JP2007524565A - R,r(又はs,s)配置されたグリコピロニウム−立体異性体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)グリコピロニウムブロマイド又は−ヨーダイドの3R,2‘R−立体異性体(式II:A=Br又はI)
又は
3R,2‘R−及び3S,2‘R−異性体(式IIIb)
あるいは
b)3S,2‘S−異性体(式IV,A=Br又はI)
又は
3R,2‘S−及び3S,2‘S−異性体(式Vb)
あるいは
c)グリコピロニウムのチエニル−同族体の3R,2‘S−立体異性体(式 VI:A=Br又はI)
又は
3R,2‘S−及び3S,2‘S−異性体(式 VIIb)
又は
d)3S,2‘R−異性体(式VIII,A=Br又はI)
又は
3S,2‘R−及び3R,2‘R−異性体(式IXb)
及び(又は)
四級化された化合物の上記ジアステレオマー混合物を適当な溶剤又は溶剤混合物中で再結晶させ、その際それぞれ所望の異性体が凝縮されて得られることを特徴とする、上記単離する方法である。
たとえば四級化に使用される塩基又は四級アンモニウム塩をすでにジアステレオマー凝縮させて存在させねばならない場合,この凝縮を本発明の方法を用いて最適化することができる。
特に、この方法で所望の異性体が所望されないジアステレオマーに比べて極めて結晶化しやすいという事実が、この方法に対する特有の利点を見出させ、そして特別な注目をむけさせることに値させる。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応
乾燥反応装置中で、0,17モルの(3R)−1−メチル−3−ピロリジノール及び0,17モルのラセミ性2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸メチルエステルを800mlのn−ヘプタン(無水)に予め入れる。ついで400mlのヘプタンをすべての僅かな量の水分を除くために蒸留で除去し、水分離器によって放出する。冷却後、0,9gのNaOMe(10モルの%)を添加し、再び沸騰に加熱する。溶剤の留出量を、連続して5−6時間かけて滴下ロトを用いて補う。反応混合物を水で後処理し、エーテルで抽出した後、有機相をNa2SO4/K2CO3 2:1を介して乾燥させる。乾燥剤及び溶剤の除去後に、遊離塩基が82%の収率で生じる。
遊離塩基を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解させた、3当量のメチルブロマイドの添加によって四級化し,結晶状で生じる生成物(93%の収率)を吸引濾取する。(3R,2‘S)−及び(3R,2‘R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイドからなる、得られたジアステレオマー混合物は、約1対1の割合で存在する。
粗生成物を250mlのメタノールに溶解させ,300mlの酢酸エチルで希釈し、450mlのジエチルエーテルを添加する。2日後、生じる結晶を吸引濾取し、2回再結晶させる。50%−の収率で(3R,2‘R)−異性体を得る。
外観:無色結晶
1H−NMR(D2O)(300MHz):d=7.55−7.52(m,2H,フェニル);7.37−7.24(m,3H,フェニル);5.42−5.34(m,1H);4.67(s,H2O);3.65(dd,1H);3.61−3.43(m,2H);3.40(dd,1H,);3.13−2.98(m,1H,シクロペンチル−メチン);3.04(s,3H,NCH3,(3R,2‘R));2.75(s,3H,NCH3,(3R,2‘R));2.71−2.55(m,1H);2.30−2.17(m,1H(3R,2‘R));1.65−1.43(m,7H,シクロペンチル);1.19−1.05(m,1H)。
2.75(s,3H,NCH3,(3R,2‘R))及び2.91(s,NCH3(ジアステレオマー))におけるシグナルのインテグラル比較から、R,R−グリコピロニウムブロマイドに関して98%deより多くのジアステレオマー過剰が明らかである。エナンチオマー純度は、エナンチオマー純粋な3R−N−メチルピロリジノールの使用から明らかである。
分子式/カチオンの質量:(C19H28NO3)+(Br)−/318.44;
(ESI+)−マススペクトル:318.2=M+
元素分析: 計算値: C 57,29 H 7,09 N 3,52; 測定値: C 57,41 H 7,00 N 3,54絶対配置の決定はX線構造分析を用いて行う。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応及び四級化を、例1に記載したように実施する。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムヨーダイド(式Ia:A−=I−)の製造
反応,四級化(メチルヨーダイドを用いて)及びジアステレオマー分離を例1に記載したように実施する。
このようにして得られた(3R,2’R)−グリコピロニウムヨーダイドは、例1に記載したのと同一のNMR−スペクトルデータを生じる。
(3R,2’S)−3−[(2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ−2’−(2’’−チエニル)アセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ib:A−=Br−)の製造
反応((3R)−1−メチル−3−ピロリジノール及びラセミ性2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−(2’−チエニル)酢酸メチルエステルを用いて),四級化及びジアステレオマー分離を例1に記載したように実施する。
これに対するジアステレオマー化合物(3R,2‘R及び3S,2‘S)は、次のシグナルの変動によって実質上異なる:3.11(s,NCH3);3.04(s,NCH3);2.15−2.03(m)。
分子式/カチオン質量:(C17H26NO3S)+(Br)− / 324.47
(ESI+)−マススペクトル:324.4=M+
絶対配置の決定は、X線構造分析を用いて行われる。
(3S,2’S)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応((3S)−1−メチル−3−ピロリジノール及びラセミ性2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸メチルエステルを用いて),四級化及びジアステレオマー分離を例1に記載したように実施する。
(3S,2’R)−3−[(2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ−2’−(2’’−チエニル)アセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ib:A−=Br−)の製造
反応((3S)−1−メチル−3−ピロリジノール及びラセミ性2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−(2’−チエニル)−酢酸メチルエステルを用いて),四級化及びジアステレオマー分離を例1に記載したように実施する。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応(ラセミ性1−メチル−3−ピロリジノール及び(2R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸メチルエステルを用いて)及び四級化を、例1に記載したように実施する。
ジアステレオマー分離は、例2に記載したように、ジアステレオマー混合物をイソプロパノール中で再結晶させて行われる。
(3R,2’S)−3−[(2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ−2’−(2’’−チエニル)アセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ib:A−=Br−)の製造
反応(ラセミ性1−メチル−3−ピロリジノール及び(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−(2’−チエニル)酢酸メチルエステルを用いて)及び四級化を例1に記載したように実施する。
例9
(3S,2’S)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応(ラセミ性1−メチル−3−ピロリジノール及び(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸メチルエステルを用いて)及び四級化を例1に記載したように実施する。
(3S,2’R)−3−[(2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ−2’−(2’’−チエニル)アセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ib:A−=Br−)の製造
反応(ラセミ性1−メチル−3−ピロリジノール及び(2R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−(2’−チエニル)−酢酸メチルエステルを用いて)及び四級化を例1に記載したように実施する。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応及び四級化を例1に記載したように実施するが、メチル化をイソプロパノール中で実施する。生じる沈殿を吸引濾取して、ジアステレオマー割合98%の3R,2‘R−及び2%の3R,2‘S−異性体を生じる。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応及び四級化を例1に記載したように実施するが、メチル化をアセトン中で実施する。生じる沈殿を吸引濾取して、90%の3R,2‘R−及び10%の3R,2‘S−異性体を生じる。
このようにして得られた(3R,2’R)−グリコピロニウムブロマイドは、例1に記載したのと同一の分析値を生じる。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロミドの製造−
反応を例1に記載したように実施する。
アセトンに溶解された遊離塩基(これは水分含有率1%を有する。)を1,3当量のメチルブロマイドの添加によって四級化し、約74%の収率(所望のジアステレオマーに対して)で結晶状で生じる生成物を吸引濾取する。ジアステレオマー割合は95対5又はそれ以上である。
このようにして得られた(3R,2’R)−グリコピロニウムブロマイドは、例1に記載したのと同一の分析値を生じる。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロミドの製造
反応を例1に記載したように実施し、四級化を例13に記載したように実施する。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイドの製造
反応を例1に記載したように実施する。
6kgのグリコピロラートを55Lのアセトン(これは水分含有率約1%を有する。)に溶解させ、ついで混合物を−5°C(±5)に冷却させる。1,3当量のガス状ブロムメタンを徐々に導入し,その結果としてこれを冷却された溶液中に凝縮することができる。ついで3時間室温に加温し、更に3時間攪拌する。生じる沈殿を濾過し、生成物からメチルブロマイドを除くために、10Lのアセトンで洗浄する。
沈殿のために20Lのイソプロパノール(これは水分含有率0,5%水を有する。)を添加し、この混合物を還流下に加熱する。固体が完全に溶解してから溶液を濾過して,浮遊物質から精製する。結晶化のために、溶液を3時間かけて室温に冷却させる。さらに3時間後,沈殿した生成物を吸引濾取することができる。この際5Lのイソプロパノールを用いて洗浄する。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応及び四級化を例1に記載したように実施する。
(3R,2’R)−[(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロマイド(式Ia:A−=Br−)の製造
反応及び四級化を例1に記載したように実施する。
Claims (12)
- a)グリコピロニウムプロマイド又は−ヨーダイドの3R,2‘R−立体異性体(式II:A=Br又はI)
又は
3R,2‘R−及び3S,2‘R−異性体(式IIIb)
あるいは
b)3S,2‘S−異性体(式IV,A=Br又はI)
又は
3R,2‘S−及び3S,2‘S−異性体(式Vb)
あるいは
c)グリコピロニウムのチエニル−同族体の3R,2‘S−立体異性体(式 VI:A=Br又はI)
又は
3R,2‘S−及び3S,2‘S−異性体(式 VIIb)
又は
d)3S,2‘R−異性体(式VIII,A=Br又はI)
又は
3S,2‘R−及び3R,2‘R−異性体(式IXb)
及び(又は)
四級化された化合物の前記ジアステレオマー混合物を適当な溶剤又は溶剤混合物中で再結晶させ、その際それぞれ所望の異性体が凝縮されて得られることを特徴とする、上記単離する方法。 - 所望のジアステレオマーのみを結晶状で生じさせ、一方他方のジアステレオマーを溶解させた形で残存させるか又は油状物として生じさせる、水を含有する溶剤を使用する、請求項1記載の方法。
- 四級化して四級化された塩の前記ジアステレオマー混合物とする際に、適当な溶剤,たとえばイソプロパノール又はアセトンを使用し、そしてそれゆえに生じる沈殿中に凝縮された形で存在する、前記立体異性体を単離する、請求項1又は2記載の方法。
- 再結晶のために、ジアステレオマー混合物が十分に溶解される溶剤を使用し、ついで第二の、結晶化を生じさせる溶剤を添加して,結晶化を引き起こす、請求項1,2又は3のいずれか1つに記載の方法。
- 好ましくは溶解のためにメタノール及び(又は)エタノールを使用し、ついで酢酸エチル及び(又は)tert−ブチルメチルエーテルを用いて結晶化を引き起こす、請求項4記載の方法。
- 結晶化のために、ジアステレオマー混合物を加熱された溶剤に溶解させ、ついで冷却によって結晶化を行う、請求項1,2又は3記載の方法。
- ジアステレオマー混合物を沸騰加熱状態で2−プロパノール又はエタノールに溶解させ、ついで室温に又はそれ以下に冷却することによって結晶化を行う、請求項6記載の方法。
- グリコピロニウムブロマイドの3R,2‘R−異性体を凝縮させるのが好ましい、請求項1−7のいずれか1つに記載の方法。
- 最初のジアステレオマー凝縮を達成するための予備精製工程として,又は凝縮がすでに行われた場合、ジアステレオマー純度を更に増加させるための予備精製工程として行われる、請求項1〜8のいずれか1つに記載の方法。
- 溶剤が、好ましくは低分子量の分枝状及び非分枝状アルコール類,たとえばメタノール,エタノール,イソプロパノール,1−プロパノ−ル,tert−ブタノール,イソブタノール,n−ブタノール,並びにアセトン,ブタノン,アセトニトリルより成る群から選ばれ、これらはそれぞれ単独で又はこれらとその他の溶剤との混合物として使用する、請求項1〜9のいずれか1つに記載の方法。
- 再結晶の際に、好ましくは約5%より少ない,より好ましくは約0,5−2%,最も好ましくは約1%より少ない水分含有率を有する溶剤を使用する、請求項1〜10のいずれか1つに記載の方法。
- 再結晶の際に、好ましくは約0,2−3%,より好ましくは約0,5%の水分含有率を有する溶剤を使用する、請求項1〜11のいずれか1つに記載の方法。
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