DE69034007T2 - Inhalationsvorrichtung für Trockenpulver - Google Patents
Inhalationsvorrichtung für TrockenpulverInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Trockenpulver-Inhalationsgeräte und insbesondere ein Inhalationsgerät, in dem eine pulverförmige Medikamentendosis zum Inhalieren durch einen Patienten in Aerosolform vernebelt bzw. aerosoliert wird, wobei das Aerosolieren nicht von der Inspirationsarbeit des Patienten abhängt.
- Schon lange behandelt man Asthma und andere Atemwegserkrankungen durch Inhalation eines geeigneten Medikaments. Seit Jahren sind die beiden am weitesten verbreiteten und bequemsten Behandlungsmöglichkeiten die Inhalation eines Medikaments aus einer Arzneimittellösung oder -suspension in einem Dosierdruckinhalator (metered dose pressurized inhaler, MDI) oder die Inhalation eines pulverförmigen Arzneimittels, allgemein mit beigemischtem Arzneiträger, aus einem Trockenpulverinhalator (dry powder inhaler, DPI). Angesichts wachsender Besorgnis über den engen Zusammenhang zwischen der Zerstörung der Ozonschicht der Erde und Emissionen von Fluorchlorkohlenwasserstoffen wird der Einsatz dieser Materialien in Druckinhalatoren in Frage gestellt, und das Interesse an DPI-Systemen ist gestiegen.
- Bekannte Trockenpulvergeräte für Einzel- und Mehrfachdosen verwenden einzelne zuvor abgemessene Dosen, z. B. medikamentenhaltige Kapseln, die vor Gebrauch in das Gerät eingesetzt werden, oder haben ein eingebautes Reservoir für loses Pulver, aus dem nacheinander Medikamentenmengen in eine Abgabekammer transferiert werden. Während es vorteilhaft ist, die Wirkung der Patientenatmung zu nutzen, um sowohl pulverförmiges Arzneimittel im Gerät zu aerosolieren als auch das Pulver zu inhalieren, um so die notwendigen Koordinationsprobleme zum Synchronisieren des Einatmens mit einer Einrichtung zur Medikamentenfreisetzung zu überwinden, hängt der Wirkungsgrad der Aerosolierung der Pulverteilchen von der Inspirationsarbeit des Patienten ab, und in einigen Fällen kann ein Patient mit Atemproblemen, z. B. bei einem Asthmaanfall, keine ausreichende Inspirationsarbeit leisten, um die erforderliche Medikamentendosis dann zu aerosolieren und zu inhalieren, wenn der Patient die Arznei am dringendsten braucht.
- Zum Agglomerieren kommt es durch Aneinanderhaften einzelner Medikamententeilchen in einer halbfesten Masse, und es bedarf einer erhöhten Inspirationsarbeit des Patienten, um Arzneiteilchen zu trennen und im Luftstrom mitzureißen. Kann der Patient keine ausreichende Inspirationsarbeit aufbringen, sinkt das Maß, in dem ein Arzneimittel in die unteren Luftwege der Lunge eindringt. Größere agglomerierte Arzneiteilchen (etwa 10 um oder größer) als Ergebnis von unwirksamer Aerosolierung werden nicht stabil im Luftstrom des Patienten mitgerissen und lagern sich vorzeitig im Mund-/Rachenbereich ab, was zu unerwünschten systemischen Nebenwirkungen führen kann, besonders bei Verabreichung starker Arzneimittel.
- Bei einigen Inhalationsgeräten wurde versucht, die auf Agglomerierung und Medikamentenfreisetzung zurückzuführenden Probleme zu lösen; so offenbaren z. B. die US-A-3948264, 3971377 und 4147166 Inhalatoren zur Medikamentenabgabe in Form eines Trockenpulvers, das in einer aufbrechbaren Kapsel enthalten ist. Nach Zerbrechen der Kapsel muß der Patient von außen eine Einrichtung zum Betreiben einer Stromquelle bedienen, um die Energie zuzuführen, die zum Freisetzen des Medikaments aus der Kapsel nötig ist, während er gleichzeitig durch das Gerät inhaliert.
- Die US-A-3948264 offenbart den Gebrauch eines batteriebetriebenen Magnetspulensummers, um die Kapsel in Schwingung zu versetzen und das Medikament freizusetzen.
- Die US-A-3971377 offenbart die Verwendung eines Propellers zur Erzeugung eines Luftstroms, der das Medikament freisetzt. Zur Stromquelle gehören ein Elektromotor, eine Batterie und eine externe Schalterkombination oder eine Gewindekolbenanordnung.
- In der US-A-4147166 ist der Einsatz eines Impellers zur Erzeugung ausreichender Luftturbulenz offenbart, um das Medikament freizusetzen. Die Stromquelle weist einen batteriebetriebenen Motor, eine druckgasbetriebene Turbine oder ein handbetriebenes Differentialräderwerk auf.
- Diese Geräte sind nicht zufriedenstellend, da es bei ihnen zum Deagglomerieren/Aerosolieren in einer unkontrollierten Zeitspanne vor dem Einatmen kommen kann, wozu kommt, daß der Patient eventuell vergißt, das Gerät vor dem Inhalieren zu aktivieren. Somit können Größe und Wirksamkeit der von den Atemwegen des Patienten aufgenommenen Dosis zwischen einzelnen Patienten und/oder einzelnen Verabreichungen variieren.
- Die GB-A-898649 und 1479283 offenbaren Trockenpulverinhalatoren mit einem manuell zusammengedrückten Balg oder Ballon, um einen höheren als atmosphärischen Druck in einem Luftreservoir zu erzeugen. Beim Einatmen des Patienten wird ein Ventilmechanismus betätigt, der die Druckluft in eine Kammer, die eine Trockenpulverkapsel enthält, und von dort in die Atemwege des Patienten abgibt. Dennoch bleiben diese Geräte patientenabhängig, obwohl die zum Aerosolieren und Deagglomerieren des Pulvers verwendete Energie nicht durch die Inspirationsarbeit des Patienten zugeführt wird. Der Grad des auf den Ballon oder Balg ausgeübten Drucks beeinflußt die durch die Druckluft zugeführte Energie, was wiederum die Art der inhalierten pulverförmigen Arzneidosis beeinflußt. Beispielsweise üben alte, von Arthritis geplagte oder sehr junge Patienten möglicherweise viel weniger Druck als eine kräftigere Person aus. Ähnlich sind für Personen, die unter einem Asthmaanfall leiden, die Geräte umständlich und/oder kompliziert, wenn sie unter starkem Streß stehen. Zudem muß der Patient in jedem Fall daran denken, den Quetschballon oder -balg vor dem Inhalieren zu betätigen, und muß beim Inhalieren fortgesetzt Druck auf diese Einrichtung ausüben.
- Die FR-A-2598918 offenbart eine Vorrichtung, die zur Abgabe von 25 bis 30 g strahlenundurchlässiger Teilchen in die Atemwege eines Patienten über mehrere Atemzyklen geeignet ist. Die Vorrichtung weist eine Einrichtung auf, um den Atemzyklus zu erfassen, und steuert den Gas- und Pulverstrom so, daß die Pulverzufuhr beim Ausatemzyklus beendet wird.
- Erfindungsgemäß wird ein Trockenpulverinhalator bereitgestellt, der aufweist:
- ein Gehäuse, das eine Kammer zum Aufnehmen einer pulverförmigen Medikamentendosis bildet,
- einen Patientenanschluß in Form eines Mundstücks oder eines Nasenadapters,
- einen Inhalationskanal in Verbindung mit der Kammer und dem Patientenanschluß,
- einen Deagglomerator, der die pulverförmige Medikamentendosis deagglomeriert oder bei ihrem Aerosolieren hilft, ein elektrisch betriebenes Gerät, das den Deagglomerator antreibt,
- eine patientenunabhängige Energieausgabequelle, die das elektrisch betriebene Gerät antreibt,
- einen Detektor, der den Inspirationsstrom durch den Inhalationskanal detektiert, und
- eine Steuerung zum Betätigen des Deagglomerators als Reaktion auf eine Detektion des Inspirationsstroms durch den Detektor, wobei der Detektor einen beweglichen Flügel aufweist, der im Patientenanschluß oder in der Kammer positioniert ist, wobei der Flügel so aufgebaut und angeordnet ist, daß Ausatemluft daran gehindert wird, bevorratetes pulverförmiges Medikament zu erreichen.
- Die Erfindung stellt einen Trockenpulverinhalator bereit, der reproduzierbare pulverförmige Medikamentendosen im Hinblick auf sowohl Dosisgröße als auch Deagglomerationszustand abgeben kann, indem er Leistungsmerkmale offeriert, die unabhängig von der Inspirationsarbeit eines Patienten, manuellen Geschicklichkeit, körperlichen Stärke oder Fähigkeit zum Koordinieren getrennter Bewegungen, z. B. Atmen und Quetschbeginn oder Atmen und Betätigen eines Knopfs oder Hebels, bei Verabreichung des Medikaments sind.
- Patientenunabhängig wird der Inhalator durch den Einbau einer patientenunabhängigen Energieausgabequelle zum Deagglomerieren/Aerosolieren von Medikament und eines Atembetätigungsmechanismus, der auf den Inspirationsstrom reagiert und Medikamentenfreisetzung mit Inhalation synchronisieren kann. Um also eine Medikamentendosis zu erhalten, inhaliert der Patient einfach durch das Mundstück. Die Detektionseinrichtung detektiert das Einatmen des Patienten und löst die Deagglomerier-/Aerosoliereinrichtung aus, die so arbeitet, daß sie ein wirksames Aerosolieren des Medikaments im Luftstrom gewährleistet. Die Energie zum Betrieb der Deagglomerier-/Aerosoliereinrichtung beim Einatmen ist von der Inspirationsarbeit des Patienten unabhängig und erfordert keine manuelle Anstrengung des Patienten beim Verabreichen des Medikaments.
- Die Inhalationsgeräte der Erfindung können für Einzeldosen bestimmt sein, was das Einsetzen einer neuen Dosis nach jedem aufeinanderfolgenden Gebrauch erfordert, oder für Mehrfachdosen, wobei das Gerät mehrere solche Dosen enthält. Allgemein sind einzelne Medikamentendosen in einer aufbrechbaren Kapsel enthalten, die normalerweise bei Bedarf in das Gerät eingesetzt wird. Üblicherweise trägt der Patient mehrere solche Kapseln in einer Durchdrückpackung am Mann. Mehrfachdosisgeräte können auch Kapseln nutzen, verfügen aber eher über ein Reservoir für Medikamentenpulver und ein Pulvertransferteil zum Abgeben einer Medikamentendosis in die Kammer.
- Normalerweise sind die Kapseln aus Gelatine gebildet, obwohl jedes geeignete Material verwendet werden kann, das sowohl für das innen enthaltene Arzneimittel inert als auch fähig ist, befriedigend punktiert oder anderweitig gespalten zu werden. Die Kapsel kann vom Patienten vor dem Einsetzen in das Gerät manuell geöffnet oder aufgebrochen werden, oder die versiegelte Kapsel kann beim oder nach dem Einsetzen in das Gerät aufgebrochen werden.
- In einer Ausführungsform ist die Kapsel sicher in einer Einfassung innerhalb der Aerosolierkammer angeordnet und wird in situ durch ein oder mehrere einziehbare Einstechteile punktiert, die normalerweise federvorgespannt sind und durch Öffnen des Mundstücks vor dem Inhalieren betätigt werden.
- Alternativ kann ein Mehrfachdosisinhalator ein Reservoir für loses Pulver und eine Länge oder Fläche aus einem geeigneten Material aufweisen, das teilweise oder vollständig ein Pulvertransferteil bildet, wobei sich das Teil an einer das Pulvermedikament enthaltenden Vorratskammer vorbei oder durch sie hindurch so bewegt, daß eine gesteuerte Menge des Pulvers auf die Oberfläche des Materials transferiert wird.
- Danach bewegen sich das Material und seine Pulverbeschichtung in die Aerosolierkammer des Geräts, wo eine gewisse körperliche Kraft auf das Material ausgeübt wird, um einen festen Anteil des Pulvers als Aerosol freizusetzen, das zur Inhalation geeignet ist.
- Vorzugsweise weist das Pulvertransferteil ein Material mit geeigneten Oberflächenkennwerten auf, damit es gleichmäßig mit Pulver beschichtet werden kann. Das Teil kann eine Anzahl untergeordneter Teile aufweisen, z. B. zum Stützen und Versteifen, oder es kann ausschließlich aus dem Transfermaterial selbst bestehen. Zu Beispielen für Materialien, die geeignet sein können, gehören Vliesfasermaterialien, Formfilamentmaterialien, z. B. "Scotchmate" oder "Dual-Lock", die im Handel von Minnesota Mining and Manufacturing Company zu beziehen sind; Mikroporenmaterialien, Mikrorillen-Polymermaterialien oder Materialien mit strukturierter Oberfläche, die kleine Oberflächenrillen oder -vertiefungen haben, die in ihrer Oberfläche mit einer typischen Größe von < 500 um Tiefe und höchstens 500 um in mindestens einer anderen Dimension gebildet sind. Vorzugsweise wäre die körperliche Form dieses Pulvertransfermaterials ein Band oder eine Scheibe, wenngleich auch andere Formen verwendet werden können, z. B. ein Faden oder eine Schnur oder einfach eine Materialfläche mit einer gewissen Form, z. B. ein Rechteck.
- Die Art der Bewegung des Materials zwischen der Pulvervorratskammer und dem Bereich des Geräts, wo das Aerosolieren stattfindet, hängt mit seiner körperlichen Form zusammen. Zum Beispiel kann ein Band, ein Faden oder eine Schnur vorzugsweise zum geradlinigen Transport durch die Vorratskammer oder an ihr vorbei verwendet werden, während eine Scheibe vorzugsweise so gedreht werden kann, daß sich ein bestimmter Teil der Scheibe jeweils in der Vorratskammer und ein zweiter Teil in der Aerosolierkammer befindet. Dann wird eine festgelegte Fläche von Pulvertransfermaterial aus der Füllstation in die Aerosolierkammer gedreht. Jeder spezielle Teil der Oberfläche des Pulvertransfermaterials kann einmal oder mehrmals verwendet werden.
- Das Aufbringen von Pulver aus der Vorratskammer auf das Transfermaterial kann durch jede geeignete Einrichtung erfolgen. Zum Beispiel kann sich das Transfermaterial durch das Pulver bewegen oder darunter oder darüber vorbeilaufen. Das Transferteil kann selbst eine Grenze der Pulvervorratskammer bilden. Das Pulvertransfermaterial kann über oder zwischen Bürsten, Walzen, Abstreifern usw. oder anderen Dosiereinrichtungen durchlaufen, um die darauf aufgetragene Pulvermenge zu steuern oder abzuwandeln. Zum Beispiel könnte Mikrorillenmaterial gleichmäßig mit Pulver beschichtet (und so die Dosis genau gesteuert) werden, indem Pulver in die Rillen auf seiner Oberfläche geschabt wird um sie zu füllen. Für andere Materialien kann die Dosis durch sorgfältiges Steuern der Grenzflächenparameter zwischen Transfermaterial und Pulverreservoir bestimmt werden, z. B. durch Steuern der Kräfte, unter deren Einfluß sie in Berührung gebracht werden.
- Ein Beispiel für eine zur Verwendung mit den Geräten der Erfindung geeignete Anordnung ist in der EP-A-069715 offenbart, wobei das Pulverreservoir eine Vorratskammer aufweist und das Transferteil über eine waagerecht orientierte perforierte Membran verfügt, die auf einer drehbaren Manövriereinheit angeordnet ist. Dadurch sind die Vorratskammer und die Membran in Relation zueinander verschiebbar angeordnet zwischen einer ersten Position, in der Medikament in die Perforationen in mindestens einem Teil der Membranfläche eingeleitet wird, und einer zweiten Position, in der die so beladene Membranfläche durch Drehen in die Aerosolierkammer verschoben wird, bevor Energie zum Deagglomerieren/Aerosolieren zugeführt wird.
- Mitunter kommt es zu weiteren Problemen, weil es nötig ist, eine ausreichende Pulvermenge (z. B. hunderte Mikrogramm) bereitzustellen, um Probleme im Zusammenhang mit der genauen Überführung abgemessener kleiner Arzneimengen in eine Kapsel oder auf ein Transferteil zu überwinden. So ist bei starken Arzneimitteln dem Medikament normalerweise ein Arzneiträger beigemischt, z. B. Lactosepulver, um die abzumessende Pulvermenge zu erhöhen. Arzneiträger sind unerwünscht, da sie allgemein zu groß sind, um selbst inhaliert zu werden, und dennoch können sie anhaftende Arzneimittelteilchen festhalten, die sich so im Mund und Rachen ablagern. Zudem verursachen Arzneiträger Trockenheit im Mund und können für Zahnkaries verantwortlich sein. Daher verfügt in einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform die Medikamentenquelle über einen vorab beladenen Träger gemäß der Offenbarung in unserer gleichzeitig anhängigen GB-B-8909891, eingereicht am 28. April 1989, und PCT-Anmeldung US90/02412 (WO-A-9013238), eingereicht am gleichen Tag.
- Einen länglichen Träger nutzende Geräte bilden einen einfachen, wirksamen Trockenpulverinhalator, der zahlreiche gleichmäßige Dosen eines Medikaments an einen Patienten abgeben kann. Das Gerät ist einfach zu bedienen und fordert vom Patienten nicht, Medikamentenkapseln einzusetzen oder sich auf ein separates Medikamentenreservoir zu verlassen, um das Gerät zum Gebrauch zu laden. Das Medikament ist vorab auf einem länglichen Träger aufgebracht, von dem Abschnitte nacheinander in die Kammer zur Medikamentenabgabe geführt werden. Zweckmäßig läßt sich der längliche Träger auf eine Spule (ähnlich wie ein photographischer Film) oder in eine Kassette (ähnlich wie eine Audiokassette) laden. Der längliche Träger kann jedes Längen-Breiten-Verhältnis haben, das aber vorzugsweise über 5 : 1, stärker bevorzugt über 10 : 1 und noch stärker bevorzugt zwischen 100 : 1 und 1000 : 1 liegt.
- Der vorbeladene längliche Träger kann vielfältige Formen annehmen, ist aber vorzugsweise ein Band, eine Bahn, ein Riemen oder eine Schnur. Auf dem Träger kann das Pulvermedikament durch elektrostatische Anziehung, van-der-Waalssche Kräfte, physikalische Anziehung, mechanische Verbindung, Verkeilen oder durch eine Abdeckschicht oder eine Überzugsschicht desselben Trägers gehalten werden, wenn der Träger aufgewickelt usw. ist. Eine oder mehrere Oberflächen des Trägers und optional das Trägerinnere können so konfiguriert sein, daß sie beim Festhalten der Pulverteilchen helfen.
- Der Träger kann aus einem oder mehreren vielfältigen Natur- und Kunstmaterialien hergestellt sein, z. B. Polyethylen, Polypropylen, Polyester, Polytetrafluorethylen oder ein Copolymer davon und Cellulose. Die Materialien können in Form von Vliesfasermaterialien, lose verwebten Materialien oder Stoffen, Materialien mit einem Oberflächenflor, Filmen, Mikroporenmaterialien, Mikrorillenmaterialien, Schnüren aus gezwirnten Fasern oder jedem Material oder Verbundstoff aus mehr als einem Material vorliegen, das kleine Oberflächenrillen, Aussparungen, Zwischenräume, Öffnungen oder geprägte Oberflächenstrukturen mit einer typischen Größe < 500 um in Tiefe oder Höhe sowie mehr als 0,1 um in mindestens einer weiteren Dimension hat, um die Pulverteilchen festzuhalten.
- Vorzugsweise verfügt ein Mikrorillenmaterial über ein Band, eine Bahn oder einen Riemen mit einer oder mehreren 10 bis 500 um breiten Rillen auf der Trägeroberfläche und 10 bis 500 um Tiefe, wobei die Rillen aber allgemein Maße haben können, die mindestens eine Größenordnung größer als das größte Teilchen sind. Die Mikrorillen können teilweise oder komplett gefüllt sein, wobei letzteres eine Dosissteuereinrichtung vereinfacht, wenn das Material unter gleichmäßigen Bedingungen aufgebracht ist. Die Mikrorillen brauchen nicht kontinuierlich oder gerade zu sein und können in einer oder zwei Dimensionen verlaufen.
- Vorzugsweise verfügt ein Mikroporenmaterial über ein Band, eine Bahn oder einen Riemen mit Poren von 0,1 bis 100 um Durchmesser, die ungeordnet orientiert sein können. Mindestens ein Teil der Poren muß auf der Außenfläche liegen. Bei einem bevorzugten Porenbildungsverfahren wird Lösungsmittelextraktion von Öltröpfchen genutzt, die in einem Trägermaterialfilm dispergiert sind.
- Eine weitere Ausführungsform eines Mikroporenmaterials wird durch ein Laserbohrverfahren hergestellt und verfügt über ein Band, eine Bahn oder einen Riemen mit Poren von 1 bis 100 um Durchmesser, vorzugsweise 20 bis 50 um, in mindestens einer Oberfläche.
- Ein Vliesmaterial kann jede geeignete Form haben, hat aber vorzugsweise die Form eines Bands, einer Bahn oder eines Riemens. Es kann jede Art und Form von Fasern enthalten, obwohl Fasern mit 0,1 bis 100 um Durchmesser bevorzugt und 5 bis 20 um Durchmesser am stärksten bevorzugt sind. Fasern können jede geeignete Länge haben, vorzugsweise aber 1 bis 100 mm. Bilden läßt sich das Vliesmaterial durch jedes geeignete Verfahren, z. B. Kämmen oder Streichen, Ablagern von Fasern aus einem Transportgas oder einer Transportflüssigkeit oder Extrudieren und Blasen von Mikrofasern. Die Fasern lassen sich über mindestens einen Teil der Materialfläche verbinden, z. B. durch Wärmeverschmelzen, um die mechanische Festigkeit des Materials zu erhöhen. Eine solche Verbindung kann am zweckmäßigsten an den Band- oder Bahnkanten liegen und läßt sich zweckmäßig als Teil eines Verfahrens zum Längsteilen des Bands ausbilden, z. B. durch eine Laser- oder Wärmelängstrenneinrichtung. Außerdem kann das Material perforiert oder geprägt und kann optional luftdurchlässig sein.
- Das Vliesmaterial kann eine Mischung aus Faserzusammensetzungen oder -formen verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform kommen Zweikomponentenfasern mit einer leicht schmelzbaren Außenkomponente zum Einsatz. Solche Fasern können sich leicht miteinander verbinden, um Faserablösung zu verhindern oder zu minimieren. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Spinnvliesfasern verwendet, um das gleiche Ziel unter Nutzung ihrer größeren Faserlänge zu erreichen. In einer dritten Ausführungsform können kontinuierliche Verstärkungsfilamente in der Materialebene liegen, um so die Fasern zu verankern und dem Material zusätzliche mechanische Festigkeit zu verleihen. In einer vierten Ausführungsform können papierartige Vliesmaterialien verwendet werden, die durch Faserablagerung aus einer Flüssigkeit gebildet sind, da sie verglichen mit anderen Materialien zusätzliche Festigkeit haben und wegen der stärkeren Faserverwirrung zu geringerer Faserablösung führen können.
- Das Band, die Bahn oder der Riemen können Verstärkungsfäden in der Materialebene und/oder eine Rückschicht enthalten, z. B. eine Metallfolie wie Aluminium oder einen Polymerfilm oder eine Kombination daraus. Vorteilhaft ist eine metallisierte Rückschicht, wenn der Träger als Rolle aufbewahrt wird, da sie eine leitende Oberfläche bildet, die den Medikamententransfer von der beschichteten Oberfläche zu den unbeschichteten Oberflächen senken kann. Die Rückschicht kann Perforationen haben, damit ein Luftstrom durch das eigentliche Trägermaterial fließen kann.
- Der Träger kann durch Bürsten, Schaben oder Bestreichen eines pulverförmigen Medikaments auf die Trägeroberfläche beladen sein.
- Alternativ kann der Träger durch Verdampfen aus einer Medikamentensuspension, durch Ausfällen aus einer Medikamentenlösung oder durch Abscheiden aus einem Aerosol beladen sein, z. B. durch Sprühen, Aufprall, Zusammenstoß, Diffusion oder elektrostatische oder van-der-Waalssche Anziehung. Zum Beispiel läßt sich den Medikamententeilchen bewußt eine elektrische Ladung unmittelbar vor dem Aufbringen, verleihen. Die Technik der Abscheidung eines geladenen Aerosols kann durch Verwendung eines Trägers mit einer inhärenten elektrostatischen Ladung ergänzt sein. Im Idealfall sollte der Träger ein Isolator sein, z. B. Polytetrafluorethylen, das die Ladung halten kann, alternativ kann der Träger eine künstliche Ladung infolge vorhandener Elektrete enthalten. Allgemein richtet sich die Auswahl der Aufbringtechnik nach den Eigenschaften des eingesetzten Trägermaterials.
- Beim Beschichten können Schablonen, Matrizen usw. zum Einsatz kommen, damit einzelne Flächen des Trägermediums mit individuellen Dosen beschichtet werden können. Das Medikament kann in Mustern abgelagert werden, um eine Berührung zwischen Arzneimittel und etwaigen Druckfarbenmarkierungen auf dem Band zu vermeiden.
- Ein bevorzugter Träger zum Einsatz in der Erfindung ist in der US-A-5192548 (Anwaltsregistriernummer 45128 USA 1A) gleichen Datums offenbart. Diese Patentanmeldung offenbart ein flexibles Bahnenmaterial mit mehreren einzelnen Vertiefungen in mindestens einer Oberfläche, wobei jede der Vertiefungen eine Tiefe von etwa 5 bis 500 um, aber kleiner als die Dicke des Bahnenmaterials, und eine Öffnung auf der Oberfläche des Bahnenmaterials von etwa 10 bis 500 um im Quermaß hat, eine wesentliche Zahl der Vertiefungen mindestens teilweise, vorzugsweise zu mindestens 75%, mit mikronisiertem Medikament gefüllt ist und die Fläche der Bahnenmaterialoberfläche zwischen den Vertiefungen im wesentlichen frei von mikronisiertem Medikament ist.
- Das flexible Bahnenmaterial kann eine im wesentlichen regelmäßige Anordnung von Vertiefungen oder Mikrogrübchen haben, die in der Oberseite einer Polymermaterialschicht gebildet sind. Allgemein sind die Vertiefungen kegelstumpfförmig, können aber alternativ jede geeignete Konfiguration zum Aufnehmen von mikronisiertem Medikament haben, u. a. allgemein Pyramidenstümpfe, Halbkugel- und Tetraederteile sowie andere geometrische Konfigurationen oder nicht geometrische Konfigurationen. Derzeit bevorzugte Vertiefungen haben einen Seitenwandwinkel von etwa 15 bis 20º zur Lotrechten. Die Anordnung aus Vertiefungen kann jede Form oder jedes Muster annehmen und braucht nicht regelmäßig zu sein (d. h. die Anordnung kann unregelmäßig aussehen).
- Allgemein haben die Vertiefungen eine Tiefe von etwa 5 bis 500 um und eine Öffnung auf der Oberfläche des Bahnenmaterials von etwa 10 bis 500 um im Quermaß bezogen auf die Hauptachse der Öffnung. Bei Vertiefungen mit allgemein kreisförmigen Öffnungen, z. B. Kegelstümpfen oder Halbkugelteilen, ist diese Hauptachse tatsächlich der Durchmesser der Rundöffnung. Bevorzugte Vertiefungen haben eine Tiefe von etwa 10 bis 100 um und eine Öffnung (z. B. Durchmesser bei Kegelstümpfen oder Halbkugelteilen o. ä.) auf der Oberfläche des Bahnenmaterials von etwa 50 bis 200 um. Allgemein haben die Vertiefungen Abstände von etwa 20 bis 200 um, vorzugsweise etwa 50 bis 200 um. Vorzugsweise beträgt die Anzahl der Vertiefungen etwa 500 bis 15.000 je cm² Bahnenmaterial. Das Volumen jeder Vertiefung und der Abstand oder die Anzahl der Vertiefungen hängt von der Stärke des Medikaments und der Bahnenmaterialfläche ab, die eine Einzeldosis des Medikaments darstellen soll. Vorzugsweise hat das Bahnenmaterial im wesentlichen ein gleichmäßiges Vertiefungsvolumen je Flächeneinheit.
- Ferner kann das Bahnenmaterial eine Stützschicht aufweisen, z. B. aus Papier. Die Polymermaterialschicht kann auf die Trägerschicht laminiert, schmelzverbunden oder extrudiert sein. Andere Stützschichten können aus Vliesen oder Polymeren, z. B. Polyester, gebildet sein.
- Die Polymermaterialschicht kann jedes geeignete Polymer aufweisen, z. B. Polyethylen, Polypropylen, Polyester, Polytetrafluorethylen, und Cellulose. Bevorzugt ist Polyethylen. Normalerweise ist die Polymermaterialschicht etwa 25 bis 100 um dick.
- Das Bahnenmaterial kann aus einem einzigen Material gebildet sein, z. B. Polypropylen. In einer solchen Ausführungsform ist die Stützschicht nicht erforderlich, da das Bahnenmaterial auch ohne Stützschicht ausreichend unversehrt und haltbar ist.
- Ein bevorzugtes Bahnenmaterial ist unter Verwendung von Kraftpapier mit Polyethylenbeschichtung von Schoeller Company hergestellt. Die Vertiefungen sind so tief, daß sie keine Poren bilden, die sich durch die Gesamtdicke des Bahnenmaterials erstrecken.
- Allgemein wird die Oberseite des Bahnenmaterials mit mikronisierten Arzneimitteln so beschichtet, daß die Vertiefungen mindestens teilweise gefüllt sind, woran sich das allgemeine Entfernen von überschüssigem Arzneimittel von der Oberseite des Bahnenmaterials in Flächen des Bahnenmaterials zwischen den Vertiefungen anschließt, z. B. durch Abstreifen, optional gefolgt von Rollen zwischen Silikonkissen.
- Da die Packungsdichte des mikronisierten Medikaments in den Vertiefungen die Form und Menge von Medikament beeinflussen kann, das vom Bahnenmaterial beim Aerosolierverfahren freigesetzt wird, sollte sorgsam gewährleistet sein, daß die Packungsdichte im Verlauf des Beschichtungsverfahrens im wesentlichen gleichmäßig bleibt.
- Die Öffnungs- und Tiefenmaße sowie der Abstand der Vertiefungen beeinflussen, wieviel mikronisiertes Medikament das Bahnenmaterial je Flächeneinheit für einen bestimmten Verdichtungsgrad des Medikaments beim Beladen oder Beschichten tragen kann. Weiterhin kann die Vertiefungstiefe den Grad, in dem das Medikament vom Bahnenmaterial freigesetzt wird, sowie seinen relativen Agglomerations- oder Deagglomerationszustand beeinflussen. Unter Verwendung von Salbutamolsulfat mit einer mittleren Teilchengröße von 1,7 um und für einzelne Aufprallvorgänge mit einer für einen Inhalator geeigneten Stärke auf Bahnenmaterialflächen von etwa 2 bis 10 cm² wurde folgendes beobachtet: Der Prozentsatz von Medikament, das auf dem Bahnenmaterial oder Band zurückbleibt, nimmt mit zunehmender Tiefe ab, wobei er etwa 95% bei 14 um, etwa 60% bei 28 um und etwa 35% bei 45 um beträgt. Ferner sinkt ähnlich der respirationsfähige Anteil (d. h. der Prozentsatz an Arzneimittel, das in Teilchen mit aerodynamischem Durchmesser von gleich oder kleiner als etwa 6,4 um vorliegt) mit zunehmender Vertiefungstiefe, wobei er etwa 65% bei 14 um, etwa 30% bei 28 um und etwa 10% bei 37 um beträgt. Diese beiden Trends führen dazu, daß der in Teilchen mit respirationsfähiger Größe freigesetzte Gesamtmedikamentenanteil für die untersuchten Vertiefungstiefen allgemein ähnlich bleibt (wobei er etwa 5 bis 15% des Medikaments insgesamt beträgt).
- Vertiefungen können im Bahnenmaterial durch jede geeignete Technik gebildet werden, z. B. Herstellen von Mikroeindrückungen durch eine photolithographisch strukturierte Magnesiumlegierungsplatte oder andere mikrobearbeitete Platte. Andere herkömmliche Techniken, die zum Einsatz kommen können, sind optische Abbildung oder Laserabbildung.
- Als veranschaulichendes Beispiel wurde ein Bahnenmaterial mit einer photolithographisch hergestellten geätzten Modellplatte aus Magnesiumlegierung mit einer Anordnung pyramidenförmiger Ausbuchtungen in einer Anzahl von etwa 1550 je cm² hergestellt, die um eine Stahlwalze gewickelt war. Die Walze wurde mit Öl auf etwa 225ºF erwärmt. Die Polyethylenoberfläche von Kraftpapier mit Polyethylenbeschichtung (im Handel von Schoeller Company zu beziehen) wurde gegen die Oberfläche mit einer Gummi- oder Stahlpreßwalze gedrückt, die auch mit Öl erwärmt war und an die gemusterte Walze gepreßt wurde.
- Bevorzugt ist, daß das verwendete Medikament eine Stärke hat, durch die eine Einzeldosis auf das Bahnenmaterial in einer Fläche unter etwa 25 cm² und vorzugsweise unter etwa 5 cm² aufgebracht sein kann. Stärker bevorzugt ist ein Bahnenmaterial, das eine Arznei auf solche Weise und von einer solchen Art enthält, daß zwischen 0,25 und 2,25 cm², am stärksten bevorzugt zwischen 0,5 und 2,0 cm² Bahnenmaterial eine Einzeldosis enthalten. Da ein Bahnenmaterial der Erfindung zweckmäßig zwischen etwa 10 und 150 um Medikament je cm² tragen kann, ist anders ausgedrückt die Stärke des Medikaments vorzugsweise so, daß eine Einzeldosis auf den o. g. 0,25 bis 2,25 cm² Bahnenmaterial mitgeführt sein kann.
- In der am stärksten bevorzugten Ausführungsform hat der Träger die Form eines Bands. Nach der Art des Trägers richtet sich das Transportverfahren zwischen einer Vorratseinrichtung und der Kammer, in der es zum Aerosolieren kommt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der vorbeladenen Träger so aufbewahrt, daß er auf eine Spule aufgewickelt ist, die in einer Kassette enthalten ist. Mit einem Band, einer Bahn oder einem Riemen kann man dem Vorratsträger andere Konfigurationen geben, indem er z. B. zickzackförmig gefaltet ist, was den Vorteil hat, daß sich die medikamentenführenden Oberflächen berühren und so einen Nettomedikamententransfer beim Aufbewahren verhindern. Jede Falte kann eine Einheitsdosis des Medikaments bilden. Ein Falten entlang der Längsachse des Bands, als Hybridfaltung bezeichnet, kann ebenfalls unerwünschten Nettomedikamententransfer verhindern. Schnüre oder Fäden lassen sich zweckmäßig als Spulen aufbewahren.
- Zum Gerät gehört eine Einrichtung zum Vorschub des länglichen Trägers durch die Kammer, um nacheinander Flächen des Trägers zur Medikamentenfreisetzung beim Inhalieren des Patienten freizulegen. Die Vorschubeinrichtung kann vielfältige Formen in Abhängigkeit von der Art des länglichen Trägers und davon haben, ob die freiliegenden Trägerflächen im Gerät bleiben sollen. Beispielsweise können Bänder, Bahnen und Riemen eine Folge von Öffnungen aufweisen, in die ein oder mehrere Stachelführungsräder oder -walzen ähnlich wie bei einer Kamera oder einem Drucker eingreifen. Alternativ oder zusätzlich kann der Träger auf eine Aufwickelspule gewickelt sein, wobei eine Drehung der Spule direkt oder über einen Antriebsriemen bewirkt, daß sich der Träger vorschiebt. Zudem kann das Gerät eine Einrichtung zum Spannen oder anderweitigen Halten der freiliegenden Fläche des Trägers in der Kammer beim Einatmen des Patienten aufweisen.
- Vorzugsweise kann der längliche Träger vor dem Einatmen des Patienten in die Kammer vorgeschoben werden, oder der Träger kann beim Inhalieren in die Aerosolierkammer vorgeschoben werden, um das Pulvermedikament vor vorzeitigem Freilegen zu schützen. Zum Beispiel wird in einer Ausführungsform des Inhalators eine nicht freiliegende Trägerfläche bei Betätigung schnell in die Kammer vorgeschoben und schnell abgebremst oder zum plötzlichen Stillstand gebracht sowie vorzugsweise einem Aufprall ausgesetzt, was den Medikamententeilchen genügend Energie verleiht, damit sie sich vom Träger in den Luftstrom bewegen.
- In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der längliche Träger vor und nach Freilegen in einer Kassette aufbewahrt. Die Kassette kann eine oder vorzugsweise zwei Spulen zusammen mit Leerlauf- oder anderen Rollen aufweisen und über einen Freilegungsrahmen verfügen, der in der Kammer positioniert ist, durch die der Träger vorgeschoben wird. Die Kassette kann entnehmbar sein, damit eine neue Kassette wieder in das Gerät geladen werden kann. Allerdings ist es nicht wesentlich, daß die freiliegenden Trägerflächen im Gerät bleiben, und verbrauchter Träger kann durch einen Schlitz im Gehäuse aus dem Gerät nach außen abgegeben werden, wonach sich der Patient um die Entsorgung kümmern kann, optional mit Hilfe einer Schneidkante. Besonders geeignet ist diese Anordnung für einen Bandträger mit Querperforationen, um das Abreißen von verbrauchtem Träger zu erleichtern.
- Die vorbestimmte Fläche des Trägers, die in der Kammer freizulegen ist, kann 0,1 bis 20 cm² und vorzugsweise 2 bis 3 cm² groß sein. Das Medikament kann auf eine oder mehrere Oberflächen des Trägers aufgetragen und/oder in Zwischenräumen im Träger eingeschlossen sein, damit eine Dosis von 5 um bis 1 mg im Luftstrom mitgerissen werden kann, der beim Inhalieren erzeugt wird. Nicht wesentlich ist, das gesamte Arzneimittel auf diese Weise im Luftstrom mitzureißen, sofern die von der vorbestimmten Fläche freigesetzte Arzneimenge bei nacheinander erfolgenden Anwendungen reproduzierbar ist.
- Zusätzlich kann das Gerät eine Einrichtung aufweisen, um einen oder mehreren von vielfältigen Parametern anzuzeigen, z. B. Einsatzbereitschaft, Restinhalt, Arzneityp usw.
- Die Anzeige kann lediglich davor warnen, daß der Medikamentenvorrat nahezu erschöpft ist, oder sie kann detaillierter informieren, z. B. über die laufende Dosisnummer oder die Restdosisanzahl. Zusätzlich kann die Anzeige Angaben zum Herstellungs- oder Verfallsdatum des Medikaments als weitere Beispiele machen. Für Behandlungen, die regelmäßig zu festgelegten Zeiten erfolgen sollen, kann die Anzeige Wochentag, Datum und Zeit der planmäßigen Verabreichung anzeigen. Zweckmäßig können die auf der Anzeige dargestellten Informationen auf dem Band oder der Bandabdeckung durch jedes geeignete Verfahren unabhängig davon markiert sein, ob es sich um Aufdrucke, Einkerbungen usw. handelt. Die Bandfläche in der Anzeige braucht nicht mit der übereinzustimmen, die zur Arzneimittelfreisetzung zu dieser Zeit dient.
- Trockenpulver-Inhalationsgeräte mit einem länglichen Träger können gegenüber Geräten des Stands der Technik zahlreiche Vorteile haben. Dazu zählen z. B.:
- 1. Ein Inhalator mit Dosiersteuerung durch Pulverentfernung von einer festgelegten, gleichmäßig beschichteten Bandfläche hat gleichmäßigere Dosen und einen gleichmäßigeren respirationsfähigen Anteil gegenüber Geräten des Stands der Technik. Hohe respirationsfähige Anteile sind erwünscht, da mit ihnen ein hoher Arzneimittelanteil in die Lungen inhaliert werden kann und therapeutischen Nutzen bringt und da sie den Anteil des Arzneimittels verringern, das unerwünschte systemische Nebenwirkungen nach Hinunterschlucken aus dem Mund- und Rachenbereich verursacht.
- 2. Mit dem Inhalator können kleinere Mengen unverdünnter starker Arzneimittel (normalerweise unter 200 ug), z. B. Corticosteroide, als derzeit möglich genau verabreicht werden. Damit entfallen die mit dem Gebrauch von Arzneiträgern zusammenhängenden Probleme.
- 3. Die Bevorratung von reinem pulverförmigem Medikament auf der Oberfläche eines Bands eignet sich zur Dosiseinstellung oder zur Verwendung unterschiedlicher Arzneien mit minimalem Aufwand und ohne Reformulierung.
- 4. Der Inhalator eignet sich zum Gebrauch mit vielfältigen unterschiedlichen Medikamenten.
- 5. Durch Steuern der Band- oder Bahnenmaße läßt sich eine genaue Anzahl von Dosen zur Inhalation im Inhalator bevorraten.
- 6. Das Band kann so markiert sein, daß der Inhalator die genaue Anzahl von Restdosen registrieren kann, oder alternativ kann ein Zählermechanismus durch den Bandvorschubmechanismus angetrieben sein.
- 7. Die inhalierte Arzneimittelmenge und der Grad der Teilchendeagglomeration hängen nicht von der Inspirationsarbeit des Patienten ab, wodurch die Forderung nach Hand-Lungen-Koordination entfällt, während zugleich eine gleichbleibende Dosis jederzeit für alle Patienten unabhängig von der Lungenfunktion bereitgestellt wird.
- 8. Da das Aerosolieren/Deagglomerieren des Arzneimittels nicht von der Geschwindigkeit des Luftstroms abhängt, können Patienten lernen, anders als bei den meisten Trockenpulverinhalatoren langsam zu inhalieren, was unerwünschten Arzneimittelaufprall im rückseitigen Rachen reduziert.
- Allgemein bewirkt die Einrichtung zum Aerosolieren/Deagglomerieren des Medikaments eine Medikamentenfreisetzung aus der Dosisquelle und eine Zerkleinerung von Teilchenagglomeraten durch mechanische Energiezufuhr, die nicht von der Anstrengung des Patienten abhängt. Das genutzte Verfahren kann eines oder mehrere aus einer Anzahl geeigneter physikalischer Verfahren sein, z. B. Aufprall oder Rütteln, Bürsten oder Abstreifen oder der Einsatz von Luftturbulenz, die durch einen Propeller oder Impeller erzeugt wird. Die Wahl, welches Verfahren einzusetzen ist, variiert je nach Medikamentenquelle, z. B. Kapsel, länglicher Träger oder Pulverreservoir und Transferteil. So ist die Erfindung zwar anhand des Gebrauchs eines länglichen Trägers veranschaulicht, wenngleich die allgemeinen Grundsätze auch auf Inhalatoren angewendet sein können, die Kapseln, Transferteile usw. nutzen.
- Die Einrichtung zum Freisetzen des Medikaments dient zum Schwächen der Verbindung der Medikamententeilchen mit dem Träger und zerkleinert Teilchenagglomerate mechanisch, z. B. durch Aufprall, Rütteln, Gasstrom usw., oder elektrostatisch. Die Energiezufuhr zum mechanische Deagglomerieren/Aerosolieren läßt sich erreichen durch:
- (i) eine Aufpralleinrichtung, z. B. einen oder mehrere federvorgespannte Schlaghämmer, die einmal oder mehrmals auf den freiliegenden Abschnitt des Trägers aufprallen;
- (ii) eine Bürsten- oder Abstreifeinrichtung mit Dreh- oder hin- und hergehender Bewegung auf dem freiliegenden Trägerabschnitt, z. B. federgeladene oder elektrisch angetriebene Drehelemente mit vorstehenden Borsten oder Klappen; Ziehen des Trägers über Unebenheiten, z. B. ein Leerlaufzahnrad oder eine Oberfläche, die mehrere geprägte Strukturen mit ähnlichen Oberflächenmerkmalen trägt, oder Ziehen des Trägers über eine Kante oder Ecke mit kleinem Krümmungsradius, so daß die Medikament tragende Oberfläche scharf konvex gekrümmt wird;
- (iii) Druckgas, das am Träger vorbei oder durch ihn hindurch strömt oder auf ihn auftrifft und aus einer Druck- oder Flüssiggasquelle stammt;
- (iv) eine Rütteleinrichtung, um den freiliegenden Trägerabschnitt in Schwingungen zu versetzen, allgemein im Frequenzbereich von 5 bis 250.000 Hertz; herleiten lassen sich die Schwingungen elektrisch oder piezoelektrisch, z. B. unter Verwendung der piezoelektrischen Eigenschaften von polymerem PVDF&sub2;; elektromagnetisch, z. B. mit einem elektromagnetischen Rüttelarm oder -stift, oder mechanisch, z. B. mit Drehnocken oder Zahnrädern, wobei sich die Nocke oder das Rad in Berührung mit dem Träger schnell drehen kann oder sich der Träger über die Nocke oder das Rad bewegt.
- Der Wirkungsgrad der Freisetzung des Medikaments läßt sich steigern, wenn der Träger und/oder die Medikamententeilchen eine beabsichtigte Ladung durch Polaritätsumkehr des Trägers beim Aerosolieren und Inhalieren haben.
- Die Deagglomerier-/Aerosoliereinrichtung wird als Reaktion auf das Inhalieren durch den Patienten ausgelöst, um zu verhindern, daß der Patient das Inhalieren und Betätigen des Mechanismus zur Medikamentenfreisetzung synchronisieren muß. Zweckmäßig erreicht man die Detektion des Luftstroms mit einem beweglichen Flügel, der in der Kammer oder im Patientenanschluß positioniert ist, wobei durch Bewegung des Flügels der Freisetzungsmechanismus betätigt wird. Der Flügel kann federvorgespannt sein, um in eine Ausgangsposition zurückzukehren. Aufgebaut ist der Flügel so, daß er verhindert, daß ein Patient durch das Gerät ausatmet, was Ausatemluft daran hindert, das bevorratete Medikament zu erreichen, wodurch Probleme im Zusammenhang mit Feuchtigkeitseintrag und Agglomeration umgangen werden. Zum Einsatz kann auch eine andere derartige Abdichteinrichtung kommen.
- Ein Steuersystem ist vorgesehen, das den Aerosolier-/Deagglomeriermechanismus als Reaktion die Detektion eines sich entwickelnden Luftstroms durch das Gerät aktiviert. Das Steuersystem kann eine elektrische oder mechanische Kopplung zwischen dem Strömungssensor und einer Einrichtung zum Aerosolieren sein, wobei deren Auswahl von der zu verwendenden Strömungssensorart und Art von Aerosolier-/Deagglomeriermechanismus abhängt. Zum Beispiel kann in einem Gerät mit einem beweglichen Flügel zu Detektionszwecken dessen Verschiebung bewirken, daß ein Mikroschalter oder Reed-Schalter schließt, was einen Kreis mit einer Batterie schließt, um einen Elektromotor zu speisen, der z. B. einen Propeller dreht oder einen Magnetspulensummer speist.
- Zu geeigneten Medikamenten zur Verwendung in der Erfindung gehören alle Arzneimittel, die durch Inhalieren verabreichbar und die Feststoffe sind oder in einen festen Träger eingelagert sein können. Zu geeigneten Arzneimitteln gehören solche zur Behandlung von Atemwegsleiden, z. B. Bronchodilatoren, Corticosteroide und Asthmaprophylaktika. Andere Arzneimittel können verwendet werden, z. B. Anorektika, Antidepressiva, Antihypertensiva, Antineoplastika, Anticholinergika, Dopaminergika, narkotische Analgetika, adrenerge Betablocker, Prostaglandine, Sympathomimetika, Tranquillizer, Steroide, Vitamine und Sexualhormone.
- Zu exemplarischen Arzneimitteln gehören:
- Salbutamol, Terbutalin, Rimiterol, Fentanyl, Fenoterol, Pirbuterol, Reproterol, Adrenalin, Isoprenalin, Ociprenalin, Ipratropium, Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Dinatriumcromoglycat, Nedocromil-Natrium, Ergotamin, Salmeterol, Fluticason, Formoterol, Insulin, Atropin, Prednisolon, Benzphetamin, Chlorphentermin, Amitriptylin, Imipramin, Cloridin, Actinomycin C, Bromocriptin, Buprenorphin, Propranolol, Lacicorton, Hydrocortison, Fluocinolon, Triamcinclon, Dinoprost, Xylometazolin, Diazepam, Lorazepam, Folsäure, Nicotinamid, Clenbuterol, Bitolterol, Ethinyloestradiol und Levenorgestrel. Arzneimittel können als freie Basis, eines oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Gemisch daraus formuliert sein.
- Das Pulvermedikament kann durch schrittweises wiederholtes Mahlen oder ein Mahlsystem im geschlossenen Kreis fein mikronisiert sein und liegt vorzugsweise im Teilchengrößenbereich von 1 bis 10 um. Das Medikament kann ein oder mehrere Arzneimittel mit einer oder mehreren speziellen Formen aufweisen und kann einen oder mehrere physiologisch verträgliche oder inerte Arzneiträger enthalten. Die Medikamententeilchen können eine Beschichtung mit einem oberflächenaktiven Mittel, z. B. einem perfluorierten oberflächenaktiven Mittel, oder andere oberflächenaktive Mittel, z. B. Span 85, Oleinsäure, Lecithinen, besitzen.
- Im folgenden wird die Erfindung anhand der beigefügten Zeichnungen beschrieben.
- Fig. 1 ist ein Schnitt durch einen erfindungsgemäßen Inhalator mit einer batteriebetriebenen Rütteleinrichtung zum Deagglomerieren/Aerosolieren.
- Fig. 2 ist ein Schnitt durch einen erfindungsgemäßen Inhalator mit einer batteriebetriebenen Aufpralleinrichtung zum Deagglomerieren/Aerosolieren.
- Fig. 3a bis 3d veranschaulichen einen Inhalator der Erfindung mit einer federbelasteten Aufpralleinrichtung zum Deagglomerieren/Aerosolieren. Fig. 3a ist eine Vorderansicht, Fig. 3b eine Rückansicht und Fig. 3c eine Draufsicht auf das Äußere des Geräts. Fig. 3d ist ein Querschnitt durch den Inhalator an der Achse A-A.
- Fig. 4a und 4b zeigen einen Inhalator der Erfindung mit einer batteriebetriebenen Drehbürste zum Deagglomerieren/Aerosolieren von Medikament.
- Fig. 5 ist ein Schnitt durch einen erfindungsgemäßen Inhalator mit einer batteriebetriebenen Rütteleinrichtung zum Deagglomerieren/Aerosolieren.
- Gemäß Fig. 1 weist ein Inhalationsgerät 1 zum Gebrauch mit pulverförmigen Medikament, das in einer aufbrechbaren Kapsel eingeschlossen ist, ein Gehäuse 3 auf, das miteinander verbundene Teilräume 5 und 7, eine Kapselaufnahmeeinfassung 9 und eine Aerosolierkammer 11 bildet. Der Teilraum 5 enthält eine Batterie 13, die in Befestigungslaschen 15 angeordnet und für den Patienten zugänglich ist, um eine leere Zelle zu ersetzen. Der Teilraum 7 enthält einen Magnetspulenrüttler 17, der in elektrischer Verbindung mit einem Steuermechanismus 19 und einem Mikroschalter 21 steht und einen elektrischen Kreis mit der Batterie 13 schließt. Bei Nichtgebrauch des Geräts ist der Mikroschalter 21 offen, so daß der o. g. Kreis nicht vervollständigt ist, was die Betätigung des Rüttlers verhindert.
- Die Aerosolierkammer 11 kommuniziert mit einem Patientenanschluß 23, der mit einem Mundstück 25 versehen ist, wenngleich das Gerät mit einem Nasenadapter (nicht gezeigt) ausgestattet oder das Gerät mit alternativ beiden versehen sein kann. Die Einfassung 9 kommuniziert mit der Außenatmosphäre über einen Zugang 27 und mit der Aerosolierkammer 11 über integrierte Luftschlitze 29, so daß durch Patienteninhalation bei 23 eine Luftströmung durch das Gerät von der Außenatmosphäre erzeugt werden kann. Ein Flügel 31 ist um einen Punkt 33 schwenkbar angeordnet und ist verschiebbar, wenn ein Luftstrom durch Patienteninhalation durch das Gerät erzeugt wird. Die Verschiebung des Flügels 31 bewirkt eine Wechselwirkung zwischen einem Flügelteil 35 und dem Mikroschalter 21, was den Schalter 21 vorübergehend schließt, wodurch der o. g. Kreis geschlossen und der Rüttler 17 betätigt wird. Zudem dient das Flügelteil 35 dazu zu verhindern, daß sich der Flügel 31 voll aus dem Patientenanschluß 23 dreht. Der Flügel ist federvorgespannt, um beim Stopp des Patientenluftstroms in die Ausgangsposition zurückzukehren, wodurch der Mikroschalter 21 wieder öffnet und so den Kreis unterbricht.
- Im Gebrauch setzt ein Patient eine Kapsel 37 in den Zugang 27 ein, der mit einem oder mehreren Schneid- oder Einstechteilen 39 versehen ist, so daß die Unversehrtheit der Kapsel beim Einsetzen zerstört wird. Alternativ kann der Patient die Kapsel vor dem Einsetzen manuell aufbrechen. Die Einfassung 9 ist geeignet so konfiguriert, daß die Kapsel sehr nahe an einer Kolbenstange 41 des Rüttlers 17 ruht. Durch Schwingung der Kolbenstange gegen die Kapsel nach Rüttlerbetätigung werden Medikamententeilchen mit respirationsfähiger Größe deagglomeriert und aus der Kapsel freigesetzt, wonach sie in den sich entwickelnden Luftstrom gezogen werden. Der Flügel 31 gewährleistet einen Luftstrom in einer Richtung von der Außenatmosphäre über den Zugang 27 zum Patientenanschluß 4 bzw. 23, indem er nur in Vorwärtsrichtung verlagerbar ist. Durch einen Anschlag 44 ist die Bewegung in Rückwärtsrichtung beim Einatmen des Patienten verhindert. Mit Ausnahme der zum Betrieb des Summers und Flügels erforderlichen Verbindung können die Teilräume 5 und 7 gegenüber der Einfassung 9 und Kammer 11 im wesentlichen abgedichtet sein, um das Eindringen von Pulvermedikament zu verhindern, das den Betrieb des Geräts beeinträchtigen kann.
- Gemäß Fig. 2 verfügt ein Inhalationsgerät, das zur Verwendung mit einem vorbeladenen länglichen Medikamententräger geeignet ist, über eine Gehäuse mit einem Körperabschnitt 45 und einem Deckel 47, der bei 49 gelenkig aufgehängt und zwischen einer offenen Position (gezeigt) und einer geschlossenen Position beweglich ist. Ist das Gerät nicht in Gebrauch, minimiert der Deckel Verunreinigungen durch Eindringen von Schmutz oder Feuchtigkeit. Der Körperabschnitt 45 bildet miteinander verbundene Teilräume 5 und 7 sowie eine Aerosolierkammer 11. Der Teilraum 7 enthält eine integrierte Trägervorratsspule 51, in den Träger eingreifende Führungsrollen 53 und eine integrierte Trägeraufwickelspule 55, so daß ein Träger 57 nacheinander über einen Freilegungsrahmen 59 in Verbindung mit der Aerosolierkammer vorgeschoben werden kann. Eine Dosisvorschubeinrichtung ist nicht gezeigt, kann aber das Anordnen der Aufwickelspule auf einer sich durch das Gehäuse erstreckenden Antriebswelle aufweisen, die mit Hilfe eines Rändelknopfs manuell gedreht werden kann. Alternativ kann ein geeignetes Räderwerk mit der Aufwickelspule und einem im Gehäuse angeordneten versenkten Dosisvorschubrad oder -hebel verbunden sein, um den Dosisvorschub zu bewirken. Außerdem enthält der Teilraum 7 einen Steuermechanismus 19, eine Deagglomerier-/Aerosoliereinrichtung mit einer Magnetspule 61 und einem Schlaghammer 63 sowie einen Reed-Schalter 65, der einen elektrischen Kreis mit einer Batterie 13 schließt. Ist das Gerät nicht in Gebrauch, ist der Reed-Schalter 65 offen, so daß der o. g. Kreis geöffnet ist, was die Betätigung der Magnetspule verhindert.
- Im Gebrauch wird ein nicht freiliegender Abschnitt des Trägers 57 vom Patienten zum Freilegungsrahmen vorgeschoben, bevor der Deckel 47 bewegt und durch das Mundstück 25 inhaliert wird. Über eine Belüftungsöffnung 67 wird ein Luftstrom durch das Gerät zum Patientenanschluß 23 erzeugt. Durch die Verschiebung des Flügels 31 gemäß der Beschreibung in Fig. 1 schließt das Teil 35 den Reed-Schalter 65 vorübergehend, so daß der Steuermechanismus 19 die Magnetspule 61 selektiv aktiviert, wodurch der Hammer 63 auf den freiliegenden Trägerabschnitt aufprallt. Durch den Hammeraufprall auf den Träger 57 werden Medikamententeilchen respirationsfähiger Größe in die Aerosolierkammer 11 freigesetzt, wonach sie im sich entwickelnden Luftstrom mitgerissen werden, wenn der Patient einatmet.
- In Fig. 3a ist eine Vorderansicht eines Inhalators mit indirekter Atembetätigung einer Aufpralleinrichtung gezeigt. Ein später erläuterter Flügel 85 ist weggelassen, um darzustellen, wie der Freilegungsrahmen 59, der durch Einsetzen des Mundstücks 25 in die Mundhöhle zum Patienten weist, die freigelegte Fläche des länglichen Trägers 57 bildet. Ein Schlaghammer 69 wird in einer scharfgemachten Position durch eine Sperre 71 gehalten und durch Detektion eines Luftstroms durch das Gerät gelöst.
- Fig. 3b zeigt eine Rückansicht des Inhalators von Fig. 3a und veranschaulicht die Position von Belüftungsöffnungen 73, eines Scharfschaltarms 75 für den Schlaghammer und eines Dosisvorschubhebels 77, der in einem Schlitz 79 versenkt ist.
- In Fig. 3c ist eine Draufsicht auf den Inhalator von Fig. 3a gezeigt.
- Fig. 3d zeigt einen Schnitt durch den Inhalator an der Achse A-A. Der Inhalator weist auf: ein Gehäuse 1 mit einer Verlängerung 81 zur indirekten Atembetätigung mit integrierten Belüftungsöffnungen 73, wobei das Gehäuse eine Aerosolierkammer 11 in Verbindung mit einem Patientenanschluß 23 und den Belüftungsöffnungen 73 bildet. Der Träger 57 wird auf einer Spule 55 aufgewickelt. Eine Trägervorratseinrichtung ist nicht gezeigt, währe aber normalerweise auch eine Spule.
- Der nicht freiliegende Träger 57 wird nacheinander über den Freilegungsrahmen 59 durch den versenkten Hebel 77 vorgeschoben, der ein geeignetes Räderwerk 83 antreibt, das die Spule 55 dreht. Der Schlaghammer 59 wird vom Patienten vor Inhalation scharfgemacht, indem die federvorgespannte Stange 75 zurückgezogen wird, bis die Sperre 71 eingreift.
- Der Flügel 31 ist verschiebbar, wenn ein Luftstrom durch Patienteninhalation durch das Gerät erzeugt wird. Der Flügel ist federvorgespannt (nicht gezeigt), um in die verschiebbare Ausgangsstellung zurückzukehren, wenn der Luftstrom stoppt. Durch Verschiebung des Flügels 31 kommt es zu einer Wechselwirkung mit der Sperre 71, um den Schlaghammer 69 zu lösen. Durch Hammeraufprall auf den Träger 57 werden Medikamententeilchen respirationsfähiger Größe in die Aerosolierkammer 11 freigesetzt, wonach sie im sich entwickelnden Luftstrom mitgerissen werden, wenn der Patient einatmet.
- Der Flügel 85 gewährleistet einen Luftstrom in einer Richtung von der Außenatmosphäre über die Belüftungsöffnungen 73 zum Patientenanschluß 23, indem er nur in Vorwärtsrichtung verlagerbar ist. Durch einen Anschlag 43 ist die Bewegung in Rückwärtsrichtung beim Ausatmen des Patienten verhindert.
- In einer Abwandlung (nicht gezeigt) können die Flügel 31 und 85 durch einen einzelnen Flügel ersetzt sein.
- Gemäß Fig. 4a und 4b ist ein Inhalator mit der integrierten Trägervorratsspule 51, der Aufwickelspule 55 und einer Bürsten-/Abstreifeinrichtung zum Aerosolieren dargestellt. Der Träger 57 wird über eine Trägerstütze 87 in Berührung mit einer federbetriebenen oder elektrisch angetriebenen (nicht gezeigt) Drehbürste 89 vorgeschoben.
- Für indirekte Atembetätigung sorgt die Verlagerung des Flügels 31 durch einen sich entwickelnden Luftstrom beim Einatmen des Patienten, was einen elektrischen Kreis schließt, der eine Batterie und einen Motor (nicht gezeigt) enthält, um die Drehbürste 89 anzutreiben, oder alternativ einem gespannten Federmechanismus (nicht gezeigt) ermöglicht, die Bürste in Drehung zu versetzen.
- Fig. 5 zeigt einen Inhalator einer wiederverwendbaren Form mit einer Einwegkassette 91, wobei ein Teil des Gehäuses und der Einwegkassette weggeschnitten sind. Der weggeschnittene Teil zeigt die Relativposition der Trägervorratsspule 52 und Trägeraufwickelspule 56 in der Kassette zum Räderwerk 83, das den Trägervorschub antreibt. Beim Einsetzen der Kassette greifen Spindeln (nur eine Spindel 52a für die Vorratsspule ist gezeigt) in die Spulen 52 bzw. 56 ein. Ein Einweginhalator läßt sich herstellen, indem man die Kassette 91 durch nicht gezeigte integrierte Spulen 51, 55 ersetzt. Der aufeinanderfolgende Vorschub von unbenutztem Träger 57 zum Freilegungsrahmen 59 erfolgt durch ein versenktes Dosisvorschubrad 93, das in das Räderwerk 83 eingreift und die Aufwickelspule 56 dreht. Ein Magnetspulensummer 17 wird durch Schließen eines Kreises aktiviert, der eine Batteriezelle enthält (nicht gezeigt). Erreichen läßt sich dies durch Einbau eines verschiebbaren Flügels (nicht gezeigt) wie in der Beschreibung von Fig. 1 bis 4. Ein Rüttelkopf 41, der den Träger am Freilegungsrahmen 59 berührt, bewirkt die Freisetzung von Medikament vom Träger, wo es durch die Inspirationsarbeit des Patienten mitgerissen werden kann.
Claims (11)
1. Trockenpulverinhalator (1) mit:
einem Gehäuse (3), das eine Kammer (11) zum Aufnehmen
einer pulverförmigen Medikamentendosis bildet,
einem Patientenanschluß (23) in Form eines Mundstücks
oder Nasenadapters,
einem Inhalationskanal in Verbindung mit der Kammer und
dem Patientenanschluß,
einem Deagglomerator (14, 41, 63, 89), der die
pulverförmige Medikamentendosis deagglomeriert oder bei ihrem
Aerosolieren hilft,
einem elektrisch betriebenen Gerät (17, 61), das den
Deagglomerator antreibt,
einer patientenunabhängigen Energieausgabequelle (13),
die das elektrisch betriebene Gerät antreibt,
einem Detektor, der den Inspirationsstrom durch den
Inhalationskanal detektiert, und
einer Steuerung zum Betätigen des Deagglomerators als
Reaktion auf die Detektion des Inspirationsstroms durch
den Detektor, dadurch gekennzeichnet, daß der Detektor
einen beweglichen Flügel aufweist, der im
Patientenanschluß oder in der Kammer positioniert ist, wobei der
Flügel so aufgebaut und angeordnet ist, daß Ausatemluft
daran gehindert wird, bevorratetes pulverförmiges
Medikament zu erreichen.
2. Trockenpulverinhalator nach Anspruch 1, wobei die
patientenunabhängigen Energieausgabequelle eine Batterie
aufweist.
3. Trockenpulverinhalator nach Anspruch 1, wobei die
Steuerung eine mechanische Kopplung zwischen dem
Detektor und Deagglomerator aufweist.
4. Trockenpulverinhalator nach Anspruch 3, wobei die
Steuerung ein Schalter ist.
5. Trockenpulverinhalator nach einem der vorstehenden
Ansprüche, wobei der Deagglomerator eine Einrichtung zum
Aufprallenlassen auf die Medikamentendosis, Schlagen
darauf oder ihr Versetzen in Schwingungen aufweist.
6. Trockenpulverinhalator nach Anspruch 5, wobei die
Einrichtung zum Aufprallenlassen oder Schlagen eine
Magnetspule aufweist.
7. Trockenpulverinhalator nach Anspruch 5, wobei die
Einrichtung Schwingungen mit im Frequenzbereich von 5 bis
250.000 Hz erzeugt und elektrisch, piezoelektrisch,
elektromagnetisch oder mechanisch ist.
8. Trockenpulverinhalator nach einem der Ansprüche 1 bis
3, wobei der Deagglomerator einen Propeller oder einen
Impeller aufweist, der einen Luftturbulenzstrom
erzeugt, der eine Medikamentenfreisetzung bewirkt.
9. Trockenpulverinhalator nach einem der vorstehenden
Ansprüche, wobei das pulverförmige Medikament in einer
aufbrechbaren Kapsel eingeschlossen und der Inhalator
geeignet ist, die Kapsel aufzunehmen, und eine
Einrichtung zum Zerbrechen der Kapsel aufweist.
10. Trockenpulverinhalator nach einem der vorstehenden
Ansprüche in Kombination mit einem pulverförmigen
Medikament, das eine Teilchengröße im Bereich von 1 bis 10 um
hat und ein oder mehrere Arzneimittel aufweist, die aus
Bronchodilatoren, Corticosteroiden, Anorektika,
Antidepressiva, Antihypertensiva, Antineoplastika,
Anticholinergika, Dopaminergika, narkotische Analgetika,
adrenergen Betablockern, Prostaglandinen, Sympathomimetika,
Tranquillizern, Steroiden, Proteinen, Peptiden, Vitaminen,
Sexualhormonen und Asthmaprophylaktika ausgewählt
sind.
11. Trockenpulverinhalator nach Anspruch 10, wobei das
Medikament Salbutamol, Terbutalin, Rimiterol, Fentanyl,
Fenoterol, Pirbuterol, Reproterol, Adrenalin,
Isoprenalin, Ociprenalin, Ipratropium, Beclomethason,
Betamethason, Budesonid, Dinatriumcromoglycat, Nedocromil-
Natrium, Ergotamin, Salmeterol, Fluticason, Formoterol,
Insulin, Atropin, Prednisolon, Benzphetamin,
Chlorphentermin, Amitriptylin, Imipramin, Cloridin, Actinomycin
C, Bromocriptin, Buprenorphin, Propranolol, Lacicorton,
Hydrocortison, Fluocinolon, Triamcinclon, Dinoprost,
Xylometazolin, Diazepam, Lorazepam, Folsäure,
Nicotinamid, Clenbuterol, Bitolterol, Ethinyloestradiol und
Levenorgestrel sowie deren pharmazeutisch verträgliche
Salze ist.
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