CN102388021B - 吡咯烷鎓盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

盐或两性离子形式的式I化合物的两步制备方法，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基。该方法将非对映异构体的相对比例变化减小到最低限度。

Description

吡咯烷鎓盐的制备方法
发明领域
本发明涉及吡咯烷鎓化合物及其作为药物的用途，特别是格隆溴铵和类似物的工业化规模的制备方法。
背景
格隆溴铵、也称作3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物或格隆溴铵，是目前通过注射施用以减少麻醉过程中分泌物和或口服治疗胃溃疡的抗毒蕈碱剂。
它具有如下化学结构：
美国专利US 2,956,062公开了1-甲基-3-吡咯烷基α-环戊基扁桃酸盐且可以由甲基α环戊基扁桃酸盐制备，且可以通过在干乙酸乙酯中用甲基溴饱和1-甲基-3-吡咯烷基α-环戊基扁桃酸盐且过滤静置时出现的结晶固体制备甲基溴季铵盐。
US 2,956,062有关1-甲基-3-吡咯烷基α-环戊基扁桃酸盐的制备方法包括在金属钠影响下用氨基醇使羟乙酸甲酯转酯化，得到羟乙酸盐中间体。金属钠是高度活性的，它存在健康和安全性风险，这使得它在工业化规模的商业化制备时的应用不理想。
US 2,956,062的方法需要在预先步骤中制备甲酯并且在随后的步骤中使氨基酯类烷基化，以形成期望的季铵盐。
US 2,956,062的方法提供了非对映异构体混合物。非对映异构体的相对比例可以在批次之间广泛改变。这种变化可以归因于由格隆溴铵制备干粉制剂时令人意外的差异，这在配制用作药物用途的这种干粉时可能产生问题。
美国专利申请US 2007/0123557公开了1-(烷氧羰基甲基)-1-甲基吡咯烷基抗胆碱能酯类。其描述了在Mitsunobu条件下使(R)-环戊基扁桃酸与(R，S)-1-甲基-吡咯烷-3-醇偶合，得到纯(R)-立体异构体化合物，其与溴乙酸酯反应，得到期望的酯类。然而，应注意，用于Mitsunobu反应的化学品典型地是偶氮二甲酸二烷基酯类和三苯膦，其存在健康、安全性和生态风险，这使得其在工业化规模的商业化制备时应用不理想。它们一般还过于昂贵而难以取得资源并且过于繁琐而难以应用于商业化制备。
因此，需要提供格隆溴铵的制备方法，其解决了上述在已知方法中举出的问题，或至少提供其有用的可替代选择。
发明陈述
在第一个方面中，本发明提供了盐或两性离子形式的式I化合物的制备方法，
其中
R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；且
R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基；
该方法包含下列步骤：
(a)使式II的化合物
或其盐，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，与式III化合物
或其酯-形成衍生物反应，其中R3是C1-C8-烷基，以形成式IV的化合物
其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，且R3是C1-C8-烷基；和
(b)使式IV的化合物，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，且R3是C1-C8-烷基，与式V的化合物反应
X-R4  (V)
其中R4是C1-C8-烷基，且X是离去基，以形成盐或两性离子形式的式I化合物，其中
R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；且
R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基。
步骤(a)适合于在偶合剂例如羰基-二咪唑的存在下进行。
在第二个方面中，本发明提供了盐或两性离子形式的式I的化合物的可吸入干粉制剂的制备方法，
其中
R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；且
R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基；
该方法包含下列步骤：
(i)使式II的化合物
或其盐，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，与式III的化合物
或其酯-形成衍生物反应，其中R3是C1-C8-烷基，以形成式IV的化合物
其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，且R3是C1-C8-烷基；
(ii)使式IV的化合物，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，且R3是C1-C8-烷基，与式V的化合物反应
X-R4  (V)
其中R4是C1-C8-烷基，X是离去基，以形成药物物质，其包含盐或两性离子形式的式I的化合物，其中
R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；且
R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基；
(iii)任选通过结晶纯化药物物质，得到纯化的药物物质；
(iv)使药物物质微粉化；和
(v)混合载体颗粒，以得到可吸入干粉。
在一个优选的实施方案中，载体颗粒是结晶糖类，尤其是一水合乳糖或无水乳糖。
在一个优选的实施方案中，使结晶格隆溴铵与压力控制剂一起微粉化。压力控制剂优选是硬脂酸镁。
术语
本说明书中使用的术语具有如下含义：
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有与1-8个碳原子的直链或支链C1-C8-烷基，其可以是例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基或直链或支链辛基。“C1-C8-烷基”适合地是C1-C4-烷基，尤其是甲基。
本文所用的“C3-C8-环烷基”表示具有3-8个碳原子的环烷基，其可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基、双环庚基、环辛基和双环辛基。“C3-C8-环烷基”适合地是“C3-C6-环烷基”，尤其是环丙基。
本文所用的“C6-C10-芳基″表示具有6-10个环碳原子的芳香基。C6-C10-芳基的实例包括、但不限于苯基、茚满基、茚基和萘基。“C6-C10-芳基”适合地是苯基。
本文所用的“离去基”表示在异种溶解的键裂解中脱离电子对的化学基团。本领域众所周知离去基可以采取许多形式，该术语由此预期包括满足上述举出功能的任意化学基团。离去基可以是阴离子或中性分子。常见的阴离子型离去基是卤化物，例如Cl-、Br-和I-，和磺酸酯类，例如对-甲苯磺酸酯或“甲苯磺酸酯”(TsO-)。常见的中性分子离去基是水、氨和醇类。在本发明的方法中，离去基是阴离子型离去基，例如Cl-、Br-或I-，尤其是Br-。
本文所用的“盐”意指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”特别包括“药学可接受的盐”。术语“药学可接受的盐”意指保持本发明化合物的生物有效性和特性的盐，其典型地无生物学、否则就是不期望的。在许多情况中，本发明的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸和/或碱式盐。药学可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐可以衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明药学可接受的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合酸反应制备这种盐。这种反应一般地在水或有机溶剂或它们两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的应用是适合的。式I的化合物最适合地是溴化物盐。
本文所用的“两性离子”意指当碱性基团和酸性基团存在于同一分子上时暴露形成的内盐。例如式I的化合物包含酸性羧基，其可以作为具有季铵原子的两性离子存在。
在本说明书和如下权利要求的上下文中，除非另有要求，则措词“包含”或变化形式例如“含有”或“包括”可以理解为指包括所述的整体或步骤或整体或步骤组，但不排除任意其他整体或步骤或整体或步骤组。
发明详述
本发明提供了盐或两性离子形式的式I化合物的制备方法：
其中
R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；且
R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基。
式I的最优选化合物是具有如下化学结构的格隆溴铵：
格隆溴铵具有两个立体中心且由此以四种异构体形式或立体异构体存在，即(3R，2’R)-、(3S，2’R)-、(3R，2’S)-和(3S，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物。
本方法是式I化合物尤其是格隆溴铵的两步制备方法，其可以在单一反应容器内进行，即单罐法。
在本发明方法的第一个步骤(a)中，使式II的化合物
或其盐，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，与式III的化合物
或其酯-形成衍生物反应，其中R3是C1-C8-烷基，以形成式IV的化合物
其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，且R3是C1-C8-烷基。
可以使用羟基化合物或其盐(例如钠盐)与羧酸或其酯-形成衍生物例如酰卤反应的已知方法或与下文实施例中所述类似的方法进行该反应。该反应便利地在如下条件下进行：有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯中、在偶合剂的存在下，例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)，优选在惰性气体气氛中，例如在氩气气氛中。适合的反应温度在0℃-100℃，优选30℃-80℃，尤其是约60℃。
当偶合剂是1，1’-羰基二咪唑时，活性中间体是式IIa的化合物
或其盐，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基。在一个优选的实施方案中，R1和R2分别是环戊基和苯基，由此式IIa的化合物是2-环戊基-2-羟基-1-咪唑-1-基-2-苯基-乙酮。
式I的化合物可以通过任意本领域公知的适合技术纯化，例如重结晶；和/或任意粗颗粒可以通过过筛被除去。
下列适合、优选、更优选或最优选的本发明方面可以独立地、共同地或以任意的组合的形式引入。
R1和R2适合地各自独立地是环丙基、环己基或苯基。或者R1适合地是环丙基，R2适合地是苯基。
R3适合地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。或者R3适合地是甲基。
R4适合地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。或者R4适合地是甲基。
X适合地是氯、溴或碘。或者X适合地是溴。
在一个优选的实施方案中，式II和IV化合物的R1和R2各自独立地是C5-C6-环烷基或苯基；式III和IV化合物的R3是C1-C4-烷基，尤其是甲基。
在另一个优选的实施方案中，式II和IV化合物的R1是C5-C6-环烷基；式II和IV化合物的R2是苯基；式III和IV化合物的R3是C1-C4-烷基，尤其是甲基。
在另一个优选的实施方案中，式II和IV化合物的R1是环戊基；式II和IV化合物的R2是苯基；式III和IV化合物的R3是甲基。
在本发明方法的第二个步骤(b)中，使式IV的化合物
其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基，R3是C1-C8-烷基，与式V的化合物反应
X-R4  (V)
其中R4是C1-C8-烷基且X是离去基，以形成盐或两性离子形式的式I化合物，其中
R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；且
R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基。
可以使用奎宁醇酯类与烷基卤反应的已知方法或与下文实施例中所述类似的方法进行反应。该反应便利地在水或有机溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或氯仿中进行。该反应在约-10℃-约120℃、便利地在约-5℃-约80℃、尤其是约0℃-约60℃的温度进行。
在一个优选的实施方案中，式V化合物是甲基溴。化合物是挥发性(沸点4℃)的，由此反应最初在约0℃-约20℃进行，然后将该反应混合物加热至约60℃，然后结晶。通过冷却即主动或被动降低混合物温度诱导结晶。在一个优选的实施方案中，使用商购自动化设备在几小时内缓慢降低混合物温度。如果需要，则给该反应混合物种晶体，以有利于结晶。在一个优选的实施方案中，将该反应混合物冷却至约50℃，然后接种晶种，然后缓慢冷却至约15℃。
用于烷基化反应的溶剂的选择可以显著影响期望化合物的特定立体异构体收率。实际上，有利的是步骤(b)在有机溶剂中进行，其中式I的化合物的立体异构体具有不同溶解性。例如，当使环戊基-羟基-苯基-乙酸1-甲基-吡咯烷-3-基酯与甲基溴在正-丙醇中反应制备格隆溴铵时，在冷却时从溶液中结晶的产物富含(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基-乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基-吡咯烷鎓溴化物，而在正丙醇中溶解得多的(3R，2’R)-和(3S，2’S)-3-[(环-戊基-羟基苯基-乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物)倾向于保留在滤液中。
如下适合、优选、更优选或最优选的本发方面可以独立地、共同地或以任意组合引入。
R1和R2适合地各自独立地是环戊基、环己基或苯基。或者R1适合地是环丙基，R2适合地是苯基。
R3适合地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。或者R3适合地是甲基。
R4适合地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。或者R4适合地是甲基。
X适合地是卤素，例如氯、溴或碘。或者X适合地是溴。
X适合地是磺酸或膦酸部分，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或甲膦酸甲酯。
在一个优选的实施方案中，式IV和I化合物的R1和R2各自独立地是C5-C6-环烷基或苯基；式IV和I化合物的R3是C1-C5-烷基；式V和I化合物的R4是C1-C4-烷基，尤其是甲基。
在另一个优选的实施方案中，式IV和I化合物的R1是C5-C6-环烷基；式IV和I化合物的R2是苯基；式IV和I化合物的R3是C1-C4-烷基，尤其是甲基；式V和I化合物的R4是C1-C4-烷基，尤其是甲基。
在另一个优选的实施方案中，式IV和I化合物的R1是环戊基；式IV和I化合物的R2是苯基；式IV和I化合物的R3是甲基；式V和I化合物的R4是甲基，使得式I的化合物是盐或两性离子形式的葡萄糖吡喀。
本发明的方法克服了使用美国专利US 2,956,062中所述的格隆溴铵制备方法鉴定的各种问题。通过除去由酸形成甲酯的需求作为缩短该方法的额外步骤，改善了收率并且避免了必须有使用繁琐的转酯化方法，这种转酯化方法通常难以控制、难以优化且包括使用有害试剂例如钠和氢化钠和有害条件例如形成氢气。便利和节约时间和成本的是原料是商购的酸且该方法可以在一个容器中进行，即简便的单罐法。这些优点使得本发明的方法比US 2,956,062中所述的方法更显著地适合于大规模工业化制备。
就终产物是格隆溴铵的情况而言，在如下反应路线中概括了本发明方法的优选实施方案并且与US 2,956,062中所述的方法进行了比较。在该反应路线中，通过已知方法、经步骤1、2和3制备了格隆溴铵，而通过本发明的方法、经步骤1a和3制备了格隆溴铵：
在一个优选的实施方案中，式II化合物的R1和R2分别是环戊基和苯基，式III化合物的R3是甲基，式V的化合物的R4是甲基，式I的化合物是(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物的外消旋混合物。
本发明的方法将这些格隆溴铵对映体的相对比例的变化减小到最低限度。
本发明还提供了盐或两性离子形式的式I化合物的可吸入干粉制剂的制备方法，
其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环烷基或C6-C10-芳基；R3和R4各自独立地是C1-C8-烷基。该方法包含5个步骤(i)-(v)。
步骤(i)和(ii)与上述举出的用于制备包含盐或两性离子形式的式I化合物的药物物质的方法的步骤(a)和(b)相同。
在用于制备可吸入干粉制剂的方法的第三步(iii)中(该步骤是任选的)，通过结晶纯化包含盐或两性离子形式的式I化合物的药物物质。如果必要，将该步骤重复至得到期望的纯度为止。可以对药物物质过筛，以除去任何粗颗粒。
在用于制备可吸入干粉制剂的方法的第四步(iv)中，将根据步骤(iii)任选纯化的包含盐或两性离子形式的式I化合物的药物物质微粉化。该步骤减小了药物物质的粒度，使得它适合于通过吸入施用。这些颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)优选小于10微米(μm)。具有大于约10μm的空气动力直径的颗粒能够影响喉壁且一般不会达到肺。具有范围约2μm-约5μm的空气动力直径的颗粒一般沉积在呼吸性细支气管上，而具有范围约0.05μm-约3μm的空气动力直径的较小颗粒能够沉积在肺泡上并且吸入入血流。
微粉化设备是本领域众所周知的且包括各种研磨机器，例如压制型研磨机，例如机械融合研磨机，冲击式粉碎机，例如球磨机、均化器和微型流化床和气流粉碎机。适合的微粉化设备包括低剪切混合器，例如粉末掺合机；和高剪切混合器，例如粉末掺合机。
在一个优选的实施方案中，将格隆溴铵结晶在Hosokawa100AFG流化床对向射流的气流粉碎机中气流粉碎或使用螺旋形气流粉碎机，例如HosokawaAS100螺旋形研磨机)。其他适合的气流粉碎设备包括HosokawaAFG140、AFG200、AFG280和AFG400气流粉碎机。
在用于制备可吸入干粉制剂的方法的第五步(v)中，将载体颗粒与微粉化结晶药物物质混合，得到期望的可吸入干粉制剂。载体颗粒使得微粉化药物物质较不易粘结并且改善其流动性。这使得粉末更易于下游控制，例如当将干粉制剂填充入胶囊时。微粉化药物物质颗粒在干燥贮存在干粉吸入器时倾向于与载体颗粒表面粘结，但在吸入呼吸道时从载体颗粒表面分散得到细混悬液。较大的载体颗粒大部分沉积在口咽腔上。
载体颗粒可以由任意药理学惰性材料或对吸入而言可接受的材料的组合组成。它们适合于由一种或多种结晶糖类组成，包括单糖类、二糖类、多糖类和糖醇类，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露糖醇或山梨醇。尤其优选的载体是乳糖，例如一水合乳糖或无水乳糖。
优选基本上全部(重量)的载体颗粒具有20-1000μm直径，更优选50-500μm，但尤其是20-250μm。基本上全部(重量)的载体颗粒的直径适合地是小于355μm。这提供了良好的流动性和传输特性并且改善了活性成分颗粒在气道上释放，以增加活性成分颗粒在下肺部中沉积。可以理解，在上下文中，所涉及的颗粒直径是颗粒的空气动力直径。
如果适合，则在用于吸入的干粉制剂中包括一种或多种压力控制剂，例如硬脂酸镁。压力控制剂导致干粉格隆溴铵制剂中可吸入细颗粒部分的一般改善。它通过抑制或减缓不期望的形态相变稳定载体材料和药物物质。它还通过改善粉末流动性提高可吸入干粉格隆溴铵制剂的给药效率。
其他适合的压力控制剂包括氨基酸，例如亮氨酸；磷脂类，例如卵磷脂或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙。然而，尤其优选硬脂酸镁。优选以特别小的量加入，例如0.1-5％重量、更优选0.1-2％重量，但尤其是约0.25-1％重量的硬脂酸镁，以总制剂为基准。
压力控制剂优选是颗粒形式，但可以也液体或固体形式加入，对一些材料而言，尤其是不易于形成材料颗粒的情况和/或那些颗粒应特别小的情况而言，可以优选以液体形式加入材料，例如作为混悬液或溶液。
干粉作为单位剂量包含在例如明胶或塑料的胶囊或泡罩包(例如铝或塑料)中，其用于干粉吸入装置，可以是单剂量或多剂量装置。优选每粒胶囊中的粉末总重是5mg-50mg。或者，干粉可以包含在适合于递送的多颗粒干粉吸入(MDDPI)装置形式的储器中，例如每次启动3-25mg干粉。适合的包囊形式的干粉递送装置描述在US 3,991,761或WO 05/113042中，而适合的MDDPI装置包括描述在WO 97/20589和WO 97/30743中的那些。
通过下列实施例示例本发明。
实施例
实施例1
(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物的制备
在18℃用27g羰基二咪唑(分部分)处理溶于135g二甲基甲酰胺(DMF)的30g环戊基扁桃酸，以形成“活性酰胺”。在添加16.9g的1-甲基-吡咯烷-3-醇后，将该混合物在1小时内加热至60℃，在该温度搅拌18小时。检查完全转化后，冷却该混合物，加入200g水。用200g甲苯萃取该混合物，用水将萃取物洗涤三次。浓缩有机相，得到环戊基-羟基-苯基-乙酸1-甲基-吡咯烷-3-基酯，约为50％的甲苯溶液，为下一步备用。
用120g的正丙醇稀释该溶液，冷却至0℃。导入16.8g甲基溴，将该混合物搅拌2小时，然后逐步加热至60℃以将过量的甲基溴蒸发入洗涤器。然后将该混合物冷却至50℃，加入晶种以有利于结晶。然后使温度在18小时内缓慢降至15℃。然后通过过滤分离固体，干燥后得到22.7g。其主要由一对对映体组成，即(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物的外消旋混合物，纯度大于90％(通过HPLC测定)。另一对非对映异构体((3R，2’R)-和(3S，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基-乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物)主要保留在滤液中，因为那些化合物在正丙醇中的溶解性明显大于其他立体异构体。
使得到的固体在正丙醇中进一步结晶(1∶10wt)，得到纯的(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物，即纯度＞99.9％，如通过高效液相色谱法(HPLC)所测定。
将该方法概括在如下反应路线中：
实施例2
在甲苯中制备环戊基-羟基-苯基-乙酸1-甲基-吡咯烷-3-基-酯
将1g环戊基扁桃酸混悬于4.7g甲苯，加入作为固体的1.5g羰基二咪唑。30分钟后，加入0.69g的1-甲基-吡咯烷-3-醇和20mg叔丁酸钠。将该混合物在室温搅拌18小时，然后加入水。搅拌后，分离各相，用水将有机相洗涤两次，蒸发，得到约50％的戊基-羟基-苯基-乙酸1-甲基-吡咯烷-3-基-酯的甲苯溶液。
实施例3
活性中间体2-环戊基-2-羟基-1-咪唑-1-基-2-苯基-乙酮的制备
通过下列方法制备环戊基扁桃酸的咪唑烷基衍生物，分离为固体：
将10g环戊基扁桃酸混悬于30ml乙腈，将该混合物冷却至0℃。加入作为固体的10.3g的羰基二咪唑，将该混合物温至室温2小时。在沉淀形成时，放出二氧化碳气体。然后将该混合物冷却至5℃，过滤固体，用乙腈洗涤，在40℃真空干燥，得到7.3g纯的2-环戊基-2-羟基-1-咪唑-1-基-2-苯基-乙酮。
将该方法概括在如下反应路线中：
高分辨率MS-光谱揭示化合物的分子式(为M+H)为C16H19O2N2，精确质量为271.14414(与计算值具有0.14575ppm的偏差)。
1H-NMR-光谱(600MHz，DMSO-d6)：1.03-1.07(m，1H)，1.25-1.30(m，1H)，1.35-1.40(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)，1.53-1.56(m，2H)，1-60-1.67(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.03-1.85(8H，环戊基环上的8个仲CH2-质子，H-C11，H-C12，H-C13，H-C14)；2.7-2.9(m，1H，H-C10)；6.76(1H，H-C5)；6.91(1H，H-C4)；7.29(1H，H-C18)；7.39(2H，H-C17，H-C19)；7.49(2H，H-C16，H-C20)；7.65(1H，H-C2)。
该化合物的特征在于IR-光谱(用BRUKER TENSOR 27 FT-IR光谱仪在4000-600cm-1波数范围内作为固体薄膜测定，分辨率为4cm-1)。将大部分重要带的排布指定如下：
  波数(cm-1)   排布
  3300～2500   O-H延伸
  3167，3151，3120   咪唑CH延伸
  2956，2868   环戊基CH延伸
  1727   C＝O延伸
  1600，1538，1469   芳香环延伸
  735   单取代苯CH o.o.p.弯曲
  704   单取代苯环o.o.p.弯曲

Claims (6)

1.盐或两性离子形式的(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物的外消旋混合物的制备方法，
该方法包含下列步骤：
(a)使式II的化合物
或其盐，其中R1和R2各自独立地是环戊基基或苯基，与式III的化合物
或其酯-形成衍生物反应，其中R3是甲基，以形成式IV化合物
其中R1和R2各自独立地是环戊基或苯基且R3是甲基；和
(b)使式IV的化合物，其中R1和R2各自独立地是C3-C8-环戊基或苯基且R3是甲基，与式V的化合物在正丙醇中反应
X-R4    (V)
其中R4是甲基且X是离去基，以形成盐或两性离子形式的(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物的外消旋混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在偶合剂的存在下进行。
3.根据权利要求2的方法，其中偶合剂是羰基二咪唑。
4.盐或两性离子形式的(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物的外消旋混合物的可吸入干粉制剂的制备方法，
该方法包含下列步骤：
(i)使式II化合物
或其盐，其中R1和R2各自独立地是环戊基或苯基，与式III化合物
或其酯-形成衍生物反应，其中R3是甲基，形成式IV化合物
其中R1和R2各自独立地是环戊基或苯基且R3是甲基；
(ii)使式IV的化合物，其中R1和R2各自独立地是环戊基或苯基且R3是甲基，与式V化合物在正丙醇中反应
X-R4    (V)
其中R4是甲基且X是离去基，以形成药物物质，其包含盐或两性离子形式的(3S，2’R)-和(3R，2’S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)-氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物的外消旋混合物；
(iii)任选通过结晶纯化药物物质，以得到纯化的药物物质；
(iv)使药物物质微粉化；和
(v)混合载体颗粒，以得到可吸入干粉。
5.根据权利要求4的方法，其中在步骤(iv)中，将药物物质与压力控制剂一起微粉化。
6.根据权利要求5的方法，其中压力控制剂是硬脂酸镁。
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