JP2015007081A

JP2015007081A - ピロリジニウム塩の調製方法

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Publication number: JP2015007081A
Application number: JP2014162879A
Authority: JP
Inventors: アルメンディンガー，トーマス; Allmendinger Thomas
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2009-04-09
Filing date: 2014-08-08
Publication date: 2015-01-15
Also published as: CN102388021B; KR20120013370A; RU2554878C2; MX2011010657A; RU2011145051A; PT2417106T; CN102388021A; JP2012523390A; CA2758100A1; EP2417106A1; KR101290893B1; AU2010233772B2; BRPI1016083A2; CA2758100C; AU2010233772A1; JP5902612B2; PL2417106T3; ES2617680T3; EP2417106B1; BRPI1016083A8

Abstract

【課題】胃潰瘍の治療などに用いられ、抗ムスカリン作用を有する臭化グリコピロニウム等のピロリジニウム化合物の製造方法、及び該化合物を吸入可能な乾燥粉末製剤とする調製方法の提供。【解決手段】塩又は両性イオンの形態の式（Ｉ）で表される化合物の２ステップによる調製方法、及び該化合物をステアリン酸マグネシウム等の力制御剤とともに微粉化し、担体粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末製剤とする調製方法。［Ｒ１及びＲ２は各々独立に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルである］【選択図】なし

Description

本発明は、ピロリジニウム化合物、および医薬としてのそれらの使用、特に、臭化グリ
コピロニウム（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）および類似体の工業的
規模の調製方法に関する。

臭化グリコピロニウムは、３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキ
シ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド、またはグリコピロレート（ｇｌｙｃｏ
ｐｙｒｒｏｌａｔｅ）としても知られており、現在、麻酔中の分泌を減らすために注射に
よって投与される、および／または胃潰瘍を治療するために経口服用される、抗ムスカリ
ン剤である。

それは次の化学構造を有する。

米国特許第２９５６０６２号は、α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロ
リジルが、α−シクロペンチルマンデル酸メチルから調製できること、および、臭化メチ
ル第４級塩が、α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルの無水酢酸エ
チル溶液を臭化メチルで飽和させ、放置すると現れる固体結晶を濾過することによって調
製できることを開示する。

α−シクロペンチルマンデル酸１−メチル−３−ピロリジルを調製するための米国特許
第２９５６０６２号の方法は、金属ナトリウムの作用下でグリコール酸メチルをアミノア
ルコールでエステル交換して、グリコール酸エステル中間体を得ることを含む。金属ナト
リウムは非常に反応性が高いので、商業生産のために工業的規模でそれを使用することを
望ましくなくする、健康上および安全上の危険を有する。

米国特許第２９５６０６２号の方法は、前ステップにおいてメチルエステルを調製する
こと、および、後のステップにおいてアミノエステルをアルキル化して、所望の第４級ア
ンモニウム塩を生成することを必要とする。

米国特許第２９５６０６２号の方法は、ジアステレオ異性体の混合物を与える。ジアス
テレオ異性体の相対的比率は、バッチ間で大きく変わり得る。この変動は、臭化グリコピ
ロニウムから乾燥粉末製剤を調製するときに、驚くべき相違を生じさせることがあり、こ
れは、医薬として用いるために、このような乾燥粉末を製剤化する時に問題を生じさせ得
る。

米国特許出願第２００７／０１２３５５７号は、１−（アルコキシカルボニルメチル）
−１−メチルピロリジル抗コリン作用エステルを開示する。それは、ブロモ酢酸と反応し
て所望のエステルを与える純粋な（Ｒ）−立体異性体化合物を得るために、（Ｒ）−シク
ロペンチルマンデル酸と、（Ｒ，Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−オールとのＭｉｔ
ｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリングを記載する。しかし、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に用い
られる化学物質（通常、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィン）は
、商業生産のために工業的規模でそれらを使用することを望ましくなくする健康、安全お
よび環境上の危険をもたらすことに留意されたい。それらはまた、一般に、供給するには
あまりに高価であり、商業生産に用いるにはあまりに労力を要する。

したがって、知られている方法において認められる前述の問題に取り組む、または、そ
れに対する有用な代替を少なくとも提供する、臭化グリコピロニウムの調製方法が求めら
れている。

第１の態様において、塩または両性イオンの形態の式Ｉ

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０
−アリールであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ

［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；および
（ｂ）式ＩＶ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキ
ルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の化合
物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ^４（Ｖ）
［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、そ
れぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３
およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の化合物を生成するステ
ップ
を含む方法。

ステップ（ａ）は、適切には、カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダゾールの
存在下で実施される。

第２の態様において、本発明は、塩または両性イオンの形態の式Ｉ

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０
−アリールであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法を提供し、
この方法は、
（ｉ）式ＩＩ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；
（ｉｉ）式ＩＶ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアル
キルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の化
合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ^４（Ｖ）
［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、そ
れぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３
およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の化合物を含む薬剤物質
を生成するステップ；
（ｉｉｉ）場合により、結晶化によって薬剤物質を精製して精製された薬剤物質を供給
するステップ；
（ｉｖ）薬剤物質を微粉化するステップ；および
（ｖ）担体粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末を得るステップ
を含む。

好ましい実施形態において、担体粒子は、結晶糖、特に、ラクトース一水和物または無
水ラクトースである。

好ましい実施形態において、結晶のグリコピロレートは、力制御剤（ｆｏｒｃｅｃｏ
ｎｔｒｏｌａｇｅｎｔ）と共に微粉化される。力制御剤は、好ましくは、ステアリン酸
マグネシウムである。

用語
本明細書において用いられる用語は次の意味を有する。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル」は、１から８個の炭素原
子を有する直鎖または分岐Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルを表し、これは、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘ
プチル、または直鎖もしくは分岐オクチルであり得る。「Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル」は、適
切には、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特にメチルである。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」は、３から８個の
炭素原子を有するシクロアルキルを表し、これは、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、
ジメチルシクロヘキシル、シクロへプチル、ビシクロへプチル、シクロオクチルおよびビ
シクロオクチルであり得る。「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」は、適切には、「Ｃ_３〜Ｃ
_６−シクロアルキル」、特にシクロプロピルである。

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリール」は、６から１０個の環炭素原
子を有する芳香族基を表す。Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリール基の例には、これらに限らないが、
フェニル、インダニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。「Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリー
ル」は、適切には、フェニルである。

本明細書で用いられる場合、「脱離基」は、ヘテロリシス結合開裂において電子対をも
って離れる化学基を表す。脱離基は多くの形態を取り得ることが、当技術分野においてよ
く知られており、したがって、この用語は、前述の機能を果たす任意の化学基を包含する
ものとする。脱離基は、陰イオンまたは中性分子であり得る。一般的な陰イオン脱離基は
、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、およびＩ⁻のようなハロゲン化物、ならびに、パラ−トルエンスルホ
ネート、または「トシレート」（ＴｓＯ⁻）のようなスルホネートエステルエステルであ
り得る。一般的な中性分子脱離基は、水、アンモニア、およびアルコールである。本発明
の方法において、脱離基は、陰イオン脱離基、例えば、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、またはＩ⁻、特
にＢｒ⁻である。

本明細書で用いられる場合、「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を
表す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩
」は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を表し、これらは、通常、
生物学的に、または他の点でも、望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合
物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに似た基の存在のおかげ
で、酸塩および／または塩基塩を生成することが可能である。薬学的に許容される酸付加
塩は、無機酸および有機酸により生成させることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン
酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水
素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、ク
エン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルク
ロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビ
オン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メ
シル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタ
デカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸
水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コ
ハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびトリフルオロ酢酸塩であ
り得る。塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どが含まれる。塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリ
チル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により生
成させることができる。塩を誘導できる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および
、周期表のＩからＸＩＩ族からの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナト
リウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅
から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシ
ウム塩、およびマグネシウム塩が含まれる。塩を誘導できる有機塩基には、例えば、第１
級、第２級、および第３級アミン、天然に産する置換アミンを含めての置換アミン、環状
アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルア
ミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチル
アミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。本発明の薬
学的に許容される塩は、親化合物、塩基または酸部分から、従来の化学的方法によって合
成できる。通常、このような塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物と、化学量論的な量の
適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩な
ど）とを反応させることによって、または、遊離塩基の形態のこれらの化合物と、化学量
論的な量の適切な酸とを反応させることによって、調製できる。このような反応は、通常
、水または有機溶媒中で、あるいはこれら２種の混合物中で実施される。通常、エーテル
、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体
の使用が、実施可能である場合、望ましい。式Ｉの化合物は、最も適切には、臭化物塩で
ある。

本明細書で用いられる場合、「両性イオン」は、同一分子内に塩基性基と酸性基の両方
が存在する場合に生成される内部塩を表す。例えば、式Ｉの化合物は、第４級アンモニウ
ム原子と共に両性イオンとして存在できる酸性カルボキシル基を含む。

本明細書および後に続く特許請求の範囲の全体を通して、前後関係から別のことが要求
されるのでなければ、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉ
ｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変異形は、記載さ
れている整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグループを包含すること
を意味するが、他のどのような整数もしくはステップ、または整数もしくはステップのグ
ループを排除することを意味しないと理解されている。

本発明は、塩または両性イオンの形態の式Ｉ

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０
−アリールであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物の調製方法を提供する。

式Ｉの最も好ましい化合物は、次の化学構造を有する臭化グリコピロニウムまたはグリ
コピロレートである。

臭化グリコピロニウムは、２つの立体中心を有し、そのため、４つの異性体または立体
異性体として、すなわち、（３Ｒ，２’Ｒ）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）
−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）
−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドとして存在する。

方法は、１つの反応容器で、すなわちワンポット法で実施され得る、式Ｉの化合物、特
に臭化グリコピロニウムを調製するための２ステップ方法である。

本発明の方法の第１ステップ（ａ）において、式ＩＩ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールである］
の化合物またはその塩が、式ＩＩＩ

［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応して、式ＩＶ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物を生成する。

前記反応は、ヒドロキシ化合物またはその塩（例えば、ナトリウム塩）と、カルボン酸
またはそれらのエステル形成性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）とを反応させるための
、知られている手順を用いて、または実施例において後に記載されるものと同様にして、
実施され得る。反応は、有機溶媒中で、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
トルエン中で、カップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ
）の存在下で、好ましくは不活性雰囲気中で、例えばアルゴンの下で、都合よく実施され
る。適切な反応温度は、０℃から１００℃、好ましくは３０℃から８０℃、特に約６０℃
である。

カップリング剤が、１，１’−カルボニルジイミダゾールである場合、活性中間体は、
式ＩＩａ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールである］
の化合物またはその塩である。好ましい実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ
、シクロペンチルおよびフェニルであり、それゆえ、式ＩＩａの化合物は、２−シクロペ
ンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−エタノンである
。

式Ｉの化合物は、知られている如何なる適切な技術、例えば再結晶によって精製されて
もよく、および／または、あらゆる粗い粒子は篩にかけることによって除去され得る。

以下の適切で、好ましい、より好ましい、または最も好ましい本発明の態様は、独立に
、総合して、または任意の組合せで組み入れられ得る。

Ｒ^１およびＲ^２は、適切には、それぞれ独立に、シクロプロピル、シクロヘキシルまた
はフェニルである。代替として、Ｒ^１は、適切には、シクロプロピルであり、Ｒ^２は、適
切には、フェニルである。

Ｒ^３は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルま
たはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ^３は、適切には、メチルである。

Ｒ^４は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルま
たはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ^４は、適切には、メチルである。

Ｘは、適切には、クロロ、ブロモ、またはヨードである。代替として、Ｘは、適切には
、ブロモである。

好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^１およびＲ^２は、それぞれ
独立に、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはフェニルであり、式ＩＩＩおよびＩＶの化合
物のＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特にメチルである。

別の好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^１は、Ｃ_５〜Ｃ_６−シ
クロアルキルであり、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^２は、フェニルであり、式ＩＩＩお
よびＩＶの化合物のＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特にメチルである。

さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^１は、シクロペ
ンチルであり、式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^２は、フェニルであり、式ＩＩＩおよびＩ
Ｖの化合物のＲ^３は、メチルである。

本発明の方法の第２ステップ（ｂ）では、式ＩＶ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物が、式Ｖ
Ｘ−Ｒ^４（Ｖ）
［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応して、塩または両性イオンの形態の式Ｉ
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、またはＣ_６〜Ｃ_１
_０−アリールであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物を生成する。

前述の反応は、キヌクリジノールエステルとハロゲン化アルキルとを反応させるための
知られている手順を用いて、または、実施例において後に記載されるものと同様にして、
実施され得る。反応は、水、または有機溶媒中で、例えば、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、またはクロロ
ホルム中で、都合よく実施される。反応は、約−１０℃から約１２０℃、都合よくは約−
５℃から約８０℃、特に約０℃から約６０℃の温度で、実施される。

好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、臭化メチルである。この化合物は、揮発
性（沸点は４℃）であり、そのため、反応は、最初は、約０℃から約２０℃で実施され、
次いで、反応混合物は、結晶化の前に、約６０℃に加熱される。結晶化は、積極的に、ま
たは放置して、冷却することによって、すなわち、混合物の温度を下げることによって、
引き起こされる。好ましい実施形態において、混合物の温度は、市販の自動装置を用い、
ゆっくりと、すなわち数時間かけて、下げられる。望ましい場合、反応混合物には、結晶
化を容易にするために、種結晶が入れられる。好ましい実施形態において、反応混合物は
、約５０℃に冷却され、次いで、種結晶が入れられ、次に、ゆっくりと約１５℃に冷却さ
れる。

アルキル化反応において用いられる溶媒の選択は、望まれる化合物の特定の立体異性体
の収率に、かなり影響を及ぼし得る。実際、式Ｉの化合物の立体異性体が異なる溶解性を
有する有機溶媒中でステップ（ｂ）が実施されると利点があり得る。例えば、臭化グリコ
ピロニウムを調製するために、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル
−ピロリジン−３−イルエステルと、臭化メチルとを、ｎ−プロパノール中で反応させる
場合、冷却により溶液から結晶化する生成物は、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２
’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１
−ジメチル−ピロリジニウムブロミドに富んでおり、一方、（３Ｒ，２’Ｒ）−、および
（３Ｓ，２’Ｓ）−３−［（シクロ−ペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキ
シ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミド）は、ｎ−プロパノールにはるかによく
溶け、濾液に留まる傾向がある。

以下の適切で、好ましい、より好ましい、または最も好ましい本発明の態様は、独立に
、総合して、または任意の組合せで組み込まれ得る。

Ｒ^１およびＲ^２は、適切には、それぞれ独立に、シクロペンチル、シクロヘキシルまた
はフェニルである。代替として、Ｒ^１は、適切には、シクロプロピルであり、Ｒ^２は、適
切には、フェニルである。

Ｒ^４は、適切には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルま
たはｔ−ブチルである。代替として、Ｒ^４は、適切には、メチルである。
モである。

Ｘは、適切には、クロロ、ブロモ、またはヨードのようなハロゲンである。代替として
、Ｘは、適切には、ブロモである。

Ｘは、適切には、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、またはメチルメタ
ンホスホネートのようなスルホン酸部分、またはホスホン酸部分である。

好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ^１およびＲ^２は、それぞれ独
立に、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはフェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ
^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキルあり、式ＶおよびＩの化合物のＲ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキ
ル、特にメチルである。

別の好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ^１は、Ｃ_５〜Ｃ_６−シク
ロアルキルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ^２は、フェニルであり、式ＩＶおよびＩ
の化合物のＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特にメチルであり、式ＶおよびＩの化合物の
Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特にメチルである。

さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ^１は、シクロペン
チルであり、式ＩＶおよびＩの化合物のＲ^２は、フェニルであり、式ＩＶおよびＩの化合
物のＲ^３は、メチルであり、式ＶおよびＩの化合物のＲ^４は、メチルであり、その結果、
式Ｉの化合物は、塩または両性イオンの形態のグリコピロニウムである。

本発明の方法は、米国特許第２９５６０６２号に記載されている、グリコピロレートの
調製方法に認められる様々な問題を克服する。追加のステップとして酸からメチルエステ
ルを生成する必要を取り除くことによって、プロセスは短くなり、収率が改善され、また
、労力を要するエステル交換法（これは、しばしば、制御が難しく、最適化が難しく、ま
た、ナトリウムおよび水素化ナトリウムのような危険な試薬、ならびに水素ガスを生成す
るような危険な条件を用いることを伴う）を用いる必要がない。出発物質が市販の酸であ
ること、および、方法が、１つの容器中で、すなわち、簡単なワンポット法で実施できる
ことは、好都合であり、時間および費用効率が高い。これらの利点は、大規模な工業的生
産にとって、本発明の方法を、米国特許第２９５６０６２号に記載の方法より、かなり適
したものにする。本発明の方法の好ましい実施形態は、最終生成物がグリコピロレートで
ある場合に限って、次のスキームに要約され、米国特許第２９５６０６２号に記載の方法
と比較される。このスキームにおいて、グリコピロレートは、ステージ１、２および３に
より、知られている方法によって調製されるのに対して、本発明の方法によって、それは
、ステージ１ａおよび３により調製される。

好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物のＲ^１およびＲ^２は、それぞれ、シクロペ
ンチルおよびフェニルであり、式ＩＩＩの化合物のＲ^３は、メチルであり、式Ｖの化合物
のＲ^４は、メチルであり、式Ｉの化合物は、（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ
）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメ
チルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物である。

本発明の方法は、グリコピロレートのこれらのエナンチオマーの相対的比率の変動を最
小限度に抑える。

本発明はまた、塩または両性イオンの形態の式Ｉ

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルで
ある］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法も提供する。この方法は、５つのステップ
（ｉ）〜（ｖ）を含む。

ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬
剤物質を調製するための前述の方法のステップ（ａ）および（ｂ）と全く同じである。

吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第３ステップ（ｉｉｉ）（このステップは任意に
選択できる）において、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤物質が、結
晶化によって精製される。このステップは、必要な場合、所望の純度に達するまで、繰り
返され得る。薬剤物質は、あらゆる粗い粒子を除去するために篩にかけられ得る。

吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第４ステップ（ｉｖ）において、場合によりステ
ップ（ｉｉｉ）により精製された、塩または両性イオンの形態の式Ｉの化合物を含む薬剤
物質が、微粉化される。これは、薬剤物質の粒径（ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ）を、そ
れが吸入によって投与されるのに適切であるように、小さくする。これらの粒子の空気力
学的質量中位径（ｍａｓｓｍｅｄｉａｎａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃｄｉａｍｅｔｅｒ
、ＭＭＡＤ）は、好ましくは、１０ミクロン（μｍ）未満である。約１０μｍを超える空
気力学的径を有する粒子は、咽喉壁に衝突すると予想され、通常、肺に達しない。約２μ
ｍから約５μｍの範囲の空気力学的径を有する粒子は、通常、呼吸細気管支に捕えられる
であろうが、約０．０５μｍから約３μｍの範囲の空気力学的径を有する一層小さい粒子
は、肺胞に捕えられ、血流に吸収されると予想される。

微粉化装置は、当技術分野においてよく知られており、これらには、様々な製粉（ｇｒ
ｉｎｄｉｎｇ）および粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）機、例えば、メカノフュージョン（ｍｅｃ
ｈａｎｏｆｕｓｉｏｎ）ミルのような圧縮型ミル、ボールミル、ホモジナイザーおよびミ
クロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）のような衝撃ミル、ならびにジ
ェットミルが含まれる。適切な微粉化装置には、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）粉末ブレン
ダーのような低剪断ミキサー、およびＭｉＰｒｏ（登録商標）粉末ブレンダーのような高
剪断ミキサーが含まれる。

好ましい実施形態において、グリコピロレート結晶は、ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎ
ｅ（登録商標）１００ＡＦＧ流体床対向ジェットミル（ｆｌｕｉｄｂｅｄｏｐｐｏ
ｓｅｄｊｅｔｍｉｌｌ）でジェットミルにかけられる、またはスパイラルジェットミ
ル、例えば、ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅ（登録商標）ＡＳ１００スパイラルミルが
用いられる。他の適切なジェットミル装置には、ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅ（登録
商標）ＡＦＧ１４０、ＡＦＧ２００、ＡＦＧ２８０、およびＡＦＧ４００ジェットミルが
含まれる。

吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法の第５ステップ（ｖ）では、担体粒子が、微粉化さ
れた薬剤物質結晶と混合されて、所望の吸入可能な乾燥粉末製剤が得られる。担体粒子は
、微粉化された薬剤物質を、より凝集し難くし、その流動性を向上させる。これは、粉末
を、下流工程で、例えば、乾燥粉末製剤をカプセルに充填する時に、より取り扱い易くす
る。微粉化された薬剤物質粒子は、乾燥粉末吸入器デバイスに入っている間は、担体粒子
の表面に付着する傾向があるが、気道に吸入されると担体粒子の表面から散らばって、微
細懸濁物生じさせる。より大きい担体粒子は、咽頭腔（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃ
ａｖｉｔｙ）に、大部分捕えられる。

担体粒子は、吸入が許容される薬理学的に不活性な何らかの材料、または材料の組合せ
からなり得る。それらは、適切には、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボー
ス、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキ
ストラン、マンニトール、またはソルビトールのような、単糖、二糖、多糖および糖アル
コールを含めての結晶糖の１種または複数からなる。特に好ましい担体は、ラクトース、
例えば、ラクトース一水和物、または無水ラクトースである。

好ましくは、実質的に全ての（重量で）担体粒子が、２０から１０００μｍ、より好ま
しくは５０から５００μｍの径（ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有するが、特に２０から２５０μ
ｍの径を有する。実質的に全ての（重量で）担体粒子の径は、適切には、３５５μｍ未満
である。これは、良好な流れと同伴（ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ）特性、および気道におけ
る活性粒子の放出の向上をもたらして、下肺における活性粒子の捕捉を増加させる。全体
を通して、挙げられている粒子の径は、粒子の空気力学的径であることを理解されたい。

望ましい場合、１種または複数の力制御剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が、
吸入のための乾燥粉末製剤に含められる。力制御剤は、乾燥粉末グリコピロレート製剤に
おける吸入可能な微細粒子フラクションの全般的改善に導く。それは、望ましくない形態
学的相転移を抑制する、または遅くすることによって、担体材料および薬剤物質を安定化
させる。それはまた、粉末の流動性を改善することによって、吸入可能な乾燥粉末グリコ
ピロレート製剤の投薬効率を向上させる。

他の適切な力制御剤には、ロイシンのようなアミノ酸、レシチンのようなリン脂質、ま
たはステアリン酸カルシウムのような脂肪酸誘導体が含まれる。しかし、ステアリン酸マ
グネシウムが特に好ましい。それは、特に少ない量で、例えば、全製剤に対して、好まし
くは０．１から５重量％、より好ましくは０．１から２重量％であるが、特に約０．２５
から１重量％のステアリン酸マグネシウムの量で添加される。

力制御剤は、好ましくは、微粒子状であるが、それは、液状または固体状で添加されて
もよく、ある材料では、特に、その材料の粒子を形成することが容易でないことがある場
合、および／または、それらの粒子を特に小さくすべきである場合、その材料を、液体で
、例えば、懸濁液または溶液として添加することが好ましいことであり得る。

乾燥粉末は、乾燥粉末吸入デバイス（これは、単回投与または複数回投与デバイスであ
り得る）で用いられるために、１回服用量として、例えばゼラチンもしくはプラスチック
のカプセルに、またはブリスター（例えば、アルミニウムまたはプラスチックの）に収納
され得る。好ましくは、１個のカプセル当たりの粉末の全重量は、５ｍｇから５０ｍｇで
ある。代替として、乾燥粉末が、１回の作動当たり、例えば３〜２５ｍｇの乾燥粉末をデ
リバリーするようになっている複数回投与乾燥粉末吸入（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅｄｒｙ
ｐｏｗｄｅｒｉｎｈａｌａｔｉｏｎ、ＭＤＤＰＩ）デバイスの貯蔵容器に収納され得
る。カプセル状の乾燥粉末のデリバリーのための適切なデバイスは、米国特許第３９９１
７６１号、またはＷＯ０５／１１３０４２に記載されており、一方、適切なＭＤＤＰＩ
デバイスには、ＷＯ９７／２０５８９、およびＷＯ９７／３０７４３に記載されてい
るものが含まれる。

本発明は、以下の実施例によって例示される。
〔実施例〕

（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシ
フェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドの調製
１３５ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした３０ｇのシクロペンチルマンデ
ル酸を、１８℃で、２７ｇのカルボニルジイミダゾール（いくつかに分けて）で処理して
、「活性アミド」を生成した。１６．９ｇの１−メチル−ピロリジン−３−オールを添加
した後、１時間以内に混合物を６０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。完全な変
換を確認した後、混合物を冷却し、２００ｇの水を加えた。混合物を、２００ｇのトルエ
ンで抽出し、抽出物を水で３回洗った。有機相を濃縮して、そのまま次のステップで用い
られる約５０％トルエン溶液として、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−
メチル−ピロリジン−３−イルエステルを得た。

この溶液を、１２０ｇのｎ−プロパノールで希釈し、０℃に冷却した。１６．８ｇの臭
化メチルを導入し、混合物を２時間撹拌し、次いで、６０℃まで徐々に加熱して、余分な
臭化メチルをスクラバーに蒸発させた。次に、混合物を、５０℃に冷却し、結晶化を容易
にするための種結晶を添加した。次いで、温度を１８時間かけてゆっくりと１５℃に下げ
た。次に、固体を濾過によって単離して、乾燥後、２２．７ｇを得た。それは、主に、９
０％（ＨＰＬＣによる）を超える純度を有する、１対のエナンチオマーである、（３Ｓ，
２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルア
セチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物からなっ
ていた。ジアステレオ異性体の別の対（（３Ｒ，２’Ｒ）−、および（３Ｓ，２’Ｓ）−
３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニル−アセチル）−オキシ］−１，１−ジメチ
ルピロリジニウムブロミド）は、これらの化合物が、ｎ−プロパノールに、他の立体異性
体より、かなり可溶性であるので、大部分は濾液に留まる。

得られた固体を、さらに、ｎ−プロパノール（重量で、１：１０）で再結晶して、純粋
な（すなわち、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって求めて、純度＞９９．
９％）（３Ｓ，２’Ｒ）−、および（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチル−ヒドロ
キシフェニルアセチル）−オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドを得た。

このプロセスは、次の反応スキームに要約される。

トルエン中でのシクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロリジン
−３−イル−エステルの調製
１ｇのシクロペンチルマンデル酸を、４．７ｇのトルエンに懸濁させ、１．５ｇのカル
ボニルジイミダゾールを固体として加えた。３０分後に、０．６９ｇの１−メチル−ピロ
リジン−３−オール、および２０ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートを加えた。混合
物を、室温で１８時間撹拌し、次いで、水を加えた。攪拌後、相分離させ、有機相を水で
２回洗い、蒸発させて、シクロペンチル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸１−メチル−ピロ
リジン−３−イル−エステルの約５０％のトルエン溶液を得た。

２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−
エタノン（活性中間体）の調製
次の方法によって、シクロペンチルマンデル酸のイミダゾリジル誘導体を調製し、固体
として単離した。

１０ｇのシクロペンチルマンデル酸を、３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、混合物
を０℃に冷却した。１０．３ｇのカルボニルジイミダゾールを固体として加え、混合物を
２時間で室温まで温めた。析出物が生成されるにつれて、二酸化炭素が気体として発生し
た。次いで、混合物を５℃に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで洗い、４０℃で真
空乾燥して、７．３ｇの純粋な２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−イミダゾール
−１−イル−２−フェニル−エタノンを得た。

このプロセスは次の反応スキームに要約される。

高分解能ＭＳ−スペクトロスコピー（ＨｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎＭＳ−ｓｐｅ
ｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）は、化合物の分子式（Ｍ＋Ｈとして）がＣ_１６Ｈ_１９Ｏ_２Ｎ_２で、
正確な質量は２７１．１４４１４（計算値からのずれは０．１４５７５ｐｐｍ）であるこ
とを明らかにした。

¹H-NMR-スペクトロスコピー(600MHz, DMSO-d₆): 1.03-1.07 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H)
, 1.35-1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1-60-1.67 (m, 1H), 1.
75-1.84 (m, 1H), 1.03 - 1.85 (8H, シクロペンチル環内の二級CH₂プロトンが8個, H-C1
1, H-C12, H-C13, H-C14); 2.7-2.9 (m, 1H, H-C10); 6.76 (1H, H-C5); 6.91 (1H, H-C4
); 7.29 (1H, H-C18); 7.39 (2H, H-C17, H-C19); 7.49 (2H, H-C16, H-C20); 7.65 (1H,
H-C2).

化合物は、ＩＲ分光法（固体フィルムとして、ＢＲＵＫＥＲＴＥＮＳＯＲ２７Ｆ
Ｔ−ＩＲ分光計で、４０００〜６００ｃｍ^−１の波数域に渡って、４ｃｍ^−１の分解能で
測定）によって特性評価した。
最も重要なバンドの帰属を下に記す。

Claims

塩または両性イオンの形態の式Ｉ
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０
−アリールであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；および
（ｂ）前記式ＩＶ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロア
ルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の
化合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ^４（Ｖ）
［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の前記式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は
、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の化合物を生成する
ステップ
を含む方法。
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロ
アルキルまたはフェニルであり、
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルである、
請求項１に記載の方法。
式ＩＶおよびＩの化合物のＲ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、Ｃ_５〜Ｃ_６−シクロア
ルキルまたはフェニルであり、
式ＩＶおよびＩの化合物のＲ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
式ＶおよびＩの化合物のＲ^４が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルである、
請求項１または２に記載の方法。
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^１が、シクロプロピルであり、
式ＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^２が、フェニルであり、
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物のＲ^３が、メチルであり、
式ＩＶの化合物のＲ^４が、メチルであり、その結果、式Ｉの化合物が、塩または両性イ
オンの形態のグリコピロニウムである、
請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
ステップ（ａ）が、カップリング剤の存在下で実施される、請求項１〜４のいずれかに
記載の方法。
カップリング剤がカルボニルジイミダゾールである、請求項５に記載の方法。
式Ｉの化合物の立体異性体が異なる溶解性を有する有機溶媒中で、ステップ（ｂ）が実
施される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
塩または両性イオンの形態の式Ｉ
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０
−アリールであり、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物の吸入可能な乾燥粉末製剤の調製方法であって、
（ｉ）式ＩＩ
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールである］
の化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
［式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物またはそのエステル形成性誘導体と反応させて、式ＩＶ
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］
の化合物を生成するステップ；
（ｉｉ）式ＩＶ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアル
キルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の化
合物を、式Ｖ
Ｘ−Ｒ^４（Ｖ）
［式中、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルであり、Ｘは、脱離基である］
の化合物と反応させて、塩または両性イオンの形態の式Ｉ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、そ
れぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、Ｒ^３
およびＲ^４は、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルである］の化合物を含む薬剤物質
を生成するステップ；
（ｉｉｉ）場合により、結晶化によって薬剤物質を精製して精製された薬剤物質を供給
するステップ；
（ｉｖ）薬剤物質を微粉化するステップ；および
（ｖ）担体粒子を混合して、吸入可能な乾燥粉末を得るステップ
を含む方法。
ステップ（ｉｖ）において、薬剤物質が力制御剤と共に微粉化される、請求項８に記載
の方法。
力制御剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項９に記載の方法。
式ＩＩａ
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_６〜
Ｃ_１０−アリールである］
の化合物またはその塩。