KR101927960B1 - 글리코피롤레이트를 포함하는 제형, 방법 및 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 소정의 습도에 노출시키는 컨디셔닝 단계를 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트에 대해 수행하는, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 폐 투여용 약학적 조성물의 제조 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 상기한 방법에 의해 제조된 조성물을 개시한다.

Description

글리코피롤레이트를 포함하는 제형, 방법 및 장치 {FORMULATION COMPRISING GLYCOPYRROLATE, METHOD AND APPARATUS}
본 발명은 항무스카린제 (antimuscarinic agent) 글리코피롤레이트를 포함하는 흡입가능한 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 시간 경과에 따라 우수한 물리적 안정성과 에어로졸 성능을 나타내는 건조 분말 조성물 및 글리코피롤레이트의 흡입가능한 건조 분말 제형의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
글리코피롤레이트는 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식, 낭포성 섬유증 (CF) 및 관련 기도 질환과 같은 병태를 치료하는데 유용한 항무스카린제이다. 또한, 글리코피롤레이트는, 환자, 특히 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식, 낭포성 섬유증 (CF) 및 관련 기도 질환과 같은 병태를 앓고 있는 환자에게 흡입 투여시, 심박수 강하제로도 유용하다. 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여하기 위해 글리코피롤레이트 제형을 건조 분말 제형의 형태로 제공하는 것은 공지되어 있다. 흔히, 글리코피로늄 브로마이드와 같은 글리코피롤레이트 염이 사용된다.
글리코피롤레이트는 상업적으로 구입하거나 또는 미국 특허 제 2956062호에 개시된 방법을 이용해 제조할 수 있다. 물리적으로 가장 안정한 형태는 입자가 결정질일 때이며, 그 표면에 일부 비정질 영역을 함유하고 있다.
글리코피롤레이트는 특히 통상적인 미분화 (micronisation) 공정 직후에 안정성과 관련된 심각한 문제가 있는 것으로 확인된 바 있다.
글리코피롤레이트의 미분화는 상대적으로 큰 소스 분말을 다중 고속 또는 고 에너지 충돌을 수반하는 시스템으로 밀링하는 과정을 수반한다. 전형적으로, 비-미분화된 글리코피롤레이트의 소스 분말은 10 ㎛ 보다 실질적으로 큰 입자 크기로 존재할 것이며, 전형적인 분포도는 D10 > 10 ㎛, D50 > 90, D90 > 250 ㎛와 같다. 미분화 과정의 일차 목표는 초기 입자의 크기를 호흡기까지 전달되기에 충분히 작은 크기로 줄이는 것이다. 예를 들어, 적절한 크기란, 중량 또는 부피로 측정하였을 때 입자의 대부분이 흡입가능한 범위 0.1 ㎛ - 10 ㎛, 바람직하게는 0.1 ㎛ - 6 ㎛ 또는 더 바람직하게는 0.5 ㎛ - 5 ㎛에 해당되는 경우일 수 있는 것으로 알려져 있다.
고속 또는 고 에너지 미분화시 발생되는 다중 충돌이 입자를 적절한 크기로 분쇄하는데 필요한 밀링 작용을 제공해준다. 또한, 입자가 제트 밀링 (jet milling)에서와 같이 서로 충돌하거나 또는 볼 밀링에서와 같이 밀링 매질 (milling medium)과 충돌하거나, 또는 나이프 밀링 (knife milling)에서와 같이 밀링 장치와 충돌할 경우, 이들 밀링 작용이 특히 입자의 표면 상에 비-결정질 물질의 생성을 유도할 수 있다는 사실도 잘 알려져 있다. 이러한 비-결정질 물질은 비정질 물질일 수 있다.
글리코피롤레이트 물질 중에 비-결정질 또는 비정질 영역의 존재는 상당한 물리적 불안정성을 야기할 수 있다.
국제 특허 출원 WO2001076575는, 투여시 글리코피롤레이트가 12시간 이상 약리학적 효과를 발휘하는, 조절 방출형 제형 형태의 글리코피롤레이트를 포함하는 폐 전달용 약학적 조성물을 개시하고 있다.
미국 특허 공개번호 제 2014/0080890호는 심박수 강하제로서 이용하기 위한, 특히, 비-제한적으로, 만성 폐색성 폐 질환과 같은 호흡 병태를 앓고 있는 환자에 사용하기 위한 글리코피롤레이트를 개시하고 있다. 이 문헌은 비정질 물질의 생성을 줄이기 위해 증가된 상대 습도 (RH) 하에서 미분화 수행을 언급하고 있다.
국제 특허 출원 WO2005105043호는 경시적으로 개선된 안정성을 나타내는 건조 분말 조성물과 이의 제조 방법을 개시하고 있다.
국제 특허 출원 WO2008000482호는 양호한 안정성을 가진 글리코피로늄 염의 흡입용 건조 분말 제형의 제조 방법을 개시하고 있다. 그 방법은, (a) 글리코피로늄 염을 항-부착제와 함께 미분화하는 단계 및 (b) 담체 입자를 혼합하여 건조 분말 제형을 제조하는 단계를 포함한다.
국제 특허 출원 WO2008000482호는 저장 중에 약물 물질의 응집 및/또는 뭉쳐지는 경향을 줄이는 방법을 개시하고 있다. 그 방법은 약물 물질을 미분화하여 평균 입자 크기를 약 10 ㎛ 미만으로 만드는 단계 및 미분화된 약물 물질을 40℃ 내지 120℃의 상승된 온도에서 적어도 6시간 동안 건조 환경에 노출시키는 단계를 포함한다.
습한 공기 또는 기타 기체를 이용한 미분화가 비정질 물질의 형성을 줄이는데 도움이 될 수 있다는 것도 제시된 바 있다. WO1999054048 및 WO2000032165는, 결정질 입자, 특히 흡입 투여용으로 의도된 약제 분말을 증가된 습한 조건 하에 밀링하면 비정질 물질의 형성을 줄일 수 있다고 개시하고 있다. WO2000032313은, 비정질 물질의 형성을 줄이기 위해, 고도의 결정질 물질, 예를 들어 트리암시놀론 아세토니드를 헬륨 또는 헬륨과 기타 기체의 혼합 기체를 이용해 저하된 온도에서 밀링하는 것을 개시하고 있다.
본 발명은, 비-미분화된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 상대 습도 20% 미만의 습도를 가진 기체로 공동-제트 밀링 (co-jet milling)하여 미분화된 컴포지트 입자 (micronized composite particle)를 제조하는 단계를 포함하며, 이후 5℃ 내지 88℃의 온도에서 적어도 60분 동안 미분화된 컴포지트 입자를 소정의 습도 (humidity)에 노출시키는 것을 포함하는 컨디셔닝화 단계를 미분화된 컴포지트 입자에 대해 수행하는, 건조 분말 제형의 제조 방법을 개시한다.
본 발명의 다른 구현예는, 본원에 개시된 방법에 따라 수득되거나 또는 수득가능한 비-미분화된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 공동-제트 밀링된 후 공동-컨디셔닝 처리된 입자를 포함하는, 선택적으로는, 호흡 질환의 치료에 사용하기 위한, 또는 호흡 질환의 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한, 제형을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 비-미분화된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 상대 습도가 20% RH 미만인 건조식 밀링 기체 (desiccated milling gas)로 공동-제트 밀링하여 미분화된 컴포지트 입자를 제조하는 단계를 포함하며, 이후 5℃ 내지 88℃의 온도에서 적어도 60분 동안 미분화된 컴포지트 입자를 소정의 습도에 노출시키는 것을 포함하는 컨디셔닝화 단계를 미분화된 컴포지트 입자에 대해 수행하는, 건조 분말 제형의 제조 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 비-미분화된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 상대 습도가 20% RH 미만인 건식 밀링 기체 (desiccated milling gas)로 공동-제트 밀링하여 미분화된 컴포지트 입자를 제조하는 단계를 포함하며, 이후 5℃ 내지 88℃의 온도에서 적어도 90분 동안 미분화된 컴포지트 입자를 소정의 습도에 노출시키는 것을 포함하는 컨디셔닝화 단계를 미분화된 컴포지트 입자에 대해 수행하는, 건조 분말 제형의 제조 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 컨디셔닝이 밀링 종료 후 30분 이내, 25분 이내, 20분 이내, 15분 이내, 바람직하게는 10분 이내, 더 바람직하게는 5분 이내에 개시되고, 가장 바람직하게는, 컨디셔닝이 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 공동-제트 밀링 종료 직후에 개시되는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 말번 입도분석기 (Malvern Mastersizer) 또는 유사한 레이저 회절 장치로 적절하게 측정하였을 때, 공동-제트 밀링 직후 및 컨디셔닝 처리 직후에, 컨디셔닝 처리된 공동-제트 밀링된 제형에서 10 ㎛ 보다 큰 비율이 20 중량% 또는 부피% 미만이고, 바람직하게는 10 ㎛ 보다 큰 비율이 15 중량% 또는 부피% 미만이고, 더 바람직하게는 10 ㎛ 보다 큰 비율이 10 중량% 또는 부피% 미만이고, 또는 더 바람직하게는 10 ㎛ 보다 큰 비율이 5 중량% 또는 부피% 미만인, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 공동-제트 밀링된 조합물의 중량에 대해, 마그네슘 스테아레이트를 1 - 25 % (w/w), 더 바람직하게는 2 - 20 % (w/w), 더 바람직하게는 3 - 15 % (w/w), 더 바람직하게는 4 - 10 % (w/w), 가장 바람직하게는 5 - 7.5 % (w/w)의 함량으로 글리코피롤레이트와 함께 공동-제트 밀링하는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 컨디셔닝 습도가 10% - 95% RH, 바람직하게는 30 - 90% RH, 45 - 90% RH 또는 50 - 88% RH 또는 더 바람직하게는 60 - 87% RH인, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 컨디셔닝 과정이, 미분화된 컴포지트 입자를 10% - 95% RH, 바람직하게는 30 - 90% RH, 45 - 90% RH 또는 50 - 88% RH 또는 더 바람직하게는 60 - 87% 범위의 RH를 가진 통기성 분위기 (ventilating atmosphere)에, 바람직하게는 공기 하에 두는 단계를 추가로 포함하는, 방법을 개시한다. 통기성 분위기는 미분화 컴포지트 입자 전체로 100 cm3/s 미만, 10 cm3/s/s 미만, 5 cm3/s 미만, 2 cm3/s 미만, 1 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.8 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.6 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.4 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.2 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.1 cm3/s 미만, 더 바람직하게는 약 0.001 cm3/s의 속도로 흐른다. 통기성 분위기 : 처리되는 벌크 분말 (poured bulk powder)의 부피비는 1:1 보다 높으며, 바람직하게는 10:1 보다 높으며, 바람직하게는 100:1 보다 높으며, 바람직하게는 1,000:1 보다 높으며, 바람직하게는 10,000:1 보다 높으며, 바람직하게는 100,000:1 보다 높으며, 바람직하게는 1,000,000:1 보다 높으며, 더 바람직하게는 10,000,000:1 보다 높다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 컨디셔닝 단계가 적어도 30분간, 바람직하게는 적어도 60분간, 바람직하게는 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 18시간, 바람직하게는 적어도 24시간, 바람직하게는 적어도 36시간 또는 더 바람직하게는 적어도 48시간 동안 수행되는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 컨디셔닝 단계가 미분화된 컴포지트 입자를 10℃ 내지 50℃의 온도에, 더 바람직하게는 24℃ 내지 50℃에 노출시키는 과정을 포함하는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 미분화된 컴포지트 입자를 표면 상에 분배함으로써 컨디셔닝 단계가 수행되는, 선택적으로는 컨디셔닝 단계가 트레이 (tray) 상에서 수행되는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 컨디셔닝 단계가 공동-제트 밀링 후 비정질 글리코피롤레이트를 DVS (Dynamic Vapour Sorption)로 측정시 재-결정화하기에 충분한 시간 동안 소정의 습도에 미분화된 컴포지트 입자를 노출시키는 과정을 포함하는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 컨디셔닝 단계가 분말 교반 (powder agitation)을 포함하며, 선택적으로는, 교반이 간헐적인 분말 교반이며, 분말 교반이 밀링 종료 후 30분 이내에, 25분 이내, 20분 이내, 15분 이내, 바람직하게는 10분 이내, 더 바람직하게는 5분 이내, 가장 바람직하게는 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 밀링 완료 직후에 이루어지는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 밀링 기체가 바람직하게는 15% RH 미만, 바람직하게는 10% RH 미만, 바람직하게는 5% RH 미만, 더 바람직하게는 2.5% RH 미만의 습도를 가지는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 밀링 기체가 공기, 질소, 헬륨 또는 이들의 혼합물인, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 공동-제트 밀링이 0.1 내지 50 g/min, 바람직하게는 0.5 내지 40 g/min, 바람직하게는 1 내지 30 g/min, 바람직하게는 1.5 내지 25 g/min, 바람직하게는 0.1 내지 20 g/min, 바람직하게는 0.5 내지 15 g/min, 바람직하게는 1 내지 10 g/min, 바람직하게는 1.5 내지 5 g/min의 평균 분말 투입 속도로 수행되는, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 제형이 β-2-아드레날린수용체 작용제 (beta-2 adrenoceptor agonist)를 더 포함하며, 바람직하게는 β-2-아드레날린수용체 작용제가 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 바람직하게는, 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 더 바람직하게는 β-2-아드레날린수용체 작용제가 (R)-5-[2-(5,6-다이에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 말리에이트인, 방법을 개시한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 호흡 병태를 치료하는데 사용하기 위한 전술한 구현예들에 따른 제형을 개시한다.
도 1은 밀폐된 조건에서 보관한 비-미분화된 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, D10 = 11.3 ㎛, D50 = 98.0 ㎛, D90 = 281 ㎛. 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율은 4.68%이다.
도 2는 갓 제트 밀링한 글리코피롤레이트 단독에 대한 입자 크기 분포를 나타낸 것으로, 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율은 85.75%이다.
도 3은, 분말의 컴팩트 힙 (compact heap)로서 방출 (tipped out)하여 트레이 상에 분말 힙을 1시간 동안 75% RH에서 40℃ 노출시켜 컨디셔닝 환경이 분말 힙의 내부 입자에 도달하지 않게 한 경우의, 마그네슘 스테아레이트 없이 제트 밀링한 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다. 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율은 1.44%이다.
도 4는 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링한 제형 1의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다; t = 0시간.
도 5는 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링하고, 25℃, 60% RH에서 49시간 컨디셔닝 처리한 다음, 미분화 처리 후 72시간째에 분석한 제형 1의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 6은 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링하고, 25℃, 60% RH에서 52시간 컨디셔닝 처리한 다음, 미분화 처리 후 72시간째에 분석한 제형 1의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율 62.22%.
도 7은 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링하고, 25℃, 60% RH에서 71시간 컨디셔닝 처리한 다음, 미분화 처리 후 72시간째에 분석한 제형 1의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율 63.69%.
도 8은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링한 제형 2의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, t = 0시간.
도 9는 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 25℃, 60% RH에서 49시간 컨디셔닝 처리한 다음, 공동-미분화 처리 후 72시간째에 분석한 제형 2의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 10은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 25℃, 60% RH에서 52시간 컨디셔닝 처리한 다음, 미분화 처리 후 72시간째에 분석한 제형 2의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율 88.66%.
도 11은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 25℃, 60% RH에서 71시간 컨디셔닝 처리한 다음, 공동-미분화 처리 후 72시간째에 분석한 제형 2의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율 89.54%.
도 12는 5분에서 71시간 동안의 컨디셔닝 처리에 따른 제형 1 및 제형 2의 D90 값을 비교 도시한 것으로, 모든 샘플은 72시간째에 분석하였다.
도 13은 5분에서 71시간 동안의 컨디셔닝 처리에 따른 제형 1 및 제형 2의 D50 값을 비교 도시한 것으로, 모든 샘플은 72시간째에 분석하였다.
도 14는 5분에서 72시간 동안 컨디셔닝 처리한 제형 1 및 제형 2의 D50 값을 비교하여 나타낸 것으로, x 축은 45분부터 71시간을 표시하고, 모든 샘플을 72시간째에 분석하였다.
도 15는 5분에서 71시간 동안 컨디셔닝 처리한 제형 1 및 제형 2의 D10 값을 비교 도시한 것으로, 모든 샘플은 72시간째에 분석하였다.
도 16은 5분에서 71시간 동안 컨디셔닝 처리한 제형 1 및 제형 2의 D10 값을 비교 도시한 것으로, x 축은 45분에서 72시간이고, 모든 샘플은 72시간째에 분석하였다.
도 17은 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링한 제형 3의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, t = 0시간.
도 18은 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링하고, 50℃, 50% RH에서 49시간 컨디셔닝 처리한 다음, 미분화 처리 후 49시간째에 분석한 제형 3의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 19는 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링한 제형 4의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, t = 0시간.
도 20은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 50℃, 50% RH에서 49시간 컨디셔닝 처리한 다음, 공동-미분화 처리 후 49시간째에 분석한 제형 4의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 21은 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링한 제형 5의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 22는 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링하고, 6℃, 86% RH에서 49시간 컨디셔닝 처리한 다음, 미분화 처리 후 49시간째에 분석한 제형 5의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 23은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링한 제형 6의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다, t = 0시간.
도 24는 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 6℃, 86% RH에서 49시간 컨디셔닝 처리한 다음, 공동-미분화 처리 후 49시간째에 분석한 제형 6의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 25는 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 24℃, 45% RH에서 트레이 상에서 72시간 컨디셔닝 처리한 다음, 공동-미분화 처리 후 72시간째에 분석한 제형 7의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 26은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 24℃, 45% RH에서 개방된 유리 바이얼 안에서 144시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음, 공동-미분화 처리 후 144시간째에 분석한 제형 8의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
도 27은 제트 밀링한 직후 분석을 개시한 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링한 제형 1의 DVS 트레이스 (DVS trace)를 나타낸 것이다. 복수의 피크 존재는 비정질 물질의 존재를 표시하는 믿을 수 있는 지표이다.
도 28은 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링하고, 25℃ 및 60% RH에서 49시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음 제트 밀링 후 49시간째에 분석을 개시한, 제형 1의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다. 복수의 피크 부재는 비정질 물질의 부재를 의미하는 믿을 수 있는 지표이다.
도 29는 제트 밀링한 직후 분석을 개시한 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링한 제형 2의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 30은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 25℃ 및 60% RH에서 49시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음 공동-제트 밀링 후 49시간째에 분석을 개시한, 제형 2의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 31은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 50℃ 및 50% RH에서 49시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음 공동-제트 밀링 후 49시간째에 분석을 개시한, 제형 4의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 32는 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링하고, 60℃ 및 86% RH에서 49시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음 제트 밀링 후 49시간째에 분석을 개시한, 제형 5의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 33은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 6℃ 및 86% RH에서 49시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음 공동-제트 밀링 후 49시간째에 분석을 개시한, 제형 6의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 34는 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 24℃ ± 3℃ 및 45% RH ± 5% RH에서 72시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음 공동-제트 밀링 후 72시간째에 분석을 개시한, 제형 7의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 35는 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 공동-제트 밀링 직후에 분석을 개시한 제형 8의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 36은 24℃ ± 3℃ 및 45% RH ± 5% RH에서 144시간 동안 컨디셔닝 처리한 다음 공동-미분화 후 144시간째에 분석을 개시한, 제형 8의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다. 복수의 피크 부재는 비정질 물질의 부재를 의미하는 믿을 수 있는 지표이다.
도 37은 습도 < 20 % RH (2.8-3.5% RH)의 밀링 기체를 이용해 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링한 다음 미분화 직후에 분석한, 제형 13a의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 38은 증가된 습도 (31.6 - 36.2% RH)를 가진 밀링 기체를 이용해 글리코피롤레이트 단독을 제트 밀링한 다음 미분화 직후에 분석한, 제형 13b의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 39는 증가된 습도 (32.4 - 37.1% RH)를 가진 밀링 기체를 이용해 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링한 다음 공동-미분화 직후에 분석한, 제형 13c의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 40은 습도 < 20 % RH (3.4-3.9% RH)의 밀링 기체를 이용해 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링한 다음 공동-미분화 직후에 분석한, 제형 13d의 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 41은 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13a-d의 D90 값들을 비교하여 나타낸 것이다.
도 42는 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13b와 13d의 D90 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 43은 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13c와 13d의 D90 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 44는 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13a-d의 D50 값들을 비교하여 나타낸 것이다.
도 45는 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13b와 13d의 D50 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 46은 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13c와 13d의 D50 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 47은 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13a-d의 D10 값들을 비교하여 나타낸 것이다.
도 48은 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13b와 13d의 D10 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 49는 말번의 건식 분석법을 이용해 분석한 제형 13c와 13d의 D10 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 50은 말번의 습식 분석법을 이용해 분석한 제형 13a-d의 D90 값들을 비교하여 나타낸 것이다. 실험자의 실수로 제형 13a의 10분 샘플이 생략되었다.
도 51은 말번의 습식 분석법을 이용해 분석한 제형 13b와 13d의 D90 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 52는 말번의 습식 분석법을 이용해 분석한 제형 13c와 13d의 D90 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 53은 말번의 습식 분석법을 이용해 분석한 제형 13a-d의 D50 값들을 비교하여 나타낸 것이다. 실험자의 실수로 제형 13a의 10분 샘플이 생략되었다.
도 54는 말번의 습식 분석법을 이용해 분석한 제형 13c와 13d의 D50 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 55는 말번의 습식 분석법을 이용해 분석한 제형 13a-d의 D10 값들을 비교하여 나타낸 것이다. 실험자의 실수로 제형 13a의 10분 샘플이 생략되었다.
도 56은 말번의 습식 분석법을 이용해 분석한 제형 13c와 13d의 D10 값들을 구체적으로 비교하여 나타낸 것이다.
도 57은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-제트 밀링하고, 공동-제트 밀링 직후에 DVS 분석을 개시한 제형 14a와 14b에 사용된 공동-미분화 물질에 대한 DVS 트레이스를 나타낸 것이다.
도 58은 제형 14a 및 14b에서의 미세 입자 분획 (% FPF(ED) < 5 ㎛을 비교한 것이다. 평균 ± 범위, n=3. FPF는 제조 직후, 24시간 후 및 1주일 후 분석하였다.
도 59는 제형 14a 및 14b에서의 미세 입자 분획 (% FPF(ED) < 3 ㎛을 비교한 것이다. 평균 ± 범위, n=3. FPF는 제조 직후, 24시간 후 및 1주일 후 분석하였다.
본원에서, 본 발명자들은, 공동-제트 밀링된 제형이 10 ㎛ 보다 큰 비율이 20 중량% 또는 부피% 미만인 입자 크기 분포 (PSD)를 가지기 때문에, 글리코피롤레이트를 마그네슘 스테아레이트와 함께 밀링하는 것이, 마그네슘 스테아레이트 없이 글리코피롤레이트만 밀링하는 경우 보다 유용한 입자 크기 분포가 형성된다는 것을 확인하게 되었다. 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 공동-제트 밀링으로, 또한, 적절한 D10, D50 및 D90 값 (D50< 10 ㎛)을 가진 흡입가능한 제형이 제조되며, 마그네슘 스테아레이트와의 공동-제트 밀링은 > 10 ㎛인 비율을 현저하게 감소시킨다. 그 결과, 말번 입도측정기 또는 유사한 레이저 회절 장치에 의해 적절하게 측정하였을 때, 공동-제트 밀링된 제형 거의 대부분이 10 ㎛ 미만인, 컴포지트 제형이 만들어진다. 마그네슘 스테아레이트 존재 하에 활성 물질을 후속적으로 컨디셔닝 처리하면, 활성 입자 크기의 개선된 입자 크기 분포 프로파일을 유지시킬 수 있다.
이론으로 결부하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 마그네슘 스테아레이트가, 물질적으로 불안정한 비정질 표면에서 물질적으로 안정한 결정질 표면으로 바뀌는 과정을 보조하고, 밀링된 글리코피롤레이트 입자 상에 신속하게 컨디셔닝 처리가 수행되게 할 수 있게 하므로, 마그네슘 스테아레이트의 존재가 밀링 과정에서 >10 ㎛인 분획을 줄이는데 일조하고, 또한 컨디셔닝 과정 중에 그 비율을 유지하는데에도 도움이 되는 것으로 생각한다.
(1) 첫째, 마그네슘 스테아레이트는 밀링 챔버로의 보다 일관된 분말의 흐름이 형성되게 함으로써, 보다 일관된 밀링 작용이 이루어지게 한다. 보다 효율적인 밀링 작용은, 밀링 에너지가, 밀링 챔버 안으로 분말이 불규칙적으로 유입되었을 때 볼 수 있는 단속적인 밀링 작용 보다, 입자 전체에 보다 균등하게 작용될 수 있게 한다. 따라서, 입자 크기는 후술한 D10, D50 및 D90 값으로 확인되는 바와 같이, 마그네슘 스테아레이트와 공동-미분화된 제형들의 경우 더 작다. 입자 크기 분포 역시, D10, D50 및 D90 값으로 확인되는 바와 같이, 특히 span 등식으로 계산하였을 경우, 마그네슘 스테아레이트와 공동-미분화된 제형에서 더 좁다:
Figure 112017034159059-pct00001
(2) 두번째로, 글리코피롤레이트 상의 마그네슘 스테아레이트 코팅이 글리코피롤레이트 입자들 간의 물리적인 스페이서 (physical spacer)로서 작용하여, 컨디셔닝 분위기가 글리코피롤레이트 단독 제형에 비해 글리코피롤레이트 분말 베드에 보다 효율적으로 침투될 수 있게 한다. 이러한 높은 침투 효과는 물리적으로 불안정한 비정질 표면에서 물리적으로 안정한 결정질 표면으로 바뀌는 과정에 일조함으로써, 글리코피롤레이트 입자가 서로 접촉될 확률을 최소화한다.
(3) 세번째로, 마그네슘 스테아레이트가 글리코피롤레이트의 비정질 영역들을 덮을 수 있다. 마그네슘 스테아레이트는 미분화 과정에 존재하므로, 비정질 표면을 피복하여 이웃한 입자들의 비정질 표면과 접촉되지 않도록 즉각적으로 최소화할 수 있다. 이는, > 10 ㎛인 분획의 감소로 확인되는 바와 같이, 비정질 표면이 재-결정화 과정 중에 서로 결합하는 경향의 저하로 이어진다. 입자들은 매우 작지만, 컨디셔닝 분위기 (예, 수분 및 온도)는 여전히 컴포지트 글리코피롤레이트 입자의 비-도포된 영역을 통해, 특히 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 간의 정션을 통해 침투하여, 불안정한 비정질 부분의 변환을 촉진하여 물리적으로 안정한 결정질 입자가 형성되게 할 수 있다.
(4) 마지막으로, 건식 (desiccated) 밀링 환경, 특히 습도가 20% RH 미만인 밀링 환경이, 밀링 챔버 및 부속 채집관 (associated collection vessel) 안에서, 미분화된 컴포지트 입자의 물리적으로 불안정한 비정질 글리코피롤레이트 표면을 물리적으로 안정한 결정질 표면으로 바꾸는 과정을 유보 또는 지연시킨다.
활성 물질에서 10 ㎛ 보다 큰 분획의 비율 축소는 API 낭비를 줄여주는데, 그 이유는 그렇지 않다면 > 10 ㎛에 해당되는 분획을 다른 활성 약제 성분 (API) 또는 부형제와 혼합하기 전에 물리적으로 제거해야 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 방법은, 더 이상 인지가능한 > 10 ㎛ 분획은 존재하기 않기 때문에, 훨씬 예측가능한 출발 물질을 제공해준다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 부가되는 안정성은, > 10 ㎛인 분획이 생길 가능성이 거의 없음을 보장해준다. 선택적으로, 이러한 개선된 방법은 담체와 혼합하기 전에 추가적인 가공을 실시할 필요가 없게 하므로, 따라서 제형의 제조 속도를 향상시킨다.
본 발명의 또 다른 잠재적인 이점은, 기존에 사용된 용량 보다 훨씬 적은 용량의 투여가 가능하다는 것이다. 용량의 감소는 글리코피롤레이트의 보다 일관적이고 예측가능한 투여에 의해 가능한 것이며, 예를 들어 기존 제형에서 관찰되는 결과와 비교해 일관적으로 개선된 미세 입자 분획 (FPF(MD) 또는 FPF(ED)) 및 미세 입자 용량 (FPD)에 의한 것이다. 즉, 분배되는 용량은 더 적지만, 원하는 기도 부위에 투여되는 활성 물질의 양은 동일하여, 동일한 치료학적 효과가 달성된다.
밀링
바람직하게는, 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트는, 공동-제트 밀링하기 전에, 예비-혼합되어, 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 변동 계수 % 25% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 15% 미만으로 측정되는, 대략적으로 균질한 블렌드 (blend)로 제조된다.
용어 "공동-미분화된다" 및 "공동-제트 밀링한다"는 본원에서 동의어이다.
마그네슘 스테아레이트와 글리코피롤레이트의 임의의 초기 예비-혼합에 적합한 혼합 장치로는, 저전단 텀블 블렌더 (low shear tumble blender), 예를 들어, Turbula® 분말 블렌더 및 고-전단 믹서, 예를 들어 MiPro® 분말 블렌더 또는 Diosna® 등이 있다.
미분화는 글리코피롤레이트의 입자 크기를 흡입 투여에 적합한 크기로 줄이는 것이다. 이러한 흡입가능한 입자의 직경은, 말번의 입도측정기 또는 유사한 레이저 회절 장치로 적절하게 측정하였을 때, 바람직하게는 10 ㎛ 미만이며, 바람직하게는 0.1 ㎛ 내지 10 ㎛이고, 바람직하게는 0.1 ㎛ 내지 6 ㎛, 또는 더 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 5 ㎛이다. 직경이 약 10 ㎛ 보다 큰 입자는 목구멍의 벽에 충격을 줄 가능성이 있으며, 통상적으로 폐에까지 도달하지 못한다. 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위의 직경을 가진 입자는 일반적으로 호흡 세기관지에 축적될 것이고, 약 0.5 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위의 직경을 가진 더 작은 입자는 폐포에 축적되어 혈류로 흡수될 가능성이 높다.
글리코피롤레이트를 마그네슘 스테아레이트와 공동-제트 밀링하면 미분화된 약물 물질이 밀링 직후에 > 10 ㎛의 응집체/집괴를 형성하는 경향이 현저하게 줄어든다. 마그네슘 스테아레이트 입자는, 공동-제트 밀링시, 글리코피롤레이트 입자 위에 물리적으로 융합되어 강한 미립자 코팅을 형성하며, 이는 글리코피롤레이트 입자들 사이에 미립자간 공간 (inter-particulate space)을 형성한다. 이 공간이 컨디셔닝 단계에서 컨디셔닝 분위기가 글리코피롤레이트 분말내로 쉽게 침투할 수 있게 하는 것으로 보인다. 이러한 코팅의 존재는, 에너지-분산형 X선 스펙트로스코피 (EDX)에 의해 확인될 수 있다. 컴포지트 입자의 존재는, 샘플을 흡입기에서 네스트 제너레이션 임팩터 (NGI)로 90 L/min 속도 (4 kPa 압력 드롭과 등가임)로 분무함으로써 측정할 수 있다. 이중 코팅된 카본 전도성 탭 (double coated carbon conductive tab)이 NGI의 스테이지 5, 6 및 7의 에어 노즐 바로 아래에 장착되어 있어, 더 작은 분말 입자를 포획한다. 이중 코팅된 접착성 탭은 NGI 측정시 탭이 움직이지 않게 하며, 또한 NGI 경로의 전체 기류 특징에 유해하게 작용하지 않을 정도로 충분히 작다. 일단 작동한 후, 분말-코팅된 카본 전도성 탭을 SEM 카본 샘플대 (specimen mount) 또는 유사 부위로 이동시킬 수 있다. 샘플은 SEM과 EDX로 검경하여, 마그네슘 스테아레이트 및 글리코피로늄 브로마이드의 경우라면, 마그네슘과 브롬의 공동-위치를 구체적으로 관찰할 수 있다.
컨디셔닝 단계가 끝나면, 공동-제트 밀링 및 공동-컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트에서, > 10 ㎛인 분획은, 주위 환경에서 보관하였을 경우, 블리스터, 캡슐 또는 흡입기 안에 패킹한 후 적절하게는 6개월 후, 12개월 후, 24개월 후 또는 36개월 후, 적절하게는 15 중량% 또는 부피% 미만, 더 바람직하게는 10 중량% 또는 부피% 미만, 또는 더 바람직하게는 5 중량% 또는 부피% 미만이며, 상기 주위 환경은 20 내지 26℃로 간주되며; 상대 습도는 구체적인 온도와 대상 시스템의 압력에 따라 달라지며, 전형적으로는 50% 내지 60%이다.
컨디셔닝 단계가 완료되면, 공동-제트 밀링 및 공동-컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 span은 적절하게는 150 미만, 더 바람직하게는 120 미만, 또는 더 바람직하게는 100 미만을 유지한다. 바람직하게는, 공동-제트 밀링 및 공동-컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 span은, 담체 입자와 블렌딩되기 이전에는, 150 미만, 더 바람직하게는 120 미만, 더 바람직하게는 100 미만, 또는 더 바람직하게는 50 미만이다.
제트 밀링은 질소, 헬륨 또는 공기와 같은 기체를 약 6 내지 12 bar의 구역 압력 (pressures in the region)으로 공급하는 것을 수반하며, 밀링할 입자는 공급 기체에 비말 동반(entrained in)된다. 제트 밀링 작동은 대기압에 가까운 압력에서 이루어지며, ms (milliseconds)로 측정되는 밀링 시간이 걸린다. 제트 밀링의 최종 배출구 온도는 전형적으로 대략 실온 (바람직하게는 10℃ 내지 35℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 26℃)이다. 밀링 기체는 대략 실온에서 밀 (mill)로 유입되며, 대략 동일한 온도에서 밀에서 배출된다. 그러나, 가공 중에, 기체는 초음속 노즐 (낮은 압력 및 온도)로 배출되어 현저한 온도 변화를 겪게 될 것이며, 이후 제트 밀링 작용으로 방출되는 에너지에 의해 데워지게 된다. 바람직하게는 공동-밀링 온도는 0℃ 보다 높은 온도이다.
선행 기술, 예를 들어 US 8,235,314 B2에 따르면, 크기, 안정성 및 그외 유용한 특성 측면에서 최상인 입자를 제조하기 위해서는 습한 기체 (전형적으로 공기 또는 질소)를 이용해 미분화 가공을 수행하는 것이 유익한 것으로 간주되었다. 선행 기술, 특히 US 8,235,314 B2에서는, 액체 농축물을 생산하지 않고, 미분화 공정 중에 존재하는 수증기의 양을 최대화하는 것이 유익하는 것으로 간주하였다.
이와는 대조적으로, 본 발명자들은 마그네슘 스테아레이트와의 공동-제트 밀링시, 여러가지 밀링 파라미터를 채택하는 것이 특히 바람직하다는 것을 확인하였다. 바람직한 구현예는, 비-미분화된 글리트와 마그네슘 스테아레이트를 건식 밀링 기체로, 특히 낮은 RH의, 바람직하게는 20% 미만, 바람직하게는 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더 바람직하게는 2.5% 미만의 RH를 가진 건식 밀링 기체를 이용해 공동-제트 밀링하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
컨디셔닝 단계는 바람직하게는 임의의 수분-함유 미립자 (moisture-laden particulate)와의 블렌딩 전에, 예를 들어 락토스 첨가 전, 또는 특히 알파-락토스 일수화물 첨가 전에 수행된다. 따라서, 컨디셔닝은 락토스 또는 알파-락토스 일수화물이 없는 상태에서 수행된다. 비-컨디셔닝화되거나 또는 부분 컨디셔닝화된 글리코피롤레이트 입자가 수분-함유 입자와 미리 혼합된다면, 임의의 비정질 글리코피롤레이트는 수분-함유 입자와의 접촉시 결정질 물질로 바뀌게 되고, 서로 융합하여 응집체를 형성할 수 있다. 따라서, 입자의 크기가 커질 것이므로, 에어로졸 성능에는 부정적으로 작용할 것이다. 이는, 수분-함유 입자가 담체로서 락토스, 예를 들어 알파-락토스 일수화물일 경우에는 특히 문제가 되는데, 그 이유는 글리코피롤레이트가 담체에 부착된 상태로 남아있게 되고 이후 기도로 흡입되지 않고 삼켜지게 될 것이기 때문이다.
바람직한 구현예에서, 결정질 글리코피롤레이트는 Hosokawa Alpine® 100 AFG fluid bed opposed jet mill에서 제트 밀링한다. 다른 적절한 제트 밀링 장치로는, 예를 들어, MC 44 IR Chrispro® Jet-Mill (Micromacinazione SA), Hosokawa's Alpine® AS-50, AS-100, AFG 140, AFG200, AFG280 및 AFG400 제트 밀들이 있다.
50 mm 직경의 제트 밀, 예를 들어 Hosakowa AS-50의 경우, 공동-제트 밀링 분말의 공급 속도는, 글리코피롤레이트가 마그네슘 스테아레이트에 의해 최적으로 코팅될 수 있도록 느리게 (바람직하게는 < 20 g/min) 유지되어야 한다. 공급 속도가 20 g/min 보다 빠르면 마그네슘 스테아레이트에 의한 코팅은 여전히 달성되지만, 충분한 에너지가 각 입자에 인가되어 마그네슘 스테아레이트를 이용한 바람직한 코팅의 형성을 보장하기에는 매우 많은 분말이 밀을 통해 통과하기 때문에 차선일 것이다. 공급 속도를 20 g/min 보다 빠르게 적용하면, 후술한 분말 컨디셔닝 인자 (vi)를, 선택적으로는 분말 컨디셔닝 인자 (i) - (viii)와 함께, 적용하여야 한다. 공급 속도는 사용되는 밀의 크기에 따라 결정될 것이다. 따라서, 100 mm 직경의 제트 밀, 예를 들어 Hosakowa AS-100 나선형 제트 밀은 보다 빠른 공급 속도, 전형적으로 < 50 g/min을 구현할 수 있을 것이다. 제트 밀링은 평균 분말 공급 속도 바람직하게는 0.1 내지 50 g/min, 바람직하게는 0.5 내지 40 g/min, 바람직하게는 1 내지 30 g/min, 바람직하게는 1.5 내지 25 g/min, 바람직하게는 0.1 내지 20 g/min, 바람직하게는 0.5 내지 15 g/min, 바람직하게는 1 내지 10 g/min, 바람직하게는 1.5 내지 5 g/min으로 수행할 수 있다.
미분화 공정으로부터 배출되는 공동-미분화된 입자들을 수집하고, 이를 적합한 컨디셔닝 용기로 옮길 수 있으며, 이때 후술한 분말 컨디셔닝 인자 (i) - (viii)가 적용될 수 있다. 이 시스템에서, 바람직하게는, 입자는 모두 본원에 상세히 기술된 바와 같이 충분한 시간 동안, 예를 들어 적어도 10분간 소정의 습도에 노출된다. 바람직하게는, 분말들 모두 이 공정의 처음부터 끝까지 이 용기 안에서 유지된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형은 마그네슘 스테아레이트와의 공동-제트 밀링에 의해 제조되며, 그런 후 후술한 분말 컨디셔닝 단계 (i) - (viii) 중 어느 하나를 수행한다.
바람직한 구현예에서, 공동-제트 밀링 수행 전에, 글리코피롤레이트를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 균질한 블렌드로 제조하고, 이 혼합물을 이후 공동-제트 밀링한 다음 후술한 분말 컨디셔닝 단계 (i) - (viii) 중 임의의 하나를 수행한다.
바람직하게는, 글리코피롤레이트는, 1 내지 25 % (w/w), 더 바람직하게는 2 내지 20 % (w/w), 더 바람직하게는 3 내지 15 % (w/w), 더 바람직하게는 4 내지 10 % (w/w), 가장 바람직하게는 5 내지 7.5 % (w/w)의 마그네슘 스테아레이트와 공동-제트 밀링된다.
필수이거나 유용한 경우, 글리코피롤레이트 및/또는 마그네슘 스테아레이트는 공동-제트 밀링하기 전에 체질을 수행한다.
컨디셔닝
개선된 제형을 만들기 위해, 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를 공동-미분화한 다음, 하기를 포함할 수 있는 다양한 컨디셔닝 조건으로 처리한다:
(i) 상대 습도 (RH)
본 발명은 글리코피롤레이트의 컨디셔닝을 보조하기 위해 습도를 이용한다. 본 발명의 일 구현예에서, 컨디셔닝은 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 20% - 95% RH, 바람직하게는 40 - 90% RH, 45 - 90% RH 또는 50 - 88% RH 또는 더 바람직하게는 60 - 87% 범위의 습도 범위에서 수분에 노출시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 컨디셔닝 습도는 주위 습도 보다 높으며, 바람직하게는 50% RH 보다 높다.
(ii) 온도
본 발명의 일 구현예에서, 컨디셔닝 온도는 바람직하게는 5℃ - 88℃, 더 바람직하게는 10℃ - 50℃, 더 바람직하게는 24℃ - 50℃의 범위이다.
이들 온도에서 RH는 20 - 100%, 바람직하게는 30 - 97%, 더 바람직하게는 40 - 95%, 더 바람직하게는 45 - 95%, 가장 바람직하게는 50 - 90%의 범위일 수 있으며, 적절하게는, 단 컨디셔닝 분위기는 이슬점 온도 (Td) 보다 높게 유지된다. 이슬점은 공기 중의 수증기가 일정한 기압 하에 증발되는 속도와 액체로 응결되는 속도가 동일한 시점의 온도이다. 이슬점 보다 낮은 온도에서, 물은 공기에서 이탈하여 적정 온도의 이용가능한 고체 표면에 응결된다. 미분화된 글리코피롤레이트 상에 응결되는 물은 세심하게 제어되어야 하며, 즉 이 문제가 발생되지 않도록 온도 및 습도에 대한 컨디셔닝 선택 파라미터들을 선택하여야 한다.
컨디셔닝은 주위 환경에 의해 또는 안정성 캐비넷에 의해 또는 과포화된 염 용액에 의해 제공될 수 있으며, 이들 모두 아래에서 예시된다.
(iii) 컨디셔닝 표면
본 발명의 일 구현예에서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 분말은 바람직하게는 트레이 또는 균등물의 표면 위에 배치된다. 가장 넓은 조건 범위는 입자 모두 동등하게 컨디셔닝 분위기에 노출되도록 보장하기 위해 분말을 바람직하게는 교반 (agitating) 또는 회전 (turning)시키는 것을 포함한다. 회전 또는 교반 역시 컨디셔닝 공정 중에 입자가 응집되는 것을 방지하거나 또는 줄이는데 도움이 된다. 트레이 또는 균등물의 표면 상에서 컨디셔닝을 수행하기 위해 보다 역동적인 컨디셔닝 환경이 선택된 경우, 회전 또는 교반의 빈도는 바람직하게는 수분 마다, 바람직하게는 수초 마다 또는 더 바람직하게는 안정적인 물질이 형성될 때까지, 예를 들어 미분화된 글리코피롤레이트의 임의의 비정질 표면이 적절하게는 DVS (dynamic vapour sorption)로 측정시 결정질 상태로 바뀔 때까지 연속적으로 행해져야 할 수도 있다.
컨디셔닝 용기는, 예를 들어 트레이 또는 공동-제트 밀링된 분말을 수용하기에 적합한 표면일 수 있다. 다른 예로, 컨디셔닝 용기는 백 (bag)일 수 있다.
(iv) 처리 기간
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 분말의 컨디셔닝은 바람직하게는 적어도 약 60분간, 적어도 약 65분간, 적어도 약 70분간, 적어도 약 80분간, 적어도 약 85분간, 적어도 약 90분간, 2시간, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 36 또는 적어도 48시간 동안 수행된다. 가장 넓은 범위는 약 10분 이상의 기간을 포함한다. 필수 컨디셔닝 기간은 일반적으로 컨디셔닝 분위기에 의해 제공되는 에너지에 영향을 받는다는 것을 재차 유념한다. 매우 역동적인 컨디셔닝 환경은 컨디셔닝 처리 중인 물질에 변화 개시 시점을 더 앞당길 수 있다.
(v) 컨디셔닝 개시 시기
바람직한 일 구현예에서, 컨디셔닝은 밀링 완료 후 30분 이내에, 글리코피롤레이트 및 항-부착제의 공동-제트 밀링 완료 후 25분 이내에, 20분 이내에, 15분 이내에, 바람직하게는 10분 이내에, 더 바람직하게는 5분 이내에, 더 바람직하게는 2분 이내에 개시된다. 가장 넓은 범위는 글리코피롤레이트와 항-부착제의 공동-제트 밀링 완료 직후 컨디셔닝을 수행하는 것을 포함한다.
(vi) 모든 입자의 수분 노출 보장
컨디셔닝 용기는 바람직하게는 미분화된 컴포지트 입자 전체를 컨디셔닝 분위기로부터 인가되는 수분에 노출시킬 수 있어야 한다. 분말은 교반되거나 또는 교반되지 않을 수 있다. 분말을 교반하지 않을 경우, 바람직하게는 트레이 또는 적절한 넓은 표면 위에 배치하여, 바람직하게는 입자 접촉이 최소화되도록 트레이 상에 얇게 골고루 분포시켜야 한다. 가장 넓은 조건 범위는 적절한 넓은 표면을 포함하는 것이다.
(vii) 유동층
다른 구현예로서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 분말은 공동-제트 밀링된 분말의 유동층을 구축하는 시스템으로 이동될 수 있다. 이 시스템은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 공동-제트 밀링된 분말은 단독으로 유동화하기 어려울 수 있으며, 그래서 유동화 매질, 예를 들어, 금속, 플라스틱, 유기 또는 세라믹 비드가 유익하게는 첨가되며, 전형적으로 직경은 100 ㎛ - 5 mm 범위이다.
이 목적에 맞는 유동층 에어로졸 기법은 Morton et al (J. Aerosol Science, Vol. 26, No.3, p353 및 참조문헌)에 기술된 바와 같은 기법일 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 컨디셔닝은 RAM (Resonance Acoustic Mixer)를 이용해 이루어지며, 선택적으로는, 분말 컨디셔닝은 밀링 완료 후 30분 이내에, 25분 이내에, 20분 이내에, 15분 이내에, 10분 이내에, 더 바람직하게는 5분 이내에, 바람직하게는 2분 이내 개시되며, 광의의 범위에서 컨디셔닝은 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 공동-제트 밀링 완료 직후에 개시된다.
(viii) 통기 (ventilation)
공동-제트 밀링 직후에, 글리코피롤레이트 샘플은 환경으로부터 유래된 수분을 함유한 수많은 비정질 영역을 가지고 있다. 비정질 글리코피롤레이트 영역이 결정질 상태로 바뀔 때, 결정 매트릭스는 결합된 수분을 글리코피롤레이트 입자의 표면 상으로 밀어낸다. 헤드공간 부피 (cm3) : 주입된 벌크 분말 부피 (cm3)의 비율이 1:1 미만인, 허메티컬리 (hermetically) 밀폐된 소형 용기는 비-통기성 환경으로 간주된다. 허메티컬리 밀폐된 용기, 예를 들어, 유리 바이얼에 보관된 글리코피롤레이트 샘플은 수분을 대기로 방출하는데에는 효과적이지 않기 때문에, 입자 표면에 잔류하게 된다. 이런 체류하는 수분이 이웃한 글리코피롤레이트 입자의 비정질 영역과 부정적으로 상호작용하여, 비정질의 결정질로의 부가적인 변환을 촉매할 수 있다. 이는, 입자 상의 비정질 영역이 결정화됨에 따라 단단한 브릿지 (solid bridging)를 형성하고 단단한 브릿지는 응집체를 형성시키기 때문에, 비정질 영역이 비정질에서 결정질로의 바뀌는 중에 글리코피롤레이트 입자들이 서로 접촉된 채 있게 된다면, 특히 문제가 된다.
반면에, 통기되는 컨디셔닝 분위기 (ventilated conditioning atmosphere)는, 글리코피롤레이트의 비정질 영역이 비정질에서 결정질로 바뀐 다음에, 입자 표면으로부터 표면 수분을 영구적으로 제거할 수 있다. 따라서, 유의한 응집을 유발하기에는 수분이 충분하지 않다. 통기는 분말 베드를 포함하는 비유동적인 입자 (stationary particle)들 사이를 불포화 분위기 (unsaturated atmosphere)가 속속들이 흐르는 것이다.
바람직한 일 구현예는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트의 컨디셔닝을 돕기 위해 통기성 분위기를 이용한다. 글리코피롤레이트 분말 베드는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트로부터 표면 수분의 영구적인 제거를 보장하기 위해 통기되는 분위기 하에 배치된다. 통기성 분위기는 불포화 상태이며, 늘 분말 베드로부터 수분을 더 많이 흡수할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이런 수분 흡수 능력은 10% - 95% RH, 바람직하게는 30 - 90% RH, 45 - 90% RH 또는 50 - 88% RH 또는 더 바람직하게는 60 - 87% 범위의 상대 습도를 가진 통기성 분위기에서 확인된다. 가장 넓은 범위는 20% - 95% RH 범위의 상대 습도를 가진 통기성 분위기를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 컨디셔닝 공정은 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 통기성 분위기에 노출시키는 단계를 포함하며, 바람직하게는 상기 분위기는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 입자들 전역으로 흘러 통과한다. 바람직하게는, 통기성 분위기는 공기이며; 바람직하게는, 통기성 분위기는 상대 습도가 10% - 95% RH, 바람직하게는 30 - 90% RH, 45 - 90% RH 또는 바람직하게는 50 - 88% RH 또는 더 바람직하게는 60 - 87% RH 범위인 공기이다.
바람직한 구현예에서, 컨디셔닝 공정은 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 물질을 통기성 분위기에 노출시키는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 통기성 분위기는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 전역으로 100 cm3/s 미만, 10 cm3/s 미만, 5 cm3/s, 2 cm3/s 미만, 1 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.8 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.6 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.4 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.2 cm3/s 미만, 바람직하게는 0.1 cm3/s 미만, 더 바람직하게는 약 0.001 cm3/s 속도로 통과하여 흐른다.
바람직한 구현예에서, 컨디셔닝 공정은 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 통기성 분위기에 노출시키는 단계를 포함하며, 바람직하게는 통기성 분위기는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 전역을 통과하여 흐른다. 통기성 분위기는 필요량 이상이며, 예를 들어 거대 용적 (> 0.5 m3), 예를 들어 분말 제어실에 의해 제공되므로, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트로부터 통기성 분위기로 방출되는 수분은 상대 습도를 5% RH 이상, 바람직하게는 4% RH 이상, 바람직하게는 3% RH 이상, 바람직하게는 2% RH 이상, 바람직하게는 약 1% RH 이상 변동시키지 못한다.
컨디셔닝 공정 중에, 통기성 분기는 부분 또는 완전 보충될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 컨디셔닝 공정은 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 통기성 분위기에 노출시키는 단계를 포함하며, 바람직하게는 통기성 분위기는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 전역을 통과하여 흐른다. 바람직하게는, 통기성 분위기 (cm3) : 처리되는 벌키 분말 (poured bulk powder, cm3)의 부피비는 >1:1이며, 바람직하게는 >10:1, 바람직하게는 >100:1, 바람직하게는 >1,000:1, 바람직하게는 >10,000:1, 바람직하게는 >100,000:1, 바람직하게는 >1,000,000:1, 더 바람직하게는 >10,000,000:1이다.
후술한 실시예에 나타낸 바와 같이, 이들 (i) 내지 (viii) 중 2 이상의 조합은 허용가능한 결과를 도출한다.
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 컨디셔닝 처리하는 바람직한 일 구현예에서, 상기한 분말 컨디셔닝 인자 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii) 및 (viii)는, 모두 가장 넓은 범위의 적절한 조건을 이용하여, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 컨디셔닝하도록 선택된다.
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 컨디셔닝 처리하기 위한 바람직한 구현예에서, 분말 컨디셔닝 인자로 60 - 87% RH, 24℃ - 50℃를 포함하며, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 분말은 바람직하게는 적어도 약 1시간 동안 표면 위에 배치되며, 컨디셔닝 용기는 바람직하게는 공동-제트 밀링된 분말 전체를 컨디셔닝 분위기로부터 인가되는 수분에 노출시킬 수 있어야 한다.
힘 제어제 (Force Control Agent)
또 다른 구현예에서, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말은 소위 힘 제어제 등의 부가적인 첨가제 물질을 더 포함한다. 힘 제어제는 분말 제형에서 미세 입자들 간의 응집을 떨어뜨려, 건조 분말 흡입기로 분말을 분배할 때 탈응집 (deagglomeration)을 촉진하는 물질이다. 적합한 힘 제어제들은 WO1996023485에 개시되어 있으며, 이 물질이 항상 폐까지 도달하는 것이 아닐 수는 있지만 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 물질로 구성된다.
힘 제어제는 아미노산과 이의 유도체 및 펩타이드와 이의 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하거나 또는 하나 이상의 화합물로 구성될 수 있으며, 펩타이드는 바람직하게는 0.25 - 1000 kDa의 분자량을 가진다. 아미노산, 펩타이드 및 펩타이드의 유도체는 생리학적으로 허용가능하며, 흡입시 활성 물질의 입자의 허용가능한 해리 또는 탈응집을 제공한다. 힘 제어제가 아미노산을 포함하는 경우, 이것은 다음과 같은 임의의 아미노산 중 하나 이상일 수 있다: 루신, 이소루신, 라이신, 발린, 메티오닌 및 페닐알라닌. 힘 제어제는 아미노산의 염 또는 유도체, 예를 들어, 아스파탐 또는 아세설팜 K일 수 있다. 아미노산의 D- 및 DL-형태들도 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기 특히 적합한 힘 제어제로는, 루신, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 시스테인 및 이들의 유도체 등의 아미노산, 레시틴 및 인지질이 있다. 이들 힘 제어제의 첨가는 COPD, 천식 또는 CF와 같은 호흡 장애를 치료하는데 있어 글리코피롤레이트의 효능을 향상시킬 수 있다.
힘 제어제는 하나 이상의 수용성 물질을 포함할 수 있다. 수용성 물질은, 힘 제어제가 하부 폐에 도달되었을 때 체내 흡수를 돕는다. 힘 제어제는 쌍극성 이온을 포함할 수 있으며, 쌍극성 이온은 양성 이온일 수 있다. 또한, 조성물의 폐내 확산을 돕기 위해 힘 제어제로서 살포제 (spreading agent)를 포함하는 것이 유익하다.
적절한 살포제로는, 인지질, 예를 들어, DPPC (다이파미토일 포스파티딜콜린)와 PG (포스파티딜글리세롤)의 혼합물을 포함하는, 공지된 폐 계면활성제 (예, ALEC, 등록상표) 등이 있다. 그외 적절한 계면활성제로는, 예를 들어, 다이파미토일 포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 다이파미토일 포스파티딜이노시톨 (DPPI)이 있다.
힘 제어제는 하나 이상의 표면 활성제, 특히 고체 상태에서 표면 활성형이며, 수용성이거나 또는 수 분산성일 수 있는 물질, 예를 들어, 레시틴, 특히 콩 레시틴 또는 실질적으로 수불용성일 수 있는 물질, 예를 들어, 고상 지방산, 예컨대 올레산, 라우르산, 파미트산, 스테아르산, 에루식산, 베헨산 또는 이들의 유도체 (예, 에스테르 및 염), 예컨대 글리세릴 베헤네이트를 포함하거나, 또는 이로 구성될 수 있다. 이러한 물질에 대한 구체적인 예는 일반적으로 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 그외 천연 및 합성의 폐 계면활성제; 라우르산 및 이의 염, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트; 트리글리세라이드, 예를 들어, Dynsan 118 및 Cutina HR; 및 당 에스테르이다. 다른 구현예로, 힘 제어제는 콜레스테롤일 수 있다.
기타 가능한 힘 제어제로는 소듐 벤조에이트, 실온에서 고체인 경화유 (hydrogenated oil), 탈크, 티타늄 다이옥사이드, 알루미늄 다이옥사이드, 실리콘 다이옥사이드 및 전분이 있다. 또한 힘 제어제로서 필름-형성제, 지방산 및 이의 유도체 뿐만 아니라 지질 및 지질-유사 물질도 사용가능하다.
건조 분말 제형내 첨가제 물질의 함유는 다음과 같은 한가지 이상의 이점을 적절하게 부여할 수 있다: 분말의 분산성 강화; 수분 침투로부터 제형 보호; 컨디셔닝 공정의 속도 및 재현성 강화.
바람직한 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트는 밀링 과정 후 글리코피롤레이트의 표면 상에 적절히 위치된다. 부가적인 첨가제 물질이 존재하는 경우, 이 역시 글리코피롤레이트 표면 위에 적절하게 위치된다.
락토스 미분 역시 글리코피롤레이트와 담체 입자 간의 상호작용을 변형시켜, 에어로졸 성능에 영향을 미친다. 일 구현예에서, 건조 분말 제형은 락토스 미분을 포함할 수 있으며, 그 함량은 바람직하게는 블리스터, 캡슐 또는 기타 적절한 분배 용기에 수용되는 제형의 >3% (w/w), 더 바람직하게는 >5% (w/w) 더 바람직하게는 >8% (w/w)이다.
분말 보관
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형은 보관 및/또는 전달에 맞게 포장되며, 바람직하게는 주위 온도 및 습도에서 보관되는 경우 적어도 1, 2 또는 3년간 안정적이며, 즉, 제형을 포함하는 포장된 제형 또는 제품은 바람직한 안정성을 발휘하도록 제어된 환경에서 보관할 필요가 없다.
일 측면에 따르면, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형은 미세 입자 분획 (FPF(MD)) (< 5 ㎛)으로 측정시 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 1년, 더 바람직하게는 적어도 2년, 가장 바람직하게는 적어도 3년간 안정적이며, 적절하게는, 이 FPF는, 신규 제조된 공동-제트 밀링된 제형에서 확인되는 FPF를 기준으로 하였을 때, 바람직하게는 20% 보다 큰 폭으로, 바람직하게는 15% 보다 큰 폭으로, 바람직하게는 10% 보다 큰 폭으로 또는 더 바람직하게는 5% 보다 큰 폭으로 감소되지 않는다.
일 측면에서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형은, 주위 온도 및 주위 습도에서 보관하였을 때, 적어도 6개월, 바람직하게는 1년, 바람직하게는 적어도 2년 또는 바람직하게는 적어도 3년간 균일하게 분산가능하며, 즉, FPF가 신규 용기 충진된 제형의 FPF를 기준으로 하였을 때 바람직하게는 20% 보다 큰 폭으로, 바람직하게는 15% 보다 큰 폭으로, 바람직하게는 10% 보다 큰 폭으로 또는 더 바람직하게는 5% 보다 큰 폭으로 감소되지 않는다는 것을 의미한다.
일 측면에서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형은, 예를 들어 말번 입도측정기로 측정시 일관된 입자 크기 분포를 가지는데, 이는 D90이 신규 제조된 공동-제트 밀링된 제형에서 확인되는 D90을 기준으로 바람직하게는 20% 보다 큰 폭 수준으로, 바람직하게는 15% 보다 큰 폭으로, 바람직하게는 10% 보다 큰 폭으로 또는 더 바람직하게는 5% 보다 큰 폭으로 증가하지 않는다는 것을 의미한다.
일 측면에서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형은 동일한 기간 동안 일관된 FPF 또는 FPD를 가지는데, 이는 이 FPF 또는 FPD가 신규 용기 충전된 공동-제트 밀링된 제형에서 확인되는 FPF 또는 FPD를 기준으로 20% 보다 큰 폭으로, 바람직하게는 15% 보다 큰 폭으로, 바람직하게는 10% 보다 큰 폭으로 또는 더 바람직하게는 5% 보다 큰 폭으로 감소되지 않는다는 것을 의미한다.
일 구현예에서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형은, 주위 온도 및 주위 습도에서 보관하였을 경우, 컨디셔닝 공정을 완료한 후 적어도 6개월간, 바람직하게는 1년, 바람직하게는 적어도 2년 또는 바람직하게는 적어도 3년의 기간 동안 프로파일: D10 < 10 ㎛, D50 < 15, D90 < 30 ㎛의 입자 크기 분포를 가진다.
본 발명의 일 구현예에서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형의 FPF (< 5 ㎛)는, 주위 온도 및 주위 습도에서 보관하였을 경우, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년 동안, 약 30% 보다 높다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형의 FPF (< 5 ㎛)는, 주위 온도 및 주위 습도에서 보관하였을 경우, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년 동안, 약 40% 보다 높다.
바람직하게는, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형의 미세 입자 분획 FPF(MD) (< 5 ㎛)는, 공동-제트 밀링 및 공동-컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트 제형을 25℃/60% RH에서 1년, 30℃/60% RH에서 6개월 또는 40℃/70% RH에서 3개월 또는 40℃/75% RH에서 3개월과 같은 표준 검사 조건 하에 보관한 경우, 일관되게 30% 보다 높거나 또는 40% 보다 높다. 이러한 표준 검사 조건은, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 컨디셔닝 처리한 다음 안정적으로 만들 후에 적용되며, 바람직하게는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 컨디셔닝 처리하고, 락토스를 첨가하여 제형화한 다음 흡입기로부터 전달되기에 적합한 용기에 충진한 다음에 적용된다.
담체 입자
호흡 질환을 치료하기 위한 흡입용 건조 분말 제형은 일반적으로 미분화된 활성 약제 성분을 담체 조립자 (coarse particle)와 혼합하여 조직화된 혼합물 (ordered mixture)을 제조함으로써 제형화된다. 담체 입자는 미분화된 활성 약제 성분의 응집성을 감소시켜 유동성 (flowability)을 개선시킨다. 이는 분말을 제조 공정시 다루기 더 쉽게 만든다. 미분화된 활성 입자는 건조 분말 흡입기 장치 안에 두었을 때 담체 입자의 표면에 붙는 경향이 있지만, 흡입시 담체 입자의 표면에서 호흡기로 분산되어 미세 에어로졸을 형성한다. 큰 담체 입자는 관성으로 인해 목구멍에 충격을 가하며, 대부분 구강인구강 (oropharyngeal cavity)에 침전된다.
일 구현예는 공동-미분화된 글리코피롤레이트와 2000:1 내지 5:1 중량비, 특히 200:1 내지 20:1 중량비로 혼합되는 담체 입자를 포함할 수 있다. 이 담체 입자는 임의의 약리학적 불활성 물질 또는 흡입에 허용가능한 물질들의 조합으로 구성될 수 있다. 이는 단당류, 이당류, 다당류 및 당 알코올, 예를 들어 아라비노스, 글루코스, 프럭토스, 리보스, 만노스, 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 소르비톨 등의 하나 이상의 결정질 당 (sugar)으로 적절하게 구성된다. 특히 바람직한 담체는 락토스, 예를 들어 락토스 일수화물 또는 알파 락토스 일수화물 또는 무수 락토스이다.
바람직하게는, 담체 입자는 실질적으로 전부 (중량 또는 부피)가 직경 20 - 1000 ㎛, 더 바람직하게는 50 - 500 ㎛, 특히 20 - 250 ㎛를 가진다. 실질적인 전체 (중량) 담체 입자의 직경은 적절하게는 355 ㎛ 미만이다. 이는 양호한 흐름 및 비말 (entrainment) 특징과 기도내 개선된 활성 입자의 방출을 제공하여, 활성 입자의 하부 폐내 침전을 강화한다.
본 명세서 전체를 통해 언급된 입자의 직경은 말번의 입도측정기 또는 이와 유사한 레이저 회절 장치로 적절하게 측정된 입자의 직경으로 이해될 것이다.
부가적인 활성 성분
제형은, 글리코피롤레이트 외에도, 하나 이상의 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 활성 물질에 대한 부가적인 유형으로는, 호흡 장애를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 약제학적 활성 물질, 예를 들어 β2-작용제, 스테로이드, 항-콜린제, 포스포다이에스테라제-4-저해제, A2a 작용제, IL-13 저해제 및 칼슘 차단제 등을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 제형은 포르모테롤 (formoterol)을 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 글리코피롤레이트와 항-부착제를 하나 이상의 (바람직하게는, 1, 2 또는 3종의) 부가적인 활성 성분과 함께 미분화하여, 고정 용량 조합물 (fixed dose combination)을 제조한다. 그 또는 각각의 부가적인 활성 성분은, 바람직하게는, 예를 들어 호흡 질환을 치료하기 위해, 흡입 투여에 적합한, 항-염증제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 충혈 완화제 및 진해제 물질들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적절한 β2-아드레날린수용체 작용제로는 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 인다카테롤 (indacaterol), 프로카테롤 (procaterol) 및 특히 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol), TA-2005, GSK159797 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 등이 있다.
또 다른 측면에서, 제형은, 향후 β2-아드레날린수용체 작용제인 인다카테롤 말리에이트와 함께 제형화되는, 공동-미분화 및 컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
다른 측면에서, 공동-제트 밀링 및 컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트는, 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료시 동시 또는 순차적 투여로 사용하기 위해, β2-아드레날린수용체 작용제인 인다카테롤 말리에이트와 조합되며, 선택적으로는, 이때 임의의 단독 제형 또는 임의의 조합형 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 미립자 담체를 포함한다.
다른 구현예에서, 약제는 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료시 동시 또는 순차적 투여로 사용하기 위해 공동-미분화 및 공동-컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트, 및 β2-아드레날린수용체 작용제인 빌안테롤 트리페나테이트 (vilanterol trifenatate)를 포함하며, 선택적으로는, 이때 임의의 단독 제형 또는 임의의 조합형 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 미립자 담체를 포함한다.
글리코피롤레이트와 함께 사용될 수 있는 기관지 확장제로는 항-콜린제 또는 항-무스카린제, 특히 우메클리디늄 브로마이드 (umeclidinium bromide), 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide), 옥시트로퓸 브로마이드 (oxitropium bromide), 티오트로퓸 염 (tiotropium salt), CHF 4226 (Chiesi) 및 SVT-40776 등이 있다.
글리코피롤레이트와 함께 사용될 수 있는 스테로이드로는 부데소니드 (budesonide), 베클라메타손 (beclamethasone), 플루티카손 (fluticasone), 시클레소니드 (ciclesonide) 또는 모메타손 (mometasone)과 같은 글루코코르티코스테로이드 등이 있다.
글리코피롤레이트와 함께 사용될 수 있는 PDE4 저해제로는 cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), VM554IUM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) 및 GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark) 등이 있다.
바람직한 구현예에서, 임의의 추가의 활성 성분은 살메테롤, 인다카테롤 또는 모메타손이다.
바람직한 활성 성분의 트리플 조합은 글리코피롤레이트, 살메테롤 및 모메타손; 글리코피롤레이트, 인다카테롤 및 모메타손; 글리코피롤레이트, 살메테롤 및시클레소니드; 글리코피롤레이트, 인다카테롤 및 시클레소니드; 글리코피롤레이트, 살메테롤 및 3-메틸-티오펜-2-카르복시산 (6S,9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-클로로-6-플루오로-11-하이드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카-하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르; 또는 글리코피롤레이트, 인다카테롤 및 3-메틸-티오펜-2-카르복시산 (6S,9R,10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-클로로-6-플루오로-11-하이드록시-17-메톡시카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카-하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약제는, 컨디셔닝 처리된 후 플루티카손 푸로에이트 (fluticasone furoate) 및 빌란테롤 트리페나테이트 (vilanterol trifenatate)와 조합된, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 이 조합은 염증성 또는 폐색성 기도 질환을 치료하는데, 선택적으로 동시 또는 순차적 투여하기 위해 사용된다.
포장 (packaging)
컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트는 캡슐 안에 충진될 수 있다. 캡슐은, 가소제로서 수분에 의존하지 않는, 하이프로멜로스 (하이드록시프로필 메틸 셀룰로스라고도 함, HPMC), 또는 기타 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체로 제조될 수 있다. 이러한 캡슐의 수분 함량은 적절하게는 10% 이하, 예를 들어 10% 미만 또는 심지어 5% 또는 3% 미만이며, 따라서 이 캡슐은 글리코피롤레이트와 함께 사용하기 보다 적합하다.
젤라틴 캡슐은 물을 10 내지 15% 수준으로 함유하고 있는 것으로 알려져 있기 때문에 충분한 물 공급원이 되어 수분 불안정성 문제를 일으킨다. 또한, 젤라틴 캡슐은 물 이외의 하나 이상의 가소제, 예를 들어 PEG, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌글리콜 또는 기타 유사 폴리머 및 코-폴리머를 이용해 제조하여, 수분 함량을 10% 미만으로, 또는 심지어 5% 또는 3% 미만으로 낮출 수 있으며, 이런 캡슐이 본 발명에 사용하기 바람직하다.
다른 예로, 본 발명의 제형과 함께 사용하기 위한 캡슐은 수분 함량이 10% 미만이거나 또는 심지어 5% 또는 3% 미만으로 낮은 합성 플라스틱 또는 써모플라스틱 (폴리에틸렌 또는 폴리카보네이트 또는 관련 플라스틱)으로부터 제조할 수 있다. 수분 함량이 낮은 또 다른 캡슐은 전분 또는 전분 유도체 또는 키토산으로 제조된다.
건조 분말 글리코피롤레이트 제형의 수분 흡수 문제를 해결하기 위한 또 다른 방법으로, 수분 침투를 방지 또는 줄이기 위한 적절한 밀봉을 가지며, 제형을 수분으로부터 보호하기 위한 수단, 예를 들어, 호일 블리스터 파우치와 같은 밀봉된 블리스터 파우치내 저장소 (storage)를 포함하는 흡입기 장치를 이용할 수 있다.
글리코피롤레이트 흡입성 제형을 전달하는데 적합한 흡입기 장치들로는, 예를 들어, Breezhaler (Novartis), Turbuhaler (AstraZeneca), GyroHaler® (Vectura), Diskus, Evohaler, Accuhaler 또는 Ellipta (GSK), 또는 Easi-Breathe®, Autohaler® 또는 Genuair (Teva) 장치 등이 있다.
즉, 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 공동-제트 밀링 후 컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형은 자체 수분 함량이 10% 미만인, 바람직하게는 5% 미만, 더 바람직하게는 3% 미만인 물질로 제조된 포장 안에 보관된다.
다른 구현예에서, 건조 분말 제형은, 개별 포장된 용량과는 반대로, 분말이 저장소에 보관된 다중-용량 건조 분말 흡입기 장치로부터 분배된다. 이러한 구현예에서, 이 장치는 기존 저장소 장치에 비해 우수한 수분 보호성을 제공하여야 한다. 예를 들어, 이 장치는 다음과 같은 항목 중 하나 이상을 포함하여야 한다: 밀봉된 저장소 챔버 (예, 저장소 챔버를 밀봉하기 위한 실링 가스킷 (sealing gasket) 포함), 수분 투과성이 매우 낮은 플라스틱 물질 (저장소 챔버의 벽부 형성용) 및 건조제 (desiccant).
분말 에어로졸 성능
바람직하게는, 본 발명에 따른 건조 분말 제형의 FPF(MD)는, 적절하게는 NGI (Copley Scientific)에서 60 L/min 속도로 Monohaler 건조 분말 흡입기를 이용해 측정하였을 때, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%이다.
본 발명에 따른 건조 분말 제형내 글리코피롤레이트의 방출 용량 (ED, Emitted Dose)은, NGI (Copley Scientific)에서 60 L/min 속도로 Monohaler 건조 분말 흡입기를 이용해 측정하였을 때, 30 - 60 ㎍, 33 - 56 ㎍, 36 - 53 ㎍, 39 - 50 ㎍, 42 - 46 ㎍, 또는 바람직하게는, 43 - 45 ㎍으로 일정하다.
본 발명에 따른 건조 분말 제형내 글리코피롤레이트의 미세 입자 용량 (FPD)은, NGI (Copley Scientific)에서 60 L/min 속도로 Monohaler 건조 분말 흡입기를 이용해 측정하였을 때, 적어도 약 9 ㎍, 적어도 약 10 ㎍, 적어도 약 11 ㎍, 적어도 약 12 ㎍, 또는 바람직하게는 적어도 약 13 ㎍으로 일정하다.
본 명세서에 사용되는 용어들은 하기한 의미를 가진다:
글리코피롤레이트
글리코피롤레이트는 본원에서 글리코피롤레이트 양이온을 포함하거나 또는 체내에서 형성될 수 있는 임의의 조성물을 지칭하는데 사용된다. 이 용어는 글리코피로늄 염을 포함하며, 비제한적인 예로, 글리코피로늄 브로마이드, 글리코피로늄 클로라이드 또는 글리코피로늄 아이오다이드, 뿐만 아니라 임의의 그리고 모든 단리된 입체이성질체 및 이들의 혼합물 또는 입체이성질체들을 포함하며, 글리코피로늄의 임의의 염 형태 또는 반대 이온을 포괄하는 것으로 의도된다. 글리코피로늄 염의 유도체 역시 포함된다. 적합한 반대 이온은 약제학적으로 허용가능한 반대 이온으로서, 예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 사이트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 다이페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-하이드록시-벤조에이트, p-하이드록시벤조에이트, I-하이드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-하이드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄설포네이트 및 벤젠-설포네이트 등이 있다.
글리코피로늄 브로마이드는 2개의 입체 중심 (stereogenic centre)을 가지고 있어, 4가지의 이성질체 형태, 즉 (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)-3-[(사이클로펜틸-하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-다이메틸피롤리디늄 브로마이드로 존재한다. 본 발명은 이들 이성질체 형태들 중 하나 이상의 사용을 포함하며, 특히 3S,2'R 이성질체, 3R,2'R 이성질체 또는 2S,3'R 이성질체의 사용을 포함하며, 따라서 단일한 거울상 이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 라세메이트, 특히 (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(사이클로펜틸-하이드록시-페닐아세틸)옥시]-l,1-다이메틸피롤리디늄 브로마이드의 사용을 포함한다. 일 구현예에서, 글리코피롤레이트는 R,R-글리코피롤레이트가 아니다.
정량 (Metered dose)
본원에서 건조 분말 제형의 "정량" 또는 "MD"는 대상 흡입기 장치에 의해 제공되는 계량된 형태로 존재하는 활성 물질의 총량이다. 예를 들어, MD는 특정 건조 분말 흡입기에서 사용되는 한개의 캡슐 또는 특정 건조 분말 흡입기 장치에서 사용되는 호일 블리스터 안에 존재하는 글리코피로늄 염의 중량일 수 있다. 정량은 또한 명목 용량 (Nominal Dose)이라고도 한다.
방출 용량
본원에서 "방출 용량" 또는 "ED"는 조작하였을 때 장치로부터 방출되는 활성 물질의 총량이다. 이는 장치의 내부 또는 표면에 남겨진 물질은 포함하지 않는다. ED는 흔히 DUSA (Dose Uniformity Sampling Apparatus)라고 하는 장비에서 장치로부터 방출된 총량을 수집하고, 이를 검증된 정량적인 습식 화학 분석 (validated quantitative wet chemical assay)을 통해 회수함으로써, 측정한다.
미세 입자 용량
본원에서 "미세 입자 용량" 또는 "FPD"는 작동 후 장치로부터 방출되는 활성 물질들 중 공기 역학적인 입자 크기가 설정된 한계 보다 작은 것의 총량을 의미한다. 이 한계는 어떤 한계, 예를 들어 1 ㎛ 또는 3 ㎛ 등으로 명확하게 언급되어 있지 않다면, 일반적으로 5 ㎛인 것으로 본다. FPD는 TSI (twin stage impinger), MSLI (multi-stage liquid impinger), ACI (Andersen Cascade Impactor) 또는 NGI와 같은 임팩터 (impactor) 또는 임핀저 (impinger)를 이용해 측정한다. 각각의 임팩터 또는 임핀저는 각 스테이지별로 지정된 공기 역학적인 입자 크기 수집 컷-오프 포인트를 가지고 있다. FPD 값은 정량된 스테이지별 활성 물질 회수분을 검증된 정량적인 습식 화학 분석에 의해 분석함으로써 수득하며, 이때 심플 스테이지 컷을 사용해 FPD를 결정하거나 또는 보다 복잡한 스테이지별 침착에 대한 수학적 보간법이 사용된다.
미세 입자 분획
본원에서 "미세 입자 분획" 또는 "FPF"는 통상적으로는 FPD를 ED로 나눈 값으로서 정의되며, %로 표시된다. 그래서, ED 중 FPF를 FPF(ED)라 하고, FPF(ED) = (FPD/ED) x 100%로 계산된다. "미세 입자 분획"은 또한 FPD를 MD로 나누는 것으로 정의할 수도 있으며, %로 표시된다. 그래서, MD 중 FPF를 FPF(MD)라 하며, FPF(MD) = (FPD/MD) x 100%로 계산된다. 본원에 언급된 구체적인 FPF 값들은, 마우스피스를 통해 4 kPa 압력의 점적 (drop)을 달성하기 위해, NGI 세트를 2.67초간 90 L/분으로 사용하여 테스트한 Monohaler Dry Powder Inhaler Device로부터 전달되는 사이즈 3 HPMC 캡슐내 분말 25 mg을 검사하여 수득한 것으로 이해된다.
주위 환경
본원에서 "주위 환경"은 22℃ ± 5 ℃ 및 40 - 50% RH로 정의된다. 용어 "주위 온도" 및 "주위 습도"는 본원에서 각각 22℃ ± 5 ℃ 및 40 - 50% RH로 정의된다.
본원에 언급된 구체적인 구현예들은 본 발명을 예시하기 위해 나타낸 것일 뿐 본 발명에 대한 제한이 아닌 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 기본적인 특징들은 본 발명의 범위로부터 이탈되지 않은 범위내에서 다양한 구현예들로 채택할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 일반적인 수준의 실험을 통해 본원에 언급된 구체적인 과정들에 대한 다수의 균등물을 인지하거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주되며, 청구항에 포함된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물들과 특허 출원들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자의 수준을 나타내는 것이다. 모든 간행물 및 특허 출원들은 각각 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 원용되는 것으로 기재된 것과 동일한 정도로 본원에 원용에 의해 포함된다. 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 관련되는 단수 ("a" "an")의 사용은 "하나"를 의미할 수 있으나, "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 보다 큰"의 의미를 또한 가질 수 있다. 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 본원의 개시 내용이 대안만을 언급하는 정의를 뒷받침하고 있더라도, 대안만을 언급하는 것으로 분명히 기재되거나 그 대안이 서로 배타적이지 않는 한, "및/또는"의 의미로 사용된다. 본 명세서 전체에서, 용어 "약"은 소정의 값이 측정에 대한 고유의 오차 편차를 포함하는 것을 나타내기 위하여 사용되며, 이 방법은 상기 값 또는 연구 주체들 간에 존재하는 편차를나타내기 위하여 사용된다.
본 명세서 및 청구항(들)에 사용되는 용어 "포함하는" (및 "포함한다"와 같은 포함하는의 임의의 형태), "가지는" ("가지다"와 같은 가지는의 임의의 형태), "포함하여" (및 "포함하다"와 같은 포함하는의 임의의 형태)는 또는 "함유하는" (및 "함유하다"와 같은 함유하는의 임의의 형태)는 포괄적이거나 개방형이며, 부가적인 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "또는 이들의 조합"은 그 용어에 선행하는 열거된 항목들의 모든 순열 및 조합을 의미한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하는 것을 의도하며, 특정 문맥에서 순서가 중요하지 않다면, BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB 또한 포함하는 것으로 의도한다. 그 예를 계속하여 들어보면, BB, AAA, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABACC 등과 같은 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합도 분명히 포함된다. 당해 기술 분야의 당업자는 문맥상 명확하지 않은 한, 전형적으로 임의의 조합에 있어 항목들 또는 용어들의 갯수 제한은 없음을 이해할 것이다.
본원에 개시되고 청구되는 모든 조성물 및/또는 방법은 본원의 개시 내용의 견지에서 과도한 실험없이도 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 구현예로 기재되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위로부터 이탈됨이 없이 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법 및 방법의 단계들 또는 단계들의 순서에 변화가 적용될 수 있음은 당해 기술 분야의 당업자에게는 자명할 것이다. 당해 기술 분야의 당업자에게 명백한 그러한 유사한 치환 및 변경들 모두 첨부되는 청구항에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명의 사상, 범위 및 개념에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명에 대한 구체적인 구현예들이 상기에 상세히 언급되어 있지만, 본 발명의 범위는 그러한 개시 내용에 의하여 제한되지 않는 것으로 간주될 것이며, 실시예 및 청구범위에 의하여 입증되는 바와 같은 본 발명의 사상으로부터 이탈됨이 없이 변경가능하다.
실시예
본 발명의 선택된 구현예들이 실시예 및 도면을 참조로 하여 설명될 것이다. 이하 구현예에 대한 기술은 단지 예시를 목적으로 한 것이며 첨부된 청구항 및 그 균등물에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 이러한 개시로부터 당업자에게 명백할 것이다.
아래 실시예들은, 표면에 비-결정질 물질의 존재를 줄이기 위해, 미분화된 약물 입자를 컨디셔닝 처리하는 방법을 예시한다.
대조군 제형 0 ( 글리코피롤레이트 단독)
비-미분화된 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포를 말번의 입도측정기 분석 (Malvern Mastersizer 3000, Aero S 건조 분산 방법을 4 Bar에서 이용함)으로 측정하였으며, D10 = 11.3 ㎛, D50 = 98.0 ㎛, D90 = 281 ㎛임을 확인하였다 (도 1 참조).
동일 배치의 비-미분화된 글리코피롤레이트로부터 취한 샘플 25 g을 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 사용해 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)의 분말 유입구에 투입하고, 제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터에서 회수하였다. 이런 방식으로 금방 미분화한 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포를 상기와 같이 측정하였으며, D10 = 0.315 ㎛, D50 = 2.05 ㎛, D90 = 5.81 ㎛ (도 2 참조)임을 확인하였고, 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율은 85.75%이었다.
갓 미분화된 글리코피롤레이트를 분말의 컴팩트 힙으로 배출시키고, 분말 힙은 트레이 상에서 1시간 동안 40℃ 및 75% RH에 노출시켜, 컨디셔닝 환경이 분말 힙의 내부 입자에 도달하지 못하도록 하였다. 갓 미분화된 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포를 전술한 바와 같이 측정하였는 바, D10 = 88.4 ㎛, D50 = 389 ㎛, D90 = 963 ㎛ (도 3)으로 확인되었으며, 5 ㎛ 미만인 분획의 누적율은 1.44%였다.
제형 1 ( 글리코피롤레이트 단독; 25℃ 및 60% RH) 및 제형 2 ( 글리코피롤 레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w); 25℃ 및 60% RH)
비-미분화된 글리코피롤레이트 25 g (D10 = 11.3 ㎛, D50 = 98.0 ㎛, D90 = 281 ㎛) (도 1 참조)을 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)의 분말 유입구에 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 이용해 투입하고, 제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터로부터 회수하였다. 제형 2는 상기 제형 1에서와 같이 제조하였으나, 대신 공동-미분화하기 전에 유리 비이커에서 30초간 금속 스패툴라를 사용해 예비-혼합한 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w)를 사용하였다.
제형 1의 입자 크기 분포 (D10 = 0.283 ㎛, D50 = 1.66 ㎛, D90 = 5.40 ㎛)와 제형 2의 입자 크기 분포 (D10 = 0.270 ㎛, D50 = 1.41 ㎛, D90 = 3.66 ㎛)를 말번 입도측정기 분석으로 측정하였다 (Malvern Mastersizer 3000, 4 Bar에서 Aero S 건조 분산 방법 이용). 이들 결과는 각각 도 4 및 8과 아래 표 1에 나타낸다.
밀링된 또는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 (t = 0)에서 비정질 물질의 존재를 DVS로 측정하였으며, 도 27 (제형 1) 및 도 29 (제형 2)에 나타낸다.
안정성 캐비넷 (Vindon Scientific, 5600S, Serial Number 16743)을 준비하여, 25℃ 및 60% RH에서 평형화하였다. 미분화되면, 입자들이 이들 조건들에 동일하게 노출됨을 보장하여, 글리코피롤레이트를 즉시 미분화 후처리 공정에 투입하였다. 습도 수준을 평형화 및 컨디셔닝 공정을 진행하는 동안 안정성 캐비넷 안에 배치된 소형 전자 태그를 사용해 모니터링하였다.
밀링된 글리코피롤레이트 (제형 1) 및 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (제형 2)를 71시간 동안 25℃ 및 60% RH에 노출시켜 컨디셔닝 처리하였으며, 이때 샘플을 표 2에 나타낸 간격으로 취하여 밀링 후 72시간째에 분석하기 위해 밀봉된 바이얼에 별도로 보관하였다. 컨디셔닝 처리 중에, 분말 베드를 금속 스패툴라로 휘저어 정기적으로 이동시켰다.
컨디셔닝 처리된 샘플의 입자 크기 분포를 말번 입도측정기 분석으로 (전술한 바와 같이) 측정하였으며, 이를 도 5, 6, 7, 9, 10 및 11과 아래 표 1 및 2에 나타낸다.
컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트 또는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 (t = 49시간)에서 비정질 물질의 존재를 DVS로 측정하였으며, 도 28 및 30에 나타낸다.
제형 3 ( 글리코피롤레이트 단독; 50℃ 및 50% RH) 및 제형 4 ( 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w); 50℃ 및 50% RH)
비-미분화된 글리코피롤레이트 15 g (D10 = 11.3 ㎛, D50 = 98.0 ㎛, D90 = 281 ㎛)을 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)의 분말 유입구에 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 이용해 투입하고, 제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터로부터 회수하였다. 제형 4는 상기 제형 3에서와 같이 제조하였으나, 대신 공동-미분화하기 전에 유리 비이커에서 30초간 금속 스패툴라를 사용해 예비-혼합한 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w)를 사용하였다.
제형 3 (D10 = 0.283 ㎛, D50 = 1.75 ㎛, D90 = 7.41 ㎛)과 제형 4 (D10 = 0.266 ㎛, D50 = 1.22 ㎛, D90 = 3.07 ㎛)의 입자 크기 분포를 말번 입도측정기 분석으로 (상기와 같이) 측정하였으며, 그 결과를 도 17 및 19에 각각, 그리고 아래 표 1에 나타낸다.
안정성 캐비넷을 준비하여, 50℃ 및 50% RH에서 평형화하였다. 미분화되면, 입자들이 이들 조건들에 동일하게 노출됨을 보장하여, 글리코피롤레이트 또는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 즉시 (< 5분간) 미분화 후처리 공정에 투입하였다. 습도 수준을 전술한 바와 같이 평형화 및 컨디셔닝 공정을 진행하는 동안 모니터링하였다.
밀링된 글리코피롤레이트 (제형 3)와 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 (제형 4)를 각각 50℃ 및 50% RH에 적어도 49시간 동안 노출시켜 컨디셔닝 처리하였다. 분말 베드를 금속 스패툴라로 휘저어 정기적으로 이동시켰다. 49시간 후, 컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트와 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트의 샘플들을 분석을 위해 회수하였다.
입자 크기 분포 (t = 49시간)를 말번 입도측정기 분석으로 상기와 같이 측정하였으며 (제형 3: D10 = 1.94 ㎛, D50 = 16.5 ㎛, D90 = 327 ㎛, 제형 4: D10 = 0.437 ㎛, D50 = 3.74 ㎛, D90 = 269 ㎛), 그 결과를 도 18 및 20과 아래 표 1에 나타낸다.
컨디셔닝 처리한 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 (t = 49시간)에서 비정질 물질의 존재를 DVS로 측정하였으며, 도 31에 나타낸다.
제형 5 (글리코피롤레이트 단독; 6℃ 및 86% RH) 및 제형 6 (글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w); 6℃ 및 86% RH)
비-미분화된 글리코피롤레이트 15 g (D10 = 11.3 ㎛, D50 = 98.0 ㎛, D90 = 281 ㎛)을 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)의 분말 유입구에 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 이용해 투입하고, 제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터로부터 회수하였다. 제형 6을 상기 제형 5에서와 같이 제조하였으나, 공동-미분화하기 전에 유리 비이커에서 30초간 금속 스패툴라를 사용해 예비-혼합한 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w)를 대신 사용하였다.
제형 5 (D10 = 96.7 ㎛, D50 = 569 ㎛, D90 = 1580 ㎛) 및 제형 6 (D10 = 0.276 ㎛, D50 = 1.52 ㎛, D90 = 3.97 ㎛)에서 밀링된 글리코피롤레이트 (t = 0)의 입자 크기 분포를 상기와 같이 말번 입도측정기 분석으로 측정하였으며, 도 21 및 32과 아래 표 1에 나타낸다.
냉각 장치를 준비하여 6℃ 및 86% RH에서 평형화하였다. 미분화되면, 입자들이 이들 조건들에 동일하게 노출됨을 보장하여, 글리코피롤레이트 또는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 즉시 (< 5분간) 미분화 후처리 공정에 투입하였다. 습도 수준을 전술한 바와 같이 평형화 및 컨디셔닝 공정을 진행하는 동안 모니터링하였다.
밀링 및 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 6℃ 및 86% RH에 49시간 노출시켜 컨디셔닝 처리하였다. 분말 베드를 금속 스패툴라로 휘저어 정기적으로 이동시켰다. 49시간 후, 컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트의 샘플을 분석을 위해 회수하였다.
제형 5 (D10 = 0.410 ㎛, D50 = 3.03 ㎛, D90 = 253 ㎛) 및 제형 6 (D10 = 0.314 ㎛, D50 = 2.01 ㎛, D90 = 70.8 ㎛)에서 컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트 (t = 49시간)의 입자 크기 분포를 상기와 같이 말번 입도측정기 분석으로 측정하였으며, 도 22 (제형 5), 도 24 (제형 6) 및 아래 표 1에 나타낸다.
글리코피롤레이트 (t = 49시간)에서 비정질 물질의 존재를 DVS로 측정하였으며, 제형 5 및 6 각각에 대해 그 결과를 도 32 및 33에 나타낸다.
제형 7 ( 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w); 24℃ 및 45% RH)
비-미분화된 글리코피롤레이트 15 g (D10 = 11.3 ㎛, D50 = 98.0 ㎛, D90 = 281 ㎛)을 30초간 금속 스패툴라를 사용해 유리 비이커에서 마그네슘 스테아레이트와 예비-혼합한 다음 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)에서 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 이용해 미분화하고, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터로부터 회수하였다.
미분화된 분말을 제트 밀에서 스테인레스 스틸 트레이로 위로 배출시킴으로써, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 주위 실험실 조건에 노출시켜 컨디셔닝 처리하였다 (24℃ ± 3℃ 및 45% RH ± 5% RH에서 72시간). 분말 베드는 이 기간 동안 전혀 교반하지 않았다. 72시간 후, 글리코피롤레이트 샘플을 회수하였다.
컨디셔닝된 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포 (D10 = 0.272 ㎛, D50 = 1.53 ㎛, D90 = 3.96 ㎛)를 상기와 같이 말번 입도측정기 분석으로 측정하였으며, 도 25와 아래 표 1에 나타낸다.
컨디셔닝 처리한 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트에 대해 비정질 물질의 존재를 DVS로 측정하였으며, 아래 도 34에 나타낸다.
제형 8 (글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w); 24℃ 및 45% RH; 열린 유리 바이얼)
25 g의 비-미분화된 글리코피롤레이트 (D10 = 11.3 ㎛, D50 = 98.0 ㎛, D90 = 281 ㎛)를 30초간 금속 스패툴라를 사용해 유리 비이커에서 마그네슘 스테아레이트와 예비-혼합한 다음 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)에서 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 이용해 미분화하고, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터로부터 회수하였다.
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 (t = 0)에 대한 입자 크기 분포 (D10 = 0.270 ㎛, D50 = 1.41 ㎛, D90 = 3.66 ㎛)를 말번 입도측정기 분석으로 상기와 같이측정하였으며, 도 8과 아래 표 1에 나타낸다.
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트의 샘플 (대략 5 g)을 밀봉되지 않은 유리 바이얼 안에 넣어 주위 실험실 조건 (24℃ ± 3℃ 및 45% RH ± 5% RH)에 144시간 동안 노출시켜 컨디셔닝 처리하였다. 분말 베드는 이 기간 동안 전혀 교반하지 않았다. 144시간 후, 컨디셔닝 처리한 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트의 샘플을 회수하였다.
컨디셔닝 처리한 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트에 대한 입자 크기 분포 (D10 = 0.289 ㎛, D50 = 1.70 ㎛, D90 = 8.73 ㎛)를 상기와 같이 말번 입도측정기 분석으로 측정하였으며, 도 26과 아래 표 1에 나타낸다.
t = 0 및 컨디셔닝 처리한 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 샘플들에 대해 비정질 물질의 존재를 DVS로 측정하였으며, 그 결과를 도 35 및 36에 각각 나타낸다.
제형 9 (공동-미분화된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w), 이후 락토스와 즉시 혼합한 후 FPF 성능 검사)
제형 10으로 표시되는 본 발명의 개선 사항을 설명하기 위해, 아래 대조군 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다:
25 g의 비-미분화된 글리코피롤레이트를 30초간 금속 스패툴라를 사용해 유리 비이커에서 마그네슘 스테아레이트 (95:5)와 예비-혼합한 다음 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)에서 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 이용해 미분화하고, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터에서 회수한다.
Lactohale® 100 락토스 담체 입자 (49.85 g)를 즉시 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15 g)와 Diosna (250 mL)를 이용해 1000 rpm에서 10분간 혼합하여, 흡입성 건조 분말을 제조한다.
제조된 흡입성 건조 분말을 사이즈 3 HPMC 캡슐에 25 mg 씩 충진한다.
제형 10 (글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w)를 공동-미분화하고 즉시 컨디셔닝 처리한 다음 락토스와 혼합, FPF 성능 분석)
실시예 9에서 제조된 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (t = 0) 제형 (Lactohale® 100 락토스 담체 첨가 전 제형)으로부터 샘플 (20 g)을 취하여, 컨디셔닝 공정을 수행한다.
안정성 캐비넷 (Vindon Scientific, 5600S, Serial Number 16743)을 준비하여, 25℃ 및 60% RH에서 평형화한다. 미분화되면, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 샘플은, 입자들이 이들 조건에 동등하게 노출되게 보장함으로써, 즉시 미분화 후처리 공정에 투입한다. 습도 수준을 안정성 캐비넷 안에 배치된 소형 전자 태그를 이용해 평형화 및 컨디셔닝화 공정 기간 동안 모니터링한다.
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 25℃ 및 60% RH에 노출시켜 컨디셔닝 처리한다. 컨디셔닝 진행 중인 이들 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트에서 샘플 (0.15 g)을 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 24시간 및 48시간 후에 취하여, Lactohale® 100 락토스 담체 입자 (49.85 g)와 Diosna (250 mL)를 이용해 1000 rpm에서 10분간 혼합하여, 흡입성 건조 분말을 제조한다.
제조된 흡입성 건조 산제는 사이즈 3 HPMC 캡슐에 25 mg씩 충진한다.
제형 11 (글리코피롤레이트과 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w)를 공동-밀링 -> 스틸 트레이 상에서 25℃ 및 60% RH에서 1시간 동안 (교반없이) 컨디셔닝 -> 락토스와 혼합)
본 발명의 개선점을 설명하기 위해, 아래 대조군 제형을 다음과 같이 또 다른 밀링 기법으로 제조할 수 있다:
25 g의 비-미분화된 글리코피롤레이트를 30초간 금속 스패툴라를 사용해 유리 비이커에서 마그네슘 스테아레이트 (95:5)와 예비 혼합한 다음 나이프 밀 (로토 속도 = 1500 rpm, 기간 = 10분간)로 공동-밀링하고, 공동-밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 공동-밀링 챔버에서 회수한다.
안정성 캐비넷 (Vindon Scientific, 5600S, Serial Number 16743)을 준비하여 25℃ 및 60% RH에서 평형화한다. 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트는, 입자들이 이들 조건에 동등하게 노출되게 보장함으로써, 즉시 밀링 이후의 처리 공정에 투입한다. 습도 수준을 안정성 캐비넷 안에 배치된 소형 전자 태그를 이용해 평형화 및 컨디셔닝화 공정 기간 동안 모니터링한다.
분말 베드는 교반하지 않는다.
공동-밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 25℃ 및 60% RH에서 5분에서 적어도 49시간 노출시켜 컨디셔닝화하고, 밀링 후 72시간째에 분석하기 위해 밀봉된 바이얼에 별도로 보관한다.
제형 12 (글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (95:5 w/w)의 공동-미분화 -> 건식 환경 25℃ 및 0% RH (교반 안함)에서 보관 -> 락토스 혼합)
25 g의 비-미분화된 글리코피롤레이트를 마그네슘 스테아레이트와 30초간 금속 스패툴라를 사용해 유리 비이커에서 예비 혼합한 다음 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)에서 20% RH 미만의 습도를 가진 공기를 이용해 미분화하고, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트를 0.2 ㎛ 포어 크기의 백 필터에서 회수한다.
미분화되면, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트는, 건조제 입자들이 이들 조건에 동등하게 노출되게 보장함으로써, 즉시 미분화 후처리 공정에 투입한다. 습도 수준을 안정성 캐비넷 안에 배치된 소형 전자 태그를 이용해 평형화 및 컨디셔닝화 공정 기간 동안 모니터링한다.
공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트에 대해, 건조제인 오산화인이 과량으로 든 밀봉된 챔버 안에 트레이 상에 분말을 배치하는 과정을 수반하는, 미분화 후 처리 공정을 즉각 수행한다. 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 오산화인은 합치지 않는다. 밀봉된 챔버는 25℃ 및 0 - 5% RH 조건이며, 입자들은 이러한 처리 동안에 상기한 조건에 동일하게 노출되게 보장된다. 습도 수준을 안정성 캐비넷 안에 배치된 소형 전자 태그를 이용해 챔버 평형화 및 처리 공정 동안에 모니터링한다.
분말 베드는 교반하지 않는다.
대조군 실험: 제형 12a
Lactohale® 100 락토스 담체 입자 (49.85 g)를, 즉시 상기 처리한 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15 g) 샘플과 Diosna (250 mL)를 이용해 1000 rpm에서 10분간 혼합하여, 흡입용 건조 분말을 제조한다.
제조된 흡입용 건조 분말을 사이즈 3 HPMC 캡슐에 25 mg씩 충진한다.
제형 12b
상기 처리한 (건조) 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 샘플을 제형 12a에서 취하고, 나머지 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (제형 12b)에 대해 컨디셔닝 공정을 수행한다.
안정성 캐비넷 (Vindon Scientific, 5600S, Serial Number 16743)을 준비하여, 25℃ 및 60% RH에서 평형화한다. 습도 수준을 안정성 캐비넷 안에 배치된 소형 전자 태그를 이용해 평형화 및 컨디셔닝화를 진행하는 동안에 모니터링한다.
처리한 (건조) 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 (제형 12b)를, 25℃ 및 60% RH에서 71시간 노출시켜 컨디셔닝화하면서 샘플을 일정한 간격으로 취하고, 이들 샘플은 컨디셔닝 공정 개시로부터 72시간째에 분석하기 위해 밀봉된 바이얼에 별도로 보관한다. 컨디셔닝 중에 분말 베드를 금속 스패출라로 분말 층을 휘저어 정기적으로 이동시킨다.
Lactohale® 100 락토스 담체 입자 (49.85 g)를, 즉시 갓 컨디셔닝 처리한 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 샘플 (0.15 g)과 Diosna (250 mL)를 이용해 1000 rpm에서 10분간 혼합하여, 흡입용 건조 분말을 제조한다.
제조된 흡입용 건조 분말을 사이즈 3 HPMC 캡슐에 25 mg씩 충진한다.
요약 데이타 (출발 PSD )
표 1: 입자 크기 (㎛) 분포
D 10
(㎛) 		D 50
(㎛) 		D 90
(㎛) 		부피
< 5 ㎛ ( % )
제형 1 (t = 0시간) 0.283 1.66 5.40 88.56
제형 1 (t = 49시간)* 0.410 3.10 475 64.33
제형 2 (t = 0시간) 0.270 1.41 3.66 95.63
제형 2 (t = 49시간)* 0.308 1.87 69.6 82.35
제형 3 (t = 0시간) 0.283 1.75 7.41 84.53
제형 3 (t = 49시간) 1.940 16.5 327 32.77
제형 4 (t = 0시간) 0.266 1.22 3.07 98.45
제형 4 (t = 49시간) 0.437 3.74 269 54.44
제형 5 (t = 0시간) 96.7 569 1580 5.26
제형 5 (t = 49시간) 0.410 3.03 253 64.27
제형 6 (t = 0시간) 0.276 1.52 3.97 94.88
제형 6 (t = 49시간) 0.314 2.01 70.8 81.08
제형 7 (t = 0시간) 측정 안함 측정 안함 측정 안함 측정 안함
제형 7 (t = 72시간)* 0.272 1.53 3.96 94.81
제형 8 (t = 0시간) 0.270 1.41 3.66 95.63
제형 8 (t = 144시간) 0.289 1.70 8.73 86.94
* = 제트/공동-제트 밀링 후 72시간째에 분석
표 2: 5분 - 4260분 (71시간) 동안의 컨디셔닝화 중의 제형 1과 제형 2의 입자 크기 (㎛) 분포.
제형 1 제형 2
시간
(분/hr) 		D 10
(㎛) 		D 50
(㎛) 		D 90
(㎛) 		Span D 10
(㎛) 		D 50
(㎛) 		D 90
(㎛) 		Span
5 0.602 4.38 791 180.5 1.05 186 1230 6.6
10 0.468 3.61 659 182.4 0.601 42.7 859 20.1
15 0.415 3.14 493 156.9 0.437 3.42 662 193.4
20 0.392 2.9 394 135.7 0.643 51.6 859 16.6
30 0.404 3.05 480 157.2 0.501 4.82 847 175.6
45 0.409 3.14 530 168.7 0.471 3.98 731 183.6
60 (1) 0.405 3.06 507 165.6 0.341 2.23 345 154.6
90 (1.5) 0.410 3.11 500 160.6 0.292 1.73 20.2 11.5
120 (2) 0.413 3.18 536 168.4 0.315 2.00 104 51.8
150 (2.5) 0.416 3.20 529 165.2 0.294 1.71 44.2 25.7
180 (3) 0.410 3.13 502 160.3 0.291 1.68 46.7 27.6
240 (4) 0.396 2.98 422 141.5 0.299 1.72 148 85.9
300 (5) 0.404 3.05 451 147.7 0.279 1.52 3.70 2.3
360 (6) 0.402 3.06 451 147.3 0.28 1.59 4.16 2.4
1440 (24) 0.421 3.22 515 159.8 0.286 1.65 5.11 2.9
1560 (26) 0.415 3.16 495 156.5 0.298 1.77 63.8 35.9
1680 (28) 0.429 3.29 568 172.5 0.33 2.03 349 171.8
1800 (30) 0.432 3.33 568 170.4 0.305 1.79 28.1 15.5
2940 (49) 0.410 3.10 475 153.1 0.308 1.87 69.6 37.1
3120 (52) 0.424 3.26 552 169.2 0.289 1.68 5.73 3.2
4260 (71) 0.415 3.16 497 157.1 0.295 1.7 5.17 2.9
고찰: 제형 0 - 8
갓 미분화된 글리코피롤레이트는 흡입가능하지만 (도 2 및 4 참조), 다량의 비정질 물질을 가지고 있어 (도 27 참조) 컨디셔닝 처리하지 않는다면 응집되어 흡입불가한 글리코피롤레이트를 형성한다 (도 3 참조). 이 현상을 입증하기 위해, 제형 O를 제트 밀링한 다음 분말의 컴팩트 힙으로 배출시켰다. 미분화된 글리코피롤레이트 힙에 대해 컨디셔닝 처리하지 않고, 대신 트레이 상에서 1시간 동안 40℃ 및 75% RH에 노출시켰다. 분말의 힙의 물리적 배치는 내부 미분화된 입자의 컨디셔닝을 방지하여, 내재된 수분이 미분화된 글리코피롤레이트 덩어리 안에 남게 됨으로써, PSD (D10 = 88.4 ㎛, D50 = 389 ㎛ 및 D90 = 963 ㎛)로 확인되는 바와 같이 신속한 재결정화와 응집이 유발되었다. 금방 미분화된 글리코피롤레이트의 초기 입자 크기 분포 (t =0)의 경우 5 ㎛ 미만인 입자의 부피 비율이 현저하다 (제형 1, 3 및 5 참조). 이와는 대조적으로 본 발명에 따른 공동-제트 밀링된 제형들은 초기 입자 크기 분포 (t =0) 보다 훨씬 양호하다 (제형 2, 4, 6 및 8 참조). 제형 2, 4, 6, 7 및 8에서 우수한 입자 크기 분포는, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 5℃ - 88℃의 온도에서 적어도 60분 동안 소정의 습도에 노출시키는 컨디셔닝화를 수행한 후에도 유지된다.
제형 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8을 다양한 컨디셔닝 파라미터를 적용하여 제조하였으며, 이들 모두 흡입가능한 글리코피롤레이트의 함량이 상당하였다 (5 ㎛ 미만인 입자가 제형의 > 30 부피%임). 컨디셔닝 파라미터들은 6℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 50% 내지 86% RH 범위의 습도로 구성되었다. 본 발명에 따른 제형 2, 4, 6, 7 및 8은 제형 1, 3 및 5 보다 양호한 결과를 나타낸다.
제형 1과 2의 D90, D50 및 D10 트레이스는, 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트와 항-부착제를 50℃ 온도 및 60% RH의 상대 습도에 적어도 60분 노출시켜 공동-제틀 밀링된 글리코피롤레이트를 컨디셔닝하였을 때 수득되는 우수한 제품에 대한 보다 상세한 사항을 제공해준다. 도 12는, 제형 1 (글리코피롤레이트 단독)이 D90 791 ㎛인 높은 수준에서 시작하였지만, 20분간 컨디셔닝 후 394 ㎛로 급속하게 줄어들며, 나머지 컨디셔닝 기간 동안 D90은 상기 범위에서 유지됨을 보여준다. 이와는 반대로, 제형 2 (공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트)는 D90이 1230 ㎛인 좀더 높은 수준에서 시작하여, 20분 컨디셔닝 후 불과 859 ㎛로 줄어들며, 60분간의 컨디셔닝이 끝날 때까지 제형 1 보다 높은 수준을 유지한다. 이로부터, 제형 1이 제형 2에 비해 훨씬 빠르게 안정적인 D90에 도달하는 것으로 결론내릴 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트는 도 12에서 확인되는 바와 같이 컨디셔닝 공정을 지연시키는 것으로 보인다. 그러나, 놀랍게도, 제형 2의 D90은 제형 1 보다 낮게 계속 감소하여, 90분 후에는 제형 1의 D90 값의 4%에 불과한 D90에 도달한다. 제형 2의 D90은 나머지 컨디셔닝 공정 동안에 제형 1의 D90 보다 현저하게 낮게 계속 유지된다. 컨디셔닝화된 입자는 결정질이며, 물리적으로 안정적이므로; 따라서, 제형 1과 2의 컨디셔닝 처리 이후의 D90은 구분가능한 상태로 계속 유지될 것이다.
마찬가지로, 제형 2의 경우, D90 및 D10 값들 역시 60분간 컨디셔닝화 후 제형 1에 비해 역시 우수하며; 트레이스들은 다시는 교차하지 않는데, 이는 입자 크기 분포로 "밀링 및 컨디셔닝화된 제품"과 "공동-제트 밀링 및 컨디셔닝 처리된 제품"을 구분할 수 있다는 것을 보여준다 (도 13, 14, 15 및 16 참조).
분석하기 위해 제형 5에서 수집한 t = 0 샘플은 5 ㎛ 미만인 입자의 초기 누적 분획이 불과 5.26%로, 다른 대조군 제형들, 제형 1 및 3에 비해 많이 낮았다. 이 샘플을 분석하기 전에 지연시켜 응집이 완료되게 두었으며, 따라서 글리코피롤레이트를 취급하는 경우에 겪게 되는 기술적인 문제들을 예시하였다 (도 21).
제형 7과 8을 제조하기 위해 사용된 방법들은, 마그네슘과의 공동-제트 밀링이 컨디셔닝 공정에 더 많은 유연성을 부여하므로, 컨디셔닝 공정 중에 제형을 교반 또는 회전시킬 필요가 없다 (도 25 및 도 26 참조).
제형 2의 span은 일반적으로 제형 1 보다 우수하지만, span 계산에는 과도하게 높은 D90 값이 영향을 미친다. 표 2는 공동-제트 밀링 및 컨디셔닝 처리된 제품이 담체 입자와 혼합되기 전에 span 값이 50 미만으로 유지될 수 있음을, 명확하게 보여준다.
입자 크기 데이타 외에도, DVS 분석을 다수의 글리코피롤레이트 샘플을 대상으로 밀링 및 컨디셔닝화 후 바로 수행하였다. 이들 DVS 트레이스는, 밀링 직후 미분화된 글리코피롤레이트가 물리적으로 불안정하여, 처음에 허용가능한 입자 분포를 가지기 보다는 수분을 흡수하는 것으로 확인된다 (도 4 및 27 참조). 이와는 대조적으로, 컨디셔닝화된 미분화된 글리코피롤레이트는, DVS 챔버에 존재하는 증기 변동 (기울어진 점선으로 표시됨)에 따라 질서정연하고 예측가능한 방식으로 그 표면에 수분을 흡수하며 (만곡된 실선으로 표시됨), 마찬가지로 조건이 온건해지면 표면의 수분을 방출한다 (도 28, 30 및 32 참조). 또한, DVS 분석은, "공동-제트 밀링 및 컨디셔닝 처리된 제품"이 비정질 물질을 상당량 가지면서도 (도 29 및 35 참조), 물리적으로 안정한 상태에 도달함을 보여준다 (도 30, 31, 33, 34 및 36 참조). 일부 사례들에서, 컨디셔닝화된 물질들에서 DVS 트레이스 (실선)에 피크들이 여전히 존재할 수 있지만, 출발 물질에 비해 그 수가 소수인데, 이는 컨디셔닝 공정의 결과로 비정질 물질이 감소되었음을 의미한다. 비정질 물질이 감소되었음을 나타내는 또 다른 지표는 이들 피크의 높이이다. 피크 높이의 감소 폭은 DVS 분석 기간 동안 감소된 중량 변화에 해당되는 것으로, 샘플에 수분이 더 적게 흡수되었음을 의미한다 (도 29 또는 도 35 참조). 이러한 비교는 제형이 비슷한 표면적을 가지기 때문에 가능하다.
제형 13a-d
4종의 개별 글리코피롤레이트 제형들을 제조하여 아래와 같이 분석하였다:
입자 크기 분석 (건식 분석)
미분화된 글리코피롤레이트 제형에 대한 입자 크기 분포는 말번 입도측정기 분석으로 측정하였다 (Malvern Mastersizer 3000, 4 Bar에서 Aero S 건조 분산 방법 이용, 투입율 30 - 40%). 사용된 광학 특성으로는 굴절률 1.52 및 흡광도 1.0을 포함한다.
입자 크기 분석 (습식 분석)
미분화된 글리코피롤레이트 제형에 대한 입자 크기 분석은 다음과 같이 Hydro MV 습식 분산 유닛을 이용해 Malvern Mastersizer 3000로 측정하였다: 분산 유닛에 이소-옥탄 (2,2,4-트리메틸펜탄)을 충진하였다. 펌프 속도를 3000 rpm으로 설정하였다. 이소-옥탄 중의 0.1% 레시틴 10 ml를, 미분화된 글리코피롤레이트 제형 약 10 mg에 첨가하고, 이 예비-분산물을 3분간 Sonopuls 소닉 프로브를 50% 세기로 사용해 초음파 처리하였다. 분산된 입자를 분산 유닛에 차폐도 (obscuration) 5 - 15%에 도달할 때가지 투입하였다. 적용된 광학 특성은, 글리코피롤레이트의 경우 굴절률 1.52 및 흡광도 1.0이고, 마그네슘 스테아레이트의 경우, 굴절률 1.45 및 흡광도 1.0이며, 이소-옥탄의 경우, 굴절률 1.391이었다. 매 측정시 6개의 레플리케이트를 수행하였다.
다이나믹 증기 수착
미분화된 글리코피롤레이트에서의 비정질 함량을 25℃ 온도로 설정된 SMS DVS Advantage 장비를 이용해 DVS로 분석하였다. 습도를 0 - 90% RH로 증가시킨 다음 0% RH로 낮추고, 10% RH로 단계 별로 변화를 주어, 중량 변화 0.0001 (%dm/dt)를 유도하였다.
제형 13a (건식 밀링 기체) 및 13b (습식 밀링 기체)
비-미분화된 글리코피롤레이트 (15 g, D10 = 20.6 ㎛, D50 = 148.7 ㎛, D90 = 409.7 ㎛, Malvern Mastersizer 3000를 이용한 습식 분석법으로 측정됨)를 30초간 금속 스패툴라를 사용해 유리 비이커에서 교반한 다음, AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)에서 미분화하였다. 제형 13a는 습도가 < 20 % RH (2.8-3.5% RH)인 건식 밀링 기체를 이용해 제조하였다. 제형 13b는 증가된 습도 (31.6 - 36.2% RH)에서 밀링 기체를 이용해 제조하였다. 습도는 채집관의 배출구에서 배출되는 기체 스트림 안에 배치된 프로브를 사용해 휴대용 습도계로 측정하였다. 금방 미분화된 글리코피롤레이트 샘플을 즉시 DVS, 습식 및 건식 입자 크기 분석으로 분석하였다. 그런 후, 미분화된 제형을 즉시 열린 자르 (jar) 안에서 컨디셔닝 처리하였으며, 이때 각각의 미분화된 글리코피롤레이트 제형에 대해 다음과 같은 컨디셔닝 파라미터를 적용하였다: 21.8℃, 43.2% RH, 분말 베드 전역을 0.1 cm3/s 미만의 속도로 통과하여 흐르는 공기 통기, 통기 분위기 : 처리되는 벌크 분말의 부피 비는 >1:1. 상기한 컨디셔닝 파라미터 하에서, 미분화된 제형의 샘플들을 습식 및 건식 입자 크기 분석을 이용해 밀링 후 10, 30, 45, 60, 90 및 120분에 분석하였다.
제형 13c (습식 밀링 기체 및 마그네슘 스테아레이트 ) 및 13d (건식 밀링 기체 및 마그네슘 스테아레이트 )
비-미분화된 글리코피롤레이트 (14.25 g, D10 = 20.6 ㎛, D50 = 148.7 ㎛, D90 = 409.7 ㎛, Malvern Mastersizer 3000를 이용한 습식 분석법으로 측정됨)를 마그네슘 스테아레이트 (0.75 g, D10 = 2.8 ㎛, D50 = 8.8 ㎛, D90 = 27.4 ㎛, Malvern Mastersizer 3000를 이용한 습식 분석법으로 측정됨)와 함께 30초간 금속 스패툴라를 사용해 유리 비이커에서 예비-교반한 다음, AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)에서 미분화하였다. 제형 13c는 증가된 습도 (32.4 - 37.1% RH)에서 밀링 기체를 사용해 제조하였다. 제형 13d는 습도가 < 20 % RH (3.4-3.9%RH)인 건식 밀링 기체를 사용해 제조하였다. 습도는 채집관의 배출구에서 배출되는 기체 스트림 안에 배치된 프로브를 사용해 휴대용 습도계로 측정하였다. 금방 공동-미분화된 글리코피롤레이트 샘플을 즉시 DVS, 습식 및 건식 입자 크기 분석으로 분석하였다. 그런 후, 공동-미분화된 제형을 즉시 열린 자르 (jar) 안에서 컨디셔닝 처리하였으며, 이때 각각의 공동-미분화된 글리코피롤레이트 제형에 대해 다음과 같은 컨디셔닝 파라미터를 적용하였다: 21.8℃, 43.2% RH, 분말 베드 전역을 0.1 cm3/s 미만의 속도로 통과하여 흐르 공기 통기, 통기 분위기 : 처리되는 벌크 분말의 부피 비는 >1:1. 상기한 컨디셔닝 파라미터 하에서, 미분화된 제형의 샘플들을 습식 및 건식 입자 크기 분석을 이용해 밀링 후 10, 30, 45, 60, 90 및 120분에 분석하였다.
결과: 제형 13a-d
표 3: 말번의 입도측정기를 이용해 습식 분석 (좌측) 또는 건식 분석 (우측)한 제형 13a의 입자 크기 (㎛) 분포.
시간 (분) D 10 D 50 D 90
0 0.81 1.11 2.05 250 3.9 1340
10 --- 187 --- 762 --- 1860
30 1.18 141 3.47 610 74.9 1100
45 1.2 162 3.49 680 10.6 1500
60 1.18 104 3.38 563 7.88 1070
90 1.25 120 3.64 618 11.2 1300
120 1.22 91.3 3.45 610 8.82 1360
표 4: 말번의 입도측정기를 이용해 습식 분석 (좌측) 또는 건식 분석 (우측)한 제형 13b의 입자 크기 (㎛) 분포.
시간 (분) D 10 D 50 D 90
0 1.38 0.355 4.06 2.74 9.08 9.17
10 1.39 0.339 4.41 2.55 10.5 8.91
30 1.38 0.387 4.77 2.82 20.5 11.1
45 1.47 0.372 4.85 2.68 13.1 9.45
60 1.34 0.38 4.54 2.79 15.9 9.70
90 1.41 0.381 4.94 2.81 20.4 9.58
120 1.39 0.385 4.77 2.81 18.7 9.55
표 5: 말번의 입도측정기를 이용해 습식 분석 (좌측) 또는 건식 분석 (우측)한 제형 13c의 입자 크기 (㎛) 분포.
시간 (분) D 10 D 50 D 90
0 1.7 2.12 12.8 41.3 224 267
10 1.61 1.98 11.9 50.6 137 282
30 1.42 2.40 7.74 54.9 54.8 306
45 1.46 2.34 8.34 49.9 61.4 271
60 1.43 2.32 7.75 49.0 51.3 275
90 1.56 2.26 10.5 46.5 133 259
120 1.53 2.19 9.57 43.4 120 256
표 6: 말번의 입도측정기를 이용해 습식 분석 (좌측) 또는 건식 분석 (우측)한 제형 13d의 입자 크기 (㎛) 분포.
시간 (분) D 10 D 50 D 90
0 0.626 0.269 1.52 1.35 2.91 4.56
10 0.630 0.268 1.50 1.28 2.77 3.70
30 0.635 0.271 1.50 1.31 2.78 4.19
45 0.617 0.272 1.47 1.32 2.73 4.71
60 0.619 0.271 1.48 1.28 2.73 3.86
90 0.616 0.278 1.47 1.38 2.73 6.20
120 0.631 0.264 1.50 1.25 2.77 3.40
고찰: 제형 13a-d
건조한 조건에서 밀링된 경우, 금방 제트 밀링된 글리코피롤레이트는 제형 13a에 대한 DVS 데이타에서 검증되는 바와 같이 비정질 물질을 상당량 포함한다 (도 37). 이는 이러한 비정질 물질이 수분과 함께 존재한다는 것이며, 이는 바르게 제어되지 못한다면, 예측할 수 없는 양상으로 거대 응집체가 형성될 수 있다 (도 41, 제형 13a 참조). 제형 13a의 경우, 3종의 개별 샘플을 제트 밀링된 분말에서 취하고, 간단하게 DVS, 습식 PSD 및 건식 PSD 분석을 위해 밀봉된 신틸레이션 바이얼에 옮겼다. 먼저, DVS 분석을 개시한 다음 습식 및 건식 PSD 분석을 수행하였다. 제형 13a의 경우, D90 및 D50 값들로 확인되는 바와 같이, 건식 PSD 분석하기 전에 밀봉된 신틸레이션 바이얼 안에서 거대 응집체가 상당량 형성되었다 (각각 도 41과 44 참조). 또한, 건식 PSD 분석에서, 제형 13a는 다른 제형들 13b-d의 D10 값과 비슷한 D10 값을 가진 것으로 확인되는데, 이는 제형 13a가 여전히 미분화된 성분을 가지고 있다는 것을 의미한다 (도 47). 습식 PSD 분석에서는, 제형 13a가 컨디셔닝 공정 전과 중에 낮은 PSD 값을 가진 것으로 확인되는데, 이는 응집체들이 구조적으로 약하다는 것을 의미한다 (도 50, 53 및 55). 약한 거대 응집체는 컨디셔닝 공정 과정 내내 유지되었으며, D90 값은 건식 입자 크기 분석 (표 3)으로 측정시 1070 ㎛ 미만으로 떨어지지 않았다 (도 41).
습한 조건에서 밀링된 경우, 금방 제트 밀링된 글리코피롤레이트 제형은 비정질 물질을 함유하고 있지 않으며; 따라서 WO1999054048, WO2000032165 and WO2000032313의 교시 내용과 일치하게, 습한 밀링 조건이 미분화된 글리코피롤레이트의 표면에 비정질 물질의 형성을 저해하다. DVS 트레이스에 따르면, 이렇게 금방 미분화된 글리코피롤레이트 (t = 0)에는 비정질 물질이 존재하지 않았다 (도 38 참조). 미분화된 글리코피롤레이트의 표면 상에는 비정질 물질이 없어, 입자들은 거대 응집체를 형성하지 않고, 흡입가능한 상태로 유지되었다 (즉, D50 < 5 ㎛, 표 4, 도 42, 도 45 및 도 48 참조). 습식 및 건식 입자 크기 분석에서는, 이렇게 금방 미분화된 글리코피롤레이트 제형이 컨디셔닝 공정 내내 안정적으로 유지되고, D90이 11.1 ㎛을 결코 넘지 않는 것으로, 확인되었다 (표 4).
마찬가지로, 습한 조건에서 공동-제트 밀링한 경우, 금방 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 제형 (제형 13c)은 DVS 트레이스 (도 39)에서 확인되는 바와 같이 비정질 물질을 최소한으로 포함한다. 미분화된 글리코피롤레이트의 표면에 비정질 물질이 없어, 공동-미분화된 입자는 제형 13a와를 달리 거대 응집체 (D90 > 1000 ㎛)를 형성하지 않는다. 그러나, 습윤성과 마그네슘 스테아레이트를 조합하면, 밀링 효율이 떨어져, 제형 13c의 초기 D50은 12.8 ㎛으로 (표 5, 습식 분석 참조), 2.05 ㎛, 4.06 ㎛ 및 1.52 ㎛ (제형 13a, b 및 c 각각에 대한 습식 분석)와 비교된다.
예상된 바와 같이, 금방 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 제형은 건조한 조건에서 공동-제트 밀링하는 경우 제형 13d의 DVS 트레이스 (도 40)에서 명확하게 확인되는 바와 같이 비정질 물질을 함유한다. 그러나, 놀랍게도, 습식 및 건식 입자 크기 분석에서, 제형 13d는, 대조군 제형 13a-c와 비교해 모든 시점에 D10, D50 또는 D90 전체에서 확인되는 바와 같이 최상의 입자 크기 분포를 일관되게 나타내었으며, 컨디셔닝 공정내내 안정적으로 유지되고 응집되지 않았으며, D90이 6.2 ㎛를 넘어서지 않았다 (표 6 참조).
따라서, 놀랍게도, 비정질 물질이 밀링한 후에도 존재하는 제형 13d가 밀링 후 비정질 물질이 거의 없는 제형 13c 보다 양호한 입자 크기 분포를 나타내었다.
제형 14a-b
비-미분화된 글리코피롤레이트 50 g (D10 = 20.6 ㎛, D50 = 148.7 ㎛, D90 = 409.7 ㎛, Malvern Mastersizer 3000에서 습식 분석법으로 측정)을 마그네슘 스테아레이트 1.85g, (D10 = 2.8 ㎛, D50 = 8.8 ㎛, D90 = 27.4 ㎛, Malvern Mastersizer 3000에서 습식 분석법으로 측정)와 Turbula® 블렌더에서 5시간 혼합하였다.
텀블 블렌딩한 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 샘플을, 채집관의 배출구에서 배출되는 기체 스트림 안에 배치된 프로브를 사용해 휴대용 습도계로 측정에 따라, 건식 밀링 기체 (3.5 - 3.8% RH)를 사용해 AS-50 나선형 제트 밀 (유입구 압력 = 5 Bar, 분쇄 압력 = 3 Bar, 평균 투입 속도 = 2 g/min)로 공동-미분화하였다. 금방 공동-미분화된 글리코피롤레이트 샘플을 즉시 DVS 및 습식 입자 크기 분석으로 분석하였다 (D10 = 0.601 ㎛, D50 = 1.42 ㎛, D90 = 2.80 ㎛). DVS 트레이스 (도 57)에 따르면, 상기에서 금방 공동-미분화된 글리코피롤레이트에 비정질 물질이 상당량 존재한다.
대조군 실험: 제형 14a (건조한 기체로 공동-제트 밀링한 후 락토스와 혼합)
금방 공동-미분화된 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트 샘플을, 즉시 LH200 락토스 (최종 조성물의 99.7% w/w)와 TRV 고 전단 믹서 (1L)를 사용해 10분간 8 m/s 팁 속도로 혼합하였다. 제조된 제형을 사이즈 3 HPMC 캡슐에 25 mg씩 충진하였다. 제조된 캡슐을 즉시, 제조 후 24시간 후 또는 1주일 (168시간) 후, NGI를 사용해 Low Resistance Monohaler로부터 촉발되는 90 L/분 유속으로 메어로졸 성능 (% FPF(ED))을 검사하였으며, 각 시점에 FPF(ED)< 5 ㎛ 및 FPF(ED)< 3 ㎛을 계산하였다 (각각 도 58 및 도 59).
제형 14b (건조한 기체로 공동-제트 밀링- > 컨디셔닝 -> 락토스와 혼합)
금방 공동-미분화된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 샘플에 대해 즉시 컨디셔닝 공정을 수행하였으며, 컨디셔닝 공정은 분말 베드 전역으로 유속 0.1 cm3/s 미만으로 흐르는 공기를 22.0℃ / 47.0% RH에서 통기시키면서 수행하였고, 통기 분위기 : 처리되는 벌크 분말의 부피비는 >1:1이며, 컨디셔닝 파라미터로서 1시간 수행하였다. 그런 후, LH200 락토스 (최종 조성물의 99.7% w/w)와 혼합하여, 실시예 14a에서와 같이 분석하였다 (각각 도 58 및 도 59).
고찰: 제형 14a 및 14b
도 58 및 59는 이들 2가지 제형들의 일주일 간의 FPF 감소를 도시한 것으로, 이는 정전기 감쇄 (static dissipation)로 인한 분말 이완 (powder relaxation)으로 인한 것이다. TRV 고 에너지 블렌딩 장치는 견고한 응집체를 분해하는데 매우 효과적이며; 특히 락토스 담체에 붙은 비정질의 활성 물질을 분리하는데 효과적이지만, 금방 블렌딩된 제형에 정전기를 일으킨다.
실시예 14b에 따라 제조된 제형은, 24시간 및 1주일 후, 실시예 14a 보다 모두 우수하고, 구분되는, 데이타 평균, 데이타 범위 및 FPF(ED)< 5㎛ 또는 FPF(ED)< 3㎛ 감소율을 나타내며, 이는 락토스와 블렌딩하기 전에 공동-미분화된 글리코피롤레이트를 컨디셔닝하는 것이 유용함을 입증해준다.

Claims (40)

  1. 건조 분말 제형의 제조 방법으로서,
    비-미분화된 (unmicronised) 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를, 상대 습도 20% 미만의 습도를 가진 밀링 기체를 이용해 공동-제트 밀링 (co-jet milling)하여, 미분화된 컴포지트 입자 (micronized composite particle)를 제조하는 단계를 포함하며,
    상기 미분화된 컴포지트 입자에 대해 후속적으로, 상기 미분화된 컴포지트 입자를 5℃ 내지 88℃의 온도에서 60분 이상 동안 10% 내지 95% 상대 습도 범위의 습도에 노출시키는 컨디셔닝 단계 (conditioning step)를 수행하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 컨디셔닝이 상기 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 공동-제트 밀링 완료한지 30분 이내에 개시되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    말번 입도측정기 (Malvern Mastersizer) 또는 이와 유사한 레이저 회절 장치에 의한 측정시, 상기 공동-제트 밀링 직후 및 상기 컨디셔닝 단계 직후에, 컨디셔닝 처리된 공동-제트 밀링된 제형에서 10 ㎛ 보다 큰 분획의 비율이 20 부피% 또는 중량% 미만인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 마그네슘 스테아레이트는, 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트의 공동-제트 밀링된 조합물의 중량을 기준으로, 1 - 25 % (w/w)의 함량으로 공동-제트 밀링되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 컨디셔닝에서 습도가 30 - 90% RH인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 방법이 상기 미분화된 컴포지트 입자에 대해 10% - 95% RH 범위의 상대 습도를 가진 통기성 분위기 (ventilating atmosphere)에 노출시키는 단계를 더 포함하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 통기성 분위기가 공기인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 컨디셔닝 단계가 75분 이상 수행되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 컨디셔닝 단계가 상기 미분화된 컴포지트 입자를 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에 노출시키는 것을 포함하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 락토스 담체와 블렌딩되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 무수 락토스 담체와 블렌딩되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 α-락토스 일수화물 담체와 블렌딩되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 상기 제형의 5 중량% 미만의 함량으로 존재하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 상기 제형의 4 중량% 미만의 함량으로 존재하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 상기 제형의 3 중량% 미만의 함량으로 존재하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  16. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 상기 제형의 2 중량% 미만의 함량으로 존재하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  17. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 상기 제형의 1 중량% 미만의 함량으로 존재하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  18. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 상기 제형의 0.75 중량% 미만의 함량으로 존재하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  19. 제10항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 미분화된 컴포지트 입자가 상기 제형의 0.5 중량% 미만의 함량으로 존재하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 밀링 기체가 공기인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 밀링 기체가 질소인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 공동-제트 밀링이 유입구 압력 3 - 12 bar에서 수행되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 공동-제트 밀링이 유입구 압력 4 - 10 bar에서 수행되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 공동-제트 밀링이 유입구 압력 5 - 9 bar에서 수행되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 공동-제트 밀링이, 유입구 압력에 비해 2 bar 보다 더 낮은 분쇄 압력에서 수행되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 분쇄 압력이 1 - 10 bar인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 분쇄 압력이 2 - 8 bar인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 분쇄 압력이 3 - 7 bar인, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 β-2-아드레날린수용체 작용제 (beta-2 adrenoceptor agonist)를 더 포함하며,
    상기기 β-2-아드레날린수용체 작용제가 살부타몰 (salbutamol), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol) 및 (R)-5-[2-(5,6-다이에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 말리에이트로부터 선택되는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 말리에이트 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  31. 건조 분말 제형의 제조 방법으로서,
    비-미분화된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트를, 상대 습도 20% 미만의 습도를 가진 밀링 기체를 이용해 공동-제트 밀링하여, 미분화된 컴포지트 입자를 제조하는 단계를 포함하며,
    상기 미분화된 컴포지트 입자에 대해 후속적으로, 상기 미분화된 컴포지트 입자를 5℃ 내지 88℃의 온도에서 10분 이상 동안 10% 내지 95% RH 범위의 습도에 노출시키는 컨디셔닝 단계를 수행하는, 건조 분말 제형의 제조 방법.
  32. 제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의해 수득되는, 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 공동-제트 밀링된 후 공동-컨디셔닝 처리된 입자를 포함하는, 제형.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 글리코피롤레이트가 라세메이트인, 제형.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 글리코피롤레이트가 단일 거울상 이성질체인, 제형.
  35. 제32항에 있어서,
    에너지-분산형 X선 스펙트로스코피 (energy-dispersive X-ray spectroscopy)에 의한 측정시, 상기 마그네슘 스테아레이트가 상기 글리코피롤레이트 입자의 표면 상에 코팅을 형성하는, 제형.
  36. 제32항에 있어서,
    호흡기 병태 (respiratory condition)의 치료에 사용하기 위한 것인, 제형.
  37. 제32항에 있어서,
    담체 입자를 더 포함하며,
    상기 담체 입자와 블렌딩되기 전, 공동-제트 밀링 및 공동-컨디셔닝 처리된 글리코피롤레이트와 마그네슘 스테아레이트 입자의 span이, 150 미만이며,
    상기 span 은 하기 식에 의해 정의되는 것인, 제형:
    Figure 112018070964492-pct00061
  38. 건조 분말 흡입기로서,
    제32항에 따른 글리코피롤레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 공동-제트 밀링된 후 공동-컨디셔닝 처리된 입자를 포함하는 제형을 함유하는, 건조 분말 흡입기.
  39. 제32항에 있어서,
    상기 제형이 호흡 질환을 치료하기 위해 사용되며,
    상기 호흡 질환이 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 및 낭포성 섬유증 (CF)으로부터 선택되는, 제형.
  40. 약제학적 키트로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의해 제조된 미분화된 컴포지트 입자와 추가의 활성 물질을 조합된 단위 투약 형태 (unit dosage form) 또는 분리된 단위 투약 형태로 포함하며, 상기 투약 형태는 공동-제트 밀링된 글리코피롤레이트와 상기 추가의 활성 물질을 유효량으로 투여하기 적합한, 선택적으로는 이들 2가지 물질을 투여하기 위한 하나 이상의 흡입 장치를 이용해 투여하기 적합한 것인, 약제학적 키트.
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