KR100819668B1 - 신규한 피리미딘-설퍼아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 설퍼아마이드 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 공정, 하나 또는 복수의 이런 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 수용체 길항물질로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관한다.

Description

신규한 피리미딘-설퍼아마이드{NOVEL PYRIMIDINE-SULFONAMIDES}
본 발명은 화학식 I의 신규한 피리미딘-설퍼아마이드 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 제조 공정, 한가지이상의 상기 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 엔도텔린 수용체 길항물질로서 이들의 용도에 관한다.
엔도텔린(ET-1, ET-2, ET-3)은 거의 모든 조직에서 만들어지고 활성을 보이는 21개-아미노산 펩티드이다(Yanagisawa M et al.: Nature(1988) 332:411). 엔도텔린은 강력한 혈관수축물질 및 심장, 신장, 내분비와 면역 기능의 중요한 조절물질이다(McMillen MA et al.: J Am Coll Surg(1995) 180:621). 이들은 기관지수축에 관여하고 신경전달물질 방출, 면역 세포의 활성화, 섬유증, 세포 증식, 세포 분화를 조절한다(Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev(1994) 46:328).
포유동물에서 2개의 엔도텔린 수용체(ETA, ETB)가 클론 및 특성화되었다(Arai H et al.: Nature(1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature(1990) 348:732). ETA수용체는 ET-3보다 ET-1과 ET-2에 대하여 좀더 높은 친화성으로 특징지어진다. 이는 혈관 평활근 세포에 다수 존재하고 혈관수축 및 증 식 반응을 조절한다(Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). 대조적으로, ETB 수용체는 3종류의 엔도텔린 이소펩티드에 등가의 친화성을 보유하고 선형의 엔도텔린인 테트라-알라-엔도텔린 및 사라포톡신 S6C에 결합한다(Ogawa Y et al.: BBRC(1991) 178:248). 이 수용체는 혈관 내피세포와 평활근 세포에 위치하고, 또한 폐와 뇌에 특히 풍부하게 존재한다. 내피세포로부터 유래된 ETB 수용체는 산화질소 및/또는 프로스타사이클린의 방출을 통하여 ET-1과 ET-3에 대한 일시적인 혈관확장 반응을 조절하고, 반면 평활근 세포로부터 유래된 ETB 수용체는 혈관수축 작용을 한다(Summer MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). ETA와 ETB 수용체는 구조가 고도로 유사하고 G-단백질 결합된 수용체의 대과에 속한다.
ET-1은 고혈압, 폐 고혈압증, 패혈증, 죽상경화증, 급성 심근 경색, 울혈성 심부전증, 신부전, 편두통, 천식과 같은 몇몇 질환에서 증가된 혈장과 조직 수준의 측면에서 병리생리학적 역할이 제시되었다. 이에 따라, 엔도텔린 수용체 길항물질은 잠재적인 치료요법적 약물로써 광범위하게 연구되고 있다. 엔도텔린 수용체 길항물질은 뇌혈관 연축이후 지주막하 출혈, 심부전, 폐동맥과 전신 고혈압, 신경원성 염증, 신부전, 심근 경색과 같은 다양한 질환에서 전임상적 및/또는 임상적 효능을 보였다.
현재, 엔도텔린 수용체 길항물질은 판매되지 않고 있고, 단지 몇몇 길항물질이 임상 실험 단계에 있다. 하지만, 이들 분자는 많은 단점, 예를 들면 합성의 어려움, 낮은 용해도, 고분자량, 불량한 약동학 또는 안정성 문제(예, 간 효소 증가) 를 보유한다. 게다가, 임상적 결과에 대한 상이한 ETA/ETB 수용체 차단의 기여는 확인되지 않고 있다. 따라서, 생리화학적ㆍ약동학적 특성의 맞춤(tailoring) 및 임의의 임상적 징후에 대한 각 길항물질의 선택성 프로필은 필수적이다. 지금까지, 설퍼아마이드 단위를 보유하는 피리미딘 코어 구조의 엔도텔린 수용체 길항물질은 보고된 바가 없다[2, 3, 5, 6, 8]. 본 출원인은 전술한 특이적인 맞춤이 가능한 하기 구조의 새로운 치환된 피리미딘 군을 발견하고, 이에 더하여 혼성의 ETA-선택적 결합 프로필을 보이는 화합물을 확인하였다.
엔도텔린 수용체에 대한 화학식 I 화합물의 저해 활성은 후술한 실험 과정으로 입증할 수 있다:
화학식 I 화합물의 효능을 평가하기 위하여 다음의 검사를 실시하였다:
1) 사람 ET 수용체를 보유하는 CHO 세포로부터 유래된 막에 대한 엔도텔린 결합의 저해:
1) 사람 ET 수용체를 보유하는 CHO 세포로부터 유래된 막에 대한 엔도텔린 결합의 저해:
경합성 결합 분석을 위하여, 사람 재조합 ETA 또는 ETB 수용체를 발현하는 CHO 세포막을 사용한다. 재조합 CHO 세포로부터 마이크로솜 막을 준비하고, 결합 분석은 선행 문헌(Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210)에서 밝힌 바와 같이 실시한다.
상기 분석은 폴리프로필렌 마이크로역가 평판에서 25 mM MnCl2, 1mM EDTA, 0.5% (w/v) BSA를 함유하는 200 ㎕ 50 mM Tris/HCl 완충액, pH 7.4에서 실시한다. 0.5 ㎍ 단백질을 함유하는 막은 8 pM [125]ET-1(4000 cpm) 및 점진적으로 농도가 증가하는 표지되지 않은 길항물질과 함께 20℃에서 2시간동안 배양한다. 최대와 최소 결합은 100 nM ET-1을 함유하지 않는 시료 및 이를 함유하는 시료에서 각각 평가한다. 2시간후, 막은 GF/C 필터를 보유하는 필터플레이트(Unifilterplate, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 여과한다. 각 웰에 50 ㎕ 신틸레이션 칵테일(MicroScint 20, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)을 첨가하고, 필터 플레이트는 마이크로플레이트 계산기(TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Switzerland)에서 계수한다.
모든 검사 화합물은 용해시키고 희석하며 DMSO에 첨가한다. 분석은 결합을 현저하게 방해하지 않는 것으로 확인된 2.5% DMSO의 존재하에 실시한다. IC50은 ET-1의 특이적인 결합을 50% 저해하는 길항물질 농도로 계산한다. 기준 화합물에서, 다음의 IC50 값이 확인되었다: ETA 세포에서 ET-1에 대하여 0.075 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 118 nM(n=8); ETB 세포에서 ET-1에 대하여 0.067 nM(n=8), ET-3 세포에 대하여 0.092 nM(n=3).
화학식 I 화합물에서 얻은 IC50 값은 표 1에 제시한다.
표 1:
실험 화합물 IC50[nM] ETA ETB
실시예 1 721 8429
실시예 2 2190 8743
실시예 3 1384 744
실시예 4 96 680
실시예 5 28 1280
실시예 6 286 7240
실시예 7 1237 9467
실시예 8 1160 >10000
실시예 9 3629 >10000
실시예 10 2866 193
실시예 12 59 >10000
실시예 14 5.6 1033
실시예 15 18.5 2161
실시예 16 45 8452
실시예 18 8.5 3333
실시예 19 25 3414
실시예 20 4.9 1723
실시예 21 7 1001
실시예 22 12 434
실시예 23 3.6 1585
실시예 24 2.2 2496
실시예 26 54 >10000
실시예 29 13.5 4230
실시예 32 3.5 864
실시예 33 3.7 609
실시예 34 23 3267
실시예 37 16 822
실시예 38 14.5 290
실시예 39 32.7 524
실시예 41 3.2 41,6
실시예 42 3.5 146
실시예 43 6.8 214
실시예 48 1.46 46.6
실시예 49 0.82 25.4
실시예 50 0.87 7.5
실시예 51 13.4 306
실시예 55 5.2 80
실시예 56 6.9 164
실시예 57 4.9 35.8
실시예 59 5.6 124
실시예 60 3.4 232
실시예 61 1.6 200
실시예 66 11 487
실시예 71 23.6 63.5
실시예 73 1.9 567
실시예 74 1.8 164
실시예 75 14 895
실시예 80 10 >1000
실시예 81 3.6 274
실시예 84 37 574
실시예 88 16 1251
실시예 89 19 621
실시예 90 7.4 433
실시예 91 2.5 79
실시예 96 6.3 585
실시예 97 1.55 92
실시예 98 2.1 159
실시예 100 0.76 283
실시예 101 1.24 335
실시예 102 0.46 65
실시예 104 0.88 601
실시예 105 0.69 203
실시예 107 0.25 96
실시예 108 0.28 56
실시예 109 1.94 >1000
실시예 110 2.3 >1000
실시예 111 12.3 3750
실시예 112 0.52 257
실시예 113 4.26 581
실시예 114 8.3 >1000
실시예 115 2.2 >1000
실시예 116 1.3 567
실시예 117 0.45 518
실시예 118 0.34 611
실시예 119 4.2 >1000
실시예 123 2.9 124
실시예 124 7.3 102
실시예 127 7.3 87
실시예 130 3.7 347
실시예 131 3.2 233
실시예 133 1.7 212
실시예 134 2.4 187
실시예 137 2.7 173
실시예 138 0.9 40
실시예 142 2.6 108
실시예 143 3.1 35
실시예 145 1.64 >1000
실시예 146 5 514
실시예 147 1.2 408
실시예 149 15 1315
실시예 151 0.77 57
실시예 152 1.1 79
실시예 155 5.8 173
실시예 156 18 409
실시예 157 42.2 954
실시예 158 10 80
실시예 160 11 3221
실시예 161 6.2 >1000
실시예 163 0.44 80
실시예 164 1 81
실시예 166 1 3
실시예 167 5.2 6.4
실시예 168 2.7 1.6
실시예 170 1.7 42
실시예 171 11 61
실시예 172 3 16
실시예 174 3.7 93
실시예 175 22 62
실시예 176 2.5 22
실시예 181 14.3 224
실시예 182 29 1867
실시예 184 29.5 3777
실시예 187 9.8 532
실시예 188 11 290

실시예 193 3.6 >1000
실시예 194 9.5 >1000
실시예 196 4.4 >1000
실시예 197 1.16 418
실시예 198 38.4 667
실시예 199 12 205
실시예 200 23 310
실시예 201 133 682
실시예 202 9.6 351
실시예 204 390 1047
실시예 205 135 623
실시예 206 1.03 209
실시예 207 17 >1000
실시예 208 17 342
실시예 209 733 >1000
실시예 210 23 936
실시예 211 290 722
실시예 212 3.1 >1000
실시예 213 1.32 347
실시예 214 0.76 241

2) 분리된 쥐 대동맥 판륜(aortic ring)(ET A 수용체)과 쥐 기관 연골윤(tracheal ring)(ET B 수용체)에서 엔도텔린-유도된 수축의 저해
엔도텔린 길항물질의 기능적 저해 효능은 쥐 대동맥 판륜(ETA 수용체)에서 엔도텔린-1에 의해 유도된 수축 및 쥐 기관 연골윤(ETB 수용체)에서 사라포톡신 S6c에 의해 유도된 수축에 대한 이들의 저해로 평가한다. 성체 윌스터 쥐는 마취시키고 채혈한다. 흉부 대동맥 또는 기관지는 절제하고 절개하며 3-5 mm 고리로 절단한다. 내피/외피는 내막 표면을 부드럽게 문질러 제거한다. 각 고리는 37℃로 유지되고 95% O2와 5% CO2로 포기된 Krebs-Henseleit 용액(mM 단위; Nacl 115, KCl 4.7, MgSO4 1.2, KH2PO4 1.5, NaHCO3 25, CaCl2 2.5, 글루코스 10)으로 채워진 10 ㎖ 분리된 장기(organ) 용액기에 부유시킨다. 고리는 힘 변환기(force transducer)에 연결하고, 등장성 압력(isometric tension)을 기록한다(EMKA Technologies SA, Paris, France). 고리는 3g(대동맥) 또는 2g(기관지)의 안정장력(resting tension)으로 잡아당긴다. 검사 화합물 또는 이의 담체와 함께 10분간 배양한 이후, 누적 용량의 ET-1(대동맥) 또는 사라포톡신 S6c(기관지)를 첨가한다. 검사 화합물의 기능적 저해 효능은 농도 비율, 다시 말하면 상이한 농도의 검사 화합물에 의해 유도된 EC50의 우향화(shift of the right)를 계산하여 평가한다. EC50은 반-극대 수축을 달성하는데 필요한 엔도텔린의 농도이다. PA2는 EC50 값에서 2배 이동을 유도하는 길항물질 농도의 네거티브 로그이다.
화학식 I 화합물로 수득되는 PA2 값은 표 2에 제시한다.
표 2:
실험 화합물 pA2 값 ETA ETB
실시예 5 6.65
실시예 14 8.4 5.63
실시예 18 8.15 <5
실시예 20 7.21
실시예 32 8.75
실시예 37 7.83
실시예 41 8.37
실시예 51 6.55
실시예 100 8.44
실시예 102 8.40 6.76
실시예 119 7.38
실시예 133 7.72
실시예 161 6.29
실시예 203 7.69 5.84

엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인해, 전술한 화합물은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압증이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 위와 십이지장 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
이런 화합물은 경구, 직장, 장관외(예, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내, 경피 또는 설하) 투여하거나, 또는 안과제형이나 에어로졸로 투여할 수 있다. 적용의 예는 캡슐, 정제, 경구 투여된 현탁액이나 용액, 좌약, 주사약, 점안액(eve-drop), 연고 또는 에어로졸/연무기(neublizer)이다.
적절한 적용은 정맥내, 근육내 또는 경구 투여 및 점안액이다. 용량은 특정 활성 성분, 환자의 연령과 요구사항 및 적용 방법에 의존한다. 일반적으로, 일일 체중 ㎏당 0.1 - 50 ㎎ 용량이 처방된다. 화합물을 함유하는 제형은 불활성 또는 약동학적 활성 부형제를 포함할 수 있다. 가령, 정제 또는 과립은 다수의 결합제, 충진 부형제, 운반체 물질 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 피리미딘-설퍼아마이드, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입 체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한다.
Figure 112003021281360-pct00001
여기서,
R1은 아릴; 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴-저급 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬-저급 알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-저급 알킬; 저급 알킬; 수소이거나, 또는 R6과 결합하여 헤테로사이클릴- 또는 사이클로알킬-고리를 형성하고;
R2는 -CH3; -(CH2)n-Y-Ra; -(CH2)m-C≡C-(CH2 )p-Z-Ra; -(CH2)k-C(Rb)=CRcRd; -CH2-테트라하이드로퓨란-2-일이며;
R3은 아릴; 헤테로아릴이고;
R4는 수소; 트리플루오르메틸; 저급 알킬; 저급 알킬-아미노; 저급 알킬옥시; 저급 알킬옥시-저급 알킬옥시; 하이드록시-저급 알콕시; 저급 알킬-설피닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬티오-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알킬-옥시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-옥시-저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬-아미노; 저급 알킬-아미노-저급 알킬; 아미노; 이중-저급 알킬-아미노; [N-(하이드록시-저급 알킬)-N-(저급 알킬)]-아미노; 아릴; 아릴-아미노; 아릴-저급 알킬-아미노; 아릴-티오; 아릴-저급 알킬-티오; 아릴옥시; 아릴-저급 알킬-옥시; 아릴-저급 알킬; 아릴-설피닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-옥시; 헤테로아릴-저급 알킬-옥시; 헤테로아릴-아미노; 헤테로아릴-저급 알킬-아미노; 헤테로아릴-티오; 헤테로아릴-저급 알킬-티오; 헤테로아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-설피닐; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-저급 알킬-옥시; 헤테로사이클릴-옥시; 헤테로사이클릴-아미노; 헤테로사이클릴-저급 알킬-아미노; 헤테로사이클릴-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬-티오; 헤테로사이클릴-저급 알킬; 헤테로사이클릴-설피닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-옥시; 사이클로알킬-저급 알킬-옥시; 사이클로알킬-아미노; 사이클로알킬-저급 알킬-아미노; 사이클로알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬-티오; 사이클로알킬-저급 알킬; 사이클로알킬-설피닐이며;
R6은 수소; 저급 알킬이거나, 또는 R1과 결합하여 헤테로사이클릴- 또는 사이클로알킬-고리를 형성하고;
X는 산소; 황; NH; -CH2- 또는 단일결합이며;
Y는 -O-; -NH-; -NH-SO2-; -NH-SO2-NH-; O-CO-; -CO-O-; -O-CO-NH-; -NH-CO-O-; NH-CO-NH-이고;
Z는 산소 또는 단일결합이며;
k는 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
m은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 정수 0, 1, 2 또는 3이고, p가 정수 0이면 Z는 산소가 아니며;
Ra는 아릴; 헤테로아릴; 저급 알킬; 사이클로알킬; 수소이고;
Rb와 Rc는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
Rd는 수소; 저급 알킬; 아릴; 헤테로아릴이다.
달리 명시하지 않는 경우에 화학식 I 화합물의 정의에서 저급은 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄와 분지쇄 작용기를 의미한다. 저급 알킬과 저급 알콕시 작용기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시이다. 저급 알킬렌디옥시-작용기는 바람직하게는 메틸렌-디옥시, 에틸렌-디옥시 작용기이다. 저급 알카노일-작용기의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일이다. 저급 알케닐렌은 예를 들어 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌을 의미한다. 저급 알케닐과 저급 알키닐은 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸-프로페닐 및 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 2-메틸-펜티닐 등과 같은 작용기를 의미한다. 저급 알케닐옥시는 알릴옥시, 비닐옥시, 프로페닐옥시 등을 의미한다. 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸인데, 이들은 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 작용기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이한 한 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 보유하는 포화된 또는 불포화된(방향족 아님) 4각형, 5각형, 6각형 또는 7각형 고리를 의미하는데, 이들 고리는 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환될 수 있고, 여기에는 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐 및 전술한 치환체를 보유하는 이런 고리의 치환된 유도체가 포함된다. 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 보유하는 6각형 방향족 고리, 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 벤조-융합된 6각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 또는 황 원자를 보유하는 벤조-융합된 5각형 방향족 고리, 1개의 산소와 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 1개의 황과 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 2개의 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 3개의 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체 또는 테트라졸릴 고리를 의미한다; 예를 들면, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸릴 또는 2-옥소-1,2,3,5-옥사티아디아졸릴인데, 여기서 이런 고리는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아미노, 아미노-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 트리플루오르메톡시, 트리플루오르메틸, 카르복실, 카르복사미딜, 티오아미딜, 아미디닐, 저급 알콕시-카르보닐, 시아노, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬-옥시-저급 알킬 또는 다른 헤테로아릴-이나 헤테로사이클릴-고리로 치환될 수 있다. 아릴은 페닐이나 나프틸 고리와 같은 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 치환되지 않은 또는 단일-, 이중- 혹은 삼중-치환된 방향족 고리를 의미하는데, 이들은 아릴, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐-저급 알킬-옥시, 저급 알케닐렌, 페닐 고리와 5각형이나 6각형 고리를 형성하는 저급 알킬렌옥시 또는 저급 알킬렌디옥시, 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알케닐, 하이드록시-저급 알킬-저급 알키닐, 저급 알킬옥시-저급 알킬, 저급 알킬옥시-저급 알킬옥시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 사이클로알킬, 하이드록시-사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 치환될 수 있다.
제약학적으로 수용가능한 염에는 하이드로할로겐산(예, 염산 또는 브롬산); 황산, 인산, 질산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 메틸설폰산, p-톨루올설폰산 등과 같은 유기산과 무기산과의 염 또는 화학식 I 화합물이 산성인 경 우에 알칼리 또는 토류 알칼리 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염이 포함된다.
화학식 I 화합물은 하나 또는 복수의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 메소 형태(meso-form)로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 형태가 모두 포함된다. 혼합물은 당분야에 공지된 방법, 다시 말하면 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, HPLC, 결정화 등으로 분리할 수 있다.
엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인하여, 화학식 I의 전술한 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이들의 염은 엔도텔린에 기인하는 혈관 수축의 증가, 증식 또는 염증과 관련된 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이런 질환의 예는 고혈압, 관상동맥 질환, 심부전증, 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증상, 문맥 고혈압, 폐 고혈압증이다. 이들은 죽상경화증, 풍선이나 스텐트 혈관재생술(angioplasty)이후 재협착증, 염증, 위와 십이지장 궤양, 암, 전립성 비대증, 발기 장애, 청력 상실, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 그램 네거티브 패혈증, 쇼크, 겸상적혈구 백혈병, 사구체신염, 녹내장, 당뇨 합병증의 치료와 예방, 혈관이나 심장 수술 또는 장기 이식후의 합병증, 사이클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 및 엔도텔린과 관련된 것으로 알려진 다른 질환의 치료 또는 예방에도 사용할 수 있다.
이들 조성물은 장관 또는 경구 형태(예, 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 에멀 젼, 용액 또는 현탁액); 비강 형태(예, 스프레이) 또는 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들 화합물은 근육내, 장관외 또는 정맥내 형태, 예를 들면 주사 용액 형태로 투여할 수 있다.
이들 제약학적 조성물은 락토오즈, 옥수수 또는 이의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이들의 염과 혼합된 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유할 수도 있다.
젤라틴 캡슐에서 식물 오일, 왁스, 지방, 지질 또는 반-지질 폴리올 등을 사용할 수 있다. 용액과 시럽의 제조에서 예로써 물, 폴리올, 사카로즈, 글루코오스 등을 사용한다. 주사가능물질은 물, 폴리올, 알코올, 글리세린, 식물 오일, 레시틴, 리포좀 등을 사용하여 제조한다. 좌약은 천연 또는 수소처리된 오일, 왁스, 지방산(지방), 액체 또는 반-액체 폴리올 등으로 제조한다.
이런 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
화학식 I 화합물은 하나 또는 복수의 다른 치료요법적으로 유용한 물질, 예를 들면 펜톨라민, 페녹시벤즈아민, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 카르테올롤 등과 같은 α-와 β-차단제; 하이드랄라진, 미녹시딜, 디아족시드, 플로세퀴난 등과 같은 혈관확장제; 딜티아젬, 니카르디핀, 니모디핀, 베라파밀, 니페디핀 등과 같은 칼슘-길항물질; 실라자프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등과 같은 ACE-저해물질; 피나시딜 등과 같은 칼륨 활성물질; 리소르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 등과 같은 안지오텐신 II 수용체 길항물질; 하이드로클로로티아자이드, 클로로티아자이드, 아세톨아마이드, 부메타나이드, 푸로세마이드, 메톨라존, 클로로탈리돈 등과 같은 이뇨제; 메틸도파, 클로니딘, 구아나벤즈, 레세르핀 등과 같은 교감신경차단제; 고혈압이나 임의의 심장 질환을 치료하는데 사용되는 다른 치료약물과 병용할 수도 있다.
용량은 광범위하게 변할 수 있지만 특정 상황에 맞추어 조절해야 한다. 일반적으로, 일일 경구 형태로 대략 70 ㎏ 체중의 성인에게 제공되는 용량은 대략 3 ㎎ 내지 3 g, 바람직하게는 대략 10 ㎎ 내지 1g, 특히 바람직하게는 5 ㎎ 내지 300 ㎎이다. 이런 용량은 일일 동중량의 1 내지 3회 분량으로 투여한다. 통상적으로, 어린이는 체중과 연령에 맞게 좀더 적은 분량을 복용한다.
바람직한 화합물은 R3이 페닐 또는 저급 알킬옥시, 특히 메톡시로 치환된 단일-치환된 페닐이고 X가 산소인 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
바람직한 두 번째 화합물은 R3이 페닐 또는 저급 알콕시, 특히 메톡시로 치환된 단일-치환된 페닐이고 X가 산소이며 R2가 -(CH2)n-Y-Ra인 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부 분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
바람직한 세 번째 화합물은 R3이 페닐 또는 저급 알콕시, 특히 메톡시로 치환된 단일-치환된 페닐이고 X가 산소이며 R2가 -(CH2)2-O-Ra(R a = 헤테로아릴)인 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
Figure 112003021281360-pct00002
여기서, R1, R2, R3, R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
Figure 112003021281360-pct00003
여기서, R1, R2, R4는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, A는 수소, 메틸, 에틸, 염소, 브롬, 불소, 트리플루오르메틸 또는 메톡시이다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅳ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
Figure 112003021281360-pct00004
여기서, R1, R4, n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고 A는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 동일하며 R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬이다.
또 다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅴ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
Figure 112003021281360-pct00005
여기서, R1은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고 A는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 동일하며 R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬이다.
화학식 Ⅴ 화합물 군중에서 특히 바람직한 화합물은 R5가 헤테로아릴인 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
피리딘-2-일-카르밤산-2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(벤질설팜산 아미도)-[2,2']비피리미디닐-4-일옥시]-에틸 에스테르;
피리딘-2-일-카르밤산-2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-벤질설팜산 아미 도)-[2,2']비피리미디닐-4-일옥시]-에틸 에스테르;
벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
사이클로프로필메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
퓨란-2-일-메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
사이클로프로필설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
퓨란-2-일-메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
사이클로프로필메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
사이클로프로필메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-(5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
사이클로프로필메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5- p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드;
벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-2-피리딘-4-일-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드;
벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아마이드;
에틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
에틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
에틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드.
좀더 바람직한 화합물은 다음과 같다:
벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-브로모-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
2-피리딜메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
2-티에닐메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드.
가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
벤질설팜산-[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-브로모-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
에틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
제약학적으로 수용가능한 이들의 염.
다른 적절한 화합물은 하기에 제시한다:
Figure 112003021281360-pct00006
Figure 112003021281360-pct00007
Figure 112003021281360-pct00008
Figure 112003021281360-pct00009
Figure 112003021281360-pct00010
본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 후술한 반응의 일반적 순서에 따라 제조할 수 있다. 간단 명료하게 하기 위하여 화학식 I 화합물을 결과하는 가능한 합성방법의 일부만 기술한다. 꺽음 괄호[]에 제시된 참고 문헌은 본 단락의 마지막에 제시한다.
가능성 A:
Figure 112003021281360-pct00011
여기서, G1은 반응 잔기, 바람직하게는 클로로 원자이고, 다른 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
R2―OH 화학식 2
여기서, 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I의 소요 화합물은 화학식 1 화합물과 화학식 2 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
가능성 B:
Figure 112003021281360-pct00012
여기서, 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
G2―R5 화학식 4
여기서, G2는 반응 잔기, 바람직하게는 할로겐 원자이고, R5는 상기 화학식 IV에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 I 화합물은 화학식 3 화합물 또는 이의 염과 화학식 4 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
가능성 C:
Figure 112003021281360-pct00013
여기서, G3은 저급 알킬설포닐 작용기, 페닐설포닐 작용기 또는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
R4'―H 화학식 6
여기서, R4는 다음과 같다:
Figure 112003021281360-pct00014
화학식 I의 화합물은 화학식 5 화합물 또는 이의 염과 화학식 6 화합물 또는 이의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
가능성 A 내지 C와 관련하여 [5]를 참고한다.
반응식 Ⅰ: 실시예 3과 5의 개략적으로 예시된 합성과정:
Figure 112003021281360-pct00015
a) NaoMe, MeOH, 이후 NH4Cl; b) K2CO3, 아세톤, rflx; c) NaOMe, MeOH; d) POCl3, N,N-디메틸아닐린, 70-130℃; e) 8, DMSO; f) Na, 에틸렌글리콜, 80-100℃; g) 11, THF, NaH, rt-70℃.
반응식 I에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 합성 과정은 실시예 3과 5의 합성의 설명으로 제시한다. 본원에 제시된 다른 실시예는 치환체와 반응 조건을 조정한 동일한 합성 경로로 제조할 수 있다. []에 제시된 참고문헌은 단락의 끝에 기재한다. 아미딘(2)은 메탄올에서 적절한 니트릴(1)을 소디움 메틸레이트와 반응시키고, 이후 염화암모늄을 첨가하는 표준 방법[1]을 적용하여 합성한다. 2-치환된 말론산 에스테르(3)는 아세톤 및 염기인 탄산칼륨에서 디메틸클로로말로네이트(5)와 적절한 알코올(4)을 반응시키는 공지된 과정[2]에 따라 준비한다. 화합물(3)은 메탄올에 녹이고 소디움 메틸레이트를 첨가하며 대략 30분동안 교반하고, 이후 아미딘 유도체(2)를 첨가한다. 실온에서 추가로 8시간동안 교반한다. 산성 반응 종결이후, 4,6-디하이드록시피리미딘(6)은 70 내지 90% 수율로 분리할 수 있다[2]. 화합물(6) 또는 이의 호변이성체는 상승된 온도(60-120℃)에서 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 인 옥시클로라이드를 이용하여 40 내지 75% 수율로 디클로로 유도체(7)로 전환시킨다[3]. 디클로라이드(7)는 실온 또는 40 내지 60℃, DMSO에서 과량의 적절한 설퍼아마이드 칼륨염(8)[반응식 3에서 밝힌 바와 같이 만듦]과 반응시키고 에틸아세테이트/디에틸에테르로부터 재결정화 또는 에틸아세테이트/헵탄의 실리카겔을 통한 크로마토그래피이후 70 내지 90% 수율로 모노클로로-피리미딘(9)을 얻는다. 이후, 피리미딘 유도체(9)는 80-110℃에서 포타슘 tert.-부틸레이트, 수산화나트륨 또는 나트륨과 같은 염기의 존재하에 에틸렌 글리콜(또는 1-ω-디올, 또는 모노 알코올)과 4 내지 16시간동안 반응시켜 50 내지 70% 수율로 첫 번째 산물인 화합물(10)을 얻고, 이는 실온 또는 50-70℃에서 THF/DMF ~5/1하에 2-클로로-5-브로모피리미딘(11)(또는 다른 적합한 피리미딘 또는 피리딘 유도체)과 반응시켜 50-80% 수율로 화합물(12)로 전화시킬 수 있다.
반응식 Ⅱ: 실시예 47, 48, 50, 51, 53의 개략적으로 예시된 합성과정:
Figure 112003021281360-pct00016
a) NaOMe, MeOH, rflx; b) 프로파르길산 알코올, NaH, THF, rflx; c) 에틸렌 글리콜, KOtBu, 110℃; d) NaH, THF, 이후 5-브로모-2-클로로피리미딘, 70℃; e) 피리미딘-2-카르보닐 아자이드, CHCl3, 70℃, 2h, 이후 실시예 47, 70℃, 16h.
실험에 대한 추가적인 설명은 [1], [2], [3], [5], [6], [9]를 참조한다.
반응식 Ⅲ: 설퍼아마이드-성분의 준비 [10], [11], [12], [13], [14], [15], [19] 및 치환된 피리미딘의 준비 [16], [17]:
Figure 112003021281360-pct00017
실험에 대한 추가적인 설명은 [1], [2], [3], [5], [6]을 참조한다.
반응식 Ⅳ: X가 단일결합인 화학식 I 화합물의 합성을 위한 전구물질의 준비[5],[18]:
Figure 112003021281360-pct00018
반응식 Ⅳ에서 기호는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
[1] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519-524.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228. R. A. Nugent, D.R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793-3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku).
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459(F. Hoffmann-LaRoche).
[7] Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235.
[8] EP 0 882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd).
[9] a) R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509-513. b) G. Weiss, G. Schulze; Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40-51. c) J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41,4028-4029. d) R. P. Dickinson, K. N. Dack, C. J. Long, J. Steele; J. Med. Chem., 1997, 40, 3442-3452. e) E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994-2002.
[10] E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994
[11] G. Weiss, G. Schulze; Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40
[12] R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509
[13] J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41,4028
[14] R. E. Olson, T. M. Sielecki, et al.; J. Med. Chem., 1999, 42, 1178
[15] R. P. Dickinson, K. N. Dack, et al.; J. Med. Chem., 1997, 40, 3442
[16] D. G. Crosby, R. V. Berhold; J. Org. Chem., 1960; 25, 1916
[17] Bayer AG(Maurer, F.; Hammann, I.; Behrenz, W.); US-4,233,294 1980.
[18] E. D. Morgan; Tetrahedron, 1967, 23, 1735.
[19] M.J. Tozer, I. M. Buck et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3103. G. Dewynter et al.; Tetrahedron, 1993, 49, 65.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하지만 이의 범위를 한정하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 표시한다.
약어 리스트:
EtOAc 에틸 아세테이트
CyHex: 사이클로헥산
Hex 헥산
DMSO 디메틸설폭사이드
THF 테트라하이드로퓨란
MCPBA m-클로로과벤조산
DMF: 디메틸포름아마이드
DCM: 디클로로메탄
HV 높은 진공 상태
rt: 실온
tR: 머무름 시간
min: 분
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,5-5)
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
rflx 환류
다음의 화합물은 전술한 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ에 도시된 과정에 따라 준비한다. 모든 화합물은 1H-NMR(300 MHz)과 13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 제시한다; 다양성: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, m=다중항), LC-MS(Waters Micromass; Alliance 2790 HT와 ESI-프로브가 구비된 ZMD-플랫폼; 칼럼: 2x30 mm, Gromsil ODS4, 3 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 0-100% 아세토니트릴, 6분, 0.05% 포름산, 유속: 0.45 ㎖/분; tR은 분(min.)으로 제시한다), TLC(Merck TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254) 및 일부 경우에 융점으로 특성화한다.
참고 실시예(전구물질의 합성)
참고 실시예 1:
Figure 112003021281360-pct00019
a) 4-시아노피리딘(10.62 g)은 메탄올(40 ㎖)에 녹인 나트륨(0.23 g) 용액에 실온에서 첨가한다. 교반은 6시간동안 지속하고 암모늄클로라이드(5.9g)를 첨가하 고 교반은 추가로 10시간동안 지속한다. 이후, 디에틸에테르(120 ㎖)를 첨가하고, 침전물은 30분동안 여과하고 디에틸에테르(20 ㎖)로 세척한다. 산물은 높은 진공하에 건조시킨다. 염화수소산 4-아미디노-피리딘(14.95 g)을 백색 분말로 얻는다.
b) 2-메톡시-페놀(quaiacol)(48 ㎖)은 아세톤(480 ㎖)에 녹인 탄산칼륨(70.8 g)의 교반 현탁액에 서서히 첨가하고, 이후 45℃로 가열한다. 그 다음, 아세톤(50 ㎖)에 녹인 디메틸클로로말로네이트(63.2 ㎖)를 20분내에 첨가한다. 반응 혼합물은 16시간동안 환류로 가열한다. 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물에 넣고 DCM으로 추출한다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 증발시킨다. 오일 산물은 tert-부틸-메틸-에테르로부터 결정화시킨다. 디메틸-(o-메톡시페녹시)말로네이트(86 g)를 얻는다.
c) 메탄올(100 ㎖)에 녹인 소디움 메틸레이트(9.7 g)의 교반 용액에 메탄올(50 ㎖)에 녹인 디메틸-(o-메톡시페녹시)말로네이트(21.7 g) 용액을 15분내에 첨가하고 30분동안 교반하며, 이후 염화수소산 4-아미디노-피리딘(15.0 g)을 첨가하고 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 진공하에 농축시킨다. 고체 잔류물은 에테르와 함께 교반한다. 생성 분말은 여과하고 물(300 ㎖)에 녹인다. 아세트산을 첨가한다(pH=4). 침전된 산물은 여과하고 물로 세척하며 50℃에서 진공하에 건조시킨다. 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-(4-피리딜)-피리미딘(20.1 g)(또는 호변이성 5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-테트라하이드로피리미딘-4,6-디온)을 백색 분말로 얻는다.
d) 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-(4-피리딜)-피리미딘(10 g), N- 디이소프로필에틸아민(11.2 g), 테트라에틸암모늄클로라이드(11 g), 인 펜타클로라이드(13.8 g)는 인 옥시클로라이드(25 ㎖)에 녹이고 환류로 3시간동안 가열한다. 혼합물은 진공하에 증발시키고 톨루엔을 첨가하며 한번 더 증발시킨다. 잔류물은 DCM에 넣고 물/얼음에 붓는다. 층은 분리하고, 유기층은 물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키며 증발시킨다. 아세톤으로부터 재결정화이후, 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(6.52 g)을 얻는다.
e) DMF(9 ㎖)에 녹인 4-i-프로필-페닐 설팜산 아마이드(642 ㎎: 참고 실시예 17) 용액에 수산화나트륨(250 ㎎)을 첨가한다. 혼합물은 45℃로 30분동안 데운다. 이후, 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(1.044 g)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 60시간동안 교반한다. 산성 반응 종결 및 Hex/EtOAc=2/5의 실리카겔에서 크로마토그래피이후, 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(0.42 g)를 분리할 수 있다.
참고 실시예 2:
Figure 112003021281360-pct00020
a) 4,6-디하이드록시-5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-피리미딘[또는 이의 호변이성체 5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-테트라하이드로피리미딘-4,6-디온]은 2-아미디노-피리미딘과 디메틸-(o-메톡시페녹시)말로네이트로부터 EP 0 526 708 A1에 개시된 바와 같이 준비한다.
b) 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-피리미딘은 4,6-디하이드록시-5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-피리미딘(또는 이의 호변이성체 5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-테트라하이드로-피리미딘-4,6-디온)으로부터 EP 0 526 708 A1에 개시된 바와 같이 준비한다.
참고 실시예 3:
Figure 112003021281360-pct00021
a) 건조 메탄올(80 ㎖)에 녹인 디메틸-(o-메톡시페녹시)말로네이트(10 g) 용액은 0℃로 냉각한다. 소디움 메틸레이트(6.71 g)를 조금씩 첨가한다. 현탁액에 염화수소산 아세트아미딘(2.84 g)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 디에틸 에테르(100 ㎖)에 현탁시킨다. 고체는 여과하고 디에틸 에테르(100 ㎖)로 세척하며 물(50 ㎖)에 녹인다. pH는 빙초산(25 ㎖)을 첨가하여 4로 조정한다. 생성된 백색 침전물은 여과하고 물로 세척하며 건조시켜 백색 분말로 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-메틸-피리미딘(5.17 g)(또는 호변이성체)을 얻는다.
b) POCl3(150 ㎖)에 녹인 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-메틸-피리미딘(10.9 g) 용액은 50℃에서 72시간동안 교반한다. 과량의 POCl3은 증발시키고, 톨루엔을 첨가하여 잔류 POCl3을 동시 증발시킨다. 최종적으로, 얼음/물 혼합물을 잔류물에 조심스럽게 첨가하고, pH는 3N 수산화나트륨 용액으로 8로 조정한다. 혼합물은 물(300 ㎖)로 희석하고 DCM(500 ㎖)으로 추출한다. 유기층은 분리하고 물(300 ㎖)로 세척하며 Na2SO4에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물은 DCM에서 한번 더 녹이고 실리카겔을 통하여 여과하며 DCM으로 용출한다. 용매는 진공하에 제거한다. 생성 잔류물은 건조시켜 베이지색 분말로 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-메틸-피리미딘(8.7 g)을 수득한다.
참고 실시예 4:
Figure 112003021281360-pct00022
a) 메탄올(250 ㎖)에 녹인 디메틸-(o-메톡시페녹시)말로네이트(32.75 g) 용액은 0℃로 냉각한다. 소디움 메틸레이트(20.0 g)를 조금씩 첨가하고, 첨가 완결 직후에 혼합물은 실온에서 6시간동안 교반한다. 이후, 브롬화수소산 모르폴리노포름아미딘(25.0 g)을 첨가하고 72시간동안 교반한다. 베이지색 현탁액의 용매는 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르(150 ㎖)로 2회 세척한다. 남아있는 분말은 물(200 ㎖)에 녹인다. 아세트산(50 ㎖)으로 pH를 4로 조정한 직후, 침전물이 생성된다. 침전물은 수거하고 물로 세척하며 높은 진공하에 건조시켜 약간 베이지색 분말로 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-(N-모르폴리노)-피리미딘(17.01 g)(또는 호변이성체)을 얻는다.
b) 0℃에서 POCl3(50 ㎖)은 Hunig 염기(27.5 ㎖)에 조심스럽게 첨가한다. 혼합물에 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-(N-모르폴리노)-피리미딘(17 g)을 조금씩 첨가한다. 생성된 혼합물은 130℃에서 하룻밤동안 교반한다. 과량의 시약은 증발시키고 잔류 POCl3은 톨루엔으로 동시 증발시켜 제거한다. 흑색 잔류물은 DCM(50 ㎖)과 물/얼음 혼합물(50 ㎖)로 처리한다. 15분동안 교반한 이후, 혼합물은 물(400 ㎖)과 DCM(400 ㎖)으로 희석한다. 유기층은 분리하고 물(300 ㎖)로 세척한다. 수층은 DCM(400 ㎖)으로 추출한다. 모아진 DCM 층은 Na2SO4에서 건조시키고, 용매는 대략 100 ㎖의 부피까지 제거한다. 남아있는 용액은 실리카겔(50 g)에서 여과하고 DCM으로 용출한다. 여과액은 증발시킨다. 생성된 잔류물은 디에틸 에테르(50 ㎖)에 현탁시킨다. 고체는 여과하고 건조시켜 백색 결정성 분말로 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(N-모르폴리노)-피리미딘(13.85 g)을 수득한다.
참고 실시예 5:
Figure 112003021281360-pct00023
5 ℃에서 소디움 메틸레이트(12.7 g)는 메탄올(450 ㎖)에 녹인 디메틸-(o-메톡시페녹시)말로네이트(18.9 g) 용액에 조금씩 첨가한다. 첨가의 완결직후, 실온에서 30분동안 교반하고 염화수소산 포름아미딘(6 g)을 첨가한다. 혼합물은 실온 에서 72시간동안 교반한다. 최종적으로, 용매는 감압하에 제거하고, 남아있는 잔류물은 디에틸 에테르에서 현탁시킨다. 고체 산물은 여과하고 물(100 ㎖)에 녹인다. 용액은 conc. 염산으로 산성화시킨다. 백색 침전물이 생성된다. 침전물은 수거하고 물로 세척하며 건조시켜 백색 분말로 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-피리미딘(15.1 g)(또는 호변이성체)을 얻는다.
b) POCl3(90 ㎖)에 녹인 5-(o-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-피리미딘(7.5 g) 용액에 N,N-디메틸아닐린(24 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 160℃로 가열하고 2.5시간동안 교반한다. 과량의 POCl3은 감압하에 증류시킨다. 잔류 POCl3은 톨루엔으로 동시 증발시킨다. 남아있는 오일은 물:얼음 혼합물로 처리한다. 혼합물은 1N 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 희석된 수성 염산으로 2회 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 남아있는 고체는 메탄올로 세척하고 건조시킨다. 여기서 연한 황색 분말로 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-피리미딘(4.75 g)을 수득한다.
참고 실시예 6:
Figure 112003021281360-pct00024
a) 메탄올(200 ㎖)에 녹인 소디움 메틸레이트(6.8 g) 용액은 0℃로 냉각시킨다. 메탄올(50 ㎖)에 녹인 디에틸 2-(p-톨릴)-말로네이트(10.3 g) 용액을 천천히 첨가한다. 첨가의 완결직후, 용액은 실온으로 데우고 염화수소산 4-아미디노-피리딘(7.57 g)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반한다. 최종적으로, 용매는 감압하에 제거하고, 남아있는 잔류물은 2M 염산에 녹인다. 용액은 디에틸 에테르로 추출하고, 이후 10M 수산화나트륨 용액으로 pH 5로 조정한다. 침전물이 생성된다. 침전물은 수거하고 냉수로 세척하며 높은 진공하에 60℃에서 건조시킨다. 여기서 오렌지색 결정으로 4,6-디하이드록시-2-(4-피리딜)-5-(p-톨릴)-피리미딘(8.77 g)(또는 호변이성체)을 얻는다.
b) 4,6-디하이드록시-2-(4-피리딜)-5-(p-톨릴)-피리미딘(8.0 g)과 POCl3(100 ㎖)의 혼합물에 디에틸아민(25 ㎖)을 실온에서 첨가한다. 혼합물은 60℃에서 16시간동안 교반한다. 과량의 POCl3은 감압하에 증류시킨다. 남아있는 오일은 DCM(300 ㎖)에 녹이고 물(300 ㎖)로 처리한다. 수층은 분리하고 DCM으로 3회 추출한다. 모아진 유기층은 물과 식염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 생성된 잔류물은 이소프로판올에 현탁시킨다. 고체 산물은 수거하고 이소프로판올과 디에틸 에테르로 세척하며 건조시켜 백색 결정성 분말로 4,6-디클로로-2-(4-피리딜)-5-(p-톨릴)-피리미딘(7.2 g)을 수득한다.
참고 실시예 7:
Figure 112003021281360-pct00025
a) 메탄올(50 ㎖)에 녹인 디에틸-2-(p-톨릴)-말로네이트(14.2 g) 용액은 메탄올(300 ㎖)에 녹인 소디움 메틸레이트(9.4 g) 용액에 0℃에서 천천히 첨가한다. 첨가의 완결직후, 반응 혼합물은 데우고 염화수소산 포름아미딘(5.4 g)을 첨가한다. 혼합물은 16시간동안 실온에서 교반한다. 용매는 감압하에 제거하고, 남아있는 잔류물은 2N 염산(150 ㎖)으로 처리한다. 현탁액은 0.5 시간동안 교반한다. 0-5℃에서, pH는 10N 수산화나트륨 용액으로 4로 조심스럽게 조정한다. 침전물은 수거하고 냉수, 이소프로판올, 디에틸 에테르로 세척하며 65℃에서 높은 진공하에 건조시켜 백색 분말로 4,6-디하이드록시-5-(p-톨릴)-피리미딘(11.2 g)(또는 호변이성체)을 얻는다.
b) N,N-디메틸아닐린(10 ㎖)은 4,6-디하이드록시-5-(p-톨릴)-피리미딘(5.1 g)과 POCl3(75 ㎖)의 혼합물에 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물은 70℃에서 16시간동안 교반한다. 과량의 POCl3은 증류하고, 남아있는 오일은 얼음:물 혼합물로 처리하고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 모아진 유기층은 1N 수성 염산과 식염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 남아있는 갈색 오일은 이소프로판올로부터 결정화시킨다. 연한 황색 결정은 수거하고 차가운 이소프로판올로 세척하며 높은 진공하에 건조시켜 4,6-디클로로-5-(p-톨릴)-피리미딘(4.1 g)을 수득한다.
참고 실시예 8:
Figure 112003021281360-pct00026
a) 메탄올(200 ㎖)에 녹인 나트륨(5.17 g) 용액에 디메틸-(2-메톡시페녹시)말로네이트(21.1 g)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 30분동안 교반한다. 이 슬러리에, 염화수소산 사이클로프로필아미딘(12.0 g)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 22시간동안 교반한다. 최종적으로, 용매는 진공하에 제거한다. 남아있는 잔류물은 디에틸 에테르(250 ㎖)에 현탁시킨다. 디에틸 에테르는 따라내고, 남아있는 고체는 물(250 ㎖)에 녹인다. 용액은 25% 수성 염산으로 산성화시킨다. 생성된 침전물은 수거하고 물로 세척하며 높은 진공하에 60℃에서 건조시켜 무색 분말로 5-(2-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-사이클로프로필-피리미딘(19.26 g)을 수득한다. LC-MS: tR = 2.74 min, [M+1]+ = 275.24, [M-1]- = 273.29.
b) POCl3(87 ㎖)에 녹인 5-(2-메톡시페녹시)-4,6-디하이드록시-2-사이클로프로필-피리미딘(8.22 g)의 현탁액에 N,N-디메틸아닐린(12 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 투명해지고 130℃에서 3.5시간동안 교반한다. 과량의 POCl3은 진공하에 제거하고, 남아있는 POCl3은 톨루엔으로 동시 증발시킨다. 남아있는 시럽은 얼음-물 혼합물에 넣고, 생성된 용액은 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기층은 모으고 1N 수 성 염산으로 1회, 물로 2회 세척하며 활성화된 목탄으로 처리하고 MgSO4에서 건조시키며 증발시킨다. 잔류물은 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 베이지색 분말로 4,6-디클로로-2-사이클로프로필-5-(2-메톡시페녹시)-피리미딘(6.64 g)을 수득한다. LC-MS: tR = 5.36 min, [M+1]+ = 311.19.
참고 실시예 9:
참고 실시예 1 내지 8 및 참고문헌 [2],[3],[5],[6],[8]에서 밝힌 과정에 따라, 다음의 4,6-디클로로피리미딘 전구물질을 수득한다.
Figure 112003021281360-pct00027
참고 실시예 10:
Figure 112003021281360-pct00028
DMF(3 ㎖)에 녹인 4-t-부틸-페닐 설팜산 아마이드(228 ㎎, 참고실시예 18) 용액에 수산화나트륨(42 ㎎)을 첨가한다. 이후, 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(305 ㎎)과 Hunig 염기(0.17 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물은 60℃에서 5시간동안 교반한다. 산성 반응 완결 및 결정화이후, 4-t-부틸-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(0.15 g)를 분리할 수 있다. LC-MS: tR = 5.54 min(LC); [M+H]+ = 540.44(ES+).
참고 실시예 11:
Figure 112003021281360-pct00029
참고실시예 1e)에서 밝힌 과정에 따라, 5-메틸-피리딘-2-설팜산 아마이드(252 ㎎, 참고실시예 20)는 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리 딜)-피리미딘(410 ㎎, 참고실시예 1d)과 반응시켜 5-메틸-피리딘-2-설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(100 ㎎)를 수득한다. tR = 4.02 min(LC); [M+H]+ = 499.33(ES+).
참고 실시예 12:
Figure 112003021281360-pct00030
참고실시예 1e)에서 밝힌 과정에 따라, 피리딘-2-설팜산 아마이드(60 ㎎, 참고실시예 21)는 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(100 ㎎, 참고실시예 1d))과 반응시켜 피리딘-2-설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(100 ㎎)를 수득한다. tR = 3.83 min(LC); [M-H]+ = 483.33(ES-).
참고 실시예 13:
Figure 112003021281360-pct00031
참고실시예에서 밝힌 과정에 따라, 에틸-설팜산 아마이드(40 ㎎, 참고실시예 22)는 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(100 ㎎, 참고실시예 1d))과 반응시켜 피리딘-2-설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(70 ㎎)를 수득한다. tR = 4.40 min(LC); [M-H]+ = 434.28(ES-).
참고 실시예 14:
Figure 112003021281360-pct00032
DMSO(35 ㎖)에 녹인 4,6-디클로로-5-p-톨릴-피리미딘(참고실시예 7)(2.0 g)에 디-이소프로필-에틸-아민(1.46 ㎖)을 첨가하고, 후속으로 4-메틸-페닐 설팜산 아마이드 칼륨염(2.78 g)[용매의 증발이후 참고실시예 19에서 밝힌 산물 및 메탄올에 녹인 포타슘 tert.-부틸레이트로부터 제조됨]을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 48시간동안 교반하고, 이후 물(500 ㎖)에 넣고 디에틸 에테르(250 ㎖)를 첨가하며, 용액은 30분동안 교반한다. 층은 분리하고, 수층은 아세트산(2.0 ㎖)으로 산성화시키고 0℃로 1시간동안 냉각한다. 침전된 산물은 여과하고 물과 디에틸 에테르로 세척하며 건조시켜 4-메틸-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(p-톨릴)-4-피리미디닐]-아마이드(2.02 g)를 수득한다. tR = 5.00 min(LC); [M+H]+ = 389.11(ES+).
참고 실시예 15:
Figure 112003021281360-pct00033
DMSO(14 ㎖)에 녹인 4,6-디클로로-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘(참고실시예 9)(2.59 g)에 디-이소프로필-에틸-아민(1.8 ㎖)을 첨가하고, 후속으로 벤질 설팜산 아마이드 칼륨염(2.25 g)[용매의 증발이후 참고실시예 22에서 밝힌 산물 및 메탄올에 녹인 포타슘 tert.-부틸레이트로부터 제조됨]을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반하고, 이후 물(300 ㎖)에 넣고 디에틸 에테르(120 ㎖)를 첨가하며, 용액은 30분동안 교반한다. 층은 분리하고, 수층은 고형 구연산으로 산성화시키고(pH=3) 0℃로 1시간동안 냉각한다. 침전된 산물은 여과하고 물로 세척하며 메탄올로부터 재결정화시켜 벤질 설팜산-[6-클로로-5-(p-클로로-페닐)-4-피리미디닐]-아마이드(1.8 g)를 수득한다. tR = 4.94 min(LC); [M+H]+ = 410.90(ES+).
참고 실시예 16:
참고 실시예 15에서 밝힌 과정에 따라, 다음의 화합물을 만들 수 있다.
Figure 112003021281360-pct00034
Figure 112003021281360-pct00035
Figure 112003021281360-pct00036
Figure 112003021281360-pct00037
Figure 112003021281360-pct00038
Figure 112003021281360-pct00039
Figure 112003021281360-pct00040
설팜산 아마이드의 합성:
설파모일클로라이드(NH2-SO2-Cl)는 참고문헌 [11]과 [12]에 제시된 과정에 따라 수득한다.
참고 실시예 17:
Figure 112003021281360-pct00041
다른 깔때기를 통하여 벤젠에 녹인 설파모일클로라이드 용액(0.09 mol/70 ㎖)에 4-i-프로필 아닐린(25.6 ㎖)을 0℃에서 첨가한다. 현탁액은 벤젠(80 ㎖)으로 희석하고 20분동안 교반한다. NaOHaq(36 ㎖; 5N)을 첨가하고, 현탁액은 철저하게 교반한다. EtOAc(500 ㎖)를 첨가하고, 얼음 냉각하에 pH 6까지 conc. 염산을 첨가한다. 물을 분리하고, EtOAc를 증발시킨다. 갈색 잔류물은 헥산과 함께 2회 교반하고, 이후 수산화나트륨 용액(5N)을 첨가한다. 혼합물은 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 수층은 0℃로 냉각시키고, pH는 conc. 염산을 첨가하여 2로 조정한다. 침전된 산물은 여과하고 냉수로 세척한다. 높은 진공 건조이후 4-이소프로필-페닐-설팜산 아마이드(3.47 g)를 수득한다.
참고 실시예 18:
Figure 112003021281360-pct00042
참고실시예 17에서 밝힌 과정에 따라, 4-tert.-부틸-페닐-설팜산 아마이드를 수득한다.
참고 실시예 19:
Figure 112003021281360-pct00043
참고실시예 17에서 밝힌 과정에 따라, 4-메틸-페닐-설팜산 아마이드를 수득한다.
참고 실시예 20:
Figure 112003021281360-pct00044
THF(30 ㎖)에 녹인 2-아미노-5-메틸-피리딘(3.24 g) 용액에 수산화나트륨(1.2 g; 60% 분산/미네랄 오일)을 첨가한다. 혼합물은 45℃로 30분동안 가열한다. 10℃로 냉각한 이후, 디에틸에테르에 녹인 설파모일클로라이드 용액(0.0445 mol/62.5 ㎖)을 30분내에 첨가하고, 후속으로 실온에서 30분동안 교반하고 용매를 증발시킨다. 잔류물에 수산화나트륨 용액(5N, 15 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 톨루엔으로 수회 추출한다. 수층은 0℃로 냉각시키고, pH는 conc. 염산을 첨가하여 7로 조정한다. 산물은 결정화시키고 여과하여 5-메틸-피리딘-2-설팜산 아마이드(1.1 g)를 수득한다.
참고 실시예 21:
Figure 112003021281360-pct00045
참고실시예 20에서 밝힌 과정에 따라, 피리딘-2-설팜산 아마이드를 수득한다.
이에 더하여, 사이클로알킬-, 아릴- 또는 헤테로아릴-설팜산 아마이드(도 1)는 참고실시예 17(사이클로알킬과 아릴 유도체의 경우), 참고실시예 21(헤테로아릴 유도체의 경우) 또는 참고실시예 22(사이클로알킬 유도체의 경우)에서 밝힌 과정에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112003021281360-pct00046
참고 실시예 22:[19]
Figure 112003021281360-pct00047
a) 클로로설포닐이소시아네이트(14.14 g)는 DCM(50 ㎖)에 녹이고 0℃로 냉각한다. DCM(50 ㎖)에 녹인 tert.-부탄올(9.6 ㎖) 용액을 30분내에 첨가한다. 교반은 실온에서 추가로 30분동안 지속한다.
b) a)에서 만들어진 용액은 1시간내에 DCM(200 ㎖)에 녹인 벤질아민(10.7 g)과 트리에틸아민(15.32 ㎖)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 교반은 실온에서 10시간동안 지속한다. 혼합물은 진공하에 농축하고 EtOAc(500 ㎖)에 넣고 물(40 ㎖, 2회)과 식염수(30 ㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키며 진공하에 한번 더 농축한다. 정제되지 않은 산물은 EtOAc로부터 결정화시키고 HV에서 건조시켜 ZP1(13.68 g)을 얻는다. ZP1은 디옥산(20 ㎖)에 녹이고 디옥산에 녹인 120 ㎖ 4M HCl을 1시간내에 실온에서 첨가한다. 교반은 8시간동안 지속하고, 이후 용매의 완전한 증발 및 HV에서 건조로 벤절설퍼아마이드(9.47 g)를 수득한다.
이에 더하여, -HN-CH2-아릴/-HN-CH2-헤테로아릴/-HN-CH2-알킬/-HN-CH2 -사이클로알킬/-HN-CH2-헤테로사이클릴 및 다른 설팜산 아마이드(도 2)는 참고실시예 22에서 밝힌 과정에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112003021281360-pct00048
실시예 1:
Figure 112003021281360-pct00049
메탄올(1 ㎖)과 THF(2 ㎖)의 혼합물에 수산화나트륨(100 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)을 첨가하고, 이후 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(100 ㎎, 참고실시예 1e))를 첨가한다. DMF(0.5 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물은 80℃로 20시간동안 가열한다. 용매는 증발시키고, 물(14 ㎖)과 10% 구연산 용액은 pH가 3이 될 때까지 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하여 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-메톡시-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(100 ㎎)를 수득한다. tR = 5.08 min, (LC); [M+H]+ = 522.45(ES+).
실시예 2:
Figure 112003021281360-pct00050
알릴 알코올(1 ㎖)과 THF(2 ㎖)의 혼합물에 수산화나트륨(100 ㎎, 60% 분산/ 미네랄 오일)을 첨가하고, 이후 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(100 ㎎, 참고실시예 1e))를 첨가한다. DMF(0.5 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물은 80℃로 20시간동안 가열한다. 용매는 증발시키고, 물(14 ㎖)과 10% 구연산 용액은 pH가 3이 될 때까지 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 EtOAc/Hex=3:2의 실리카겔을 통한 크로마토그래피로 정제하여 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-알릴옥시-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(10 ㎎)를 수득한다. tR = 5.36 min, (LC); [M+H]+ = 548.46(ES+).
실시예 3:
Figure 112003021281360-pct00051
수산화나트륨(17 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)은 에틸렌글리콜(1.2 ㎖)에 첨가하고, 이후 디메톡시에탄(0.5 ㎖)을 첨가한다. 교반은 30분동안 지속하고, 이후 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(45 ㎎, 참고실시예 1e))를 첨가하고, 반응 혼합물은 80℃로 48시간동안 가열한다. 용매는 증발시키고 물(10 ㎖)과 10% 구연산 용액은 pH가 3이 될 때 까지 첨가하며, 이후 EtOAc로 추출한다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고, 용매는 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EtOAc를 함유하는 실리카겔을 통한 크로마토그래피로 정제하여 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(38 ㎎)를 수득한다. tR = 4.56 min, (LC); [M+H]+ = 552.36(ES+).
실시예 4:
Figure 112003021281360-pct00052
4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(60 ㎎, 실시예 3)는 THF(8 ㎖)에 녹이고 수산화나트륨(14 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)을 첨가하며 10분동안 교반한다. 2-클로로-피리미딘(22 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 60℃로 90분동안 가열한다. DMF(0.5 ㎖)를 첨가하고, 용액은 실온에서 48시간동안 교반한다. 용매는 증발시키고 물(12 ㎖)과 10% 구연산 용액은 pH가 3이 될 때까지 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 디에틸 에테르로부터 재결정화로 정제하여 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미 딘-4-일]-아마이드(50 ㎎)를 수득한다. tR = 4.80 min, (LC); [M+H]+ = 630.91(ES+).
실시예 5:
Figure 112003021281360-pct00053
4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(60 ㎎, 실시예 3)는 THF(8 ㎖)에 녹이고 수산화나트륨(14 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)을 첨가하며 10분동안 교반한다. 5-브로모-2-클로로-피리미딘(37 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 60℃로 120분동안 가열한다. DMF(0.5 ㎖)를 첨가하고, 용액은 실온에서 48시간동안 교반한다. 용매는 증발시키고 물(12 ㎖)과 10% 구연산 용액은 pH가 3이 될 때까지 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 EtOAc/Hex=1:1의 실리카겔을 통한 크로마토그래피로 정제하여 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(55.4 ㎎)를 수득한다. tR = 5.30 min, (LC); [M+H]+ = 710.35(ES+).
실시예 6:
Figure 112003021281360-pct00054
4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(50 ㎎, 실시예 3)는 THF(8 ㎖)에 녹이고 수산화나트륨(12 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)을 첨가하며 10분동안 교반한다. 5-트리플루오르메틸-2-클로로-피리미딘(28 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 60℃로 180분동안 가열한다. 용매는 증발시키고 물(12 ㎖)과 10% 구연산 용액은 pH가 3이 될 때까지 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 디에틸 에테르를 이용한 재결정화로 정제하여 4-i-프로필-페닐 설팜산-[6-[2-(5-트리플루오르메틸-피리딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(41 ㎎)를 수득한다. tR = 5.81 min, (LC); [M+H]+ = 697.17(ES+).
실시예 7:
Figure 112003021281360-pct00055
a) 4,6-디클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(2.9 g, 참고실시예 1d))은 디옥산(30 ㎖)에 현탁시키고, 암모니아(가스)는 용액이 포화될 때까지 도입한다. 교반은 7일동안 지속하고, 암모니아(가스)로 반응 혼합물의 포화는 매 16시간 내지 20시간마다 반복한다. 용매는 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하며 침전물은 여과한다. HV/50℃에서 건조시킨 이후, 4-아미노-6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(2.7 g)을 얻는다.
b) 4-아미노-6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘(100 ㎎)은 THF(5 ㎖)와 DCM(5 ㎖)에 녹인다. DBU(46 ㎎)와 DMAP(37 ㎎)를 첨가하고, 이후 에틸-설파모일클로라이드(염화수소산 에틸아민과 염화설푸릴로부터 제조됨)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 12시간동안 교반한다. 용매는 증발시킨다. 물과 10% 구연산 용액을 첨가하고, 이후 EtOAc와 DCM으로 추출한다. 모아진 유기층은 황산나 트륨에서 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시킨다. EtOAc/메탄올/암모니아=4:1:0.5의 실리카겔에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제한 이후, 에틸 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(10 ㎎)를 얻는다. tR = 4.31 min, (LC); [M+H]+ = 436.14(ES+).
c) 에틸 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(14 ㎎)는 메탄올(1 ㎖)에 현탁시키고, 이후 메탄올(1 ㎖)에 녹인 포타슘 tert.-부틸레이트(8.5 ㎎) 용액을 첨가한다. 혼합물은 85℃로 18시간동안 가열한다. 용매는 증발시키고 물과 10% 구연산 용액을 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척한다. HV에서 건조시킨 이후, 에틸 설팜산-[6-메톡시-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-피리미딘-4-일]-아마이드(10 ㎎)를 수득한다. tR = 4.25 min, (LC); [M+H]+ = 432.32(ES+).
실시예 8:
Figure 112003021281360-pct00056
수산화나트륨(100 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)은 메탄올(1.2 ㎖)에 녹인다. 5-메틸-피리딘-2-설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(50 ㎎, 참고실시예 11), DMF(0.5 ㎖), THF(1 ㎖)를 첨가하고, 용액은 80℃에서 30시간동안 교반한다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 헥산(3x)으로 세척하고 헥산을 따라낸다. 10% 구연산 용액을 첨가하고, 침전물은 여과하고 물로 세척한다. HV에서 건조시킨 이후, 5-메틸-피리딘-2-설팜산-[6-메톡시-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(37 ㎎)를 수득한다. tR = 3.73 min, (LC); [M+H]+ = 495.38(ES+).
실시예 9:
Figure 112003021281360-pct00057
피리딘-2-설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(15 ㎎, 참고실시예 12)는 THF(1 ㎖)와 DMF(0.2 ㎖)에 현탁시키고 소디움 메틸레이트(40 ㎎)를 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 90분동안 교반하고, 용매는 증발시킨다. 잔류물에 10% 구연산 용액을 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척한다. HV에서 건조시킨 이후, 피리딘-2-설팜산-[6-메톡시-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(7 ㎎)를 수득한다. tR = 3.55 min, (LC); [M-H]+ = 479.41(ES-).
실시예 10:
Figure 112003021281360-pct00058
수산화나트륨(28 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)은 에틸렌글리콜(1.2 ㎖)과 1,2-디메톡시에탄(1 ㎖)에 녹인다. 4-t-부틸-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(o-메톡시페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(75 ㎎, 참고실시예 10)를 첨가하고 80℃에서 90분동안 교반한다. 혼합물은 증발시키고, 10% 구연산 용액을 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척한다. EtOAc를 함유하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여, 4-t-부틸-페닐 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(o-메톡시-페녹시)-2-(4-피리딜)-4-피리미디닐]-아마이드(40 ㎎)를 분리할 수 있다. tR = 4.81 min, (LC); [M+H]+ = 566.35(ES-).
실시예 11:
Figure 112003021281360-pct00059
1,2-디메톡시에탄(15 ㎖)과 에틸렌글리콜(40 ㎖)의 혼합물에 나트륨(298 ㎎)을 조금씩 첨가한다. 혼합물은 나트륨이 완전히 분해될 때까지 교반한다. 이후, DMF(15 ㎖)와 4-메틸-페닐 설팜산-[6-클로로-5-(p-톨릴)-4-피리미디닐]-아마이드(1.0 g, 참고실시예 14)의 순서로 첨가한다. 교반은 100℃에서 4일동안 지속한다. 혼합물은 증발시키고 잔류물에 물(150 ㎖)을 첨가하고, 이후 아세트산(0.1 ㎖)을 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 건조시킨다. 정제되지 않은 산물은 EtOAC/메탄올/수성 암모니아(25%)=4/1/0.5의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-페닐 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(p-톨릴)-4-피리미디닐]-아마이드(500 ㎎)를 수득한다. tR = 4.38(LC); [M+H]+ = 415.19(ES-).
실시예 12:
Figure 112003021281360-pct00060
THF(8 ㎖)에 녹인 4-메틸-페닐 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(p-톨릴)-4-피리미디닐]-아마이드(47 ㎎, 실시예 11)에 수산화나트륨(14.6 ㎎, 60% 분산/미네랄 오일)을 첨가하고 15분동안 교반 하며, 이후 5-브로모-2-클로로-피리미딘(39 ㎎)을 첨가한다. 교반은 50℃에서 2시간, 실온에서 80시간동안 지속한다. 혼합물은 증발시키고, 10% 구연산 용액을 첨가한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 EtOAc/Hex=1/1의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-페닐 설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(p-톨릴)-4-피리미디닐]-아마이드(34 ㎎)를 수득한다. tR = 5.34(LC); [M+H]+ = 573.02(ES+).
실시예 13:
Figure 112003021281360-pct00061
포타슘 tert.-부톡사이드(3.5 g)는 에틸렌글리콜(35 ㎖)에 녹이고 벤질 설팜산-[6-클로로-5-(4-클로로페닐)-4-피리미디닐]-아마이드(1.8 g, 참고실시예 15)를 첨가하며, 혼합물은 102℃로 11시간동안 가열한다. 혼합물은 얼음/물에 넣고 고형 구연산으로 pH 4까지 산성화시킨다. 침전된 산물은 여과하고 물로 세척하며 HV에서 건조시켜 벤질 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-피리미디닐]-아마이드(1.77 g)를 수득한다. tR = 4.36(LC); [M+H]+ = 435.09(ES+).
실시예 14:
Figure 112003021281360-pct00062
벤질 설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(4-클로로페닐)-4-피리미디닐]-아마이드(375 ㎎, 실시예 13)는 THF(30 ㎖)에 녹이고, 이후 수산화나트륨(60% 분산/미네랄 오일)(140 ㎎)을 첨가한다. 혼합물은 30분동안 교반하고, 이후 5-브로모-2-클로로-피리미딘(320 ㎎)을 첨가한다. 교반은 60℃에서 8시간동안 지속한다. 반응 혼합물은 얼음/물에 넣고 고형 구연산으로 산성화시킨다. 침전물은 여과하고 헥산/EtOAc=2/1의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 벤질 설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로페닐)-4-피리미디닐]-아마이드(198 ㎎)를 수득한다. tR = 5.32(LC); [M+H]+ = 592.68(ES+).
실시예 15-202:
상응하는 출발 물질은 실시예 1-14에서 제시한 과정으로 처리하여 표 3-36에 기재된 화합물을 수득한다.
Figure 112003021281360-pct00063
Figure 112003021281360-pct00064
Figure 112003021281360-pct00065
Figure 112003021281360-pct00066
Figure 112003021281360-pct00067
Figure 112003021281360-pct00068
Figure 112003021281360-pct00069
Figure 112003021281360-pct00070
Figure 112003021281360-pct00071
Figure 112003021281360-pct00072
Figure 112003021281360-pct00073
Figure 112003021281360-pct00074
Figure 112003021281360-pct00075
Figure 112003021281360-pct00076
Figure 112003021281360-pct00077
Figure 112003021281360-pct00078
Figure 112003021281360-pct00079
Figure 112003021281360-pct00080
Figure 112003021281360-pct00081
Figure 112003021281360-pct00082
Figure 112003021281360-pct00083
Figure 112003021281360-pct00084
Figure 112003021281360-pct00085
Figure 112003021281360-pct00086
Figure 112003021281360-pct00087
Figure 112003021281360-pct00088
Figure 112003021281360-pct00089
Figure 112003021281360-pct00090
Figure 112003021281360-pct00091
Figure 112003021281360-pct00092
Figure 112003021281360-pct00093
Figure 112003021281360-pct00094
Figure 112003021281360-pct00095
Figure 112003021281360-pct00096

실시예 203-206:
Figure 112003021281360-pct00097
a) [5]에서 밝힌 과정에 따라, 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘의 제조는 2-(2-메톡시-페녹시)-말론산 디메틸 에스테르(20.32 g)로 티오우레아(6.4 g)를 응축시키고, 이후 메틸요오드(5.9 ㎖)와 2-멀캡토-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4,6-디올을 반응시키고 후속으로 인 옥시클로라이드/N,N-디메틸아닐린으로 염소처리(chlorination)하여 달성한다. 수율: 18.6 g; LC-MS: tR = 5.73; [M+H]+ = 318.2.
b) 4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘(1.5 g)은 DMSO(30 ㎖)에 녹이고, 벤질설팜산 아마이드 칼륨염(2.12 g, 참고실시예 22)을 첨가한다. 교반은 18시간동안 지속한다. 반응 혼합물은 물에 넣고 고형 구연산(1.9 g)으로 산성화시키며 0℃로 냉각하고, 침전물은 여과하고 헥산/EtOAc=2/1의 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 벤질설팜산-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아마이드(1.75 g)를 얻는다. LC-MS: tR = 5.27; [M+H]+ = 467.04.
c)벤질설팜산-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아마이드(1.75 g)는 에틸렌글리콜(30 ㎖)에 녹인 포타슘 tert.-부틸레이트(1.87 g) 용액에 첨가하고 100℃에서 40시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 물(120 ㎖)에 넣고 고형 구연산(1.9 g)으로 산성화시키며 0℃로 냉각한다. 침전물은 여과하고 물로 세척하며 HV에서 건조시켜 벤질설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아마이드(실시예 203)를 얻는다. LC-MS: tR = 4.70; [M+H]+ = 493.09.
d)벤질설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아마이드(1.49 g)는 DCM(50 ㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시키며, 이후 DCM(15 ㎖)에 녹인 m-클로로과벤조산(1.65 g; 70%)을 천천히 첨가한다. 교반은 0 ℃에서 30분, 실온에서 1.5시간동안 지속한다. 혼합물은 산물이 침전되기 시작할 때까지 진공하에 농축한다. 산물은 여과하고 EtOAc/헥산=2:1의 실리카겔을 통한 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 벤질설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(실시예 204)(1.4 g)를 얻는다. LC-MS: tR = 4.12; [M+H]+ = 525.09.
e)벤질설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(85 ㎎)는 THF(2 ㎖)에 녹이고, 모르폴린(2 ㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물은 45℃에서 48시간동안 교반하고 물에 넣고 고형 구연산으로 산성화시키고 EtOAc(2x)로 추출한다. 모아진 EtOAc 층은 10% 구연산 용액과 식염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키며 여과하고, 용매는 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 톨루엔/EtOAc=1/1의 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 벤질설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-아마이드(실시에 205)(60 ㎎)를 얻는다. LC-MS: tR = 4.69; [M+H]+ = 532.15.
f) 벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-아마이드(실시예 206)(40 ㎎){LC-MS: tR = 5.63; [M+H]+ = 690.50}는 벤질설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-아마이드(실시에 205)(50 ㎎)로부터 실시예 5, 12, 14에서 밝힌 과정에 따라 수득한다.
실시예 203-206에서 밝힌 과정에 따라, 다음의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112003021281360-pct00098
전술한 과정에 의한 화합물의 제조는 개략적으로 제시된 분자에 국한되지 않는다. 추가적인 변화, 특히 분자의 설퍼아마이드 부분에서 변화는 동일한 과정으로 달성할 수 있다.
실시예 207:
Figure 112003021281360-pct00099
a) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카보니트릴은 WO 96/19459와 WO 00/42035에서 밝힌 바와 같이 만들 수 있다.
b) 4-[4,6-디클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-피리딘-2-카보니트릴(3.2 g)은 DMSO(20 ㎖)에 녹이고 N-에틸디이소프로필아민(1.7 ㎖)과 벤질설팜산 아마이드 칼륨염(3.52 g)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반하고 얼음/물에 넣고 고형 구연산으로 산성화시키며, 침전물은 여과하고 EtOAc로부터 재결정화시켜 벤질설팜산-[6-클로로-2-(2-시아노-피리딘-4-일)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(4.17 g)를 얻는다. LC-MS: tR = 5.55; [M+H]+ = 523.29.
c) 벤질설팜산-[6-클로로-2-(2-시아노-피리딘-4-일)-5-(2-메톡시-페녹시)-피 리미딘-4-일]-아마이드(4.17 g)는 DMF(55 ㎖)에 녹인다. 소디움 아자이드(5.2 g)와 염화암모늄(4.28 g)을 첨가하고, 혼합물은 80℃에서 20시간동안 교반한다. 이후, 혼합물은 물에 넣고 EtOAc로 추출한다. 층은 분리하고, 수층은 아세트산으로 pH ~5로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 2번째 추출로부터 모아진 유기층은 식염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키며 여과하고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EtOAc/MeOH/암모니아=5/1/0.5의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 벤질설팜산-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일]-아마이드(1.67 g)를 얻는다. LC-MS: tR = 5.02; [M+H]+ = 566.36.
d) 실시예 1, 8, 9에서 밝힌 과정에 따라, 벤질설팜산-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일]-아마이드(150 ㎎)(실시예 207)를 수득한다. LC-MS: tR = 4.84; [M+H]+ = 562.29.
실시예 208:
Figure 112003021281360-pct00100
벤질설팜산-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일]-아마이드(1.5 g)는 실시에 207d에서 밝힌 과정에 따라 수득한다. LC-MS: tR = 4.28; [M+H]+ = 592.63.
실시예 209:
Figure 112003021281360-pct00101
벤질설팜산-[6-알릴옥시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일]-아마이드(94 ㎎)는 실시에 207d에서 밝힌 과정에 따라 수득한다. LC-MS: tR = 4.96; [M+H]+ = 588.70.
실시예 210:
Figure 112003021281360-pct00102
벤질설팜산-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-프로프-2-이닐옥시-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-4-일]-피리미딘-4-일]-아마이드(100 ㎎)는 실시에 207d에서 밝힌 과 정에 따라 수득한다. LC-MS: tR = 4.77; [M+H]+ = 486.51.
실시예 211-212:
Figure 112003021281360-pct00103
2-클로로-5-메톡시-페놀은 기존 문헌[M. Julia, J. de Rosnay; Chimie Therapeutique, 1969, 4, p 334-343]에서 밝힌 과정에 따라 준비한다.
a) 2-클로로-5-메톡시-페놀은 참고실시예 1b에서 밝힌 과정에 따라 아세톤과 탄산칼륨에서 클로로 디메틸 말로네이트와 반응시켜 2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-말론산 디메틸 에스테르를 얻는다.
b) 5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4,6-디올은 참고실시예 1c에서 밝힌 과정에 따라 2-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-말론산 디메틸 에스테르와 염화수소산 포름아미딘으로부터 얻는다.
c) 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘은 참고실시예 3b에서 밝힌 과정에 따라 5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4,6-디올로부터 얻는다. LC-MS: tR = 5.18; [M+H]+ = 306.40; 1H-NMR(CDCl3): 8.7ppm(s, 1H); 7.4ppm(d, 1H); 6.6ppm(d, 1H); 6.6ppm(d, 1H); 6.02ppm(s, 1H); 3.86(s, 3H).
d) 벨질설팜산-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(0.7 g)는 참고실시예 15에서 밝힌 과정에 따라 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘(1 g)과 벤질설팜산 아마이드 칼륨염(1.21 g)으로부터 얻는다. LC-MS: tR = 5.13; [M+H]+ = 456.91.
e) 벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드(0.6 g)(실시예 211)는 실시예 3, 10 또는 13에서 밝힌 과정에 따라 벤질설팜산-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(0.697 g)로부터 얻는다. LC-MS: tR = 4.50; [M+H]+ = 481.12.
f) 벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(77 ㎎)(실시예 212)는 실시예 14에서 밝힌 과정에 따라 벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드(120 ㎎)(실시예 211)와 5-브로모-2-클로로피리미딘(100 ㎎)으로부터 수득한다. LC-MS: tR = 5.29; [M+H]+ = 639.04.
실시예 213:
Figure 112003021281360-pct00104
벤질설팜산-[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(138 ㎎)(실시예 213)는 실시예 14에서 밝힌 과정에 따라 벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-4-일]-아마이드(240 ㎎)(실시예 211)와 5-메틸설파닐-2-클로로피리미딘(180 ㎎)으로부터 수득한다. LC-MS: tR = 5.22; [M+H]+ = 606.75.
실시예 214:
Figure 112003021281360-pct00105
벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-메탄설포닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드(47 ㎎)(실시예 214)는 기존 문헌에서 밝힌 과정에 따라 과아세트산(peracetic acid)으로 벤질설팜산-[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드(80 ㎎)(실시예 213)를 산화시켜 수득한다. LC-MS: tR = 4.72; [M-H]+ = 635.05. 실시예 211-214의 제조에서 밝힌 과정에 따라, 다음의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112003021281360-pct00106
전술한 과정에 의한 화합물의 제조는 개략적으로 제시된 분자에 국한되지 않는다. 추가적인 변화, 특히 분자의 핵심 피리미딘 고리의 6번 위치에서 설퍼아마이드 부분 및 측쇄에서 변화는 동일한 과정으로 달성할 수 있다.
실시예 215:
상기 실시예 및 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ와 참고문헌에서 밝힌 방법을 이용하여, 표 a)에 개시된 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112003021281360-pct00107
실시예 216:
상기 실시예 및 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ와 참고문헌에서 밝힌 방법을 이용하여, 표 b)에 개시된 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112003021281360-pct00108

Claims (21)

  1. 화학식 I 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112007080222263-pct00109
    여기서,
    R1은 C1-C4의 알킬로 선택적으로 치환된 페닐; 페닐-알킬, 이때, 페닐기는 할로겐 및 C1-C4의 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 한개 또는 두개가 선택적으로 치환되며, 알킬기는 C1-C4 알킬이며; 벤조디옥솔일; 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 방향족 6원환, 이때 방향족 6원환은 C1-C4의 알킬에 의해 선택적으로 치환되며; 헤테로아릴-알킬, 이때 알킬기는 C1-C4의 알킬이며, 헤티로아릴은 한개 산소 또는 한 개 질소 또는 한 개 황을 포함하는 방향족 5원환, 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 방향족 6원환 및 벤조디옥솔일에서 선택되며; C3-C7의 사이클로알킬; 사이클로알킬-알킬, 이때 사이클로알킬은 C3-C7의 사이클로알킬이며, 알킬은 C1-C4의 알킬이고; C1-C7의 알킬; 수소이거나, 또는 R6과 결합하여, 환에 이미 존재하는 질소원자에 추가하여 질소, 산소 및 황에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 포화 6원환을 형성하고;
    R2는 -CH3; -(CH2)n-Y-Ra; -(CH2)m-C≡C-(CH2)p-Z-Ra; -(CH2)k-C(Rb)=CRcRd; -CH2-테트라하이드로퓨란-2-일이며;
    R3은 할로겐, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알콕시에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 1개 또는 2개가 치환된 페닐이 되며;
    R4는 수소; C1-C4의 알킬티오; 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 방향족 5원환으로 선택적으로 치환된 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 방향족 6원환; 질소, 산소 및 황에서 선택된 한개 또는 2개 헤테로원자를 포함하는 포화 6원환; 또는 C3-C7의 사이클로알킬이며;
    R6은 수소; R1와 결합하여, 환에 이미 존재하는 질소원자에 추가하여 질소, 산소 및 황에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 포화 6원환을 형성하고;
    X는 산소 또는 결합이며;
    Y는 결합, -O-; 또는 -NH-가 되며;
    Z는 결합이며;
    k는 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 정수 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    m은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 정수 0, 1, 2 또는 3이고;
    Ra는 수소; C1-C4 알킬, 페닐; 수소, 트리플로오로메틸, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 선택적으로 치환된 1 내지 4개 질소원자를 포함하는 방향족 6원환; 황과 질소 원자를 포함하는 방향족 5원환이고;
    Rb와 Rc는 독립적으로 수소이며;
    Rd는 수소; C1-C4 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 산소이며, R3은 페닐 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X는 산소이며, R3은 페닐 또는 C1-C4 알콕시로 치환된 단일-치환된 페닐이고, R2는 -(CH2)n-Y-Ra이며, 여기서 n, Y, Ra는 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일한 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X는 산소이며, R3은 페닐 또는 C1-C4 알콕시로 치환된 단일-치환된 페닐이고 R2는 -(CH2)2-O-Ra이며, 여기서 Ra는 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일한 것을 특징으로 하는 화합물,
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅱ
    Figure 112007080222263-pct00110
    여기서, R1, R2, R3, R4는 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 Ⅲ 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅲ
    Figure 112007080222263-pct00111
    여기서, R1, R2, R4는 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, A는 수소, 메틸, 에틸, 염소, 브롬, 불소, 트리플루오르메틸 또는 메톡시이다.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 Ⅳ 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅳ
    Figure 112007080222263-pct00112
    여기서, R1, R4, n은 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고 A는 제 6 항의 화학식 III에서 정의한 바와 동일하며, R5는 수소; C1-C4 알킬; 페닐; 할로겐 트리플로오로메틸, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 방향족 6원환; 또는 황 및 질소 원자를 포함하는 방향족 5원환이다.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅴ 화합물, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체와 메소 형태(meso-form)의 혼합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅴ
    Figure 112007080222263-pct00113
    여기서, R1은 제 1 항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, A는 제 6 항의 화학식 III에서 정의한 바와 동일하며, R5는 수소; C1-C4 알킬; 페닐; 할로겐, 트리플로오로메틸, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 방향족 6원환; 또는 황 및 질소 원자를 포함하는 방향족 5원환이다.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 Ⅴ에서 R5는 할로겐, 트리플로오로메틸, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4개 질소 원자를 포함하는 방향족 6원환; 또는 황 및 질소 원자를 포함하는 방향족 5원환인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    피리딘-2-일-카르밤산-2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(벤질설팜산 아미도)-[2,2']비피리미디닐-4-일옥시]-에틸 에스테르;
    피리딘-2-일-카르밤산-2-[5-(2-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-벤질설팜산 아미도)-[2,2']비피리미디닐-4-일옥시]-에틸 에스테르;
    벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-일-메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2']비피리미디닐-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-일-메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-(5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-2-피리딘-4-일-5-p-톨릴-피리미딘-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-브로모-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-2-일-메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    티오펜-2-일-메틸설팜산-[6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    벤질설팜산-[6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-5-(4-브로모-페닐)-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드; 또는
    제약학적으로 수용가능한 이들의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    피리딘-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-3-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-3-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-3-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-4-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-4-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-4-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-2-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-2-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-2-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-3-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-3-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-3-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-4-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-4-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    피리딘-4-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    4-플루오르벤질설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    4-플루오르벤질설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    4-플루오르벤질설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    4-플루오르벤질설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    4-플루오르벤질설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    4-플루오르벤질설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    티오펜-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    티오펜-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    티오펜-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-일-메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    퓨란-2-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    티오펜-2-일-메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    에틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로필설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로필설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로필설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로필설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로필설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    프로필설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    부틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    부틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    부틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    부틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    부틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    부틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로펜틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로펜틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로펜틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로펜틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로펜틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로펜틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    사이클로프로필메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    N-벤질메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    N-벤질메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    N-벤질메틸설팜산-[5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    N-벤질메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    N-벤질메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드;
    N-벤질메틸설팜산-[5-(4-클로로-페닐)-6-[2-(5-메틸설파닐-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아마이드; 또는
    제약학적으로 수용가능한 이들의 염.
  12. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로 하고, 통상적인 담체와 어쥬번트를 함유하는 고혈압, 허혈, 혈관경렬, 협심증, 암, 편두통, 천식, 고지혈증, 염증성 질환에서 선택되는 질환 치료용 약학 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 질환은 고혈압, 허혈, 혈관경렬, 협심증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 12항에 있어서, 암 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094781B2 (en) * 2000-12-18 2006-08-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
JP2005516005A (ja) 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
KR101063042B1 (ko) * 2002-12-02 2011-09-07 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리미딘-설파마이드 및 엔도텔린 수용체 길항제로서이들의 용도
WO2005095359A1 (en) 2004-03-05 2005-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TW200628467A (en) * 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ES2373685T3 (es) 2005-07-29 2012-02-07 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
CN101296907B (zh) 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
ES2601178T3 (es) 2005-09-01 2017-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3
WO2007025901A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
SI1928409T1 (sl) 2005-09-12 2012-12-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stabilni farmacevtski sestavek, ki obsega pirimidin-sulfamid
AR062501A1 (es) * 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
US20100222347A1 (en) 2007-09-27 2010-09-02 Kowa Company, Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for anemia, comprising tetrahydroquinoline compound as active ingredient
TWI441639B (zh) * 2008-02-20 2014-06-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 用於治療卵巢癌之包含紫杉醇之組合
PT2315587T (pt) * 2008-08-13 2018-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Produto que contém macitentan, composição farmacêutica que o contém e uso de macitentan
WO2010113498A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 興和株式会社 テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
SG178828A1 (en) * 2009-08-10 2012-04-27 Univ Texas Treatment of brain metastases with inhibitors of endothelin receptors in combination with a cytotoxic chemotherapy agent
KR101906146B1 (ko) 2009-08-17 2018-10-10 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 열 충격 단백질 결합 화합물, 조성물, 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP5642892B2 (ja) 2011-02-04 2014-12-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤
JP2016510781A (ja) * 2013-03-15 2016-04-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＲＯＲｃモジュレーターとしてのアリールスルファミド及びスルファミン酸誘導体
AR095727A1 (es) * 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
DE14721256T1 (de) 2013-04-22 2017-03-16 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzungen mit kristallinem macitentan
CN104411691B (zh) * 2013-06-14 2016-05-25 杭州普晒医药科技有限公司 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途
AR096865A1 (es) * 2013-07-12 2016-02-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparación de un intermediario de pirimidina
CN103724281A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN103819411A (zh) * 2014-03-14 2014-05-28 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种马西替坦中间体新的制备方法
SG11201609336PA (en) 2014-05-13 2016-12-29 Sloan Kettering Inst Cancer Hsp70 modulators and methods for making and using the same
WO2016009322A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Sifavitor S.R.L. Amorphous form and new crystalline forms of macitentan
CN104447572A (zh) * 2014-12-15 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种马西替坦的制备方法
WO2016203489A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Megafine Pharma (P) Ltd. Process for the preparation of macitentan and intermediates thereof
ZA201605808B (en) 2015-08-26 2017-08-30 Cipla Ltd Process for preparing an endothelin receptor antagonist
CN105388244B (zh) * 2015-12-10 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦有关物质的高效液相色谱分析方法
CN105461639B (zh) * 2015-12-10 2018-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
WO2017191565A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of macitentan
CN107868055B (zh) * 2016-09-28 2020-02-07 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法
CN106478520B (zh) * 2016-10-11 2018-09-11 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的合成方法
CN106478522A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的制备方法
CN110325186A (zh) 2017-02-27 2019-10-11 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合
WO2018185013A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN107141238A (zh) * 2017-06-16 2017-09-08 吴宁怡 一种马西替坦中间体的制备方法
CN111479808B (zh) * 2017-11-21 2023-02-24 无锡智康弘义生物科技有限公司 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SG11202004862XA (en) 2017-11-30 2020-06-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
CN108653292B (zh) * 2018-07-03 2019-05-24 中国人民解放军总医院 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
CN108997223B (zh) * 2018-08-09 2020-06-30 浙江先锋科技股份有限公司 5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法
CN109232546B (zh) * 2018-09-25 2020-09-04 中国人民解放军总医院 一种嘧啶磺酰胺类衍生物的医药用途
AU2019410727A1 (en) 2018-12-21 2021-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
TW202042818A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
TW202103703A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療門脈肺高血壓之方法
BR112021023328A8 (pt) * 2019-05-22 2023-04-25 Shijiazhuang Sagacity New Drug Dev Co Ltd Forma de cristal de composto de pirimidina sulfonamida e método de preparação para a mesma
WO2021005478A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA Compressed macitentan compositions, methods and uses thereof
IL293271A (en) 2019-11-29 2022-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods for treating pulmonary artery hypertension
TW202317119A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於口服投予之分散錠
EP4154873A1 (en) 2021-09-22 2023-03-29 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. The tablet comprising macitentan
WO2023227490A1 (en) 2022-05-22 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aprocitentan for the treatment of hypertension
WO2023227721A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide
WO2024099953A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combination of macitentan and tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
WO1996019459A1 (en) * 1994-12-20 1996-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel sulfonamides
EP0959072A1 (en) * 1995-05-16 1999-11-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
WO2000042035A1 (en) * 1999-01-18 2000-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801584A1 (de) * 1978-01-14 1979-07-19 Bayer Ag Halogensubstituierte pyrimidin (2)yl-thiono-thiol-phosphor(phosphon)- saeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
US5132373A (en) * 1990-08-13 1992-07-21 General Electric Company Ortho ester-capped polyphenylene ethers and copolymers prepared therefrom
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5324796A (en) * 1992-12-02 1994-06-28 General Electric Company Polyarylene sulfide and epoxy-functionalized siloxane blends
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
US5523204A (en) 1993-12-10 1996-06-04 Becton Dickinson And Company Detection of nucleic acids in cells by strand displacement amplification
EP0882719B1 (en) 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
EP1137642B1 (en) * 1999-09-03 2007-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bis-sulfonamides
IL149529A0 (en) * 1999-12-22 2002-11-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Butyne diol derivatives
WO2001081335A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US7094781B2 (en) * 2000-12-18 2006-08-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
WO1996019459A1 (en) * 1994-12-20 1996-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel sulfonamides
EP0959072A1 (en) * 1995-05-16 1999-11-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
WO2000042035A1 (en) * 1999-01-18 2000-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists

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