JP3488203B2 - 4−ヘテロシクリルスルホンアミジル−6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents
4−ヘテロシクリルスルホンアミジル−6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用Info
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Description
薬としてのその使用に関する。特に、本発明は、式
(I):
から選択される複素環基(ここで、該複素環基は、場合
により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されてい
てもよい)である〕で示される化合物、及び薬剤学的に
許容しうるその塩に関する。
薬剤学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む、医
薬組成物に関する。
不全に関係する障害の治療又は予防用医薬の製造のため
の、このような化合物の使用に関する。
法に関する。
能不全に関係する障害の予防的及び/又は治療的処置の
ための方法であって、ヒト又は動物に式(I)の化合物
を投与することを特徴とする方法に関する。
受容体のインヒビターである。よってこれらは、異常血
管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の処置のために
使用することができる。EP 0,713,875は、エンドセリン
受容体インヒビターとしてスルホンアミド化合物を開示
している。しかしながら本発明の化合物は、インビトロ
で高いアンタゴニスト能を有しており、そして経口投与
後に予想外に高い血漿中濃度を示す。
細書において発明を記述するのに使用される種々の用語
の意味及び範囲を例示及び定義するために示される。
の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子の、分岐又
は直鎖の1価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用
語は、更にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなどのような
基を具体例とする。
レン鎖に1つ以上の二重結合を含む低級アルキル基を意
味する。
は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などのような、
無機又は有機酸との式(I)の化合物の塩であって、生
物に対して非毒性であるものを包含する。また、ナトリ
ウム及びカリウム塩のようなアルカリ塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、N−メ
チル−D−グルタミン塩、並びにアルギニン、リシンな
どのようなアミノ酸との塩のような、無機又は有機塩基
との塩をも含む。
式(I)の化合物に関する:
される複素環基(ここで、該複素環基は、場合により低
級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよ
い)である。「低級アルキル」という用語は、好ましく
はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、s−ブチル又はt−ブチル、更に好ましくはメ
チル、エチル又はイソプロピル、更になお好ましくはメ
チル又はイソプロピル、最も好ましくはメチルを意味す
る。「低級アルケニル」という用語は、好ましくはビニ
ル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブ
テニル、2−ブテニル又は3−ブテニル、更に好ましく
はビニル、1−プロペニル、アリル及びイソプロペニ
ル、最も好ましくはイソプロペニルを意味する。
ル及び2−チアゾリルであり、最も好ましいのは、2−
ピリジルである。好ましい実施態様では、R1中の複素
環基は、低級アルキル又は低級アルケニルで置換されて
おり、低級アルキルが好ましい。
ジン−2−イル、5−イソプロピル−ピリジン−2−イ
ル、5−イソプロペニル−ピリジン−2−イル及び5−
メチル−チアゾール−2−イルである。更に好ましいの
は、5−メチル−ピリジン−2−イル、5−イソプロピ
ル−ピリジン−2−イル及び5−イソプロペニル−ピリ
ジン−2−イルである。更になお好ましいのは、5−メ
チル−ピリジン−2−イル及び5−イソプロピル−ピリ
ジン−2−イルである。最も好ましいのは、5−メチル
−ピリジン−2−イルである。
チル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−
(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−4−イ
ル−ピリミジン−4−イル〕−アミド、5−イソプロピ
ル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−
(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−4−イ
ル−ピリミジン−4−イル〕−アミド、5−イソプロペ
ニル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−
(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−4−イ
ル−ピリミジン−4−イル〕−アミド及び5−メチル−
チアゾール−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−(2
−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−4−イル−
ピリミジン−4−イル〕−アミドである。
チル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−
(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−4−イ
ル−ピリミジン−4−イル〕−アミド及び5−イソプロ
ピル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−
(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−4−イ
ル−ピリミジン−4−イル〕−アミドであり、最も好ま
しいのは、5−メチル−ピリジン−2−スルホン酸〔6
−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−
ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミド
である。
様に、又は以下に記述され、そして下記スキーム1及び
2に要約される方法により調製することができる:
フェノキシ)−2−(ピリジン−4−イル)−ピリミジ
ン(EP 0,799,209に記載)は、スキーム1により、一般
式(II)(ここで、R1は、請求項1と同義である)の
適切なスルホンアミドとの、DMSO又はDMFのよう
な適切な溶媒中での室温又は高温で、炭酸カリウムのよ
うな適切な塩基の存在下での反応で、一般式(III)の
中間体に変換することができる。
生成したそのナトリウム又はカリウム塩の形で上記反応
に適用することができる。
ような溶媒中でのナトリウムメチラートでの処理によ
り、一般式(I)の化合物に変換することができる。
は、既に文献上既知であるか、確立した手順と同様に調
製されるか、かつ/又は対応するメルカプト誘導体か
ら、希HCl水溶液のような酸性水性媒体中でのCl2
での酸化を含む、既知の反応工程と同様に誘導すること
ができる(こうして対応するスルホニルクロリドを得
て、これを液体アンモニア又は水酸化アンモニウム水溶
液で変換することによりスルホンアミドを得ることがで
きる)。対応するナトリウム又はカリウム塩は、メタノ
ールのような適切な溶媒中でナトリウム又はカリウムア
ルコキシドでの処理により得ることができる。
ーム2により、4−〔4,6−ジクロロ−5−(2−メ
トキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル〕−ピリ
ジン−1−オキシド(EP 0,799,209に記載される調製
法)から出発して、スキーム1と同様の反応工程で調製
することができる(こうして一般式(V)の化合物を得
る)。
キシドの還元は、TiCl4/NaIのような試薬系に
より、Chem. Ber. 123, 647 (1990)に記載される方法と
同様に、又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存
在下で塩化トリアルキルシリル(例えば、塩化t−ブチ
ルジメチルシリル)により、そして溶媒としてアセトニ
トリルを用いることにより達成することができる。ピリ
ジン−N−オキシド脱酸素のための他の方法は、それ自
体既知であり、そして例えば、接触水素化、又は3価リ
ン化合物若しくは酸中の金属のような還元剤による還元
を含むことを特徴とする。
こで、R1は、上記1と同義であり、好ましくはR1は、
5−メチル−ピリジン−2−イル又は5−イソプロピル
−ピリジン−2−イルである)、並びに薬剤学的に許容
しうるその塩は、新規であり、そしてこれも本発明の主
題である。
合物の阻害活性は、本明細書に後述される試験手順を用
いて証明することができる。
て発現した組換えヒトETA受容体へのエンドセリン結
合の阻害 ヒト胎盤のヒトETA受容体をコードするcDNAをク
ローン化(M. Adachi,Y.-Y. Yang, Y. Furuichi及びC.
Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272)して、バキュロウイ
ルス−昆虫細胞系で発現した。23l発酵槽からのバキ
ュロウイルス感染昆虫細胞を、感染の60時間後に遠心
分離(3000×g、15分、4℃)して、トリス緩衝
液(5mM、pH7.4、1mM MgCl2)に再懸濁
し、再度遠心分離した。もう1回の再懸濁及び遠心分離
の後、細胞を同じ緩衝液800mlに懸濁して、−120
℃で凍結乾燥した。この低張性緩衝混合液中の懸濁液を
解凍すると、細胞は破砕された。凍結乾燥/解凍サイク
ルを繰り返した後、懸濁液をホモジェナイズして、遠心
分離(25000×g、15分、4℃)した。トリス緩
衝液(75mM、pH7.4、25mM MgCl2、25
0mMショ糖)に懸濁後、アリコート1ml(タンパク質含
量 約3.5mg/ml)を−85℃で貯蔵した。
解凍して、20℃で25000gで10分間の遠心分離
後、測定緩衝液(50mMトリス緩衝液、pH7.4、2
5mMMnCl2、1mM EDTA及び0.5%ウシ血清
アルブミンを含む)に再懸濁した。タンパク質70μg
を含むこの膜懸濁液100μlを測定緩衝液中の125I−
エンドセリン(比活性2200Ci/mMol)50μl(25
000cpm、最終濃度20pM)及び種々の濃度の試験化
合物を含む測定緩衝液100μlと共にインキュベート
した。インキュベーションは、20℃で2時間又は4℃
で24時間行った。遊離及び膜結合の放射性リガンドの
分離を、ガラス繊維フィルターでの濾過により行った。
この試験法で測定された式(I)の化合物の阻害活性
は、表1にIC50、即ち、125I−エンドセリンの特異
的結合を50%阻害するのに必要とされる濃度〔nM〕と
して示した。
リン誘導性収縮の阻害 長さ5mmの環を、成熟ウィスター−キョウト(Wistar-K
yoto)ラットの胸部大動脈から切り出した。内表面を軽
くこすることにより内皮を除去した。各環を37℃で、
95% O2及び5% CO2でガス処理しながら、単離
浴中のクレブス‐ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)液
10mlに浸漬した。環の等尺性伸長を測定した。環は、
3gの前張力まで伸長した。試験化合物又はビヒクルと
の10分間のインキュベーション後、累積用量のエンド
セリン−1を加えた。試験化合物の活性は、異なる濃度
のアンタゴニストの存在下におけるエンドセリン−1の
用量活性曲線の、観測される右へのシフトにより確認し
た。この右へのシフト(又は「用量比」、DR)は、ア
ンタゴニストの存在下及び非存在下におけるエンドセリ
ン−1のEC50値(ここでEC50値は、最大の半分の収
縮に必要なエンドセリン濃度を意味する)からの商に対
応する。
度である)は、各個別の用量活性曲線に関する「用量
比」DRから、下記式によりコンピュータプログラムを
用いて計算した。 pA2=log(DR−1)−log(アンタゴニスト濃度)
ンのEC50は、0.3nMであった。
は、下記表2に示した。
の薬物動態学 新しく合成されたエンドセリン受容体アンタゴニストの
薬物動態学をウィスターラットにおいて評価した。試験
化合物は、DMSOに5mg/mLの濃度で溶解して、5mg/
kg体重に相当する1mL/kg体重の用量で胃管により経口
投与した。1試験化合物あたりラット2匹に投与した。
血液試料は、眼窩後洞から、一方のラットでは投与の1
及び5時間後に、そしてもう一方のラットでは投与の3
及び7時間後に採血した。更に、最後の24時間血液試
料を両方のラットから心臓穿刺により採血した。血液
は、EDTA−NaFに回収した。血漿は、2000g
で+4℃で15分間の遠心分離により誘導した。血漿試
料は、組換えETA受容体への試験化合物と125I−ET
−1との結合の競合に基づく生物学的検定法により、活
性薬物関連物質に関して測定した。血漿試料の定量は、
既知濃度の試験化合物を加えた対照ラット血漿から確立
した較正曲線との比較により行った。知見の抜粋を下記
表に要約した:
能力に基づいて、式(I)の化合物は、異常血管緊張及
び内皮機能不全に関係する障害の処置用医薬として使用
することができる。
は、心不全(急性及び慢性)、全身性及び肺性高血圧、
急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全(急性及び慢
性)、臓器移植(例えば、肝臓、心臓、腎臓)、シクロ
スポリン腎毒性、血管痙攣疾患(クモ膜下出血だけでな
く、出血性及び非出血性卒中、レイノー(Raynaud)症
候群も)、末梢動脈閉塞疾患、ステント又はバルーン血
管形成術後の再狭窄の予防、集中治療中に起こるような
敗血症ショック又は多臓器不全、喘息、慢性閉塞性肺疾
患、胃及び十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎(急性及び慢
性)、炎症性腸疾患、線維症、アテローム動脈硬化、肥
満、緑内障、前立腺腺腫、片頭痛、勃起機能不全、癌治
療の補助、更にはエンドセリン活性に関係する他の障害
であろう。
不整脈薬、抗狭心症薬、抗血栓症薬及び脂質低下剤、並
びに抗酸化剤と組合せて投与することができる。
インビボで変換されて親化合物に戻ることができるプロ
ドラッグ誘導体を与えるように、官能基を誘導体化して
もよい。更に、インビボで一般式(I)の親化合物を生
成できる、一般式(I)の化合物の生理学的に許容しう
る任意の同等物が、本発明の範囲に含まれる。
薬もまた、本発明の目的の1つであり、同様にこのよう
な医薬の製造方法も目的の1つであるが、この方法は、
1つ以上の式(I)の化合物、及び所望であれば、1つ
以上の他の治療上有用な物質を製剤化することを特徴と
する。
グ錠、丸剤、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、
乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。
投与はまた、例えば、坐剤を用いて直腸内に;例えば、
軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて、局所又
は経皮的に;あるいは、例えば、注射用液剤を用いて、
非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又
は経皮的に行ってもよい。更に、投与は、舌下により、
又は眼用調剤として、又は例えば噴霧剤の剤型で、エー
ロゾルとして行ってもよい。
ンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬剤学的
に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することができ
る。錠剤、丸剤又は硬ゼラチンカプセル剤のための適切
な賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくは
その誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を
含む。
めに適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半
固体又は液体ポリオールなどを含む;しかし活性成分の
性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必
要としない場合もある。
ことができる賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッ
カロース、転化糖及びブドウ糖を含む。
形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセ
リン、及び植物油を含む。
ることができる賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロ
ウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香
剤、浸透圧の変化用の塩、緩衝化剤、コーティング剤又
は抗酸化剤を含んでよい。前述のように、これらはま
た、他の治療上有用な物質を含んでもよい。
剤は、非毒性であることが前提条件である。
は経口投与であり、最も好ましいのは、経口投与であ
る。式(I)の化合物が有効量で投与される用量は、特
定の活性成分の性質、患者の年齢及び必要性並びに適用
の様式に依存する。一般に、1日に約0.01〜10mg
/kg体重の用量が考慮される。
を例証するものであるが、本発明の範囲を何ら限定する
ものではない。ここに使用される略語のうち、MeOH
は、メタノールを意味し、AcOEtは、酢酸エチルを
意味し、DMFは、ジメチルホルムアミドを意味し、R
Tは、室温を意味し、HPLCは、高速液体クロマトグ
ラフィーを意味し、TLCは、薄層クロマトグラフィー
を意味し、ISNは、イオンスプレー質量分析法−負の
モードを意味し、EIは、電子衝撃質量分析法を意味
し、そしてMは、分子質量を意味する。
液に、5−メチル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−ク
ロロ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジ
ン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミド14.
52gをRTで加え、TLC分析による反応の終了まで
混合物を5日間還流した。反応混合物を真空で容量が半
分になるまで濃縮すると、粗生成物がナトリウム塩とし
て沈殿した。これを吸引濾過して、高真空で乾燥した。
この固体を水に溶解し、次に酢酸の添加によりこれを酸
性にした。沈殿する遊離スルホンアミドをMe2Cl2中
に抽出した。有機層をMg2SO4で乾燥し、ロータリー
エバポレーターで濃縮して、生成した結晶性固体を濾過
した。次にこれを高真空で120℃で12時間乾燥する
ことにより、所望の5−メチル−ピリジン−2−スルホ
ン酸〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキ
シ)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イ
ル〕−アミドを白色の結晶として得た。融点225〜2
26℃。ISN質量スペクトル、m/e 478.2(C
23H21N5O5S1について計算したM−1:478)。
4.41;N14.61;S6.69。実測値:C57.56;H4.38;N
14.61;S6.83。
5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(ピリジン−
4−イル)−ピリミジン11.3g及び5−メチルピリ
ジル−2−スルホンアミドカリウム塩(EP 0,799,209に
記載される調製法)19.66gをDMF(255ml)
にアルゴン下で溶解した。この溶液を、TLC分析によ
る反応の終了まで40℃で2時間撹拌した。反応混合物
をRTまで冷却して、溶媒を高真空で除去した。残渣を
水(850ml)に懸濁し、酢酸(85ml)を加えて、こ
の混合物をRTで30分間撹拌した。沈殿した固体を濾
過により回収して、高真空で60℃で16時間乾燥する
ことにより、5−メチル−ピリジン−2−スルホン酸
〔6−クロロ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2
−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミ
ドを黄色の結晶として得た。融点177〜179℃。I
SN質量スペクトル、m/e 482.2(C22H18Cl
N5O5S1について計算したM−1:482)。
ン−2−スルホン酸〔6−クロロ−5−(2−メトキシ
−フェノキシ)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン
−4−イル〕−アミド及びNaOMeから、5−イソプ
ロピル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5
−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン−4−
イル−ピリミジン−4−イル〕−アミドをわずかに黄色
の結晶として得た。融点195〜197℃。ISN質量
スペクトル、m/e 506.2(C25H25N5O5S1につ
いて計算したM−1:506)。
4.96;N13.80;S6.32。実測値:C58.99;H4.90;N
13.83;S6.37。
(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(ピリジン−4−
イル)−ピリミジン及び5−イソプロピルピリジル−2
−スルホンアミドカリウム塩(EP 799,209に記載される
調製法)から、5−イソプロピル−ピリジン−2−スル
ホン酸〔6−クロロ−5−(2−メトキシ−フェノキ
シ)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イ
ル〕−アミドを褐色の結晶性固体として得た。
ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−(2−
メトキシ−フェノキシ)−2−(1−オキシ−ピリジン
−4−イル)−ピリミジン−4−イル〕−アミド0.1
56gの溶液をRTでTiCl4 0.025ml、続いて
ヨウ化ナトリウム0.135gで処理し、次にRTで2
0時間撹拌した。更にTiCl4 0.1mlを加え、混
合物を1時間還流し、次にTiCl4更に0.1mlを加
えて、HPLC分析により反応が終了するまで還流を3
時間続けた。反応混合物をRTまで冷却し、ロータリー
エバポレーターで濃縮し、残渣をAcOEtにとり、こ
れを水で洗浄し、NaSO4で乾燥して最後に真空で除
去した。残渣を、AcOEt/MeOH:9/1を溶媒
系とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製するこ
とによって、所望の5−イソプロペニル−ピリジン−2
−スルホン酸〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フ
ェノキシ)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4
−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ISN質
量スペクトル、m/e 504.2(C25H23N5O5S1に
ついて計算したM−1:504)。
−スルホンアミドカリウム塩(EP 799,209に記載される
合成法)の溶液に、KMnO4 1.2gをRTで加え、
次にこの混合物を30分間還流した。混合物をRTまで
冷却し、希HClで酸性にして、生成物をAcOEt中
に抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
て真空で濃縮することにより、(5−(1−ヒドロキシ
−1−メチル−エチル))−ピリジン−2−スルホン酸
アミドを黄色の油状物として得た。EI質量スペクト
ル、m/e 216(C8H12N2O3Sについて計算した
M:216)。
−ヒドロキシ−1−メチル−エチル))−ピリジン−2
−スルホン酸アミド0.1gの溶液を20時間還流し
た。次に溶媒を真空で除去することにより、5−イソプ
ロペニル−ピリジン−2−スルホン酸アミドを白色の固
体として得たが、これは、本質的に純粋であった。EI
質量スペクトル、m/e 198(C8H10N2O2Sについ
て計算したM:198)。
ドから、MeOH中のカリウムt−ブチラートでの処理
により調製した。
−ジクロロ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−ピリ
ミジン−2−イル〕−ピリジン−1−オキシド(EP 79
9,209に記載される合成法)及び5−イソプロペニル−
ピリジン−2−スルホン酸アミドカリウム塩から、5−
イソプロペニル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−クロ
ロ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(1−オ
キシ−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4−イル〕
−アミドを明黄色の固体として得た。ISN質量スペク
トル、m/e 524.3(C24H20ClN5O5Sについ
て計算したM−1:524)。
ペニル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−クロロ−5−
(2−メトキシ−フェノキシ)−2−(1−オキシ−ピ
リジン−4−イル)−ピリミジン−4−イル〕−アミド
及びナトリウムメトキシドから、5−イソプロペニル−
ピリジン−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−(2−
メトキシ−フェノキシ)−2−(1−オキシ−ピリジン
−4−イル)−ピリミジン−4−イル〕−アミドを明黄
色の固体として得た。ISN質量スペクトル、m/e 5
20.2(C25H23N5O6Sについて計算したM−1:
520)。
ル−2−スルホン酸〔6−メトキシ−5−(2−メトキ
シ−フェノキシ)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−
イル)−ピリミジン−4−イル〕−アミド0.4gの懸
濁液を、次にトリエチルアミン1.12ml及び塩化t−
ブチルジメチルシリル1.243gでRTで処理した。
混合物をRTで5分間撹拌し、そのpHを中性に調整
(トリエチルアミンの添加による)し、次に60時間加
熱還流した。反応混合物をRTまで冷却して、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。残渣をCH2Cl2にと
り、これを次に酢酸及び水で洗浄した。有機層をMgS
O4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣は、Ac
OEt/MeOH:4/1を溶離液としてシリカゲルカ
ラムに適用した。精製画分を合わせて真空で濃縮するこ
とにより、所望の5−メチル−チアゾール−2−スルホ
ン酸〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキ
シ)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イ
ル〕−アミドを淡黄褐色の結晶性固体として得た。IS
N質量スペクトル、m/e 484.2(C21H19N5O5
S2について計算したM−1:484)。
s Ann. Chem., 1985,58-64に記載される調製法)2.2
3gを36% HCl水溶液(150ml)に溶解し、−
20℃まで冷却して、温度を−20℃未満に保持しなが
ら、Cl2をこの溶液に0.5時間バブリングした。次
にエーテル(−15℃に冷却したもの400ml)を加
え、5分間撹拌後、層を分離した。有機層を液体NH3
(200ml)で処理して、混合物がRTまで徐々に温ま
るのを待った。溶媒を真空で除去することにより、5−
メチル−チアゾール−2−スルホン酸アミドを帯黄灰白
色の固体として得た。EI質量スペクトル、m/e 17
8(C4H6N2O2S2について計算したM:178)。
ドから、MeOH中のカリウムt−ブチラートでの処理
により調製した。
チアゾール−2−スルホン酸アミドカリウム塩、及び4
−〔4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシ−フェノキ
シ)−ピリミジン−2−イル〕−ピリジン−1−オキシ
ドから、5−メチル−チアゾール−2−スルホン酸〔6
−クロロ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−
(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−4
−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ISN質
量スペクトル、m/e 504(C20H16ClN5O5S2に
ついて計算したM−1:504)。
チアゾール−2−スルホン酸〔6−クロロ−5−(2−
メトキシ−フェノキシ)−2−(1−オキシ−ピリジン
−4−イル)−ピリミジン−4−イル〕−アミド及びナ
トリウムメトキシドから、5−メチル−チアゾール−2
−スルホン酸〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フ
ェノキシ)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)
−ピリミジン−4−イル〕−アミドを明黄色の固体とし
て得た。ISN質量スペクトル、m/e 500.1(C
21H19ClN5O6S2について計算したM−1:50
0)。
る: 成分 mg(1錠中) 式(I)の化合物 10.0〜100.0 乳糖 125.0 トウモロコシデンプン 75.0 タルク 4.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0
できる: 成分 mg(1カプセル中) 式(I)の化合物 25.0 乳糖 150.0 トウモロコシデンプン 20.0 タルク 5.0
812 3.5ml及びベンジルアルコール0.08gに
懸濁した。この懸濁液を、投与バルブ付の容器に充填し
た。フレオン(Freon)12 5.0gをバルブを通して
加圧下で容器に充填した。振盪によりフレオンをミグリ
オール−ベンジルアルコール混合物に溶解した。この噴
霧容器は、1回ずつ適用できる約100回分の単回用量
を含む。
Claims (16)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 R1は、ピリジル及びチアゾリルから選択される複素環
基(ここで、該複素環基は、場合により低級アルキル又
は低級アルケニルで置換されていてもよい)である〕で
示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 【請求項2】 R1が、場合により低級アルキル又は低
級アルケニルで置換されているピリジルである、請求項
1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1が、場合により低級アルキルで置換
されているピリジルである、請求項1〜2のいずれか1
項記載の化合物。 - 【請求項4】 5−メチル−ピリジン−2−スルホン酸
〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−
2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−ア
ミド、 5−イソプロピル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メ
トキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリ
ジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミド、 5−イソプロペニル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−
メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピ
リジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミド、
及び 5−メチル−チアゾール−2−スルホン酸〔6−メトキ
シ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリジン
−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミドよりなる
群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 5−メチル−ピリジン−2−スルホン酸
〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−
2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−ア
ミド、 5−イソプロピル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メ
トキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリ
ジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミド、及
び 5−イソプロペニル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−
メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピ
リジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミドよ
りなる群から選択される、請求項1〜2のいずれか1項
記載の化合物。 - 【請求項6】 5−メチル−ピリジン−2−スルホン酸
〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−
2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−ア
ミド、及び 5−イソプロピル−ピリジン−2−スルホン酸〔6−メ
トキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−2−ピリ
ジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−アミドより
なる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項記
載の化合物。 - 【請求項7】 5−メチル−ピリジン−2−スルホン酸
〔6−メトキシ−5−(2−メトキシ−フェノキシ)−
2−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル〕−ア
ミドである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合
物。 - 【請求項8】 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合
物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び/又は補助剤
を含む、医薬組成物。 - 【請求項9】 更に、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗狭心
症薬、抗血栓症薬及び脂質低下剤から選択される任意の
活性化合物、並びに抗酸化剤を含む、請求項8記載の医
薬組成物。 - 【請求項10】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係
する障害の治療又は予防のための、請求項1〜7のいず
れか1項記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求
項1〜7のいずれか1項記載の化合物の使用。 - 【請求項11】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係
する障害の予防又は治療のための、請求項8記載の医薬
組成物。 - 【請求項12】 請求項1〜7のいずれか1項記載の化
合物の製造方法であって、 a)4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシ−フェノキ
シ)−2−(ピリジン−4−イル)−ピリミジンと一般
式(II): 【化2】 〔式中、R1は、請求項1と同義である〕で示される適
切なスルホンアミドとを、適切な溶媒中で適切な塩基の
存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウムメチ
ラートで更に処理すること、又は b)4−〔4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシ−フ
ェノキシ)−ピリミジン−2−イル〕−ピリジン−1−
オキシドと一般式(II): 【化3】 〔式中、R1は、請求項1と同義である〕で示される適
切なスルホンアミドとを、適切な溶媒中で適切な塩基の
存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウムメチ
ラートで更に処理し、そしてピリジン−N−オキシド還
元をすることを特徴とする方法。 - 【請求項13】 式(III): 【化4】 〔式中、R1は、請求項1と同義である〕で示される化
合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 【請求項14】 式(V): 【化5】 〔式中、R1は、請求項1と同義である〕で示される化
合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 【請求項15】 請求項12記載の方法により製造され
る、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項16】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係
する疾患の処置のための、請求項1〜7のいずれか1項
記載の化合物。
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