EA013907B1 - Сульфонамидные производные и их применение для модулирования металлопротеаз - Google Patents

Сульфонамидные производные и их применение для модулирования металлопротеаз Download PDF

Info

Publication number
EA013907B1
EA013907B1 EA200801183A EA200801183A EA013907B1 EA 013907 B1 EA013907 B1 EA 013907B1 EA 200801183 A EA200801183 A EA 200801183A EA 200801183 A EA200801183 A EA 200801183A EA 013907 B1 EA013907 B1 EA 013907B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydroisoquinolin
sulfonyl
hydroxyformamide
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
EA200801183A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801183A1 (ru
Inventor
Патрик Жербер
Доминик Свиннен
Аньес Бомбрэн
Original Assignee
Мерк Сероно С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Сероно С.А. filed Critical Мерк Сероно С.А.
Publication of EA200801183A1 publication Critical patent/EA200801183A1/ru
Publication of EA013907B1 publication Critical patent/EA013907B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к сульфонамидным производным формулы (Ia), где группы определены в описании, и к их применению, в частности, для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, артрит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз печени и легких.(Ia)

Description

Настоящее изобретение относится к сульфонамидным производным формулы (I), содержащей их фармацевтической композиции, способам их получения и их применению для лечения и/или профилактики аутоиммунных расстройств и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака, респираторных заболеваний и фиброза. Особенно настоящее изобретение относится к сульфонамидным производным, пригодным для модулирования, в частности для ингибирования, активности или функции металлопротеаз матрикса.
Предпосылки изобретения
Металлопротеазы являются особым семейством протеаз (ферментов), названных так вследствие их зависимости от иона металла (цинк) в активном сайте.
Металлопротеазы матрикса (ММР) образуют подсемейство металлопротеаз, имеющих в качестве одной из главных биологических функций катализ разрушения соединительной ткани или внеклеточного матрикса за счет своей способности гидролизовывать различные компоненты ткани или матрикса, такие как коллагены, желатины, протеогликаны, фибронектины и эластин.
Семейство металлопротеаз матрикса далее подразделяется в соответствии с их функциями и субстратами (У1кке е! а1., 2003, Сне. Век., 92: 827-839) и включает коллагеназы (ММР-1, ММР-8, ММР-13 и ММР-18), желатиназы (ММР-2 и ММР-9), стромелизины (ММР-3, ММР-10 и ММР-11), ММР мембранного типа (от МТ-ММР-1 до МТ-ММР-6 и ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-24 и ММР-25), матрилизины (ММР-7 и ММР-26) и другие ММР, не отнесенные к какому-либо классу, такие как металлоэластаза (ММР-12), энамелизин (ММР-20), эпилизин (ММР-28), ММР-19, ММР-22 и ММР-23.
Помимо своей роли в разрушении соединительной ткани, ММР вовлечены в биосинтез ΤΝΡ-альфа и в посттрансляционный процессинг протеолиза или отщепления биологически значимых белков мембран (Ноорег е! а1., 1997, Вюсйет. 1., 321: 265-279). Например, ММР вносят вклад в локальный рост и распространение злокачественных образований и поэтому являются мишенями при создании противораковых лекарств (РтдШоп е! а1., 2003, Ехрей Ορίη. Тйег. ТагдеЦ 7(3): 385-391). Было показано, что с экспрессией и/или активностью ММР связаны такие расстройства и явления, как воспалительные расстройства, подобные артриту (С1агк е! а1., 2003, Ехрей Ορίη. Тйег. ТагдеК 7(1): 19-34), респираторные расстройства, такие как эмфизема, атеросклероз (Са11к е! а1., 2002, С1гс. Век., 90: 251-262), неврологические расстройства, такие как дегенеративные заболевания нервной системы, рассеянный склероз (Ьерреб е! а1., 2001, Вгат Век. Веу., 36: 249-257), пародонтоз (1пдтап е! а1., 1996, 1. С1ш. Реиобоп1а1., 23: 127-1132), преждевременные роды (Макгабк е! а1., 2003, 1. Ма1егп Ре!а1 & №опа!а1 Мебюше, 14 (3): 170-6) и заживление ран.
Недавно обнаруженный подкласс металлопротеаз - семейство клеточно-ассоциированного дезинтегрина А и цинк-металлопротеазы (ΑΌΑΜ) привлекло внимание в качестве перспективной терапевтической мишени, особенно в случае рака. При этом были идентифицированы 23 различных ΑΌΑΜ. ΑΌΑΜ-17, также известный как фермент, конвертирующий раковый некротизирующий фактор альфа (далее ТАСЕ), является наиболее известным ΑΌΑΜ.
ТАСЕ ответственен за отщепление связанного клеткой ракового некротизирующего фактора альфа (ΤΝΡ-α). ΤΝΡ-α вовлечен во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания. Более того, ΤΝΡ-α является первичным медиатором воспалительного ответа, проявляющегося в виде сепсиса и септического шока. Некоторые ингибиторы ТАСЕ были разработаны и описаны в работе \Ча1коп. 2002, ГОгидк, 5(12): 1151-1161.
Было разработано широкое разнообразие ингибиторов металлопротеаз (ММР1) (ЗкПек е! а1., 2001, С’иггегИ Мебюта1 СйетЦйу, 8, 425-474; Непгойп е! а1., 2002, Ехрей Орт. ΤΙκγ. РаЮпК 12(1): 29-43). Однако многие ММР1 вызывают скелетно-мышечный синдром (тендонит, фиброплазии, милазию, артралазию) в качестве побочного эффекта, ограничивающего дозировку. Было сделано предположение, что ингибирование ММР-1 или ММР-14 может быть ответственно за указанные эффекты.
\УО 01/87844 раскрывает производные гидроксамовой кислоты и карбоновой кислоты, обладающие ингибирующим действием в отношении ММР и ΤΝΡ для применения при лечении рака, воспаления или аутоиммунного, инфекционного или глазного заболевания.
\УО 2004/006926 раскрывает сульфонилпиперидиновые соединения, содержащие арильную или гетероарильную группу для применения в качестве ингибиторов металлопротеаз матрикса (ММР), в особенности ТАСЕ.
Поэтому существует возрастающая потребность в разработке ингибиторов металлопротеаз матрикса с хорошо изученным профилем специфичности.
Имеются сообщения о специфичных ингибиторах, в особенности действующих в отношении ММР-1, включая ингибиторы ММР-13 (8Ю1шск| е! а1., 2003, С’иггегИ Оршюп ш Огид О1ксоуегу апб Оеуе1ортеп1, 6(5): 742-759), ингибиторы ММР-12 (Ехрей Орт. ΤΙκγ. РаЮпК 2004, 14(11): 1637-1640), ингибиторы ММР-2 и ММР-9 (^аба е! а1., 2002, 1. Вю1. Сйет. 45: 219-232).
Высокая релевантность металлопротеазного пути в случае некоторых широко распространенных заболеваний подчеркивает потребность в разработке ингибиторов, включая селективные ингибиторы ММР, в особенности ММР-12.
- 1 013907
Поскольку избыточное продуцирование ΤΝΡ-α отмечается при некоторых болезненных состояниях, также характеризуемых разрушением ткани, опосредованным ММР, то соединения, которые ингибируют продуцирование ММР и/или ΤΝΡ-α, также могут иметь особое преимущество в случае заболеваний, в которые вовлечены оба механизма.
Краткое описание изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении соединений, которые пригодны для лечения и/или предупреждения расстройств, относящихся к аутоиммунным расстройствам и/или воспалительным расстройствам, сердечно-сосудистым расстройствам, нейродегенеративным расстройствам, удара, рака и злокачественных образований, респираторных заболеваний, метаболических заболеваний, аллергических и дерматологических заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза и фиброза.
Другая задача настоящего изобретения состоит в обеспечении соединений, которые пригодны для лечения и/или предупреждения рассеянного склероза, артрита, такого как остеоартрит и ревматоидный артрит, эмфиземы, псориаза, обструктивного заболевания легких и фиброза.
Важной задачей настоящего изобретения является обеспечение химических соединений, которые способны модулировать, в особенности ингибировать активность или функцию металлопротеаз матрикса, особенно желатиназ и эластаз, у животных, в особенности у человека.
Еще одной важной задачей настоящего изобретения является обеспечение химических соединений, которые способны модулировать, в особенности ингибировать активность или функцию ТАСЕ, у млекопитающих, в особенности у человека.
Следующим объектом настоящего изобретения является обеспечение новой группы фармацевтических препаратов для лечения опосредованных заболеваний, выбранных из аутоиммунных расстройств и/или воспалительных расстройств, сердечно-сосудистых расстройств, нейродегенеративных расстройств, удара, рака и злокачественных образований, респираторных заболеваний, метаболических заболеваний, аллергических и дерматологических заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза и фиброза.
Следующим объектом настоящего изобретения является обеспечение способа получения химических соединений в соответствии с изобретением.
И, наконец, объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из аутоиммунных расстройств и/или воспалительных расстройств, сердечно-сосудистых расстройств, нейродегенеративных расстройств, удара, рака и злокачественных образований, респираторных заболеваний, метаболических заболеваний, аллергических и дерматологических заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза и фиброза.
В первом аспекте изобретение обеспечивает сульфонамидные производные формулы (I)
определены в подробном описании.
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К'14 и η
Во втором аспекте изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (I), для применения в качестве лекарственного средства, в особенности для профилактики и/или лечения заболеваний, перечисленных ниже.
В третьем аспекте изобретение обеспечивает применение соединения, соответствующего формуле (I), для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, выбранных из аутоиммунных расстройств и/или воспалительных расстройств, сердечно-сосудистых расстройств, нейродегенеративных расстройств, удара, рака и злокачественных образований, респираторных заболеваний, метаболических заболеваний, аллергических и дерматологических заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза и фиброза.
В четвертом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, соответствующее формуле (I), и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения, включающий введение соединения, соответствующего формуле (I), пациенту в целях его лечения.
В шестом аспекте изобретение обеспечивает способ синтеза соединения, соответствующего формуле (Г).
- 2 013907
В седьмом аспекте изобретение обеспечивает соединения, соответствующие формуле (II)
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в подробном описании.
В восьмом аспекте изобретение обеспечивает соединения, соответствующие формуле (III) Γϊ1ί а13
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в подробном описании.
В девятом аспекте изобретение обеспечивает соединения, соответствующие формуле (VI) .А13 “А14
(VI) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в подробном описании.
В десятом аспекте изобретение обеспечивает соединения, соответствующие формуле (VIII)
(УНО где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в подробном описании.
В одиннадцатом аспекте изобретение обеспечивает соединения, соответствующие формуле (IX) (IX)
(IX) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в подробном описании.
Подробное описание изобретения
Последующие разделы описания содержат определения различных химических фрагментов, составляющих соединения в соответствии с изобретением, применяемые единообразно по всему тексту описания и формулы изобретения, если иное четко данное определение не имеет более широкого значе ния.
Термин ММР относится к металлопротеазам матрикса. В качестве недавних обзоров см. V^88е е! а1., 2003, выше; 1;1пц1е1оп е! а1., 2003, выше; С1агк е! а1., 2003, выше и ИоЬег1у е! а1., 2002, Ехрег! Θρίηίοη ТЬегареийе Ра!етз, 12(5): 665-707.
Иллюстративными, но не ограничивающими примерами таких ММР являются следующие.
Коллагеназы, обычно ассоциируемые с заболеваниями, связанными с нарушением основанной на коллагене ткани, такими как ревматоидный артрит и остеоартрит:
ММР-1 (также известная как коллагеназа 1 или фибробластная коллагеназа), субстраты - коллаген I, коллаген II, коллаген III, желатин, протеогликаны.
Полагают, что сверхэкспрессия этого фермента ассоциирована с эмфиземой, с гиперкератозом и атеросклерозом и, если сверхэкспрессируется в одиночку, с папиллярной карциномой;
ММР-8 (также известная как коллагеназа 2 или нейтрофильная коллагеназа), субстраты - коллаген I, коллаген II, коллаген III, коллаген V, коллаген VII, коллаген IX, желатин, сверхэкспрессия которой может приводить к незаживляемым хроническим язвам;
- 3 013907
ММР-13 (также известная как коллагеназа 3), субстраты - коллаген I, коллаген II, коллаген III, коллаген IV, коллаген IX, коллаген X, коллаген XIV, фибронектин, желатин, недавно установлено, что сверхэкспрессируется в одиночку при карциноме молочной железы и вовлечена в ревматоидный артрит.
Стромелизины.
ММР-3 (также известная как стромелизин 1), субстраты - коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген IX, коллаген X, ларнинин, нидоген, полагают, что сверхэкспрессия вовлечена в атеросклероз, аневризму и рестеноз.
Желатиназы - полагают, что способствуют раку, в частности инвазии и метастазированию:
ММР-2 (также известная как желатиназа А, желатиназа 72 кДа, коллагеназа мембранной основы или протеогликаназа), субстраты - коллаген I, коллаген II, коллаген IV, коллаген V, коллаген VII, коллаген X, коллаген XI, коллаген XIV, эластин, фибронектин, желатин, нидоген.
Полагают, что ассоциирована с ростом раковой опухоли за счет специфичности к коллагену типа IV (высокая экспрессия наблюдается в солидных опухолях и предположительно связана с их способностью к росту, инвазии, развитию новых кровеносных сосудов и метастазированию) и вовлечена в острое воспаление легких и респираторный дистресс-синдром (Кпхйпа с1 а1., 2004, Ехрей Θρίη. 1пуех!. Эгидх, 13(3): 255-267);
ММР-9 (также известная как желатиназа В или желатиназа 92 кДа), субстраты - коллаген I, коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген VII, коллаген X, коллаген XIV, эластин, фибронектин, желатин, нидоген.
Полагают, что указанный фермент ассоциирован с ростом раковой опухоли за счет специфичности к коллагену типа IV, высвобождается эозинофилами в ответ на экзогенные факторы, такие как загрязняющие вещества, аллергены и вирусы, вовлечен в воспалительный ответ при рассеянном склерозе (Орбепаккег е! а1., 2003, Т11е Ьапсе! №иго1оду, 2, 747-756) и астме и вовлечен в острое воспаление легких, респираторный дистресс-синдром, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) и/или астму (Кпхйпа е! а1., 2004, выше). Также считают, что ММР-9 вовлечена в удар (Ногх!тапп е! а1., 2003, §!гоке, 34(9): 2165-70).
Неклассифицированные ММР.
ММР-12 (также известная как металлоэластаза, эластаза макрофагов человека или НМЕ), субстраты - фибронектин, ларнинин.
Предполагают, что она играет роль в ингибировании роста раковой опухоли и регуляции воспаления, такого как рассеянный склероз (Уох е! а1., 2003, 1оигпа1 о£ Хеиго1ттипо1оду, 138, 106-114), и играет патологическую роль при эмфиземе, СОРЭ (ВеМх1 е! а1., 2003, 1пПатт. Вех. 52: 95-100), при атеросклерозе, аневризме и рестенозе.
Выражение расстройство, ассоциированное с ММР относится к расстройству, которое можно лечить в соответствии с изобретением и которое включает все расстройства, при которых следует снизить экспрессию и/или активность по меньшей мере одной ММР безотносительно к причине таких расстройств. Такие расстройства включают, например, расстройства, вызванные ненормальным разрушением внеклеточного матрикса (ЕСМ).
Иллюстративными, но не ограничивающими примерами таких расстройств, ассоциированных с ММР, являются рак, такой как рак молочной железы и солидные опухоли;
воспалительные расстройства, такие как, например, воспалительные заболевания кишечника и воспалительные заболевания нервной системы, такие как рассеянный склероз;
легочные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), эмфизема, астма, острое поражение легкого и острый респираторный дистресс-синдром;
стоматологические заболевания, такие как болезнь пародонта и гингивит;
заболевания суставов и костей, такие как остеоартрит и ревматоидный артрит;
заболевания печени, такие как фиброз печени, цирроз и хронические заболевания печени;
фибротические заболевания, такие как фиброз легких, панкреатит, волчанка, гломерулосклероз, системный склероз, фиброз кожи, фиброз после радиационного облучения и фиброз мочевого пузыря;
патологии сосудов, такие как аневризма аорты, атеросклероз, гипертензия, кардиомиопатия и инфаркт миокарда;
рестеноз;
офтальмологические расстройства, такие как диабетическая ретинопатия, синдром сухих глаз, дегенерация желтого пятна и изъязвление роговицы, и дегенеративные заболевания центральной нервной системы, такие как амиотрофический боковой склероз.
Ингибиторы ТАСЕ в соответствии с изобретением полезны для лечения различных заболеваний, таких как воспалительные/аутоиммунные заболевания, включая, но без ограничения, ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Крона и другие воспалительные заболевания кишечника и желудочно-кишечные воспалительные заболевания, системную красную волчанку;
- 4 013907 реперфузионные повреждения;
синдромы системного воспалительного ответа, включая, но без ограничения, сепсис, ожоговые повреждения, панкреатит и респираторный дистресс-синдром у взрослых;
аллергические и дерматологические заболевания, включая, но без ограничения, сверхчувствительность отсроченного типа, псориаз, астму, экзему, аллергический ринит и аллергический конъюнктивит;
сердечно-сосудистые заболевания, включая, но без ограничения, гиперлипидемию, инфаркт миокарда, атеросклероз, артериосклероз и рестеноз;
метаболические заболевания;
неврологические заболевания, включая, но без ограничения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аневризму и удар;
отторжение трансплантата;
раковые и злокачественные заболевания, включая, но без ограничения, колоректальный рак и лейкемии;
заболевания почек, включая, но без ограничения, нефротические синдромы и гломерулонефрит; инфекционные заболевания, включая, но без ограничения, ВИЧ-инфекцию и нейропатию.
Примеры заболеваний, для лечения которых полезны ингибиторы ТАСЕ, приведены в публикации ΑαΙδοη. 2002, выше.
В контексте настоящего изобретения термины вещество или вещества, соединение или соединения и сульфонамидное производное или сульфонамидные производные используются как имеющие практически одно и то же значение.
Термин С1-Сб-алкил относится к моновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Данный термин иллюстрируется группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т. п.
По аналогии термин С1-С12-алкил относится к моновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, включающим группы С1-С6-алкил и группы гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил; С1-С10-алкил относится к моновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 10 атомов углерода; С1-С8-алкил относится к моновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 8 атомов углерода и С1-С5-алкил относится к моновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 5 атомов углерода.
Термин гетероалкил относится к С1-С12-алкилу, предпочтительно к С1-С6-алкилу, в котором по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из О, N или 8, включая 2-метоксиэтил.
Термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из от 6 до 14 атомов углерода, имеющей единственный цикл (например, фенил) или несколько конденсированных циклов (например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п.
Термин С1-С6-алкиларил относится к арильным группам, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфенил, этилфенил и т.п.
Термин арил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая бензил и т. п.
Термин гетероарил относится к моноциклическим гетероароматическим, или бициклическим, или трициклическим конденсированным гетероароматическим группам. Частные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил,
1.2.3- оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил,
1.2.3- триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо [1,2-а] пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[2,3-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
Термин С1-С6-алкилгетероарил относится к гетероарильным группам, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфурил и т.п.
Термин гетероарил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая фурилметил и т.п.
Термин С2-С6-алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющих по меньшей мере 1 или 2 алкенильных ненасыщенных участка. Предпочтительно алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
Термин С2-С6-алкениларил относится к арильным группам, имеющим С2-С6-алкенильный заместитель, включая винилфенил и т.п.
Термин арил-С2-С6-алкенил относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим арильный заместитель, включая фенилвинил и т.п.
- 5 013907
Термин С2-Сб-алкенилгетероарил относится к гетероарильным группам, имеющим С2-Сб-алкенильный заместитель, включая винилпиридинил и т.п.
Термин гетероарил-С2-Сб-алкенил относится к С2-Сб-алкенильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и т.п.
Термин С2-Сб-алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до б атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 или 2 алкинильных ненасыщенных участка, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.п.
Термин С3-С8-циклоалкил относится к насыщенным карбоциклическим группам, имеющим от 3 до 8 атомов углерода и имеющим единственный цикл (например, циклогексил) или несколько конденсированных циклов (например, норборнил). С3-С8-циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т. п.
Термин гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе, соответствующей вышеприведенному определению, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, где В определен как водород или метил. Гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п.
Термин С1-Сб-алкилциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильным группам, имеющим С1-Сб-алкильный заместитель, включая метилциклопентил и т.п.
Термин циклоалкил-С1-Сб-алкил относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим С3-С8-циклоалкильный заместитель, включая 3-циклопентилпропил и т.п.
Термин С1-Сб-алкилгетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильным группам, имеющим С1-Сб-алкильный заместитель, включая 1-метилпиперазин и т. п.
Термин гетероциклоалкил-С1-Сб-алкил относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включая 4-метилпиперидил и т.п.
Термин карбокси относится к группе -С(О)ОН.
Термин карбокси-С1-Сб-алкил относится к С|-Сб-алкильным группам, имеющим карбоксильный заместитель, включая 2-карбоксиэтил и т. п.
Термин ацил относится к группе -С(О)В, где В включает С1-С12-алкил, предпочтительно С1-Сбалкил, арил, гетероарил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил-С1-Сб-алкил, гетероарилС1-Сб-алкил, С3-С8-циклоалкил С1-Сб-алкил или гетероциклоалкил-С1-Сб-алкил.
Термин ацил-С1-Сб-алкил относится к С|-Сб-алкильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая ацетил, 2-ацетилэтил и т.п.
Термин ациларил относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая
2-ацетилфенил и т. п.
Термин ацилокси относится к группе -ОС(О)В, где В включает Н, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-Сб-алкил или гетероарил-С1-Сб-алкил, арил-С2-Сб-алкенил, гетероарил-С2-Сб-алкенил, арил-С2-Сб-алкинил, гетероарил-С2-Сб-алкинил, циклоалкил-С1-Сб-алкил, гетероциклоалкил-С1-Сб-алкил.
Термин ацилокси-С1-Сб-алкил относится к -С1-Сб-алкильным группам, имеющим заместитель ацилокси, включая этиловый эфир пропионовой кислоты и т.п.
Термин алкокси относится к группе -О-В, где В включает С1-Сб-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-Сб-алкил, или гетероарил-С1-Сб-алкил. Предпочтительные алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, фенокси и т. п.
Термин алкокси-С1-Сб-алкил относится к алкоксигруппам, имеющим -С1-Сб-алкильный заместитель, включая метокси, метоксиэтил и т.п.
Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОВ, где В включает С1-Сб-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-Сб-алкил, или гетероарил-С1-Сб-алкил, или гетероалкил.
Термин алкоксикарбонил-С1-Сб-алкил относится к -С1-Сб-алкильным группам, имеющим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и т.п.
Термин аминокарбонил относится к группе -С(О)NВВ', где каждый В и В' включает независимо водород, или С1-Сб-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-Сб-алкил, или гетероарил-С1Сб-алкил, включая Ν-фенилформамид.
Термин аминокарбонил-С1-Сб-алкил относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил, Ν-этилацетамид, Ν,Ν-диэтилацетамид и т. п.
Термин ациламино относится к группе -№ВС(О)В', где каждый В и В' включает независимо водород, С1-Сб-алкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-Сб-алкил или гетероарил-С1-Сб-алкил, арил-С2-Сб-алкенил, гетероарил-С2Сб-алкенил, арил-С2-Сб-алкинил, гетероарил-С2-Сб-алкинил, циклоалкил-С1-Сб-алкил, гетероциклоалкил С1-Сб-алкил.
Термин ациламино-С1-Сб-алкил относится к С|-Сб-алкильным группам, имеющим заместитель ациламино, включая 2-(пропиониламино)этил и т. п.
- б 013907
Термин уреидо относится к группе -ΝΚΟ(Θ)ΝΚ'Κ, где каждый К, К' и К включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил С1-С6-алкил, гетероциклоалкил С1-С6-алкил и где К' и К'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин уреидо-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим уреидный заместитель, включая 2-(№-метилуреидо)этил и т.п.
Термин карбамат относится к группе -№К.С(О)ОК', где каждый К и К' включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6-алкил, гетероциклоалкил С1-С6-алкил.
Термин амино относится к группе -ΝΕΕ', где каждый К и К' включает независимо водород, или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где К и К' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин амино-С1-С6-алкил относится к С1-С5-алкильным группам, имеющим заместитель амино, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т. п.
Термин аммоний относится к положительно заряженной группе -^КК'К, где каждый К, К' и К'' включает независимо С1-С6-алкил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где К' и К'' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин аммоний-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аммонийный заместитель, включая 1-этилпирролидиний и т. п.
Термин галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
Термин сульфонилокси относится к группе -О8О2-К, где К выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6алкила, замещенного галогенами, например группы -О8О2-СТ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6-алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила.
Термин сульфонилокси-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель сульфонилокси, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и т.п.
Термин сульфонил относится к группе -8О2-К, где К выбран из Н, арила, гетероарила, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например группы -8О2-СЕ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арил-С1-С6-алкила или гетероарил-С1С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2С6-алкинила, циклоалкил С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила.
Термин сульфонил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и т.п.
Термин сульфинил относится к группе -8(О)-К, где К выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например группы -8О-СЕ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6алкила.
Термин сульфинил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и т. п.
Термин сульфанил относится к группам -8-К, где К выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например группы -8-СЕ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6-алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил-С1-С6-алкила. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т. п.
Термин сульфанил-С1-С6-алкил относится к С1-С5-алкильным группам, имеющим сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и т.п.
Термин сульфониламино относится к группе -ИК.8О2-К', где каждый К и К' включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил С1-С6-алкил, гетероциклоалкил С1-С6-алкил.
- 7 013907
Термин сульфониламино С1-Сб-алкил относится к С1-Сб-алкильным группам, имеющим заместитель сульфониламино, включая 2-(этилсульфониламино)этил и т.п.
Термин аминосульфонил относится к группе; -8Θ2-ΝΚΚ', где каждый К и К' включает независимо водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил С1-С6-алкил, гетероциклоалкил С1-С6-алкил.
Термин аминосульфонил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель аминосульфонил, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и т. п.
Термин замещенный или незамещенный: определенные выше группы, такие как алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и т.д., могут быть необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арил-С1-С6-алкила, гетероарил-С1-С6-алкила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил С1-С6-алкила, амино, аммония, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п., если иное не ограничено определением индивидуального заместителя.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям и комплексам соединений формулы (I), указанных ниже. Примеры таких солей включают, но без ограничения, основноаддитивные соли, полученные в результате реакции соединений формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как катион, выбранный из группы, состоящей из щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочноземельных металлов (например, кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Соли аминов, полученные из метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, морфолина, Ν-Ме-И-глюкамина, ^№-бис-(фенилметил)-1,2этандиамина, трометамина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, Ν-метилморфолина, прокаина, пиперидина, пиперазина и т.п., рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Также входящими в объем настоящего изобретения являются аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), как и соли, полученные с органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, винная, янтарная, яблочная, фумаровая, малеиновая, аскорбиновая, бензойная, дубильная, пальмовая, альгиновая, полиглутаминовая, нафталинсульфоновая, метансульфоновая, нафталиндисульфоновая и полигалактуроновая кислоты, как и соли, образованные с основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин.
Термин фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно прямо или косвенно проявлять раскрытую здесь активность. Термин косвенно также охватывает пролекарства, которые могут быть превращены в активную форму лекарства эндогенными ферментами или при метаболизме. Указанное пролекарство состоит из собственно активного соединения и химически маскирующей группы. Например, химически маскирующая группа для спиртовых соединений может быть выбрана из эфира карбоновой кислоты (например, ацетата, сложного эфира лизина) или эфиров фосфорной кислоты (например, моноэфира фосфорной кислоты).
Термин энантиомерный избыток (эи) относится к продуктам, которые получены асимметрическим синтезом, т.е. синтезом, использующим нерацемические исходные вещества и/или реагенты, или синтезом, включающим по меньшей мере одну энантиоселективную стадию, в котором достигается избыток одного энантиомера порядка по меньшей мере 52% эи.
Используемый здесь термин интерферон, или ΙΡΝ, предназначен для указания любой молекулы, определенной в этом качестве в литературе, включая, например, любые типы ΙΤΝ, указанные выше в разделе Предпосылки изобретения. В частности, ΙΡΝ-α, ΙΡΝ-β и ΙΡΝ-γ входят в указанное определение. В соответствии с настоящим изобретением предпочтителен ΙΡΝ-β; ΙΡΝ-β, подходящий в соответствии с настоящим изобретением, доступен для приобретения, например, как КеЫГ® (8егоио), Ауопех® (Вюдеп) или Ве1аГегоп® (Зейегшд).
Используемый здесь термин интерферон-бета (ΙΡΝ-бета или ΙΡΝ-β) предназначен для указания фибробластного интерферона, в особенности человеческого происхождения, полученного выделением из биологических жидкостей или полученного с помощью методик рекомбинантных ДНК из прокариотических или эукариотических клеток хозяина, как и его солей, функциональных производных, вариант, аналогов и активных фрагментов. Предпочтительно ΙΡΝ-бета предназначен для указания рекомбинантного интерферона бета-1а.
ΙΡΝ-β, подходящий в соответствии с настоящим изобретением, доступен для приобретения, например, как КеЬгГ® (8егопо), Ауопех® (Вюдеп) или ВеЮГегоп® (Зейегшд). Применение интерферонов человеческого происхождения также предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением. Исполь
- 8 013907 зуемый здесь термин интерферон охватывает его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты.
КеЬй® (рекомбинантный интерферон-β) является последним достижением в интерферонной терапии рассеянного склероза (М8) и имеет существенное преимущество при лечении.
КеЫГ® представляет интерферон (Ш№)-бета 1а, полученный из клеточных линий млекопитающих. Было установлено, что интерферон бета-1а, вводимый подкожно три раза в неделю, эффективен при лечении возвратного перемежающегося рассеянного склероза (ККМ8). Интерферон бета-1а может иметь положительный эффект при длительном течении М8, снижая число и тяжесть возвратных эпизодов и уменьшая нагрузку на организм и активность заболевания, что измеряют МК1.
Дозировка ΙΤΝ-β при лечении возвратного перемежающегося М8 в соответствии с изобретением зависит от типа применяемого ΙΕΝ-β.
В соответствии с настоящим изобретением ΙΕΝ, представляющий рекомбинантный ΙΕΝ-β 1Ь, полученный в Е.соД доступный для приобретения под торговым наименованием Ве1азегоп®, можно предпочтительно вводить любому пациенту подкожно через день в дозировке около от 250 до 300 мкг, или от 8,0 до 9,6 М1и.
В соответствии с настоящим изобретением ΙΕΝ, представляющий рекомбинантный ΙΕΝ-β 1а, полученный в клетках яичников китайского хомяка (клетки СНО), доступный для приобретения под торговым наименованием Луоиех®, можно предпочтительно вводить любому пациенту внутримышечно раз в неделю в дозировке около от 30 до 33 мкг, или от 6, до 6,6 МЮ.
В соответствии с настоящим изобретением ΙΕΝ, представляющий рекомбинантный ΙΕΝ-β 1а, полученный в клетках яичников китайского хомяка (клетки СНО), доступный для приобретения под торговым наименованием КеЬй®, можно предпочтительно вводить любому пациенту подкожно три раза в неделю (ТГШ) в дозировке около от 22 до 44 мкг, или от 6,0 до 12 МЮ.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также включают их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями формулы (Ι) являются кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат.
Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются модуляторами металлопротеаз матрикса, включая ММР-12.
Когда металлопротеазный фермент матрикса ингибируют соединениями настоящего изобретения, ингибированные ММР становятся не способны проявлять их ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты.
Настоящим было установлено, что соединения данного изобретения являются модуляторами активности или функции ТАСЕ.
Поэтому соединения настоящего изобретения полезны для лечения и профилактики аутоиммунных расстройств и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, удара, рака и злокачественных образований, респираторных заболеваний, метаболических заболеваний, аллергических и дерматологических заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза и фиброза.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает производные формулы (Ι)
(I) где К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из Н; галогена; необязательно замещенного С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного алкокси, включая метокси; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного сульфонила; необязательно замещенного аминосульфонила; необязательно замещенного сульфониламино; необязательно замещенного аминокарбонила; необязательно замещенного ациламино; необязательно замещенного амино и необязательно замещенного гидрокси;
К5, К6, К7, К8, К9 и К10 независимо выбраны из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
- 9 013907
К11 и К12 независимо выбраны из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила или К11 и К12, взятые вместе, образуют необязательно замещенный С3-С8 циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
К13 выбран из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила или К11 (или К12) и К13, взятые вместе, образуют необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
К14 выбран из Н, необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая пентил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила, включая циклопропил (например, 1-циклопропил); необязательно замещенного гетероциклоалкила, включая необязательно замещенный диоксолан (например, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил); необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила, включая необязательно замещенный тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), необязательно замещенный пиримидинил (например, пиримидин-5-ил), необязательно замещенный пиридинил (например, пиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил); необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила, включая необязательно замещенный фенил-С1-С6-алкил, такой как фенилэтил (например, 2-фенилэтил); необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1-С6-алкила, включая необязательно замещенный морфолин-С1-С6алкил, такой как морфолинпропил (например, 2-морфолино-2-пропил); или К13 и К14, взятые вместе, образуют необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
п представляет целое число, выбранное из 0 или 1;
а также их геометрические изомеры, их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические формы, равно как их фармацевтически приемлемые соли.
В первом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает производные формулы (I), где К1, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11 и К12 представляют водород, К13 и К14 имеют значения, приведенные ниже.
водорода, галогена, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкилокси, фенокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкилокси, фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, фенил-линейного или разветвленного С1-С6-алкила, указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкила,
3-6-членной гетероциклической группы, имеющей, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила;
К14 выбран из линейного или разветвленного С1-С8-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена и/или гидроксигрупп, указанный С1-С8-алкил в алкильной цепи необязательно содержит одну или более ненасыщенных связей С-С или содержит один или более атомов кислорода или серы,
С3-С8-циклоалкила, необязательно замещенного карбокси или линейной или разветвленной С1-С4-алкоксикарбонильной группой, фенила, фенил-линейного или разветвленного С1-С6-алкила, указанный С1-С6-алкил необязательно содержит один атом кислорода, гетероциклической или гетероциклоалкильной группы, выбранной из группы, состоящей из
- 10 013907
1,3-диоксолана, 2,2-диметил-1,3-диоксолана, тиофена, 1-метил-1-морфолин-4-илэтила, пиримидина, пиридина, указанный пиридин необязательно замещен гидрокси или С1-С6-алкоксигруппой;
пиридинил-линейного или разветвленного С1-С4-алкила;
пиперидина, указанный пиперидин необязательно замещен фенил-С1-С4-алкилом; фурана, тетрагидрофурана;
2-тетрагидрофуран-2-ил-этила, пирролидин Ν-карбоновой кислоты, С1-С4-линейного или разветвленного №алкоксикарбонилпирролидин-2-ила;
тетрагидропирана или
К13 и К14, взятые вместе, образуют С3-С8-циклоалкил;
η представляет целое число, выбранное из 0 или 1;
а также их геометрические изомеры, их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические формы, равно как их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из Н и необязательно замещенного алкокси, включая метокси.
В следующем предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К1 и К4 представляют Н; К2 и К3 независимо выбразы из Н и необязательно замещенного алкокси, включая метокси.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют Н.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К11 и К12 представляют Н.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К13 представляет Н.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К1, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12 и К13 представляют Н; К2 и К4 независимо выбраны из Н и необяза14 тельно замещенного алкокси, включая метокси; К и η определены в описании.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К14 выбран из необязательно замещенного С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1-С6-алкила.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где К14 выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где η равно 0.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где η равно 1.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы Да), где К2 и К3 выбраны независимо из Н и алкокси.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы Да), где К13 представляет Н.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы Да), где К13 представляет Н; К2 выбран из Н и алкокси; К14 и η определены так же, как и в первом предпочтительном воплощении.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы Да), где К14 выбран из фенила и гетероциклической или гетероциклоалкильной группы, выбранной из группы, состоящей из 1,3-диоксолана, 2,2-диметил-1,3-диоксолана, тиофена, 1-метил-1-морфолин-4-илэтила, пиримидина, пиридина, указанный пиридин необязательно замещен гидрокси или С|-С6-алкоксигруппой; пиридинил-линейного или разветвленного С1-С4-алкила; пиперидина, указанный пиперидин необязательно замещен фенил-С1-С4-алкилом; фурана, тетрагидрофурана; 2-тетрагидрофуран-2-ил-этила, пирролидин Ν-карбоновой кислоты, С1-С4-линейного или разветвленного №алкоксикарбонилпирролидин-2ила; тетрагидропирана.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы Да), где К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, а К14 представляет линейный или разветвленный С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена и/или гидроксигруппами, указанный С1-С8-алкил необязательно содержит в алкильной цепи одну или более ненасыщенных связей С-С или содержит один или более атомов кислорода или серы.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы Да), где К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, а К14 представляет С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный карбоксильной или линейной или разветвленной С^С4-алкоксикарбонильной группой.
- 11 013907
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (1а), где К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, а В14 представляет фенил или фениллинейный или разветвленный С|-С8-алкил. указанный алкил необязательно содержит один атом кислорода.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (1а). где К13 выбран из Н. линейного или разветвленного С1-Сб-алкила. а К14 представляет гетероциклическую или гетероциклоалкильную группу. выбранную из группы. состоящей из 1.3-диоксолана. 2.2-диметил-1.3диоксолана. тиофена. 1-метил-1-морфолин-4-илэтила. пиримидина. пиридина. указанный пиридин необязательно замещен гидрокси или С1-Сб-алкоксигруппой; пиридинил-линейного или разветвленного С1-С4-алкила; пиперидина. указанный пиперидин необязательно замещен фенил-С1-С4-алкилом; фурана. тетрагидрофурана; 2-тетрагидрофуран-2-ил-этила. пирролидин Ν-карбоновой кислоты. С1-С4-линейного или разветвленного №алкоксикарбонилпирролидин-2-ила; тетрагидропирана.
В другом предпочтительном воплощении изобретение обеспечивает соединения формулы (1а). где К13 и К14. взятые вместе. образуют циклопентильную группу.
В предпочтительных воплощениях галоген предпочтительно является фтором. хлором или бромом;
линейный или разветвленный С1-С§-алкил. предпочтительно С7-алкил. более предпочтительно С§-алкил. необязательно замещенный одним или более атомами галогена и/или гидроксигруппами. линейным или разветвленным С4-Сб-алкокси. фенокси. указанный С1-С8-алкил необязательно содержит в алкильной цепи одну или более ненасыщенных связей С-С или содержит один или более атомов кислорода или серы и предпочтительно является метилом. этилом. изопропилом. втор-бутилом. трет-бутилом. втор-пентилом. трифторметилом. 3.3.3-трифторпропилом. 2-метил-гепт-4-ин-2-илом. 1.1-диметилгексилом. 2-гидроксиэтилом;
линейный или разветвленный С1-Сб-алкокси предпочтительно является метокси. пропокси. изопропокси;
фенил. необязательно замещенный одним или более заместителями. выбранными из группы. состоящей из галогена. гидрокси. линейного или разветвленного С1-Сб-алкила. предпочтительно является
4-фторфенилом. 3-гидроксифенилом;
фенил-линейный или разветвленный С1-Сб-алкил. где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями. выбранными из группы. состоящей из галогена. гидрокси. линейного или разветвленного С1-Сб-алкила. и где указанный С1-Сб-алкил необязательно содержит один атом кислорода. предпочтительно является 2-фенилэтилом. 2-фенил-1.1-диметилэтилом. бензилоксиметилом;
3-б-членная гетероциклическая группа. имеющая. по меньшей мере. гетероатом. выбранный из группы. состоящей из кислорода. азота и серы. предпочтительно представляет 1.3-диоксолан. 2.2-диметил-1.3-диоксолан. тиофен-2-ил. тиофен-3-ил. 1-метил-1-морфолино-4-илэтил. пиримидин-5-ил. 3-пиридил. 2-метокси-5-пиридил. 2-пиридин-3-ил-этил. №бензил-пиперидин-4-ил. 3-фурил. тетрагидрофуран-2-ил. 2-тетрагидрофуран-2-илэтил. №трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил. 4-тетрагидропиранил;
С3-С8-циклоалкил. необязательно замещенный карбокси или линейной или разветвленной С1-С4-алкоксикарбонильной группой. предпочтительно является циклопентилом. циклопропилом. метоксикарбонилциклопропилом.
В наиболее предпочтительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (1а). где К14 представляет 2.2-диметил-1.3-диоксолан. еще более предпочтительно К13 представляет водород. еще более предпочтительно К2 и К3 представляют метокси. Типичным соединением является №{2-[(б.7-диметокси-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2.2-диметил-1.3-диоксолан-4ил] этил}-№гидроксиформамид.
Соединения настоящего изобретения включают в особенности соединения. выбранные из следующей группы:
№{1-[(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]-3 -фенилпропил}-№гидроксиформамид;
№{2-[(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил]-1-[(48)-2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-ил]этил}Ν-гидроксиформамид;
№{1-[(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]гексил}-№гидроксиформамид;
N-[1 -циклопропил-2-(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)этил]-№гидроксиформамид; №[2-(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(2-тиенил)этил]-№гидроксиформамид; №{1-[(1.3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)метил]-3 -фенилпропил}-№гидроксиформамид; №[2-(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(3 -тиенил)этил]-№гидроксиформамид; №{1-[(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]-2-метил-2-морфолинин-4-илпропил}-№ гидроксиформамид;
№[2-(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиримидин-5-илэтил]-№гидроксиформамид; №[2-(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиридин-3-илэтил Ι-Ν-гидроксиформамид; №[2-(3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиридин-3 -илэтил]-№гидроксиформамид.
гидрохлоридная соль;
- 12 013907 №(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-фенилилпропил)-№ гидроксиформамид;
М-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]-Ыгидроксиформамид;
Ы-{2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(4Б)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]этил}-Ы-гидроксиформамид;
Ы-{1-циклопентил-2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
М-{2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-1-[(4§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил}-Ыгидроксиформамид;
Ы-(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-этилбутил)-Ыгидроксиформамид;
Ы-{1-[(4Б)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил}-Ы-гидроксиформамид;
М-{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(4Б)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил] этил}-Ы-гидроксиформамид;
Ы-(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2,2-диметилпропил-Ыгидроксиформамид;
М-{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-циклопентилэтил}-Ыгидроксиформамид;
Ы-{(1К)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]этил}-Ы-гидроксиформамид;
Ы-{(18)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил] - 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил] этил}-Ы-гидроксиформамид;
Ы-((18,28)-1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2,3дигидроксипропил)-Ы-гидроксиформамид;
М-(1-циклопентил-2-{[(6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-Ыгидроксиформамид;
Ы-(1-{[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]метил}-3,3-диметилбутил)-Ыгидроксиформамид;
М-гидрокси-Ы-((18)-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-формамид;
М-(1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}этил)-Ы-гидроксиформамид;
Ы-{(18)-2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}Ν-гидроксиформамид;
Ы-[2,2-диметил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-гепт-4ин-1-ил |-Ν -гидроксиформамид;
№[2,2-диметил-3-фенил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}метил)пропил]-№гидроксиформамид;
№гидрокси-№((1К)-1 [(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-формамид;
№гидрокси-№[1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3(тетрагидрофуран-2-ил)пропил]-формамид;
№(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-этилбутил)-№ гидроксиформамид;
№(2-этил-1-{[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бутил)-№ гидроксиформамид;
№(1-{[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-этилбутил)-№ гидроксиформамид;
№[2-этил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)бутил]-№ гидроксиформамид;
№(2-этил-1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бутил)-№ гидроксиформамид;
№(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-метилпропил)-№ гидроксиформамид;
№(3,3-диметил-1-{[(7-пропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бутил)-№ гидроксиформамид;
№(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3,3-диметилбутил)-№ гидроксиформамид;
№(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3,3-диметилбутил)-№ гидроксиформамид;
- 13 013907
Ы-[3,3-диметил-1-({ [6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)бутил]Ν-гидроксиформамид;
трет-бутил (2К8)-2-{(18К)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[формил(гидрокси)амино]этил}пирролидин-1-карбоксилат;
№гидрокси-№{(18)-2-[(6-изоироиил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил] этил } формамид;
трет-бутил (2К8)-2-{(1К8)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[формил(гидрокси)амино]этил}пирролидин-1-карбоксилат;
№гидрокси-Ы-(1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил } этил) формамид;
№(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-гидроксипропил)-Ыгидроксиформамид;
№[2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -(гидроксиметил)этил |-Νгидроксиформамид;
^[1-({[7-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-2-метилпропил]-Ыгидроксиформамид;
№гидрокси-Ы-( 1-{[(7-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3метилбутил)формамид;
№[2-[(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -(3 -фурил)этил]-Ы-гидроксиформамид;
№{1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-[(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
№[1-{[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-(метилтио)пропил]-Ыгидроксиформамид;
№(1-{[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-метилбутил)-Ы-гидроксиформамид;
Ν-{2-[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1,1-диметилэтил ί-Ν-гидроксиформамид;
№(2-(бензилокси)(1-{[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}этил)-Ыгидроксиформамид;
№(2-(бензилокси)(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}этил)-Ыгидроксиформамид;
№(2-(бензилокси)(1-{[(7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}этил)-Ы-гидроксиформамид;
№{1-циклопентил-2-[(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ы-гидроксиформамид;
№[2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -(феноксиметил)этил]-Ы-гидроксиформамид;
№(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}циклопентил)-Ы-гидроксиформамид;
№[2,2-диметил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)гептил]Ν-гидроксиформамид;
№{2-[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-циклопентилэтил}-Ы-гидроксиформамид;
№(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2,2-диметилпропил)-Ыгидроксиформамид;
Ν-[2-[(7 -трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил]-Ы-гидроксиформамид;
этил 2-{2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]- 1-[формил(гидрокси)амино]этил}циклопропанкарбоксилат;
N-(1 -циклопентил-2-{ [(7-(3 -тиенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-Ыгидроксиформамид;
№{1-циклопентил-2-[(7-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил}этил}-Ы-гидроксиформамид;
№(1-циклопентил-2-{[(7-(3-гидроксифенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-Ыгидроксиформамид;
2-{2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]- 1-[формил(гидрокси)амино]этил}циклопропанкарбоновая кислота;
N-[1 -циклопропил-2-( 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)этил]-Ы-гидроксиформамид;
№{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-циклопропилэтил}-Ы-гидроксиформамид;
- 14 013907
М-(1-циклопропил-2-{[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил]сульфонил}этил)-Ыгидроксиформамид;
Ы-(1-циклопропил-2-{[7-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-Ыгидроксиформамид;
№-(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-4,4,4-трифторбутил)-Ыгидроксиформамид;
Ы-{1-циклопентил-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
Ы-{1-циклопентил-2-[(7-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
Ы-{1-циклопентил-2-[(7-пиридин-4-ил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
Ы-{1-циклопентил-2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
Ы-{1-циклопентил-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
М-{1-циклопентил-2-[(7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Ыгидроксиформамид;
N-(1 -циклопропил-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н )-ил] сульфонил } этил)-Ыгидроксиформамид;
№{1-циклопропил-2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
№{1-циклопропил-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
№(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-пиридин-3 -илпропил)-№ гидроксиформамид.
В другом воплощении изобретения предлагаются сульфонамидные производные, соответствующие формуле (I), для применения в качестве лекарственного средства.
В другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно сульфонамидное производное в соответствии с изобретением и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, удара, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака и злокачественных образований, метаболических заболеваний, аллергических и дерматологических заболеваний, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, артрит, псориаз, астму, эмфизему, преждевременные роды, эндометриоз, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевания печени и легких, фиброз поджелудочной железы, фиброз кожи и фиброз печени.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройства, выбранного из воспалительных заболеваний кишечника, рассеянного склероза, остеоартрита и ревматоидного артрита.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройства, выбранного из астмы, эмфиземы и хронического обструктивного заболевания легких.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройства, выбранного из фиброза легких, кожи и печени.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройства, которым является рак или злокачественные образования.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для модулирования, в особенности, для ингибирования активности металлопротеазы матрикса. В особенности, предлагается применение в соответствии с изобретением, где указанная металлопротеаза матрикса представляет ММР-12.
В другом воплощении изобретения соединения в соответствии с изобретением являются селективными ингибиторами металлопротеаз, выбранных из ММР-2, ММР-9 и/или ММР-12 по сравнению с ММР-1.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для модулирования, в особенности, для ингибирования активности ТАСЕ. Предпочительно соединения в соответствии с изобретением являются селективными ингибиторами
- 15 013907
ТАСЕ по сравнению с ММР-1.
В другом воплощении изобретения предлагается применение сульфонамидных производных, соответствующих формуле (I), для модулирования металлопротеаз или ТАСЕ в условиях ΐη νΐίΓο.
В другом воплощении изобретения предлагается способ лечения и/или профилактики заболевания, включающий введение соединения, соответствующего формуле (I), пациенту в целях лечения, где заболевание выбрано из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, удара, аллергических и дерматологических заболеваний, метаболических заболеваний, рака и злокачественных образований, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, астму, эмфизему, преждевременные роды, эндометриоз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОР1У). псориаз, фиброз печени, кожи и легких.
В другом воплощении изобретение обеспечивает способ получения сульфонамидного производного, соответствующего формуле (I), включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) с формилирующим агентом формулы (1А)
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в описании, а
ΙΧ'ΐι представляет уходящую группу, такую как -ОН, -ОАс, -ΘΡΐν, -ОСН2СЫ, -ОСН2СР3, -ОРЬ и -ΘΡίρ.
В другом воплощении изобретение обеспечивает способ получения сульфонамидного производного, соответствующего формуле (I), включающий стадию образования соединения формулы (II). Примеры предпочтительного пути образования соединения формулы (II) описаны в примерах, приводимых далее.
В другом воплощении изобретение обеспечивает способ получения сульфонамидного производного, соответствующего формуле (I), включающий стадию образования соединения формулы (II), где соединение формулы (II) получают по реакции соединения формулы (III) с гидроксиламином
ΝΗ2ΟΗ (Ή) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в описании.
В другом воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (II):
(И) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К14 и η определены в описании.
В следующем воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (II), выбранное из следующей группы:
1- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидрокси-4-фенилбутан-2-амин;
2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-Ы гидроксиэтанамин;
1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидроксигептан-2-амин;
1- циклопропил-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидроксиэтанамин;
2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидрокси-1-(2-тиенил)этанамин;
1- (1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-Ы-гидрокси-4-фенилбутан-2-амин;
2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидрокси-(3-тиенил)этанамин;
1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидрокси-3-метил-3-морфолин-4-илбутан-2 амин;
2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидрокси-1-пиримидин-2-илэтанамин;
2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-Ы-гидрокси-1-пиридин-3-илэтанамин;
- 16 013907
1- [(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-№гидрокси-4-фенилбутан-2-амин;
2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-№гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этанамин;
2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан4-ил]-№гидроксиэтанамин.
В другом воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (III)
Л1П
соединение, соответствующее формуле (III), не является 1,2,3,4-тетрагидро-2-[(2фенилэтенил)сульфонил]-изохинолином.
В следующем воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (III), выбранное из следующей группы:
2-{ [4-фенилбут-1 -ен-1 -ил] сульфонил }-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-({2-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]винил}сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2- [гепт-1 -ен-1-илсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-{[2-циклопропилвинил] сульфонил }-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-{ [2-(2-тиенил)винил] сульфонил }-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-{ [4-фенилбут-1 -ен-1 -ил] сульфонил }изоиндолин;
2-{ [2-(3-тиенил)винил] сульфонил }-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-{[3-метил-3-морфолин-4-илбут-1-ен-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-{ [2-пиримидин-2-илвинил] сульфонил} - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-{ [2-пиридин-3-илвинил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
6,7-диметокси-2-{[4-фенилбут-1 -ен-1 -ил] сульфонил }-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-{[2-(6-метоксипиридин-3-ил)винил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
2-({2-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]винил}сульфонил)-6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин.
В другом воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (VI)
(VI)
гидроксиэтил )сульфонил]-1,1,3,3-тетрамитил-1 Н-изоиндолом.
В следующем воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (VI), выбранное из следующей группы:
1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)гептан-2-ол; 1-циклопропил-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)этанол;
1- (1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-4-фенилбутан-2-ол;
2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этанол; 2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-
4-ил)]этанол.
В другом воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (VIII)
н‘
условии, что соединение, соответствующее формуле (VIII), не является ни 2-[[2-(4-фторфенил)-2оксоэтил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндолом, ни 1,2,3,4-тетрагидро-2-[(2-оксо-2-фенилэтил)сульфо- 17 013907 ил] изохинолином.
В следующем воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (VIII), выбранное из следующей группы:
1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)гептан-2-он; 1-циклопропил-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)этанон;
1- (1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-4-фенилбутан-2-он;
2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)- 1-(6-метоксипиридин-3-ил)этанон;
2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан4-ил)]этанон.
В другом воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (IX)
'ОН
В следующем воплощении изобретение обеспечивает соединение, соответствующее формуле (IX), выбранное из следующей группы:
1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)гептан-2-оноксим;
1-циклопропил-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)этаноноксим;
1- (1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-4-фенилбутан-2-оноксим;
2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)- 1-(6-метоксипиридин-3-ил)этаноноксим;
2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-дисксолан4-ил)]этаноноксим.
Названия соединениям изобретения были даны в соответствии со стандартами, используемыми программой АС1)/№те производства Абуапсеб Сйеш181гу Оеуе1оршеп1 Ыс. из пакета ЛСП/ЬаЬз (версия 7.00).
Соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, удара, рака и злокачественных образований, аллергических и дерматологических заболеваний, метаболических заболеваний, респираторных заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза и фиброза, включая рассеянный склероз, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, псориаз, фиброз печени и легких.
В другом воплощении соединения изобретения могут быть использованы при лечении аутоиммунных заболеваний, в особенности, демиелирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, в отдельности, или в комбинации с совместно действующим средством, полезным для лечения аутоиммунных заболеваний, где совместно действующее средство выбирают, например, из следующих соединений:
(a) интерферонов, например пегилированных или непегилированных интерферонов, например, вводимых подкожным, внутримышечным или оральным путями, предпочтительно интерферона бета;
(b) глатирамера, например, в форме ацетата;
(c) иммунодепрессантов с необязательной антипролиферативной/антинеопластической активностью, например митоксантрона, метотрексата, азатиоприна, циклофосфамида, или стероидов, например, метилпреднизолона, преднизона или дексаметазона, или агентов, секретирующих стероиды, например АСТН;
(б) ингибиторов аденозиндезаминазы, например кладрибина;
(е) ингибиторов экспрессии VСΑΜ-1 или антагонистов его лигандов, например антагонистов интегрина α4/β1 νΕΑ-4 и/или α-4-β-7 интегринов, например натализумаба (ΑΝΤΕΟΒΕΝΟ).
Другие совместно действующие средства, такие как противовоспалительные средства (в особенности при демиелирующих заболеваниях, таких как рассеянный склероз), описаны ниже:
другим противовоспалительным средством является терифлуномид, раскрытый в Ж4 02080897
еще одним противовоспалительным средством является финголимод, который описан в ЕР 627406,
Ж) 2004/028521 и Ж) 2004/089341
- 18 013907 еще одним \УО 99/55678 еще одним \УО 0228866 следующим \УО 9848802 следующим \УО 03/068230 следующим
средством противовоспалительным является лаквинимод, который
противовоспалительным средством является тенсиролимус, который
средством противовоспалительным является ксалипроден, который описан описан описан р
Н-С1 противовоспалительным средством является дескар пирфенидон, который описан
противовоспалительным женное ниже, которое описано в \\'О 01/47920 средством является бензотиазольное производное, изобра-
следующим противовоспалительным средством является производное гидроксамовой кислоты, изображенное ниже, которое описано в \\'О 03070711
следующим противовоспалительным средством является ΜΕΝ3897, который описан в \УО 2004043965
- 19 013907
следующим противовоспалительным средством является СЭР323, который описан в ^О 9967230
следующим противовоспалительным средством является симвастатин, который описан в \УО 01/45698
следующим противовоспалительным средством является фампридин, который описан в И8 5540938
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также включают их таутомеры, их геометрические изомеры, их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и их рацемические формы, так же как и их фармацевтически приемлемые соли.
Производные, приведенные в качестве примеров в данном изобретении, могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Следует особо отметить, что в том случае, когда приведены типичные или предпочтительные условия эксперимента (т. е. температуры реакций, время, моли реагентов, растворители и др.), также могут быть использованы другие условия эксперимента, если не указано обратное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и условий, однако такие условия могут быть определены специалистом в данной области с применением рутинных методик оптимизации.
При фармацевтическом применении соединения настоящего изобретения обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, включающие соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, также входят в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области имеет представление о полном наборе таких носителей, разбавителей или эксципиентов, подходящих для составления фармацевтической композиции.
Соединения изобретения вместе с адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом, используемыми обычным образом, могут быть представлены в виде фармацевтических композиций и их единичных дозированных форм, и в таких формах могут применяться как твердые препараты, такие как таблетки или заполненные капсулы, так и жидкие препараты, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или заполненные ими капсулы, - все для орального введения, или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) введения. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут включать ингредиенты в обычных соотношениях, с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или действующих начал, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, согласующееся с диапазоном суточной дозировки, который намереваются использовать.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, могут быть получены способами, хорошо известными в области фармации, и содержать по меньшей мере одно активное соединение. Обычно соединения данного изобретения вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество вводимого соединения обычно может быть определено практикующим врачом с учетом влияющих обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, выбранный путь введения, вводимое
- 20 013907 соединение, возраст, массу, ответную реакцию данного пациента на лечение, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены различными путями, включая оральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для орального введения могут иметь форму значительного объема жидких растворов, или суспензий, или порошков. Однако чаще композиции представлены в виде единичных дозированных форм для облегчения точного дозирования. Термин единичные дозированные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичной дозы для человека и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, вычисленное в расчете на достижение желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Обычно единичные дозированные формы жидких композиций включают ампулы или шприцы, предварительно заполненные предварительно отмеренным количеством, или пилюли, таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях производные изобретения обычно являются минорными компонентами (от примерно 0,1 до примерно 50 мас.% или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40 мас.%), остаток составляют различные носители и вспомогательные вещества, облегчающие приготовление желаемой дозированной формы.
Жидкие формы для орального введения могут включать подходящие водные или неводные носители с буферными, суспендирующими или диспергирующими агентами, красящими и вкусовыми веществами и т. п. Твердые формы могут включать, например, любые из перечисленных ниже ингредиентов или соединений близкой природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желанин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающий агент, такой как стеарат магния; агент, улучшающий скольжение, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовой агент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый вкусовой агент.
Инъекционные композиции обычно основаны на стерильных солевых или фосфатно-забуференных солевых носителях или других носителях, известных в данной области. Как указано выше, сульфонамидные производные формулы (Ι) в таких композициях обычно являются минорными компонентами, часто составляющими от 0,05 до 10 мас.%, остаток составляет инъекционный носитель и т.п.
Описанные выше компоненты для орально вводимых или инъецируемых композиций являются только некоторыми представителями. Другие вещества, как и методики приготовления и т.п., приведены в части 5 монографии Кет1ид!ои'8 Рйагтасеийса1 8с1еисе5, 204Ь Εάίίίοη, 2000, Магск РиЬШЫид Сотрапу, ЕаЧоп. Реиикукаша, которая включена в описание в виде ссылки.
Соединения данного изобретения также можно вводить в виде форм с продолжительным высвобождением или с помощью систем доставки лекарств с продолжительным высвобождением. Описание типичных материалов с продолжительным высвобождением можно найти во включенной в описание монографии Кетшдои'к Рйагтасеи!1са1 8с1еисе5.
Синтез соединений изобретения.
Новые производные, соответствующие формуле (Ι), могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с помощью некоторых синтетических подходов, использующих как жидкофазные, так и твердофазные химические методики. Примеры синтетических путей будут описаны ниже.
Принятые сокращения.
М - молярный,
Ас - ацетил,
ΑСN - ацетонитрил,
Ви - бутил, сНех - циклогексан,
ЭСМ - дихлорметан,
ΌΙΕΑ - диизопропилэтиламин,
ОМЕ - диметилформамид,
ЭМ8О - диметилсульфоксид,
Ε8Ι - ионизация электрораспылением,
Εΐ - этил,
НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография,
1Рг - изопропил,
ЬС - жидкостная хроматография,
ΕΌΑ - диизопропиламид лития,
ЬШМО8 - бис-(триметилсилил)амид лития,
Ме - метил,
М8 - масс-спектрометрия,
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
- 21 013907
Р1У - пивалил,
Р1’р - пентафторфенил,
ВТ - комнатная температура,
В! - время удерживания,
ТЕА - триэтиламин,
ТНР - тетрагидрофуран,
ТРС - тонкослойная хроматография, ϋ¥ - ультрафиолетовый.
Синтетические подходы.
Обычно соединения формулы (I) могут быть получены формилированием соединений формулы (II), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14 и η определены выше (схема 1).
Обычные методики такого формилирования приведены ниже в примерах. Применение формилирующих агентов (РА) хорошо известно специалисту в данной области, ЬО1 представляет уходящую группу, такую как -ОН, -ОАс, -ОР1У, -ОСН2СН -ОСН2СР3, -ОРК и -ОР1р.
Например, формилирующий агент может быть получен по реакции между муравьиной кислотой и уксусным ангидридом.
Схема 1
Предпочтительный синтетический путь для получения соединения формулы (II) состоит в реакции гидроксиламина с соединением формулы (III), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В13, В14 и η определены выше, в подходящем растворителе, таком как ТНР, при температуре от 0 до 100°С (схема 2). Когда В12 представляет атом водорода, соединение формулы (III) может быть получено по реакции между карбонильным производным формулы (V) и сульфонамидом формулы (IV), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В13, В14 и η определены выше.
Предпочтительные условия включают депротонирование сульфонамида формулы (IV) основанием, таким как ЫНМЭЗ, РОА или ΒιιΡί, с последующим взаимодействием с хлорфосфатом, таким как диэтилхлорфосфат, и карбонильным соединением формулы (V), таким как 3-фенилпропионовый альдегид, в подходящем растворителе, таком как ТНР.
Схема 2
Альтернативные пути получения соединения формулы (II) описаны на схеме 3.
Первый альтернативный путь состоит в образовании спирта формулы (VI) по реакции между карбонильным соединением формулы (V) и сульфонамидом формулы (IV), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14 и η определены выше, в присутствии основания, такого как ЫНМЭЗ, в подходящем растворителе, таком как ТНР. Затем спирт формулы (VI) может быть превращен в соединение формулы (III), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В13, В14 и η определены выше, а В12 представляет атом водорода, реакцией отщепления в присутствии или в отсутствие такого реагента, как МхС1, ТхС1 или Т£2О с добавлением или без добавления такого основания, как Ε!3Ν, ΌΙΕΑ. Затем соединение формулы (III) может быть превращено в соединение формулы (II), как указано выше.
Как альтернативный путь спирт формулы (VI) может быть превращен в соединение формулы (II), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14 и η определены выше, превращая гидроксильный фрагмент в уходящую группу, такую как мезильный или тозильный фрагмент, с последующим замещением гидроксиламином в подходящем растворителе, таком как ТНР.
Альтернативный путь получения соединений формулы (II) может начинаться с реакции сульфонамида формулы (IV), предварительно депротонированного, как описано выше, со сложным эфиром формулы (VII), где В представляет С1-С6-алкил или С3-С8-циклоалкил или бензил, а В14 определен выше, что приводит к кетону формулы (VIII), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В14 и η определены выше (схема 3). Затем кетон формулы (VIII) может быть превращен в оксим формулы (IX), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В14 и η определены выше, по реакции с гидроксиламином. Предыдущий оксим формулы (IX) может быть превращен в соединение формулы (II) с использованием подходящего
- 22 013907 восстанавливающего агента.
Альтернативно, кетон формулы (VIII) может быть превращен в спирт формулы (VI), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, В13, В14 и п определены выше, с использованием подходящего восстанавливающего агента, который может быть превращен в соединение формулы (II), как описано выше.
Схема 3
Промежуточные соединения формулы (IV) получают по реакции соединения формулы (X), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10 и п определены выше, с сульфонилхлоридом формулы (XI), где В11 и В12 определены выше, в условиях, хорошо известных специалисту в данной области (схема 4). Альтернативный путь получения соединений формулы (IV) может начинаться с реакции между аминами формулы (XII), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и п определены выше, с сульфонилхлоридными производными формулы (XI), определенными выше, с образованием сульфонамидных производных формулы (XIII), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В11, В12 и п определены выше. Затем сульфонамидные производные формулы (XIII) могут быть циклизованы в присутствии карбонильных производных формулы (XIV) (или предшественников карбонильных производных, таких как ацеталь), в присутствии кислоты, такой как кислоты Льюиса, с образованием соединений формулы (IV), где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10 В11, В12 и п определены выше (8Ып е! а1., Τеΐ^айеά^оη 1.е11. 2001, 42, 6251-6253).
Схема 4
(XIV)
- 23 013907
Промежуточные соединения формул (V), (VII), (X), (XI) и (XII) доступны для приобретения или могут быть получены в условиях, хорошо известных специалисту в данной области. Например, промежуточное соединение формулы (X) может быть получено, следуя методикам, описанным С1ю е! а1., 2005, Вюогд. Меб. С1ет. Ьей., 185-189 или Вайеу е! а1., 1973, 1. Меб. С1ет., 151-156.
В соответствии с другим общим способом соединения формулы (I) можно превратить в альтернативные соединения формулы (I), используя подходящие методики взаимных превращений, хорошо известные специалисту в данной области. Альтернативно, любые соединения формул (П)-(ГУ), (VI), (VIII) и (IX) могут быть превращены в альтернативные соединения формул (П)-(ГУ), (VI), (VIII) и (IX) соответственно, используя подходящие методики взаимных превращений, хорошо известные специалисту в данной области.
Соединения формулы (I) могут быть получены, выделяя или не выделяя промежуточные соединения формул (П)-(ГУ), (VI), (VIII) и (IX). Предпочтительный синтетический способ получения соединений формулы (I) исходит из соединений формулы (IV), что имеет преимущество, поскольку синтез соединений формулы (I) может быть проведен без выделения промежуточных соединений, как показано на примерах ниже (схема 2).
Соединения формулы (I) и их предшественники формул (II) и (VI) содержат по меньшей мере один хиральный центр, и все индивидуальные оптически активные формы и их комбинации раскрыты как отдельные частные воплощения изобретения, равно как и их соответствующие рацематы. Способы, представленные выше на схемах, в особенности на схемах 1 и 2, позволяют получить соединения формулы (I) и их предшественники формул (II) и (VI) в рацемической форме или в виде смесей диастереомеров в случае, когда присутствуют дополнительные хиральные центры. Чистые стереоизомеры можно получить из смесей стереоизомеров, используя методики, хорошо известные специалисту в данной области, включая, например, разделение энантиомеров хиральной ВЭЖХ, или кристаллизацию и/или хроматографирование смеси диастереомеров. Альтернативно, смесь энантиомеров можно разделить, получая диастереомерные производные, имеющие подходящий оптически активный вспомогательный фрагмент, с последующим разделением образовавшихся диастереомеров и затем с отщеплением хирального вспомогательного фрагмента.
Если для получения соединений, соответствующих формуле (I), невозможно использовать набор общих синтетических способов, описанных выше, и/или необходимые промежуточные соединения для синтеза соединений формулы (I), то следует применять подходящие способы получения, известные специалисту в данной области. В общем случае синтетический путь к каждому индивидуальному соединению формулы (I) будет зависеть от частных заместителей в каждой молекуле, а также от легкодоступности необходимых промежуточных соединений; и вновь средний специалист в данной области способен учесть такие факторы. В отношении способов введения и удаления защитных групп см. Ρ1ιί1ίρ I. Ко^еикк! в Рго1есйуе Сгоирк, Сеогд ТЫете Хегкщ 81ийдай, №те Уогк, 1994 и Тйеобога ^. Сгеен алб Ре1ег С.М. \Уи1к в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс БуШйекщ, \УПеу [η^Γ$^ι^. 3гб Е61Йол 1999. Специалист в данной области должен понимать, что некоторые реакции лучше проводить, когда потенциально реакционноспособные функциональные группы в молекуле замаскированы или защищены, таким образом избегая побочных реакций и/или увеличивая выход реакции. Примеры защитных групп можно найти в Ρ1ιί1ίρ 1. ΚΌ^ηκΗ, 1994, выше и в Сгееи е! а1., 1999, выше. Необходимость введения и выбор защитных групп для конкретных реакций известны специалисту в данной области и зависят от природы защищаемой функциональной группы (гидрокси, амино, карбокси и т.д.), структуры и стабильности молекулы, в которой данный заместитель является частью условий реакции.
Соединения данного изобретения могут быть выделены как ассоциаты с молекулами растворителя кристаллизацией после выпаривания соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат основный центр, могут быть получены общепринятым способом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой либо в чистом виде, либо в виде подходящего раствора, и полученную соль выделить либо фильтрацией, либо выпариванием использованного растворителя в вакууме. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получить аналогичным путем, обрабатывая раствор соединения формулы (I) подходящим основанием. Оба типа солей можно получить или превратить один в другой методами с использованием ионообменных смол.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано некоторыми примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Были использованы следующие реагенты, доступные для приобретения:
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (Р1ика), диизопропилэтиламин или ЭША (Р1ика), метансульфонилхлорид (А1бпсй), бис-(триметилсилил)амид лития или ЬгНМОЗ (А1бйсй), диэтилхлорфосфат (А1бпсй),
3-фенилпропионовый альдегид (А1бйсй), гидроксиламин или ΝΗ2ΟΗ (Р1ика),
- 24 013907 уксусный ангидрид (Ника),
2.3- О-изопропилиден-Э-глицеральдегид (1п!егсЫт), гексаналь (Л1бпс11).
циклопропанкарбоксальдегид (АИнсй),
2- тиофенкарбоксальдегид (Ника), изоиндолин (АИнсй),
3- тиофентарбоксальдегид (АИнсй),
2- метил-2-морфолинопропаналь (Випе!),
5- пиримидинкарбоксальдегид (Αροΐΐο),
3- пиридинкарбоксальдегид (Ника), гидрохлорид 6.7-диметокси-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина (АИлсй),
6- метокси-3 -пиридинкарбоксальдегид (АИнсй), диметилацеталь аминоацетальдегида (АИнсй),
1- бензилпиперидин-4-карбальдегид (1 & РИат^Ь), бензилоксиацетальдегид (АИлсй), комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (ΑΙάπΛ), гидрохлорид 7-бром-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина (Агсй),
4- хлорфенетиламин (АИнсй), циклопентанкарбоксальдегид (АИнсй), циклопентанон (Ника),
3.3- диметилбутиральдегид (Ника),
3.4- дихлорфенетиламин (Асгоз),
2- этилбутиральдегид (АИнсй), этилизобутират (АИнсй), этил-2-формил-1-циклопропанкарбоксилат (АИнсй), гидрохлорид 5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндола (Α8ίаΐесй).
4-фторфенилбороновая кислота (АИнсй), гидрохлорид 7-фтор-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина (Агсй), трет-бутиловый эфир 2-формил-пирролидин-1-карбоновой кислоты (Рйагтасоге),
3- (2-фурил)акролеин (Асгоз),
3-фуральдегид (АИнсй), гликолевый альдегид (ΙΟΝ),
3- гидроксифенилбороновая кислота (А16пс11),
4- изопропилбензальдегид (АИлсй), изобутиральдегид (АИнсй), изопропилиодид (АИнсй), изовалеральдегид (АИнсй), литийалюмогидрид (Ника), гидрохлорид 7-метокси-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина (Агсй), 3-(метилтио)пропиональдегид (АИнсй), метилфеноксиацетат (АИнсй), метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (Ника), метил-3 -(3-пиридил)пропионат (Ьапсазгег), оксалилхлорид (АИнсй),
2- пентинилхлорид (ТС1), фенилбороновая кислота (АИнсй), пропилиодид (АИнсй), пиридин-4-бороновая кислота (АИнсй), боргидрид натрия (Ника),
3- [(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-пропаналь (Тогоп!о),
4- (трет-бутил)фенетиламин (ЕткасИет), 3-тиенилбороновая кислота (АИнсй),
1Д5-триоксан (Ника), триметилацетальдегид (АИнсй), триэтиламин (Ника), гидрохлорид 7-трифторметил-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина (Агсй),
4.4.4- трифторбутиральдегид (АВСК).
- 25 013907
Пример 1. Получение №{1-[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]-3-фенилпропил}Ν-гидроксиформамида (1).
Стадия а). Получение 2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Раствор 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (10,0 г, 75 ммоль) и ΏΙΕΆ (15,3 мл, 90 ммоль) в безводном ОСМ (200 мл) охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют метансульфонилхлорид (7,0 мл, 90 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывают 1Ν водным раствором НС1 (150 мл) и насыщенным водным раствором \а11СО3 (150 мл). Водные слои экстрагируют ОСМ (2x100 мл). Органические слои объединяют, осушают (Мд8О4) и объем растворителя уменьшают до 40 мл выпариванием при пониженном давлении. Начинает осаждаться твердая фаза, добавляют пентан для завершения осаждения. Твердую фазу отфильтровывают, промывают пентаном (2х) и сушат при пониженном давлении, получают 15,7 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
ВЭЖХ, В1: 2,б мин (чистота: 95,3%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 212,2.
Стадия Ъ). Получение №{1-[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]-3-фенилпропил}Ν-гидроксиформамида
Готовят раствор 2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (500 мг, 2,37 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют раствор 1,111МО8 (1 М в ТНР, 5,2 мл, 5,2 ммоль). Через 5 мин добавляют диэтилхлорфосфат (0,34 мл, 2,37 ммоль). Через 5 мин добавляют 3-фенилпропионовый альдегид (0,37 мл, 2,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 мин. Затем добавляют 50% водный раствор ΝΙ СО11 (2,1 мл) и полученную двухфазную систему нагревают при б0°С в течение 2,5 ч. Добавляют насыщенный раствор соли (20 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют Е1ОЛе (2x20 мл). Органические слои объединяют, осушают (Мц8О.|) и растворители удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Смесь муравьиной кислоты (7 мл) и уксусного ангидрида (1,7 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем прибавляют раствор полученного ранее масла в безводном ТНР (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (10 мл) и нагревают при б0°С в течение 30 мин. Смесь выпаривают при пониженном давлении с получением желтого масла, которое растворяют в Е1ОЛе (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором \а11СО3 (20 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮЛе (2x20 мл). Органические слои объединяют, осушают (Мц8О.|) и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (градиент сНех:Е1ОЛе от 4:1 до чистого ЕЮЛе) с последующим осаждением из ЕЮЛе (б мл), указанное в заголовке соединение (1) получают в виде белого порошка (3б4 мг, выход 40%).
ВЭЖХ, В1: 3,8 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 389,3; М-(Е81): 387,2.
Пример 2. Получение №{2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-[(48)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]этил|-\- гидроксиформамида (2)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ъ), но исходя из 2,3-О-изопропилиден-П-глицеральдегида. После очистки осаждением из ЕЮЛе указанное в заголовке соединение (2) получают в виде белого порошка (392 мг, выход 43%).
ВЭЖХ, В1: 3,0 мин (чистота: 95%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 385,3; М-(Е81): 383,3.
- 2б 013907
Пример 3. Получение Ν-{ 1-[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]гексил}-№ гидроксиформамида (3)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из гексаналя. После очистки осаждением из ЕЮАс указанное в заголовке соединение (3) получают в виде белого порошка (546 мг, выход 65%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,8 мин (чистота: 98,5%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 355,3; М-(Е^): 353,3.
Пример 4. Получение №[1-циклопропил-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)этил]-№ гидроксиформамида (4)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из циклопропанкарбоксальдегида. После очистки осаждением из смеси ЕЮАс: пентан 1:1 указанное в заголовке соединение (4) получают в виде белого порошка (380 мг, выход 50%).
ВЭЖХ, Κΐ: 2,8 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 325,2; М-(Е^): 323,2.
Пример 5. Получение №[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(2-тиенил)этил]-№ гидроксиформамида (5)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 2-тиофенкарбоксальдегида. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (градиент сНех:Е1ОАс от 4:1 до ЕЮАс) с последующим осаждением из ЕЮАс/сНех указанное в заголовке соединение (5) получают в виде беловатого порошка (371 мг, выход 43%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,3 мин (чистота: 98,6%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ι): 367,2; Μ-(Ε8Ι): 365,2.
Пример 6. Получение Ν-{ 1-[(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)метил]-3-фенилпропил}-Хгидроксиформамида (6).
Стадия а). Получение 2-(метилсульфонил)изоиндолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из изоиндолина. Указанное в заголовке соединение получают в виде серого порошка (2,53 г, выход 76%).
ВЭЖХ, Κΐ: 2,1 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 198,1.
Стадия Ь). Получение №{1-[(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)метил]-3-фенилпропил}-Хгидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 2-(метилсульфонил)изоиндолина. После очистки осаждением из ЕЮАс указанное в заголовке соединение (6) получают в виде белого порошка (448 мг, выход 47%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,7 мин (чистота: 100%).
Х/МС, М^ЕЭД: 375,3; М-(Е^): 373,3.
- 27 013907
Пример 7. Получение №[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(3-тиенил)этил]-№ гидроксиформамида (7)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 3-тиофенкарбоксальдегида. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (градиент сНеx:Е!ΟΑс от 4:1 до чистого Е!ΟΑс) с последующим осаждением из Е!ΟΑс/сНеx указанное в заголовке соединение (7) получают в виде беловатого порошка (334 мг, выход 39%).
ВЭЖХ, В!: 3,2 мин (чистота: 95,4%).
ЖХ/МС, М+(ЕМ): 367,2; М-(ЕМ): 365,2.
Пример 8. Получение №{1-[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]-2-метил-2морфолинин-4-илпропил}^-гидроксиформамида (8)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 2-метил-2-морфолинопропаналя. После очистки осаждением из Е!ΟΑс указанное в заголовке соединение (8) получают в виде белого порошка (294 мг, выход 30%).
ВЭЖХ, ВС 2,1 мин (чистота: 99,9%).
ЖХ/МС, М+(ЕМ): 412,4; М-(ЕМ): 410,3.
Пример 9. Получение №[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиримидин-5-илэтил]Ν-гидроксиформамида (9)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 5-пиримидинкарбоксальдегида. После очистки осаждением из смеси Е!ΟΑс/сНеx с последующей перекристаллизацией из 1РгОН указанное в заголовке соединение (9) получают в виде желтого порошка (68 мг, выход 8%).
ВЭЖХ, В!: 2,4 мин (чистота: 90,5%).
ЖХ/МС, М+(ЕМ): 363,2; М-(ЕМ): 361,1.
Пример 10. Получение №[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиридин-3-илэтил]-№ гидроксиформамида (10)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 3-пиридинкарбоксальдегида. После очистки осаждением из смеси Е!ΟΑс/пентан указанное в заголовке соединение (10) получают в виде беловатого порошка (153 мг, выход 1.8%).
ВЭЖХ, В!: 1,9 мин (чистота: 91,6%).
ЖХ/МС, М+(ЕМ): 362,3; М-(ЕМ): 360,3.
Пример 11. Получение гидрохлоридной соли №[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1пиридин-3-илэтил]^-гидроксиформамида (11)
Н-С1
Избыток раствора НС1 (4Ν в 1,4-диоксане) добавляют к раствору №[2-(3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)сульфонил)-1-пиридин-3-илэтил]-№гидроксиформамида (55 мг, чистота 80%) в 1,4-диоксане. Осаждается твердая фаза. Надосадочную жидкость удаляют декантацией, затем твердую фазу промывают декантацией Е!2О (2х) и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение
- 28 013907 (11) в виде беловатого порошка (25 мг, выход 40%).
ВЭЖХ, К1: 1,9 мин (чистота: 83%). ЖХ/МС, М+(Е81): 362,3; М-(Е81): 360,3.
Пример 12. Получение №(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}3-фенилил]пропил)-№гидроксиформамида (12).
Стадия а). Получение 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из гидрохлорида 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента ΏΙΕΆ. Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка (930 мг, выход 79%).
ВЭЖХ, К1: 2,3 мин (чистота: 99,2%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 272,2.
Стадия Ъ). Получение №(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}3-фенилилпропил)^ -гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ъ), но исходя из 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После очистки осаждением из ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (12) получают в виде белого порошка (366 мг, выход 44%).
ВЭЖХ, К1: 3,4 мин (чистота: 99,7%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 449,4; М-(Е81): 447,4.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ъ), но исходя из 6-метокси-3-пиридинкарбоксальдегида. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (градиент сНех:Е1ОЛс от 4:1 до Е1ОЛс) с последующим осаждением из ЕЮЛс/пентана указанное в заголовке соединение (13) получают в виде оранжевого порошка (135 мг, выход 15%).
ВЭЖХ, К1: 2,8 мин (чистота: 98,4%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 392,4; М-(Е81): 390,3.
Пример 14. Получение №{2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил|-Ν-гидроксиформамида (14)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ъ), но исходя из 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2,3-О-изопропилиденΏ-глицеральдегида. После очистки кристаллизацией при -20°С из ЕЮЛс/пентана указанное в заголовке соединение (14) получают в виде белого порошка (117 мг, выход 18%).
ВЭЖХ, К1: 2,6 мин (чистота: 97,3%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 445,4; М-(Е81): 443,3.
- 29 013907
Пример 15. Получение №{1-циклопентил-2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил}-№гидроксиформамида (15)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из Е1ОАс/пентана указанное в заголовке соединение (15) получают в виде белого порошка (400 мг, выход 53%).
ВЭЖХ, К1: 2,9 мин. (чистота: 96%).
ЖХ/МС, М+(Е8!): 413,5; М-(Е8!): 411,4.
Пример 16. Получение №{2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-1-[(48)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]этил}-№гидроксиформамида (16)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 2-(метилсульфонил)изоиндолина и 2,3-О-изопропилиден-Э-глицеральдегида. После очистки кристаллизацией из ЕЮАс/пентана указанное в заголовке соединение (16) получают в виде серого порошка (75 мг, выход 14%).
ВЭЖХ, К1: 2,4 мин (чистота: 98%).
ЖХ/МС, МЧЕ8Г): 371,1; М-(Е8!): 369,1.
Пример 17. Получение №(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}2-этилбутил)-№гидроксиформамида (17)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2-этилбутиральдегида. Прибавление гидроксиламина занимает 48 ч и требует использования 30 экв. После очистки кристаллизацией из ЕЮАс/сНех указанное в заголовке соединение (17) получают в виде белого порошка (490 мг, выход 64%).
ВЭЖХ, К1: 3,2 мин (чистота: 95,7%).
ЖХ/МС, М+(Е8!): 415,4; М-(Е8!): 413,3.
Пример 18. Получение №{1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-[(6-изопропил-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№гидроксиформамида (18).
Стадия а). Получение №[(4-изопропилфенил)метилен]-2,2-диметоксиэтанамина
Смесь 4-изопропилбензальдегида (25 г, 183 ммоль) и диметилацеталя аминоацетальдегида (28,9 г, 275 ммоль) в толуоле (250 мл) кипятят с азеотропной отгонкой воды в течение 13 ч. Растворитель удаляют в вакууме, получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (36 г, 83%).
ТСХ: хлороформ/метанол: (95/5): К)=0,75.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,28 (6Н, д), 2,95 (1Н, м), 3,44 (6Н, с), 3,78 (2Н, д), 4,68 (1Н, т),7,28 (2Н, д), 7,68 (2Н, д), 8,27 (1Н, с).
Стадия Ь). Получение 6-изопропилизохинолина
№[(4-Изопропилфенил)метилен]-2,2-диметоксиэтанамин (5,0 г) по каплям прибавляют к горячей концентрированной серной кислоте (50 мл) при 140°С в течение 10 мин. Смесь перемешивают при данной температуре еще 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают водным раствором ΝαΟΗ и продукт экстрагируют МТВЕ (6x75 мл). Объединенные органические слои осушают
- 30 013907 (Мд8О4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (петр. эфир/БЮАс 9/1), получают указанное в заголовке соединение в твердом виде (200 мг, 15%).
ТСХ: хлороформ/метанол: (9,5/0,5): К{=0,55.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,28 (6Н, д), 3,10 (1Н, м), 7,49 (1Н, д), 7,53 (2Н, м), 7,89 (1Н, д), 8,49 (1Н, д), 9,19 (1Н, с).
Стадия с). Получение гидрохлорида 6-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Смесь 6-изопропилизохинолина (1,8 г) и оксида платины (Ιν) (450 мг) в уксусной кислоте (60 мл) гидрируют при давлении водорода 5 кг в течение 3 суток. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в растворе НС1 (4 М в диоксане, 50 мл) и выпаривают при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в твердом виде (2,0 г, 95%). Указанную стадию повторяют дважды, чтобы гарантировать полный обмен ацетатной соли с НС1.
ТСХ: хлороформ/метанол: (9/1): К{=0,15.
Т.пл. 193,4-196°С.
1Н ЯМР (ПМ8О-Й6, 400 МГц) δ 1,18 (6Н, д), 2,86 (1Н, м), 2,97 (2Н, м), 3,37 (2Н, м), 4,19 (2Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,12 (2Н, м), 9,31 (2Н, ушир.с).
Стадия ά). Получение 6-изопропил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из гидрохлорида 6-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента ΌΙΕΑ. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (1,75 г, 73%).
ВЭЖХ, К1: 4,3 мин (чистота: 84%).
ЖХ/МС, М^Г): 254,1.
Стадия е). Получение ^{1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-[(6-изопропил-3,4дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил]этил (-Ν-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 6-изопропил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2,3-О-изопропилиден-Пглицеральдегида. После очистки кристаллизацией из ΕΐОΑс указанное в заголовке соединение (18) получают в виде белого порошка (260 мг, 41%).
ВЭЖХ, К1: 3,6 мин (чистота: 98,4%).
ЖХ/МС, М4^): 427,4; М-^): 425,4.
Пример 19. Получение №{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил}^-гидроксиформамида (19)
Стадия а). Получение №[2-(4-хлорфенил)этил]метансульфонамида
Раствор 4-хлорфенетиламина (5,0 г, 32 ммоль) и ΌΙΕΑ (6,0 мл, 35 ммоль) в безводном ЭСМ (100 мл) охлаждают до -5°С и по каплям прибавляют метансульфонилхлорид (2,75 мл, 35 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -5°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывают 1Ν водным раствором НС1 (2x100 мл) и насыщенным водным раствором ХаНСОз (100 мл). Водные слои экстрагируют ЭСМ (100 мл). Органические слои объединяют, осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают 7,4 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
ВЭЖХ, К1: 2,6 мин (чистота: 95,1%).
ЖХ/МС, М^Т): 234,1; Μ(Ε8Ι): 232,1.
- 31 013907
Стадия Ь). Получение 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Готовят раствор ^[2-(4-хлорфенил)этил]метансульфонамида (6,9 г, 29,5 ммоль) и триоксана (2,65 г, 29,5 ммоль) в безводном ОСМ (150 мл), затем по каплям прибавляют комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (12,7 мл, 102,73 ммоль). Полученную смесь 20 мин перемешивают при комнатной температуре, затем промывают водой (150 мл) и насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 (150 мл). Водные слои экстрагируют 1)СМ (100 мл). Органические слои объединяют, осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество переводят в 1)С\-1 (10 мл, частичное растворение), затем добавляют Е12О (50 мл) и пентан (50 мл). Полученный осадок отфильтровывают, промывают смесью Е12О/пентан (1/1) и пентаном, затем сушат при пониженном давлении, получают 6,0 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ВЭЖХ, Κΐ: 3,1 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е8^: 246,1.
Стадия с). Получение ^{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил} -Ν-гидроксиформамида
Готовят раствор 7-хлор-(2-метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (200 мг, 0,81 ммоль) в безводном ТНГ (6 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям прибавляют диэтилхлорфосфат (0,13 мл, 0,90 ммоль) с последующим добавлением раствора Г1НМВ8 (1 М в ТНГ, 1,8 мл, 1,8 ммоль). Через 10 мин при -78°С прибавляют раствор 2,3-О-изопропилиден-В-глицеральдегида (130 мг, 1,0 ммоль) в безводном ТНГ. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -78°С, затем 90 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 50% водный раствор NН2ΟН (2,1 мл) и полученную двухфазную смесь нагревают при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли (5 мл) и разделяют слои. Органический слой осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают желтый маслообразный остаток. Смесь муравьиной кислоты (2,4 мл) и уксусного ангидрида (0,6 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем прибавляют раствор полученного ранее масла в безводном ТНГ (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, а затем 90 мин при комнатной температуре. Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (10 мл) и нагревают при 60°С в течение 90 мин. Смесь выпаривают при пониженном давлении с получением желтого маслообразного остатка, который растворяют в ЕЮЛе (15 мл) и промывают насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 (5 мл). Органический слой осушают (Ж28О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Очистка кристаллизацией из ЕЮЛе/пентана дает 56 мг (16%) указанного в заголовке соединения (19) в виде белого порошка.
ВЭЖХ, Κΐ: 3,1 мин (чистота: 99,7%).
ЖХ/МС, М+(Е8^: 419,3; М-(Е8^: 417,3.
Пример 20. Получение №(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}2,2-диметилпропил)-№гидроксиформамида (20)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия Ь), но исходя из 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и триметилацетальдегида. После очистки кристаллизацией из ЕЮЛе/пентана указанное в заголовке соединение (20) получают в виде белого порошка (175 мг, 24%).
ВЭЖХ, Κΐ: 2,7 мин (чистота: 99%).
ЖХ/МС, М+(Е8^: 401,4; М-(Е8^: 399,4.
Пример 21. Получение ^{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1циклопентилэтил}^-гидроксиформамида (21)
- 32 013907
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из ЕЮЛе/пентана указанное в заголовке соединение (21) получают в виде белого порошка (270 мг, 34%).
ВЭЖХ, К1: 3,6 мин (чистота: 93,6%).
ЖХ/МС, Μ^δΣ): 387,3; Μ-(Ε8Σ): 385,3.
Пример 22. Получение №{(1К)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-№гидроксиформамида (22).
Стадия а). Получение 2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]этанона
Готовят раствор 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (540 мг, 2,2 ммоль) в безводном ТНГ (6 мл) и охлаждают до -78°С. Затем по каплям прибавляют раствор ΟΗΜΌδ (1 Μ в ТНГ, 4,8 мл, 4,8 ммоль). Через 25 мин добавляют 1 М раствор метил-(2К)-тетрагидрофуран-2-карбоксилата (300 мг, 2,3 ммоль) в безводном ТНГ. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 4 ч, затем 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1Ν водный раствор НС1 (5 мл) и экстрагируют Εΐ2Θ (3 x10мл). Органические слои объединяют, промывают водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), затем осушают (Μ§δΟ4) и растворители удаляют при пониженном давлении, получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество промывают минимальным количеством МеОН, получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (520 мг, 69%).
ВЭЖХ, К1: 3,4 мин (чистота: 97%).
ЖХ/МС, Μ^δΣ): 344,2; Μ'(ΕδΣ): 342,2.
Стадия Ь). Получение 2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]этанола
Готовят раствор 2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран2-ил]этанона (520 мг, 1,51 ммоль) в смеси ТΗΕ/ΜеΟΗ (соотношение 1/5, 10 мл), затем порциями прибавляют №ВН4 (86 мг, 2,27 ммоль). Полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют Е1ОЛе (50 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (4 мл). Водный слой экстрагируют Е1ОЛе (3х). Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, осушают (Μ§δΟ4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (420 мг, 80%), используемого на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ, К1: 3,1 мин (чистота: 97,9%).
ЖХ/МС, Μ^δΣ): 346,2.
Стадия с). Получение 7-хлор-2-({2-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина
Раствор 2- [(7 -хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)сульфонил] - 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]этанола (420 мг, 1,21 ммоль) и Εΐ3Ν (370 мг, 3,63 ммоль) в безводном ОСИ (5 мл) охлаждают до 0°С, затем по каплям прибавляют метансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,82 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1Ν водный раствор НС1 и экстрагируют Е1ОЛе (2х). Органические слои объединяют, осушают (Μ§δΟ4) и растворители удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (400 мг, количественно).
ВЭЖХ, К1: 3,7 мин (чистота: 94,2%).
ЖХ/МС, Μ^δΣ): 328,2.
- 33 013907
Стадия б). Получение (1В)-2-[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-N-гидрокси-1[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]этанамина и (18)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]№гидрокси-1-[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]этанамина
Готовят раствор 7-хлор-2-({2-[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (400 мг, 1,22 ммоль) в ТНР (6 мл) и прибавляют 50% водный раствор NН2ОН (1,1 мл, 18,3 ммоль). Полученную двухфазную смесь нагревают при 60°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и остаток экстрагируют Е!ОАс. Органический слой осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают желтое масло. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (сНех/ЕЮАс 35/65) позволяет разделить оба диастереомера (1В,2В) и (18,2В). Ожидаемый (18,2В) изомер был получен как основной продукт (150 мг, 34%).
ВЭЖХ, В!: 2,4 мин (чистота: 90,4%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 361,3.
Ожидаемый (1В,2В) изомер был получен как минорный продукт (80 мг, 18%).
ВЭЖХ, В!: 2,6 мин (чистота: 72%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 361,2.
Стадия е). Получение N-{(1В)-2-[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2В)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-№ гидроксиформамида
Смесь муравьиной кислоты (0,5 мл) и уксусного ангидрида (0,125 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем прибавляют раствор (1В)-2-[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-Nгидрокси-1-[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]этанамина (80 мг, 0,22 ммоль) в безводном ТНР (5 мл) и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (5 мл) и нагревают при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. После очистки кристаллизацией из ЕЮАс/пентана получают указанное в заголовке соединение (22) в виде белого порошка (37 мг, 43%).
ВЭЖХ, В!: 3,0 мин (чистота: 94,1%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 389,3; М-(Е81): 387,3.
Пример 23. Получение №{(18)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2В)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-№гидроксиформамида (23)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из (18)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-№гидрокси-1-[(2В)тетрагидрофуран-2-ил]этанамина. После очистки кристаллизацией из Е!ОАс/пентана указанное в заголовке соединение (23) получают в виде белого порошка (99 мг, 61%).
ВЭЖХ, В!: 2,9 мин (чистота: 96%). ЖХ/МС, М+(Е81): 389,3; М-(Е81): 387,3.
Пример 24. Получение №((28)-1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2,3-дигидроксипропил)-№гидроксиформамида (24)
он
Готовят раствор Ν- !2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)сульфонил]-'1-[(48)-2.2диметил-'1.3-диоксолан-4-ил]этил φΝ-гидроксиформамида (100 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (1 мл) и воде (2 мл), затем добавляют 1Ν водный раствор НС1 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором №НСО3
- 34 013907 (10 мл) и экстрагируют ΕΐΟΑο (3x10 мл). Органические слои объединяют. осушают (Νη2^Ο.|) и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток переводят в пентан и осаждают беловатое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают. промывают пентаном и сушат при пониженном давлении. получают 15 мг (17%) указанного в заголовке соединения (24) в виде беловатого порошка.
ВЭЖХ. К1: 1.9 мин (чистота: 92.9%).
ЖХ/МС. М+(Е81): 405.4; Μ-(Ε8Ι): 403.3.
Пример 25. Получение №(1-циклопентил-2-{[(б-(трифторметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил } этил }-Ν- гидроксиформамида (25).
Стадия а). Получение 2-(метилсульфонил)-б-(трифторметил)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 1. стадия а). но исходя из гидрохлорида б-трифторметил-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента ΏΙΕΑ. После очистки кристаллизацией из ΕΐΟΑο/пентана указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого порошка (4.0 г. 78%).
ВЭЖХ. К1: 2.15 мин (чистота: 99.2%).
ЖХ/МС. Μ-(Ε8Ι): 280.2.
Стадия Ъ). Получение №(1-циклопентил-2-{[б-(трифторметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил } эти. ι )-Ν-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 1. стадия Ъ). но исходя из 2-(метилсульфонил)-б-(трифторметил)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из ΕΐΟΑο/пентана указанное в заголовке соединение (25) получают в виде белого порошка (335 мг. 45%).
ВЭЖХ. КГ 3.7 мин (чистота: 99.4%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 421.4; Μ-(Ε8Ι): 419.3.
Пример 2б. Получение №(1-{[(5-фтор-1.3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]метил}-3.3диметилбутил )-Ν-гидроксиформамида (2б).
Стадия а). Получение 5-фтор-2-(метилсульфонил)изоиндолина
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 1. стадия а). но исходя из гидрохлорида 5-фтор-2.3-дигидро-1Н-изоиндола и одного дополнительного эквивалента ΏΙΕΑ. После очистки кристаллизацией из ОСМ/1УО указанное в заголовке соединение получают в виде серого порошка (530 мг. 43%).
ВЭЖХ. КГ 2.2 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 21б.1.
Стадия Ъ). Получение №(1-{[(5-фтор-1.3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]метил}-3.3диметилбутил )-Ν- гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 19 стадия с). но исходя из 5-фтор-2-(метилсульфонил)изоиндолина и 3.3-диметилбутиральдегида. После очистки кристаллизацией из ΕΐΟΑο/еНех указанное в заголовке соединение (2б) получают в виде белого порошка (210 мг. 39%).
ВЭЖХ. КГ 3.3 мин (чистота: 99.1%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 359.3; Μ-(Ε8Ι): 357.3.
- 35 013907
Пример 27. Получение Х-гидрокси-Х-((18)-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-Х-гидроксиформамида (27).
Стадия а). Получение 2-(метилсульфонил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из гидрохлорида 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента ΌΣΕΑ. После очистки кристаллизацией из смеси Е!2О/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (2,0 г, 80%).
ВЭЖХ, К!: 4,0 мин (чистота: 100%).
Стадия Ь). Получение 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил] сульфонил} этанона
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия а), но исходя из 2-(метилсульфонил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После очистки кристаллизацией из Е!2О указанное в заголовке соединение (26) получают в виде беловатого порошка (290 мг, 54%).
ВЭЖХ, К!: 3,7 мин (чистота: 88,5%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ζ): 378,3; Μ’(Ε8Ζ): 376,3.
Стадия с). Получение 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизо-
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия Ь), но исходя из 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]}этанона. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде бледножелтого масла (288 мг, 99%) и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ, К!: 3,3 мин (чистота: 90,4%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ζ): 380,7.
Стадия ά). Получение 2-({2-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)-7-(трифторметил)-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия с), но исходя из 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}этанола. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде коричневого масла (190 мг, 69%) и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ, К!: 3,9 мин (чистота: 84,3%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ζ): 362,3.
Стадия е). Получение смеси (1К)-Х-гидрокси-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[(7-трифторметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил]сульфонил}этанамида и (18)-Х-гидрокси-1 -[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]-2-{[(7-(трифторметил)-3,4-дигидроизокинолин-2(1Н)-ил]сульфонил} этанамида
(1В2Н) (13,2Н)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия с), но исходя из 2-({2-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (сНехЖЮАс 35/65) позволяет разделить оба диастереомера (1К,2К) и (18,2К).
- 36 013907
Ожидаемый (18,2К) изомер был получен как основной продукт (150 мг, 53%).
ВЭЖХ (254 нм), К!: 2,7 мин (чистота: 83%). ЖХ/МС, Μ+(Ε8Σ): 395,4.
Ожидаемый (1К,2К) изомер был получен как минорный продукт (55 мг, 19%).
ВЭЖХ (254 нм), К!: 3,3 мин (чистота: 51%). ЖХ/МС, Μ+(Ε8Σ): 395,4; Μ-(Ε8Σ): 393,4.
Стадия ί). Получение №гидрокси-У-((18)-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-Ы-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из (18)-У-гидрокси-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил] сульфонил} этанамида. После очистки кристаллизацией из смеси Е!ОАс/пентан указанное в заголовке соединение (27) получают в виде белого порошка (73 мг, 45%).
ВЭЖХ, К!: 3,1 мин (чистота: 99,3%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Σ): 423,3; Μ-(Ε8Σ): 421,3.
Пример 28. Получение №(1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-У-гидроксиформамида (28)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 2-(метилсульфонил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2,3-О-изопропилиден-П-глицеральдегида. После очистки кристаллизацией из Е!ОАс/сНех указанное в заголовке соединение (28) получают в виде белого порошка (72 мг, 11%).
ВЭЖХ, К!: 3,9 мин (чистота: 90,3%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Σ): 453,3; Μ-(Ε8Σ): 451,3.
Пример 29. Получение №{(18)-2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-1-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]этил |-\-гидроксиформамида (29).
Стадия а). Получение 2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил] этанона
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия а), но исходя из 5-фтор-2-(метилсульфонил)изоиндолина. После очистки кристаллизацией из Ε!2Ο указанное в заголовке соединение получают в виде серого порошка (89 мг, 38%).
ВЭЖХ, К!: 2,8 мин (чистота: 97,4%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Σ): 314,2; ΝΤ (Ε8Σ): 312,2.
Стадия Ъ). Получение 2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил)этанола
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия Ъ), но исходя из 2-[5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил] этанона. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде серого твердого вещества (78 мг, 86%) и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ, К!: 2,5 мин (чистота: 92,3%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8Σ): 316,2.
- 37 013907
Стадия с). Получение 5-фтор-2-({2-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)изоиндолина.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия с), но исходя из 2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-1-[(2Κ)-тетрагидрофуран-2ил]этанола. Неочищенное соединение, указанное в заголовке, получают в виде коричневого масла (69 мг, 94%) и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ, Κΐ: 3,2 мин (чистота: 76,8%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 298,2.
Стадия ά). Получение (^^-[(б-фтор-Ю-дигидро^Н-изоиндол^-илХульфонил^^гидрокси-П [(2Κ)-тетрагидрофуран-2-ил]этанамина и (18)-2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-Хгидрокси-1-[(2Κ)-тетрагидрофуран-2-ил]этанамина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия ά), но исходя из 5-фтор-2-({2-{(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)изоиндолина. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (сНех/ЕЮАс 35/65) позволяет разделить оба диастереомера (1К,2К) и (18,2К). Ожидаемый (18,2К) изомер был получен как основной продукт (28 мг, 39%).
ВЭЖХ, Κΐ: 1,9 мин (чистота: 74%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 331,2.
Ожидаемый (1Κ, 2Κ) изомер был получен как минорный продукт (21 мг, 29%).
ВЭЖХ, Κΐ: 2,0 мин (чистота: 69%).
Стадия е). Получение N-{(18)-2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-1-[(2Κ)тетрагидрофуран-2-ил]этил}-Х-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из (18)-2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]-N-гидрокси-1-[(2Κ)-тетрагидрофуран-2-ил)этанамина. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАс/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого порошка (12 мг, 40%).
ВЭЖХ, Κΐ: 2,3 мин (чистота: 90,6%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 359,2; М^ЕЭД: 357,2.
Пример 30. Получение №[2,2-диметил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}метил)-гепт-4-ин-1-ил]-Х-гидроксиформамида (30).
Стадия а). Получение этил-2,2-диметилгепт-4-иноата
О
К раствору 1ПЭА (146 мл, 291 ммоль, 2 М в ΤΙ 11') при -78°С в атмосфере азота добавляют раствор этилизобутирата (33,9 г, 291 ммоль) в безводном ТНР (100 мл) и смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. К смеси в течение 20 мин медленно прибавляют 2-пентинилхлорид (25 г, 243 ммоль). Реакционную смесь в течение 12 ч медленно нагревают до комнатной температуры. Прибавляют воду (200 мл) и продукт экстрагируют Εΐ2О (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли и осушают (М§8О4). Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэшхроматографией на силикагале (петр. эфир/ЕЮАс 9/1), получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (29 г, 66%).
ТСХ: петр. эфир/ЕЮАс (8/2): ^=0,75.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,11 (3Н, т), 1,24 (6Н, с), 2,15 (2Н, м), 2,38 (2Н, с), 4,14 (2Н, м).
- 38 013907
Стадия Ъ). Получение 2,2-диметилгепт-4-ин-1-ола
К суспензии Ь1Л1Н4 (7,4 г, 194 ммоль) в безводном Е12О (200 мл) при 0°С медленно в течение 30 мин прибавляют раствор этил-2,2-диметилгепт-4-иноата (29 г, 159 ммоль) в безводном Е12О (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Медленно добавляют 10% водный раствор \аО11 (35 мл). Отфильтровывают твердую фазу. Фильтрат промывают насыщенным раствором соли, осушают (Мц8О.|) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (20 г, 89%).
ТСХ: петр. эфир/ЕЮЛе (8/2): Κί=0,3.
3,14 (2Н, с).
Стадия с). Получение 2,2-диметил-гепт-4-иналя
О.
К раствору оксалилхлорида (27 г, 214 ммоль) в безводном ОСМ (300 мл) при -78°С в атмосфере азота прибавляют безводный ОМ80 (33,4 г, 428 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин. В течение 25 мин медленно прибавляют раствор 2,2-диметилгепт-4-ин-1-ола (20 г, 142 моль) в безводном ОСМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч, гасят добавлением ТЕА (1б5 мл, 1,14 моль) и разбавляют водой (700 мл). Органический слой отделяют и промывают 1,5 М водным раствором НС1 (200 мл), водой и насыщенным раствором соли. Органический слой осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневой жидкости (1б,5 г, 87%).
ТСХ: петр. эфир/ЕЮАе (8/2): Вщ0,75.
1Н ЯМР (СБСЬ, 400 МГц) δ 1,11 (9Н, м), 2,15 (2Н, м), 2,31 (2Н, с), 9,54 (1Н, с).
Стадия ά). Получение №[2,2-диметил-1-({[б-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил } метил)-гепт-4-ин-1-ил]-Х-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 2-(метилсульфонил)-б-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2,2-диметилгепт-4иналя. После очистки кристаллизацией из Е1ОАе указанное в заголовке соединение (30) получают в виде бежевого порошка (700 мг, 38%).
ВЭЖХ, В1: 4,8 мин (чистота: 99,5%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 4б1,4; М-(Е81): 459,8.
Пример 31. Получение №[2,2-диметил-3-фенил-1-({[б-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]сульфонил}метилпропил)-Х-гидроксиформамида (31) о
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 2-(метилсульфонил)-б-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2,2-диметил-3фенилпропаналя. После счистки кристаллизацией из смеси ЕЮАе/пентан указанное в заголовке соединение (31) получают в виде белого порошка (400 мг, 39%).
ВЭЖХ, В1: 5,0 мин (чистота: 100%). ЖХ/МС, М+(Е81): 485,3; М-(Е81): 483,4.
Пример 32. Получение №гидрокси-Х-((1В)-1-[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил] сульфонил } этил)-формамида (32)
О
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из (1В)-Х-гидрокси-1-[(2В)-терагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохи
- 39 013907 нолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этанамина. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАс/пентан указанное в заголовке соединение (32) получают в виде белого порошка (45 мг, 76%).
ВЭЖХ, К): 3,2 мин (чистота: 77%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 423,4; М-(Е81): 421,3.
Пример 33. Получение №гидрокси-№[1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}-3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропил]-формамида (33).
Стадия а). Получение 7-метокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из гидрохлорида 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента Э1ЕА. После очистки кристаллизацией из смеси Е12О/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-оранжевого порошка (0,9 г, 72%).
ВЭЖХ, К1: 2,5 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 242,2.
Стадия Ь). Получение №((2Е)-3-(2-фурил)-1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}проп-2-ен-1-ил)^-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 7-метокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 3-(2-фурил)акролеина. После очистки препаративной ВЭЖХ (колонка ^а!егз Х1егга, градиент вода/ΑСN от 95/5 до 0/100) указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (33 мг, 6%).
ВЭЖХ, К1: 3,3 мин (чистота: 87,7%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 407,2; М-(Е81): 405,3.
Стадия с). Получение №гидрокси-№[1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-тетрагидрофуран-2-ил)пропил]формамида
о
Раствор №((2Е)-3-(2-фурил)-1-({[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}проп-2-ен-1-ил)^-гидроксиформамида (30 мг, 0,073 ммоль) в МеОН (3 мл) гидрируют над 10% Ρά/С при давлении водорода 5 бар в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение (33) в виде бесцветного масла (10 мг, 33%).
ВЭЖХ, К1: 3,2 мин (чистота: 84,3%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 413,3; М-(Е81): 411,2.
Пример 34. Получение ^(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2этилбутил)^-гидроксиформамида (34).
Стадия а). Получение ^[2-(3,4-дихлорфенил)этил]метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия а), но исходя из 3,4-дихлорфенетиламина. После очистки кристаллизацией из смеси Е12О/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (1,41 г, 99%).
ВЭЖХ, К1: 3,7 мин (чистота: 97,5%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 268,0; М-(Е81): 266,1.
Стадия Ь). Получение 6,7-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия Ь), но исходя из №[2-(3,4-дихлорфенил)этил]метансульфонамида. Получают неочищенный продукт в виде
- 40 013907 смеси 6,7-дихлор- и 7,8-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с соотношением 2,3:1. После очистки кристаллизацией из 1РгОН (40 мл/г неочищенного продукта) чистое указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (1,93 г, 37%).
ВЭЖХ, К1: 3,4 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 280,1.
Стадия с). Получение №(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2этилбутил)^-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 6,7-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2-этилбутиральдегида. Прибавление гидроксиламина занимает 48 ч и требует использования 22 экв. После очистки кристаллизацией из ЕЮЛс указанное в заголовке соединение (34) получают в виде белого порошка (270 мг, 53%).
ВЭЖХ, К1: 3,9 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 423,3; М-(Е81): 421,2.
Пример 35. Получение №(2-этил-1-{[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бутил )-Ν-гидроксиформамида (35)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 6-изопропил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2-этилбутиральдегида. Прибавление гидроксиламина занимает 48 ч и требует использования 22 эквивалентов. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (35) получают в виде белого порошка (79 мг, 17%).
ВЭЖХ, К1: 4,7 мин (чистота: 95,4%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 397,4; М-(Е81): 395,3.
Пример 36. Получение ^(1-{[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2этидбутид )-\-гидроксиформамида (36).
Стадия а). Получение 7-бром-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из гидрохлорида 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента Э1ЕЛ. Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка (1,75 г, 75%).
ВЭЖХ, К1: 3,1 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 292,1.
Стадия Ъ). Получение ^(1-{[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2этилбутил)^-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 7-бром-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2-этилбутиральдегида. Прибавление гидроксиламина занимает 48 ч и требует использования 22 экв. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (36) получают в виде белого порошка (256 мг, 49%).
ВЭЖХ, К1: 4,4 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 435,2; М-(Е81): 433,1.
- 41 013907
Пример 37. Получение №[2-этил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}метил)бутил]-№гидроксиформамида (37)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия: с), но исходя из 2-(метилсульфонил)-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2-этилбутиральдегида. Прибавление гидроксиламина занимает 48 ч и требует использования 22 экв. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (37) получают в виде белого порошка (233 мг, 46%).
ВЭЖХ, К.1: 4,5 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 423,4; М-(Е81): 421,3.
Пример 38. Получение №(2-этил-1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бути, ι )-Ν-гидроксиформамида (38)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 7-метокси -2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 2-этилбутиральдегида. Прибавление гидроксиламина занимает 48 ч и требует использования 22 экв. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (38) получают в виде белого порошка (84 мг, 18%).
ВЭЖХ, К.1: 3,9 мин (чистота: 99,8%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 385,3; М-(Е81): 383,3.
Пример 39. Получение №(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2мети.п 1ро11ил)-Ν-гидроксиформамида (39)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 6,7-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и изобутиральдегида. После очистки кристаллизацией из ЕЮЛс указанное в заголовке соединение (39) получают в виде белого порошка (204 мг, 43%).
ВЭЖХ, К.1: 4,1 мин (чистота: 99,2%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 395,2; М-(Е81): 393,2.
Пример 40. Получение №(3,3-диметил-1-{[(7-пропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}бутил)-№гидроксиформамида (40).
Стадия а). Получение трет-бутил-7-пропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
К смеси трет-бутил-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (2,2 г, 8 ммоль) в безводном ОМЕ (20 мл) прибавляют карбонат калия (2,43 г, 17 ммоль), а затем -пропилиодид (4,42 г, 26 ммоль). Смесь перемешивают при 75°С в течение 16 ч, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮЛс (50 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой осушают (М§804), а затем растворитель удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (2,2 г, 88%) и используют его на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ТСХ: хлороформ/метанол: (9/1): Кщ0,75.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,04 (3Н, т), 1,50 (9Н, с), 1,81 (2Н, м), 2,76 (2Н, м), 3,62 (2Н, м), 3,91 (2Н, м), 4,54 (2Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,74 (1Н, д), 7,04 (1Н, д).
Стадия Ъ). Получение гидрохлорида 7-пропокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
- 42 013907
К раствору НС1 (2 М в диоксане, 40 мл) прибавляют трет-бутил-7-пропокси-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (2,2 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,7 г, 97%).
ТСХ: хлороформ/метанол: (9/1): В(=0,15.
Стадия с). Получение 2-(метилсульфонил)-7-пропокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из гидрохлорида 7-пропокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента [)!ЕЛ. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (сНех/ЕЮЛс) указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (2,0 г, 95%).
ВЭЖХ, В!: 4,0 мин (чистота: 99,6%).
ЖХ/МС, М+(ЕМ): 270,1.
Стадия е). Получение №(3,3-диметил-1-{[(7-пропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}бутил)-№гидроксиформамида
О
Готовят раствор 2-(метилсульфонил)-7-пропокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (270 мг,
1,0 ммоль) в безводном ΤΙΙΙ' (15 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют диэтилхлорфосфат (0,14 мл, 1,0 ммоль), затем прибавляют раствор ΡίΙ 1МЮ8 (1 М в ΤΙ ΙΡ, 2,2 мл, 2,2 ммоль). Через 5 мин при
0°С добавляют 3,3-диметилбутиральдегид (140 мкл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют 50% водный раствор N1РО11 (0,88 мл, 15 ммоль) и образовавшуюся двухфазную смесь нагревают при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли (5 мл) и разделяют слои. Органический слой осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением масла. Смесь муравьиной кислоты (2,8 мл) и уксусного ангидрида (0,7 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем прибавляют раствор полученного ранее масла в безводном ТИР (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (10 мл) и нагревают при 60°С в течение 2 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении с получением твердого остатка. Очистка кристаллизацией из Е!ΟЛс/сНеx дает 186 мг (45%) указанного в заголовке соединения (40) в виде белого порошка.
ВЭЖХ, В!: 3,9 мин (чистота: 98,2%). ЖХ/МС, М+(ЕМ): 413,4; М-(ЕМ): 411,3.
Пример 41. Получение №(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3,3диметилбутил)-№гидроксиформамида (41)
о
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После очистки кристаллизацией из Е!ΟЛс/сНеx указанное в заголовке соединение (41) получают в виде желтого порошка (181 мг, 46%).
ВЭЖХ, В!: 3,7 мин (чистота: 99,6%). ЖХ/МС, М+(ЕМ): 389,3; М-(ЕМ): 387,3.
Пример 42. Получение №(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3,3диметилбутил )-Ν-гидроксиформамида (42)
СГ
о
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 6,7-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После очистки кристаллизацией из Е!ΟЛс/сНеx указанное в заголовке соединение (42) получают в виде белого порошка (198 мг,
- 43 013907
47%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,9 мин (чистота: 98,8%).
ЖХ/МС, Μ^δΣ): 423,3; М (Ηδ!): 421,2.
Пример 43. Получение №[3,3-диметид-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}метил)бутил]-№гидроксиформамида (43)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 2-(метилсульфонил)-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После очистки кристаллизацией из ЕЮАе/еНех указанное в заголовке соединение (43) получают в виде желтого порошка (47 мг, 36%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,9 мин (чистота: 100%). ЖХ/МС, Μ+(ΕδI): 423,3; М (ΗδΗ: 421,3.
Пример 44. Получение трет-бутил (2ВА)-2-{(^К)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]-1-[формил(гидрокси)амино]этил}пирролидин-1-карбоксилата (44).
Стадия а). Получение смеси трет-бутил-2-{(Е)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]винил}пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил-2-{(2)-2-[(6,7-дихлор-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]винил} пирролидин-1-карбоксилата
Готовят раствор 6,7-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (600 мг, 2,14 ммоль) в безводном ТНГ (5 мл) и охлаждают до -78°С. Затем по каплям прибавляют раствор ^^ΗΜ^δ (1 Μ в ТНГ, 4,7 мл, 4,7 ммоль) с последующим прибавлением диэтилхлорфосфата (0,31 мл, 2,14 ммоль). Через 30 мин при -78°С добавляют раствор трет-бутилового эфира 2-формил-пирролидин-1карбоновой кислоты (512 мг, 2,57 ммоль) в безводном ТНГ (1 мл). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАе, затем промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой осушают (Μ^δΟ4) и растворители удаляют при пониженном давлении, получают бесцветное масло. После очистки флэшхроматографией на силикагеле (еНех/ЕЮАе, градиент от 85/15 до 70/30) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, состоящего из смеси Е/2-изомеров (616 мг, 62%, соотношение 3/2).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,7 и 4,8 мин (общая чистота: 94%).
ЖХ/МС, Μ^δΣ): 461,3; Μ (ΗδΗ: 458,8.
Стадия Ь). Получение трет-бутил (2^)-2-[(1^)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]-1-(гидроксиламино)этил]пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил (2Κδ)-2-[(1δΚ)-2-[(6,7дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)сульфонил]-1 -(гидроксиамино)этил]пирролидин-1 карбоксилата
(1В8,2В8) (18В, 2В8)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия б), но исходя из трет-бутил-2-{2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]винил}пирролидин-1-карбоксилата (смесь Е- и Ζ-изомеров. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (градиент еНех:ЕЮАе от 4/1 до 1/1) позволяет разделить обе пары диастереомеров (1Κδ,2Κδ) и (1δΚ,2Κδ).
Ожидаемое син-соединение (1δΚ,2Κδ) было получено в виде бесцветного масла (200 мг, 31%). ВЭЖХ, Κΐ: 3,7 мин (чистота: 93,1%).
ЖХ/МС, Μ+(ΕδI): 494,4; Μ (ΗδΗ: 492,2.
Ожидаемое антисоединение (1Κδ, 2Κδ) было получено в виде бесцветного масла (260 мг, 40%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,7 мин (чистота: 73%).
ЖХ/МС, Μ+(ΕδI): 494,4.
Стадия с). Получение трет-бутил (2^)-2-{(^К)-2-[(6,1-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)
- 44 013907 ил)сульфонил]-1-[формил(гидрокси)амино]этил}пирролидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из трет-бутил (2К8)-2-[(18К)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1(гидроксиламино)этил]пирролидин-1-карбоксилата. После очистки кристаллизацией из смеси ΕΙ^Α^^μ^ указанное в заголовке соединение (44) получают в виде белого порошка (120 мг, выход 60%).
ВЭЖХ, К1: 4,0 мин (чистота: 94,1%).
ЖХ/МС, М*^): 522,3; \Γ(Ε8Ι): 520,3.
Пример 45. Получение N-гидрокси-N-{(18)-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}формамида (45).
Стадия а). Получение 2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]этанона
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия а), но исходя из 6-изопропил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После очистки кристаллизацией из смеси ΕΦΑ^^μ^ указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка (227 мг, 40%).
ВЭЖХ, К1: 4,0 мин (чистота: 76,5%).
ЖХ/МС, М*^): 352,3; \Γ(Ε8Ι): 350,3.
Стадия Ь). Получение 2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]этанола
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия Ь), но исходя из 2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]этанона. Указанное в заголовке неочищенное соединение получают в виде желтого твердого вещества (200 мг, 8 8%) и без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.
ВЭЖХ, К1: 4,3 мин (чистота: 85,6%).
ЖХ/МС, М*^): 354,3.
Стадия с). Получение смеси 6-изопропил-2-({2-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия с), но исходя из 2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]этанола. Указанное в заголовке неочищенное соединение получают в виде коричневого масла (162 мг, 85%) и без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.
ВЭЖХ, К1: 4,1 мин (чистота: 89,2%).
ЖХ/МС, М^ЗТ): 336,3.
- 45 013907
Стадия ά). Получение (18)-Ы-гидрокси-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]этанамина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия ά), но исходя из 6-изопропил-2-({2-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (сНех^ЮАс, градиент от 3/1 до 1/3) дает только ожидаемый (18,2К)-диастереоизомер (34 мг, 19%).
ВЭЖХ, К!: 3,0 мин (чистота: 86,3%).
ЖХ/МС, Μ+(Ε8^: 369,3.
Стадия е). Получение Х-гидрокси-№-{(18)-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}формамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из (18)-Ы-гидрокси-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]этанамина. После очистки кристаллизацией из смеси Ε!ОΑс/пентан указанное в заголовке соединение (45) получают в виде белого порошка (18 мг, 49%).
ВЭЖХ, К!: 4,0 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, Μ^Εδ^: 397,3; Μ-(Ε8η: 395,3.
Пример 46. Получение трет-бутил (2К8)-2-{(1К8)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]-1-[формил(гидрокси)амино]этил}пирролидин-1-карбоксилата (46)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из трет-бутил (2К8)-2-[(1К8)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1(гидроксиламино)этил]пирролидин-1-карбоксилата. После очистки кристаллизацией из смеси Ε!ОΑс/пентан указанное в заголовке соединение (46) получают в виде белого порошка (210 мг, 79%).
ВЭЖХ, К!: 4,4 мин (чистота: 91,9%).
ЖХ/МС, \·1'(Ε8!): 522,3; Μ-(Ε8η: 520,3.
Пример 47. Получение Х-гидрокси-Н-(1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)формамида (47).
Стадия а). Получение 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил )-3,4-дигидроизо-
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия а), но исходя из 2-(метилсульфонил)-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После очистки кристаллизацией из смеси Ε!ОΑс/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка (220 мг, 36%).
ВЭЖХ, К!: 3,7 мин (чистота: 76,8%).
ЖХ/МС, \·1'(Ε8!): 378,2; Μ-(Ε8η: 376,2.
- 46 013907
Стадия Ь). Получение 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизо-
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия Ь), но исходя из 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил} этанона. Неочищенное соединение получают в виде белого твердого вещества (170 мг, 77%) и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ, Κΐ: 4,0 мин (чистота: 86%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 380,2.
Стадия с). Получение смеси 2-({2-[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)-6(трифторметил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия с), но исходя из 1-[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил} этанола. Неочищенное соединение получают в виде коричневого твердого вещества (163 мг, 100%) и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ, Κΐ: 4,6 мин (чистота: 90,1%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 362,2.
Стадия б). Получение ^гидрокси-1-[(2К.)-тетрагидрофуран-2-ил ]-2-{[6-(трифторметил )-3,4дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил] сульфонил } этанамина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия б), но исходя из 2-({2-[(2В)-тетрагидрофуран-2-ил]винил}сульфонил)-6-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолина (смесь Е- и Ζ-изомеров). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (сНех/Е1ОАс, градиент от 3/1 до 1/3) дает указанное в заголовке соединение в виде белого порошка, состоящее из смеси обоих диастереомеров (1Κ,2Κ) и (18,2Κ) (40 мг, 22%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 395,4.
Стадия е). Получение ^гидрокси-№(1-[(2К.)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил] сульфонил } этил)формамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 22 стадия е), но исходя из №гидрокси-1-[(2К.)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-[[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)сульфонил}этанамина. После очистки кристаллизацией из смеси Е1ОАс/пентан получают указанное в заголовке соединение (47) в виде белого порошка (33 мг, 77%), состоящее из смеси обоих (1Κ,2Κ)- и (18,2Κ)-диастереомеров (соотношение 1/1).
ВЭЖХ (градиент 20 мин, ЕЕ8Э-детектор), Κΐ: 13,2 и 13,4 мин (общая чистота: 94%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 423,3; М-(Е81): 421,1.
- 47 013907
Пример 48. Получение №(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3гидроксипропил )-Ν-гидроксиформамида (48).
Стадия а). Получение №(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил)сульфонил]метил}пропил)-Ы- гидроксиформамида
о
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-пропаналя. Указанное в заголовке неочищенное соединение получают в виде желтого масла (238 мг, количественно) и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХ/МС, М+(ЕЗГ: 477,0; М^ЕЗ!): 475,3.
Стадия Ь). Получение №(Г{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3гидроксипропил )-Ν-гидроксиформамида
Готовят раствор Ν-(3-{ [трет-бутил (диметил) силил] окси }-1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)ил)сульфонил]метил}пропил)-№гидроксиформамида (238 мг) в ΤΗΡ (5 мл) и добавляют фторид тетрабутиламмония (1 М в ΤΗΡ, 0,5 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е1ОАс и промывают водой. Органический слой осушают (МдЗО4) и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением масла. После очистки кристаллизацией из Е1ОАс/сНех указанное в заголовке соединение (48) получают в виде желтого порошка (17 мг, общий выход 10%),
ВЭЖХ, Κΐ: 2,9 мин (чистота: 74%).
ЖХ/МС, М+(ЕЗГ: 363,1; МДЕЗр: 361,1.
Пример 49. Получение №[2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-Г (гидроксиметил)этил]-Ы-гидроксиформамида (49)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 6,7-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и гликолевого альдегида. После очистки кристаллизацией из ЭСМ/ЕЦО указанное в заголовке соединение (49) получают в виде белого порошка (123 мг, 27%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,3 мин (чистота: 94,1%).
ЖХ/МС, М+(ЕЗГ: 383,1; М^ЕЗ!): 381,0.
Пример 50. Получение №[Г({[7-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-2-метилпропил]-№гидроксиформамида (50).
Стадия а). Получение 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Готовят смесь 7-бром-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,90 г, 10,0 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (2,10 г, 15,0 ммоль), безводного карбоната калия (4,15 г, 30,0 ммоль) и трифенилфосфина (525 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (20 мл) и 1,4-диоксане (10 мл). Барботируют аргон в течение 10 мин, затем добавляют Рб(ОАс)2 (112 мг, 0,50 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЦО (50 мл) и полученную суспензию фильтруют через подушку целита. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЦО и промывают водой (3х) и насыщенным раствором соли. Органический слой осушают (МдЗО4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают черное масло. После очистки флэшхроматографией на силикагале (сНех/ЕЮАс, градиент от 3/1 до 3/2) указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (2,50 г, 82%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,4 мин (чистота: 98,8%).
ЖХ/МС, М+(ЕЗГ: 306,2.
- 48 013907
Стадия Ь). Получение №[1-({[7-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил}метил)-2-метилпропил]-№гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и изобутиральдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛе/пентан указанное в заголовке соединение (50) получают в виде белого порошка (319 мг, 63%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,6 мин (чистота: 99,2%).
ЖХ/МС, М+(Е8/ 421,3; М’(Е8Т): 419,1.
Пример 51. Получение №гидрокси-№(1-{[(7-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}-3-метилбутил)формамида (51).
Стадия а). Получение трет-бутил-7-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия а), но исходя из изопропилиодида. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (1,2 г, 48%).
ТСХ: хлороформ/метанол: (9/1): /=0,75.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,33 (6Н, д), 1,50 (9Н, с), 2,76 (2Н, м), 3,64 (2Н, м), 4,52 (3Н, м), 6,64 (1Н, с), 6,74 (1Н, д), 7,04 (1Н, д).
Стадия Ь). Получение гидрохлорида 7-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из трет-бутил-7-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (750 мг, 96%).
ТСХ: хлороформ/метанол: (9/1): /=0,15.
1Н ЯМР (ПМ8О-/, 400 МГц) δ 1,24 (6Н, д), 2,90 (2Н, м), 3,32 (2Н, м), 4,17 (2Н, м), 4,56 (1Н, м), 6,77 (1Н, с), 6,80 (1Н, д), 7,09 (1Н, д), 9,54 (2Н, ушир.с).
Стадия с). Получение 7-изопропокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, стадия а), но исходя из гидрохлорида 7-изопропокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента ЭГЕА. После очистки кристаллизацией из смеси Е!2О/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого порошка (1,22 г, 79%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,9 мин (чистота: 99,9%).
ЖХ/МС, М+(Е8/ 270,1.
Стадия ά). Получение №гидрокси-№(1-{[(1-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}-3-метилбутил)формамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-изопропокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и изовалеральдегида.
После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАе/пентан указанное в заголовке соединение (51) получают в виде белого порошка (276 мг, 58%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,5 мин (чистота: 98,8%).
ЖХ/МС, М+(Е8/ 399,3; М’(Е8Т): 397,2.
- 49 013907
Пример 52. Получение №[2-[(7-фтор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-(3-фурил)этил]^-гидроксиформамида (52).
Стадия а). Получение 7-фтор-2-(метилсульфонил)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина
V ъ
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 1. стадия а). но исходя из гидрохлорида 7-фтор-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина и одного дополнительного эквивалента ΌΙΕΑ. После очистки кристаллизацией из смеси Ε^Ο/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого порошка (2.1 г. 80%).
ВЭЖХ. КС: 2.5 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 230.1.
Стадия Ъ). Получение ^[2-[(7-фтор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-(3-фурил)этил]^-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 40 стадия е). но исходя из 7-фтор-2-(метилсульфонил)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина и 3-фуральдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ΕΐΟΑο/Εΐ2Ο указанное в заголовке соединение (52) получают в виде белого порошка (248 мг. 5б%).
ВЭЖХ. КС: 3.3 мин (чистота: 98.7%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 3б9.1; Μ-(Ε8Ι): 3б7.1.
Пример 53. Получение №{1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-[(7-фтор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил}^-гидроксиформамида (53)
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 40 стадия е). но исходя из 7-фтор-2-(метилсульфонил)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина и 1-бензилпиперидин-4карбальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ΕΐΟΑο/пентан указанное в заголовке соединение (53) получают в виде беловатого порошка (293 мг. 51%).
ВЭЖХ. КС: 2.9 мин (чистота: 97.4%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 47б.4; М (Ε8Ι): 474.0.
Пример 54. Получение ^[1-{[(7-трет-бутил-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3(метилтио)пропил]-№гидроксиформамида (54).
Стадия а). Получение №[2-(4-трет-бутилфенил)этил]метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 19 стадия а). но исходя из 4-(трет-бутил)фенетиламина. После очистки кристаллизацией из смеси ОСХ-ГНьС)·· пентан указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (5.9 г. 82%).
ВЭЖХ. КС: 4.3 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 25б.2; Μ-(Ε8Ι): 254.2.
Стадия Ъ). Получение 7-трет-бутил-2-(метилсульфонил)-1.2.3.4-тетрагидроизохинолина
Указанное в заголовке соединение получают. следуя методике. описанной в примере 19 стадия Ъ).
но исходя из №[2-(4-трет-бутилфенил)этил]метансульфонамида. После очистки кристаллизацией из смеси ^СΜ/Εΐ2Ο/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (910 мг. 87%).
ВЭЖХ. КС: 4.б мин (чистота: 98.4%).
ЖХ/МС. Μ+(Ε8Ι): 2б8.2.
- 50 013907
Стадия с). Получение №[1-{[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3(метилтио)пропил]^-гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-трет-бутил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 3-(метилтио)пропиональдегида. После очистки кристаллизацией из смеси Е!ОАс/пентан указанное в заголовке соединение (54) получают в виде белого порошка (224 мг, 45%).
ВЭЖХ, В!: 4,5 мин (чистота: 99,5%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 415,2; М-(Е81): 413,1.
Пример 55. Получение №(1-{[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3метилбутил)-№гидроксиформамида (55)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-бром-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и изовалеральдегида. После очистки кристаллизацией из Е!ОАс указанное в заголовке соединение (55) получают в виде белого порошка (202 мг, 40%).
ВЭЖХ, В!: 4,2 мин (чистота: 99,2%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 419,1; М-(Е81): 417,0.
Пример 56. Получение №({2-[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1,1диметилэтил} -3-метиломтил )-Ν -гидроксиформамида (56)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-бром-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и ацетона. После очистки кристаллизацией из МеОН указанное в заголовке соединение (56) получают в виде белого порошка (253 мг, 54%).
ВЭЖХ, В!: 3,4 мин (чистота: 96,9%). ЖХ/МС, М+(Е81): 391,1; М-(Е81): 388,9.
Пример 57. Получение №(2-(бензилокси)-1-{[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}этил)-Ν-гидроксиформамида (57)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-трет-бутил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и бензилоксиацетальдегида. После очистки кристаллизацией из Е!2О указанное в заголовке соединение (57) получают в виде белого порошка (270 мг, 59%).
ВЭЖХ, В!: 4,9 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 461,3; М-(Е81): 459,1.
Пример 58. Получение №(2-(бензилокси)-1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]метил}этил)-Ν-гидроксиформамида (58)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и бензилоксиацетальдегида.
После очистки кристаллизацией из смеси Е!2О/пентан указанное в заголовке соединение (58) получают в виде белого порошка (126 мг, 29%).
ВЭЖХ, В!: 4,3 мин (чистота: 97,9%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 439,3; М-(Е81): 436,9.
- 51 013907
Пример 59. Получение №[2-(бензилокси)-1-({[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил }метил)этил]-Х-гидроксиформамида (59)
о
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 2-(метилсульфонил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и бензилоксиацетальдегида. После очистки кристаллизацией из ЕьО указанное в заголовке соединение (59) получают в виде белого порошка (204 мг, 43%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,5 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 473,3; М-(Е^): 470,9.
Пример 60. Получение №{1-циклопентил-2-[(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Х-гидроксиформамида (60)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-фтор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАс/пентан указанное в заголовке соединение (60) получают в виде белого порошка (190 мг, 47%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,7 мин (чистота: 100%). ЖХ/МС, М^ЕЭД: 371,2; М-(Е^): 369,1.
Пример 61. Получение №[2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1(феноксиметил)этил]-Х-гидроксиформамида (61).
Стадия а). Получение 1-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-3-феноксиацетона
Готовят раствор 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (400 мг, 1,63 ммоль) в безводном ΤΙΙΙ' (8 мл) и охлаждают до -78°С. Затем по каплям прибавляют раствор ΕίΙ 1МОЗ (1 М в ТПЕ 3,6 мл, 3,6 ммоль). Через 5 мин добавляют метилфеноксиацетат (0,26 мл, 1,79 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (20 мл), затем промывают 1Ν водным раствором НС1 (2x20 мл) и насыщенным водным раствором NаНСОз (20 мл). Водные слои экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Органические слои объединяют, осушают (МцЗО.|) и растворитель удаляют при пониженном давлении. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/ЕьО/нентан указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого порошка (494 мг, 80%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,9 мин (чистота: 95,6%).
ЖХ/МС, М^ЕЭД: 380,2; М-(Е^): 378,2.
Стадия Ь). Получение 1-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-3-феноксинронан-2-ола
Готовят суспензию 1-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-3-феноксиацетона
ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют ЕЮАс (30 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (15 мл) и насыщенным водным раствором \а11СО3 (15 мл). Водные слои экстрагируют ЕЮАс (30 мл).
Органические слои объединяют, осушают (М§ЗО4) и растворитель удаляют при пониженном давлении. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАс/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (415 мг, 88%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,5 мин (чистота: 99,2%). ЖХ/МС, М^ЕЭД: 382,2.
- 52 013907
Стадия с). Получение смеси 7-хлор-2{[(1Н)-3-феноксипроп-1-ен-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4тетрагидроизохинолина и 7-хлор-2{[(^)-3-феноксипроп-1-ен-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
С)
1 Ъ
Раствор 1-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-3-феноксипропан-2-ола (370 мг, 0,97 ммоль) и Εΐ3Ν (0,32 мл, 2,33 ммоль) в безводном ОСМ (5 мл) охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют метансульфонилхлорид (0,09 мл, 1,16 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют ОСМ (10 мл), затем промывают 1Ν водным раствором НС1 (2x10 мл) и насьщенным водным раствором №НСО3 (10 мл). Водные слои экстрагируют ОСМ (2x10 мл). Органические слои объединяют, осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка (294 мг, 83%), смесь Ε/Ζ-изомеров (соотношение 85/15 по данным ВЭЖХ).
ВЭЖХ, К1: 5,3 и 5,4 мин (общая чистота: 98%).
ЖХ/МС, М*^): 364,1; М (Τ.8Ι): 362,0.
Стадия ά). Получение N-[2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Η)-ил)сульфонил]-1-(феноксиметил)этил]-N-гидроксиформамида
С1
о ' оД ιί он о
Готовят раствор 7-хлор-2{(3-феноксипроп-1-ен-1-ил)сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (смесь Е и Ζ, 279 мг, 0,77 ммоль) в ТНЕ (7 мл) и добавляют 50% водный раствор ΝΗ^Η (0,7 мл, 11,5 ммоль). Полученную двухфазную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли (5 мл) и разделяют слои. Органический слой осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Смесь муравьиной кислоты (2,0 мл) и уксусного ангидрида (0,5 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем прибавляют раствор полученного ранее масла в безводном ТНЕ (5 мл), и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (15 мл) и нагревают при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и осаждается твердая фаза. Твердую фазу отфильтровывают, промывают МеОН (3х) и высушивают при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение (61) в виде белого порошка (255 мг, 78%).
ВЭЖХ, К1: 4,4 мин (чистота: 98,1%). ЖХ/МС, М^): 425,2; М (Τ.8Ι): 423,1.
Пример 62. Получение N-(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}циклопентил)-N-гидроксиформамида (62)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанона. После очистки кристаллизацией из смеси Εΐ2О/пентан указанное в заголовке соединение (62) получают в виде белого порошка (272 мг, 37%).
ВЭЖХ, К1: 3,6 мин (чистота: 96,2%).
ЖХ/МС, М^): 373,1; М (Τ.8Ι): 371,0.
Пример 63. Получение N-[2,2-диметил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}метил)гептил]-N-гидроксиформамида (63)
Готовят раствор Ν- [2,2,-диметил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}метил)гепт-4-ин-1-ил]-N-гидроксиформамида (370,00 мг, 080 ммоль) в ИОН (15 мл) и гидрируют над 10% Рб/С при 25 бар в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку из це
- 53 013907 лита и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЭСМ и выпаривают, получают указанное в заголовке соединение (63) в виде бежевой пены (364 мг, 98%).
ВЭЖХ, Κΐ: 5,3 мин (чистота: 90,5%).
ЖХ/МС, М+(Е8Ц: 465,4; М-(Е8Ц: 463,0.
Пример 64. Получение №{2-[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-циклопентилэтил}-№гидроксиформамида (64)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-бром-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из ЕЮАс/сНех указанное в заголовке соединение (64) получают в виде белого порошка (3,1 г, 77%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,1 мин (чистота: 95,1%).
ЖХ/МС, М+(Е8Ц: 433,1; М-(Е8Ц: 430,9.
Пример 65. Получение N-(1 -) [(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)сульфонил]метил }-2,2диметилпропил)-№гидроксиформамида (65)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и триметилацетальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАс/пентан указанное в заголовке соединение (65) получают в виде белого порошка.
ВЭЖХ, Κΐ: 3,9 мин (чистота: 88,6%).
ЖХ/МС, М+(Е8Ц: 375,2; М-(Е8Ц: 373,1.
Пример 66. Получение №[2-[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-№гидроксиформамида (66).
Стадия а). Получение 2-[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этанола
Готовят раствор 7-трет-бутил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (400 мг, 1,5 ммоль) в безводном ТНГ (8 мл) и охлаждают до -78°С. Затем по каплям прибавляют раствор Ь1НМО8 (1 М в ТНГ, 3,3 мл, 3,3 ммоль). Через 5 мин добавляют метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (0,22 мл, 1,65 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем прибавляют раствор НС1 (1 М в МеОН, 5,3 мл) и МеОН (5 мл). Добавляют \аВ114 (85 мг, 2,24 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при 0°С в течение 25 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е1ОАс (20 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (2x20 мл). Водные слои экстрагируют Е1ОАс. Органические слои объединяют, осушают (Мд8О4) и растворители удаляют при пониженном давлении, получают бесцветное масло. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАс/пентан указанное в заголовке соединение получают в виде беловатого порошка (455 мг, 80%).
ВЭЖХ, Κΐ: 4,4 мин (чистота: 96,8%).
ЖХ/МС, М+(Е8Ц: 382,3.
Стадия Ь). Получение №[2-[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-№ гидроксиформамида
Раствор 2-[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-(тетрагидро-2Е-пиран-4ил)этанола (431 мг, 1,13 ммоль) и Е1^ (0,38 мл, 2,71 ммоль) в безводном ТНГ (10 мл) охлаждают до 0°С,
- 54 013907 затем по каплям прибавляют метансудьфонидхдорид (0,105 мл, 1,36 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем при 60° С в течение 20 ч. Добавляют 50% водный раствор ЫН2ОН (1,0 мл, 16,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли (5 мл), осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Смесь муравьиной кислоты (3,2 мл) и уксусного ангидрида (0,8 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем прибавляют раствор полученного ранее масла в безводном ТНГ (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (10 мл) и нагревают при 60°С в течение 30 мин. Смесь выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растворяют в ЕЮЛс (20 мл) и промывают водой (2x10 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Водные слои экстрагируют ЕЮЛс (20 мл). Органические слои объединяют, осушают (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают желтое масло. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/Е12О/пентан получают указанное в заголовке соединение (66) в виде белого порошка (175 мг, 36%).
ВЭЖХ, К1: 4,0 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 425,3; М-(Е81): 422,9.
Пример 67. Получение этил 2-{2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1[формил(гидрокси)амино]этил}циклопропанкарбоксилата (67)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 19 стадия с), но исходя из 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и этил-2-формил-1циклопропанкарбоксилата. После очистки кристаллизацией из смеси Е12О указанное в заголовке соединение (67) получают в виде белого порошка.
ВЭЖХ, К1: 3,0 мин (чистота: 98,9%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 457,4; М’(Е81): 455,1.
Пример 68. Получение №(1-циклопентил-2-{[7-(3-тиенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил } этил)-№-гидроксиформамида (68)
Готовят смесь №{2-[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-циклопентилэтил}-№ гидроксиформамида (200 мг, 0,46 ммоль), 3-тиенилбороновой кислоты (90 мг, 0,70 ммоль) и безводного карбоната калия (190 мг, 1,39 ммоль) в МеОН (2 мл) и 1,4-диоксане (2 мл). Барботируют аргон в течение 5 мин, затем добавляют суспензию Рб(ОЛс)2 (5,2 мг, 0,02 ммоль) и трифенилфосфина (6,1 мг, 0,02 ммоль) в МеОН (2 мл). Полученную смесь нагревают микроволновым излучением при 80°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и промывают водой (2х). Органический слой осушают (Мд8О4) и растворители удаляют при пониженном давлении. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (68) получают в виде белого порошка (130 мг, 65%).
ВЭЖХ, К1: 4,4 мин (чистота: 99,3%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 435,3; М’(Е81): 432,9.
Пример 69. Получение Ν-{ 1-циклопентил-2-[(7-фенил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил}-№гидроксиформамида (69)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 68, но исходя из фенилбороновой кислоты. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (69) получают в виде белого порошка (56 мг, 56%).
ВЭЖХ, К1: 4,5 мин (чистота: 98%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 429,3; М’(Е81): 426,9.
- 55 013907
Пример 70. Получение Ν-(1-циклопентил-2-['[7-(3-гидроксифенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)ил)сульфонил}этил )-Ν-гидроксиформамида (70)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере б8, но исходя из 3-гидроксифенилбороновой кислоты. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАе/пентан указанное в заголовке соединение (70) получают в виде белого порошка (135 мг, б5%).
ВЭЖХ, Κΐ: 3,8 мин (чистота: 95,8%).
ЖХ/МС, МДЕ81): 445,4; М-(Е81): 443,2.
Пример 71. Получение 2-{2-[(б,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1[формил(гидрокси)амино]этил} циклопропанкарбоновая кислота (71)
Готовят раствор этил 2-{2-[(б,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1[формил(гидрокси)амино]этил} циклопропанкарбоксилата (192 мг, 0,42 ммоль) в ТНР (5 мл) и воде (2 мл), затем добавляют ЫОН (17б мг, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАе, затем промывают 1Ν водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой осушают (Мд8О4) и растворители выпаривают при пониженном давлении. После очистки кристаллизацией из смеси ЭСМ/Е^О указанное в заголовке соединение (71) получают в виде белого порошка (100 мг, 55%).
ВЭЖХ, Βΐ: 2,1 мин (чистота: 8б,7%).
ЖХ/МС, М-(Е81): 427,1.
Пример 72. Получение Ν-[1-циклопропил-2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)этил]-Хгидроксиформамида (72)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 2-(метилсульфонил)изоиндолина и циклопропанкарбоксальдегида.
После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАе/пентан указанное в заголовке соединение (72) получают в виде беловатого порошка (181 мг, 53%).
ВЭЖХ, В!: 2,7 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, МДЕ81): 311,1; М-(Е81): 309,1.
Пример 73. Получение Х-{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1циклопропилэтил}-Х-гидроксиформамида (73)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопропанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮАе/пентан указанное в заголовке соединение (73) получают в виде белого порошка (24б мг, б2%).
ВЭЖХ, В!: 3,5 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, МДЕ81): 359,2; М-(Е81): 357,0.
Пример 74. Получение Х-(1-циклопропил-2-{[б-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-
- 5б 013907
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия: е), но исходя из 2-(метилсульфонил)-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопропанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси Ε!2Θ/пентан указанное в заголовке соединение (74) получают в виде беловатого порошка (231 мг, 54%).
ВЭЖХ, К!: 3,8 мин (чистота: 96,4%).
ЖХ/МС, ΜΤΕ8Γ): 393,2; Μ-(Ε86: 391,1.
Пример 75. Получение ^-(1-циклопропил-2-{[7-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}этил)-Ы-гидроксиформамида (75)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40 стадия е), но исходя из 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопропанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из Ε!ΘΑс указанное в заголовке соединение (75) получают в виде белого порошка (278 мг, 60%).
ВЭЖХ, К!: 4,1 мин (чистота: 99,1%).
ЖХ/МС, ΜΤΕ8Γ): 419,3; Μ-(Ε86: 416,9.
Пример 76. Получение ^-(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-4,4,4трифторбутил)-Ы-гидроксиформамида (76)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 4,4,4-трифторбутиральдегида. После очистки кристаллизацией из смеси Ε!ΘΑс/пентан указанное в заголовке соединение (76) получают в виде белого порошка (420 мг, 45%).
ВЭЖХ, К!: 4,1 мин (чистота: 99,2%).
ЖХ/МС, ΜΤΕ8Γ): 415,1.
Пример 77. Получение №{1-циклопентил-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил}-Ы-гидроксиформамида (77)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 6,7-дихлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из МеОН указанное в заголовке соединение (77) получают в виде белого порошка (245 мг, 42%).
ВЭЖХ, К!: 4,4 мин (чистота: 99,3%).
ЖХ/МС, ΜΤΕ8Γ): 421,2; Μ-(Ε86: 418,9.
Пример 78. Получение №{1-циклопентил-2-[(7-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил}-Ы-гидроксиформамида (78)
©
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 7-изопропокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси Ε!ΘΑс/пентан указанное в заголовке соединение (78) получают в виде белого порошка (390 мг, 68%).
ВЭЖХ, К!: 4,2 мин (чистота: 99,6%).
ЖХ/МС, ΜΤΕ8Γ): 411,3; Μ-(Ε86: 408,9.
- 57 013907
Пример 79. Получение Ν-{1-циклопентил-2-[(7-пиридин-4-ил-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)ил)сульфонил]этил}-№гидроксиформамида (79)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 68, но исходя из пиридин-4-бороновой кислоты. Реакционный слой нагревают при 100°С в течение 10 ч. После очистки кристаллизацией из Е!ОАс указанное в заголовке соединение (79) получают в виде белого порошка (95 мг, 48%).
ВЭЖХ, К!: 2,5 мин (чистота: 88,6%).
ЖХ/МС, МДЕ8Г): 430,3; М-(1;_Ч): 428,0.
Пример 80. Получение №{1-циклопентил-2-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]этил}-№-гидроксиформамида (80)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 5-фтор-2-(метилсульфонил)-изоиндолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси Е!ОАс/пентан указанное в заголовке соединение (80) получают в виде белого порошка.
ВЭЖХ, К!: 3,6 мин (чистота: 89,9%).
ЖХ/МС, М+(Е8Г): 357,1; М-(Е8Г): 355,1.
Пример 81. Получение Ν-{1-циклопентил-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)ил)сульфонил]этил}-№гидроксиформамида (81)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 6-изопропил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси Е!ОАс/пентан указанное в заголовке соединение (81) получают в виде белого порошка (121 мг, 37%).
ВЭЖХ, К!: 4,6 мин (чистота: 99,5%).
ЖХ/МС, МДЕ8Г): 395,2; М-(1;.Ч): 393,3.
Пример 82. Получение Ν-(1-циклопентил-2-['[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 2-(метилсульфонил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопентанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси Е!ОАс/пентан указанное в заголовке соединение (82) получают в виде белого порошка (180 мг, 52%).
ВЭЖХ, К!: 4,4 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, МДЕ8Г): 421,3; М-(1;.Ч): 419,2.
Пример 83. Получение №(1-циклопропил-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}этил)-№гидроксиформамида (83)
- 58 013907
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 2-(метилсульфонил)-7-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопропанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (83) получают в виде белого порошка (190 мг, 59%).
ВЭЖХ, Κί: 3,8 мин (чистота: 97,8%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 393,2; М-(Е81): 391,2.
Пример 84. Получение №{1-циклопропил-2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил{-Ν-гидроксиформамида (84)
о
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 6,7-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопропанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (84) получают в виде белого порошка (235 мг, 75%).
ВЭЖХ, Κί: 2,6 мин (чистота: 99,3%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 385,0; М-(Е81): 383,0.
Пример 85. Получение №{1-циклопропил-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 40, стадия е), но исходя из 6-изопропил-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и циклопропанкарбоксальдегида. После очистки кристаллизацией из смеси ЕЮЛс/пентан указанное в заголовке соединение (85) получают в виде белого порошка (160 мг, 53%).
ВЭЖХ, Κί: 4,0 мин (чистота: 100%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 367,3; М-(Е81): 365,2.
Пример 86. Получение №(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3пиридин-3-илпропил)-№-гидроксиформамида (86).
Стадия а). Получение 1-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-4-пиридин-3илбутан-2-ола
Готовят раствор 7-хлор-2-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (400 мг, 1,63 ммоль) в безводном ТНЕ (8 мл) и охлаждают до -78°С. Затем по каплям прибавляют раствор Ь1НМО8 (1 М в ТНЕ, 3,6 мл, 3,6 ммоль). Через 5 мин добавляют метил-3-(3-пиридил)пропионат (295 мг, 1,79 ммоль). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин, затем 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТНЕ (8 мл) и добавляют раствор НС1 (1,25 М в МеОН, 5,8 мл, 7,2 ммоль), после чего прибавляют боргидрид натрия (92 мг, 2,44 ммоль).
Полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и промывают водой (2х) и насыщенным раствором соли. Органический слой осушают (Мд804) и растворители удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке неочищенное соединение в виде масла (557 мг, 90%), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ, Κί: 2,7 мин (чистота: 69%).
ЖХ/МС, М+(Е81): 381,2.
Стадия Ъ). Получение смеси 7-хлор-2-[(4-пиридин-3-илбут-1-ен-1-ил)сульфонил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолина
- 59 013907
Раствор 1 -[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-ил)сульфонил]-4-пиридин-3-илбутан-2-ола (270 мг неочищенного соединения) и Е1^ (0,23 мл, 1,69 ммоль) в безводном ТНР (3 мл) охлаждают до 0°С, затем по каплям прибавляют метансульфонилхлорид (0,066 мл, 0,85 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем 15 ч при 60°С. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ, затем промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли. Органический слой осушают (Мд8О4) и растворители удаляют при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение в виде масла (300 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ, В!: 3,1 мин (чистота: 63%).
ЖХ/МС, М+(Е8Ц 363,2; М-(Е8Ь: 361,1.
Стадия с). Получение N-(1 - {[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил (-3пиридин-3-илпропил)-№гидроксиформамида
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 61, стадия б), но исходя из 7-хлор-2-[(4-пиридин-3-илбут-1-ен-1-ил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (300 мг неочищенной смеси). После очистки препаративной ВЭЖХ (колонка Ша1егк Xΐе^^а, градиент вода/ЛСN) указанное в заголовке соединение (86) получают в виде белого порошка (156 мг, общий выход 45%).
ВЭЖХ, В!: 2,6 мин (чистота: 97,4%).
ЖХ/МС, М+(Е8Ц 424,2.
Биологические исследования.
Соединения настоящего изобретения могут быть подвергнуты следующим исследованиям.
Пример 87. Исследования ингибирования ферментов.
Соединения изобретения были тестированы для оценки их активности в качестве ингибиторов ММР-1, ММР-2, ММР-9, ММР-14, ММР-12 и ТАСЕ.
Протокол исследования ММР-9.
Соединения изобретения были тестированы на предмет их ингибирующей активности в отношении желатиназы 92 кДа (ММР-9) в исследовании, включающем пептидный субстрат, меченный кумарином (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил-Р^о-^еи-^1у-^еи-(3-[2,4-динитрофенил]-^-2,3-диаминопропионил)-Л1аΑ^-Ν! (МсаР1 ХП ЛЭра/ЧП) (КшдИ! е! а1., РЕВ8 Ье11. 1992; 263-266).
Концентрированные растворы готовят следующим образом.
Буфер для исследования: 100 мМ Тпк-НС1 рН 7,6, содержащий 100 мМ №С1, 10 мМ СаС12 и 0,05% Вгу 35.
Субстрат: 0,4 мМ ΜсаР^Ο^^ρаЛΚ (приобретен у ВасИет) (0,437 мг/мл), концентрированный раствор в 100% ЭМ8О (хранился при -20°С); разбавляют до 8 мкМ буфером для исследования.
Фермент: Рекомбинантная желатиназа 92 кДа человека (ММР-9, при необходимости, активированная 4-аминофенилмеркурацетатом (АРМА)), соответствующим образом разбавленная буфером для исследования.
Тестируемые соединения первоначально готовят в виде 10 мМ растворов соединения в 100% ЭМ8О, разбавляют до 1 мМ 100% ЭМ8О, затем последовательно трехкратно разбавляют 100% ЭМ8О в рядах 1-10 96-луночного микротитрового планшета. Диапазон концентраций - от 100 мкМ (ряд 1) до 5,1 нМ (ряд 10).
Исследование проводят при общем объеме 100 мкл в лунке в 96-луночных микротитровых планшетах. Активированный фермент (20 мкл) вносят в лунки, после чего добавляют 20 мкл буфера для исследования. Затем добавляют соответствующие концентрации тестируемых соединений, растворенных в 10 мкл ЭМ8О, после чего прибавляют 50 мкл ΜсаР^Ο^^ρаЛΚ (8 мкМ, приготовлен разбавлением концентрированного раствора в ЭМ8О буфером для исследования). Исследование для каждой из десяти указанных концентраций тестируемого соединения проводят дважды. Контрольные лунки не содержат либо фермент, либо тестируемое соединение. Реакционные массы инкубируют при 37°С в течение 2 ч. Флуоресценцию при 405 нм измеряют незамедлительно с помощью флуориметра 8ЬТ Р1иок1аг (8ЬТ ЬаЬтк1гитеп1к ОтЬН, ОгоФд, Ликΐ^^а), проводя возбуждение при 320 нм без остановки реакции.
Эффект тестируемого соединения определяют по кривой доза-ответ, получаемой из 10 дублированных концентраций ингибитора. (концентрацию соединения, требуемую для 50% снижения активности фермента) получают обработкой данных по уравнению У=а+((Ь-а)/(1+(с/Х)а), где Υ - ингибирование, достигнутое для конкретной дозы; X - доза в нМ; а - минимальный Υ или нулевой % ингибирования; Ь - максимальный Υ или 100% ингибирования; с ЛС50; б - наклон) Результат округляют до одной значащей цифры.
- 60 013907
Протокол исследования ММР-12.
Соединения изобретения были тестированы на предмет их ингибирующей активности в отношении металлоэластазы (ММР-12) в исследовании, включающем пептидный субстрат, меченный кумарином (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил-Рго-Ьеи-61у-Ьеи-(3-[2,4-динитрофенил]-Ь-2,3-диаминопропионил)-А1аАгд-Ν^ (МсаРЬбЬПраАК) (Кп1дН1 е! а1., выше). Протокол данного исследования приведен выше для исследования ММР-9.
Протокол исследования ММР-1.
Соединения изобретения были тестированы на предмет их ингибирующей активности в отношении коллагеназы (ММР-1) в исследовании, включающем пептидный субстрат, меченный кумарином (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил-Рго-Ьеи-61у-Ьеи-(3-[2,4-динитрофенил]-Ь-2,3-диаминопропионил)-А1аАгд-кН2 (МсаРЬбЬПраАК) (КшдЫ е! а1., 1992, выше). Протокол данного исследования приведен выше для исследования ММР-9.
Протокол исследования ММР-14.
Соединения изобретения были тестированы на предмет их ингибирующей активности в отношении ММР-14 в исследовании, включающем пептидный субстрат, меченный кумарином (7-метоксикумарин-4ил)ацетил-Рго-Ьеи-61у-Ьеи-(3-[2,4-динитрофенил]-Ь-2,3-диаминопропионил)-А1а-Агд-кН2 (МсаРЬбЬИраАК) (КшдЫ е! а1., 1992, выше). Протокол данного исследования приведен выше для исследования ММР-9.
Протокол исследования ММР-2.
Соединения изобретения были тестированы на предмет их ингибирующей активности в отношении желатиназы А (ММР-2) в исследовании, включающем пептидный субстрат, меченный кумарином (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил-Рго-Ьеи-О1у-Ьеи-(3-[2,4-динитрофенил]-Ь-2,3-диаминопропионил)-А1аАгд-кН2 (МсаРЬбЬИраАК) (КшдЫ е! а1.,1992, выше). Протокол данного исследования приведен выше для исследования ММР-9.
Протокол исследования ТАСЕ.
Соединения изобретения могут быть протестированы на предмет их ингибирующей активности в отношении АИАМ17 человека в исследовании, включающем Мса-(эндо-1а-Пар(Ппр)-Т№-альфа (от -5 до +6)амид в качестве субстрата (ЕЕВ8 Ьебегз, 2000, 275-279).
Концентрированные растворы готовят следующим образом:
Буфер для исследования: 20 мМ Нерез рН 7,5 (Е1ика), содержащий 0,05% Вп) 35 (Е1ика).
Субстрат: 6,1 мМ Мса-(эндо-1а-Оар(Ппр)-Т№-альфа (от -5 до +6)амид (ВасИет), концентрированный раствор 100% ИМ8О; разбавляют до 5 мкМ буфером для исследования.
Фермент: Рекомбинантный АЭАМ17 человека, соответствующим образом разбавленный (1,5 мкг/мл) буфером для исследования.
Тестируемые соединения первоначально готовят в виде 10 мМ растворов соединения в 100% ИМ8О, разбавляют до 1 мМ 100% ЬМЗО, затем последовательно трехкратно разбавляют 100% ЭМ8О в 96-луночном микротитровом планшете. Диапазон концентраций обычно составляет от 100 мкМ до 0,01 нМ.
Исследование проводят при общем объеме 100 мкл в лунке в 96-луночных микротитровых планшетах. Соответствующие концентрации тестируемых соединений, растворенных в 10 мкл ПМ8О, добавляют в лунки, после чего прибавляют раствор субстрата (50 мкл, 5 мкМ, приготовлен разбавлением концентрированного раствора в ИМ8О буфером для исследования) и раствор фермента (40 мкл). Исследование для каждой из десяти указанных концентраций тестируемого соединения проводят трижды. Контрольные лунки не содержат либо фермент, либо тестируемое соединение. Реакционные массы инкубируют при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Флуоресценцию при 405 нм измеряют незамедлительно с помощью флуориметра, проводя возбуждение при 355 нм без остановки реакции.
Эффект тестируемого соединения определяют по кривой доза-ответ, получаемой из 10 дублированных концентраций ингибитора. 1С50 (концентрацию соединения, требуемую для 50% снижения активности фермента) получают обработкой данных по уравнению У=а+((Ь-а)/(1+(с/Х)а), где Υ - ингибирование, достигнутое для конкретной дозы; X - доза в нМ; а - минимальный Υ или нулевой % ингибирования; Ь - максимальный Υ или 100% ингибирования; с -1С50; б - наклон. Результат округляют до одной значащей цифры.
- 61 013907
Результаты, выраженные в виде 1С50 (концентрация соединения, требуемая для 50% снижения активности фермента), представлены в табл. 1.
Таблица 1
1С50 (нМ) или процент ингибирования
Пример ММР1 ММР2 ММР9 ММР12 ММР13 ММР14 ТАСЕ
1 более 5000 95 более 5000 27 97% при 5 мкМ, 15% при 0,1 мкМ более 5000 67
2 более 5000 530 более 5000 14 98% при 5 мкМ, 17 % при 0,1 мкМ более 5000 33
3 31% при 5 мкМ 676 более 5000 14 98% при 5 мкМ, 6% при 0,1 мкМ 67% при 5 мкМ 28
4 19% при 5 мкМ 653 более 5000 65 8 0 % при 5 \хМ, 0% при 0,1 мкМ 29% при 5 мкМ 114
5 32% при 5 мкМ 759 более 5000 16 97% при 5 мкМ, 16% при 0,1 мкМ 70% при 5 мкМ
6 более 5000 323 877 9 94% при 5 мкМ, 11% при 0,1 мкМ 865 280
7 31% при 5 мкМ 784 более 5000 18 71% при 5мкМ
8 5% при 5 мкМ более 5000 более 5000 627 41% при 5 мкМ 8 % при 5 мкМ
9 29% при 5 мкМ более 5000 более 5000 49 61% при 5 мкМ 128
10 8% при 5 мкМ более 5000 более 5000 13 9 3 % при 5 мкМ, 15% при 0,1 мкМ 36% при 5 мкМ 67
11 более 5000 26
12 0% при 5 мкМ более 5000 более 5000 92 4 8 % при 5 мкМ 0 % при 5 мкМ 1220
13 16% при 5 мкМ более 5000 более 5000 10 96% при 5 мкМ, 28% при 0,1 мкМ 64% при 5 мкМ 40
14 0% при 5 мкМ более 5000 более 5000 41 68% при 5 мкМ, 5% при 0,1 мкМ 0% при 5 \хМ 620
15 0% при 5 мкМ более 5000 более 5000 185 0% при 5 мкМ
16 74% при 5 мкМ, 5% при 0,1 мкМ 78 более 5000 12 80% при 5 мкМ, 0% при 0,1 мкМ 311
17 0% при 5 мкМ более 5000 более 5000 103 0 % при 5 мкМ
18 9% при 5 мкМ 5 более 5000 1, 4 95% при 5 мкМ, 13% при 0,1 мкМ 640
19 45% при 5 мкМ 10 более 5000 6 81% при 5 мкМ, 10% при 0,1 мкМ 23
20 0% при 5 более 5000 более 5000 280 0 % при 5 мкМ
21 20% при 5 мкМ 103 более 5000 19 4 5 % при 5 мкМ 56
22 0% при 5 мкМ 470 более 5000 210 0% при 5 мкМ 389
23 52% при 5 мкМ 27 более 5000 28 72% при 5 мкМ, 7% при 0,1 мкМ 13
24 0% при 5 мкМ более 5000 более 5000 300 0 % при 5 мкМ более 5000
25 37% при 5 мкМ 78 более 5000 6,0 73% при 5 мкМ, 0% при 0,1 мкМ 1195
- 62 013907
26 92% при 5 мкМ, 17% при 0,1 мкМ 60 62% при 5 мкМ 10 8 2 % при 5 мкМ 1098
27 30% при 5 мкМ 58 13 % при 5 мкМ 6, 9 41% при 5мкМ 506
28 18% при 5 мкМ 45 21% при 5 мкМ 3, 9 62% при 5 мкМ 1284
29 94% при 5 мкМ, 22% при 0,1 мкМ 150 4 0 % при 5 мкМ 14 7 8 % при 5 мкМ 277
30 8% при 5 мкМ 880 3 % при 5 мкМ 32 3 8 % при 5 мкМ более 5000
31 10% при 5 мкМ 939 3% при 5 мкМ 40 19% при 5 мкМ более 5000
32 4% при 5 мкМ более 5000 4 % при 5 мкМ 168 14 % при 5 мкМ более 5000
33 4% при 5 мкМ 151 15 % при 5 мкМ 27 3 0 % при 5 мкМ 427
34 12% при 5 мкМ 35 4 2 % при 5 мкМ 6, 0 8 2 % при 5 мкМ, 3% при 0,1 мкМ 353
35 6% при 5 мкМ 62 4 3 % при 5 мкМ 4,2 8 5 % при 5 мкМ, 7% при 0,1 мкМ более 5000
36 41% при 5 мкМ 41 3 7 % при 5 мкМ 5,7 7 5 % при 5 мкМ, 3% при 0,1 мкМ 228
37 36% при 5 мкМ 35 5 8 % при 5 мкМ 4,2 8 3 % при 5 мкМ, 8% при 0,1 мкМ 1090
38 17% при 5 мкМ 71 5 0 % при 5 7,2 49% при 5 мкМ 276
39 25% при 5 16 4 7 % при 5 мкМ 4,1 8 7 % при 5 мкМ, 10% при 0, 1 мкМ 171
40 2% при 5 мкМ 77 11% при 5 мкМ 15 5 4 % при 5 мкМ 1122
41 54% при 5 мкМ 87 14 % при 5 мкМ 11 7 4 % при 5 мкМ, 5% при 0,1 мкМ 189
42 29% при 5 мкМ 31 3 5 % при 5 мкМ 4,4 8 8 % при 5 мкМ, 15% при 0,1 мкМ 611
43 53% при 5 мкМ 21 6 8 % при 5 мкМ, 1% при 0,1 мкМ 3, 2 89% при 5 мкМ, 14% при 0,1 мкМ более 5000
44 9% при 5 мкМ 91 21% при 5 мкМ 7,0 83% при 5 мкМ, 5% при 0,1 мкМ 371
- 63 013907
45 2% при 5 мкМ 25 4 7 % при 5 мкМ 1,5 92% при 5 мкН, -19% при 0,1 мкМ 813
46 5000 460
47 40% при 5 мкМ 33 4 0 % при 5 мкМ 2,5 7 9 % при 5 мкМ, 7% при 0,1 мкМ 933
48 26% при 5 мкМ 77 8 % при 5 мкМ 46 41% при 5 мкМ 269
49 29% при 5 мкМ 11 4 3 % при 5 мкМ 5,5 86% при 5 мкМ, 14% при 0,1 мкМ 239
50 0% при 5 мкМ 90 7 2 % при 5 мкМ, 4 % при 0,1 мкМ 3,5 8 3 % при 5 мкМ, 13% при 0,1 мкМ 397
51 1330 109
52 14% при 5 мкМ 298 10 % при 5 мкМ 46 49% при 5 мкМ 92
53 16% при 5 мкМ 298 5 % при 5 мкМ 106 3 4 % при 5 мкМ 245
54 более 5000 234
55 69% при 5 мкМ, 7% при 0,1 мкМ 24 3 9 % при 5 мкМ 6 86% при 5 мкМ, 19% при 0,1 мкМ 157
56 34% при 5 мкМ 190 2 % при 5 мкМ 51 4 8 % при 5 мкМ более 5000
57 0% при 5 мкМ более 5000 0 % при 5 117 0 % при 5 мкМ более 5000
58 68% при 5 мкМ, 4 % при 0, 1 мкМ 20 41% при 5 мкМ 4,5 7 9 % при 5 мкМ, 11% при 0,1 мкМ 56
59 35% при 5 мкМ 83 32% при 5 мкМ 7,5 4 3 % при 5 мкМ более 5000
60 6% при 5 мкМ 411 0 % при 5 мкМ 69 16% при 5 мкМ 79
61 22% при 5 мкМ 38 12 % при 5 мкМ 15 4 3 % при 5 мкМ 89
62 52% при 5 мкМ 293 1% при 5 мкМ 36 7 5 % при 5 мкМ 882
63 34% при 5 мкМ более 5000 7 % при 5 мкМ 88 9% при 5 мкМ более 5000
64 36% при 5 мкМ 42 32% при 5 мкМ 7,9 71% при 5 мкМ 91
65 30% при 5 277 13 % при 5 мкМ 27 50% при 5 мкМ 490
- 64 013907
5000
209
5000
5000
5000
5000
Пример 88. Перитонеальный рекрутинг лимфоцитов. индуцированный ΙΕ-2.
Внутрибрюшинное введение ΙΕ-2 вызывает миграцию лимфоцитов в брюшную полость. Это является моделью клеточной миграции. которая происходит при воспалении.
Протокол.
Мышам С3Н/НΕN (Р1еуаце 1апу1ег. Ргапее) внутрибрюшинно вводят ΙΕ-2 (8егопо РЬагтаееийеа1 КезеагеН !пз1йи1е. 20 мкг/кг. в солевом растворе).
Соединения изобретения суспендируют в 0.5% карбоксиметилцеллюлозе (СΜС)/0.25% Тшееп-20 и вводят подкожно или перорально (10 мл/кг) за 15 мин до введения ΙΡ-2.
Через 24 ч после введения ΙΡ-2 перитонеальные белые кровяные тельца собирают 3 последовательными промывками брюшной полости 5 мл фосфатно-забуференного солевого раствора (РВ8)-1 мМ ΕΌΤΑ (4°С). Суспензию центрифугируют (1700дх10 мин при 4°С). Полученный осадок суспендируют в 1 мл (РВ8)-1 мМ ΕΌΤΑ.
Лимфоциты идентифицируют и подсчитывают. используя счетчик Бекмана-Коултера.
- б5 013907
Построение опыта.
Животных разделяют на б групп (по б мышей в каждой группе):
группа 1: (базовая линия) получает 0,5% СМС/0,25% Т^ееп-20 (носитель соединения изобретения) и солевой раствор (носитель 1Ь-2);
группа 2: (контроль 1Ь-2) получает 0,5% СМС/0,25% Т\уееп-20 и инъекцию 1Ь-2;
группа 3: экспериментальная группа (доза 1 соединения изобретения) получает соединение изобретения и инъекцию ΙΕ-2;
группа 4: экспериментальная группа (доза 2 соединения изобретения) получает соединение изобретения и инъекцию ΙΕ-2;
группа 5: экспериментальная группа (доза 3 соединения изобретения) получает соединение изобретения и инъекцию ΙΕ-2;
группа б: сравнительная группа получает соединение сравнения - дексаметазон и инъекцию 1Ь-2.
Расчеты.
Ингибирование рекрутинга лимфоцитов вычисляют, как указано ниже %Ингибирования χ (Ъу2-Ьу1) где Ьу1 - число лимфоцитов в группе 1 (Е3/мкл);
Еу2 -число лимфоцитов в группе 2 (Е3/мкл);
ЬуХ - число лимфоцитов в группе X (Е3/мкл).
Результаты для соединений, соответствующих формуле (I) представлены в табл. 2.
Таблица 2
Процент ингибирования индуцированного ΙΕ2 перитонеального рекрутинга лимфоцитов соединениями изобретения
Пример Доза (мг/кг) Путь введения % ингибирования
2 3 пероральный 16±13
6 3 пероральный 4 0±6
14 3 пероральный 50±10
16 3 пероральный 44±7
18 3 пероральный 39±7
19 3 пероральный 62±9
21 3 пероральный 43±9
25 3 пероральный . 37±7
27 3 пероральный 4 6±9
28 3 пероральный 62±5
29 3 пероральный 29±11
31 3 пероральный 31±10
35 3 пероральный 50+8
42 3 пероральный 4 0±10
49 3 пероральный 1б±12
50 3 пероральный 32±4
56 3 пероральный 37±8
59 3 пероральный 55±9
61 3 пероральный 45±9
62 3 пероральный 20±9
68 3 пероральный 33±7
72 3 пероральный 41+7
75 3 пероральный 26±11
76 3 пероральный 45±11
79 3 пероральный 43±10
- бб 013907
Пример 89. Модель фиброза печени, индуцированного СС14.
Тетрахлорид углерода (СС14) при внутрибрюшинном введении индуцирует фиброз печени (Ви1Ьепа О., Си1а! I., Вгауо М.Ь., [пПашшаНоп. 1997 Ос!.; 21(5): 475-88). Можно оценить способность соединений изобретения препятствовать образованию фиброзной ткани, индуцированному СС14.
Животные.
Самцы крыс Зргадие-ОаМеу возраста 7 недель, весящие приблизительно 300 г, полученные от СНаг1е5 Шуег/ИГа-Сгебо, З!-6егша1п/1'АгЬге81е, Ргапсе.
Перед началом опыта крыс акклиматизируют в течение 5 дней в помещениях с кондиционируемым воздухом по 2 животных в клетке, температура: 22±2°С, относительная влажность: 55±10%, освещение: 12-часовой цикл (с 7 ч утра до 7 ч вечера), клетка: клетка из макролона 42,5x26,6x15, каждая снабжена дверцей с кормушкой из нержавеющей стали.
При изучении используют следующие группы, указанные ниже, по 8 животных в каждой:
группа 1: животные-симулянты получают носитель СС14 (внутрибрюшинно) и один раз в день носитель тестируемого соединения (подкожно);
группа 2: группа положительного контроля получает СС14 (внутрибрюшинно) и один раз в день носитель тестируемого соединения (подкожно);
группа 3: экспериментальная группа получает СС14 (внутрибрюшинно) и один раз в день 2 мг/кг (подкожно) соединения в соответствии с изобретением;
группа 4: экспериментальная группа получает СС14. (внутрибрюшинно) и один раз в день 10 мг/кг (подкожно) соединения в соответствии с изобретением;
группа 5: экспериментальная группа получает СС14 (внутрибрюшинно) и один раз в день 20 мг/кг (подкожно) соединения в соответствии с изобретением.
Крыс маркируют, нанося метки на хвосты. Метки проверяют и, при необходимости, обновляют после каждой инъекции СС14.
Методика.
СС14 (Рго1аЬо) в оливковом масле внутрибрюшинной инъекцией вводят каждые 3 дня в течение трех недель (0,25 мл СС14/кг массы тела, разбавление маслом 1:1 об.:об. при общем объеме 0,5 мл/кг). Животных взвешивают ежедневно. Если масса тела снижается более чем на 10% от первоначальной массы, животное исключают из исследования.
Носители и соединение применяют, как указано ниже.
СС14 вводят в оливковом масле (Рго1аЬо) при разбавлении 1:1.
Соединения по изобретению суспендированы в 0,25% Тетееп-80 и 0,25% карбоксиметилцеллюлозе в стерильном 0,9% растворе №С1. Раствор хранят при 4°С в течение эксперимента и используют ежедневно для приготовления суспензий.
Соединение изобретения вводят ежедневно подкожной инъекцией (п.и.) при объеме инъекции 5 мл/кг. Группам 1 и 2 дозируют (п.и.) 5 мл/кг носителя. Каждый день опыта используют свежеприготовленные растворы. Введение осуществляют каждый день в одно и то же время.
Работа с группами в данном исследовании начинается для каждого животного со времени первого введения СС14 и продолжается последовательно 21 день. Последнее введение тестируемых соединений или носителя производят за 1 день до умерщвления животных.
Результаты.
Отмечают смерть, дату и предположительную причину.
Уровни фермента в сыворотке.
Животных умерщвляют ингаляцией изофурана через 21 день после первого введения СС14. Кровь забирают индивидуально в момент смерти, т.е. через день после последнего введения тестируемого соединения или носителя. Кровь центрифугируют при 4°С. Плазму аккуратно собирают и разделяют на 3 аликвоты. Измеряют уровни аспартатаминотрансферазы (АЗАТ) и аланинаминотрансферазы (АЬАТ) в плазме для оценки некроза печени. Повышенные уровни АЗАТ и АЬАТ в сыворотке связаны с повреждением печени. Отмечают усредненные уровни АЗАТ и АЬАТ для контрольных животных и животных, получавших соединение изобретения в трех различных дозах.
Гистологическая оценка фиброза печени.
Фиброз печени оценивают по площади фиброза в печени, используя микрохотомию. Результат приводят в процентах фиброзной площади.
Печень изымают, иссекают три доли и отбирают образцы, которые либо консервируют в 10% формальдегиде, либо замораживают при -80°С.
Образцы печени помещают в парафиновые блоки. Выполняют срезы и окрашивание Сириусом красным. Количественную оценку фиброза печени выполняют по меньшей мере для 3 срезов, взятых с различных участков печени. Количественный анализ выполняют с использованием анализатора изображений ^ш^аг) и программного обеспечения МогрЬо§!аг.
Вычисляют усредненные проценты фиброза печени у животных из различных групп.
- 67 013907
Пример 90. Модель хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ).
Можно оценить способность соединений изобретения предотвращать СОРЭ, индуцированное сигаретным дымом.
Самок мышей Л1 (Наг1ап, 17-25 г) в группах по 5 штук ежедневно подвергают воздействию сигаретного дыма (С8) в течение 11 последовательных дней в индивидуальных чистых камерах. Животных взвешивают перед исследованием, на 6-й день воздействия и на 12-й день. С8 генерируют, используя сигареты 1К1, приобретенные у 1п81Ии!е о£ ТоЪассо Кекеагсй, ИшуегаНу о£ КеПиску, И8Л, и подают в камеры с расходом 100 мл/мин.
С целью минимизации любых возможных проблем, вызванных повторяющимся ежедневным воздействием высоких уровней С8, воздействие С8 на мышей во времени увеличивают постепенно максимально до 6 сигарет с 5- по 11-й дни (воздействие приблизительно в течение 48 мин).
На группу мышей-симулянтов также ежедневно воздействуют воздухом в течение такого же времени, что и на контроль (не воздействуют С8).
Обработка.
Соединения изобретения готовят в 0,5% Να соли карбоксиметилцеллюлозы (СМС, 81дта, номер С-4888) в качестве носителя.
Животным принудительно дважды в день орально дозируют 5 мл/кг за 1 ч перед воздействием воздухом или С8 и через 6 ч после прекращения воздействия.
Животные-симулянты (п=10) получают носитель и подвергаются воздействию воздуха максимально в течение 50 мин/день. Контрольная группа (п=10) получает носитель и подвергается воздействию С8 (максимально 6 сигарет в день). Дополнительные группы подвергают воздействию С8 (максимально 6 сигарет в день) и обрабатывают одним из тестируемых соединений или соединением сравнения.
Бронхоальвеолярный лаваж и цитоспиновый анализ.
Через 24 ч после последнего воздействия С8 проводят бронхоальвеолярный лаваж, как указано ниже.
Трахею рассекают под глубокой анестезией (пентобарбитон натрия) и канюлируют нейлоновой внутривенной канюлей Ройех, укороченной приблизительно до 8 мм. Фосфатно-забуференный солевой раствор (РВ8, СФсо), содержащий 10 ед/мл гепарина (0,4 мл), трижды осторожно вливают и отбирают. Промывную жидкость помещают в пробирку Эппендорфа и до последующего определения хранят во льду. Затем промывную жидкость цинтрифугированием отделяют от клеток. Надосадочную жидкость удаляют и замораживают для последующего анализа. Осадок клеток повторно суспендируют в РВ8 и общее число клеток подсчитывают в окрашенной аликвоте (Тигкк Даш) под микроскопом, используя гемоцитометр.
Затем проводят дифференцированный подсчет клеток, как описано ниже: остаточный осадок клеток разбавляют приблизительно до 105 клеток/мл. Объем 500 мкл помещают в воронку из кадра цитоспиновой пленки и центрифугируют в течение 8 мин при 800 об/мин. Кадр сушат на воздухе и окрашивают раствором К^1к-ИйТ (8йапбоп), следуя инструкциям для пользователя. Кадры сушат и сдвигают верхний слой, дифференцированный подсчет клеток выполняют с использованием световой микроскопии. На каждом кадре насчитывают до 400 клеток. Клетки дифференцируют, используя стандартные морфометрические методики.
Статистический анализ.
Для каждой экспериментальной группы вычисляют среднее значение ±С.О.
Результаты анализируют, используя однонаправленный анализ невязки (ЛNОVЛ) с последующей коррекцией Бонферрони для множественных сравнений. Статистическую значимость рассматривают на уровне р<0,05.
Пример 91. Экспериментальная модель аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ).
Можно оценить активность соединений изобретения на мышиной модели рассеянного склероза. Животные.
Используют самок мышей С57ВЕ/6Ж'.'г1ВВ. Мышей содержат в проволочных клетках (32x14x13 см) с кормушками из нержавеющей стали на стандартном рационе (4КЕ21, Сйаг1е8 К1уег, Иа1у) со свободным доступом к воде. С 7-го дня также на дно клетки ежедневно помещают влажные гранулы. В дополнение в автоматической поилке используют пластиковые бутылки.
Методика эксперимента.
Мышей иммунизируют (0-й день) подкожной инъекцией в левый бок 0,2 мл эмульсии, составленной из 200 мкг пептида МО635-55 (№о8уйет, 8!га5Ъоигд, Егапсе) в полном адъюванте Фрейнда (СЕЛ, И1£со, ИеНой, И8Л), содержащей 0,5 мг МюоЪас1епит Ц.1Ъегси1о5Й. Непосредственно после этого они получают внутрибрюшинную инъекцию 500 нг пертусситоксина (Ый Вю1одюа1 ЬаЪ., СатрЪе11, СЛ, И8Л), растворенного в 400 мкл буфера (0,5 М №С1, 0,017% Тгйоп Х-100, 0,015 М Тп5, рН 7,5).
На 2-й день животным делают вторую инъекцию 500 нг пертусситоксина.
На 7-й день мыши получают вторую дозу 200 мкг пептида МОС35-55 в СЕЛ, вводимую подкожной инъекцией в правый бок. Начиная приблизительно с 8-10 дня данная процедура приводит к прогресси
- 68 013907 рующему параличу, распространяющемуся от хвоста и восходящему к передним конечностям.
Животных индивидуально взвешивают и исследуют на наличия паралича, который оценивают по следующей системе баллов (1):
- нет признаков заболевания;
0,5 - частичный паралич хвоста;
- паралич хвоста;
1.5 - паралич хвоста плюс частичный односторонний паралич задних конечностей;
- паралич хвоста плюс двусторонняя слабость или частичный паралич задних конечностей;
2.5 - паралич хвоста плюс частичный паралич задних конечностей (прижатый таз);
- паралич хвоста плюс полный паралич задних конечностей;
3.5 - паралич хвоста плюс паралич задних конечностей плюс недержание;
- паралич хвоста плюс паралич задних конечностей плюс слабость или частичный паралич передних конечностей;
- при смерти или мертв.
Смертность и клинические признаки ежедневно в каждой обрабатываемой группе отслеживает зоотехник, которому не было сообщено о процедурах.
Ежедневная обработка соединениями, их носителем или соединением сравнения начинается на 7-й день и продолжается 15 или 21 последовательный день во всех группах.
Гистопатологическое исследование.
В конце периода обработки каждое животное анестезируют натрийпентобарбиталом и транскардиально перфузируют-консервируют 4% параформом через левый желудочек.
Законсервированный позвоночник затем аккуратно извлекают.
Срезы позвоночника помещают в парафиновые блоки. Выполняют срезы и окрашивание Гематоксилином и Эозином, окрашивание С.П45 на воспаление, и К1цуег-РА8 (Люксол прочный синий плюс окрашивание периодной кислотой по Шиффу), окрашивание по Бялховскому для определения демиелирования и потери аксонов.
Для позвоночника общая площадь всех срезов для каждого животного измеряется как точки пересечения сетки 10x10 при увеличении 0,4х0,4 мм на сетку. Периваскулярные воспалительные инфильтраты подсчитывают в каждом срезе для получения общего значения для каждого животного и оценивают как число инфильтратов на 1 мм2. Площади демиелирования и потери аксонов измеряют для каждого животного как точки пересечения сетки 10x10 при увеличении 0,1х0,1 мм на сетку и выражают как процент общей площади демиелирования на общей поверхности срезов.
Оценка данных и статистический анализ.
Результаты клинических и гистопатологических наблюдений выражают как среднее значение (±С.О.С.) в каждой обработанной группе. Значения, полученные для групп, обработанных тестируемым средством, сравнивают со значениями для положительного контроля. Значимость различий среди групп в отношении клинических оценок анализируют однонаправленным АNОVА с последующим, в случае значимости (р<0,05), тестом Фишера.
Различия между группами в отношении наличия периваскулярных воспалительных инфильтратов и степени демиелирования и потери аксонов в позвоночнике, так же, как и данные о массе тела, анализируют однонаправленным АNОVА с последующим, в случае значимости (р<0,05), тестом Фишера.
Пример 92. Приготовление фармацевтической композиции.
Следующие примеры композиций иллюстрируют типичные фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, не ограничивая его перечисленными.
Композиция 1. Таблетки.
Соединение изобретения в виде сухого порошка смешивают с сухим желатиновым связующим в приблизительном массовом соотношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего агента. Смесь формуют в таблетки массой 240-270 мг (80-90 мг активного сульфонамидного производного в таблетке) на прессе для таблетирования.
Композиция 2. Капсулы.
Соединение изобретения в виде сухого порошка смешивают с крахмальным разбавителем в приблизительном массовом соотношении 1:1. Смесью заполняют 250 мг капсулы (125 мг активного сульфонамидного производного в капсуле).
Композиция 3. Жидкость.
Соединение изобретения (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) смешивают, пропускают через сито 10 меш И8 и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в. воде. Бензоат натрия (10 мг), вкусовой агент и красящее вещество разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды до полного объема 5 мл.
- 69 013907
Композиция 4. Таблетки.
Соединение изобретения в виде сухого порошка смешивают с сухим желатиновым связующим в приблизительном массовом соотношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего агента. Смесь формуют в таблетки массой 450-900 мг (150-300 мг активного сульфонамидного производного) на прессе для таблетирования.
Композиция 5. Инъекционная форма.
Соединение изобретения растворяют в забуференной стерильной водной солевой среде для инъекций до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1а) где Κ2 и Κ3 независимо выбраны из водорода, галогена, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкилокси, фенокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкилокси, фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, фенил-линейного или разветвленного С1-С6-алкила, где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного С1-С6-алкила,
    3-6-членной гетероциклической группы, имеющей, по меньшей мере, гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
    Κ13 выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила,
    Κ14 выбран из линейного или разветвленного С1-С8-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена и/или гидроксигруппами, где указанный С1-С8-алкил в алкильной цепи необязательно содержит одну или более ненасыщенных связей С-С или содержит один или более атомов кислорода или серы,
    С3-С8-циклоалкила, необязательно замещенного карбокси или линейной или разветвленной С1-С4-алкоксикарбонильной группой, фенила, фенил-линейного или разветвленного С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил необязательно содержит один атом кислорода, гетероциклической или гетероциклоалкильной группы, выбранной из группы, состоящей из 1,3-диоксолана, 2,2-диметил-1,3-диоксолана, тиофена, 1-метил-1-морфолин-4-илэтила, пиримидина, пиридина, где указанный пиридин необязательно замещен гидрокси или С1-С6-алкоксигруппой; пиридинил-линейного или разветвленного С1-С4-алкила; пиперидина, где указанный пиперидин необязательно замещен фенил-С1-С4-алкилом; фурана, тетрагидрофурана; 2-тетрагидрофуран-2-ил-этила, пирролидин Ν-карбоновой кислоты, С1-С4-линейного или разветвленного №алкоксикарбонилпирролидин-2-ила; тетрагидропирана; или
    Κ13 и Κ14, взятые вместе, образуют С3-С8-циклоалкил;
    η представляет целое число, выбранное из 0 или 1;
    а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где Κ2 и Κ3 выбраны независимо из Н и алкокси.
  3. 3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Κ13 представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Κ13 представляет Н; Κ2 выбран из Н и алкокси; Κ14 и η определены в предшествующих пунктах.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Κ14 выбран из фенила и гетероцикличе- ской или гетероциклоалкильной группы, выбранной из группы, состоящей из 1,3-диоксолана, 2,2-диметил-1,3-диоксолана, тиофена, 1-метил-1-морфолин-4-илэтила, пиримидина, пиридина, где указанный пиридин необязательно замещен гидрокси или С1-С6-алкоксигруппой; пиридиниллинейного или разветвленного С1-С4-алкила; пиперидина, где указанный пиперидин необязательно замещен фенил-С1-С4-алкилом; фурана, тетрагидрофурана; 2-тетрагидрофуран-2-илэтила, пирролидин Ν-карбоновой кислоты, С1-С4-линейного или разветвленного №алкоксикарбонилпирролидин-2-ила;
    - 70 013907 тетрагидропирана.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где и равно 0.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где и равно 1.
  8. 8. Соединение по п.1, где К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, а К14 представляет линейный или разветвленный С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена и/или гидроксигруппами, где указанный С1-С8-алкил необязательно содержит в алкильной цепи одну или более ненасыщенных связей С-С или содержит один или более атомов кислорода или серы.
  9. 9. Соединение по п.1, где К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, а К14 представляет собой С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный карбоксильной или линейной или разветвленной С1-С4-алкоксикарбонильной группой.
  10. 10. Соединение по п.1, где К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С^С6-алкила, а К14 представляет собой фенил или фенил-линейный или разветвленный С1-С6-алкил, указанный С1-С6-алкил необязательно содержит один атом кислорода.
  11. 11. Соединение по п.1, где К13 выбран из Н, линейного или разветвленного С^С6-алкила, а К14 представляет собой гетероциклическую или гетероциклоалкильную группу, выбранную из группы, состоящей из 1,3-диоксолана, 2,2-диметил-1,3-диоксолана, тиофена, 1-метил-1-морфолин-4-илэтила, пиримидина, пиридина, где указанный пиридин необязательно замещен гидрокси или С1-С6-алкоксигруппой; пиридинил-линейного или разветвленного С1-С4-алкила; пиперидина, где указанный пиперидин необязательно замещен фенил-С1-С4-алкилом; фурана, тетрагидрофурана; 2-тетрагидрофуран-2-илэтила, пирролидин Ν-карбоновой кислоты, С1-С4-линейного или разветвленного N-алкоксикарбонилпирролидин-2ила; тетрагидропирана.
  12. 12. Соединение по п.1, где К13 и К14, взятые вместе, образуют циклопентильную группу.
  13. 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из следующей группы: N-{1-[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил)метил]-3-фенилпропил}-N-гидроксиформамид; N-{2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил}-
    Ν-гидроксиформамид;
    N-{1-[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]гексил}-N-гидроксиформамид;
    Ν-[1 -циклопропил-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)этил]-N-гидроксиформамид; N-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(2-тиенил)этил]-N-гидроксиформамид; N-{1-[(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)метил]-3 -фенилпропил}-N-гидроксиформамид; N-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(3 -тиенил)этил]-N-гидроксиформамид;
    N-{1-[(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)метил]-2-метил-2-морфолинин-4-илпропил}-Nгидроксиформамид;
    N-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиримидин-5-илэтил]-N-гидроксиформамид;
    N-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиридин-3 -илэтил]-N-гидроксиформамид;
    N-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-пиридин-3 -илэтил]-N-гидроксиформамид, гидрохлоридная соль;
    N-(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-фенилилпропил)-Nгидроксиформамид;
    N-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этил]-Nгидроксиформамид;
    N-{2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]этил}-N-гидроксиформамид;
    N-{1-циклопентил-2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-Nгидроксиформамид;
    N-{2-[(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил}-Nгидроксиформамид;
    N-(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-этилбутил)-Nгидроксиформамид;
    N-{1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)сульфонил]этил}-N-гидроксиформамид;
    N-{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил] этил}-N-гидроксиформамид;
    N-(1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2,2-диметилпропил-Nгидроксиформамид;
    N-{2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-циклопентилэтил}-Nгидроксиформамид;
    N-{(1К)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил]этил}-N-гидроксиформамид;
    N-{(18)-2-[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил] - 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2ил] этил}-N-гидроксиформамид;
    - 71 013907
    М-{(18,28)-1-{[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2,3дигидроксипропил)-Ы-гидроксиформамид;
    Ы-(1-циклопентил-2-{[(6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил]сульфонил}этил)-Ыгидроксиформамид;
    Ы-(1-{[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]метил}-3,3-диметилбутил)-Мгидроксиформамид;
    М-гидрокси-Ы-((18)-1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1 Н)-ил] сульфонил } этил) формамид;
    М-(1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}этил)-Ы-гидроксиформамид;
    Ы-{(18)-2-[5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил] - 1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}Ν-гидроксиформамид;
    М-[2,2-диметил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)гепт-4ин-1-ил |-Ν -гидроксиформамид;
    Ы-[2,2-диметил-3-фенил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)пропил]-Ы-гидроксиформамид;
    М-гидрокси-Ы-((1К)-1 [(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[7-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1 Н)-ил] сульфонил } этил) формамид;
    М-гидрокси-Ы-[1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3(тетрагидрофуран-2-ил)пропил]формамид;
    Ы-(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-этилбутил)-Мгидроксиформамид;
    М-(2-этил-1-{[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бутил)-Мгидроксиформамид;
    Ы-(1-{[(7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-этилбутил)-Нгидроксиформамид;
    М-(2-этил-1-({[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)бутил)-Мгидроксиформамид;
    М-(2-этил-1-{[(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бутил)-Мгидроксиформамид;
    Ы-(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2-метилпропил)-Мгидроксиформамид;
    М-(3,3-диметил-1-{[(7-пропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}бутил)-Мгидроксиформамид;
    Ы-(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н )-ил)сульфонил] метил }-3,3-диметилбутил)-Ыгидроксиформамид;
    Ы-(1-{[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н )-ил)сульфонил] метил }-3,3-диметилбутил)-Ыгидроксиформамид;
    Ы-[3,3-диметил-1-({ [6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)бутил]Ν-гидроксиформамид;
    трет-бутил (2К8)-2-{(18К)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1[формил(гидрокси)амино]этил}пирролидин-1-карбоксилат;
    М-гидрокси-Ы-{(18)-2-[(6-изопропил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(2К)тетрагидрофуран-2-ил]этил}формамид;
    трет-бутил (2К8)-2-{(1К8)-2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1[формил(гидрокси)амино]этил}пирролидин-1-карбоксилат;
    М-гидрокси-Ы-(1-[(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]-2-{[6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил] сульфонил } этил) формамид;
    Ы-(1-{[(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-гидроксипропил)-Мгидроксиформамид;
    Ы-[2-[(6,7-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -(гидроксиметил)этил]-Νгидроксиформамид;
    №-[1-({[7-(4-фторфенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)-2-метилпропил]-Нгидроксиформамид;
    М-гидрокси-Ы-( 1-{[(7-изопропокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3метилбутил) формамид;
    Ы-[2-[(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -(3-фурил)этил]-Νгидроксиформамид;
    Ν-{1-(1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-[(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н )-ил)сульфонил] этил }-Νгидроксиформамид;
    Ы-[1-{[(7-трет-бутил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-(метилтио)пропил]-Мгидроксиформамид;
    - 72 013907 №(1-{[(7-бром-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-метилбутил)-№ гидроксиформамид;
    №{2-[(7-бром-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1.1-диметилэтил}-№ гидроксиформамид;
    №(2-(бензилокси)(1-{[(7-трет-бутил-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}этил)-№ гидроксиформамид;
    №(2-(бензилокси)(1-{[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}этил)-№ гидроксиформамид;
    №[2-(бензилокси)-1-({[7-(трифторметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]сульфонил}метил)этил]-№гидроксиформамид;
    №{1-циклопентил-2-[(7-фтор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    Ν-[2-[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -(феноксиметил)этил]-№ гидроксиформамид;
    №(1-{[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}циклопентил)-№ гидроксиформамид;
    №[2.2-диметил-1-({ [б-(трифторметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}метил)гептил]Ν-гидроксиформамид;
    №{2-[(7-бром-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-циклопентилэтил}-№ гидроксиформамид;
    №(1-{[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-2.2-диметилпропил)-№ гидроксиформамид;
    №[2-[(7-трет-бутил-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил]-№гидроксиформамид;
    этил 2-{2-[(б.7-диметокси-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 [формил(гидрокси)амино]этил}циклопропанкарбоксилат;
    Ν-(1 -циклопентил-2-{ [7-(3 -тиенил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопентил-2-[(7-фенил-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    №(1-циклопентил-2-{[7-(3-гидроксифенил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-№ гидроксиформамид;
    2-{2-[(б.7-диметокси-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1[формил(гидрокси)амино]этил}циклопропанкарбоновая кислота;
    Ν-[1 -циклопропил-2-( 1.3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)этил]-№гидроксиформамид;
    Ν-{2-[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1 -циклопропилэтил}-Νгидроксиформамид;
    №(1-циклопропил-2-{[б-(трифторметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-№ гидроксиформамид;
    №(1-циклопропил-2-{[7-(4-фторфенил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-№ гидроксиформамид;
    ^(1-{[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-4.4.4-трифторбутил)-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопентил-2-[(б.7-дихлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопентил-2-[(7-изопропокси-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопентил-2-[(7-пиридин-4-ил-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопентил-2-[(5-фтор-1.3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопентил-2-[(б-изопропил-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    Ν-(1 -циклопентил-2-{ [7-(трифторметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил}этил)-№ гидроксиформамид;
    Ν-(1 -циклопропил-2-{[7-(трифторметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]сульфонил}этил)-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопропил-2-[(б.7-диметокси-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    №{1-циклопропил-2-[(б-изопропил-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]этил}-№ гидроксиформамид;
    №(1-{[(7-хлор-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]метил}-3-пиридин-3 -илпропил)-№
    - 73 013907 гидроксиформамид.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, удара, рака, преждевременных родов, эндометриоза, фиброза и респираторных расстройств.
  16. 16. Применение по п.15, где указанные заболевания выбраны из воспалительных заболеваний, заболеваний кишечника, рассеянного склероза, остеоартрита и ревматоидного артрита.
  17. 17. Применение по п.15, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей астму, эмфизему и хронические обструктивные заболевания легких.
  18. 18. Применение по п.15, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей фиброз легких, фиброз поджелудочной железы, псориаз, фиброз кожи и фиброз печени.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства для модулирования металлопротеаз и/или ТАСЕ.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-13 для модулирования металлопротеаз и/или ТАСЕ ιη УЙГО.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-13 и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  22. 22. Способ получения соединения по любому из пп.1-13, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) с формилирующим агентом формулы (ГА) где Κ1, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8, Κ9, Κ10, Κ11, Κ12 представляют собой водород;
    Κ2, Κ3, Κ13, Κ14 и η определены в предшествующих пунктах и
    ЬС1 представляет собой уходящую группу, выбранную из -ОН, -ОАс, -ОР1У, -ОСН2СН -ОСН2СГ3, -ОРИ и -ОР£р.
  23. 23. Соединение, соответствующее формуле (II) да где Κ1, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Κ8, Κ9, Κ10, Κ11, Κ12 представляют собой водород;
    Κ2, Κ3, Κ13, Κ14 и η определены в предшествующих пунктах.
  24. 24. Соединение по п.23, выбранное из следующей группы:
    1- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-^гидрокси-4-фенилбутан-2-амин;
    2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)-1- [(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолаи-4-ил ]-Ν гидроксиэтанамин;
    1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-^гидроксигептан-2-амин;
    1- циклопропил-2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-^гидроксиэтанамин;
    2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-^гидрокси-1-(2-тиенил)этанамин;
    1- (1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илсульфонил)-^гидрокси-4-фенилбутан-2-амин;
    2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-^гидрокси-1-(3-тиенил)этанамин;
    1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)-№гидрокси-3 -метил-3 -морфолин-4-илбутан-2 амин;
    2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-^гидрокси-1-1-пиримидин-2-илэтанамин;
    2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-илсульфонил)-№гидрокси-1 -пиридин-3-илэтанамин;
    1- [(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-^гидрокси-4-фенилбутан-2-амин;
    2- (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илсульфонил)-^гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-ил)этанамин;
    2-[(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)сульфонил]-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан4-ил]-^гидроксиэтанамин.
  25. 25. Применение соединения по п.23 или 24 в качестве промежуточного соединения в способе по п.22.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801183A 2005-10-26 2006-10-24 Сульфонамидные производные и их применение для модулирования металлопротеаз EA013907B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73040405P 2005-10-26 2005-10-26
EP05110035 2005-10-26
PCT/EP2006/067713 WO2007048788A1 (en) 2005-10-26 2006-10-24 Sulfonamide derivatives and use thereof for the modulation of metalloproteinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801183A1 EA200801183A1 (ru) 2008-10-30
EA013907B1 true EA013907B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=35695473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801183A EA013907B1 (ru) 2005-10-26 2006-10-24 Сульфонамидные производные и их применение для модулирования металлопротеаз

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7879876B2 (ru)
EP (1) EP1951674B1 (ru)
JP (1) JP5203956B2 (ru)
KR (1) KR20080064880A (ru)
CN (1) CN101346353B (ru)
AT (1) ATE534630T1 (ru)
AU (1) AU2006307939B2 (ru)
BR (1) BRPI0617931A2 (ru)
CA (1) CA2623879C (ru)
CY (1) CY1112370T1 (ru)
DK (1) DK1951674T3 (ru)
EA (1) EA013907B1 (ru)
ES (1) ES2372866T3 (ru)
HK (1) HK1123304A1 (ru)
HR (1) HRP20110874T1 (ru)
IL (1) IL190835A (ru)
PL (1) PL1951674T3 (ru)
PT (1) PT1951674E (ru)
RS (1) RS52229B (ru)
SI (1) SI1951674T1 (ru)
WO (1) WO2007048788A1 (ru)
ZA (1) ZA200803327B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8530522B2 (en) * 2008-11-11 2013-09-10 Novartis Ag Organic compounds
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
BR112012000568A2 (pt) * 2009-06-19 2015-10-06 Teva Pharma tratamento da esclerose múltipla com laquinimod
KR20120045032A (ko) * 2009-07-30 2012-05-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 크론병의 치료
DK2467372T3 (en) 2009-08-10 2016-08-22 Teva Pharma TREATMENT OF BDNF-RELATED DISEASES USING LAQUINIMOD
PT2542080T (pt) * 2010-03-03 2016-11-16 Teva Pharma Tratamento de artrite causada por lúpus usando laquinimod
KR20130006640A (ko) * 2010-03-03 2013-01-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료
EP2542079B1 (en) * 2010-03-03 2014-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
JP5950428B2 (ja) * 2010-08-05 2016-07-13 日東電工株式会社 線維化組織から正常組織を再生するための組成物
EP2617812B1 (en) * 2010-09-17 2019-03-20 The University of Tokyo Composition for maintaining platelet function
CN106344576A (zh) 2011-10-12 2017-01-25 泰华制药工业有限公司 以拉喹莫德和芬戈莫德的组合治疗多发性硬化症
CA2856016C (en) * 2011-11-18 2020-09-22 Tokiyoshi AYABE Agent for treating fibrosis of the intestine
EP2811832A4 (en) 2012-02-03 2015-09-23 Teva Pharma USE OF LAQUINIMOD FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH MORBUS CROHN AFTER FAILED PREVIOUS ANTI-TNF THERAPY
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
CN103102304B (zh) * 2013-01-19 2015-03-11 安徽师范大学 N-磺酰基取代四氢异喹啉衍生物的制备方法
WO2023147063A2 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Opna Bio SA Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087844A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
WO2004006926A1 (en) * 2002-07-13 2004-01-22 Astrazeneca Ab Sulphonylpiperidine derivatives containing an aryl or heteroaryl group for use as matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
US6916817B1 (en) * 1999-06-04 2005-07-12 Astrazeneca Ab Inhibitors of metalloproteinases
SE0301922D0 (sv) * 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087844A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
WO2004006926A1 (en) * 2002-07-13 2004-01-22 Astrazeneca Ab Sulphonylpiperidine derivatives containing an aryl or heteroaryl group for use as matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20110874T1 (hr) 2011-12-31
ZA200803327B (en) 2009-09-30
IL190835A (en) 2013-01-31
CN101346353B (zh) 2012-01-11
CY1112370T1 (el) 2015-12-09
PT1951674E (pt) 2011-12-19
AU2006307939A1 (en) 2007-05-03
AU2006307939B2 (en) 2012-03-29
PL1951674T3 (pl) 2012-04-30
DK1951674T3 (da) 2012-01-02
EP1951674A1 (en) 2008-08-06
IL190835A0 (en) 2008-11-03
KR20080064880A (ko) 2008-07-09
ES2372866T3 (es) 2012-01-27
RS52229B (en) 2012-10-31
EA200801183A1 (ru) 2008-10-30
SI1951674T1 (sl) 2012-01-31
US20090221575A1 (en) 2009-09-03
JP2009513601A (ja) 2009-04-02
CA2623879A1 (en) 2007-05-03
HK1123304A1 (en) 2009-06-12
US7879876B2 (en) 2011-02-01
WO2007048788A1 (en) 2007-05-03
JP5203956B2 (ja) 2013-06-05
CA2623879C (en) 2014-03-25
CN101346353A (zh) 2009-01-14
EP1951674B1 (en) 2011-11-23
ATE534630T1 (de) 2011-12-15
BRPI0617931A2 (pt) 2011-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013907B1 (ru) Сульфонамидные производные и их применение для модулирования металлопротеаз
CN100400518C (zh) 2,3-二氮杂萘酮衍生物
KR102090780B1 (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
US20050250789A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
KR20010014215A (ko) 항전이활성을 갖는 비스-인돌 유도체, 그의 제조방법 및그를 함유하는 약제학적 조성물
CZ174094A3 (en) Bicyclic compound having a core formed by two conjugated six-mebered rings and a pharmaceutical preparation containing thereof
BG65426B1 (bg) Арилпиперазини и тяхното използване като инхибитори на металопротеиназа (ммр)
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
EA012584B1 (ru) Производные n-гидроксиамида и их применение
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
US7102008B2 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
JP4523289B2 (ja) 脳虚血障害又はｃｎｓ障害の処置のための薬剤としてのピペラジンベンゾチアゾール
US20040024000A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors
CN104955806B (zh) 用于治疗骨关节炎的作为聚蛋白聚糖酶抑制剂的取代羧酸衍生物
WO2003040103A1 (en) β-SULFONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
EA012266B1 (ru) Сульфониламиноциклические соединения и их применение
US20150166506A1 (en) Pyridone derivative and pharmaceutical containing same
JP2005501087A (ja) アリールピペラジンとアリールピペリジン、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
JP2002523486A (ja) Ｎ−ヒドロキシアシルアミノ化合物、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物
US6333338B1 (en) Bispiperidines as antithrombotic agents
EA014238B1 (ru) Производные n-гидроксиамида и их применение
SA04250224B1 (ar) مركبات من n -[(4`-بيبرازين مستبدل -1-يل}سيلفونيل ميثيل) الكيل]-n-هيدروكسي فورمايد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني
US11542250B2 (en) Inhibitors for the B-catenin/B-cell lymphoma 9 (BCL9) protein-protein interaction
JP4647757B2 (ja) クロモン誘導体またはその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
TW202132282A (zh) 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU