PL198815B1 - Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, ich wytwarzanie i związki pośrednie - Google Patents
Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, ich wytwarzanie i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL198815B1 PL198815B1 PL351794A PL35179400A PL198815B1 PL 198815 B1 PL198815 B1 PL 198815B1 PL 351794 A PL351794 A PL 351794A PL 35179400 A PL35179400 A PL 35179400A PL 198815 B1 PL198815 B1 PL 198815B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- methoxy
- pyrimidin
- pyridin
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 [6-methoxy-5- (2-methoxyphenoxy) -2- pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl] amide 5-isopropyl-pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1Cl IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1Cl SDFQMDWIFGNAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 YBWLTKFZAOSWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 abstract description 4
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QWTMVMDZSPKMDJ-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 QWTMVMDZSPKMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMGIKGDYNYDZSS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 UMGIKGDYNYDZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSCPVJKPCWQDN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CN=C(S(N)(=O)=O)S1 PHSCPVJKPCWQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUTWKTXQFABFKR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CN=C(S(O)(=O)=O)S1 UUTWKTXQFABFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZLRXSKNZIBEAP-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 IZLRXSKNZIBEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNJNMHLGDRWTSA-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-methyl-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=NC=C(C)S1 ZNJNMHLGDRWTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGZZYWAKZYKCPI-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 VGZZYWAKZYKCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- YVWSZKXPYSXLLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-dioxothiolan-3-yl)-5-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N1C1CS(=O)(=O)CC1 YVWSZKXPYSXLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- PQDKQNSTGLBIAT-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-1-ium-2-sulfonate Chemical compound CC1=CC=CN=C1S(O)(=O)=O PQDKQNSTGLBIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDOREPZXQZQOO-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 QJDOREPZXQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)N=C1 YMGPPCIQOPLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BGHNBRFUCVRAGE-UHFFFAOYSA-N n-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidin-4-yl]-5-prop-1-en-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CN=CC=2)OC)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)=C)C=N1 BGHNBRFUCVRAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymi- dyny o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza grup e heterocykliczn a wybran a spo sród pirydylu i tiazolilu, przy czym ta grupa heterocykliczna mo ze by c podstawiona ni zszym alkilem lub ni zszym alkenylem; oraz ich farma- ceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, ich wytwarzanie i związki pośrednie.
Sulfonoamidy według wynalazku są inhibitorami receptorów endoteliny. Mogą być one zatem stosowane do leczenia chorób związanych z nieprawidłowym napięciem naczyniowym i zaburzeniami funkcji śródbłonka. W EP A1-0713875 i w publikacji WO 96/19459 ujawniono związki sulfonoamidowe jako inhibitory receptorów endoteliny oraz ich wytwarzanie. W EP-A1-0897914 ujawniono dalszy sposób wytwarzania związków sulfonoamidowych znanych z powyższych zgłoszeń. Jednak związki według wynalazku mają silne działanie antagonistyczne in vitro i wykazują niespodziewanie wysokie stężenie w osoczu po podaniu doustnym.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny o ogólnym wzorze (I)
1 w którym R1 oznacza grupę heterocykliczną wybraną spoś ród pirydylu i tiazolilu, przy czym ta grupa heterocykliczna może być podstawiona niższym alkilem lub niższym alkenylem; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
1
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza pirydyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem lub niższym alkenylem.
1
Korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza pirydyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem.
Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze (I) według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
[6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego,
[6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego,
[6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego i
[6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze (I).
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej związków o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leków zawierających powyżej określone związki o ogólnym wzorze (I) do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń związanych z nieprawidłowym napięciem naczyniowym i zaburzeniami funkcji śródbłonka.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej związków o ogólnym wzorze (I) do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania określonych powyżej związków o ogólnym wzorze (I), który polega na tym, że:
a) 4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(pirydyn-4-ylo)-pirymidynę poddaje się reakcji z odpowiednim sulfonoamidem o ogólnym wzorze (II)
PL 198 815 B1
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady, a następnie działa się metanolanem sodu w metanolu lub
b) 1-tlenek 4-[4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)pirymidyn-2-ylo]pirydyny poddaje się reakcji z odpowiednim sulfonoamidem o ogólnym wzorze (II)
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady, a następnie działa się metanolanem sodu w metanolu i prowadzi się redukcję N-tlenku pirydyny.
Ponadto wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze (III)
oraz nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze (V)
Jeżeli nie zaznaczono inaczej, następujące określenia podano dla zilustrowania i zdefiniowania znaczenia i zakresu różnych określeń stosowanych w opisie wynalazku.
Określenie „niższy alkil” oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową, jednowartościową nasyconą alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą 1-7 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomy węgla. Określenie to ilustrują takie grupy jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl itp.
Określenie „niższy alkenyl” oznacza niższą grupę alkilową zawierającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych w łańcuchu alkilenowym.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje sole związków o wzorze (I) z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp., które nie są toksyczne dla żywych organizmów. Określenie to obejmuje również sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak
PL 198 815 B1 sole metali alkalicznych, np. sole sodowe lub potasowe, sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe i magnezowe, sole z N-metylo-D-glutaminą i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itp.
Jak podano powyżej, w szczególności wynalazek dotyczy związków o powyższym wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę heterocykliczną wybraną spośród pirydylu i tiazolilu, przy czym ta grupa heterocykliczna może ewentualnie być podstawiona niższym alkilem lub niższym alkenylem. Określenie „niższy alkil” korzystnie oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl lub t-butyl, korzystniej metyl, etyl lub izopropyl, jeszcze korzystniej metyl lub izopropyl, a najkorzystniej metyl. Określenie „niższy alkenyl” korzystnie oznacza winyl, 1-propenyl, allil, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl lub 3-butenyl, korzystniej winyl, 1-propenyl, allil i izopropenyl, a najkorzystniej izopropenyl.
Korzystnymi grupami heterocyklicznymi w R1 są 2-pirydyl i 2-tiazolil, a najkorzystniejszy jest 2-pirydyl. Jak podano powyżej, w korzystnej postaci grupy heterocykliczne R1 są podstawione niższym alkilem lub niższym alkenylem, korzystnie niższym alkilem.
Szczególnie korzystnymi grupami R1 są 5-metylopirydyn-2-yl, 5-izopropylopirydyn-2-yl, 5-izopropenylopirydyn-2-yl i 5-metylotiazol-2-il. Korzystniejsze są 5-metylopirydyn-2-yl, 5-izopropylopirydyn-2-yl i 5-izopropenylopirydyn-2-yl. Jeszcze korzystniejsze są 5-metylopirydyn-2-yl i 5-izopropylopirydyn-2-yl. Najkorzystniejszy jest 5-metylopirydyn-2-yl.
Pośród powyżej podanych konkretnych szczególnie korzystnych związków o wzorze (I) według wynalazku jeszcze korzystniejsze są: [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylo-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego i [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego, przy czym najkorzystniejszy jest [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego.
Związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć w sposób analogiczny do sposobów znanych lub sposobami opisanymi poniżej i zestawionymi na poniższych schematach 1 i 2.
4,6-Dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(pirydyn-4-ylo)pirymidynę (opisaną w EP 0799209) można przeprowadzić w związek pośredni o ogólnym wzorze (III) zgodnie ze schematem 1, drogą reakcji z odpowiednim sulfonoamidem o ogólnym wzorze (II), w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMSO lub DMF, w temperaturze pokojowej lub podwyż szonej i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu.
Odpowiednie sulfonoamidy można zastosować w powyższej reakcji również w postaci ich soli sodowych i potasowych, które wytwarza się uprzednio.
Związki o wzorze (III) można następnie przeprowadzić w związki o ogólnym wzorze (I) poprzez podziałanie metanolanem sodu w rozpuszczalniku, takim jak metanol.
Heterocykliczne sulfonoamidy o ogólnym wzorze (I) są albo znane z literatury i wytwarzane w sposób analogiczny do znanych sposobów, i/albo można je wytworzyć z odpowiednich merkaptopochodnych analogicznie do znanej sekwencji reakcji obejmującej utlenianie z użyciem Cl2 w środowisku wodnego roztworu kwasu, takiego jak rozcieńczony wodny roztwór HCl, z wytworzeniem odpowiednich
PL 198 815 B1 chlorków sulfonylu, które można przeprowadzić z użyciem ciekłego amoniaku lub wodnego roztworu wodorotlenku amonu w sulfonoamidy. Odpowiednie sole sodowe i potasowe można otrzymać poprzez podziałanie alkoholanem sodu lub potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol.
Alternatywnie związki o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć, zgodnie ze schematem 2, wychodząc z 1-tlenku 4-[4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)pirymidyn-2-ylo]pirydyny (wytwarzanie opisano w EP 0799209) w sekwencji reakcji analogicznej do tej ze schematu 1, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze (V).
Redukcję N-tlenku pirydyny w przypadku związków o ogólnym wzorze (V) można prowadzić z użyciem układu reagentów, takiego jak TiCl4/NaI, analogicznie do sposobu opisanego w Chem. Ber. 123, 647 (1990), lub z użyciem chlorku trialkilosililu (np. chlorku t-butylodimetylosililu) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, i z użyciem acetonitrylu jako rozpuszczalnika. Inne sposoby usuwania tlenu z N-tlenku pirydyny są znane i obejmują np. katalitycznie uwodornienie lub redukcję z użyciem środków redukujących, takich jak związki trójwartościowego fosforu lub metale w kwasie.
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są nowe i są również przedmiotem wynalazku.
Aktywność hamującą związków o wzorze (I) wobec receptorów endoteliny można wykazać z użyciem procedur testowych opisanych poniżej.
I. Hamowanie wiązania endoteliny do zrekombinowanych ludzkich receptorów ETA eksprymowanych w zakażonych baculowirusem komórkach owada
Sklonowano cDNA kodujący ludzkie receptory ETA ludzkiego łożyska (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi i C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) i eksprymowano w układzie baculowirus-komórka owada. Zakażone baculowirusem komórki owada z 23 l fermentatora odwirowano (3000 x g, 15 minut, 4°C) w 60 godzin po zakażeniu, ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze Tris (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) i ponownie odwirowano. Po kolejnym ponownym przeprowadzeniu w stan zawiesiny i odwirowaniu, komórki przeprowadzono w stan zawiesiny w 800 ml tego samego buforu i zliofilizowano w -120°C. Komórki rozpadły się gdy rozmrożono zawiesinę w tej hipotonicznej mieszaninie buforowej. Po ponownym etapie liofilizacji/rozmrażania, zawiesinę zhomogenizowano i odwirowano (25000 x g, 15 minut, 4°C). Po przeprowadzeniu w stan zawiesiny w buforze Tris (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM sacharoza), 1 ml podwielokrotne próbki (zawartość białka około 3,5 mg/ml) przechowywano w -85°C.
PL 198 815 B1
Dla celów próby wiązania zliofilizowane preparaty błony rozmrożono i po odwirowaniu w temperaturze 20°C przy 25000 g w ciągu 10 minut, ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze do testów (50 mM bufor Tris, pH 7,4, zawierający 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA i 0,5% albuminy surowicy bydlęcej). 100 μΐ tej zawiesiny błony zawierającej 70 μg białka inkubowano z 50 μΐ III. * * * * * * * * * * * * * 125I-endoteliny (aktywność właściwa 2200 Ci/mmol) w buforze do testów (25000 zliczeń/minutę (cpm), stężenie końcowe 20 pM) i 100 μl buforu do testów zawierającego badany związek w różnych stężeniach. Inkubację prowadzono w temperaturze 20°C w ciągu 2 godzin lub w temperaturze 4°C w ciągu 24 godzin. Rozdzielanie radioligandów, wolnego i związanego z błoną, prowadzono drogą przesączenia przez filtr z włókna szklanego. Aktywność hamującą związków o wzorze (I) określoną tym sposobem przedstawiono w tabeli 1 jako IC50, czyli jako stężenie [nM] konieczne do zahamowania w 50% specyficznego wiązania 125I-endoteliny.
T a b e l a 1
| Związek z przykładu | 1 | 2 | 3 |
| IC50 [nM] | <50 | <50 | <50 |
II. Hamowanie wywołanych endoteliną skurczów wyizolowanych pierścieni aorty szczura
Pierścienie o długości 5 mm wycięto z aorty piersiowej dorosłych szczurów rasy Wistar-Kyoto. Śródbłonek usunięto poprzez lekkie pocieranie wewnętrznej powierzchni. Każdy pierścień zanurzono w temperaturze 37°C w 10 ml roztworu Krebsa-Henseleita w izolowanej łaźni, podczas przepuszczania 95% O2 i 5% CO2. Mierzono izometryczne rozciąganie pierścieni. Pierścienie były napięte przez wstępne naprężenie 3 g. Po inkubacji w ciągu 10 minut z badanym związkiem lub pożywką dodano kumulacyjne dawki endoteliny 1. Aktywność badanego związku stwierdzono poprzez obserwowane przesunięcie w prawą stronę krzywej dawka-aktywność endoteliny 1 w obecności antagonisty w różnych stężeniach. To przesunięcie w prawą stronę (lub „stosunek dawki”, DR) odpowiada ilorazowi wartości EC50 endoteliny 1 w obecności i bez antagonisty, przy czym wartość EC50 oznacza stężenie endoteliny potrzebne do wywołania połowy maksymalnego skurczu.
Odpowiednią wartość pA2, która jest miarą aktywności badanego związku, obliczono z użyciem programu komputerowego, zgodnie z poniższym równaniem, ze „stosunku dawki” DR dla każdej pojedynczej krzywej dawka-aktywność.
pA2 = log(DR-1)-log(stężenie antagonisty)
Wartość EC50 dla endoteliny bez badanego związku wynosi 0,3 nM.
Wartości pA2 otrzymane dla związków o wzorze (I) przedstawiono w poniższej tabeli 2.
T a b e l a 2
| Związek z przykładu | 1 | 2 |
| pA2 | >8,0 | >8,0 |
III. Farmakokinetyka antagonistów receptorów endoteliny
Farmakokinetykę nowo wytworzonych antagonistów receptorów endoteliny oszacowano na szczurach rasy Wistar. Badane związki rozpuszczono w DMSO do uzyskania stężenia 5 mg/ml i podawano doustnie przez zgłębnik w dawce 1 ml/kg masy ciała, co odpowiada dawce 5 mg/kg masy ciała. Po dwa szczury przeznaczono do testowania każdego badanego związku. Zebrano próbki krwi z zatoki pozaoczodołowej po 1 i 5 godzinach po podaniu dawki pierwszemu szczurowi i w 3 i 7 godzin po podaniu dawki drugiemu szczurowi. Dodatkowo końcowe próbki krwi po 24 godzinach pobrano od obu szczurów poprzez punkcję serca. Krew zbierano do EDTA-NaF. Osocze oddzielono poprzez odwirowanie przy 2000 g w temperaturze +4°C w ciągu 15 minut. Próbki osocza zbadano dla określenia substancji pokrewnej aktywnemu lekowi w próbie biologicznej, opartej na konkurencyjnym wiązaniu
125 badanych związków i 125I ET-1 do zrekombinowanych receptorów ETA. Ilościowe pomiary próbek osocza prowadzono przez porównanie z krzywą kalibracyjną sporządzoną na podstawie pomiarów porównawczego osocza szczurów z dodatkiem badanego związku w znanym stężeniu. Wybrane wyniki podano w poniższej tabeli.
PL 198 815 B1
T a b e l a 3
| Badany związek z przykładu | Szczytowe stężenie w osoczu krwi szczura (ng/ml) | Powierzchnia pod krzywą zależności stężenia osocza krwi w funkcji czasu (ng.h/ml) |
| 1 | >1500 | >10000 |
W zwią zku ze zdolnoś cią hamowania wią zania endogennej endoteliny, zwią zki o wzorze (I) mogą być stosowane jako leki do leczenia chorób związanych z nieprawidłowym napięciem naczyniowym i zaburzeniami funkcji śródbłonka.
Tak więc zakres stosowania związków o wzorze (I) może obejmować niewydolność serca (ostrą i przewlekłą), nadciśnienie układowe i płucne, ostry zespół niedokrwienia wieńcowego, dusznicę, niewydolność nerek (ostrą i przewlekłą), przeszczep organów (np. wątroby, serca, nerek), nefrotoksyczność cyklosporyn, chorobę związaną ze skurczem naczyń (krwotok podpajęczynówkowy, ale także udar krwotoczny i niekrwotoczny, zespół Raynauda), chorobę okluzyjną tętnicy obwodowej, zapobieganie nawrotom zwężenia po angioplastyce z użyciem stentu lub cewnika z balonikiem, wstrząs septyczny lub niewydolność wielonarządową, taką jak występująca w trakcie intensywnej opieki, astmę, przewlekłą czopującą chorobę płuc, wrzody żołądka i dwunastnicy, marskość wątroby, zapalenie trzustki (ostre i przewlekłe), zapalenie jelit, zwłóknienie, miażdżycę tętnic, otyłość, jaskrę, gruczolaka stercza, migrenę, zaburzenie erekcji, wspomagające leczenie nowotworów, jak również inne choroby związane z aktywnością endoteliny.
Związki o wzorze (I) można również podawać w połączeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi, lekami antyarytmicznymi, lekami przeciw dusznicy, lekami przeciwzakrzepowymi i środkami obniżającymi poziom lipidów oraz przeciwutleniaczami.
Należy wziąć pod uwagę, że związki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku można również przeprowadzać w pochodne, wykorzystując grupy funkcyjne, w celu wytworzenia proleków zdolnych do ulegania przemianie in vivo w związki wyjściowe. Ponadto zakresem wynalazku są objęte również wszystkie fizjologicznie dopuszczalne ekwiwalenty związków o ogólnym wzorze (I), które są zdolne do uwalniania związku macierzystego o ogólnym wzorze (I) w warunkach in vivo.
Jak wspomniano powyżej przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające związek o wzorze (I). Sposób wytwarzania tych środków leczniczych, polega na sformułowaniu jednego lub większej liczby związków o wzorze (I) oraz, jeżeli to konieczne, jednego lub większej liczby innych terapeutycznie użytecznych substancji w galenową postać do podawania.
Środki farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Środki te można również podawać doodbytniczo, np. z użyciem czopków; miejscowo lub przezskórnie, np. z użyciem maści, kremów, żeli lub roztworów; albo pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dooponowo lub przezskórnie, z użyciem np. roztworów do iniekcji. Ponadto środki te można również podawać podjęzykowo lub jako preparaty oftalmologiczne albo w postaci aerozolu, np. w postaci sprayu.
W celu wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek lub twardych kapsułek ż elatynowych, związki według wynalazku można mieszać z farmaceutycznie obojętnymi zaróbkami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładami odpowiednich zaróbek do tabletek, drażetek lub twardych kapsułek żelatynowych są laktoza, skrobia kukurydziana lub jej pochodne, talk lub kwas stearynowy albo jego sole.
Odpowiednimi zaróbkami do stosowania w miękkich kapsułkach są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole itp.; w zależności od charakteru substancji czynnej może okazać się, że w niektórych przypadkach nie jest wcale konieczne stosowanie zaróbki do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych.
Do wytwarzania roztworów i syropów stosowanymi zaróbkami mogą być np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i glukoza.
Do wytwarzania roztworów do iniekcji stosowanymi zaróbkami mogą być np. woda, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne.
Do wytwarzania czopków i środków do stosowania miejscowego lub przezskórnego zaróbkami, które mogą być stosowane są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze i półstałe lub ciekłe poliole.
Środki farmaceutyczne mogą zawierać również środki konserwujące, środki zwiększające rozpuszczalność, środki stabilizujące, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, barwniki, środki zapachowe,
PL 198 815 B1 sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki buforujące, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Jak wspomniano powyżej, mogą one również zawierać inne środki cenne terapeutycznie.
Koniecznym warunkiem jest to, aby wszystkie substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania tych preparatów były nietoksyczne.
Korzystną postacią do stosowania są środki do podawania dożylnego, domięśniowego lub doustnego, najkorzystniejszą postacią stosowania jest podawanie doustne. Dawki, w jakich związki o wzorze (I) są podawane w skutecznej ilo ś ci, zależą od charakteru okreś lonej substancji czynnej, wieku i wymagań pacjenta oraz sposobu podawania. Ogólnie rozważane są dawki około 0,01-10 mg/kg masy ciała na dzień.
Następujące przykłady ilustrują korzystne postacie wynalazku, ale bez ograniczania zakresu wynalazku. Stosowane tu skróty mają następujące znaczenie: MeOH oznacza metanol, AcOEt oznacza octan etylu, DMF oznacza dimetyloformamid, t.p. oznacza temperaturę pokojową, HPLC oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową, TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową, ISN oznacza spektrometrię masową jonów ujemnych z użyciem jonizacji metodą Ion Spray, El oznacza spektrometrię masową z użyciem metody jonizacji strumieniem elektronów, a M oznacza masę cząsteczkową.
P r z y k ł a d 1
a) Do roztworu 6,9 g sodu w MeOH (300 ml) dodano 14,52 g [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amidu kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego w temperaturze pokojowej i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 dni do zakończenia reakcji zgodnie z analizą TLC. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do połowy jej objętości, po czym surowy produkt reakcji wytrącono w postaci soli sodowej. Odsączono go przez odessanie i wysuszono pod wysoką próżnią. Substancję stałą rozpuszczono w wodzie, którą następnie zakwaszono przez dodanie kwasu octowego. Wytrącający się wolny sulfonoamid wyekstrahowano w Me2Cl2. Warstwę organiczną wysuszono nad Mg2SO4, zatężono na wyparce obrotowej i krystaliczną substancję stałą która się wytworzyła odsączono. Następnie ją wysuszono pod wysoką próżnią w cią gu 12 godzin w 120°C, w wyniku czego otrzymano żądany [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia 225-226°C.
Widmo masowe ISN, m/e 478,2 (M-1 obliczono dla C23H21N5O5S1: 478).
C23H21N5O5S1:
Obliczono: C 57,61; H 4,41; N 14,61; S 6,69,
Stwierdzono: C 57,56; H 4,38; N 14,61; S 6,83.
Wytwarzanie związków wyjściowych:
b) 11,3 g 4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylo)pirymidyny i 19,66 g soli potasowej 5-metylopirydylo-2-sulfonoamidu (wytwarzanie opisane w EP 0799209) rozpuszczono w DMF (255 ml) w atmosferze argonu. Roztwór mieszano przez 2 godziny w 40°C do zakoń czenia reakcji zgodnie z analizą TLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod wysoką próżnią. Pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w wodzie (850 ml), dodano kwasu octowego (85 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Substancję stałą, która się wytrąciła odsączono i wysuszono pod wysoką próżnią w 60°C w ciągu 16 godzin, w wyniku czego otrzymano [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego w postaci żółtych kryształów. Temperatura topnienia 177-179°C.
Widmo masowe ISN, m/e 482,2 (M-1 obliczono dla C22H18ClN5O5S1: 482).
P r z y k ł a d 2
a) Analogicznie jak w przykładzie 1a), z [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego i NaOMe, otrzymano [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego w postaci ś wietlistych ż ó ł tych kryształ ów. Temperatura topnienia 195-197°C.
Widmo masowe ISN, m/e 506,2 (M-1 obliczono dla C25H25N5O5S1: 506).
C23H21N5O5S1:
Obliczono.: C 59,16; H 4,96; N 13,80; S 6,32,
Stwierdzono: C 58,99; H 4,90; N 13,83; S 6,37.
PL 198 815 B1
Wytwarzanie związków wyjściowych:
b) Analogicznie jak w przykładzie 1b), z 4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylo)pirymidyny i soli potasowej 5-izopropylopirydylo-2-sulfonoamidu (wytwarzanie opisano w EP 799209) otrzymano [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej.
P r z y k ł a d 3
a) Na roztwór 0,156 g [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]amidu kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego w acetonitrylu (2 ml) w temperaturze pokojowej podziałano 0,025 ml TiCl4, a następnie 0,135 g jodku sodu i potem mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Dodatkowo dodano 0,1 ml TiCl4, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i nast ę pnie dodano 0,1 ml TiCl4 i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez 3 godziny do zakończenia reakcji zgodnie z analizą HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono na wyparce obrotowej, pozostałość roztworzono w AcOEt, przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i na końcu usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, z użyciem AcOEt/MeOH: 9/1 jako układu rozpuszczalników, i otrzymano żądany [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Widmo masowe ISN, m/e 504,2 (M-1 obliczono dla C25H23N5O5S1: 504).
Wytwarzanie związków wyjściowych:
b) Do roztworu soli potasowej 5-izopropylopirydyno-2-sulfonoamidu (wytwarzanie opisane w EP 799209) w wodzie (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej 1,2 g KMnO4 i mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono rozcieńczonym HCl i produkt wyekstrahowano AcOEt. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano amid kwasu (5-(1-hydroksy-1-metyloetylo))pirydyno-2-sulfonowego w postaci żółtego oleju.
Widmo masowe El, m/e 216 (M obliczono dla: C8H12N2O3S: 216).
c) Roztwór 0,1 g amidu kwasu (5-(1-hydroksy-1-metyloetylo))pirydyno-2-sulfonowego w CF3CO2H (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Rozpuszczalnik usunięto następnie pod próżnią i otrzymano amid kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego w postaci białej substancji stałej, która była zasadniczo czysta.
Widmo masowe El, m/e 198 (M obliczono dla C8H10N2O2S: 198).
Odpowiednią sól potasową wytworzono z sulfonoamidu przez podziałanie t-butanolanem potasu w MeOH.
d) Analogicznie jak w przykładzie 1b), z 1-tlenku 4-[4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)pirymidyn-2-ylo]pirydyny (wytwarzanie opisane w EP 799209) i soli potasowej amidu kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego, otrzymano [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Widmo masowe ISN, m/e 524,3 (M-1 obliczono dla C24H20ClN5O5S: 524).
e) Analogicznie jak w przykładzie 1a), z [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]amidu kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego i metanolanu sodu otrzymano [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Widmo masowe ISN, m/e 520,2 (M-1 obliczono dla C25H23N5O6S: 520).
P r z y k ł a d 4
a) Na suspensję 0,4 g [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]amidu kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego w acetonitrylu (5 ml) podziałano kolejno 1,12 ml trietyloaminy i 1,243 g chlorku t-butylodimetylosililu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, jej pH doprowadzono do odczynu obojętnego (przez dodanie trietyloaminy), a potem ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość roztworzono w CH2Cl2, i kolejno przemyto kwasem octowym i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym z użyciem AcOEt/MeOH: 4/1 jako eluenta. Połączono
PL 198 815 B1 oczyszczone frakcje i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żądany [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego w postaci beżowej krystalicznej substancji stałej.
Widmo masowe ISN, m/e 484,2 (M-1 obliczono dla C21H19N5O5S1: 484).
Wytwarzanie związków wyjściowych:
b) 2,23 g 5-metylenotiazolidyno-2-tionu (wytwarzanie opisano w: Liebigs Ann. Chem., 1985, 58-64) rozpuszczono w 36% wodnym roztworze HCl (150 ml), ochłodzono do -20°C i przez roztwór przepuszczono z pęcherzykami Cl2 w ciągu 0,5 godziny utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej -20°C. Dodano eteru (400 ml ochłodzonego do -15°C) i po mieszaniu przez 5 minut warstwy rozdzielono. Na warstwę organiczną podziałano ciekłym NH3 (200 ml) i mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano amid kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego w postaci białawej substancji stałej.
Widmo masowe El, m/e 178 (M obliczono dla C4H6N2O2S2: 178).
Odpowiednią sól potasową wytworzono z sulfonoamidu przez podziałanie t-butanolanem potasu w MeOH.
c) Analogicznie jak w przykładzie 1b), z soli potasowej amidu kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego i 1-tlenku 4-[4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)pirymidyn-2-ylo)pirydyny otrzymano [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo)amid kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego w postaci jasnożó ł tej substancji stał ej.
Widmo masowe ISN, m/e 504 (M-1 obliczono dla C20H16ClN5O5S2: 504).
d) Analogicznie jak w przykładzie 1a), z [6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo)amidu kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego i metanolanu sodu otrzymano [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo)amid kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Widmo masowe ISN, m/e 500,1 (M-1 obliczono dla C21H19ClN5O6S2: 500).
P r z y k ł a d A
Tabletki zawierające następujące składniki można wytworzyć znanym sposobem:
Składniki mg na tabletkę
Związek o wzorze (I) 10,0 - 100,0
Laktoza 125,0
Skrobia kukurydziana 75,0
Talk 4,0
Stearynian magnezu 1,0
P r z y k ł a d B
Kapsułki zawierające następujące składniki można wytworzyć znanym sposobem:
Składniki mg na kapsułkę
Związek o wzorze (I) 25,0
Laktoza 150,0
Skrobia kukurydziana 20,0
Talk 5,0
P r z y k ł a d C
Roztwory do iniekcji mogą mieć następujący skład:
Związek o wzorze (I) 3,0 mg
Żelatyna 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Woda do iniekcji do 1,0 ml
P r z y k ł a d D
500 mg związku o wzorze (I) przeprowadzono w stan suspensji w 3,5 ml Myglyol 812 i 0,08 g alkoholu benzylowym. Suspensją tę umieszczono w zbiorniku zawierającym zawór dozujący. 5,0 g Freonu 12 doprowadzono przez zawór do zbiornika pod ciśnieniem. Freon rozpuszczono w mieszaninie Myglyol-alkohol benzylowy przez wytrząsanie. Zbiornik ze sprejem zawierał około 100 pojedynczych dawek, które można podawać osobno.
Claims (9)
1. Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny o ogólnym wzorze (I) 1 w którym R1 oznacza grupę heterocykliczną wybraną spoś ród pirydylu i tiazolilu, przy czym ta grupa heterocykliczna może być podstawiona niższym alkilem lub niższym alkenylem; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
1
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza pirydyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem lub niższym alkenylem.
1
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza pirydyl ewentualnie podstawiony niższym alkilem.
4. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
[6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego, [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego, [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-izopropenylopirydyno-2-sulfonowego i [6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydyn-4-ylopirymidyn-4-ylo]amid kwasu 5-metylotiazolo-2-sulfonowego.
5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1-4.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-4 do wytwarzania leków zawierających związek określony w zastrz. 1-4 do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń związanych z nieprawidłowym napięciem naczyniowym i zaburzeniami funkcji śródbłonka.
7. Związek określony w zastrz. 1-4 do stosowania jako lek.
8. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1-4, znamienny tym, że
a) 4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(pirydyn-4-ylo)pirymidynę poddaje się reakcji z odpowiednim sulfonoamidem o ogólnym wzorze (II) w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, a następnie działa się metanolanem sodu w metanolu lub
b) 1-tlenek 4-[4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)pirymidyn-2-ylo]pirydyny poddaje się reakcji z odpowiednim sulfonoamidem o ogólnym wzorze (II)
PL 198 815 B1 1 w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady, a następnie działa się metanolanem sodu w metanolu i prowadzi się redukcję N-tlenku pirydyny.
9. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (III)
Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104306 | 1999-03-03 | ||
| PCT/EP2000/001660 WO2000052007A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-02-28 | 4-heterocyclysulfonamidyl-6-methoxy-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-pyridyl-pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351794A1 PL351794A1 (en) | 2003-06-16 |
| PL198815B1 true PL198815B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=8237697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351794A PL198815B1 (pl) | 1999-03-03 | 2000-02-28 | Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, ich wytwarzanie i związki pośrednie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6417360B1 (pl) |
| EP (1) | EP1185525B1 (pl) |
| JP (1) | JP3488203B2 (pl) |
| KR (1) | KR100478798B1 (pl) |
| CN (1) | CN1342158B (pl) |
| AR (1) | AR044720A1 (pl) |
| AT (1) | ATE353325T1 (pl) |
| AU (1) | AU756738B2 (pl) |
| BR (1) | BR0008717A (pl) |
| CA (1) | CA2364906C (pl) |
| CY (1) | CY1108002T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300324B6 (pl) |
| DE (1) | DE60033280T2 (pl) |
| DK (1) | DK1185525T3 (pl) |
| ES (1) | ES2280198T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044943B (pl) |
| HR (1) | HRP20010630B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0200080A3 (pl) |
| ID (1) | ID30484A (pl) |
| IL (1) | IL145051A0 (pl) |
| MA (1) | MA26776A1 (pl) |
| NO (1) | NO320809B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513671A (pl) |
| PL (1) | PL198815B1 (pl) |
| PT (1) | PT1185525E (pl) |
| RS (1) | RS50109B (pl) |
| RU (1) | RU2201928C1 (pl) |
| TR (1) | TR200102562T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000052007A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200107157B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140724A (en) | 2000-07-21 | 2010-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel arylethene-sulfonamides |
| US20020184047A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-12-05 | Plotnick Michael A. | Universal ad queue |
| EP1454625A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-08 | Speedel Development AG | Pyridylsulfonamidyl-pyrimidines for the treatment of diabetic nephropathies |
| EP1595880A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Speedel Pharma AG | Crystalline forms of a pyridinyl-sulfonamide and their use as endothelin receptor antagonists |
| JP2009507890A (ja) * | 2005-09-12 | 2009-02-26 | シュペーデル・ファルマ・アーゲー | 血管移植片機能不全の予防のためのピリジルスルホンアミジル−ピリミジン類 |
| RU2435585C2 (ru) * | 2006-04-13 | 2011-12-10 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких |
| EP1938812A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical composition using aliskiren and avosentan |
| US20100093758A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-04-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine sulfonamide modulators of endothelin-a receptor |
| WO2016123291A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
| KR101936054B1 (ko) | 2017-06-23 | 2019-01-11 | 한국과학기술연구원 | 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물 |
| TW202329952A (zh) | 2021-12-17 | 2023-08-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2162630C (en) | 1994-11-25 | 2007-05-01 | Volker Breu | Sulfonamides |
| CN1064965C (zh) * | 1994-11-25 | 2001-04-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途 |
| US5837708A (en) | 1994-11-25 | 1998-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphonamides |
| TW313568B (pl) * | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| ATE267808T1 (de) | 1997-08-19 | 2004-06-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von 2,5- disubstituierten pyridinen |
| TWI284642B (en) * | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
-
2000
- 2000-02-17 US US09/505,548 patent/US6417360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 CZ CZ20013108A patent/CZ300324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 CA CA002364906A patent/CA2364906C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 PT PT00909263T patent/PT1185525E/pt unknown
- 2000-02-28 IL IL14505100A patent/IL145051A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 KR KR10-2001-7011184A patent/KR100478798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 EP EP00909263A patent/EP1185525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 DE DE60033280T patent/DE60033280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 TR TR2001/02562T patent/TR200102562T2/xx unknown
- 2000-02-28 PL PL351794A patent/PL198815B1/pl unknown
- 2000-02-28 DK DK00909263T patent/DK1185525T3/da active
- 2000-02-28 JP JP2000602233A patent/JP3488203B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 AT AT00909263T patent/ATE353325T1/de active
- 2000-02-28 ES ES00909263T patent/ES2280198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 BR BR0008717-3A patent/BR0008717A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 ID IDW00200101897A patent/ID30484A/id unknown
- 2000-02-28 RS YUP-628/01A patent/RS50109B/sr unknown
- 2000-02-28 AU AU31611/00A patent/AU756738B2/en not_active Ceased
- 2000-02-28 CN CN008043582A patent/CN1342158B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 WO PCT/EP2000/001660 patent/WO2000052007A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-28 RU RU2001126348/04A patent/RU2201928C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 NZ NZ513671A patent/NZ513671A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 HU HU0200080A patent/HUP0200080A3/hu unknown
- 2000-03-02 AR ARP000100921A patent/AR044720A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-28 HR HR20010630A patent/HRP20010630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 ZA ZA200107157A patent/ZA200107157B/en unknown
- 2001-08-31 NO NO20014224A patent/NO320809B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-09-03 MA MA26313A patent/MA26776A1/fr unknown
-
2002
- 2002-03-08 US US10/094,126 patent/US6521631B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 HK HK02106318.0A patent/HK1044943B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-08 CY CY20071100324T patent/CY1108002T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1149091B1 (en) | 4-(heterocyclylsulfonamido)-5-methoxy-6-(2-methoxyphenoxy)-2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists | |
| JP4245130B2 (ja) | 新規なスルファミド類 | |
| NZ250347A (en) | Pyrimidine sulphonamides and pharmaceutical compositions | |
| EP1137642B1 (en) | Bis-sulfonamides | |
| PL198815B1 (pl) | Pochodne 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, środek farmaceutyczny, zastosowanie pochodnych 4-heterocyklilosulfonoamidylo-6-metoksy-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pirydylopirymidyny, ich wytwarzanie i związki pośrednie | |
| JP4832706B2 (ja) | 新規なアリールエテン−スルフォンアミド類 | |
| JP2005513155A (ja) | 新規なアルカンスルホンアミド類 | |
| MXPA01008783A (en) | 4-heterocyclysulfonamidyl -6-methoxy-5 -(2-methoxy-phenoxy) -2-pyridyl -pyrimidine derivatives, their preparation and use as endothelin receptor antagonists | |
| WO2002083650A1 (en) | Novel sulfonylamino-pyrimidines | |
| JP2002138083A (ja) | ビススルホンアミド | |
| MXPA01007242A (en) | 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists |