CN100432070C - 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用 - Google Patents

新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新颖的磺酰胺类化合物及其作为活性组分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关的方面包括：这些化合物的制备工艺，包含一种或多种符合通式I的化合物的药物组合物，特别是它们作为内皮素受体拮抗剂的应用。

Description

新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
本发明涉及符合通式I的新的嘧啶磺酰胺类化合物及其作为活性组分在制备药物组合物的应用。本发明还涉及相关的方面包括：这些化合物的制备工艺，包含一种或多种符合通式I的化合物的药物组合物，特别是这些药物组合物作为内皮素受体拮抗剂的应用。
内皮素(ET-1，ET-2和ET-3)是一类21-氨基酸多肽类化合物，产生并活跃于几乎所有的组织中(Yanagisawa M et al.；Nature(1988)332：411)。内皮素类化合物是心脏功能、肾功能、内分泌功能和免疫功能的有效血管收缩药和重要介质(McMillen MA et al.；J Am Coll Surg(1995)180：621)。它们参与支气管收缩，调节神经传递素的释放、炎性细胞的活化、纤维变性、细胞增殖、细胞分化等生理过程(Rubanyi GM et al.；Pharmacol Rev(1994)46：328)。
已经克隆了两种内皮素受体并在哺乳动物上实验(ETA，ETB)(Arai Het al.；Nature(1990)348：730；Sakurai T et al.；Nature(1990)348：372)。ETA受体的特征在于对ET-1和ET-2比对ET-3有更高的亲和力。它在血管平滑肌和介质的血管收缩和增殖反应中起主导作用(Ohlstein EHet al.；Drug Dev Res(1993)29：108)。相反地，ETB受体对3种内皮素异多肽类化合物有相同的亲和力，并且可以结合内皮素，4-丙氨酸内皮素和撒腊菌素S6C(Ogawa Y et al.；BBRC(1991)178：248)。这种受体存在于血管内皮和平滑肌中，还特别大量存在于肺和脑中。存在于内皮细胞的血管扩张剂中的ETB受体通过释放一氧化氮和/或环前列腺素来对ET-1和ET-3起反应，而存在于平滑肌细胞的ETB受体是通过血管收缩来产生作用的(Sumner MJ et al.；Brit J Pharmacol(1992)107：858)。ETA和ETB受体在结构上极为相似，都属于G-蛋白质偶合受体的总科。
在多种疾病如高血压、肺动脉高血压、败血症、粥样动脉硬化症、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛和哮喘等观察过程中，通过血浆和组织中ET-1的含量的增加来进行病理和生理过程鉴定，内皮素受体拮抗剂在作为治疗学上有效的药剂被广泛地研究。内皮素受体拮抗剂在治疗各种疾病如脑动脉痉挛伴随蛛网膜下出血、心力衰竭、肺动脉及系统性高血压、神经性炎症、肾衰竭和心肌梗塞等方面已经显示出临床上的和/非临床上的功效。
目前，市场上仅有一种内皮素受体拮抗剂(TracleerTM)，还有几种处于临床试验阶段。然而，这些分子中的一些具有许多缺点，如合成复杂，溶解性差，分子量高，药物动力学不好，或安全问题(如肝酶增加)。而且不同的ETA/ETB受体阻断剂对临床结果的影响还未可知。因而，对每种拮抗剂对于特定临床适应症的理化性能和选择性轮廓的设计是必不可少的。迄今为止，包含磺酰胺单元的具有嘧啶芯结构的内皮素受体拮抗剂还未见有报道[2，3，5，6，8]。我们已发现具有下文所示结构的一类新的取代嘧啶，并且发现能够对它们进行上文所述的特定的设计，另外，我们还已鉴定出呈现混合的和ETA选择性结合轮廓的化合物。
符合通式I的化合物在内皮素受体上的抑制活性可通过下文所述的试验方法来证实：
为了对符合通式I的化合物的潜能和功效进行评价，进行如下试验：
1)对内皮素结合CHO细胞膜运输人类ET受体的抑制的测试方法：
为了调查结合能力，使用了表示人体内ETA或ETB受体的CHO细胞的细胞膜进行研究，制备了重组CHO细胞的微粒体细胞膜，并且用先前描述的方法进行了结合能力的测定(Breu V.，et al，FEBS Lett 1993；334：210)。
化验在聚丙烯微量滴定盘中进行，内含有200微升50毫摩尔/升的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲液，pH值等于7.4，并含有25毫摩尔/升的二氯化锰、1毫摩尔/升的乙二胺四乙酸和0.5％(质量/体积比)BSA(无蛋白酶牛血清白蛋白)。将含有0.5微克蛋白质的细胞膜和8pM[125I]的ET-1(4000cpm)的溶液在20℃孵化2小时，并且增加未标定的抗体的浓度。在不含和含有100纳摩尔/升的ET-1的情况下，分别测定最大和最小的结合力。2小时后，细胞膜用含有GF/C过滤器的滤盘过滤(所使用的唯一的过滤盘购于Canberra Packard S.A.苏黎士，瑞士)。并加入50微升的闪烁鸡尾酒溶液(MicroScint 20，Canberra PackardS.A.苏黎士，瑞士)，滤盘用一个微盘计数器(TopCount，CanberraPackard S.A.苏黎士，瑞士)计数。
所有被测试的化合物加入二甲亚砜溶解并稀释，化验在含有2.5％的二甲亚砜(DMSO)的条件下进行，已经鉴定二甲亚砜对结合力的测量没有明显的干扰作用。IC50被用作为具有50％抑制ET-1结合作用的浓度。对于参照物，用以下的方法测量：IC50值：ETA细胞：对于ET-1，其浓度为0.075纳摩尔/升(n＝8)，对于ET-3，其浓度为118纳摩尔/升(n＝8)；ETB细胞：对于ET-1，其浓度为0.067纳摩尔/升(n＝8)，对于ET-3，其浓度为0.092纳摩尔/升(n＝3)。
所得到的分子式I所示的化合物的IC50的值见表1。
表1：
化合物例   IC<sub>50</sub>[nM ]ET<sub>A</sub>    ET<sub>B</sub>
  例1   721    8429
  例2   2190   8743
  例3   1384   744
  例4   96     680
  例5   28     1280
  例6   286    7240
  例7   1237   9467
  例8   1160   ＞10000
  例9   3629   ＞10000
  例10   2866   193
  例12   59     ＞10000
  例14   5.6    1033
  例15   18.5   2161
  例16   45     8452
  例18   8.5    3333
  例19   25     3414
  例20   4.9    1723
  例21   7      1001
  例22   12     434
  例23   3.6    1585
  例24   2.2    2496
  例26   54     ＞10000
  例29   13.5   4230
  例32   3.5    864
  例33   3.7    609
  例34   23     3267
  例37   16     822
  例38   14.5   290
  例39   32.7   524
  例41   3.2    41.6
  例42   3.5    146
  例43   6.8    214
  例48   1.46   46.6
  例49   0.82   25.4
  例50   0.87   7.5
  例51   13.4   306
  例55   5.2    80
  例56   6.9    164
  例57   4.9    35.8
  例59   5.6    124
  例60   3.4    232
  例61   1.6    200
  例66   11     487
  例71   23.6   635
  例73   1.9    567
  例74   1.8    164
  例75   14     895
  例80   10     ＞1000
  例81   3.6    274
  例84   37     574
  例88   16     1251
  例89   19     621
  例90   7.4    433
  例91   2.5    79
  例96   6.3    585
  例97   1.55   92
  例98   2.1    159
  例100   0.76   283
  例101   1.24   335
  例102   0.46   65
  例104   0.88   601
  例105   0.69   203
  例107   0.25   96
  例108   0.28   56
  例109   1.94   ＞1000
  例110   2.3    ＞1000
  例111   12.3   3750
  例112   0.52   257
  例113   4.26   581
  例114   8.3    ＞1000
  例115   2.2    ＞1000
  例116   1.3    567
  例117   0.45   518
  例118   0.34   611
  例119   4.2    ＞1000
  例123   2.9    124
  例124   7.3    102
  例127   7.3    87
  例130   3.7   347
  例131   3.2   233
  例133   1.7   212
  例134   2.4   187
  例137   2.7   173
  例138   0.9   40
  例142   2.6   108
  例143   3.1   35
  例145   1.64  ＞1000
  例146   5     514
  例147   1.2   408
  例149   15    1315
  例151   0.77  57
  例152   1.1   79
  例155   5.8   173
  例156   18    409
  例157   42.2  954
  例158   10    80
  例160   11    3221
  例161   6.2   ＞1000
  例163   0.44  80
  例164   1     81
  例166   1     3
  例167   5.2   6.4
  例168   2.7   1.6
  例170   1.7   42
  例171   11    61
  例172   3     16
  例174   3.7   93
  例175   22    62
  例176   2.5   22
  例181   14.3  224
  例182   29    1867
  例184   29.5  3777
  例187   9.8   532
  例188   11    290
  例193   3.6   ＞1000
  例194   9.5   ＞1000
  例196   4.4   ＞1000
  例197   1.16  418
  例198   38.4  667
  例199   12    205
  例200   23    310
  例201   133   682
  例202   9.6   351
  例204   390   1047
  例205   135   623
  例206   1.03  209
  例207   17    ＞1000
  例208   17    342
  例209   733   ＞1000
  例210   23    936
  例211   290   722
  例212   3.1   ＞1000
  例213   1.32  347
  例214   0.76  241
2)对分离出的老鼠主动脉环(ETA受体)和老鼠气管环(ETB受体)中的内皮素诱导的收缩作用的抑制作用的测试方法：
内皮素抗体的功能化抑制效力，是通过它们对于由老鼠主动脉环(ETA受体)中的ET-1诱导的收缩作用的抑制能力，和对于由老鼠气管环(ETB受体)中的撒腊菌素S6c诱导的收缩作用的抑制能力进行测试而评价的。成年大白鼠被麻醉后放血，胸部的大动脉或气管被切除、分割开形成3-5毫米的环。通过轻轻地摩擦内膜表面来除去内皮细胞/上皮细胞。每个脉管环悬泡在10毫升装有Krebs-Henseleit溶液(单位：毫摩尔/升；氯化钠：115，氯化钾：4.7，硫酸镁：1.2，磷酸二氢钾：1.5，碳酸氢钠：25，氯化钙：2.5，葡萄糖：10)的隔离池中，保持37℃并充入95％的氧气和5％的二氧化碳气体。脉管环连接到一个力传感器上并记录恒长度拉伸力(EMKA Technologies SA，巴黎，法国)。测量脉管环拉伸到静止的3克(对于动脉管)或2克(对于气管)的拉伸力。在与待测化合物以及它们的载体一起孵化10分钟后，加入渐增剂量的ET-1(对于动脉管)或撒腊菌素S6c(对于气管)，通过计算浓度比值，也即是通过计量不同浓度的待测化合物诱导EC50向右侧的漂移，来评价待测化合物的功能化抑制效力。EC50是达到收缩的半峰值所需的内皮素的浓度，pA2是诱导EC50值二次折叠移动的抗体浓度的负对数值。
所得到的分子式I所示的化合物的pA2值见表2。
表2：
  化合物例   pA<sub>2</sub>值ET<sub>A</sub>    ET<sub>B</sub>
  例5   6.65
  例14   8.4   5.63
  例18   8.15  ＜5
  例20   7.21
  例32   8.75
  例37   7.83
  例41   8.37
  例51   6.55
  例100   8.44
  例102   8.40  6.76
  例119   7.38
  例133   7.72
  例161   6.29
  例203   7.69  5.84
由于它们具有抑制内皮素结合的能力，所述的化合物可以用来治疗由内皮素增加引起的与血管收缩、细胞增殖、炎症相关的疾病。关于这类疾病的例子有高血压、肺动脉高血压、冠心病、心力衰竭、肾和心肌萎缩、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷纳氏症候群、门静脉高压症、等等。它们也可以用于治疗动脉硬化症，气球或扩张血管成形术后再狭窄的预防、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺增生、勃起功能障碍、听力丧失、失明、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏染色阴性败血病、休克、镰刀形红细胞贫血症、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的治疗和预防、脉管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢霉素治疗后的并发症、目前已知的与内皮素相关的痛苦和疾病。
这些化合物可以口服、直肠给药、注射给药等等方式，例如制备成静脉注射、肌肉注射、皮下注射、胸内或皮肤给药、舌下给药、眼药制备或气雾剂形式的药物。具体应用方式的例子是制成胶囊、药片、口服悬浮液或溶液、栓剂、注射剂、滴眼药、药膏或气雾剂/喷雾器。
优选的应用方式是静脉注射、肌肉注射、口服药或滴眼药。药物的用量取决于特殊活性成份的类型、也取决于病人的年龄以及需求和使用的方式。通常用量的考虑范围是每公斤人体体重每天使用0.1-50毫克。含有分子式I的化合物的药物的制备中通常加入惰性剂或也加入具有药效活性的赋形剂。制备成的药片或颗粒中通常可以含有一定数量的粘合物、充填赋形剂、载体物质或稀释剂。
本发明涉及符合通式I的嘧啶磺酰胺类化合物：
Figure C0182048100251
其中
R1表示芳基；芳基-低级烷基；杂芳基；杂芳基-低级烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；杂环基；杂环基-低级烷基；低级烷基；氢或和R6一起可以形成杂环基或环烷基环；
R2表示-CH3；-(CH2)n-Y-Ra；-(CH2)m-C≡C-(CH2)p-Z-Ra；-(CH2)k-C(Rb)＝CRcRd；-CH2-(2-四氢呋喃基)；
R3表示芳基；杂芳基；
R4表示氢；三氟甲基；低级烷基；低级烷基-氨基；低级烷氧基；低级烷氧基-低级烷氧基；羟基-低级烷氧基；低级烷基-亚硫酰基；低级烷基硫基；低级烷基硫代低级烷基；羟基-低级烷基；低级烷氧基-低级烷基；羟基-低级烷氧基-低级烷基；羟基-低级烷基-氨基；低级烷基-氨基-低级烷基；氨基；二低级烷基-氨基；[N-(羟基-低级烷基)-N-(低级烷基)]-氨基；芳基；芳基-氨基；芳基-低级烷基-氨基；芳基硫基；芳基-低级烷基硫基；芳氧基；芳基-低级烷氧基；芳基-低级烷基；芳基-亚硫酰基；杂芳基；杂芳氧基；杂芳基-低级烷氧基；杂芳基-氨基；杂芳基-低级烷基-氨基；杂芳基硫基；杂芳基-低级烷基硫基；杂芳基-低级烷基；杂芳基-亚硫酰基；杂环基；杂环基-低级烷氧基；杂环基氧基；杂环基-氨基；杂环基-低级烷基-氨基；杂环基硫基；杂环基-低级烷基硫基；杂环基-低级烷基；杂环基-亚硫酰基；环烷基；环烷基氧基；环烷基-低级烷氧基；环烷基-氨基；环烷基-低级烷基-氨基；环烷基硫基；环烷基-低级烷基硫基；环烷基-低级烷基；环烷基-亚硫酰基；
R6表示氢；低级烷基；或和R1一起可以形成杂环基或环烷基环；
X表示氧；硫；-CH2-或者键；
Y表示键，-O-；-NH-；-NH-SO2-；-NH-SO2-NH-；-O-CO-；-CO-O-；-O-CO-NH-；-NH-CO-O-；-NH-CO-NH-；
Z表示氧或者键；
k表示整数1，2，3，4，5或6；
n表示整数2，3，4，5或6；
m表示整数1，2，3，4或5；
p表示整数0，1，2或3，如果p表示整数0，则Z不能表示氧；
Ra表示芳基；杂芳基；低级烷基；环烷基；氢；
Rb和Rc各自独立地表示氢或低级烷基；
Rd表示氢；低级烷基；芳基；杂芳基；
和光学上纯的对映异构体，对映异构体混合物，例如外消旋体，光学上纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
在通式I的定义中——如果没有别的表述的话——“低级”指包含1至7个碳原子，最好是1至4个碳原子的直链或支链基团。低级烷基和低级烷氧基基团的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。低级亚烷基二氧基基团最好是亚甲基二氧基和亚乙基二氧基基团。低级烷酰基基团的例子有乙酰基，丙酰基和丁酰基。低级亚烯基包括亚乙烯基，亚丙烯基和亚丁烯基等。低级链烯基和低级炔基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，2-甲基丙烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，2-甲基戊炔基等基团。低级链烯氧基包括烯丙氧基，乙烯氧基和丙烯氧基。“环烷基”指包含3至7个碳原子的饱和的环状烃，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，它们可以被低级烷基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基和低级烷氧基-低级烷基基团取代。“杂环基”指饱和的或不饱和的(但不是芳香族的)四元，五元，六元或七元环，这些环包含1个或2个氮原子，氧原子或硫原子，可以相同，也可以不同，这些环可以被低级烷基，低级烷氧基充分取代，例如哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢化吡咯基，二氢吡喃基，1，4-二恶烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢吡咯基，二氢咪唑基，二氢吡唑基，吡唑烷基以及这些环被上文所列出的取代基取代后得到的取代衍生物。“杂芳基”指包含1至4个氮原子的六元芳香环，包含1至3个氮原子的苯并稠六元芳香环，包含1个氧原子或1个氮原子或1个硫原子的五元芳香环，包含1个氧原子或1个氮原子或1个硫原子的苯并稠五元芳香环，包含1个氧原子和1个氮原子的五元芳香环及其苯并稠环衍生物，包含1个硫原子和1个氮原子的五元芳香环及其苯并稠环衍生物，包含2个氮原子的五元芳香环及其苯并稠环衍生物，包含3个氮原子的五元芳香环及其苯并稠环衍生物或四唑环；例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，三嗪基，噻嗪基，噻唑基，异噻唑基，哒嗪基，唑基，异恶唑，5-氧-1，2，4-恶二唑基，5-氧-1，2，4-噻二唑基，5-硫代-1，2，4-恶二唑基，2-氧-1，2，3，5-恶噻二唑基，这些环可以被低级烷基，低级链烯基，氨基，氨基-低级烷基，卤基，羟基，低级烷氧基，三氟甲氧基，三氟甲基，羧基，羧酰胺基，硫代酰胺基，脒基，低级烷氧基-羰基，氰基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基或其它杂芳基或杂环基环取代。“芳基”指包含6至10个碳原子的未被取代的和单取代的，二取代的或三取代的芳香环，例如苯基或萘基环，它们可以被芳基，卤素，羟基，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基，低级链烯氧基，低级炔基-低级烷氧基，低级亚烯基，低级亚烷氧基或低级亚烷二氧基与苯环形成一个五或六元环、羟基-低级烷基、羟基-低级烯基、羟基-低级烷基-低级炔基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基、杂环基、杂芳基。
所说的药用许可的盐类包括与无机酸或有机酸形成的盐类，这些无机酸或有机酸有氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及类似的酸；或者如果通式I的化合物本身是酸性的，与无机碱形成的盐类，这些无机碱有碱金属碱或稀土碱金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。
通用分子式I的化合物可能含有一个或多个非对称的碳原子，并可制成光学纯的对映异构体或非对映异构体，几种对映异构体或非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物的混合物，及相应的内消旋物的形式。本发明包括所有上述形态。混合物可通过现有已知的方法，如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC、结晶法等分离。
通用分子式I所描述的化合物及其药用许可的盐类由于能抑制内皮素的结合，所以可用于治疗由内皮素引起的血管收缩、增生、炎症加剧的相关疾病。这样疾病的例子有高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾哀竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压和肺动脉高血压。它们也可用于动脉粥样硬化、气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的预防与治疗、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛及其它已知的与内皮素有关的疾病。
这些组合物可以下述形式作为药物使用：肠内或口服形式，例如片剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、溶液或悬浊液；鼻内形式，如喷雾剂；直肠用药的形式如栓剂。这些化合物也可以肌肉内、肠道外、静脉内的形式如注射方式使用。
这些药用组合物可能即含有通式I的化合物，又含有其药用许可的盐类，还协同使用了制药工业中常用到的无机和/或有机赋形剂如乳糖、玉米及其衍生物、滑石粉、硬脂酸(stearinic acid)及其盐类。
在胶囊中，可使用植物油、植物蜡、植物油脂、液态或半液态多元醇等。在制备药水和糖浆中，使用如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。注射剂制备中使用如水、多元醇、醇类、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等。栓剂制备中使用天然或氢化的油、蜡、脂肪酸(油脂)，液态或半液态多元醇等。
这些组合物还可包含防腐剂，稳定剂，增粘剂或调节剂，增溶剂，甜味剂，染色剂，增味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，抗氧剂。
符合通式I的化合物也可和一种或多种其它治疗上有用的物质结合起来使用，例如酚胺唑啉，苄氧苄胺，苯氧胺，萘心安，噻吗心安，甲氧乙心安，喹酮心安等α-和β-阻滞剂；肼苯哒嗪，长安定，氯甲苯噻嗪或福洛奎南等血管扩张剂；地尔硫卓，硝吡胺甲酯，硝基吡酯，戊脉安或硝苯吡啶等钙拮抗剂；西拉普利，巯甲丙脯酸，依那普利，赖诺普利等血管紧张肽转变酶；吡那地尔等钾激活剂；洛沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂；双氢氯噻嗪，氯噻嗪，acetolamide，丁苯氧酸，呋喃苯胺酸，甲苯喹唑酮或氯噻酮等利尿剂；甲基多巴，氯压定，氯压胍或利血平等交感神经阻滞剂和其它能用于治疗高血压或心脏疾病的疗法。
剂量可在宽的范围内变化，但应与具体的情况相适应。一般地，对于一个体重约为70kg的成年人来说，口服剂量应在每天3mg左右至3g左右之间，在10mg左右至1g左右之间更好，最好应在5mg至300mg之间。每天最好服用相同量的1至3剂药。按惯例，儿童应根据体重和年龄相应地减少剂量。
较好的化合物是符合通式I的化合物，其中R3表示苯基或被低级烷氧基，特别是甲氧基单取代的苯基，X表示氧，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
第二类较好的化合物是符合通式I的化合物，其中R3表示苯基或被低级烷氧基，特别是甲氧基单取代的苯基，X表示氧，R2表示-(CH2)n-Y-Ra，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
第三类较好的化合物是符合通式I的化合物，其中R3表示苯基或被低级烷氧基，特别是甲氧基单取代的苯基，X表示氧，R2表示-(CH2)2-O-Ra，Ra表示杂芳基，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
另一类较好的化合物是具有分子式II的化合物
Figure C0182048100301
其中R1，R2，R3和R4在上文通式I中已定义，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及具有分子式II的药物上可接受的盐。
较优选的化合物还有具有分子式III的化合物
Figure C0182048100311
其中R1，R2和R4同上文通式I中的定义，A表示氢，甲基，乙基，氯，溴，氟，三氟甲基或甲氧基，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及具有分子式III的药物上可接受的盐。
较优选的化合物还有具有分子式IV的化合物
Figure C0182048100312
其中R1，R4和n同上文通式I中的定义，A同上文分子式III中的定义，R5表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基和环烷基，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及具有分子式IV的药物上可接受的盐。
另一种特别优选的化合物是具有分子式V的化合物
Figure C0182048100321
其中R1同上文通式I中的定义，A同上文分子式III中的定义，R5表示氢，低级烷基，芳基，杂芳基和环烷基，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及具有分子式IV的药物上可接受的盐。
具有分子式V的化合物中特别好的化合物是R5表示杂芳基的化合物，和光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体和内消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
较好的化合物是：
2-吡啶基氨基甲酸2-{4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(苄基氨基磺酰胺基)][2，2’]联嘧啶基氧基}乙基酯；
2-吡啶基氨基甲酸2-{4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基苄基氨基磺酰胺基)][2，2’]联嘧啶基氧基}乙基酯；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2’]联嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2’]联嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2’]联嘧啶基)酰胺；
环丙基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2]联嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-对甲苯基)嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-2-(4-吡啶基)-5-对甲苯基)嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基)-2-(4-吡啶基))嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
更好的化合物是：
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-溴-苯基))嘧啶基)酰胺；
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
2-噻吩基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
最好的化合物是：
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-溴-苯基))嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
及其药物上可接受的盐。
其它一组优选的化合物如下所示：
Figure C0182048100361
Figure C0182048100371
Figure C0182048100391
本发明通用分子式I的化合物可按照下述通常的反应顺序制备。为了简洁清楚起见，有时仅描述部分生成通式I化合物的合成可能。括号[]中的参考文献列在本节末。
可能性A：
所需的符合通式I的化合物可通过具有分子式1的化合物和具有分子式2的化合物或其盐进行反应来制备：
Figure C0182048100401
其中G1是反应性产物，最好是氯原子，其余符号同上文通式I中的定义。
R2-OH    分子式2
其中符号的定义和上文通式I中相同。
可能性B：
符合通式I的化合物也可通过具有分子式3的化合物或其盐和具有分子式4的化合物进行反应来制备：
Figure C0182048100402
其中符号的定义和上文通式I中相同。
G2-R5    分子式4
其中G2是反应性产物，最好是卤原子，R5的定义和上文分子式IV中相同。
可能性C：
符合通式I的化合物也可通过具有分子式5的化合物或其盐和具有分子式6的化合物进行反应来制备：
Figure C0182048100411
其中G3是低级烷基磺酰基基团或苯磺酰基基团或卤原子，其余符号的定义和上文通式I中相同。
R4’-H    分子式6
其中R4’ 表示：
Figure C0182048100412
可能性A至C参见[5]
方案1：例3和例5的合成图例：
Figure C0182048100421
a)甲醇钠，甲醇然后氯化铵；b)碳酸钾，丙酮，回流；c)甲醇钠，甲醇；d)三氯氧化磷(POCl3，N，N-二甲基苯胺，70-130℃；e)8，二甲亚砜(DMSO；f)钠，乙二醇；80-100℃；g)11，四氢呋喃(THF)，氢化钠，室温-70℃。
在方案1中，通过对实施例3和实施例5的合成的描述来说明制备符合通式I的化合物的合成方法。本文中给出的其余实施例可按照相同的合成方法来制备，并选择合适的取代基和反应条件。[]中提及的参考文献在本段末详细给出。应用标准工艺[1]来合成脒2，通过适当的腈1和甲醇钠在甲醇中反应，然后加入氯化铵。按照已公开的方法[2]来制备2-取代丙二酸酯3，通过氯代丙二酸二甲酯(5)和适当的醇4在丙酮中反应，碳酸钾作为碱催化剂。化合物3溶解在甲醇中，加入甲醇钠，继续搅拌约30分钟，然后加入脒衍生物2。在室温下再继续搅拌8小时。用酸处理后，分离出4，6-二羟基嘧啶6，产率70至90％[2]。化合物6或其异构体和三氯氧化磷在N，N-二甲基苯胺存在的条件下升温(60-120℃)反应生成二氯衍生物7，产率40至75％[3]。二氯化物7通过乙酸乙酯/乙醚进行重结晶或以乙酸乙酯/庚烷为流动相进行柱分离后，与过量的适当的磺酰胺钾盐8(按照方案3中所述方法制备)在二甲亚砜中，在室温或40至60℃下反应生成一氯嘧啶9，产率70至90％。嘧啶衍生物9然后和乙二醇(或别的1-ω-二醇，或单醇)，在诸如叔丁基钾，氢化钠或钠等碱存在的条件下，在80-110℃下，反应4至16小时，生成第一个要求权利的化合物10，产率50至70％。化合物10能进一步和2-氯-5-溴-嘧啶(11)(或别的适当的嘧啶或吡啶衍生物)在四氢呋喃(THF/二甲基甲酰胺(DMF)～5/1中，在室温或50-70℃下反应生成化合物12，产率50-80％。
方案2：实施例47，48，50，51，53的合成图例：
Figure C0182048100441
a)甲醇钠，甲醇，回流；b)炔丙醇，氢化钠，THF，回流；c)乙二醇，叔丁基钾，110℃；d)氢化钠，四氢呋喃然后5-溴-2-氯-嘧啶，70℃；e)2-吡啶羰基氮化物，三氯甲烷，70℃，2小时然后实施例47，70℃，16小时。
更多实验描述参见[1]，[2]，[3]，[5]，[6]和[9]。
方案3：磺酰胺部分[10]，[11]，[12]，[13]，[14]，[15]和[19]的制备及取代吡啶[16]，[17]的制备：
Figure C0182048100451
更多实验描述参见[1]，[2]，[3]，[5]，[6]。
方案4：用于符合通式I的化合物合成的母体的制备，其中X表示键[5]，[18]：
Figure C0182048100461
在方案4中，符号的定义和上文通式I中相同。
[1]W.Gohring，J.Schildknecht，M.Federspiel；Chimia，1996，50，538-543.
[2]W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Muller，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，1996，50，519-524和引用的参考文献。
[3]W.Neidhart，V.Breu，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G..Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，L.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G..Tarpley，R.C.Thomas；J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803.
[4]J.March；高级有机化学，4th Ed.，1994，p.499和引用的参考文献。
[5]EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1；EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku)
[6]EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459(F.Hoffmann-LaRoche)
[7]五元杂环的合成参见：Y.Kohara et al；J.Med.Chem.，1996，39，5228-5235和引用的参考文献。
[8]EP 0 882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd)
[9]a)R.Graf；Chem.Ber.，1959，92，509-513.b)G.Weiss，G.Schulze；Liebigs Ann.Chem.，1969，729，40-51.c)J.A.Kloek，K.L.Leschinsky，J.Org.Chem.，1976，41，4028-4029.d)R.P.Dickinson，K.N.Dack，C.J.Long，J.Steele；J.Med.Chem.，1997，40，3442-3452.e)E.Cohen，B.Klarberg；J.Am.Chem.Soc.，1962，84，1994-2002.
[10]E.Cohen，B.Klarberg；J.Am.Chem.Soc.，1962，84，1994.
[11]G.Weiss，G.Schulze，Liebigs Ann.Chem.，1969，729，40.
[12]R.Graf，Chem.Ber.，1959，92，509.
[13]J.A.Kloek，K.L.Leschinsky，J.Org.Chem.，1976，41，4028.
[14]R.E.Olson，T.M.Sielecki，et al；J.Med.Chem.，1999，42，1178.
[15]R.P.Dickinson，K.N.Dack，et al；J.Med.Chem.，1997，40，3442.
[16]D.G.Crosby，R.V.Berthold；J.Org.Chem.，1960，25，1916.
[17]Bayer AG(Maurer，F.；Hammann，I.；Behrenz，W.)；US-4,233,294 1980.
[18]E.D.Morgan；Tetrahedron，1967，23，1735.
[19]M.J.Tozer，I.M.Buck et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3103.G.Dewynter et al.；Tetrahedron，1993，49，65.
实施例
下面的实施例用来说明本发明。所有温度均用℃表示。
缩写词列表：
EtOAc    乙酸乙酯
CyHex    环己烷
Hex      正己烷
DMSO     二甲基亚砜
THF      四氢呋喃
MCPBA    间氯过苯甲酸
DMF      二甲基甲酰胺
DCM      二氯甲烷
HV       高真空条件
rt       室温
tR        保留时间
min      分钟
DBU      1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1，5-5)
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
rflx     回流
下面的化合物按照上文所述方法和方案1至4中所示方法进行制备。所有的化合物用以下的仪器进行鉴定：1H核磁共振谱(300兆赫)并且有时13C核磁共振谱(75兆赫)(Varian牛津，300兆赫；相对使用的溶剂所给出的化学位移以ppm(百万分之一)为单位；多重峰的定义：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，偶合常数J单位是Hz)、液相色谱-质谱(Waters Micromass；带有电喷雾(ESI)探针和Alliance 2790HT的ZMD平台；柱子：2×30毫米，Gromsil ODS4，3微米，120A；梯度：水相中0-100％乙腈，6分钟，含有0.05％甲酸，流动：0.45毫升/分钟；tR的单位是分钟)、薄层色谱(薄层色谱板：Merck，硅胶60F254)和偶尔用熔点鉴定。
参考实施例(母体的合成)：
参考实施例1：
Figure C0182048100501
a)在室温下，向钠(0.23g)的甲醇(40ml)溶液中加入4-氰基吡啶(10.62g)。继续搅拌6小时，然后加入氯化铵(5.9g)，再继续搅拌10小时。然后加入乙醚(120ml)，30分钟后滤出沉淀，用乙醚(20ml)洗涤。产物在高真空条件下干燥。得到盐酸4-脒基吡啶(14.95g)白色粉末。
b)向搅拌着的碳酸钾(70.8g)的丙酮(480ml)悬浮液中缓慢加入2-甲氧基苯酚(邻甲氧基苯酚)(48ml)加热至45℃。然后，在20分钟内加入氯代丙二酸二甲酯(63.2ml)的丙酮(50ml)溶液。反应混合物加热回流16小时。在减压条件下蒸发掉溶剂，残渣加入水中，用二氯甲烷(DCM)萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，然后蒸发掉溶剂。通过叔丁基甲基醚结晶出油状产物，得到(邻甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(86g)。
c)向搅拌着的甲醇钠(9.7g)的丙酮(100ml)溶液中，在15分钟内加入(邻甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(21.7g)的甲醇(50ml)溶液，继续搅拌30分钟，然后加入盐酸4-脒基吡啶(15.0g)，在室温下搅拌20小时。反应混合物高真空条件下浓缩。固体残渣中加入乙醚进行搅拌。得到的粉末滤出后用水(300ml)溶解。加入乙酸至PH＝4。滤出沉淀产物，用水洗涤，并在50℃下进行真空干燥，得到5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-(4-吡啶基)嘧啶(20.1g)(可能也存在异构体5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-四氢嘧啶-4，6-二酮)白色粉末。
d)5-(邻甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-(4-吡啶基)嘧啶(10g)，N-二异丙基乙胺(11.2g)，四乙基氯化铵(11g)和五氯化磷(13.8g)溶解在三氯氧化磷(25ml)中，加热回流3小时。混合物在真空条件下蒸干，加入甲苯，再将混合物蒸干。残渣加入二氯甲烷(DCM)中，然后倾入冰/水中。分层，用水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥，然后蒸发掉溶剂。通过丙酮进行重结晶后，得到4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)嘧啶(6.52g)。
e)向4-异丙基苯基氨基磺酸酰胺(642mg；参考实施例17)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中加入氢化钠(250mg)。混合物在45℃下加热30分钟。然后，加入4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)嘧啶(1.044g)，反应混合物在室温下搅拌60小时。用酸处理并以硅胶为固定相，环己烷/乙酸乙酯＝2/5为流动相进行柱分离后，分离出4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(0.42g)。
参考实施例2：
Figure C0182048100511
a)4，6-二羟基-5-邻甲氧基苯氧基-2-(2-嘧啶基)嘧啶[或其异构体5-邻甲氧基苯氧基-2-(2-嘧啶基)-四氢嘧啶-4，6-二酮]按照EP 0 526 708 A1中所述方法，通过2-脒基吡啶和(邻甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯制备。
b)4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(2-嘧啶基)嘧啶按照EP 0526 708 A1中所述方法，通过4，6-二羟基-5-邻甲氧基苯氧基-2-(2-嘧啶基)嘧啶(也可存在其异构形式5-邻甲氧基苯氧基-2-(2-嘧啶基)-四氢嘧啶-4，6-二酮)制备。
参考实施例3：
a)(邻甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(10g)的干甲醇(80ml)溶液冷却至0℃。分批加入甲醇钠(6.71g)。向悬浮液中加入盐酸乙脒(2.84g)，混合物在室温下搅拌过夜。在减压条件下除去溶剂，将残渣悬浮在二乙醚(100ml)中。滤出固体，用另一部分二乙醚(100ml)洗涤，然后将固体溶解在水(50ml)中。通过加入冰醋酸(25ml)，调节PH至4。滤出得到的白色沉淀，用水洗涤，干燥后得到5-邻甲氧基苯氧基-4，6-二羟基-2-甲基嘧啶(5.17g)(或其异构体)白色粉末。
b)5-邻甲氧基苯氧基-4，6-二羟基-2-甲基嘧啶(10.9g)(或其异构体)的三氯氧化磷(150ml)溶液在50℃下搅拌72小时。蒸发掉过量的三氯氧化磷，加入甲苯，通过共沸蒸馏除去痕量的三氯氧化磷。最后，向残渣中小心加入冰/水混合物，通过加入3N氢氧化钠溶液，调节PH至8。用水(300ml)进一步稀释混合物，然后用二氯甲烷(500ml)萃取。分离出有机层，用水(300ml)洗涤，加入硫酸钠干燥，然后蒸发掉溶剂。残渣再次溶解在二氯甲烷中，通过硅胶过滤，以二氯甲烷为洗脱剂。在真空条件下除去溶剂。获得的残渣干燥后，得到4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-甲基嘧啶(8.7g)米黄色粉末。
参考实施例4：
Figure C0182048100521
a)(邻甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(32.75g)的甲醇(250ml)溶液冷却至0℃。分批加入甲醇钠(20.0g)，加完后，混合物在室温下搅拌6小时。然后加入氢溴酸吗啉基甲脒(25.0g)，继续搅拌72小时。蒸发掉米黄色悬浮液中的溶剂，用二乙醚(150ml)洗涤残渣两次。留下的粉末溶解在水(200ml)中。通过加入乙酸(50ml)，调节PH至4，得到沉淀。收集沉淀，用水洗涤，在高真空条件下干燥后，得到5-邻甲氧基苯氧基-4，6-二羟基-2-(N-吗啉基)嘧啶(17.01g)(或其异构体)微微带有米黄色的粉末。
b)在0℃下，向Hunig碱(27.5ml)中小心加入三氯氧化磷(50ml)。向混合物中分批加入5-邻甲氧基苯氧基-4，6-二羟基-2-(N-吗啉基)嘧啶(17g)。获得的混合物在130℃下搅拌过夜。蒸发掉过量的试剂，加入甲苯，通过共沸蒸馏除去痕量的三氯氧化磷。黑色残渣用二氯甲烷(50ml)和水/冰混合物(50ml)处理。搅拌15分钟后，混合物用水(400ml)和二氯甲烷(400ml)稀释。水层用二氯甲烷(400ml)萃取。混合的二氯甲烷层用硫酸钠干燥，除去溶剂至体积约为100ml。留下的溶液通过硅胶(50g)过滤，以二氯甲烷为洗脱剂。蒸发滤液。将获得的残渣悬浮在二乙醚(50ml)中。滤出固体，干燥后，得到4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(N-吗啉基)嘧啶(13.85g)白色晶状粉末。
参考实施例5：
Figure C0182048100531
a)在5℃下，向(邻甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(18.9g)的甲醇(450ml)溶液中分批加入甲醇钠(12.7g)。加完后，继续在室温下搅拌30分钟，然后加入盐酸甲脒(6g)。混合物在室温下搅拌72小时。最后，在减压条件下除去溶剂，将留下的残渣悬浮在二乙醚中。滤出固体料，溶解在水(100ml)中。溶液用浓缩了的盐酸酸化，得到白色沉淀。收集沉淀，用水洗涤，干燥后得到5-邻甲氧基苯氧基-4，6-二羟基嘧啶(15.1g)(或其异构体)白色粉末。
b)向5-邻甲氧基苯氧基-4，6-二羟基嘧啶(7.5g)的三氯氧化磷(90ml)溶液中加入N，N-二甲基苯胺(24ml)。混合物加热至160℃，搅拌2.5小时。通过减压蒸馏除去过量的三氯氧化磷。加入甲苯，通过共沸蒸馏除去痕量的三氯氧化磷。留下的油状物用水/冰混合物处理。混合物用1N盐酸酸化，然后用二乙醚萃取两次。混合的有机层用稀释了的盐酸溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后蒸发掉溶剂。留下的固体用甲醇洗涤，干燥后得到4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基嘧啶(4.75g)浅黄色粉末。
参考实施例6：
Figure C0182048100541
a)甲醇钠(6.8g)的甲醇(200ml)溶液冷却至0℃。缓慢加入(2-对甲苯基)丙二酸二乙酯(10.3g)的甲醇(50ml)溶液。加完后，溶液暖至室温，加入盐酸4-脒基吡啶(7.57g)。混合物在室温下搅拌16小时。最后，在减压条件下除去溶剂，留下的残渣溶解在2M盐酸中。溶液用二乙醚萃取，然后通过加入10M氢氧化钠溶液调节PH至5，得到沉淀。收集沉淀，用冷水洗涤，在60℃下真空干燥后，得到4，6-二羟基-2-(4-吡啶基)-5-对甲苯基嘧啶(8.77g)(或其异构体)橙色晶体。
b)在室温下，向4，6-二羟基-2-(4-吡啶基)-5-对甲苯基嘧啶(8.0g)和三氯氧化磷(100ml)的混合物中加入二乙胺(25ml)。混合物在60℃下搅拌16小时。通过减压蒸馏除去过量的三氯氧化磷。留下的油状物溶解在二氯甲烷(300ml)中，用水(300ml)处理。分离出水层，用二氯甲烷萃取三次。混合的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发掉溶剂。将获得的残渣悬浮在异丙醇中。收集固体料，用异丙醇和乙醚洗涤，干燥后得到4，6-二氯-2-(4-吡啶基)-5-对甲苯基嘧啶(7.2g)白色晶状粉末。
参考实施例7：
Figure C0182048100542
a)在0℃下，向甲醇钠(9.4g)的甲醇(300ml)溶液中缓慢加入(2-对甲苯基)丙二酸二乙酯(14.2g)的甲醇(50ml)溶液。加完后，将反应混合物回暖，然后加入盐酸甲脒(5.4g)。混合物在室温下搅拌16小时。在减压条件下除去溶剂，留下的残渣用2N盐酸(150ml)处理。悬浮液搅拌0.5小时。在0-5℃下，通过加入10N氢氧化钠溶液，小心调节PH至4。收集沉淀，用冷水，异丙醇和二乙醚洗涤，在65℃下高真空干燥后，得到4，6-二羟基-5-对甲苯基嘧啶(11.2g)(或其异构体)白色粉末。
b)在室温下，向4，6-二羟基-5-对甲苯基嘧啶(5.1g)和三氯氧化磷(75ml)的混合物中加入N，N-二甲基苯胺(10ml)。反应混合物在70℃下搅拌16小时。通过蒸馏除去过量的三氯氧化磷，留下的油状物用冰/水混合物处理，并用二乙醚萃取三次。混合的有机层用1N盐酸洗涤，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发掉溶剂。留下的褐色油状物通过异丙醇进行结晶。收集浅黄色晶体，用冷异丙醇洗涤，在高真空条件下干燥后，得到4，6-二氯-5-对甲苯基嘧啶(4.1g)。
参考实施例8：
a)向钠(5.17g)的甲醇(200ml)溶液中加入(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(21.1g)，混合物在室温下搅拌30分钟。向淤浆中加入盐酸环丙脒(12.0g)。混合物在室温下搅拌22小时。最后，在真空条件下除去溶剂。将留下的残渣悬浮在乙醚(250ml)中。倾析出乙醚，留下的固体溶解在水(250ml)中。溶液用25％盐酸溶液酸化。收集形成的沉淀，用水洗涤，在60℃下高真空干燥后，得到5-(2-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-环丙基嘧啶(19.26g)无色粉末。LC-MS：tR＝2.74分钟，[M+1]+＝275.24，[M-1]-＝273.29。
b)向5-(2-甲氧基苯氧基)-4，6-二羟基-2-环丙基嘧啶(8.22g)的三氯氧化磷(87ml)悬浮液中加入N，N-二甲基苯胺(12ml)。混合物变得澄清，在130℃下搅拌3.5小时。在真空条件下除去过量的三氯氧化磷，加入甲苯，通过共沸蒸馏除去留下的痕量的三氯氧化磷。留下的浆倾入冰/水混合物中，获得的溶液用乙醚萃取三次。有机层混合在一起，用1N盐酸溶液洗涤一次，用水洗涤两次，并用活性炭处理，用硫酸镁干燥，然后蒸发掉溶剂。残渣通过乙醚/正己烷进行结晶后，得到4，6-二氯-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶(6.64g)米黄色粉末。LC-MS：tR＝5.36分钟，[M+1]+＝311.19。
参考实施例9：
按照参考实施例1至8中和文献[2]，[3]，[5]，[6]和[8]中所述方法，制备下列4，6-二氯嘧啶母体。
Figure C0182048100561
参考实施例10：
Figure C0182048100571
向4-叔丁基苯基氨基磺酸酰胺(228mg，参考实施例18)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(42mg)。然后，加入4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)嘧啶(305mg)和Hunig碱(0.17ml)，反应混合物在60℃下搅拌5小时。用酸处理并且结晶后，可分离出4-叔丁基苯基氨基磺酸{4-[6-氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(0.15g)。tR＝5.54分钟(LC)；[M+H]+＝540.44(ES+)。
参考实施例11：
Figure C0182048100572
按照参考实施例1e)中所述方法，5-甲基吡啶-2-氨基磺酸酰胺(252mg，参考实施例20)和4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)嘧啶(410mg，参考实施例1d))反应生成5-甲基吡啶-2-氨基磺酸{4-[6-氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(100mg)。tR＝4.02分钟(LC)；[M+H]+＝499.33(ES+)。
参考实施例12：
Figure C0182048100573
按照参考实施例1e)中所述方法，吡啶-2-氨基磺酸酰胺(60mg，参考实施例21)和4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)嘧啶(100mg，参考实施例1d))反应生成吡啶-2-氨基磺酸{4-[6-氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(100mg)。tR＝3.83分钟(LC)；[M-H]+＝483.33(ES-)。
参考实施例13：
Figure C0182048100581
按照参考实施例1e)中所述方法，乙基氨基磺酸酰胺(40mg，参考实施例22)和4，6-二氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)嘧啶(100mg，参考实施例1d))反应生成吡啶-2-氨基磺酸{4-[6-氯-5-邻甲氧基苯氧基-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(70mg)。tR＝4.40分钟(LC)；[M-H]+＝434.28(ES-)。
参考实施例14：
向溶解在二甲亚砜(35ml)中的4，6-二氯-5-对甲苯基嘧啶(参考实施例7)(2.0g)中加入二异丙基乙基胺(1.46ml)，然后加入4-甲基苯基氨基磺酸酰胺钾盐(2.78g)[通过参考实施例19中所述产物和叔丁基钾在甲醇中反应，然后蒸发掉溶剂制得]。混合物在室温下搅拌48小时，然后倾入水(500ml)中，加入乙醚(250ml)，溶液搅拌30分钟。分层，水层用乙酸(2.0ml)酸化，在0℃下冷却1小时。滤出沉淀产物，用水和乙醚洗涤，干燥后得到4-甲基苯基氨基磺酸[4-(6-氯-5-对甲苯基)嘧啶基]酰胺(2.02g)。tR＝5.00分钟(LC)；[M+H]+＝389.11(ES+)。
参考实施例15：
Figure C0182048100591
向溶解在二甲亚砜(14ml)中的4，6-二氯-5-(4-氯-苯基)嘧啶(参考实施例9)(2.59g)中加入二异丙基乙基胺(1.8ml)，然后加入苯基氨基磺酸酰胺钾盐(2.25g)[通过参考实施例22中所述产物和叔丁基钾在甲醇中反应，然后蒸发掉溶剂制得]。混合物在室温下搅拌24小时，然后倾入水(300ml)中，加入乙醚(120ml)，溶液搅拌30分钟。分层，水层用固体柠檬酸(PH＝3)酸化，在0℃下冷却1小时。滤出沉淀产物，用水洗涤，通过甲醇重结晶后，得到苄基氨基磺酸[4-(6-氯-5-对氯苯基)嘧啶基]酰胺(1.8g)。tR＝4.94分钟(LC)；[M+H]+＝410.90(ES+)。
参考实施例16：
根据所述的用于合成参考实施例15的步骤，可制备下列化合物：
Figure C0182048100601
参考实施例16(续)：
Figure C0182048100611
参考实施例16(续)：
Figure C0182048100621
参考实施例16(续)：
Figure C0182048100631
参考实施例16(续)：
参考实施例16(续)：
参考实施例16(续)：
氨基磺酸酰胺的合成：
氨磺酰氯(NH2-SO2-Cl)按照文献[11]和[12]中给出的方法进行制备。
参考实施例17：
Figure C0182048100662
在0℃下，向氨磺酰氯(0.09mol)的苯(70ml)溶液中，通过滴液漏斗加入4-异丙基苯胺(25.6ml)。悬浮液用苯(80ml)稀释，搅拌20分钟，加入氢氧化钠水溶液(36ml；5N)，充分摇动。加入乙酸乙酯(500ml)，并在冰冷却下加入浓缩了的盐酸至PH＝6。分离出水，然后蒸发掉乙酸乙酯。褐色的残渣中加入正己烷摇动两次，然后加入氢氧化钠溶液(5N)。混合物用乙醚萃取三次。水层冷却至0℃，通过加入浓缩了的盐酸调节PH至2。过滤出沉淀产物，用冷水洗涤。在高真空条件下干燥后，得到4-异丙基苯基氨基磺酸酰胺(3.47g)。
参考实施例18：
Figure C0182048100671
按照参考实施例17中所述方法制备4-叔丁基苯基氨基磺酸酰胺。
参考实施例19：
Figure C0182048100672
按照参考实施例17中所述方法制备4-甲基苯基氨基磺酸酰胺。
参考实施例20：
Figure C0182048100673
向2-氨基-5-甲基吡啶(3.24g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入氢化钠(1.2g；60％分散在矿物油中)。混合物在45℃下加热30分钟。冷却至10℃后，在30分钟内加入氨磺酰氯(0.0445mol)乙醚(62.5ml)溶液，然后在室温下搅拌30分钟，蒸发掉溶剂。向残渣中加入氢氧化钠溶液(5N，15ml)。混合物用甲苯萃取几次。水层冷却至0℃，通过加入浓缩了的盐酸调节PH至7。结晶出产物，滤出后得到5-甲基-吡啶-2-氨基磺酸酰胺(1.1g)。
参考实施例21：
Figure C0182048100674
按照参考实施例20中所述方法制备吡啶-2-氨基磺酸酰胺。
更多环烷基-，芳基-或杂芳基-氨基磺酸酰胺(图1中分子式给出)可按照参考实施例17中(对环烷基和芳基衍生物而言)所述方法或按照参考实施例21中(对杂芳基衍生物而言)所述方法或按照参考实施例22中(对环烷基衍生物而言)所述方法进行制备。
图1：
Figure C0182048100681
参考实施例22：[19]
Figure C0182048100682
a)氯磺化异氰酸盐(Chlorosulfonylisocyanate)(14.14g)溶解在DCM(50ml)并冷却到0℃。在30分钟内加入叔丁醇(9.6ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。在室温下继续搅拌30分钟。
b)在0℃下，按照a)中所述方法制备的溶液在1小时内加入苄胺(10.7g)和三乙胺(15.32ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中。在室温下继续搅拌10小时。混合物在真空条件下浓缩，加入乙酸乙酯(500ml)中，用水(2次40ml)和盐水(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空条件下浓缩。通过乙酸乙酯结晶出原料，在真空条件下干燥，得到ZP1(13.68g)。ZP1溶解在二氧六环(20ml)中，在室温下，在1小时内加入120ml 4M氯化氢的二氧六环溶液。继续搅拌8小时，然后彻底蒸发掉溶剂，在高真空条件下干燥，得到苄基磺酰胺(9.47g)。
更多-HN-CH2-芳基/-HN-CH2-杂芳基/-HN-CH2-烷基/-HN-CH2-环烷基/-HN-CH2-杂环基和其它氨基磺酸酰胺(图2中给出分子式)可按照参考实施例22中所述方法进行制备。
图2：
Figure C0182048100701
实施例1：
Figure C0182048100711
向甲醇(1ml)和四氢呋喃(2ml)的混合液中加入氢化钠(100mg，60％分散在矿物油中)，然后加入4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(100mg，参考实施例1e))。加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，反应混合物在80℃下加热20小时。蒸发掉溶剂，加入水(14ml)和10％柠檬酸溶液至PH为3。滤出沉淀，并用水洗涤，得到4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-甲氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(100mg)。tR＝5.08分钟，(LC)；[M+H]+＝522.45(ES+)。
实施例2：
Figure C0182048100712
向烯丙醇(1ml)和四氢呋喃(2ml)的混合液中加入氢化钠(100mg，60％分散在矿物油中)，然后加入4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(100mg，参考实施例1e))。加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，反应混合物在80℃下加热20小时。蒸发掉溶剂，加入水(14ml)和10％柠檬酸溶液至PH为3。滤出沉淀，用水洗涤，并以硅胶为固定相，乙酸乙酯/环己烷＝3∶2为流动相进行柱分离纯化后，得到4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-烯丙氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(10mg)。tR＝5.36分钟，(LC)；[M+H]+＝548.46(ES+)。
实施例3：
Figure C0182048100721
氢化钠(17mg，60％分散在矿物油中)加入乙二醇(1.2ml)中，然后加入二甲氧基乙烷(0.5ml)。继续搅拌30分钟，然后加入4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(45mg，参考实施例1e))，反应混合物在80℃下加热48小时。蒸发掉溶剂，加入水(10ml)和10％柠檬酸溶液至PH为3，然后用乙酸乙酯萃取。粗产物以硅胶为固定相，乙酸乙酯为流动相进行柱分离纯化后，得到4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(38mg)。tR＝4.56分钟，(LC)；[M+H]+＝552.36(ES+)。
实施例4：
Figure C0182048100722
4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(60mg，实施例3)溶解在四氢呋喃(8ml)中，加入氢化钠(14mg，60％分散在矿物油中)，继续搅拌10分钟。加入2-氯-嘧啶(22mg)，反应混合物在60℃下加热90分钟。加入二甲基甲酰胺(DMF)(0.5ml)，溶液在室温下搅拌48小时。蒸发掉溶剂，加入水(12ml)和10％柠檬酸溶液至PH为3，然后用乙酸乙酯萃取。滤出沉淀，用水洗涤，通过乙醚进行重结晶纯化后，得到4-异丙基苯基氨基磺酸(4-{6-[2-(2-嘧啶基氧基)乙氧基]-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)}嘧啶基)酰胺(50mg)。tR＝4.80分钟，(LC)；[M+H]+＝630.91(ES+)。
实施例5：
4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(60mg，实施例3)溶解在四氢呋喃(8ml)中，加入氢化钠(14mg，60％分散在矿物油中)，继续搅拌10分钟。加入5-溴-2-氯-嘧啶(37mg)，混合物在60℃下加热120分钟。加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，溶液在室温下搅拌48小时。蒸发掉溶剂，加入水(12ml)和10％柠檬酸溶液至PH为3，然后用乙酸乙酯萃取。滤出沉淀，用水洗涤，并以硅胶为固定相，乙酸乙酯/正己烷＝1∶1为流动相进行柱分离纯化后，得到4-异丙基苯基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基))嘧啶基)酰胺(55.4mg)。tR＝5.30分钟，(LC)；[M+H]+＝710.35(ES+)。
实施例6：
Figure C0182048100741
4-异丙基苯基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(50mg，实施例3)溶解在四氢呋喃(8ml)中，加入氢化钠(12mg，60％分散在矿物油中)，继续搅拌10分钟。加入5-三氟甲基-2-氯-吡啶(28mg)，混合物在60℃下加热180分钟。蒸发掉溶剂，加入水(12ml)和10％柠檬酸溶液至PH为3。滤出沉淀，用水洗涤，通过乙醚进行重结晶纯化后，得到4-异丙基苯基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-三氟甲基吡啶基)氧基]乙氧基}-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基))嘧啶基)酰胺(41mg)。tR＝5.81分钟，(LC)；[M+H]+＝697.17(ES+)。
实施例7：
Figure C0182048100751
a)4，6-二氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)嘧啶(2.9g，参考实施例1d))悬浮在二氧六环(30ml)中，通入氨(气态的)至溶液饱和。继续搅拌7天，同时每16至20小时重复一次通入氨(气态的)，以使反应混合物呈饱和状态。蒸发掉溶剂，向残渣中加入水，滤出沉淀。在高真空条件下，50℃下进行干燥后，得到4-氨基-6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)嘧啶(2.7g)。
b)4-氨基-6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)嘧啶(100mg)溶解在四氢呋喃(5ml)和二氯甲烷DCM(5ml)中。加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1，5-5)(DBU)(46mg)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(37mg)，然后加入乙基氨磺酰氯(通过乙胺化氢氯和硫酰氯进行制备)。混合物在室温下搅拌12小时。蒸发掉溶剂，加入水和10％柠檬酸溶液，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，然后在减压条件下蒸发掉溶剂。残渣以硅胶为固定相，乙酸乙酯/甲醇/氨＝4∶1∶0.5为流动相进行柱分离纯化后，得到乙基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(10mg)。tR＝4.31分钟，(LC)；[M+H]+＝436.14(ES+)。
c)乙基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(14mg)悬浮在甲醇(1ml)中，然后加入叔丁基钾(8.5mg)的甲醇(1ml)溶液。混合物在85℃下加热18小时。蒸发掉溶剂，加入水和10％柠檬酸溶液。滤出沉淀，并用水洗涤。在高真空条件下干燥后，得到乙基氨基磺酸{4-[6-甲氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(10mg)。tR＝4.25分钟，(LC)；[M+H]+＝432.32(ES+)。
实施例8：
Figure C0182048100761
氢化钠(100mg，60％分散在矿物油中)溶解在甲醇(1.2ml)中。加入5-甲基-吡啶-2-氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(50mg，参考实施例11)，二甲基甲酰胺(0.5ml)和四氢呋喃(1ml)，溶液在80℃下搅拌30小时。蒸发掉溶剂，残渣用正已烷洗涤3次，然后倾析出正己烷。10％柠檬酸溶液，滤出沉淀，并用水洗涤。在高真空条件下干燥后，得到5-甲基-吡啶-2-氨基磺酸{4-[6-甲氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(37mg)。tR＝3.73分钟，(LC)；[M+H]+＝495.38(ES+)。
实施例9：
Figure C0182048100762
吡啶-2-氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(15mg，参考实施例12)悬浮在四氢呋喃(1ml)和二甲基甲酰胺(0.2ml)中，加入甲醇钠(40mg)。混合物在80℃下搅拌90小时，然后蒸发掉溶剂。向残渣中加入10％柠檬酸溶液。滤出沉淀，并用水洗涤。在高真空条件下干燥后，得到吡啶-2-氨基磺酸{4-[6-甲氧基-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(7mg)。tR＝3.55分钟，(LC)；[M+H]+＝479.41(ES+)。
实施例10：
氢化钠(28mg，60％分散在矿物油中)溶解在乙二醇(1.2ml)和1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中。然后加入4-叔丁基苯基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(75mg，参考实施例10)，在80℃下继续搅拌90小时。将混合物蒸干，加入10％柠檬酸溶液。滤出沉淀，并用水洗涤。以硅胶为固定相，乙酸乙酯为流动相进行柱分离纯化后，分离出4-叔丁基苯基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(邻甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)]嘧啶基}酰胺(40mg)。tR＝4.81分钟，(LC)；[M+H]+＝566.35(ES+)。
实施例11：
Figure C0182048100772
向1，2-二甲氧基乙烷(15ml)和乙二醇(40ml)的混合液中加入少量的钠(298mg)。搅拌混合物至钠完全溶解。然后加入二甲基甲酰胺(15ml)和4-甲基苯基氨基磺酸[4-(6-氯-5-对甲苯基)嘧啶基]酰胺(1.0g，参考实施例14)，在100℃下继续搅拌4天。将混合物蒸干，向残渣中加入水(150ml)，然后加入柠檬酸(1.0ml)。滤出沉淀，用水洗涤，然后干燥。原料以硅胶为固定相，乙酸乙酯/甲醇/氨水(25％)＝4/1/0.5为流动相进行柱分离纯化后，得到4-甲基苯基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-对甲苯基]嘧啶基}酰胺(500mg)。tR＝4.38(LC)；[M+H]+＝415.19(ES+)。
实施例12：
Figure C0182048100781
向溶解在四氢呋喃(8ml)中的4-甲基苯基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-对甲苯基]嘧啶基}酰胺(47mg，实施例11)中加入氢化钠(14.6mg，60％分散在矿物油中)，继续搅拌15分钟，然后加入5-溴-2-氯-嘧啶(39mg)。在50℃下继续搅拌2小时，并在室温下搅拌80小时。将混合物蒸干，加入10％柠檬酸溶液。滤出沉淀，用水洗涤，并以硅胶为固定相，乙酸乙酯/正己烷＝1/1为流动相进行柱分离纯化后，得到4-甲基苯基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-对甲苯基)嘧啶基)酰胺(34mg)。tR＝5.34(LC)；[M+H]+＝573.02(ES+)。
实施例13：
Figure C0182048100791
叔丁基钾(3.5g)溶解在乙二醇(35ml)，加入苄基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(4-氯-苯基)]嘧啶基}酰胺(1.8g，参考实施例15)，混合物在102℃下加热11小时。混合物倾入冰/水中，并用固体柠檬酸酸化至PH＝4。滤出沉淀产物，用水洗涤，并在高真空条件下干燥后，得到苄基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-氯-苯基)]嘧啶基}酰胺(1.77g)。tR＝4.36(LC)；[M+H]+＝435.09(ES+)。
实施例14：
苄基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-氯-苯基)]嘧啶基}酰胺(375g，实施例13)溶解在四氢呋喃(30ml)中，然后加入氢化钠(60％分散在矿物油中)(140mg)。混合物搅拌30分钟，然后加入5-溴-2-氯-嘧啶(320mg)。在60℃下继续搅拌8小时。反应混合物倾入冰/水中，并用固体柠檬酸进行酸化。滤出沉淀，以硅胶为固定相，正己烷/乙酸乙酯＝2/1为流动相进行柱分离纯化后，得到苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-氯-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺(198mg)。tR＝5.32(LC)；[M+H]+＝592.68(ES+)。
实施例15-202：
对应的原材料可在-定程度上按照实施例1-14中给出的方法进行处理，得到表3-36中所列的化合物。
表3：
Figure C0182048100811
表4：
Figure C0182048100821
表5：
Figure C0182048100831
表6：
Figure C0182048100841
表7：
表8：
Figure C0182048100861
表9：
Figure C0182048100871
表10：
Figure C0182048100881
表11：
Figure C0182048100891
表12：
Figure C0182048100901
表13：
Figure C0182048100911
表14：
Figure C0182048100921
表15：
Figure C0182048100931
表16：
Figure C0182048100941
表17：
Figure C0182048100951
表18：
Figure C0182048100961
表19：
Figure C0182048100971
表20：
Figure C0182048100981
表21：
表22：
Figure C0182048101001
表23：
Figure C0182048101011
表24：
Figure C0182048101021
表25：
Figure C0182048101031
表26：
Figure C0182048101041
表27：
Figure C0182048101051
表28：
Figure C0182048101061
表29：
Figure C0182048101071
表30：
Figure C0182048101081
表31：
Figure C0182048101091
表32：
Figure C0182048101101
表33：
Figure C0182048101111
表34：
Figure C0182048101121
表35：
Figure C0182048101131
表36：
实施例203-206：
Figure C0182048101151
a)按照[5]中所述方法，先由硫脲(6.4g)和2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(20.32g)进行缩合，然后由2-巯基-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4，6-二醇和碘代甲烷(5.9ml)反应，再通过三氯氧化磷/N，N-二甲基苯胺进行氯化，制得4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶。产量：18.6g；LC-MS：tR＝5.73；[M+H]+＝318.2。
b)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶(1.5g)溶解在二甲亚砜(DMSO)(30ml)中，加入苄基氨基磺酸酰胺钾盐(2.12g，参考实施例22)。继续搅拌18小时。反应混合物倾入水中，用固体柠檬酸(1.9g)进行酸化，冷却至0℃，滤出沉淀，并以硅胶为固定相，正己烷/乙酸乙酯＝2/1为流动相进行柱分离纯化后，得到苄基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基]嘧啶基}酰胺(1.75g)白色粉末。LC-MS：tR＝5.27；[M+H]+＝467.04。
c)苄基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基]嘧啶基}酰胺(1.75g)加入叔丁基钾(1.87g)的乙二醇(30ml)溶液中，在100℃下搅拌40小时。反应混合物倾入水(120ml)中，用固体柠檬酸(1.9g)进行酸化，并冷却至0℃。滤出沉淀，用水洗涤，并在高真空条件下干燥后，得到{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基]嘧啶基}酰胺(实施例203)。LC-MS：tR＝4.70；[M+H]+＝493.09。
d)苄基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基]嘧啶基}酰胺(1.49g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，冷却至0℃，然后缓慢加入溶解在二氯甲烷(15ml)中的间氯过苯甲酸(1.65g；70％)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。混合物在真空条件下浓缩至产物开始沉淀。滤出产物，并以硅胶为固定相，乙酸乙酯/正己烷＝2/1为流动相进行柱分离纯化后，得到苄基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基苯氧基)]嘧啶基}酰胺(实施例204)(1.4g)白色粉末。LC-MS：tR＝4.12；[M+H]+＝525.09。
e)苄基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基苯氧基)]嘧啶基}酰胺(85mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中，加入吗啉(2ml)。反应混合物在45℃下搅拌48小时，倾入水中，用固体柠檬酸进行酸化，并用乙酸乙酯(2X)萃取。混合的乙酸乙酯层用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发掉溶剂。粗产物以硅胶为固定相，甲苯/乙酸乙酯＝1/1为流动相进行柱分离纯化后，得到苄基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉基)]嘧啶基}酰胺(实施例205)(60mg)。LC-MS：tR＝4.69；[M+H]+＝532.15。
f)苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉基))嘧啶基)酰胺(实施例206)(40mg){LC-MS：tR＝5.63；[M+H]+＝690.50}是按照实施例5，12和14中所述方法，通过苄基氨基磺酸{4-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吗啉基)]嘧啶基}酰胺(实施例205)(50mg)制备。
按照实施例203-206中所述的制备方法，可制备如下化合物：
Figure C0182048101181
按照上文所述方法进行的化合物的制备不仅仅局限于图中所给分子。更多的变化，尤其是在分子的磺酰胺部分，可通过相同的方法获得。
实施例207：
Figure C0182048101191
a)4-{2-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)]嘧啶基}吡啶-2-腈可按照WO 96/1459和WO 00/42035中所述方法进行制备。
b)4-{2-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)]嘧啶基}吡啶-2-腈(3.2mg)溶解在二甲亚砜(20ml)和N-乙基二异丙胺(1.7ml)中，加入苄基氨基磺酸酰胺钾盐(3.52g)。混合物在室温下搅拌18小时，倾入水中，用固体柠檬酸进行酸化，滤出沉淀，并通过乙酸乙酯进行重结晶后，得到苄基氨基磺酸(4-{6-氯-2-[4-(2-氰基)吡啶基]-5-(2-甲氧基苯氧基)}嘧啶基)酰胺(4.17g)。LC-MS：tR＝5.55；[M+H]+＝523.29。
c)苄基氨基磺酸(4-{6-氯-2-[4-(2-氰基)吡啶基]-5-(2-甲氧基苯氧基)}嘧啶基)酰胺(4.17g)溶解在二甲基甲酰胺(55ml)中。加入叠氮化钠(5.2g)和氯化铵(4.28g)，混合物在80℃下搅拌20小时。然后混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。分层，水层用乙酸酸化至PH～5，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤2次萃取后得到的混合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发掉溶剂。原料以硅胶为固定相，乙酸乙酯/甲醇/氨＝5/1/0.5为流动相进行柱分离纯化后，得到苄基氨基磺酸(4-(6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-{2-[5-(1H-四唑基)]吡啶基}))嘧啶基)酰胺(1.67g)。LC-MS：tR＝5.02；[M+H]+＝566.36。
d)按照实施例1，8和9中所述方法，通过苄基氨基磺酸(4-(6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-{2-[5-(1H-四唑基)]吡啶基}))嘧啶基)酰胺(150mg)制备苄基氨基磺酸(4-(6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-{2-[5-(1H-四唑基)]吡啶基}))嘧啶基)酰胺(50mg)(实施例207)。LC-MS：tR＝4.84；[M+H]+＝562.29。
实施例208：
Figure C0182048101201
苄基氨基磺酸(4-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-{2-[5-(1H-四唑基)]吡啶基}))嘧啶基)酰胺(1.5g)按照实施例207d中所述方法进行制备。LC-MS：tR＝4.28；[M+H]+＝592.63。
实施例209：
Figure C0182048101211
苄基氨基磺酸(4-(6-烯丙氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-{2-[5-(1H-四唑基)]吡啶基}))嘧啶基)酰胺(94mg)按照实施例207d中所述方法进行制备。LC-MS：tR＝4.96；[M+H]+＝588.70。
实施例210：
苄基氨基磺酸(4-(5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-丙炔基氧基)-2-(4-{2-[5-(1H-四唑基)]吡啶基}))嘧啶基)酰胺(100mg)按照实施例207d中所述方法进行制备。LC-MS：tR＝4.77；[M+H]+＝486.51。
实施例211-212：
Figure C0182048101221
2-氯-5-甲氧基苯酚按照文献[M.Julia，J.de Rosnay；ChimieTherapeutique，1969，4，p 334-343.]
a)按照参考实施例1b中所述方法，2-氯-5-甲氧基苯酚和氯代丙二酸二甲酯在丙酮和碳酸钾中反应生成2-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯。
b)5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4，6-二醇按照参考实施例1c中所述方法，通过2-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯和盐酸甲脒制备。
c)4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶按照参考实施例3b中所述方法，通过5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4，6-二醇制备。LC-MS：tR＝5.18；[M+H]+＝306.40；1H-NMR(CDCl3)：8.7ppm(s，1H)；7.4ppm(d，1H)；6.6ppm(d，1H)；6.02ppm(s，1H)；3.86ppm(s，3H)。
d)苄基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)]嘧啶基}酰胺(0.7g)按照参考实施例15中所述方法，通过4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶(1g)和苄基氨基磺酸酰胺钾盐(1.21g)制备。LC-MS：tR＝5.13；[M+H]+＝456.91。
e)苄基氨基磺酸{4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)]嘧啶基}酰胺(0.6g)(实施例211)按照实施例3，10或13中所述方法，通过苄基氨基磺酸{4-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)]嘧啶基}酰胺(0.697g)制备。LC-MS：tR＝4.50；[M+H]+＝481.12。
f)苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基))嘧啶基)酰胺(77mg)(实施例212)按照实施例14中所述方法，通过苄基氨基磺酸{4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)]嘧啶基}酰胺(120mg)(实施例211)制备。LC-MS：tR＝5.29；[M+H]+＝639.04。
实施例213：
Figure C0182048101231
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基))嘧啶基)酰胺(138mg)(实施例213)按照实施例14中所述方法，通过苄基氨基磺酸{4-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羟基乙氧基)]嘧啶基}酰胺(240mg)(实施例211)和5-甲硫基-2-氯-嘧啶(180mg)制备。LC-MS：tR＝5.22；[M+H]+＝606.75。
实施例214：
Figure C0182048101241
苄基氨基磺酸(4-(5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-{2-[2-(5-甲磺酰基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺(47mg)(实施例214)按照文献中所述的一般方法，通过过乙酸氧化苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基))嘧啶基)酰胺(80mg)(实施例213)制备。LC-MS：tR＝4.72；[M+H]+＝635.05。
按照实施例211-214中所述的制备方法，可制备如下化合物：
Figure C0182048101251
按照上文所述方法进行的化合物的制备不仅仅局限于图中所给分子。更多的变化，尤其是在分子的磺酰胺部分和芯嘧啶环的6位的侧链上，可通过相同的方法获得。
实施例215：
按照上面的实施例，方案1至4，以及引用的参考文献中所述方法，可制备表a)中所示的化合物：
Figure C0182048101261
Figure C0182048101262
表示取代基连接到芯单元各自的原子上
实施例216：
按照上面的实施例，方案1至4，以及引用的参考文献中所述方法，可制备表b)中所示的化合物：
Figure C0182048101271
表示取代基连接到芯单元各自的原子上

Claims (20)

1.符合通式I的化合物：
Figure C018204810002C1
通式I
其中
R1表示被C1-C4烷基随意取代的苯基；苯基-烷基，其中苯基被独立的取代基随意一次取代或二次取代，这些取代基选自含有卤素的基团和C1-C4烷氧基，烷基是C1-C4烷基；苯并二氧基；包含1至4个氮原子的六元芳香环，其中六元芳香环被C1-C4烷基随意取代；杂芳基-烷基，其中烷基是C1-C4烷基，杂芳基选自包含1个氧原子或1个氮原子或1个硫原子的五元芳香环，包含1至4个氮原子的六元芳香环和苯并二氧基；C3-C7环烷基；环烷基-烷基，其中环烷基指C3-C7环烷基，烷基指C1-C4烷基；C1-C7烷基；氢；或和R6一起形成除环中已有氮原子，还包含选自氮原子，氧原子和硫原子的卤素原子的饱和的六元环；
R2表示-CH3；-(CH2)n-Y-Ra；-(CH2)m-C≡C-(CH2)p-Z-Ra；-(CH2)k-C(Rb)＝CRcRd；或-CH2-(2-四氢呋喃基)；
R3表示被独立的取代基随意一次取代或二次取代的苯基，这些取代基选自含有卤素的基团，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4表示氢；C1-C4烷基硫基；被包含1至4个氮原子的五元芳香环随意取代的包含1至4个氮原子的六元芳香环；包含1或2个杂原子饱和的六元环，杂原子选自氮原子，氧原子和硫原子；或C3-C7环烷基；
R6表示氢；C1-C4烷基；或和R1一起可以形成除环中已有氮原子，还包含选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的饱和六元环；
X表示氧；或者键；
Y表示键，-O-；或-NH-；-O-CO-NH-；
Z表示键；
k表示整数1，2，3，4，5或6；
n表示整数2，3，4，5或6；
m表示整数1，2，3，4或5；
p表示整数0，1，2或3，
Ra表示氢；C1-C4烷基；苯基；包含1至4个氮原子的六元芳香环，可以被卤素，三氟甲基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基随意取代；包含1个硫原子和1个氮原子的五元芳香环；C1-C4烷基；
Rb和Rc表示氢；
Rd表示氢；或C1-C4烷基；
或其光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物，内消旋体或其药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的分子式I的化合物，其特征在于R1，R2和R4同权利要求1通式I中的定义，X表示氧，R3表示苯基或被卤基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基单取代的苯基；
或这种化合物的药物上可接受的盐类。
3.根据权利要求1的分子式I的化合物，其特征在于R1和R4同权利要求1的通式I中的定义，X表示氧，R3表示苯基或被C1-C4烷氧基单取代的苯基，R2表示-(CH2)n-Y-Ra，其中n，Y和Ra同权利要求1的通式I中的定义；
或这种化合物的药物上可接受的盐类。
4.根据权利要求1的分子式I的化合物，其特征在于R1和R4同权利要求1的通式I中的定义，X表示氧，R3表示苯基或被C1-C4烷氧基单取代的苯基，R2表示-(CH2)2-O-Ra，其中Ra在权利要求1中的通式I中已定义；
或这种化合物的药物上可接受的盐类。
5.分子式II的化合物
Figure C018204810004C1
分子式II
其中R1，R2，R3和R4在上面权利要求1中的通式I中已定义，或光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物，内消旋体或具有分子式II的化合物的药物上可接受的盐类。
6.分子式III的化合物
Figure C018204810004C2
分子式III
其中R1，R2和R4在权利要求1中的通式I中已定义，A表示氢，甲基，乙基，氯，溴，氟，三氟甲基或甲氧基，或光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物，内消旋体或具有分子式III的化合物的药物上可接受的盐类。
7.分子式IV的化合物
Figure C018204810005C1
分子式IV
其中R1，R4和n在权利要求1中的通式I中已定义，A在权利要求6中的分子式III中已定义，R5表示氢，C1-C4烷基，苯基；包含1至4个氮原子的六元芳香环，可以被卤素，三氟甲基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基随意取代；包含1个硫原子和1个氮原子的五元芳香环；或光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物，内消旋体或具有分子式IV的化合物的药物上可接受的盐类。
8.分子式V的化合物
Figure C018204810005C2
分子式V
其中R1在上面权利要求1中的通式I中已定义，A在上面权利要求6中的分子式III中已定义，R5表示氢，C1-C4烷基，苯基；包含1至4个氮原子的六元芳香环，可以被卤素，三氟甲基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基随意取代；包含1个硫原子和1个氮原子的五元芳香环；或光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物，内消旋体或具有分子式IV的化合物的药物上可接受的盐类。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于权利要求8中的分子式V中的R5表示包含1至4个氮原子的六元芳香环，可以被卤素，三氟甲基，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基随意取代；或包含1个硫原子和1个氮原子的五元芳香环；C1-C4烷基；或光学上纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物，内消旋体或其药物上可接受的盐类。
10.权利要求1的化合物选自下列：
2-吡啶基氨基甲酸2-{4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(苄基氨基磺酰胺基)][2，2’]联嘧啶基氧基}乙基酯；
2-吡啶基氨基甲酸2-{4-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲氧基苄基氨基磺酰胺基)][2，2]联嘧啶基氧基}乙基酯；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2]联嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2’]联嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2’]联嘧啶基)酰胺；
环丙基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))[2，2’]联嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(2-甲氧基苯氧基))嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-对甲苯基)嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-2-(4-吡啶基)-5-对甲苯基)嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基)-2-(4-吡啶基))嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-溴-苯基))嘧啶基)酰胺；
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
2-噻吩基甲基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-氯-苯基))嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
苄基氨基磺酸(4-(6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基}-5-(4-溴-苯基))嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
或其药物上可接受的盐类。
11.权利要求1的化合物选自于下列：
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
3-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
3-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
3-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
3-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
3-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
3-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-吡啶基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-氟代苄基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-氟代苄基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-氟代苄基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-氟代苄基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-氟代苄基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
4-氟代苄基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-噻吩基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-噻吩基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-噻吩基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-呋喃基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
2-噻吩基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
乙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丁基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丁基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丁基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丁基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丁基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
丁基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环戊基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环戊基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环戊基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环戊基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环戊基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环戊基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
环丙基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
N-苄基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
N-苄基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
N-苄基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
N-苄基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
N-苄基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲氧基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
N-苄基甲基氨基磺酸(4-(5-(4-氯-苯基)-6-{2-[2-(5-甲硫基嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺；
或其药物上可接受的盐类。
12.药物组合物，其用于治疗和内皮素的作用相关的疾病，包含循环疾病，包括高血压，局部缺血，血管痉挛和心绞痛，和增殖疾病，包括癌，其特征在于，该药物组合物包含根据权利要求1的化合物及常见的载体材料和佐剂。
13.药物组合物，其用于治疗偏头痛，哮喘，高血脂或炎性疾病，其特征在于，该药物组合物包含根据权利要求1的化合物及常见的载体材料和佐剂。
14.根据权利要求1至11的任一项中所述的化合物，在制备用于治疗和内皮素的作用相关的疾病，包含循环疾病，包括高血压，局部缺血，血管痉挛和心绞痛，高血脂，增殖疾病，包括癌，偏头痛和炎性疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求1至11的任一项中所述的化合物，在制备用于治疗和内皮素的作用相关，需要阻断ETA和ETB受体的疾病的药物中的应用。
16.权利要求1至11的任一项中所述的化合物，用于制备治疗和内皮素的作用相关，需要进行选择性的ETA受体封闭治疗的疾病的药物。
17.权利要求1至11的任一项中所述的化合物，用于制备治疗和内皮素的作用相关，需要进行选择性的ETB受体封闭治疗的疾病的药物。
18.一种或多种权利要求1至11的任一项中所述的化合物作为活性组分的应用，其特征在于所述的应用是用于药物组合物的制备，这些药物组合物用于治疗和内皮素的作用相关的疾病，包含循环疾病，包括高血压，局部缺血，血管痉挛和心绞痛，和增殖疾病，包括癌。
19.一种或多种权利要求1至11的任一项中所述的化合物作为活性组分的应用，其特征在于所述的应用是用于药物组合物的制备，这些药物组合物用于治疗和内皮素的活性相关的疾病，包括偏头痛，哮喘，高血脂或炎性疾病。
20.以一种或多种权利要求1至11的任一项中所述的化合物作为活性组分的药物组合物的制备工艺，其用于治疗和内皮素的作用相关的疾病，其特征在于该制备工艺包括按原有已知方式将一种或多种活性组分与药用许可的赋形剂混合。
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Denomination of invention: Novel Sulfonamide Compounds and Their Applications as Endothelin Receptor Antagonists

Granted publication date: 20081112

Patentee: ACTELION PHARMACEUTICALS Ltd.