JP2005532279A - 担体粒子を処理するための方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

吸入粉末のための粒子担体を処理して、該担体の安定性および流動特性を改善する方法。担体が実質的に不溶性である液体媒質中にて研磨懸濁し、液体媒質を蒸発し、そして担体を回収する方法。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、吸入粉末のための粒子担体を処理して、該担体の安定性および流動特性を改善する方法に関する。本発明はさらに、担体および該担体を含み吸入を目的とする医薬調製物に関する。

有機物または無機物であるミクロメートル〜ミリメートルサイズの粒子物質は、結晶化または他の製造方法の後では通常、球形でも円形でもなく、むしろギザギザまたは粗面である。

原材料の粒子特性は、医薬品の最終的な品質に強く影響し、それ故医薬品産業ではこれらの特性に非常に厳密な要件が、適用されている。医薬品産業におけるそのような材料科学の特別な場合としては、粉末吸入のための製剤がある。粉末吸入の全体的な性能は、粉末成分の特性、例えば粒子サイズ分布、結晶多形、粒子の形状および表面粗度、ならびに静電気を含む粒子間引力などに強く依存する。吸入粉末の取り扱いおよび加工にて考慮に入れるべき重要な態様は、微生物の混入を防ぐことである。

肺への薬物輸送は、一般にぜんそく患者に行われ、通常、定量噴霧吸入（ＭＤＩ；加圧式エアロゾル）または粉末吸入で行われる。投与器具に関わらず、輸送される粒子は、肺深部に挿入することを可能にするために、試験したＭＭＡＤ（空気動力学的中央粒子径）に関して５マイクロメートル以下でなくてはならない。粉末吸入の使用は非常に増加しており、大きな分子を含む新しい薬物の全身輸送が、粉末製剤化技術の大きな目標となるだろう。

従来の粉末製剤は、蒸気噴流破砕したミクロンサイズの薬物および担体糖、一般にはラクトース一水和物からなる。担体の平均粒子サイズは、ほとんどが５０〜１００ミクロンであり、粒子サイズ分布はガウスの曲線のように広範である。最大サイズは約３００ミクロンであり、これ以上大きな粒子は、気道上部に炎症を引き起こす原因となりうる。市販のラクトースの形状は一般に、「トマホーク」と呼ばれる細長い三角形である。グルコースを担体として用いることが可能であり、その粒子は粒子サイズ分布または粒子形状に関してラクトースと顕著に異ならない。マンニトール、スクロースおよびトレハロースは、担体糖として検討中である。分類した試料は、いくつかの糖製造業者により試験を目的として提供されており、そのような担体材料は産業規模で技術者に利用可能である。

粉末製剤における薬物含有量は、一般的に１０ｗ−％以下である。５〜１０％の薬物濃度である担体粒子は、均一な層の薬物粒子で覆われていると予測される。より高い濃度は、分離の原因となり製剤の流動特性を損するであろう。それぞれの投与が患者が行う操作によって正確に定量されなければならない、複数投与粉末吸入（ＭＤＰＩ）では極めて優れた流動特性は重要である。単位投与装置のカプセル充填またはブリスターに基づく装置のびらん剤の充填では、低い流動特性を有する製剤で実行しうる。

使用する製剤の性能を制御する主な因子がいくつか存在する。

１．薬物と担体粒子との間に働く引力
ミクロンサイズの粒子は、相互におよび担体粒子に非常に強く接着する傾向にある。吸入中に、薬物粒子は、肺深くに到達しうるために再び遊離されるべきである。この崩壊は、乱流、切断および遠心力に起因して起こる。担体粒子がギザギザおよび鋭利な場合、薬物粒子は高エネルギーの隅および孔に隠れ、切断および乱流に対して抵抗する。薬物粒子の遊離の程度は、輸送される薬物粒子の正確な粒子分画率（ＦＰＦ％）および空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が測定できるカスケードインパクタ法で簡易に測定できる。

ファン・デル・ワールス力は、短い距離が関係する場合、接着に関して重要である。２つの粒子が大きな接触領域で直接接着する場合、引力が強く、分離するのは難しい。担体表面上に微小な粒子の第一層が存在すると、第二の薬物粒子は、ファン・デル・ワールス力が減少するために担体表面に比較的緩く接着する傾向にある。このことは、好ましくは薬物粒子となる前に、微小な粒子を製剤に混合すると、ＦＰＦ％を増加しうることを意味する。理想的には、微小粒子の材料は、粗い担体として用いられるものと同じである。文献では、加える小さな粒子担体の粒子サイズは、粉末化した薬物の粒子サイズとほぼ同じとされている。

表面の製剤成分が変更されると、製品の性能は、粒子−粒子間相互作用の変化により変わるだろう。このことは、成分の粒子平均サイズおよび粒子サイズ分布をも参考にする。

２．成分の物理的安定性
成分は、物理的に安定であるか、またはその熱力学的に最低のエネルギーレベルでなければならない。もしそうでなければ、成分は、その物理的状態を遅かれ早かれ変化し、温度および湿度の増加によって変化が加速されるだろう。変化は、性能の変化と見られ、そして一般に産物の品質保持の低下を引き起こす原因となる。薬物の蒸気噴流破砕は、簡易に薬物粒子の表面上に不定形物質を形成する。激しい乾燥混合は、すべての成分を同じにすることができる。不定形物質の製剤化は、高い薬物特異性を有する。他は全く変化しないのに対して、いくつかの薬物は、全体として不定形状態に変形されうる。一般に、粉末化した薬物中の不定形成分は、主に吸入粒子の減少した物理的安定性に対応すると考えられている。担体の役割は、この観点にて多くが不明確のままである。

３．投与量の正確さに影響する因子
ＭＤＰＩに関して、前記装置の投与量測定機構の正確さは明らかである。ほとんどの場合、投与量は、吸入空気流に運搬される投与量スロットまたはスロット群に定量されている。この容積式投与量測定は、製剤化が適切で品質保持の間に変化しない流動特性を示す場合にのみ、正確に行われうる。製剤が物理的に安定でない場合、形態の変化は、粉末の凝塊形成を引き起こし、続いて不完全な流動特性および投与量精度を引き起こし得る。製剤に過度のミクロンサイズの粒子が存在する場合(10ｗ−％以上)、流動特性は最初に減損され、そして製剤は、さらなる異常、例えば、ある成分の不安定性により敏感に反応する。流動特性に関して、投与量測定系の感度は、異なるＭＤＰＩ間で変化しうる。

理想的には、製剤が乾燥剤で湿気から保護され、そして流動特性は実際の使用状況にて変化しない、物理的に安定である場合、最良の投与量精度および最長の品質保持が得られる。

発明

ギザギザまたは粗面の担体糖は、担体懸濁液を高性能分散器で数時間処理することにより丸く磨くことができることを発見した。工程の間に分別ろ過パックに懸濁液を入れることにより、ある粒子サイズ範囲の磨かれた糖を得ることができた。磨かれた担体で作製された薬物製剤は、ＭＤＰＩに用いた場合、特に物理的な安定性にて動作および特性の改善が見られた。

担体の形状を改良するいくつかの既知の方法がある。米国特許番号6,153,224では、分別されたラクトース粒子を、担体の高エネルギー部位上に小さな粒子が再付着されるため、表面上の凹凸を除くためにボールミル中で穏やかに粉砕している。少量の第三の物質（Ｌ−ロイシン）をラクトースと共に破砕した場合、物質の粒子がラクトースに付着した。その結果、そのような改良された担体は、薬物粒子への接着性が減少し、よって研究レベルの試験では良好な小粒子画分が作製された。

Iidaら（Chem. Pharm. Bull. 49(10) 1326-1330(2001) Vol.49, No.10）は、制御された溶出によって、ラクトース担体の表面から隆起部分を取り除いた。生じた粒子を、処理していないラクトースと比較してより丸くし、そして鋭い先端をなくした。そのようなラクトースで作製した薬物混合物は、カプセル内にパックされ粉末吸入に用いられる場合、改善された流動特性およびより精密な粒子画分を示した。

しかし、高エネルギー分散器または懸濁物の激しい混合に基づく対応する混合装置で磨く担体に関する方法は、記載されていない。

Staniforthらの国際特許出願ＷＯ０２／００１９７Ａ１は、ミクロン級の構成粒子を作製するための方法を開示している。これは好ましくは、ボールミル中にて成分を湿潤破砕することによって行われる。また、高エネルギー液体ホモジナイザーを目的のために用いることができることも、記載されている。この点に関して、大きな担体を磨くことは記載されていない。

スプレー乾燥による担体のミクロンカプセル化および担体をコートする他の方法が報告されているが、これらは担体表面の磨きまたは研磨を含まない。

担体および活性な粒子の分離性を改善するために、本発明は、担体を、担体が実質的に不溶性である液体媒質中に研磨懸濁し、液体媒質を除去し、そして担体を回収することを提案する。そのように研磨または滑らかにされた担体粒子は、活性粒子をより効率的に精密に担体に付着することが分かった。処理した担体の物理的安定性もまた、増強される。処理し、ろ過および乾燥した担体の流動特性は、明らかに改善された。

研磨は好ましくは、担体粒子を破砕するために必要であるより低い効果で混合装置、例えば高性能分散器を用いて行われ、よって処理される粒子が破壊されるのを回避している。好ましい研磨された担体は、細かい粒子で少なくとも部分的に覆われている。

本発明はまた、吸入粉末のための安定であり、かつ良好な流動特性を有する担体に関し、担体を、該担体が実質的に不溶性である液体媒体に研磨懸濁することを特徴とする。

本発明はさらに、活性物質、担体および吸入調製物に用いられる任意の賦形剤を含む吸入を目的とした製剤であることを特徴とする。この製剤における担体は、少なくとも部分的に担体が実質的に不溶性である液体媒体中に研磨懸濁される。特に有利な製剤は、研磨された担体に加えて粉末化した担体を含む。そのような調製物は、薬物および磨いた担体から単独で調製された調製物より、良好な延長された品質保持期間を有する。

（試験方法の概要）
第1の実験では、平均粒子サイズ60ミクロンであるPharmatose（登録商標）325Ｍ ラクトース一水和物（DMV、オランダ）のｎ−ヘキサン（Mallinckrodt Baker BV、オランダ）懸濁液を、デカンターにてUltra−Turrax（登録商標）高性能分散器であるIKA T 25 Basic(20.000rpm) (IKA GMBH & Co KG)で数時間処理した。バッチ・サイズは、数十グラムであった。ラクトースの初期量の30％以内が、ろ過して取り除かれうるミクロンサイズの粒子に研磨されたことが分かった。次の工程にて、分散器には流動チャンバー、懸濁容器および氷浴冷却再循環ラインが備わっていた。産物を、処理した懸濁液を40ミクロン・フィルターに通してろ過することにより得、次に真空乾燥した。

試験的規模での研磨設備は、材料懸濁液の循環用流動チャンバーを備えたIKA SD 41 Super-Dispax（登録商標）高性能分散器(IKA GMBH & Co KG)に基づいている。オンライン・フィルター・パックを、ゴミとして40ミクロン未満の粒子を分離し、かつ流動チャンバーへそれより大きな粒子を返すために用いた。フィルターの原理は、米国特許番号6,027,656に詳しく説明されている。フィルター原理は、３つ以上のフィルター水準が用いられる場合、２つ以上の主な範囲の粒子サイズの再循環または貯蔵を可能にする。

このシステムを、試験的規模の研磨装置を示す図1中にて概略的に示した。

水冷された懸濁容器２は、機械的混合器１および下記のモーター１１を備えたSuperDispax（登録商標）水冷固定子／ローター・チャンバー３を装備している。容器２にて得られた懸濁液を、ローター／固定子処理のためにチャンバー３（流動チャンバー）に移し、次にモーター10および２つのフィルター（ここに第一のフィルターは粗いフィルター５（穴サイズ40μｍ）であり、第２のフィルターは細かいフィルター（穴サイズ0．5μｍ）である）を有するフィルター装置４に移す。研磨スクリーンした産物を、フィルター出力９から得た。粗分画７および微細分画８を、容器２に戻した。

３つの異なる液体をラクトース懸濁液として試験した：ｎ−ヘキサン（Mallinckrodt Baker BV、オランダ）、２−プロパノール（Mallinckrodt Baker BV、オランダ）および不燃性ペルフルオロエーテルの混合液[Galden（登録商標）（Ausimont、イタリア）]について試験した。液体の密度が全く異なっていたとしても（n−ヘキサン＝0．7g／cm³、2-プロパノール＝0.8g／cm³、Galden（登録商標）＝1.6g／cm³）、研磨効果の違いは発見されなかった。

システムの検査プログラムを、懸濁液としてPharmatose（登録商標）１１０Ｍ ラクトース一水和物（DMV、オランダ）および２−プロパノールを用いて行った。試験したパラメーターは、ラクトース：２−プロパノール比、丸さ（形状因子）、ローターのRPMおよび固定子／ローターの距離である。粗フィルターは、40μｍであり、細かいフィルターは0．5μｍであった。処理時間は3時間であった。

ローターのRPMのみが実質的な有用性を有するという結果が明らかになった。実際に、lOOｇ担体／１リットルは、良質の懸濁液を生じる。固定子／ローターの距離は、少なくとも最大粒子の直径の２倍でなければならない。そうでなければ、粒子は砕かれ、研磨されない。粒子サイズ（小さいサイズの10％、50％および90％）および丸さに対するRPMの影響に関する結果を、図２に示した。

所望の粒子サイズは、適したローター／固定子間の距離および／または適した混合器の回転速度を選択することにより得ることができる。該距離は物質特異的であり、より大きな粒子のために０．５ｍｍの距離は十分であるが、より小さなサイズの粒子を処理する場合、前記距離は減少され得る。より早い回転速度は、生じる平均粒子サイズがより小さい。最後に、処理時間を決定する。

最大限の丸さが求められる場合、最大回転速度（１３．０００ＲＰＭ）の少なくとも６０％、および少なくとも８０％を使用すべきである。しかし、最大限の研磨も求められる場合、少なくとも８０％の初期ＲＰＭを用い、その後６０％またはそれ以下のＲＰＭを数時間用い、最後の研磨を穏やかに行い、より滑らかな表面にする。２−プロパノール（3h、80％RPM）における110M ラクトースの通常処理の結果を、図３に示す。

他の実施例では、110M 無水グルコース（Kirsch Pharma GmbH、ドイツ）がGalden（登録商標）１１０（Ausimont、イタリア）中にて処理された場合を説明した：流動チャンバーおよび氷浴冷却再循環器を供するUltra Turrax（登録商標）basicを、分散器として用いた。処理時間は１．５時間、分散速度は２２．０００RPMであり、無水グルコース量は150gであった。1500mlのGalden（登録商標）１００を媒体として用いた。

処理後に、懸濁液を40ミクロン・フィルターでろ過し、残った小さな粒子を取り除くためにｎ−ヘキサンで数回洗浄した。その後、ろ過した塊を真空乾燥した。乾燥した産物を、150ミクロンふるいに通してふるいにかけた。
開始物質および最終産物の顕微鏡写真および粒子サイズ分布を、図４に示した。

ミクロ熱量研究によれば、処理していないラクトースは、検出できる量の不安定な(不定形)物質を含んでいた。前記研究を同じ製造バッチの研磨したラクトースで繰り返した場合、不定形物質は発見されなかった。不定形物質がラクトースの表面に存在し、研磨することにより取り除かれたことは明らかである。研磨した担体粒子の表面上に不定形物質がないことは、最終製剤形の安定性の増大により明らかである。安定性の改良は、驚くほど明らかであり、製剤形の物理的安定性に関して粉末化された薬物に加えて担体の重要性を示している。

磨いた担体を含む製剤の試験結果

試験を以下のように行った：製剤をフィンランド特許番号１０５．０７８に記載のような湿潤混合法によって製造し、そして製剤は、活性薬物、および非処理または磨いたPharmatose（登録商標）110M ラクトース一水和物担体を含む。磨いた担体の平均粒子サイズは、約６０ミクロンであり、４０ミクロンより小さい粒子はほとんど存在しない。製剤形を、２５℃／３３％ＲＨで一週間保存し、その後産物の初期性能を試験するために２つのTAIFUN（登録商標）MDPIに包装した。２つのポリカーボネート・チューブを同じ粉末で充填し、すぐに４５℃／７５％ＲＨの環境に１ヶ月間置いた。チューブは湿気透過性であり、製剤を保護しない。その後、２つのTAIFUN（登録商標）MDPIに製剤を充填し、試験した。

試験を、一定の周囲環境２５℃／６０％ＲＨにてアンデルセン・カスケード・インパクタ器を用いて行った。主なパラメーターは、全輸送投与量に対する５．８μｍより小さい薬物粒子の割合である、微細粒子画分である。それぞれの結果は、２つの試験の平均である。製剤の投与量の濃度は：サルブタモール 50μg／投与量、フォルモテロール 12μg／投与量およびブデゾニド100μg／投与量であった。結果を、図５に示したカラムに示し、以下に説明した。

１．サルブタモール製剤

未処理ラクトースを用いた場合、初期ＦＰＦ％はかなり良いが（45％以上)、保存期間中に３５％未満となるかなりの減少が起こる。磨いたラクトースについては、初期値がほぼ５０％であり、保存中に50％以上に改善する。

２．ブデゾニド製剤

未処理のラクトースの初期ＦＰＦ値は良くないが、保存中にいくらか改善する。磨いたラクトースの挙動は非常に類似しているが、ＦＰＦ値は明らかに良い（平均３５に対して４５％)。脂肪親和性のブデゾニドが、その中の親水性サルブタモールといくつかの不定形物質より強いストレスに耐えることは明らかである。さらに、非不定形画分は、ミクロ熱量研究のブデゾニドから検出されなかった。しかし、磨いた担体の影響は明らかである。

３．フォルモテロール製剤

未処理のラクトースの初期値は許容されうるが、保存中に下がる。FPF％にて小さな減少がストレス中に見られても、磨いたラクトースでの結果は明らかにより良い。少量の粉末化した担体（全体の5w−％）を製剤化にて混合した場合に、最良の結果が得られた。現在、ＦＰＦ％は優れており、ストレス時に変化しなかった。

一般に、フォルモテロールは吸入粉末として製剤化することが困難であることが知られている；FPF％が低く、物理的な安定性に問題がある。本研究では、フォルモテロールは、前もって再結晶化することが難しい不定形物質を数％含むことが明らかとなった。ヘキサン懸濁液（特許番号FI 105078に記載のような）の温度を一時間、６０℃まで上げることによって、すべての不定形物質ではないが、ほとんどを再結晶化した。この発見は、困難性を説明しうる。

研磨最適化

ラクトースの磨き最適化パラメーターを、本明細書に上述した装置で測定した。含まれるパラメーターは、ローターの回転速度、ローターと固定子の距離、懸濁媒体の量（エタノール）である。磨き時間は３時間であり、ラクトースの量は400gである。用いたパラメーターを、以下に一覧とする：

得られた結果を図６に示す、ここでは高い形状因子が望まれる場合、回転速度が最も重要な因子であることが明らかとなった。

担体に対するミクロンサイズの物質の増加は、FPF％を増加させる方法として周知である。EP 663815では、この方法は、製剤がカプセルに基づく装置に用いられた場合、FPF％を増大させるために用いられている。しかし、そのような製剤の流動特性は、複合投与量粉末吸入器に用いるためにさらに破壊される。Taifun MDPIでの試験は、吸入のための商業用ラクトース等級に基づく製剤への粉末化された物質の増加が、流動特性を悪化させ、続いて減少した投与量およびより悪化した投与量精度を起こすことを示した。

許容される投与量の正確さに関しては、粉末化された薬物の全量が合計の15w−％を超えてはならない。磨いた担体は、FPF％および物理的安定性を共に増強する粉末化された担体の増加に役立つ新たな機会を供する。よって、付加されたミクロンサイズの担体を有する製剤の試験した投与量の正確さが7のRSD％値にて優れていたため、流動特性がMDPIにて用いられることが可能となった。

異なる担体物質、例えば、グルコースおよびマンニトールを許容する方法は、本研究にて試験に成功した。懸濁する液体に関して、唯一の必須要件は、固形物質が液体に溶解しないことである。液体が揮発性の場合（Bp １００℃以下）、前記物質は容易にドライヤーで乾燥することができる。液体がほとんど揮発性でない場合、前記物質をろ過の間に適切な揮発性の液体で洗浄することができる。フィンランド特許番号105078に概要されるように、担体が最終製剤形の製造のための湿潤混合過程にてすぐに用いられる場合は、完全な乾燥は必要ない。最終産物に磨いた粒子の任意の画分を残すことが可能である。例えば、20〜30μｍの磨いた粒子の画分を、主要な画分に返すことができる。これは、所望の画分が再処理のために返るように、フィルター・パックへ適切なフィルターを選択することにより行い得る。他の方法が用いられない場合、細かいフィルターに応じた最小粒子が最終産物に存在し、そして工程間または最後の乾燥の間に、より大きな粒子の表面に明らかに位置する。最も細かいフィルターの穴サイズが２ミクロンである場合、より小さな担体残渣が産物に残り、乾燥の間、好ましくは回転蒸発乾燥器にて、より大きな担体粒子の表面に付着する。さらに、可溶性の組成物が諸理由のために懸濁液に加えられ得る。

磨いた担体を用いる多数の方法がある。上記に説明したように、磨いた担体の異なる画分の組合せは、最終製剤形の製造にて得ることができる。より小さいサイズの粒子は、より大きな粒子間のボールベアリングとして作用するか、またはより大きな粒子の表面で分離層を形成し得る。その後、ファン・デル・ワールス力が減少し、薬物粒子の分解が促進される。因果関係を、カスケードインパクタ法試験により容易に研究しうる。

磨いた粒子を、第２の物質でコートすることができる。ミクロンサイズまたは溶媒和した第２の物質をスプレー乾燥すること、物質（例えば、Ｌ−ロイシンおよびマグネシウム−ステアリン酸）を穏やかにボールミルすることおよび真空にてガス分散すること含むいくつかの方法が知られている。既報のように、そのようなコーティングは、担体の流動能を非常に改善し、さらにFPF％を増加させ得る。磨いた担体は、さらなる開発のためのすぐれた基質である。

懸濁物磨きにおける重要な考えは、表面の激しい改善を、不定形の物質を作製することなく行うことが可能ということである。反対に、不定形の物質を有する可能性のある表層は、取り除かれる。前記液体は、接触領域を融解または変形することなく、単に研磨し得るだけの冷却液の役割を果たす。前記液体はまた、任意のサイズの粒子の凝塊形成を防ぐ。無毒な液体が用いられる場合、毒物学上の危険性が避けられる。非常に重要な特徴としては、最終的な医薬品の登録前にヒトの吸入にとって安全であると証明されるべき新規の化学的組成物を用いることなく、特性の大幅な増強を物理的処理にて行い得ることである。

水を基礎とするの液体以外を用いて、閉鎖系で処理を行うことが可能であるので、微生物の汚染が回避されうる。

本発明の方法は、製造規模にまで拡大することができる。用いた分散器の製造メーカーが、システムを任意の規模に拡大しうることを報告している。前記方法の原理は非常に単純であるため、規模の拡大において危険性は認められない。さらに、クロス・フロー・フィルターは、廃水をろ過する際に工業的に利用されている。

（原文に記載なし）

Claims (19)

1. 吸入粉末のための粒子担体を処理して、該担体の安定性および流動特性を改善する方法であって、担体が実質的に不溶性である液体媒質中にて研磨懸濁し、液体媒質を除去し、そして得られた担体を回収することを特徴とする方法。
2. 前記担体を、担体粒子が粉砕されるに必要とされるよりも低い効果で混合装置を用いて研磨することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 混合装置の回転速度を、処理中に低下させることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
4. 担体懸濁液を冷却し、ミキサーに再循環させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 前記懸濁液を、フィルターに通して再循環させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 特定の所望サイズの範囲または範囲群を、混合装置に再循環させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. 該媒質が炭化水素、過フッ素化エーテル、フッ素化エーテル、過フッ素化炭化水素、フッ素化炭化水素、メタノール、エタノールまたはその他のアルコールあるいは炭化水素であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. ろ過後の担体を、乾燥させずに製剤化に用いることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 担体をろ過後に乾燥し、次に用いるために保存することを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 研磨した担体が、該担体より小さなサイズの粒子で少なくとも一部が覆われていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 研磨した担体および小さなサイズの粒子は同じ物質であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 研磨する担体がラクトースまたはその一水和物、グルコース、マンニトール、トレハロース、スクロース、その他の糖、多糖類または担体として用いられる他の化合物であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 安定であり、かつ良好な流動特性を有する吸入粉末のための担体であって、該担体が実質的に不溶性である液体媒質に研磨懸濁されていることを特徴とする担体。
14. 混合装置を用いて研磨される、請求項１３に記載の担体。
15. ろ過され、乾燥させずに、または乾燥させて製剤化に用いられ、そしてさらなる使用のために保存されている、請求項１３または１４に記載の担体。
16. ろ過された担体が、２以上の主な範囲の研磨担体の粒子サイズを含む、請求項１３〜１５のいずれかに記載の担体。
17. 研磨される担体が、ラクトースまたはその一水和物、グルコース、マンニトール、トレハロース、スクロース、その他の糖、多糖類またはその他の担体として用いられる化合物である、請求項１〜１６のいずれかに記載の担体。
18. 活性物質、担体および吸入調製物に用いられる任意の賦形剤を含む吸入のための調製物であって、用いる担体の少なくとも一部が担体が実質的に不溶性である液体媒質に研磨懸濁されている調製物。
19. 担体が２以上の主な範囲の粒子サイズを含む、請求項１８に記載の調製物。
    
    
    
    
    
    
    
    

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