FI105074B - Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä - Google Patents

Description

105074

Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa fysikaalisesti stabiili ja 5 homogeeninen jauhevalmista, jossa on aktiivista ainetta hiukkasmaisessa muodossa ja mahdollisesti tavanomaisia fysiologisesti hyväksyttäviä lisäaineita kuten kantoainetta.

Jauheinhalaattorit ovat yleisesti käytettyjä aktiivilääkeainesten annostamiseksi 10 keuhkoihin otsonia säästävästi. Nämä laitteet on jaettu kahteen kategoriaan: 1. Laitteet, jotka on varustettu jauhesäiliöllä ja elimillä annoksen mittaamiseksi säiliöstä kukin potilaalle jaettavaksi.

15 2. Laitteet, jotka on varustettu kapseleihin, kalvoihin jne. esimitatuilla jauhean-noksilla.

Minkä tahansa jauheinhalaattorin toiminnan on täytettävä farmakopean vaatimuksen jaettavan annoksen tasaisuuden suhteen (+ 25 % keskiarvosta). Myös 20 hengitettävien hiukkasten massa per annos ja formulaation yleinen stabiilisuus täytyy olla dokumentoitu ja viranomaisten hyväksymä.

• ·

Mitä inhalaatioon tulee, hengitettävinä hiukkasina hyväksytään yleisesti hiukkaset, joiden aerodynaamisen halkaisijan tulee olla alle 6 mikronia ja jotka voi-25 daan testata laboratoriossa.

. ·: Kuivajauheet inhalaatiota varten ovat yleensä valmistettu sekoittamalla mikro- nikokoisia lääkehiukkasia ja karkeaa kantoainetta, esim. laktoosia tai glukoo-• siä, kuivassa homogenisaattorissa. Kaikki mikronikokoiset hiukkaset ovat erit- 30 täin yhteentarttuvia ja niillä on taipumus voimakkaasti liittyä toisiinsa ja muihin pintoihin (kantoaineeseen, säiliöön jne.). Sen vuoksi on kiinnitettävä erityistä huomiota sekoitusmenetelmään homogeenisen seoksen saamiseksi. Epähomo- 2 105074 geeninen seos aiheuttaa vaihteluita jaettavaan annokseen, erityisesti säiliölait-teissa, joka lisäksi osoittaa luontaisia vaihteluita annoksen mittatarkkuudessa.

Kun annos inhaloidaan, osa mikronikokoisista lääkehiukkasista erotetaan 5 kantoaineesta. Ainoastaan nämä pienet hiukkaset voidaan inhaloida. Jos voimat lääkehiukkasten kiinnittymiseksi muihin lääkehiukkasiin tai kantajahiukka-siin kasvaa, hengitettävien hiukkasten määrä laskee ja kliininen vaikutus on erilainen. Muuttunut adheesio vaikuttaa myös annoksen mittatarkkuuteen säi-liölaitteissa.

10

Yleinen syy inhalaatiojauheiden agglomeraatioon on se, että jotkin aineet, usein lääkeaineet, ovat epästabiilissa tilassa. Tällainen epästabiilisuus johtuu pääasiassa polymorfisista kiteistä tai amorfisesta aineksesta, jolla on taipumus uudelleenkiteytyä termodynaamisesti kaikkein stabiilimpaan tilaan. Samanai- 15 kaisesti mikroni kokoi set hiukkaset pyrkivät sulautumaan yhteen ja tarttumaan mihin tahansa ulottuvilla olevaan pintaan. Tällaiset muutokset tapahtuvat hitaasti normaaleissa huoneolosuhteissa, mutta kiihtyvät korotetussa lämpötilassa kosteuden tai orgaanisten höyryjen läsnäollessa.

20 Kiteytymisen aikana voi muodostua polymorfisia kiteitä, mutta sopivalla liuottimen valinnalla se voidaan estää. Amorfista ainetta muodostuu yleensä orgaa-Ί nisten kiinteiden aineiden korkeaenergisessä käsittelyssä, esim. mikronoitaes- sa ilmasuihkumyllyssä tai kuulamyllyssä, tai nopeassa saostamisessa anti-liuottimella tai spray-kuivauksen aikana. Myös tiheä kantoaine voi sisältää 25 amorfista ainetta.

··. Yhteenvetona voidaan todeta, että fysikaalisesti stabiilien aineiden erinomai seen homogeenisuuteen johtava valmistusmenetelmä on hyvin vakiintunut.

30 Amorfisen aineen mukanaolo ja ominaispiirteet mikronoiduissa lääkehiukkasis-sa on esitetty useissa julkaisuissa (esim. salbutamolin kanssa julkaisussa Ward and Schulz, Pharmaceutical Research, Voi. 12, No. 5,1995).

105074 3

Julkaisussa WO 95/05805 mikronoitu lääkeaine tai seos, jossa on mikronoitua lääkeainetta, stabiloidaan vesihöyryä käyttäen edullisesti 10-50°C:ssa ja yli 75 %:n suhteellisessa kosteudessa. Tämä menetelmä on hyödyllinen vesiliuo-koisille aineille. Jos seos sisältää vesiliukoisia aineita, tulisi suorittaa myös 5 höyrykäsittely orgaanisilla liuottimilla. Kuivajauheen stabilointi suoritetaan höyryllä eikä märkäsuspensiota mainita. Kirjoittajat olettavat sääntönä, että vesiliukoiset aineet täytyy käsitellä vesihöyryllä ja veteen liukenemattomat aineet orgaanisella höyryllä.

10 Julkaisussa PCT/SE92/00186 mikronoitu vesiliukoinen lääkeaine stabiloidaan samalla tavoin etanoli-, asetoni-ja muilla orgaanisilla höyryillä. Ennen käsittelyä lääkeaineesta poistetaan kaikki vesi korotetussa lämpötilassa ja tyhjössä. Käsittelyn jälkeen lääkeaineesta poistetaan orgaanisen liuottimen jäännökset inertillä kaasulla. Suspensiokäsittelyä ei mainita.

15

Kuivajauheita käsiteltäessä on joitakin haittapuolia. Höyrystabiloinnin aikana hiukkasilla on selvästi taipumus sulautua yhteen jossakin määrin, jota täytyy tarkkailla. Riittävää huomiota on kiinnitettävä lääkeaineen likaantumisen estämiseksi käsittelyn aikana.

20

Aktiivisen lääkeaineen suspensio haihtuvassa liuottimessa valmistettaessa .· jauhetta inhalaatiota varten on mainittu US-patentissa 5,503,869. Siinä ainoas taan mikronoitu lääkeaine suspentoidaan HFA-ponneaineisiin tarkan annoksen määrittämiseksi metallin, muovisen, keraamisen tai vastaavan aineksen kanta-25 javerkkoon. Kun ponneaine haihdutetaan, lääkeaine voidaan vapauttaa ilmaan inhaloitavaksi. Lääkeaineen stabilointia ei mainita.

«

Tekniikan tason haittapuolien selvittämiseksi esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa stabiili ja homogeeninen kuiva hiukkasmainen tuote, 30 jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että hiukkaset suspentoidaan suspen-sioaineeseen, ja näin saadusta suspensiosta haihdutetaan suspensioaine.

4 105074

Muita tämän keksinnön menetelmän ominaispiirteitä on esitetty patenttivaatimuksissa 2-13.

Keksinnön kohteena on myös tämän keksinnön menetelmällä saatu tuote.

5 Tuote on stabiili pidempiä ajanjaksoja, ja hiukkasmainen aines on homogeeninen.

Yritykset valmistaa laktoosiseos, jossa on ainoastaan 0,5 % aktiivista lääkeainesta, kuivasekoittamalla epäonnistuivat, koska ei ollut mahdollista saada 10 ainesosien täysin homogeenista seosta kuivasekoittamalla. Todettiin, että formulaatio sisälsi aina joitakin aktiivisen lääkeaineksen agglomeraatteja, jotka pilasivat jaetun annoksen tasaisuuden jauhesäiliöinhalaattorissa. Kuitenkin sekoittamalla ainesosat n-heptaanisuspensiona äänikäsittelyä apuna käyttäen ja haihduttamalla heptaani vesihauteessa saatiin täysin homogeeninen seos.

15

Salbutamolisulfaatin ja laktoosin formulaation valmistamiseksi tätä menetelmää käyttäen saatiin homogeeninen formulaatio, mutta sen stabiilisuus ei ollut tyydyttävä; lääkeainehiukkaset agglemeroituivat ei-hyväksyttävälle tasolle huoneolosuhteissa kuuden kuukauden kuluessa.

20

Yksi koeformulaatio jätettiin huoneenlämpötilaan lasipulloon heptaanisuspen-siona viikonlopun yli, minkä jälkeen heptaani haihdutettiin vesihauteessa. Myöhemmin todettiin, että tämä formulaatio pysyi stabiilina yli kahden vuoden ajan huoneolosuhteissa. Ilmeisesti pidentynyt suspensiotila stabiloi formulaati-25 on todennäköisesti aktiivisen aineksen fysikaalisten muutosten vuoksi.

Esimerkki 1

Kokeet salbutamolisulfaatilla 30

Kolme näytettä mikronoitua salbutamolisulfaattia sekoitettiin 7 tunnin aikana 50, 60 ja 70°C:ssa n-heptaanisuspensiona. Sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä.

105074 5 Röntgendiffraktio (XRD) -tutkimukset osoittivat, että havaittava määrä lääkeainetta oli amorfista käsittelemättömässä näytteessä, mutta se voitiin uudel-leenkiteyttää käsittelyn aikana. Seitsemän tuntia 60 ja 70°C:ssa johti käytännöllisesti katsoen kokonaiskiteisyyteen ja hieman vähäisempään 50°C:ssa.

5

Kun näyte mikronoitua lääkeainetta varastoitiin 100 tunniksi 40°C:een ja 50 % suhteelliseen kosteuteen (RH), tapahtui selvä väheneminen amorfisen aineen määrässä. Kolmen näytteen XRD-kuviot on esitetty alla.

10 I} näyte 3 15 fil fll näyte 2 —I-I-1-1—1—|—I—I I I 1 Γ" I H | « « -1 I I I I · 1 Γ LZ 14 16 25 Kolmen salbutamolinäytteen XRD-kuviot . " 1 = mikronoitu

2 = varastoitu 100 tuntia 40°C:ssa, 50 % RH

3 = sekoitettu 7 tuntia 70°C:ssa n-heptaanisuspensiona 30

Mikrokalometriset (IMC) kokeet vahvistivat käsiteltyjen näytteiden hyvän stabii-lisuuden kosteuden läsnäollessa. Käsittelemätön näyte oli selvästi epästabiili, erityisesti RH:n ollessa yli 50 %.

6 105074

Esimerkki 2

Salbutamoliformulaation valmistus 5 Mikronoitu salbultamolisulfaatti suspendoitiin n-heksaanissa ohueksi lietteeksi varovaisella äänikäsittelyllä avustaen huoneenlämpötilassa. Mekaanisen sekoituksen aikana lisättiin laktoosia (325 mesh). Suspensiota sekoitettiin joitakin tunteja 50°C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimella. Saatu hyvin juokseva jauhe oli valmis formulaatio.

10 Lääkeaineen homogeenisuus formulaatiossa oli erinomaisen hyvä osoittaen ainoastaan 1 - 3 %:n RSD-arvoja 2 mg:n näytteelle.

Tämän formulaation ominaisuuksia, säiliömallista laitetta käyttäen, ovat: 15 hengitettävä jae jaetussa annoksessa 0,4 - 0,6 RSD-% jaetun annoksen tasaisuudelle < 10 stabiilisuus huoneolosuhteissa yli 2 vuotta stabiilisuus 40°C:ssa/75 % RH yli 1/2 vuotta 20

Ominaisuudet ovat erä erältä toisiinnettavissa ja menetelmä on toteutettu tuotantomittakaavassa.

Esimerkki 3 25

Testit kokeellisella steroidilla A

Yritykset tehdä laktoosiseos n-heksaanisuspensiomenetelmällä huoneenlämpötilassa epäonnistuivat, koska aktiivisen lääkeaineen hiukkaskoko jaetussa 30 annoksessa kasvoi ei-hyväskyttävölle tasolle viikoissa.

XRD-tutkimukset osoittivat suuria eroja mikronoitujen ja mikronoimattomien ainesten välillä ilmeisesti! erilaisten amorfisten pitoisuuksien seurauksena.

105074 7

Mikronoidun aineksen näytteet suspendoitiin n-heptaaniin ja sekoitettiin 7 ja 16 tuntia 70°C:ssa. XRD-ja IMC-kokeisiin perustuen voitiin vetää seuraavat johtopäätökset : 5 Uudelleenkiteytyminen tapahtuu tehokkaasti 7 ja 16 tunnin käsittelyn aikana. Mikronoitu lääkeaine uudelleenkiteytyy huoneolosuhteissa suhteellisen nopeasti. Uudelleenkiteytymisnopeus on pääasiassa riippuvainen lämpötilasta ja vähemmän kosteudesta. Vaikka mikronoitu lääkeaine oli varastoitu täydellisessä kuivudessa huoneenlämpötilassa, huomattava määrä amorfista jaetta 10 oli uudelleenkiteytynyt joidenkin varastointikuukauksien aikana ennen näitä kokeita.

^ näyte 3 il l 2 25 _ ___________

I I Γ I I I

13.0 17.0 21.0

Kolmen näytteen XRD-kuviot on esitetty alla

Steroidin A kolmen näytteen XRD-kuviof 30 1 = mikronoitu

2 = varastoitu 100 tuntia 40°C:ssa, 50 % RH

105074 8 3 = sekoitettu 7 tuntia 70°C:ssa n-heptaanisuspensiona Esimerkki 4 5 Steroidin A formulaation valmistus Lääkesuspensiota n-heptaanissa sekoitettiin 16 tuntia 70°C:ssa. Sekoituksen aikana lisättiin laktoosia. Liuotin poistettiin tyhjössä kiertohaihduttimella. Tuloksena saatiin vapaasti juoksevaa kuivajauhetta. Formulaation stabiilisuus tutkit it) tiin ääriolosuhteissa (40°C/ 75 % RH) mittaamalla pieni hiukkasjae jaetusta annoksesta säiliömallista laitetta käytettäessä. Hiukkaskokojakaumassa tai hengitettävässä jakeessa jaetussa annoksessa ei havaittu muutoksia testattaessa 2 ja 4 viikon jälkeen. Tulokset osoittavat formulaation erinomaisen stabiili-suuden verrattuna aikaisempiin yrityksiin käsittelemättömällä mikronoidulla 15 lääkeaineella.

Esimerkki 5

Testit kokeellisella Steroidilla B

20

Neljä näytettä mikronoitua lääkeainetta käsiteltiin heptaani-etanolilla (96:4) ja kuivattiin: 1. sekoittaen 30 minuuttia huoneenlämpötilassa 25 2. sekoittaen 7 tuntia huoneenlämpötilassa 3. sekoittaen 30 minuuttia 50°C:ssa 4. sekoittaen 7 tuntia 50°C:ssa XRD-kokeet eivät paljastaneet suuria eroja näytteiden välillä. Kuitenkin käsitte-30 lemätön lääkeaine osoitti alhaisinta piikin korkeutta, mikä viittaa suurimpaan amorfiseen pitoisuuteen. Kosteusabsorptiolle mitattiin ominainen pinta-ala ja energia muutettaessa RH 0 %:sta 80 %:iin: 9 105074 ala m2/g δΗ J/m2

Mikronoitu, käsittelemätön 6,55 1,21 näyte 1 6,17 0,95 2 5,30 0,99 5 3 5,69 0,94 4 5,38 1,00

Erot ovat pieniä, mutta osoittavat fysikaalisen muutoksen tapahtuvan käsittelyn aikana, ja käsitellyt näytteet ovat stabiilimmassa tilassa verrattuna käsittelemät-10 tömään näytteeseen. Kokonaistulokset rohkaisevat käyttämään suspensiosta-bilointia lyhyttä käsittelyä käyttäen normaalissa tai hieman korotetussa lämpötilassa.

Lisäkokeet ja selvennykset menetelmään 15

Inhalaatioon on formuloitu budenosidi ja kolme koelääkeainetta suspensiose-koitusmenelmää käyttäen. Kantoaineena käytettiin karkeaa laktoosia tai glukoosia, ja lääkeaine-kantoainesuhteet vaihtelivat välillä 1:200 ja 50:100. Sus-pensioaineena käytettiin n-alkaania sellaisenaan tai seoksena pienien määrien 20 kanssa etanolia tai metanolia. Kaikissa tapauksissa käytettiin lyhyitä sekoitus-aikoja, minkä jälkeen suspensioaine poistettiin kiertohaihduttimella. Budenosi-diformulaatio osoitti erinomaista homogeenisuutta ja stabiilisuutta; hiukkaspa-rametreissa ei havaittu yhtään muutoksia huoneolosuhteissa vuoden aikana.

25 Kolmen koelääkeaineen formulaatiot osoittivat erinomaista homogeenisuutta ja hyväksyttävää stabiilisuutta.

Suspensiomenetelmä on erittäin hyödyllinen menetelmä homogenointiin, vaikka kaikki ainesosat olisivat stabiilissa tilassa. Elleivät ne eivät olisi stabiileja, 30 sekoitusaikaa ja/tai sekoituslämpötilaa on helppo korottaa ja tarkkailla tuloksia fysikaalisilla menetelmillä aikaa vievien stabiilisuuskokeiden sijasta.

« 105074 10

Valmistusmenetelmä voidaan suorittaa täysin suljetussa tilassa ilman vettä Menetelmä on erittäin turvallinen mitä epäpuhtauksiin tulee ja sitä voidaan käyttää suurimittakaavaisessa valmistuksessa. Sekoitusastia voidaan varustaa mekaanisella sekoittimella, ultraäänilähettimellä, kuumennus-ja suodatusväli-5 neillä ja tyhjöhöyrystyksellä niin, että formulaatiota on helppo käyttää menetelmän jälkeen.

Suspensioaineen on oltava kemiallisesti inertti ainesosien suhteen, reilusti haihtuva ja ainesosien on oltava käytännössä suspensioaineeseen liukenemat-10 tornia, muita rajoituksia sillä ei näyttäisi olevan. Useissa tapauksissa n-alkaanit ovat ideaalisia. Pieniä määriä metanolia, etanolia, asetonia jne. voidaan lisätä jauheiden kosteuden parantamiseksi. Jopa absoluuttista etanolia ja halogenoi-tuja hiilivetyjä, kuten CFC 11 ja HFC 227, on käytetty menestyksekkäästi valmistettaessa salbutamolisulfaatti-laktoosimonohydraattiformulaatiota.

15

Jos kuumennuskäsittelyä käytetään, se voidaan suorittaa erikseen lääkeaineelle ja kantoaineelle tai yhteisesti lääkeaineelle, kantoaineelle ja muille mahdollisille osallisille ainesosille. Käsittely on edullista suorittaa sekä lääkeaineelle että kantoaineelle, koska myös kantoaine voi sisältää epästabiilia ainesta ja 20 aiheuttaa formulaatioon muutoksia varastoinnin aikana. Kuten salbutamolilla on esitetty, joidenkin tuntien sekoitus n-heksaanissa 50°C:ssa tuottaa käytännössä stabiilin formulaation.

Claims (14)

105074

1. Menetelmä valmistaa fysikaalisesti stabiili ja homogeeninen jauhevalmiste, jossa on aktiivista ainetta hiukkasmaisessa muodossa ja mahdolllisesti tavan-5 omaisia fysiologisesti hyväksyttäviä lisäaineita kuten kantoainetta, tunnettu siitä, että hiukkaset suspentoidaan suspensioaineeseen, jossa hiukkaset eivät oleellisesti liukene suspensioaineeseen, ja näin saadusta suspensiosta haihdutetaan suspensioaine.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspensio- aine on valittu joukosta alkaanit, alkoholit, ketonit ja niiden seokset.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspensio-aine on valittu joukosta aikaani, suositellusti n-heksaani ja heptaani, alkoholi, 15 suositellusti metanoli tai etanoli, ja halogenoitu hiilivety.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspentoidut hiukkaset deagglomeroidaan ja/tai homogenisoidaan mekaanisesti sekoittaen. 20

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspensio saatetaan äänikäsittelyyn.

6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että suspension annetaan seistä jonkin aikaa ennen haihduttamista, jotta mahdollistettaisiin hiukkasten ja suspensioaineen välinen kontakti.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspension annetaan seistä muutamasta minuutista useisiin päiviin, suositellusti joitakin 30 tunteja.

8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä suoritetaan korotetussa lämpötilassa. 105074

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on välillä noin 40°C ja noin 90°C, suositellusti noin 40°C - noin 70°C ja mieluiten 50°C - 70°C.

10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 - 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aines on orgaaninen yhdiste, jossa on amorfista ainetta.

11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aines on salbutamoli. 10

12. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aines on steroidi.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivi-15 nen aines on budenosidi.

14. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-13 mukaisella menetelmällä saatu tuote. 105074