FI116657B - Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö - Google Patents

Description

! 116657

Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä inhalaatiojauheen hiukkasmaisen kantoaineen käsittelemiseksi, joka parantaa kantoaineen stabiilisuutta ja virtausomi-5 naisuuksia. Lisäksi keksinnön kohteena on kantoaine ja mainittua kantoainetta sisältävä farmaseuttinen valmiste inhalaatiokäyttöä varten.

Mikrometri-millimetrin kokoiset hiukkasmateriaalit, orgaaninen tai epäorgaaninen, eivät ole normaalisti pallomaisia eivätkä pyöreitä vaan melko särmikkäitä tai karit) keapintaisia kiteytymisen tai muiden valmistusmenetelmien jälkeen.

Raaka-aineiden hiukkasominaisuudet vaikuttavat voimakkaasti farmaseuttisen valmisteen lopulliseen laatuun ja siten erittäin tarkkoja vaatimuksia sovelletaan näihin ominaisuuksiin farmaseuttisessa teollisuudessa. Tällaisen materiaalitieteen erityinen 15 tapaus farmaseuttisessa teollisuudessa on formulointi jauheinhalaattoreita varten. Jauheinhalaattorin kokonaissuorituskyky on erittäin riippuvainen jauhekomponent-tien ominaisuuksista, esim. hiukkaskokojakaumasta, kidemorfologiasta, hiukkasten muodosta ja pinnan karkeudesta ja hiukkasten välisistä vetovoimista, mukaan lukien staattiset varaukset. Tärkeä näkökohta, joka täytyy ottaa huomioon käsiteltäessä ja 20 valmistettaessa inhalaatiojauheita, on mikrobisen kontaminaation estäminen.

Lääkkeiden anto keuhkoihin on yleistä astmaatikoilla ja tehdään tavallisesti säännöstellyllä annosinhalaattorilla (MDI; paineistettu aerosoli) tai jauheinhalaattorilla. Riippumatta annostelulaitteesta, kuljetetut hiukkaset eivät voi olla suurempia kuin 5 25 mikrometriä testattuun MMAD:hen nähden (massamediaaninen aerodynaaminen : _ : halkaisija), jotta ne kykenevät kulkeutumaan syvälle keuhkoihin. On odotettavaa, että jauheinhalaattorien käyttö lisääntyy voimakkaasti ja systeeminen uuden lääk-;,; : keen anto, mukaan lukien suuret molekyylit, on ilmeinen käyttökohde jauheformu- laatioteknologiassa.

; ' : 30 ... : Klassiset jauheformulaatiot sisältävät ilmasuihkulla mikronoitua lääkettä ja kanto- .' . ainesokeria, tavallisesti laktoosimonohydraattia. Kantoaineen keskihiukkaskoko on ! useimmin välillä 50 ja 100 mikronia ja hiukkaskokojakauma on laaja muistuttaen

Gaussin käyrää. Maksimikoko on noin 300 mikronia, suurempi koko voi aiheuttaa 2 116657 ärsytystä ylemmissä hengitysteissä. Kaupallisen laktoosin muoto on tyypillisesti pidentynyt kolmio, ns. "tomahawk" Glukoosia voidaan käyttää kantoaineena ja hiukkaset eivät eroa merkittävästi laktoosista hiukkaskokojakauman tai hiukkasmuodon suhteen. Mannitoli, sakkaroosi ja trehaloosi ovat tutkimuksen kohteena kantoaine-5 sokereiksi. Jotkin sokerinvalmistajat tarjoavat luokiteltuja näytteitä testitarkoituksiin ja tällaisia kantoainemateriaaleja on saatavilla keksijöille tehdasvalmistuksen mittakaavassa.

Lääkeainepitoisuus jauheformulaatiossa on tyypillisesti vähemmän kuin 10 paino-%. 10 Lasketaan, että 5 -10 % lääkeainepitoisuudella kantoainehiukkaset päällystetään yhdenmukaisella kerroksella lääkehiukkasia. Suuremmat konsentraatiot voivat aiheuttaa segregaatiota ja hävittää formulaation valuvuusominaisuuksia. Erinomaiset valuvuusominaisuudet ovat äärimmäisen tärkeitä moniannosjauheinhalaattoreille (MDPI), joissa jokainen annos täytyy tarkasti mitata potilaan tekemien toimenpitei-15 den avulla. Kapselitäytteiset kerta-annoslaitteet tai täytettävät rakkulat rakkulapoh-jaisiin laitteisiin voidaan tehdä formulaatioilla, joilla on huonommat valuvuusominaisuudet.

On olemassa muutama päätekijä, jotka säätelevät formulaation esiintymistä käytös-20 sä: * »> » 1. Lääkeaineen ja kantoainehiukkasten välinen vetovoima ; ; Mikroninkokoiset hiukkaset ovat taipuvaisia kiinnittymään voimakkaasti toisiinsa ja ’ : 25 kantoainehiukkasiin. Inhalaation aikana lääkehiukkaset tulisi vapauttaa uudelleen, Γ jotta ne kykenisivät kulkeutumaan syvälle keuhkoihin. Tämä hajoaminen tapahtuu turbulenssin, hierron ja sentrifugaalisten voimien johdosta. Jos kantoainehiukkaset ; : : ovat karkeita ja särmikkäitä, lääkehiukkaset voivat piiloutua korkeaenergisiin kulmiin - : ja koloihin ja ne ovat vastustuskykyisiä hierrolle ja turbulenttiselle virtaukselle. Irto- ' . 30 naisten lääkehiukkasten määrä voidaan helposti mitata kaskadi-impaktorilla, jossa , : kulkeutuneiden lääkehiukkasten hienohiukkasfraktio (FPF %) ja massamediaani- • . aerodynaaminen halkaisija (MMAD) voidaan laskea.

3 116657

Van der Waals-voimat ovat tärkeitä tarttumisen kannalta pienten etäisyyksien ollessa kyseessä. Jos kahdella hiukkasella on suora kontakti suurella kontaktialueella, vetovoima on suuri ja niitä on vaikea erottaa. Jos kantoaineen pinnalla on erittäin pienten hiukkasten primäärikerros, sekundääriset lääkehiukkaset pyrkivät tarttu-5 maan suhteellisen löyhästi kantoaineen pinnalle johtuen vähentyneistä Van der Waals-voimista. Tämä tarkoittaa sitä, että FPF %:a voidaan lisätä, jos erittäin pieniä hiukkasia sekoitetaan formulaatioon, edullisesti ennen lääkehiukkasia. Ideaalisti materiaali on sama, jota käytetään karkeampana kantoaineena. Kirjallisuudessa lisätyn pienen hiukkaskantoaineen hiukkaskoko on ollut lähes sama kuin mikronoidun lää-10 keaineen hiukkaskoko.

Jos minkä tahansa formulaatiokomponentin pintaa modifioidaan, tuotteen esiintyminen muuttuu johtuen muuttuneista hiukkas-hiukkas-vuorovaikutuksista. Tämä viittaa myös hiukkasten keskikokoon ja komponenttien hiukkaskokojakaumaan.

15 2. Hiukkasten fysikaalinen stabiilisuus

Komponenttien tulisi olla fysikaalisesti stabiileja tai niiden termodynaamisesti alhai-simmalla energiatasolla. Jos näin ei ole, komponentti muuttaa fysikaalista tilaansa 20 enemmän tai vähemmän hitaasti, nopeuttaen lämpötilan ja kosteuden lisääntymistä. ; ’ .. Muutos nähdään muuttuneena esiintymisenä ja on yleinen syy tuotteen heikenty- neeseen säilyvyyteen. Lääkkeen painesuihkujauhaminen muodostaa helposti amor-; : fista materiaalia lääkehiukkasten pinnalle. Voimakas kuivasekoitus voi aiheuttaa sa- : man kaikille komponenteille. Amorfisen aineksen muodostuminen on hyvin lääkes- / : 25 pesifinen. Jotkut lääkkeet voivat muuttua täysin amorfiseen tilaan kun taas jotkut : : eivät muutu ollenkaan. Yleisesti uskotaan, että amorfisen aineen pitoisuus mikro- noidussa lääkeaineessa on pääasiassa herkkä inhalaatiojauheiden huonontuneelle •,: : fysikaaliselle stabiliteetille. Kantoaineen tehtävä on jäänyt epäselvemmäksi tässä :ti>: suhteessa.

30 3. Annostarkkuuteen vaikuttavat tekijät 1 Liittyen MDPI:hin laitteen annosmittausmekanismin tarkkuus on ratkaiseva. Useim missa tapauksissa annos mitataan annosaukkoon tai -aukkoihin siirrettäväksi inha- 4 116657 laatioilmavirtaan. Tämä tilavuusmittainen annosmittaus voi toimia varmasti ainoastaan, jos formulaatio osoittaa kunnollisia ja muuttumattomia valuvuusominaisuuksia läpi säilyvyysajan. Jos formulaatio ei ole fysikaalisesti stabiili, muutokset morfologiassa voivat aiheuttaa jauheen agglomeroitumista, josta seuraa heikentyneet valu-5 vuusominaisuudet ja annostarkkuus. Jos on olemassa liian monta mikronikokoluo-kan hiukkasta (enemmän kuin 10 paino-%) formulaatiossa valuvuusominaisuudet voivat alunperin huonontua ja formulaatio on vieläkin herkempi lisähäiriöille esim. jonkin komponentin epästabiilisuudelle. Mitä tulee valuvuusominaisuuksiin, annos-mittausjärjestelmän herkkyys voi vaihdella eri MDPI:n välillä.

10

Ihanteellisesti paras annostarkkuus ja pisin säilyvyysaika saadaan, jos formulaatio on fysikaalisesti stabiili, se suojataan kosteutta vastaan kuivausaineella ja valuvuusominaisuudet pysyvät muuttumattomina todellisissa käyttöolosuhteissa.

15 Keksintö

Huomattiin, että särmikkäät ja karkeat kantoainesokerit voidaan pyöristää ja hioa käsittelemällä kantoainesuspensiota joitakin tunteja suurienergisellä sekoittajalla. Viemällä suspensio lajittelevan suodattimen läpi prosessin aikana, voidaan saada 20 tietty hiukkaskokovalikoima hiottua sokeria. Hiotuista kantoaineista tehty lääkefor- • · mulaatio osoitti parantunutta tehoa ja ominaisuuksia, erityisesti fysikaalisessa stabii- :,,.: lisuudessa, kun käytettiin MDPI:tä.

: : On olemassa joitain tunnettuja menetelmiä modifioida kantoaineiden muotoa. Jul- •. ’ · 25 kaisussa US 6,153,224 lajitellut laktoosihiukkaset jauhettiin kevyesti kuulamyllyssä karheuksien poistamiseksi pienten kiteiden pinnalta, jotka uudelleen liittyvät kanto-aineen korkeaenergisiin paikkoihin. Kun pieni määrä kolmiarvoista ainetta (L-leusiini) :,· · jauhettiin laktoosin kanssa, aineen rakeet kiinnittyivät laktoosiin. Tuloksena tällainen :: modifioitu kantoaine osoitti vähentynyttä adheesiota lääkehiukkasiin ja siitä syystä ; * ’ ; 30 saavutettiin parempi pieni hiukkasfraktio laboratoriokokeissa.

• · .' . Iida et ai. (Chem. Pharm. Bull. 49 (10) 1326 - 1330 (2001) osa 49, nro 10) poistivat [ ! protuberanssit laktoosikantoaineen pinnalta kontrolloidulla liuottamisella. Syntyneet hiukkaset olivat pyöreämpiä ja ilman teräviä reunoja verrattuna käsittelemättömään 5 116657 laktoosiin. Tällaisesta laktoosista tehdyt lääkeseokset osoittivat parantuneita valu-vuusominaisuuksia ja parempaa hienohiukkasfraktiota pakattaessa kapseleihin ja käytettäessä jauheinhalaattorissa.

5 Ei ole kuitenkaan kuvattu menetelmiä koskien kantoaineen hiomista suurienergisellä sekoittajalla tai vastaavalla sekoituslaitteella, joka perustuu voimakkaaseen suspension sekoitukseen.

Patenttihakemuksessa WO 02/00197 AI Staniforth et ai. esittävät menetelmän mik-10 rohienojen komposiittihiukkasten valmistamiseksi. Tämä tehdään edullisesti märkä-jauhamalla komponentit kuulamyllyssä. Mainitaan myös, että suurienergistä nestemäistä homogenoijaa voidaan käyttää tarkoitukseen. Tässä yhteydessä ei mainita suurempien kantoaineiden hiomista.

15 Kantoaineiden mikrokapselointi sumukuivaamalla ja joillakin muilla menetelmillä kantoaineiden päällystämiseksi on selostettu, mutta nämä eivät sisällä hiomista tai kantoaineen pinnan hankausta.

Kantoaineen ja aktiivisen hiukkasen erottamisen parantamiseksi keksintö ehdottaa, 20 että kantoaine hiotaan suspendoituna nestemäiseen väliaineeseen, johon kantoaine | ‘ · * on pääpiirteissään liukenematon, nestemäinen väliaine poistetaan ja kantoaine ote- taan talteen. Näin hiottujen tai tasoitettujen kantoainehiukkasten on havaittu tehok-:,; : kaammin vapauttavan aktiivisia hiukkasia, jotka ovat kiinnittyneet kantoaineeseen.

Myös käsitellyn kantoaineen fysikaalinen stabiilisuus paranee. Käsitellyn, suodatetun V · 25 ja kuivatun kantoaineen valuvuusominaisuudet parantuivat selvästi.

• · i

Edullisesti hionta suoritetaan sekoituslaitteella kuten suurienergisellä sekoittajalla · käyttämällä tehoa, joka on pienempi kuin kantoainehiukkasten murskaamiseksi vaa- ditaan siten välttäen rikkomasta käsiteltäviä hiukkasia. Edullisesti hiottu kantoaine ; ‘‘: 30 on ainakin osittain päällystetty hienorakeisilla hiukkasilla.

» » / . Keksinnön kohteena on myös inhalaatiojauhetta varten tarkoitettu kantoaine, joka ’ J on stabiili ja omaa hyvät valumisominaisuudet, tunnettu siitä, että kantoaine hiotaan 6 116657 suspendoituna nestemäiseen väliaineeseen, johon mainittu kantoaine on pääpiirteissään liukenematon.

Keksinnön lisäominaisuus on valmiste inhalaatiotarkoituksia varten, joka käsittää 5 inhalaatiovalmisteissa käytetyt aktiivisen aineen, kantoaineen ja valinnaiset täyteaineet. Tässä valmisteessa kantoaine hiotaan ainakin osittain suspendoituna nestemäiseen väliaineeseen, johon kantoaine on pääpiirteissään liukenematon. Erityisen edullinen valmiste sisältää hiotun kantoaineen lisäksi myös mikronoidun kantoaineen. Tällaisella valmisteella on jopa vieläkin pidempi säilyvyysaika kuin valmisteelle) la, joka on valmistettu lääkeaineesta ja hiotusta kantoaineesta yksinään.

Koemenetelmien kuvaus

Ensimmäiset kokeet tehtiin käsittelemällä Pharmatose® 325 M laktoosimonohydraa-15 tin (DMV, Hollanti) n-heksaani(Mallinckrodt Baker BV, Hollanti)-suspensiota, keskimääräinen hiukkaskoko on 60 mikronia, joitakin tunteja Ultra-Turrax® -suurienergisellä homogenisoijalla IKÄ T 25 Basic, (20 000 rpm) (IKÄ GMBH & Co KG) dekant-terissa. Koe-erän koko oli joitakin kymmeniä grammoja. Todettiin, että noin 30 % alkuperäisestä laktoosista oli hioutunut mikroninkokoisiksi hiukkasiksi, jotka erotet-20 tiin suodattamalla. Seuraavassa vaiheessa dispergoija varustettiin virtauskammiolla, . ·.. suspensioastialla ja jäähauteella jäähdytetyllä kierrätyslinjalla. Tuote saatiin suodat- ; ’: tamalla käsitelty suspensio 40 mikronin suodattimen läpi, jonka jälkeen kuivattiin : vakuumissa.

: ’.: 25 Koemittakaavan hiontalaite perustuu IKÄ SD 41 Super-Dispax® suurienergiseen : homogenisoijaan (IKÄ GMBH & Co KG), joka on varustettu virtaussäiliöllä syöttösus- pension kierrättämiseksi. On-line-suodatinpakkausta käytettiin erottamaan pienem-|j : mät kuin 40 mikronin hiukkaset jätteenä ja palauttamaan suuremmat hiukkaset vir- taussäiliöön. Suodattimen periaatetta on selitetty enemmän julkaisussa US , ‘ ’'. 30 6,027,656. Suodatinlähde kykenee kierrättämään tai hylkäämään enemmän kuin ....: yhden päähiukkaskoon, jos enemmän kuin kahta suodatintasoa käytetään.

! Järjestelmä on kuvattu skemaattisesti kuvassa 1, joka esittää koemittakaavan hion- talaitteen.

116657 7

Vesijäähdytteinen suspensioastia 2 varustetaan mekaanisella sekoittajalla 1 ja alla oleva Super Dispax® vesijäähdytteinen staattori/roottorikammio 3 on varustettu moottorilla 11. Astiasta 2 saatu suspensio syötetään kammioon 3 (virtauskammio) roottori/staattori-käsittelyyn ja sen jälkeen moottorilla 10 ja kahdella suodattimena 5 varustettuun suodatinlaitteeseen 4, jossa ensimmäinen suodatin on karkea suodatin 5 (huokoskoko 40 pm) ja toinen suodatin on hienompi suodatin (huokoskoko 0,5 pm). Hiottu seulottu tuote saadaan suodattimen ulostulosta 9. Karkea jae 7 ja erittäin hieno jae 8 palautetaan takaisin astiaan 2.

10 Kolmea eri nestettä kokeiltiin laktoosin suspensioaineena: n-heksaani (Mallinckrodt Baker BV, Hollanti), 2-propanoli (Mallinckrodt Baker BV, Hollanti) ja syttymättömien perfluorieettereiden seosta [Galden® (Ausimont, Italia)]. Vaikkakin näiden nesteiden tiheydet erosivat huomattavasti toisistaan (n- heksaani = 0,7 g/cm3; 2-propanoli 0,8 g/cm3, Galden® 1,6 g/cm3), niin sillä ei havaittu olevan eroa hiomistehok-15 kuuteen.

Järjestelmän validointiohjelma suoritettiin käyttäen Pharmatose® 110 M lak-toosimonohydraattia (DMV, Hollanti) ja 2-propanolia suspendoivana nesteenä. Tutkitut parametrit olivat laktoosi:propanoli-suhde, pyöreys (muototekijä), roottorin kier-20 rosluku ja staattori/roottorin etäisyys). Karkea suodatin oli 40 pm ja hieno suodatin • ·· 0,5 pm. Käsittelyaika oli 3 tuntia.

:, i,: Tulokset osoittivat, että ainoastaan roottorin kierrosluvulla oli käytännön merkitystä.

:: Käytännössä 100 g kantoainetta/11 tuottaa hyvän suspension. Roottori/staattori- :: 25 etäisyys tulisi olla vähintään kaksi kertaa suurimpien hiukkasten halkaisija. Muussa :tapauksessa hiukkaset murskautuvat eivätkä hioudu. Tulokset moottorin kierrosluvun vaikutuksesta hiukkaskokoon (10 %, 50 % ja 90 % pienemmillä kooilla) ja - •. · · pyöreyteen on esitetty kuvassa 2.

* » 30 » · % » ♦ »

• I

8 116657

Haluttu hiukkaskoko voidaan saada valitsemalla sopiva roottori/staattori-etäisyys ja/tai sekoittajan kierrosnopeus. Mainittu etäisyys on ainesspesifinen, suuremmille hiukkasille etäisyys 0,5 mm voi olla riittävä, kun taas etäisyyttä voidaan pienentää, jos käsitellään pienempikokoisia hiukkasia. Mitä suurempi kiertonopeus on, sitä pie-5 nempi on muodostuvien hiukkasten keskimääräinen koko. Lopulta käsittelyaika on ratkaiseva.

Kierrosluvun tulisi olla vähintään 60 % maksimikiertonopeudesta (13 000 rpm) ja vähintään 80 %, jos maksimaalista pyöreyttä tavoitellaan. Kuitenkin kun halutaan 10 maksimaalinen hiontatulos, on suositeltavaa ensin käyttää vähintään 80 % kierros-nopeudesta ja tämän jälkeen joitain tunteja 60 % tai vähemmän, jolloin lopullinen hionta suoritetaan hellävaraisesti ja saadaan sileämpi pinta. 110 M laktoosin rutiininomaisen käsittelyn tulos 2-propanolissa (3 h, 80 % RPM) nähdään kuvassa 3.

15 Toinen esimerkki selitetään kun 110 M vedetöntä glukoosia (Kirsch Pharma GmbH, Germany) käsiteltiin Galden® lOO'.ssa (Ausimont, Italia): Ultra Turrax® Basicia, joka oli varustettu virtauskammiolla ja jäähaudejäähdytteisellä kierrätyksellä, käytettiin dispergoijana. Käsittelyaika oli 1,5 tuntia, dispergointinopeus 22 000 RPM ja vedettömän glukoosin määrä oli 150 g. Väliaineena käytettiin 1500 ml Galden® 20 100:aa.

:; Käsittelyn jälkeen suspensio suodatettiin 40 mikronin suodattimen läpi ja pestiin :. ·.: useita kertoja n-heksaanilla jäljelle jääneiden pienten hiukkasten poistamiseksi. Sit- :...: ten suodatettu massa kuivattiin vakuumissa. Kuiva tuote seulottiin 150 mikronin :.‘>i 25 seulan läpi.

Lähtömateriaalin ja lopputuotteen mikroskooppivalokuvat ja hiukkaskokojakauma on :.· : esitetty kuvassa 4.

: ‘ ‘ : 30 Mikrokalorimetristen tutkimusten mukaan käsittelemätön laktoosi sisälsi havaittavia •; · i määriä epästabiilia (amorfista) ainesta. Kun koe uusittiin saman valmistuserän hio- tulla laktoosilla, ei löydetty mitään merkkejä amorfisesta aineesta. On ilmeistä, että • ·» .J amorfinen aines esiintyi laktoosin pinnalla ja se poistui hiomalla. Amorfisen aineen puuttuminen hiottujen kantoainehiukkasten pinnalla on ilmeisimmin syy lopullisten 9 116657 formulaatioiden parantuneeseen stabiilisuuteen. Stabiilisuuden parantuminen oli yllättävän selvää ja indikoi kantoaineen tärkeyttä mikronoidun lääkeaineen ohella formulaation fysikaalisen stabiilisuuden suhteen.

5 Koetulokset hiottua kantoainetta sisältävillä formulaatioilla

Kokeet suoritettiin seuraavasti: formulaatiot valmistettiin märkäsekoitusmenetelmäl-lä, joka on selitetty suomalaisessa patentissa nro 105078 ja joka sisältää aktiivisen lääkeaineen ja käsittelemättömän tai hiotun Pharmatose® 110 M laktoosimonohyd-10 raattikantoaineen. Hiotun kantoaineen keskimääräinen hiukkaskoko oli noin 60 mikronia ja alle 40 mikronin hiukkasia ei ollut merkittäviä määriä. Formulaatioita varastoitiin yksi viikko 25 °C:ssa/33 %:n RH:ssa ja pakattiin sitten kahteen TAIFUN® MDPI:hen tuotteiden alkuolomuodon testaamiseksi. Kaksi polykarbonaattiputkea täytettiin samalla jauheella ja sijoitettiin välittömästi 45 °C/75 % RH:n rasitusolo-15 suhteisiin yhdeksi kuukaudeksi. Putket ovat kosteutta läpäiseviä ja eivät suojaa for-mulaatiota. Sitten kaksi TAIFUN® MDPI:tä täytettiin formulaatiolla ja testattiin.

Kokeet tehtiin käyttämällä Andersen kaskadi-impaktoria vakioympäristöolosuhteissa 25 °C/60 % RH:ssa. Pääparametri oli hienohiukkasjae, joka on pienempien kuin 5,8 20 pm:n lääkehiukkasten osuus koko annetusta annoksesta. Jokainen tulos on kahden • ‘ · · kokeen keskiarvo. Formulaatioiden annosvahvuudet olivat: salbutamoli 50 pg/annos, formoteroli 12 pg/annos ja budesonidi 100 pg/annos. Tulokset nähdään kuvassa 5 :; esitetyissä pylväissä ja selitetään alempana.

• · * · 25 1. Salbutamoli-formulaatiot * · • ·

Kun käsittelemätöntä laktoosia käytettiin, alkuperäinen FPF % on melko hyvä (yli i.i : 45 %) mutta huomattava vähentyminen alle 35 %:iin tapahtuu varastoinnin aikana.

:Hiotulle laktoosille alkuperäinen arvo on melkein 50 % ja paranee yli 50 %:iin varas- 30 toinnin aikana.

• · • *» 116657 ίο 2. Budesonidi-formulaatiot

Alkuaan käsittelemättömän laktoosin FPF-arvo ei ole hyvä mutta paranee jonkin verran varastoinnin aikana. Hiotun laktoosin käyttäytyminen on hyvin samanlaista 5 mutta FPF-arvot ovat selvästi parempia (keskimäärin 35 vastaan 45 %). On ilmeistä, että lipofiilinen budesonidi sietää rasitusta paremmin kuin hydrofiiiinen salbutamoli, jossa on jotain amorfista ainesta. Myöskään amorfista fraktiota ei havaittu budeso-nidissa mikrokalorimetrisessa tutkimuksessa. Kuitenkin hiotun kantoaineen vaikutus on selkeä.

10 3. Formoteroli Käsittelemättömän laktoosin alkuperäinen arvo on hyväksyttävä mutta putoaa varastoinnin aikana. Hiotun laktoosin tulos on selvästi parempi, vaikka pientä ehtymis-15 tä FPF %:ssa nähdään rasituksen aikana. Parhaat tulokset saatiin, kun pieni määrä mikronoitua kantoainetta (5 paino-% kokonaismäärästä) sekoitettiin formulaatioon. Tällöin FPF % oli erinomainen ja ei muuttunut rasitettaessa.

Yleisesti tiedetään, että formoterolia on vaikea formuloida inhalaatiojauheena; FPF 20 % on alhainen ja fysikaalinen stabiilisuus on kyseenalainen. Tässä työssä havaittiin, • ' · · että formoteroli sisältää prosentteja amorfista ainetta, jota on vaikea uudelleenki- , / teyttää ennalta. Nostamalla lämpötila tunniksi 60 °C:een heksaanisuspensio (kuten ·'. |: kuvattu patentissa FI 105078) suurin osa, mutta ei kaikki epästabiilista aineesta, ', / kiteytyi uudelleen. Tämä havainto voi selittää vaikeudet.

0’ 25

HIONNAN OPTIMOINTI

· Hionnan optimoinnin parametrit laktoosille määritettiin selityksessä aikaisemmin ·’, (, · kuvatulla laitteella. Asiaankuuluvat parametrit olivat roottorin kierrosnopeus, rootto- ; ‘ . 30 rin ja staattorin välinen etäisyys, suspensioväliaineen (etanoli) määrä. Hionta-aika .... j oli 3 tuntia ja laktoosin määrä 400 g. Käytetyt parametrit on lueteltu alla olevassa . taulukossa:

* I I

> · i I

11 116657

HIONNAN OPTIMOINTI

PARAMETRIT

Koe rpm staattori/roottori suspensioväliaineen (maksimi 13000) etäisyys määrä 1. 60 % 0,5 mm 4000 ml 2. 25 % 0,3 mm 6000 ml 3. 60 % 0,5 mm 4000 ml 4. 60 % 0,5 mm 4000 ml 5. 25 % 1,0 mm 2000 ml 6. 90 % 0,3 mm 2000 ml 7. 90 % 0,3 mm 6000 ml 8. 25 % 1,0 mm 6000 ml 9. 25 % 0,3 mm 2000 ml 10. 90 % 1,0 mm 2000 ml 11. 90 % 1,0 mm 6000 ml 5 Hionta-aika: 3 h; Laktoosin määrä: 400 g

Kuvassa 6 esitetyt saadut tulokset paljastavat kierrosnopeuden olevan tärkein tekijä, : kun halutaan korkeita muototekijöitä.

10 Mikronikokoluokan aineksen lisääminen kantoaineeseen on hyvin tunnettu menetel-:, i t: mä lisätä FPF %:a. Julkaisussa EP 663815 tätä menetelmää käytettiin lisäämään FPF

:, ‘ * %:a, kun formulaatiota käytettiin kapseliin perustuvassa laitteessa. Kuitenkin tällai-

« » I

: ( sen formulaation valuvuusominaisuudet ovat liian huonot käytettäväksi moniannos- jauheinhalaattoreissa. Kokeet Taitun MDPI:lla osoittivat, että mikronoidun materiaa- I 1 •,; · 15 Iin lisääminen formulaatioon, joka perustuu kaupallisiin laktoosilaatuihin inhalointia ', , * varten, huonontaa virtausominaisuuksia, mistä on seurauksena pienentynyt annos ja ;' ‘ . huonompi annostarkkuus.

» . Hyväksyttävää annostarkkuutta varten mikronoidun aineen kokonaismäärä ei saisi ' ! 20 ylittää 15 paino-% kokonaispainosta. Hiotut kantoaineet tarjoavat uuden mahdolli suuden hyödyntää mikronoidun kantoaineen lisäämistä sekä FPF %:n että fysikaali- 12 116657 sen stabiilisuuden parantamiseksi. Sen mukaisesti valuvuusominaisuudet pysyvät hyväksyttävinä MDPI:ssä käytettäviksi, koska formulaation testattu annostarkkuus lisätyllä mikroninkokoisella kantoaineella oli erinomainen RSD %-arvolla 7.

5 Menetelmä hyväksyy eri kantoainemateriaalit, esim. glukoosia ja mannitolia testattiin menestyksekkäästi tässä tutkimuksessa. Suspendointinestettä koskien, ainoa edellytys on, että kiinteä aines ei liukene nesteeseen. Jos neste on haihtuvaa (kiehumispiste alle 100 °C), se voidaan helposti kuivata kaupallisissa kuivaajissa. Jos neste on vähemmän haihtuvaa, se voidaan pestä sopivalla haihtuvalla nesteellä 10 suodatuksen aikana. Täydellistä kuivuutta ei vaadita, jos kantoaine käytetään heti märkäsekoitusprosessissa lopullisen formulaation valmistamiseksi, kuten on selitetty suomalaisessa patentissa FI 105 078. On mahdollista jättää tietty osuus hiottuja hiukkasia lopputuotteeseen. Esimerkiksi 20 - 30 pm hiottujen hiukkasten jae voidaan palauttaa takaisin pääfraktioon. Tämä voidaan tehdä valitsemalla sopivat suo-15 dattimet suodatinpakkaukseen niin, että haluttu fraktio palautuu uudelleenkäsitte-lyyn. Jos muita keinoja ei käytetä, pienimmät hiukkaset, riippuen hienosuodat-ti-mesta, ovat läsnä lopputuotteessa ja ovat selvästi sijoittuneet suurempien hiukkasten pinnalle prosessin aikana tai viimeistään kuivauksen aikana. Jos hienoimman suodattimen huokoskoko on 2 mikronia, pienemmät kantoainejäännökset jäävät 20 tuotteeseen ja tarttuvat suurempien kantoainehiukkasten pinnalle kuivauksen aika- '·· na, edullisesti kiertohaihduttimessa. Myös liukoinen komponentti voidaan lisätä sus- :,,.: pensioon mistä syystä tahansa.

On lukuisia tapoja käyttää hiottuja kantoaineita. Kuten edellä on esitetty, hiotun :. ’ - · 25 kantoaineen eri fraktioiden yhdistelmä voidaan saada lopputuotteen valmistusta varten. Pienemmän kokoiset hiukkaset voivat toimia kuulalaakerina suurempien hiukkasten välillä tai ne voivat muodostaa erottavan kerroksen suurempien hiukkas-·,; · ten pinnalle. Tällöin Van der Waalsin voimat heikentyvät ja lääkehiukkasten hajoa- minen on helpompaa. Seurausilmiöitä voidaan helposti tutkia kaskadi-impaktori-30 kokeilla.

I 1 . Hiotut hiukkaset voidaan päällystää sekundäärisellä aineella. Useita menetelmiä t < * ' ! tunnetaan mukaan lukien sumukuivaus mikronoidulla tai solvatoidulla sekundäärisel lä aineella, hellävarainen kuulamyllytys aineella (esim. L-leusiini ja magnesiumstea- 13 116657 raatti) ja kaasudiffuusio tyhjiössä. Kuten on selostettu tällaiset päällysteet voivat suuresti parantaa kantoaineiden valuvuutta ja myös lisätä FPF %:a. Hiotut kantoai-neet ovat erinomaisia substraatteja lisäkehittämisiä varten.

5 Ratkaiseva idea suspensiohiomisessa on, että pintojen voimakas modifikaatio voidaan tehdä ilman amorfisen materiaalin muodostamista. Sitä vastoin pintakerros, jossa mahdollisesti on amorfista ainesta, poistetaan. Neste toimii jäähdytysaineena sallien vain hankauksen ilman kontaktipintojen sulamista tai deformoitumista. Neste myös estää kaiken kokoisten hiukkasten agglomeraation. Jos käytetään myrkyttömiä 10 nesteitä, vältetään toksikologiset vaarat. Erittäin merkittävä piirre on se, että ominaisuuksien jyrkkä paraneminen voidaan tehdä fysikaalisella käsittelyllä ilman uusien kemiallisten komponenttien käyttöä, minkä pitäisi olla todistetusti turvallista ihmisin-halaatiossa ennen lopullisen lääketuotteen rekisteröintiä.

15 Kun käsittely voidaan suorittaa suljetussa järjestelmässä käyttämällä muita kuin vesipohjaisia nesteitä, mikrobinen kontaminaatio voidaan välttää.

Menetelmä on valmis skaalattavissa tuotantokokoon. Käytettyjen dispergointiainei-den valmistaja ilmoittaa, että järjestelmää voidaan laajentaa mihin tahansa mitta-20 kaavaan. Menetelmän periaate on niin yksinkertainen, että laajentamisessa ei nähdä • '·· riskejä. Myös ristivirtaussuodatinta käytetään teollisuudessa jäteveden suodattami- : : sessa.

• · · • » « * » « · # 5 *

I

• i * * t I t t * »

Claims (17)

116657

1. Menetelmä hiukkaskantoaineen käsittelemiseksi inhalaatiojauhetta varten, joka menetelmä parantaa kantoaineen stabiilisuutta ja valuvuusominaisuuksia, tunnettu 5 siitä, että kantoaine hiotaan suspendoituna nestemäiseen väliaineeseen, johon kan-toaine on pääpiirteissään liukenematon, nestemäinen väliaine poistetaan ja kantoaine otetaan talteen, jolloin hionta suoritetaan sekoituslaitteessa käyttäen tehoa, joka on alle sen mitä vaaditaan kantoainehiukkasten murskaamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoittimen kiertonopeutta alennetaan käsittelyn aikana.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kanto-ainesuspensio jäähdytetään ja kierrätetään sekoittimeen. 15

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suspensio kierrätetään suodattimen läpi.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tietty haluttu 20 koko tai koot kierrätetään sekoituslaitteeseen. I ·

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu väliaine on hiilivety, perfluorattu eetteri, fluorattu eetteri, perfluorattu ,: hiilivety, fluorattu hiilivety, metanoli, etanoli tai joku muu alkoholi tai hiilivety. : 25

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua kantoainetta käytetään suodatuksen jälkeen formulointiin kuivaamat- 1. ta. ;. j 30

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ;..: että mainittu kantoaine kuivataan suodatuksen jälkeen ja varastoidaan tulevaa käyt- töä varten. 116657

9. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiottu kantoaine on ainakin osittain päällystetty hiukkasilla, jotka ovat kooltaan pienempiä kuin mainittu kantoaine.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiottu kanto- aine ja pienikokoiset hiukkaset ovat samaa ainesta.

11. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiottava kantoaine on laktoosi tai sen monohydraatti, glukoosi, mannitoli, tre- 10 haloosi, sakkaroosi, jokin muu sokeri, polysakkaridi tai mikä tahansa muu kantoai-neena käytetty yhdiste.

12. Kantoaine inhalaatiojauheelle, joka kantoaine on stabiili ja omaa hyvät valu-vuusominaisuudet, tunnettu siitä, että kantoaine hiotaan suspendoituna nestemäi- 15 seen väliaineeseen, johon mainittu kantoaine on pääpiirteissään liukenematon, se-koittimessa käyttäen tehoa, joka on alle sen, mitä vaaditaan kantoainehiukkasten murskaamiseksi.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen kantoaine, tunnettu siitä, että kantoaine 20 suodatetaan ja käytetään formulointiin kuivaamatta tai kuivattuna ja varastoidaan ; tulevaa käyttöä varten.

< · · : ;14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen kantoaine, tunnettu siitä, että suoda-: tettu kantoaine sisältää enemmän kuin yhtä päähiukkaskokoa hiottua kantoainetta. 25 f

· : 15. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen kantoaine, tunnettu siitä, että hiottava kantoaine on laktoosi tai sen monohydraatti, glukoosi, mannitoli, tre-• J l haloosi, sakkaroosi, jokin muu sokeri, polysakkaridi tai mikä tahansa muu kantoai- :, ,: neena käytetty yhdiste. 30

....: 16. Valmiste inhalaatiotarkoituksiin, käsittäen inhaloitavassa valmisteessa käytetyt .;. aktiivisen aineen, kantoaineen ja valinnaiset täyteaineet, tunnettu siitä, että aina- ,‘; kin osa käytettyä kantoainetta hiotaan suspendoituna nestemäiseen väliaineeseen, 116657 johon kantoaine on pääpiirteissään liukenematon, sekoittimessa käyttäen tehoa, joka on alle sen, mitä vaaditaan kantoainehiukkasten murskaamiseksi.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että kantoaine käsit-5 tää enemmän kuin yhden päähiukkaskoon. » »· * · * · * · • 1 · * ! I I > | * · • f · | • · · * · · • 1 · · • 1 Min • · » • « * » * · 17 1 1 6657