で３０分攪拌した。溶媒を留去して得た残留
物をエタノール５０ｍｌに溶解し攪拌した中に、２−エ
トキシ−１−ピロリン７８２ｍｇを加え、１．５時間加
熱還流した。冷後析出した結晶をろ取することにより標
題化合物１．１ｇを得た。 ｍｐ ２１２−２１５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１４（１．５Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，８．０Ｈｚ），３．２０−
４．４０（９Ｈ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
ａｎｄ １．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，
ｂｒ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１３０】参考例９７ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸メチルエ
ステル （５−シアノ−２−インドリル）メチルトリフェニルホ
スホニウム ブロミド５．０ｇ及び２−［４−［（（３
Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸 メチル
エステル３．６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌとメタ
ノール５０ｍｌの混液に溶解し、室温にて攪拌下１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．
０７ｇを加え２時間室温で攪拌した。溶媒を留去し、残
留物をジクロロメタンとアセトンの混合物を展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、Ｅ体とＺ体の混合物として２−［４−［（（３Ｓ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（５−シアノ−２−イン
ドリル）アクリル酸 メチルエステルを得た。これをテ
トラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール５０ｍｌの混液
に溶解し、酸化パラジウム・１水和物・硫酸バリウム
５．０ｇを加え常圧接触還元に付した。触媒をろ去後溶
媒を留去し、残留物をジクロロメタンとアセトンの混合
物を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、粘性のある油状の標題化合物３．５ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．９５−４．２２
（７Ｈ，ｍ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｂｒ），
６．２３（１Ｈ，ｄ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．１
８（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），
７．８０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ） 参考例９７と同様の方法により参考例９８〜１０６の化
合物を合成した。
【０１３１】参考例９８ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオ
ン酸 メチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．
６２（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），
６．３０（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．３
０（２Ｈ，ｄ），７．３０−７．８０（２Ｈ，ｍ），
７．８０（１Ｈ，ｓ）
【０１３２】参考例９９ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（１−ｉｓｏ−ブチル−５−シアノ−２−インドリル）
プロピオン酸 メチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９（６Ｈ，ｔ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−２．３０（３Ｈ，
ｍ），２．９５−４．２０（９Ｈ，ｍ）３．６５（３
Ｈ，ｓ），４．７５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．３２
（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．
５０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
【０１３３】参考例１００ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸メチルエ
ステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．１３（１Ｈ，
ｄｄ），３．３７−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９７
（１Ｈ，ｄｄ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｂｒ），
６．３７（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．１
０−７．７０（５Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ）
【０１３４】参考例１０１ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸エチルエ
ステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ），
１．４８（９Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．
１６−４．００（３Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ），４．
１０（２Ｈ，ｑ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．３２
（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．
７０（５Ｈ，ｍ）
【０１３５】参考例１０２ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−１−メチル−２−インドリル）プロピオ
ン酸 メチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．２５（２Ｈ，ｂｒ），３．１３（１Ｈ，
ｄｄ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，
ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｄｄ），４．７５−
４．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．
８０（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．７０（５Ｈ，ｍ），
９．２５（１Ｈ）
【０１３６】参考例１０３ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオ
ン酸 メチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（３Ｈ，
ｍ），３．４０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．６６（３
Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．７０−５．００（１Ｈ，ｂｒ），６．３０（１Ｈ，
ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）
【０１３７】参考例１０４ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオ
ン酸 メチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（３Ｈ，
ｍ），３．４０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．６４（３
Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．７０−５．００（１Ｈ，ｂｒ），６．３０（１Ｈ，
ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）
【０１３８】参考例１０５ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
［１−（２−クロロエチル）−６−シアノ−２−インド
リル］プロピオン酸 メチルエステル （粘性油状物）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．００−４．２０
（９Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．
６０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），
６．３７（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．２
０−７．８０（５Ｈ，ｍ）
【０１３９】参考例１０６ ２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−シア
ノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸 メチ
ルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ），
１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５７（１
Ｈ，ｄｄ），３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９
０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），
６．３０（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．３
０（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．５８（１
Ｈ，ｓ）
【０１４０】参考例１０７ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−１−メチル−２−インドリル）プロピオ
ン酸 メチルエステル ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸 メチルエステル３．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３０ｍｌに溶解し氷冷下攪拌した中に、６０％水素化
ナトリウム２７０ｍｇを加え１０分攪拌した。ついでこ
の反応液にヨウ化メチル０．４ｍｌを加え、室温で１時
間攪拌した。反応液をトルエンと酢酸 エチルエステル
の混合物で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し
た。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物
を、ジクロロメタンとアセトンの混合物を溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
粘稠な油状物の標題化合物２．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．３５−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．６３（３
Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄｄ），４．７５−５．０
０（１Ｈ，ｂｒ），６．２５（１Ｈ，ｄ），６．８５
（２Ｈ，ｄ），７．２０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．
９０（１Ｈ，ｓ）
【０１４１】参考例１０８ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）プロピオン酸 エチルエステル （６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）メチルトリフェニルホスホニウム ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩９．０ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍ
ｌに懸濁し、６０％水素化ナトリウム６００ｍｇをゆっ
くり加えた。この反応液を２０分間加熱還流した後室温
まで冷却し、２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−２−オキソ酢酸 エチルエステル４．１６ｇの
テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加えた。この反応液
を１０分間攪拌し、更に２時間加熱還流した。室温まで
冷却し、反応物を酢酸 エチルエステルに溶解し、水、
ついで飽和食塩水にて洗浄して有機層を乾燥した。溶媒
留去して得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸 エチル
エステルの混合物を溶出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、黄色油状の２−［４−
［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−シア
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）ア
クリル酸 エチルエステルをＥ体とＺ体の混合物として
３．９０ｇを得た。このＥ体とＺ体の混合物２．５８ｇ
をエタノール４０ｍｌに溶解し、酸化パラジウム・１水
和物・硫酸バリウム６５０ｍｇを加えて５時間常圧接触
還元に付した。触媒をろ去し、溶媒を留去して得られる
残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸 エチルエステルを溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、黄色油状物の標題化合物１．６９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０−
３．９０（１６Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ），４．
８２（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．００−７．４０（５Ｈ，ｍ）
【０１４２】参考例１０９ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）プロピオン酸
エチルエステル ａ）３，４−ジアミノベンゾニトリル３．４２ｇ及びエ
チル クロロアセトイミデート 塩酸塩４．０６ｇをエ
タノール１００ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。冷
後溶媒を留去し、残留物を酢酸 エチルエステルに溶解
して水洗し、乾燥した。溶媒を留去して析出する結晶を
ろ取、２−クロロメチル−５−ベンズイミダゾールカル
ボニトリル２．７ｇを得た。 ｍｐ １４４−１４６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．８３（２Ｈ，ｓ），
７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た２−クロロメチル−５−ベンズイミダゾ
ールカルボニトリル１．０ｇ及びトリフェニルホスフィ
ン２．１９ｇを３０ｍｌ １，２−ジクロロエタンに溶
解し、１４０℃で１時間加熱した。冷後溶媒を留去し、
得られた残留物と２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］−２−オキソ酢酸 エチルエステル２．０３
ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌとエタノール２０ｍｌ
の混合物に溶解し攪拌した中に、室温で１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．１ｇを加
え７２時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物を
クロロホルムとエタノールの混合物を溶出溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状
の２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（５−シアノ−２−ベンズイミダゾリル）アクリル酸
エチルエステルをＥ体とＺ体の混合物として１．５ｇ
得た。このＥ体とＺ体の混合物をテトラヒドロフラン５
０ｍｌとエタノール５０ｍｌの混合物に溶解し、酸化パ
ラジウム・１水和物・硫酸バリウム１．５ｇを加え、常
圧接触還元に付した。触媒をろ去後、溶媒を留去し、得
られた残留物を、クロロホルムとエタノールの混合物を
溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、粘性油状の標題化合物３２０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９０−
２．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．０５−３．９０（６Ｈ，
ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０
０−４．３０（１Ｈ），４．７０−４．９５（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−８．１０
（３Ｈ，ｍ）ＦＤ ＭＳ （ｍ／ｚ）：５０４
（Ｍ+），５０５（Ｍ+＋１）
【０１４３】参考例１１０ （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン
酸 （（２Ｓ）−１−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニル）メチルエステル及び （−）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン
酸 （（２Ｓ）−１−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニル）メチルエステル ａ）２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−
３−（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸 メ
チルエステル２２ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に水酸
化ナトリウム３ｇを水１０ｍｌにとかした溶液を加え２
４時間室温で攪拌した。溶媒を留去後クエン酸にてpH４
〜５とし、酢酸 エチルエステルで抽出した。乾燥後溶
媒を留去して２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］−３−（６−シアノ−２−インドリル）プロピオ
ン酸２０ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２２１８，１７１０，１６
７７ｃｍ-1 ｂ）ａ項で得た２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フ
ェニル］−３−（６−シアノ−２−インドリル）プロピ
オン酸２０ｇ、（（２Ｓ）−１−ｐ−トルエンスルホニ
ル−２−ピロリジニル）メタノール１１．９ｇをジオキ
サン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジンと１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド９ｇを加え２４時間室温で攪拌した。析出物を
ろ去後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより分離精製し、クロロホル
ムとアセトンの混合物で溶出することにより（＋）−２
−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸 （（２
Ｓ）−１−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニ
ル）メチルエステル１０．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．００−１．８０（４
Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．００−４．
４０（１２Ｈ，ｍ），４．７５−５．００（１Ｈ，
ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），
７．１０−７．９０（９Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，
ｓ） 更に同じ溶媒で溶出することにより、（−）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−シ
アノ−２−インドリル）プロピオン酸 （（２Ｓ）−１
−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピロリジニル）メチル
エステル ９．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１０−２．００（４
Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．００−２．２５
（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．９５−４．
１０（１０Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｄ），４．７０
−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．
８０（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．８０（９Ｈ，ｍ），
９．２０（１Ｈ，ｓ）
【０１４４】参考例１１１ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−１−エトキシカルボニルメチル−２−イ
ンドリル）プロピオン酸 メチルエステル ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸 メチルエステル３．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下６０％水素化ナトリウ
ム２８０ｍｇを加え２０分間同温で攪拌した。この反応
液にブロモ酢酸 エチルエステル０．７ｍｌを加え、１
時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えトルエンと酢酸
エチルエステルの混合物で抽出し、水洗後乾燥した。溶
媒留去後、得られた残留物をジクロロメタンとアセトン
の混合物を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、粘稠な油状の標題化合物３．２
ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．
３０−３．７０（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），
４．００（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．
８０（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．９０（１Ｈ，ｍ），
６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２
０−７．７０（５Ｈ，ｍ）
【０１４５】参考例１１２ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−インドリル）プロパノール ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン酸 メチルエステルを２．７ｇテトラヒドロフラン３０ｍｌ
に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム６６０ｍｇを加え
た。この溶液を氷冷攪拌し、メタノール１２ｍｌを滴下
して室温で３時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水
溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、乾燥した。溶
媒を留去して得られる残留物をジクロロメタンとメタノ
ールの混合物を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、油状の標題化合物２．２ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），
１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，
ｔ），３．００−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．４０−
３．６９（６Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（１Ｈ，
ｍ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．２１（１
Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．００−７．６５
（５Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
【０１４６】参考例１１３ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
−３−ヒドロキシプロピル］−６−シアノ−１−インド
ール酢酸 エチルエステル ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（６−シアノ−２−インドリル）プロパノール２．０ｇ
をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下
６０％水素化ナトリウム２８０ｍｇを加え２０分間同温
で攪拌した。この反応液にブロモ酢酸エチルエステル
０．５ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液に塩化アン
モニウム水溶液を加えトルエンと酢酸 エチルエステル
の混合物で抽出し、水洗後乾燥した。溶媒留去後、得ら
れた残留物をジクロロメタンとアセトンの混合物を溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、粘稠な油状の標題化合物１．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．２０（２Ｈ，
ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．５０−４．９０（３
Ｈ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ）
【０１４７】参考例１１４ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
エチル］−６−インドールカルボニトリル ａ）ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド１．３１ｇ、（３
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシピロリジン１．８７ｇ及びトリフェニルホスフィン
２．８８ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、室
温攪拌下アゾジカルボン酸 ジエチルエステル１．９１
ｇを加え４５分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残
留物をベンゼンと酢酸 エチルエステルの混合物を溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、油状の４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］ベンズア
ルデヒド２．９ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．８０
（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．
９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］ベンズア
ルデヒド０．９３ｇと（６−シアノ−２−インドリル）
メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド１．６ｇを
メタノール２０ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌの混
合液に溶解し、氷冷攪拌下１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン４９０ｍｇを加え３時
間室温で攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をク
ロロホルムとメタノールの混合物を溶出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ体と
Ｚ体の混合物として２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）
オキシ］フェニル］ビニル］−６−インドールカルボニ
トリル７００ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），
１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．７０
（４Ｈ，ｍ），４．７５−４．９５（１Ｈ，ｍ），８．
６５（１Ｈ，ｂｒ） ｃ）ｂ項で得た２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］ビニル］−６−インドールカルボニトリ
ル７００ｍｇをメタノール２０ｍｌとテトラヒドロフラ
ン４０ｍｌの混合物に溶解し、酸化パラジウム・１水和
物・硫酸バリウム７０ｍｇを加え、３時間常圧接触還元
に付した。触媒をろ去し、溶媒を留去して得られる残留
物をクロロホルムとメタノールの混合物を溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
粘稠な油状物の標題化合物６５０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．９５−２．２０（Ｈ，ｍ），４．７０−４．９０
（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．７５（２
Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．６５
（３Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ）
【０１４８】参考例１１５ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
エチル］−６−シアノ−１−インドール酢酸エチルエス
テル ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
エチル］−６−インドールカルボニトリル２．４ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷
攪拌下６０％水素化ナトリウム３００ｍｇを加え室温に
昇温して２０分間攪拌した。氷冷攪拌下、ブロモ酢酸
エチルエステル０．７６ｍｌを加え、１時間攪拌した。
塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンと酢酸 エチ
ルエステルの混合物で抽出し、有機層を水洗後乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残留物を、ジクロロメタン
とアセトンの混合物を溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、粘稠な油状物の標題
化合物２．３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２（３Ｈ，ｔ），
２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，
ｓ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．１８（２
Ｈ，ｑ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，
ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ），７．００−７．６０（５
Ｈ，ｍ）
【０１４９】参考例１１６ ２−［［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］メチル］−５−
ベンゾフランカルボニトリル ａ）ジエチレングリコール３０ｍｌに水酸化カリウム
５．０７ｇを加え室温にて攪拌した中に８０％ヒドラジ
ン・２水和物５．５ｇ及び５−ブロモ−２−（４−メト
キシベンゾイル）ベンゾフラン５．０ｇを加え加熱還流
した。冷後反応液をpH４〜５としてベンゼンにて抽出、
乾燥後溶媒を留去した。得られた残留物をｎ−ヘキサン
とｉｓｏ−プロパノールの混合物を溶出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブ
ロモ−２−（４−メトキシベンジル）ベンゾフラン３．
９５ｇを褐色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），
４．０２（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．９
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０−７．４０
（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジ
ル）ベンゾフラン３．９５ｇ及びシアン化第一銅１．６
７ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン２０ｍｌに懸濁し、
窒素気流下２００〜２２０℃で加熱した。冷後、反応物
をクロロホルムに溶解し、不溶物をろ去した。有機層を
水洗後乾燥して濃縮乾固し、残渣をｎ−ヘキサンとｉｓ
ｏ−プロピルエーテルの混合物を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４
−メトキシベンジル）−５−ベンゾフランカルボニトリ
ル３．１０ｇを得た。 ｍｐ ７８−８０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），
４．１０（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．９
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，
ｄ），７．４６（２Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｓ） ｃ）ｂ項で得た２−（４−メトキシベンジル）−５−ベ
ンゾフランカルボニトリル３．０ｇをジクロロメタン３
０ｍｌに溶解し、−５０℃に冷却し攪拌した中に三臭化
ホウ素２．２３ｍｌのジクロロメタン２０ｍｌ溶液を滴
下した。ゆっくり昇温し、室温で１時間攪拌した。反応
液をクロロホルムで希釈し、希塩酸で洗浄後乾燥した。
溶媒を留去し、析出する結晶をろ取して黄色プリズム晶
の２−（４−ヒドロキシベンジル）−５−ベンゾフラン
カルボニトリル２．４８ｇを得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），
６．４５（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ），
７．８１（１Ｈ，ｓ） ｄ）ｃ項で得た２−（４−ヒドロキシベンジル）−５−
ベンゾフランカルボニトリル１．５０ｇ、トリフェニル
ホスフィン２．３７ｇ及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピペリジン１．２１ｇをテトラ
ヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、室温にて攪拌下アゾジ
カルボン酸 ジエチルエステル１．５７ｇを加えて４０
時間攪拌した。溶媒留去後得られた残留物をｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルエステルの混合物を溶出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色針
状晶の標題化合物１．３０ｇを得た。 ｍｐ １４４−１４６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．９０
（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．４４（１
Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
【０１５０】参考例１１７ ３−［３−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピル］−５−ベンゾフランカルボニトリル ａ）（５−シアノ−３−ベンゾフラニル）メチルトリフ
ェニルホスホニウム クロリド２．１４ｇと４−メトキ
シフェニルアセトアルデヒド０．７ｇをテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌとエタノール１００ｍｌの混合物に溶解
し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン０．７１ｇを加え２４時間攪拌した。溶媒を留去
し、得られた残留物をトルエンを溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ体とＺ
体の混合物として３−［３−（４−メトキシフェニル）
アリル］−５−ベンゾフランカルボニトリル０．８６ｇ
を黄色油状物として得た。得られたＥ体とＺ体の混合物
をエタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素
触媒３７０ｍｇを加えて常圧接触還元に付した。触媒を
ろ去し、溶媒を留去して３−［３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピル］−５−ベンゾフランカルボニトリル
０．６ｇを得た。ここに得られたメトキシ体をジクロロ
メタン２０ｍｌに溶解し、攪拌下−４０℃で三臭化ホウ
素０．４ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下し
た。室温まで昇温し、２時間攪拌し、反応液を冷希塩酸
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し、
溶媒を留去して得られた残留物をトルエンを溶出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］
−５−ベンゾフランカルボニトリル２８０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０（２Ｈ，ｍ），
２．６４（４Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ），７．１
６（２Ｈ，ｄ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７９（１
Ｈ） ｂ）ａ項で得た３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピル］−５−ベンゾフランカルボニトリル２８０ｍ
ｇ、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ヒドロキシピロリジン２８０ｍｇ及びトリフェニルホ
スフィン４００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶
解し、室温攪拌下にアゾジカルボン酸 ジエチルエステ
ル２６５ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を
留去し、得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸 エチル
エステルの混合物を溶出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物の標題化合
物４００ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），
２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６６（４Ｈ，ｍ），３．６
０（４Ｈ，ｂｒ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．８５
（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．５３（３
Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ）
【０１５１】参考例１１８ ４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−ピロリジニル）オキシ］−３−メトキシベンズア
ルデヒド バニリン３．０４ｇ、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン３．７４ｇ及
びトリフェニルホスフィン５．２４ｇをテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸 ジエチルエ
ステル４．００ｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応
液を濃縮し、得られた残渣を、エタノールとクロロホル
ムの混合物を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して標題化合物５．０ｇを油状物
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０
（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．０２（１
Ｈ，ｂｒ），６．８０−７．６０（３Ｈ，ｍ），９．８
６（１Ｈ，ｓ） 参考例１１８と同様にして参考例１１９の化合物を合成
した。
【０１５２】参考例１１９ ４−［［４−（Ｎ−アセチル）アミノメチルシクロヘキ
シル］メトキシ］ベンズアルデヒド1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−２．１０（１
０Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１ ａｎ
ｄ ６．１Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．９７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】参考例１２０ ３−アセチルオキシ−４−［（（３Ｓ）−１−アセチル
−３−ピロリジニル）オキシ］ベンズアルデヒド ａ）４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−ピロリジニル）オキシ］−３−メトキシベン
ズアルデヒド５．５ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解
し、蟻酸３０ｍｌを加え、室温で１時間、５０℃で１時
間攪拌した。溶媒及び蟻酸を減圧下に留去した。得られ
た残渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、アセ
チルクロリド２．６８ｇを加え、氷冷攪拌下トリエチル
アミン８．６３ｇを滴下した。溶媒を留去し、得られた
残留物をクロロホルムに溶解し水洗した。有機層を乾燥
後溶媒を留去、得られた残留物をトルエンを溶出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４
−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル）オ
キシ］−３−メトキシベンズアルデヒド４．３ｇを飴状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０４（５Ｈ，ｍ），
３．５０−４．００（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，
ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．８０−７．６０
（３Ｈ，ｍ），９．８６（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た４−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−
ピロリジニル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒ
ド４．３ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、−７０
℃に冷却攪拌下三臭化ホウ素１２．６ｇを滴下した。反
応液を０℃まで昇温し、反応液を氷水に注加してクロロ
ホルムで抽出した。有機層を乾燥濃縮して、得られた残
留物をクロロホルム−ｎ−ヘキサンにより結晶化して４
−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル）オ
キシ］−３−ヒドロキシベンズアルデヒド２．０ｇを得
た。これ以上精製せず、次の反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：ＤＭＳＯ−ｄ6＝９：１）
δ：２．００−２．５０（５Ｈ，ｍ），３．５０−４．
００（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ），６．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．５８
（２Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｓ） ｃ）ｂ項で得た４−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−
ピロリジニル）オキシ］−３−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド１．１ｇをピリジン５ｍｌに懸濁し、無水酢酸０．
８６ｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下
に乾固し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製しエタノールとクロロホルムの混合物
で溶出して、油状物の標題化合物１．３０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），
２．２８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．４０（２Ｈ，
ｍ），３．４０−３．９０（４Ｈ，ｍ），５．６０（１
Ｈ，ｂｒ），６．９０−７．９０（３Ｈ，ｍ），９．９
０（１Ｈ，ｓ）
【０１５４】参考例１２１ ４−［（１−トリチル−４−イミダゾリル）メトキシ］
ベンズアルデヒド ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド１．２２ｇ及び４−ク
ロロメチル−１−トリチルイミダゾール４．０８ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、無水
炭酸カリウム１．６６ｇを加え、室温で４０時間攪拌し
た。反応液を水とベンゼンで分配し、有機層を乾燥後濃
縮乾固した。得られた残留物を、クロロホルムを溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、ｎ−ヘキサンとベンゼンの混合物より結晶化して
標題化合物２．３ｇを得た。 ｍｐ １８１−１８２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：５．０９（２Ｈ，ｓ），
６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．００−
７．４０（１７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】参考例１２２ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピ
ロリジニル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エチ
ル］−５−ベンゾフランカルボニトリル ａ）３−アセチルオキシ−４−［（（３Ｓ）−１−アセ
チル−３−ピロリジニル）オキシ］ベンズアルデヒド
１．３ｇ及び（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）メチ
ルトリフェニルホスホニウム クロリド２．２２ｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍｌとエタノール１０ｍｌの混合
物に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン０．９４３ｇを加え、２時間室温で攪拌
した。さらに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン１．８８ｇ及び水３ｍｌを加え２時間
攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液でpH４〜５と
し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をクロロホルム
にて抽出し乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を、
クロロホルムとエタノールの混合物を溶出溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｅ体と
Ｚ体の混合物として、２−［２−［４−［（（３Ｓ）−
１−アセチル−３−ピロリジニル）オキシ］−３−ヒド
ロキシフェニル］ビニル］−５−ベンゾフランカルボニ
トリル１．８ｇを粉末として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．００−２．５０（５
Ｈ，ｍ），３．４０−４．００（４Ｈ，ｍ），５．００
（１Ｈ，ｂｒ），６．３０−７．９０（９Ｈ，ｍ） ｂ）上記２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセチル
−３−ピロリジニル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニ
ル］ビニル］−５−ベンゾフランカルボニトリル１．８
ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌとエタノール３００
ｍｌの混液に溶解し、酸化パラジウム・１水和物・硫酸
バリウム３４０ｍｇを加え、５時間常圧接触還元に付し
た。触媒をろ去し、ろ液を濃縮、析出する結晶をろ取し
て無色の標題化合物１．６ｇを得た。 ｍｐ １９１−１９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２４，１６４４，１５１２ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），
２．００−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０４（４Ｈ，
ｓ），３．５０−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．９６（１
Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．９
０（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．８０（１
Ｈ，ｓ） 参考例１２２と同様の方法により参考例１２３〜１２４
の化合物を合成した。
【０１５６】参考例１２３ ２−［２−［４−［［４−（Ｎ−アセチル）アミノメチ
ルシクロヘキシル］メトキシ］フェニル］エチル］−５
−ベンゾフランカルボニトリル ｍｐ １５９−１６１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８０−２．１０（１
０Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），３．０４（４Ｈ，
ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１ ａｎｄ
６．１Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，
ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ），
７．７９（１Ｈ）
【０１５７】参考例１２４ ２−［２−［４−［（１−トリチル−４−イミダゾリ
ル）メトキシ］フェニル］エチル］−５−ベンゾフラン
カルボニトリル ｍｐ １６５−１６７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．０３（４Ｈ，ｓ），
４．９７（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９
０−７．７０（２２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）
【０１５８】参考例１２５ ２−［２−［４−［（１−イミダゾリル）メチル］フェ
ニル］エチル］−５−ベンゾフランカルボニトリル ａ）４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド９１１ｍ
ｇ、及び（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）メチルト
リフェニルホスホニウム クロリド２．０ｇをテトラヒ
ドロフラン１０ｍｌとエタノール１０ｍｌの混合物に溶
解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン８４５ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。溶
媒を留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、Ｅ体とＺ体の混合物として２−［２
−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ビニル］−５−ベ
ンゾフランカルボニトリル２．３ｇを得た。ここに得た
Ｅ体とＺ体の混合物２．３ｇをテトラヒドロフラン１０
ｍｌとエタノール１０ｍｌの混合物に溶解し、酸化パラ
ジウム・１水和物・硫酸バリウム８００ｍｇを加えて７
時間常圧接触還元に付した。触媒をろ去し、溶媒を留去
後クロロホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、結晶の２−［２−（４−
ヒドロキシメチルフェニル）エチル］−５−ベンゾフラ
ンカルボニトリル８３５ｍｇを得た。 ｍｐ １２３−１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（１Ｈ，ｓ），
３．１０（４Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．４
１（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５
２（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た２−［２−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）エチル］−５−ベンゾフランカルボニトリル８３
５ｍｇを塩化チオニル１５ｍｌに溶解し、室温で１時間
攪拌した。塩化チオニルを留去し得られた残留物、Ｎ−
アセチルイミダゾール５５０ｍｇ及びヨウ化ナトリウム
６００ｍｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、３時間
加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残留物をクロロ
ホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、褐色晶の標題化合物８００ｍｇを
得た。 ｍｐ ７２−７３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．０８（４Ｈ，ｓ），
５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８
９（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１８（５Ｈ，ｍ），
７．４９（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７
９（１Ｈ，ｓ）
【０１５９】参考例１２６ ４−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）エチ
ル］安息香酸 ａ）４−ホルミルベンゼンカルボン酸 メチルエステル
５．１７ｇ及び（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）メ
チルトリフェニルホスホニウム クロリド１３．９７ｇ
をテトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール５０ｍｌの
混合物に溶解し、氷冷攪拌下１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン５．０２ｇを加え、２
時間室温で攪拌した。析出した結晶をろ取することによ
り、Ｅ体とＺ体の混合物として４−［２−（５−シアノ
−２−ベンゾフラニル）ビニル］安息香酸 メチルエス
テルを得た。この結晶をテトラヒドロフラン３００ｍｌ
とエタノール１００ｍｌの混液に溶解し、酸化パラジウ
ム・１水和物・硫酸バリウム２．０ｇを加え、２時間常
圧接触還元に付した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮、得ら
れた残留物をベンゼンを溶媒溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製してプリズム晶の４−
［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）エチル］安
息香酸 メチルエステル８．１ｇを得た。 ｍｐ １１４−１１５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１３（４Ｈ，ｓ），
３．９０（３Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．２
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，
ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ） ｂ）ａ項で得た４−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフ
ラニル）エチル］安息香酸 メチルエステル１．５ｇを
テトラヒドロフラン２０ｍｌとエタノール２０ｍｌの混
合物に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１１ｍｌ
を加え室温で１４時間攪拌した。反応液を濃塩酸でpH２
とし、析出する結晶をろ取、水洗、乾燥して標題化合物
１．４１ｇを得た。 ｍｐ ２３４−２３５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１３（４Ｈ，
ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｓ），７．８８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ）
【０１６０】参考例１２７ ２−［２−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）
カルボニル］フェニル］エチル］−５−ベンゾフランカ
ルボニトリル ４−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）エチ
ル］安息香酸１．３５ｇを塩化チオニル１５ｍｌ中で２
時間加熱還流した。塩化チオニルを留去し、得られた残
留物をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下攪
拌している１−メチルピペラジン１．０ｇのテトラヒド
ロフラン２０ｍｌ溶液中へ滴下した。室温で１時間攪拌
後溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムに溶解
して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
層を乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をクロロホ
ルムとエタノールの混合物を溶出溶媒とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、結晶の標題化
合物１．３５ｇを得た。 ｍｐ １１５−１１６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３４（３Ｈ，
ｓ），２．４３（４Ｈ，ｂｒ），３．１１（４Ｈ，
ｓ），３．６４（４Ｈ，ｂｒ），６．４２（１Ｈ，
ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，
ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
【０１６１】参考例１２８ ２−［２−［４−［［（２−ピラジニル）アミノ］カル
ボニル］フェニル］エチル］−５−ベンゾフランカルボ
ニトリル ａ）４−［２−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］安息香酸１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル５７８ｍｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し室温
で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド７８０ｍ
ｇを加えて３時間室温で攪拌した。溶媒を留去し、得ら
れた残留物をクロロホルムとエタノールの混合物を溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、ベンゼンとｎ−ヘキサンの混合物より結晶化する
ことにより粉末の２−［２−［４−［［（１−ベンゾト
リアゾリル）オキシ］カルボニル］フェニル］エチル］
−５−ベンゾフランカルボニトリル１．１ｇを得た。 ｍｐ １７１−１７２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１４（４Ｈ，ｓ），
６．４８（１Ｈ，ｓ），７．３０−８．３０（１１Ｈ，
ｍ） ＭＳ （ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ+＋１） ｂ）ａ項で得た２−［２−［４−［［（１−ベンゾトリ
アゾリル）オキシ］カルボニル］フェニル］エチル］−
５−ベンゾフランカルボニトリル１００ｍｇ、及びアミ
ノピラジン２３．３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌに溶解し６０％水素化ナトリウム１３．０ｍｇ
を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸 エチル
エステルで希釈し、水洗後乾燥した。溶媒を留去し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、粉末の標題化合物５５ｍｇを得た。 ｍｐ １８３−１８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１７（４Ｈ，ｓ），
６．４２（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，
ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０ ａｎｄ １．６Ｈｚ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．６５（１
Ｈ，ｂｒ），９．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
【０１６２】参考例１２９ ［５−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］−２−［２−（５−シ
アノ−２−ベンゾフラニル）エチル］フェニル］オキシ
酢酸 エチルエステル ａ）２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド１．３８
ｇ、（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３
−ヒドロキシピロリジン１．８７ｇおよびトリフェニル
ホスフィン２．８８ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに
溶解し、アゾジカルボン酸 ジエチルエステル１．９１
ｇを室温で加え１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粘性
のある油状物として４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］−２
−ヒドロキシベンズアルデヒド１．２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．７５
（４Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），６．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ ２．１Ｈｚ），７．４４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ），１
１．４５（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］−２−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド１．２７ｇおよびブロム酢酸
エチルエステル０．８８４ｇをアセトン１００ｍｌに
溶解し、無水炭酸カリウム１．１２ｇを加え１．５時間
加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、溶媒を留去した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、粘性のある油状物として［２−ホルミル−５
−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］オキシ酢酸 エ
チルエステル１．４４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．００−
２．２８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７０（４Ｈ，
ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ），４．７１（２Ｈ，ｓ），
４．９４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ），６．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８
ａｎｄ ２．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），１
０．３９（１Ｈ，ｓ） ｃ）ｂ項で得た［２−ホルミル−５−［（（３Ｓ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）
オキシ］フェニル］オキシ酢酸 エチルエステル１．４
４ｇおよび（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）メチル
トリフェニルホスホニウムクロリド１．７１ｇをテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌとメタノール１０ｍｌの混液に溶
解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン０．６６４ｇを加え、１時間攪拌した。溶媒を
留去し、ベンゼンと酢酸 エチルエステルの混合物を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、Ｅ体およびＺ体の混合物としてオレフィン体
１．８ｇを得た。このオレフィン体１．８ｇをテトラヒ
ドロフラン４０ｍｌとエタノール４０ｍｌの混液に溶解
し、酸化パラジウム・硫酸バリウム・１水和物０．２２
ｇを加え常圧接触還元した。触媒をろ去し、残留物をベ
ンゼンと酢酸 エチルエステルを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物１．
６ｇを粘性のある油状物として得た。（反応中エステル
交換した。）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．４６（９Ｈ，
ｓ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．０８（４
Ｈ，ｓ），３．３６−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．８０
（３Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．８０（１
Ｈ，ｂｒ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，
ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
【０１６３】実施例１ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 ２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 エ
チルエステル１．９６ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解
し、この中へ氷冷攪拌下塩化水素を吹き込み飽和して、
１８時間放置した。減圧下に濃縮乾固し、得られた残留
物をアンモニア１５％（ｗ／ｖ）を含有するエタノール
溶液３００ｍｌに溶解し１８時間放置した。溶媒留去
後、残留物をハイポーラスポリマー型合成吸着剤（スチ
レン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイオン ＨＰ−
２０）のカラムクロマトグラフィーに付し、水とアセト
ニトリルの混合溶媒で溶出、ついでオクタデシル基化学
結合型シリカゲルを充填剤とする逆相系高速液体クロマ
トグラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で
溶出し目的物のフラクションに希塩酸を加えて濃縮乾固
することにより固体の標題化合物６１０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９０−２．３０（２Ｈ，
ｍ），３．００−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８０−
４．３０（３Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ），６．
７３（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７
３（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．２５（２
Ｈ，ｂｒ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ），９．５０−１
０．００（２Ｈ，ｂｒ） 実施例１と同様の方法に従い、実施例２〜１９の化合物
を合成した。
【０１６４】実施例２ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエス
テル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０−３．２０（２Ｈ，
ｍ），３．００−４．５０（８Ｈ，ｍ），５．００−
５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．
８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｓ），９．００−１０．００（６Ｈ）
【０１６５】実施例３ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−４
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 エ
チルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０−３．３０（２Ｈ，
ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），
３．００−４．２０（７Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，
ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，
ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂ
ｒ），９．１０（２Ｈ，ｂｒ），９．３４（２Ｈ，ｂ
ｒ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ）
【０１６６】実施例４ ２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−（４
−［［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル）プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０−２．３０（２Ｈ，ｂ
ｒ），２．７０−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．０８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ），６．８４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），
７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（２
Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．３３（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５１（２Ｈ，ｂｒ），９．８０（２Ｈ，ｂ
ｒ）
【０１６７】実施例５ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），３．
０−３．８（６Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．
５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），６．
９４（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３
（２Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．２１（２
Ｈ，ｂｒ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ），９．４−１０．
０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１６８】実施例６ ３−（６−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９０−２．４０（２Ｈ，
ｍ），３．００−３．７０（６Ｈ，ｍ），５．００−
５．２８（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．２
０（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ），９．４４
（２Ｈ，ｂｒ），９．４０−１０．２０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１６９】実施例７ ３−（５−アミジノ−３−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０６（３Ｈ，
ｔ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．０−３．７（７
Ｈ），４．０５（２Ｈ，ｑ），５．０９（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），
７．７７（３Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．２−
９．８（６Ｈ）
【０１７０】実施例８ ２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エチ
ル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
安息香酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．３５（２Ｈ，
ｍ），２．９０−３．６０（８Ｈ，ｍ），４．１８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ），
６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９ ａｎｄ ２．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），
９．２３（２Ｈ，ｂｒ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ），
９．５０−１０．２０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１７１】実施例９ ［２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］酢酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０−２．３０（２Ｈ，
ｍ），３．０２（４Ｈ，ｓ），３．００−４．００（６
Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
５．１２（１Ｈ，ｂｒ），６．８０−７．００（３Ｈ，
ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．
７６（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．２９
（２Ｈ，ｂｒ），９．４５（２Ｈ，ｂｒ），９．４０−
１０．１０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１７２】実施例１０ ５−アミジノ−２−［２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピ
ロリジニル）オキシ］フェニル］エチル］−３−ベンゾ
フランカルボン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３６（３Ｈ，
ｔ），２．０８（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ），５．
００（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１０
（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ），８．３４（１Ｈ，
ｓ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ），９．５１（４Ｈ，ｂ
ｒ）
【０１７３】実施例１１ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．４０（２Ｈ，
ｍ），３．００−４．２０（９Ｈ，ｍ），５．０８（１
Ｈ，ｂｒ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈ
ｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
ａｎｄ １．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ），９．４２（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．１０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）
【０１７４】実施例１２ ３−（６−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０５（３Ｈ，
ｔ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．３０（７Ｈ，ｍ），
４．０（２Ｈ，ｑ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．９
０（２Ｈ，ｄ），７．２２（３Ｈ，ｍ），７．６０−
７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．１
０（２Ｈ，ｂｒ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ），９．４０
（２Ｈ，ｂｒ）
【０１７５】実施例１３ ３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−
２−［４−［（４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０５（３Ｈ，
ｔ），１．２８（３Ｈ），１．８３（２Ｈ，ｂｒ），
２．０８（２Ｈ，ｂｒ），２．９０−３．２０（５Ｈ，
ｂｒ），３．９０−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６２
（１Ｈ，ｂｒ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．９７（２
Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄ），
７．５８（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．９
０−９．４０（６Ｈ，ｂｒ）
【０１７６】実施例１４ ３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−
２−［４−［（（３Ｒ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．１
７（１Ｈ，ｄｄ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），
３．９０−４．４０（５Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，
ｓ），８．９９（２Ｈ，ｂｒ），９．３２（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５０−９．７０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１７７】実施例１５ ３−（６−アミジノ−１−メチル−２−インドリル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩
（エタノール溶媒のためエステル交換した。） 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０５（３Ｈ，
ｔ），１．９５−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．７６（３
Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ），４．００−４．３０
（１Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．
３８（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．４０
（２Ｈ，ｄ），７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．
２５（１Ｈ，ｓ），９．３０−１０．１０（６Ｈ）
【０１７８】実施例１６ ３−（６−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．２０（２Ｈ，
ｍ），３．００−４．００（７Ｈ，ｍ），３．９９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｍ），
６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．８０−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．
５１（１Ｈ，ｓ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ），９．５８
（２Ｈ，ｂｒ），９．５０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）
【０１７９】実施例１７ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．２０（２Ｈ，
ｍ），３．１０−３．８０（７Ｈ，ｍ），３．９８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），
６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０−８．１０（５
Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｍ），９．４１（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５９（２Ｈ，ｂｒ），９．３０−１０．００
（２Ｈ，ｂｒ）
【０１８０】実施例１８ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），３．
０−４．１（ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｂｒ），
６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５−８．４（６Ｈ），
９．３０（２Ｈ，ｂｒ），９．５６（２Ｈ，ｂｒ），
９．５−９．８（２Ｈ，ｂｒ）
【０１８１】実施例１９ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（４−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］プロピオ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５−１．５５（２Ｈ，
ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８０−
２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５０（５Ｈ，
ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．９５−４．０５（２
Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．８７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），
７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，
ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，
ｓ），９．２９（２Ｈ），９．５３（２Ｈ）
【０１８２】実施例２０ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（４−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］プロピオ
ン酸 塩酸塩 １水和物 ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（４−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］プロピオ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩１．５１ｇを濃塩酸５
０ｍｌに溶解し、６２時間室温下密封放置した。反応液
を減圧下乾固し、残渣をハイポーラスポリマー型合成吸
着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ＨＰ−２
０）にて精製した。必要なフクラションを集めて濃縮
し、少量のＥｔＯＨを加え、析出した結晶をろ取するこ
とにより、標題化合物０．７９ｇを結晶として得た。 ｍｐ ２８５−２８７℃（ｄｅｃｏｍｐ．） （生成物が難溶性であるため、塩酸を加え２塩酸塩とし
た後に乾燥したもののＮＭＲを測定した。）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４５−１．６０
（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．
９５−２．０５（１Ｈ，ｂｒ），２．８−２．９（２
Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．
３（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９−４．０（１
Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５−７．８０（１
Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．８−８．９（１
Ｈ，ｂｒ），９．３３（２Ｈ），９．５４（２Ｈ）
【０１８３】実施例２１ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩 ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プ
ロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩３．２ｇを２規
定塩酸８０ｍｌに溶解し、３０分加熱還流攪拌した。冷
後溶媒を留去し、残留物をハイポーラスポリマー型合成
吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイ
オンＨＰ−２０）を担体とするカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。５〜１０％アセトニトリルで溶出し、目
的物を含む部分を希塩酸を加えてpH２〜３とした後濃縮
乾固して固体の標題化合物１．２５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．３０
（２Ｈ，ｍ），３．０−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．１
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），
９．２２（２Ｈ，ｂｒ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ），
９．１０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ） 実施例２１と同様の方法に従い、実施例２２〜３３の化
合物を合成した。
【０１８４】実施例２２ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−４
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二
塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８０−３．００
（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９５（３
Ｈ，ｓ），３．００−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．０９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（１Ｈ，
ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，
ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｂ
ｒ），９．３０（２Ｈ，ｂｒ），９．４６（２Ｈ，ｂ
ｒ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒ）
【０１８５】実施例２３ ２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．
２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，
ｂｒ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．
９３（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７８（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），
９．３０（２Ｈ，ｂｒ），９．４７（２Ｈ，ｂｒ），
９．８０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１８６】実施例２４ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０−２．２（２
Ｈ，ｍ），３．０−４．０（６Ｈ，ｍ），４．６（１
Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，
ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，
ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），９．３０（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．４６（２Ｈ，ｂｒ），９．６−１０．０（２
Ｈ，ｂｒ）
【０１８７】実施例２５ ３−（６−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．
０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９６−５．２
０（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．０９
（１Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ），９．４３（２
Ｈ，ｂｒ），９．１０−１０．２０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１８８】実施例２６ ２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エチ
ル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
安息香酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．
９６（１Ｈ，ｂｒ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９ ａｎｄ ２．８Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｓ），
８．０９（１Ｈ，ｓ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ），９．
４２（２Ｈ，ｂｒ），９．５０−１０．００（２Ｈ，ｂ
ｒ）
【０１８９】実施例２７ ［２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］酢酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５−２．３０
（２Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｓ），５．０４（１
Ｈ，ｂｒ），６．６８−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，
ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．３８（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．６６（２Ｈ，ｂｒ），９．００−１０．００
（２Ｈ，ｂｒ）
【０１９０】実施例２８ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．４０
（２Ｈ，ｍ），３．００−４．１０（７Ｈ，ｍ），５．
１４（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２
６（１Ｈ，ｓ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ），９．４７
（２Ｈ，ｂｒ），９．００−１０．２０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１９１】実施例２９ ３−（６−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１（２Ｈ，
ｍ），３．４０（６Ｈ），３．９０（１Ｈ），５．１０
（１Ｈ，ｂｒ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３０（３
Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，
ｄ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．１８（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ），９．５０（２Ｈ，ｂ
ｒ）
【０１９２】実施例３０ ３−（６−アミジノ−１−メチル−２−インドリル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．４０
（２Ｈ，ｍ），４．００−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．
１５−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），
７．１０（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．６
０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），
９．２０−１０．１０（６Ｈ）
【０１９３】実施例３１ ３−（６−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．２０
（２Ｈ，ｍ），３．００−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．
９０（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｍ），６．９１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．８０−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．５２（１
Ｈ，ｓ），９．４１（２Ｈ，ｂｒ），９．４５（２Ｈ，
ｂｒ），９．５０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）
【０１９４】実施例３２ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．２０
（２Ｈ，ｍ），３．００−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．
０１（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｍ），６．９２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０−８．２０（５Ｈ，ｍ），
８．４３（１Ｈ，ｓ），９．００−１０．５０（６Ｈ）
【０１９５】実施例３３ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｒ）−３−ピペリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６−２．０（４
Ｈ，ｍ），３．０−４．１（ｍ），４．６−４．８（１
Ｈ，ｂｒ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５−８．
４（６Ｈ），９．１５（２Ｈ，ｂｒ），９．５２（２
Ｈ，ｂｒ），９．０−９１０．０（２Ｈ，ｂｒ）
【０１９６】実施例３４ （＋）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステル １２３．１ｇをジクロロメタン４８
０ｍｌ及びエタノール１２８６ｍｌの混合物に溶解し
た。この溶液を攪拌下−１０℃に冷却し、塩化水素を導
入し飽和させた。この反応液を−８〜−５℃で２６時間
放置した。反応液を１０℃以下の温度で減圧濃縮し１５
４ｇの油状物を得た。得られた油状物をエタノール１４
８０ｍｌに溶解し、冷却して内温を−１０℃以下に保ち
ながらアンモニアガスを濃度が２１％（ｗ／ｗ）以上と
なるまで導入した。−８℃〜−５℃で１０７時間放置し
た後、反応液を１０℃以下で減圧下留去し、得られた残
留物を水２００ｍｌに溶解し、この溶液を希塩酸により
pH３〜５として水とアセトニトリルの混合物を溶出溶媒
とするハイポーラスポリマー型合成吸着剤（スチレン−
ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイオンＨＰ−２０）の
カラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を含む部
分に少量の希塩酸を加えて濃縮乾固して標題化合物１０
７ｇを無色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．３０（２Ｈ，
ｍ），３．１−３．６（６Ｈ，ｍ），３．９０−４．０
５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），
５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ），７．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．２０−９．３０
（２Ｈ，ｂｒ），９．４０−９．７０（４Ｈ，ｂｒ） 実施例３４と同様の方法により、実施例３５〜３９の化
合物を合成した。
【０１９７】実施例３５ （−）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．３０（２Ｈ，
ｍ），３．１−３．６（６Ｈ，ｍ），３．９０−４．０
５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），
５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ），７．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．２０−９．３０
（２Ｈ，ｂｒ），９．４０−９．７０（４Ｈ，ｂｒ）
【０１９８】実施例３６ （＋）−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−２−［４−［（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）
メトキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル
二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
２．３ ａｎｄ ８．３Ｈｚ），１．８４−２．０５
（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．
１２−３．２７（２Ｈ，ｂｒ），３．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．０ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），３．６４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），
３．８０−３．９３（１Ｈ，ｂｒ），４．００−４．２
４（５Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），
９．１２−９．３０（３Ｈ），９．２５（２Ｈ，ｓ），
９．４３（２Ｈ，ｓ），９．７４−９．９４（１Ｈ，ｂ
ｒ）
【０１９９】実施例３７ （−）−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−２−［４−［（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）
メトキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル
二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１
２．１ ａｎｄ ８．３Ｈｚ），１．８４−２．０３
（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．
１２−３．２７（２Ｈ，ｂｒ），３．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．０ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），３．６４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０ ａｎｄ ７．８Ｈｚ），
３．８０−３．９３（１Ｈ，ｂｒ），４．００−４．２
４（５Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，２×ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３ ａｎｄ １．５Ｈｚ），８．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），９．１０−９．２５（１Ｈ，ｂｒ），
９．２１（２Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ），９．７
４−９．８４（１Ｈ，ｂｒ）
【０２００】実施例３８ （＋）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−
［４−［（４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］プロ
ピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．８５（２Ｈ，
ｍ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．０−３．
１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（３Ｈ，ｍ），３．９
−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｂ
ｒ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，
ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．９−９．１（２
Ｈ，ｂｒ），９．２０（２Ｈ，ｂｒ），９．４９（２
Ｈ，ｂｒ）
【０２０１】実施例３９ （−）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−
［４−［（４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］プロ
ピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．８０（２Ｈ，
ｍ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．０−３．
１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（３Ｈ，ｍ），３．５
０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２
Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．
１（１Ｈ，ｂｒ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．
６１（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．９
−９．１（１Ｈ，ｂｒ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ），
９．５０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２０２】実施例４０ （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエス
テル 二塩酸塩 （＋）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩１０
５．３ｇをエタノール１０００ｍｌに溶解した。室温攪
拌下、この溶液にエチルアセトイミダート塩酸塩５１．
５ｇを加えた。続いて氷冷攪拌下、この溶液を内温３〜
５℃に保ちながらトリエチルアミン８９ｍｌを滴下し
た。内温５℃以下に保ちながら２時間半攪拌した。溶媒
をを低温減圧下に留去して希塩酸によりpH４〜５とし
て、再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水とア
セトニトリルの混合物を溶出溶媒とする、ハイポーラス
ポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重
合体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、目的物を含む部分に少量の希塩酸を
加えて濃縮乾固して標題化合物１１０．１ｇを無色固体
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０２（３Ｈ，
ｍ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２６
（１．５Ｈ，ｓ），２．３１（１．５Ｈ，ｓ），３．１
９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（５Ｈ，ｍ），
３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５
（１Ｈ，ｍ），５．１３（０．５Ｈ，ｂｒ），５．２０
（０．５Ｈ，ｂｒ），６．９０−６．９７（２Ｈ，
ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
ａｎｄ １．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５
２（０．５Ｈ，ｂｒ），８．６１（０．５Ｈ，ｂｒ），
９．２８−９．４０（３Ｈ，ｂｒ），９．５０−９．６
０（２Ｈ，ｂｒ） 実施例４０と同様の方法により、実施例４１〜４５の化
合物を合成した。
【０２０３】実施例４１ （−）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエス
テル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０２（３Ｈ，
ｍ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２６
（１．５Ｈ，ｓ），２．３０（１．５Ｈ，ｓ），３．１
９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（５Ｈ，ｍ），
３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５
（１Ｈ，ｍ），５．１３（０．５Ｈ，ｂｒ），５．２０
（０．５Ｈ，ｂｒ），６．９０−６．９７（２Ｈ，
ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３
ａｎｄ １．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５
２（０．５Ｈ，ｂｒ），８．６１（０．５Ｈ，ｂｒ），
９．２８−９．４０（３Ｈ，ｂｒ），９．５０−９．６
０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２０４】実施例４２ （＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９５−２．６０（４Ｈ，
ｍ），２．２６（１Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｓ），
３．３０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０
（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．
８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（３
Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（１
Ｈ，ｓ），８．５４（２／３Ｈ，ｓ），８．６９（１／
３Ｈ，ｓ），９．２３（２Ｈ，ｓ），９．３５−９．５
０（３Ｈ，ｍ）
【０２０５】実施例４３ （−）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 エチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９５−２．６０（４Ｈ，
ｍ），２．２６（１Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｓ），
３．３０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０
（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．
８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（３
Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２３（１
Ｈ，ｓ），８．５１（２／３Ｈ，ｓ），８．６６（１／
３Ｈ，ｓ），９．１６（２Ｈ，ｓ），９．３０−９．４
８（３Ｈ，ｍ）
【０２０６】実施例４４ （＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−３−ナフチル）プロピオン酸 エチルエステル 二塩
酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５−１．８０（２Ｈ，
ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，
ｓ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．８
（５Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−
４．１（１Ｈ，ｂｒ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ），６．
９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．７８−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８４
（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４
０（１Ｈ，ｓ），８．８０−９．５５（６Ｈ）
【０２０７】実施例４５ （−）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエステル 二塩
酸塩 固体 ［α］D 24＝−６７．６９°（ｃ＝０．５８５，Ｈ2Ｏ）
【０２０８】実施例４６ （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 内温を−５℃以下に保ちながら（＋）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩１１
０．１ｇを濃塩酸３３００ｍｌに溶解した。反応液を５
℃で２３２時間放置した。反応液より塩酸と水を減圧下
留去し濃縮して、この溶液を水とアセトニトリルの混合
物を溶出溶媒とする、ハイポーラスポリマー型合成吸着
剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイオン
ＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフィーにて精製し、
目的物を含む部分に少量の希塩酸を加えて濃縮乾固して
標題化合物１０３．６ｇを淡黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１０−２．４
（２Ｈ，ｍ），２．２８（１．５Ｈ，ｓ），２．３１
（１．５Ｈ，ｓ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），
３．４０−４．１０（６Ｈ，ｍ），５．１４（０．５
Ｈ，ｂｒ），５．２０（０．５Ｈ，ｂｒ），６．９０−
７．００（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，
ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，
ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，
ｓ），８．５５（０．５Ｈ，ｂｒ），８．６５（０．５
Ｈ，ｂｒ），９．３０−９．７０（５Ｈ） ＨＰＬＣ カラム ：Ｄ−ペニシラミンを光学活性部
位とする配位子交換型カラム（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ
ＯＡ−５０００ ４．６φ×１５０ｍｍ 住化分析センター） 溶媒 ：２ｍＭ 硫酸銅水溶液：アセトニトリル＝
８５：１５（ｖ／ｖ） 流速 ：１ｍｌ／分 カラム温度：６０℃ 保持時間 ：４３．６０分 実施例４６と同様の方法により実施例４７〜５１の化合
物を合成した。
【０２０９】実施例４７ （−）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０５−２．４
（２Ｈ，ｍ），２．２８（１．５Ｈ，ｓ），２．３１
（１．５Ｈ，ｓ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），
３．４０−４．１０（６Ｈ，ｍ），５．１３（０．５
Ｈ，ｂｒ），５．２０（０．５Ｈ，ｂｒ），６．９０−
７．００（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（２Ｈ，
ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，
ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，
ｓ），８．５５（０．５Ｈ，ｂｒ），８．６４（０．５
Ｈ，ｂｒ），９．３０−９．７０（５Ｈ） ＨＰＬＣ カラム ：Ｄ−ペニシラミンを光学活性部
位とする配位子交換型カラム（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ
ＯＡ−５０００ ４．６φ×１５０ｍｍ 住化分析センター） 溶媒 ：２ｍＭ 硫酸銅水溶液：アセトニトリル＝
８５：１５（ｖ／ｖ） 流速 ：１ｍｌ／分 カラム温度：６０℃ 保持時間 ：３８．１４分
【０２１０】実施例４８ （＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５−２．６０
（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｓ），２．４４（２
Ｈ，ｓ），３．１５−３．８０（５Ｈ，ｍ），４．４０
−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９５（２Ｈ，
ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２
１（１Ｈ，ｓ），８．４０−１０．９０（６Ｈ）
【０２１１】実施例４９ （−）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５−２．６０
（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｓ），２．４４（２
Ｈ，ｓ），３．１５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４０−４．６０
（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．
２７（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，
ｓ），８．４０−１０．４０（６Ｈ）
【０２１２】実施例５０ （＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６５−１．８０
（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．
３１（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．
３−３．９（５Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，
ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，
ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，
ｓ），８．８０−９．６５（６Ｈ）
【０２１３】実施例５１ （−）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピ
ペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６５−１．８０
（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．
３０（３Ｈ，ｓ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．
３−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１
Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１
Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０（１
Ｈ，ｓ），８．６０−９．６５（６Ｈ）
【０２１４】実施例５２ （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 塩酸塩 ５
水和物 （＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７
−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩１
０２．６ｇを水１０００ｍｌに溶解し、攪拌下この溶液
にＯＨ型強塩基性イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ
Ａ−４１０）を少量ずつ加え溶液のｐＨを４．８に調整
し、樹脂をろ去した。ろ液を濃縮乾固し残渣９４．６ｇ
を得た。得られた残渣を水１４２ｍｌに溶解しエタノー
ル１５７０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、析出
してきた結晶をろ去した。この母液に、結晶の種を入れ
８℃で４０時間攪拌放置する。析出してきた結晶を吸引
ろ取しエタノールにて洗浄した。更に６．５時間６０〜
７０％の相対湿度下で常圧で通風乾燥し、無色プリズム
晶の標題化合物７０．３ｇを得た。Ｘ線分析より本化合
物は（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイ
ミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸である
と判断された。 ［α］D 24＝＋５７．４°（ｃ＝１．０００，Ｈ2Ｏ）
（４０℃で溶解、同温３０分加温の後測定）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２０−２．３５
（２Ｈ，ｍ），２．２９（１．５Ｈ，ｓ），２．３２
（１．５Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），
３．３０−４．００（６Ｈ，ｍ），５．１６（０．５
Ｈ，ｂｒ），５．２２（０．５Ｈ，ｂｒ），６．９０−
７．００（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，
ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｂ
ｒ），８．７０−９．３０（ｂｒ），１１．５０−１
２．２０（ｂｒ） 元素分析 理論値（Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ・５Ｈ2Ｏ）： Ｃ，５４．６８；Ｈ，６．８８；Ｎ，９．８０；Ｃｌ，
６．２１ 分析値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，６．７６；Ｎ，９．６
８；Ｃｌ，６．４２
【０２１５】実施例５３ （＋）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 メチルエステル 二塩酸塩 ジクロロメタン１０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合物
に氷冷下塩化水素を吹き込み飽和させた。この溶液に
（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］−３−（６−シアノ−２−インドリル）プロピオン
酸 （（２Ｓ）−１−ｐ−トルエンスルホニル−２−ピ
ロリジニル）メチルエステル４５０ｍｇのジクロロメタ
ン１０ｍｌ溶液を加え、５℃で７２時間放置した。４０
℃以下で減圧濃縮乾固し、得られた残留物をアンモニア
１４％（ｗ／ｖ）を含有するエタノール溶液２０ｍｌに
溶解し、２４時間室温にて攪拌した。溶媒留去後得られ
た残留物をオクタデシル基化学結合型シリカゲルを充填
剤とする逆相系高速液体クロマトグラフィーに付し、水
とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラクシ
ョンに希塩酸を加えて濃縮乾固することにより固体の標
題化合物９５ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３０（２Ｈ，
ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ），３．５０−３．６０
（５Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２０（１
Ｈ，ｔ），５．２０（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，
ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），
７．４０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８
０（１Ｈ，ｓ），９．３０−９．８０（６Ｈ，ｍ） 実施例５３と同様の方法により、実施例５４の化合物を
合成した。
【０２１６】実施例５４ （−）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 メチルエステル 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３０（２Ｈ，
ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ），３．５０−３．６０
（５Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２０（１
Ｈ，ｔ），５．２０（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，
ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．３３（２Ｈ，ｄ），
７．４０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８
０（１Ｈ，ｓ），９．３０−９．８０（６Ｈ，ｍ）
【０２１７】実施例５５ （＋）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 二塩酸塩 （＋）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 メチルエステル 二塩酸塩１．８
ｇを濃塩酸６０ｍｌに溶解し、５℃にて７日間攪拌し
た。５０℃以下で減圧乾固し、オクタデシル基化学結合
型シリカゲルを充填剤とする逆相系高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出
し目的物のフラクションに希塩酸を加えて濃縮乾固する
ことにより固体の標題化合物１．３ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−３３００，１７３０，１６
８０ｃｍ-1 実施例５５と同様の方法により、実施例５６の化合物を
合成した。
【０２１８】実施例５６ （−）−３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体 ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−３３００，１７３０，１６
８０ｃｍ-1
【０２１９】実施例５７ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル１．０ｇ
をエタノール７０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下塩化水素を
吹き込み飽和させ、２５℃で２０時間放置した。溶媒を
減圧留去し、残留物をアンモニア１４％を含有する（ｗ
／ｖ）エタノール溶液５０ｍｌに溶解して２５℃で２０
時間放置した。溶媒を留去することにより、３−（５−
アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４−［（（３
Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩を得た。
このエステル体を２規定塩酸５０ｍｌに溶解し、３０分
間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をハイ
ポーラスポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジビニルベ
ンゼン重合体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒
で溶出、ついでオクタデシル基化学結合型シリカゲルを
充填剤とする逆相系高速液体クロマトグラフィーに付
し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフ
ラクションに希塩酸を加えて濃縮乾固することにより固
体の標題化合物２００ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４０−３．４０
（６Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），５．１０−５．
４０（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｓ），８．１７
（１Ｈ，ｓ），９．３４（２Ｈ，ｂｒ），９．５３（２
Ｈ，ｂｒ） 実施例５７と同様の方法に従い、実施例５８〜９４の化
合物を合成した。
【０２２０】実施例５８ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノ−２−
ベンゾフラニル）プロピオン酸 塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．３８
（５Ｈ，ｍ），３．００−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．
０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，
ｂｒ），６，６７（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７０（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），
９．２０（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（２Ｈ，ｂｒ）
【０２２１】実施例５９ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−３−ピロ
リジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８４−２．２０
（２Ｈ，ｍ），２．７５（６Ｈ，ｓ），３．００−３．
９０（６Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．８７−５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６，６８
（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈ
ｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．
７０（２Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．２３
（２Ｈ，ｂｒ），９．３９（２Ｈ，ｂｒ）
【０２２２】実施例６０ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５（４Ｈ，ｂ
ｒ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ），
７．２７（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｓ），８．０
６（１Ｈ，ｓ），９．１５−９．３５（５Ｈ），９．７
（１Ｈ）
【０２２３】実施例６１ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（２Ｒ）−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５（４Ｈ，ｂ
ｒ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），
７．２７（２Ｈ，ｄ），７．７（２Ｈ，ｓ），８．０６
（１Ｈ，ｓ），９．１５−９．３５（５Ｈ），９．７
（１Ｈ）
【０２２４】実施例６２ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−３−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピペリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８０−２．００
（４Ｈ，ｍ），３．０−３．６（６Ｈ，ｍ），３．９−
４．１（１Ｈ，ｍ），４．７（１Ｈ，ｍ），６．７３
（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．３０（２
Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，
ｓ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ），９．５８（２Ｈ），
９．６−１０．０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２２５】実施例６３ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６−２．４（２
Ｈ，ｍ），３．０−３．９（６Ｈ，ｍ），４．０（１
Ｈ，ｄｄ），４．８−５．１（１Ｈ，ｍ），６．７５
（１Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｄ），７．３２（２
Ｈ），７．７７（２Ｈ，ｓ），８．１（１Ｈ，ｓ），
９．３７（４Ｈ，ｄ）
【０２２６】実施例６４ ３−（５−アミジノ−３−メチル−２−ベンゾフラニ
ル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オ
キシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０６（５Ｈ，
ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．９４（２Ｈ，
ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｓ），
８．０８（１Ｈ，ｓ），９．１０−９．５０（６Ｈ，
ｍ）
【０２２７】実施例６５ ３−（５−アミジノ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オ
キシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．４０
（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．
０３（３Ｈ，ｓ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），
９．１６（２Ｈ，ｂｒ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ），
９．２０−１０．０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２２８】実施例６６ ３−（５−アミジノ−３−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．００−４．００（７Ｈ，ｍ），５．０８（１
Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（３Ｈ），
８．２２（１Ｈ，ｓ），９．０−１０．００（６Ｈ）
【０２２９】実施例６７ ５−アミジノ−２−［２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピ
ロリジニル）オキシ］フェニル］エチル］−３−ベンゾ
フランカルボン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０７（２Ｈ，
ｍ），３．００−３．５０（８Ｈ），５．０５（１Ｈ，
ｂｒ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．
１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，
ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．３０（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５０（４Ｈ，ｂｒ）
【０２３０】実施例６８ ３−［２−［２−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）エチル］−４−エトキシ−５−［（（３Ｓ）
−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸
二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−３．９０（１４Ｈ，
ｍ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９
４（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１
Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３７（１
Ｈ，ｓ），９．４１（２Ｈ，ｂｒ），９．５９（２Ｈ，
ｂｒ），９．０−１０．０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２３１】実施例６９ ３−［２−［２−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）エチル］５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−４．８０
（１４Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（１
Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２９（１
Ｈ，ｓ），９．３１（２Ｈ，ｂｒ），９．５１（２Ｈ，
ｂｒ），９．３−９．８（２Ｈ，ｂｒ）
【０２３２】実施例７０ ４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］酪酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．３０
（２Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．
８５（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５
（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．０５−
８．２５（２Ｈ，ｍ）
【０２３３】実施例７１ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［［２−（エトキシカルボニルイミノ）ヘキ
サヒドロピリミジン−５−イル］オキシ］フェニル］プ
ロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００−４．０４（ｂｒ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９０−
５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．０ ａｎｄ １．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ），８．９８（２Ｈ，ｂｒ），９．２３（２Ｈ，
ｂｒ），９．４４（２Ｈ，ｂｒ），１１．６５（１Ｈ，
ｓ）
【０２３４】実施例７２ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［［２−（イミノ）ヘキサヒドロピリミジン
−５−イル］オキシ］フェニル］プロピオン酸二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２０−４．２０
（３Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ），４．８０−５．００
（１Ｈ，ｂｒ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈ
ｚ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），
７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），７．７０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ ａｎｄ ２．０Ｈｚ），
８．０６（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．４６（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５７（２Ｈ，ｂｒ）
【０２３５】実施例７３ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（２Ｓ）−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５（４Ｈ，
ｍ），３．００−４．２０（８Ｈ，ｍ），６．９５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（３Ｈ），７．７
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．２
０−９．５０（６Ｈ）
【０２３６】実施例７４ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８０−２．１５
（４Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．
３０−４．００（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１
Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ），８．
１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，
ｓ），９．３１（２Ｈ，ｂｒ），９．５０（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．００−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）
【０２３７】実施例７５ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（２−アミノエチル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．００−４．４０
（７Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０
ａｎｄ １．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．６０
（３Ｈ，ｂｒ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ），９．４６
（２Ｈ，ｂｒ）
【０２３８】実施例７６ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［２−［（１−ピロリン−２−イル）アミ
ノ］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８８−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．
００−４．３０（９Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５０ ａｎｄ １．００Ｈｚ），８．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），
９．２８（２Ｈ，ｂｒ），９．４８（２Ｈ，ｂｒ），１
０．００（１Ｈ，ｂｒ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒ）
【０２３９】実施例７７ ３−（５−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．３５
（２Ｈ，ｍ），４．００−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．
００−５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．３７（１Ｈ，
ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），
７．６０（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１１．
６０（１Ｈ，ｓ）
【０２４０】実施例７８ ３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２０（２Ｈ，
ｍ），３．４０（４Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），
７．２７（２Ｈ，ｄ），７．３６−７．９６（３Ｈ，
ｍ），９．２０−９．５０（６Ｈ，ｍ），１１．８０
（１Ｈ，ｓ）
【０２４１】実施例７９ ３−（６−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−
［（（３Ｒ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９８−２．２５
（２Ｈ，ｍ）２．６２−４．３０（７Ｈ，ｍ），５．０
０−５．２２（１Ｈ，ｂｒ），６．３０（１Ｈ，ｓ），
７．００（２Ｈ，ｄ），７．２３−７．８０（４Ｈ，
ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｓ）
【０２４２】実施例８０ ３−（５−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−
［（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．００（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），
７．３０（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｓ），８．０
０（１Ｈ，ｓ），９．１０（４Ｈ），１１．８（１Ｈ，
ｓ）
【０２４３】実施例８１ ３−（５−アミジノ−２−インドリル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ），
７．２９（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｓ），８．０
０（１Ｈ，ｓ），９．１２（４Ｈ），１１．８（１Ｈ，
ｓ）
【０２４４】実施例８２ ３−（５−アミジノ−１−メチル−２−インドリル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．２５
（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．００−５．
２０（１Ｈ，ｂｒ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９５
（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．６２（２
Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．００−９．８０
（６Ｈ，ｂｒ）
【０２４５】実施例８３ ３−（５−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２７（３Ｈ），
１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．７０
（６Ｈ，ｍ），３．９０−４．４０（３Ｈ，ｍ），５．
００−５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．４５（１Ｈ，
ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），
７．７０（２Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．０
０−９．８０（６Ｈ，ｂｒ）
【０２４６】実施例８４ ３−（５−アミジノ−１−ｉｓｏ−ブチル−２−インド
リル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）
オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８５（６Ｈ，
ｄ），２．００−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．９０−
４．３０（９Ｈ，ｍ），５．００−５．２５（１Ｈ，
ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），
７．４２（２Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｍ），８．１
２（１Ｈ，ｓ），９．１０−９．８０（６Ｈ，ｂｒ）
【０２４７】実施例８５ ３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３０（３Ｈ，
ｔ），１．９５−２．３０（２Ｈ，ｍ），５．１０（１
Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，
ｄ），７．３０−７．７０（４Ｈ，ｍ），８．１０（１
Ｈ，ｓ），９．３０−９．９０（６Ｈ，ｂｒ）
【０２４８】実施例８６ ３−（６−アミジノ−１−エチル−２−インドリル）−
２−［４−［（（３Ｒ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３１（３Ｈ，
ｔ），２．００−４．５０（１１Ｈ），５．１１（１
Ｈ，ｂｒ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．７０（４Ｈ，
ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．３４（２Ｈ，ｂｒ），９．３０−１０．００
（２Ｈ，ｂｒ）
【０２４９】実施例８７ ３−［６−アミジノ−１−（２−クロロエチル）−２−
インドリル］−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−５．００
（１３Ｈ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ），６．４２（１
Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−
７．７０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．１
３（２Ｈ，ｂｒ），９．３９（２Ｈ，ｂｒ），９．５０
−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）
【０２５０】実施例８８ ３−（６−アミジノ−１．２．３．４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３０−４．００
（１６Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０−７．７０（５
Ｈ，ｍ），９．１８（２Ｈ，ｂｒ），９．３４（２Ｈ，
ｂｒ），９．５０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）
【０２５１】実施例８９ ３−（５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９８−２．２８
（２Ｈ，ｂｒ），３．００−４．８０（７Ｈ，ｍ），
５．００−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，
ｓ），９．３６（２Ｈ，ｂｒ），９．６１（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．４０−１０．１０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２５２】実施例９０ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｒ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．２０
（２Ｈ，ｍ），３．００−４．２０（７Ｈ，ｍ），５．
１０（１Ｈ，ｂｒ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
５０−８．２０（５Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），
９．３９（２Ｈ，ｂｒ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ），
９．５０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ）
【０２５３】実施例９１ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン
酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０−２．２０
（４Ｈ，ｍ），２．８０−４．１０（７Ｈ，ｍ），４．
５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．６０−８．５０（６Ｈ，ｍ），９．３５（２
Ｈ，ｂｒ），９．５７（２Ｈ，ｂｒ），９．１０−９．
８０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２５４】実施例９２ ３−（６−アミジノ−１−カルボキシメチル−２−イン
ドリル）−２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９８−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．
９０−４．２５（１Ｈ，ｔ），５．００−５．５０（３
Ｈ，ｂｒ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，
ｄ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．６０−７．９０（２
Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．１０−１０．０
０（６Ｈ，ｂｒ）
【０２５５】実施例９３ ６−アミジノ−２−［３−ヒドロキシ−２−［４−
［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピル］−１−インドール酢酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５−２．２０
（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．
２０（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２５
（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｍ），８．２０（１
Ｈ，ｓ），９．２０−９．９０（６Ｈ，ｂｒ）
【０２５６】実施例９４ ６−アミジノ−２−［２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピ
ロリジニル）オキシ］フェニル］エチル］−１−インド
ール酢酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．３０
（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．
８０−５．３０（３Ｈ，ｂｒ），６．４２（１Ｈ，
ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），
７．６０（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．２
０−１０．００（６Ｈ，ｂｒ）
【０２５７】実施例９５ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−エトキシカルボニル−２−［４−［（（２Ｒ）−２
−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］プロピオン酸
エチルエステル 二塩酸塩 ２−［４−［（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３
−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−
エトキシカルボニルプロピオン酸 エチルエステル４．
３４ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解したものに、氷冷
攪拌下塩化水素を吹き込み飽和させ室温で１８時間放置
した。溶媒を減圧留去して得た残渣を、１３％アンモニ
ア（ｗ／ｖ）を含有するエタノール１００ｍｌに溶解し
て２４時間放置した。溶媒を留去して得られた残留物を
ハイポーラスポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジビニ
ルベンゼン重合体：ダイヤイオン ＨＰ−２０）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し水とアセトニトリルの混合
溶媒にて溶出、ついでオクタデシル基化学結合型シリカ
ゲルを充填剤とする逆相系高速液体クロマトグラフィー
に付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物
のフラクションに希塩酸を加えて乾固することにより淡
黄色固体の標題化合物１．０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１５（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０（４Ｈ，ｂｒ），３．０
０−４．００（３Ｈ），３．９５（２Ｈ），４．２（４
Ｈ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ），７．
３１（２Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），８．１０
（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），９．２０−９．
６０（５Ｈ），９．９（１Ｈ）
【０２５８】実施例９６ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（２Ｒ）−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−エトキシカルボニル−２−［４−［（（２Ｒ）−２
−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］プロピオン酸
エチルエステル 二塩酸塩２．０ｇを５規定塩酸１００
ｍｌに溶解し、１時間加熱還流した。溶媒を留去して得
られた残留物をハイポーラスポリマー型合成吸着剤（ス
チレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイオンＨＰ−
２０）のカラムクロマトグラフィーに付し水とアセトニ
トリルの混合溶媒にて溶出、ついでオクタデシル基化学
結合型シリカゲルを充填剤とする逆相系高速液体クロマ
トグラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で
溶出し目的物のフラクションに希塩酸を加えて乾固する
ことにより、淡黄色固体の標題化合物１．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５０−２．２０
（４Ｈ，ｍ），３．００−４．００（３Ｈ，ｍ），４．
１５（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．２０−９．６０（５
Ｈ），９．８５（１Ｈ）
【０２５９】実施例９７ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（２−イミダゾリン−２−イル）メトキ
シ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 ３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２
−エトキシカルボニル−２−［４−［（２−イミダゾリ
ン−２−イル）メトキシ］フェニル］プロピオン酸 エ
チルエステル１．６ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し
たものに、氷冷攪拌下塩化水素を吹き込み飽和させ５℃
で１８時間放置した。溶媒を減圧留去して得た残渣を、
アンモニアを１３％含有する（ｗ／ｖ）エタノール溶液
１００ｍｌに溶解して室温で２４時間放置した。溶媒を
留去して３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−２−エトキシカルボニル−２−［４−［（２−
イミダゾリン−２−イル）メトキシ］フェニル］プロピ
オン酸 エチルエステル二塩酸塩を得た。このエステル
体を５規定塩酸５０ｍｌに溶解し、１時間加熱還流し
た。溶媒を留去して得られた残留物をハイポーラスポリ
マー型合成吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合
体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し水とアセトニトリルの混合溶媒にて溶出、つ
いでオクタデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とす
る逆相系高速液体クロマトグラフィーに付し、水とアセ
トニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラクションに
希塩酸を加えて乾固することにより、淡黄色固体の標題
化合物２００ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３５（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．８９（４Ｈ，
ｓ），３．９９（１Ｈ，ｔ），５．０７（２Ｈ，ｓ），
６．９８（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３
７（２Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．１２（１
Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１０（２Ｈ），
９．３９（２Ｈ），１０．３８（２Ｈ） 実施例９７と同様の方法に従い、実施例９８〜１００の
化合物を合成した。
【０２６０】実施例９８ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）チオ］フ
ェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５−４．５（１
０Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，
ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），
８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．３
（２Ｈ，ｂｒ），９．５（２Ｈ，ｂｒ），９．８（２
Ｈ，ｂｒ）
【０２６１】実施例９９ ３−（６−アミジノ−２−ベンゾチアゾリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１２（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．００−４．３０（７Ｈ），５．１１（１Ｈ，
ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，
ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，
ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），９．３０−９．８０（６
Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ+＋１）
【０２６２】実施例１００ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾチアゾリル）−２−
［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０８（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．００−４．２５（７Ｈ），５．１０（１Ｈ，
ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，
ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．２９（１Ｈ，
ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），９．２０−９．６０（６
Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ+＋１）
【０２６３】実施例１０１ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジ
ノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 二塩酸塩 ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 二塩酸塩１．１ｇを水２０ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
８．５に調節しつつ、エチル アセトイミデート塩酸塩
１．４ｇを少量ずつ加えた。氷冷下に更に１５分攪拌
し、希塩酸を加えてｐＨ２．０とし濃縮乾固した。残留
物をオクタデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とす
る逆相系高速液体クロマトグラフィーに付し、水とアセ
トニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラクションに
希塩酸を加えて濃縮乾固することにより固体の標題化合
物７８０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．４０
（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．３０（７Ｈ，ｂｒ），
４．９６（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．８０（１Ｈ，ｂｒ），
９．３３（２Ｈ，ｂｒ），９．４６（３Ｈ，ｂｒ） 実施例１０１と同様の方法に従い、実施例１０２〜１１
０の化合物を合成した。
【０２６４】実施例１０２ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−２−ベンゾフラニル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．４０
（５Ｈ，ｍ），３．００−４．２０（７Ｈ，ｂｒ），
４．９０−５．３４（１Ｈ，ｂｒ），６．７０（１Ｈ，
ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），７．
３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），７．７３（２
Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．８０
（１Ｈ，ｂｒ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ），９．５２
（３Ｈ，ｂｒ）
【０２６５】実施例１０３ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジ
ノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 二塩
酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．５０
（５Ｈ，ｍ），３．１０−４．２０（７Ｈ，ｍ），４．
９６（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３
０（１Ｈ，ｓ），８．５０−９．３０（１Ｈ，ｂｒ），
９．３７（２Ｈ，ｂｒ），９．５４（２Ｈ，ｂｒ）
【０２６６】実施例１０４ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジ
ノ−２−ベンゾチアゾリル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００（２Ｈ，ｂ
ｒ），２．２６（１．５Ｈ），２．３０（１．５Ｈ），
３．００−４．２５（７Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），
７．８８（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．４
４（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ），９．３３（２Ｈ，
ｂｒ），９．５５（２Ｈ，ｂｒ）
【０２６７】実施例１０５ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−２−インドリル）プロピオン酸 二塩酸塩固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１０−２．４０
（５Ｈ，ｍ），３．００−４．２０（７Ｈ，ｍ），５．
１５（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．９５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．６０（２Ｈ，ｍ），
７．８８（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ），９．０５−
９．４５（５Ｈ）
【０２６８】実施例１０６ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジ
ノ−１−メチル−２−インドリル）プロピオン酸 二塩
酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．４０
（５Ｈ，ｍ），３．００−４．３０（７Ｈ，ｍ），５．
１５（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．１０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｍ），８．２７
（１Ｈ，ｓ），８．７０−８．９０（１Ｈ），９．２０
−９．８０（５Ｈ）
【０２６９】実施例１０７ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸 二塩
酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１５−２．４０（２Ｈ，
ｍ），２．２８（１．５Ｈ），２．３１（１．５Ｈ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．４０−４．０５（５
Ｈ），４．１０（１Ｈ，ｔ），４．２８（２Ｈ，ｍ），
５．１６（０．５Ｈ，ｂｒ），５．２２（０．５Ｈ，ｂ
ｒ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ
ｄ），７．４０（２Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５０（０．５Ｈ，
ｓ），８．５９（０．５Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，
ｓ），９．３２（２Ｈ，ｓ），９．２５−９．３５（１
Ｈ）
【０２７０】実施例１０８ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．４０
（５Ｈ，ｍ），３．２０−４．６０（７Ｈ，ｍ），５．
２８（１Ｈ，ｂｒ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０−８．１
０（４Ｈ，ｍ），８．６０−８．９０（２Ｈ，ｍ），
９．４１（２Ｈ，ｂｒ），９．５５（２Ｈ，ｂｒ）
【０２７１】実施例１０９ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．４０
（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．１０（７Ｈ，ｍ），５．
１５（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．
５０−８．４０（６Ｈ，ｍ），８．５０−８．７０（１
Ｈ），９．３０（３Ｈ，ｂｒ），９．５５（２Ｈ，ｂ
ｒ）
【０２７２】実施例１１０ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−１−カルボキシメチル−２−インドリル）プロピオ
ン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．２８（１．５Ｈ），２．３０（１．
５Ｈ），５．００−５．３０（３Ｈ，ｂｒ），６．１８
（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．４０（２
Ｈ，ｄ），７．５０−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．２９
（１Ｈ，ｓ），９．１０−１０．００（５Ｈ，ｂｒ）
【０２７３】実施例１１１ ２−［４−［（（２Ｒ）−１−アセトイミドイル−２−
ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 二
塩酸塩 ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−エトキシカルボニル−２−［４−［（（２Ｒ）−２
−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］プロピオン酸
エチルエステル 二塩酸塩１．０ｇをエタノール２０ｍ
ｌに溶解し、エチル アセトイミデート塩酸塩０．４２
ｇを加えた。この溶液の中へ氷冷攪拌下トリエチルアミ
ン０．５１ｇを加え、室温に昇温して１８時間攪拌し
た。溶媒を留去して２−［４−［（（２Ｒ）−１−アセ
トイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニ
ル］−２−エトキシカルボニル−３−（５−アミジノベ
ンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 エチルエ
ステル 二塩酸塩を得た。このエステル体を５規定塩酸
５０ｍｌに溶解して６０分加熱還流した。溶媒を留去し
て得られた残渣をハイポーラスポリマー型合成吸着剤
（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０）のカラムクロマトグラフィーに付し、水とア
セトニトリルの混合溶媒で溶出した。目的物を含む部分
を濃縮して得られる残渣を、オクタデシル基化学結合型
シリカゲルを充填剤とする逆相系高速液体クロマトグラ
フィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し
目的物のフラクションに希塩酸を加えて乾固することに
より淡黄色固体の標題化合物３６０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００（４Ｈ，ｂ
ｒ），２．２４−２．４３（３Ｈ），３．００−４．０
０（５Ｈ），４．００（２Ｈ），４．５０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．３０（３Ｈ），７．
７０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２３
（１Ｈ，ｓ），９．２０−９．６０（５Ｈ，ｍ）
【０２７４】実施例１１２ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−１−ベンズイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩
酸塩 ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩
１．０ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、ベンゾニトリ
ルを塩酸触媒下エタノールと反応させることにより得た
エチル ベンズイミダート塩酸塩７７３ｍｇを加えた。
この溶液の中へ氷冷攪拌下トリエチルアミン６３１ｍｇ
を加え、室温に昇温して１８時間攪拌した。溶媒を留去
し３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
−２−［４−［（（３Ｓ）−１−ベンズイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 エ
ステル 二塩酸塩を得た。このエステル体を３規定塩酸
６０ｍｌに溶解して３０分加熱還流した。溶媒を留去し
て得られた残渣をハイポーラスポリマー型合成吸着剤
（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０）のカラムクロマトグラフィーに付し、水とア
セトニトリルの混合溶媒で溶出した。目的物を含む部分
を濃縮して得られる残渣を、オクタデシル基化学結合型
シリカゲルを充填剤とする逆相系高速液体クロマトグラ
フィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し
目的物のフラクションに希塩酸を加えて乾固することに
より淡黄色固体の標題化合物３５０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．８０
（２Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（７Ｈ，ｍ），４．
０４（０．５Ｈ，ｂｒ），４．３０（０．５Ｈ，ｂ
ｒ），６．８０−７．９０（１１Ｈ，ｍ），８．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，
ｓ），９．２０−９．７０（６Ｈ，ｍ） 実施例１１２と同様の方法に従い、実施例１１３〜１２
５の化合物を合成した。
【０２７５】実施例１１３ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−１−プロパンイミドイル−３
−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二
塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１４（１．５
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（１．５Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．８４（４Ｈ，ｍ），
３．１０−４．２０（７Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３
０（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，
ｓ），８．６５−８．９０（１Ｈ，ｂｒ），９．３８
（２Ｈ，ｂｒ），９．５９（２Ｈ，ｂｒ）
【０２７６】実施例１１４ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｎ−ブタンイミドイル−
３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸
二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９２（１．５
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９７（１．５Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．９０（２Ｈ，ｍ），
２．００−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．１０−４．２０
（７Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），
７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．７０−８．
９５（１Ｈ，ｂｒ），９．３９（２Ｈ，ｂｒ），９．６
１（２Ｈ，ｂｒ）
【０２７７】実施例１１５ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｎ−ペンタンイミドイル
−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸
二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８０−１．００
（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．
１５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（２
Ｈ，ｍ），３．２０−３．９２（６Ｈ，ｍ），３．９７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１５（０．５Ｈ，
ｂｒ），５．２０（０．５Ｈ，ｂｒ），６．９０−７．
０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），
７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），
８．６１（０．５Ｈ，ｓ），８．７０（０．５Ｈ，
ｓ），９．１０−９．４０（３Ｈ，ｂｒ），９．５０
（２Ｈ，ｂｒ）
【０２７８】実施例１１６ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｎ−ヘキサンイミドイル
−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸
二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８０−０．９５
（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．
４５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０（２
Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．２５
−３．９０（６Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），６．８５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．
２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．３ａｎｄ １．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５
８（０．５Ｈ，ｓ），８．６６（０．５Ｈ，ｓ），９．
２０−９．３０（３Ｈ，ｂｒ），９．４７（２Ｈ，ｂ
ｒ）
【０２７９】実施例１１７ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−１−シクロプロパンカルボキ
シイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９０−１．３０
（３Ｈ，ｍ），１．８０−４．１０（１０Ｈ，ｍ），
５．１０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．４０−８．７０
（２Ｈ，ｍ），９．３６（２Ｈ，ｂｒ），９．５２（２
Ｈ，ｂｒ）
【０２８０】実施例１１８ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−
ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミ
ジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 二
塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０５（４Ｈ，ｂ
ｒ），２．２５−２．４３（３Ｈ），３．００−４．５
０（８Ｈ），６．９５（２Ｈ），７．３０（３Ｈ），
７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２
５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．２０−
９．６０（５Ｈ，ｍ）
【０２８１】実施例１１９ ２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６５−２．１０
（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．２０−４．
００（７Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），
６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（３
Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２６（１
Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．３２（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５２（２Ｈ，ｂｒ）
【０２８２】実施例１２０ ２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジノ−１−エ
チル−２−インドリル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３−２．１０（４Ｈ，
ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），
３．３０−３．８０（５Ｈ），４．０５（１Ｈ，ｔ），
４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．
３８（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．８
６（１Ｈ，ｂｒ），９．１５−９．５０（５Ｈ，ｍ）
【０２８３】実施例１２１ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−プロパンイミドイル−３−ピロリジ
ニル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０３（３Ｈ，
ｍ），２．００−４．１０（１１Ｈ，ｍ），５．１０
（１Ｈ，ｂｒ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３
０−８．１０（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），
８．４０−８．７０（１Ｈ），９．００−１０．００
（５Ｈ）
【０２８４】実施例１２２ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−ブタンイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．６０−４．００
（１６Ｈ），５．００（１Ｈ，ｂｒ），６．７９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．３０−８．１０（５Ｈ，ｍ），８．
３４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４０−
８．７０（１Ｈ），９．００−１０．００（５Ｈ）
【０２８５】実施例１２３ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（（３Ｓ）−１−ベンズイミドイル−３−ピロリジニ
ル）オキシ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−４．１０
（９Ｈ），４．９０（０．５Ｈ，ｂｒ），５．２０
（０．５Ｈ，ｂｒ），６．７０−８．１０（１４Ｈ，
ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．１０−９．５０（４
Ｈ）
【０２８６】実施例１２４ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−
ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．６０−２．００
（４Ｈ，ｍ），２．１１（１．５Ｈ，ｓ），２．３３
（１．５Ｈ，ｓ），３．００−４．１０（７Ｈ，ｍ），
４．６０−４．８０（１Ｈ，ｂｒ），６．９１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．５０−８．４０（６Ｈ，ｍ），８．６０
−９．００（１Ｈ），９．２０−９．７０（５Ｈ）
【０２８７】実施例１２５ ２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニ
ル）メトキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２５−１．４５
（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０−
２．２（１Ｈ，ｂｒ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０
５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），３．９−４．３（３Ｈ，ｍ），６．８７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ），
９．４４（３Ｈ），９．６５（２Ｈ）
【０２８８】実施例１２６ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−１−（Ｎ−メチルアセトイミ
ドイル）−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロ
ピオン酸 二塩酸塩 ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］
フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩２．０ｇを水１０ｍ
ｌとアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、攪拌下２規定水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に保ちながらザ・ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリーの方法
［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，１６７９−１６８１，１９６
８］によって合成したエチル（Ｎ−メチル）アセトイミ
デート塩酸塩２０ｇを少量ずつ加えた。溶媒を留去し、
残留物をジクロロメタンで洗浄してアセトニトリルと水
の混合物を溶出溶媒とするハイポーラスポリマー型合成
吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイ
オンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフィーに付し脱
塩を行い、更にオクタデシル基化学結合型シリカゲルを
充填剤とする逆相系高速液体クロマトグラフィーに付し
精製した。目的物を含むフラクションを濃縮し、強塩基
性イオン交換樹脂（日本錬水 ダイヤイオンＳＡ−１
０）のＣｌ型に通じ濃縮乾固して固体標題化合物３７０
ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．４４
（２Ｈ，ｍ），２．３０（１．５Ｈ），２．３３（１．
５Ｈ），２．９８（３Ｈ），３．０６−４．２０（７
Ｈ，ｍ），５．００−５．４０（１Ｈ，ｂｒ），６．９
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，
ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．８
０−９．２０（１Ｈ，ｂｒ），９．２３（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５０（２Ｈ，ｂｒ）
【０２８９】実施例１２７ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（２Ｒ）−２−アミノ−１−ブチル）オキシ］フ
ェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 ３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル
１．１ｇ、（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−ブタノール１．２４ｇ、及びトリフェニ
ルホスフィン１．７２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍ
ｌ溶液にアゾジカルボン酸 ジエチルエステル１．１４
ｇを加え１８時間室温で攪拌した。更に、（２Ｒ）−２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ブタノー
ル０．８３ｇ、及びトリフェニルホスフィン１．２ｇ及
びアゾジカルボン酸 ジエチルエステル０．７６ｇを追
加し１８時間室温で攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残
留物をトルエンと酢酸 エチルエステルの混合物を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、無色油状の２−［４−［（（２Ｒ）−２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ブチル）オキ
シ］フェニル］−３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニ
ル）プロピオン酸 エチルエステル６６０ｍｇを得た。
上記により得た２−［４−［（（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ブチル）オキシ］フ
ェニル］−３−（５−シアノ−２−ベンゾフラニル）プ
ロピオン酸 エチルエステル６６０ｍｇを実施例５７と
同様に処理、精製し固体の標題化合物７８ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０４（３Ｈ，
ｔ），１．７０（２Ｈ），３．０−４．２（６Ｈ），
６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ），７．２
７（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｓ），８．０７（１
Ｈ，ｓ），８．３（３Ｈ，ｂｒ），９．３４−９．４０
（４Ｈ）
【０２９０】実施例１２８ ３−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）−２−［４
−［（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ブチル）オキシ］フ
ェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 （２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−ブタノールに換えて（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−ブタノールを用い、実施例
１２７と同様に処理、精製することにより固体の標題化
合物６２０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０４（３Ｈ，
ｔ），１．７０（２Ｈ），３．０−４．２（６Ｈ），
６．６８（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．２
４（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｓ），８．０５（１
Ｈ，ｓ），８．４（３Ｈ，ｂｒ），９．４０（４Ｈ，ｂ
ｒ）
【０２９１】実施例１２９ ３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−４−（５−アミジ
ノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）酪酸 二塩酸塩 エタノール５０ｍｌに塩化チオニル１ｍｌを滴下後、室
温攪拌下４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）
オキシ］フェニル］酪酸 二塩酸塩１．０ｇを加え、１
時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、良く減圧乾
燥して４−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）−３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オ
キシ］フェニル］酪酸 エチルエステル 二塩酸塩を得
た。このエステル体をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌下トリエチルアミン、ついでエチルアセ
トイミデート塩酸塩３６０ｍｇを加え、１時間攪拌し
た。溶媒留去後、残留物をハイポーラスポリマー型合成
吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤイ
オンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフィーに付し、
水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し、濃縮乾固し
た。残渣を２規定塩酸５０ｍｌに溶解し、１時間加熱還
流した。溶媒留去後、残留物をハイポーラスポリマー型
合成吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイ
ヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフィーに付
し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出、ついでオク
タデシル基化学結合型シリカを充填剤とする逆相系高速
液体クロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリルの
混合溶媒で溶出し目的物のフラクションに希塩酸を加え
て濃縮乾固することにより固体の標題化合物８５０ｍｇ
を得た。 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０−２．４５
（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｄ），２．５−２．９
（２Ｈ，ｍ），３．１−４．０（７Ｈ，ｍ），５．１−
５．３５（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．３
０（２Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１
Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６−８．９（１
Ｈ，ｍ），９．３０−９．８０（５Ｈ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５ 実施例１２９と同様の方法に従い、実施例１３０の化合
物を合成した。
【０２９２】実施例１３０ ２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（６−アミジ
ノ−１−エチル−２−インドリル）プロピオン酸 二塩
酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３５（３Ｈ，
ｔ），２．３７（３Ｈ），４．１０−４．４０（１Ｈ，
ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），
７．４５（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｍ），８．３
０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ），９．２５−
９．８０（５Ｈ）
【０２９３】実施例１３１ ３−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−（５−アミジ
ノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸 二塩
酸塩 ３−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−２−
（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオ
ン酸 エチルエステル２．０ｇをエタノール１００ｍｌ
に溶解し、氷冷攪拌下に塩化水素を吹き込み飽和して室
温で１８時間放置した。溶媒を留去後残留物を１３％の
アンモニアを含むエタノール１００ｍｌに溶解し、１８
時間放置した。溶媒を留去し、残留物をハイポーラスポ
リマー型合成吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合
体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出、２
−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３
−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキシ］フ
ェニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩１．
１ｇを得た。この１．１ｇをエタノール１５ｍｌに溶解
しエチルアセトイミデート塩酸塩５６６ｍｇ、ついでト
リエチルアミン６９４ｍｇを加え室温で１８時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残留物を２規定塩酸５０ｍｌに溶解
して３０分加熱還流した。冷後溶媒を留去し、残留物を
ハイポーラスポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジビニ
ルベンゼン重合体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラム
クロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合
溶媒で溶出、ついでオクタデシル基化学結合型シリカゲ
ルを充填剤とする逆相系高速液体クロマトグラフィーに
付し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物の
フラクションに希塩酸を加えて濃縮乾固することにより
固体の標題化合物４９０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１−２．４（２
Ｈ，ｍ），２．２２（１．５Ｈ），２．２９（１．５
Ｈ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７ ａｎｄ
７．８Ｈｚ），３．３０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．
３６（１Ｈ），５．００−５．２０（１Ｈ），６．８０
−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，
ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５８（０．５Ｈ），
８．６６（０．５Ｈ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ），９．
３８（０．５Ｈ），９．４５（０．５Ｈ），９．５０
（２Ｈ，ｂｒ） 実施例１３１と同様の方法により実施例１３２〜１３７
の化合物を合成した。
【０２９４】実施例１３２ ２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジ
ノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．００−２．４０
（５Ｈ，ｍ），２．９０−４．１０（７Ｈ，ｍ），５．
２０（１Ｈ，ｂｒ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．
５６（１Ｈ，ｄ），７．７０−８．２０（４Ｈ，ｍ），
８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．８０（１Ｈ），
９．４５（３Ｈ，ｂｒ），９．６３（２Ｈ，ｂｒ）
【０２９５】実施例１３３ ２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジニ
ル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５０−２．１０
（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．００−４．
２０（７Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），
６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０−８．５０（６
Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ），９．４５（３Ｈ，ｂ
ｒ），９．６２（２Ｈ，ｂｒ）
【０２９６】実施例１３４ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（１−プロパンイミドイル−４−ピペリジニル）オキ
シ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１５（３Ｈ，
ｔ），１．７３（２Ｈ，ｂｒ），２．０３（２Ｈ，ｂ
ｒ），２．６１（２Ｈ，ｑ），３．１５（１Ｈ，ｍ），
３．４５−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，
ｔ），４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．６０−８．１０（６Ｈ，ｍ），８．７９（１
Ｈ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ），９．２６（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５３（２Ｈ，ｂｒ）
【０２９７】実施例１３５ ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［（１−ブタンイミドイル−４−ピペリジニル）オキ
シ］フェニル］プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７
１（２Ｈ，ｂｒ），２．０３（２Ｈ，ｂｒ），２．５２
（２Ｈ，ｔ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．
９０（５Ｈ），４．００（１Ｈ，ｔ），４．６８（１
Ｈ，ｂｒ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０−
８．４０（６Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ），９．３２
（３Ｈ，ｂｒ），９．５８（２Ｈ，ｂｒ）
【０２９８】実施例１３６ ２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−
ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．６０
（７Ｈ，ｍ），３．００−４．７０（８Ｈ，ｍ），６．
９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０−８．１０（５Ｈ，
ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．７０（１
Ｈ），９．１０−９．６０（５Ｈ，ｂｒ）
【０２９９】実施例１３７ ２−［４−［（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル
−２−メチル−４−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
プロピオン酸 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３５（３Ｈ，
ｍ），２．２７（１．５Ｈ，ｓ），２．３７（１．５
Ｈ，ｓ），５．１０−５．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．０
０（２Ｈ，ｄ），７．１０−８．７０（６Ｈ，ｍ），
９．１０−９．６０（６Ｈ，ｂｒ） ＦＡＢ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ+＋１）
【０３００】実施例１３８ ３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
２−［４−［（（２Ｓ）−５−オキソ−２−ピロリジニ
ル）メトキシ］フェニル］プロピオン酸 塩酸塩 ａ）２−［４−［（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−５−オキソ−２−ピロリジニル）メトキ
シ］フェニル］−３−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン
−２−イル）プロピオン酸 エチルエステル３．２ｇを
エタノール５０ｍｌとジクロロメタン５０ｍｌの混合物
に溶解し、この溶液に氷冷攪拌下塩化水素を吹き込み飽
和させた。反応混合物を５℃で４８時間放置した。溶媒
を留去後、得られた残留物をアンモニア１３％（ｗ／
ｖ）を含むエタノール１００ｍｌに溶解し、室温で２４
時間放置した。溶媒を留去して３−（５−アミジノベン
ゾ［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（２Ｓ）
−５−オキソ−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニ
ル］プロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩を得た。こ
のエステル体をテトラヒドロフラン３０ｍｌと水３０ｍ
ｌの混液に溶解し、この混合物に２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルイミノ）−２−フェニルアセトニトリル
１．６ｇ及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン２ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルエステルで抽出し、乾燥後溶媒
を留去して得られる残留物を、クロロホルムとメタノー
ルの混合物を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、固体の３−［５−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイミノメチルベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）−２−［４−［（（２Ｓ）−
５−オキソ−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］
プロピオン酸 エチルエステル２．４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ），
１．５８（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．５０（４Ｈ，
ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．８０−４．５０（６Ｈ，ｍ） ｂ）ａ項で得た３−［５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノイミノメチルベンゾ［ｂ］チエン−２
−イル］−２−［４−［（（２Ｓ）−５−オキソ−２−
ピロリジニル）メトキシ］フェニル］プロピオン酸 塩
酸塩２．４ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、
この溶液に水酸化ナトリウム２００ｍｇの水５ｍｌ溶液
を加えて７２時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残
留物を濃塩酸１０ｍｌ溶解し１時間室温で攪拌した。溶
媒を留去して得られた残渣をハイポーラスポリマー型合
成吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイヤ
イオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフィーに付
し、水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出した。目的物
を含む部分に塩酸を加え濃縮乾固し、標題化合物１．１
ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０−２．３０
（４Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．２９（２
Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ） ＦＡＢ ＭＳ （ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ+＋１）
【０３０１】実施例１３９ ２−［２−［４−［（４−イミダゾリル）メトキシ］フ
ェニル］エチル］−５−ベンゾフランカルボキサミジン
二塩酸塩 ２−［２−［４−［（１−トリチル−４−イミダゾリ
ル）メトキシ］フェニル］エチル］−５−ベンゾフラン
カルボニトリル３．５３ｇをエタノール１５０ｍｌとジ
クロロメタン１００ｍｌの混合物に溶解したものの中
へ、氷冷攪拌下塩化水素を吹き込み飽和させ、室温にて
２４時間放置した。溶媒を留去し得られた残留物を、ア
ンモニア１５％（ｗ／ｖ）を含有するエタノール溶液に
溶解し、室温で８０時間攪拌した。溶媒を留去し、残留
物を蟻酸１００ｍｌと濃塩酸２ｍｌの混合物に溶解し、
６時間攪拌した。蟻酸を留去して得られた残留物を熱水
に溶解し、不溶物をろ去した。得られたろ液を濃縮乾固
し、ハイポーラスポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジ
ビニルベンゼン重合体：ダイヤイオンＨＰ−２０）のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリルの
混合溶媒で溶出した。目的物を含む部分を濃縮して得ら
れる残渣を、オクタデシル基化学結合型シリカゲルを充
填剤とする逆相系高速液体クロマトグラフィーに付し、
水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラク
ションに希塩酸を加えて乾固することにより淡黄色固体
の標題化合物７３０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９５（４Ｈ，
ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），
６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｓ），
７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．１
３（３Ｈ，ｂｒ），９．３８（２Ｈ，ｂｒ）
【０３０２】実施例１４０ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オ
キシ］フェニル］エチル］−６−インドールカルボキサ
ミジン 二塩酸塩 ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］
エチル］−６−インドールカルボニトリル６５０ｍｇの
エタノール１００ｍｌとジクロロメタン３０ｍｌ溶液
に、氷冷攪拌下塩化水素を吹き込み飽和させ、室温にて
２４時間放置した。溶媒を留去し得られた残留物を、ア
ンモニア１１％（ｗ／ｖ）を含有するエタノール溶液に
溶解し、室温で２４時間攪拌した。溶媒留去後得られた
残留物をオクタデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤
とする逆相系高速液体クロマトグラフィーに付し、水と
アセトニトリルの混合溶媒で溶出し目的物のフラクショ
ンに希塩酸を加えて乾固することにより結晶の標題化合
物９０ｍｇを得た。 ｍｐ ２２９−２３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５−２．３５
（２Ｈ，ｍ），５．００−５．３０（１Ｈ，ｂｒ），
６．３６（１Ｈ，ｓ），６．８０−７．８０（７Ｈ，
ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．３０−９．６０（６
Ｈ，ｂｒ） 実施例１４０と同様の方法により実施例１４１〜１４８
の化合物を合成した。
【０３０３】実施例１４１ ２−［３−ヒドロキシ−２−［４−［（（３Ｓ）−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］プロピル］−６−イ
ンドールカルボキサミジン 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９７−２．３０
（２Ｈ，ｍ），２．９−４．６０（９Ｈ，ｍ），５．０
０−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．２２（１Ｈ，ｓ），
６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１８−７．７０（２Ｈ，
ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），９．１０−９．９０（６
Ｈ，ｂｒ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）
【０３０４】実施例１４２ ２−［２−［４−［［（２−ピラジニル）アミノ］カル
ボニル］フェニル］エチル］−５−ベンゾフランカルボ
キサミジ 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２０（４Ｈ，
ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８
０（２Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．４０−８．６０（２
Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ），９．３９（３Ｈ，
ｂｒ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）
【０３０５】実施例１４３ ２−［２−［４−［（１−イミダゾリル）メチル］フェ
ニル］エチル］−５−ベンゾフランカルボキサミジン
二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１０（４Ｈ，
ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），
７．７２（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１
２（１Ｈ，ｓ），９．３０（２Ｈ，ｂｒ），９．４５
（３Ｈ，ｂｒ）
【０３０６】実施例１４４ ２−［２−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）
カルボニル］フェニル］エチル］−５−ベンゾフランカ
ルボキサミジン 二塩酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．８０（３Ｈ，
ｓ），４．０９（４Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｂ
ｒ），４．００（４Ｈ，ｂｒ），６．７４（１Ｈ，
ｓ），７．３６（４Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｓ），
８．１２（１Ｈ，ｓ），９．２８（２Ｈ，ｂｒ），９．
４８（２Ｈ，ｂｒ）
【０３０７】実施例１４５ ３−［３−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オ
キシ］フェニル］プロピル］−５−ベンゾフランカルボ
キサミジン 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１０（４Ｈ，
ｍ），２．７０（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ），５．
０７（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．１５
（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｓ），８．００（１
Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．２０−９．８０
（６Ｈ，ｂｒ）
【０３０８】実施例１４６ ２−［［４−［（４−ピペリジニル）オキシ］フェニ
ル］メチル］−５−ベンゾフランカルボキサミジン 二
塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．７０−２．２０
（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．
１４（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），
６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．７４（２Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），９．３
０（２Ｈ，ｂｒ），９．４４（２Ｈ，ｂｒ），９．００
−９．６０（２Ｈ，ｂｒ）
【０３０９】実施例１４７ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピ
ロリジニル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エチ
ル］−５−ベンゾフランカルボキサミジン 塩酸塩 ｍｐ １７５−１７６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８０−２．２０
（５Ｈ，ｍ），２．７０−３．８０（８Ｈ，ｍ），４．
８８（１Ｈ，ｂｒ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０
８（１Ｈ，ｓ），８．９０−８．９８（１Ｈ），９．２
３（２Ｈ，ｂｒ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）
【０３１０】実施例１４８ ２−［２−［４−［［４−（Ｎ−アセチル）アミノメチ
ルシクロヘキシル］メトキシ］フェニル］エチル］−５
−ベンゾフランカルボキサミジン 塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．７０−２．００
（１０Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．７５−
３．２０（６Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．６５−７．６８（３Ｈ），８．０４（１
Ｈ，ｓ），９．００（２Ｈ，ｂｒ），９．３１（２Ｈ，
ｂｒ）
【０３１１】実施例１４９ ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ホルムイミドイル
−３−ピロリジニル）オキ］フェニル］エチル］−５−
ベンゾフランカルボキサミジン 二塩酸塩 ａ）参考例１１４と同様の方法に従い、２−［２−［４
−［（（３Ｓ）−１−ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］エチル］−５−
ベンゾフランカルボニトリルを合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），
３．０４（４Ｈ，ｓ）３．３０−３．７０（４Ｈ，ｂ
ｒ），４．８５（１Ｈ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．
８０（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．５２
（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ） ｂ）ａ項で得た２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］エチル］−５−ベンゾフランカルボニト
リル１．６６ｇを実施例１４０と同様の方法により処
理、精製し２−［２−［４−［（（３Ｓ）−３−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］エチル］−５−ベンゾフラ
ンカルボキシミジン 二塩酸塩８００ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．３０
（２Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｂｒ），３．００−
３．８０（４Ｈ，ｂｒ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ），
６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．１
９（２Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．１１（１
Ｈ，ｓ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ），９．４７（２Ｈ，
ｂｒ） ｃ）ｂ項で得た２−［２−［４−［（（３Ｓ）−ピロリ
ジニル）オキシ］フェニル］エチル］−５−ベンゾフラ
ンカルボキサミジン 二塩酸塩１．０ｇを水１５ｍｌに
溶解し、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム水溶液で
反応液がpH８を維持するように調整しながら、フェニル
メチル メタンイミダート 塩酸塩１．８３ｇを加え
た。氷冷下に２０分攪拌し、希塩酸で反応液をpH２．０
に調整し、ジエチルエーテルで洗浄した後濃縮乾固し
た。残留物をアセトニトリルと水の混合物を溶離液とす
るハイポーラス ポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジ
ビニルベンゼン重合体：ダイヤイオンＨＰ−２０）にて
精製し、固体の標題化合物０．７６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８０−２．６０
（２Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｂｒ），３．２０−
４．００（４Ｈ，ｂｒ），５．１４（１Ｈ，ｂｒ），
６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），７．２
５（２Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８６（１
Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｂ
ｒ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ），９．１８（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．５７（３Ｈ，ｂｒ）
【０３１２】実施例１５０ ２−［２−［３−ヒドロキシ−４−［（（３Ｓ）−３−
ピロリジニル）オキシ］フェニル］エチル］−５−ベン
ゾフランカルボキサミジン 二塩酸塩 ２−［２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピ
ロリジニル）オキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エチ
ル］−５−ベンゾフランカルボキサミジン 塩酸塩１．
０ｇを６規定塩酸３０ｍｌに溶解し、４時間加熱還流し
た。溶媒を留去し得た残渣を、ハイポーラスポリマー型
合成吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン重合体：ダイ
ヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグラフィーに付
し、水とアセトニトリルの混合溶媒で流出することによ
り標題化合物３２０ｍｇを得た。 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９０−２．２０
（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．５０（８Ｈ，ｍ），５．
０８（１Ｈ，ｂｒ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
０ ａｎｄ １．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｓ），
６．９４（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｓ），８．１
２（１Ｈ，ｓ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ），９．４４
（２Ｈ，ｂｒ），９．７４（２Ｈ，ｂｒ） 実施例１５０と同様の方法により実施例１５１の化合物
を合成した。
【０３１３】実施例１５１ ２−［２−［４−［（４−アミノメチルシクロヘキシ
ル）メトキシ］フェニル］エチル］−５−ベンゾフラン
カルボキサミジン 二塩酸塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８０−２．００
（１０Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（４Ｈ，ｍ），
３．７３（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｓ），８．０
７（３Ｈ，ｂｒ），９．１８（２Ｈ，ｂｒ），９．３８
（２Ｈ，ｂｒ）
【０３１４】実施例１５２ ［２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］オキシ酢酸 二塩酸塩 ［５−［（（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ピロリジニル）オキシ］−２−［２−（５−シ
アノ−２−ベンゾフラニル）エチル］フェニル］オキシ
酢酸 メチルエステル１．６ｇをエタノール１００ｍｌ
に溶解し、氷冷攪拌下に塩化水素を通じ飽和した。室温
まで昇温し、１８時間放置した。溶媒を留去し、得られ
た残留物をエタノール２０ｍｌに溶解し、攪拌下５規定
水酸化ナトリウム水溶液中へ滴下し１０分間攪拌した。
反応液に塩化ナトリウムを飽和させた後、クロロホルム
（２００ｍｌ，１００ｍｌ，１００ｍｌ）で抽出し、炭
酸カリウムと硫酸マグネシウムの混合物で乾燥した。溶
媒を留去し残留物をエタノール５０ｍｌに溶解し、塩化
アンモニウム１．０ｇを加えさらにアンモニアを１２％
含有するエタノール溶液２００ｍｌを加えて９６時間攪
拌した。溶媒を留去し得られた残留物をオクタデシル基
化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相系高速液体ク
ロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合溶
媒で溶出し目的物のフラクションに希塩酸を加えて濃縮
乾固することにより、粉末の標題化合物０．７ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９６−２．３２
（２Ｈ，ｂｒ），２．８０−３．６０（８Ｈ，ｂｒ），
４．７５（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．
４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，
ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．１０（１
Ｈ，ｓ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ），９．４２（２Ｈ，
ｂｒ），９．００−１０．２０（２Ｈ，ｂｒ）
【０３１５】実施例１５３ ［２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］オキシ酢酸 エチルエステル 二塩酸塩 ［２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］オキシ酢酸 二塩酸塩０．６５ｇをエタ
ノール５０ｍｌに溶解し、氷冷下塩化チオニル０．２ｍ
ｌを加えて室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮乾固
し、一度水に溶解して再び濃縮乾固して固体の標題化合
物０．６５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２０（３Ｈ，
ｔ），２．１１（２Ｈ，ｂｒ），３．３０（４Ｈ，ｂ
ｒ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．８４（２Ｈ，ｓ），
５．０８（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（２Ｈ，ｓ），６．
７５（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．７２
（２Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．１８（２
Ｈ），９．３８（２Ｈ），９．６６（２Ｈ，ｂｒ） 実施例１５３と同様の方法に従い実施例１５４の化合物
を合成した。
【０３１６】実施例１５４ ［２−［２−（５−アミジノ−２−ベンゾフラニル）エ
チル］−５−［（（３Ｓ）−３−ピロリジニル）オキ
シ］フェニル］オキシ酢酸 ｎ−ブチルエステル二塩酸
塩 固体1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８５（３Ｈ，
ｔ），１．５０（４Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｂ
ｒ），３．００−３．４０（８Ｈ，ｍ），４．１３（２
Ｈ，ｔ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，
ｓ），６．５４（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），
７．１０（１Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．０
９（１Ｈ，ｓ），９．２５（２Ｈ），９．４０（２
Ｈ），９．７７（２Ｈ，ｂｒ）
【０３１７】試験例 １．抗インフルエンザウイルス作用 （１）材料及び方法： ウイルス及び宿主細胞；ウイルスはｉｎｆｌｕｅｎｚａ
Ａ／ＰＲ／８／３４株（−８０℃で凍結保存されてい
るもの）を、宿主細胞はＭＤＣＫ細胞を用いた。細胞増
殖用培地としては、ウシ胎児血清（ＦＢＳ：Ｈｙｃｌｏ
ｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ，ＵＳＡ）を７．５％、フ
ァンギゾン（日本スクイブ、東京）を２μｇ／ml及びＭ
ＥＭ ＶＩＴＡＭＩＮＥ ＳＯＬＵＴＩＯＮ（ＧＩＢＣ
Ｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）を１ml
／５００ml含むイーグル基礎培地（イーグルＭＥＭ：日
水製薬、東京）を用いた。また、ウイルス増殖にはウシ
血清アルブミン（ＢＳＡ：ＳＩＧＭＡ，Ｓｔ Ｌｏｕｉ
ｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を０．４％、ファンギゾンを２μｇ
／ml及びＭＥＭ ＶＩＴＡＭＩＮＥ ＳＯＬＵＴＩＯＮ
を１ml／５００ml含むイーグル基礎培地にヒト血液凝固
因子Ｘａ（ＨＦＸａ：Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅｒｃｈ，
Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ，ＩＮ，ＵＳＡ）又はアセチルト
リプシン（Ａｃ−Ｔｒ：ＳＩＧＭＡ）を必要量加えて用
いた。Ｘａの基質としてはＳ−２２２２（第一化学）を
用いた。
【０３１８】薬剤；試験検体としては以下のＤＶ−７６
３１、ＤＷ−７９７３、ＤＷ−８１０９及びＤＷ−８１
８３を用い、対照としてソイビーン・トリプシン・イン
ヒビター（ＳＢＴＩ：ＳＩＧＭＡ）を用いた。 （ＤＶ−７６３１）：２−［４−［（１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸
塩 （ＤＷ−７９７３）：２−［４−［（１−アセトイミド
イル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−
（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピ
オン酸 二塩酸塩 （ＤＷ−８１０９）：２−［４−［（１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（１−エチル−６−アミジノ−２−インドリル）プロピ
オン酸 二塩酸塩 （ＤＷ−８１８３）：２−［４−［（１−アセトイミド
イル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸
塩
【０３１９】（２）インフルエンザウイルス（ＩＦＶ）
増殖性の検討：９６ｗｅｌｌプレートに５×１０5ｃｅ
ｌｌｓ／mlのＭＤＣＫ細胞懸濁液を１００μｌ／ｗｅｌ
ｌずつ播き、３７℃、５％ＣＯ2下で２４時間培養して
モノレイヤーを作成した。次いで、培養上清を取り除き
ＰＢＳ（−）で細胞を洗浄後、ＩＦＶ希釈液を１００μ
ｌ／ｗｅｌｌ（１０〜３００ＴＣＩＤ50／ｗｅｌｌ）接
種し、３７℃で１時間ＩＦＶを吸着させた。その後上清
液を取り除き、ＨＦＸａ（０〜２ｕｎｉｔ／ml）又はＡ
ｃ−Ｔｒ（０〜１０μｇ／ml）を含むＩＦＶ増殖用培地
を１００μｌ／ｗｅｌｌずつ加え、３７℃、５％ＣＯ2
下で培養した。感染２〜３日後に培養上清の採取（４ｗ
ｅｌｌ分をプール）と細胞の染色を行った。培養上清は
赤血球凝集（ＨＡ）価を測定し、細胞は吸光度（ＯＤ
590）を測定し、その吸光度（４ｗｅｌｌの平均値）か
ら式１に従って細胞変性率（ＣＰＥ％）を算出した。
【０３２０】式１：細胞変性率（％）＝〔（ＯＤC−Ｏ
ＤI）／ＯＤC〕×１００ ＯＤC ：ウイルス非感染細胞のＯＤ590 ＯＤI ：ウイルス感染細胞のＯＤ590
【０３２１】（３）ＩＦＶ増殖阻害効果試験及び細胞毒
性試験：ＩＦＶ増殖阻害効果試験では、上記方法と同様
にＭＤＣＫ細胞モノレイヤーにＩＦＶを接種した後、Ｈ
ＦＸａを２ｕｎｉｔ／ml又はＡｃ−Ｔｒを２μｇ／mlを
含むウイルス増殖用培地を５０μｌ／ｗｅｌｌずつ加
え、更に種々の濃度の薬剤を含む培地を５０μｌ／ｗｅ
ｌｌずつ加えて、マイクロミキサーでよく混和し、３７
℃、５％ＣＯ2下で培養した。各濃度あたり４ｗｅｌｌ
を使用した。感染３日後に上記同様培養上清のＨＡ価と
染色した細胞の吸光度を測定し、その吸光度（平均値）
から式２に従って各薬剤濃度における細胞変性阻害率
（ウイルス増殖阻害率：ＣＰＩＥ％）を算出し、片対数
グラフ上にプロットして５０％細胞変性阻害濃度（ＣＰ
ＩＥ50）を求めた。一方、細胞毒性試験ではＩＦＶを接
種せず、種々の濃度の薬剤を含む培地を１００μｌ／ｗ
ｅｌｌずつ加え同様に培養した（３日間）。その後染色
した細胞の吸光度を測定し、式３に従って各薬剤濃度に
おける細胞致死率（細胞毒性：ＣＬＥ％）を算出し、片
対数グラフ上にプロットして５０％細胞致死濃度（ＣＬ
Ｅ50）を求めた。
【０３２２】式２：細胞変性阻害率（％）＝〔（ＯＤS
−ＯＤI）／（ＯＤC−ＯＤI）〕×１００ 式３：細胞致死率（％）＝〔（ＯＤC−ＯＤM）／Ｏ
ＤC〕×１００ ＯＤC ：ウイルス非感染細胞のＯＤ590 ＯＤI ：ウイルス感染細胞のＯＤ590 ＯＤM ：薬剤処理非感染細胞のＯＤ590 ＯＤS ：薬剤処理ウイルス感染細胞のＯＤ590
【０３２３】（４）吸光度の測定：９６ｗｅｌｌプレー
ト上の細胞は０．０５％クリスタル紫−ホルマリン液で
３０分間固定染色し、水洗、乾燥後、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ
Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＰＬＵＳ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ）
を用いてＯＤ590を測定した。 （５）赤血球凝集（ＨＡ）価の測定：ＨＡ価の測定はマ
イクロタイター法によって行った。すなわち、９６ｗｅ
ｌｌのＨＡ用プレートを用いＰＢＳ（−）で２倍段階希
釈した培養上清（５０μｌ／ｗｅｌｌ）に０．５％ニワ
トリ赤血球（５０μｌ／ｗｅｌｌ）を加え（最終希釈１
０〜１２８０倍）、マイクロミキサーで混和し室温で６
０分反応させた後に以下の様に判定した。一面に広がる
淡紅色の凝集像を認めるものを［完全凝集］、凝集像を
認めるが中心にかすかな円盤を認めるものを［部分凝
集］、直径の小さい明確な円盤を作るものを［陰性］、
その円盤の輪郭のぼやけているものを［擬陽性］とし、
完全凝集及び部分凝集を＋、陰性及び擬陽性を−と判定
した。
【０３２４】 ２．ヒト血液凝固因子Ｘａ（ＨＦＸａ）阻害作用の測定 （１）方法 トリス−塩酸緩衝液（pH８．４）２００μｌに、試験検
体の生理食塩水溶液を１８０μｌ及び基質としてＳ−２
２２２（第一化学）を７４．１３μｇ含有した水溶液１
００μｌを混合し、３７℃で数分間プレインキュベート
した。上記溶液にＨＦＸａを０．６ユニット／ml含有す
るトリス−塩酸緩衝生理食塩液（pH７．４５：ＴＢＳ）
を２０μｌ加え、３７℃、１５分間インキュベートし、
酵素反応を行なった。６０％酢酸溶液を１００μｌ加
え、反応を停止させ、反応液の吸光度（ＯＤ405）を測
定した。式４に従って各薬剤濃度におけるＨＦＸａ活性
阻害率（ＩＣ）を算出し、対数確立グラフ上にプロット
して５０％ＨＦＸａ活性阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。
【０３２５】式４：ＨＦＸａ活性阻害率（％）＝［１−
（ＯＤS−ＯＤC）／（ＯＤI−ＯＤC）］×１００ ＯＤC ：非酵素反応液1) ＯＤI ：薬剤非含有酵素反応液 ＯＤS ：薬剤含有酵素反応液 1) 酵素添加前に反応停止液（６０％酢酸溶液）を加え
てインキュベートした。
【０３２６】３．結果 ＨＦＸａ存在下におけるＩＦＶ増殖性：ＨＦＸａ存在下
におけるＩＦＶの増殖性について、ＨＦＸａ濃度、ＩＦ
Ｖ接種量及び培養日数の条件を変え、細胞変性率（ＣＰ
Ｅ％）及び培養上清の赤血球凝集（ＨＡ）価を指標とし
て検討した。また、ＩＦＶ増殖に通常用いられるトリプ
シン存在下でも同様の検討を行い対照とした。トリプシ
ンの場合と同様、ＨＦＸａ存在下でその濃度に依存した
ＣＰＥ％の上昇が認められた。ＨＡ価もＨＦＸａ濃度上
昇に相関して上昇する傾向が認められたが、ＨＡ試験で
は２倍以下の小さな変動を捕らえることができないた
め、ＣＰＥ％ほどその傾向は明確ではなかった。また、
トリプシン、ＨＦＸａのいずれの場合もＩＦＶ接種量を
３０より３００ＴＣＩＤ50／ｗｅｌｌ、あるいは培養日
数を２日間より３日間とした方が、ＣＰＥ％及びＨＡ価
は高くなる傾向にあった。
【０３２７】以上のように、培養細胞を用いたＩＦＶ増
殖系において、ＨＦＸａを用いてもＩＦＶ増殖が可能で
あった。また、ＨＦＸａ阻害剤のＩＦＶ増殖阻害効果を
検討するための条件としては、十分なＣＰＥを認め得る
ＩＦＶ接種量３００ＴＣＩＤ 50／ｗｅｌｌ、ＨＦＸａ濃
度１ｕｎｉｔ／mlあるいはＡｃ−Ｔｒ濃度１μｇ／ml、
培養日数３日間とすることとした。
【０３２８】ＨＦＸａ阻害剤のＩＦＶ増殖阻害効果：上
記条件に従い、ＨＦＸａ阻害剤４検体及びＳＢＴＩのＩ
ＦＶ増殖阻害効果の検討を行った。ＨＦＸａ存在下及び
トリプシン存在下、いずれの場合も薬剤濃度の上昇にと
もなうＣＰＩＥ％の上昇が見られた。逆にＨＡ価（ウイ
ルス量）は減少し、高いＣＰＩＥ％を示す薬剤濃度では
ＨＡ価は検出限界以下（＜１０）であった。すなわち、
細胞変性阻害効果とＩＦＶ増殖量の両面からＩＦＶ増殖
阻害効果が確認された。
【０３２９】表１には、薬剤濃度とＣＰＩＥ％の関係か
ら求めた各薬剤の５０％細胞変性阻害活性（ＣＰＩ
Ｅ50）、及び５０％ＨＦＸａ阻害活性（ＩＣ50）を示し
た。
【０３３０】
【表１】
【０３３１】表１の結果より、ＨＦＸａ存在下のＩＦＶ
増殖系におけるＨＦＸａ阻害剤４検体のＣＰＩＥ50値
は、いずれも０．５μｇ／ml以下であり、高いＩＦＶ増
殖阻害活性が確認された。一方、トリプシン存在下にお
いてもこれら４検体は、ＨＦＸａ存在下に比べ約２〜９
倍劣るもののＩＦＶ増殖阻害活性を示した。これらのＩ
ＦＶ増殖阻害活性は、抗ＨＦＸａ活性とほぼ相関してい
た。ただし、ＨＦＸａ存在下でのＤＷ−８１８３のＩＦ
Ｖ増殖阻害活性は、抗ＨＦＸａ活性に比べ相対的にやや
弱かった。また、ＳＢＴＩのＩＦＶ増殖阻害活性はＨＦ
Ｘａ存在下では弱く、トリプシン存在下におけるそれの
２０分の１以下であった。なお、いずれの検体において
も細胞毒性は弱く、５０％細胞致死濃度（ＣＬＥ50）は
１００μｇ／ml以上であった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/415 31/415 31/42 31/42 31/425 31/425 Ａ６１Ｐ 31/16 Ａ６１Ｐ 31/16 // Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 209/18 209/18 211/40 211/40 211/48 211/48 263/56 263/56 307/79 307/79 307/80 307/80 333/54 333/54 333/56 333/56 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 Ｃ０７Ｆ 9/50 Ｃ０７Ｆ 9/50 9/655 9/655 9/6553 9/6553 (72)発明者 村上 要一 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社東京研究開発センター 内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/155 A61K 31/19 A61K 31/215 A61K 31/34 A61K 31/38 A61K 31/40 A61K 31/415 A61K 31/42 A61K 31/425 C07D 207/12 C07D 209/18 C07D 211/40 C07D 211/48 C07D 263/56 C07D 307/79 C07D 307/80 C07D 333/54 C07D 333/56 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 405/12 C07D 409/12 C07D 413/12 C07D 417/12 C07F 9/50 C07F 9/655 C07F 9/6553 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中の置換基等の定義は次の通りである。Ｒ1 は水素
    原子又はアルコキシル基を意味する。Ｒ2 は水素原子、 アルキル基、 アルコキシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基、又はアルコキシカルボニルアル
    キル基を意味する。Ｒ3 は水素原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルコキシル基、又はアルコキシカルボニル
    アルコキシル基を意味する。Ｒ4 は水素原子、 水酸基、 アルキル基、又はアルコキシル基を意味する。ｎは０乃
    至４の整数を意味する。Ａは炭素数１乃至４のアルキレ
    ン基を意味し、これは１個又は２個のヒドロキシアルキ
    ル、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル、 カルボキシアルキル、もしくはアルコキシカルボニルア
    ルキルが置換していてもよい。Ｘは単結合、 酸素原子、 硫黄原子、又はカルボニル基を意味する。Ｙは５乃至６
    員の飽和もしくは不飽和環状炭化水素基、 ５乃至６員の飽和もしくは不飽和複素環基、 アミノ基、又はアミノアルキル基を意味し、 これらはそれぞれが置換基を有することがある。 【化２】 で示される基は、 インドリル基、 インドリニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチエニル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンズオキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ナフチル基、 テトラヒドロナフチル基、 インデニル基、又はインダニル基を意味する。）で表わ
    される化合物又はその塩を有効成分とするインフルエン
    ザ感染予防又は治療薬。
  2. 【請求項２】 一般式（１）中、 【化３】 で示される基が、ナフチル、ベンゾチエニル又はインド
    リル基である請求項１記載のインフルエンザ感染予防又
    は治療薬。
  3. 【請求項３】 ２−［４−［（１−アセトイミドイル−
    ３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（１−エ
    チル−６−アミジノ−２−インドリル）プロピオン酸又
    はその塩を有効成分とするインフルエンザ感染予防又は
    治療薬。
  4. 【請求項４】 ２−［４−［（１−アセトイミドイル−
    ２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−
    アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸
    又はその塩を有効成分とするインフルエンザ感染予防又
    は治療薬。
  5. 【請求項５】 ２−［４−［（１−アセトイミドイル−
    ３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−ア
    ミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸又はその塩を有効
    成分とするインフルエンザ感染予防又は治療薬。
  6. 【請求項６】 ２−［４−［（１−アセトイミドイル−
    ４−ピペリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−ア
    ミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸又はその塩を有効
    成分とするインフルエンザ感染予防又は治療薬。
JP01753693A 1993-02-04 1993-02-04 インフルエンザ感染予防・治療薬 Expired - Fee Related JP3457694B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP01753693A JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 1993-02-04 インフルエンザ感染予防・治療薬

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP01753693A JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 1993-02-04 インフルエンザ感染予防・治療薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06227971A JPH06227971A (ja) 1994-08-16
JP3457694B2 true JP3457694B2 (ja) 2003-10-20

Family

ID=11946645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP01753693A Expired - Fee Related JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 1993-02-04 インフルエンザ感染予防・治療薬

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP3457694B2 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7834037B2 (en) 2005-11-04 2010-11-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8697730B2 (en) 2007-10-26 2014-04-15 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor
US8772495B2 (en) 2008-05-23 2014-07-08 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US10106501B2 (en) 2015-06-09 2018-10-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW430652B (en) 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
EP1015429B1 (en) 1997-09-09 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
WO1999052895A1 (en) 1998-04-10 1999-10-21 Japan Tobacco Inc. Amidine compounds
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
MX2010004361A (es) * 2007-10-24 2010-09-10 Functional Genetics Inc Metodos para inhibir infeccion viral.
WO2009151299A2 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Korea Institute Of Science And Technology Styrylbenzofuran derivatives as inhibitors for beta-amyloid fibril formation and preparation method thereof

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7834037B2 (en) 2005-11-04 2010-11-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8710081B2 (en) 2005-11-04 2014-04-29 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8841295B2 (en) 2005-11-04 2014-09-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8697730B2 (en) 2007-10-26 2014-04-15 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitor
US8772495B2 (en) 2008-05-23 2014-07-08 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US10106501B2 (en) 2015-06-09 2018-10-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06227971A (ja) 1994-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
JP3461441B2 (ja) 芳香族アミジン誘導体又はその塩及びその製造中間体
US7468443B2 (en) Alkyl ether derivatives or salts thereof
SA05260362B1 (ar) مشتقات حمض فينوكسي أسيتيك مفيدة في علاج الامراض النفسية
JP7323179B2 (ja) 排出ポンプ阻害剤としてのインドール誘導体
CN101326179A (zh) 新的嘧啶衍生物和它们在治疗中的用途及嘧啶衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
EA013907B1 (ru) Сульфонамидные производные и их применение для модулирования металлопротеаз
CZ126899A3 (cs) Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové, jejich použití a léčebný přípravek
CN101379059A (zh) N-羟基丙烯酰胺化合物
CN107043366B (zh) 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
EP1445253A1 (en) 4,4-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof
JP3202994B2 (ja) 選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
US8119673B2 (en) Compounds 148
WO2004018453A1 (ja) プロリン誘導体
RU2259997C2 (ru) Ингибиторы фарнезилтрансферазы
JP2002105041A (ja) ＦＸａ阻害化合物
US20160326125A1 (en) Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
ZA200403189B (en) 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees