BR112017003888B1 - Método de fabricação de uma formulação de pó seco - Google Patents

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Abstract

É descrito um método para a fabricação de uma composição farmacêutica para a administração pulmonar compreendendo uma comoagem por jatos de glicopirrolato e estearato de magnésio, em que os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos são, então, submetidos a uma etapa de condicionamento que inclui a exposição dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos à umidade. Também é descrita uma composição fabricada por este método.

Description

INTRODUÇÃO
[001] A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas inaláveis compreendendo o agente antimuscarínico glicopirrolato. Em particular, a presente invenção refere-se às composições de pó seco que apresentam excelentes estabilidade física e desempenho de aerossol ao longo do tempo, e fornece um processo aprimorado para preparar formulações de pó de glicopirrolato inaláveis.
FUNDAMENTOS
[002] O glicopirrolato é um agente antimuscarínico que é útil no tratamento de condições como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, fibrose cística (FC) e doenças das vias aéreas relacionadas. O glicopirrolato é também útil como um agente depressor de frequência cardíaca quando administrado por inalação a pacientes, em particular a pacientes com condições como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, fibrose cística (FC) e doenças das vias aéreas relacionadas. É conhecido o fornecimento de formulações de glicopirrolato sob a forma de formulações de pó seco, para administração com o uso de inaladores de pó seco. Frequentemente são utilizados sais de glicopirrolato, como brometo de glicopirrônio.
[003] O glicopirrolato está disponível para comercialização ou pode ser preparado usando o método descrito na Patente dos Estados Unidos n° 2956062. A configuração é fisicamente mais estável quando as partículas são cristalinas e contêm poucas regiões amorfas sobre suas superfícies.
[004] Foi descoberto que o glicopirrolato tem um problema crítico com respeito à sua estabilidade, de modo especial imediatamente após um processo de micronização convencional.
[005] A micronização de glicopirrolato envolve a moagem de uma fonte de pós relativamente grossos para dentro de um sistema que envolve múltiplas colisões de alta velocidade e de alta energia. Tipicamente, a fonte de pós de glicopirrolato não micronizados sairá com tamanhos de partícula substancialmente maiores que 10 μm, com distribuições típicas assemelhando-se a D10 > 10 μm, D50 > 90 μm, D90 > 250 μm. O objetivo principal do processo de micronização é reduzir o tamanho de partícula primário para um tamanho que é suficientemente pequeno para ser liberado para as vias aéreas respiratórias. Por exemplo, é sabido que um tamanho adequado pode ser aquele no qual a maioria das partículas, conforme medido em massa ou em volume, cai dentro da faixa inalável de 0,1 μm a 10 μm, preferencialmente de 0,1 μm a 6 μm ou mais preferencialmente de 0,5 μm a 5 μm.
[006] As múltiplas colisões que ocorrem durante a micronização de alta velocidade ou alta energia fornecem a ação de moagem que é exigida para fragmentar as partículas para o tamanho apropriado. Também é bem sabido que tal ação de moagem pode, outrossim, induzir a geração de material não cristalino, especialmente sobre a superfície das partículas se as partículas colidiram quer umas com as outras como no caso de moagem por jatos, quer com o meio de moagem como no caso de moagem por esferas, quer com a máquina de moagem como no caso da moagem por facas. Tal material não cristalino pode ser material amorfo.
[007] A presença de regiões amorfas ou não cristalinas no material de glicopirrolato pode resultar em instabilidade física significativa.
[008] O Pedido de Patente Internacional n° WO2001076575 revela uma composição farmacêutica para liberação pulmonar compreendendo glicopirrolato em uma formulação de liberação controlada, em que, durante a administração, o glicopirrolato exerce seu efeito farmacológico ao longo de um período maior que 12 horas.
[009] A Publicação dos EUA n° US 2014/0080890 revela glicopirrolato para uso como um agente depressor de frequência cardíaca e mais particularmente, mas não exclusivamente, para uso em pacientes que sofrem de condições respiratórias como doença pulmonar obstrutiva crônica. Revela a condução de micronização sob Umidade Relativa (UR) alta para reduzir a formação de material amorfo.
[0010] O Pedido de Patente Internacional n° WO2005105043 revela composições de pó seco que apresentam estabilidade aprimorada ao longo do tempo, e métodos para produzir as mesmas.
[0011] O Pedido de Patente Internacional n° WO2008000482 revela um processo para preparar formulações de pó seco de um sal de glicopirrônio para inalação que tem boa estabilidade. O processo envolve: (a) micronização de um sal de glicopirrônio junto com um agente antiaderente, e (b) mistura de partículas carreadoras para formar a formulação de pó seco.
[0012] O Pedido de Patente Internacional n° W02008000482 revela um processo para reduzir a tendência de uma substância farmacêutica para agregar-se e/ou aglomerar-se durante o armazenamento. O processo envolve micronização da substância farmacêutica para obter um tamanho médio de partícula menor que cerca de 10 μm, e exposição da substância farmacêutica micronizada a uma temperatura elevada entre 40°C e 120°C durante pelo menos seis horas.
[0013] Também tem sido sugerido que a condição da micronização com ar umidificado ou outro gás umidificado pode ajudar a reduzir a geração de materiais amorfos. Tanto WO1999054048 quanto WO2000032165 revelam que a moagem de partículas cristalinas, especialmente de pós medicamentosos pretendidos para administração por inalação sob umidade aumentada, pode reduzir a geração de material amorfo. WO2000032313 revela a moagem de material elevadamente cristalino, exemplificado por triancinolona-acetonida, à temperatura reduzida usando hélio ou uma mistura de hélio e outro gás, a fim de reduzir a formação de material amorfo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] O presente pedido ensina um método de preparação de formulação de pó seco, o método compreendendo a comoagem por jatos de glicopirrolato não micronizado e estearato de magnésio não micronizado com um gás tendo uma umidade abaixo de 20% de Umidade Relativa (UR) para produzir partículas compósitas micronizadas, em que as partículas compósitas micronizadas são, então, submetidas a uma etapa de condicionamento que inclui a exposição das partículas compósitas micronizadas à umidade em temperaturas entre 5°C e 88°C durante pelo menos 60 minutos.
[0015] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrita uma formulação compreendendo partículas comoídas por jatos e então co- condicionadas compreendendo glicopirrolato não micronizado e estearato de magnésio não micronizado obtidas ou obteníveis de acordo com os métodos aqui revelados, opcionalmente para uso em um tratamento de uma doença respiratória, ou para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença respiratória.
[0016] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método para a preparação de uma formulação de pó seco, o método compreendendo a comoagem por jatos de glicopirrolato não micronizado e estearato de magnésio não micronizado com gás de moagem dessecado tendo uma umidade abaixo de 20% de UR para produzir partículas compósitas micronizadas, em que as partículas compósitas micronizadas são, então, submetidas a uma etapa de condicionamento que inclui a exposição das partículas compósitas micronizadas à umidade em temperaturas entre 5°C e 88°C durante pelo menos 60 minutos.
[0017] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método para a preparação de uma formulação de pó seco, o método compreendendo a comoagem por jatos de glicopirrolato não micronizado e estearato de magnésio não micronizado com gás de moagem dessecado tendo uma umidade abaixo de 20% de UR para produzir partículas compósitas micronizadas, em que as partículas compósitas micronizadas são, então, submetidas a uma etapa de condicionamento que inclui a exposição das partículas compósitas micronizadas à umidade em temperaturas entre 5°C e 88°C durante pelo menos 90 minutos.
[0018] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual o condicionamento é iniciado dentro de 30 minutos da completitude da moagem, dentro de 25 minutos, dentro de 20 minutos, dentro de 15 minutos, preferencialmente dentro de 10 minutos, mais preferencialmente dentro de 5 minutos, com a máxima preferência o condicionamento é iniciado imediatamente após a completitude da comoagem por jatos do glicopirrolato e do estearato de magnésio.
[0019] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a fração da formulação comoída por jatos, condicionada, que é maior que 10 μm é menor que 20% em volume ou em massa, preferencialmente em que a fração que é maior que 10 μm é menor que 15% em volume ou em massa, mais preferencialmente em que a fração que é maior que 10 μm é menor que 10% em volume ou em massa, ou mais preferencialmente em que a fração que é maior que 10 μm é menor que 5% em volume ou em massa, imediatamente após a comoagem por jatos e após o processo de condicionamento conforme adequadamente determinada por um Mastersizer da Malvern ou equipamento de difração de laser similar.
[0020] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual o estearato de magnésio é comoído por jatos com glicopirrolato em uma quantidade de 1% a 25% (p/p), mais preferencialmente de 2% a 20% (p/p), mais preferencialmente de 3% a 15% (p/p), mais preferencialmente de 4% a 10% (p/p) mas com a máxima preferência de 5% a 7,5% (p/p) em peso da combinação comoída por jatos de glicopirrolato e estearato de magnésio.
[0021] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a umidade de condicionamento está na faixa de 10% a 95% de UR, preferencialmente de 30% a 90% de UR, 45% a 90% de UR ou de 50% a 88% de UR ou mais preferencialmente de 60% a 87% de UR.
[0022] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual o condicionamento compreende, adicionalmente, a sujeição das partículas compósitas micronizadas a uma atmosfera de ventilação que tem UR na faixa de 10% a 95% de UR, preferencialmente de 30% a 90% de UR, 45% a 90% de UR ou de 50% a 88% de UR ou mais preferencialmente de 60% a 87%, preferencialmente em que a atmosfera é ar. Em que a atmosfera de ventilação passa sobre as e através das partículas compósitas micronizadas a uma taxa menor que 100 cm3/s, menor que 10 cm3/s, menor que 5 cm3/s, menor que 2 cm3/s, menor que 1 cm3/s, preferencialmente menor que 0,8 cm3/s, preferencialmente menor que 0,6 cm3/s, preferencialmente menor que 0,4 cm3/s, preferencialmente menor que 0,2 cm3/s, preferencialmente menor que 0,1 cm3/s, mais preferencialmente de cerca de 0,001 cm3/s. Em que a razão entre o volume de atmosfera de ventilação e o volume aparente de pó vertido é maior que 1:1, mais preferencialmente maior que 10:1, mais preferencialmente maior que 100:1, mais preferencialmente maior que 1.000:1, preferencialmente maior que 10.000:1, preferencialmente maior que 100.000:1, preferencialmente maior que 1.000.000:1, mais preferencialmente maior que 10.000.000:1.
[0023] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a etapa de condicionamento é realizada durante pelo menos 30 minutos, preferencialmente durante pelo menos 60 minutos, preferencialmente durante pelo menos 1,5 horas, pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 5 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 18 horas, preferencialmente pelo menos 24 horas, preferencialmente durante pelo menos 36 horas ou mais preferencialmente durante pelo menos 48 horas.
[0024] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a etapa de condicionamento inclui a exposição das partículas compósitas micronizadas a uma temperatura na faixa de 10°C a 50°C, mais preferencialmente 24°C a 50° C.
[0025] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a etapa de condicionamento ocorre pela distribuição das partículas compósitas micronizadas sobre uma superfície, opcionalmente em que a etapa de condicionamento ocorre sobre uma bandeja.
[0026] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a etapa de condicionamento envolve a exposição das partículas compósitas micronizadas à umidade durante tempo suficiente para o glicopirrolato amorfo recristalizar-se após a comoagem por jatos, conforme determinado por Sorção de Vapor Dinâmico (SVD).
[0027] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a etapa de condicionamento envolve a agitação de pó, opcionalmente em que a agitação é agitação intermitente de pó, em que a agitação de pó ocorre dentro de 30 minutos da completitude da moagem, dentro de 25 minutos, dentro de 20 minutos, dentro de 15 minutos, preferencialmente dentro de 10 minutos, mais preferencialmente dentro de 5 minutos, com a máxima preferência imediatamente após a completitude da moagem dos glicopirrolato e estearato de magnésio.
[0028] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual o gás de moagem tem uma umidade preferencialmente abaixo de 15% de UR, preferencialmente abaixo de 10% de UR, preferencialmente abaixo de 5% de UR, mais preferencialmente abaixo de 2,5% de UR.
[0029] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual o gás de moagem é preferencialmente ar, nitrogênio ou hélio ou sua combinação.
[0030] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a comoagem por jatos é realizada em uma taxa de alimentação média de pó de entre 0,1 e 50 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 0,5 e 40 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1 e 30 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1,5 e 25 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 0,1 e 20 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 0,5 e 15 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1 e 10 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1,5 e 5 g/min.
[0031 ] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrito um método no qual a formulação compreende, adicionalmente, um agonista de adrenorreceptor beta-2, preferencialmente em que o agonista de adrenorreceptor beta-2 é albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, preferencialmente, formoterol, carmoterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mais preferencialmente em que o agonista de adrenorreceptor beta-2 é maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- il-amino)-1 -hidroxi-etil] - 8 -hidroxi-1 H-quinolin-2-ona.
[0032] Em uma outra modalidade da presente invenção, é descrita uma formulação de acordo com qualquer uma dentre as modalidades anteriores para uso no tratamento de uma condição respiratória.
FIGURAS
[0033] A Figura 1 mostra a distribuição de tamanhos de partículas do glicopirrolato não micronizado que tem estado armazenado sob condições herméticas, D10 =11,3 μm, D50 = 98,0 μm, D90 = 281 μm. A fração cumulativa abaixo de 5 μm foi 4,68%.
[0034] A Figura 2 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para apenas glicopirrolato recém-moído por jatos, a fração cumulativa abaixo de 5 μm foi 85,75%.
[0035] A Figura 3 mostra a distribuição de tamanhos de partículas do glicopirrolato moído por jatos sem estearato de magnésio que está vertido como um monte compacto de pó e o monte de pó foi exposto a 40°C e 75% de UR durante 1 hora sobre uma bandeja prevenindo, assim, que o ambiente de condicionamento alcançasse as partículas internas no monte de pó. A fração cumulativa abaixo de 5 μm foi 1,44%.
[0036] A Figura 4 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 1, apenas glicopirrolato moído por jatos; t = 0 hora.
[0037] A Figura 5 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 1, apenas glicopirrolato moído por jatos; condicionada a 25°C e 60% de UR durante 49 horas, analisada 72 horas após a micronização.
[0038] A Figura 6 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 1, apenas glicopirrolato moído por jatos; condicionada a 25°C e 60% de UR durante 52 horas, analisada 72 horas após a micronização, a fração cumulativa abaixo de 5 μm foi 62,22%.
[0039] A Figura 7 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 1, apenas glicopirrolato moído por jatos; condicionada a 25°C e 60% de UR durante 71 horas, analisada 72 horas após a micronização, a fração cumulativa abaixo de 5 μm foi 63,69%.
[0040] A Figura 8 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 2, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, t = 0 hora.
[0041] A Figura 9 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 2, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos; condicionada a 25°C e 60% de UR durante 49 horas, analisada 72 horas após a comicronização.
[0042] A Figura 10 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 2, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos; condicionada a 25°C e 60% de UR durante 52 horas, analisada 72 horas após a comicronização, a fração cumulativa abaixo de 5 μm foi 88,66%.
[0043] A Figura 11 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 2, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos; condicionada a 25°C e 60% de UR durante 71 horas, analisada 72 horas após a comicronização, a fração cumulativa abaixo de 5 μm foi 89,54%.
[0044] A Figura 12 mostra uma comparação dos valores de D90 para a Formulação 1 e Formulação 2 condicionadas durante 5 minutos até 71 horas, todas as amostras foram analisadas a 72 horas.
[0045] A Figura 13 mostra uma comparação dos valores de D50 para a Formulação 1 e Formulação 2 condicionadas durante 5 minutos até 71 horas, todas as amostras foram analisadas a 72 horas.
[0046] A Figura 14 mostra uma comparação dos valores de D50 para a Formulação 1 e Formulação 2 condicionadas durante 5 minutos até 72 horas em que o eixo-x mostra os valores de 45 minutos até 71 horas, todas as amostras foram analisadas a 72 horas.
[0047] A Figura 15 mostra uma comparação dos valores de D10 para a Formulação 1 e Formulação 2 condicionadas durante 5 minutos até 71 horas, todas as amostras foram analisadas a 72 horas.
[0048] A Figura 16 mostra uma comparação dos valores de D10 para a Formulação 1 e Formulação 2 condicionadas durante 5 minutos até 71 horas, todas as amostras foram analisadas a 72 horas em que o eixo-x mostra os valores de 45 minutos até 72 horas.
[0049] A Figura 17 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 3, apenas glicopirrolato moído por jatos, t = 0 hora.
[0050] A Figura 18 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 3, apenas glicopirrolato moído por jatos; condicionada a 50°C a 50% de UR durante 49 horas, analisada 49 horas após a comicronização.
[0051] A Figura 19 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 4, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, t = 0 hora.
[0052] A Figura 20 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 4, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos; condicionada a 50°C e 50% de UR durante 49 horas, analisada 49 horas após a comicronização.
[0053] A Figura 21 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 5, apenas glicopirrolato moído por jatos.
[0054] A Figura 22 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 5, apenas glicopirrolato moído por jatos; condicionado a 6°C e 86% de UR durante 49 horas, analisada 49 horas após a micronização.
[0055] A Figura 23 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 6, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, t = 0 hora.
[0056] A Figura 24 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 6, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos; condicionada a 6°C e 86% de UR durante 49 horas, analisada 49 horas após a comicronização.
[0057] A Figura 25 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 7, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos; condicionada a 24°C e 45% de UR sobre uma bandeja durante 72 horas, analisada 72 horas após a comicronização.
[0058] A Figura 26 mostra a distribuição de tamanhos de partículas para a Formulação 8, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos; condicionados a 24°C e 45% de UR em um frasco de vidro aberto durante 144 horas, analisada 144 horas após a comicronização.
[0059] A Figura 27 mostra o traçado de SVD para a Formulação 1, apenas glicopirrolato moído por jatos, a análise começou imediatamente após a moagem por jatos. A presença de múltiplos picos é um indicador confiável da presença de material amorfo.
[0060] A Figura 28 mostra o traçado de SVD para a Formulação 1, apenas glicopirrolato moído por jatos, condicionado a 25°C e 60% de UR durante 49 horas, a análise começou 49 horas após a moagem por jatos. A ausência de múltiplos picos é um indicador confiável da ausência de material amorfo.
[0061] A Figura 29 mostra o traçado de SVD para a Formulação 2, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, a análise começou imediatamente após a comoagem por jatos.
[0062] Figura 30 mostra o traçado de SVD para a Formulação 2, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, condicionada a 25°C e 60% de UR durante 49 horas, a análise começou 49 horas após a comoagem por jatos.
[0063] A Figura 31 mostra o traçado de SVD para a Formulação 4, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, condicionada a 50°C e 50% de UR durante 49 horas, a análise começou 49 horas após a comoagem por jatos.
[0064] A Figura 32 mostra o traçado de SVD para a Formulação 5, apenas glicopirrolato moído por jatos, condicionada a 6°C e 86% de UR durante 49 horas, a análise começou 49 horas após a moagem por jatos.
[0065] A Figura 33 mostra o traçado de SVD para a Formulação 6, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, condicionada a 6°C e 86% de UR durante 49 horas, a análise começou 49 horas após a comoagem por jatos.
[0066] A Figura 34 mostra o traçado de SVD para a Formulação 7, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, condicionada a 24°C ± 3°C e 45% de UR ± 5% de UR durante 72 horas, a análise começou 72 horas após a comoagem por jatos.
[0067] A Figura 35 mostra o traçado de SVD para a Formulação 8, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, a análise começou imediatamente após a comoagem por jatos.
[0068] A Figura 36 mostra o traçado de SVD para a Formulação 8, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, condicionada a 24°C ± 3°C e 45% de UR ± 5% de UR durante 144 horas e então analisada a 144 horas após a comicronização. A ausência de múltiplos picos é um indicador confiável da ausência de material amorfo.
[0069] A Figura 37 mostra o traçado de SVD para a Formulação 13a, apenas glicopirrolato moído por jatos usando um gás de moagem tendo umidade < 20% de UR (2,8% a 3,5% de UR) e então analisada imediatamente após a micronização.
[0070] A Figura 38 mostra o traçado de SVD para a Formulação 13b, apenas glicopirrolato moído por jatos usando um gás de moagem tendo uma umidade elevada (31,6% a 36,2% de UR) e então analisada imediatamente após a micronização.
[0071] A Figura 39 mostra o traçado de SVD para a Formulação 13c, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos usando um gás de moagem tendo uma umidade elevada (32,4% a 37,1% de UR) e então analisada imediatamente após a comicronização.
[0072] A Figura 40 mostra o traçado de SVD para a Formulação 13d, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos usando um gás de moagem tendo umidade < 20% de UR (3,4% a 3,9% de UR) e então analisada imediatamente após a comicronização.
[0073] A Figura 41 mostra uma comparação dos valores de D90 para as Formulações 13a-d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0074] A Figura 42 mostra uma comparação específica dos valores de D90 para a Formulação 13b e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0075] A Figura 43 mostra uma comparação específica dos valores de D90 para a Formulação 13c e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0076] A Figura 44 mostra uma comparação dos valores de D50 para as Formulações 13a-d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0077] Figura 45 mostra uma comparação específica dos valores de D50 para a Formulação 13b e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0078] A Figura 46 mostra uma comparação específica dos valores de D50 para a Formulação 13c e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0079] A Figura 47 mostra uma comparação dos valores de D10 para as Formulações 13a-d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0080] A Figura 48 mostra uma comparação específica dos valores de D10 para a Formulação 13b e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0081] A Figura 49 mostra uma comparação específica dos valores de D10 para a Formulação 13c e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via seca da Malvern.
[0082] A Figura 50 mostra uma comparação dos valores de D90 para as Formulações 13a-d analisadas usando o método de análise por via úmida da Malvern. O erro do operador resultou na perda da amostra de 10 minutos da Formulação 13a.
[0083] A Figura 51 mostra uma comparação específica dos valores de D90 para a Formulação 13b e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via úmida da Malvern.
[0084] A Figura 52 mostra uma comparação específica dos valores de D90 para a Formulação 13c e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via úmida da Malvern.
[0085] A Figura 53 mostra uma comparação dos valores de D50 para as Formulações 13a-d analisadas usando o método de análise por via úmida da Malvern. O erro do operador resultou na perda da amostra de 10 minutos da Formulação 13a.
[0086] A Figura 54 mostra uma comparação específica dos valores de D50 para a Formulação 13c e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via úmida da Malvern.
[0087] A Figura 55 mostra uma comparação dos valores de D10 para as Formulações 13a-d analisadas usando o método de análise por via úmida da Malvern. O erro do operador resultou na perda da amostra de 10 minutos da Formulação 13a.
[0088] A Figura 56 mostra uma comparação específica dos valores de D10 para a Formulação 13c e a Formulação 13d analisadas usando o método de análise por via úmida da Malvern.
[0089] A Figura 57 mostra o traçado de SVD para o material comicronizado usado nas Formulações 14a e 14b, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, a análise de SVD começou imediatamente após a comoagem por jatos.
[0090] A Figura 58 mostra uma comparação da Fração de Partículas Finas (% FPF(ED) < 5 μm para as Formulações 14a e 14b. Média ± faixa, n=3. A FPF foi avaliada imediatamente, 24 horas e 1 semana após a fabricação.
[0091] A Figura 59 mostra uma comparação da Fração de Partículas Finas (% FPF(ED) < 3 μm para as Formulações 14a e 14b. Média ± faixa, n=3. A FPF foi avaliada imediatamente, 24 horas e 1 semana após a fabricação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0092] Na presente invenção determinamos que a moagem de glicopirrolato com estearato de magnésio produz um perfil de distribuição de tamanhos de partículas mais útil que a moagem de glicopirrolato na ausência do estearato de magnésio porque a formulação comoída tem uma Distribuição de Tamanhos de Partículas (DTP) com uma porção maior que 10 μm que é menor que 20% em volume ou em massa. A comoagem por jatos de glicopirrolato com estearato de magnésio produz, também, uma formulação inalável com valores adequados de D10, D50 e D90 (D50< 10 μm), mas a comoagem por jatos com estearato de magnésio reduz significativamente a fração > 10 μm. Isto resulta em uma formulação compósita na qual quase toda a formulação comoída por jatos é menor que 10 μm conforme adequadamente determinada por um Mastersizer da Malvern ou equipamento de difração de laser similar. O condicionamento subsequente do ativo na presença do estearato de magnésio permite que seja mantido o perfil de distribuição de tamanhos de partículas aprimorado do tamanho de partícula de ativo.
[0093] Sem a intenção de se vincular à teoria, consideramos que a presença do estearato de magnésio ajuda a reduzir a fração > 10 μm durante o processo de moagem e, outrossim, auxilia a mantê-la durante o condicionamento, porque ajuda na conversão de superfícies amorfas fisicamente instáveis em superfícies cristalinas fisicamente estáveis e permite que o condicionamento atue rapidamente sobre as partículas moídas de glicopirrolato. (1) Primeiro, o estearato de magnésio possibilita um fluxo de pó mais consistente para dentro da câmara de moagem o que favorece uma ação de moagem mais consistente. Uma ação de moagem mais eficiente garante que a energia de moagem seja capaz de atuar mais uniformemente em todas as partículas ao invés de uma ação de moagem pontual como vista quando o pó é introduzido não uniformemente dentro da câmara de moagem. Consequentemente, os tamanhos de partícula são menores para as Formulações comicronizadas com um estearato de magnésio, conforme demonstrado pelos valores de D10, D50 e D90 exemplificados abaixo. Além disso, as distribuições de tamanhos de partículas são mais estreitas para as Formulações comicronizadas com estearato de magnésio, conforme demonstrado pelos valores de D10, D50 e D90, especialmente quando calculados usando a equação de amplitude relativa (span):
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(2) Segundo, o revestimento de estearato de magnésio sobre o glicopirrolato atua como um espaçador físico entre as partículas de glicopirrolato permitindo que o ambiente de condicionamento permeie o leito de pó de glicopirrolato mais eficientemente que uma formulação de apenas glicopirrolato. Esta maior eficiência de permeação ajuda na conversão das superfícies amorfas fisicamente instáveis em superfícies cristalinas fisicamente estáveis minimizando as ocorrências quando as partículas de glicopirrolato estão em contato umas com as outras, (3) Terceiro, o estearato de magnésio pode revestir regiões de material amorfo de glicopirrolato. Visto que o estearato de magnésio está presente durante o processo de micronização, ele é capaz de imediatamente minimizar, pelo revestimento das superfícies amorfas, o contato entre as superfícies amorfas sobre as partículas adjacentes. Isto resulta em uma tendência reduzida para a ligação das superfícies amorfas umas às outras após a recristalização, conforme medida por uma fração > 10 μm reduzida. Devido ao fato de as partículas serem muito pequenas, o ambiente de condicionamento (por exemplo, umidade e temperatura) é ainda capaz de permear via as partes não revestidas, em particular a junção entre o glicopirrolato e o estearato de magnésio sobre a partícula compósita de glicopirrolato e possibilitar a conversão de suas partes amorfas instáveis para produzir uma partícula cristalina fisicamente estável, e (4) Finalmente, o ambiente de moagem dessecado, especialmente um ambiente de moagem com uma umidade abaixo de 20% de UR, impede ou retarda uma reversão das superfícies de glicopirrolato amorfas fisicamente instáveis para as superfícies cristalinas fisicamente estáveis das partículas compósitas micronizadas enquanto dentro da câmara de moagem e no vaso coletor associado.
[0094] A redução de ativo maior que 10 μm reduz a perda de ingrediente farmacêutico ativo (IFA) porque, caso contrário, a fração > 10 μm poderia ser fisicamente removida antes da mistura com outro IFA ou excipiente.
[0095] O processo da invenção fornece um material de partida mais previsível porque não há mais uma fração > 10 μm considerável. Ademais, a capacidade concedida pelo processo da invenção garante que é muito menos provável que se desenvolva uma fração > 10 μm. Opcionalmente, este processo aprimorado elimina a necessidade de processamento adicional antes da mistura com um carreador, acelerando, assim, a fabricação de formulação.
[0096] Uma outra vantagem adicional da presente invenção é que ela permite a administração de doses ainda menores que as previamente utilizadas. A redução da dose é tornada possível pela administração mais consistente e previsível do glicopirrolato, por exemplo, mediante uma Fração de Partículas Finas (FPF(MD) ou FPF(ED)) consistentemente aprimorada e uma Dose de Partículas Finas (DPF) consistentemente aprimorada em comparação com aquelas observadas em relação às formulações convencionais. Consequentemente, embora a dose dispensada seja menor, ela é igual à quantidade de agente ativo sendo administrada às partes desejadas das vias aéreas, com o mesmo efeito terapêutico sendo alcançado. Moagem
[0097] Preferencialmente o glicopirrolato e o estearato de magnésio são pré-misturados para produzir uma mistura aproximadamente homogênea antes de serem comoídos juntos, conforme medido como o coeficiente de variação percentual, como conhecido na técnica, menor que 25%, preferencialmente menor que 20%, mais preferencialmente menor que 15%.
[0098] Os termos “comicronizar (comicronização, comicronizado)” e “comoer por jatos (comoagem por jatos, comoído por jatos)” são sinônimos quando aqui usados.
[0099] O equipamento de moagem adequado para qualquer pré- mistura inicial de o estearato de magnésio e o glicopirrolato inclui misturador tamboreador de cisalhamento baixo como misturador de pós Turbula® e misturadores de cisalhamento alto como um misturador de pós MiPro® ou um Diosna®.
[00100] A micronização reduz o tamanho de partícula do glicopirrolato para um tamanho que é adequado para a administração por inalação. O diâmetro destas partículas inaláveis é preferencialmente menor que 10 μm, preferencialmente de 0,1 μm a 10 μm, e preferencialmente de 0,1 μm a 6 μm ou mais preferencialmente de 0,5 μm a 5 μm, conforme medido em massa ou em volume, conforme adequadamente determinado por um Mastersizer da Malvern ou equipamento de difração de laser similar. As partículas tendo diâmetros maiores que cerca de 10 μm provavelmente colidirão com as paredes da garganta e, de modo geral, não alcançarão o pulmão. As partículas tendo diâmetros na faixa de cerca de 2 μm a cerca de 5 μm, de modo geral, serão depositadas nos bronquíolos respiratórios, enquanto que as partículas menores tendo diâmetros na faixa de cerca de 0,5 μm a cerca de 2 μm, provavelmente se depositarão nos alvéolos e serão absorvidas para dentro da corrente sanguínea.
[00101] A comoagem por jatos de glicopirrolato com estearato de magnésio, reduz significativamente a propensão de a substância farmacêutica micronizada formar agregados/aglomerados > 10 μm imediatamente após a moagem. Quando comoídas por jatos, as partículas de estearato de magnésio formam um revestimento particulado admirável e fisicamente fundido sobre as partículas de glicopirrolato, e produzem espaços inter-partículas entre as partículas de glicopirrolato. É considerado que estes espaços possibilitam a permeação da atmosfera de condicionamento para dentro do leito de pó de glicopirrolato durante a etapa de condicionamento. A presença deste revestimento pode ser confirmada por espectroscopia de raios-X de energia dispersiva (EDX). A presença de partículas compósitas pode ser determinada pela aerolização de uma amostra a partir de um inalador para dentro de um Impactador em Cascata Nova Geração (Next Generation Impactor, NGI) a 90 L/min (equivalente a uma queda de pressão de 4 kPa). Etiquetas adesivas à base de carbono condutivo com revestimento duplo são posicionadas diretamente sob os bocais de ar dos estágios 5, 6 e 7 do NGI para capturar as partículas de pó menores. As etiquetas adesivas à base de carbono condutivo com revestimento duplo não se movimentam durante a montagem do NGI mas são, também, suficientemente pequenas de maneira que as características gerais de fluxo de ar não são adversamente afetadas. Quando terminado o procedimento com o NGI, as etiquetas à base de carbono condutivo cobertas com pó podem ser transferidas para os suportes de carbono porta-espécime do MEV (Microscópio Eletrônico de Varredura), ou similar. A amostra pode ser vista usando MEV e EDX procurando, especificamente, a colocalização de magnésio e bromo, no caso de estearato de magnésio e brometo de glicopirrônio.
[00102] Quando a etapa de condicionamento está completa, a fração > 10 μm dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos e cocondicionados permanece, adequadamente, menor que 15% em volume ou em massa, mais preferencialmente menor que 10% em volume ou em massa, ou mais preferencialmente menor que 5% em volume ou em massa, após 6 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses, adequadamente após a embalagem em um blister ou uma cápsula ou um inalador quando armazenada sob condições ambientes, que são consideradas como sendo entre 20°C e 26°C; umidades relativas que dependem das temperatura e pressão específicas do sistema de interesse, mas são, tipicamente 50% e 60%.
[00103] Quando a etapa de condicionamento está completa a amplitude relativa (span), conforme definida acima, dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos e cocondicionados permanece, adequadamente, menor que 150, mais preferencialmente menor que 120, ou mais preferencialmente menor que 100. Preferencialmente a amplitude relativa (span) dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos e cocondicionados é menor que 150, mais preferencialmente menor que 120, mais preferencialmente menor que 100, ou mais preferencialmente menor que 50 antes da misturação com partículas carreadoras.
[00104] A moagem por jatos envolve o fornecimento de gás, como nitrogênio, hélio ou ar em pressões dentro da região de cerca de 6 bar (600 kPa) a 12 bar (1.200 kPa) e as partículas a serem moídas são arrastadas no gás de alimentação. A operação de moagem por jatos ocorre próxima à pressão atmosférica, e tem uma duração de moagem medida em milissegundos. A temperatura de saída final da moagem por jatos é, tipicamente, próxima à temperatura ambiente (preferencialmente a 10°C e 35°C, mais preferencialmente a 20°C e 26°C). O gás de moagem é introduzido no moinho a cerca de à temperatura ambiente, e sai do moinho a cerca de à mesma temperatura. Durante o processo, entretanto, o gás alterará a temperatura significativamente à medida que sai do bocal supersônico (pressão e temperatura mais baixas) e é subsequentemente aquecido pela energia liberada na operação de moagem por jatos. Preferencialmente a temperatura de comoagem está acima de 0°C.
[00105] De acordo com a técnica anterior, por exemplo a Patente US n° 8.235.314 B2, é considerada vantajosa a realização do processo de micronização com gás umidificado (tipicamente ar ou nitrogênio) para produzir as melhores partículas em termos de tamanho, estabilidade e outras propriedades valiosas. A técnica anterior, e a Patente n° US 8.235.314 B2 em particular, consideram vantajosa a maximização da quantidade de vapor de água presente durante o processo de micronização, sem produzir condensado líquido.
[00106] Em contraste, descobrimos que quando se realiza a comoagem por jatos com estearato de magnésio, é particularmente preferido adotar diferentes parâmetros de moagem. Uma modalidade preferida é um método compreendendo a comoagem por jatos de glicopirrolato não micronizado e estearato de magnésio não micronizado com um gás de moagem dessecado, em particular, o gás de moagem dessecado tendo uma UR reduzida, preferencialmente uma umidade abaixo de 20% de UR, preferencialmente abaixo de 15% de UR, preferencialmente abaixo de 10% de UR, preferencialmente abaixo de 5% de UR, mais preferencialmente abaixo de 2,5% de UR.
[00107] A etapa de condicionamento é preferencialmente realizada antes da mistura com quaisquer particulados carregados com umidade, por exemplo antes da adição de lactose ou, em particular, de alfa-lactose mono- hidrato. Portanto, o condicionamento é realizado na ausência de lactose ou de alfa-lactose mono-hidrato. Se as partículas de glicopirrolato não condicionadas ou parcialmente condicionadas forem misturadas prematuramente com partículas carregadas com umidade, qualquer glicopirrolato amorfo poderá reverter para material cristalino enquanto em contato com as partículas carregadas com umidade e se fundirá a estas outras partículas, formando aglomerados. Consequentemente, o desempenho do aerossol será adversamente afetado porque o tamanho de partícula terá aumentado. Isto é particularmente problemático quando as partículas carregadas com umidade incluem o carreador lactose, por exemplo, alfa- lactose mono-hidrato, porque o glicopirrolato permanecerá fixado ao carreador e, então, será engolido ao invés de ser inalado para dentro das vias aéreas.
[00108] Em uma modalidade preferida, o glicopirrolato cristalino é moído por jatos em um moinho de jatos opostos em leito fluidizado “Hosokawa Alpine® 100 AFG Fluid Bed Opposed Jet Mill”. Outros equipamentos de moagem por jatos adequados incluem, por exemplo, o moinho de jatos “MC 44 IR Chrispro® Jet-Mill” (Micromacinazione SA), os moinhos de jatos Alpine® AS-50, AS-100, AFG 140, AFG200, AFG280 e AFG400 da Hosokawa.
[00109] As taxas de alimentação de pó em comoagem por jatos para um moinho de jatos de diâmetro de 50 mm, por exemplo um Hosakowa AS- 50, deve ser mantida baixa (preferencialmente < 20 g/min) para garantir um revestimento ótimo do glicopirrolato pelo estearato de magnésio. Taxas de alimentação mais altas que 20 g/min ainda produzirão um revestimento pelo estearato de magnésio, mas será subótimo, porque muito pó passa através do moinho para garantir que energia suficiente seja aplicada à cada partícula para obter o revestimento desejado com o estearato de magnésio. Quando são usadas taxas de alimentação maiores que 20 g/min, precisa ser utilizado o fator de condicionamento de pó (vi), mencionado abaixo, opcionalmente com os fatores de condicionamento de pó (i) a (viii). As taxas de alimentação variarão dependendo do tamanho do moinho usado. Consequentemente, os moinhos de jatos com diâmetros de 100 mm, por exemplo um moinho de jatos em espiral Hosakowa AS-100, serão capazes de acomodar taxas de alimentação mais altas, tipicamente < 50 g/min. A moagem por jatos pode ser realizada em uma taxa de alimentação de pó média de preferencialmente entre 0,1 e 50 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 0,5 e 40 g/min, preferencialmente entre 1 e 30 g/min, preferencialmente entre 1,5 e 25 g/min, preferencialmente entre 0,1 e 20 g/min, preferencialmente entre 0,5 e 15 g/min, preferencialmente entre 1 e 10 g/min, preferencialmente entre 1,5 e 5 g/min.
[00110] As partículas comicronizadas extraídas do processo de micronização podem ser coletadas e podem ser transportadas para um vaso de condicionamento adequado, no qual podem ser usados os fatores de condicionamento de pó (i) a (viii) mencionados abaixo. Em um tal sistema, todas as partículas são, preferencialmente, expostas à umidade durante tempo suficiente, conforme aqui detalhado, como pelo menos durante 10 minutos. Preferencialmente todo o pó permanece dentro do vaso desde o início até o final deste processo.
[00111] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, a formulação de pó seco compreendendo glicopirrolato é, preferencialmente, comoída por jatos com estearato de magnésio, então é submetida a qualquer uma dentre as etapas de condicionamento (i) a (viii) mencionadas abaixo.
[00112] Em uma modalidade preferida, o glicopirrolato é misturado com o estearato de magnésio para produzir uma mistura homogênea antes de ser comoído por jatos, a mistura é, então, comoída por jatos, e então é submetida a qualquer uma dentre as etapas de condicionamento (i) a (viii) mencionadas abaixo.
[00113] Preferencialmente, o glicopirrolato é comoído por jatos com de 1% a 25% (p/p), mais preferencialmente de 2% a 20% (p/p), mais preferencialmente de 3% a 15% (p/p), mais preferencialmente de 4% a 10% (p/p) mas com a máxima preferência de 5% a 7,5% (p/p) de estearato de magnésio.
[00114] Se necessário ou útil, o glicopirrolato e/ou o estearato de magnésio são peneirados antes da comoagem por jatos.
Condicionamento
[00115] Para produzir uma formulação aprimorada, após a comicronização, os glicopirrolato e estearato de magnésio são submetidos às variáveis de condicionamento que poderiam incluir:
(i) Umidade relativa (UR)
[00116] A presente invenção utiliza umidade para ajudar no condicionamento do glicopirrolato. Em uma modalidade da invenção, o condicionamento envolve a exposição dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos à umidade dentro de faixas de umidade de 20% a 95% de UR, preferencialmente de 40% a 90% de UR, 45% a 90% de UR ou de 50% a 88% de UR ou mais preferencialmente de 60% a 87%.
[00117] Em uma modalidade preferida da invenção, a umidade de condicionamento é maior que a umidade ambiente, preferencialmente maior que 50% de UR.
(ii) Temperatura
[00118] Em uma modalidade da invenção, a temperatura de condicionamento está preferencialmente na faixa de 5°C a 88°C, mais preferencialmente de 10°C a 50°C, mais preferencialmente de 24°C a 50°C.
[00119] A UR nestas temperaturas pode estar na faixa de 20% a 100%, preferencialmente de 30% a 97%, mais preferencialmente de 40% a 95%, mais preferencialmente de 45% a 95% e com a máxima preferência de 50% a 90%, adequadamente desde que o ambiente de condicionamento seja mantido acima da temperatura de ponto de orvalho (Td). O ponto de orvalho é a temperatura na qual o vapor de água no ar à pressão barométrica constante condensa-se em água líquida à mesma velocidade na qual ela evapora. A temperaturas abaixo do ponto de orvalho, a água deixará o ar e se condensará sobre uma superfície sólida disponível que está à temperatura adequada. A água condensada sobre o glicopirrolato micronizado deve ser cuidadosamente controlada e, consequentemente, os parâmetros de condicionamento selecionados de temperatura e de umidade devem ser escolhidos para evitar este problema.
[00120] O condicionamento pode ser realizado por condições ambientes ou por cabinas de estabilidade ou por soluções salinas supersaturadas, todas as quais são exemplificadas abaixo.
(iii) Superfície de condicionamento
[00121] Em uma modalidade da invenção, o pó de glicopirrolato comoído por jatos é preferencialmente posicionado sobre uma bandeja ou uma superfície equivalente. A faixa mais ampla de condições envolve, preferencialmente, a agitação ou o revolvimento do pó para garantir que todas as partículas sejam igualmente expostas à atmosfera de condicionamento. A agitação ou o revolvimento também ajuda a evitar ou reduzir a aglomeração das partículas durante o processo de condicionamento. Quando ambientes de condicionamento mais energéticos são selecionados para o condicionamento sobre uma bandeja ou uma superfície equivalente, pode ser necessária a frequência do revolvimento ou da agitação preferencialmente a cada uns poucos minutos, preferencialmente a cada uns poucos segundos ou mais preferencialmente de modo contínuo até a formação de um material estável, por exemplo, no qual quaisquer superfícies amorfas do glicopirrolato micronizado revertem para um estado cristalino, adequadamente determinado por sorção de vapor dinâmico.
[00122] O vaso de condicionamento pode ser por exemplo uma bandeja, ou uma superfície adequada para reter o pó comoído por jatos. Alternativamente, o vaso de condicionamento pode ser um saco.
(iv) Duração
[00123] O condicionamento do pó de glicopirrolato comoído por jatos preferencialmente ocorre durante um período de pelo menos cerca de 60 minutos, pelo menos cerca de 65 minutos, pelo menos cerca de 70 minutos, pelo menos cerca de 80 minutos, pelo menos cerca de 85 minutos, pelo menos cerca de 90 minutos, 2 horas, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 36 ou pelo menos 48 horas. A faixa mais ampla envolve um período de pelo menos cerca de 10 minutos. É reiterado que a duração do condicionamento necessária é, de modo geral, afetada pela energia fornecida pelo ambiente de condicionamento. Ambientes de condicionamento elevadamente energéticos podem resultar em um início mais rápido de alterações no material sendo condicionado.
(v) Período para iniciar o condicionamento
[00124] Em uma modalidade preferida, o condicionamento é iniciado dentro de 30 minutos da completitude da moagem, dentro de 25 minutos, dentro de 20 minutos, dentro de 15 minutos, preferencialmente dentro de 10 minutos, mais preferencialmente dentro de 5 minutos, mais preferencialmente dentro de 2 minutos da completitude da comoagem por jatos de o glicopirrolato e o agente antiaderente. A faixa mais ampla envolve o condicionamento imediatamente após a completitude da comoagem por jatos de o glicopirrolato e o agente antiaderente.
(vi) Garantia de que todas as partículas serão expostas à umidade
[00125] O vaso de condicionamento deve, preferencialmente, permitir a exposição de todas as partículas compósitas micronizadas à umidade aplicada proveniente da atmosfera de condicionamento. O pó pode ser agitado ou não agitado. Se o pó não for agitado, ele deverá ser, preferencialmente, posicionado sobre uma bandeja ou uma superfície expansiva adequada, e preferencialmente espalhado uniformemente em uma camada fina sobre a bandeja para garantir que seja minimizado o contato entre as partículas. A faixa mais ampla de condições envolve uma superfície expansiva adequada.
(vii) Um leito fluidizado
[00126] Como uma alternativa, o pó de glicopirrolato comoído por jatos pode ser transferido para um sistema que produz um leito fluidizado do pó comoído por jatos. Tais sistemas são conhecidos na técnica. O pó comoído por jatos pode ser difícil de fluidizar sozinho, e consequentemente são adicionados, vantajosamente, meios de fluidização, como glóbulos de metal, de plástico, de vidro ou de cerâmica, tipicamente com diâmetros na faixa de 100 μm a 5 mm.
[00127] Uma técnica de aerolização em leito fluidizado para este propósito poderia ser uma descrita por Morton et al. (J. Aerosol Science, Vol. 26, n° 3, p. 353 e as referências bibliográficas contidas na citada publicação).
[00128] Em uma modalidade preferida, o condicionamento ocorre com o uso de um “Misturador por Ressonância Acústica” (Resonance Acoustic Mixer ®, RAM®), opcionalmente em que o condicionamento do pó é iniciado dentro de 30 minutos da completitude da moagem, dentro de 25 minutos, dentro de 20 minutos, dentro de 15 minutos, preferencialmente dentro de 10 minutos, mais preferencialmente dentro de 5 minutos, preferencialmente dentro de 2 minutos ou mais preferencialmente e na faixa mais ampla o condicionamento é iniciado imediatamente após a completitude da comoagem por jatos do glicopirrolato e do estearato de magnésio.
(viii) Ventilação
[00129] Imediatamente após a comoagem por jatos, as amostras de glicopirrolato possuem numerosas regiões amorfas que contêm umidade extraída do meio ambiente. Quando as regiões de glicopirrolato amorfo revertem para o estado cristalino, a matriz de cristais expulsa a umidade ligada para cima da superfície da partícula de glicopirrolato. Os recipientes pequenos hermeticamente fechados, nos quais a razão entre o volume de espaço confinante (cm3) e o volume aparente de pó vertido para dentro do recipiente (cm3) é menor que 1:1, são considerados como condições não ventiladas. As amostras de glicopirrolato que estão armazenadas em recipientes hermeticamente fechados, por exemplo frascos de vidro, são menos eficientes na liberação desta umidade para a atmosfera, e a umidade permanece sobre a superfície da partícula. Esta umidade retida é, então, capaz de adversamente interagir com as regiões amorfas sobre as partículas adjacentes de glicopirrolato e de catalisar reversões adicionais de estado amorfo para estado cristalino. Isto é particularmente problemático quando as partículas de glicopirrolato permanecem em contato umas com as outras enquanto as regiões amorfas são submetidas à reversão de estado amorfo para estado cristalino porque as regiões amorfas sobre as partículas formam, então, pontes sólidas à medida que se cristalizam, a formação de pontes sólidas resulta em aglomerados.
[00130] Em contraste, uma atmosfera de condicionamento ventilada permite a remoção permanente desta umidade de superfície para longe da superfície da partícula após as regiões amorfas de glicopirrolato terem sido submetidas à reversão do estado amorfo para o estado cristalino. Consequentemente, há umidade insuficiente para causar aglomeração significativa. A ventilação é o movimento prevalente de atmosfera insaturada entre as partículas estacionárias que formam o leito de pó.
[00131] Uma modalidade preferida utiliza uma atmosfera de ventilação para ajudar no condicionamento do glicopirrolato comoído por jatos. É preferido que o leito de pó de glicopirrolato seja submetido a um atmosfera ventilada para garantir a remoção permanente de umidade da superfície do glicopirrolato comoído por jatos. A atmosfera de ventilação é insaturada e sempre tem a capacidade para absorver mais umidade do leito de pó. Esta capacidade para absorver umidade é encontrada em uma atmosfera de ventilação tendo umidade relativa na faixa de 10% a 95% de UR, preferencialmente de 30% a 90% de UR, de 45% a 90% de UR ou de 50% a 88% de UR ou mais preferencialmente de 60% a 87%. A faixa mais ampla envolve uma atmosfera de ventilação tendo umidade relativa na faixa de 20% a 95% de UR.
[00132] Em um modalidade preferida, o condicionamento envolve a exposição dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos a uma atmosfera de ventilação, preferencialmente em que a atmosfera passa sobre as, e através das, partículas de glicopirrolato comoídas por jatos. Preferencialmente, a atmosfera de ventilação é ar; preferencialmente a atmosfera de ventilação é ar tendo umidade relativa na faixa de 10% a 95% de UR, preferencialmente de 30% a 90% de UR, de 45% a 90% de UR ou preferencialmente de 50% a 88% de UR ou mais preferencialmente de 60% a 87% de UR.
[00133] Em um modalidade preferida, o condicionamento envolve a exposição dos glicopirrolato e agente estearato de magnésio comoídos por jatos a uma atmosfera de ventilação, preferencialmente em que a atmosfera de ventilação passa sobre os, e através dos, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos a uma taxa menor que 100 cm3/s, menor que 10 cm3/s, menor que 5 cm3/s, menor que 2 cm3/s, menor que 1 cm3/s, preferencialmente menor que 0,8 cm3/s, preferencialmente menor que 0,6 cm3/s, preferencialmente menor que 0,4 cm3/s, preferencialmente menor que 0,2 cm3/s, preferencialmente menor que 0,1 cm3/s, mais preferencialmente de cerca de 0,001 cm3/s.
[00134] Em um modalidade preferida, o condicionamento envolve a exposição dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos a uma atmosfera de ventilação, preferencialmente em que a atmosfera de ventilação passa sobre os, e através dos, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos. A atmosfera de ventilação é excedente ao requisito, por exemplo fornecida por um volume grande (> 0,5 m3), por exemplo uma cabina de controle de pó, de modo que a umidade liberada pelos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos para a atmosfera de ventilação não altere a umidade relativa em mais que 5% de UR, preferencialmente não em mais que 4% de UR, não em mais que 3% de UR, preferencialmente não em mais que 2% de UR, preferencialmente não em mais que cerca de 1% de UR.
[00135] Durante o condicionamento, a atmosfera de ventilação pode receber suplementação parcial ou completa.
[00136] Em um modalidade preferida, o condicionamento envolve a exposição dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos a uma atmosfera de ventilação, preferencialmente em que a atmosfera de ventilação passa sobre os, e através dos, glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos. Preferencialmente, a razão entre o volume da atmosfera de ventilação (cm3) e o volume aparente de pó vertido (cm3) é maior que 1:1, mais preferencialmente maior que 10:1, mais preferencialmente maior que 100:1, mais preferencialmente maior que 1.000:1, preferencialmente maior que 10.000:1, preferencialmente maior que 100.000:1, preferencialmente maior que 1.000.000:1, mais preferencialmente maior que 10.000.000:1.
[00137] Conforme os exemplos discutidos abaixo indicam, uma combinação de duas ou mais dentre estas medidas de (i) a (viii) resulta em resultados aceitáveis.
[00138] Em uma modalidade preferida para o condicionamento de glicopirrolato comoído por jatos, todos os fatores de condicionamento de pó (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii) e (viii), acima, são selecionados para o condicionamento dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, com o uso das faixas mais amplas de condições se relevante.
[00139] Em um modalidade preferida para o condicionamento dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, os fatores de condicionamento de pó incluem 60% a 87% de UR, a de 24°C a 50°C, o pó de glicopirrolato comoído por jatos é preferencialmente deixado posicionado sobre a superfície durante pelo menos cerca de 1 hora, em que o vaso de condicionamento deve, preferencialmente, permitir a exposição de todo o pó comoído por jatos à umidade aplicada proveniente da atmosfera de condicionamento.
Agente controlador de força
[00140] Em ainda uma outra modalidade, a formulação de pó seco compreendendo glicopirrolato compreende, adicionalmente, um material aditivo adicional, como um denominado agente controlador de força. Um agente controlador de força é um agente que reduz a coesão entre as partículas finas dentro da formulação de pó, possibilitando, desta maneira, a desaglomeração após a dispensa do pó do inalador de pó seco. Os agentes controladores de força adequados são revelados em WO1996023485 e consistem, preferencialmente, em material fisiologicamente aceitável, não obstante o fato de que o material pode, nem sempre, alcançar o pulmão.
[00141] O agente controlador de força pode compreender ou consistir em um ou mais compostos selecionados dentre aminoácidos e seus derivados, e peptídeos e seus derivados, os peptídeos preferencialmente tendo um peso molecular de 0,25 kDa a 1.000 kDa. Os aminoácidos, peptídeos e derivados de peptídeos são fisiologicamente aceitáveis e fornecem liberação ou desaglomeração aceitável das partículas de material ativo durante a inalação. Se o agente controlador de força compreende um aminoácido, ele pode ser um ou mais de qualquer um dentre os aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, e fenilalanina. O agente controlador de força pode ser um sal ou um derivado de um aminoácido, por exemplo aspartame ou acessulfame-K. As formas D e DL de aminoácidos também podem ser usadas.
[00142] Os agentes controladores de força que são particularmente adequados para uso na presente invenção incluem, aminoácidos que incluem leucina, lisina, arginina, histidina, cisteína e seus derivados, lecitina e fosfolipídios. A inclusão destes agentes controladores de força pode aprimorar a eficácia do glicopirrolato para o tratamento de distúrbios respiratórios como DPOC, asma ou FC.
[00143] Os agentes controladores de força podem incluir uma ou mais substâncias solúveis em água. Isto ajuda a absorção do agente controlador de força pelo corpo se ele alcançar o pulmão inferior. O agente controlador de força pode incluir íons dipolares, que podem ser zwiteríons. Também pode ser vantajosa a inclusão de um agente de espalhamento como um agente controlador de força, para ajudar a dispensar a composição dentro dos pulmões.
[00144] Os agentes de espalhamento adequados incluem tensoativos como os conhecidos tensoativos para pulmão (por exemplo ALEC, Marca Comercial Registrada) que compreende fosfolipídios, por exemplo, misturas de DPPC (DiPalmitoyl Phosphatidylcholine, dipalmitoil-fosfatidilcolina) e PG (PhosphatidylGlycerol, fosfatidilglicerol). Outros tensoativos adequados incluem, por exemplo, dipalmitoil-fosfatidiletanolamina (DiPalmitoyl PhosphatidylEthanolamine, DPPE), dipalmitoil-fosfatidilinositol (DiPalmitoyl Phosphatidylinositol, DPPI).
[00145] O agente controlador de força pode incluir ou consistir em um ou mais materiais ativos de superfície, em particular materiais que são ativos de superfície no estado sólido, que podem ser solúveis em água ou dispersáveis em água, por exemplo lecitina, em particular lecitina de soja, ou substancialmente insolúveis em água, por exemplo ácidos graxos no estado sólido como ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behênico, ou seus derivados (como ésteres e sais) como behenato de glicerila. Exemplos específicos de tais materiais são fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceróis e outros exemplos de tensoativos naturais e sintéticos para pulmão; ácido láurico e seus sais; laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de magnésio; triglicerídeos como Dynsan 118 e Cutina HR; e ésteres de açúcares em geral. Alternativamente, o agente controlador de força pode ser colesterol.
[00146] Outros possíveis agentes controladores de força incluem benzoato de sódio, óleos hidrogenados que são sólidos à temperatura ambiente, talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício e amido. Também são úteis como agentes controladores de força os agentes formadores de filme, ácidos graxos e seus derivados, e também lipídios e materiais semelhantes a lipídios.
[00147] A inclusão de um material aditivo na formulação de pó seco pode conceder, adequadamente, um ou mais dentre os seguintes benefícios: intensificação da dispersibilidade do pó; proteção contra a entrada de umidade; intensificação da velocidade e da reprodutibilidade do processo de condicionamento.
[00148] Em um modalidade preferida o estearato de magnésio está adequadamente localizado sobre a superfície do glicopirrolato após a moagem. Se um material aditivo estiver presente, ele também estará, adequadamente, localizado sobre a superfície do glicopirrolato.
[00149] Pós finos de lactose também modificam a interação entre o glicopirrolato e as partículas carreadoras afetando o desempenho do aerossol. Em uma modalidade, a formulação de pó seco pode compreender pó fino de lactose que está em uma quantidade de preferencialmente >3% (p/p), mais preferencialmente >5% (p/p) mais preferencialmente >8% (p/p) da formulação residindo dentro de um blister ou uma cápsula ou outro receptáculo dispensador adequado.
Armazenamento de pó
[00150] As formulações de glicopirrolato comoído por jatos são adequadamente embaladas para armazenamento e/ou liberação e são preferencialmente estáveis durante pelo menos 1, 2 ou 3 anos quando armazenadas à temperatura ambiente e em umidades ambientes, isto é, as formulações embaladas ou os produtos embalados compreendendo as formulações não têm que ser armazenadas (armazenados) em um ambiente controlado a fim de apresentarem a estabilidade desejada.
[00151] De acordo com um aspecto, a formulação de glicopirrolato comoído por jatos é estável durante um período de pelo menos 6 meses, preferencialmente de pelo menos 1 ano, mais preferencialmente durante um período de pelo menos 2 anos e com a máxima preferência durante um período de pelo menos 3 anos, conforme determinado pela Fração de Partículas Finas (FPF(MD)) (< 5 μm), adequadamente, sendo que a FPF não decresce, preferencialmente, em mais que 20%, preferencialmente em mais que 15%, preferencialmente em mais que 10% ou mais preferencialmente em mais que 5% da FPF apresentada pela formulação comoída por jatos recém- fabricada.
[00152] Em um aspecto, a formulação de glicopirrolato comoído por jatos pode ser consistentemente dispersada durante períodos de pelo menos 6 meses, preferencialmente 1 ano, preferencialmente de pelo menos 2 anos ou preferencialmente de pelo menos 3 anos quando armazenada à temperatura ambiente e à umidade ambiente, significando que a FPF não decresce, preferencialmente, em mais que 20%, preferencialmente em mais que 15%, preferencialmente em mais que 10% ou mais preferencialmente em mais que 5% da FPF apresentada pela formulação contida no receptáculo recém- enchido com a mesma.
[00153] Em um aspecto a formulação de glicopirrolato comoído por jatos tem uma distribuição de tamanhos de partículas consistente, conforme medida, por exemplo, por Mastersizer da Malvern, significando que o D90 não aumenta, preferencialmente, em mais que 20%, preferencialmente em mais que 15%, preferencialmente em mais que 10% ou mais preferencialmente em mais que 5% do D90 apresentado pela formulação comoída por jatos recém- fabricada.
[00154] Em um aspecto a formulação de glicopirrolato comoído por jatos tem uma FPF ou DPF consistente durante o mesmo período de tempo, significando que a FPF ou DPF não decresce, preferencialmente, em mais que 20%, preferencialmente em mais que 15%, preferencialmente em mais que 10% ou mais preferencialmente em mais que 5% da FPF ou DPF apresentada pela formulação comoída por jatos contida no receptáculo recém-enchido com a mesma.
[00155] Em uma modalidade, a formulação de glicopirrolato comoído por jatos tem uma Distribuição de Tamanhos de Partículas que tem um perfil de Dio < 10 μm, D50 < 15, D90 < 30 μm, durante um período de pelo menos 6 meses, preferencialmente de 1 ano, preferencialmente de pelo menos 2 anos ou preferencialmente de pelo menos 3 anos após o processo de condicionamento ter sido completado, quando armazenada à temperatura ambiente e à umidade ambiente.
[00156] Em uma modalidade da invenção, a FPF (< 5 μm) da formulação de glicopirrolato comoído por jatos é maior que cerca de 30% durante um período de pelo menos 6 meses, de pelo menos 1 ano, de pelo menos 2 anos ou de pelo menos 3 anos, quando armazenada à temperatura ambiente e à umidade ambiente.
[00157] Em uma outra modalidade da invenção, a FPF (< 5 μm) da formulação de glicopirrolato comoído por jatos é maior que cerca de 40% durante um período de pelo menos 1 ano, de pelo menos 2 anos ou de pelo menos 3 anos, quando armazenada à temperatura ambiente e à umidade ambiente.
[00158] Preferencialmente, a fração de partículas finas FPF (MD) (< 5 μm) da formulação de glicopirrolato comoído por jatos é consistententemente maior que 30% ou maior que 40% quando as formulações de glicopirrolato comoído e cocondicionado são armazenadas sob condições de teste padrão, como a 25°C/60% de UR durante 1 ano, a 30°C/60% de UR durante 6 meses, ou a 40°C/70% de UR durante 3 meses ou a 40°C/75% de UR durante 3 meses. Estas condições de teste padrão são utilizadas após o glicopirrolato comoído por jatos ter sido condicionado e tornado estável, preferencialmente, em que, após o glicopirrolato comoído por jatos ter sido condicionado e formulado com lactose e um receptáculo ter sido cheio com a formulação, de modo adequado, para ser liberada de um inalador.
Partículas carreadoras
[00159] As formulações de pós seco para inalação no tratamento de doenças respiratórias são, de modo geral, formuladas pela mistura de um ingrediente farmacêutico ativo micronizado com partículas carreadoras grossas para produzir uma mistura encomendada. As partículas carreadoras tornam o ingrediente farmacêutico ativo micronizado menos coesivo e aprimoram sua fluxibilidade. Isto torna o pó mais fácil de manusear durante o processo de fabricação. As partículas ativas micronizadas tendem a aderir à superfície das partículas carreadoras quando armazenadas em um dispositivo inalador de pó seco mas são dispersadas das superfícies das partículas carreadoras durante a inalação para dentro do trato respiratório para produzir um aerossol fino. As partículas carreadoras maiores colidem com a garganta devido à inércia delas e são, em sua maioria, depositadas na cavidade orofaríngea.
[00160] Uma modalidade pode incluir partículas carreadoras que são misturadas com o glicopirrolato comicronizado em uma razão de 2.000:1 a 5:1 em massa, especialmente de 200:1 a 20:1 em massa. As partículas carreadoras podem ser compostas de qualquer material farmacologicamente inerte ou de combinação de materiais que é aceitável para inalação. São adequadamente compostas de um ou mais açúcares cristalinos incluindo monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e álcoois de açúcares como arabinose, glicose, frutose, ribose, manose, sacarose, trealose, lactose, maltose, amidos, dextrana, manitol ou sorbitol. Um carreador especialmente preferido é lactose, por exemplo lactose mono-hidrato ou alfa-lactose mono- hidrato ou lactose anidra.
[00161] Preferencialmente substancialmente todas (em peso ou volume) as partículas carreadoras têm um diâmetro de 20 μm a 1.000 μm, mais preferencialmente de 50 μm a 500 μm, mas especialmente de 20 μm a 250 μm. O diâmetro de substancialmente todas (em peso) as partículas carreadoras são adequadamente menores que 355 μm. Isto fornece boas características de fluxo e de arraste e liberação aprimorada das partículas ativas nas vias aéreas para aumentar a deposição das partículas ativas no pulmão inferior.
[00162] Será entendido que em todo este relatório descritivo o diâmetro das partículas, ao qual faz-se referência, é o diâmetro das partículas conforme adequadamente determinado por um Mastersizer da Malvern ou equipamento de difração de laser similar.
Ingredientes ativos adicionais
[00163] As formulações podem incluir um ou mais outros agentes ativos, adicionalmente ao glicopirrolato. Classes adicionais especialmente preferidas de agentes ativos podem incluir agentes farmaceuticamente ativos que são conhecidamente úteis no tratamento de distúrbios respiratórios, como agonistas de adrenorreceptor-β2, esteroides, anticolinérgicos, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE4, PhosphoDiEsterase-4), agonistas A2a, inibidores de IL-13 e bloqueadores do canal de cálcio e semelhantes. Em uma modalidade, a formulação da presente invenção não inclui formoterol.
[00164] Em um outro aspecto, o glicopirrolato e o agente antiaderente são micronizados juntos com pelo menos um (preferencialmente um, dois ou três) ingrediente(s) ativo(s) adicional (adicionais) para produzir uma combinação de dose fixa. Aquele ou cada ingrediente ativo adicional é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em substâncias farmacêuticas anti-inflamatórias, bronco dilatadoras, anti-histamínicas, descongestionantes e antitussígenas, que são adequadas para administração por inalação, por exemplo, para o tratamento de uma doença respiratória.
[00165] Os agonistas de adrenorreceptor-β2 adequados incluem albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, indacaterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol, TA-2005, GSK159797 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00166] Em um outro aspecto, a formulação compreende glicopirrolato e estearato de magnésio comicronizados e condicionados, subsequentemente formulados com o agonista de adrenorreceptor-β2 maleato de indacaterol.
[00167] Em um outro aspecto, os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos e condicionados estão em combinação com o agonista de adrenorreceptor-β2 maleato de indacaterol para uso em administração simultânea ou sequencial no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, opcionalmente em que qualquer formulação única, ou qualquer formulação combinada, compreende pelo menos um carreador particulado farmaceuticamente aceitável.
[00168] Em uma modalidade alternativa um medicamento compreendendo glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos e cocondicionados, e o agonista de adrenorreceptor-β2- trifenatato de vilanterol, para administração simultânea ou sequencial no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, opcionalmente em que qualquer formulação única, ou qualquer formulação combinada, compreende pelo menos um carreador particulado farmaceuticamente aceitável.
[00169] Os fármacos bronco dilatadores que podem ser usados juntos com o glicopirrolato incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de umeclidínio, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio, CHF 4226 (Chiesi) e SVT-40776.
[00170] Os esteroides que podem ser utilizados juntos com o glicopirrolato incluem glicocorticosteroides como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida ou mometasona.
[00171] Os inibidores de PDE4 que podem ser usados juntos com o glicopirrolato incluem cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), VM554IUM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) e GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark).
[00172] Em um modalidade preferida qualquer outro ingrediente ativo é salmeterol, indacaterol ou mometasona.
[00173] Combinações triplas preferidas de ativos contêm glicopirrolato, salmeterol e mometasona; glicopirrolato, indacaterol e mometasona; glicopirrolato salmeterol e ciclesonida; glicopirrolato, indacaterol e ciclesonida; glicopirrolato, salmeterol e éster (6S, 9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-cloro-6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16- trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodeca-hidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-17-ílico de ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou glicopirrolato, indacaterol e éster (6S, 9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-cloro- 6-fluoro-11-hidroxi-17-metoxicarbonil-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodeca-hidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17- ílico de ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico.
[00174] Em um modalidade preferida o medicamento compreende glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos, que são, condicionados, e então combinados com furoato de fluticasona e trifenatato de vilanterol, e a combinação é usada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, opcionalmente para administração simultânea ou sequencial.
Embalagem
[00175] Cápsulas podem ser cheias com o glicopirrolato condicionado. As cápsulas podem ser preparadas com hipromelose (também conhecida como hidroxipropilmetilcelulose, HPMC) ou outras celuloses ou outros derivados de celulose, que não dependem de umidade, como um plastificante. O teor de umidade de tais cápsulas é adequadamente 10% ou menor, como menor que 10%, ou mesmo menor que 5% ou 3%, e isto torna tais cápsulas mais adequadas para uso com o glicopirrolato.
[00176] É sabido que as cápsulas de gelatina contêm aproximadamente de 10% a 15% de água e, por causa disto, fornecem uma fonte suficiente de água para ocasionar um problema de instabilidade devido à umidade. As cápsulas de gelatina podem, também, ser preparadas usando um ou mais plastificantes diferentes de água, como PEG, glicerol, sorbitol, glicol propilênico ou outros polímeros ou copolímeros semelhantes, permitindo, consequentemente, que o teor de umidade seja reduzido para menor que 10%, ou mesmo menor que de 5% ou 3%, e tais cápsulas são preferidas para uso na invenção.
[00177] Alternativamente, as cápsulas para uso com a formulação da invenção podem ser preparadas a partir de plásticos sintéticos ou termoplásticos (polietileno ou policarbonato ou plásticos relacionados) contendo teor de umidade reduzido abaixo de 10%, ou mesmo abaixo de 5% ou 3%. Outras cápsulas alternativas com teor de umidade reduzido são preparadas a partir de amido ou derivados de amido ou quitosana.
[00178] Em uma outra abordagem para solucionar problema de absorção de umidade pelas formulações de pó seco de glicopirrolato, pode ser usado um dispositivo inalador que inclui um meio para proteger a formulação contra a umidade, por exemplo armazenamento dentro de uma bolsa de blister vedada, como uma bolsa de blister de folha metálica, com vedação adequada para prevenir ou reduzir a entrada de umidade. Preferencialmente, o receptáculo (cápsula ou blister) contendo o pó é armazenado dentro de uma bolsa de blister vedada, como uma bolsa de blister de folha metálica, com vedação adequada para prevenir ou reduzir a entrada de umidade.
[00179] Os dispositivos inaladores adequados para a liberação de formulações de glicopirrolato inaláveis incluem, por exemplo os dispositivos Breezhaler (Novartis), Turbuhaler (AstraZeneca), GyroHaler® (Vectura), Diskus, Evohaler, Accuhaler ou Ellipta (GSK), ou Easi-Breathe®, Autohaler® ou Genuair (Teva).
[00180] Dessa forma, em uma outra modalidade preferida da presente invenção, a formulação de pó seco compreendendo glicopirrolato comoído por jatos, então condicionado, é armazenada em embalagem fabricada a partir de um material que em si mesmo tem um teor de umidade menor que 10%, preferencialmente menor que 5% e mais preferencialmente menor que 3%.
[00181] Em uma modalidade alternativa, a formulação de pó seco é dispensada de um dispositivo inalador de multidoses de pó seco no qual pó está armazenado em um reservatório ao contrário das doses individualmente embaladas. Em uma tal modalidade, o dispositivo deve oferecer superior proteção contra umidade em comparação com os dispositivos com reservatório convencional. Por exemplo, o dispositivo deve incluir uma ou mais dentre as seguintes características: uma câmara-reservatório vedada (por exemplo incluindo uma gaxeta de vedação para vedar a câmara-reservatório, materiais de plástico que apresentam muito baixa permeabilidade à umidade (para a formação das paredes da câmara-reservatório), e um dessecante.
Desempenho de aerossol de pó
[00182] Preferencialmente, a FPF(MD) das formulações de pós seco da presente invenção é pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%, adequadamente conforme medida com o uso de um inalador de pó seco Monohaler utilizado a 60 L/min em um NGI (Copley Scientific).
[00183] A Dose Emitida (DE) do glicopirrolato nas formulações de pós seco da presente invenção está consistentemente entre 30 μg e 60 μg, entre 33 μg e 56 μg, entre 36 μg e 53 μg, entre 39 μg e 50 μg, entre 42 μg e 46 μg ou preferencialmente, entre 43 μg e 45 μg, conforme medida com o uso de um inalador de pó seco Monohaler utilizado a 60 L/min em um NGI (Copley Scientific).
[00184] A Dose de Partículas Finas (DPF) do glicopirrolato nas formulações de pós seco da presente invenção é consistentemente pelo menos cerca de 9 μg, pelo menos cerca de 10 μg, pelo menos cerca de 11 μg, pelo menos cerca de 12 μg, ou preferencialmente pelo menos cerca de 13 μg, conforme medida com o uso de um inalador de pó seco Monohaler utilizado a 60 L/min em um NGI (Copley Scientific).
[00185] Os termos usados no relatório descritivo têm os seguintes significados:
Glicopirrolato
[00186] O glicopirrolato é aqui usado para se referir a qualquer composição compreendendo, ou capaz de produzir no corpo, o cátion glicopirrolato. Este termo inclui sais de glicopirrônio, pretendidos para abrangerem qualquer forma de sal ou contraíon de glicopirrônio, incluindo mas não se limitando a brometo de glicopirrônio, cloreto de glicopirrônio, ou iodeto de glicopirrônio, e também qualquer um dentre e todos os estereoisômeros isolados e misturas ou seus estereoisômeros. Derivados de sais de glicopirrônio são também abrangidos. Os contraíons adequados são contraíons farmaceuticamente aceitáveis incluindo, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato ou trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2- carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato.
[00187] Brometo de glicopirrônio tem dois centros estereogênicos e, consequentemente, existe em quatro formas isoméricas, a saber, brometo de (3R,2’R)-, (3S,2’R)-, (3R,2’S)- e (3S,2’S)-3-[(ciclopentil- hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio. A presente invenção abrange o uso de um ou mais dentre estas formas isoméricas, especialmente o isômero 3S,2’R, o isômero 3R,2’R ou o isômero 2S,3’R, incluindo, dessa forma, enantiômeros individuais, misturas de diastereômeros, ou racematos, especialmente brometo de (3S,2’R/3R,2’S)-3- [(ciclopentil-hidroxi- fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio. Em uma modalidade, o glicopirrolato não é R,R-glicopirrolato.
Dose medida
[00188] “Dose Medida” ou “DM” de uma formulação de pó seco, como aqui usada, é a massa total de agente ativo presente na forma medida apresentada pelo dispositivo inalador em questão. Por exemplo, a DM poderia ser a massa de sal de glicopirrônio presente em uma cápsula para um inalador de pó seco específico, ou em um blister de folha metálica para utilização em um dispositivo inalador de pó seco específico. A Dose Medida também é chamada de Dose Nominal.
Dose emitida
[00189] “Dose Emitida” ou “DE”, como aqui usada, é a massa total do ingrediente ativo emitida do dispositivo após o acionamento. Não inclui o material deixado dentro do dispositivo ou sobre as superfícies do dispositivo. A DE é medida pela coleta da massa total emitida do dispositivo em um aparelho frequentemente chamado de “Aparelho de Amostragem de Uniformidade de Dose” (DUSA, Dose Uniformity Sampling Apparatus), e pela recuperação desta por um ensaio químico quantitativo por via úmida validado.
Dose de partículas finas
[00190] “Dose de Partículas Finas” ou “DPF”, como aqui usada, é a massa total de ingrediente ativo que é emitida do dispositivo após o acionamento que está presente em um tamanho de partícula aerodinâmico menor que um limite definido. Este limite é, de modo geral, considerado como sendo de 5 μm se não expressamente declarado como sendo um limite alternativo, como 1 μm ou 3 μm, etc. A DPF é medida usando um impactador ou impingidor, como um impingidor de estágio duplo (TSI, Twin Stage Impinger), impingidor de multiestágios de líquido (MSLI, Multi-Stage Liquid Impinger), Impactador em Cascata Andersen (ACI, Andersen Cascade Impactor) ou um NGI [Impactador em Cascata Nova Geração (Next Generation Impactor)]. Cada impactador ou impingidor tem um ponto de corte de coleta de tamanho de partícula aerodinâmico predeterminado para cada estágio. O valor de DPF é obtido pela interpretação da recuperação de agente ativo, estágio-por-estágio, quantificada por um ensaio químico quantitativo por via úmida onde quer é usado um corte de estágio simples para determinar a DPF quer é usada uma interpolação matemática mais complexa da deposição em estágio-por-estágio.
Fração de partículas finas
[00191] “Fração de Partículas Finas” ou “FPF”, como aqui usada, é nominalmente definida como a DPF dividida pela DE e expressada como uma porcentagem. Aqui, a FPF de DE é chamada de FPF(DE) e é calculada como FPF(DE) = (DPF/DE) x 100%. A “Fração de Partículas Finas” pode, também, ser definida como a DPF dividida pela DM e é expressada como uma porcentagem. Aqui, a FPF de DM é chamada de FPF(DM), e é calculada como FPF(DM) = (DPF/DM) x 100%. É para ser entendido que os valores de FPF específicos aqui citados são obtidos pelo teste de 25 mg de pó dentro de uma cápsula de HPMC de tamanho 3 liberada de um Dispositivo Inalador de Pó Seco Monohaler testado usando um NGI ajustado a 90 L/minuto durante 2,67 segundos, para produzir uma queda de pressão de 4 kPa através do bocal.
Condições ambientes
[00192] “Condições ambientes”, como aqui usadas, são definidas como 22°C ± 5°C e 40% a 50% de UR. Os termos “temperatura ambiente” e “umidade ambiente”, como aqui usados, são definidos como 22°C ± 5°C e 40% a 50% de UR, respectivamente.
[00193] Será entendido que modalidades específicas aqui descritas são mostradas à guisa de ilustração e não como limitações da invenção. As características principais desta invenção podem ser utilizadas em várias modalidades sem se desviarem do escopo da invenção. Aquelas pessoas versadas na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar o uso não maior que estudo habitual, de numerosos equivalentes aos procedimentos específicos aqui descritos. Tais equivalentes são considerados como estando dentro do escopo desta invenção e são abrangidos pelas reivindicações. Todas as publicações e todos os pedidos de patente mencionadas (mencionados) neste relatório descritivo são indicativas (indicativos) do nível de perícia daquelas pessoas versadas na técnica à qual pertence esta invenção. Todas as publicações e todos os pedidos de patente são aqui incorporadas (incorporados) como referências na mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicada (indicado) para ser incorporada (incorporado) como referência. O uso da palavra “um” ou “uma” quando utilizada juntamente com o termo “compreendendo” (“compreender”, “que compreende”, “compreende”, “compreendem”) nas reivindicações e/ou no relatório descritivo pode significar “um” (“uma”), ou pode, também, ser compatível com o significado de “um(a) ou mais”, “pelo menos um(a)”, e “um(a) ou mais que um(a)”. O uso do termo “ou” nas reivindicações é utilizado para significar “e/ou” a não ser que seja explicitamente indicado para se referir apenas às alternativas ou as alternativas são mutuamente exclusivas, embora a revelação aceite uma definição que se refira à apenas alternativas e “e/ou”. Em todo este pedido, o termo “cerca de” é usado para indicar que um valor inclui a variação inerente de erro em relação à medição, ao método que é utilizado para determinar o valor, ou a variação que existe dentre os assuntos de estudo.
[00194] Como usada neste relatório descritivo e na reivindicação (nas reivindicações), as palavras “compreendendo” (e qualquer forma de compreendendo, como “compreendem” e “compreende”), “tendo” (e qualquer forma de tendo, como “têm” e “tem”), “incluindo” (e qualquer forma de incluindo, como “inclui” e “incluem”) ou “contendo” (e qualquer forma de contendo, como “contém” e “contêm”) são inclusivos ou ilimitados e não excluem elementos adicionais não citados ou etapas de método adicionais, não citadas.
[00195] O termo “ou suas combinações (“ou sua combinação” ), como aqui usado, refere-se a todas permutações e combinações dos itens listados antes do termo. Por exemplo, “A, B, C, ou suas combinações é pretendido para incluir pelo menos um dentre: A, B, C, AB, AC, BC, ou ABC, e se a ordem for importante em um contexto específico, outrossim BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, ou CAB. Continuando com este exemplo, são expressamente incluídas as combinações que contêm repetições de um ou mais itens ou termos, como BB, AAA, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, e assim por diante. O técnico versado entenderá que tipicamente não há limite em relação ao número de itens ou termos em qualquer combinação, a não ser que seja, de outro modo, evidente, a partir do contexto.
[00196] Todas as composições aqui reveladas e reivindicadas e/ou todos os métodos aqui revelados e reivindicados podem ser preparadas e executados sem experimentação imprópria considerando-se a presente revelação. Embora as composições e os métodos desta invenção tenham sido descritas (descritos) em termos de modalidades preferidas, será entendido por aquelas pessoas versadas na técnica que variações podem ser aplicadas nas composições e/ou nos métodos e nas etapas ou na sequência de etapas do método aqui descrito sem se desviarem do conceito, do espírito e do escopo da invenção. Todos tais substitutos similares e todas tais modificações similares evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica são considerados (consideradas) como estando dentro do espírito, do escopo e do conceito da invenção, conforme definidos pelas reivindicações em anexo.
[00197] Embora determinadas modalidades da presente invenção sejam descritas acima em detalhes, o escopo da invenção não é para ser considerado como limitado por tal revelação, e são possíveis modificações sem se desviarem do espírito da invenção conforme evidenciado pelos exemplos e pelas reivindicações.
EXEMPLOS
[00198] As modalidades selecionadas da presente invenção serão agora explicadas com referência aos exemplos. Será evidente para aquelas pessoas versadas na técnica, a partir desta revelação, que a seguinte descrição das modalidades é apenas para ilustração e não para o propósito de limitar a invenção conforme definida pelas reivindicações em anexo e seus equivalentes.
[00199] Os exemplos abaixo ilustram como partículas de fármaco micronizadas podem ser condicionadas, a fim de reduzir a presença de material não cristalino na superfície.
Formulação de controle 0 (apenas glicopirrolato)
[00200] A distribuição de tamanhos de partículas do glicopirrolato não micronizado foi determinada por análise com Mastersizer da Malvern (Mastersizer 3000 da Malvern, usando o método de dispersão seca Aero S a 4 bar (400 kPa)) e foi verificada que é D10 = 11,3 μm, D50 = 98,0 μm, D90 = 281 μm (consulte a Figura 1).
[00201] Uma amostra de 25 mg da mesma batelada de glicopirrolato não micronizado foi adicionada à entrada de pó de um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato moído por jatos foi recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm. A distribuição de tamanhos de partículas deste glicopirrolato recém-micronizado foi determinada conforme acima e foi verificada que é D10 = 0,315 μm, D50 = 2,05 μm, D90 = 5,81 μm (consulte a Figura 2) com uma fração cumulativa abaixo de 5 μm de 85,75%.
[00202] Este glicopirrolato recém-micronizado foi vertido como um monte compacto de pó e o monte de pó foi exposto a 40°C e 75% de UR durante 1 hora sobre uma bandeja prevenindo, assim, que o ambiente de condicionamento alcançasse as partículas internas no monte de pó. A distribuição de tamanhos de partículas do glicopirrolato recém-micronizado foi determinada conforme acima e foi verificada que é D10 = 88,4 μm, D50 = 389 μm, D90 = 963 μm (consulte a Figura 3) com uma fração cumulativa abaixo de 5 μm de 1,44%.
Formulação 1 (apenas glicopirrolato; 25°C e 60% de UR) e Formulação 2 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p); 25°C e 60% de UR)
[00203] 25 g de glicopirrolato não micronizado (D10 = 11,3 μm, D50 = 98,0 μm, D90 = 281 μm) (consulte a Figura 1) foram adicionados à entrada de pó de um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato moído por jatos foi recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm. A Formulação 2 foi produzida, conforme acima, em relação à Formulação 1 mas, ao contrário, usou glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p) que foram pré-misturados em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização.
[00204] As distribuições de tamanhos de partículas da Formulação 1 (D10 = 0,283 μm, D50 = 1,66 μm, D90 = 5,40 μm) e da Formulação 2 (D10 = 0,270 μm, D50 = 1,41 μm, D90 = 3,66 μm) foram determinadas por análise com Mastersizer da Malvern (Mastersizer 3000 da Malvern, usando o método de dispersão seca Aero S a 4 bar (400 kPa)). Estas são apresentadas nas Figuras 4 e 8 respectivamente e na Tabela 1 abaixo.
[00205] A presença de material amorfo no glicopirrolato moído ou comoído por jatos (t=0) foi determinada por SVD e são apresentadas na Figura 27 (Formulação 1) e na Figura 29 (Formulação 2).
[00206] Uma cabina de estabilidade (Vindon Scientific, 5600S, Número Serial 16743) foi preparada e equilibrada a 25°C e 60% de UR. Quando micronizado, o glicopirrolato foi imediatamente submetido a um pós- tratamento de micronização para garantir que as partículas fossem igualmente expostas a estas condições. Os teores de umidade foram monitorados durante o processo de equilibração e condicionamento pelo uso de uma etiqueta eletrônica minúscula posicionada dentro da cabina de estabilidade.
[00207] O glicopirrolato moído (Formulação 1) e os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos (Formulação 2) foram condicionados pela exposição a 25°C e 60% de UR durante 71 horas, com amostras sendo retiradas em intervalos indicados na Tabela 2 e reservadas em frascos vedados para análise a 72 horas após a moagem. Durante o condicionamento o leito de pó foi regularmente movido por revolvimento com uma espátula de metal.
[00208] As distribuições de tamanhos de partículas das amostras condicionadas foram determinadas por análise com Mastersizer da Malvern (conforme acima) e são apresentadas nas Figuras 5, 6, 7, 9, 10 e 11, e nas Tabelas 1 e 2 abaixo.
[00209] A presença de material amorfo do glicopirrolato condicionado ou do glicopirrolato comoído por jatos (t=49 horas) foi determinada por SVD, e é apresentada nas Figuras 28 e 30. Formulação 3 (apenas glicopirrolato; 50°C e 50% de UR) e Formulação 4 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p); 50°C e 50% de UR)
[00210] 15 g de glicopirrolato não micronizado (D10 = 11,3 μm, D50 = 98,0 μm, D90 = 281 μm) foram adicionados à entrada de pó de um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato moído por jatos foi recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm. A Formulação 4 foi produzida, conforme acima, em relação à Formulação 3 mas, ao contrário, usou glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p) que foram pré-misturados em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização.
[00211] As distribuições de tamanhos de partículas da Formulação 3 (Dio = 0,283 μm, D50 = 1,75 μm, D90 = 7,41 μm) da Formulação 4 (D10 = 0,266 μm, D50 = 1,22 μm, D90 = 3,07 μm) foram determinadas por análise com Mastersizer da Malvern (conforme acima) e são apresentadas nas Figuras 17 e 19, e na Tabela 1 abaixo.
[00212] A cabina de estabilidade foi preparada e equilibrada a 50°C e 50% de UR. Quando micronizado, o glicopirrolato ou o glicopirrolato comoído por jatos foi imediatamente (< 5 minutos) submetido a um pós- tratamento de micronização para garantir que as partículas fossem igualmente expostas a estas condições. Os teores de umidade foram monitorados durante o processo de equilibração e condicionamento conforme acima.
[00213] O glicopirrolato moído (Formulação 3) e o glicopirrolato comoído por jatos (Formulação 4) foram, cada um, condicionados pela exposição a 50°C e 50% de UR durante pelo menos 49 horas. O leito de pó foi regularmente movido por revolvimento com uma espátula de metal. Após 49 horas, amostras do glicopirrolato condicionado e do glicopirrolato comoído por jatos foram recuperadas para análise.
[00214] As distribuições de tamanhos de partículas (t=49 horas) foram determinadas por análise com Mastersizer da Malvern conforme acima (D10 = 1,94 μm, D50 = 16,5 μm, D90 = 327 μm para a Formulação 3 e D10 = 0,437 μm, D50 = 3,74 μm, D90 = 269 μm para a Formulação 4) e são apresentadas nas Figuras 18 e 20, e na Tabela 1 abaixo.
[00215] A presença de material amorfo do glicopirrolato condicionado comoído por jatos (t=49 horas) foi determinada por SVD, e é apresentada na Figura 31. Formulação 5 (apenas glicopirrolato; 6°C e 86% de UR) e Formulação 6 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p); 6°C e 86% de UR)
[00216] 15 g de glicopirrolato não micronizado (D10 = 11,3 μm, D50 = 98,0 μm, D90 = 281 μm) foram adicionados à entrada de pó de um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato moído por jatos foi recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm. A Formulação 6 foi produzida, conforme acima, em relação à Formulação 5 mas, ao contrário, usou glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p) que foram pré-misturados em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização.
[00217] As distribuições de tamanhos de partículas da Formulação 5 (apresentada como D10 = 96,7 μm, D50 = 569 μm, D90 = 1580 μm) e da Formulação 6 (D10 = 0,276 μm, D50 = 1,52 μm, D90 = 3,97 μm) do glicopirrolato moído (t=0) foram determinadas por análise com Mastersizer da Malvern conforme acima e são apresentadas nas Figuras 21 e 23, e na Tabela 1 abaixo.
[00218] Um refrigerador foi preparado e equilibrado a 6°C e 86% de UR. Quando micronizados, o glicopirrolato ou o glicopirrolato comoído por jatos foi imediatamente (< 5 minutos) submetido a um pós-tratamento de micronização para garantir que as partículas fossem igualmente expostas a estas condições. Os teores de umidade foram monitorados durante o processo de equilibração e condicionamento conforme acima.
[00219] O glicopirrolato moído e comoído por jatos foi condicionado pela exposição a 6°C e 86% de UR durante 49 horas. O leito de pó foi regularmente movido por revolvimento com uma espátula de metal. Após 49 horas, amostras do glicopirrolato condicionado foram recuperadas para análise.
[00220] As distribuições de tamanhos de partículas da Formulação 5 (apresentada como D10 = 0,410 μm, D50 = 3,03 μm, D90 = 253 μm) e da
Formulação 6 (apresentada como D10 = 0,314 μm, D50 = 2,01 μm, D90 = 70,8 μm) do glicopirrolato condicionado (t=49 horas) foram determinadas por análise com Mastersizer da Malvern conforme acima e apresentadas na Figura 22 (Formulação 5), na Figura 24 (Formulação 6) e na Tabela 1 abaixo.
[00221] A presença de material amorfo do glicopirrolato condicionado (t=49 horas) foi determinada por SVD e é apresentada nas Figuras 32 e 33 para as Formulações 5 e 6, respectivamente.
Formulação 7 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p); 24°C e 45% de UR)
[00222] 15 g de glicopirrolato não micronizado (D10 = 11,3 μm, D50 = 98,0 μm, D90 = 281 μm) foram pré-misturados com estearato de magnésio em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização em um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato comoído por jatos foi recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm.
[00223] O glicopirrolato comoído por jatos foi condicionado pela exposição às condições ambientais do laboratório (24°C ± 3°C e 45% de UR ± 5% de UR durante 72 horas pelo derramamento do pó micronizado do moinho de jatos para cima de uma bandeja de aço inoxidável. O leito de pó não foi agitado, em nenhuma maneira, durante todo este tempo. Após 72 horas, foi recuperada uma amostra do glicopirrolato.
[00224] A distribuição de tamanhos de partículas (apresentada como D10 = 0,272 μm, D50 = 1,53 μm, D90 = 3,96 μm) do glicopirrolato condicionado foi determinada por análise com Mastersizer da Malvern conforme acima, e é apresentada na Figura 25 e na Tabela 1 abaixo.
[00225] A presença de material amorfo do glicopirrolato condicionado comoído por jatos foi determinada por SVD, e é apresentada na Figura 34 abaixo.
Formulação 8 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p); 24°C e 45% de UR; frasco de vidro aberto)
[00226] 25 g de glicopirrolato não micronizado (Dio = 11,3 μm, D50 = 98,0 μm, D90 = 281 μm) foram pré-misturados com estearato de magnésio em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização em um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato comoído por jatos foi recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm.
[00227] A distribuição de tamanhos de partículas (apresentada como D10 = 0,270 μm, D50 = 1,41 μm, D90 = 3,66 μm) do glicopirrolato comoído por jatos (t=0) foi determinada por análise com Mastersizer da Malvern conforme acima, e é apresentada na Figura 8 e na Tabela 1 abaixo.
[00228] Uma amostra do glicopirrolato comoído por jatos (aproximadamente de 5 g) foi condicionada pela exposição às condições ambientais do laboratório (24°C ± 3°C e 45% de UR ± 5% de UR) durante 144 horas em um frasco de vidro não vedado. O leito de pó não foi agitado, em nenhuma maneira, durante todo este tempo. Após 144 horas, foi recuperada uma amostra do glicopirrolato comoído por jatos e condicionado.
[00229] A distribuição de tamanhos de partículas (apresentada como D10 = 0,289 μm, D50 = 1,70 μm, D90 = 8,73 μm) do glicopirrolato condicionado comoído por jatos foi determinada por análise com Mastersizer da Malvern conforme acima, e é apresentada na Figura 26 e na Tabela 1 abaixo.
[00230] A presença de material amorfo de amostras de glicopirrolato a t=0 e de glicopirrolato comoído por jatos e condicionado foi determinada por SVD e é apresentada nas Figuras 35 e 36 respectivamente.
Formulação 9 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p) comicronizados, então imediatamente misturados com lactose, então foi determinado o desempenho de FPF)
[00231] Para ilustrar o aprimoramento da invenção descrita pela Formulação 10, a seguinte formulação de controle pode ser preparada como segue:
[00232] 25 g de glicopirrolato não micronizado são pré-misturados com estearato de magnésio (95:5) em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização em um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato comoído por jatos é recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm.
[00233] Partículas carreadoras de lactose Lactohale® 100 (49,85 g) são imediatamente misturadas com os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos (0,15 g) usando um Diosna (250 mL) a 1.000 rpm, durante 10 minutos, para produzir um pó seco inalável.
[00234] Cápsulas de HPMC de tamanho 3 são cheias, com alíquotas de 25 mg, de pó seco inalável resultante.
Formulação 10 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p) comicronizados, então imediatamente condicionados, então misturados com lactose, então avaliados para o desempenho de FPF)
[00235] Uma amostra (20 g) da formulação de glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos (t=0) produzida no Exemplo 9 (isto é, a formulação antes da adição das partículas carreadoras de lactose Lactohale® 100) é submetida a um processo de condicionamento.
[00236] Uma cabina de estabilidade (Vindon Scientific, 5600S, Número Serial 16743) é preparada e equilibrada a 25°C e 60% de UR. Quando micronizada, a amostra de glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos é imediatamente submetida a um pós-tratamento de micronização para garantir que as partículas sejam igualmente expostas a estas condições. Os teores de umidade são monitorados durante o processo de equilibração e condicionamento pelo uso de uma etiqueta eletrônica minúscula posicionada dentro da cabina de estabilidade.
[00237] O glicopirrolato comoído por jatos é condicionado por exposição a 25°C e 60% de UR. Amostras (0,15 g) de glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos que são submetidas ao condicionamento são removidas após 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 24 horas e 48 horas e misturadas com partículas carreadoras de lactose Lactohale® 100 (49,85 g) μm) usando um Diosna (250 mL) a 1.000 rpm durante 10 minutos para produzir um pó seco inalável.
[00238] Cápsulas de HPMC de tamanho 3 são cheias, com alíquotas de 25 mg, de pó seco inalável resultante. Formulação 11 (glicopirrolato estearato de magnésio (95:5 p/p) comoídos, então condicionados a 25°C e 60% de UR sobre uma bandeja de aço (sem agitação) durante 1 hora, então são misturados com lactose)
[00239] Para ilustrar o aprimoramento da invenção, a seguinte formulação de controle pode ser preparada usando uma técnica de moagem alternativa como segue:
[00240] 25 g de glicopirrolato não micronizado são pré-misturados com estearato de magnésio (95:5) em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da comoagem com um moinho de facas (velocidade do rotor = 1.500 rpm, duração = 10 minutos) e os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos são recuperados da câmara de comoagem.
[00241] Uma cabina de estabilidade (Vindon Scientific, 5600S, Número Serial 16743) é preparada e equilibrada a 25°C e 60% de UR. Os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos são imediatamente submetidos a um pós-tratamento de moagem para garantir que as partículas sejam igualmente expostas a estas condições. Os teores de umidade são monitorados durante o processo de equilibração e condicionamento pelo uso de uma etiqueta eletrônica minúscula posicionada dentro da cabina de estabilidade.
[00242] O leito de pó não é agitado.
[00243] Os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos são condicionados pela exposição a 25°C e 60% de UR durante 5 minutos a pelo menos 49 horas, e reservados em frascos vedados para análise a 72 horas após a moagem.
Formulação 12 (glicopirrolato e estearato de magnésio (95:5 p/p) comicronizados, então armazenados sob ambiente dessecado a 25°C e 0% de UR (sem agitação), então misturados com lactose)
[00244] 25 g de glicopirrolato não micronizado são pré-misturados com estearato de magnésio em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização em um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando ar tendo uma umidade abaixo de 20% de UR e o glicopirrolato comoído por jatos é recuperado de um filtro de saco com um tamanho de poro de 0,2 μm.
[00245] Quando micronizados, os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos são imediatamente submetidos a um pós- tratamento de micronização que envolveu o posicionamento do pó sobre uma bandeja dentro de uma cabina vedada contendo o dessecante pentóxido de fósforo em excesso. Os glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos e o pentóxido de fósforo não são combinados.
[00246] A câmara vedada está a 25°C e 0% a 5% de UR enquanto que garante que as partículas sejam igualmente expostas a estas condições durante este tratamento. Os teores de umidade são monitorados durante o processo de equilibração e condicionamento dentro da câmara pelo uso de uma etiqueta eletrônica minúscula posicionada dentro da cabina de estabilidade.
[00247] O leito de pó não é agitado.
Experimento de controle: Formulação 12a
[00248] Partículas carreadoras de lactose Lactohale® 100 (49,85 g) são imediatamente misturadas com uma amostra dos glicopirrolato e estearato de magnésio tratados e comoídos por jatos (0,15 g) usando um Diosna (250 mL) a 1.000 rpm, durante 10 minutos, para produzir um pó seco inalável.
[00249] Cápsulas de HPMC de tamanho 3 são cheias, com alíquotas de 25 mg, de pó seco inalável resultante.
Formulação 12b
[00250] Quando a amostra dos glicopirrolato e estearato de magnésio tratados (dessecados) e comoídos por jatos é coletada para a Formulação 12a, os glicopirrolato e estearato de magnésio restantes tratados e comoídos por jatos (Formulação 12b) são submetidos ao condicionamento.
[00251] Uma cabina de estabilidade (Vindon Scientific, 5600S, Número Serial 16743) é preparada e equilibrada a 25°C e 60% de UR. Os teores de umidade são monitorados durante pelo processo de equilibração e condicionamento pelo uso de uma etiqueta eletrônica minúscula posicionada dentro da cabina de estabilidade.
[00252] Os glicopirrolato e estearato de magnésio tratados (dessecados) e comoídos por jatos (Formulação 12b) são condicionados por uma exposição a 25°C e 60% de UR durante 71 horas, com amostras sendo coletadas em intervalos regulares e estas amostras são reservadas em frascos vedados para análise a 72 horas a partir do começo do processo de condicionamento. Durante o condicionamento o leito de pó é regularmente movido por revolvimento do leito de pó com uma espátula de metal.
[00253] Partículas carreadoras de lactose Lactohale® 100 (49,85 g) são imediatamente misturadas com as amostras dos glicopirrolato e estearato de magnésio agora condicionados e comoídos por jatos (0,15 g) usando um Diosna (250 mL) a 1.000 rpm durante 10 minutos para produzir um pó seco inalável.
[00254] Cápsulas de HPMC de tamanho 3 são cheias, com alíquotas de 25 mg, de pó seco inalável resultante. Sumário dos dados (DTPs iniciais) Tabela 1: Distribuições de tamanhos de partículas (μm)
Figure img0002
* = Análise a 72 horas a partir da comoagem por jatos. Tabela 2: Distribuições de tamanhos de partículas (μm) da Formulação 1 e da Formulação 2 durante o período de 5 minutos a 4.260 minutos (71 horas) de condicionamento
Figure img0003
Discussão: Formulações 0a8
[00255] O glicopirrolato recém-micronizado é inalável (consulte a Figura 2 e a Figura 4) mas possui quantidades significativas de material amorfo (consulte a Figura 27) que resulta em glicopirrolato aglomerado não inalável se não condicionado (consulte a Figura 3). Para demonstrar este fenômeno, a Formulação 0 foi moída por jatos e então vertida como um monte compacto de pó. O monte de glicopirrolato micronizado não foi condicionado mas, ao contrário, o monte compactado foi exposto a 40°C e 75% de UR durante 1 hora sobre uma bandeja. O arranjo físico do pó como um monte evitou o condicionamento das partículas micronizadas internas permitindo que a umidade intrínseca dentro do monte de glicopirrolato micronizado causasse rápidas recristalização e aglomeração conforme mostradas por uma DTP de Dio = 88,4 μm, D50 = 389 μm e D90 = 963 μm. As distribuições de tamanhos de partículas iniciais (t =0) de glicopirrolato recém- micronizado têm um volume significativo das partículas abaixo de 5 μm (consulte as Formulações 1, 3 e 5). Em contraste, as formulações comoídas por jatos, de acordo com a invenção, têm distribuições de tamanhos de partículas iniciais ainda melhores (t =0) (consulte as Formulações 2, 4, 6 e 8). Estas distribuições de tamanhos de partículas superiores das Formulações 2, 4, 6, 7 e 8 são mantidas após o condicionamento que envolve a exposição dos glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos à umidade em temperaturas entre 5°C e 88°C durante pelo menos 60 minutos.
[00256] As Formulações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 foram preparadas usando vários parâmetros de condicionamento e todas têm quantidades significativas de glicopirrolato inalável (> 30% em volume da formulação é menor que 5 μm). Os parâmetros de condicionamento compreenderam faixas de temperatura de 6°C a 50°C e faixas de umidade de 50% a 86% de UR. As Formulações 2, 4, 6, 7 e 8, de acordo com a invenção, têm melhores resultados que as Formulações 1, 3 e 5.
[00257] Os traçados de D90, D50 e D10 das Formulações 1 e 2 fornecem maior detalhe do produto superior obtido quando glicopirrolato comoído por jatos é condicionado pela exposição dos glicopirrolato e agente antiaderente comoídos por jatos à umidade a uma temperatura de 25°C e umidade relativa de 60% de UR durante pelo menos 60 minutos. A Figura 12 mostra que a Formulação 1 (apenas glicopirrolato) iniciou com um valor de D90 alto de 791 μm mas este rapidamente reduziu para 394 μm após 20 minutos de condicionamento e o valor de D90 permaneceu dentro desta faixa durante o período de condicionamento restante. Em contraste, a Formulação 2 (glicopirrolato e estearato de magnésio comoídos por jatos) iniciou com um valor de D90 mais alto de 1.230 μm que apenas reduziu para 859 μm após 20 minutos e permaneceu acima da Formulação 1 até 60 minutos de condicionamento. A partir disto, podemos concluir que a Formulação 1 alcançou um valor de D90 estável muito mais rapidamente que a Formulação 2. Sem o desejo de se vincular à teoria, considera-se que o estearato de magnésio retarda o processo de condicionamento conforme demonstrado pela Figura 12. Surpreendentemente, entretanto, o valor de D90 da Formulação 2 continua a decrescer bem abaixo daquele da Formulação 1 alcançando, após 90 minutos, um valor de D90 que é apenas 4% do valor de D90 da Formulação 1. O valor de D90 da Formulação 2 continua a permanecer significativamente abaixo daquele da Formulação 1 durante o processo de condicionamento restante. As partículas condicionadas são cristalinas e fisicamente estáveis; consequentemente os valores de D90 das Formulações 1 e 2 pós-condicionadas continuarão a permanecer distinguíveis.
[00258] Similarmente, os valores de D90 e D10 da Formulação 2 são, também, superiores em comparação com a Formulação 1 após 60 minutos de condicionamento; os traçados nunca se cruzam de novo indicando que é possível distinguir entre um “produto moído e condicionado” e um “produto comoído e condicionado” com base nas distribuições de tamanhos de partículas (consulte as Figuras 13, 14, 15 e 16).
[00259] A amostra de t=0 que foi coletada da Formulação 5 para análise teve uma fração cumulativa inicial abaixo de 5 μm que foi apenas 5,26% e muito menor que a das outras Formulações de controle, Formulações 1 e 3. Houve um atraso antes que esta amostra fosse analisada, permitindo a completitude da aglomeração, ilustrando, assim, o desafio técnico experimentado com o manuseio de glicopirrolato (consulte a Figura 21).
[00260] As metodologias usadas para produzir as Formulações 7 e 8 demonstram que a comoagem por jatos com estearato de magnésio concede maior flexibilidade ao processo de condicionamento eliminando a necessidade de agitação ou de revolvimento da formulação durante o processo de condicionamento (consulte a Figura 25 e a Figura 26).
[00261] A amplitude relativa (span) da Formulação 2 é, de modo geral, superior à amplitude relativa (span) da Formulação 1, mas o cálculo da amplitude relativa (span) é afetado pelos valores de D90 desmedidamente altos. A Tabela 2 demostra, de modo claro, que um produto comoído por jatos e condicionado é capaz de manter um valor de amplitude relativa (span) menor que 50 antes da mistura com as partículas carreadoras.
[00262] Adicionalmente aos dados sobre o tamanho de partícula, a análise de SVD foi realizada em muitas das amostras de glicopirrolato, diretamente tanto após a moagem quanto após o condicionamento. Estes traçados de SVD demonstram que imediatamente após a moagem, o glicopirrolato micronizado é fisicamente estável, adsorve e absorve umidade, não obstante o fato de possuir inicialmente uma distribuição de tamanhos de partículas aceitável (consulte as Figuras 4 e 27). Em contraste, o glicopirrolato micronizado e condicionado adsorve umidade sobre sua superfície em uma maneira ordenada e previsível (não obstante o traçado contínuo curvo) em resposta às alterações no vapor presente na câmara de SVD (representadas pelo traçado tracejado angular) e similarmente decresce esta umidade de superfície quando as condições são moderadas (consulte as Figuras 28, 30 e 32). A análise de SVD também mostra que um “produto comoído por jatos e condicionado” enquanto inicialmente possui quantidades significativas de material amorfo (consulte as Figuras 29 e 35) outrossim alcança um estado fisicamente estável (consulte as Figuras 30, 31, 33, 34 e 36). Em alguns casos, picos podem ainda estar presentes no traçado de SVD (linha contínua) em relação ao material condicionado mas são em número menores que em relação ao material de partida, indicando uma redução em material amorfo como resultado do processo de condicionamento. Um indicador adicional de que o material amorfo foi reduzido é a altura destes picos. A altura de pico reduzida corresponde a um alteração reduzida em massa ao longo da duração do procedimento de análise de SVD significando que menos umidade foi absorvida pela amostra (consulte a Figura 29 ou a Figura 35). Esta comparação é possível porque as formulações têm áreas superficiais similares.
Formulações 13a-d
[00263] Quatro formulações de glicopirrolato separadas foram preparadas e então analisadas como segue:
Análise de tamanho de partícula (análise por via seca)
[00264] A distribuição de tamanhos de partículas das formulações de glicopirrolato micronizado foi determinada por análise com Mastersizer da Malvern (Mastersizer 3000 da Malvern, usando o método de dispersão seca Aero S a 4 bar (400 kPa) e uma taxa de alimentação de entre 30% e 40%). As propriedades ópticas usadas incluíram um índice de refração de 1,52 e um valor de absorção de 1,0.
Análise de tamanho de partícula (análise por via úmida)
[00265] A distribuição de tamanhos de partículas das formulações de glicopirrolato micronizado foi determinada por análise com Mastersizer 3000 da Malvern usando a unidade de dispersão úmida Hydro MV como segue: a unidade de dispersão foi cheia com iso-octano (2,2,4-trimetilpentano). A velocidade da bomba foi ajustada a 3.000 rpm. Dez mililitros de lecitina 0,1% em iso-octano foram adicionados a aproximadamente 10 mg da formulação de glicopirrolato micronizado, esta pré-dispersão foi, então, sonicada durante 3 minutos usando uma sonda sônica Sonopuls na intensidade de 50%. As partículas dispersadas foram adicionadas à unidade de dispersão para alcançar uma obscuração de 5% a 15%. As propriedades ópticas usadas incluíram um índice de refração de 1,52 e um valor de absorção de 1,0 para o glicopirrolato, e um índice de refração de 1,45 e um valor de absorção de 1,0 para o estearato de magnésio e um índice de refração de 1,391 para o iso-octano. Seis repetições foram realizadas por medição.
Sorção de vapor dinâmico
[00266] O teor amorfo do glicopirrolato micronizado foi avaliado por SVD usando um instrumento “SMS DVS Advantage” que foi ajustado para uma temperatura de 25°C. A umidade foi aumentada de 0% para 90% de UR, então foi retornada para 0% de UR em degraus de 10% de UR, as alterações entre os degraus foram causadas por uma alteração em massa de 0,0001 (%dm/dt).
Formulações 13a (gás de moagem seco) e 13b (gás de moagem úmido)
[00267] Glicopirrolato não micronizado (15 g, D10 = 20,6 μm, D50 = 148,7 μm, D90 = 409,7 μm determinados pelo método de análise por via úmida com Mastersizer 3000 da Malvern) foi pré-agitado em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização em um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min). A Formulação 13a foi produzida pelo uso de um gás de moagem seco tendo umidade < 20% de UR (2,8% a 3,5% de UR). A Formulação 13b foi produzida usando um gás de moagem tendo umidade elevada (31,6% a 36,2% de UR). As umidades foram medidas por um higrómetro portátil com a sonda posicionada dentro da corrente gasosa de saída na saída do vaso coletor. As amostras do glicopirrolato recém- micronizado foram imediatamente analisadas usando SVD, análise de tamanho de partículas por vias úmida e seca. As formulações micronizadas foram então imediatamente condicionadas em um pote aberto no qual cada formulação de glicopirrolato micronizado foi submetida aos seguintes parâmetros de condicionamento: 21,8°C, com ar de ventilação a 43,2% de UR passando sobre e através do leito de pó a uma taxa menor que 0,1 cm3/s com a razão entre o volume de atmosfera de ventilação e o volume aparente de pó vertido maior que 1:1. Enquanto submetidas a estes parâmetros de condicionamento, as amostras da formulação micronizada foram, então, analisadas usando a análise de tamanho de partícula por via úmida e por via seca a 10, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos após a moagem.
Formulações 13c (gás de moagem úmido e estearato de magnésio) e 13d (gás de moagem seco e estearato de magnésio)
[00268] Glicopirrolato não micronizado (14,25 g, D10 = 20,6 μm, D50 = 148,7 μm, D90 = 409,7 μm, determinados pelo método de análise por via úmida com Mastersizer 3000 da Malvern) foi pré-agitado com estearato de magnésio (0,75 g, D10 = 2,8 μm, D50 = 8,8 μm, D90 = 27,4 μm, determinados pelo método de análise por via úmida com Mastersizer 3000 da Malvern) em um béquer de vidro utilizando uma espátula de metal, durante 30 segundos, antes da micronização em um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min). A Formulação 13c foi produzida pelo uso de um gás de moagem tendo umidade elevada (32,4% a 37,1% de UR). A Formulação 13d foi produzida pelo uso de um gás de moagem seco tendo uma umidade < 20% de UR (3,4% a 3,9% de UR). As umidades foram medidas por um higrómetro portátil com a sonda posicionada dentro da corrente gasosa de saída na saída do vaso coletor. As amostras do glicopirrolato recém-micronizado foram imediatamente analisadas usando SVD, análise de tamanho de partículas por vias úmida e seca. As formulações micronizadas foram então imediatamente condicionadas em um pote aberto no qual cada formulação de glicopirrolato micronizado foi submetida aos seguintes parâmetros de condicionamento: 21,8°C, ar de ventilação a 43,2% de UR passando sobre e através do leito de pó a uma taxa menor que 0,1 cm3/s com a razão entre o volume de atmosfera de ventilação e o volume aparente de pó vertido sendo maior que 1:1. Enquanto submetidas a estes parâmetros de condicionamento, as amostras da formulação micronizada foram, então, analisadas usando a análise de tamanho de partícula por via úmida e por via seca a 10, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos após a comicronização. Resultados: Formulações 13a-d Tabela 3: Distribuições de tamanhos de partículas (μm) para a Formulação 13a após a análise por via úmida (coluna à esquerda) ou análise por via seca (coluna à direita) usando o Mastersizer da Malvern.
Figure img0004
Tabela 4: Distribuições de tamanhos de partículas (μm) para a Formulação 13b após a análise por via úmida (coluna à esquerda) ou análise por via seca (coluna à direita) usando o Mastersizer da Malvern.
Figure img0005
Tabela 5: Distribuições de tamanhos de partículas (μm) para a Formulação 13c após a análise por via úmida (coluna à esquerda) ou análise por via seca (coluna à direita) usando o Mastersizer da Malvern.
Figure img0006
Tabela 6: Distribuições de tamanhos de partículas (μm) para a Formulação 13d após a análise por via úmida (coluna à esquerda) ou análise por via seca (coluna à direita) usando o Mastersizer da Malvern.
Figure img0007
Discussão: Formulações 13a-d
[00269] Quando moído sob condições secas, o glicopirrolato recém- moído por jatos contém quantidades substanciais de material amorfo como confirmado pelos dados de SVD para a Formulação 13a (Figura 37). É a presença deste material amorfo na companhia de umidade que, se não controlada corretamente, resulta na formação de aglomerados grandes em uma maneira imprevisível (Figura 41, consulte a Formulação 13a). No caso da Formulação 13a, três amostras separadas foram coletadas do pó moído por jatos e rapidamente transportadas dentro em frascos de cintilação para análises de SVD, DTP por via úmida e DTP por via seca. Primeiro, a análise de SVD foi iniciada, seguida pelas análises de DTP por via úmida e por via seca. A Formulação 13a desenvolveu uma quantidade significativa de aglomerados grandes nos frascos de cintilação vedados antes da análise de DTP por via seca conforme mostrado pelos valores de D90 e D50 (Figuras 41 e 44 respectivamente). A análise de DTP por via seca também demonstra que a Formulação 13a teve valores de D10 equivalentes aos das outras Formulações 13b-d demonstrando que a Formulação 13a ainda tinha um componente micronizado (Figura 47). A análise de DTP por via úmida mostra que a Formulação 13a tinha valores pequenos de DTP antes do e durante o processo de condicionamento indicando que estes aglomerados foram de estrutura fraca (Figuras 50, 53 e 55). Os aglomerados grandes fracos permaneceram durante todo o processo de condicionamento com um valor de D90 nunca diminuindo abaixo de 1.070 μm (Figura 41) conforme medido pela análise de tamanho de partícula por via seca (Tabela 3).
[00270] Quando moídas sob condições úmidas, as formulações de glicopirrolato recém-moídas por jatos não contêm material amorfo; dessa forma, de acordo com o ensinamento de WO1999054048, WO2000032165 e WO2000032313, as condições de moagem a úmido reduzem a formação de material amorfo sobre a superfície de glicopirrolato micronizado. O traçado de SVD demonstra que nenhum material amorfo estava presente neste glicopirrolato recém-micronizado (t=0) (consulte a Figura 38). Sem este material amorfo sobre a superfície de glicopirrolato micronizado, as partículas não formam aglomerados grandes e permanecem respiráveis (isto é, D50 menor que 5 μm, consulte a Tabela 4, a Figura 42, a Figura 45 e a Figura 48). As análises de tamanho de partícula por via úmida e por via seca mostraram que esta formulação de glicopirrolato recém-micronizada permaneceu estável durante todo o processo de condicionamento com um valor de D90 nunca ultrapassando 11,1 μm (Tabela 4).
[00271] Similarmente, formulações de glicopirrolato e estearato de magnésio recém-comoídas por jatos contêm mínimo material amorfo quando comoídas por jatos sob condições úmidas (Formulação 13c), como é evidente a partir do traçado de SVD (Figura 39). Sem este material amorfo sobre a superfície de glicopirrolato micronizado, as partículas comicronizadas não formam aglomerados grandes (D90 > 1.000 μm) diferentemente da Formulação 13a. A combinação de a umidade e o estearato de magnésio, entretanto, reduz a eficiência de moagem resultando em um valor inicial de D50 de 12,8 μm para a Formulação 13c (consulte a Tabela 5, Análise por Via Úmida ) comparado com 2,05 μm, 4,06 μm e 1,52 μm (Análise por Via Úmida para as Formulações 13a, b e d respectivamente).
[00272] Como previsto, as formulações de glicopirrolato e estearato de magnésio recém-comoídas por jatos contêm material amorfo quando comoídas por jatos sob condições secas, como é evidente a partir do traçado de SVD para a Formulação 13d (Figura 40). Surpreendentemente, entretanto, as análises de tamanho de partícula por via úmida e por via seca mostraram que a Formulação 13d consistentemente teve a melhor distribuição de tamanhos de partículas conforme mostrado pelos valores de D10, D50 ou D90 ao longo de todos os instantes de tempo quando comparada com as Formulações de controle 13a-c e permaneceu estável e sem aglomeração durante todo o processo de condicionamento com um valor de D90 nunca acima de 6,2 μm (consulte a Tabela 6).
[00273] Portanto, surpreendentemente, a Formulação 13d na qual material amorfo estava presente após a moagem, produziu uma distribuição de tamanhos de partículas melhor que a Formulação 13c na qual pouco material amorfo estava presente após a moagem.
Formulações 14a-b
[00274] Glicopirrolato não micronizado, 50 g, (D10 = 20,6 μm, D50 = 148,7 μm, D90 = 409,7 μm, determinados pelo método de análise por via úmida com Mastersizer 3000 da Malvern) foi misturado com estearato de magnésio, 1,85g, (D10 = 2,8 μm, D50 = 8,8 μm, D90 = 27,4 μm, determinados pelo método de análise por via úmida com Mastersizer 3000 da Malvern) em um misturador Turbula® durante 5 horas.
[00275] Uma amostra dos glicopirrolato e estearato de magnésio misturados por tamboreamento foi comicronizada usando um moinho de jatos em espiral AS-50 (Pressão de entrada = 5 bar (500 kPa), Pressão de moagem = 3 bar (300 kPa), Taxa de alimentação média = 2 g/min) usando um gás de moagem seco (3,5% a 3,8% de UR) conforme medido por um higrómetro portátil com a sonda posicionada na corrente gasosa de saída na saída do vaso coletor. As amostras deste glicopirrolato recém-comicronizado foram imediatamente analisadas usando SVD e análise de tamanho de partícula por via úmida (D10 = 0,601 μm, D50 = 1,42 μm, D90 = 2,80 μm). O traçado de SVD (Figura 57) demonstra que quantidades significativas de material amorfo estavam inicialmente presentes neste glicopirrolato recém-comicronizado. Experimento de controle: Formulação 14a (comoagem por jatos com gás seco, então mistura com lactose)
[00276] Uma amostra dos glicopirrolato e estearato de magnésio recém-comicronizados foi então imediatamente misturada com lactose LH200 (99,7% p/p da composição final) usando um Misturador de Cisalhamento Alto TRV (1L) durante 10 minutos na velocidade de ponta de 8 m/s. Cápsulas de HPMC de tamanho 3 foram cheias com alíquotas de 25 mg de formulação resultante. As cápsulas resultantes foram testadas para o desempenho de aerossol (% FPF(DE)) usando o NGI a uma taxa de fluxo de 90 L/min liberado de um Monohaler de Baixa Resistência, quer imediatamente, 24 horas quer 1 semana (168 horas) após a fabricação com FPF(DE)< 5μm e FPF(DE)< 3μm calculados nestes instantes de tempo (Figura 58 e Figura 59 respectivamente).
Formulação 14b (comoagem por jatos com gás seco, então condicionamento, então mistura com lactose)
[00277] Uma amostra dos glicopirrolato e estearato de magnésio recém-comicronizados foi então imediatamente submetida a uma etapa de condicionamento usando ar de ventilação a 22,0°C / 47,0% de UR passando sobe e através do leito de pó a uma taxa menor que 0,1 cm3/s com a razão entre o volume de atmosfera de ventilação e o volume aparente de pó vertido sendo maior que 1:1 como parâmetros de condicionamento durante 1 hora. Ela foi, então, misturada com lactose LH200 (99,7% p/p da composição final) e então analisada cerca de o Exemplo 14a (Figura 58 e Figura 59 respectivamente).
Discussão: Formulações 14a e 14b
[00278] As Figuras 58 e 59 mostram a redução em FPF ao longo do curso de uma semana em ambas as formulações, o que é atribuído à relaxação do pó devido à dissipação de eletricidade estática. A máquina misturadora de alta energia TRV é muito eficiente na fragmentação dos aglomerados persistentes; especificamente de uma partícula ativa amorfa aderente a um carreador lactose mas que concede eletricidade estática à formulação recém- misturada.
[00279] A formulação preparada de acordo com o Exemplo 14b tem média de dados, faixa de dados e taxa de decréscimo em FPF(DE) < 5μm ou FPF(DE) < 3μm que são todos diferentes e superiores ao Exemplo 14a após 24 horas e 1 semana, demonstrando que há um benefício de condicionamento do glicopirrolato comicronizado antes da mistura com lactose.

Claims (32)

1. Método de fabricação de uma formulação de pó seco, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a comoagem por jatos de glicopirrolato não micronizado e estearato de magnésio não micronizado com gás de moagem tendo uma umidade abaixo de 20% de umidade relativa (UR) para produzir partículas compósitas micronizadas, em que as partículas compósitas micronizadas são, então, submetidas a uma etapa de condicionamento que inclui a exposição das partículas compósitas micronizadas à umidade na faixa de 10% a 95% de umidade relativa em temperaturas entre 5°C e 88°C durante pelo menos 60 minutos.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o condicionamento é iniciado dentro de 30 minutos da completitude da moagem, dentro de 25 minutos, dentro de 20 minutos, dentro de 15 minutos, preferencialmente dentro de 10 minutos, mais preferencialmente dentro de 5 minutos, com a máxima preferência imediatamente após a completitude da comoagem por jatos dos glicopirrolato e estearato de magnésio.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a fração da formulação comoída por jatos, condicionada, que é maior que 10 μm é menor que 20% em volume ou em massa, preferencialmente em que a fração que é maior que 10 μm é menor que 15% em volume ou em massa, mais preferencialmente em que a fração que é maior que 10 μm é menor que 10% em volume ou em massa, ou mais preferencialmente em que a fração que é maior que 10 μm é menor que 5% em volume ou em massa, imediatamente após a comoagem por jatos e após o processo de condicionamento conforme adequadamente determinada por um Mastersizer da Malvern ou equipamento de difração de laser similar.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o estearato de magnésio é comoído por jatos em uma quantidade de 1% a 25% (p/p), mais preferencialmente de 2% a 20% (p/p), mais preferencialmente de 3% a 15% (p/p), mais preferencialmente de 4% a 10% (p/p) mas com a máxima preferência de 5% a 7,5% (p/p) estearato de magnésio em peso da combinação comoída por jatos de glicopirrolato e estearato de magnésio.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a umidade de condicionamento é 30% a 90% de UR, 45% a 90% de UR ou de 50% a 88% de UR ou mais preferencialmente de 60% a 87% de UR.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende, adicionalmente, a sujeição das partículas compósitas micronizadas a uma atmosfera de ventilação tendo umidade relativa na faixa de 10% a 95% de UR, preferencialmente de 30% a 90% de UR, 45% a 90% de UR ou de 50% a 88% de UR ou mais preferencialmente de 60% a 87%, preferencialmente em que a atmosfera é ar.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a atmosfera de ventilação passa sobre e através de um leito de pó compreendendo partículas compósitas micronizadas a uma taxa menor que 100 cm3/s, menor que 10 cm3/s, menor que 5 cm3/s, menor que 2 cm3/s, menor que 1 cm3/s, preferencialmente menor que 0,8 cm3/s, preferencialmente menor que 0,6 cm3/s, preferencialmente menor que 0,4 cm3/s, preferencialmente menor que 0,2 cm3/s, preferencialmente menor que 0,1 cm3/s, mais preferencialmente cerca de 0,001 cm3/s.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a razão entre o volume de atmosfera de ventilação e o volume aparente de pó vertido é maior que 1:1, mais preferencialmente maior que 10:1, mais preferencialmente maior que 100:1, mais preferencialmente maior que 1.000:1, preferencialmente maior que 10.000:1, preferencialmente maior que 100.000:1, preferencialmente maior que 1.000.000:1, mais preferencialmente maior que 10.000.000:1.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de condicionamento é realizada durante pelo menos 75 minutos, preferencialmente durante pelo menos 85 minutos, preferencialmente durante pelo menos 1,5 horas, pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 5 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 18 horas, preferencialmente pelo menos 24 horas, preferencialmente durante pelo menos 36 horas ou mais preferencialmente durante pelo menos 48 horas.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a etapa de condicionamento inclui a exposição das partículas compósitas micronizadas a uma temperatura na faixa de 10°C a 50°C, mais preferencialmente de 24°C a 50°C.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que as partículas compósitas micronizadas são misturadas com um carreador, preferencialmente lactose, mais preferencialmente lactose anidra, mais preferencialmente alfa-lactose mono- hidrato, opcionalmente após a etapa de condicionamento.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que as partículas compósitas micronizadas estão presentes em uma quantidade menor que 5%, menor que 4%, menor que 3%, preferencialmente menor que 2%, preferencialmente menor que 1%, preferencialmente menor que 0,75%, preferencialmente menor que 0,5% em peso da formulação.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a etapa de condicionamento ocorre pela distribuição das partículas compósitas micronizadas sobre uma superfície, opcionalmente em que a etapa de condicionamento ocorre sobre uma bandeja.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a etapa de condicionamento envolve a exposição das partículas compósitas micronizadas à umidade durante tempo suficiente para o glicopirrolato amorfo recristalizar-se após a comoagem por jatos, conforme determinado por sorção de vapor dinâmico.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a etapa de condicionamento envolve a agitação de pó, opcionalmente em que a agitação é agitação intermitente de pó.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a agitação do pó ocorre dentro de 30 minutos da completitude da moagem, dentro de 25 minutos, dentro de 20 minutos, dentro de 15 minutos, preferencialmente dentro de 10 minutos, mais preferencialmente dentro de 5 minutos, com a máxima preferência imediatamente após a completitude da moagem do glicopirrolato e do estearato de magnésio.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que a agitação do pó envolve um leito fluidizado.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que a agitação do pó é realizada via um Misturador por Ressonância Acústica (Resonance Acoustic Mixer).
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o gás de moagem tem uma umidade preferencialmente abaixo de 15% de umidade relativa, preferencialmente abaixo de 10% de umidade relativa, preferencialmente abaixo de 5% de umidade relativa, mais preferencialmente abaixo de 2,5% de umidade relativa.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o gás de moagem é preferencialmente ar, nitrogênio ou hélio ou sua combinação.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a comoagem por jatos é realizada em uma taxa de alimentação média de pó de entre 0,1 e 50 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 0,5 e 40 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1 e 30 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1,5 e 25 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 0,1 e 20 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 0,5 e 15 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1 e 10 g/min, preferencialmente em uma taxa de alimentação de entre 1,5 e 5 g/min.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a comoagem por jatos é realizada em uma pressão de entrada de entre 3 bar (300 kPa) e 12 bar (1.200 kPa), preferencialmente em uma pressão de entrada de entre 4 bar (400 kPa) e 10 bar (1.000 kPa), ou mais preferencialmente em uma pressão de entrada de entre 5 bar (500 kPa) e 9 bar (900 kPa).
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que a comoagem por jatos é realizada em uma pressão de moagem maior que 2 bar (200 kPa) abaixo da pressão de entrada.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a pressão de moagem é realizada em uma pressão de entre 1 bar (100 kPa) e 10 bar (1.000 kPa), preferencialmente em uma pressão de entre 2 bar (200 kPa) e 8 bar (800 kPa), ou mais preferencialmente em uma pressão de entre 3 bar (300 kPa) e 7 bar (700 kPa).
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende, adicionalmente, um agonista de adrenorreceptor beta-2, preferencialmente em que o agonista de adrenorreceptor beta-2 é albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, preferencialmente, formoterol, carmoterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mais preferencialmente em que o agonista de adrenorreceptor beta- 2 é maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]- 8- hidroxi-1 H-quinolin-2-ona.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente indacaterol e mometasona, preferencialmente maleato de indacaterol e furoato de mometasona.
27. Método de fabricação de uma formulação de pó seco, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a comoagem por jatos de glicopirrolato não micronizado e estearato de magnésio não micronizado com gás de moagem tendo uma umidade abaixo de 20% de umidade relativa para produzir partículas compósitas micronizadas, em que as partículas compósitas micronizadas são, então, submetidas a uma etapa de condicionamento que inclui a exposição das partículas compósitas micronizadas à umidade na faixa de 10% a 95% de umidade relativa em temperaturas entre 5 °C e 88 °C durante pelo menos 10 minutos.
28. Formulação caracterizada pelo fato de que compreende partículas comoídas por jatos e então co-condicionadas compreendendo glicopirrolato e estearato de magnésio obtidas ou obteníveis por um método como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, e em que a formulação compreende ainda indacaterol e mometasona.
29. Formulação, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o indacaterol é maleato de indacaterol e a mometasona é furoato de mometasona.
30. Formulação, acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que o glicopirrolato é um racemato.
31. Formulação de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que o glicopirrolato é um enantiômero individual.
32. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizada pelo fato de que o estearato de magnésio forma um revestimento sobre a superfície das partículas de glicopirrolato conforme medido por espectroscopia de raios-X de energia dispersiva.
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