ES2622493T3 - Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK - Google Patents

Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: p es 0 o 1; q es 0 o 1; X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, hidroxi, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, amino, amino sustituido, -COOH, éster de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido; Y es alqu-SO2N(R4)R5 y R6 y R7 son hidrógeno, o Y es alqu-N(R4)SO2R5 y R6 y R7 son como se define a continuación; alqu se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquileno C3-10 y cicloalquileno C3-10 sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido, alquiniloxi C2-6, amino, amino sustituido, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, ariloxi de 6 a 14 miembros, ariloxi sustituido de 6 a 14 miembros, ciano, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiloxi C3-10 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi de 3 a 15 miembros en donde la porción de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi sustituido de 3 a 15 miembros en donde la porción de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, éster de carboxilo, éster de carbonato C2-10, nitro, y halo; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido, alquiniloxi C2-6, amino, amino sustituido, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, ariloxi de 6 a 14 miembros, ariloxi sustituido de 6 a 14 miembros, ciano, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiloxi C3-10 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi de 3 a 15 miembros en donde la porción de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi sustituido de 3 a 15 miembros en donde la porción de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, éster de carboxilo, éster de carbonato C2-10, nitro, halo, y aminosulfonilo; o cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 y uno de R3, junto con los átomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S condensados al anillo; o cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R7 y uno de R3, junto con los átomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S condensados al anillo; o R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, acilo y M+, en donde M+ 5 es un contraión seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ y +N(R8)4, en donde R8 es hidrógeno o alquilo C1-10, y el nitrógeno de -SO2N(R4)R5 o -N(R4)SO2R5 es N-; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, amino, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y acilo; o R4 y R5 junto con los átomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, carboxilo, éster de carboxilo, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, acilo y M+, en donde M+ es un contraión seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ o +N(R8)4, en donde R8 es hidrógeno o alquilo C1-10, y el nitrógeno de -SO2N(R6)R7 o -N(R6)SO2R7 es N-; o cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 y R7 junto con el átomo o los átomos intervinientes unidos a los mismos, forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para la inhibicion de la ruta de JAK I. INTRODUCCION
A. Campo
La presente invencion se refiere a compuestos y a metodos para usar estos compuestos en el tratamiento de afecciones en las que es terapeuticamente util la modulacion de la ruta de JAK o la inhibicion de las JAK cinasas, en particular de JAK3.
B. Antecedentes
Las protein cinasas forman una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una diversidad de procesos de transduccion de senales entre celulas (vease, por ejemplo, Hardie y Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA, 1995). Se cree que las protein cinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral comun debido a la conservacion de su estructura y funcion catalftica. Practicamente todas las cinasas contienen un dominio catalttico similar de 250-300 aminoacidos. Las cinasas pueden clasificarse en familias segun los sustratos a los que fosforilan (por ejemplo, protem-tirosina, protem- serina/treonina, lfpidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias (vease, por ejemplo, Hanks y Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361).
Las JAK cinasas (JAnus cinasas) son una familia de protein tirosina cinasas citoplasmaticas que incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las cinasas JAK es selectiva para los receptores de determinadas citocinas, aunque multiples JAK cinasas pueden estar afectadas por rutas de citocinas o de senalizacion particulares. Los estudios sugieren que JAK3 se asocia con la cadena gamma comun (yc) de los diversos receptores de citocinas. JAK3, en particular, se une selectivamente a receptores y es parte de la ruta de senalizacion de citocinas para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. JAK1 interactua con, entre otras, los receptores para las citocinas IL-2, IL-4, iL-7, IL-9 y IL-21, mientras que JAK2 interactua con, entre otras, los receptores para IL-9 y TNF-a. Tras la union de determinadas citocinas a sus receptores (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21), tiene lugar la oligomerizacion del receptor, dando como resultado las colas citoplasmicas de las JAK cinasas asociadas que se ponen en proximidad y que facilitan la trans-fosforilacion de los restos de tirosina en la JAK cinasa. Esta trans- fosforilacion da como resultado la activacion de la JAK cinasa.
Las JAK cinasas fosforiladas se unen a varias protemas STAT (transductoras de senales y activadoras de la transcripcion). Las protemas STAT, que son protemas de union a ADN activadas por la fosforilacion de restos de tirosina, funcionan como moleculas de senalizacion al igual que como factores de transcripcion y en ultima instancia se unen a secuencias de ADN espedficas presentes en los promotores de los genes que responden a las citocinas (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888). La senalizacion de JAK/STAT se ha implicado en la mediacion de muchas respuestas inmunitarias anormales, tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes (aloinjertos), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, asf como en neoplasias solidas y hematologicas, tales como leucemia y linfomas. Para una revision de la intervencion farmaceutica de la ruta de JAK/STAT vease Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 y Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656.
JAK3 se ha implicado en particular en una diversidad de procesos biologicos. Por ejemplo, la proliferacion y supervivencia de mastocitos inducida por IL-4 e IL-9 ha demostrado ser dependiente de la senalizacion de JAK3 y de la cadena gamma (Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180). JAK3 tambien desempena un papel crucial en las respuestas de desgranulacion de mastocitos mediada por receptor de IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), y se ha demostrado que la inhibicion de JAK3 previene las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo la anafilaxis (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). tambien se ha demostrado que la inhibicion de JAK3 da como resultado la supresion inmunitaria para el rechazo de trasplantes (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). Tambien se ha implicado a las JAK3 cinasas en el mecanismo implicado en los estadios tempranos y tardfos de la artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901); la esclerosis lateral amiotrofica (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); leucemia (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582); micosis fungoide, una forma de linfoma de celulas T (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769); y crecimiento celular anormal (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).
Las JAK cinasas, incluyendo JAK3, se expresan abundantemente en las celulas leucemicas primarias de ninos con leucemia linfoblastica aguda, la forma mas comun de cancer en la infancia, y los estudios han correlacionado la activacion de STAT con determinadas celulas con senales que regulan la apoptosis (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-
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193; y Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8). Tambien se sabe que son importantes para la diferenciacion, funcion y supervivencia de linfocitos. JAK3, en particular, desempena un papel esencial en la funcion de los linfocitos, macrofagos, y mastocitos. Dada la importancia de esta JAK cinasa, los compuestos que modulan la ruta de JAK, incluyendo aquellos selectivos para JAK3, pueden ser utiles para tratar enfermedades o afecciones donde la funcion de los linfocitos, macrofagos, o mastocitos esta involucrada (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Las afecciones en las que se contempla que es terapeuticamente util el uso como diana de la ruta de JAK o la modulacion de las JAK cinasas, en particular de JAK3, incluyen leucemia, linfoma, rechazo de trasplantes (por ejemplo, rechazo de trasplante de islotes pancreaticos, afecciones por trasplante de medula osea (por ejemplo, enfermedad de injerto contra hospedador), enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, diabetes, y la inflamacion (por ejemplo, asma, reacciones alergicas). Las afecciones que se puedan beneficiar de la inhibicion de JAK3 se discuten en mas detalle mas adelante.
A la vista de las numerosas afecciones que se contempla que puedan beneficiarse por el tratamiento que implica la modulacion de la ruta de JAK se evidencia de manera inmediata que los nuevos compuestos que modulan las rutas de JAK y los metodos para usar estos compuestos deben proporcionar beneficios terapeuticos sustanciales a una gran diversidad de pacientes. En el presente documento se proporcionan nuevos compuestos de 2,4- pirimidindiamina para su uso en el tratamiento de afecciones en las que es terapeuticamente util el uso como diana de la ruta de JAK o la inhibicion de las JAK cinasas, en particular de JAK3.
Las patentes y solicitudes de patente relacionadas con la modulacion de la ruta de JAK incluyen: las Patentes de los Estados Unidos n.° 5728536; 6080747; 6080748; 6133305; 6177433; 6210654; 6313130; 6316635; 6433018;
6486185; 6506763; 6528509; 6593357; 6608048; 6610688; 6635651; 6677368; 6683082; 6696448; 6699865;
6777417; 6784195; 6825190; 6506763; 6784195; 6528509; 6608048; 7105529; 6699865; 6825190; 6815439;
6949580; 7056944; 6998391; 7074793; 6969760; las Publicaciones de Solicitud de Patente de los Estados Unidos
n.° 2001/0007033 A1; 2002/0115173 A1; 2002/0137141 A1; 2003/0236244 A1; 2004/0102455 A1; 2004/0142404 A1; 2004/0147507 A1; y 2004/0214817 A1; y las Solicitudes de Patente Internacional WO 95/03701A1; WO 99/15500A1; WO 00/00202A1; WO 00/10981A1; WO 00/47583A1; WO 00/51587A2; WO 00/55159A2; WO 01/42246A2; WO 01/45641A2; WO 01/52892A2; WO 01/56993A2; WO 01/57022A2; WO 01/72758A1; WO 02/00661A1; WO 02/43735A1; WO 02/48336A2; WO 02/060492A1; WO 02/060927A1; WO 02/096909A1; WO 02/102800A1; WO 03/020698A2; WO 03/048162A1; WO 03/101989A1; WO 2004/016597A2; WO 2004/041789A1; WO 2004/041810A1; WO 2004/041814A1; WO 2004/046112A2; WO 2004/046120A2; WO 2004/047843A1; WO 2004/058749A1; WO 2004/058753A1; WO 2004/085388A2; WO 2004/092154A1; WO 2005/009957A1; WO 2005/016344A1; WO 2005/028475A2; y WO 2005/033107A1.
Las patentes y solicitudes de patente que describen compuestos de pirimidindiamina sustituidos incluyen: la Solicitud de los Estados Unidos con n.° de serie 10/355.543, presentada el 31 de enero de 2003 (US2004/0029902A1), la Solicitud Internacional con n.° de serie PCT/US03/03022 presentada el 31 de enero de 2003 (WO 03/063794), la Solicitud de los Estados Unidos con n.° de serie 10/631.029, presentada el 29 de julio de 2003, la Solicitud de Internacional con n.° de serie PCT/US03/24087 (WO 04/014382), la Solicitud de los Estados Unidos con n.° de serie 10/903.263, presentada el 30 de julio de 2004, la Solicitud de Internacional con n.° de serie PCT/US2004/24716 (WO 05/016893). Tambien se describen compuestos de pirimidindiamina sustituidos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional con numero: WO 02/059110, WO 03/074515, WO 03/106416, WO 03/066601, WO 03/063794, WO 04/046118, WO 05/016894, WO 05/122294, WO 05/066156, WO 03/002542, WO 03/030909, WO 00/39101, WO 05/037800 y la Publicacion de Patente de los Estados Unidos n.° 2003/0149064.
I. SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) como se define a continuacion. Tambien se divulgan en el presente documento profarmacos, y metodos para usar estos compuestos y profarmacos de los mismos en el tratamiento de afecciones en las que sera terapeuticamente util la modulacion de la ruta de JAK o la inhibicion de las JAK cinasas, en particular de JAK3.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula I:
imagen1
un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
p es 0 o 1; q es 0 o 1;
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X se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, hidroxi, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, amino, amino sustituido, -COOH, ester de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido;
Y es alqu-SO2N(R4)R5 y R6 y R7 son hidrogeno, o Y es alqu-N(R4)SO2R5 y R6 y R7 son como se define a continuacion;
alqu se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquileno C3-10 y cicloalquileno C3-10 sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido, alquiniloxi C2-6, amino, amino sustituido, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, ariloxi de 6 a 14 miembros, ariloxi sustituido de 6 a 14 miembros, ciano, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiloxi C3-10 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi de 5 a
14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi de 3 a 15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi sustituido de 3 a 15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de carbonato C2-10, nitro, y halo;
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido, alquiniloxi C2-6, amino, amino sustituido, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, ariloxi de 6 a 14 miembros, ariloxi sustituido de 6 a 14 miembros, ciano, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiloxi C3-10 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi de 3 a
15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi sustituido de 3 a 15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de carbonato C2-10, nitro, halo, y aminosulfonilo; o
cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 y uno de R3, junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S condensados al anillo; o
cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R7 y uno de R3, junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S condensados al anillo; o
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, acilo y M+, en donde M+ es un contraion seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ y +N(R8)4, en donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-10, y el nitrogeno de -SO2N(R4)R5 o -N(R4)SO2R5 es N-;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, amino, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y acilo; o
R4 y R5 junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
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cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1.10 sustituido, cicloalquilo C3.10, cicloalquilo C3.10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, carboxilo, ester de carboxilo, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, acilo y M+, en donde M+ es un contraion seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ o +N(R8)4, en donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-10, y el nitrogeno de -SO2N(R6)R7 o -N(R6)SO2R7 es N-; o
cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 y R7 junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, amino, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, carboxilo, ester de carboxilo, y acilo, en donde un "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 hidrogenos reemplazados con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxiamino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, alquinilo, cicloalquinilo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
"alcoxi sustituido" se refiere a --O-(alquilo sustituido);
"amino sustituido" se refiere a --NR R , en donde R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterodclico, donde uno de R21 y R22 es sulfonilo, y en donde R21 y R22 estan opcionalmente unidos con el nitrogeno unido a los mismos para formar un grupo heterodclico, con la condicion de que R21 y R22 no sean ambos hidrogeno, "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo,
"alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
"cicloalquinilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquinilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo; "cicloalquileno sustituido" se refiere a un grupo cicloalquileno que tiene de 1 a 2 hidrogenos reemplazados con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterodclico, y oxo;
"cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
"arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que tiene 1 a 2 hidrogenos reemplazados con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
"ariloxi sustituido" se refiere a --O-(arilo sustituido);
"cicloalcoxi sustituido" se refiere a --O-(cicloalquilo sustituido);
"heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que estan sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
"heteroariloxi sustituido" se refiere a --O-(heteroarilo sustituido);
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"heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo; "heterocicliloxi sustituido" se refiere a --O-(heterociclilo sustituido); "ester de carboxilo" se refiere a -C(O)O-alquilo C1-10, -C(O)O-alquilo C1-10 sustituido, -C(O)O-alquenilo C2-6, -C(O)O-alquenilo C2-6 sustituido, -C(O)O-alquinilo C2- 6,
-C(O)O-alquinilo C2-6 sustituido, -C(O)O-arilo C6-14, -C(O)O-arilo C6-14 sustituido, -C(O)O-cicloalquilo C3-10, - C(O)O-cicloalquilo C3-10 sustituido, -C(O)O-cicloalquenilo C3-10, -C(O)O-cicloalquenilo C3-10 sustituido, -C(O)O- heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, -C(O)O- heteroarilo sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, -C(O)O-(heterodclico de 3 a 15 miembros), y -C(O)O-(heterodclico de 3 a 15 miembros) sustituido "amino acilo" se refiere a -C(O)NR21R22, en donde R21 y R22 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, arilo C6-14, arilo C6-14 sustituido, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquenilo C3-10, cicloalquenilo C3-10 sustituido, heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, heteroarilo sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, heterodclico de 3 a 15 miembros, y heterodclico de 3 a 15 miembros sustituido y donde R y R estan opcionalmente unidos con el nitrogeno unido a los mismos para formar un grupo heterodclico de 3 a 15 miembros o heterodclico de 3 a 15 miembros sustituido "aminoaciloxi" se refiere a -O-C(O)NRR en donde R y R son como se han definido anteriormente; y "acilo" se refiere a H-C(O)-, alquil Cm0-C(O)-, alquil Cm0-C(O)- sustituido, alquenil C2-6-C(O)-, alquenil C2-6-C(O)- sustituido, alquinil C2-6-C(O)-, alquinil C2-6 sustituido-C(O)-cicloalquil C3-10-C(O)-, cicloalquil C3-10 sustituido-C(O)-, cicloalquenil C3-10-C(O)-, cicloalquenil C3-10-C(O)- sustituido, aril C6-14-C(O)-, aril C6-14-C(O)- sustituido, (heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S)-C(O)-, (heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S)-C(O)- sustituido, (heterodclico de 3 a 15 miembros)-C(O)-, y (heterodclico de 3 a 15 miembros)-C(O)- sustituido
Aunque M+ es preferentemente un cation monovalente, tambien puede ser un cation divalente con contraiones
adecuados, por ejemplo, dos del anion del farmaco parental, uno del parental/uno del otro contra anion, etc.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula III:
imagen2
en donde:
p es 0 o 1; q es 0 o 1;
X se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquinilo, y cicloalquinilo sustituido;
alqu se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada,
cicloalquileno, y cicloalquileno sustituido;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquinilo, cicloalquinilo sustituido, alquiniloxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo
sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de
carbonato, nitro, y halo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquinilo, cicloalquinilo sustituido, alquiniloxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo
sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de
carbonato, nitro, halo, y aminosulfonilo; o
R6 y uno de R3 junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterodclico o heterodclico sustituido condensado al anillo que contiene Z1, Z2, y Z3; o
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R7 y uno de R3 junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterodclico o heterodclico sustituido condensado al anillo que contiene Z , Z , y Z ; o
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, y M+, en donde M+ es un contraion seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ y +N(R8)4, en donde R8 es hidrogeno o alquilo, y el nitrogeno de -SO2N(R4)R5 o -N(R4)SO2R5 es N";
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y acilo; o
R y R junto con el atomo o los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un grupo heterociclico o heterodclico sustituido;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, carboxilo, ester de carboxilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, y M+, en donde M+ es un contraion seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ o +N(R8)4, en donde R8 es hidrogeno o alquilo, y el nitrogeno de -SO2N(R6)R7 o -n(r6)S02R7 es N"; o R6 y R7 junto con el atomo o los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un grupo heterodclico o heterodclico sustituido; y
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, carboxilo, ester de carboxilo, y acilo.
Aunque M+ es preferentemente un cation monovalente, tambien puede ser un cation divalente con contraiones adecuados, por ejemplo, dos del anion del farmaco parental, uno del parental/uno del otro contra anion, etc.
En otra realizacion, el compuesto de formula (I) es un compuesto representado por la formula V:
imagen3
en donde:
p es 0 o 1; q es 0 o 1;
X se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, ester de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquinilo, y cicloalquinilo sustituido;
alqu se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquileno Ci-6 de cadena lineal o ramificada,
cicloalquileno, y cicloalquileno sustituido;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquinilo, cicloalquinilo sustituido, alquiniloxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo
sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de
carbonato, nitro, y halo;
R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquinilo, cicloalquinilo sustituido, alquiniloxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo
sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de
carbonato, nitro, halo, y aminosulfonilo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo, y M+, en donde M+ es un contraion seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ y +N(R8)4, en donde R8 es hidrogeno o alquilo, y el nitrogeno de -SO2N(R4)R5 o -N(R4)SO2R5 es N";
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, y acilo; o
R y R junto con el atomo o los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un grupo heterociclico o heterodclico sustituido.
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Aunque M+ es preferentemente un cation monovalente, tambien puede ser un cation divalente con contraiones adecuados, por ejemplo, dos del anion del farmaco parental, uno del parental/uno del otro contra anion, etc.
Tambien se divulga en el presente documento un metodo para inhibir una actividad de una JAK cinasa, que comprende poner en contacto la JAK cinasa con una cantidad de un compuesto de la presente invencion eficaz para inhibir una actividad de la JAK cinasa.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo para inhibir una actividad de una JAK cinasa, que comprende poner en contacto in vitro una JAK3 cinasa con una cantidad del compuesto para inhibir una actividad de la JAK cinasa.
Tambien se divulga en el presente documento un metodo para inhibir una actividad de una JAK cinasa, que comprende poner en contacto en una celula una JAK3 cinasa con una cantidad de un compuesto eficaz para inhibir una actividad de la JAK cinasa en donde el compuesto se selecciona entre los compuestos de la presente invencion, tal como se han descrito anteriormente.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo para tratar una enfermedad autoinmunitaria mediada por celulas T.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo para tratar o prevenir el rechazo de trasplante de aloinjertos en un receptor de trasplante, que comprende administrar al receptor de trasplante una cantidad del compuesto eficaz para tratar o prevenir el rechazo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo para tratar o prevenir una reaccion de hipersensibilidad de tipo IV, que comprende administrar a un sujeto una cantidad del compuesto eficaz para tratar o prevenir la reaccion de hipersensibilidad.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo para inhibir una cascada de transduccion de senales en la que esta implicada JAK3 cinasa, que comprende poner en contacto una celula que expresa un receptor implicado en dicha cascada de senalizacion con el compuesto.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo para tratar o prevenir una enfermedad mediada por JAK cinasa, que comprende administrar a un sujeto una cantidad del compuesto eficaz para tratar o prevenir enfermedad mediada por JAK cinasa.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto seleccionado de la formula (I).
Tambien se divulga en el presente documento un kit que comprende un compuesto seleccionado entre los compuestos de la presente invencion o un profarmaco de los mismos, envases, e instrucciones para su uso.
Un experto en la materia apreciara que las implementaciones resumidas anteriormente pueden usarse juntas en cualquier combinacion adecuada para generar implementaciones no citadas expresamente anteriormente y que dichas implementaciones se consideran parte de la presente invencion.
III. DESCRIPCION DETALLADA
A. Descripcion general
La invencion abarca compuestos que tienen la formula I como se ha definido anteriormente y las composiciones de los mismos. Estos compuestos pueden ser para su uso en el tratamiento de afecciones en las que es terapeuticamente util la modulacion de la ruta de JAK o la inhibicion de las JAK cinasas, particularmente de JAK3.
B. Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, se aplicaran las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alifaticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 atomos de carbono y preferentemente 1 a 6 atomos de carbono. Este termino incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales o ramificados, tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifaticos saturados divalentes que tienen preferentemente de 1 a 6 y mas preferentemente 1 a 3 atomos de carbono y que son de cadena lineal o ramificada. Este termino se ejemplifica
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mediante grupos, tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (- CH2CH(CHa)-) o (-CH(CHa)CH2-), y similares.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en donde alquilo es como se define en el presente documento. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, y similares.
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbodclico aromatico monovalente de 6 a 14 atomos de carbono que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) pudiendo dichos anillos ser aromaticos o no (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo, y similares), con la condicion de que el punto de union sea a traves de un atomo del grupo arilo aromatico. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo.
"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, en donde arilo es como se define en el presente documento, incluyendo, a modo de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares.
"Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, en donde arilo es como se define en el presente documento. En otras realizaciones, el azufre puede oxidarse en los restos -S(O)- o -SO2-. El sulfoxido puede existir en forma de uno o mas estereoisomeros.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados monovalentes que tienen de 2 a 6 atomos de carbono y preferentemente 2 a 4 atomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturacion. Dichos grupos se ejemplifican por vinilo, alilo, but-3-en-1-ilo, y similares.
"Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados divalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 10 atomos de carbono y preferentemente 2 a 6 atomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente 1-2 sitios de insaturacion de doble enlace. El termino "alquenileno" abarca cualquiera y todas las combinaciones de isomeros cis y trans que surgen a causa de la presencia de insaturacion.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados monovalentes que tienen de 2 a 6 atomos de carbono y preferentemente 2 a 3 atomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturacion de triple enlace.
"Alquiniloxi" se refiere al grupo -O-alquinilo, en donde alquinilo es como se define en el presente documento. Alquiniloxi incluye, a modo de ejemplo, etiniloxi, propiniloxi, y similares.
"Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales del mismo.
"Ciano" o "nitrilo" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo dclicos de 3 a 10 atomos de carbono que tienen uno solo o multiples anillos dclicos, incluyendo sistemas de anillo condensados, puenteados y espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo dclicos no aromaticos de 3 a 10 atomos de carbono que tienen uno solo o multiples anillos y que tienen al menos uno doble enlace y preferentemente de 1 a 2 dobles enlaces.
"Cicloalquinilo" se refiere a grupos cicloalquilo no aromaticos de 5 a 10 atomos de carbono que tienen uno solo o multiples anillos y que tienen al menos un triple enlace.
"Cicloalquileno" se refiere a grupos cicloalquilo divalentes, en donde cicloalquilo es como se define en el presente documento.
"Cicloalcoxi" se refiere a -O-cicloalquilo.
"Cicloalquiltio" se refiere a -S-cicloalquilo. En otras realizaciones, el azufre puede oxidarse en los restos -S(O)- o - SO2-. El sulfoxido puede existir en forma de uno o mas estereoisomeros.
"Cicloalqueniloxi" se refiere a -O-cicloalquenilo.
"Cicloalqueniltio" se refiere a -S-cicloalquenilo. En otras realizaciones, el azufre puede oxidarse en restos sulfinilo o sulfonilo. El sulfoxido puede existir en forma de uno o mas estereoisomeros.
"Guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH2.
"Halo" o "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo, y yodo y es preferentemente fluor o cloro.
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"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromatico de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxfgeno, nitrogeno, y azufre en el anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo individual (por ejemplo, piridinilo o furilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo), en donde los anillos condensados pueden ser o no aromaticos y/o contener un heteroatomo, con la condicion de que el punto de union sea a traves de un atomo del grupo heteroarilo aromatico. En una realizacion, el atomo (o los atomos) de nitrogeno y/o azufre del grupo heteroarilo estan opcionalmente oxidados para proporcionar el los restos de N-oxido (N^-O), sulfinilo o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furanilo.
"Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.
"Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo. En otras realizaciones, el azufre puede oxidarse en los restos -S(O)- o -SO2-. El sulfoxido puede existir en forma de uno o mas estereoisomeros.
"Heterociclo", "heterocfcjico", "heterocicloalquilo" y "heterociclilo" se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o multiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillo condensados, puenteados y espiro, y que tienen de 3 a 15 atomos de anillo, incluyendo 1 a 4 heteroatomos. Estos atomos de anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en nitrogeno, azufre, u oxfgeno, en donde, en los sistemas de anillo condensados, uno o mas de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, con la condicion de que el punto de union sea a traves del anillo no aromatico. En una realizacion, los atomos de nitrogeno y/o azufre del grupo heterodclico estan opcionalmente oxidados para proporcionar los restos de N-oxido, -S(O)- o -SO2-.
"Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
"Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo. En otras realizaciones, el azufre puede oxidarse en los restos - S(O)- o -SO2-. El sulfoxido puede existir en forma de uno o mas estereoisomeros.
Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero sin limitacion, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (tambien citado como tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares.
"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
"Nitroso" se refiere al grupo NO.
"Oxo" se refiere al atomo (=O).
"Sulfonilo" se refiere al grupo -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-alquenilo, -SO2-alquenilo sustituido, -SO2- cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo sustituido, -SO2-cicloalquenilo, -SO2-cicloalquenilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-arilo sustituido, -SO2-heteroarilo, -SO2-heteroarilo sustituido, -SO2-heterodclico, y -SO2-heterodclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterodclico, y heterodclico sustituido son como se definen en el presente documento. Sulfonilo incluye grupos tales como metil-SO2-, fenil-SO2-, y 4-metilfenil-SO2-.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Tioxo" se refiere al atomo (=S).
"Alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo, en donde alquilo es como se define en el presente documento. En otras realizaciones, el azufre puede oxidarse en -S(O)-. El sulfoxido puede existir en forma de uno o mas estereoisomeros.
"Estereoisomero" y "estereoisomeros" se refieren a compuestos que difieren en la quiralidad de uno o mas estereocentros. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros.
"Tautomero" se refiere a formas alternativas de una molecula que difieren en la posicion de un proton, tales como tautomeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautomericas de grupos heteroarilo que contienen una disposicion de atomo de anillo de -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles, y tetrazoles. Un experto habitual en la materia reconocera que son posibles otras disposiciones de atomo de anillo tautomericas.
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"Paciente" se refiere a animales humanos y no humanos, especialmente a mairnferos.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto, procediendo dichas sales de una serie de contraiones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica e incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, colina, arginina y similares; y cuando la molecula contiene una funcionalidad basica, sales de acidos organicos o inorganicos, tal como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y similares.
"Profarmaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo de 4-pirimidinamina (farmaco) que puede requerir una transformacion en las condiciones de uso, tal como dentro del organismo, para liberar el farmaco activo de 2,4- pirimidindiamina. Con frecuencia, los profarmacos son, pero no necesariamente, farmacologicamente inactivos hasta que se convierten en el farmaco activo. Tfpicamente, los profarmacos se obtienen enmascarando uno o mas grupos funcionales en un farmaco activo de 2,4-pirimidindiamina que se considera que son en parte necesarios para la actividad con un progrupo (definido a continuacion) para formar un prorresto que se somete a transformacion, tal como escision, en las condiciones especificadas de uso para liberar el grupo funcional, y de este modo el farmaco de 2,4-pirimidindiamina activo. La escision del prorresto puede producirse espontaneamente, tal como mediante una reaccion de hidrolisis, o puede catalizarse o inducirse por otro agente, tal como una enzima, luz, un acido o base, o un cambio de o exposicion a un parametro ffsico o ambiental, tal como la temperatura. El agente puede ser endogeno para las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las celulas a las que se administra el profarmaco o las condiciones acidas del estomago, o puede suministrarse de manera exogena.
"Progrupo" se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de un farmaco activo de 2,4-pirimidindiamina para formar un prorresto, convierte al farmaco en un profarmaco. Los progrupos normalmente se unen al grupo funcional del farmaco a traves de enlaces que son escindibles en las condiciones de uso espedficas. Por lo tanto, un progrupo es aquella porcion de un prorresto que se escinde para liberar el grupo funcional en las condiciones de uso espedficas. A modo de ejemplo espedfico, un prorresto de amida de formula -NH-C(O)CH3 comprende el progrupo -C(O)CH3.
"Cantidad farmaceuticamente eficaz" y "cantidad terapeuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un trastorno o enfermedad espedfico o uno o mas de sus smtomas y/o para prevenir la aparicion de la enfermedad o el trastorno. En referencia a los trastornos proliferativos tumorigenicos, una cantidad farmaceutica o terapeuticamente eficaz comprende una cantidad suficiente para, entre otras cosas, hacer que el tumor se reduzca o reducir la velocidad de crecimiento del tumor.
"Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinacion de moleculas de disolvente con moleculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto organico, un compuesto inorganico, o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero sin limitacion, metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, y agua.
A menos que se indique lo contrario, se llega a la nomenclatura de sustituyentes que se definen explfcitamente en el presente documento nombrando la porcion terminal de la funcionalidad, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de union. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, polfmeros a los que se llega mediante la definicion de los sustituyentes con sustituyentes adicionales entre sf mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que se sustituye con un grupo arilo sustituido, que esta ademas sustituido por un grupo arilo sustituido, etc.) no estan destinados a su inclusion en el presente documento. En dichos casos, el numero maximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de los grupos arilo sustituidos se limitan a -aril sustituido-(aril sustituido)-arilo sustituido.
De forma analoga, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitucion no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluor). Dichos patrones de sustitucion no permisibles se reconocen facilmente por una persona habitualmente experta en la materia.
C. Compuestos de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos compuestos de 2,4-pirimidindiamina. Tambien se divulgan en el presente documento profarmacos de los compuestos, metodos para producir los compuestos, y metodos para usar estos compuestos en el tratamiento de afecciones en las que es terapeuticamente util el uso como diana de la ruta de JAK o la inhibicion de las JAK cinasas, en particular de JAK3. Estas afecciones incluyen, pero sin limitacion, enfermedades y trastornos debilitantes y letales que afectan tanto a ninos como a adultos. Los ejemplos de estas afecciones incluyen enfermedades oncologicas, tales como leucemia, incluyendo leucemia y linfoma infantil; afecciones autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes; y las demas afecciones descritas en el presente documento. Dada la gravedad de y el sufrimiento causado por estas afecciones, es vital que se desarrollen nuevos tratamientos para tratar estas afecciones.
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En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I como se ha definido anteriormente, solvatos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula III como se ha definido anteriormente.
En una realizacion, alqu es alquilo C1-2. En una realizacion preferida, X es halo, alquilo o haloalquilo. En otra realizacion preferida, p es 0 o 1 y R2 es halo. En otra realizacion preferida, q es 0 o 1 y R3 es alquilo. En otra realizacion preferida, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquinilo, cicloalquinilo sustituido, acilo, y ester de carboxilo; o R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno unido a los mismos forman opcionalmente -N=C(OR9)2 en donde cada R9 es independientemente un grupo alquilo. En otra realizacion preferida, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y acilo.
En otra realizacion, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
I-7 5-Fluoro-N4-[4-(ciclopropilsulfonilaminometil)fenil]-N2-[3-(prop-2-inilaminosulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-8 (N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-9 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-10 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-11 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-12 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-13 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-14 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-15 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-16 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-17 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-18 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-19 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina; I-20 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-21 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-22 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-23 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-24 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-25 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-26 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1S-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-27 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1S-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-28 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(1S-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-29 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1R-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-30 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1R-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-31 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(1R-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-32 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-33 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-34 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-35 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(tiofen-2-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-36 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(tiofen-2-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-37 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(tiofen-2-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-38 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-39 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-40 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-41 N4-[4-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-2,4-
pirimidindiamina;
I-42 N4-[4-(2-acetilamino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-2,4-
pirimidindiamina;
I-43 N4-[4-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-2,4-
pirimidindiamina;
I-44 N4-[4-(2-acetilamino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-2,4- pirimidindiamina;
I-45 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-46 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-47 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-48 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-49 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-50 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-51 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-52 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-53 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-ciclopropilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-54 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-ciclopropilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
I-55 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(2-ciclopropilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-56 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-57 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-58 N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-59 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-60 N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4- pirimidindiamina;
I-61 Sal de sodio de N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-62 Sal de sodio de N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(3- propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-63 Sal de sodio de N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-propionilaminosulfonil)fenil-
2.4- pirimidindiamina;
I-64 Sal de sodio de N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-
propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-65 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-66 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-67 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-68 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopentilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-69 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopentilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-70 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopentilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-71 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclohexilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-72 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclohexilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-73 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclohexilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-74 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-75 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-76 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-cloro-4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-77 N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-78 Sal de sodio de N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4- propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-79 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-80 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-81 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-82 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3,5-diaminosulfonil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-83 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-84 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3,5-diaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-85 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(metilsulfonilmetilsulfonilamino)metil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-86 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(metilsulfonilmetilsulfonilamino)metil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-87 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(metilsulfonilmetilsulfonilamino)metil]fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-88 Sal de sodio de N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-89 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-90 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-91 N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-92 Sal de sodio de N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-
2.4- pirimidindiamina;
I-93 N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-94 Sal de sodio de N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(3- propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-95 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-96 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-97 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-98 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-99 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-100 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-101 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-140 N2-{3-N-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1-oxoetil]aminosulfonil}fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5- metil-2,4-pirimidindiamina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-141 Sal de sodio de N2-{3-N-[2-(t-butoxicarbonilairiino)-1-oxoetil]aiTiinosulfoml}feml-N4-(3-
ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-142 N2-{3-N-[2-(benzoxicarbonilamino)-1-oxoetil]aminosulfonil}fenil-N4-(3-cidopropilsulfonilaminometil)fenil-5-
metil-2,4-pirimidindiamina;
-143 Sal de sodio de N2-{3-N-[2-(benzoxicarbonilamino)-1-oxoetil]aminosulfonil}fenil-N4-(3-
ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-136 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-116 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
-137 Sal de sodio de N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4- pirimidindiamina;
-123 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-118 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-117 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-131 N2-[3-N-(2-amino-1-oxoetil)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
-133 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(2-amino-1-oxoetil)aminosulfonil]fenil-N4-(3- ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-129 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-119 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-125 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-cloro-4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
-127 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; -121 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; -126 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
-124 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; -120 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; -122 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
-139 N2-[3-N-(Cbz-L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
-144 N2-[3-N-(Cbz-L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; -135 Sal de sodio de N2-[3-N-(Cbz-L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4- pirimidindiamina;
-134 N2-[3-N-(L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-132 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil- 5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-138 N2-[3-N-(L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-148 N2-[3-N-(Boc-cicloleucina)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
-146 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5- metil-2,4-pirimidindiamina;
-145 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(cicloleucina)aminosulfonil]fenil-N4-(3- ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-147 Sal de sodio de N2-[3-N-(Cbz-L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4- pirimidindiamina;
-130 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(N-ethoxicarbonil-N-etil)aminosulfonil]fenil- 5-metil-2,4- pirimidindiamina;
-115 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-cloro-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-114 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-cloro-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-113 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-cloro-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-149 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-fenilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-150 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-fenilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-151 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonil]fenil-2,4-
pirimidindiamina;
-152 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonil]fenil-2,4-
pirimidindiamina;
-153 N2-(4-bencilaminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-154 N2-(3-bencilaminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-155 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-fenilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-156 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-fenilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
-157 N2-(4-bencilaminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-158 N2-(3-bencilaminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
-159 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonil]fenil-2,4-
pirimidindiamina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[4-(3-metoxipropil)aminosulfonil]fenil-5-metil-2,4-
N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(3-metoxipropil)aminosulfonil]fenil-5-metil-2,4-
I-160 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)aminosulfonil]fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-161 N4-(4-cidopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-metilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-162 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-metilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-163 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-164 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-propargilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-165 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-propargilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-166 N2-(4-ciclopentilaminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina I-167 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-168 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[4-(4-piridilmetil)aminosulfonil]fenil-2,4-pirimidindiamina; I-169 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[3-(4-piridilmetil)aminosulfonil]fenil-2,4-pirimidindiamina; I-170 N2-(3-ciclopentilaminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-171 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[4-(3-piridil)aminosulfonil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-172 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(4-isopropilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-173 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3-isopropilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-174 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-[3-(3-piridil)aminosulfonil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-175 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(4-etilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-176 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3-etilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-177 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-propilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-178 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-propilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-179 N2-(4-ciclopropilmetilaminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-180 N2-(3-ciclopropilmetilaminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-181
pirimidindiamina;
I-182 pirimidindiamina;
I-183 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[4-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-184 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-185 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metil-3-metilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina; I-186 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3-etilaminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-187 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metil-3-propilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina; I-188 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metil-3-propargilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-189 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3-isopropilaminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-190 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(2-metoxietil)aminosulfonil-4-metil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-191 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(3-metoxipropil)aminosulfonil-4-metil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-192 N2-(3-ciclopropilmetilaminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-193 N2-(3-acetamidosulfonil)fenil-N4-[3-(N-acetil-N-ciclopropilsulfonil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-194 pirimidindiamina;
I-195 N2-(3-bencilaminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-196 Sal de sodio de N2-(3-acetamidosulfonil)fenil-N4-[3-(N-acetil-N-ciclopropilsulfonil)aminometil]fenil-5-metil-
2.4- pirimidindiamina;
I-197 Sal de sodio de N2-(4-acetamidosulfonil)fenil-N4-[4-(N-acetil-N-ciclopropilsulfonil)aminometil]fenil-5-metil-
2.4- pirimidindiamina;
I-198 N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-isobutiril)aminometil]fenil-N2-(3-isobutirilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-199 N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-isobutiril)aminometil]fenil-N2-(4-isobutirilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-200 Sal de sodio de N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-isobutiril)aminometil]fenil-N2-(3-isobutirilaminosulfonil)fenil-5- metil-2,4-pirimidindiamina;
I-201 Sal de sodio de N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-isobutiril)aminometil]fenil-N2-(4-isobutirilaminosulfonil)fenil-5- metil-2,4-pirimidindiamina;
I-202 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metil-3-fenilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina; I-203 N2-(3-butirilaminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-butiril-N-ciclopropilsulfonil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-204 N2-(4-butirilaminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-butiril-N-ciclopropilsulfonil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
N2-(4-acetamidosulfonil)fenil-N4-[4-(N-acetil-N-ciclopropilsulfonil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
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I-205 Sal de sodio de N2-(3-butirilaminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-butiril-N-ciclopropilsulfonil)aiTiinoiTietil]fenil-5-iTietil-
2.4- pirimidindiamina;
I-206 Sal de sodio de N2-(4-butirilaminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-butiril-N-ciclopropilsulfonil)aiTiinoiTietil]fenil-5-iTietil-
2.4- pirimidindiamina;
I-207 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
I-208 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3-etilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-209 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3-isopropilaminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-210 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(2-metoxietil)aminosulfonil-4-metil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-211 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metil-3-metilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina; I-212 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(4-etilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
I-213 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3-etilaminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; (I- 214) N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metil-3-propargilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina;
I-215 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-metil-3-propilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina; I-216 N2-(3-ciclopropilmetilaminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-217 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(3-metoxipropil)aminosulfonil-4-metil]fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-218 N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-hexanoil)aminometil]fenil-N2-(3-hexanoilaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina;
I-219 Sal de sodio de N4-[3-(N-dclopropilsulfonil-N-hexanoil)aminoiTietil]fenil-N2-(3-hexanoilaiTiinosulfonil)fenil-5- metil-2,4-pirimidindiamina;
I-220 N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-valeril)aminometil]fenil-5-metil-N2-(3-valerilaminosulfonil)fenil-2,4-
pirimidindiamina; y
I-221 Sal de sodio de N4-[3-(N-dclopropilsulfonil-N-valeril)aminoiTietil]fenil-5-iTietil-N2-(3-valerilaiTiinosulfonil)fenil-
2.4- pirimidindiamina.
I-222 Sal de colina de N2-(3-butirilaminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-butiril-N-ciclopropilsulfonil)aiTiinoiTietil]fenil-5-iTietil-
2.4- pirimidindiamina
I-223 N2-(3-butirilaminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina I-224 N2-(3-aminosulfonil)fenil- N4-[3-(N-butiril-N-ciclopropilsulfonil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina I-225 N2-[3-(N-acetoximetil-N-butiril)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
pirimidindiamina
I-226 Sal de colina de N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(3- propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina
En una realizacion, este compuesto de formula (I) es un compuesto representado por la formula V como se ha definido anteriormente.
En una realizacion preferida, X es halo. En otra realizacion preferida, X es fluor. En otra realizacion preferida, p es 0 y q es 0 o 1. En otra realizacion preferida, q es 1 y R3 es alquilo.
En otra realizacion, X es fluor, alqu es -CH2- y cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquinilo, cicloalquilo y heterodclico.
En otra realizacion, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
I-1 N4-(4-Aminosulfonilmetilnefenil)-N2-(3-aminosulfonil-4-metil-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
I-2 N2-(4-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3- (prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-3 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-4 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina,
I-5 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-6 N2-(4-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-102 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-103 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-104 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N,N-dimetilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-105 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N,N-dimetilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; I-106 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-107 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(1-metilpiperdin-4-ilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-
pirimidindiamina;
I-108 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(1-metilpiperdin-4-ilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; I-109 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
I-110 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(N,N-dimetilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; I-111 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-ciclopropilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; y
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I-112 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-ciclopropilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-
pirimidindiamina.
Los expertos en la materia apreciaran que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en el presente documento pueden incluir grupos funcionales que pueden enmascararse con progrupos para crear profarmacos. Dichos profarmacos son normalmente, pero no necesariamente, farmacologicamente inactivos hasta que se convierten en su forma de farmaco activo. De hecho, muchos de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos en la presente invencion incluyen prorrestos que son hidrolizables o de otro modo escindibles en las condiciones de uso. Por ejemplo, los grupos ester normalmente sufren hidrolisis catalizada por acidos para dar el acido carboxflico parental cuando se exponen a las condiciones acidas del estomago o a hidrolisis catalizada por bases cuando se exponen a las condiciones basicas del intestino o la sangre. Por lo tanto, cuando se administran a un sujeto por via oral, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina que incluyen restos ester pueden considerarse profarmacos de su correspondiente acido carboxflico, independientemente de si la forma de ester es farmacologicamente activa.
El mecanismo mediante el cual se metabolizan los progrupos no es cntico y puede estar causado, por ejemplo, por hidrolisis en las condiciones acidas del estomago, como se ha descrito anteriormente, y/o por enzimas presentes en el tracto digestivo y/o los tejidos u organos del cuerpo. De hecho, los progrupos pueden seleccionarse para que se metabolicen en un sitio particular en el organismo. Por ejemplo, muchos esteres se escinden en las condiciones acidas halladas en el estomago. Los profarmacos disenados para escindirse qmmicamente en el estomago en la
2,4-pirimidindiamina activa pueden emplear progrupos que incluyen dichos esteres. Como alternativa, los progrupos pueden disenarse para metabolizarse en presencia de enzimas, tales como esterasas, amidasas, lipolasas, y fosfatasas, incluyendo ATPasas y cinasas, etc. Los progrupos que incluyen enlaces capaces de metabolizarse in vivo se conocen de sobra e incluyen, a modo de ejemplo y no de limitacion, eteres, tioeteres, silileteres, sililtioeteres, esteres, tioesteres, carbonatos, tiocarbonatos, carbamatos, tiocarbamatos, ureas, tioureas, y carboxamidas. En algunos casos, puede seleccionarse un grupo "precursor" que se oxida mediante enzimas oxidativas, tales como, por ejemplo, citocromo P450 del tngado, en un grupo metabolizable.
En los profarmacos, puede enmascararse cualquier resto funcional disponible con un progrupo para dar un profarmaco. Los grupos funcionales en los compuestos de 2,4-pirimidindiamina que pueden enmascararse con progrupos para la inclusion de un prorresto incluyen, pero sin limitacion, aminas (primarias y secundarias), hidroxilos, sulfanilos (tioles), y carboxilos. Se conocen de sobra en la tecnica una gran variedad de progrupos, asf como los prorrestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos para dar profarmacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede enmascararse en forma de un prorresto de sulfonato, ester, o carbonato, que puede hidrolizarse in vivo para dar el grupo hidroxilo. un grupo funcional amino puede enmascararse en forma de un prorresto de amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para dar el grupo amino. Puede enmascararse un grupo carboxilo en forma de un prorresto de ester (incluyendo esteres de sililo y tioesteres), amida, o hidrazida, que puede hidrolizarse in vivo para dar el grupo carboxilo. Otros ejemplos espedficos de progrupos adecuados y sus respectivos prorrestos seran evidentes para los expertos en la materia. Todos estos progrupos, solos o en combinaciones, pueden incluirse en los profarmacos.
Tal como se divulga en el presente documento, los progrupos pueden unirse a cualquier amina primaria o secundaria disponible, incluyendo, por ejemplo, el atomo de nitrogeno N2 del resto 2,4-pirimidindiamina, el atomo de nitrogeno N4 del resto 2,4-pirimidindiamina, y/o el atomo de nitrogeno primario o secundario incluido en un sustituyente en el compuesto de 2,4-pirimidindiamina.
Algunos profarmacos descritos en el presente documento son compuestos de 2,4-pirimidindiamina que estan sustituidos en el nitrogeno N4 del resto 2,4-pirimidindiamina con un anillo bidclico que contiene nitrogeno sustituido o no sustituido que incluye al menos un progrupo en uno o mas de los siguientes: los atomos de nitrogeno del anillo bidclico, el nitrogeno N2 del resto 2,4-pirimidindiamina, y el nitrogeno N4 del resto 2,4-pirimidindiamina.
Como se ha indicado anteriormente, no es cntica la identidad del progrupo, con la condicion de que pueda metabolizarse en las condiciones de uso deseadas, por ejemplo, en las condiciones acidas encontradas en el estomago y/o por enzimas encontradas in vivo, para dar un grupo biologicamente activo, por ejemplo, las 2,4- pirimidindiaminas como se describen en el presente documento. Por lo tanto, los expertos en la materia apreciaran que el progrupo puede comprender virtualmente cualquier grupo protector de hidroxilo, amina o tiol conocido o descubierto posteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores adecuados pueden encontrarse, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y Wuts, 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 (especialmente en las paginas 10-142 (alcoholes, 277-308 (tioles) y 309-405 (aminas)).
Ademas, tambien puede seleccionarse la identidad de los progrupos para conferir al profarmaco caractensticas deseables. Por ejemplo, pueden usarse grupos lipofilos para reducir la solubilidad en agua y pueden usarse grupos hidrofilos para aumentar la solubilidad en agua. De este modo, pueden obtenerse profarmacos disenados especialmente para modos de administracion seleccionados. El progrupo tambien puede disenarse para conferir al profarmaco otras propiedades, tales como, por ejemplo, absorcion intestinal pasiva mejorada, absorcion intestinal mediada por transporte mejorada, proteccion contra el metabolismo rapido (profarmacos de liberacion lenta),
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suministro selectivo de tejido, enriquecimiento pasivo en tejidos diana, y transportadores espedficos de direccionamiento. Los grupos capaces de conferir a los profarmacos estas caractensticas se conocen de sobra y se describen, por ejemplo, en Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10):2393-2404. Todos los diversos grupos descritos en estas referencias pueden utilizarse en los profarmacos descritos en el presente documento.
Como se ha indicado anteriormente, los progrupos tambien pueden seleccionarse para aumentar la solubilidad en agua del profarmaco en comparacion con el farmaco activo. Por lo tanto, los progrupos pueden incluir o pueden ser grupos adecuados para conferir a las moleculas del farmaco solubilidad en agua mejorada. Dichos grupos se conocen bien e incluyen, a modo de ejemplo y no de limitacion, grupos hidrofilos, tales como alquilo, arilo, y arilalquilo, o grupos cicloheteroalquilo sustituidos con uno o mas de una amina, alcohol, un acido carboxflico, un acido fosforoso, un sulfoxido, un azucar, un aminoacido, un tiol, un poliol, un eter, un tioeter, y una sal de amina cuaternaria.
Puede confirmarse la idoneidad de cualquier progrupo particular para un modo de administracion deseado en ensayos bioqmmicos. Por ejemplo, en caso de que se vaya a administrar un profarmaco mediante inyeccion en un tejido u organo concreto y se conozcan las identidades de las diversas enzimas expresadas en el tejido u organo, puede ensayarse el metabolismo del profarmaco particular en ensayos bioqmmicos con las enzimas aisladas. Como alternativa, puede ensayarse el metabolismo del profarmaco particular en el compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo con extractos de tejido y/u organos. El uso de extractos de tejido y/u organos puede ser particularmente conveniente cuando se desconoce la identidad de las enzimas expresadas en los tejidos u organos diana o en los casos donde las enzimas aisladas no estan convenientemente disponibles. Los expertos en la materia seran capaces de seleccionar facilmente progrupos que tienen propiedades metabolicas (tales como cineticas) adecuadas para aplicaciones particulares usando dichas pruebas in vitro. Por supuesto, tambien puede ensayarse el metabolismo adecuado de los profarmacos espedficos en modelos animales in vitro.
Numerosas referencias ensenan el uso y la smtesis de profarmacos, incluyendo, por ejemplo, Ettmayer et al., anteriormente citado y Bungaard et al., (1989) J. Med. Chem. 32(12): 2503-2507. Ademas, se ensena la preparacion y uso de profarmacos de 2,4-pirimidindiaminas espedficamente en la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos 60/654.620, presentado el 18 de febrero de 2005, titulada "Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses".
Un experto habitual en la materia apreciara que muchos de los compuestos y profarmacos de los mismos, asf como las diversas especies de compuestos descritas y/o ilustradas espedficamente en el presente documento, pueden mostrar los fenomenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geometrico, y/o isomerismo optico. Por ejemplo, los compuestos de la invencion y los profarmacos de los mismos pueden incluir uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y por consiguiente, pueden existir en forma de estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (es decir, isomeros geometricos), enantiomeros, diastereomeros, y mezclas de los mismos, tales como mezclas racemicas. Como otro ejemplo, los compuestos de la invencion y los profarmacos de los mismos pueden existir en varias formas tautomericas, incluyendo la forma enol, la forma ceto, y mezclas de las mismas. Ya que los diversos nombres de compuestos, formulas e ilustraciones de compuestos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pueden representar solo una de las posibles formas tautomericas, isomericas conformacionales, isomericas opticas, o isomericas geometricas, debe entenderse que la invencion abarca cualquier forma tautomerica, isomerica conformacional, isomerica optica, y/o isomerica geometrica de los compuestos que tienen una o mas de las utilidades descritas en el presente documento, asf como mezclas de estas diversas formas isomericas diferentes. En los casos de rotacion limitada alrededor de la estructura central de la 2,4-pirimidindiamina, tambien son posibles atropisomeros y tambien se incluyen espedficamente en los compuestos de la invencion. Se pretende que los compuestos abarcados en el presente documento sean, con la excepcion de las formas de isomerismo, qmmicamente estables y capaces de aislarse.
Dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invencion y los profarmacos de los mismos pueden estar en forma de sales. Dichas sales incluyen sales adecuadas para usos farmaceuticos ("sales farmaceuticamente aceptables"), sales utiles para usos veterinarios, etc. Dichas sales pueden proceder de acidos o bases, tal como se conoce en la tecnica.
En una realizacion, la sal es una sal farmaceuticamente aceptable. En general, las sales farmaceuticamente aceptables son aquellas sales que mantienen sustancialmente una o mas de las actividades farmacologicas deseadas del compuesto parental y que son adecuadas para su administracion a seres humanos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos o acidos organicos. Los acidos inorganicos adecuados para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y no de limitacion, acidos de hidrohaluro (por ejemplo, acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido yodhfdrico, etc.), acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares. Los acidos organicos adecuados para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y no de limitacion, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido oxalico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido sucdnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido palmftico, acido benzoico, acido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acidos alquilsulfonicos (por ejemplo, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, etc.), acidos arilsulfonicos (por ejemplo, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido
4-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, etc.), acido 4-metilbiddo[2.2.2]oct-2-eno-1-carbox^lico, acido
glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico, y similares.
5 Las sales farmaceuticamente aceptables tambien incluyen sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ion metalico (por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo, o un ion de aluminio) o se coordina con una base organica (por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina, y amoniaco).
Los compuestos de 2,4-pirimidindiamna y los profarmacos de los mismos, asf como las sales de los mismos, 10 tambien pueden estar en forma de hidratos, solvatos, y N-oxidos, tal como se conoce en la tecnica.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto, o estereoisomero, tautomero, profarmaco, solvato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado de la tabla 1.

Claims (15)

  1. 5
    10
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    40
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    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
    p es 0 o 1; q es 0 o 1;
    X se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, hidroxi, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, amino, amino sustituido, -COOH, ester de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido;
    Y es alqu-SO2N(R4)R5 y R6 y R7 son hidrogeno, o Y es alqu-N(R4)SO2R5 y R6 y R7 son como se define a continuacion;
    alqu se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquileno C3-10 y cicloalquileno C3-10 sustituido;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido, alquiniloxi C2-6, amino, amino sustituido, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, ariloxi de 6 a 14 miembros, ariloxi sustituido de 6 a 14 miembros, ciano, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiloxi C3-10 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi de 3 a 15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi sustituido de 3 a 15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de carbonato C2-10, nitro, y halo;
    R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi C1-10, alcoxi C1-10 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, cicloalquinilo C5-10, cicloalquinilo C5-10 sustituido, alquiniloxi C2-6, amino, amino sustituido, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, ariloxi de 6 a 14 miembros, ariloxi sustituido de 6 a 14 miembros, ciano, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiloxi C3-10 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroariloxi sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi de 3 a 15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterocicliloxi sustituido de 3 a 15 miembros en donde la porcion de heterociclilo tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, aminoacilo, aminoaciloxi, carboxilo, ester de carboxilo, ester de carbonato C2-10, nitro, halo, y aminosulfonilo; o
    cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 y uno de R3, junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S condensados al anillo; o
    cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R7 y uno de R3, junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S condensados al anillo; o
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados
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    independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, acilo y M+, en donde M+ es un contraion seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ y +N(R> en donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-10, y el nitrogeno de -SO2N(r'4)R5 o -N(R4)SO2R5 es N-;
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, amino, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, y acilo; o
    R4 y R5 junto con los atomos intervinientes unidos a los mismos forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
    cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, carboxilo, ester de carboxilo, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, acilo y M+, en donde M+ es un contraion seleccionado entre el grupo que consiste en K+, Na+, Li+ o +N(R8)4, en donde R8 es hidrogeno o alquilo C1-10, y el nitrogeno de -SO2N(R6)R7 o -N(R6)SO2R7 es N-; o
    cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R6 y R7 junto con el atomo o los atomos intervinientes unidos a los mismos, forman un heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
    cuando Y es alqu-N(R4)SO2R5, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, amino, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido, heterociclilo de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heterociclilo sustituido de 3 a 15 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, arilo de 6 a 14 miembros, arilo sustituido de 6 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, carboxilo, ester de carboxilo, y acilo, en donde "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 hidrogenos reemplazados con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, alquinilo, cicloalquinilo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
    "alcoxi sustituido" se refiere a --O-(alquilo sustituido);
    ' 21 22 ' 21 22
    "amino sustituido" se refiere a --NR R , en donde R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterodclico, donde uno de R21 y R22 es sulfonilo, y en donde R21 y R22 estan opcionalmente unidos con el nitrogeno unido a los mismos para formar un grupo heterodclico, con la condicion de que R21 y R22 no sean ambos hidrogeno, "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo,
    "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
    "cicloalquinilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquinilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo; "cicloalquileno sustituido" se refiere a un grupo cicloalquileno que tiene de 1 a 2 hidrogenos reemplazados con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ciano, halogeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterodclico, y oxo;
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    "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltio, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
    "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que tiene 1 a 2 hidrogenos reemplazados con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
    "ariloxi sustituido" se refiere a --O-(arilo sustituido);
    "cicloalcoxi sustituido" se refiere a --O-(cicloalquilo sustituido);
    "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que estan sustituidos con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltfo, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo;
    "heteroariloxi sustituido" se refiere a --O-(heteroarilo sustituido);
    "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi, cicloalqueniltfo, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, heterodclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, nitro, SO3H, tiol, y alquiltfo; "heterocicliloxi sustituido" se refiere a --O-(heterociclilo sustituido);
    "ester de carboxilo" se refiere a -C(O)O-alquilo C1-10, -C(O)O-alquilo C1-10 sustituido, -C(O)O-alquinilo C2-6, - C(O)O-alquinilo C2-6 sustituido, -C(O)O-alquenilo C2-6, -C(O)O-alquenilo C2-6 sustituido, -C(O)O-arilo C6-14, - C(O)O-arilo C6-14 sustituido, -C(O)O-cicloalquilo C3-10, -C(O)O-cicloalquilo C3-10 sustituido, -C(O)O-cicloalquenilo C3-10, -C(O)O-cicloalquenilo C3-10 sustituido, -C(O)O-heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, -C(O)O-heteroarilo sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, -C(O)O-(heterodclico de 3 a 15 miembros), y - C(O)O-(heterodclico de 3 a 15 miembros) sustituido
    "amino acilo" se refiere a -C(O)NR R , en donde R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, arilo C6-14, arilo C6-14 sustituido, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10 sustituido,
    cicloalquenilo C3-10, cicloalquenilo C3-10 sustituido, heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, heteroarilo sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S, heterodclico de 3 a 15 miembros, y heterodclico de 3 a 15 miembros sustituido y donde R y R estan opcionalmente unidos con el nitrogeno unido a los mismos para formar un grupo heterodclico de 3 a 15 miembros o heterodclico de 3 a 15 miembros sustituido "aminoaciloxi" se refiere a -O-C(O)NR R en donde R y R son como se han definido anteriormente; y "acilo" se refiere a H-C(O)-, alquil C1-10-C(O)-, alquil C1-10-C(O)- sustituido, alquenil C2-6-C(O)-, alquenil C2-6-C(O)- sustituido, alquinil C2-6-C(O)-, alquinil C2-6 sustituido-C(O)-cicloalquil C3-10-C(O)-, cicloalquil C3-10 sustituido-C(O)-, cicloalquenil C3-10-C(O)-, cicloalquenil C3-10-C(O)- sustituido, aril C6-14-C(O)-, aril C6-14-C(O)- sustituido, (heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S)-C(O)-, (heteroarilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre O, N y S)-C(O)- sustituido, (heterodclico de 3 a 15 miembros)-C(O)-, y (heterodclico de 3 a 15 miembros)-C(O)- sustituido.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde Y es alqu-N(R4)SO2R5, alqu es alquilo C1-2, opcionalmente en donde X es halo, alquilo C1-10 o haloalquilo C1-10, opcionalmente en donde p es 0 o 1, y R2 es halo, opcionalmente en donde q es 0 o 1, y R3 es alquilo C1-10, opcionalmente en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, acilo, y ester de carboxilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    I-7 5-Fluoro-N4-[4-(ciclopropilsulfonilaminometil)fenil]-N2-[3-(prop-2-inilaminosulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-8 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-9 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-10 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-11 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-12 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-13 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-14 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-15 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-16 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-17 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-18 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-19 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    5
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    50
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    60
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    I-20 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-21 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-22 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-23 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-24 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-25 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-26 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1S-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-27 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1S-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-28 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(1S-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-29 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1R-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-30 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(1R-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-31 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(1R-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-32 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-33 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-34 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-35 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(tiofen-2-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-36 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(tiofen-2-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-37 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(tiofen-2-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-38 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-39 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-40 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(2-etilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-41 N4-[4-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-42 N4-[4-(2-acetilamino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-43 N4-[4-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-44 N4-[4-(2-acetilamino-4-metiltiazol-5-il)sulfonilaminometil]fenil-N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-2,4- pirimidindiamina;
    I-45 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-46 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-47 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-48 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-49 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-50 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-51 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-52 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-53 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-ciclopropilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-54 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(2-ciclopropilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-55 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(2-ciclopropilsulfonilamino)etil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-56 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-57 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-58 N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-59 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-60 N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4- pirimidindiamina;
    I-61 Sal de sodio de N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-62 Sal de sodio de N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(3- propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-63 Sal de sodio de N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-propionilaminosulfonil)fenil- 2,4-pirimidindiamina;
    I-64 Sal de sodio de N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-fluoro-N2-(4-metil-3-
    propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-65 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-66 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-67 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-68 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopentilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-69 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclopentilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-70 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclopentilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-71 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclohexilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-72 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-ciclohexilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-73 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-ciclohexilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-74 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    I-75 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-76 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-cloro-4-etilsulfonilaminometil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-77 N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4- pirimidindiamina;
    I-78 Sal de sodio de N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4- propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-79 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-80 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-81 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(N-cidopropilsulfonil-N-propilamino)metil]fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-82 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3,5-diaminosulfonil)fenil-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-83 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-84 N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-(3,5-diaminosulfonil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-85 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(metilsulfonilmetilsulfonilamino)metil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-86 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(metilsulfonilmetilsulfonilamino)metil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-87 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(metilsulfonilmetilsulfonilamino)metil]fenil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-88 Sal de sodio de N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-89 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-90 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-91 N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-92 Sal de sodio de N4-[4-(N-etilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(4-propionilaminosulfonil)fenil- 2,4-pirimidindiamina;
    I-93 N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-94 Sal de sodio de N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-N2-(3- propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-95 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-fluoro-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-96 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-97 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-98 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-N4-(4-trifluoroetilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-99 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-100 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-metil-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina,
    I-101 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-metil-N4-[4-(pirid-3-il)sulfonilaminometil]fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-140 N2-{3-N-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1-oxoetil]aminosulfonil}fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-
    metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-141 Sal de sodio de N2-{3-N-[2-(t-butoxicarbonilamino)-1-oxoetil]aminosulfonil}fenil-N4-(3-
    ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-142 N2-{3-N-[2-(benzoxicarbonilamino)-1-oxoetil]aminosulfonil}fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5- metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-143 Sal de sodio de N2-{3-N-[2-(benzoxicarbonilamino)-1-oxoetil]aminosulfonil}fenil-N4-(3-
    ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-136 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-116 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-propionil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-137 Sal de sodio de N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-N2-(3-propionilaminosulfonil)fenil-2,4- pirimidindiamina;
    I-123 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-118 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-117 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(4-isopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-131 N2-[3-N-(2-amino-1-oxoetil)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-133 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(2-amino-1-oxoetil)aminosulfonil]fenil-N4-(3- ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-129 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-119 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-(3-cloro-4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-125 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-(3-cloro-4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-127 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-121 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-126 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[4-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-124 N2-(4-aminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-120 N2-(3-aminosulfonil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    I-122 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-N4-[3-(N-ciclopropilsulfonil-N-metil)aminometil]fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-139 N2-[3-N-(Cbz-L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-cidopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-144 N2-[3-N-(Cbz-L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina; I-135 Sal de sodio de N2-[3-N-(Cbz-L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4- pirimidindiamina;
    I-134 N2-[3-N-(L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-132 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(L-Phe)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil- 5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-138 N2-[3-N-(L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-148 N2-[3-N-(Boc-cicloleucina)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-146 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5- metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-145 Sal de cloruro de hidrogeno de N2-[3-N-(cicloleucina)aminosulfonil]fenil-N4-(3- ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4-pirimidindiamina;
    I-147 Sal de sodio de N2-[3-N-(Cbz-L-Val)aminosulfonil]fenil-N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-5-metil-2,4- pirimidindiamina;
    I-130 N4-(3-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-N2-[3-(N-ethoxicarbonil-N-etil)aminosulfonil]fenil-5-metil-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-115 N2-(4-aminosulfonil)fenil-5-cloro-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-114 N2-(3-aminosulfonil)fenil-5-cloro-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
    I-113 N2-(3-aminosulfonil-4-metil)fenil-5-cloro-N4-(4-ciclopropilsulfonilaminometil)fenil-2,4-pirimidindiamina;
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde Y es alqu-SO2N(R4)R5, y X es halo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde X es fluor.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde
    (i) alqu es -CH2- y cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10 y heterociclilo de 3 a 15 miembros; o
    (ii) en donde p es 0 y q es 0 o 1, o
    (iii) en donde q es 1 y R3 es alquilo C1-10.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    I-1 N4-(4-Aminosulfonilmetilnefenil)-N2-(3-aminosulfonil-4-metil-fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina;
    I-2 N2-(4-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina,
    I-3 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-4 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-5 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-6 N2-(4-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(prop-2-inilaminosulfonilmetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina,
    I-102 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-103 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-104 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N,N-dimetilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-105 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N,N-dimetilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; I-106 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-107 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(1-metilpiperdin-4-ilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-
    pirimidindiamina;
    I-108 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(1-metilpiperdin-4-ilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; I-109 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(N-metilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina;
    I-110 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-(N,N-dimetilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; I-111 N2-(3-Aminosulfonilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-ciclopropilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-pirimidindiamina; y I-112 N2-(3-Aminosulfonil-4-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-ciclopropilaminosulfonilmetilen)fenil]-2,4-
    pirimidindiamina.
  8. 8. Una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 7.
  9. 9. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 7 para su uso en un metodo para inhibir una actividad de una JAK cinasa, que comprende poner en contacto in vitro una JAK3 cinasa con una cantidad del compuesto eficaz para inhibir una actividad de la JAK cinasa.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  10. 10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 7 para su uso en un metodo para tratar una enfermedad autoinmunitaria mediada por celulas T.
  11. 11. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 10, en el que el compuesto se administra en combinacion con, o como adjunto a, un compuesto que inhibe a Syk cinasa con una CI50 en el intervalo de al menos 10 pM.
  12. 12. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 7 para su uso en un metodo para tratar o prevenir el rechazo de trasplante de aloinjertos en un receptor de trasplante, que comprende administrar al receptor de trasplante una cantidad de un compuesto eficaz para tratar o prevenir el rechazo, opcionalmente en donde el compuesto se administra a un tejido o a un organo antes de trasplantar el tejido u organo en el receptor del trasplante;
    o en el que el rechazo es rechazo agudo;
    o en el que el rechazo es rechazo cronico;
    o en el que el rechazo esta mediado por HVGR o EICH;
    o en el que el trasplante de aloinjertos se selecciona entre un rinon, un corazon, un tugado y un pulmon.
  13. 13. Un compuesto para su uso
    segun la reivindicacion 12 en el que el compuesto se administra en combinacion con, o como adjunto a, otro inmunosupresor, opcionalmente en el que el inmunosupresor se selecciona entre ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, un inhibidor de IMPDH, micofenolato, micofenolato mofetilo, un anticuerpo anti-celulas T y OKT3.
  14. 14. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 7 para su uso en un metodo para tratar o prevenir una reaccion de hipersensibilidad de tipo IV, que comprende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto eficaz para tratar o prevenir la reaccion de hipersensibilidad, opcionalmente en el que el metodo se practica profilacticamente.
  15. 15. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 7 para su uso en un metodo para tratar o prevenir una enfermedad mediada por JAK cinasa, que comprende administrar a un sujeto una cantidad de compuesto eficaz para tratar o prevenir enfermedad mediada por JAK cinasa, en el que la enfermedad mediada por JAK cinasa es HVGr o EICH, rechazo agudo de aloinjerto, o rechazo cronico de aloinjerto.
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US (2) US8962643B2 (es)
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WO (1) WO2007098507A2 (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
JP4886511B2 (ja) * 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
ATE540035T1 (de) * 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
JP2008543855A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 変形性骨疾患を処置するための方法および組成物
PT1734251E (pt) * 2005-06-17 2007-03-30 Magneti Marelli Powertrain Spa Injector de combustível
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ567851A (en) * 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7713987B2 (en) * 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
ES2622493T3 (es) * 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
US8193197B2 (en) * 2006-10-19 2012-06-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
KR20090129434A (ko) * 2007-03-01 2009-12-16 수퍼젠, 인크. 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 ｊａｋ2 키나제 억제제로서의 이의 용도
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
AU2008275918B2 (en) 2007-07-17 2014-01-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as PKC inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
JP5518076B2 (ja) * 2008-09-23 2014-06-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 三環式カルバメートｊａｋ阻害剤
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
KR101740076B1 (ko) * 2009-07-28 2017-06-08 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
EA201290147A1 (ru) * 2009-10-15 2012-11-30 Пфайзер Инк. Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
PL2822939T3 (pl) 2012-03-06 2016-08-31 Cephalon Inc Skondensowane bicykliczne pochodne 2,4-diaminopirymidyny jako podwójne inhibitory ALK i FAK
SMT201800571T1 (it) 2012-03-15 2019-01-11 Celgene Car Llc Sali di un inibitore di chinasi del recettore del fattore di crescita dell’epidermide
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
DE69034007T2 (de) 1989-04-28 2003-05-08 Riker Laboratories Inc., Northridge Inhalationsvorrichtung für Trockenpulver
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
DK0431519T3 (da) 1989-12-04 1994-07-04 Searle & Co System til transdermal indgivelse af albuterol
US5364833A (en) 1990-05-09 1994-11-15 Basf Aktiengesellschaft Cyclohexenone oxime ethers, their preparation and their use as herbicides
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
US5327883A (en) 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
US5728536A (en) 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant
JPH07502219A (ja) 1991-12-18 1995-03-09 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 多重層型バリアー構造体
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH & CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
US5277195A (en) 1992-02-03 1994-01-11 Dura Pharmaceuticals, Inc. Portable spirometer
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
ATE174804T1 (de) 1992-10-19 1999-01-15 Dura Pharma Inc Trockenpulverinhalator
EP0681491B1 (en) 1993-01-29 2000-12-13 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of hormones
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5743250A (en) 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
US5558085A (en) 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
EP0748213B1 (en) 1994-03-07 2004-04-14 Nektar Therapeutics Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5645051A (en) 1995-04-21 1997-07-08 Dura Pharmaceuticals, Inc. Unit dose dry powder inhaler
US5622166A (en) 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
JP2004504259A (ja) 1998-06-30 2004-02-12 パーカー　ヒューズ　インスティテュート Ｊａｋ−３インヒビターを用いたｃ−ｊｕｎ発現の阻害方法
EP1105378B1 (en) 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
SK287269B6 (sk) 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu, jeho použitie, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, kombinácia a produkt s jeho obsahom
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20020006901A1 (en) 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
AU4903201A (en) 1999-11-30 2001-07-03 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
AU2728201A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
WO2001051030A1 (en) 2000-01-10 2001-07-19 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery
ATE369844T1 (de) 2000-01-24 2007-09-15 Genzyme Corp Inhibitoren des jak/stat-weges und deren verwendung zur behandlung von allgemeiner primärer osteoarthritis
WO2001056993A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
EP1200422A2 (en) 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
PL359563A1 (pl) 2000-06-26 2004-08-23 Pfizer Products Inc. Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe jako środki immunosupresyjne
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002043735A1 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020115173A1 (en) 2000-12-11 2002-08-22 Children's Medical Center Corporation Short peptides from the 'A-region' of protein kinases which selectively modulate protein kinase activity
WO2002055517A2 (en) 2000-12-20 2002-07-18 Jingrong Cui 4-(hetero)aryl substituted indolinones
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
JP2004528295A (ja) 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
AUPR279101A0 (en) 2001-01-30 2001-02-22 Cytopia Pty Ltd Protein kinase signalling
MEP13408A (en) 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US6825190B2 (en) 2001-06-15 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1408978A4 (en) 2001-06-21 2005-07-13 Ariad Pharma Inc NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6433018B1 (en) 2001-08-31 2002-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method for reducing hypertrophy and ischemia
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US6777417B2 (en) 2001-09-10 2004-08-17 Sugen, Inc. 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
JP2005524668A (ja) 2002-03-01 2005-08-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジアミノピリミジン類及びそれらの血管新生阻害薬としての使用
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
EP1483260A1 (de) 2002-03-11 2004-12-08 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
ATE489384T1 (de) 2002-05-06 2010-12-15 Vertex Pharma Thiadiazole oder oxadiazole und ihre verwendung als jak proteinkinaseinhibitoren
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7122552B2 (en) 2002-05-30 2006-10-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
EP1515955A4 (en) 2002-06-17 2006-05-03 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL PROCESS
AU2003279690A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Synthesis of purine derivatives
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
EP1546117A2 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
AU2003286876A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2004041814A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
US7348335B2 (en) 2002-11-05 2008-03-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
KR100678800B1 (ko) 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
WO2004047843A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7547794B2 (en) 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ATE372324T1 (de) 2003-04-30 2007-09-15 Inst For Pharm Discovery Inc Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2005007646A1 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted heterocyclic diarylamine analogues
ES2317031T3 (es) 2003-07-16 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno-sintasa-quinasa 3.
EP1658292B1 (en) 2003-07-16 2007-08-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2005009980A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
US7504429B2 (en) 2003-07-24 2009-03-17 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1648875A1 (en) 2003-07-30 2006-04-26 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
JP4741491B2 (ja) 2003-08-07 2011-08-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用
EP1663234A1 (en) 2003-08-14 2006-06-07 Pfizer Limited Piperazine derivatives for the treatment of hiv infections
BR122019017579B8 (pt) 2003-08-15 2021-07-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
EA009734B1 (ru) 2003-09-25 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
HRP20080052T3 (hr) 2003-10-03 2008-02-29 Pfizer Inc. Derivati tropana supstituirani imidazopiridinom santagonističkim djelovanjem na ccr5 receptor za liječenje hiv-a i upala
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2005051366A2 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
DK1704145T3 (da) 2004-01-12 2012-09-24 Ym Biosciences Australia Pty Selektive kinaseinhibitorer
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
CN1918158B (zh) 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
WO2005122294A1 (ja) 2004-06-14 2005-12-22 Nec Corporation フィルム外装電気デバイス
WO2006028833A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2006034872A1 (de) 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
JP2008540436A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2008543855A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 変形性骨疾患を処置するための方法および組成物
JP2009501711A (ja) 2005-07-11 2009-01-22 サノフイ−アベンテイス 新規２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、その調製、医薬、医薬組成物としての、特に、ｉｋｋ阻害剤としてのそれらの使用
CA2627242A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
NZ567851A (en) 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
ES2622493T3 (es) * 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
US8268851B2 (en) * 2008-12-23 2012-09-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway

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