JP2002138083A - ビススルホンアミド - Google Patents
ビススルホンアミドInfo
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- JP2002138083A JP2002138083A JP2001244254A JP2001244254A JP2002138083A JP 2002138083 A JP2002138083 A JP 2002138083A JP 2001244254 A JP2001244254 A JP 2001244254A JP 2001244254 A JP2001244254 A JP 2001244254A JP 2002138083 A JP2002138083 A JP 2002138083A
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- pyrimidinyl
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規エンドセリン拮抗剤の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるビススルホン
アミド化合物、その製造及びそれを有効性分とするエン
ドセリンが関与する疾患の治療のための医薬組成物。具
体的には、ｐ−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｎ−［６−（エト
キシ−２−（２−チオフェンスルホンアミド））−５−
（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドが例
示される。 〔式中、Ｘは、酸素；硫黄；ＮＨ；ＣＨ２又は一重結合
を表わす〕
アミド化合物、その製造及びそれを有効性分とするエン
ドセリンが関与する疾患の治療のための医薬組成物。具
体的には、ｐ−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｎ−［６−（エト
キシ−２−（２−チオフェンスルホンアミド））−５−
（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドが例
示される。 〔式中、Ｘは、酸素；硫黄；ＮＨ；ＣＨ２又は一重結合
を表わす〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的化学式Iを
有する新規ビススルホンアミドと、医薬組成物の製造に
おける活性成分としてのそれらの使用に関する。発明は
又、その化合物及び一般的化学式Iの単一又は複数の化
合物を含有する医薬組成物の製造法、及び特にエンドセ
リン拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連内容に関係
する。
有する新規ビススルホンアミドと、医薬組成物の製造に
おける活性成分としてのそれらの使用に関する。発明は
又、その化合物及び一般的化学式Iの単一又は複数の化
合物を含有する医薬組成物の製造法、及び特にエンドセ
リン拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連内容に関係
する。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリン（ET-1、 ET-2、 及びET-
3）は21個のアミノ酸より構成されるペプチドであり、
ほとんど全ての組織において活性を有する［柳沢ら、ネ
イチャー（Nature）、第332巻、第411頁（1988年）］。
エンドセリンは強力な血管収縮物質であり、心臓、腎
臓、内分泌、及び免疫機能の重要な伝達物質である［マ
クミランら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・カレ
ッジ・オブ・サージェリー（J. Am. Coll. Surg.）、第
180巻、第621頁（1995年）］。それらは気管支収縮に関
与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維
症、細胞増殖、及び細胞分化を調節する［ラバニイら、
ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacol.Rev.）、
第46巻、第328頁（1994年）］。
3）は21個のアミノ酸より構成されるペプチドであり、
ほとんど全ての組織において活性を有する［柳沢ら、ネ
イチャー（Nature）、第332巻、第411頁（1988年）］。
エンドセリンは強力な血管収縮物質であり、心臓、腎
臓、内分泌、及び免疫機能の重要な伝達物質である［マ
クミランら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・カレ
ッジ・オブ・サージェリー（J. Am. Coll. Surg.）、第
180巻、第621頁（1995年）］。それらは気管支収縮に関
与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維
症、細胞増殖、及び細胞分化を調節する［ラバニイら、
ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacol.Rev.）、
第46巻、第328頁（1994年）］。
【０００３】2種類のエンドセリン受容体がクローニン
グされ、哺乳類で特徴付けられた（ETA、ETB）［新井
ら、ネイチャー（Nature）、第348巻、第730頁（1990
年）；桜井ら、ネイチャー（Nature）、第348巻、第732
頁（1990年）］。ETA受容体は、ET-3よりET-1及びET-2
に対してより高い親和性を有することで特徴付けられ
る。それは血管平滑筋細胞で優勢であり、血管収縮反応
や細胞増殖反応を介在する［オールスタインら、ドラッ
グ・デベロプメント・リサーチ（Drug Dev. Res.）、第
29巻、第108頁（1993年）］。それに反して、ETB受容体
は3種のイソペプチドに対して同等の親和性を有し、エ
ンドセリンの直鎖型、テトラ−アラ−エンドセリン、及
びサラフォトキシンS6Cに結合する［小川ら、バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（BBRC）、第178巻、第248頁（1991
年）］。この受容体は血管内皮及び平滑筋に局在し、そ
して又、特に肺及び脳に豊富である。内皮細胞のETB受
容体は、一酸化窒素及び／又はプロスタサイクリンの遊
離を通して、ET-1及びET-3に対する一時的な血管拡張反
応を介在する。一方、平滑筋細胞のETB受容体は、血管
収縮作用を有している［サムナーら、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit. J. Pharm
acol.）、第107巻、第858頁（1992年）］。ETA及びETB
受容体は構造的に極めて類似しており、Ｇ蛋白質共役受
容体のスーパーファミリーに属している。
グされ、哺乳類で特徴付けられた（ETA、ETB）［新井
ら、ネイチャー（Nature）、第348巻、第730頁（1990
年）；桜井ら、ネイチャー（Nature）、第348巻、第732
頁（1990年）］。ETA受容体は、ET-3よりET-1及びET-2
に対してより高い親和性を有することで特徴付けられ
る。それは血管平滑筋細胞で優勢であり、血管収縮反応
や細胞増殖反応を介在する［オールスタインら、ドラッ
グ・デベロプメント・リサーチ（Drug Dev. Res.）、第
29巻、第108頁（1993年）］。それに反して、ETB受容体
は3種のイソペプチドに対して同等の親和性を有し、エ
ンドセリンの直鎖型、テトラ−アラ−エンドセリン、及
びサラフォトキシンS6Cに結合する［小川ら、バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（BBRC）、第178巻、第248頁（1991
年）］。この受容体は血管内皮及び平滑筋に局在し、そ
して又、特に肺及び脳に豊富である。内皮細胞のETB受
容体は、一酸化窒素及び／又はプロスタサイクリンの遊
離を通して、ET-1及びET-3に対する一時的な血管拡張反
応を介在する。一方、平滑筋細胞のETB受容体は、血管
収縮作用を有している［サムナーら、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Brit. J. Pharm
acol.）、第107巻、第858頁（1992年）］。ETA及びETB
受容体は構造的に極めて類似しており、Ｇ蛋白質共役受
容体のスーパーファミリーに属している。
【０００４】例えば、高血圧症、敗血症、アテローム硬
化症、急性心筋梗塞、鬱血性心不全、腎不全、偏頭痛、
及び喘息などの疾患状態での血漿及び組織濃度の増加
は、ET-1の病態生理学的役割を示唆している。結果とし
て、エンドセリン受容体拮抗薬が、可能な治療薬剤とし
て広範に研究されている。エンドセリン受容体拮抗薬
は、例えばクモ膜下出血後の脳血管れん縮、心不全、肺
及び全身性高血圧症、神経因性炎症、腎不全、及び心筋
梗塞などの各種疾患において、前臨床的及び／又は臨床
的有効性を証明した。
化症、急性心筋梗塞、鬱血性心不全、腎不全、偏頭痛、
及び喘息などの疾患状態での血漿及び組織濃度の増加
は、ET-1の病態生理学的役割を示唆している。結果とし
て、エンドセリン受容体拮抗薬が、可能な治療薬剤とし
て広範に研究されている。エンドセリン受容体拮抗薬
は、例えばクモ膜下出血後の脳血管れん縮、心不全、肺
及び全身性高血圧症、神経因性炎症、腎不全、及び心筋
梗塞などの各種疾患において、前臨床的及び／又は臨床
的有効性を証明した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】今日、どんなエンドセ
リン受容体拮抗薬も未だ発売されておらず、2−3が臨床
治験中である。しかし、これらの分子は、多くの欠点、
例えば合成の複雑さ、低溶解性、高分子量、薬物動態の
悪さ、又は安全性上の問題（例：肝酵素の上昇）を有し
ている。さらにその上、ETA／ETB受容体の個別的遮断に
よる臨床結果への影響は、判明していない。かくて、臨
床適応に対して、各遮断薬の選択性、物理化学的及び薬
物動態学的特性を付与させることが必須となる。我々
は、下記の構造を持った新規クラスのビススルホンアミ
ド化合物を発見し、それらが上述した特別な体裁を備え
ていることを見出した。
リン受容体拮抗薬も未だ発売されておらず、2−3が臨床
治験中である。しかし、これらの分子は、多くの欠点、
例えば合成の複雑さ、低溶解性、高分子量、薬物動態の
悪さ、又は安全性上の問題（例：肝酵素の上昇）を有し
ている。さらにその上、ETA／ETB受容体の個別的遮断に
よる臨床結果への影響は、判明していない。かくて、臨
床適応に対して、各遮断薬の選択性、物理化学的及び薬
物動態学的特性を付与させることが必須となる。我々
は、下記の構造を持った新規クラスのビススルホンアミ
ド化合物を発見し、それらが上述した特別な体裁を備え
ていることを見出した。
【０００６】エンドセリン受容体に対する化学式Iの化
合物の抑制活性は、この後に記述されている試験方法を
用いて証明可能である：一般的化学式Iを有する化合物
の効力と効能を評価するため、次の試験を使用した： 1）ヒトET受容体を発現するCHO細胞からの膜画分へのエ
ンドセリン結合の抑制：競合的結合試験のため、ヒトリ
コンビナントETA又はETB受容体を発現するCHO細胞の膜
画分を使用した。リコンビナントCHO細胞からのミクロ
ソーム膜画分を調製し、以前に述べられた如く、結合試
験を実施した［ブレウら、FEBSレターズ（FEBS Let
t.）、第334巻、第210頁（1993年）］。
合物の抑制活性は、この後に記述されている試験方法を
用いて証明可能である：一般的化学式Iを有する化合物
の効力と効能を評価するため、次の試験を使用した： 1）ヒトET受容体を発現するCHO細胞からの膜画分へのエ
ンドセリン結合の抑制：競合的結合試験のため、ヒトリ
コンビナントETA又はETB受容体を発現するCHO細胞の膜
画分を使用した。リコンビナントCHO細胞からのミクロ
ソーム膜画分を調製し、以前に述べられた如く、結合試
験を実施した［ブレウら、FEBSレターズ（FEBS Let
t.）、第334巻、第210頁（1993年）］。
【０００７】試験はポリプロピレン製マイクロタイター
プレートを用い、25 mM MnCl2、1 mM EDTA、及び0.5%
(w/v) BSAを含む50 mM Tris/HClバッファー, pH 7.4の2
00μl中で実施した。蛋白質0.5μgを含む膜画分を、8 p
M [125I]ET-1 (4000 cpm)及び各種濃度の未標識の拮抗
薬と20℃で2時間インキュベートした。最大及び最小結
合量を、100 nM ET-1の非存在及び存在下のサンプルで
各々決定した。2時間後、その膜画分を、GF/Cフィルタ
ー（ユニフィルタープレート、キャンベラ パッカード
S.A.チューリッヒ、スイス）を持つフィルタープレート
上でろ過した。各ウェルにシンチレーション カクテル5
0μlを添加し（マイクロシント20、キャンベラ パッカ
ードS.A.チューリッヒ、スイス）、そのフィルタープレ
ートを、マイクロプレートカウンター（トップカウン
ト、キャンベラ パッカードS.A.チューリッヒ、スイ
ス）で計測した。
プレートを用い、25 mM MnCl2、1 mM EDTA、及び0.5%
(w/v) BSAを含む50 mM Tris/HClバッファー, pH 7.4の2
00μl中で実施した。蛋白質0.5μgを含む膜画分を、8 p
M [125I]ET-1 (4000 cpm)及び各種濃度の未標識の拮抗
薬と20℃で2時間インキュベートした。最大及び最小結
合量を、100 nM ET-1の非存在及び存在下のサンプルで
各々決定した。2時間後、その膜画分を、GF/Cフィルタ
ー（ユニフィルタープレート、キャンベラ パッカード
S.A.チューリッヒ、スイス）を持つフィルタープレート
上でろ過した。各ウェルにシンチレーション カクテル5
0μlを添加し（マイクロシント20、キャンベラ パッカ
ードS.A.チューリッヒ、スイス）、そのフィルタープレ
ートを、マイクロプレートカウンター（トップカウン
ト、キャンベラ パッカードS.A.チューリッヒ、スイ
ス）で計測した。
【０００８】全ての試験化合物をDMSOに溶解し、希釈
し、そして添加した。試験は、試験に有意に干渉しない
ことが見出された2.5% DMSO存在下で実施した。IC50値
は、ET-1の特異的結合を50%抑制する拮抗薬の濃度とし
て計算された。標準化合物のIC50値は、以下の通りであ
った：ETA細胞：ET-1に対して0.075 nM (n=8)、ET-3に
対して118 nM (n=8)；ETB細胞：ET-1に対して0.067 nM
(n=8)、ET-3に対して0.092nM (n=3)。
し、そして添加した。試験は、試験に有意に干渉しない
ことが見出された2.5% DMSO存在下で実施した。IC50値
は、ET-1の特異的結合を50%抑制する拮抗薬の濃度とし
て計算された。標準化合物のIC50値は、以下の通りであ
った：ETA細胞：ET-1に対して0.075 nM (n=8)、ET-3に
対して118 nM (n=8)；ETB細胞：ET-1に対して0.067 nM
(n=8)、ET-3に対して0.092nM (n=3)。
【０００９】化学式Iを有する化合物を用いて得られたI
C50値が、表1に示されている 表1
C50値が、表1に示されている 表1
【００１０】
【表１】 表１(続き）
【表２】 表１(続き）
【表３】
【００１１】2）ラットの摘出大動脈リング（ETA受容
体）及びラットの摘出気管リング（ET B受容体）のエン
ドセリン誘発性収縮の抑制：エンドセリン拮抗薬の機能
的抑制効力は、ラット大動脈リング（ETA受容体）に対
するエンドセリン−1誘発性収縮、及びラット気管リン
グ（ETB受容体）に対するサラフォトキシンS6c誘発性収
縮の抑制によって評価された。成熟ウィスターラットを
麻酔し、放血した。胸部大動脈又は気管を切除し、解剖
し、3-5 mmリングに切断した。内皮／外皮層は、内膜表
面を軽度に摩擦にすることにより除去した。各リング
を、37℃に保持されたクレブス−ヘンゼライト液（mM
で、NaCl 115、KCl 4.7、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.5、NaHC
O3 25、CaCl2 2.5、グルコース 10を含む）で満たした1
0 mlの摘出臓器用バスに懸垂し、95% O2及び5% CO2で通
気した。リングを張力トランスジューサーに接続し、等
張性張力を記録した（EMKAテクノロジーズSA、パリ、フ
ランス）。リングを、3 g（大動脈）又は2 g（気管）の
静止張力になるように牽引した。ET-1（大動脈）又はサ
ラフォトキシンS6c（気管）の蓄積用量を、試験化合物
又はそのビヒクルとの10分間のインキュベーション後に
添加した。試験化合物の機能的抑制効力は、濃度比、例
えば、試験化合物の各種濃度により惹起されたEC50値の
右方シフトを計算することにより評価された。EC50値は
最大収縮の1/2を得るために必要なエンドセリン濃度で
あり、pA2はEC50値の2倍シフトを誘導するための拮抗薬
濃度の負対数である。
体）及びラットの摘出気管リング（ET B受容体）のエン
ドセリン誘発性収縮の抑制：エンドセリン拮抗薬の機能
的抑制効力は、ラット大動脈リング（ETA受容体）に対
するエンドセリン−1誘発性収縮、及びラット気管リン
グ（ETB受容体）に対するサラフォトキシンS6c誘発性収
縮の抑制によって評価された。成熟ウィスターラットを
麻酔し、放血した。胸部大動脈又は気管を切除し、解剖
し、3-5 mmリングに切断した。内皮／外皮層は、内膜表
面を軽度に摩擦にすることにより除去した。各リング
を、37℃に保持されたクレブス−ヘンゼライト液（mM
で、NaCl 115、KCl 4.7、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.5、NaHC
O3 25、CaCl2 2.5、グルコース 10を含む）で満たした1
0 mlの摘出臓器用バスに懸垂し、95% O2及び5% CO2で通
気した。リングを張力トランスジューサーに接続し、等
張性張力を記録した（EMKAテクノロジーズSA、パリ、フ
ランス）。リングを、3 g（大動脈）又は2 g（気管）の
静止張力になるように牽引した。ET-1（大動脈）又はサ
ラフォトキシンS6c（気管）の蓄積用量を、試験化合物
又はそのビヒクルとの10分間のインキュベーション後に
添加した。試験化合物の機能的抑制効力は、濃度比、例
えば、試験化合物の各種濃度により惹起されたEC50値の
右方シフトを計算することにより評価された。EC50値は
最大収縮の1/2を得るために必要なエンドセリン濃度で
あり、pA2はEC50値の2倍シフトを誘導するための拮抗薬
濃度の負対数である。
【００１２】化学式Iを有する化合物を用いて得られたp
A2値が、表2に示されている 表2
A2値が、表2に示されている 表2
【表４】
【００１３】エンドセリン結合を抑制する能力のため、
上記化合物は、エンドセリンによる血管収縮、細胞増
殖、又は炎症の増大と関連する疾患の治療に使用でき
る。それら疾患の実例には、高血圧症、冠動脈性心疾
患、心不全、腎及び心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、
偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進
症、肺高血圧症がある。それら化合物は又、アテローム
硬化症、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄の
防止、炎症、胃及び十二脂腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃
起機能不全、難聴、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラ
ム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球性貧血、糸球体腎
炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症の治療と予防、心血
管手術の又は臓器移植後の合併症、サイクロスポリン治
療の合併症、更にはエンドセリンとの関連が現在知られ
ている他の疾患に使用できる。
上記化合物は、エンドセリンによる血管収縮、細胞増
殖、又は炎症の増大と関連する疾患の治療に使用でき
る。それら疾患の実例には、高血圧症、冠動脈性心疾
患、心不全、腎及び心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、
偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群、門脈圧亢進
症、肺高血圧症がある。それら化合物は又、アテローム
硬化症、バルーン又はステント血管形成術後の再狭窄の
防止、炎症、胃及び十二脂腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃
起機能不全、難聴、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラ
ム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血球性貧血、糸球体腎
炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症の治療と予防、心血
管手術の又は臓器移植後の合併症、サイクロスポリン治
療の合併症、更にはエンドセリンとの関連が現在知られ
ている他の疾患に使用できる。
【００１４】化合物は、経口的に、直腸注入で、非経口
的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、クモ膜下（髄腔
内）又は経皮投与、もしくは舌下又は点眼剤形として、
又はエアロゾルとして投与する。適用形態の実例は、カ
プセル、錠剤、経口投与用懸濁剤又は溶剤、坐剤、注射
剤、点眼剤、軟膏剤、又はエアロゾル／ネブライザーで
ある。
的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、クモ膜下（髄腔
内）又は経皮投与、もしくは舌下又は点眼剤形として、
又はエアロゾルとして投与する。適用形態の実例は、カ
プセル、錠剤、経口投与用懸濁剤又は溶剤、坐剤、注射
剤、点眼剤、軟膏剤、又はエアロゾル／ネブライザーで
ある。
【００１５】好ましい適用形態は、点眼剤と同様に、静
脈内、筋肉内、又は経口投与である。使用用量は、その
特殊な活性成分の種類、患者の年齢及び要求度、及び適
用方法に依存する。一般的に、一日当たり0.1 mg−50 m
g / kg体重の用量を考慮する。化合物製剤は、無効又は
薬理的に有効な賦形剤を同様に含有することができる。
例えば、錠剤又は顆粒剤は、多くの結合試薬、充填用賦
形剤、担体物質、又は希釈剤を含むことが可能である。
脈内、筋肉内、又は経口投与である。使用用量は、その
特殊な活性成分の種類、患者の年齢及び要求度、及び適
用方法に依存する。一般的に、一日当たり0.1 mg−50 m
g / kg体重の用量を考慮する。化合物製剤は、無効又は
薬理的に有効な賦形剤を同様に含有することができる。
例えば、錠剤又は顆粒剤は、多くの結合試薬、充填用賦
形剤、担体物質、又は希釈剤を含むことが可能である。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般的化学式
Iを有するビススルホンアミドに関する、 一般的化学式I
Iを有するビススルホンアミドに関する、 一般的化学式I
【００１７】
【化１１】 その中でR1は、アリル；アリル−低級アルキル；アリル
−低級アルケニル；ヘテロアリル；ヘテロアリル−低級
アルキル基を表わす；R2は、低級アルキル；トリフルオ
ロメチル；低級アルコキシ−低級アルキル；低級アルケ
ニル；低級アルキニル；アリル；アリル−低級アルキ
ル；アリル−低級アルケニル；ヘテロサイクリル；ヘテ
ロサイクリル−低級アルキル；ヘテロアリル；ヘテロア
リル−低級アルキル；サイクロアルキル；サイクロアル
キル−低級アルキル基を表わす；R3は、フェニール；低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア
ルキロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ−低
級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ−低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アル
カノイル、ホルミル基で置換されたモノ−、ジ−、又は
トリ−置換フェニール；ベンゾフラニル；アリル；ヘテ
ロアリル基を表わす；R4は、水素；ハロゲン；トリフル
オロメチル；低級アルキル；低級アルキル−アミノ；低
級アルキロキシ；低級アルキル−スルホノ；低級アルキ
ル−スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチ
オ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級ア
ルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アル
キル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキ
ル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；ア
ミノ；ジ−低級アルキル−アミノ；［N-(ヒドロキシ−
低級アルキル)-N-(低級アルキル)］−アミノ；アリル；
アリル−アミノ；アリル−低級アルキル−アミノ；アリ
ル−チオ；アリル−低級アルキル−チオ；アリロキシ；
アリル−低級アルキル−オキシ；アリル−低級アルキ
ル；アリル−スルフィニル；ヘテロアリル；ヘテロアリ
ル−オキシ；ヘテロアリル−低級アルキル−オキシ；ヘ
テロアリル−アミノ；ヘテロアリル−低級アルキル−ア
ミノ；ヘテロアリル−チオ；ヘテロアリル−低級アルキ
ル−チオ；ヘテロアリル−低級アルキル；ヘテロアリル
−スルフィニル；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル
−低級アルキル−オキシ；ヘテロサイクリル−オキシ；
ヘテロサイクリル−アミノ；ヘテロサイクリル−低級ア
ルキル−アミノ；ヘテロサイクリル−チオ；ヘテロサイ
クリル−低級アルキル−チオ；ヘテロサイクリル−低級
アルキル；ヘテロサイクリル−サルフィニル；サイクロ
アルキル；サイクロアルキル−オキシ；サイクロアルキ
ル−低級アルキル−オキシ；サイクロアルキル−アミ
ノ；サイクロアルキル−低級アルキル−アミノ；サイク
ロアルキル−チオ；サイクロアルキル−低級アルキル−
チオ；サイクロアルキル−低級アルキル；サイクロアル
キル−サルフィニル基を表わす；R6は、水素；低級アル
キル；サイクロアルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロア
リル；アリル；サイクロアルキル−低級アルキル；ヘテ
ロサイクリル−低級アルキル；ヘテロアリル−低級アル
キル；アリル−低級アルキル；低級アルコキシ−低級ア
ルキル；低級アルキル−チオ−低級アルキル；低級アル
キル−アミノ−低級アルキル；低級アルケニル；低級ア
ルキニル基を表わす；ｎは、2、3、4、及び5の数字を表
わす；Xは、酸素；硫黄；NH；CH2又は一重結合を表わ
す；そして、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー
の混合物、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレ
オマー ラセメイトの混合物、及びそのメソ体及び医薬
品とし許容可能なそれらの塩類。
−低級アルケニル；ヘテロアリル；ヘテロアリル−低級
アルキル基を表わす；R2は、低級アルキル；トリフルオ
ロメチル；低級アルコキシ−低級アルキル；低級アルケ
ニル；低級アルキニル；アリル；アリル−低級アルキ
ル；アリル−低級アルケニル；ヘテロサイクリル；ヘテ
ロサイクリル−低級アルキル；ヘテロアリル；ヘテロア
リル−低級アルキル；サイクロアルキル；サイクロアル
キル−低級アルキル基を表わす；R3は、フェニール；低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア
ルキロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ−低
級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ−低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アル
カノイル、ホルミル基で置換されたモノ−、ジ−、又は
トリ−置換フェニール；ベンゾフラニル；アリル；ヘテ
ロアリル基を表わす；R4は、水素；ハロゲン；トリフル
オロメチル；低級アルキル；低級アルキル−アミノ；低
級アルキロキシ；低級アルキル−スルホノ；低級アルキ
ル−スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチ
オ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級ア
ルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アル
キル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキ
ル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；ア
ミノ；ジ−低級アルキル−アミノ；［N-(ヒドロキシ−
低級アルキル)-N-(低級アルキル)］−アミノ；アリル；
アリル−アミノ；アリル−低級アルキル−アミノ；アリ
ル−チオ；アリル−低級アルキル−チオ；アリロキシ；
アリル−低級アルキル−オキシ；アリル−低級アルキ
ル；アリル−スルフィニル；ヘテロアリル；ヘテロアリ
ル−オキシ；ヘテロアリル−低級アルキル−オキシ；ヘ
テロアリル−アミノ；ヘテロアリル−低級アルキル−ア
ミノ；ヘテロアリル−チオ；ヘテロアリル−低級アルキ
ル−チオ；ヘテロアリル−低級アルキル；ヘテロアリル
−スルフィニル；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル
−低級アルキル−オキシ；ヘテロサイクリル−オキシ；
ヘテロサイクリル−アミノ；ヘテロサイクリル−低級ア
ルキル−アミノ；ヘテロサイクリル−チオ；ヘテロサイ
クリル−低級アルキル−チオ；ヘテロサイクリル−低級
アルキル；ヘテロサイクリル−サルフィニル；サイクロ
アルキル；サイクロアルキル−オキシ；サイクロアルキ
ル−低級アルキル−オキシ；サイクロアルキル−アミ
ノ；サイクロアルキル−低級アルキル−アミノ；サイク
ロアルキル−チオ；サイクロアルキル−低級アルキル−
チオ；サイクロアルキル−低級アルキル；サイクロアル
キル−サルフィニル基を表わす；R6は、水素；低級アル
キル；サイクロアルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロア
リル；アリル；サイクロアルキル−低級アルキル；ヘテ
ロサイクリル−低級アルキル；ヘテロアリル−低級アル
キル；アリル−低級アルキル；低級アルコキシ−低級ア
ルキル；低級アルキル−チオ−低級アルキル；低級アル
キル−アミノ−低級アルキル；低級アルケニル；低級ア
ルキニル基を表わす；ｎは、2、3、4、及び5の数字を表
わす；Xは、酸素；硫黄；NH；CH2又は一重結合を表わ
す；そして、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー
の混合物、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレ
オマー ラセメイトの混合物、及びそのメソ体及び医薬
品とし許容可能なそれらの塩類。
【００１８】一般的化学式Iの定義において、別に記述
されていなければ、低級との表現は、1−7個の炭素原
子、好ましくは1−4個の炭素原子を持つ直鎖及び分枝グ
ループを意味している。低級アルキル及び低級アルコキ
シグループの実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イ
ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、二級ブ
トキシ、及び三級ブトキシである。低級アルキレンジオ
キシグループは、好ましくはメチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、プロピレンジオキシ、及びブチレンジオキ
シグループである。低級アルカノイルグループの実例
は、アセチル、プロパノイル、及びブタノイルである。
低級アルケニレン基は、例えばビニレン、プロペニレ
ン、及びブテニレンを意味する。低級アルケニル及び低
級アルキニル基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、
2-メチルプロペニル、そしてエチニレン、プロピニレ
ン、ブチニレン、ペンチニレン、2-メチルペンチニレン
等のグループを意味する。低級アルケニロキシ基は、ア
リロキシ、ビニロキシ、プロペニロキシ、及び類似様の
ものを意味する。サイクロアルキルとの表現は、3−7個
の炭素原子を持つ飽和型の環状炭化水素リング、例えば
サイクロプロピル、サイクロブチル、サイクロペンチ
ル、サイクロヘキシル、及びサイクロヘプチルを意味
し、それらは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、及び低級アルケニレングループで置換できる。ヘ
テロサイクリルとの表現は、1個又は2個の窒素、酸素、
又は硫黄原子を含有し、それらは同種又は異種であるこ
とができる、飽和又は不飽和の（しかし芳香族ではな
い）4、5、6、又は7員環を意味し、それらは低級アルキ
ル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例
えばピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テト
ラハイドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,4-ジオキサ
ニル、ピロリジニル、テトラハイドロフラニル、ジヒド
ロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリ
ル、ピラゾリジニル等、及び上に概述した如き置換基を
用いたそれら環の置換誘導体で置換できる。ヘテロアリ
ルとの表現は、1−4個の窒素原子を含む6員芳香環、1−
3個の窒素原子を含むベンゼン融合した6員芳香環、1酸
素又は1窒素又は1硫黄原子を含む5員芳香環、1酸素又は
1窒素又は1硫黄原子を含むベンゼン融合した5員芳香
環、、酸素及び窒素原子を含む5員芳香環及びそれらの
ベンゼン融合誘導体、硫黄及び窒素原子を含む5員芳香
環及びそれらのベンゼン融合誘導体、2窒素原子を含む5
員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体、3窒素原子
を含む5員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体又は
そのテトラゾリル環、例えばフラニル、チエニル、ピロ
リル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル等を意味し、それによってそれら環
は、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ−
低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルで
置換できる。アリルとの表現は、ペンチル又はナフチル
環のように6−10個の炭素原子を持つ、モノ−、ジ−、
又はトリ−置換された芳香環と同様に未置換の芳香環を
表わし、それらはアリル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
コキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキニル−低級ア
ルキル−オキシ、低級アルケニレン、低級アルキレンオ
キシ、5又は6員環のフェニール環で形成される低級アル
キレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ
−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、ヒドロ
キシ−低級アルキル−低級アルキニル、低級アルキロキ
シ−低級アルキル、低級アルキロキシ−低級アルキロキ
シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、サイ
クロアルキル、ヒドロキシ−サイクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、ヘテロアリルで置換されることができる。
されていなければ、低級との表現は、1−7個の炭素原
子、好ましくは1−4個の炭素原子を持つ直鎖及び分枝グ
ループを意味している。低級アルキル及び低級アルコキ
シグループの実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イ
ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、二級ブ
トキシ、及び三級ブトキシである。低級アルキレンジオ
キシグループは、好ましくはメチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、プロピレンジオキシ、及びブチレンジオキ
シグループである。低級アルカノイルグループの実例
は、アセチル、プロパノイル、及びブタノイルである。
低級アルケニレン基は、例えばビニレン、プロペニレ
ン、及びブテニレンを意味する。低級アルケニル及び低
級アルキニル基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、
2-メチルプロペニル、そしてエチニレン、プロピニレ
ン、ブチニレン、ペンチニレン、2-メチルペンチニレン
等のグループを意味する。低級アルケニロキシ基は、ア
リロキシ、ビニロキシ、プロペニロキシ、及び類似様の
ものを意味する。サイクロアルキルとの表現は、3−7個
の炭素原子を持つ飽和型の環状炭化水素リング、例えば
サイクロプロピル、サイクロブチル、サイクロペンチ
ル、サイクロヘキシル、及びサイクロヘプチルを意味
し、それらは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
キル、及び低級アルケニレングループで置換できる。ヘ
テロサイクリルとの表現は、1個又は2個の窒素、酸素、
又は硫黄原子を含有し、それらは同種又は異種であるこ
とができる、飽和又は不飽和の（しかし芳香族ではな
い）4、5、6、又は7員環を意味し、それらは低級アルキ
ル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例
えばピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テト
ラハイドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,4-ジオキサ
ニル、ピロリジニル、テトラハイドロフラニル、ジヒド
ロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリ
ル、ピラゾリジニル等、及び上に概述した如き置換基を
用いたそれら環の置換誘導体で置換できる。ヘテロアリ
ルとの表現は、1−4個の窒素原子を含む6員芳香環、1−
3個の窒素原子を含むベンゼン融合した6員芳香環、1酸
素又は1窒素又は1硫黄原子を含む5員芳香環、1酸素又は
1窒素又は1硫黄原子を含むベンゼン融合した5員芳香
環、、酸素及び窒素原子を含む5員芳香環及びそれらの
ベンゼン融合誘導体、硫黄及び窒素原子を含む5員芳香
環及びそれらのベンゼン融合誘導体、2窒素原子を含む5
員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体、3窒素原子
を含む5員芳香環及びそれらのベンゼン融合誘導体又は
そのテトラゾリル環、例えばフラニル、チエニル、ピロ
リル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル等を意味し、それによってそれら環
は、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ−
低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルで
置換できる。アリルとの表現は、ペンチル又はナフチル
環のように6−10個の炭素原子を持つ、モノ−、ジ−、
又はトリ−置換された芳香環と同様に未置換の芳香環を
表わし、それらはアリル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
コキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキニル−低級ア
ルキル−オキシ、低級アルケニレン、低級アルキレンオ
キシ、5又は6員環のフェニール環で形成される低級アル
キレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ
−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、ヒドロ
キシ−低級アルキル−低級アルキニル、低級アルキロキ
シ−低級アルキル、低級アルキロキシ−低級アルキロキ
シ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、サイ
クロアルキル、ヒドロキシ−サイクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、ヘテロアリルで置換されることができる。
【００１９】特に好ましい化合物は化学式Iの化合物で
あり、そこでR3はフェニール又は低級アルキロキシ、特
にメトキシで置換されたモノ−置換フェニールを示し、
Xは酸素を、そしてｎは2又は3を表している。
あり、そこでR3はフェニール又は低級アルキロキシ、特
にメトキシで置換されたモノ−置換フェニールを示し、
Xは酸素を、そしてｎは2又は3を表している。
【００２０】化学式Iの特に好ましい化合物の第2グルー
プは、R3がフェニール又は低級アルキル、特にメチル、
又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−
置換フェニールを示し、Xは一重結合を、そしてｎは2又
は3を表す化合物である。
プは、R3がフェニール又は低級アルキル、特にメチル、
又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−
置換フェニールを示し、Xは一重結合を、そしてｎは2又
は3を表す化合物である。
【００２１】医薬品とし許容可能な塩類との表現は、ハ
ロゲン化水素酸のような無機酸又は有機酸を持った塩
類、例えば、塩酸又は臭酸；硫酸、リン酸、及び硝酸、
クエン酸、葉酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、メチル硫
酸、p-トルオル硫酸、及び類似様のものを含み、、又は
化学式Iの化合物の場合には、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ又
は土類アルカリ塩基のような無機塩基を持つ、特性にお
いて酸性のものである。一般的化学式Iの化合物は単一
又は複数の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋なエナン
ティオマー、ジアステレオマー、エナンティオマー又は
ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー ラセメ
イト、ジアステレオマー ラセメイトの混合物の形、及
びそのメソ体で製造できる。本発明は、これら全ての形
態を含む。混合物は、本質的に既知の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPL
C、結晶化等で分離できる。エンドセリン結合を抑制す
る能力のため、一般的化学式Iを持つその記述された化
合物及び医薬品とし許容可能なそれらの塩類は、エンド
セリンによる血管収縮、増殖、又は炎症の増大と関連す
る疾患の治療に使用できる。それら疾患の実例には、高
血圧症、冠動脈性心疾患、心不全、腎及び心筋虚血、腎
不全、脳虚血、痴呆、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー
症候群、門脈圧亢進症、肺高血圧症がある。それら化合
物は又、アテローム硬化症、バルーン又はステント血管
形成術後の再狭窄の防止、炎症、胃及び十二脂腸潰瘍、
癌、前立腺肥大、勃起機能不全、難聴、黒内障、慢性気
管支炎、喘息、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血
球性貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症
の治療と予防、心血管手術の又は臓器移植後の合併症、
サイクロスポリン治療の合併症、更にはエンドセリンと
の関連が現在知られている他の疾患にも使用できる。
ロゲン化水素酸のような無機酸又は有機酸を持った塩
類、例えば、塩酸又は臭酸；硫酸、リン酸、及び硝酸、
クエン酸、葉酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、メチル硫
酸、p-トルオル硫酸、及び類似様のものを含み、、又は
化学式Iの化合物の場合には、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ又
は土類アルカリ塩基のような無機塩基を持つ、特性にお
いて酸性のものである。一般的化学式Iの化合物は単一
又は複数の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋なエナン
ティオマー、ジアステレオマー、エナンティオマー又は
ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー ラセメ
イト、ジアステレオマー ラセメイトの混合物の形、及
びそのメソ体で製造できる。本発明は、これら全ての形
態を含む。混合物は、本質的に既知の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPL
C、結晶化等で分離できる。エンドセリン結合を抑制す
る能力のため、一般的化学式Iを持つその記述された化
合物及び医薬品とし許容可能なそれらの塩類は、エンド
セリンによる血管収縮、増殖、又は炎症の増大と関連す
る疾患の治療に使用できる。それら疾患の実例には、高
血圧症、冠動脈性心疾患、心不全、腎及び心筋虚血、腎
不全、脳虚血、痴呆、偏頭痛、クモ膜下出血、レイノー
症候群、門脈圧亢進症、肺高血圧症がある。それら化合
物は又、アテローム硬化症、バルーン又はステント血管
形成術後の再狭窄の防止、炎症、胃及び十二脂腸潰瘍、
癌、前立腺肥大、勃起機能不全、難聴、黒内障、慢性気
管支炎、喘息、グラム陰性敗血症、ショック、鎌状赤血
球性貧血、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、糖尿病合併症
の治療と予防、心血管手術の又は臓器移植後の合併症、
サイクロスポリン治療の合併症、更にはエンドセリンと
の関連が現在知られている他の疾患にも使用できる。
【００２２】これらの組成物は、腸溶又は経口剤形、例
えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、溶剤又は
懸濁剤として、スプレーのような点鼻剤形として、又は
坐剤剤形として直腸経由で投与することができる。これ
らの化合物は又、筋肉内、非経口、又は静脈内投与剤
形、例えば注射剤として投与できる。
えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、溶剤又は
懸濁剤として、スプレーのような点鼻剤形として、又は
坐剤剤形として直腸経由で投与することができる。これ
らの化合物は又、筋肉内、非経口、又は静脈内投与剤
形、例えば注射剤として投与できる。
【００２３】これらの医薬組成物は、製薬業において通
常用いられる、乳酸、トウモロコシ油又はそれからの誘
導体、滑石末、ステアリン酸、又はこれら物質の塩類な
どの無機及び／又は有機賦形剤と併用して、化学式Iの
化合物と同様に、医薬品とし許容可能なそれらの塩類を
含有することができる。
常用いられる、乳酸、トウモロコシ油又はそれからの誘
導体、滑石末、ステアリン酸、又はこれら物質の塩類な
どの無機及び／又は有機賦形剤と併用して、化学式Iの
化合物と同様に、医薬品とし許容可能なそれらの塩類を
含有することができる。
【００２４】ゼラチンカプセル用に、野菜油、ワック
ス、脂肪、液体又は半液体ポリオール等が使用できる。
溶剤及びシロップ剤用には、例えば水、ポリオール、シ
ョ糖、グルコース等が使用できる。注射剤は、例えば
水、ポリオール、アルコール、グリセリン、野菜油、レ
シチン、リポゾーム等を用いて製造する。坐剤は、天然
又は硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液体又は半液
体ポリオール等を用いて製造する。
ス、脂肪、液体又は半液体ポリオール等が使用できる。
溶剤及びシロップ剤用には、例えば水、ポリオール、シ
ョ糖、グルコース等が使用できる。注射剤は、例えば
水、ポリオール、アルコール、グリセリン、野菜油、レ
シチン、リポゾーム等を用いて製造する。坐剤は、天然
又は硬化油、ワックス、脂肪酸（脂肪）、液体又は半液
体ポリオール等を用いて製造する。
【００２５】その組成物は、保存剤に加えて、安定化
剤、粘度改善又は調節物質、溶解度改善物質、甘味、色
素、味覚改善化合物、浸透圧調節用塩類、バッファー、
抗酸化剤等を含むことができる。
剤、粘度改善又は調節物質、溶解度改善物質、甘味、色
素、味覚改善化合物、浸透圧調節用塩類、バッファー、
抗酸化剤等を含むことができる。
【００２６】化学式Iの化合物は又、単一又は複数の他
の治療上有用な物質、例えばフェントラミン、フェノキ
シベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモ
ロール、メトプロロール、カルテオロール等のα−及び
β−遮断剤；ヒドララジン、ミノキシディール、ジアゾ
キサイド、フロセキナン等の血管拡張剤；ジルティアゼ
ム、ニカルディピン、ニモディピン、ベラパミール、ニ
フェディピン等のカルシウム拮抗剤；シラザプリール、
カプトプリール、エナラプリール、リジノプリール等の
ACE阻害剤；ピナシディールのようなカリウム活性化
剤；アンジオテンシンII拮抗剤；ハイドロクロロサイア
ザイド、クロロサイアザイド、アセトールアミド、ブメ
タニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドン等の
利尿剤；メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レ
セルピン等の交感神経遮断剤；及び高血圧又は何らかの
心疾患を治療するための他の治療剤と併用して使用でき
る。
の治療上有用な物質、例えばフェントラミン、フェノキ
シベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモ
ロール、メトプロロール、カルテオロール等のα−及び
β−遮断剤；ヒドララジン、ミノキシディール、ジアゾ
キサイド、フロセキナン等の血管拡張剤；ジルティアゼ
ム、ニカルディピン、ニモディピン、ベラパミール、ニ
フェディピン等のカルシウム拮抗剤；シラザプリール、
カプトプリール、エナラプリール、リジノプリール等の
ACE阻害剤；ピナシディールのようなカリウム活性化
剤；アンジオテンシンII拮抗剤；ハイドロクロロサイア
ザイド、クロロサイアザイド、アセトールアミド、ブメ
タニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドン等の
利尿剤；メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レ
セルピン等の交感神経遮断剤；及び高血圧又は何らかの
心疾患を治療するための他の治療剤と併用して使用でき
る。
【００２７】用量は、広範な制限なしに変えることがで
きるが、その特別な状態には適応させなければならな
い。一般的に、経口剤形で与えられる用量は、約70 kg
の体重の成人で、一日当たり約3 mgから約3 gの範囲内
にあるべきであり、好ましくは約10 mgから約1 gの間で
あり、5 mgから300 mgの範囲内は特に好ましい。用量
は、同じ体重で一日当たり1−3回に分与することが好ま
しい。通常の如く、小児は体重及び年齢に適した低用量
を投与するべきである。
きるが、その特別な状態には適応させなければならな
い。一般的に、経口剤形で与えられる用量は、約70 kg
の体重の成人で、一日当たり約3 mgから約3 gの範囲内
にあるべきであり、好ましくは約10 mgから約1 gの間で
あり、5 mgから300 mgの範囲内は特に好ましい。用量
は、同じ体重で一日当たり1−3回に分与することが好ま
しい。通常の如く、小児は体重及び年齢に適した低用量
を投与するべきである。
【００２８】好ましい化合物は、化学式IIの化合物であ
る 化学式II
る 化学式II
【００２９】
【化１２】 その中で、R1、R2、R4、R6及びnは上述の化学式Iで定義
された通りであり、そして化学式IIの化合物の医薬品と
し許容可能な塩類。化学式IIの化合物グループの中で特
に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アルキル
を表わす化合物である。
された通りであり、そして化学式IIの化合物の医薬品と
し許容可能な塩類。化学式IIの化合物グループの中で特
に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アルキル
を表わす化合物である。
【００３０】化学式IIIの化合物も、又好ましい 化学式III
【化１３】 その中で、R1、R2、R4、及びR6は上述の化学式Iで定義
された通りであり、そして化学式IIIの化合物の医薬品
とし許容可能な塩類。化学式IIIの化合物グループの中
で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アル
キルを表わす化合物である。
された通りであり、そして化学式IIIの化合物の医薬品
とし許容可能な塩類。化学式IIIの化合物グループの中
で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アル
キルを表わす化合物である。
【００３１】化学式IVの化合物も、又好ましい 化学式IV
【化１４】 その中で、R2、R4、及びR6は上述の化学式Iで定義され
た通りであり、R5は水素、メチル、又はイソプロピルで
あり、そして化学式IVの化合物の医薬品とし許容可能な
塩類。化学式IVの化合物グループの中で特に好ましい化
合物は、そこでR6が水素又は低級アルキルを表わす化合
物である。
た通りであり、R5は水素、メチル、又はイソプロピルで
あり、そして化学式IVの化合物の医薬品とし許容可能な
塩類。化学式IVの化合物グループの中で特に好ましい化
合物は、そこでR6が水素又は低級アルキルを表わす化合
物である。
【００３２】化合物の別の好ましいグループは、化学式
Vの化合物である 化学式V
Vの化合物である 化学式V
【化１５】 その中で、R5は上述の化学式IVで定義された通りであ
り、R2及びR6は上述の化学式Iで定義された通りであ
る。U及びVは窒素を表わし、Wは炭素を表わす。もしく
はU及びVは炭素を表わし、Wは窒素を表わす。そして、
医薬品とし許容可能なそれらの塩類。化学式Vの化合物
グループの中で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素
又は低級アルキルを表わす化合物である。
り、R2及びR6は上述の化学式Iで定義された通りであ
る。U及びVは窒素を表わし、Wは炭素を表わす。もしく
はU及びVは炭素を表わし、Wは窒素を表わす。そして、
医薬品とし許容可能なそれらの塩類。化学式Vの化合物
グループの中で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素
又は低級アルキルを表わす化合物である。
【００３３】化合物の別に好ましいグループは、化学式
VIの化合物である 化学式VI
VIの化合物である 化学式VI
【化１６】 その中で、R1、R2、R3、R4、R6及びnは上述の化学式Iで
定義された通りであり、そして化学式VIの化合物の医薬
品とし許容可能な塩類。化学式VIの化合物グループの中
で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アル
キルを表わす化合物である。
定義された通りであり、そして化学式VIの化合物の医薬
品とし許容可能な塩類。化学式VIの化合物グループの中
で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アル
キルを表わす化合物である。
【００３４】化合物の別に好ましいグループは、化学式
VIIの化合物である 化学式VII
VIIの化合物である 化学式VII
【化１７】 その中、でR1、R2、R4、R6及びnは上述の化学式Iで定義
された通りであり、そして化学式VIIの化合物の医薬品
とし許容可能な塩類。化学式VIIの化合物グループの中
で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アル
キルを表わす化合物である。
された通りであり、そして化学式VIIの化合物の医薬品
とし許容可能な塩類。化学式VIIの化合物グループの中
で特に好ましい化合物は、そこでR6が水素又は低級アル
キルを表わす化合物である。
【００３５】好ましい化合物は：p-tert.-ブチル-N-[6-
(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エ
トキシ-2-(2-プロパンスルホンアミド))-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン
-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-
(4-メチルベンゼンスルホンアミド))-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4-ピリ
ミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-
[6-(エトキシ-2-ベンゼンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジ
ン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-
2-チオフェンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-
(エトキシ-2-(1-プロパンスルホンアミド))-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4
-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、p-tert.-
ブチル-N-[6-(エトキシ-2-(1-ブタンスルホンアミド))-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-
[6-(エトキシ-2-p-トルエンスルホンアミド)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2
-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-メ
タンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メ
チル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、4-t
ert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエトキ
シ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェノキシ)-ピ
リミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロ
ピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンア
ミド、5-i.-プロピル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼン)-ス
ルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スル
ホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-プロパン)ス
ルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホ
ンアミド、5-イソプロピル-N-[6-(2-(2-チオフェンスル
ホニル)アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド、5-i-プロピル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロ
ピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド、5
-イソプロピル-N-[6-(2-プロパンスルホニルアミノエト
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、5-メチル
-N-[6-(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド、5-イソプロピル-N-
[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)エトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、及び医薬品とし許
容可能なそれらの塩類。
(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エ
トキシ-2-(2-プロパンスルホンアミド))-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン
-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-
(4-メチルベンゼンスルホンアミド))-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4-ピリ
ミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-
[6-(エトキシ-2-ベンゼンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジ
ン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-
2-チオフェンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-
(エトキシ-2-(1-プロパンスルホンアミド))-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4
-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、p-tert.-
ブチル-N-[6-(エトキシ-2-(1-ブタンスルホンアミド))-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-
[6-(エトキシ-2-p-トルエンスルホンアミド)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2
-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-メ
タンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メ
チル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、4-t
ert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエトキ
シ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェノキシ)-ピ
リミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロ
ピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンア
ミド、5-i.-プロピル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼン)-ス
ルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スル
ホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-プロパン)ス
ルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホ
ンアミド、5-イソプロピル-N-[6-(2-(2-チオフェンスル
ホニル)アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド、5-i-プロピル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロ
ピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド、5
-イソプロピル-N-[6-(2-プロパンスルホニルアミノエト
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、5-メチル
-N-[6-(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド、5-イソプロピル-N-
[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)エトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、及び医薬品とし許
容可能なそれらの塩類。
【００３６】特に好ましい化合物は：p-tert.-ブチル-N
-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-
(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.
-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-チオフェンスルホンアミ
ド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキ
シフェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンア
ミド、5-イソプロピル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスル
ホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホン
アミド、5-イソプロピル-N-[6-(2-(エタンスルホニルア
ミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モル
ホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、
5-イソプロピル-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、4-tert.-
ブチル-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミ
ジニル]ベンゼンスルホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6
-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6-(3-
(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベン
ゼンスルホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6-(3-(2-チオ
フェンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(3-(プロパン
スルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(3-(2-チオフェ
ンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2
-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(3-(p-トルエン
スルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド、及び医薬品とし許容可能なそれらの塩
類。
-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-
(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、5-i.
-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-チオフェンスルホンアミ
ド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキ
シフェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンア
ミド、5-イソプロピル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスル
ホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホン
アミド、5-イソプロピル-N-[6-(2-(エタンスルホニルア
ミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モル
ホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、
5-イソプロピル-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、4-tert.-
ブチル-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミ
ジニル]ベンゼンスルホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6
-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6-(3-
(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベン
ゼンスルホンアミド、4-tert.-ブチル-N-[6-(3-(2-チオ
フェンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(3-(プロパン
スルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(3-(2-チオフェ
ンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2
-スルホンアミド、5-i.-プロピル-N-[6-(3-(p-トルエン
スルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド、及び医薬品とし許容可能なそれらの塩
類。
【００３７】発明は又、一般的化学式Iの化合物の製造
法に関する： 一般的化学式I
法に関する： 一般的化学式I
【化１８】 その中で、R1、R2、R3、R4、R6、X、及びnは上述の化学
式Iで与えられた内容を意味し、製造法は以下を含む
式Iで与えられた内容を意味し、製造法は以下を含む
【００３８】a)その中で、R6が水素を表わす化合物を得
るために、化学式VIIIの化合物を 化学式VIII
るために、化学式VIIIの化合物を 化学式VIII
【化１９】 その中で、R1、R3、R4、X、及びnは上述の化学式Iで与
えられた内容を意味し、R2が上述の化学式Iで与えられ
た意味を持つ、化学式Cl-SO2-R2を有する化合物と反応
させる、又は
えられた内容を意味し、R2が上述の化学式Iで与えられ
た意味を持つ、化学式Cl-SO2-R2を有する化合物と反応
させる、又は
【００３９】b)化学式IXの化合物を 化学式IX
【化２０】 その中で、R1、R3、R4、及びXは上述の化学式Iで与えら
れた内容を意味し、化学式Xの化合物と反応させる 化学式X
れた内容を意味し、化学式Xの化合物と反応させる 化学式X
【００４０】
【化２１】 その中で、R2、R6、及びnは上述の化学式Iで与えられた
内容を意味し、そして場合次第では、単一又は複数の光
学的に活性な炭素原子を持つ化合物を、本質的に既知の
方法で、純粋なエナンティオマー又はジアステレオマ
ー、エナンティオマー又はジアステレオマーの混合物、
ジアステレオマー ラセメイトに、もしくはそのメソ体
に分解する。そしてもし要求されるならば、得られた化
学式Iの化合物を、それ自体既知の方法で、医薬品とし
許容可能な塩類に変換する。
内容を意味し、そして場合次第では、単一又は複数の光
学的に活性な炭素原子を持つ化合物を、本質的に既知の
方法で、純粋なエナンティオマー又はジアステレオマ
ー、エナンティオマー又はジアステレオマーの混合物、
ジアステレオマー ラセメイトに、もしくはそのメソ体
に分解する。そしてもし要求されるならば、得られた化
学式Iの化合物を、それ自体既知の方法で、医薬品とし
許容可能な塩類に変換する。
【００４１】上記過程は、以下の如く、より詳細に記述
することができる：本発明で、R6が水素を表わす一般的
化学式Iの化合物を、下記のスキーム1で略述された一般
的な反応順序に従って製造する。スキームの中で、R1、
R2、R3、R4、及びnは、上述の化学式Iで定義された通り
である。単純化及び明朗化の理由により、スキーム1
は、化学式Iの化合物に至る合成の可能性の一部を述べ
ているのみである。括弧［］で与えられた参考文献は、
この節の終末に後付けされている。アミジン2は、相当
するニトリル1を、メタノール中でナトリウムメチレイ
トと反応させ、その後塩化アンモニウムを添加する、又
はi-プロパノール中でヘキサメチルジシラザンリチウム
と反応させ、その後塩酸を添加する反応による標準的方
法［1］を適用して合成した。2位置換されたマロン酸エ
ステル4は、塩基として炭酸カリウムを含むアセトン中
でクロロマロン酸ジメチル（3）を相当のアルコール5と
反応させる、出版済みの方法［1］に従って製造した。
化合物4をメタノールに溶解し、ナトリウムメチレイト
を添加し、約30分間攪拌し、その後アミジン誘導体2を
添加した。酸性化処理後、その4,6-ジヒドロキシピリミ
ジン6が、70-90%の収率で分離できる［2］。化合物6又
はそれからの互変異性体を、上昇温度（60-120℃）下で
オキシ塩化リンを用い、40-75%の収率でジクロロ誘導体
7に変換する［3］。ある場合には、PCl5又は塩化トリエ
チルベンジルアンモニウムの添加により、より良い収率
を得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶
化、又は酢酸エチル／ヘプタンによるシリカゲル クロ
マトグラフィー後に、70-90%の収率でピリミジン10を与
えるため、そのジクロライド7をDMSO中で相当するスル
ホンアミドカリウム塩9（スルホクロライド8から標準的
方法に従って製造した）の過剰量と室温で反応させた。
そのピリミジン誘導体10は、2種類の異なった経路によ
り、要求された最終生成物に変換することが可能な中心
的中間代謝物である。R1、R3、及びR4の特性に依存し
て、その適切な反応順序が選択される。化合物10をその
最終生成物13に変換するための最初の可能性は、塩基と
してカリウムtert.-ブチレイト含むTHF/DMSO=15/1溶液
中において、40-80%の収率で、1-ヒドロキシ-ω-スルホ
ンアミド-アルキル化合物12（相当する1,ω-アミノアル
コール11及びスルホクロライド15から、THF中において
室温下で製造した）を上昇温度（60-120℃）下で反応さ
せることによる。第二の反応順序は、再結晶化後に50-7
0%の収率で化合物14を与えるため、塩基として水素化ナ
トリウムを含むTHF/DMF=1/1の溶液中において、化合物1
0と相当の1,ω-アミノアルコール11との反応によるオキ
シ-アルキル-アミノ側鎖の導入で始まる。メタノール／
アセトニトリル及び／又はジエチルエーテルの混合物か
らの再結晶化後に、40-75%の収率で標的物質ビススルホ
ンアミド13を与えるため、化合物14のアルキルアミノ作
用性を、Hunig's塩基を含む塩化メチレン中において、
要求されるスルホクロライド15と標準的方法［4］によ
り反応させた。
することができる：本発明で、R6が水素を表わす一般的
化学式Iの化合物を、下記のスキーム1で略述された一般
的な反応順序に従って製造する。スキームの中で、R1、
R2、R3、R4、及びnは、上述の化学式Iで定義された通り
である。単純化及び明朗化の理由により、スキーム1
は、化学式Iの化合物に至る合成の可能性の一部を述べ
ているのみである。括弧［］で与えられた参考文献は、
この節の終末に後付けされている。アミジン2は、相当
するニトリル1を、メタノール中でナトリウムメチレイ
トと反応させ、その後塩化アンモニウムを添加する、又
はi-プロパノール中でヘキサメチルジシラザンリチウム
と反応させ、その後塩酸を添加する反応による標準的方
法［1］を適用して合成した。2位置換されたマロン酸エ
ステル4は、塩基として炭酸カリウムを含むアセトン中
でクロロマロン酸ジメチル（3）を相当のアルコール5と
反応させる、出版済みの方法［1］に従って製造した。
化合物4をメタノールに溶解し、ナトリウムメチレイト
を添加し、約30分間攪拌し、その後アミジン誘導体2を
添加した。酸性化処理後、その4,6-ジヒドロキシピリミ
ジン6が、70-90%の収率で分離できる［2］。化合物6又
はそれからの互変異性体を、上昇温度（60-120℃）下で
オキシ塩化リンを用い、40-75%の収率でジクロロ誘導体
7に変換する［3］。ある場合には、PCl5又は塩化トリエ
チルベンジルアンモニウムの添加により、より良い収率
を得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶
化、又は酢酸エチル／ヘプタンによるシリカゲル クロ
マトグラフィー後に、70-90%の収率でピリミジン10を与
えるため、そのジクロライド7をDMSO中で相当するスル
ホンアミドカリウム塩9（スルホクロライド8から標準的
方法に従って製造した）の過剰量と室温で反応させた。
そのピリミジン誘導体10は、2種類の異なった経路によ
り、要求された最終生成物に変換することが可能な中心
的中間代謝物である。R1、R3、及びR4の特性に依存し
て、その適切な反応順序が選択される。化合物10をその
最終生成物13に変換するための最初の可能性は、塩基と
してカリウムtert.-ブチレイト含むTHF/DMSO=15/1溶液
中において、40-80%の収率で、1-ヒドロキシ-ω-スルホ
ンアミド-アルキル化合物12（相当する1,ω-アミノアル
コール11及びスルホクロライド15から、THF中において
室温下で製造した）を上昇温度（60-120℃）下で反応さ
せることによる。第二の反応順序は、再結晶化後に50-7
0%の収率で化合物14を与えるため、塩基として水素化ナ
トリウムを含むTHF/DMF=1/1の溶液中において、化合物1
0と相当の1,ω-アミノアルコール11との反応によるオキ
シ-アルキル-アミノ側鎖の導入で始まる。メタノール／
アセトニトリル及び／又はジエチルエーテルの混合物か
らの再結晶化後に、40-75%の収率で標的物質ビススルホ
ンアミド13を与えるため、化合物14のアルキルアミノ作
用性を、Hunig's塩基を含む塩化メチレン中において、
要求されるスルホクロライド15と標準的方法［4］によ
り反応させた。
【００４２】R1、R2、R3、R4、X、及びnは上述の一般的
化学式Iで定義された通りであり、R 6が上述の一般的化
学式Iで定義された通りであるが水素を表わしてはいな
い、一般的化学式Iの化合物は、スキーム2に従って製造
できる。単純化及び明朗化の理由により、スキーム2
は、化学式Iの化合物に至る合成の可能性の一部を述べ
ているのみである。スキーム1及び［5］、［6］に与え
られた記述に従って製造した化合物16は、化合物19（一
般的化学式Iの化合物に相応する）を与えるため、化合
物13の合成に対して与えられたと同一の反応条件下で、
化合物18と反応させる。化合物18は、スキーム1に記述
された条件下で、アミノアルコール誘導体17をスルホク
ロライド15と反応させることにより得られる。化合物17
は商業的に入手可能であるか、もしくはアミノアルコー
ルから、又は主要アミノ グループを含むヒドロキシ防
御されたアミノアルコールから、標準的方法（還元的ア
ミノ化、アルキル化等）により製造できる。
化学式Iで定義された通りであり、R 6が上述の一般的化
学式Iで定義された通りであるが水素を表わしてはいな
い、一般的化学式Iの化合物は、スキーム2に従って製造
できる。単純化及び明朗化の理由により、スキーム2
は、化学式Iの化合物に至る合成の可能性の一部を述べ
ているのみである。スキーム1及び［5］、［6］に与え
られた記述に従って製造した化合物16は、化合物19（一
般的化学式Iの化合物に相応する）を与えるため、化合
物13の合成に対して与えられたと同一の反応条件下で、
化合物18と反応させる。化合物18は、スキーム1に記述
された条件下で、アミノアルコール誘導体17をスルホク
ロライド15と反応させることにより得られる。化合物17
は商業的に入手可能であるか、もしくはアミノアルコー
ルから、又は主要アミノ グループを含むヒドロキシ防
御されたアミノアルコールから、標準的方法（還元的ア
ミノ化、アルキル化等）により製造できる。
【００４３】［1］W. Gohring, J. Schildknecht, M. F
ederspiel; Chimia、第50巻、第538頁−第543頁（1996
年）。 ［2］W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Cl
ozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz;
Chimia、第50巻、第519頁−第524頁（1996年）、及び
そこで引用された参考文献。 ［3］W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G.
Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; バイ
オオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー
・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、第7巻、第2
223頁−第2228頁（1997年）。 R. A. Nugent, S. T. Sc
hlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek,T. J. Poel, D.
G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser,
R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Po
ppe, J. Morris, W. G. Tarpley,R. C. Thomas; ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Ch
em.）、第41巻、第3793頁−第3803頁（1998年）。 ［4］J. March; アドバンスド・オーガニック・ケミス
トリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第499頁
（1994年）、及びそこで引用された参考文献。 ［5］EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 07
2 A1 （田辺製薬) ［6］EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459
（エフ・ホフマン−ラ・ロシュ） スキーム1：ビススルホンアミドの製造
ederspiel; Chimia、第50巻、第538頁−第543頁（1996
年）。 ［2］W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Cl
ozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz;
Chimia、第50巻、第519頁−第524頁（1996年）、及び
そこで引用された参考文献。 ［3］W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G.
Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; バイ
オオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー
・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、第7巻、第2
223頁−第2228頁（1997年）。 R. A. Nugent, S. T. Sc
hlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek,T. J. Poel, D.
G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser,
R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Po
ppe, J. Morris, W. G. Tarpley,R. C. Thomas; ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Ch
em.）、第41巻、第3793頁−第3803頁（1998年）。 ［4］J. March; アドバンスド・オーガニック・ケミス
トリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第499頁
（1994年）、及びそこで引用された参考文献。 ［5］EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 07
2 A1 （田辺製薬) ［6］EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459
（エフ・ホフマン−ラ・ロシュ） スキーム1：ビススルホンアミドの製造
【００４４】
【化２２】 スキーム2：ビススルホンアミドの製造
【００４５】
【化２３】 ［5］及びスキーム1及び2において記述された方法に従
って、一般的化学式Iの化合物は又、下記スキーム3に表
示された通りに製造できる、その中でR1、R2、R 3、R4、
R6、X、及びnは、一般化学式Iで定義された通りであ
る： スキーム3：ビススルホンアミドの製造
って、一般的化学式Iの化合物は又、下記スキーム3に表
示された通りに製造できる、その中でR1、R2、R 3、R4、
R6、X、及びnは、一般化学式Iで定義された通りであ
る： スキーム3：ビススルホンアミドの製造
【００４６】
【化２４】 a) i) チオウレア、NaOMe、メタノール、室温；ii) Me
l、DMSO、室温；iii) POCl3、ジメチルアニリン、100-1
20℃；b) R1-SO2-NHK、DMSO、室温；c) 18、KOtBu、TH
F、rflx；d) i) MCPBA、DCM、室温；ii) スルホノグル
ープの置換に対して、［5］を参照；e) HO-(CH2)n-N
H2、NaH、THF/DMF、0℃から室温；f) R2-SO2-Cl、塩
基、DCM、室温；g) MCPBA、DCM、室温；h) スルホノグ
ループの置換に対して、［5］を参照.。
l、DMSO、室温；iii) POCl3、ジメチルアニリン、100-1
20℃；b) R1-SO2-NHK、DMSO、室温；c) 18、KOtBu、TH
F、rflx；d) i) MCPBA、DCM、室温；ii) スルホノグル
ープの置換に対して、［5］を参照；e) HO-(CH2)n-N
H2、NaH、THF/DMF、0℃から室温；f) R2-SO2-Cl、塩
基、DCM、室温；g) MCPBA、DCM、室温；h) スルホノグ
ループの置換に対して、［5］を参照.。
【００４７】
【実施例】以下の実施例が本発明を例証しているが、そ
れらは発明の範囲を何ら制限するものではない。温度は
すべて℃で表示されている。次の化合物を、上述した方
法とスキーム1に示した方法に従って製造した。全ての
化合物は、1H-NMR (300 MHz)、そして時々13C-NMR (75
MHz) （バリアン オックスフォード、300 MHz；化学シ
フトは使用された溶媒と比較したppmで与えられる；多
重度：s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレッ
ト、m=マルチプレット）、LC-MS（ウォーターズ マイク
ロマス；アライアンス2790HT付きESIプローブを持つZMD
プラットフォーム；カラム：2 x 30 mm、グロムシルODS
4、3μm、120A；勾配：0-100%水に対するアセトニトリ
ル濃度、6分、0.05%葉酸、流速：0.45 ml/min；tRは分
で与えられる）、TLC（メルクからのTLC薄層板、シリカ
ゲル60 F254）、及び時々融点により特徴付けられた。
れらは発明の範囲を何ら制限するものではない。温度は
すべて℃で表示されている。次の化合物を、上述した方
法とスキーム1に示した方法に従って製造した。全ての
化合物は、1H-NMR (300 MHz)、そして時々13C-NMR (75
MHz) （バリアン オックスフォード、300 MHz；化学シ
フトは使用された溶媒と比較したppmで与えられる；多
重度：s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレッ
ト、m=マルチプレット）、LC-MS（ウォーターズ マイク
ロマス；アライアンス2790HT付きESIプローブを持つZMD
プラットフォーム；カラム：2 x 30 mm、グロムシルODS
4、3μm、120A；勾配：0-100%水に対するアセトニトリ
ル濃度、6分、0.05%葉酸、流速：0.45 ml/min；tRは分
で与えられる）、TLC（メルクからのTLC薄層板、シリカ
ゲル60 F254）、及び時々融点により特徴付けられた。
【００４８】実施例1 a） N-(2-ヒドロキシエチル)-メタンスルホンアミド 31
8 mgをTHF 15 mlに溶解し、カリウムtert.-ブチレイト
673 mgを添加した。その混合物を15分間還流加熱し、そ
れから室温に冷却し、p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベ
ンゼンスルホンアミド 200 mgとDMSO 1mlを順次付加
し、そしてその反応混合物を別に8時間還流加熱した。T
HFを蒸発させ、酢酸でpH 4に酸性化したその残存物に水
50 mlを添加した。その生成沈殿物をろ過分離し、メタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。p-メチル
-N-[6-エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド 150 mgを、黄色固形物として得た。R
f (EA/cyHex = 3/1) = 0.311; tR = 4.94 (LC); M+ = 5
86.55 (ES+); M+ =584.45 (ES-)
8 mgをTHF 15 mlに溶解し、カリウムtert.-ブチレイト
673 mgを添加した。その混合物を15分間還流加熱し、そ
れから室温に冷却し、p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-ベ
ンゼンスルホンアミド 200 mgとDMSO 1mlを順次付加
し、そしてその反応混合物を別に8時間還流加熱した。T
HFを蒸発させ、酢酸でpH 4に酸性化したその残存物に水
50 mlを添加した。その生成沈殿物をろ過分離し、メタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。p-メチル
-N-[6-エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド 150 mgを、黄色固形物として得た。R
f (EA/cyHex = 3/1) = 0.311; tR = 4.94 (LC); M+ = 5
86.55 (ES+); M+ =584.45 (ES-)
【００４９】b）ナトリウム 0.23 gを含むメタノール溶
液 40 mlに、4-シアノピリジン 10.62 gを室温下で添加
した。6時間連続的に攪拌し、その後塩化アンモニウム
5.9gを付加し、更に 10時間連続的に攪拌した。それか
らジエチルエーテル 120 mlを添加し、30分後に沈殿物
をろ過分離し、ジエチルエーテル 20 mlで洗浄した。そ
の生成物を、高減圧下で乾固させた。4-アミジノピリジ
ン塩酸 14.95 gを、白色粉末として得た。
液 40 mlに、4-シアノピリジン 10.62 gを室温下で添加
した。6時間連続的に攪拌し、その後塩化アンモニウム
5.9gを付加し、更に 10時間連続的に攪拌した。それか
らジエチルエーテル 120 mlを添加し、30分後に沈殿物
をろ過分離し、ジエチルエーテル 20 mlで洗浄した。そ
の生成物を、高減圧下で乾固させた。4-アミジノピリジ
ン塩酸 14.95 gを、白色粉末として得た。
【００５０】c）2-メトキシフェノール（guajacol）48
mlを、70.8 gの炭酸カリウムを含むアセトン480 mlの攪
拌懸濁液にゆっくり添加し、その後45℃に加温した。そ
れから、ジメチルクロロマロン酸63.2 mlとアセトン50
mlの混合液を20分以内に付加した。その反応混合物を、
16時間還流加熱した。溶媒を減圧下で乾固し、残存物を
水中に移し、ジクロロメタンで抽出した。プールした有
機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、そして乾固させ
た。その油状生成物を、メチル-tert.-ブチルエーテル
から結晶化した。ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マ
ロン酸86 gを得た。
mlを、70.8 gの炭酸カリウムを含むアセトン480 mlの攪
拌懸濁液にゆっくり添加し、その後45℃に加温した。そ
れから、ジメチルクロロマロン酸63.2 mlとアセトン50
mlの混合液を20分以内に付加した。その反応混合物を、
16時間還流加熱した。溶媒を減圧下で乾固し、残存物を
水中に移し、ジクロロメタンで抽出した。プールした有
機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、そして乾固させ
た。その油状生成物を、メチル-tert.-ブチルエーテル
から結晶化した。ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マ
ロン酸86 gを得た。
【００５１】d）ナトリウムメチレイト9.7 gを含むメタ
ノール溶液100 mlの攪拌液に、ジメチル-(o-メトキシフ
ェノキシ)マロン酸21.7 gを含むメタノール溶液50 mlを
15分以内に添加し、30分間連続的に攪拌し、その後4-ア
ミジノピリジン塩酸15.0 gを付加し、室温で20時間攪拌
した。その反応混合物を、真空濃縮した。固形残存物
を、エーテルで攪拌した。得られた粉末をろ過分離し、
水300 mlに溶解した。酢酸をpH 4になるまで加えた。そ
の沈殿生成物をろ過分離し、水で洗浄し、50℃で真空乾
燥した。5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-
2-(4-ピリジル)ピリミジン20.1 g（それは又、おそらく
互変異性体5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)
テトラヒドロピリジン-4,6-ジオンとして存在してい
る）を、白色粉末として得た。
ノール溶液100 mlの攪拌液に、ジメチル-(o-メトキシフ
ェノキシ)マロン酸21.7 gを含むメタノール溶液50 mlを
15分以内に添加し、30分間連続的に攪拌し、その後4-ア
ミジノピリジン塩酸15.0 gを付加し、室温で20時間攪拌
した。その反応混合物を、真空濃縮した。固形残存物
を、エーテルで攪拌した。得られた粉末をろ過分離し、
水300 mlに溶解した。酢酸をpH 4になるまで加えた。そ
の沈殿生成物をろ過分離し、水で洗浄し、50℃で真空乾
燥した。5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-
2-(4-ピリジル)ピリミジン20.1 g（それは又、おそらく
互変異性体5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)
テトラヒドロピリジン-4,6-ジオンとして存在してい
る）を、白色粉末として得た。
【００５２】e）5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒド
ロキシ-2-(4-ピリジル)ピリミジン10 g、N-エチルジイ
ソプロピラミン11.2 g、テトラエチルアンモニウムクロ
ライド11 g、及び五塩化リン13.8 gを、オキシ塩化リン
25 mlに溶解し、3時間還流加熱した。混合物を真空乾固
し、トルエンを添加し、その混合物を再度乾固した。残
存物をジクロロメタン中に移し、氷水上に注いた。液体
層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上
で乾燥し、そして乾固した。アセトンからの再結晶化
後、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-(4-ピ
リジル)ピリミジン6.52 gを得た。
ロキシ-2-(4-ピリジル)ピリミジン10 g、N-エチルジイ
ソプロピラミン11.2 g、テトラエチルアンモニウムクロ
ライド11 g、及び五塩化リン13.8 gを、オキシ塩化リン
25 mlに溶解し、3時間還流加熱した。混合物を真空乾固
し、トルエンを添加し、その混合物を再度乾固した。残
存物をジクロロメタン中に移し、氷水上に注いた。液体
層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上
で乾燥し、そして乾固した。アセトンからの再結晶化
後、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-(4-ピ
リジル)ピリミジン6.52 gを得た。
【００５３】f）トルエン-4-スルホニルクロライド25 g
をTHF 300 mlに溶解し、0℃に冷却し、その後25％アン
モニア水31 mlを添加した。反応混合物を室温で1時間攪
拌後、溶媒を乾固し、残存物を酢酸エチル中に移し、水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、そして
乾固した。得られた白色固形物をメタノール150 mlに溶
解し、カリウム-tert.-ブチレイト15 gを添加し、30分
間連続的に攪拌した。反応混合物を乾固し、高減圧下で
乾燥させた。p-トルエンスルホンアミドカリウム塩24.9
gを、白色粉末として得た。
をTHF 300 mlに溶解し、0℃に冷却し、その後25％アン
モニア水31 mlを添加した。反応混合物を室温で1時間攪
拌後、溶媒を乾固し、残存物を酢酸エチル中に移し、水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、そして
乾固した。得られた白色固形物をメタノール150 mlに溶
解し、カリウム-tert.-ブチレイト15 gを添加し、30分
間連続的に攪拌した。反応混合物を乾固し、高減圧下で
乾燥させた。p-トルエンスルホンアミドカリウム塩24.9
gを、白色粉末として得た。
【００５４】g）5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジクロ
ロ-2-(4-ピリジル)ピリミジン2 gを、乾燥DMSO 30 mlに
溶解した。p-トルエンスルホンアミドカリウム塩2.40 g
を添加し、20時間連続的に攪拌した。反応混合物を水20
0 ml上に注ぎ、ジエチルエーテル200 mlで2回抽出し
た。プールした有機層を、水50 mlで2回抽出した。プー
ルした水層を、酢酸でpH 4に酸性化した。その沈殿生成
物をろ過分離し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ
た。p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-
2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミ
ド1.9 gを、僅かに着色した固形物として得た。Rf (EA/
Hex = 1/1) = 0.15.
ロ-2-(4-ピリジル)ピリミジン2 gを、乾燥DMSO 30 mlに
溶解した。p-トルエンスルホンアミドカリウム塩2.40 g
を添加し、20時間連続的に攪拌した。反応混合物を水20
0 ml上に注ぎ、ジエチルエーテル200 mlで2回抽出し
た。プールした有機層を、水50 mlで2回抽出した。プー
ルした水層を、酢酸でpH 4に酸性化した。その沈殿生成
物をろ過分離し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ
た。p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-
2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミ
ド1.9 gを、僅かに着色した固形物として得た。Rf (EA/
Hex = 1/1) = 0.15.
【００５５】実施例2 実施例1a）に従って、p-メチル-N-[6-(エトキシ-2-ベン
ゼンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-
ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド 15
0 mgを与えるため、p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例1g））200 mgを、N-(2-ヒド
ロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド 459 mgと反応さ
せた。Rf(EA/cyHex = 3/1) = 0.574; tR = 5.66 (LC);
M+ = 646.52 (ES-).
ゼンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-
ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド 15
0 mgを与えるため、p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド（実施例1g））200 mgを、N-(2-ヒド
ロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド 459 mgと反応さ
せた。Rf(EA/cyHex = 3/1) = 0.574; tR = 5.66 (LC);
M+ = 646.52 (ES-).
【００５６】実施例３ 実施例1a）に従って、p-メチル-N-[6-(エトキシ-2-p-ト
ルエンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
130 mgを与えるため、p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド（実施例1g））200 mgを、N-(2-
ヒドロキシエチル)-p-トルエンスルホンアミド 490 mg
と反応させた。Rf (EA/cyHex = 3/1) = 0.529; tR = 5.
83 (LC); M+ = 662.69 (ES+); M+ =660.56 (ES-).
ルエンスルホンアミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド
130 mgを与えるため、p-メチル-N-[6-クロロ-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド（実施例1g））200 mgを、N-(2-
ヒドロキシエチル)-p-トルエンスルホンアミド 490 mg
と反応させた。Rf (EA/cyHex = 3/1) = 0.529; tR = 5.
83 (LC); M+ = 662.69 (ES+); M+ =660.56 (ES-).
【００５７】実施例4 a）p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド150 mgを、乾燥ジクロロメ
タン5 mlと乾燥DMF 1 mlに溶解した。Hunig's塩基150 m
g及びメシルクロライド100 mgを添加し、12時間持続的
に攪拌した。溶媒を乾固し、水20 mlをその残存物に添
加した。その沈殿生成物をろ過分離し、水で洗浄した。
メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶化後、p-te
rt.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、赤色固形
物として得た。tR = 5.39 (LC); M+ = 627.84 (ES-)
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド150 mgを、乾燥ジクロロメ
タン5 mlと乾燥DMF 1 mlに溶解した。Hunig's塩基150 m
g及びメシルクロライド100 mgを添加し、12時間持続的
に攪拌した。溶媒を乾固し、水20 mlをその残存物に添
加した。その沈殿生成物をろ過分離し、水で洗浄した。
メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶化後、p-te
rt.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、赤色固形
物として得た。tR = 5.39 (LC); M+ = 627.84 (ES-)
【００５８】b）水素化ナトリウム（ミネラルオイル中
に55％）1.75 gを、乾燥THFで2回洗浄した。それからTH
F 8 mlを添加し、その混合物を0℃に冷却し、その後乾
燥THF8mlとエタノールアミン8 mlの混合物をゆっくりと
付加した。混合物を室温で1時間攪拌し、それからp-ter
t.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンア
ミド1 gを含む、0℃の乾燥DMF溶液11.5 mlにゆっくりと
添加した。室温で12時間連続的に攪拌した。その反応混
合物を水の上に注ぎ、25％塩酸でpH 7.4に酸性化し、一
方、固形沈殿物をろ過分離し、水で洗浄し、減圧下45℃
で乾燥させた。p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド690 mgを、黄色
粉末として得た。Rf (EA/cyHex =3/1) = 0.389.
に55％）1.75 gを、乾燥THFで2回洗浄した。それからTH
F 8 mlを添加し、その混合物を0℃に冷却し、その後乾
燥THF8mlとエタノールアミン8 mlの混合物をゆっくりと
付加した。混合物を室温で1時間攪拌し、それからp-ter
t.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンア
ミド1 gを含む、0℃の乾燥DMF溶液11.5 mlにゆっくりと
添加した。室温で12時間連続的に攪拌した。その反応混
合物を水の上に注ぎ、25％塩酸でpH 7.4に酸性化し、一
方、固形沈殿物をろ過分離し、水で洗浄し、減圧下45℃
で乾燥させた。p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド690 mgを、黄色
粉末として得た。Rf (EA/cyHex =3/1) = 0.389.
【００５９】c）p-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミドを、欧州特許第0 526 708 A
1号明細書で開示された如く、4,6-ジクロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミジンから製
造した。
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミドを、欧州特許第0 526 708 A
1号明細書で開示された如く、4,6-ジクロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミジンから製
造した。
【００６０】d）4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミジンを、欧州特許第0 52
6 708 A1号明細書で開示された如く、4,6-ジヒドロキシ
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミ
ジン（それは又、5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリ
ミジニル)-テトラヒドロピリミジン-4,6-ジオンとして
互変異性体の中に存在することができる）から製造し
た。
シ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミジンを、欧州特許第0 52
6 708 A1号明細書で開示された如く、4,6-ジヒドロキシ
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミ
ジン（それは又、5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリ
ミジニル)-テトラヒドロピリミジン-4,6-ジオンとして
互変異性体の中に存在することができる）から製造し
た。
【００６１】e）4,6-ジヒドロキシ-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミジン［又は、その互
変異性体である5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミ
ジニル)-テトラヒドロピリミジン-4,6-ジオン］を、欧
州特許第0 526 708 A1号明細書で開示された如く、2-ア
ミジノピリジン及びジメチル-(o-メトキシフェノキシ)
マロン酸から製造した。
ノキシ)-2-(2-ピリミジニル)ピリミジン［又は、その互
変異性体である5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミ
ジニル)-テトラヒドロピリミジン-4,6-ジオン］を、欧
州特許第0 526 708 A1号明細書で開示された如く、2-ア
ミジノピリジン及びジメチル-(o-メトキシフェノキシ)
マロン酸から製造した。
【００６２】実施例5 実施例4a）に従って、黄色固形物としてp-tert.-ブチル
-N-[6-(エトキシ-2-トリフルオロメタンスルホンアミ
ド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを与える
ため、p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド150 mgを、トリフルオロ
メタンスルホニルクロライド146 mgと反応させた。tR =
5.97 (LC); M+ = 683.76 (ES+); M+= 681.83 (ES-)
-N-[6-(エトキシ-2-トリフルオロメタンスルホンアミ
ド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを与える
ため、p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド150 mgを、トリフルオロ
メタンスルホニルクロライド146 mgと反応させた。tR =
5.97 (LC); M+ = 683.76 (ES+); M+= 681.83 (ES-)
【００６３】実施例6 実施例1a）に従って、白色固形物としてp-tert.-ブチル
-N-[6-(エトキシ-2-p-トルエンスルホンアミド)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド30 mgを与えるため、p-te
rt.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンア
ミド263 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-p-トル
エンスルホンアミド592mgとカリウムtert.-ブチレイト
673 mgと反応させた。tR = 5.67 (LC); M+ = 705.71 (E
S+); M+ = 703.81 (ES-)
-N-[6-(エトキシ-2-p-トルエンスルホンアミド)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド30 mgを与えるため、p-te
rt.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンア
ミド263 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-p-トル
エンスルホンアミド592mgとカリウムtert.-ブチレイト
673 mgと反応させた。tR = 5.67 (LC); M+ = 705.71 (E
S+); M+ = 703.81 (ES-)
【００６４】実施例7 実施例1a）に従って、白色固形物としてp-tert.-ブチル
-N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミ
ジニル]ベンゼンスルホンアミド210 mgを与えるため、p
-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)
-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホ
ンアミド526 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-2-
チオフェンスルホンアミド1.1 gとカリウムtert.-ブチ
レイト 660 mgと反応させた。tR =5.50 (LC); M+ = 69
7.64 (ES+); M+ = 695.69 (ES-)
-N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミ
ジニル]ベンゼンスルホンアミド210 mgを与えるため、p
-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)
-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホ
ンアミド526 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-2-
チオフェンスルホンアミド1.1 gとカリウムtert.-ブチ
レイト 660 mgと反応させた。tR =5.50 (LC); M+ = 69
7.64 (ES+); M+ = 695.69 (ES-)
【００６５】実施例8 実施例4a）に従って、わずかに黄色の固形物としてp-te
rt.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-エタンスルホンアミド)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]ベンゼンスルホンアミド60 mgを与えるため、
p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド90 mgを、エタンスルホニルクロ
ライド63 mgと反応させた。tR = 5.14 (LC); M+ = 641.
85 (ES-)
rt.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-エタンスルホンアミド)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]ベンゼンスルホンアミド60 mgを与えるため、
p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド90 mgを、エタンスルホニルクロ
ライド63 mgと反応させた。tR = 5.14 (LC); M+ = 641.
85 (ES-)
【００６６】実施例9 実施例4a）に従って、白色固形物としてp-tert.-ブチル
-N-[6-(エトキシ-2-p-メトキシベンゼンスルホンアミ
ド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド50 mgを与えるた
め、p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド70 mgを、p-メトキシベンゼ
ンスルホニルクロライド80 mgと反応させた。tR = 5.57
(LC); M+ = 719.89 (ES-)
-N-[6-(エトキシ-2-p-メトキシベンゼンスルホンアミ
ド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド50 mgを与えるた
め、p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド70 mgを、p-メトキシベンゼ
ンスルホニルクロライド80 mgと反応させた。tR = 5.57
(LC); M+ = 719.89 (ES-)
【００６７】実施例10 a）実施例1a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピ
ル-N-[6-(エトキシ-2-(2-プロパンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド140 mgを与えるため、5-
i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンア
ミド256 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-2-プロ
パンスルホンアミド460 mg及びカリウムtert.-ブチレイ
ト673 mgと反応させた。1H-NMR(d6-DMSO): 8.61 (d, 2
H); 8.59 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.75
(d, 2H); 7.0 (m, 2H); 6.79 (m, 2H); 4.39 (t, 2H);
3.90 (s, 3H); 3.16 (m,2H); 3.03 (m, 2H); 1.10 (d,
6H); 1.04 (d, 6H).
ル-N-[6-(エトキシ-2-(2-プロパンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド140 mgを与えるため、5-
i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンア
ミド256 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-2-プロ
パンスルホンアミド460 mg及びカリウムtert.-ブチレイ
ト673 mgと反応させた。1H-NMR(d6-DMSO): 8.61 (d, 2
H); 8.59 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.75
(d, 2H); 7.0 (m, 2H); 6.79 (m, 2H); 4.39 (t, 2H);
3.90 (s, 3H); 3.16 (m,2H); 3.03 (m, 2H); 1.10 (d,
6H); 1.04 (d, 6H).
【００６８】b）5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド及びその前駆体を、世界特許第9
6/19459号明細書で開示された方法に従って製造する。
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド及びその前駆体を、世界特許第9
6/19459号明細書で開示された方法に従って製造する。
【００６９】実施例11 実施例1a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド
310 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド300 mg
を、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゼン
スルホンアミド592 mgとカリウムtert.-ブチレイト673
mgと反応させた。tR = 5.33 (LC); M+ = 780.80 (ES+).
N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド
310 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド300 mg
を、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンゼン
スルホンアミド592 mgとカリウムtert.-ブチレイト673
mgと反応させた。tR = 5.33 (LC); M+ = 780.80 (ES+).
【００７０】実施例12 実施例1a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド220 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-ス
ルホンアミド256 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチ
ル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド592 mgとカリウム
tert.-ブチレイト673 mgと反応させた。tR = 4.96 (L
C); M+ = 689.77 (ES-); M+ = 691.68 (ES+).
N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンスルホンアミド))
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド220 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-ス
ルホンアミド256 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチ
ル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド592 mgとカリウム
tert.-ブチレイト673 mgと反応させた。tR = 4.96 (L
C); M+ = 689.77 (ES-); M+ = 691.68 (ES+).
【００７１】実施例13 実施例1a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-ベンゼンスルホンアミド)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド260 mgを与えるため、5-i.-プロ
ピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピ
リジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド25
6 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスル
ホンアミド553 mgとカリウムtert.-ブチレイト673 mgと
反応させた。tR = 4.76 (LC);M+= 677.64 (ES+); M+ =
675.80 (ES-).
N-[6-(エトキシ-2-ベンゼンスルホンアミド)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド260 mgを与えるため、5-i.-プロ
ピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピ
リジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド25
6 mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスル
ホンアミド553 mgとカリウムtert.-ブチレイト673 mgと
反応させた。tR = 4.76 (LC);M+= 677.64 (ES+); M+ =
675.80 (ES-).
【００７２】実施例14 実施例1a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジ
ン-2-スルホンアミド110 mgを与えるため、5-i.-プロピ
ル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリ
ジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド256
mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)メタンスルホン
アミド383 mgとカリウムtert.-ブチレイト673 mgと反応
させた。tR = 4.13 (LC); M+ =613.73 (ES-); M+ = 61
5.60 (ES+).
N-[6-(エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジ
ン-2-スルホンアミド110 mgを与えるため、5-i.-プロピ
ル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリ
ジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド256
mgを、THF内のN-(2-ヒドロキシエチル)メタンスルホン
アミド383 mgとカリウムtert.-ブチレイト673 mgと反応
させた。tR = 4.13 (LC); M+ =613.73 (ES-); M+ = 61
5.60 (ES+).
【００７３】実施例15 a）実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピ
ル-N-[6-(エトキシ-2-チオフェンスルホンアミド)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド56 mg
を与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド300 mgを、2-チオフェンスルホニルクロライド132 mg
と反応させた。tR = 5.55 (LC); M+= 772.74 (ES+); M+
= 770.86 (ES-).
ル-N-[6-(エトキシ-2-チオフェンスルホンアミド)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド56 mg
を与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド300 mgを、2-チオフェンスルホニルクロライド132 mg
と反応させた。tR = 5.55 (LC); M+= 772.74 (ES+); M+
= 770.86 (ES-).
【００７４】b）5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ドを、実施例4b）に従って製造する。
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ドを、実施例4b）に従って製造する。
【００７５】c）5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4
-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミドを、世界特
許第96/19459号明細書及び欧州特許第0 526 708 A1号明
細書で開示された方法に従って製造する。
キシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニール)-4
-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミドを、世界特
許第96/19459号明細書及び欧州特許第0 526 708 A1号明
細書で開示された方法に従って製造する。
【００７６】実施例16 実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(1-プロパンスルホンアミド))-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド56 mg
を与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド150 mgを、1-プロパンスルホニルクロライド0.08 ml
と反応させた。tR = 5.39 (LC); M+= 732.74 (ES+); M+
= 730.82 (ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に
従って製造する。
N-[6-(エトキシ-2-(1-プロパンスルホンアミド))-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド56 mg
を与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド150 mgを、1-プロパンスルホニルクロライド0.08 ml
と反応させた。tR = 5.39 (LC); M+= 732.74 (ES+); M+
= 730.82 (ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に
従って製造する。
【００７７】実施例17 実施例4a）に従って、わずかに黄色の固形物としてp-te
rt.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-(1-ブタンスルホンアミ
ド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4
-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドを与えるため、
p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド100 mgを、1-ブタンスルホニルク
ロライドと反応させた。tR = 5.51 (LC); M+ = 671.81
(ES+); M+ = 669.90(ES-).その前駆体を、実施例15b）
及びc）に従って製造する。
rt.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-(1-ブタンスルホンアミ
ド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4
-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミドを与えるため、
p-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド100 mgを、1-ブタンスルホニルク
ロライドと反応させた。tR = 5.51 (LC); M+ = 671.81
(ES+); M+ = 669.90(ES-).その前駆体を、実施例15b）
及びc）に従って製造する。
【００７８】実施例18 実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(2-プロパンスルホンアミド))-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド60 mg
を与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド150 mgを、2-プロパンスルホニルクロライドと反応さ
せた。tR = 5.41 (LC); M+ =732.84(ES+); M+ = 730.92
(ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に従って製
造する。
N-[6-(エトキシ-2-(2-プロパンスルホンアミド))-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニー
ル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド60 mg
を与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド150 mgを、2-プロパンスルホニルクロライドと反応さ
せた。tR = 5.41 (LC); M+ =732.84(ES+); M+ = 730.92
(ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に従って製
造する。
【００７９】実施例19 実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニ
ール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド65 m
gを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド150 mgを、2-チオフェンスルホニルクロライドと反応
させた。tR = 5.57 (LC); M+ = 743.68 (ES+); M+ = 74
1.75 (ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に従っ
て製造する。
N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニ
ール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド65 m
gを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメトキシ
フェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド150 mgを、2-チオフェンスルホニルクロライドと反応
させた。tR = 5.57 (LC); M+ = 743.68 (ES+); M+ = 74
1.75 (ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に従っ
て製造する。
【００８０】実施例20 実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-エタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド40 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100
mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させた。tR
= 5.28 (LC); M+ = 658.63 (ES+); M+ = 656.70 (ES-).
その前駆体を、実施例15b）及びc）に従って製造する。
N-[6-(エトキシ-2-エタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド40 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100
mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させた。tR
= 5.28 (LC); M+ = 658.63 (ES+); M+ = 656.70 (ES-).
その前駆体を、実施例15b）及びc）に従って製造する。
【００８１】実施例21 実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-p-トルエンスルホンアミド)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン
-2-スルホンアミド60 mgを与えるため、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド10
0 mgを、p-トルエンスルホニルクロライドと反応させ
た。tR =5.28 (LC); M+ = 628.73 (ES+); M+ = 626.74
(ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に従って製造
する。
N-[6-(エトキシ-2-p-トルエンスルホンアミド)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン
-2-スルホンアミド60 mgを与えるため、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド10
0 mgを、p-トルエンスルホニルクロライドと反応させ
た。tR =5.28 (LC); M+ = 628.73 (ES+); M+ = 626.74
(ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に従って製造
する。
【００８２】実施例22 実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピ
リジン-2-スルホンアミド55 mgを与えるため、5-i.-プ
ロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホン
アミド100 mgを、2-チオフェンスルホニルクロライドと
反応させた。tR = 5.06 (LC); M+ = 620.57 (ES+); M+
= 618.64 (ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に
従って製造する。
N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスルホンアミド))-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピ
リジン-2-スルホンアミド55 mgを与えるため、5-i.-プ
ロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホン
アミド100 mgを、2-チオフェンスルホニルクロライドと
反応させた。tR = 5.06 (LC); M+ = 620.57 (ES+); M+
= 618.64 (ES-).その前駆体を、実施例15b）及びc）に
従って製造する。
【００８３】実施例23 実施例4a）に従って、白色固形物として5-i.-プロピル-
N-[6-(エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド45 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100
mgを、メタンスルホニルクロライドと反応させた。tR
= 4.47 (LC); M+ = 552.56 (ES+); M+ = 550.66 (ES-).
N-[6-(エトキシ-2-メタンスルホンアミド)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド45 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100
mgを、メタンスルホニルクロライドと反応させた。tR
= 4.47 (LC); M+ = 552.56 (ES+); M+ = 550.66 (ES-).
【００８４】実施例24 a）ジエチル2-(p-トリル)マロン酸14.2 gを含むメタノ
ール溶液50 mlを、0℃で、ナトリウムメチレイト9.4 g
を含むメタノール300 mlにゆっくりと添加した。添加終
了後、その反応混合物を加温し、ホルムアミジン塩酸5.
4 gを付加した。混合物を、室温で16時間攪拌した。溶
媒を減圧下で除去し、残存物を2 N塩酸150 mlで処理し
た。その懸濁液を、0.5時間攪拌した。10 N水酸化ナト
リウム溶液を用いて、0-5℃でのそのpHを4に注意深く調
整した。沈殿物を収集し、冷却水、イソプロパノール、
及びジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として4,6-ジ
ヒドロキシ-5-(p-トリル)-ピリミジン（又は互変異性
体）11.2 gを与えるため、65℃の高真空下で乾燥させ
た。
ール溶液50 mlを、0℃で、ナトリウムメチレイト9.4 g
を含むメタノール300 mlにゆっくりと添加した。添加終
了後、その反応混合物を加温し、ホルムアミジン塩酸5.
4 gを付加した。混合物を、室温で16時間攪拌した。溶
媒を減圧下で除去し、残存物を2 N塩酸150 mlで処理し
た。その懸濁液を、0.5時間攪拌した。10 N水酸化ナト
リウム溶液を用いて、0-5℃でのそのpHを4に注意深く調
整した。沈殿物を収集し、冷却水、イソプロパノール、
及びジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として4,6-ジ
ヒドロキシ-5-(p-トリル)-ピリミジン（又は互変異性
体）11.2 gを与えるため、65℃の高真空下で乾燥させ
た。
【００８５】b）N,N-ジメチルアニリン10 mlを、4,6-ジ
ヒドロキシ-5-(p-トリル)ピリミジン5.1 g及びPOCl3 75
mlの混合物に室温で添加した。反応混合物を、70℃で1
6時間攪拌した。過剰なPOCl3を蒸留除去し、残存油を氷
水で処理し、ジエチルエーテルで3回抽出した。プール
した有機層を1 N塩酸溶液で、そしてその後塩水で洗浄
し、MgSO4の上で乾燥し、そして乾固した。残存してい
る茶色の油を、イソプロパノールから結晶化した。薄い
黄色の結晶を収集し、冷却イソプロパノールで洗浄し、
そして4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)ピリミジン4.1 gを供
給するため、高真空下で乾燥させた。
ヒドロキシ-5-(p-トリル)ピリミジン5.1 g及びPOCl3 75
mlの混合物に室温で添加した。反応混合物を、70℃で1
6時間攪拌した。過剰なPOCl3を蒸留除去し、残存油を氷
水で処理し、ジエチルエーテルで3回抽出した。プール
した有機層を1 N塩酸溶液で、そしてその後塩水で洗浄
し、MgSO4の上で乾燥し、そして乾固した。残存してい
る茶色の油を、イソプロパノールから結晶化した。薄い
黄色の結晶を収集し、冷却イソプロパノールで洗浄し、
そして4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)ピリミジン4.1 gを供
給するため、高真空下で乾燥させた。
【００８６】c）4,6-ジクロロ-5-(p-トリル)ピリミジン
0.8 g及び4-tert.-ブチルベンゼンスルホンアミドカリ
ウム塩1.68 gの混合物を含むDMSO 20mlを、室温で24時
間攪拌した。混合物を水200 ml上に注ぎ、ジエチルエー
テル100 mlで2回抽出した。その有機層を、水50 mlで2
回抽出した。プールした液層を、濃塩酸で酸性化した。
結果として生じる清澄な懸濁液を、酢酸エチルで2回抽
出した。プールした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして
乾固した。その残存物を、白色粉末として4-tert.-ブチ
ル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド1.34 gを与えるため、高真空下で乾燥
させた。LC-MS: tR = 5.92分, [M+1]+ =416.20, [M-1]-
= 414.24.
0.8 g及び4-tert.-ブチルベンゼンスルホンアミドカリ
ウム塩1.68 gの混合物を含むDMSO 20mlを、室温で24時
間攪拌した。混合物を水200 ml上に注ぎ、ジエチルエー
テル100 mlで2回抽出した。その有機層を、水50 mlで2
回抽出した。プールした液層を、濃塩酸で酸性化した。
結果として生じる清澄な懸濁液を、酢酸エチルで2回抽
出した。プールした有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして
乾固した。その残存物を、白色粉末として4-tert.-ブチ
ル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド1.34 gを与えるため、高真空下で乾燥
させた。LC-MS: tR = 5.92分, [M+1]+ =416.20, [M-1]-
= 414.24.
【００８７】d）4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(p-ト
リル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mg
を、乾燥THF 5 mlに溶解した。カリウム-tert.-ブチレ
イト162mg及びN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルエタン
スルホンアミド200 mgを8時間還流加熱し、それから室
温に冷却した。酢酸エチルを添加し、そしてその沈殿物
をろ過分離した。ろ液を、真空下で濃縮した。4-tert.-
ブチル-N-[6-[2-(エタンスルホニルメチルアミノ)エト
キシ]-5-p-トリルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホン
アミド45 mgを与えるため、その粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）で精製し
た。LC-MS: tR = 5.58分, [M-1]- = 545.54.
リル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mg
を、乾燥THF 5 mlに溶解した。カリウム-tert.-ブチレ
イト162mg及びN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルエタン
スルホンアミド200 mgを8時間還流加熱し、それから室
温に冷却した。酢酸エチルを添加し、そしてその沈殿物
をろ過分離した。ろ液を、真空下で濃縮した。4-tert.-
ブチル-N-[6-[2-(エタンスルホニルメチルアミノ)エト
キシ]-5-p-トリルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホン
アミド45 mgを与えるため、その粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）で精製し
た。LC-MS: tR = 5.58分, [M-1]- = 545.54.
【００８８】実施例25 実施例24d）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(トル
エンスルホニルメチルアミノ)エトキシ]-5-p-トリルピ
リミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド14 mgを与え
るため、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、N-(2-
ヒドロキシエチル)-N-メチル-トルエンスルホンアミド
と反応させた。LC-MS: tR = 6.18分, [M-1]- = 607.54.
エンスルホニルメチルアミノ)エトキシ]-5-p-トリルピ
リミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド14 mgを与え
るため、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、N-(2-
ヒドロキシエチル)-N-メチル-トルエンスルホンアミド
と反応させた。LC-MS: tR = 6.18分, [M-1]- = 607.54.
【００８９】実施例26 a）実施例4b）に従って、N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-p
-トリルピリミジン-4-イル]-4-tert.-ブチルベンゼンス
ルホンアミド450 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-
[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスル
ホンアミド500 mgを、2-アミノエタノールと反応させ
た。LC-MS: tR = 3.90分, [M-1]-=439.44.
-トリルピリミジン-4-イル]-4-tert.-ブチルベンゼンス
ルホンアミド450 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-
[6-クロロ-5-(p-トリル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスル
ホンアミド500 mgを、2-アミノエタノールと反応させ
た。LC-MS: tR = 3.90分, [M-1]-=439.44.
【００９０】b）Hunig's塩基に代えてDBUを用いる実施
例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(トルエンス
ルホニルアミノ)エトキシ]-5-p-トリルピリミジン-4-イ
ル]ベンゼンスルホンアミド147 mgを与えるため、N-[6-
(2-アミノエトキシ)-5-p-トリルピリミジン-4-イル]-4-
tert.-ブチルベンゼンスルホンアミド200 mgを、塩化ト
シルと反応させた。LC-MS: tR = 5.85分, [M-1]- = 59
3.50.
例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(トルエンス
ルホニルアミノ)エトキシ]-5-p-トリルピリミジン-4-イ
ル]ベンゼンスルホンアミド147 mgを与えるため、N-[6-
(2-アミノエトキシ)-5-p-トリルピリミジン-4-イル]-4-
tert.-ブチルベンゼンスルホンアミド200 mgを、塩化ト
シルと反応させた。LC-MS: tR = 5.85分, [M-1]- = 59
3.50.
【００９１】実施例27 a）ナトリウムメチレイト12.7 を、5℃で、ジメチル-2-
(o-メトキシフェノキシ)マロン酸18.9 gを含むメタノー
ル溶液450 mlに少量づつ添加した。添加終了後、室温で
30分間持続的に攪拌し、その後ホルムアミジン塩酸6 g
を付加した。その混合物を、室温で72時間攪拌した。最
終的に、溶媒を減圧下で除去し、残存物をジエチルエー
テルに懸濁した。その固形物質をろ過分離し、水100 ml
に溶解した。溶液を、濃塩酸で酸性化した。白色沈殿が
生成された。白色粉末として5-(o-メトキシフェノキシ)
-4,6-ジヒドロキシピリミジン（又は互変異性体）15.1g
を与えるため、その沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥
させた。
(o-メトキシフェノキシ)マロン酸18.9 gを含むメタノー
ル溶液450 mlに少量づつ添加した。添加終了後、室温で
30分間持続的に攪拌し、その後ホルムアミジン塩酸6 g
を付加した。その混合物を、室温で72時間攪拌した。最
終的に、溶媒を減圧下で除去し、残存物をジエチルエー
テルに懸濁した。その固形物質をろ過分離し、水100 ml
に溶解した。溶液を、濃塩酸で酸性化した。白色沈殿が
生成された。白色粉末として5-(o-メトキシフェノキシ)
-4,6-ジヒドロキシピリミジン（又は互変異性体）15.1g
を与えるため、その沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥
させた。
【００９２】b）N,N-ジメチルアニリン24 mlを、5-(o-
メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシピリミジン7.5
gを含むPOCl3溶液90 mlに添加した。混合物を160℃に加
熱し、2.5時間攪拌した。過剰なPOCl3を、減圧下で蒸留
除去した。残存POCl3を、トルエンと共乾固した。残存
油を、氷水で処理した。混合物を1 N塩酸で酸性化し、
ジエチルエーテルで2回抽出した。プールした有機層を
希釈塩酸溶液で2回洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして
乾固した。残存固形物をメタノールで洗浄し、そして乾
燥させた。薄い黄色粉末として、4,6-ジクロロ-5-(o-メ
トキシフェノキシ)ピリミジン4.75 gを得た。
メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシピリミジン7.5
gを含むPOCl3溶液90 mlに添加した。混合物を160℃に加
熱し、2.5時間攪拌した。過剰なPOCl3を、減圧下で蒸留
除去した。残存POCl3を、トルエンと共乾固した。残存
油を、氷水で処理した。混合物を1 N塩酸で酸性化し、
ジエチルエーテルで2回抽出した。プールした有機層を
希釈塩酸溶液で2回洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、そして
乾固した。残存固形物をメタノールで洗浄し、そして乾
燥させた。薄い黄色粉末として、4,6-ジクロロ-5-(o-メ
トキシフェノキシ)ピリミジン4.75 gを得た。
【００９３】c）4-tert.-ブチルベンゼンスルホンアミ
ドカリウム塩3.7 gを、 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)ピリミジン2 gを含むDMSO溶液 40mlに添加し
た。結果として生じる溶液を、室温で20時間攪拌した。
最終的に、混合物を水400 ml上に注ぎ、ジエチルエーテ
ル200 mlで2回抽出した。その有機層を、水200 mlで抽
出した。プールした液層を、濃塩酸で酸性化した。混合
物を0℃に冷却し、塩水100 mlを添加した。生成された
沈殿物を収集し、白色粉末として4-tert.-ブチル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド2.7 gを産生するよう、乾燥させ
た。LC-MS: tR = 5.80分, [M+1]+ =448.17, [M-1]- = 4
46.21.
ドカリウム塩3.7 gを、 4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)ピリミジン2 gを含むDMSO溶液 40mlに添加し
た。結果として生じる溶液を、室温で20時間攪拌した。
最終的に、混合物を水400 ml上に注ぎ、ジエチルエーテ
ル200 mlで2回抽出した。その有機層を、水200 mlで抽
出した。プールした液層を、濃塩酸で酸性化した。混合
物を0℃に冷却し、塩水100 mlを添加した。生成された
沈殿物を収集し、白色粉末として4-tert.-ブチル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド2.7 gを産生するよう、乾燥させ
た。LC-MS: tR = 5.80分, [M+1]+ =448.17, [M-1]- = 4
46.21.
【００９４】d）実施例4b）に従って、4-tert.-ブチル-
N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4
-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド1.08 gを与える
ため、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド1.13
gを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-MS: t R =
3.81分, [M-1]- = 471.41
N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4
-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド1.08 gを与える
ため、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド1.13
gを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-MS: t R =
3.81分, [M-1]- = 471.41
【００９５】e）実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-
N-[6-[2-(4-ブロモベンゼンスルホニルアミノ)エトキ
シ]-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]ベン
ゼンスルホンアミド106 mgを与えるため、4-tert.-ブチ
ル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mg
を、4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド166 mgと反
応させた。LC-MS: tR = 5.95分, [M-1]- = 691.41.
N-[6-[2-(4-ブロモベンゼンスルホニルアミノ)エトキ
シ]-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]ベン
ゼンスルホンアミド106 mgを与えるため、4-tert.-ブチ
ル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド100 mg
を、4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド166 mgと反
応させた。LC-MS: tR = 5.95分, [M-1]- = 691.41.
【００９６】実施例28 実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(4-メチ
ルベンゼンスルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシ
フェノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミ
ド125 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミ
ノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、4-メチルベンゼ
ンスルホニルクロライド123 mgと反応させた。LC-MS: t
R = 5.80分, [M-1]- = 625.52.
ルベンゼンスルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシ
フェノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミ
ド125 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミ
ノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニ
ル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、4-メチルベンゼ
ンスルホニルクロライド123 mgと反応させた。LC-MS: t
R = 5.80分, [M-1]- = 625.52.
【００９７】実施例29 実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(2-チオ
フェンスルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド73
mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエト
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベン
ゼンスルホンアミド100 mgを、チオフェン-2-スルホニ
ルクロライド121 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.61
分, [M-1] - = 617.42.
フェンスルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド73
mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエト
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベン
ゼンスルホンアミド100 mgを、チオフェン-2-スルホニ
ルクロライド121 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.61
分, [M-1] - = 617.42.
【００９８】実施例30 実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(1-プロ
パンスルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェノ
キシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド110 m
gを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド100 mgを、1-プロパンスルホニルクロ
ライド93 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.43分, [M-1]
- = 577.49.
パンスルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェノ
キシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド110 m
gを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド100 mgを、1-プロパンスルホニルクロ
ライド93 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.43分, [M-1]
- = 577.49.
【００９９】実施例31 実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(エタン
スルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェノキ
シ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド98mgを
与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド100 mgを、エタンスルホニルクロライド
84 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.25分, [M-1]- = 56
3.46.
スルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェノキ
シ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド98mgを
与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド100 mgを、エタンスルホニルクロライド
84 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.25分, [M-1]- = 56
3.46.
【０１００】実施例32 実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-[2-(メタン
スルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェノキ
シ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド24 mgを
与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド100 mgを、メタンスルホニルクロライド
74 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.11分, [M-1]- = 54
9.45.
スルホニルアミノ)エトキシ]-5-(o-メトキシフェノキ
シ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド24 mgを
与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド100 mgを、メタンスルホニルクロライド
74 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.11分, [M-1]- = 54
9.45.
【０１０１】実施例33 a）4,6-ジクロロ-2-メチルチオ-5-フェニールピリミジ
ン2.77 gをDMSO 50 mlに溶解し、4-tert.-ブチルベンゼ
ンスルホンアミドカリウム塩3.42 g及びHunig's塩基1 m
lを付加した。24時間持続的に攪拌した。混合物を水400
ml上に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄し、そして濃塩
酸で酸性化した。生成物が沈殿し、4-tert.-ブチル-N-
(6-クロロ-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリミ
ジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド1.65 gを与えるた
め、それをろ過分離し、真空下で乾燥させた。LC-MS: t
R = 6.29分, [M+1]+ = 448.17; 459.17.
ン2.77 gをDMSO 50 mlに溶解し、4-tert.-ブチルベンゼ
ンスルホンアミドカリウム塩3.42 g及びHunig's塩基1 m
lを付加した。24時間持続的に攪拌した。混合物を水400
ml上に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄し、そして濃塩
酸で酸性化した。生成物が沈殿し、4-tert.-ブチル-N-
(6-クロロ-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリミ
ジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド1.65 gを与えるた
め、それをろ過分離し、真空下で乾燥させた。LC-MS: t
R = 6.29分, [M+1]+ = 448.17; 459.17.
【０１０２】b）4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリミジン-4-
イル]ベンゼンスルホンアミド1.65 gを与えるため、4-t
ert.-ブチル-N-(6-クロロ-2-メチルスルファニル-5-フ
ェニールピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド4.
0 gを、実施例4a）に従って2-アミノエタノールと反応
させた。LC-MS: tR = 3.75分, [M-1]- = 471.38.
シ)-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリミジン-4-
イル]ベンゼンスルホンアミド1.65 gを与えるため、4-t
ert.-ブチル-N-(6-クロロ-2-メチルスルファニル-5-フ
ェニールピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド4.
0 gを、実施例4a）に従って2-アミノエタノールと反応
させた。LC-MS: tR = 3.75分, [M-1]- = 471.38.
【０１０３】c）実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-
N-[6-(2-(p-メチルフェニールスルホニル)アミノ)エト
キシ)-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリミジン-
4-イル]ベンゼンスルホンアミド120 mgを与えるため、4
-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メチル
スルファニル-5-フェニールピリミジン-4-イル]ベンゼ
ンスルホンアミド100 mgを、トルエン-4-スルホニルク
ロライド123 mgと反応させた。LC-MS: tR = 6.16分, [M
-1]- = 625.49.
N-[6-(2-(p-メチルフェニールスルホニル)アミノ)エト
キシ)-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリミジン-
4-イル]ベンゼンスルホンアミド120 mgを与えるため、4
-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メチル
スルファニル-5-フェニールピリミジン-4-イル]ベンゼ
ンスルホンアミド100 mgを、トルエン-4-スルホニルク
ロライド123 mgと反応させた。LC-MS: tR = 6.16分, [M
-1]- = 625.49.
【０１０４】実施例34 実施例4a）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-チオ
フェンスルホニル)アミノ)エトキシ)-2-メチルスルファ
ニル-5-フェニールピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホ
ンアミド115 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2
-アミノエトキシ)-2-メチルスルファニル-5-フェニール
ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、
チオフェン-2-スルホニルクロライド121 mgと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.98分, [M-1]- = 617.39.
フェンスルホニル)アミノ)エトキシ)-2-メチルスルファ
ニル-5-フェニールピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホ
ンアミド115 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2
-アミノエトキシ)-2-メチルスルファニル-5-フェニール
ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド100 mgを、
チオフェン-2-スルホニルクロライド121 mgと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.98分, [M-1]- = 617.39.
【０１０５】実施例35 実施例4a）に従って、、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタ
ンスルホニル)アミノ)エトキシ)-2-メチルスルファニル
-5-フェニールピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンア
ミド56 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミ
ノエトキシ)-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリ
ミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド100mgをエタン
スルホニルクロライド83 mgと反応させた。LC-MS: tR =
5.68分, [M-1]- = 563.42.
ンスルホニル)アミノ)エトキシ)-2-メチルスルファニル
-5-フェニールピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンア
ミド56 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミ
ノエトキシ)-2-メチルスルファニル-5-フェニールピリ
ミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド100mgをエタン
スルホニルクロライド83 mgと反応させた。LC-MS: tR =
5.68分, [M-1]- = 563.42.
【０１０６】実施例36 a）ナトリウムメチレイト12.15 gをメタノール200 mlに
溶解し、ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸21.
1 gを添加した。30分間継続的に攪拌した。その混合物
を10℃に冷却し、チオ尿素7.6 gを付加した。24時間継
続的に攪拌した。溶媒を、真空下で乾固した。残存物
を、ジエチルエーテルと攪拌した。そのエーテル層をろ
過分離し、固形物を水60 mlに溶解し、濃酢酸でpH 4に
酸性化した。5-(o-メトキシフェノキシ)-2-チオキソジ
ヒドロピリミジン-4,6-ジオン（又はそれからの互変異
性体）19.8 gを与えるため、その沈殿生成物をろ過し、
メタノールで洗浄し、30℃、減圧下で乾燥させた。
溶解し、ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸21.
1 gを添加した。30分間継続的に攪拌した。その混合物
を10℃に冷却し、チオ尿素7.6 gを付加した。24時間継
続的に攪拌した。溶媒を、真空下で乾固した。残存物
を、ジエチルエーテルと攪拌した。そのエーテル層をろ
過分離し、固形物を水60 mlに溶解し、濃酢酸でpH 4に
酸性化した。5-(o-メトキシフェノキシ)-2-チオキソジ
ヒドロピリミジン-4,6-ジオン（又はそれからの互変異
性体）19.8 gを与えるため、その沈殿生成物をろ過し、
メタノールで洗浄し、30℃、減圧下で乾燥させた。
【０１０７】b）5-(o-メトキシフェノキシ)-2-チオキソ
ジヒドロピリミジン-4,6-ジオン19.8 gをDMSO 100 mlに
溶解し、炭酸カリウム10.28 gを添加した。30分後、よ
う化メチル4.36 mlを分配して10分以内に付加した。4時
間継続的に攪拌し、その後水250 mlを添加した。その溶
液を、25％塩酸を用いて酸性化した。5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-メチルスルファニルピリミジン-4,6-ジオ
ールを与えるため、沈殿生成物をろ過分離し、ジエチル
エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。LC-MS:
tR = 3.01分, [M-1]- = 279.15.
ジヒドロピリミジン-4,6-ジオン19.8 gをDMSO 100 mlに
溶解し、炭酸カリウム10.28 gを添加した。30分後、よ
う化メチル4.36 mlを分配して10分以内に付加した。4時
間継続的に攪拌し、その後水250 mlを添加した。その溶
液を、25％塩酸を用いて酸性化した。5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-メチルスルファニルピリミジン-4,6-ジオ
ールを与えるため、沈殿生成物をろ過分離し、ジエチル
エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。LC-MS:
tR = 3.01分, [M-1]- = 279.15.
【０１０８】c）5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルス
ルファニルピリミジン-4,6-ジオール10 gを、オキシ塩
化りん50 ml及びN,N-ジメチルアニリン16.7 mlに溶解
し、3.5時間還流加熱した。それからトルエンを添加
し、反応混合物を乾固した。氷水をゆっくりと付加し、
その後濃塩酸を添加した。この混合物を酢酸エチル及び
ジエチルエーテルで抽出し、その後活性炭を通してろ過
し、溶媒を乾固した。5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メ
チルスルファニル-4,6-ジクロロピリミジン6.34 gを与
えるため、残存物をジエチルエーテル／n-ヘキサンから
再結晶化した。
ルファニルピリミジン-4,6-ジオール10 gを、オキシ塩
化りん50 ml及びN,N-ジメチルアニリン16.7 mlに溶解
し、3.5時間還流加熱した。それからトルエンを添加
し、反応混合物を乾固した。氷水をゆっくりと付加し、
その後濃塩酸を添加した。この混合物を酢酸エチル及び
ジエチルエーテルで抽出し、その後活性炭を通してろ過
し、溶媒を乾固した。5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メ
チルスルファニル-4,6-ジクロロピリミジン6.34 gを与
えるため、残存物をジエチルエーテル／n-ヘキサンから
再結晶化した。
【０１０９】d）5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルス
ルファニル-4,6-ジクロロピリミジン5gをDMSO 50 mlに
溶解し、tert.-ブチルフェニールスルホンアミドカリウ
ム8.8 gを添加し、そして24時間継続的に攪拌した。混
合物を水400 ml上に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。その沈
殿生成物をろ過分離し、新たに水を追加して洗浄した。
減圧下での乾燥後、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-メチルスルファニルピリミジン
-4-イル]ベンゼンスルホンアミド4.64 gを得た。LC-MS:
tR = 6.22分, [M-1]- = 492.26.
ルファニル-4,6-ジクロロピリミジン5gをDMSO 50 mlに
溶解し、tert.-ブチルフェニールスルホンアミドカリウ
ム8.8 gを添加し、そして24時間継続的に攪拌した。混
合物を水400 ml上に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。その沈
殿生成物をろ過分離し、新たに水を追加して洗浄した。
減圧下での乾燥後、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-メチルスルファニルピリミジン
-4-イル]ベンゼンスルホンアミド4.64 gを得た。LC-MS:
tR = 6.22分, [M-1]- = 492.26.
【０１１０】e）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ベンゼ
ンスルホンアミド4.2 gを、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-ア
ミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルス
ルファニルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
4.4 gに変換した。LC-MS: tR = 4.14分, [M-1]- = 517.
34.
て、4-tert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ベンゼ
ンスルホンアミド4.2 gを、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-ア
ミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルス
ルファニルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
4.4 gに変換した。LC-MS: tR = 4.14分, [M-1]- = 517.
34.
【０１１１】f）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルスルフ
ァニルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド0.7
gを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルスルファニル
ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド2 gを、エ
タンスルホニルクロライド0.81 gと反応させた。LC-MS:
tR = 5.85分, [M+1]+ = 611.31.
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルスルフ
ァニルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド0.7
gを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチルスルファニル
ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド2 gを、エ
タンスルホニルクロライド0.81 gと反応させた。LC-MS:
tR = 5.85分, [M+1]+ = 611.31.
【０１１２】g）4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホ
ニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メ
チルスルファニルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホン
アミド305 mgを、0℃でジクロロメタン2 mlに溶解し、
その後ジクロロメタン3 mlに溶解されたm-クロロ過安息
香酸271 mgを添加した。0℃で1時間、そして室温で２時
間持続的に攪拌した。それから亜硫酸ナトリウム溶液を
付加し、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルア
ミノエトキシ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド250
mgを与えるため、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し、濃縮し、そして酢酸エチル／n-ヘキサンを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフを行った。LC-MS: tR = 5.
17分, [M+1]+ = 643.32.
ニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メ
チルスルファニルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホン
アミド305 mgを、0℃でジクロロメタン2 mlに溶解し、
その後ジクロロメタン3 mlに溶解されたm-クロロ過安息
香酸271 mgを添加した。0℃で1時間、そして室温で２時
間持続的に攪拌した。それから亜硫酸ナトリウム溶液を
付加し、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルア
ミノエトキシ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド250
mgを与えるため、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し、濃縮し、そして酢酸エチル／n-ヘキサンを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフを行った。LC-MS: tR = 5.
17分, [M+1]+ = 643.32.
【０１１３】実施例37 実施例36f）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-p-トル
エンスルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]ベンゼ
ンスルホンアミド0.9 gを与えるため、4-tert.-ブチル-
N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスル
ホンアミド2 gを、p-トルエンスルホニルクロライド1.1
9 gと反応させた。LC-MS: tR = 6.24分, [M+1]+ = 673.
34.
エンスルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]ベンゼ
ンスルホンアミド0.9 gを与えるため、4-tert.-ブチル-
N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスル
ホンアミド2 gを、p-トルエンスルホニルクロライド1.1
9 gと反応させた。LC-MS: tR = 6.24分, [M+1]+ = 673.
34.
【０１１４】実施例38 a）実施例1g）に記載された方法に従って、5-i-プロピ
ル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロ
プロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド4.04 gを与えるため、4,6-ジクロロ-2-サイクロプロ
ピル-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン（実施例1に
記載された方法に従って製造した）3.3gを、5-i-プロピ
ル-2-ピリジルスルホンアミドカリウム塩と反応させ
た。LC-MS:tR = 5.64分, [M-1]- = 473.29.
ル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロ
プロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド4.04 gを与えるため、4,6-ジクロロ-2-サイクロプロ
ピル-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン（実施例1に
記載された方法に従って製造した）3.3gを、5-i-プロピ
ル-2-ピリジルスルホンアミドカリウム塩と反応させ
た。LC-MS:tR = 5.64分, [M-1]- = 473.29.
【０１１５】b）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、5-i-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4-イ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド950 mgを与えるため、5-
i-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スル
ホンアミドを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-M
S: tR = 3.66分, [M-1]-= 498.37.
て、5-i-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4-イ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド950 mgを与えるため、5-
i-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スル
ホンアミドを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-M
S: tR = 3.66分, [M-1]-= 498.37.
【０１１６】c）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、5-i-プロピル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピ
ルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド100 m
gを与えるため、5-i-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピ
リミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド250 mg
を、4-メチルベンゼンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.32分, [M-1]- = 604.39.
て、5-i-プロピル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピ
ルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド100 m
gを与えるため、5-i-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピ
リミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド250 mg
を、4-メチルベンゼンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.32分, [M-1]- = 604.39.
【０１１７】実施例39 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i-プロピル-N
-[6-(2-(4-メチルベンゼン)スルホニルアミノエトキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミ
ジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド140 mgを与え
るため、5-i-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4
-イル]ピリジン-2-スルホンアミド250 mgを、4-メチル
ベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: t
R = 5.69分, [M-1]- = 652.39.
-[6-(2-(4-メチルベンゼン)スルホニルアミノエトキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミ
ジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド140 mgを与え
るため、5-i-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4
-イル]ピリジン-2-スルホンアミド250 mgを、4-メチル
ベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: t
R = 5.69分, [M-1]- = 652.39.
【０１１８】実施例40 a）実施例1g）に記載された方法に従って、4-tert.-ブ
チル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
4.22 gを与えるため、4,6-ジクロロ-2-サイクロプロピ
ル-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン（実施例1に記
載された方法に従って製造した）3.3 gを、4-tert.-ブ
チルフェニールスルホンアミドカリウム塩と反応させ
た。LC-MS:tR = 6.24分, [M+1]+ = 488.23.
チル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
4.22 gを与えるため、4,6-ジクロロ-2-サイクロプロピ
ル-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン（実施例1に記
載された方法に従って製造した）3.3 gを、4-tert.-ブ
チルフェニールスルホンアミドカリウム塩と反応させ
た。LC-MS:tR = 6.24分, [M+1]+ = 488.23.
【０１１９】b）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4-
イル]ベンゼンスルホンアミド1.28 gを与えるため、4-t
ert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホ
ンアミドを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-MS:
tR = 4.04分, [M-1]- = 511.50.
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4-
イル]ベンゼンスルホンアミド1.28 gを与えるため、4-t
ert.-ブチル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホ
ンアミドを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-MS:
tR = 4.04分, [M-1]- = 511.50.
【０１２０】c）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-プロパン)スルホニル
アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
150 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロ
ピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド256 mg
を、2-プロパンスルホニルクロライドと反応させた。LC
-MS: tR = 5.88分, [M-1]- = 617.36.
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-プロパン)スルホニル
アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
150 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロ
ピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド256 mg
を、2-プロパンスルホニルクロライドと反応させた。LC
-MS: tR = 5.88分, [M-1]- = 617.36.
【０１２１】実施例41 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(4-メチルベンゼン)スルホニルアミノエトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミ
ジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド160 mgを与えるた
め、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4-
イル]ベンゼンスルホンアミド256 mgを、4-メチルベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
6.25分, [M-1]- = 665.37.
-N-[6-(4-メチルベンゼン)スルホニルアミノエトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミ
ジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド160 mgを与えるた
め、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピリミジン-4-
イル]ベンゼンスルホンアミド256 mgを、4-メチルベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
6.25分, [M-1]- = 665.37.
【０１２２】実施例42 a）ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸32.75 g
を含むメタノール溶液250mlを、0℃に冷却した。ナトリ
ウムメチレイト20.0 gを分配して添加し、添加終了後、
その混合物を室温で6時間攪拌した。それからモルフホ
リノホルムアミジン臭化水素25.0 gを付加し、72時間継
続的に攪拌した。そのベージュ色の懸濁液の溶媒を乾固
し、残存物をジエチルエーテル150 mlで2回洗浄した。
残存している粉末を、水200 mlに溶解した。酢酸でpHを
4に調整後、沈殿が生成された。僅かにベージュ色の粉
末として5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-
2-(N-モルホリノ)ピリミジン（又は互変異性体）を産生
するため、その沈殿物を収集し、水で洗浄し、高真空下
で乾燥させた。
を含むメタノール溶液250mlを、0℃に冷却した。ナトリ
ウムメチレイト20.0 gを分配して添加し、添加終了後、
その混合物を室温で6時間攪拌した。それからモルフホ
リノホルムアミジン臭化水素25.0 gを付加し、72時間継
続的に攪拌した。そのベージュ色の懸濁液の溶媒を乾固
し、残存物をジエチルエーテル150 mlで2回洗浄した。
残存している粉末を、水200 mlに溶解した。酢酸でpHを
4に調整後、沈殿が生成された。僅かにベージュ色の粉
末として5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-
2-(N-モルホリノ)ピリミジン（又は互変異性体）を産生
するため、その沈殿物を収集し、水で洗浄し、高真空下
で乾燥させた。
【０１２３】b）POCl3 50 mlを、0℃でHunig's塩基27.5
mlに注意深く添加した。この混合物に、5-(o-メトキシ
フェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリノ)ピリ
ミジン17 gを分配して付加した。結果として生じる混合
物を、130℃で一晩攪拌した。過剰な試薬を乾固し、残
余のPOCl3をトルエンとの共乾固により除去した。黒色
残存物を、DCM 50 ml及び氷水50 mlで処理した。15分間
の攪拌後、その混合物を水400 ml及びDCM 400 mlで希釈
した。有機層を分離し、水300 mlで洗浄した。液層を、
DCM 400 mlで抽出した。プールしたDCM層をNa2SO4の上
で乾燥し、溶媒を約100 mlの用量まで除去した。残存溶
液をシリカゲル50 gに通し、DCMで溶出した。そのろ液
を、乾固した。結果として生じる残存物を、ジエチルエ
ーテル50mlに懸濁した。白色結晶粉末として4,6-ジクロ
ロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)ピリミ
ジン13.85 gを与えるため、固形物をろ過分離し、乾燥
させた。
mlに注意深く添加した。この混合物に、5-(o-メトキシ
フェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリノ)ピリ
ミジン17 gを分配して付加した。結果として生じる混合
物を、130℃で一晩攪拌した。過剰な試薬を乾固し、残
余のPOCl3をトルエンとの共乾固により除去した。黒色
残存物を、DCM 50 ml及び氷水50 mlで処理した。15分間
の攪拌後、その混合物を水400 ml及びDCM 400 mlで希釈
した。有機層を分離し、水300 mlで洗浄した。液層を、
DCM 400 mlで抽出した。プールしたDCM層をNa2SO4の上
で乾燥し、溶媒を約100 mlの用量まで除去した。残存溶
液をシリカゲル50 gに通し、DCMで溶出した。そのろ液
を、乾固した。結果として生じる残存物を、ジエチルエ
ーテル50mlに懸濁した。白色結晶粉末として4,6-ジクロ
ロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)ピリミ
ジン13.85 gを与えるため、固形物をろ過分離し、乾燥
させた。
【０１２４】c）4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(N-モルフホリノ)ピリミジン4gを含むDMSO懸濁液
60 mlに、5-イソプロピル-2-ピリジンスルホンアミド
カリウム塩5.32 g及びHunig's塩基0.98 mlを添加した。
混合物を、65℃で72時間攪拌した。その暗色溶液を水50
0 ml上に注ぎ、セライトを通して迅速にろ過した。ろ液
を、ジエチルエーテル500 ml及び250 mlで抽出した。そ
の有機層を、水100 mlで抽出した。その液層を合わせ、
酢酸3.5 mlで酸性化し、そして0℃に冷却した。褐色粉
末として5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド4.94 gを供給するため、生成され
た沈殿物を収集し、冷却水で洗浄し、高真空下で乾燥さ
せた。LC-MS: tR = 5.45分, [M+1]+ = 520.22, [M-1]-
= 518.36.
シ)-2-(N-モルフホリノ)ピリミジン4gを含むDMSO懸濁液
60 mlに、5-イソプロピル-2-ピリジンスルホンアミド
カリウム塩5.32 g及びHunig's塩基0.98 mlを添加した。
混合物を、65℃で72時間攪拌した。その暗色溶液を水50
0 ml上に注ぎ、セライトを通して迅速にろ過した。ろ液
を、ジエチルエーテル500 ml及び250 mlで抽出した。そ
の有機層を、水100 mlで抽出した。その液層を合わせ、
酢酸3.5 mlで酸性化し、そして0℃に冷却した。褐色粉
末として5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド4.94 gを供給するため、生成され
た沈殿物を収集し、冷却水で洗浄し、高真空下で乾燥さ
せた。LC-MS: tR = 5.45分, [M+1]+ = 520.22, [M-1]-
= 518.36.
【０１２５】d）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、5-イソプロピル-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニ
ル)アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-
モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミ
ド42 mgを与えるため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド70 mg
を、チオフェン-2-スルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.28分, [M+1]+ = 691.28.
て、5-イソプロピル-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニ
ル)アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-
モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミ
ド42 mgを与えるため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノ
エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド70 mg
を、チオフェン-2-スルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.28分, [M+1]+ = 691.28.
【０１２６】実施例43 実施例39）に従って、5-i-プロピル-N-[6-(2-エタンス
ルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スル
ホンアミド212 mgを与えるため、5-i-プロピル-N-[6-(2
-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンア
ミド250 mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.18分, [M-1]- = 589.93.
ルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2
-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スル
ホンアミド212 mgを与えるため、5-i-プロピル-N-[6-(2
-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイク
ロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンア
ミド250 mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.18分, [M-1]- = 589.93.
【０１２７】実施例44 実施例40）に従って、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタン
スルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)
-2-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスル
ホンアミド120 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-
(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイ
クロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミ
ド256 mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.79分, [M-1]- = 603.90.
スルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)
-2-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスル
ホンアミド120 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-[6-
(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイ
クロプロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミ
ド256 mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: tR = 5.79分, [M-1]- = 603.90.
【０１２８】実施例45 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2
-ピリジンスルホンアミド 50 mgを与えるため、5-イソ
プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド70 mgを、メタンスルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 4.80分, [M+1]+ = 62
3.37.
-N-[6-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]-2
-ピリジンスルホンアミド 50 mgを与えるため、5-イソ
プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド70 mgを、メタンスルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 4.80分, [M+1]+ = 62
3.37.
【０１２９】実施例46 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(1-プロパン)スルホニルアミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド 56 mgを与えるた
め、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]
-2-ピリジンスルホンアミド70 mgを、1-プロパンスルホ
ニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.11分, [M
+1]+ = 651.32.
-N-[6-(2-(1-プロパン)スルホニルアミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド 56 mgを与えるた
め、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニル]
-2-ピリジンスルホンアミド70 mgを、1-プロパンスルホ
ニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.11分, [M
+1]+ = 651.32.
【０１３０】実施例47 a）実施例4b）に記載された方法に従って、5-i.-プロピ
ル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スル
ホンアミド850 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-
ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド1.04 gを、3-
アミノプロパノールと反応させた。LC-MS: tR = 3.25
分, [M+1]+= 551.33.
ル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スル
ホンアミド850 mgを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-
ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド1.04 gを、3-
アミノプロパノールと反応させた。LC-MS: tR = 3.25
分, [M+1]+= 551.33.
【０１３１】b）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、5-i.-プロピル-N-[6-(3-メタンスルホニルアミノプ
ロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-
4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド130 mgを与
えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド200 mgを、メタンスル
ホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.22分,
[M+1]+ = 629.25.
て、5-i.-プロピル-N-[6-(3-メタンスルホニルアミノプ
ロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-
4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド130 mgを与
えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド200 mgを、メタンスル
ホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.22分,
[M+1]+ = 629.25.
【０１３２】実施例48 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(3-(1-プロパン)スルホニルアミノプロポキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド120 mgを与えるため、5-
i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジ
ン-2-スルホンアミド200 mgを、1-プロパンスルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.55分, [M+1]+
= 657.35.
N-[6-(3-(1-プロパン)スルホニルアミノプロポキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド120 mgを与えるため、5-
i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ピリジ
ン-2-スルホンアミド200 mgを、1-プロパンスルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.55分, [M+1]+
= 657.35.
【０１３３】実施例49 a）ナトリウムメチレイト22.9 gを含むメタノール溶液2
50 mlに、ジメチル-2-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸
37.5 gを15分以内に少量づつ添加した。30分間持続的に
攪拌した。それからトリフルオロアセトアミジン15.8 g
を付加し、その後室温で20時間攪拌した。5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-トリフルオロメチルピリミジン-4,6-
ジオン（又はその互変異性体）29.77 gを与えるため、
作業は実施例1d）に記載された方法に従って行った。LC
-MS: tR = 3.41分, [M+1]+ = 303.32.
50 mlに、ジメチル-2-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸
37.5 gを15分以内に少量づつ添加した。30分間持続的に
攪拌した。それからトリフルオロアセトアミジン15.8 g
を付加し、その後室温で20時間攪拌した。5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-トリフルオロメチルピリミジン-4,6-
ジオン（又はその互変異性体）29.77 gを与えるため、
作業は実施例1d）に記載された方法に従って行った。LC
-MS: tR = 3.41分, [M+1]+ = 303.32.
【０１３４】b）実施例1e）に記載された方法に従っ
て、5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル
ピリミジン-4,6-ジオン（又はその互変異性体）29.77 g
を、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-トリフ
ルオロメチルピリミジン23.95 gに変換した。LC-MS: tR
= 5.48分.
て、5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル
ピリミジン-4,6-ジオン（又はその互変異性体）29.77 g
を、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-トリフ
ルオロメチルピリミジン23.95 gに変換した。LC-MS: tR
= 5.48分.
【０１３５】c）実施例1g）に記載された方法に従っ
て、5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]ピリジン
-2-スルホンアミド4.03 gを与えるため、5-(o-メトキシ
フェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチルピリ
ミジン4.0 gを、DMSO中で5-i-プロピルピリジン-2-スル
ホンアミドカリウム塩と反応させた。LC-MS: tR = 5.24
分, [M+1]+ = 503.44.
て、5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]ピリジン
-2-スルホンアミド4.03 gを与えるため、5-(o-メトキシ
フェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチルピリ
ミジン4.0 gを、DMSO中で5-i-プロピルピリジン-2-スル
ホンアミドカリウム塩と反応させた。LC-MS: tR = 5.24
分, [M+1]+ = 503.44.
【０１３６】d）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド1.14 gを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)
-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-ス
ルホンアミド2.0 gを、2-アミノエタノールと反応させ
た。LC-MS: tR = 4.87分,[M+1]+ = 528.41.
て、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド1.14 gを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)
-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-ス
ルホンアミド2.0 gを、2-アミノエタノールと反応させ
た。LC-MS: tR = 4.87分,[M+1]+ = 528.41.
【０１３７】e）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、5-i.-プロピル-N-[6-(2-ブタンスルホニルアミノエ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメ
チル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド110 m
gを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-
4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、
1-ブタンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: t
R = 5.41分, [M+1]+ = 648.49.
て、5-i.-プロピル-N-[6-(2-ブタンスルホニルアミノエ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメ
チル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド110 m
gを与えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-
4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、
1-ブタンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: t
R = 5.41分, [M+1]+ = 648.49.
【０１３８】実施例50 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-(1-プロパン)スルホニルアミノエトキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド110 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、1-プロパン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.21
分, [M+1]+ = 634.47.
N-[6-(2-(1-プロパン)スルホニルアミノエトキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド110 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、1-プロパン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.21
分, [M+1]+ = 634.47.
【０１３９】実施例51 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(2-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)エトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド20 mgを与えるため、4-te
rt.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンス
ルホンアミド20 mgを、チオフェン-2-スルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 5.17分, [M-1]- = 69
6.57.
-N-[6-(2-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)エトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド20 mgを与えるため、4-te
rt.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]ベンゼンス
ルホンアミド20 mgを、チオフェン-2-スルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 5.17分, [M-1]- = 69
6.57.
【０１４０】実施例52 a）ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸32.75 g
を含むメタノール溶液250mlを、0℃に冷却した。ナトリ
ウムメチレイト20.0 gを分配して添加し、添加終了後に
混合物を室温で6時間攪拌した。モルフホリノホルムア
ミジン臭化水素25.0 gを付加し、72時間持続的に攪拌し
た。 ベージュ色の懸濁液の溶媒を乾固し、残存物をジ
エチルエーテル150 mlで2回洗浄した。残余の粉末を、
水200 mlに溶解した。酢酸50 mlでpH 4に調整後、沈殿
が生成された。僅かにベージュ色の粉末として5-(o-メ
トキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリ
ノ)ピリミジン（又は互変異性体）を産生するため、そ
の沈殿物を収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ
た。
を含むメタノール溶液250mlを、0℃に冷却した。ナトリ
ウムメチレイト20.0 gを分配して添加し、添加終了後に
混合物を室温で6時間攪拌した。モルフホリノホルムア
ミジン臭化水素25.0 gを付加し、72時間持続的に攪拌し
た。 ベージュ色の懸濁液の溶媒を乾固し、残存物をジ
エチルエーテル150 mlで2回洗浄した。残余の粉末を、
水200 mlに溶解した。酢酸50 mlでpH 4に調整後、沈殿
が生成された。僅かにベージュ色の粉末として5-(o-メ
トキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリ
ノ)ピリミジン（又は互変異性体）を産生するため、そ
の沈殿物を収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ
た。
【０１４１】b）POCl3 50 mlを、0℃でHunig's塩基27.5
mlに注意深く添加した。この混合物に、5-(o-メトキシ
フェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリノ)ピリ
ミジン17 gを分配して付加した。結果として生じる混合
物を、130℃で一晩攪拌した。過剰な試薬を乾固し、残
余のPOCl3をトルエンとの共乾固により除去した。黒色
残存物を、DCM 50 ml及び氷水50 mlで処理した。15分間
の攪拌後、その混合物を水400 ml及びDCM 400 mlで希釈
した。有機層を分離し、水300 mlで洗浄した。液層を、
DCM 400 mlで抽出した。プールしたDCM層をNa2SO4の上
で乾燥し、溶媒を約100 mlの用量まで除去した。残存溶
液をシリカゲル50 gに通し、DCMで溶出した。そのろ液
を、乾固した。結果として生じる残存物を、ジエチルエ
ーテル50mlに懸濁した。白色結晶粉末として4,6-ジクロ
ロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)ピリミ
ジン13.85 gを与えるため、固形物をろ過分離し、乾燥
させた。
mlに注意深く添加した。この混合物に、5-(o-メトキシ
フェノキシ)-4,6-ジヒドロキシ-2-(N-モルホリノ)ピリ
ミジン17 gを分配して付加した。結果として生じる混合
物を、130℃で一晩攪拌した。過剰な試薬を乾固し、残
余のPOCl3をトルエンとの共乾固により除去した。黒色
残存物を、DCM 50 ml及び氷水50 mlで処理した。15分間
の攪拌後、その混合物を水400 ml及びDCM 400 mlで希釈
した。有機層を分離し、水300 mlで洗浄した。液層を、
DCM 400 mlで抽出した。プールしたDCM層をNa2SO4の上
で乾燥し、溶媒を約100 mlの用量まで除去した。残存溶
液をシリカゲル50 gに通し、DCMで溶出した。そのろ液
を、乾固した。結果として生じる残存物を、ジエチルエ
ーテル50mlに懸濁した。白色結晶粉末として4,6-ジクロ
ロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)ピリミ
ジン13.85 gを与えるため、固形物をろ過分離し、乾燥
させた。
【０１４２】c）4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(N-モルフホリノ)ピリミジン4gを含むDMSO懸濁液
60 mlに、5-イソプロピル-2-ピリジンスルホンアミド
カリウム塩（実施例3c）5.32 g及びHunig's塩基0.98 ml
を添加した。混合物を、65℃で72時間攪拌した。その暗
色溶液を水500 ml上に注ぎ、セライトを通して迅速にろ
過した。ろ液を、ジエチルエーテル500 ml及び250 mlで
抽出した。その有機層を、水100 mlで抽出した。その液
層を合わせ、酢酸3.5 mlで酸性化し、そして0℃に冷却
した。褐色粉末として5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.94gを供給するた
め、生成された沈殿物を収集し、冷却水で洗浄し、高真
空下で乾燥させた。LC-MS: tR = 5.45分, [M+1]+ = 52
0.22, [M-1]- = 518.36.
シ)-2-(N-モルフホリノ)ピリミジン4gを含むDMSO懸濁液
60 mlに、5-イソプロピル-2-ピリジンスルホンアミド
カリウム塩（実施例3c）5.32 g及びHunig's塩基0.98 ml
を添加した。混合物を、65℃で72時間攪拌した。その暗
色溶液を水500 ml上に注ぎ、セライトを通して迅速にろ
過した。ろ液を、ジエチルエーテル500 ml及び250 mlで
抽出した。その有機層を、水100 mlで抽出した。その液
層を合わせ、酢酸3.5 mlで酸性化し、そして0℃に冷却
した。褐色粉末として5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.94gを供給するた
め、生成された沈殿物を収集し、冷却水で洗浄し、高真
空下で乾燥させた。LC-MS: tR = 5.45分, [M+1]+ = 52
0.22, [M-1]- = 518.36.
【０１４３】d）実施例1a）に記載された方法に従っ
て、5-イソプロピル-N-[6-(3-((4-メチルベンゼン)スル
ホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-
2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスル
ホンアミド270 mgを与えるため、5-イソプロピル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)
-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド260 mg
を、カリウム-tert.-ブチレイト存在下、THF中でN-(3-
ヒドロキシプロピル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
630 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.27分, [M+1]+ = 7
13.67, [M-1]- =711.71.
て、5-イソプロピル-N-[6-(3-((4-メチルベンゼン)スル
ホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-
2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスル
ホンアミド270 mgを与えるため、5-イソプロピル-N-[6-
クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)
-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド260 mg
を、カリウム-tert.-ブチレイト存在下、THF中でN-(3-
ヒドロキシプロピル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
630 mgと反応させた。LC-MS: tR = 5.27分, [M+1]+ = 7
13.67, [M-1]- =711.71.
【０１４４】実施例53 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-((4-メチルベンゼン)スルホニルアミノ)エトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-
4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド120 mgを与
えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリ
ミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、4-メチ
ルベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS:
tR = 5.61分, [M+1]+ = 682.51, [M-1]- = 680.50.
N-[6-(2-((4-メチルベンゼン)スルホニルアミノ)エトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-
4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド120 mgを与
えるため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリ
ミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、4-メチ
ルベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS:
tR = 5.61分, [M+1]+ = 682.51, [M-1]- = 680.50.
【０１４５】実施例54 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-((2-チオフェン)スルホニルアミノ)エトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピ
リミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド125 mgを与える
ため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、チオフェ
ン-2-スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
5.41分, [M+1]+ = 674.41, [M-1] -= 672.46.
N-[6-(2-((2-チオフェン)スルホニルアミノ)エトキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピ
リミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド125 mgを与える
ため、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、チオフェ
ン-2-スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
5.41分, [M+1]+ = 674.41, [M-1] -= 672.46.
【０１４６】実施例55 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド112 mgを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]
ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、エタンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.11分, [M+
1]+ = 620.41, [M-1]- =618.49.
N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド112 mgを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]
ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、エタンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.11分, [M+
1]+ = 620.41, [M-1]- =618.49.
【０１４７】実施例56 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-(メタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド110 mgを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]
ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、メタンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.99分, [M+
1]+ = 603.39, [M-1]- =605.45.
N-[6-(2-(メタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド110 mgを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-トリフルオロメチル-4-ピリミジニル]
ピリジン-2-スルホンアミド100 mgを、メタンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.99分, [M+
1]+ = 603.39, [M-1]- =605.45.
【０１４８】実施例57 a）4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モル
フホリノ)ピリミジン1gを含むDMSO懸濁液 20 mlに、5-
メチル-2-ピリジンスルホンアミドカリウム塩1.18 g及
びHunig's塩基0.50 mlを添加した。混合物を、55℃で72
時間攪拌した。その暗色溶液を水500 ml上に注ぎ、セラ
イトを通して迅速にろ過した。ろ液を、ジエチルエーテ
ル500 ml及び250 mlで抽出した。その有機層を、水100
mlで抽出した。その液層を合わせ、酢酸3.5 mlで酸性化
し、そして0℃に冷却した。褐色粉末として5-メチル-N-
[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.94 g
を供給するため、生成された沈殿物を収集し、冷却水で
洗浄し、高真空下で乾燥させた。LC-MS: tR = 0.70分,
[M+1]+ = 492.43, [M-1]- = 490.54.
フホリノ)ピリミジン1gを含むDMSO懸濁液 20 mlに、5-
メチル-2-ピリジンスルホンアミドカリウム塩1.18 g及
びHunig's塩基0.50 mlを添加した。混合物を、55℃で72
時間攪拌した。その暗色溶液を水500 ml上に注ぎ、セラ
イトを通して迅速にろ過した。ろ液を、ジエチルエーテ
ル500 ml及び250 mlで抽出した。その有機層を、水100
mlで抽出した。その液層を合わせ、酢酸3.5 mlで酸性化
し、そして0℃に冷却した。褐色粉末として5-メチル-N-
[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.94 g
を供給するため、生成された沈殿物を収集し、冷却水で
洗浄し、高真空下で乾燥させた。LC-MS: tR = 0.70分,
[M+1]+ = 492.43, [M-1]- = 490.54.
【０１４９】b）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド250 mgを与えるため、5-メチル
-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフ
ホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド72
5 mgを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-MS: tR
= 3.14分, [M+1]+ =517.54,[M-1]- = 515.63.
て、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド250 mgを与えるため、5-メチル
-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフ
ホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド72
5 mgを、2-アミノエタノールと反応させた。LC-MS: tR
= 3.14分, [M+1]+ =517.54,[M-1]- = 515.63.
【０１５０】c）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、5-メチル-N-[6-(2-(ベンゼンスルホニルアミノ)エ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド85 mg
を与えるため、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド75 mgを、ベンゼン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.86
分, [M+1]+ = 657.59.
て、5-メチル-N-[6-(2-(ベンゼンスルホニルアミノ)エ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド85 mg
を与えるため、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド75 mgを、ベンゼン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.86
分, [M+1]+ = 657.59.
【０１５１】実施例58 実施例4a）に記載された方法に従って、5-メチル-N-[6-
(2-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド85 mgを与えるため、5
-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド75 mgを、チオフェン-2-スルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.79分, [M+1]+
= 663.53.
(2-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド85 mgを与えるため、5
-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド75 mgを、チオフェン-2-スルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.79分, [M+1]+
= 663.53.
【０１５２】実施例59 実施例4a）に記載された方法に従って、5-メチル-N-[6-
(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]
-2-ピリジンスルホンアミド85 mgを与えるため、5-メチ
ル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド362 mgを、1-プロパンスルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 4.55分, [M+1]+ = 62
3.55, [M-1]- = 621.59.
(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]
-2-ピリジンスルホンアミド85 mgを与えるため、5-メチ
ル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド362 mgを、1-プロパンスルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 4.55分, [M+1]+ = 62
3.55, [M-1]- = 621.59.
【０１５３】実施例60 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)エトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド77 mgを与える
ため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド75 mgを、4-メチルベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
5.28分, [M+1]+ = 697.70, [M-1]-= 697.79.
-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)エトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド77 mgを与える
ため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド75 mgを、4-メチルベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
5.28分, [M+1]+ = 697.70, [M-1]-= 697.79.
【０１５４】実施例61 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド67 mgを与えるため、5-
イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド75 mgを、エタンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.73分, [M+1]+ =
637.64, [M-1]- = 635.74.
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド67 mgを与えるため、5-
イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(N-モルフホリノ)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド75 mgを、エタンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.73分, [M+1]+ =
637.64, [M-1]- = 635.74.
【０１５５】実施例62 a）ジメチル-(o-メトキシフェノキシ)マロン酸10 gを含
む乾燥メタノール溶液80mlを、0℃に冷却した。ナトリ
ウムメチレイト6.71 gを、分配して添加した。その懸濁
液にアセトアミジン塩酸2.84 gを付加し、その混合物を
室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存物を
ジエチルエーテル100 mlに懸濁した。固形物をろ過分離
し、別のジエチルエーテル100 mlで洗浄し、水50 mlに
溶解した。氷酢酸25 mlを添加し、pHを4に調整した。白
色粉末として5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロ
キシ-2-メチルピリミジン（又は互変異性体）を産生す
るため、生成された白色沈殿物をろ過分離し、水で洗浄
し、乾燥させた。
む乾燥メタノール溶液80mlを、0℃に冷却した。ナトリ
ウムメチレイト6.71 gを、分配して添加した。その懸濁
液にアセトアミジン塩酸2.84 gを付加し、その混合物を
室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存物を
ジエチルエーテル100 mlに懸濁した。固形物をろ過分離
し、別のジエチルエーテル100 mlで洗浄し、水50 mlに
溶解した。氷酢酸25 mlを添加し、pHを4に調整した。白
色粉末として5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒドロ
キシ-2-メチルピリミジン（又は互変異性体）を産生す
るため、生成された白色沈殿物をろ過分離し、水で洗浄
し、乾燥させた。
【０１５６】b）5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジヒド
ロキシ-2-メチルピリミジン（又は互変異性体）10.9 g
を含むPOCl3溶液150 mlを、50℃で72時間攪拌した。過
剰なPOCl3を乾固し、残余のPOCl3を共乾固するためトル
エンを添加した。結果的に、氷水をその残存物に注意深
く付加し、3 N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを8に調
整した。その混合物を水300 mlで希釈し、そしてDCM 50
0 mlで抽出した。有機層を分離し、水300 mlで洗浄し、
Na2SO4の上で乾燥し、そして乾固した。残存物を再度DC
Mに溶解し、シリカゲルパッドを通してろ過し、DCMで溶
出した。溶媒を、真空下で除去した。ベージュ色の粉末
として4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチ
ルピリミジン13.85 gを供給するため、結果として生じ
た残存物を乾燥させた。
ロキシ-2-メチルピリミジン（又は互変異性体）10.9 g
を含むPOCl3溶液150 mlを、50℃で72時間攪拌した。過
剰なPOCl3を乾固し、残余のPOCl3を共乾固するためトル
エンを添加した。結果的に、氷水をその残存物に注意深
く付加し、3 N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを8に調
整した。その混合物を水300 mlで希釈し、そしてDCM 50
0 mlで抽出した。有機層を分離し、水300 mlで洗浄し、
Na2SO4の上で乾燥し、そして乾固した。残存物を再度DC
Mに溶解し、シリカゲルパッドを通してろ過し、DCMで溶
出した。溶媒を、真空下で除去した。ベージュ色の粉末
として4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチ
ルピリミジン13.85 gを供給するため、結果として生じ
た残存物を乾燥させた。
【０１５７】c）4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-メチルピリミジン1.0 gを含むDMSO溶液20 mlに、
4-tert.-ブチルベンゼンスルホンアミドカリウム塩1.76
gを添加した。混合物を、室温で72時間攪拌した。その
溶液を水250 mlで希釈し、ジエチルエーテル200 mlで2
回抽出した。その有機層を、水で2回抽出した。プール
した液層を、酢酸5 mlでpH 4に酸性化し、そして0℃に
冷却した。薄いベージュ色の粉末として4-tert.-ブチル
-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド1.05 gを与える
ため、沈殿生成物をろ過分離し、真空下で乾燥させた。
LC-MS: tR = 5.64分, [M+1]+ = 462.51, [M-1]- = 460.
63.
シ)-2-メチルピリミジン1.0 gを含むDMSO溶液20 mlに、
4-tert.-ブチルベンゼンスルホンアミドカリウム塩1.76
gを添加した。混合物を、室温で72時間攪拌した。その
溶液を水250 mlで希釈し、ジエチルエーテル200 mlで2
回抽出した。その有機層を、水で2回抽出した。プール
した液層を、酢酸5 mlでpH 4に酸性化し、そして0℃に
冷却した。薄いベージュ色の粉末として4-tert.-ブチル
-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-
ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド1.05 gを与える
ため、沈殿生成物をろ過分離し、真空下で乾燥させた。
LC-MS: tR = 5.64分, [M+1]+ = 462.51, [M-1]- = 460.
63.
【０１５８】d）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド560 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N
-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピ
リミジニル]ベンゼンスルホンアミド0.5 gを、2-アミノ
エタノールと反応させた。LC-MS: tR = 3.84分, [M+1]+
= 487.51, [M-1]- = 485.54.
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド560 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N
-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピ
リミジニル]ベンゼンスルホンアミド0.5 gを、2-アミノ
エタノールと反応させた。LC-MS: tR = 3.84分, [M+1]+
= 487.51, [M-1]- = 485.54.
【０１５９】e）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニル
アミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル
-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド95 mgを与え
るため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド103 mgを、チオフェン-2-スルホ
ニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.60分, [M
+1]+ = 633.60, [M-1]- = 631.70.
て、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニル
アミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル
-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド95 mgを与え
るため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド103 mgを、チオフェン-2-スルホ
ニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.60分, [M
+1]+ = 633.60, [M-1]- = 631.70.
【０１６０】実施例63 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド92 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド103 mg
を、エタンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS:
tR = 5.12分, [M+1]+ = 579.60, [M-1]- = 577.72.
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド92 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド103 mg
を、エタンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS:
tR = 5.12分, [M+1]+ = 579.60, [M-1]- = 577.72.
【０１６１】実施例64 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(2-(メタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド92 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド103 mg
を、メタンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS:
tR = 5.12分, [M+1]+ = 565.58, [M-1]- = 563.69.
-N-[6-(2-(メタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]ベンゼン
スルホンアミド92 mgを与えるため、4-tert.-ブチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
メチル-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド103 mg
を、メタンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS:
tR = 5.12分, [M+1]+ = 565.58, [M-1]- = 563.69.
【０１６２】実施例65 実施例1a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(3-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)プロポ
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド280 mgを与えるため、
5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスル
ホンアミド256 mgを、カリウム-tert.-ブチレイト存在
下、THF中でN-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルベンゼ
ンスルホンアミドと反応させた。LC-MS: tR = 4.83分,
[M+1]+ = 705.70, [M-1]- = 703.79.
-N-[6-(3-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)プロポ
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド280 mgを与えるため、
5-イソプロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスル
ホンアミド256 mgを、カリウム-tert.-ブチレイト存在
下、THF中でN-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルベンゼ
ンスルホンアミドと反応させた。LC-MS: tR = 4.83分,
[M+1]+ = 705.70, [M-1]- = 703.79.
【０１６３】実施例66 a）実施例1g）に記載された方法に従って、5-メチル-N-
[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリ
ミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1.5 gを与えるた
め、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-メチル
ピリミジン1.00gを、5-メチル-2-ピリジンスルホンアミ
ドカリウム塩と反応させた。LC-MS: tR= 4.57分, [M+1]
+ = 421.42, [M-1]- = 419.46.
[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリ
ミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1.5 gを与えるた
め、5-(o-メトキシフェノキシ)-4,6-ジクロロ-2-メチル
ピリミジン1.00gを、5-メチル-2-ピリジンスルホンアミ
ドカリウム塩と反応させた。LC-MS: tR= 4.57分, [M+1]
+ = 421.42, [M-1]- = 419.46.
【０１６４】b）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド1.05 gを与えるため、5-メチル-N-[6-クロ
ロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド1.00 gを、2-アミノエタ
ノールと反応させた。LC-MS: tR = 2.93分, [M+1]+ = 4
46.51, [M-1]- = 444.53.
て、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド1.05 gを与えるため、5-メチル-N-[6-クロ
ロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド1.00 gを、2-アミノエタ
ノールと反応させた。LC-MS: tR = 2.93分, [M+1]+ = 4
46.51, [M-1]- = 444.53.
【０１６５】c）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、5-メチル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルア
ミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4
-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド82 mgを与え
るため、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジ
ンスルホンアミド94 mgを、4-メチルベンゼンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.86分, [M+
1]+ = 600.59, [M-1]- = 598.55.
て、5-メチル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルア
ミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4
-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド82 mgを与え
るため、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジ
ンスルホンアミド94 mgを、4-メチルベンゼンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.86分, [M+
1]+ = 600.59, [M-1]- = 598.55.
【０１６６】実施例67 実施例4a）に記載された方法に従って、5-メチル-N-[6-
(2-(ベンゼンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド67.2 mgを与えるため、5-メチル-N-[6-
(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチ
ル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド94 mg
を、ベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-M
S: tR = 4.68分, [M+1]+ = 586.39, [M-1]- = 584.42.
(2-(ベンゼンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニル]-2-ピリジン
スルホンアミド67.2 mgを与えるため、5-メチル-N-[6-
(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチ
ル-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド94 mg
を、ベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-M
S: tR = 4.68分, [M+1]+ = 586.39, [M-1]- = 584.42.
【０１６７】実施例68 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5
-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド105 mgを与えるた
め、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド129 mgを、チオフェン-2
-スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.0
0分, [M+1]+ = 684.60, [M-1]- =682.70.
-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5
-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリ
ミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド105 mgを与えるた
め、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド129 mgを、チオフェン-2
-スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.0
0分, [M+1]+ = 684.60, [M-1]- =682.70.
【０１６８】実施例69 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)エトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド104 mgを与え
るため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド129 mgを、4-メチル
ベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: t
R = 5.04分, [M+1]+ = 692.65, [M-1]- = 690.76.
-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)エトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-
ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド104 mgを与え
るため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミ
ジニル]-2-ピリジンスルホンアミド129 mgを、4-メチル
ベンゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: t
R = 5.04分, [M+1]+ = 692.65, [M-1]- = 690.76.
【０１６９】実施例70 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド130 mgを与えるため、5-
イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド129 mgを、エタンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.54分, [M+1]+ =
630.59, [M-1]- = 628.69.
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド130 mgを与えるため、5-
イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(2-ピリミジニル)-4-ピリミジニル]-2-
ピリジンスルホンアミド129 mgを、エタンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.54分, [M+1]+ =
630.59, [M-1]- = 628.69.
【０１７０】実施例71 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5
-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド85 mgを与えるため、5
-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド100 mgを、チオフェン-2-スルホ
ニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.78分, [M
+1]+ = 683.61, [M-1]- =681.70.
-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5
-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピリミジ
ニル]-2-ピリジンスルホンアミド85 mgを与えるため、5
-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピ
リジンスルホンアミド100 mgを、チオフェン-2-スルホ
ニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.78分, [M
+1]+ = 683.61, [M-1]- =681.70.
【０１７１】実施例72 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド76 mgを与えるため、5-
イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド100 mgを、1-プロパンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.56分, [M+1]+ =
643.65, [M-1]- = 641.70.
-N-[6-(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド76 mgを与えるため、5-
イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド100 mgを、1-プロパンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.56分, [M+1]+ =
643.65, [M-1]- = 641.70.
【０１７２】実施例73 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2
-ピリジンスルホンアミド83 mgを与えるため、5-イソプ
ロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド100 mgを、エタンスルホニルクロライドと
反応させた。LC-MS: tR = 4.28分, [M+1]+ = 629.63,
[M-1]- = 627.73.
-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2
-ピリジンスルホンアミド83 mgを与えるため、5-イソプ
ロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノ
キシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンス
ルホンアミド100 mgを、エタンスルホニルクロライドと
反応させた。LC-MS: tR = 4.28分, [M+1]+ = 629.63,
[M-1]- = 627.73.
【０１７３】実施例74 実施例4a）に記載された方法に従って、5-イソプロピル
-N-[6-(2-(トリフルオロメタンスルホニルアミノ)エト
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド83 mgを与える
ため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]
-2-ピリジンスルホンアミド100 mgを、トリフルオロメ
タンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
5.02分, [M+1]+ = 669.59, [M-1] - = 667.68.
-N-[6-(2-(トリフルオロメタンスルホニルアミノ)エト
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド83 mgを与える
ため、5-イソプロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]
-2-ピリジンスルホンアミド100 mgを、トリフルオロメ
タンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
5.02分, [M+1]+ = 669.59, [M-1] - = 667.68.
【０１７４】実施例75 a）4,6-ジクロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリ
ジル)ピリミジン（実施例1bから1e）4 gを、アルゴン存
在下で乾燥DMF 40 mlに溶解し、5-メチルピリジン-2-ス
ルホンアミドカリウム塩3.62 gを添加し、その後Hunig'
s塩基2.95 mlを付加した。暗色の溶液を、室温で22時間
攪拌した。更に5-メチルピリジン-2-スルホンアミドカ
リウム塩0.75 g を添加し、18時間継続的に攪拌した。
その反応混合物を水に溶解した10%クエン酸溶液150 ml
上に注ぎ、酢酸エチル150 mlで4回抽出した。プールし
た有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして乾固
した。結果として生じる沈殿物を、メタノール20 ml及
びアセトン20 mlに懸濁した。その沈殿物を収集し、メ
タノール／ジエチルエーテル（1/1）で洗浄し、そして
乾固した。ベージュ色の粉末として、5-メチル-N-[6-ク
ロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.56 gを得た。
LC-MS: tR = 4.38分, [M+1]+ = 484.58, [M-1]- = 482.
51.
ジル)ピリミジン（実施例1bから1e）4 gを、アルゴン存
在下で乾燥DMF 40 mlに溶解し、5-メチルピリジン-2-ス
ルホンアミドカリウム塩3.62 gを添加し、その後Hunig'
s塩基2.95 mlを付加した。暗色の溶液を、室温で22時間
攪拌した。更に5-メチルピリジン-2-スルホンアミドカ
リウム塩0.75 g を添加し、18時間継続的に攪拌した。
その反応混合物を水に溶解した10%クエン酸溶液150 ml
上に注ぎ、酢酸エチル150 mlで4回抽出した。プールし
た有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして乾固
した。結果として生じる沈殿物を、メタノール20 ml及
びアセトン20 mlに懸濁した。その沈殿物を収集し、メ
タノール／ジエチルエーテル（1/1）で洗浄し、そして
乾固した。ベージュ色の粉末として、5-メチル-N-[6-ク
ロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド4.56 gを得た。
LC-MS: tR = 4.38分, [M+1]+ = 484.58, [M-1]- = 482.
51.
【０１７５】b）実施例4b）に記載された方法に従っ
て、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド950 mgを与えるため、5-メチル-N-
[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1.0 gを、2
-アミノエタノールと反応させた。LC-MS: tR = 3.00分,
[M+1]+ = 509.53, [M-1]-= 507.57.
て、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド950 mgを与えるため、5-メチル-N-
[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド1.0 gを、2
-アミノエタノールと反応させた。LC-MS: tR = 3.00分,
[M+1]+ = 509.53, [M-1]-= 507.57.
【０１７６】c）実施例4a）に記載された方法に従っ
て、5-メチル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルア
ミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリ
ジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド70 m
gを与えるため、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド107 mgを、4-メチルベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
4.55分, [M+1]+ = 663.56, [M-1]- = 661.63.
て、5-メチル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニルア
ミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリ
ジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド70 m
gを与えるため、5-メチル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニ
ル]-2-ピリジンスルホンアミド107 mgを、4-メチルベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR =
4.55分, [M+1]+ = 663.56, [M-1]- = 661.63.
【０１７７】実施例76 実施例4a）に記載された方法に従って、5-メチル-N-[6-
(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2
-ピリジンスルホンアミド135 mgを与えるため、5-メチ
ル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスル
ホンアミド107 mgを、チオフェン-2-スルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 4.33分, [M+1]+ = 65
5.46, [M-1]- = 653.50.
(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2
-ピリジンスルホンアミド135 mgを与えるため、5-メチ
ル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスル
ホンアミド107 mgを、チオフェン-2-スルホニルクロラ
イドと反応させた。LC-MS: tR = 4.33分, [M+1]+ = 65
5.46, [M-1]- = 653.50.
【０１７８】実施例77 実施例4a）に記載された方法に従って、5-メチル-N-[6-
(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド100 mgを与えるため、5-メチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド107 mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: t R = 3.89分, [M+1]+ = 601.50, [M-1]- =
599.53.
(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド100 mgを与えるため、5-メチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド107 mgを、エタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: t R = 3.89分, [M+1]+ = 601.50, [M-1]- =
599.53.
【０１７９】実施例78 実施例4a）に記載された方法に従って、5-メチル-N-[6-
(2-(メタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド100 mgを与えるため、5-メチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド107 mgを、メタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: t R = 3.72分, [M+1]+ = 587.46, [M-1]- =
585.50.
(2-(メタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリ
ジンスルホンアミド100 mgを与えるため、5-メチル-N-
[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-
(4-ピリジル)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンア
ミド107 mgを、メタンスルホニルクロライドと反応させ
た。LC-MS: t R = 3.72分, [M+1]+ = 587.46, [M-1]- =
585.50.
【０１８０】実施例79 実施例4a）に記載された方法に従って、p-tert.-ブチル
-N-[6-(3-エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド220 mgを与えるため、p-t
ert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド200 mgを、エタンスルホニルクロ
ライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.74分, [M+1]+ = 6
19.22, [M-1]- = 617.24.
-N-[6-(3-エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド220 mgを与えるため、p-t
ert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベ
ンゼンスルホンアミド200 mgを、エタンスルホニルクロ
ライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.74分, [M+1]+ = 6
19.22, [M-1]- = 617.24.
【０１８１】実施例80 実施例4a）に記載された方法に従って、p-tert.-ブチル
-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピ
リミジニル]ベンゼンスルホンアミド144 mgを与えるた
め、p-tert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド200 mgを、チオフェン-2-
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 6.06
分, [M+1]+ = 673.20, [M-1]- = 671.24.
-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピ
リミジニル]ベンゼンスルホンアミド144 mgを与えるた
め、p-tert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド200 mgを、チオフェン-2-
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 6.06
分, [M+1]+ = 673.20, [M-1]- = 671.24.
【０１８２】実施例81 4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエト
キシ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェノキシ)
ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド100mgを、
モルホリン0.5 ml中で120℃、6時間加熱した。その反応
混合物を水上に注ぎ、クエン酸でpH 4に酸性化し、そし
て酢酸エチルで抽出した。4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エ
タンスルホニルアミノエトキシ)-2-(N-モルフホリノ)-5
-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼン
スルホンアミド110 mgを与えるため、プールした有機層
を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で乾
固させた。LC-MS: tR = 5.43分, [M+1]+ = 650.35, [M-
1]- = 648.45.
キシ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェノキシ)
ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド100mgを、
モルホリン0.5 ml中で120℃、6時間加熱した。その反応
混合物を水上に注ぎ、クエン酸でpH 4に酸性化し、そし
て酢酸エチルで抽出した。4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エ
タンスルホニルアミノエトキシ)-2-(N-モルフホリノ)-5
-(o-メトキシフェノキシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼン
スルホンアミド110 mgを与えるため、プールした有機層
を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で乾
固させた。LC-MS: tR = 5.43分, [M+1]+ = 650.35, [M-
1]- = 648.45.
【０１８３】実施例82 実施例81）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエトキシ)-2-(N-(N'-
メチル)ピペラジニル)-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリ
ミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド35 mgを与える
ため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミ
ノエトキシ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェノ
キシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド76 mg
を、N-メチルピペラジンと反応させた。LC-MS: tR = 3.
87分, [M+1]+ = 663.38, [M-1]-= 661.50.
-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエトキシ)-2-(N-(N'-
メチル)ピペラジニル)-5-(o-メトキシフェノキシ)ピリ
ミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド35 mgを与える
ため、4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミ
ノエトキシ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェノ
キシ)ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド76 mg
を、N-メチルピペラジンと反応させた。LC-MS: tR = 3.
87分, [M+1]+ = 663.38, [M-1]-= 661.50.
【０１８４】実施例83 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド45 mgを与えるため、5-
i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド60 mgを、エタンスルホニルクロ
ライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.67分, [M+1]+ = 5
64.28, [M-1]- = 562.41.
N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド45 mgを与えるため、5-
i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド60 mgを、エタンスルホニルクロ
ライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.67分, [M+1]+ = 5
64.28, [M-1]- = 562.41.
【０１８５】実施例84 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド42 mgを与えるため、5
-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド60 mgを、1-プロパンスルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.88分, [M+1]+
= 578.30, [M-1]- = 576.43.
N-[6-(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド42 mgを与えるため、5
-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド60 mgを、1-プロパンスルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.88分, [M+1]+
= 578.30, [M-1]- = 576.43.
【０１８６】実施例85 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド48 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド60 mgを、チオフェン-2-
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.06
分, [M+1]+ = 618.26, [M-1]- = 616.39.
N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド48 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メ
トキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド60 mgを、チオフェン-2-
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.06
分, [M+1]+ = 618.26, [M-1]- = 616.39.
【０１８７】実施例86 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(2-(2-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド52 mgを与えるため、5
-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド60 mgを、2-プロパンスルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.80分, [M+1]+
= 578.30, [M-1]- = 576.44.
N-[6-(2-(2-プロパンスルホニルアミノ)エトキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド52 mgを与えるため、5
-i.-プロピル-N-[6-(2-アミノエトキシ)-5-(o-メトキシ
フェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピリ
ジン-2-スルホンアミド60 mgを、2-プロパンスルホニル
クロライドと反応させた。LC-MS: tR = 4.80分, [M+1]+
= 578.30, [M-1]- = 576.44.
【０１８８】実施例87 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド220 mgを与えるため、4-tert.-ブチル
-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベンゼンスル
ホンアミド200 mgを、エタンスルホニルクロライドと反
応させた。LC-MS: tR = 5.74分, [M+1]+ = 619.22, [M-
1]- = 617.24.
-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)-5-(o-メトキシフ
ェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド220 mgを与えるため、4-tert.-ブチル
-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキ
シ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ベンゼンスル
ホンアミド200 mgを、エタンスルホニルクロライドと反
応させた。LC-MS: tR = 5.74分, [M+1]+ = 619.22, [M-
1]- = 617.24.
【０１８９】実施例88 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピ
リミジニル]ベンゼンスルホンアミド144 mgを与えるた
め、4-tert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド200 mgを、2-チオフェン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 6.06
分, [M+1]+ = 673.20, [M-1]- = 671.24.
-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピ
リミジニル]ベンゼンスルホンアミド144 mgを与えるた
め、4-tert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ベンゼンスルホンアミド200 mgを、2-チオフェン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 6.06
分, [M+1]+ = 673.20, [M-1]- = 671.24.
【０１９０】実施例89 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニル]
ベンゼンスルホンアミド33 mgを与えるため、4-tert.-
ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニル]ベンゼンスル
ホンアミド100 mgを、エタンスルホニルクロライドと反
応させた。LC-MS: tR = 5.25分, [M+1]+ = 657.33, [M-
1]- = 655.45.
-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニル]
ベンゼンスルホンアミド33 mgを与えるため、4-tert.-
ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキシフェ
ノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニル]ベンゼンスル
ホンアミド100 mgを、エタンスルホニルクロライドと反
応させた。LC-MS: tR = 5.25分, [M+1]+ = 657.33, [M-
1]- = 655.45.
【０１９１】実施例90 実施例4a）に記載された方法に従って、4-tert.-ブチル
-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミ
ジニル]ベンゼンスルホンアミド50 mgを与えるため、4-
tert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド100 mgを、2-チオフェンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.63分, [M+1]+ =
711.28, [M-1]- = 709.36.
-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)
-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミ
ジニル]ベンゼンスルホンアミド50 mgを与えるため、4-
tert.-ブチル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-ピリミジニル-4-ピリミジニル]ベンゼ
ンスルホンアミド100 mgを、2-チオフェンスルホニルク
ロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.63分, [M+1]+ =
711.28, [M-1]- = 709.36.
【０１９２】実施例91 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド151 mgを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]
ピリジン-2-スルホンアミド195 mgを、エタンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.13分, [M+
1]+ = 603.37, [M-1]- = 604.51.
N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド151 mgを与えるため、
5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メト
キシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]
ピリジン-2-スルホンアミド195 mgを、エタンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.13分, [M+
1]+ = 603.37, [M-1]- = 604.51.
【０１９３】実施例92 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(3-(プロパンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド60 mgを与えるため、5
-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピ
リジン-2-スルホンアミド195 mgを、プロパンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.29分, [M+
1]+ = 620.39, [M-1]- = 618.53.
N-[6-(3-(プロパンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-(o
-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド60 mgを与えるため、5
-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-メトキ
シフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジニル]ピ
リジン-2-スルホンアミド195 mgを、プロパンスルホニ
ルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.29分, [M+
1]+ = 620.39, [M-1]- = 618.53.
【０１９４】実施例93 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリ
ミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド119 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド195 mgを、2-チオフェ
ンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.
49分, [M+1]+ = 660.35, [M-1]-= 658.41.
N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミノ)プロポキシ)-
5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリ
ミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド119 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド195 mgを、2-チオフェ
ンスルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.
49分, [M+1]+ = 660.35, [M-1]-= 658.41.
【０１９５】実施例94 実施例4a）に記載された方法に従って、5-i.-プロピル-
N-[6-(3-(p-トルエンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド71 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド195 mgを、p-トルエン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.64
分, [M+1]+ = 668.40, [M-1]- = 666.51.
N-[6-(3-(p-トルエンスルホニルアミノ)プロポキシ)-5-
(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド71 mgを与えるた
め、5-i.-プロピル-N-[6-(3-アミノプロポキシ)-5-(o-
メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピル-4-ピリミジ
ニル]ピリジン-2-スルホンアミド195 mgを、p-トルエン
スルホニルクロライドと反応させた。LC-MS: tR = 5.64
分, [M+1]+ = 668.40, [M-1]- = 666.51.
【０１９６】実施例95 上述の実施例に記載された方法を使用して、表1に表わ
された化合物を製造できる：
された化合物を製造できる：
【化２５】
【表５】
【０１９７】実施例96 上述の実施例に記載された方法を使用して、表2に表わ
された化合物を製造できる：
された化合物を製造できる：
【化２６】
【表６】 略語リスト： EA 酢酸エチル CyHex シクロヘキサン Hex ヘキサン DMSO ジメチルスルホキサイド THF テトラヒドロフラン MCPBA m-クロロ過安息香酸 DMF ジメチルホルムアミド DCM クロロメタン
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 25/06 25/06 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 409/12 409/12 409/14 409/14 (71)出願人 500226786 Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ 16，ＣＨ− 4123 Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅ ｒｌａｎｄ (72)発明者 クリストフ ボス スイス連邦共和国 ＣＨ−4123 アルシュ ビル， バーゼルマットウェグ 136 (72)発明者 マーチン クローゼル フランス共和国 Ｆ−68300 サン・ルイ, ル オバーリン， 11 (72)発明者 ウオルター フィシュリ スイス連邦共和国 ＣＨ−4123 アルシュ ビル， バーグフェルダーマットウェグ 53 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB07 CC29 CC92 DD12 DD29 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC42 BC50 BC73 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA36 ZA42 ZA59 ZB11 ZB26 ZC42
Claims (30)
- 【請求項１】 化学式Iの化合物 一般的化学式I 【化１】 その中でR1は、アリル；アリル−低級アルキル；アリル
−低級アルケニル；ヘテロアリル；ヘテロアリル−低級
アルキル基を表わす；R2は、低級アルキル；トリフルオ
ロメチル；低級アルコキシ−低級アルキル；低級アルケ
ニル；低級アルキニル；アリル；アリル−低級アルキ
ル；アリル−低級アルケニル；ヘテロサイクリル；ヘテ
ロサイクリル−低級アルキル；ヘテロアリル；ヘテロア
リル−低級アルキル；サイクロアルキル；サイクロアル
キル−低級アルキル基を表わす；R3は、フェニール；低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア
ルキロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ−低
級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ−低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アル
カノイル、ホルミル基で置換されたモノ−、ジ−、又は
トリ−置換フェニール；ベンゾフラニル；アリル；ヘテ
ロアリル基を表わす；R4は、水素；ハロゲン；トリフル
オロメチル；低級アルキル；低級アルキル−アミノ；低
級アルキロキシ；低級アルキル−スルホノ；低級アルキ
ル−スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチ
オ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級ア
ルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アル
キル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキ
ル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；ア
ミノ；ジ−低級アルキル−アミノ；［N-(ヒドロキシ−
低級アルキル)-N-(低級アルキル)］−アミノ；アリル；
アリル−アミノ；アリル−低級アルキル−アミノ；アリ
ル−チオ；アリル−低級アルキル−チオ；アリロキシ；
アリル−低級アルキル−オキシ；アリル−低級アルキ
ル；アリル−スルフィニル；ヘテロアリル；ヘテロアリ
ル−オキシ；ヘテロアリル−低級アルキル−オキシ；ヘ
テロアリル−アミノ；ヘテロアリル−低級アルキル−ア
ミノ；ヘテロアリル−チオ；ヘテロアリル−低級アルキ
ル−チオ；ヘテロアリル−低級アルキル；ヘテロアリル
−スルフィニル；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル
−低級アルキル−オキシ；ヘテロサイクリル−オキシ；
ヘテロサイクリル−アミノ；ヘテロサイクリル−低級ア
ルキル−アミノ；ヘテロサイクリル−チオ；ヘテロサイ
クリル−低級アルキル−チオ；ヘテロサイクリル−低級
アルキル；ヘテロサイクリル−サルフィニル；サイクロ
アルキル；サイクロアルキル−オキシ；サイクロアルキ
ル−低級アルキル−オキシ；サイクロアルキル−アミ
ノ；サイクロアルキル−低級アルキル−アミノ；サイク
ロアルキル−チオ；サイクロアルキル−低級アルキル−
チオ；サイクロアルキル−低級アルキル；サイクロアル
キル−サルフィニル基を表わす；R6は、水素；低級アル
キル；サイクロアルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロア
リル；アリル；サイクロアルキル−低級アルキル；ヘテ
ロサイクリル−低級アルキル；ヘテロアリル−低級アル
キル；アリル−低級アルキル；低級アルコキシ−低級ア
ルキル；低級アルキル−チオ−低級アルキル；低級アル
キル−アミノ−低級アルキル；低級アルケニル；低級ア
ルキニル基を表わす；ｎは、2、3、4、及び5の数字を表
わす；Ｘは、酸素；硫黄；NH；CH2又は一重結合を表わ
す；そして、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー
の混合物、ジアステレオマー ラセメイト、ジアステレ
オマー ラセメイトの混合物、及びそのメソ体及び医薬
品とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項２】請求項1の化学式Iの化合物、そこでR1、
R2、R4、R6、及びｎは請求項1の化学式Iで定義された通
りであり、Xは酸素を表わし、そしてR3は、フェニー
ル、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルキレン、低
級アルキル−オキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、
低級アルキル−チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、
及び低級アルカノイル基で置換されたモノ−又はジ−置
換フェニールを表わすそして化学式Iの化合物の医薬品
とし許容可能な塩類。 - 【請求項３】化学式IIの化合物 化学式II 【化２】 その中で、R1、R2、R4、R6、及びｎは請求項1の化学式I
で定義された通りであり、そして化学式IIの化合物の医
薬品とし許容可能な塩類。 - 【請求項４】化学式IIIの化合物 化学式III 【化３】 その中で、R1、R2、R4、及びR6は請求項1の化学式Iで定
義された通りであり、そして化学式IIIの化合物の医薬
品とし許容可能な塩類。 - 【請求項５】化学式IVの化合物 化学式IV 【化４】 その中で、R2、R4、及びR6は請求項1の化学式Iで定義さ
れた通りであり、nは2又は3の数字を表わし、そしてR5
は水素、メチル、又はイソプロピル基を表わし、そして
化学式IVの化合物の医薬品とし許容可能な塩類。 - 【請求項６】請求項5に基づく化合物で、化学式IVのR4
は、低級アルキル、低級アルキロキシ−低級アルキル、
及び低級アルキロキシ−低級アルキロキシ−低級アルキ
ル基を表わし、そして医薬品とし許容可能なそれらの塩
類。 - 【請求項７】請求項5に基づく化合物で、化学式IVのR4
はメチル基を表わし、そして医薬品とし許容可能なそれ
らの塩類。 - 【請求項８】請求項5に基づく化合物で、化学式IVのR4
はサイクロアルキル基を表わし、そして医薬品とし許容
可能なそれらの塩類。 - 【請求項９】請求項5に基づく化合物で、化学式IVのR4
はN-モルホリニル基を表わし、そして医薬品とし許容可
能なそれらの塩類。 - 【請求項１０】請求項5に基づく化合物で、化学式IVのR
4は、フェニール、又は低級アルキル、低級アルキロキ
シ、又はメチレンジオキシ基で置換されたモノ−、ジ
−、又はトリ−置換フェニールを表わし、そして医薬品
とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項１１】化学式Vの化合物 化学式V 【化５】 その中で、R5は請求項5の化学式IVで定義された通りで
あり、R2及びR6は請求項1の化学式Iで定義された通りで
あり、U及びVは窒素を、そしてWは炭素を表わし、そし
て医薬品とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項１２】請求項11の化学式Vに基づく化合物で、
そこでのU及びVは炭素を表わし、Wは窒素を表わし、そ
して医薬品とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項１３】化学式VIに基づく化合物 化学式VI 【化６】 その中で、R1、R2、R3、R4、R6、及びnは上述の化学式I
で定義された通りであり、そして化学式VIの化合物の医
薬品とし許容可能な塩類。 - 【請求項１４】化学式VIIに基づく化合物 化学式VII 【化７】 その中で、R1、R2、R4、R6、及びnは上述の化学式Iで定
義された通りであり、そして化学式VIIの化合物の医薬
品とし許容可能な塩類。 - 【請求項１５】請求項6から14に基づく化合物で、化学
式IVからVIIのR2は低級アルキルを表わし、そして医薬
品とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項１６】請求項6から14に基づく化合物で、化学
式IVからVIIのR2はサイクロアルキルを表わし、そして
医薬品とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項１７】請求項6から14に基づく化合物で、化学
式IVからVIIのR2はフェニール、p-トリル、2-又は3-チ
エニル、2-又は3-ピリジル、5-メチル-2-ピリジルを表
わし、そして医薬品とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項１８】請求項6から14に基づく化合物で、化学
式IVからVIIのR2はナフチル、キノリル、又はビフェニ
ルを表わし、そして医薬品とし許容可能なそれらの塩
類。 - 【請求項１９】請求項1から18までのいずれか一つに基
づく化合物 p-tert.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスル
ホンアミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミ
ジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-(2-プロパンスルホン
アミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4
-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンス
ルホンアミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-
トリメトキシフェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンス
ルホンアミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリ
ジル)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-ベンゼンスルホンア
ミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(4-ピリジル)-4-ピ
リミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-チオフェンスルホン
アミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメト
キシフェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホン
アミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-(1-プロパンスルホン
アミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメ
トキシフェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホ
ンアミド、 p-tert.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-(1-ブタンスルホン
アミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミジニ
ル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-p-トルエンスルホン
アミド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミ
ジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-メタンスルホンアミ
ド)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-メチル-4-ピリミジニ
ル]ピリジン-2-スルホンアミド、 4-tert.-ブチル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエト
キシ)-2-メタンスルホニル-5-(o-メトキシフェノキシ)-
ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-クロロ-5-(o-メトキシフェノキシ)
-2-サイクロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-ス
ルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼン)-スルホニ
ルアミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイ
クロプロピルピリミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホン
アミド、 4-tert.-ブチル-N-[6-(2-(2-プロパン)スルホニルアミ
ノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプ
ロピルピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、 5-イソプロピル-N-[6-(2-(2-チオフェンスルホニル)ア
ミノエトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(モルホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、 5-i-プロピル-N-[6-(2-エタンスルホニルアミノエトキ
シ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロピルピ
リミジン-4-イル]ピリジン-2-スルホンアミド、 5-イソプロピル-N-[6-(2-プロパンスルホニルアミノエ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルフホリ
ノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、 5-メチル-N-[6-(2-(1-プロパンスルホニルアミノ)エト
キシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-4-
ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、 5-イソプロピル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニル
アミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モ
ルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミ
ド、 5-イソプロピル-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、 p-tert.-ブチル-N-[6-(エトキシ-2-(2-チオフェンスル
ホンアミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(2-ピリミ
ジニル)-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-(4-メチルベンゼンス
ルホンアミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-
トリメトキシフェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-
スルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(エトキシ-2-チオフェンスルホン
アミド))-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(3,4,5-トリメ
トキシフェニール)-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホ
ンアミド、 5-イソプロピル-N-[6-(2-(4-メチルベンゼンスルホニル
アミノ)エトキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モ
ルホリノ)-4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミ
ド、 5-イソプロピル-N-[6-(2-(エタンスルホニルアミノ)エ
トキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-(N-モルホリノ)-
4-ピリミジニル]-2-ピリジンスルホンアミド、 4-tert.-ブチル-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プ
ロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジニル-
4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、 4-tert.-ブチル-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミ
ノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-ピリミジ
ニル-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、 4-tert.-ブチル-N-[6-(3-(エタンスルホニルアミノ)プ
ロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロ
ピル-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、 4-tert.-ブチル-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミ
ノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロ
プロピル-4-ピリミジニル]ベンゼンスルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(3-(プロパンスルホニルアミノ)プ
ロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプロ
ピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、 5-i.-プロピル-N-[6-(3-(2-チオフェンスルホニルアミ
ノ)プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロ
プロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミ
ド、 5-i.-プロピル-N-[6-(3-(p-トルエンスルホニルアミノ)
プロポキシ)-5-(o-メトキシフェノキシ)-2-サイクロプ
ロピル-4-ピリミジニル]ピリジン-2-スルホンアミド、 及び医薬品とし許容可能なそれらの塩類。 - 【請求項２０】実施例1−94のいづれかで、最終生成物
として記述された化合物。 - 【請求項２１】エンドセリンの役割と関連する疾患、特
に、高血圧、虚血、血管れん縮、及び狭心症などの循環
器系疾患、そして癌などの増殖性疾患の治療のための、
請求項1から20までのいずれか一つの化合物及び通常の
担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。 - 【請求項２２】エンドセリンの役割と関連する疾患、例
えば偏頭痛、喘息、又は炎症性疾患の治療のための、請
求項1から20までのいずれか一つの化合物及び通常の担
体物質及び補助剤を含む医薬組成物。 - 【請求項２３】請求項1から20までのいずれか一つで請
求された化合物の製造法、その製造法は以下の反応を含
む a）化学式VIIIの化合物を、 化学式VIII 【化８】 その中で、R1、R3、R4、X、及びnは上述の請求項1の化
学式Iで与えられた意味を有し、 R2が上述の請求項1の化学式Iで与えられた意味を持つ、
化学式Cl-SO2-R2の化合物と反応させるか、又は b）化学式IXの化合物を、 化学式IX 【化９】 その中で、R1、R3、R4、及びXは上述の請求項1の化学式
Iで与えられた意味を有し、化学式Xの化合物と反応させ
る 化学式X 【化１０】 その中で、R2、R6、及びnは上述の請求項1の化学式Iで
与えられた意味を有する、 そして、その場合がそうであるように、光学活性を持つ
化合物を、それ自体既知の方法で、純粋ジアステレオマ
ー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー ラ
セメイト、ジアステレオマー ラセメイトの混合物、及
びそのメソ体に分解する、そして要求されるならば、得
られた化学式Iの化合物を医薬品とし許容可能な塩類に
変換する。 - 【請求項２４】エンドセリンの役割と関連する疾患、特
に、高血圧、虚血、血管れん縮、及び狭心症などの循環
器系疾患、癌などの増殖性疾患、偏頭痛、及び炎症性疾
患の治療のために、薬剤として使用する請求項1から20
までのいずれか一つの化合物。 - 【請求項２５】エンドセリンの役割と関連し、ETA及びE
TB両受容体の遮断を必要とする疾患の治療のために、薬
剤として使用する請求項1から20までのいずれか一つの
化合物。 - 【請求項２６】エンドセリンの役割と関連し、ETA受容
体の選択的遮断を必要とする疾患の治療のために、薬剤
として使用する請求項1から20までのいずれか一つの化
合物。 - 【請求項２７】エンドセリンの役割と関連し、ETB受容
体の選択的遮断を必要とする疾患の治療のために、薬剤
として使用する請求項1から20までのいずれか一つの化
合物。 - 【請求項２８】エンドセリンの役割と関連した疾患、特
に、高血圧、虚血、血管れん縮、及び狭心症などの循環
器系疾患、そして癌などの増殖性疾患の治療用医薬組成
物の製造のための活性成分として、請求項1から20まで
のいずれか一つの単一又は複数の化合物の使用。 - 【請求項２９】エンドセリン活性と関連した疾患、例え
ば偏頭痛、喘息、又は炎症性疾患の治療用医薬組成物の
製造のための活性成分として、請求項1から20までのい
ずれか一つの単一又は複数の化合物の使用。 - 【請求項３０】エンドセリンの役割と関連した疾患を治
療するための、活性成分として請求項1から20までのい
ずれか一つで請求された単一又は複数の化合物を含む医
薬組成物の製造法であり、その製造法は、それ自体既知
の方法で、単一又は複数の活性成分を医薬品として許容
可能な賦形剤と混合することを含む。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015078188A (ja) * | 2008-10-09 | 2015-04-23 | アメリカ合衆国 | ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 |
| US9708267B2 (en) | 2010-04-29 | 2017-07-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Activators of human pyruvate kinase |
-
2001
- 2001-07-16 AR ARP010103392A patent/AR032885A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 JP JP2001244254A patent/JP2002138083A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015078188A (ja) * | 2008-10-09 | 2015-04-23 | アメリカ合衆国 | ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 |
| US9707230B2 (en) | 2008-10-09 | 2017-07-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Activators of human pyruvate kinase |
| US9708267B2 (en) | 2010-04-29 | 2017-07-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Activators of human pyruvate kinase |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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