KR20060056388A - ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체 - Google Patents

ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체 Download PDF

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마우리체 반 에이스
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Abstract

본 발명은 ZAP-70 및(또는) Syk 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006018076439-PCT00059
식 중,
R0, R1, R3 내지 R9, 및 Z는 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 가진다.
피리미딘 유도체, 2,4 디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체, ZAP-70, Syk

Description

ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4 디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체 {2,4 DI(HETERO)-ARYLAMINO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS ZAP-70 AND/OR SYK INHIBITORS}
본 발명은 피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 제약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명은 제1 측면으로 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006018076439-PCT00001
식 중,
Z는 =CR2- 또는 =N-이고;
R0, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알킬; C1-C8알콕시 C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알콕시C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬이며, 이들은 히드록시, C1-C8알콕시, 카르복시 또는 C1-C8알콕시카르보닐에 의해 고리 상에서 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 그들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 포함하거나; 또는
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알콕시; C2-8알케닐-옥시; C2-8알키닐-옥시; 할로-C1-C8-알콕시; 시아노-C1-C8-알콕시; 히드록시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시; 아릴; 아릴C1-C8알콕시; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C4알킬; 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리; 니트로; 카르복시; C2-C8알콕시카르보닐; C2-C8알킬카르보닐; -N(C1-C8-알킬)C(O)C1-C8알킬; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -SO2N(R10)R11; 또는 -C1-C4-알킬렌-SO2N(R10)R11이며; 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; OH; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C2-C8알케닐옥시; 할로-C2-C8알케닐옥시; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-C1-C8알킬; C1-C8알콕시C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알콕시C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알킬; (C1-C8알킬)-카르보 닐; 아릴C1-C8알킬이며, 이들은 히드록시, C1-C8알콕시, 카르복시 또는 C2-C8알콕시카르보닐; 또는 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리에 의해 고리 상에서 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착된 C 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴 잔기를 형성하거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착된 C 원자와 함께 5 내지 15원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 잔기는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; C1-C8알킬; 할로-C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C2-C8알키닐; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬C1-C8알킬; C5-C10아릴C1-C8알킬이고;
(I) R7, R8 및 R9 중 하나 이상은
(i) 할로겐;
(ii) 테트라히드로피란-2-일메톡시, 테트라히드로푸란-2-일메톡시, 티아졸-2-일메톡시, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시, 3-피리딜메톡시 또는 페닐;
(iii) 2-히드록시-에틸아미노, 피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진 -1-일, 4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일 또는 4-아세틸-피페라진-1-일;
(iv) C1-C8알킬술파닐; 또는
(v) C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시이거나; 또는
(II) R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께
(a) 2개의 질소 원자를 포함하는 5원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 2-디메틸아미노-에틸 또는 2,2,2-트리플루오로-에틸에 의해 치환됨);
(b) 1개의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리; 또는
(c) 5 내지 20원의 헤테로시클릭 잔기 (여기서, 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 7개의 산소 원자를 포함함)를 형성하며;
여기서, 상기 (I)에서는 R7, R8 및 R9 중 둘 이하 및 상기 (II)에서는 하나 이하가 수소; 히드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알콕시; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬; -Y-R12 (여기서, Y는 직접 결합, O, C1-C8알킬렌 또는 -O-(CH2)1-8-이고, R12는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5, 6 또는 7원의 헤테로시클 릭 고리임); 카르복시; (C1-C8알콕시)-카르보닐; -N(C1-8알킬)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11이거나; 또는 R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
(III) R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 할로겐; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알킬술파닐; C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬; -Y-R12 (여기서, Y는 직접 결합, O, C1-C8알킬렌 또는 -O-(CH2)1-8-이고, R12는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5, 6 또는 7원의 헤테로시클릭 고리; 카르복시; (C1-C8알콕시)-카르보닐; -N(C1-8알킬)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11이거나; 또는 R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기, 또는 5 또는 6원의 카르보시클릭 고리, 또는 1 내지 7개의 산소 원자를 포함하는 7 내지 20원의 헤테로시클릭 잔기를 형성하고;
(A) Z는 =CR2-이고,
(a) R1 및 R2는 그들이 부착된 C 원자와 함께 5 내지 15원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 잔기는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하거나; 또는
(b) R1 및 R2는 함께 화학식 -C(CH3)=CH-O-, -CH=CH-NH- 또는 -N=C(CH3)-C(CH3)=N-의 잔기를 형성하거나; 또는
(c) R1 및 R2는 화학식 -CH=N-NH-의 잔기를 함께 형성하고, R3은 -SO2N(R10)R11이거나; 또는
(d) R2는
(i) 2 내지 5개의 불소 원자를 포함하는 플루오로-C1-5알콕시;
(ii) C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시;
(iii) C2-C8알케닐옥시;
(iv) 할로-C2-C8알케닐옥시;
(v) 벤질옥시;
(vi) -N(CH3)(R13) (여기서, R13은 메틸 또는 벤질임); 또는
(vii) C1-4알콕시이거나; 또는
(B) Z는 =N-이다.
임의의 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. 헤테로아릴은 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 5 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리이며, 이는 임의로 1 또는 2개의 벤젠 고리 및(또는) 추가 헤테로시클릭 고리로 축합된다.
임의의 헤테로시클릭 잔기는 포화 또는 불포화 (비-방향족)일 수 있으며, 이는 임의로 1 또는 2개의 벤젠 고리 및(또는) 추가 헤테로시클릭 고리로 축합되고, 예컨대 하기 개시되는 바와 같이 예컨대 고리 C 또는 N 원자 (존재하는 경우에) 상에서 임의로 치환된다.
헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 잔기의 예에는 예컨대 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피리딜, 푸리닐, 피리미디닐, N-메틸-아자-시클로헵탄-4-일, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 잔기에는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피리딜, N-메틸-아자-시클로헵탄-4-일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐 또는 테트라졸릴이 있다.
임의의 알킬 또는 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-8알킬은 바람직하게는 C1-4알킬이다. C1-8알콕시는 바람직하게는 C1-4알콕시이다. 임의의 알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 잔기, 아릴 또는 헤테로아릴은 달리 나타내지 않는 한 할로겐; OH; C1-C8알킬; C1-C8알콕시; 니트로; 시아노; COOH; 카르바모일; C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; C3-C6시클로알킬; 3 내지 7원의 헤테로시클릭 고리; 페닐; 페닐-C1-4알킬; 5 또는 6원의 헤테로아릴으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 알킬, 알콕시 또는 알케닐이 치환되는 경우에, 치환체는 바람직하게는 말단 C 원자 상에 있다. 헤테로시클릭 잔기 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우에, 예컨대 상기 개시되는 바와 같이 이는 존재하는 경우 하나 이상의 고리 탄소 원자 및(또는) 고리 질소 원자 상에 있을 수 있다. 고리 질소 원자 상의 치환체의 예에는 예컨대 C1-8알킬, 카르바모일, -C(NH2)=NOH, -NR10R11, C3-6시클로알킬 또는 페닐-C1-4알킬, 바람직하게는 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 페닐-C1-4알킬, 더 바람직하게는 C1-4알킬이다.
할로-알킬 또는 할로-알콕시에는 각각 알킬 또는 알콕시가 있으며, 여기서 하나 이상의 H는 할로겐, 예컨대 CF3 또는 -O-CF3에 의해 치환된다.
바람직하게는 치환된 알킬 또는 알콕시는 R7로서 OH, C1-4알콕시 또는 헤테로 시클릭 고리에 의해 말단 C 원자 상에서 치환된 알킬 또는 알콕시이다. R10 또는 R11이 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리인 경우에, 그는 예컨대 티아졸릴일 수 있다.
할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
R7 및 R8 또는 R8 및 R9가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하는 경우에, 이것은 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
바람직하게는 R1, R2 또는 R3 중 하나 이하는 CONR10R11 또는 SO2NR10R11, 더 바람직하게는 SO2NR10R11이다.
화학식 I에서, 하기 의미가 독립적으로, 총괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직하다:
(a) Z는 =CR2이고;
(b) R0은 수소; 할로겐, 예컨대 Cl; 비치환된 C1-C4알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; 비치환된 C1-4알콕시, 예컨대 메톡시; 바람직하게는 수소이고;
(c) R1은 수소; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; OH; C1-C8알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; 치환된 C1-8알킬, 예컨대 말단 OH 치환된 C1-8알킬; -SO2N(R10)R11; -N(C1-4알킬)C(O)C1-4알킬; (가능한 경우에) 고리 N 원자 상에서 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리; C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시; 아릴, 예컨대 페닐이거나; 또는
R1은 R2, 및 R1 및 R2가 부착된 C 원자와 함께 5 내지 10원의 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 후자는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하고;
R1 및 R2가 그들이 부착된 C 원자와 함께 5 내지 15원의 비-방향족 카르보시클릭 잔기를 형성하는 경우에, 이것은 바람직하게는 시클로펜틸일 수 있고;
R1 및 R2가 그들이 부착된 C 원자와 함께 5 내지 15원의 비-방향족 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 경우에, 잔기는 바람직하게는 1 내지 5개의 O 원자를 헤테로원자로서 포함하고; 헤테로시클릭 잔기는 예컨대 4개 이하의 치환체, 예를 들어 1 내지 4개의 할로겐 원자, 예컨대 F에 의해 임의로 치환될 수 있고; 더 바람직하게는 R1 및 R2는 2개의 O 원자를 포함하는 5 또는 6 또는 7원의 헤테로시클릭 잔기의 일부를 형성하는데, 예컨대 R1 및 R2는 함께 화학식 -O-(CH2)3-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CF2)2-O-, -O-CH2-O- 또는 -O-CF2-O-의 잔기를 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 5개의 O 원자를 함유한 15원의 헤테로시클릭 잔기의 일부를 형성하는데, 예컨대 R1 및 R2는 함께 화학식 -O-((CH2)2-O-)4의 잔기를 형성하고;
(d) R2는 수소; 히드록시; C1-C8알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; 치환된 C1-8알킬, 예컨대 말단 OH- 또는 C1-4-알콕시 치환된 C1-8알킬; C1-8알콕시; C1-C4알콕시C1-C8알콕시; -CON(R10)R11 ; -SO2N(R10)R11; 2 내지 5개의 불소 원자를 함유한 플루오로-C1-5알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C2-C8알케닐옥시; 할로-C2-C8알케닐옥시; 벤질옥시; 또는 -N(CH3)(R13)이며,
여기서, R13은 메틸 또는 벤질이고;
R2가 상기 (III)(A)(d)(i)에서 정의된 바와 같은 경우에, 플루오로-C1-5알콕시는 바람직하게는 -O-CF3, -O-CH2-CF3 또는 -O-(CH2)3-CF2-CF3이고;
R2가 상기 (III)(A)(d)(ii)에서 정의된 바와 같은 경우에, C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시는 바람직하게는 -O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3이고;
R2가 상기 (III)(A)(d)(iii)에서 정의된 바와 같은 경우에, C2-C8알케닐옥시는 바람직하게는 C2-C4알케닐옥시, 예컨대 프로프-2-에닐옥시이고;
R2가 상기 (III)(A)(d)(iv)에서 정의된 바와 같은 경우에, 할로-C2-C8알케닐옥시는 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자, 예컨대 Cl 또는 F를 포함하는 할로-C2-C4알케닐옥시, 더 바람직하게는 할로-프로프-2-에닐옥시, 예컨대 2-클로로프로프-2-에닐옥시, 2-플루오로프로프-2-에닐옥시, 1,1,2-트리플루오로프로프-2-에닐옥시 또는 2,3,3-트리플루오로프로프-2-에닐옥시이고;
(e) R3은 수소; 할로겐, 예컨대 Cl, Br; 히드록시; C1-C8알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; 치환된 C1-8알킬, 예컨대 말단 OH 치환된 C1-8알킬; 카르복시; CONR10R11; -SO2N(R10)R11; (가능한 경우에) 고리 질소 원자 상에서 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이거나; 또는 R4, 및 R3 및 R4가 부착된 N 및 C 원자와 함께 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 더 바람직하게는 R3은 CONR10R11 또는 SO2NR10R11, 더 바람직하게는 SO2NH2이고;
(f) R4는 수소이거나; 또는 R3, 및 R3 및 R4가 부착된 N 및 C 원자와 함께 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하는데; 바람직하게는 수소이고;
(g) R5는 수소; 할로겐; C1-4알킬; 또는 CF3이고;
(h) R6은 수소이고;
(i) R10 및 R11 중 하나는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고, 다른 것은 수소; C1-8-알킬, 치환된 C1-8알킬, 예컨대 말단 치환된 by OH, C3-6-시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 의해 말단 치환된 C1-8알킬; C2-8알케닐; C3-8시클로알킬; C1-8알콕시C1-4알킬; 히드록시C1-8알콕시C1-8알킬; 또는 5원의 헤테로시클릭 고리이다.
하기 의미는 R7, R8 및 R9에 대해 독립적으로, 총괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합 (상기 바람직한 의미와의 임의의 조합을 포함함)으로 바람직하며, 각각의 경우에 상기 (I) 내지 (III)에서 정의된 바와 같다:
(I) (i) R7 또는 R8은 할로겐이고; 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; R7은 메톡시이고, R8은 플루오로이고, R9는 수소이고; R7은 클로로이고, R8은 플루오로이고, R9는 수소이고; R7은 트리플루오로메틸이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이고; R7은 브로모이고, R8 및 R9는 각각 수소이고;
(ii) R7은 테트라히드로피란-2-일메톡시, 테트라히드로푸란-2-일메톡시, 티아졸-2-일메톡시, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시, 3-피리딜메톡시 또는 페닐이고, 임의로 R8 및 R9는 각각 수소이고; R7, R8 또는 R9는 테트라히드로피란-2-일메톡 시 또는 테트라히드로푸란-2-일메톡시이고;
(iii) R7은 2-히드록시-에틸아미노이고, 임의로 R8은 히드록시메틸이고, R9는 수소이고; R7은 피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일 또는 4-아세틸-피페라진-1-일이고, 임의로 R8 및 R9는 수소이고;
(iv) R8은 C1-C8알킬술파닐이고; C1-C8알킬술파닐은 예컨대 메틸술파닐이고; R7은 메톡시이고, R8은 메틸술파닐이고, R9는 수소이고;
(v) R7은 C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시이고; C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시는 예컨대 2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시이고; R7은 2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시이고, R8은 메톡시 또는 수소이고, R9는 수소이고;
(II) (a) R8 및 R9는 함께 화학식 -C(Cl)=N-NH-, -CH=N-N(-(CH2)2-N(CH3)2)- 또는 -CH=N-N(-CH2-CF3)-의 잔기를 형성하고, 임의로 R7은 수소이고;
(b) R8 및 R9는 함께 화학식 -N=CH-CH=CH-의 잔기를 형성하고, 임의로 R7은 메톡시이고;
(c) R7 및 R8 또는 R8 및 R9는, 바람직하게는 R8 및 R9는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께:
(i) 2개의 산소 원자, 더 바람직하게는 R7 및 R8 또는 R8 및 R9가 부착되어, 예컨대 R7 및 R8 또는 R8 및 R9가 함께 화학식 -O-(CH2)n-O- (여기서, n은 2, 3, 4 또는 5임)의 잔기를 형성하는 방향족 고리에 직접적으로 각각 인접하는 2개의 산소 원자를 포함하는 6 내지 9원의 헤테로시클릭 고리; 또는
(ii) m개의 산소 원자 및 2m개의 탄소 원자 (여기서, m은 3, 4 또는 5임), 예컨대 R7 및 R8 또는 R8 및 R9가 함께 화학식 -(O-CH2-CH2)m-1-O-의 잔기를 형성하는 m개의 산소 원자 및 2m개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
(III) R7은 수소; 히드록시; C1-4알킬; 치환된 C1-4알킬, 예컨대 말단 OH 치환된 C1-4알킬; C1-8알콕시; 치환된 C1-8알콕시 (예컨대, OH, C1-4알콕시 또는 헤테로시클릭 고리에 의해 말단 치환됨); NR10R11; -SO2N(R10)R11; -Y-R12; CF3이거나; 또는 R7은 함께 R8, 및 R7 및 R8이 부착된 C 원자와 함께 5원의 헤테로아릴 잔기 (예컨대, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- 또는 -N=N-NH-에 의해 가교됨)를 형성하고;
R8은 수소; 히드록시; C1-4알콕시; C1-4알킬; 카르복시; 고리 C 또는 N 원자 상에서 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리; N(C1-4알킬)-CO-NR10R11; NR10R11이거나; 또는 R7 또는 R9, 및 R7 및 R8 또는 R8 및 R9가 각각 부착된 C 원자와 함께 5원의 헤테로아릴 잔기 (예컨대, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- 또는 -N=N-NH-에 의해 가교됨)를 형성하고;
R9는 수소; C1-4알콕시; NR10R11이거나; 또는 R8, 및 R8 및 R9가 부착된 C 원자와 함께 5원의 헤테로아릴 (예컨대, -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -NH-N=N- 또는 -N=N-NH-에 의해 가교됨)을 형성한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에 따라, R3은 SO2NR10R11이다. 바람직하게는 Z는 =CR2이다. R2는 바람직하게는 C1-4알콕시이다. 더욱 특히 R7, R8 및 R9 중 하나는 NR10R11이고, 다른 것 중 하나는 H, 할로겐, COOH, CF3 또는 C1-4알킬이다. 제3 치환체는 바람직하게는 H이다. 달리, R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, R3은 SO2NR10R11이고, Z는 =CR2이고, R1 및 R2는 그들이 부착된 C 원자와 함께 1 내지 5개의 O 원자를 포함하는 5 내지 15원의 헤테로시클릭 잔기를 형성한다. 바람직하게는 R1 및 R2는 2개의 O 원자를 포함하는 5 또는 6 또는 7원의 헤테로시클릭 잔기의 일부를 형성하는데, 예컨대 R1 및 R2는 함께 화학식 -O-(CH2)n-O- (여기서, n은 2, 3, 4 또는 5임), 예컨대 -O-(CH2)3-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CF2-O- 또는 -O-(CF2)2-O-의 잔기를 형성한다. 각각의 R7, R8 및 R9는 상기 III에 정의된 바와 같은 의미 중 하나를 가진다. 더욱 특히 R7, R8 및 R9 중 하나는 NR10R11이고, 2개의 다른 것 중 하나는 H, 할로겐, COOH, CF3 또는 C1-4알킬이다. 제3 치환체는 바람직하게는 H이다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예컨대 유기산 또는 무기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산과의 부가 염, 또는 이들이 카르복시기를 가지는 경우에 예컨대 염기, 예를 들어 알칼리 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 또는 치환 또는 비치환된 암모늄 염으로 수득할 수 있는 염으로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나; 또는
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고;
생성된 화학식 I의 화합물을 유리 또는 염의 형태로 회수하고, 경우에 따라 유리 형태로 수득한 화학식 I의 화합물을 목적 염 형태로 전환시키거나, 또는 역으로 수행하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006018076439-PCT00002
Figure 112006018076439-PCT00003
Figure 112006018076439-PCT00004
Figure 112006018076439-PCT00005
식 중,
R0, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
X 및 Y는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 또 는 요오다이드, 또는 메틸술파닐이다.
상기 방법은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 하기 실시예에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. R9가 R10 및 R11 중 하나 이상이 H인 -NR10R11이거나 또는 이를 포함하는 경우에, R9가 보호기, 예컨대 통상적 아미노 보호기를 포함하는 화학식 V의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 보호기가 존재하는 경우에, 이는 이후에 합성의 말미에서 제거된다.
출발 물질로서 사용하는 화학식 II의 화합물은 예컨대 공지된 방법, 예를 들어 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 상응하는 하기 화학식 IIa의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00006
식 중,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고,
Xa는 히드록시이다.
출발 물질로서 사용하는 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 상기 정의된 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00007
식 중,
R5, R6, Xa 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
출발 물질로서 사용하는 화학식 IV의 화합물은 상기 정의된 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00008
식 중,
R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고,
Y는 상기 정의된 바와 같이 이탈기, 바람직하게는 클로라이드이다.
화학식 IV, V 및 VI의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
R3이 -SO2NR10R11인 화합물의 제조를 예컨대 3개의 다른 경로를 통해, 예컨대 i) ClSO2N=C=O과의 반응, (ii) BuLi과의 반응, 또는 (iii) 디아조늄 염의 형성에 의 해 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 IIIa의 화합물은 신규하고, 또한 본 발명의 부분을 형성한다.
Figure 112006018076439-PCT00009
식 중,
R'은 -SO2-N=CH-N(CH3)2이고,
R''은 OH, 할로-C1-C8알킬; C1-C8알콕시; C2-8알케닐-옥시; C2-8알키닐-옥시; 할로-C1-C8-알콕시; 히드록시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시; 아릴; 아릴C1-C8알콕시; 카르복시; C2-C8알콕시카르보닐; C2-C8알킬카르보닐이다.
이들은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 임의의 제한 없이 본 발명을 설명한다.
하기 약자를 이용한다:
DMF = 디메틸포름아미드, DMSO = 디메틸술폭시드; MS = 전자분무 질량 분석에 의해 측정한 분자 이온 (예컨대 M+H1+); THF = 테트라히드로푸란; TBME = tert-부틸 메틸 에테르.
실시예 1: 6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드
Figure 112006018076439-PCT00010
A: (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민
3,4,5-트리메톡시-페닐아민 (10 g, 54.6 mmol) 및 2-메틸술파닐-피리미딘-4-올 (7.76 g, 54.6 mmol)을 혼합하고, 혼합물을 용해하며 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 방출 가스를 하이포아염소산나트륨 용액에 흡수시켰다. 잔존 잔류물을 아세토니트릴 (300 ml)에 현탁하였다. 디옥산 (35.2 ml, 140 mmol) 중의 PoCl3 (10.8 ml, 117 mmol) 및 4 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민을 수득하였다.
B: 6-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드
질소 대기 하에, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민 (5.0 g, 33.0 mmol)을 니트로에탄 (75 ml) 중의 클로르술포닐 이소시아네이트 (3.14 ml, 36.3 mmol)의 용액에 -55 내지 -49℃에서 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 염화알루미 늄 (5.27 g, 39.6 mmol)을 첨가하며 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 120℃로 30분 동안 가열하여 맑은 갈색 용액을 형성시키고, 이를 실온으로 냉각시키고, 빙상에 부었다. 여과 후에, 빙수 및 디에틸에테르로 세척하여, 침전물을 수집하였다.
상기 침전물 2 g을 60 ml의 50％ H2SO4에 용해하여 암색 현탁액을 형성시키고, 이를 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 2시간 후에 혼합물은 맑은 암색 용액이었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 맑은 암색 용액을 빙상에 부었다. NaOH의 냉각 40％ 수용액으로 pH를 13으로 조정하였다. 수층을 수회 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이는 이성질체의 10:1 (목적하지 않은 이성질체 대 목적하는 이성질체)의 혼합물이었다. 이성질체의 혼합물은 실리카 겔 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (50:50 v/v)로 크로마토그래피함으로써 분리하여 6-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
C: 6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드
6-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드 (87 mg, 0.38 mmol) 및 (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민 (112 mg, 0.38 mmol)을 디옥산 (1.3 ml)에 용해하였다. 혼합물을 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실리카 겔 상에서 상이한 용매 혼합물로 반복하여 크로마토그 래피함으로써 정제하여 6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드를 수득하였다.
MS (ESI): 490 [M+H]+
실시예 2: 5-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤조[1,3]디옥솔-4-술폰산 아미드
Figure 112006018076439-PCT00011
A: (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민
(4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민은 3,4,5-트리메톡시-페닐아민 대신에 3,4-디메톡시-페닐아민을 사용하여 실시예 1 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
B: 2-알릴옥시-6-아미노-벤젠술폰아미드
Et2O 200 ml 및 THF 100 ml 중의 1,3-벤조디옥솔-5-아민 (10 g, 73 mmol)의 용액에 NEt3 (12.3 ml, 87.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, THF 중의 피발로일 클로라이드 (10.5 ml, 87.6 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 이후에 건조시키고 (Na2SO4), 휘발물을 증발시키고, 결정화시켜 (CH2Cl2/헥산) N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
무수 THF (20 ml) 중의 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2,2-디메틸-프로피온아미드 (1.8 g, 8.0 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (20 ml, 헥산 중의 1.6 M, 32 mmol)을 5분 내에 -60 내지 -45℃에서 (아르곤) 첨가하였다. 1시간 동안 5℃에서 교반한 후에, 용액을 -60℃로 냉각시키고, 무수 에테르 (20 ml) 중의 SO2 (1.8 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 과량의 디에틸 에테르에 부었다. 침전물을 여과 수집하고, 에테르로 세척하였다. 이 침전물 (4.0 g)을 물 (40 ml)에 용해하였다. NaOAc (5.6 g, 70 mmol)의 첨가 후에, 히드록실아민-O-술폰산 (3.8 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 2,2-디메틸-N-(4-술파모일-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-프로피온아미드를 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 (15 ml) 및 진한 HCl (15 ml) 중의 2,2-디메틸-N-(4-술파모일-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-프로피온아미드 (800 mg, 2.7 mmol)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. pH를 10로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 이후에 건조시키고 (Na2SO4), 휘발물을 증발시키고, 결정화시키켜 (CH2Cl2/MeOH) 5-아미노-벤조[1,3]디옥솔-4-술폰산 아미드를 수득하였다.
C: 5-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤조[1,3]디옥솔-4-술폰산 아미드
5-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤조[1,3]디옥솔-4- 술폰산 아미드는 4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민 및 5-아미노-벤조[1,3]디옥솔-4-술폰산 아미드를 사용하여 실시예 1 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI): 446.1 [M+H]+, 444.1 [M-H]+.
실시예 3: 5-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-인단-4-술폰산 아미드
Figure 112006018076439-PCT00012
A: (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민
실시예 1 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
B: 5-아미노-인단-4-술폰산 아미드
5-아미노-인단-4-술폰산 아미드는 출발 물질로서 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민 대신에 인단-5-일아민을 사용하여 실시예 1 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다.
C: 5-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-인단-4-술폰산 아미드
(4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민 (240 mg, 0.81 mmol) 및 5-아미노-인단-4-술폰산 아미드 (190 mg, 0.89 mmol)를 이소프로판올 (15 ml)에 현탁하였다. 진한 HCl (1.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml)와 물 (100 ml) 사이에서 분리하였다. NaHCO3을 첨가하여 염기성 pH를 달성하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 5-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-인단-4-술폰산 아미드를 수득하였다.
MS (ESI): 472 [(M+H]+
실시예 4: 2-(디메틸-아미노)-6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00013
A: (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민
실시예 1 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
B: 2-아미노-6-디메틸아미노-벤젠술폰아미드
페닐-메탄티올 (12.0 ml, 100 mmol)을 1,2-디클로로-니트로벤젠 (23.0 g, 120 mmol), Bu4NHSO4 (1.0 g), CH2Cl2 (250 ml) 및 NaOH (30％, 60 ml)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 AcOH (90％, 500 ml)에 용해하였다. Cl2 가스를 완전 소비될 때까지 용액으로 버블링시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피시켰다 (SiO2, TBME/시클로헥산 1:4 → TBME). 생성된 고체를 NH4OH 및 에탄올 (1:1, 150 ml)의 혼합물에 분할 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 2-클로로-6-니트로-벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 단리하였다. 2-클로로-6-니트로-벤젠술폰아미드 (500 mg, 2.10 mmol), DMSO (3 ml), 디에틸 아민 (THF 중의 2 M 용액 10 ml), Bu4NHSO4 (34 mg, 0.1 mmol) 및 KF (58 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃의 오토클레이브에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, TBME/시클로헥산 1:9 → TBME)하여 2-디메틸아미노-6-니트로-벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다.
2-디메틸아미노-6-니트로-벤젠술폰아미드 (753 mg, 3.07 mmol), 목탄상 (10％) Pd (100 mg) 및 메탄올 (25 ml)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 수소화하였다. Pd를 여과 제거하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 TBME/시클로헥산으로부터 결정화시켜 2-아미노-6-디메틸아미노-벤젠술폰아미드를 무색 고체로서 수득하였다.
C: 2-(디메틸-아미노)-6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드
2-(디메틸-아미노)-6-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드는 4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아민 (실시예 1 단계 A) 및 2-아미노-6-디메틸아미노-벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 1 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI): 475 [M+H+]+
실시예 5: 2-알릴옥시-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00014
A: (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민
(4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민은 3,4,5-트리메톡시-페닐아민 대신에 3,4-디메톡시-페닐아민을 사용하여 실시예 1 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
B: 2-알릴옥시-6-아미노-벤젠술폰아미드
10℃로 냉각한 2 N NaOH (1 l) 중의 3-아미노-페놀 (60 g, 6.55 mol)의 용액에, 톨루엔 (200 ml) 중의 피발로일 클로라이드 (68 ml, 0.55 mol)를 1시간 내에 첨가하였다. 15시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각하고, pH 1 로 진한 HCl로 산성화시켰다. EtOAc로 추출하고, 물, 10％ NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, 이후에 건조시키고 (Na2SO4), 휘발물을 증발시키고, 결정화시키켜 (EtOAc/헥산) N-(3-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
디클로로메탄 (1 l) 중의 N-(3-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (49 g, 0.254 mol)를 디히드로피란 (66 ml, 0.762 mol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (957 mg, 3.8 mmol)로 처리하였다. 6일 동안 25℃에서 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔류물를 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 2,2-디메틸-N-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-프로피온아미드를 수득하였다.
무수 THF (500 ml) 중의 2,2-디메틸-N-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-프로피온아미드 (57.7 g, 208 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (325 ml, 헥산 중의 1.6 M, 521 mmol)을 5분 내에 -55 내지 -20℃ (아르곤)에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 무수 에테르 (400 ml)를 첨가하고, 이후에 액체 SO2 (100 g)를 -55℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 25℃로 가온하고, 과량의 디에틸에 부었다. 침전물을 여과 수집하고, 에테르로 세척하였다. 이 침전물 (84 g)을 물 (440 ml)에 용해하였다. NaOAc (85.5 g, 1.04 mol)를 첨가하고, 15℃로 냉각시킨 후에, 히드록실아민-O-술폰산 (58.8 g, 0.52 mol)을 20분 내에 분할 첨가하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 25℃에서 15시간 동안 교반한 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/AcOEt, 각종 비율)하여 2,2-디메틸-N-[2-술파모일-3-(테트라히드로-피란-2-일옥 시)-페닐]-프로피온아미드 및 N-(3-히드록시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다 (하기 테트라히드로피라닐옥시의 분할 참조).
메탄올 (220 ml) 중의 2,2-디메틸-N-[2-술파모일-3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-프로피온아미드 (21.9 g, 61.5 mmol)의 용액에 메탄올 (10 ml) 중의 메탄술폰산 (11 ml)의 용액을 4분 내에 25℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 물, 10％ NaHCO3, 및 염수로 세척한 후에, 건조된 (Na2SO4) 유기상을 증발시켜 N-(3-히드록시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
DMF (65 ml) 중의 N-(3-히드록시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (15.2 g, 55.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (9.7 ml, 72.6 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압에서 증발시켰다. 디클로로메탄 (실리카 겔, 헥산/EtOAc = 1:1)에 용해한 잔류물 (21.8 g)을 크로마토그래피시켜 N-(2-{[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-술파모일}-3-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
DMF (4 ml) 중의 N-(2-{[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-술파모일}-3-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (600 mg, 1.84 mmol)의 용액을 교반하면서 70℃에서 알릴 브로마이드 (217 ㎕, 2.57 mmol) 및 K2CO3 (380 mg)으로 45분 동안 처리하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 N-(3-알릴옥시-2-{[1-디메틸아미노-메트- (E)-일리덴]-술파모일}-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
에탄올 (12 ml) 중의 N-(3-알릴옥시-2-{[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-술파모일}-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (387 mg, 1.05 mmol)의 용액 및 12방울의 진한 HCl (대략 0.2 ml)을 36시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 암모니아 (pH 10 내지 11)와 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 = 2:1)하여 일부 N-(3-알릴옥시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 함유한 N-(3-알릴옥시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다. 이 물질을 에탄올 (20 ml) 및 진한 HCl (2 ml)로 30시간 동안 환류 온도에서 처리하고, 상기와 같이 후처리하여 N-(3-알릴옥시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
C: 2-알릴옥시-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드
2-프로판올 (5 ml) 및 1 N HCl (333 ㎕) 중의 6-알릴옥시-2-아미노페닐-술폰아미드 (38 mg, 0.166 mmol) 및 4-클로로-2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)피리미딘 (44.2 mg, 0.166 mmol)의 용액을 105분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 암모니아 (pH 10 내지 11)와 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 에테르/헥산으로 침전시켜 목적하는 2-알릴옥시-6-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
MS (ESI): 458 ([M+H]+), 456 ([M-H]+).
실시예 6: 2-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-6-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00015
A: (4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민
(4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민은 3,4,5-트리메톡시-페닐아민 대신에 3,4-디메톡시-페닐아민을 사용하여 실시예 1 단계 A에 기재한 바와 같이 제조하였다.
B: 2-아미노-6-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
DMSO (60 ml) 중의 3-트리플루오로메톡시 니트로벤젠 (4.0 g, 20 mmol)의 용액에, 트리메틸히드라지늄 요오다이드 (4.4 g, 22 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. KOt-Bu를 분할 첨가하였다. 4시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 빙수를 첨가하고, pH를 HCl 용액으로 2 내지 3으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 이후에 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/헥산 = 1:1)하여 2-니트로-6-트리플루오로메톡시-페닐아민을 수득하였다.
2-니트로-6-트리플루오로메톡시-페닐아민 (1.0 g, 4.5 mmol)을 AcOH (1 ml)에 용해하고, 진한 HCl (10 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (1 ml)에 용해한 NaNO2를 첨가하고, 이어서 용액을 30분 동안 교반하였다. 여과 후에, 용액을 -5℃에서 물 (0.3 ml) 중 SO2 및 CuCl2 (180 mg, 1.2 mmol)로 포화된 AcOH (4.5 ml)의 에멀젼에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 이후에 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (3 ml)에 용해하고, 진한 NH3 (20 ml)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 아세토니트릴을 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH = 95:5)하여 2-니트로-6-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
2-니트로-6-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (300 mg, 1.0 mmol), 목탄상 (10％) Pd (60 mg), 메탄올 (20 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 수소화하였다. Pd를 여과 제거하고, 용매를 증발시키고, 잔류물를 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화시켜 2-아미노-6-디메틸아미노-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
C: 2-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-6-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
2-[2-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-6-트리플루오로메톡 시-벤젠술폰-아미드는 4-클로로-피리미딘-2-일)-(3,4-디메톡시-페닐)-아민 및 2-아미노-6-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 1 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI): 486 [M+H]+.
실시예 7: 6-{2-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-4-메틸-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드
Figure 112006018076439-PCT00016
6-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드 (151 mg, 0.44 mM) 및 N*3*-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠-1,3-디아민 (72 mg, 0.40 mM)을 디옥산 (1.1 ml)에 현탁하였다. 1 N HCl (1.1 ml)을 첨가하고, 용액을 90℃로 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 포화 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하고, 수상을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거하였다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)한 후에, 순수한 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. MH+ = 487.
실시예 7의 화합물의 제조에서 빌딩 블록으로서 사용한 N*3*-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠-1,3-디아민을 하기와 같이 수득할 수 있다:
Figure 112006018076439-PCT00017
K3PO4 (2.13 g, 10 mM), 3-브로모-4-메틸아닐린 (930 mg, 5 mM), CuI (50 mg, 0.25 mM), 및 N,N-디에틸-2-히드록시-벤즈아미드를 혼합하고, 아르곤으로 퍼징한 오토클레이브 내에 넣었다. 2-메톡시에틸아민 (3.75 g, 50 mM)을 첨가하고, 오토클레이브를 90℃로 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, H2O (50 ml), NH4OH (2.5 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수상을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거하였다. 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 = 4:2)한 후에, 순수한 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. MH+ = 181.
본 발명의 추가 화합물의 합성에 유용한 모노메틸화된 아닐린 빌딩 블록을 하기와 같이 제조할 수 있다:
2,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006018076439-PCT00018
NaH (720 mg, 16.5 mM)를 THF (10 mL) 중의 2-메틸-3-니트로아닐린 (2.28 g, 15 mM)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 50분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드 (4.86 g, 33 mM)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (시클로헥산 / CH2Cl2 = 4:3)에 의해 정제하여 메틸화된 생성물을 황색 결정으로서 수득하였다. MH+ = 167.
아르곤 대기 하에 상기 결정을 에탄올 (15 ml)에 용해하고, Pd/C (85 mg, 10％) 및 수소화붕소나트륨 (387 mg, 10.2 mM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 용매를 진공중에 제거한 후에, 잔류물을 H2O 및 에틸 아세테이트에 용해한다. 층을 분리하고, 수상을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거하였다. 2,N-디메틸-벤젠-1,3-디아민을 블랙 오일로서 수득하였다. MH+ = 136.
하기 화학식 X1의 화합물은 상기 방법 중 하나를 따르지만 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00019
식 중,
R5, R7, R8, R9 및 R14는 하기 표 1에 정의하는 바와 같다.
Figure 112006018076439-PCT00020
Figure 112006018076439-PCT00021
Figure 112006018076439-PCT00022
하기 화학식 X2의 화합물은 상기 방법 중 하나를 따르지만 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
식 중,
R7, R8, R9 및 R14는 하기 표 2에 정의하는 바와 같다.
Figure 112006018076439-PCT00024
하기 화학식 X3의 화합물은 상기 방법 중 하나를 따르지만 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00025
식 중,
R7, R8 및 R9는 하기 표 3에 정의하는 바와 같다.
Figure 112006018076439-PCT00026
하기 화학식 X4의 화합물 (실시예 86)은 실시예 4의 방법을 따르지만 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00027
하기 화학식 X5의 화합물은 상기 방법 중 하나를 따르지만 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00028
식 중,
R7, R8, R9 및 R15a-e는 하기 표 4에 정의하는 바와 같다.
Figure 112006018076439-PCT00029
하기 화학식 X6의 화합물은 상기 방법 중 하나를 따르지만 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00030
식 중,
R7, R8, 및 R9는 하기 표 5에 정의하는 바와 같다.
Figure 112006018076439-PCT00031
실시예 104: 2-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00032
a) N3-벤질-N1-(4-클로로-피리미딘-2-일)-4,N3-디메틸-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006018076439-PCT00033
N-벤질-N,2-디메틸-5-니트로-아닐린: K2CO3 (270 mg)을 DMF (4 mL) 중의 N,2-디메틸-5-니트로-아닐린 (214.5 mg, 1.29 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.2 mL, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 휘발물을 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 4:1)하여 N-벤질-N,2-디메틸-5-니트로-아닐린을 수득하였다.
N 3 -벤질-N 3 ,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민
SnCl2-디히드레이트 (1117 mg, 4.95 mmol)를 메탄올 (10 mL) 및 진한 HCl (1 mL) 중의 N-벤질-N,2-디메틸-5-니트로-아닐린 (247 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 환류하에 2.5시간 동안 비등시킨 후에, 휘발물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고, 2N NaOH를 첨가하여 pH를 대략 10로 조정하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 3:2)하여 N3-벤질-N3,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민을 수득하였다.
N 3 -벤질-N 1 -(4-히드록시-피리미딘-2-일)-N 3 ,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006018076439-PCT00034
N3-벤질-N3,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (158 mg, 0.7 mmol) 및 4-히드록시-2-메틸티오-피리미딘 (109 mg, 0.77 mmol)의 혼화물을 160℃의 오일조에서 가열하였다. 3시간 후에, 용융물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 처리하였다. 잔존 고체를 여과 수집하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜서 N3-벤질-N1-(4-히드록시-피리미딘-2-일)-N3,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민 65.5 mg (29％)을 수득하였다.
N 3 -벤질-N 1 -(4-클로로-피리미딘-2-일)-N 3 ,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민
Figure 112006018076439-PCT00035
DMF (2 mL) 중의 N3-벤질-N1-(4-히드록시-피리미딘-2-일)-N3,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (72 mg, 0.226 mmol)의 용액에 클로로메틸렌-N,N-디메틸-암모늄 클로라이드 (빌스마이어 시약(Vilsmeyer reagent), 49 mg, 2.384 mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 20분 동안 70℃에서 교반한 후에, 추가 50 mg (0.39 mmol)의 빌스마이어 시약을 첨가하고, 70℃에서 교반을 13시간 동안 지속하였다. 혼합물을 EtAc과 10% NaHCO3 용액 사이에서 분배하였다. 유기상의 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/EtOAc 95:5)하여 N3-벤질-N1-(4-클로로-피리미딘-2-일)-N3,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민을 수득하였다.
Figure 112006018076439-PCT00036
b) 2-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00037
2-메톡시-6-니트로-벤젠술포닐 클로라이드
37％ 염산 80 mL 중의 미분한 2-메톡시-6-니트로-아닐린 (14.7 g, 87.5 mmol)의 기계적 교반 용액에 물 (25 mL) 중의 NaNO2 (7,3 g, 105 mmol)의 용액을 -5 내지 -10℃에서 30분 내에 첨가하였다. -10℃에서 교반을 30분 동안 지속한 후에, 혼합물을 -10℃로 냉각한 AcOH (100 mL) 및 물 (5 mL) 중의 CuCl (2 g) 및 CuCl2 (2 g)의 용액에 붓고, 이는 용액을 통해 30분 동안 실온에서 SO2-가스를 버블링시킴으로써 SO2로 포화시키고, 이를 통해 온도를 15℃가 상승시킨다. SO2-가스의 도입을 1시간 동안 실온에서 지속하였다. 침전된 결정을 여과 수집하여 2-메톡시-6-니트로-벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였다.
2-메톡시-6-니트로-벤젠술폰아미드
2-메톡시-6-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (12.8 g, 50.87 mmol) 및 25％ 수산화암모늄의 혼합물을 65℃에서 로타밥(rotavap) 상에서 선회시켰다. 15분 후에 생성된 용액의 용적은 휘발물을 감압에서 증발시킴으로써 절반으로 감소시켰다. 침전물을 여과 수집한 후에, 냉각시켜 2-메톡시-6-니트로-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
N-(1-디메틸아미노-메틸리덴)-2-니트로-6-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00038
DMF (20 mL) 중의 2-메톡시-6-니트로-벤젠술폰아미드 (904 mg, 3.89 mmol) 및 N,N-디메틸-포름아미드 디메틸-아세탈 (0.78 mL, 5.83 mmol)의 용액을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 휘발물을 50℃에서 감압하에 증발시키고, MeOH를 고체 잔류물에 첨가하고, 여과하여 N-[1-디메틸아미노-메틸리덴]-2-니트로-6-메톡시-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
N-(1-디메틸아미노-메틸리덴)-2-니트로-6-히드록시-벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (50 mL) 중의 N-[1-디메틸아미노-메틸리덴]-2-니트로-6-메톡시-벤젠술폰아미드 (956 mg, 3.33 mmol)의 용액에 BBr3 (0.64 mL, 6.64 mmol)을 교반하에 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 염수로 2회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 헥산을 잔류물에 첨가하고, 여과하여 N-(1-디메틸아미노-메틸리덴)-2-니트로-6-히드록시-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
N-(1-디메틸아미노-메틸리덴)-2-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00039
DMF (10 mL) 중의 N-(1-디메틸아미노-메틸리덴)-2-니트로-6-히드록시-벤젠술폰아미드 (847 mg, 3.1 mmol)의 용액에 NaH (135 mg, 누졸(Nujol) 중의 55％ 분산물, 3.1 mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 2,2,2-트리플루오로-에틸 요오다이드 (2777 mg, 12.4 mmol)를 첨가하고, 교반을 20시간 동안 지속하였다. 휘발물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc/아세톤 2:1:3)하여 N-(1-디메틸아미노-메틸리덴)-2-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
2-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00040
진한 HCl 0.2 mL를 EtOH (10 mL) 중의 N-(1-디메틸아미노-메틸리덴)-2-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 (262.9 mg, 0.74 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 85℃로 19시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 냉각시켰다. 여과하여 출발 물질 130 mg (49％)을 수득하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. EtOAc/헥산 (2:1)으로 용리하여 2-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드를 수득하였다:
2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00041
탄소상 10％ Pd 30 mg을 EtOH (10 mL) 중의 2-니트로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 (63 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 30분 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하였다. 용매를 증발시켜 2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
2-{2-[3-(벤질-메틸-아미노)-4-메틸-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00042
2-프로판올 (6 mL) 및 1M HCl (0.32 mL) 중의 2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 (54 mg, 0.2 mmol) 및 N3-벤질-N1-(4-클로로-피리미딘-2-일)-N3,4-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (단계 a)에 따름, 55 mg, 0.163 mmol)의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 수성 NH3을 첨가하여 잔류물을 pH 8로 조정하였다. EtOAc와 물 사이에서 분배하고, 10％ 염수로 세척하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (2:3)으로 용리하는 크로마토그래피 (실리카 겔)로 2-{2-[3-(벤질-메틸-아미노)-4-메틸-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
Figure 112006018076439-PCT00043
2-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00044
EtOH (10 mL) 중의 목탄상 20％ Pd(OH)2 44 mg의 현탁액을 격렬한 교반하에 H2로 처리하였다. 상기에 2-{2-[3-(벤질-메틸-아미노)-4-메틸-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 (28 mg, 0.049 mmol) 및 1M HCl 0.1 mL를 첨가하였다 (최종 용적 약 20 mL). 30분 동안 H2하에 교반한 후에, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 잔류시키고, 암모니아로 중화시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/CH3OH 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006018076439-PCT00045
하기 화학식 X7의 화합물은 상기 방법 중 하나를 따르지만 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00046
식 중,
R7, R8, 및 R16은 하기 표 6에 정의하는 바와 같다.
Figure 112006018076439-PCT00047
Figure 112006018076439-PCT00048
ES+는 전자분무 MS 포지티브 모드이고; ES-는 전자분무 MS 네가티브 모드이고; EL은 전자 충격 MS이다.
실시예 139: 2-메톡시-6-[2-(4-메틸-3-메틸-아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드
Figure 112006018076439-PCT00049
이소프로판올 36 ml 중의 (8.2 mmol) 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-6-메톡시-벤젠술폰아미드 2.59 g 및 4,N3-디메틸-벤젠-1,3-디아민 2.24 g의 현탁액에 진한 염산 7.3 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1 l 및 물 1 l사이에서 분배하였다. NaHCO3을 첨가하여 수층을 약염기성 pH로 조정하였다. 유기층을 2회 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용적 10 ml로 부분적으로 증발시켰다. 메탄올 50 ml를 첨가하고, 생성물을 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
출발 물질로서 사용한 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
a) N-(3-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드
디에틸에테르 400 ml 중의 3-메톡시-페닐아민 20 g (162 mmol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민 24.9 ml (178 mmol)를 첨가하고, 30분 내에 피발로일 클로라이드 23.9 ml (195 mmol)를 서서히 첨가하였다. 발열 반응 때문에 온도가 냉각에도 불구하고 15℃로 증가하였다. 온도를 실온으로 올리고, 1시간 후에 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2/헥산으로의 2회의 결정화로 정제하여 N-(3-메톡시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
b) 2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-6-메톡시-벤젠술핀산 리튬 염
THF 300 ml 중의 화합물 a) 15 g (72 mmol)의 용액에 아르곤하에 -60℃에서 n-BuLi (헥산 중에 1.6M) 112.5 ml (180 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 +5℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 다시 냉각하고, 디에틸 에테르 중의 SO2 37.1 ml (579 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 +5℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 2-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-6-메톡시벤젠술핀산 리튬 염을 고체 잔류물로서 수득하였다. 여액은 또한 생성물을 함유하고 있었고, 이를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 추가 생성물을 수득하였다.
c) N-(3-메톡시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드
물 400 ml 중의 화합물 b) 21 g (75 mmol)의 현탁액에 0 내지 5℃에서 나트륨 아세테이트 31.05 g (378 mmol) 및 1부의 히드록실아민-오르토술폰산 21.34 g (189 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 결정을 반응 혼합물에서 형성시켰다. 1시간 후에 결정을 여과하여 N-(3-메톡시-2-술파모일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다. 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해하고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 시클로헥산:에틸 아세테이트 (4:6)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가 생성물을 수득하였다.
d) 2-아미노-6-메톡시-벤젠-술폰아미드
1,2-디메톡시에탄 100 ml 중의 화합물 c) 11 g (33 mmol)의 용액에 6N HCl 100 ml를 첨가하고, 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 1 N NaOH를 수상에 첨가하여 pH를 13으로 조정하였다. 이 염기성 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 2-아미노-6-메톡시-벤젠-술폰아미드를 수득하였다.
e) 메틸-(2-메틸-5-니트로-페닐)-아민
디메톡시에탄 50 ml 중의 NaH (광유 중의 60％, 145 mmol) 6 g에 아르곤하에 10분 내에 2-메틸-5-니트로-페닐아민 18.4 g (121 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에 메틸요오다이드 15 ml (242 mmol)를 첨가하였다. 온도를 28℃로 상승시켰다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 추가 부분의 메틸요오다이드 7.5 ml (121 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후에 물 50 ml를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 1 l와 물 1 l 사이에서 분배하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1:3)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 용리 순서에 따라 디메틸-(2-메틸-5-니트로-페닐)-아민을 함유한 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 제거하고, 이어서 목적하는 메틸-(2-메틸-5-니트로-페닐)-아민을 수득하였다.
f) 4,N3-디메틸-벤젠-1,3-디아민
메탄올 60 ml중의 화합물 e) 3.44 g (21 mmol)의 용액에 목탄상 10％ 팔라듐 50 mg 및 조심스럽게 NaBH4 1.18 g을 첨가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 CH2Cl2 500 ml와 물 500 ml 사이에서 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1:1)으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,N3-디메틸-벤젠-1,3-디아민을 수득하였다.
g) 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-6-메톡시-벤젠술폰아미드
N-메틸피롤리돈 80 ml 중의 화합물 d) 7.57 g (37 mmol) 및 2,4-디클로르피리미딘 16.73 g (112 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4M HCl 43 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1.5 l와 물 1 l 사이에서 분배하였다. NaHCO3을 첨가함으로써 수층을 약염기성 pH로 조정하였다. 유기층을 2회 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획물을 함유한 생성물을 증발시키는 동안에 생성물의 결정화를 개시하였다. 결정을 여과해내어 2-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-6-메톡시-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
실시예 140: 6-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드
Figure 112006018076439-PCT00050
이소프로판올 50 ml 중의 6-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드 2.9 g (7.2 mmol) 및 4,N3-디메틸-벤젠-1,3-디아민 (실시예 102f의 화합물)) 2.0 g의 현탁액에 진한 HCl 5 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1 l와 물 1 l 사이에서 분배하였다. NaHCO3을 첨가하여 수층을 약염기성 pH로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트 300 ml로 2회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 출발 물질 및 표제 화합물의 혼합물을 용리 순으로 수득하였다. 출발 물질의 혼합물을 반응 조건으로 다시 처리하고, 후처리하여 추가로 목적 생성물 1.21 g (수율 37％)을 수득하였다.
출발 물질로서 사용하는 6-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드는 하기와 같이 제조할 수 있다:
a) N-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
디에틸 에테르 1 l 중의 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민 22.5 g (149 mmol) 및 트리에틸아민 25 ml (179 mmol)의 용액에 12℃에서 10분 내로 디에틸 에테르 250 ml에 용해한 피발로일 클로라이드 20 ml (164 mmol)를 첨가하였다. 온도를 12 내지 16℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물로 300 ml 2회, 1N HCl로 150 ml 2회 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용적 80 ml로 부분적으로 증발시켰다. 이를 현탁하였따. 헥산을 첨가하고, 고체를 여과하여 N-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
b) 6-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술핀산 리튬 염
THF 400 ml 중의 화합물 a) 21.45 g (91 mmol)의 용액에 아르곤하에 -50℃에서 n-BuLi (헥산 중의 1.6M) 143 ml (228 mmol)을 첨가하였다. 온도를 -5℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 이어서 3시간 동안 0 내지 3℃에서 교반하였다. 내압병으로부터의 SO2 36 g (562 mmol)을 에테르에 -30℃에서 용해하고, 이 용액을 상기 반응 혼합물에 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 디에틸 에테르 1.3 l를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체 잔류물을 건조시켜 6-(2,2-디메틸-프로피오닐-아미노)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술핀산 리튬 염 24.2 g을 수득하였다.
c) 2,2-디메틸-N-(5-술파모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-프로피온아미드
물 30 ml 중의 화합물 b) 5 g (16 mmol)의 용액에 9℃에서 나트륨 아세테이트 6.7 g (82 mmol) 및 히드록실아민-오르토술폰산 4.63 g (41 mmol)을 첨가하였다. 온도가 빙조 냉각에도 불구하고 24℃로 상승되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물, 10％ 수성 NaHCO3 용액, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 2,2-디메틸-N-(5-술파모일-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-프로피온아미드를 수득하였다.
d) 6-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드
1,2-디메톡시에탄 70 ml 중의 화합물 c) 7.09 g (22.5 mmol)의 용액에 6N HCl 70 ml를 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 600 ml와 물 500 ml 사이에서 분배하였다. NaHCO3을 첨가하여 수층을 약염기성 pH로 조정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물이 출발 물질인 것으로 나타났다. 수층을 에틸 아세테이트 2 x 500 ml로 더욱 격렬하게 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 6-아미노-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드를 수득하였다. 세파덱스(Sephadex) LH-20 상에서 용리액으로서 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 합한 반복 결정화를 통해 추가 목적 생성물을 단리하였다.
e) 6-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드
이소프로판올 120 ml 중의 화합물 d) 5.98 g (26 mmol) 및 2,4-디클로르피리미딘 15.5 g (103 mmol)의 용액에 진한 HCl 12 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.25시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1 l와 물 1 l 사이에서 분배하였다. NaHCO3을 첨가하여 수층을 약염기성 pH로 조정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 150 ml로 부분적으로 증발시키고, 결정화하여 6-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-술폰산 아미드를 수득하였다.
상기 나타낸 바와 같은 방법에 따라 하기 표 7의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006018076439-PCT00051
Figure 112006018076439-PCT00052
Figure 112006018076439-PCT00053
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 시험관내 검정에서 시험하는 경우에 유용한 약리학상 특성을 나타내고, 따라서 제약으로 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 ZAP-70 (70 kD의 제타 쇄-결합 단백질) 키나제 억제 활성 및 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 뉴클레오포스민 (NPM) 및 ALK (NPM-ALK)의 유전자 융합으로부터 유발되는 융합 단백질의 티로신 키나제 활성의 억제 활성을 예컨대 하기 시험 방법에 따라 입증하는 바와 같이 나타낸다.
1. ZAP-70 세포-무함유 키나제 검정
ZAP-70 및 Lck (림프계 T-세포 단백질 티로신 키나제)는 미국 뉴욕주 레이크 플래시드 소재의 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology)로부터 상업적으로 입수가능하다.
ZAP-70 키나제 검정: 본 발명의 화합물의 활성을 시분해 형광 공명 에너지 전달을 기초로 한 동종 ZAP-70 키나제 검정으로 측정하였다. 간략하게는, 80 nM ZAP-70을 1시간 동안 실온에서 실리콘화된 폴리프로필렌 튜브에서 ZAP-70 키나제 완충액 (20 mM Tris, pH 7.5, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT, 1 mM MnCl2, 0.01 % 소 혈청 알부민, 0.05 % 트윈-20) 중의 80 nM Lck 및 4 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 선택적 Lck 억제제 PP2 (4-아미노-5-(4-클로로-페닐)-7-(t-부틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘; 알렉시스 바이오케미칼스(Alexis Biochemicals))를 첨가하고 (최종 농도 1.2 μM), 10분 동안 더 인큐베이션하였다. 상기 용액 10 ㎕를 기질로서의 바이오티닐화된 펩티드 LAT-11 (WO 02/12275의 실시예 1A에 개시된 바와 같이 제조한 T 세포의 활성화를 위한 링커, 그의 함량은 특히 실시예 1A을 참조하며, 상기 문헌은 참고로 본원에 인용함; 1 μM) 10 ㎕ 및 일련의 억제제 희석물 20 ㎕와 혼합하고, 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 키나제 반응을 검출 완충액 (20 mM Tris, pH 7.5, 0.01 % 소 혈청 알부민, 0.05 % 트윈-20) 중의 10 mM EDTA 용액 10 ㎕로 종결시켰다. 검출 상을 검출 완충액 중의 유로퓸 (Eu)-표지된 항-포스포티로신 항체 (예컨대, Eu-PT66; 최종 농도 0.125 nM; 아드반트(Advant)/월락(Wallac)) 50 ㎕; 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (SA-APC; 최종 농도 40 nM) 50 ㎕을 첨가함으로써 수행하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후, 예컨대 빅터(Victor)2 멀티라벨 계수기 (월락)로 665 nm에서 형광을 측정하였다. 시험 샘플 및 ATP의 부재하에 배경 값 (저 대조군)을 수득하고, 모든 값에서 뺐다. 시험 샘플의 부재하에 수득된 신호를 100% (고 대조군)로 간주하였다. 시험 화합물의 존재하에 수득된 억제값을 고 대조군의 억제율로서 계산하였다. 50% 억제를 야기하는 시험 화합물의 농도 (IC50)를 투여량-반응 곡선으로부터 결정하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 작용제는 10 nM 내지 2 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 100 nM의 범위 내의 IC50 값을 가졌다. 실시예 11, 57, 139, 140, 141 및 144의 화합물은 16, 13, 37, 10, 183 및 21 nM의 IC50 값을 각각 나타냈다.
2. Syk 키나제 검정
본 발명의 특정 화합물은 또한 분리-증대 란타나이드 형광면역검정 (DELFIA) 기술을 기초로 한 이종 Syk 키나제 검정으로 측정하여 Syk 억제 활성을 나타낸다. 이 방법은 문헌 [Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996;238(2):159-64]에 기재된 바와 같이 미량역가 플레이트 상으로 코팅된 중합체성 글루탐산-티로신 (Glu, Tyr) 기판으로의 Syk에 의한 포스페이트 전달을 검출하기 위해 유로퓸 킬레이트-표지 항-포스포티로신 항체를 사용하였다. 인산화의 양을 이어서 시분해 분리-증대 형광으로 정량하였다. 간략하게는, 폴리(Glu, Tyr) (4:1; 포스페이트-완충 염수, PBS 중의 2 μg/ml) 100 μl를 ELISA 플레이트에 밤새 실온에서 코팅하였다. 폴리(Glu, Tyr) 용액을 제거하고, PBS 중의 1％ 소 혈청 알부민 250 μl를 1시간 동안 실온에서 첨가하였다. 플레이트는 이어서 세척 완충액 (0.03％ 트윈-20을 함유한 25 mM Tris-HCl, pH 7.4) 350 μl로 3회 세척하였다. 키나제 반응을 30 μl의 억제제의 계단 희석을 키나제 완충액 (20 mM Tris, pH 7.5, 10 μM Na3VO4, 1 mM DTT, 10 mM MnCl2, 2 mM MgCl2, 0.01％ 소 혈청 알부민, 0.05％ 트윈 20) 중의 Syk 키나제 (20 ng/ml) 및 ATP (1 μM) 30 μl와 혼합함으로써 1시간 동안 실온에서 수행하였다. 상기 기재한 바와 같이 플레이트를 4회 세척한 후에, DELFIA 유로퓸 N1-표지 항-포스포티로신 항체 PY20 (아드반트/월락) 60 μl를 첨가하고 (50 mM Tris-HCl 중의 100 ng/ml, pH7.4, 150 mM NaCl, 20 μM 티트리플렉스(Titriplex) V, 0.2％ 소 혈청 알부민, 0.05％ 트윈-20), 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 8회 세척하고, 증대 용액 (월락) 60 μl를 첨가하였다. 형광을 615 nm (빅터2; 월락)에서 측정하였다. 고 대조군 값 (100％ 신호)을 시험 샘플의 부재하에 얻고, 저 대조군 값 (배경)을 시험 샘플 및 ATP의 부재하에 얻었다. 저 대조군을 모든 값으로부터 뺐다. 시험 화합물의 존재하에 수득한 억제값을 고 대조군의 억제율로서 계산하였다. 50％ 억제 (IC50)를 발생하는 시험 화합물의 농도를 투여량-반응 곡선으로 측정하였다. 이 검정에서, 본 발명의 활성 화합물의 IC50 값의 범위는 100 nM 내지 10 μM이었다.
3. ALK 키나제 검정
ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기재된 VEGF-R 키나제 분석과 유사한 ALK의 재조합 키나제 도메인을 사용하여 측정하였다.
본 발명의 화합물은 인간 NPM-ALK 과다발현 설치류 BaF3 세포의 성장을 강력히 억제한다. NPM-ALK의 발현은 BaF3 세포주를 NPM-ALK에 대해 코딩하는 발현 벡터 pCIneoTM (미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corp.))로 형질감염시키고, 그 후 G418 내성 세포를 선별함으로써 달성한다. 형질감염되지 않은 BaF3 세포는 세포 생존을 위해 IL-3에 의존한다. 반면, NPM-ALK를 발현하는 BaF3 세포 (BaF3-NPM-ALK로 명명함)는 NPM-ALK 키나제를 통해 증식성 신호를 얻기 때문에 IL-3의 부재하에 증식할 수 있다. 그러므로, NPM-ALK 키나제의 추정되는 억제제는 성장 신호를 파괴하여 항증식성 활성을 유발한다. 그러나, NPM-ALK 키나제의 추정되는 억제제의 항증식성 활성은 NPM-ALK 독립적 메카니즘을 통해 성장 신호를 생성하는 IL-3의 첨가로 극복할 수 있다. FLT3 키나제를 사용하는 유사한 세포 시스템에 대해서는 문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)]를 참고한다. 요약하자면, 하기와 같이 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 결정한다: BaF3-NPM-ALK 세포 (미세적정 플레이트 웰 당 15,000개)를 96-웰 미세적정 플레이트로 이동시킨다. (디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해된) 시험 화합물을 일련의 농도로 (일련의 희석) DMSO의 최종 농도가 1％ (v/v) 이하이도록 하는 방식으로 첨가한다. 첨가 후, 플레이트를 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 2번의 세포-분할 주기를 경험할 수 있는 2일 동안 인큐베이션한다. 요프로(Yopro)TM 염색을 이용하여 BaF3-NPM-ALK 세포의 성장을 측정한다 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 20 mM 시트르산나트륨, pH 4.0, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4％ NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM로 이루어진 용해 완충액 25 ㎕를 각 웰에 첨가한다. 세포 용해는 실온에서 60분 이내에 종료되고, DNA에 결합된 요프로의 총량을 시토플루오르(Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems))를 사용하여 하기와 같이 설정하여 측정함으로써 결정한다: 여기 (nm) 485/20 및 방출 (nm) 530/25.
IC50 값은 하기 식을 이용하여 컴퓨터 보조 시스템으로 결정한다:
IC50 = [(ABS시험 - ABS시작)/(ABS대조군 - ABS시작)] x 100.
상기 실험에서의 IC50 값은 억제제가 없는 대조군을 이용하여 수득한 값보다 50％ 낮은 세포 계수를 유발하는 해당 시험 화합물의 농도로서 제공된다. 화학식 I의 화합물은 약 0.01 내지 1 μM 범위의 IC50을 갖는 억제 활성을 나타낸다.
2. 동종이형 혼합 림프구 반응 (MLR)
본 발명의 화합물은 T 세포 억제 활성을 나타낸다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 예컨대 하기 시험 방법에 따라 측정하는 바와 같이 예컨대 수용액에서 T 세포 활성화 및(또는) 증식을 차단한다. 투-웨이 MLR을 표준 방법 [J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39]에 따라 수행한다. 간략하면, CBA 및 BALB/c 마우스로부터의 비장 세포 (평평한 바닥 조직 배양 미세적정 플레이트의 웰 당 균주로부터의 계통 각각으로부터의 1.6 x 105개의 세포, 총 3.2 x 105 )를 10％ FCS, 페니실린 100 U/ml, 스트렙토마이신 (스위스 바젤 소재의 기브코(Gibco) BRL) 100 ㎍/ml, 50 μM 2-메트캅토에탄올 (스위스 부히스 소재의 플루카(Fluka)) 및 계단 희석 화합물을 함유한 RPMI 배지에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물 당 1쌍으로 7개의 3배 희석 단계를 수행하였다. 인큐베이션 4일 후에, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하였다. 세포를 추가 5시간 인큐베이션 기간 후에 수확하고, 혼입된 3H-티미딘을 표준 방법에 따라 측정하였다. MLR의 배경 값 (저 대조군)은 BALB/c 세포 단독의 증식이다. 저 대조군을 모든 값으로부터 뺐다. 임의의 샘플이 없는 고 대조군을 100％ 증식으로서 취한다. 샘플에 의한 억제율을 계산하고, 50％ 억제에 요구되는 농도 (IC50 값)를 측정하였다. 이 검정에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값의 범위는 10 nM 내지 10 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 100 nM이었다. 실시예 24의 화합물은 IC50 값 40 nM를 나타냈다.
3. 생체내 이식
DA (RT1n) 심장을 표준 이식 방법에 따라 마취시킨 루이스(Lewis) 피시험 래트의 복부 내로 이소적으로 이식하였다. 이식편 기능을 복벽을 통해 박동하는 공여동물 심장의 일일 촉진에 의해 모니터링하였다. 거부는 심장 박동이 중지하는 경우에 완료되는 것으로 고려된다. 이식편의 생존의 증가는 1 내지 30 mg/kg의 일일 투여량으로 1일 2회 경구 투여하는 화학식 I의 화합물로 처리한 동물에서 얻었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 ZAP-70 억제 및(또는) Syk 억제가 역할을 하는 장애 또는 질환, 예컨대 T 림프구, B 림프구, 비만 세포 및(또는) 호산구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부, 아테롬성경화증, 혈관 손상, 예를 들어 혈관성형술에 의한 혈관 폐색, 재협착, 섬유증 (특히 폐, 또는 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신 섬유증), 혈관신생, 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환, CNS 질환, 예를 들어 알쯔하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예를 들어 AIDS, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예컨대 심근 경색증, 뇌졸증, 창자 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크 또는 외상성 쇼크의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 급성 또는 만성 염증 질환 또는 장애 또는 자가면역 질환, 예컨대 사코이드증, 폐섬유증, 특발성 간질 폐렴, 폐쇄성 기도 질환, 그에 포함되는 증상, 예컨대 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 및 기도 과민반응), 기관지염, 그에 포함되는 기관지 천식, 영아 천식, 류마티스 관절염, 골관절염, 전신성 홍반 루푸스, 콩팥 증후군 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 제I형 당뇨병 및 그와 관련된 합병증, 제II형 성인 발병 당뇨병, 포도막염, 콩팥 증후군, 스테로이드 의존성 및 스테로이드-내성 콩팥증, 손발바닥 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 건선, 건선 관절염, 아토피 습진 (아토피 피부염), 알레르기성 접촉 피부염, 자극 접촉 피부염 및 추가로 습진 피부염, 지루 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형 탈모증, 호산구성 근막염, 아타롬성경화증, 결막염, 각막결막염, 각막염, 봄철 결막염, 베체트병 관련 포도막염, 헤르페스 각막염, 원추각막, 쇼그렌 증후군, 이영양증 상피성 각막, 각막백반, 눈 천포창, 무렌각막궤양, 공막염, 그레이브스 안구병증, 중증 안내 염증, 점막 또는 혈관의 염증, 예컨대 류코티리엔 B4-매개 질환, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환 (예컨대 크론병 또는 궤양대장염), 괴사성 장결장염, 간질신장염, 구드패스츄어 증후군 용혈 요독 증후군 및 당뇨병성 신병증을 포함하는 신장병, 다발성 근육염, 길랑-바레 증후군, 매니에르병 및 신경근병증으로부터 선택되는 신경병, 피부경화증, 베게너 육아종증 및 쇼그렌 증후군을 포함하는 콜라젠병, 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경화증 및 경화성 담관염을 포함하는 만성 자가면역 간 질환, 부분 간 절제, 급성 간 괴사 (예컨대, 독소, 바이러스 간염, 쇼크 또는 무산소증에 의해 야기된 괴사), 간경화증, 전격성 간염, 농포성 건선, 베체트병, 활성 만성 간염, 에반스 증후군, 화분증, 특발성 부갑상선기능저하증, 애디손병, 자가면역 위축성 위염, 루포이드 간염, 세뇨관간질신장염, 막성 신장염, 또는 류마티스성 열의 치료 및(또는) 예방에 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물은 종양, 예컨대 유방암, 비뇨생식기 암, 폐암, 위장 암, 표피양 암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두부 및(또는) 목 암 또는 방광암, 또는 더 넓은 인식 신장, 뇌 또는 위 암에서의 종양; 특히 (i) 유방 종양; 표피양 종양, 예컨대 표피양 두부 및(또는) 목 종양 또는 입 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포 또는 비-소세포 폐 종양; 위장 종양, 예를 들어, 결장직장 종양; 또는 비뇨생식기 종양, 예를 들어, 전립선 종양 (특히 호르몬-무반응 전립선 종양); 또는 (ii) 기타 화학요법제의 처리에 무반응인 증식성 질환; 또는 (iii) 다중약물 내성으로 인한 기타 화학요법제의 처리에 무반응인 종양의 치료에 유용하다. 이들은 혈액 및 림프계의 종양 (예컨대 호즈킨병, 비-호즈킨 림프종, 버킷 림프종, AIDS-관련 림프종, 악성 면역증식성 질환, 다발성 골수종 및 악성 형질세포 종양, 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 급성 또는 만성 림프구성 백혈병, 단핵구 백혈병, 특정 세포 유형의 기타 백혈병, 불특정 세포 유형의 백혈병, 림프구, 조혈 및 관련 조직의 기타 및 불특정 악성 종양, 예를 들어 광범위 대세포 림프종, T-세포 림프종 또는 피부 T-세포 림프종)의 치료에 또한 유용하다. 골수성 암에는 예컨대 급성 또는 만성 골수성 백혈병이 포함된다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우에, 또한 최초 기관 또는 조직 및(또는) 임의의 다른 위치에서의 전이도 종양 및(또는) 전이의 위치가 어디든 간에 달리 또는 추가로 내포된다.
상기와 같이 사용하기 위하여, 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로는, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 25 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시된 1일 투여량은 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는 약 0.2 mg 내지 약 2 g의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액으로, 장관으로, 예컨대 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 국소적으로, 예컨대 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비측 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 국소 투여는 예컨대 피부로의 국소 투여이다. 국소 투여의 추가 형태는 눈으로의 국소 투여이다. 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예컨대 상기 나타낸 바와 같이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적 방식으로 제조할 수 있고, 유리 화합물로서 활성의 동일한 상태를 나타낼 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한
(1) 제약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(2) ZAP-70 또는 ALK 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 나타낸 임의의 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(3) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 그를 위한 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예컨대 상기 나타낸 임의의 용도를 위한 제약 조성물.
(4) 상기 나타낸 임의의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 나타낸 임의의 치료를 위한 방법;
(5) ZAP-70 또는 ALK 활성화가 역할을 하거나 또는 관련된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도
를 예컨대 상기 논의한 바와 같이 제공한다.
화학식 I의 화합물은 활성 성분 단독으로 또는 예컨대 보조제로서 다른 약물, 예컨대 면역억제 또는 면역조절 요법제 또는 예컨대 동종- 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부 또는 염증 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 다른 항-염증제, 화학요법제 또는 항-감염제, 예컨대 항-바이러스 제제, 예컨대 항-레트로바이러스 제제 또는 항생제와 함게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시클로스포린 A, ISA 247 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예컨대 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, 비올리무스-7, 비올리무스-9, TAFA-93, AP23573, AP23464, 또는 AP23841; 면역-억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예컨대 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 카텝신 S 억제제; 시클로포스파미드; 아자티오프린; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 면역억제제 상동체, 그의 동족체 또는 유도체; 스핀고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트, 예컨대 FTY720 또는 그의 동족체, 예컨대 Y-36018; 백혈구 수용체, 예컨대, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB 또는 이들의 리간드, 예컨대 CD154, 또는 이들의 안타고니스트에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절 화합물, CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 1 부분, 예컨대 비-CTLA4 단백질 서열, 예컨대 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예컨대 LEA29Y에 결합된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분을 갖는 예컨대 재조합 결합 분자; 부착 분자 억제제, 예컨대 LFA-1 안타고니스트, ICAM-1 또는 -3 안타고니스트, VCAM-4 안타고니스트 또는 VLA-4 안타고니스트, 예컨대 나탈리주마브 (ANTEGREN (등록상표)); 또는 항케모킨 항체 또는 항케모킨 수용체 항체 또는 저분자량 케모킨 수용체 안타고니스트, 예컨대 항 MCP-1 항체와 조합으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다른 항증식성 제제와 조합으로 사용될 수도 있다. 이러한 항증식성 제제에는
(i) 아로마타제 억제제, 예컨대 스테로이드, 특히 엑세메스탄 및 포르메스탄 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 매우 특히 레트로졸;
(ii) 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 플베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 염산염;
(iii) 토포아이소메라제 I 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로캄프토테신 및 고분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804 중의 화합물 A1);
(iv) 토포아이소메라제 II 억제제, 예컨대 안트라시클린 독소루비신 (리포솜 형태, 예컨대 CAELYXTM를 포함함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드;
(v) 미세관 활성 제제, 예컨대 탁산 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드 및 에포틸론, 예컨대 에포틸론 B 및 D;
(vi) 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 멜팔란;
(vii) 히스톤 데아세틸라제 억제제;
(viii) 파르네실 전이효소 억제제;
(ix) COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex (등록상표))), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx (등록상표))) 및 루미라콕시브 (COX189);
(x) MMP 억제제;
(xi) mTOR 억제제;
(xii) 항신생물성 항대사물질, 예컨대 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우리딘, 겜시타빈, 6-메르캅토푸린, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트 및 이러한 화합물의 염, 및 추가로 ZD 1694 (RALTITREXEDTM), LY231514 (ALIMTATM), LY264618 (LOMOTREXOLTM) 및 OGT719;
(xiii) 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴, cis-플라틴, 및 옥살리플라틴;
(xiv) 단백질 키나제 활성 저하 화합물 및 추가로 항-혈관형성 화합물, 예컨대 (i) 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) (b) 표피 성장 인자 (EGF), c-Src, 단백질 키나제 C, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), Bcr-Abl 티로신 키나제, c-kit, Flt-3 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-IR) 및 시클린-의존 키나제 (CDK)의 활성 저하 화합물; (ii) 이마티니브(Imatinib), 미도스타우린, 이레사(Iressa)TM (ZD1839), CGP 75166, 바탈라니브, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 및 KRN-633; (iii) 탈리도미드 (THALOMID), 셀레콕시브 (셀레브렉스), SU5416 및 ZD6126;
(xv) 고나도렐린 아고니스트, 예컨대 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트;
(xvi) 항-안드로겐, 예컨대 비칼루타미드 (CASODEX)TM;
(xvii) 벤가미드;
(xviii) 비스포스포네이트, 예컨대 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산;
(xix) 항증식성 항체, 예컨대 트라스투주마브 (헤르셉틴(Herceptin)TM), 트라스투주마브(Trastuzumab)-DM1, 에를로티니브 (타르세바(Tarceva)TM), 베바시주마브 (아바스틴(Avastin)TM), 리툭시마브 (리툭산(Rituxan (등록상표))), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체;
(xx) 테모졸로미드 (TEMODAL (등록상표))가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명에 의해 확인되는 활성 제제의 구조는 기준 개론 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예컨대 특허 국제조직 (예컨대, IMS World Publications)으로부터 알 수 있다.
상기 본 발명에 따라 추가 측면으로
(6) 치료 유효량의 a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 b) 예를 들어 상기에 특히 나타낸 임의의 용도를 위해 사용하는 제2 약물 물질을 공동투여, 예컨대 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 방법, 및
(7) 치료 유효량의 ZAP-70 또는 ALK 키나제 억제제, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 예를 들어 상기 개시되는 바와 같은 제2 약물 물질을 포함하는 조합물을 제공한다.
ZAP-70 또는 LAK 키나제 억제제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 다른 면역억제/면역조절, 항-염증 또는 항신생물 제제, 예컨대 상기 개시되는 바와 같은 제제와 함께 투여하는 경우에, 공동-투여되는 약물 또는 제제의 투여량은 물론 사용하는 공동-약물 또는 -제제, 또는 사용하는 특정 약물 또는 제제의 유형, 또는 치료할 상태 등에 따라 달라질 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006018076439-PCT00054
    식 중,
    Z는 =CR2- 또는 =N-이고;
    R0, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알킬; C1-C8알콕시C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알콕시C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬이며, 이들은 히드록시, C1-C8알콕시, 카르복시 또는 C1-C8알콕시카르보닐에 의해 고리 상에서 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 그들이 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 포함하거나; 또는
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알콕시; C2-8알케닐-옥시; C2-8알키닐-옥시; 할로-C1-C8-알콕시; 시아노-C1-C8-알콕시; 히드록시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시; 아릴; 아릴C1-C8알콕시; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-C4알킬; 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리; 니트로; 카르복시; C2-C8알콕시카르보닐; C2-C8알킬카르보닐; -N(C1-C8-알킬)C(O)C1-C8알킬; -N(R10)R11; -CON(R10)R11; -SO2N(R10)R11; 또는 -C1-C4-알킬렌-SO2N(R10)R11이며; 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소; OH; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C2-C8알케닐옥시; 할로-C2-C8알케닐옥시; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-C1-C8알킬; C1-C8알콕시C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알콕시C1-C8알킬; 히드록시C1-C8알킬; (C1-C8알킬)-카르보닐; 아릴C1-C8알킬이며, 이들은 히드록시, C1-C8알콕시, 카르복시 또는 C2-C8알콕시카르보닐; 또는 5 내지 10원의 헤테로시클릭 고리에 의해 고리 상에서 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 그들이 부착된 C 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴 잔기를 형성하거나; 또는
    R1 및 R2는 그들이 부착된 C 원자와 함께 5 내지 15원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 잔기는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; C1-C8알킬; 할로-C1-C8알킬; C2-C8알케닐; C2-C8알키닐; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬C1-C8알킬; C5-C10아릴C1-C8알킬이고;
    (I) R7, R8 및 R9 중 하나 이상은
    (i) 할로겐;
    (ii) 테트라히드로피란-2-일메톡시, 테트라히드로푸란-2-일메톡시, 티아졸-2-일메톡시, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시, 3-피리딜메톡시 또는 페닐;
    (iii) 2-히드록시-에틸아미노, 피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)-피페라진-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일 또는 4-아세틸-피페라진-1-일;
    (iv) C1-C8알킬술파닐; 또는
    (v) C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시이거나; 또는
    (II) R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께
    (a) 2개의 질소 원자를 포함하는 5원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 2-디메틸아미노-에틸 또는 2,2,2-트리플루오로-에틸에 의해 치환됨);
    (b) 1개의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리; 또는
    (c) 5 내지 20원의 헤테로시클릭 잔기 (여기서, 헤테로시클릭 잔기는 1 내지 7개의 산소 원자를 포함함)를 형성하며;
    여기서, 상기 (I)에서는 R7, R8 및 R9 중 둘 이하 및 상기 (II)에서는 R7, R8 및 R9 중 하나 이하가 수소; 히드록시; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알콕시; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬; -Y-R12 (여기서, Y는 직접 결합, O, C1-C8알킬렌 또는 -O-(CH2)1-8-이고, R12는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5, 6 또는 7원의 헤테로시클릭 고리임); 카르복시; (C1-C8알콕시)-카르보닐; -N(C1-8알킬)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11이거나; 또는 R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    (III) R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 히드록시; 할로겐; C1-C8알킬; C2-C8알케닐; 할로-C1-C8알킬; C1-C8알킬술파닐; C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬C1-C8알킬; 아릴C1-C8알킬; -Y-R12 (여기서, Y는 직접 결합, O, C1-C8알킬렌 또는 -O-(CH2)1-8-이고, R12는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5, 6 또는 7원의 헤테로시클릭 고리; 카르복시; (C1-C8알콕시)-카르보닐; -N(C1-8알킬)-CO-NR10R11; -CONR10R11; -N(R10)(R11); -SO2N(R10)R11이거나; 또는 R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기, 또는 5 또는 6원의 카르보시클릭 고리, 또는 1 내지 7개의 산소 원자를 포함하는 7 내지 20원의 헤테로시클릭 잔기를 형성하고;
    (A) Z는 =CR2-이고,
    (a) R1 및 R2는 그들이 부착된 C 원자와 함께 5 내지 15원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 잔기는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하거나; 또는
    (b) R1 및 R2는 함께 화학식 -C(CH3)=CH-O-, -CH=CH-NH- 또는 -N=C(CH3)-C(CH3)=N-의 잔기를 형성하거나; 또는
    (c) R1 및 R2는 화학식 -CH=N-NH-의 잔기를 함께 형성하고, R3은 -SO2N(R10)R11이거나; 또는
    (d) R2는
    (i) 2 내지 5개의 불소 원자를 포함하는 플루오로-C1-5알콕시;
    (ii) C1-C8알콕시C1-C8알콕시C1-C8알콕시;
    (iii) C2-C8알케닐옥시;
    (iv) 할로-C2-C8알케닐옥시;
    (v) 벤질옥시;
    (vi) -N(CH3)(R13) (여기서, R13은 메틸 또는 벤질임); 또는
    (vii) C1-4알콕시이거나; 또는
    (B) Z는 =N-이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 =CR2이고, R3이 SO2NR10R11인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7, R8 및 R9 중 하나가 NR10R11이고, 나머지 중 하나가 H, 할로겐, COOH, CF3 또는 C1-4알킬이거나, 또는 R7 및 R8 또는 R8 및 R9가 각각 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 그들이 부착된 C 원자와 함께 1 내지 5개의 O 원자를 함유한 5 내지 15원의 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 것인 화합물.
  5. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나; 또는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고;
    생성된 화학식 I의 화합물을 유리 또는 염의 형태로 회수하고, 경우에 따라 유리 형태로 수득한 화학식 I의 화합물을 목적 염 형태로 전환시키거나, 또는 역으로 수행하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006018076439-PCT00055
    <화학식 III>
    Figure 112006018076439-PCT00056
    <화학식 IV>
    Figure 112006018076439-PCT00057
    <화학식 V>
    Figure 112006018076439-PCT00058
    식 중,
    R0, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
    X 및 Y는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 또는 메틸술파닐이다.
  6. 제약으로서 사용하기 위한 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그에 대한 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. ZAP-70 억제가 역할을 하는 장애 또는 질환에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물.
  10. 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 제2 약물 물질과 임의로 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ZAP-70 억제가 역할을 하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
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