TW202132282A

TW202132282A - 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法

Info

Publication number: TW202132282A
Application number: TW109139957A
Authority: TW
Inventors: 文津楊; 張凱為
Original assignee: 逸達生物科技股份有限公司
Priority date: 2019-11-14
Filing date: 2020-11-16
Publication date: 2021-09-01
Also published as: CA3158234A1; US20210171509A1; BR112022009131A2; JP2023502093A; US20230365543A1; AU2020381485A8; US20230014855A1; WO2021097190A1; EP4058437A1; AU2020381485A1; KR20220100933A; US11673884B2; CN115667227A; EP4058437A4

Abstract

本發明描述基於乙內醯脲(hydantoin)之化合物，其可用作基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)(尤其是巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12))之抑制劑。本發明亦描述相關組合物及使用該等化合物以抑制MMP-12及治療由MMP-12介導之疾病的方法，該等疾病為諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)及腎炎。

Description

基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑及其使用方法

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)為在器官形成、生長及正常組織轉化期間對於大多數細胞外基質蛋白之降解而言十分重要的蛋白酶類之超家族。亦咸信，MMP在結締組織之不受控制之分解中十分重要，其與諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、胃潰瘍、哮喘、肺氣腫及腫瘤轉移之一些疾病過程相關。因此，在此等疾病中抑制一或多種MMP可能具有益處。

人類巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)為特定MMP。MMP-12展現其他MMP之所有特徵，但優先地係由浸潤至發生損傷或重塑之組織中之巨噬細胞產生，且使細胞外基質降解。舉例而言，在肺氣腫發作期間已觀測到MMP-12含量增加。另外，MMP-12基因剔除小鼠模型展示在曝露於香菸煙霧超長時段之後不會發展出肺氣腫(Hautamkai等人Science , 1997, 277: 2002-2004)。此等資料表明MMP-12對肺氣腫之疾病進展起作用。根據哮喘之MMP-12缺乏模型中之研究，亦表明在發展出慢性哮喘中涉及MMP-12 (Warner等人Am J Pathol . 2004; 165(6): 1921-1930)。在Fas誘導之急性肺損傷模型中，MMP12缺乏小鼠被保護免於發展出肺纖維化(Matute-Bello等人,Am J Respir Cell Mol Biol . 2007; 37(2): 210-221)。在由曼森氏住血吸蟲(Schistosoma mansoni)感染誘導之肺部及肝臟纖維化模型中，MMP-12在肺及肝中具有促纖維化活性(Madala等人J Immunol 2010;184:3955-3963)。MMP-12亦可藉由裂解細胞外基質(ECM)蛋白而促使特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)致病，因為在患有IPF之患者中由MMP-12產生之IV型膠原蛋白片段之BALF含量增加(Sand等人PLoS One 2013; 8:e84934)，且人類MMP-12可在活體外裂解多種人類ECM蛋白(Owen等人J Leukoc Biol 1999;65:137-150)。總之，此等結果表明MMP-12之抑制劑可適用於治療肺病，諸如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺氣腫、哮喘、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、肝纖維化及非酒精性脂性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。

已展示MMP-12會從吸菸者之肺泡巨噬細胞(Shapiro等人,Journal of Biological Chemistry , 1993, 268: 23824)、在動脈粥樣硬化病變中之泡沫細胞中(Matsumoto等人,Am . J . Pathol . , 1998, 153: 109)及在腎炎大鼠模型中(Kaneko等人,J . lmmunol . , 2003, 170:3377)分泌。MMP-12亦對冠狀動脈疾病起作用(Jormsjo等人,Circulation Research , 2000, 86: 998)。亦展示MMP-12在發炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者中以及在T細胞介導之結腸炎模型中有所上調且促使上皮細胞降解，且保護MMP-12−/−小鼠以抵抗TNBS誘導之結腸炎(Pender等人,Ann N Y Acad Sci . 2006, 1072:386-8.)。上皮細胞及基質MMP-12以及MMP-3及MMP-7在小兒發作性UC之囊黏膜中亦有所上調，表明MMP在小兒UC囊中之長期表現與IBD共享特徵(Mäkitalo等人,World J Gastroenterol . 2012, 18(30):4028-36)。綜合而言，此等觀測結果表明MMP-12可為治療此等疾病之目標。

鑒於多種疾病中涉及MMP-12，已嘗試製備MMP-12之抑制劑。已知多種MMP-12抑制劑(參見例如國際專利申請公開案WO 00/40577；歐洲專利申請公開案EP 1 288 199 A1；美國專利第6,352,9761號及美國專利申請公開案第2004/0072871號；及歐洲專利申請案EP1394159)。

已描述之特定類別之MMP抑制劑為乙內醯脲衍生物。舉例而言，國際專利申請公開案WO 02/096426描述以下通式之乙內醯脲衍生物：

，其揭示為如MMP抑制劑一般具有活性，尤其抵抗腫瘤壞死因子-α轉化酶(tumor necrosis factor-alpha converting enzyme，TACE)及聚蛋白聚糖酶。所揭示之此等衍生物之結構之特徵係乙內醯脲環與其側鏈之間的螺-鍵聯。美國專利申請公開案第2004/0067996號及國際專利申請公開案WO 2004/108086描述以下通式之類似乙內醯脲衍生物：

，其亦描述為MMP抑制劑，尤其用於TACE及聚蛋白聚糖酶。

國際專利申請公開案WO 02/074752描述MMP抑制劑之合成及國際專利申請公開案WO 2004/020415揭示MMP-12抑制劑，其分別為以下通式之乙內醯脲衍生物：

。一些所揭示化合物展示MMP抑制活性，包括MMP-12抑制活性。

近年來，美國專利第7,179,831號中已描述MMP-12抑制劑，其為以下通式之乙內醯脲衍生物：

。

乙內醯脲衍生物為一類適用的MMP抑制劑。然而，在此項技術中仍需要鑑別具有改良之特異性、效能及藥理學特性之乙內醯脲衍生物。

本申請案藉由提供對MMP、尤其巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)具有高活性及特異性之乙內醯脲衍生物來滿足此需要。

在一通用態樣中，提供一種式(I)化合物：

或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為視情況經取代之雜芳基； Q為CR₂ 或N； R¹ 為氫或烷基；各R₂ 獨立地為氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、胺基烷基、氰基、羥烷基、-(CH₂ )_p C(O)OR₆ 或-(CH₂ )_p OC(O)R₆ ； R₃ 為氫、鹵基或烷基；各R₄ 及R₅ 獨立地為氫或烷基；各R₆ 獨立地為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自胺基、羥基、鹵基及烷氧基之基團取代； X為S或O； Y為：

； n為1、2、3或4；及 p為0、1、2、3、4或5。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為具有1至3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基視情況經烷基取代。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為：

。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₁ 為氫或C₁ _- ₄ 。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₂ 為-CH₃ 。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n為1及R₂ 為-CH₃ 。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₃ 為氫。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₄ 及R₅ 中之各者為氫。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X為S。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中X為O。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Q為N。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Y為：

。

。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：

為

。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

或

； Q為CH或N；及 n為1。

在一實施例中，提供一種選自由以下組成之群的化合物：

，或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物。

在另一通用態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式的化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

在其他通用態樣中，提供抑制有需要之個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)的方法及治療有需要之個體之由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導的疾病之方法。

在一實施例中，提供一種抑制有需要之個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)的方法，其包含向該個體投與如本文所描述之化合物或醫藥組合物。

在一實施例中，提供一種治療有需要之個體之由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導的疾病之方法，其包含向該個體投與如本文所描述之化合物或醫藥組合物。

在一些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)及腎炎。

亦提供一種如本文所描述之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物或其組合物，其用於一種抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)或治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導的疾病之方法。在一些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。

亦提供如本文所描述之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物或其組合物之用途，其用於製造用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)或治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導的疾病之藥物。在一些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷及特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。

在又一通用態樣中，提供一種製備本文所描述之醫藥組合物之方法，其包含將如本文所描述的化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合。

相關申請案之交互參照

本申請案主張2019年11月14日申請之美國臨時專利申請案第62/935,358號之優先權，其揭示內容以引用的方式併入本文中。

先前技術及本說明書通篇引用或描述各種出版物、文章及專利；該等參考文獻各自以全文引用的方式併入本文中。本說明書中所包括的文獻、操作、材料、器件、文章或類似者之論述係出於提供本發明之內容的目的。此類論述並非承認任何或所有此等事項形成關於所揭示或所主張之任何發明之先前技術的一部分。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。此外，本文所用之某些術語具有如本說明書中所述之含義。本文中所引用之所有專利、公開專利申請案及公開案均以引用之方式併入，就如同在本文中完整闡述一般。

必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如本文及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。

除非另外指示，否則在一系列要素之前的術語「至少」應理解為指系列中之每一要素。舉例而言，片語「至少A、B及C」意謂A、B及C中之各者均存在。在一系列要素之前的術語「中之至少一者」應理解為指系列中之單個要素或系列中之兩個或更多個要素的任何組合。舉例而言，片語「A、B及C中之至少一者」意謂僅A存在、僅B存在、僅C存在、A及B同時存在、A及C同時存在、B及C同時存在或A、B及C中之各者均存在。視上下文而定，在一系列要素之前的術語「中之至少一者」亦可涵蓋其中要素中之任何一或多者以多於一個實例存在之情形，例如「A、B及C中之至少一者」亦可涵蓋其中僅A重複存在或進一步與要素B及C中之任何一或多者組合的情形。

在本說明書通篇及隨後的申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包含(comprise)」及變化形式諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」應理解為暗示包括一個所述整數或步驟或者整數或步驟組，但不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟組。當在本文中使用時，術語「包含」可用術語「含有」或「包括」取代，或有時當在本文中使用時，用術語「具有」取代。

當在本文中使用時，「由……組成」不包括所要求要素中未說明之任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由……組成」不排除並不實質上影響技術方案之基本及新穎特徵之材料或步驟。每當本文中在本申請案之態樣或實施例之上下文中使用時，前述術語「包含」、「含有」、「包括」及「具有」中之任一者可用術語「由……組成」或「基本上由……組成」替代以改變本發明之範圍。

如本文所用，在多個所述要素之間的連接性術語「及/或」理解為涵蓋個別與組合選擇兩種。舉例而言，當兩個要素藉由「及/或」連接時，第一個選擇係指第一要素之適用性，不含第二要素。第二個選擇係指第二要素之適用性，不含第一要素。第三選項係指第一要素與第二要素一起之適用性。此等選擇中之任一個應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足如本文所使用之術語「及/或」之要求。該等選擇中多於一個之同時適用性亦應理解為在該含義之範圍內，且因此滿足術語「及/或」之要求。

除非另外陳述，否則任何數值，諸如本文所描述之濃度或濃度範圍，應理解為在所有情況下以術語「約」修飾。因此，一個數值通常包括所述值±10%。舉例而言，「10倍」之敍述包括9倍及11倍。除非上下文另外明確地指示，否則如本文所用，使用的數字範圍明確地包括所有可能的子範圍、在彼範圍內的所有個別數值，包括此類範圍內之整數及該等值之分數。

如本文所用，「個體」意謂將藉由根據本申請案之一實施例的方法治療或已藉由該方法治療的任何動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。如本文所用，術語「哺乳動物」涵蓋任何哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、諸如猴或猿之非人類靈長類動物(non-human primate，NHP)、人類等，更佳為人類。

片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂哺乳動物中對於局部使用安全且有效且具有所需生物活性的所關注之化合物之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽包括指定化合物中存在的酸性或鹼性基團之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本申請案中所用之某些化合物可與多種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。適合的鹼鹽包括(但不限於)鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、鉍及二乙醇胺鹽。對於醫藥學上可接受之鹽的綜述參見Berge等人, 66J . Pharm . Sci . 1-19 (1977)，其以引用之方式併入本文中。

如本文所用，術語「烷基」意謂飽和單價非分支鏈或分支鏈烴鏈。烷基未經取代或經一或多個適合的取代基取代。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可具有指定數目之碳原子。當數目以下標形式出現在符號「C」之後時，下標以更多特異性定義特定烷基可含有之碳原子之數目。舉例而言，「C₁ 至C₁₀ 烷基」或「C₁ _- ₁₀ 烷基」意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 、C₈ 、C₉ 及C₁₀ 烷基。另外，舉例而言，「C₁ 至C₄ 烷基」或「C₁ _- ₄ 烷基」表示具有一至四個碳原子之烷基。

如本文所用，術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中「烷基」如上文所定義。烷氧基經由氧原子連接至母分子。烷氧基可具有指定數目之碳原子。舉例而言，「C₁ 至C₁₀ 烷氧基」或「C₁ _- ₁₀ 烷氧基」意欲包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 、C₈ 、C₉ 及C₁₀ 烷氧基。另外，舉例而言，「C₁ 至C₆ 烷氧基」或「C₁ _- ₆ 烷氧基」表示具有1至6個碳原子之烷氧基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基、異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基)等。烷氧基可未經取代或經一或多個適合的取代基取代。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示經由硫橋鍵連接之如上文所定義之烷基，例如-S-甲基、-S-乙基等。烷硫基之代表性實例包括(但不限於)-SCH₃ 、-SCH₂ CH₃ 等。

如本文所用，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。相應地，術語「鹵基」意謂氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。

「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素原子取代之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。

術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」可互換使用且指-OH。

術語「羧基」係指-COOH。

術語「氰基」係指-CN。

術語「胺基」係指-NH₂ 。術語「烷胺基」係指連接至氮之氫原子中之一或兩者經烷基取代之胺基。舉例而言，烷胺基包括甲胺基(-NHCH₃ )、二甲胺基(-N(CH₃ )₂ )、-NHCH₂ CH₃ 等。

如本文所用，術語「胺基烷基」意欲包括經一或多個胺基取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C₁ _- ₄ 胺基烷基」意欲包括經一或多個胺基取代之C₁ 、C₂ 、C₃ 及C₄ 烷基。胺基烷基基團之代表性實例包括(但不限於)-CH₂ NH₂ 、-CH₂ CH₂ NH₂ 及-CH₂ CH(NH₂ )CH₃ 。

如本文所用，「醯胺基」係指-C(O)N(R)₂ ，其中各R獨立地為烷基或氫。醯胺之實例包括(但不限於)-C(O)NH₂ 、-C(O)NHCH₃ 及-C(O)N(CH₃ )₂ 。

術語「羥基烷基(hydroxylalkyl)」及「羥烷基(hydroxyalkyl)」可互換使用，且係指經一或多個羥基取代之烷基。烷基可為分支鏈或直鏈脂族烴。羥基烷基之實例包括(但不限於)羥基甲基(-CH₂ OH)、羥基乙基(-CH₂ CH₂ OH)等。

如本文所用，術語「芳基」係含有任何基於碳之芳族基團之基團，其包括(但不限於)苯基、萘基、蒽基、菲基及類似基團。芳基部分為吾人所熟知且描述於例如Lewis, R. J., 編,Hawley ' s Condensed Chemical Dictionary , 第13版, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)中。芳基可經一或多個適合的取代基取代或未經取代。芳基可為單個環結構(亦即單環)或包含為稠合環結構之多個環結構(亦即多環，例如雙環或三環)。舉例而言，芳基可為單環芳基，例如苯基。

如本文所用，術語「雜芳基」包括含有至少一個諸如硫、氧或氮之雜原子環成員的穩定單環及多環芳烴。雜芳基可為單環或多環，例如雙環或三環。含有雜原子之雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或更少且各環具有至少一個碳原子。對於雙環雜芳基，完成雙環基團之稠合環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和的。多環，例如雙環或三環雜芳基必須包括至少一個完全芳環，但其他稠合環可為芳族或非芳族的。雜芳基可在雜芳基之任何環之任何可用的氮或碳原子處連接。較佳地，術語「雜芳基」係指環中之至少一者中具有至少一個雜原子(O、S或N)之5或6員單環基團及9或10員雙環基團，其中含雜原子環較佳具有1、2或3個選自O、S及/或N之雜原子，更佳地1或2個雜原子。雜芳基可未經取代，或經一或多個適合的取代基取代。雜芳基之氮雜原子可經取代或未經取代。雜芳基之氮及硫雜原子可視情況氧化(亦即N→O及S(O)_r ，其中r係0、1或2)。

例示性單環雜芳基包括(但不限於)吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、㗁二唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基及三𠯤基。例示性雙環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧呃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚𠯤基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、㖕啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基及四氫喹啉基。

根據此項技術中使用之協定：

在本文中用於結構式以描繪鍵，其為部分或取代基與核心、主鏈或母分子結構之連接點。

當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此類取代基可鍵結至該環上之任何原子。

如本文所用，關於任何有機基團(例如烷基、雜芳基等)之術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持所有正常價數且取代產生穩定化合物。當特定基團「經取代」時，基團可具有一或多個取代基，較佳一至五個取代基，更佳一至三個取代基，最佳一至兩個取代基，該等取代基獨立地選自取代基之清單。在關於取代基使用時，術語「獨立地」意謂當可能存在此類取代基中之多於一者時，此類取代基可彼此相同或不同。適合的取代基之實例包括(但不限於)烷基、鹵素、烷氧基、醯胺基、烷硫基、胺、烷基胺、胺基烷基、羥烷基、羥基、羧基等，諸如C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₃ 烷氧基、-OH、-COOH、-F、-Cl、-C(O)NHCH₃ 、-C(O)N(CH₃ )₂ 。

當任何變量在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若基團展示為經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。

「視情況(optional)」或「視情況(optionally)」意謂所描述事件或情形隨後可發生但不必需發生，且此類描述包括其中事件或情形發生或不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之雜芳基」意謂取代基可存在但不必需存在，且此類描述包括雜芳基經適合取代基取代及雜芳基未經任何取代基取代之情形。

熟習此項技術者應認識到在某些實施例中本文所述之化合物可在其結構中具有一或多個不對稱碳原子。如本文所用，任何具有僅以實線且不以實心楔形鍵或散列楔形鍵所示之鍵，或另外表示為圍繞一或多個原子具有特定組態(例如R或S)的化學式涵蓋各可能的立體異構體或兩種或更多種立體異構體之混合物。換言之，若結構之立體化學並未指定，則結構意欲涵蓋所有個別立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。對映異構體為彼此不可重疊之鏡像的立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為外消旋體或外消旋混合物。非對映異構體(diastereomer) (或非對映異構體(diastereoisomer))為不為對映異構體之立體異構體，亦即其不為鏡像關係，且在化合物之兩種或更多種立體異構體在等效立體異構中心中之一或多者處具有不同組態且彼此不為鏡像時存在。取代基(例如烷基、雜環基等)可在R或S組態中含有立體異構中心。

因此，本申請案之範圍內包括本文所述之化合物之立體化學純異構體形式(亦即單一對映異構體或單一非對映異構體)以及包括其外消旋體之其混合物。當鑑別特定立體異構體時，此意謂立體異構體實質上不含其他立體異構體，亦即結合小於50%、較佳小於20%、更佳小於5%、尤其小於2%且最佳小於1%之其他立體異構體。舉例而言，當化合物例如指定為(R)時，此意謂該化合物實質上不含(S)異構體。本文所述之化合物可呈外消旋混合物、對映異構性或非對映異構性增濃混合物、或呈對映異構性或非對映異構性純個別立體異構體形式使用。

立體化學純異構體形式可藉由此項技術中已知之技術鑒於本發明獲得。舉例而言，非對映異構體可藉由物理分離方法分離，諸如分步結晶及層析技術，且對映異構體可藉由非對映異構鹽與光學活性酸或鹼之選擇性結晶或藉由對掌性層析彼此分離。純立體異構體亦可以合成方式由適當立體化學純的起始材料或藉由使用立體選擇性反應物製備。

本文所述之化合物亦可形成互變異構體。術語「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。互變異構體為化學化合物之容易互換，通常導致質子(氫)再定位之構造異構體。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動處於平衡。本文所述之化合物之所有互變異構形式及互變異構體之混合物包括在本申請案之範圍內。

本文所述之化合物可以溶合及非溶合形式存在。術語「溶合物」意謂本申請案之化合物與一或多個溶劑分子例如藉由氫鍵結物理性締合。溶合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶合物」涵蓋溶液相與可分離溶合物。本文所述之化合物可與水(亦即水合物)或常用有機溶劑形成溶合物。例示性溶合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶合之方法一般在此項技術中已知。

本申請案之範圍內亦包括本申請案之化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘(² H)及氚(³ H)。碳之同位素包括¹³ C及¹⁴ C。經同位素標記之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述的方法，使用經適當同位素標記之試劑代替原本使用之未經標記之試劑來製備。

如本文所用，化合物之名稱意欲涵蓋所有可能存在的異構體形式(例如對映異構體、非對映異構體、外消旋體或外消旋混合物或其任何混合物)及化合物之互變異構體。

化合物

在一通用態樣中，本文提供一種式(I)化合物：

，或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為視情況經取代之雜芳基； Q為CR₂ 或N； R¹ 為氫或烷基；各R₂ 獨立地為氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、胺基烷基、氰基、羥烷基、-(CH₂ )_p C(O)OR₆ 或-(CH₂ )_p OC(O)R₆ ； R₃ 為氫、鹵基或烷基；各R₄ 及R₅ 獨立地為氫或烷基；各R₆ 獨立地為氫或烷基，其中烷基未經取代或經一或多個獨立地選自胺、羥基、鹵基及烷氧基之基團取代； X為S或O； Y為：

； n為1、2、3或4；及 p為0、1、2、3、4或5。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中Q為CR₂ 。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中部分

之R₂ (若存在)可在環之任何位置處連接。較佳地，n為1，從而存在一個R₂ 取代基。在其他較佳實施例中，R₂ 基團在相對於鍵之環之間位處連接至可變Y。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n為1及R₂ 為C₁ _- ₃ 烷氧基(例如-OCH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH(CH₃ )₂ )、C₁ _- ₄ 烷基(例如-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ )、-CH₂ OH、-OH、-COOH、-C(O)NH₂ 、-C(O)NHCH₃ 或-CH₂ OC(O)CH(NH₂ )CH(CH₃ )₂ 、-C(O)NH₂ 或-C(O)NHCH₃ 。較佳地R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或OH。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH。

為

。

為

，其中R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH，且較佳為-CH₃ 。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中

為：

。

根據本申請案之實施例，乙內醯脲部分之對掌性碳原子可未經取代(亦即R₁ 為氫)或經取代。當經取代時，R₁ 取代基較佳為烷基。用於取代乙內醯脲部分之對掌性碳原子的較佳烷基包括C₁ _- ₄ 烷基，較佳地C₁ _- ₂ 烷基，諸如甲基及乙基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₁ 為氫。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₁ 為C₁ _- ₄ 烷基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₁ 為-CH₃ 或-CH₂ CH₃ 。

乙內醯脲部分之氮原子之取代亦為可能的。根據本申請案之實施例，R₄ 及R₅ 各自獨立地為氫或烷基。較佳烷基包括甲基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₄ 為氫。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₅ 為氫。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中R₄ 為氫或-CH₃ 及R₅ 為-CH₃ 。

根據本申請案之實施例，X為S或O。

。

。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中n為1。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為吡啶基N-氧化物。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為具有1至3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基視情況經烷基取代，較佳地視情況經甲基取代。較佳地，環A為視情況經取代之具有1至2個選自N、S及O之雜原子的5或6員雜芳基。在特定實施例中，環A為5員雜芳基環，諸如呋喃基、咪唑基、噻吩基、㗁唑基或吡唑基。在其他特定實施例中，環A為6員雜芳基，諸如吡啶基或吡啶基N-氧化物。可使用雜芳基環之任何位置或區位異構物，意謂乙內醯脲部分及X連接子可在雜芳基環上之任何可取代碳原子處連接至雜芳基。舉例而言，當環A為含有1個雜原子之5員雜芳基環時，乙內醯脲部分及X連接子可相對於雜原子以2,3-取代型、2,4-取代型、2,5-取代型、3,4-取代型等連接至5員雜芳基環。作為另一說明性實例，當環A為含有一個雜原子之6員雜芳基環時，乙內醯脲部分及X連接子可相對於雜原子以2,3-取代型、2,4-取代型、2,5-取代型、2,6-取代型、3,4-取代型等連接至6員雜芳基環。

在一些實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A經取代。環A可在芳基或雜芳基環之任何可取代碳原子，或雜芳基環之任何可取代雜原子(例如氮原子)上經取代。舉例而言，環A可經烷基(例如甲基)取代，包括經甲基例如在雜芳基環(例如咪唑基或吡唑基)之氮原子上取代。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為具有1至2個獨立地選自O、S及N之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基視情況經烷基取代，較佳地視情況經甲基取代。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為具有1個獨立地選自O、S及N之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基視情況經烷基取代，較佳地視情況經甲基取代。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為吡啶基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為呋喃基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為噻吩基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為視情況經甲基取代之吡唑基。

在一實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中環A為N-甲基吡唑基。

。

在一些實施例中，其中環A為呋喃基，提供一種式(II)化合物：

，或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中變量中之各者如上文針對式(I)化合物所定義。

在一些實施例中，其中環A為吡啶基，提供一種式(III)化合物：

在一些實施例中，其中環A為噻吩基，提供一種式(IV)化合物：

在一些實施例中，其中環A為N-甲基吡唑基，提供一種式(V)化合物：

在某些實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為吡啶基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

在某些實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為呋喃基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

在某些實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為噻吩基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

在某些實施例中，提供一種式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為N-甲基吡唑基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

本申請案之例示性化合物包括(但不限於)下表1中所列舉之化合物及其任何互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。MMP-12 IC₅₀ 值根據以下實例1中所描述之分析來測定。IC₅₀ 值報告為如下：A=小於1 nM，B=1 nM至10 nM，C=10 nM至100 nM, D=大於100 nM。

表 1 ：本申請案之例示性化合物

化合物標識	結構	分析資料 (LCMS 、NMR 等 )	MMP-12 IC₅₀ (nM)
AC-1		1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.44 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 390.15, (M-H)- = 388.20; HPLC tR = 5.035 min.	C
AC-2		1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.313 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.671 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.525 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.384-7.356 (m, 3H), 7.233 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.113 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.491 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.492 (s, 1H), 2.512 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 392.10, (M-H)- = 390.05; HPLC tR = 4.796 min.	A
AC-3		1H-NMR (400 MHz DMSO) δ: 10.948 (s, 1H), 8.439 (s, 1H), 8.369 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.840 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.550 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.466-7.373 (m, 3H), 7.309 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.164-7.127 (m, 3H), 6.517 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.432 (s, 3H), 2.190-2.126 (m, 2H), 0.856-0.819 (m, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 420.20, (M-H)- = 418.10; HPLC tR = 5.021 min.	A
AC-4		1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.432 (s, 1H), 8.418 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.301 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.650 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.555 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.417 (s, 1H), 7.330 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.003 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.613 (s, 1H), 2.531 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 401.10; HPLC tR = 4.598 min.	B
AC-5		1H-NMR (400 MHz DMSO) δ: 10.998 (s, 1H), 8.413-8.403 (m, 3H), 8.321 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.738 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.516 (s, 1H), 7.493-7.473 (m, 3H), 7.417 (s, 1H), 7.353 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.298 (s, 1H), 7.257 (s, 1H), 6.844 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.513 (s, 1H), 2.464 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 403.20, (M-H)- = 401.25; HPLC tR = 3.779 min.	A
AC-6		1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.492 (s, 1H), 8.413 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.336 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.729 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.505-7.381 (m, 4H), 7.159-7.118 (m, 3H), 6.817 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.416 (s, 1H), 2.525 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 387.20; HPLC tR = 3.425 min.	A
AC-7		1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.514 (s, 1H), 8.441-8.393 (m, 2H), 7.667 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.402 (s, 1H), 7.316 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.179 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.849 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.423 (s, 1H), 2.527 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 385.15; HPLC tR = 5.652 min.	B
AC-8		1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.641 (s, 1H), 8.476 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.205 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.581 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.454-7.375 (m, 5H), 7.087 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.845 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.695 (s, 3H), 2.417-2.305 (m, 2H), 1.038 (t, J = 7.6 Hz, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 431.35, (M-H)- = 429.25; HPLC tR = 6.062 min.	A
AC-9		1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.389 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.603 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.444 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.375 (s, 1H), 7.277 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.191 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.044 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.719 (s, 1H), 2.519 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 406.15, (M-H)- = 404.05; HPLC tR = 5.671 min.	A
AC-10		1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.956 (s, 1H), 8.570 (s, 1H), 8.410 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.729 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.600 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.503 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.411 (s, 1H), 7.347 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.227 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.202 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.050 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.662 (s, 1H), 2.474 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 408.20, (M-H)- = 406.15; HPLC tR = 5.657 min.	A
AC-11		1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.013 (s, 1H), 8.442 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.255 (s, 1H), 7.660 (s, 1H), 7.434 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.348 (s, 1H), 7.260 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.065 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.603 (s, 1H), 3.847 (s, 3H), 2.437 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 404.20, (M-H)- = 402.05; HPLC tR = 5.182 min.	A
AC-12		1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.038 (s, 1H), 8.360 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.271 (s, 1H), 7.631 (s, 1H), 7.499 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.444 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.364 (s, 1H), 7.299 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.130 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.067 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.605 (s, 1H), 3.832 (s, 3H), 2.428 (s, 3H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 406.25, (M-H)- = 404.20; HPLC tR = 5.260 min.	A

本申請案之化合物可藉由如下文一般描述且更特定言之由本文下文之例示性實例說明之多種方法來製備。如下文所述之方法中製備的本文所提供之化合物可以立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體)之混合物(包括對映異構體之外消旋混合物)之形式合成，該等混合物可使用技術已知的解析程序彼此分離，舉例而言包括使用對掌性固定相的液相層析。另外地或可替代地，本文所述之化合物之立體化學純異構體形式可衍生自對應的適當起始材料、中間物或試劑之立體化學純異構體形式。舉例而言，若期望特異性立體異構體，則化合物可藉由通常採用立體化學純起始材料或中間化合物的立體特異性製備方法來合成。

作為說明但非限制性地，式(I)化合物之實施例，其中Y為

，可根據通用流程1至3中之任一者製備；及式(II)化合物之實施例，其中Y為

，可根據通用流程4至6中之任一者製備。一般熟習此項技術者應認識到，為了獲得如本文所述之不同式(I)化合物，起始材料可經適當選擇以使得將在存在或不存在恰當保護下經由反應流程攜帶最終所期望的取代基(亦即在合成過程內為穩定的)以得到所需產物。替代地，可能需要或期望在最終所期望的取代基之位置採用適合基團，該適合基團可經由反應流程攜帶(亦即在合成過程內為穩定的)且適當時經所期望的取代基置換。

通用流程 1¹

¹ X為鹵基且其餘可變基團如本文針對式(I)化合物所定義

將(CF₃ SO₂ )₂ O添加至Int-A於有機溶劑中之溶液中以獲得Int-B。隨後，將4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦及鈀催化劑添加至Int-B之溶液中。反應完成後，萃取混合物以獲得Int-G。向Int-G之溶液中添加Int-H及催化劑以獲得Int-I。隨後，使Int-I與(NH₄ )₂ CO₃ 及氰化鉀(KCN)於醇水溶液中反應以獲得本文所述之式(I)化合物之實施例。

通用流程 2¹

¹ X為鹵基且其餘可變基團如本文針對式(I)化合物所定義

向Int-K於有機溶劑中之溶液添加Int-J及K₂ CO₃ 並攪拌混合物。萃取反應混合物以獲得Int-L。將Int-H及鈀催化劑添加至Int-L之溶液中並攪拌反應混合物接著萃取以獲得Int-I。隨後，如上文針對通用流程2所述使Int-I與(NH₄ )₂ CO₃ 及氰化鉀(KCN)於醇水溶液中反應以獲得本文所述之式(I)化合物之實施例。

通用流程 3¹

¹ X為鹵基且其餘可變基團如本文針對式(I)化合物所定義

向Int-O於有機溶劑中之溶液添加Int-H、三苯基膦(PPh₃ )及乙酸鈀(II)。將混合物攪拌且隨後萃取以獲得Int-P。向Int-P於有機溶劑中之溶液添加Int-J及鹼(例如K₂ CO₃ )。萃取混合物以獲得Int-Q。隨後，使Int-Q與(NH₄ )₂ CO₃ 及氰化鉀(KCN)於醇水溶液中反應以獲得本文所述之式(I)化合物之實施例。

通用流程 4¹

¹ 可變基團如本文針對式(I)化合物所定義

將(CF₃ SO₂ )₂ O添加至Int-A於有機溶劑中之溶液中以獲得Int-B。隨後，將乙炔基三甲基矽烷及鈀催化劑添加至Int-B之溶液中。反應完成後，萃取混合物以獲得Int-D。向Int-D之溶液中添加Int-T及鹼(例如K₂ CO₃ )以獲得Int-F。隨後，使Int-F與(NH₄ )₂ CO₃ 及氰化鉀(KCN)於醇水溶液中反應以獲得本文所述之式(I)化合物之實施例。

通用流程 5¹

¹ X為鹵基且其餘可變基團如本文針對式(I)化合物所定義

向Int-K於有機溶劑中之溶液添加Int-J及K₂ CO₃ 並攪拌混合物。萃取反應混合物以獲得Int-L。將Int-N及鈀催化劑添加至Int-L之溶液中並攪拌反應混合物接著萃取以獲得Int-M。隨後，使Int-M與(NH₄ )₂ CO₃ 及氰化鉀(KCN)於醇水溶液中反應以獲得本文所述之式(I)化合物之實施例。

通用流程 6¹

¹ 可變基團如本文針對式(I)化合物所定義

向Int-O於有機溶劑中之溶液添加Int-N、三苯基膦(PPh₃ )及鈀催化劑。將混合物攪拌且隨後萃取以獲得Int-R。向Int-R於有機溶劑中之溶液添加Int-J及鹼(例如K₂ CO₃ )。萃取混合物以獲得Int-S。隨後，使Int-S與(NH₄ )₂ CO₃ 及氰化鉀(KCN)於醇水溶液中反應以獲得本文所述之式(I)化合物之實施例。

本申請案之化合物之乙內醯脲部分之氮原子可藉由使根據以上通用流程中之任一者製備的化合物與氫化鈉及烷基碘(例如CH₃ I)反應來烷基化。其中X為S(O)或SO₂ 之化合物可藉由使根據以上通用流程中之任一者製備的化合物與m-CPBA反應來製備。

本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽可由含有酸性或鹼性部分的母化合物藉由習知化學方法來合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當酸或鹼於水中或於有機溶劑中或於水與有機溶劑之混合物中反應來製備。適合的有機溶劑之實例包括(但不限於)醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇及乙腈。

組合物

本申請案之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物。

本申請案之組合物亦可包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑係無毒的且不應干擾活性成分之功效。醫藥學上可接受之載劑可包括一或多種賦形劑，諸如黏合劑、崩解劑、膨潤劑、懸浮劑、乳化劑、潤濕劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、增溶劑及包覆劑。該載劑或其他材料之確切性質可取決於投與途徑，例如肌肉內、皮內、皮下、經口、靜脈內、皮膚、黏膜內(例如腸)、鼻內或腹膜內途徑。對於液體可注射製劑，例如懸浮液及溶液，適合的載劑及添加劑包括水、二醇、油、醇、防腐劑、著色劑及類似物。對於固體口服製劑，例如散劑、膠囊、囊片、膠囊錠及錠劑，適合載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似物。對於鼻噴霧劑/吸入劑混合物，水溶液/懸浮液可包含水、二醇、油、潤膚劑、穩定劑、潤濕劑、防腐劑、芳族物、調味劑及類似物作為適合載劑及添加劑。

本申請案之組合物可用適於向個體投與之任何物質調配以有助於投與並改良功效，包括(但不限於)經口(腸)投與及非經腸注射。非經腸注射包括靜脈內注射或輸注、皮下注射、皮內注射及肌肉內注射。本申請案之組合物亦可調配用於其他投與途徑，包括經黏膜、眼、直腸、長效植入、舌下投與(在舌頭下方，自口腔黏膜繞過門脈循環)、吸入或鼻內投與。

在特定實施例中，組合物經調配用於經口投與。

在又一態樣中，提供一種製備醫藥組合物之方法，其包含將本申請案之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合。醫藥組合物可藉由此項技術中已知之任何方法鑒於本發明製備，且一般熟習此項技術者將熟悉用以製備醫藥組合物之此類技術。舉例而言，根據本申請案之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術將本申請案之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合來製備，該等技術包括(但不限於)習知摻合、溶解、成粒、乳化、包封、包覆及凍乾方法。

使用方法

本文亦提供使用本文所述之化合物及醫藥組合物抑制基質金屬蛋白酶(MMP)及治療由MMP介導的疾病之方法。

基質金屬蛋白酶(MMP)，亦稱為基質素，為在器官形成、生長及正常組織轉化期間對大多數細胞外基質蛋白之降解共同負責的酶類群組。MMP為鈣依賴性含鋅內肽酶，且屬於稱為鋅蛋白酶超家族之較大蛋白酶家族。MMP能夠降解細胞外基質蛋白，但亦可處理多種生物活性分子，且已知涉及例如細胞表面受體裂解、細胞凋亡配體釋放及趨化介素/細胞介素不活化。亦認為MMP在諸如細胞增生、遷移(黏著/分散)、分化、血管生成、細胞凋亡及宿主防禦之細胞行為中起主要作用。MMP藉由特異性內源性金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)來抑制，該等抑制劑包含四種蛋白酶抑制劑之家族：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4。MMP之實例包括(但不限於)MMP-1(間質膠原蛋白酶)、MMP-2 (明膠酶-A)、MMP-3 (基質溶素1)、MMP-7 (基質溶素)、MMP-8 (嗜中性球膠原蛋白酶)、MMP-9 (明膠酶-B)、MMP-10 (基質溶素2)、MMP-11 (基質溶素3)、MMP-12 (巨噬細胞彈性蛋白酶)、MMP-13 (膠原蛋白酶3)、MMP-14 (MT1-MMP)等。

在一較佳實施例中，本文所述之化合物能夠抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)及/或治療由MMP-12介導的疾病。MMP-12，亦稱為巨噬細胞金屬彈性蛋白酶(macrophage metalloelastase，MME)或巨噬細胞彈性蛋白酶(macrophage elastase，ME)，其由人類中之MMP12基因編碼。在其他實施例中，本文所述之化合物能夠選擇性地抑制MMP-12。術語「選擇性的」、「選擇性」及「選擇性地」在關於結合或抑制特定MMP之活性使用時，意謂化合物結合或抑制特定MMP之活性，其結合或抑制之程度大於該化合物結合或抑制其他MMP之活性。舉例而言，對MMP-12具有選擇性之化合物抑制MMP-12之活性，其抑制程度大於其他MMP，例如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13、MMP-14等。

根據本申請案之實施例，對於MMP-12具有選擇性之化合物抑制MMP-12之活性大於抑制一或多種其他MMP之活性至少約10倍、100倍或1000倍，且較佳地抑制MMP-12之活性大於抑制至少一種其他MMP (諸如MMP-1或MMP-7)之活性至少約1000倍。

本文亦提供治療由MMP-12介導的疾病之方法。根據本申請案之實施例，一種治療由MMP-12介導之疾病的方法包含向個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物或本文所述之醫藥組合物。

如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」均意欲指改善或逆轉至少一種與由MMP-12介導的疾病相關之可量測身體參數，該可量測身體參數並非必需在個體中可辯別，但可能在個體中可辯別。術語「治療(treat/treating/treatment)」亦可指使得由MMP-12介導的疾病消退、預防其進展或至少減緩其進展。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」指緩解與由MMP-12介導之疾病相關之一或多個症狀、預防其發展或發作或減少其持續時間。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」指預防由MMP-12介導之疾病之復發。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」指患有由MMP-12介導之疾病之個體之存活期增加。在一特定實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」指消除個體中由MMP-12介導之疾病。

如本文所用，術語「治療有效量」意謂在組織系統或個體中引發研究人員、獸醫、醫生或其他身分所尋求之生物或醫學反應(其可包括緩解所治療之疾病或病症之症狀)的組合物或化合物之量。治療有效量可視多種因素而變化，諸如個體之身體條件、年齡、重量、健康狀況等；及待治療之特定疾病。治療有效量可容易地藉由一般熟習此項技術者鑒於本發明進行測定。

在本申請案之特定實施例中，治療有效量指足以抑制MMP-12或治療由MMP-12介導的疾病之本文所述之組合物或化合物之量。可根據本文所述之方法治療的由MMP-12介導的疾病包括(但不限於)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。實施例

實施例1為一種式(I)化合物：

，或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中：環A為視情況經取代之雜芳基； Q為CR₂ 或N； R¹ 為氫或烷基；各R₂ 獨立地為氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、胺基烷基、氰基、羥烷基、-(CH₂ )_p C(O)OR₆ 或-(CH₂ )_p OC(O)R₆ ； R₃ 為氫、鹵基或烷基；各R₄ 及R₅ 獨立地為氫或烷基；各R₆ 獨立地為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自胺基、羥基、鹵基及烷氧基之基團取代； X為S或O； Y為：

； n為1、2、3或4；及 p為0、1、2、3、4或5。

實施例2為如實施例1之化合物，其中環A為具有1至3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基視情況經烷基取代。

實施例3為如實施例1或實施例2之化合物，其中環A為具有1-2個獨立地選自N、S及O之雜原子的五或六員單環雜芳基，其中5至6員單環雜芳基視情況經烷基取代。

實施例4如實施例2或3之化合物，其中5至6員單環雜芳基視情況經-CH₃ 取代。

實施例5為如實施例1至4中任一項之化合物，其中環A為呋喃基。

實施例6為如實施例1至4中任一項之化合物，其中環A為吡啶基。

實施例7為如實施例1至4中任一項之化合物，其中環A為噻吩基。

實施例8為如實施例1至4中任一項之化合物，其中環A為N-甲基吡唑基。

實施例9為如實施例1至4中任一項之化合物，其中環A為：

。

實施例10為如實施例5之化合物，其為式(II)化合物：

實施例11為如實施例6之化合物，其為式(III)化合物：

，或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶合物，其中變量中之各者如式(I)化合物中所定義。

實施例12為如實施例7之化合物，其為式(IV)化合物：

實施例13如實施例8之化合物，其為式(V)化合物：

實施例14為如實施例1至13中任一項之化合物，其中R₁ 為氫。

實施例15為如實施例1至13中任一項之化合物，其中R₁ 為C₁ _- ₄ 烷基。

實施例16為如實施例15之化合物，其中R₁ 為-CH₃ 或-CH₂ CH₃ 。

實施例17為如實施例1至16中任一項之化合物，其中R₃ 為氫。

實施例18為如實施例1至17中任一項之化合物，其中R₄ 為氫。

實施例19為如實施例1至18中任一項之化合物，其中R₅ 為氫。

實施例20為如實施例1至19中任一項之化合物，其中X為S。

實施例21為如實施例1至19中任一項之化合物，其中X為O。

實施例22為如實施例1至21中任一項之化合物，其中Q為N。

實施例23為如實施例1至22中任一項之化合物，其中

為

。

實施例24為如實施例1至21中任一項之化合物，其中Q為CR₂ 。

實施例25為如實施例1至24中任一項之化合物，其中R₂ 為C₁ _- ₃ 烷氧基(例如-OCH₃ 、-OCH₂ CH₂ CH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-OCH(CH₃ )₂ )、C₁ _- ₄ 烷基(例如-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ )、-CH₂ OH、-OH、-COOH、-C(O)NH₂ 、-C(O)NHCH₃ 或-CH₂ OC(O)CH(NH₂ )CH(CH₃ )₂ 、-C(O)NH₂ 或-C(O)NHCH₃ 。

實施例26為如實施例25之化合物，其中R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或OH。

實施例27為如實施例26之化合物，其中R₂ 為-CH₃ 。

實施例28為如實施例1至27中任一項之化合物，其中R₂ 為-CH₃ 。

實施例29為如實施例1至21中任一項之化合物，其中

為：

。

實施例30為如實施例1至29中任一項之化合物，其中Y為：

。

實施例31為如實施例1至29中任一項之化合物，其中Y為：

。

實施例32為如實施例1之化合物，其中：環A為吡啶基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

實施例33為如實施例1之化合物，其中：環A為呋喃基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

實施例34為如實施例1之化合物，其中：環A為噻吩基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

實施例35為如實施例1之化合物：環A為N-甲基吡唑基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為

； Q為CH或N；及 n為1。

實施例36為選自由以下組成之群的化合物：

實施例37為如實施例36之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例38為一種醫藥組合物，其包含如實施例1至37中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

實施例39為一種抑制有需要之個體之巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)的方法，該方法包含向該個體投與如實施例38之醫藥組合物。

實施例40為一種治療有需要個體之由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導的疾病之方法，該方法包含向該個體投與如實施例38之醫藥組合物。

實施例41為如實施例40之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。

實施例42為實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物，其用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)。

實施例43為實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物，其用於治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導之疾病。

實施例44為用於如實施例43之用途的化合物或組合物，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。

實施例45為如實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物的用途，其用於製造用於抑制巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)之藥物。

實施例46為實施例1至37中任一項之化合物或如實施例38之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導的疾病之藥物。

實施例47為如實施例46之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。

實施例48為一種製備如實施例38之醫藥組合物之方法，其包含將化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合。實例

本申請案之以下實例進一步說明本申請案之性質。應理解，以下實例並不限制本申請案且本申請案之範圍係由所附申請專利範圍決定。

合成方法

除非另外指明，否則化學試劑及合成條件之縮寫具有如下在此項技術中已知之其正常含義：「LDA」係指二異丙基醯胺鋰；「EA」係指乙酸乙酯；「PE」係指石油醚；「r.t.」及「rt」係指室溫；「THF」係指四氫呋喃；「DEAD」係指偶氮二甲酸二乙酯；「TBAB」係指四丁基溴化銨；「DCM」係指二氯甲烷；「HOBT」係指羥基苯并三唑；「LAH」係指氫化鋰鋁；「Tf₂ O」係指三氟甲磺酸酐；「TLC」係指薄層層析；「製備型TLC」係指製備型薄層層析；「TMS-I」係指三甲基矽烷基碘；「Hex」係指己烷；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「h」係指小時；「HG-II」及「Hoveyda-Grubbs II」係指(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕；「EDCI」係指1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「製備型HPLC」係指製備型高效液相層析；「DHP」係指二氫哌喃；「DPPF」係指1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵；及「DIEA」係指二異丙基乙胺。

實例 1 ： 製備化合物 AC - 1

在-78℃下在氮氣氛圍下向AI - 1a (13.9 g，63.11 mmol，1.0當量)於DMF (500 mL)中之溶液中添加TEA (20.63 g，189.34 mmol，3當量)及(CF₃ SO₂ )₂ O (19.59 g，69.42 mmol，1.1當量)。將混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。隨後使混合物升溫至0℃且用飽和Na₂ CO₃ (200 mL)溶液淬滅。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 1b (9.7 g，44%)。

在氮氣氛圍下向AI - 1b (5.48 g，15.57 mmol，1.0當量)及乙炔基三甲基矽烷(1.84 g，18.68 mmol，1.1當量)於DMF (150 mL)中之溶液添加TEA (4.72 g，46.71 mmol，3當量)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (1.4 g，2 mmol，0.2當量)及CuI (0.29 g，1.56 mmol，0.1當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。隨後將混合物用飽和NH₄ Cl (300 mL)溶液淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 1c (1.6 g，34%)。

向AI - 1c (1.6 g，23.3 mmol，1.0當量)於甲醇(100 mL)中之混合物中添加K₂ CO₃ (3.22 g，23.3 mmol，3當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。隨後將混合物用H₂ O (100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 1d (1.37 g，99%)。

在氮氣氛圍下向AI - 1d (1.17 g，5.13 mmol，1.0當量)及4-溴-2-甲基吡啶(0.88 g，5.13 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加TEA (1.55 g，15.3 mmol，3當量)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (0.38 g，0.51 mmol，0.1當量)及CuI (97 mg，0.51 mmol，0.1當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16 h。隨後將混合物用飽和NH₄ Cl (100 mL)溶液淬滅且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 1e (0.8 g，49%)。

向AI - 1e (800 mg，2.5 mmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (963 mg，10.03 mmol，4.0當量)及KCN (326 mg，5.02 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。向反應物添加3 M HCl以調節至pH = 1~2並在室溫下攪拌1 h。隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且將反應物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到呈黃色固體之AC - 1 (300 mg，58%)。

實例 2 ： 製備化合物 AC - 2

在氮氣氛圍下向AI - 1b (2.5 g，7.12 mmol，1.0當量)於二㗁烷/H₂ O (5/1，60 mL)中之溶液中依次添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(1.2 g，7.83 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (0.52 g，0.71 mmol，0.1當量)及CsF (2.8 g，15.45 mmol，2當量)。將混合物在85℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫並用H₂ O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 2a (1.3 g，79%)。

向AI - 2a (1.3 g，5.65 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加2-甲基-4-乙烯吡啶(0.74 g，6.21 mmol，1.1當量)及HG-II (354 g，0.57 mmol，0.1當量)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌14 h。隨後將混合物用DCM (100 mL)稀釋且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 2b (0.3 g，16%)。

向AI - 2b (330 mg，1.0 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (393 mg，4 mmol，4.0當量)及KCN (133 mg，2.0 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。向反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1~2並在室溫下攪拌1 h，隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且將反應物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到呈黃色固體之AC - 2 (116 mg，29%)。

實例 3 ： 製備化合物 AC - 3

向3-溴呋喃-2-甲醛(5 g，30.9 mmol，1.0當量)及異戊烯(9 mL，77.2 mmol，2.5當量)於第三丁醇(50 mL)中之溶液中緩慢添加NaClO₂ (8.1 g，89.6 mmol，3.0當量)及NaH₂ PO₄ ·2H₂ O (10.3 g，67.9 mmol，2.2當量)於H₂ O (70 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮且用H₂ O稀釋。隨後添加1 M HCl至混合物中以調節至pH = 1且過濾以得到化合物FI - 2 . 1 (6.2 g，100%)。

向化合物FI - 2 . 1 (5 g，26.46 mmol，1.0當量)及TEA (8 g，79.37 mmol，3.0當量)之混合物中添加N,O-二甲基羥胺(5.16 g，52.91 mmol，2.0當量)、HOBT (3.93 g，29.1 mmol，1.1當量)及EDCI (6.06 g，31.75 mmol，1.2當量)。攪拌混合物5 h。隨後將混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到化合物FI - 2 . 2 (4.3 g，67%)。

在0℃下在氮氣氛圍下向化合物FI - 2 . 2 (1 g，4.29 mmol，1.0當量)於無水THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加EtMgBr (於THF中1.0 mol/L，8.6 mL，8.58 mmol，2.0當量)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水及水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到化合物FI - 2a2 (0.6 g，69%)。

在0℃下向FI - 2a2 (600 mg，2.97 mmol，1.0當量)及4-巰基苯酚(450 mg，2.97 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (143 mg，3.56 mmol，1.2當量)。在氮氣氛圍下使混合物升溫至室溫且攪拌16 h。隨後將混合物濃縮至一半溶劑且隨後添加2 N HCl以調節至pH = 6。過濾反應物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物得到化合物AI - 3a (750 mg，99%)。

在-78℃下在氮氣氛圍下向AI - 3a (3.7 g，14.9 mmol，1.0當量)於DCM (150 mL)中之溶液中添加TEA (4.52 g，44.75 mmol，3當量)及(CF₃ SO₂ )₂ O (6.3 g，22.37 mmol，1.5當量)。將混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。隨後使混合物升溫至0℃且用飽和Na₂ CO₃ (200 mL)溶液淬滅。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 3b (4.05 g，71%)。

在氮氣氛圍下向AI - 3b (4.05 g，10.65 mmol，1.0當量)於二㗁烷/H₂ O (5/1, 100 mL)中之溶液中依次添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(1.8 g，11.72 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (0.78 g，1.06 mmol，0.1當量)及CsF (3.24 g，21.3 mmol，2當量)。將混合物在85℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫並用H₂ O (200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 3c (2.37 g，86%)。

向AI - 3c (2.37 g，9.18 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加2-甲基-4-乙烯吡啶(1.2 g，10.1 mmol，1.0當量)及HG-II (575 mg，0.9 mmol，0.1當量)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌14 h。隨後將混合物用DCM (100 mL)稀釋且用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 3d (0.55 g, 17%)。

向AI - 3d (550 mg，1.57 mmol，1.0當量)於MeOH/H₂ O (12 mL, 5/1)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (605 mg，6.3 mmol，4.0當量)及KCN (204 mg，3.15 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。向反應物添加3 M HCl以調節至pH=1~2並在室溫下攪拌1 h。隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到呈黃色固體之AC - 3 (90 mg，13%)。

實例 4 ： 製備化合物 AC - 4

在0℃下向4-胺基硫酚(10 g，79.87 mmol，1.0當量)於H₂ O (80 mL)中之溶液中依次添加HCl (80 mL)、H₂ SO₄ (30 mL)及NaNO₂ (6.6 g, 95.84 mmol, 1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。隨後添加脲(0.46 g，7.99 mmol，0.1當量)。在15分鐘之後，在0℃下逐滴添加KI (26.5 g，159.74 mmol，2.0當量)於H₂ O (1.5 L)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌5 h。隨後用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 4a (7.3 g，39%)。

在室溫下攪拌AI - 4a (1.8 g，3.83 mmol，1.0當量)於MeOH (40 mL)中之混合物2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 4b (0.9 g，50%)。

向AI - 4b (230 mg，1 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加4-氯菸鹼醛(140 mg，1 mmol，1.0當量)及K₂ CO₃ (276 mg，2 mmol，2.0當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。隨後添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 4c (0.3 g，88%)。

在氮氣氛圍下向AI - 4c (1 g，2.9 mmol，1.0當量)及4-乙炔基-2-甲基吡啶(0.41 g，3.5 mmol，1.2當量)於TEA (1.19 g，0.29 mmol，0.1當量)中之溶液中添加Pd(Ph₃ P)₂ Cl₂ (0.21 g，0.29 mmol，0.1當量)及CuI (0.06 g，0.29 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16 h。隨後用飽和NH₄ Cl淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 4d (0.8 g，83%)。

向AI - 4d (0.2 g，0.61 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (20 mg)。將混合物在氫氣氛圍(20 psi)下在室溫下攪拌16 h。在過濾之後，濃縮濾液得到未經進一步純化之AI - 4e (170 mg，84%)。

向化合物AI - 4e (130 mg，0.39 mmol，1.0當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (151 mg，1.57 mmol，4.0當量)及KCN (50 mg，0.78 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1~2，且在室溫下攪拌1 h，隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物得到呈白色固體之AC - 4 (64 mg，41%)。

實例 5 ： 製備化合物 AC - 5

在氮氣氛圍下向化合物AI - 4c (1.1 g，3.22 mmol，1.0當量)於甲苯(70 mL)中之溶液中依次添加2-甲基-4-乙烯吡啶(0.77 g，6.45 mmol，2.0當量)、PPh₃ (84 mg，0.32 mmol，0.1當量)、TEA (0.98 g，9.67 mmol，3當量)及Pd(OAc)₂ (84 mg，0.32 mmol，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫並用飽和NH₄ Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 5a (0.24 g，23%)。

向AI - 5a (220 mg，0.66 mmol，1.0當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (254 mg，2.65 mmol，4.0當量)及KCN (86 mg，1.32 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1~2並在室溫下攪拌1 h，隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由prep-TLC純化殘餘物以得到呈白色固體之AC - 5 (60 mg，23%)。

實例 6 ： 製備化合物 AC - 6

在氮氣氛圍下向4-碘苯酚(0.5 g，2.27 mmol，1.0當量)於DMF (70 mL)中之溶液中依次添加2-甲基-4-乙烯吡啶(0.3 g，2.5 mmol，1.1當量)、PPh₃ (60 mg，0.23 mmol，0.1當量)、TEA (0.74 g，6.81 mmol，3當量)及Pd(OAc)₂ (51 mg，0.23 mmol，0.1當量)。將混合物在110℃下攪拌2 h。隨後將反應物冷卻至室溫並用飽和NH₄ Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到化合物AI - 6a (0.31 g，64%)。

向化合物AI - 6a (0.94 g，4.45 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加4-氯菸鹼醛(0.63 g，3.82 mmol，1.0當量)及K₂ CO₃ (1.22 g，8.9 mmol，2當量)。將混合物在80℃下攪拌4 h。隨後將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到化合物AI - 6b (0.7 g，49%)。

向化合物AI - 6b (1.95 g，6.16 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (2.37 g，24.65 mmol，4.0當量)及KCN (0.8 g，12.32 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。向反應物中添加3 M HCl以調節至pH = 1~2並在室溫下攪拌1 h，隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到呈白色固體之AI - 6 (1.49 g，61%)。

實例 7 ： 合成化合物 AC - 7

在氮氣氛圍下向4-碘苯酚(2.2 g，10 mmol，1.0當量)及4-乙炔基-2-甲基吡啶(1.29 g，11 mmol，1.1當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加TEA (3.2 g，30 mmol，3當量)、Pd(Ph₃ P)₂ Cl₂ (1.4 g，2 mmol，0.2當量)及CuI (0.38 g，2 mmol，0.2當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。隨後將混合物用飽和NH₄ Cl (50 mL)溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 7a (1.05 g，45%)。

向AI - 7a (0.8 g，3.82 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加4-氯菸鹼醛(0.54 g，3.82 mmol，1.0當量)及K₂ CO₃ (1.05 g，7.64 mmol，2當量)。將混合物在80℃下攪拌4 h。隨後將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 7b (0.45 g，37%)。

向AI - 7b (520 mg，1.65 mmol，1.0當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (635 mg，6.6 mmol，4.0當量)及KCN (215 mg，3.3 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。向反應物添加3 M HCl以調節至pH=1~2並在室溫下攪拌1 h。隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且將反應物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到呈白色固體之AC - 7 (370 mg，58%)。

實例 8 ： 製備化合物 AC - 8

在-78℃下在氮氣氛圍下向4-氯吡啶(100 g，0.667 mol，1.0當量)於無水THF (1 L)中之混合物中快速添加LDA (於THF中2 M，733.26 mL，1.467 mol，2.2當量)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。隨後逐滴添加丙醛(74.1 g，0.999 mol，1.5當量)且攪拌混合物1 h。反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。將反應物用NH₄ Cl之飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯(EA) (3×500 mL)萃取。有機層用鹽水及水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA，3:1)純化殘餘物以得到AI - 8a (45 g，48 %)。

向AI - 8a (26.3 g，0.154 mol，1.0當量)於丙酮(300 mL)中之混合物中添加CrO₃ (30.8 g，0.308 mol，2.0當量)。將混合物在室溫下攪拌5 h。隨後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 8b (16.0 g，62%)。

向AI - 8b (1 g，4.67 mmol，1.0當量)及4-巰基苯酚(590 mg，4.67 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之混合物中添加K₂ CO₃ (1.29 g，9.34 mmol，2當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16 h。隨後將混合物用H₂ O (100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 8c (1.2 g，99%)。

在-78℃下在氮氣氛圍下向AI - 8c (2.37 g，6.5 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (2.05 g，19.5 mmol，3當量)及(CF₃ SO₂ )₂ O (2.01 g，7.15 mmol，1.1當量)。將混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。隨後使混合物升溫至0℃且用飽和Na₂ CO₃ (20 mL)溶液淬滅。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 8d (2.1 g，82%)。

在氮氣氛圍下向AI - 8d (2.1 g，5.36 mmol，1.0當量)於二㗁烷/H₂ O (5/1，60 mL)中之溶液中依次添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(0.9 g，5.9 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (0.05 g，0.53 mmol，0.1當量)及CsF (2.07 g，10.72 mmol，2當量)。將混合物在85℃下攪拌12 h。隨後將反應物冷卻至室溫並用H₂ O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 8e (1.36 g，94%)。

在氮氣氛圍下向AI - 8e (0.6 g，2.27 mmol，1.0當量)於DMF (70 mL)中之溶液中依次添加4-溴-2-甲基吡啶(0.3 g，2.5 mmol，1.1當量)、PPh₃ (60 mg，0.23 mmol，0.1當量)、TEA (0.74 g，6.81 mmol，3當量)及Pd(OAc)₂ (51 mg，0.23 mmol，0.1當量)。將混合物在110℃下攪拌2 h。隨後將反應物冷卻至室溫並用飽和NH₄ Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物以得到AI - 8f (0.3 g，64%)。

向AI - 8f (300 mg，0.83 mmol，1.0當量)於MeOH/H₂ O (12 mL，5/1)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (320 mg，3.32 mmol，4.0當量)及KCN (106 mg，1.68 mmol，2.0當量)。將混合物在45℃下攪拌16 h。向反應物添加3 M HCl以調節至pH=1~2並在室溫下攪拌1 h。隨後添加NaHCO₃ 之飽和水溶液以調節至pH = 7~8且將反應物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由Prep-HPLC純化殘餘物以得到AC - 8 (29.5 mg，8%)。

實例 9 ： 製備化合物 AC - 9

在rt下在氮氣氛圍下向3-溴噻吩-2-甲醛(10.0 g，52.3 mol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加4-巰基苯酚(7.93 g，62.8 mol，1.2當量)及K₂ CO₃ (21.04 g，157.0 mol，3.0當量)。將混合物在rt下攪拌16 h。將反應物用冰水(300 mL)淬滅且用EA (3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 9a (12.3 g，99%)。

在78℃下在氮氣氛圍下向化合物AI - 9a (7.6 g，32.2 mmol，1.0當量)於DCM (150 mL)中之溶液中添加Tf₂ O (13.6 g，48.24 mmol，1.5當量)及DIEA (12.47 g，96.6 mol，3.0當量)。將混合物在-78℃下攪拌4 h。隨後將反應物過濾並用冰水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 9b (8.2 g，69%)。

在rt下向化合物AI - 9b (10.0 g，27.1 mmol，1.0當量)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加乙烷-1,2-二醇(16.85 g，271.5 mmol，10.0當量)及TsOH (0.51 g，2.7 mol，0.1當量)。將混合物在回流下攪拌4 h。隨後將反應物冷卻至室溫且用冰水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取溶液。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 9c (11.1 g，99%)。

在氮氣氛圍下向化合物AI - 9c (6.0 g，14.5 mmol，1.0當量)、4-乙炔基-2-甲基吡啶(1.87 g，15.9 mmol，1.1當量)、CuI (0.26 g，1.4 mmol，0.1當量)及TEA (4.39 g，43.5 mol，3當量)於DMF (70 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (1.02 g，1.4 mmol，0.1當量)。將混合物在110℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫且用冰水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取溶液。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 9d (2.9 g，52%)。

將化合物AI - 9d (3.88 g，10.2 mmol，1.0當量)於HCOOH (40 mL)中之溶液在100℃下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)稀釋，用EA (50 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:EA = 1:1)純化殘餘物以得到化合物AI - 9e (2.93 g，85%)。

向化合物AI - 9e (2.93 g，8.7 mmol，1.0當量)於EtOH/H₂ O (30 mL/30 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (3.39 g，34.9 mmol，4.0當量)及KCN (1.0 g，17.4 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。將混合物用H₂ O (100 mL)稀釋，用EA (50 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:EA = 1:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物AC - 9 (278 mg，7%)。

實例 10 ： 製備化合物 AC - 10

在氮氣氛圍下向化合物AI - 9c (5.1 g，12.4 mmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(3.82 g，24.8 mmol，2.0當量)、CsF (4.15 g，24.8 mmol，2.0當量)於二㗁烷/H₂ O (90 mL/10 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (0.91 g，1.2 mmol，0.1當量)。將混合物在85℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫且用冰水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取溶液。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 10a (2.24 g，62%)。

在氮氣氛圍下向化合物AI - 10a (1.15 g，4.0 mmol，1.0當量)、2-甲基-4-乙烯吡啶(0.48 g，4.0 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之混合物中添加Hoveyda-Grubbs II (0.25 g，0.4 mmol，0.1當量)。將混合物在50℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫且用冰水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取溶液。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 10b (0.34 g，22%)。

將化合物AI-10b (1.34 g，3.5 mmol，1.0當量)於HCOOH (30 mL)中之溶液在100℃下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:EA = 1:1)純化殘餘物以得到化合物AI - 10c (1.0 g，84%)。

向化合物AI - 10c (1.2 g，3.6 mmol，1.0當量)於EtOH/H₂ O (15 mL/15 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (1.38 g，14.2 mmol，4.0當量)及KCN (0.41 g，7.2 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。將混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用EA (50 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:EA = 1:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物AC - 10 (147 mg，10%)。

實例 11 ： 製備化合物 AC - 11

在-78℃下在氮氣氛圍下向1-甲基-1H-吡唑(10.0 g，0.12 mol，1.0當量)於無水THF (100 mL)中之溶液中添加n-BuLi (於己烷中2.5 M，58 mL，0.15 mol，1.2當量)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。隨後逐滴添加DMF (18.5 mL，0.24 mol，2.0當量)且攪拌混合物1 h。反應混合物之TLC分析展示完全轉化為所需產物。將反應物用NH₄ Cl之飽和水溶液淬滅且用EA (3×500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 11a (7.7 g，57%)。

向AI - 11a (8.0 g，72.65 mmol，1.0當量)於DMF (80 mL)中之溶液中添加NBS (12.86 g, 108.98 mmol, 1.5當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16 h。隨後將混合物過濾並用冰水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取混合物。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 11b (6.4 g，46%)。

在氮氣氛圍下向化合物AI - 11b (5.7 g，30.16 mmol，1.0當量)、4-巰基苯酚(4.19 g，33.17 mmol，1.1當量)、DPPF (0.25 g，3.02 mmol，0.1當量)及DIEA (5.84 g，45.24 mol，1.5當量)於甲苯(60 mL)中之混合物中添加Pd₂ (dba)₃ (1.22 g，2.11 mmol，0.07當量)。將混合物在110℃下攪拌16 h。隨後將反應物過濾並用冰水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 11c (7.1 g，99%)。

在-78℃下在氮氣氛圍下向化合物AI - 11c (7.1 g，30.3 mmol，1.0當量)於DCM (150 mL)中之溶液中添加Tf₂ O (12.83 g，45.46 mmol，1.5當量)及DIEA (11.73 g，90.9 mol，3.0當量)。將混合物在-78℃下攪拌3 h。隨後將反應物過濾並用冰水(200 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 11d (9.3 g, 83%)。

在氮氣氛圍下向化合物AI - 11d (1.1 g，3.0 mmol，1.0當量)、4-乙炔基-2-甲基吡啶(0.35 g，3.0 mmol，1.0當量)、CuI (57 mg，0.3 mmol，0.1當量)及TEA (0.91 g，9.0 mol，3當量)於甲苯(20 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (0.22 g，0.3 mmol，0.1當量)。將混合物在110℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫且用冰水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取溶液。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 11e (0.38 g，37%)。

向化合物AI - 11e (0.49 g，1.47 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (0.57 g，5.88 mmol，4.0當量)及KCN (0.19 g，2.94 mmol，2.0當量)。在40℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。將混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用EA (30 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，且經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM：EA = 1:1)純化殘餘物以得到呈灰色固體狀之化合物AC - 11 (0.31 g，52%)。

實例 12 ： 製備化合物 AC - 12

在氮氣氛圍下向化合物AI - 11d (5.0 g，13.65 mmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(4.2 g，27.3 mmol，2.0當量)、CsF (4.15 g，27.3 mmol，2.0當量)於二㗁烷//H₂ O (90 mL/10 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (1.98 g，2.7 mmol，0.1當量)。將混合物在85℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫且用冰水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取溶液。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 12a (2.4 g，71%)。

在氮氣氛圍下向化合物AI - 12a (4.8 g，19.6 mmol，1.0當量)、2-甲基-4-乙烯吡啶(4.68 g，39.3 mmol，2.0當量)於DCM (100 mL)中之混合物中添加Hoveyda-Grubbs II (0.99 g，2.0 mmol，0.1當量)。將混合物在50℃下攪拌16 h。隨後將反應物冷卻至室溫且用冰水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取溶液。將經合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM/EA：1/1)純化殘餘物以得到化合物AI - 12b (0.7 g，10%)。

向化合物AI - 12b (0.7 g，2.09 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加(NH₄ )₂ CO₃ (0.81 g，8.35 mmol，4.0當量)及KCN (0.27 g，4.17 mmol，2.0當量)。在40℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。將混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用EA (30 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:EA = 1:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物AC - 12 (51 mg，6%)。

生物學測試

實例 1 ： MMP 抑制性分析

化合物對藉由重組人類MMP-12催化域(Enzo, BML-SE138)裂解螢光MMP受質(Enzo, BML-P128)之速率的抑制作用藉由此項技術中已知之方法實施。簡言之，向96孔黑色不透明盤之各孔中，藉由吸液依序添加所有試劑，且最終反應物含有4 nM重組人類MMP-12催化域、4 μM螢光MMP基質及多種濃度(0.057 nM至1,000 nM)之測試化合物於HEPES緩衝劑(pH 7.5)中的稀釋液，該緩衝劑含有10 mM之CaCl₂ 、0.01% Brij® 35 (聚環氧乙烷(23)月桂基醚)及0.1 mg/ml之BSA。

將酶及化合物在震盪器上預培育以在孔中混合。在混合一小時之後，將螢光基質添加至各孔中。將無酶之反應物在盤中用作空白對照。隨後將盤饋送至讀盤器中以在37℃下每10分鐘在340 nm/440 nm之激發/發射波長下量測螢光強度持續至少1小時。各化合物在MMP-12抑制中之IC₅₀ 藉由使用在時間點30分鐘時獲得之讀數測定。各測試化合物之結果示於表1中。

實例 2 ：選擇性分析

MMP選擇性分析藉由使用其他重組人類MMP執行，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-12、MMP-13及MMP-14。化合物對於其他重組人類MMP之IC₅₀ 如上文實例1中所述測定，且展示於表2中。IC₅₀ 值報告為如下：A=小於1 nM，B=1 nM至10 nM，C=10 nM至100 nM, D=大於100 nM。

表 2 ：一些化合物之選擇性概況

	AC-01	AC-02	AC-03	AC-04	AC-05	AC-06	AC-07	AC-09	AC-10	AC-11	AC-12

目標：
MMP 1	D	D	D	D	D	D	D	D	D	D	D
MMP 2	D	B	B	D	C	C	D	C	B	C	B
MMP 3	D	C	C	D	D	D	D	D	C	D	D
MMP 7	D	D	D	D	D	D	D	D	D	D	D
MMP 8	D	C	B	D	D	C	D	C	B	C	C
MMP 9	D	C	C	D	D	D	D	D	C	D	D
MMP 10	D	D	C	D	D	D	D	D	D	D	D
MMP 12	C	A	A	B	A	A	B	A	A	A	A
MMP 13	D	C	C	D	D	D	D	D	B	D	C
MMP 14	D	D	D	D	D	D	D	D	D	D	D

參考文獻 1. US 7179831 2. WO 02/096426 3. US 2004/0067996 4. WO 2004/108086 5. WO 02/074752 6. WO 2004/020415 7. US 20190352287 8. US 20190352288 9. EP1676846 10. WO/2008/065393 11. US7700604

Claims

一種式(I)化合物，
，或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中：環A為視情況經取代之雜芳基； Q為CR₂ 或N； R¹ 為氫或烷基；各R₂ 獨立地為氫、烷基、鹵基、羥基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、醯胺基、烷胺基、胺基烷基、氰基、羥烷基、-(CH₂ )_p C(O)OR₆ 或-(CH₂ )_p OC(O)R₆ ； R₃ 為氫、鹵基或烷基；各R₄ 及R₅ 獨立地為氫或烷基；各R₆ 獨立地為氫或烷基，其中該烷基未經取代或經一或多個獨立地選自胺基、羥基、鹵基及烷氧基之基團取代； X為S或O； Y為：
； n為1、2、3或4；及 p為0、1、2、3、4或5。
如請求項1之化合物，其中環A為具有1至3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5至6員單環雜芳基，其中該5至6員單環雜芳基視情況經烷基取代。
如請求項1之化合物，其中環A為吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基。
如請求項1之化合物，其中環A為：
。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R₁ 為氫或C₁ _- ₄ 烷基。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中n為1及R₂ 為-CH₃ 。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R₃ 為氫。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中R₄ 及R₅ 中之各者為氫。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中X為S。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中X為O。
如請求項1至10中任一項之化合物，其中Q為N。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中Y為：
。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中Y為：
。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中：
為
。
如請求項1之化合物，其中：環A為吡啶基、呋喃基、噻吩基或N-甲基吡唑基； R₁ 為氫、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ ； R₂ 為-CH₃ 、-C(O)NH₂ 、-CH₂ OH、-OCH₃ 或-OH； R₃ 、R₄ 及R₅ 中之各者為氫； X為S或O； Y為
； Q為CH或N；及 n為1。
一種化合物，其選自由以下組成之群：

，或其互變異構體、立體異構體、醫藥學上可接受之鹽或水合物。
如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制有需要之個體中巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)的方法，該方法包含向該個體投與如請求項18之醫藥組合物。
一種治療有需要之個體中由巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)介導的疾病之方法，該方法包含向該個體投與如請求項18之醫藥組合物，其中該疾病係選自由以下組成之群：哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)及腎炎。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於抑制有需要之個體中巨噬細胞彈性蛋白酶(MMP-12)或治療有需要之個體中由MMP-12介導之疾病，較佳地，該個體需要治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、急性肺損傷、特發性肺纖維化(IPF)、類肉瘤病、全身性硬化症、肝纖維化、非酒精性脂性肝炎(NASH)、關節炎、癌症、心臟病、發炎性腸病(IBD)、急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)、奧爾波特症候群及腎炎。