PT1572641E

PT1572641E - Processo para a preparação do estereoisómero de glicopirrónio de configuração r,r (ou s,s)

Info

Publication number: PT1572641E
Application number: PT03782435T
Authority: PT
Inventors: Christian R Noe; Martin R Walter
Original assignee: Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2012-06-15
Also published as: DK1572641T3; NZ541098A; NO20053473D0; EP1572641B1; AU2003290075B2; US20060167275A1; WO2004054971A1; CA2510280C; ES2383799T3; AU2003290075A1; CA2510280A1; CN1751022A; NO330851B1; PL214802B1; EP1572641A1; CN100349867C; NO20053473L; AT412088B; ATA18962002A; PL377441A1

Description

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO ESTEREOISÓMERO DE GLICOPIRRÓNIO DE CONFIGURAÇÃO R,R (OU S,S)" A presente invenção refere-se a um processo para o enriquecimento dos isómeros de glicopirrónio de configuração R,R ou S,S e dos seus análogos de tienilo com configuração R, S ou S,R.

As substâncias bloqueadoras de receptores de muscarina (antimuscarinicos) são empregues em todo o mundo, em grande escala, em inúmeros quadros de doença (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, nona edição, McGraw Hill, 1996; Mutschier Arzneimittelwirkungen, 8a edição, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2001), como p. ex., para o tratamento de doenças obstrutivas crónicas das vias respiratórias, distúrbios da micção, cólicas renais e de cálculos biliares, bem como irritações da musculatura lisa do tracto gastrointestinal (entre outros, no caso do cólon irritável).

Estas actividades são mediadas por cinco subtipos diferentes de receptores de muscarina. Estereoisómeros de ligandos individuais podem apresentar diferentes afinidades para estes cinco subtipos de receptores e, com isso, suscitar, de um modo preferido, diferentes actividades - desejáveis - face a outras - indesejáveis. Substâncias selectivas devem ser preferidas a substâncias activas não selectivas, devido aos seus 1 efeitos secundários mais diminutos, o que em alguns casos pode ser alcançado pelo emprego de estereoisómeros individuais puros. 0 isómero de glicopirrónio com a configuração R,R apresenta propriedades farmacológicas particularmente favoráveis (documento W09821183). A sua preparação é descrita (documento W09821183). 0 brometo de glicopirrónio ou os compostos dai derivados compreendem dois centros estereogénicos, do que resulta a existência de respectivamente quatro isómeros. É objecto da presente invenção um processo para a preparação de sais de glicopirrónio de configuração 3R,2'R ou de compostos relacionados com brometo de glicopirrónio com arranjo espacial correspondente (p. ex., no caso de tienilo devido à regra de Cahn, Ingold, Prelog = arranjo 3R,2'S), caracterizado por, a partir da mistura de diastereómeros enantiomericamente puros de isómero 3R,2'R e isómero 3R,2'S, ou de isómero 3R,2'R e isómero 3S,2'R (ou, no caso dos análogos de tienilo, a partir da mistura de diastereómeros enantiomericamente puros de isómero 3R,2'S e isómero 3R,2'R, ou de isómero 3R,2'S e isómero 3S,2'S) se isolar o estereoisómero desejado por meio da utilização de um solvente adequado durante a quaternização e/ou por meio de recristalização dos sais quaternários. 0 processo é essencialmente adequado do mesmo modo para a preparação dos antípodas (3S,2'S no caso do composto fenilo, ou 3S,2'R no caso do análogo de tienilo), quando se empreguem os antípodas (3S,2'S + 3S,2'R ou 3S,2'S + 3R,2'S no caso do composto fenilo, ou 3S,2'R + 3S,2'S ou 3S,2'R + 3R,2'R no caso do análogo de tienilo). 2 0 objecto da presente invenção é por conseguinte um processo a) para o isolamento do estereoisómero 3R,2'R de brometo ou iodeto de glicopirrónio (fórmula II: A = Br ou I),

a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'R e isómero 3R,2'S (fórmula III)

ou a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'R e isómero 3S,2'R (fórmula Illb) ou

3 b) para o isolamento do isómero 3S,2'S (fórmula IV, A = Br ou I)

a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3S,2'R e isómero 3S,2'S (fórmula V)

ou a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'S e isómero 3S,2'S (fórmula Vb)

ou c) para o isolamento do estereoisómero 3R,2'S do análogo de tienilo de glicopirrónio (fórmula VI: A = Br ou I), 4 ο

a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'S e isómero 3R,2'R (fórmula VII)

ou a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'S e isómero 3S,2'S (fórmula Vllb)

ou d) para o isolamento do isómero 3S,2'R (fórmula VIII, A = Br ou I) 5

a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3S,2'S e isómero 3S,2'R (fórmula IX)

ou a partir da mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3S,2'R e isómero 3R,2'R (fórmula IXb)

que é caracterizado por, no caso da quaternização, para se obter a mistura de diastereómeros acima indicada, utilizar-se um solvente adequado para obter o respectivo estereoisómero a isolar enriquecido como precipitado, e/ou 6 por se recristalizar as misturas acima descritas de diastereómeros dos compostos quaternários num solvente ou numa mistura de solventes adequada e, com isso, obter o respectivo estereoisómero desejado enriquecido.

Numa forma de realização da invenção são utilizados no processo solventes ou misturas de solventes com um teor de água que faz com que apenas se obtenha o diastereómero cristalino desejado, enquanto o outro diastereómero permanece em solução ou é obtido como óleo.

Caso se efectuem as quaternizações das misturas de diastereómeros das bases terciárias que lhes estão na base num solvente adequado com teor de água suficiente, para dar as misturas indicadas de diastereómeros de sais de amónio, obtêm-se os estereoisómeros desejados no precipitado, enquanto o outro diastereómero respectivo permanece em solução.

Para a reacção do processo de acordo com a invenção pode ser utilizado um solvente para a quaternização em que se dissolva a base terciária, bem como os sais quaternários produzidos, e em que a adição de um solvente adicional provoque a cristalização do isómero desejado.

De acordo com uma caracteristica adicional do processo de acordo com a invenção, é utilizado um solvente para a quaternização em que ambos os diastereómeros dos sais quaternários produzidos se dissolvem mal e a adição de um solvente adicional faz com que o isómero indesejado se solubilize ou seja obtido como óleo. 7

Como solventes adequados para a quaternização podem indicar-se, por exemplo, álcoois ramificados e não ramificados com baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol, n-butanol, bem como acetona, butanona, acetonitrilo e semelhantes, respectivamente puros ou como mistura, com outros solventes.

Na prática, no caso do processo de acordo com a invenção para a quaternização, de um modo preferido utilizou-se acetona como solvente, de um modo preferido, com um teor de água de cerca de 0,5 - 2% (no caso de uma concentração de cerca de 5 - 20% de base no solvente) , de um modo ainda mais preferido, com um teor de água de cerca de 1%.

De acordo com uma caracteristica adicional do processo de acordo com a invenção utiliza-se um solvente para a recristalização em que a mistura de diastereómeros se dissolva bem e, para induzir a cristalização, adiciona-se um segundo solvente que provoca a cristalização.

De um modo preferido, utiliza-se metanol e/ou etanol para a dissolução e a cristalização induz-se com acetato de etilo e/ou éter terc-butilmetilico.

De acordo com uma caracteristica adicional, no caso do processo de acordo com a invenção, para a recristalização, a mistura de diastereómeros dissolve-se num solvente aquecido e a cristalização alcança-se por arrefecimento.

De um modo preferido, no caso do processo de acordo com a invenção, para a recristalização, a mistura de diastereómeros dissolve-se em 2-propanol ou etanol aquecido à ebulição e a cristalização alcança-se por arrefecimento para a temperatura ambiente ou abaixo desta.

De um modo preferido, no caso do processo de acordo com a invenção, para a recristalização, a mistura de diastereómeros no aquecimento à ebulição dissolveu-se em 2-propanol, que apresenta um teor de áqua de cerca de 0,2 - 3% (no caso de uma concentração de cerca de 5 - 30% de sal de amónio quaternário no solvente), de um modo ainda mais preferido, apresenta cerca de 0,5%, e a cristalização alcança-se por arrefecimento.

Como solventes adequados para a recristalização podem indicar-se, por exemplo, álcoois ramificados e não ramificados com baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol, n-butanol, bem como acetona, butanona, acetonitrilo e semelhantes, respectivamente puros ou como misturas com outros solventes.

De acordo com uma característica adicional da presente invenção, o processo de acordo com a invenção é utilizado de um modo preferido, para o enriquecimento do isómero 3R,2'S de brometo de glicopirrónio.

Tanto no caso da quaternização das bases terciárias que estão na base para dar as misturas de diastereómeros indicadas dos sais de amónio, como também no caso da recristalização dos sais quaternários, o isómero indesejado é eliminado pela lavagem subsequente dos precipitados do estereoisómero desejado em cuja superfície está aderido. Esta lavagem subsequente também pode ainda ser realizada após o isolamento do produto bruto, em que se digere o produto bruto num solvente em que este é apenas parcialmente solubilizado (de um modo preferido, acetona com um 9 teor de água de 1%) e, em seguida, o precipitado purificado é removido por sucção do diastereómero indesejado. 0 processo de acordo com a invenção também pode ser empregue, de um modo vantajoso, em combinação com outros processos para o aumento da pureza dos estereoisómeros:

Caso, p. ex., as bases empregues para a quaternização ou os sais de amónio quaternários já existirem enriquecidos em diastereómeros, então esse enriquecimento pode ser optimizado com o processo de acordo com a invenção.

Por outro lado, o processo de acordo com a invenção, no sentido de uma purificação prévia, pode provocar já um elevado excesso em estereoisómeros, que no caso de utilização num processo subsequente é vantajoso para o aumento adicional da pureza dos estereoisómeros. 0 processo reivindicado é adequado para a partir da mistura de diastereómeros 3R,2'R / 3R,2'S do glicopirrolato terciário no caso da utilização do aminoálcool enantiomericamente puro de configuração 3R e do ácido racémico (ou um éster correspondente ou um derivado ácido activado) ou, no caso da utilização de aminoálcool de configuração 3S, a mistura produzida de isómeros 3S,2'R e 3S,2'S por meio de utilização de um solvente adequado durante a quaternização e/ou por recristalização dos sais de amónio quaternários enriquecer o isómero a, em que os centros assimétricos do componente aminoálcool e do componente ácido comportam a mesma indicação da configuração absoluta (portanto 3R,2'R e 3S,2'S, fórmula Ia). Por repetição do processo de cristalização podem-se aperfeiçoar adicionalmente as purezas dos estereoisómeros. 10

No caso do análogo de 2-tienilo obtém-se, a partir da mistura de diastereómeros do isómero 3R,2'S e isómero 3R,2'R, ou a partir da mistura de diastereómeros 3S,2'R / 3S,2'S, devido à maior prioridade do resíduo de tienilo, os estereoisómeros que comportam a indicação oposta da configuração (portanto 3R,2'S e 3S,2'R, fórmula Ib), no entanto apresentam o mesmo arranjo espacial como no caso do composto fenilo. o 0 0 A H A~ H A' H L JP?" b * jp&S - çh H°· ch3 ch3 ch3 ou fórmula Ib 11

Em alternativa pode também partir-se de um componente ácido enantiomericamente puro (ou um éster correspondente ou um derivado ácido activado) e um aminoálcool racémico e, a partir da mistura de diastereómeros básica resultante por meio da utilização de um solvente adequado durante a quaternização e/ou por meio de recristalização dos sais quaternários, isolar o estereoisómero desejado.

No caso do componente ácido de configuração 2R obtêm-se neste caso o isómero, a partir da mistura produzida de diastereómeros 3R,2'R / 3S,2'R do glicopirrolato terciário ou, no caso da utilização de componente ácido de configuração 2S, a partir da mistura produzida de isómeros 3R,2'S e 3S,2'S, por meio de utilização de um solvente adequado durante a quaternização e/ou por recristalização dos sais de amónio, em que os centros assimétricos do componente aminoálcool e do componente ácido comportam a mesma indicação da configuração absoluta (portanto 3R,2'R ou 3S,2'S; fórmula Ic).

ou fórmula Ic 12

No caso do análogo de 2-tienilo obtém-se, a partir da mistura de diastereómeros do isómero 3R,2'S e isómero 3S,2'S ou a partir da mistura de diastereómeros 3R,2'R / 3S,2'R, devido à maior prioridade do resíduo de tienilo, os estereoisómeros que comportam a indicação oposta da configuração (portanto 3R,2'S e 3S,2'R, fórmula Id), no entanto apresentam o mesmo arranjo espacial como no caso do composto fenilo.

Pelo contrário, caso se cristalize, no caso do brometo de glicopirrónio, uma mistura de todos os quatro isómeros do sal de amónio quaternário, então obtém-se como substância sólida uma mistura de isómero 3R,2'S e isómero 3S,2'R, isto é, o isómero 13 com as propriedades farmacológicas mais vantajosas perde-se no caso deste método.

Para o isolamento dos estereoisómeros indicados a partir das misturas de diastereómeros de sais de amónio quaternários é possível o emprego de diferentes métodos de cristalização. Como solventes para a recristalização são em geral adequados todos os solventes e misturas de solventes em que a mistura de diastereómeros seja solubilizada - eventualmente por aquecimento - e em que possa ser provocada a cristalização por medidas adequadas, em que no sólido precipite o isómero desejado enriquecido.

Como medidas adequadas para iniciar a cristalização na solução da mistura de diastereómeros são indicadas: arrefecimento da solução, adição de solventes adicionais em que o isómero desejado apresente uma solubilidade menor do que no solvente original, concentração do volume de solvente, eliminação de um componente da mistura de solventes em que o isómero desejado apresente uma solubilidade mais elevada do que na mistura de solventes remanescente.

Como foi comprovado, o isómero indesejado mostra um comportamento fortemente higroscópico, enquanto isto não é observado no caso do isómero desejado. Numa das formas de realização do processo reivindicado, em que é utilizado um solvente com suficiente teor em água ou é adicionada água a um solvente isento de água, esta característica faz com que precipite exclusivamente o diastereómero desejado na forma cristalina, enquanto o outro diastereómero permanece em solução ou forma um óleo separável. 14 É preferida a utilização de solventes voláteis, que sao fáceis de eliminar a partir da substância sólida obtida. São preferidos de um modo particular solventes em que cristalize exclusivamente o estereoisómero desejado, como substância sólida. 0 processo aqui reivindicado permite obter de modo económico o estereoisómero desejado em pureza muito elevada, com custos técnicos diminutos. 0 consumo em eductos devido à separação de isómeros após o último passo de reacção é relativamente elevado face a outros processos concebíveis, em que a separação de isómeros se efectua numa fase anterior da via de síntese. Esta suposta desvantagem é no entanto sobrecompensada pela simplicidade de realização do processo reivindicado.

Em particular o facto de no caso deste processo o isómero desejado apresentar uma tendência drasticamente aumentada para a cristalização face ao diastereómero indesejado constitui a vantagem particular deste processo e merece especial consideração. 0 componente aminoálcool enantiomericamente puro pode ser preparado de acordo com técnicas que estão descritas na literatura (cisão de racematos e síntese assimétrica: J. Med. Chem. 34 (1991) 1314-1328) . 0 mesmo é válido também para o componente ácido: (cisão de racematos: Bioorg. Med. Chem. 7 (1999) 2555-2567; síntese assimétrica: Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2037-2038). Com isto é dada a possibilidade de execução do processo. 15

Em relação à aplicabilidade técnica, o método de acordo com a invenção mostra vantagens claras face a outros processos concebíveis para a preparação do estereoisómero indicado a partir da respectiva mistura de diastereómeros. Assim, no caso do processo de acordo com a invenção, não são necessários quaisquer auxiliares quirais adicionais, em parte muito caros e eventualmente não obteníveis de todo em grandes quantidades. É suficiente o emprego de uma única substância enantiomericamente pura, que de qualquer modo é componente do produto. Com isso, a preparação do isómero puro é dificilmente mais dispendiosa do que a produção da mistura de todos os quatro isómeros, ou até da mistura de isómeros de brometo de glicopirrónio 3R,2'S e 3S,2'R que actualmente se encontra no mercado. No último caso mencionado, o isómero mais útil em termos terapêuticos já nem está contido no produto.

Além disso o processo de acordo com a invenção evita passos de trabalho adicionais, que são necessários no caso de cisões de racematos, como cristalização com bases ou ácidos quirais, recristalização múltipla dos sais produzidos, libertação dos sais indicados e no caso do componente ácido, uma saponificação prévia do éster e uma nova formação de éster metílico.

Os exemplos subsequentes servem para a descrição da invenção. 16

Exemplo 1

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A~ = Br”)

Transesterificação

Num equipamento de reacção seco colocam-se 0,17 mole de (3R)-l-metil-3-pirrolidinol e 0,17 mole de acetato de 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilmetílico racémico em 800 mL de n-heptano absoluto. Em seguida são eliminados por destilação 400 mL de heptano para a eliminação de todos os vestígios de humidade e são drenados pelo separador de água. Após o arrefecimento são adicionados 0,9 g de NaOMe (10% mole) e aquece-se novamente à ebulição. A quantidade de solvente que passa é continuamente substituída por meio de um funil de gotas durante 5 - 6 h. Após processamento aquoso da mistura reaccional e extracção com éter, a fase orgânica é seca sobre Na2S04/K2C03 2:1. A eliminação do agente de secagem e do solvente conduz à base livre com 82% de rendimento.

Quaternização: a base livre é quaternizada por adição de 3 eq. de brometo de metilo, dissolvido em éter terc-butilmetílico, e o produto cristalino precipitado é removido por sucção com 93% de rendimento. A mistura de diastereómeros de brometo de (3R,2'S)- e (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio produzida encontra-se na razão de cerca de um para um.

Separação de diastereómeros por recristalização: 17 0 produto bruto é dissolvido em 250 mL de metanol, diluído com 300 mL de acetato de etilo e misturado com 450 mL de éter dietílico. Após dois dias os cristais formados são removidos por sucção e são recristalizados uma segunda vez. Obtém-se o isómero (3R,2'R) num rendimento a 50%.

Dados analíticos:

Aspecto: cristais incolores RMN de 1H (] 020) (300 MHz) : δ = 7,55-7,52 (m, 2H, fenilo); 7,37- 7,24 (m, 3H, f en ilo) ; 5, 42 !-5,34 (m, 1H) ; 4 :,67 (s, H20); 3,65 (dd, 1H) ; 3,61-3 , 43 (m, 2H) ; 3,40 (dd, 1H) ; 3,13 -2, 98 (m, 1H, ciclopent il-metina); 3,04 (s, 3H, NCH3, (3R, 2 ' R)); 2, 75 (s, 3H, nch3, (3R ,2'R)); 2, 71 -2,55 (m, 1H); 2,30-2,17 (m, 1H (3R,2'R)); 1,65- 1,43 (m, 7H, cic lopentilo) ; 1,19-1,05 (m, 1H) .

Os compostos diastereoméricos para o efeito distinguem-se no essencial pelo deslocamento dos seguintes sinais: 3,08 (s, NCH3); 2,91 (s, NCH3) ; 2,11-1,92 (m) . A partir da comparação dos integrais dos sinais em 2,75 (s, 3H, NCH3, (3R,2'R)) e 2,91 (s, NCH3 (diastereómeros) ) resulta, para o brometo de R,R-glicopirrónio um excesso de diastereómeros de acima de 98%. A pureza dos enantiómeros resulta da utilização de 3R-N-metilpirrolidinol enantiomericamente puro. RMN de 13C (D20) (50 MHz) : δ = 177,1 (s, l'-COO); 143,2 (s, fenilo); 131,4 (d, fenilo); 131,0 (d, fenilo); 128,8 (d, fenilo); 83,2 (s); 76,6 (d); 72,9 (t); 67,6 (t); 56,3 (q, NCH3) ; 18 55,6 (q, NCH3) ; 47,5 (d, ciclopentil-metina) ; 32,4 (t) ; 29,2/28,8/28,7/28,4 (t, ciclopentil-metileno). Fórmula de soma / massa do catião: ( Ci9H28N03) + (Br)"/318,44; (ESI+)-espectro de massa: 318,2 = M+

Análise elementar: calc.: C 57,29 H 7,09 N 3,52; det.: C 57,41 H 7,00 N 3,54 A determinação da configuração absoluta efectuou-se por meio de análise de estrutura de raios X.

Exemplo 2

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A“ = Br“) A transesterificação e a quaternização são realizadas como descrito no exemplo 1. A separação de diastereómeros efectua-se por meio de recristalização da mistura de diastereómeros em isopropanol. Para o efeito, o produto bruto é dissolvido com aquecimento à ebulição numa quantidade de 8 vezes em peso de isopropanol. Deixa-se em repouso durante a noite à temperatura ambiente e removem-se os cristais produzidos por sucção. Este processo é ainda novamente repetido uma vez. O brometo de (3R,2'R)-glicopirrónio, assim obtido, conduz aos mesmos dados analíticos como descritos no exemplo 1. 19

Exemplo 3

Preparaçao de iodeto de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A~ = I-) A transesterificação, quaternização (com iodeto de metilo) e separação de diastereómeros são realizadas como descrito no exemplo 1. 0 iodeto de (3R,2'R)-glicopirrónio assim obtido conduz aos mesmos dados espectroscópicos de RMN, como descritos no exemplo 1.

Exemplo 4

Preparação de brometo de (3R,2'S)-3-[(2'-ciclopentil-2'-hidroxi-2'-(2''-tienil)acetil)oxi]-l,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ib: A~ = Br~) A transesterificação (com (3R)-1-metil-3-pirrolidinol e 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-(2'-tienil)acetato de metilo racémico), quaternização e separação de diastereómeros são realizadas como descrito no exemplo 1. RMN de (D20) (300 MHz, D20) : δ = = 7,33 (d, 1H, tienilo); 7, 13 (d, 1H, tienilo); 6,96 (dd, 1H, tienilo); 5,50-5, 42 (m, 1H) ; 4,67 (s, H20) ; 3,78-3,62 (m, 2H) ; 3,58-3,47 (m, 2H) ; 3,08 (s, 3H, n-ch3 (3 R,2'S)); 3,01 -2,83 (m, 4H, N-CH 3, (3R, 2 ' S) e 20 ciclopentil-metina); (3R,2 ' S) ) ; 1,65-1,20 2, 76-2,62 (m, 1H) ; 2,37-2,22 (m, 8H, ciclopentil-metileno). 1Η) ; (m,

1H

Os compostos diastereoméricos para o efeito (3R,2'R e 3R,2'S) distinguem-se no essencial pelo deslocamento dos seguintes sinais: 3,11 (s, NCH3) ; 3,04 (s, NCH3) ; 2,15-2,03 (m) . 0 excesso de diastereómeros é determinado por meio do método electroforético em capilar em acima de 98%. A pureza dos enantiómeros resulta da utilização de 3R-N-metilpirrolidinol enantiomericamente puro. RMN de 13C (D20) (50 MHz, D20) : δ = 176,2 (s, l'-COO); 147,7 (s, tienilo); 130,1 (d, tienilo); 128,8 (d, tienilo); 128,4 (d, tienilo) ; 82,2 (s); 76,9 (d); 72,9 (t); 67,7 (t) ; 56,4 (q, NCH3) ; 55,8 (q, NCH3) ; 49,4 (d, ciclopentil-metina); 32,5 (t); 29,2/29,0 /28,7/28,4 (t, ciclopentil-metileno). Fórmula de soma / massa do catião: (Ci7H26N03S) + (Br) ~/324, 47; (ESI + )-espectro de massa: 324, 4 = M+. A determinação da configuração absoluta efectuou-se por meio de análise de estrutura de raios X.

Exemplo 5

Preparação de brometo de (3S,2'S)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ib: A = Br ) 21 A transesterificação (com (3S)-l-metil-3-pirrolidinol e 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo racémico), quaternização e separação de diastereómeros são realizadas como descrito no exemplo 1.

Os dados espectroscópicos de RMN correspondem aos valores indicados no exemplo 1 para o composto enantiomérico.

Exemplo 6

Preparação de brometo de (3S,2'R)-3-[(2'-ciclopentil-2'-hidroxi-2'-(2''-tienil)acetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ib: A“ = Br“) A transesterificação (com (3S)-l-metil-3-pirrolidinol e 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-(2'-tienil)acetato de metilo racémico), quaternização e separação de diastereómeros são realizadas como descrito no exemplo 1.

Os dados espectroscópicos de RMN correspondem aos valores indicados no exemplo 4 para o composto enantiomérico.

Exemplo 7

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio (fórmula Ia: A~ = Br~) 22 A transesterificação (com l-metil-3-pirrolidinol racémico e (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo) e a quaternização são realizadas como descrito no exemplo 1. A separação de diastereómeros efectua-se como descrito no exemplo 2, por meio de recristalização da mistura de diastereómeros em isopropanol.

Os dados espectroscópicos de RMN correspondem aos valores indicados no exemplo 1.

Exemplo 8

Preparação de brometo de (3R,2'S)-3-[(2'-ciclopentil-2 hidroxi-2'-(2''-tienil)acetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ib: A~ = Br") A transesterificação (com l-metil-3-pirrolidinol racémico e (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-(2'-tienil)acetato de metilo) e a quaternização são realizadas como descrito no exemplo 1. A separação de diastereómeros efectua-se como descrito no exemplo 1, por meio de recristalização da mistura de diastereómeros numa mistura de metanol, acetato de etilo e éter dietilico.

Os dados espectroscópicos de RMN correspondem aos valores indicados no exemplo 4. 23

Exemplo 9

Preparação de brometo de (3S,2'S)-[(2-ciclopentil-2- hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A“ = Br~) A transesterificação (com l-metil-3-pirrolidinol racémico e (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo) e a quaternização são realizadas como descrito no exemplo 1. A separação de diastereómeros efectua-se como descrito no exemplo 2, por meio de recristalização da mistura de diastereómeros em isopropanol.

Exemplo 10

Preparação de brometo de (3S,2'R)-3-[(2'-ciclopentil-2'-hidroxi-2’-{2’'-tienil)acetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ib: A = Br ) A transesterificação (com l-metil-3-pirrolidinol racémico e (2R) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-(2'-tienil)acetato de metilo) e a quaternização são realizadas como descrito no exemplo 1. A separação de diastereómeros efectua-se exemplo 1, por meio de recristalização da como descrito no mistura de diastereómeros numa mistura de metanol, acetato de etilo e éter dietílico.

Exemplo 11

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A“ = Br~) A transesterificação e a quaternização são realizadas como descrito no exemplo 1, com a diferença de se realizar a metilação em isopropanol. A remoção por sucção do precipitado produzido conduz a uma razão de diastereómeros de 98% de isómero 3R,2'R e 2% de isómero 3R,2'S. A separação subsequente de diastereómeros efectua-se como descrito no exemplo 2. Uma vez que para a recristalização já é utilizado produto bruto enriquecido em diastereómeros, para o mesmo número de passos de cristalização obtém-se uma pureza mais elevada em estereoisómeros, ou, para o mesmo enriquecimento, necessita-se de um menor número de recristalizações. 0 brometo de (3R,2'R)-glicopirrónio, assim obtido, conduz aos mesmos dados analíticos como descrito no exemplo 1. 25

Exemplo 12

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A~ = Br~) A transesterificação e a quaternização são realizadas como descrito no exemplo 1, com a diferença de se realizar a metilação em acetona. A remoção por sucção do precipitado produzido conduz a uma razão de diastereómeros de 90% de isómero 3R,2'R e 10% de isómero 3R,2'S. A separação subsequente de diastereómeros efectua-se como descrito no exemplo 11. O brometo de (3R,2'R)-glicopirrónio, assim obtido, conduz aos mesmos dados analíticos como descrito no exemplo 1.

Exemplo 13

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2- hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio A transesterificação realiza-se como descrito no exemplo 1.

Quaternizaçao: A base livre, dissolvida em acetona, que apresenta um teor de água de 1%, é quaternizada por adição de 1,3 eq. de brometo 26 de metilo e o produto cristalino precipitado é removido por sucção com cerca de 74% de rendimento (em relação ao diastereómero desejado). A razão de diastereómeros perfaz 95 relativamente a 5 ou melhor. A separação subsequente de diastereómeros efectua-se como descrito no exemplo 2. Uma vez que para a recristalização já é utilizado produto bruto enriquecido em diastereómeros, para o mesmo número de passos de cristalização obtém-se uma pureza mais elevada em estereoisómeros, ou, para o mesmo enriquecimento, necessita-se de um menor número de recristalizações. 0 brometo de (3R,2'R)-glicopirrónio assim obtido conduz aos mesmos dados analíticos como descrito no exemplo 1.

Alternativamente no caso do mesmo processo, mas por utilização de acetona com um teor de água entre 0,5 e 2%, em que está dissolvida tanta base que está presente com uma concentração entre 5 e 20 por cento em peso em relação à quantidade de solvente, obtêm-se resultados comparáveis na quaternização em relação ao enriquecimento em diastereómeros.

Exemplo 14

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio A transesterificação realiza-se como descrito no exemplo 1, a quaternização realiza-se como descrito no exemplo 13. 27 A separação de diastereómeros efectua-se por meio de recristalização da mistura de diastereómeros em isopropanol, que apresenta um teor de água de 0,5%. Após apenas uma repetição da recristalização, a parte em diastereómero indesejado perfaz menos do que 0,5. O brometo de (3R,2'R)-glicopirrónio assim obtido conduz aos mesmos dados analíticos como descrito no exemplo 1.

Alternativamente no caso do mesmo processo, mas por utilização de isopropanol com um teor de água entre 0,2 e 3%, em que é adicionado tanto isopropanol que o produto bruto está presente com uma concentração entre 5 e 30 por cento em peso em relação à quantidade de solvente, obtêm-se resultados comparáveis após recristalização em duas vezes em relação ao enriquecimento em diastereómeros.

Exemplo 15

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2- hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio A transesterificação é realizada de modo semelhante ao que é descrito no exemplo 1. Quaternização:

Dissolvem-se 6 kg da base de glicopirrolato em 55 litros de acetona, que apresenta um teor de água de cerca de 1%, e a mistura é arrefecida para -5 °C (± 5). Introduzem-se lentamente 1,3 equivalentes de bromometano gasoso, de modo a que condensem na solução arrefecida. Em seguida aquece-se durante 3 horas para a temperatura ambiente e deixa-se 28 agitar 3 horas adicionais. 0 precipitado formado é removido por filtração e, para a eliminação de brometo de metilo do produto, é depois lavado com 10 litros de acetona.

Por secagem obtém-se o produto bruto como precipitado branco, cristalino, em cerca de 70% de rendimento (em relação ao diastereómero desejado) , onde estão contidos menos do que 5% do diastereómero indesejado.

Recristalização:

Ao precipitado adicionam-se 20 litros de isopropanol, que apresenta um teor de água de 0,5% de água, e aquece-se esta mistura sob refluxo. Quando o sólido se tiver dissolvido completamente, filtra-se a solução para purificar de substâncias em suspensão. Para a cristalização arrefece-se a solução para a temperatura ambiente durante um período de tempo de 3 horas. Após 3 horas adicionais pode remover-se por sucção o produto precipitado, em que depois é lavado com 5 litros de isopropanol.

Uma única repetição do processo de recristalização é suficiente para obter brometo de (3R,2'R)-glicopirrónio numa qualidade que excede os requisitos de uma substância activa para a preparação de medicamentos, isto é, estão contidos, no total, menos do que 0,5% dos outros três estereoisómeros e menos do que 1% de impurezas totais. 29

Exemplo 16

Preparaçao de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A~ = Br~) A transesterificação e a quaternização realizam-se como descrito no exemplo 1. A mistura de diastereómeros produzida de brometo de (3R,2'S)- e (3R,2,R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2- fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio é isolada na razão de cerca de um para um.

Suspendem-se 3 g desta mistura de diastereómeros em 21 mL de acetona, que apresenta um teor de água de 1%, e agita-se 6 h à temperatura ambiente. A remoção por sucção do sólido conduz a 1,047 g, em que o diastereómero desejado está contido com 93%.

Exemplo 17

Preparação de brometo de (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidínio (fórmula Ia: A~ = Br~) A transesterificação e a quaternização realizam-se como descrito no exemplo 1. 30 A mistura de diastereómeros produzida de brometo de (3R,2'S)- e (3R,2'R)-[(2-ciclopentil-2-hidroxi-2- fenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio é isolada na razão de cerca de um para um.

Dissolvem-se 8 g desta mistura de diastereómeros em 40 mL de isopropanol em ebulição, que apresenta um teor de água de 0,5%, e em seguida a solução é arrefecida para a temperatura ambiente durante um período de tempo de 3 horas. Após 3 horas adicionais de agitação à temperatura ambiente, o produto precipitado é removido por sucção. Obtêm-se 2,227 g de sólido, em que o diastereómero desejado está contido com 96% de.

Lisboa, 1 de Junho de 2012 31

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao a) do estereoisómero 3R,2'R de brometo ou iodeto de glicopirrónio (fórmula II: A = Br ou I)

b) do estereoisómero 3R,2'S do análogo de tienilo de glicopirrónio, idêntico em relação à configuração relativa de ambos os seus centros de quiralidade (fórmula VI: A = Br ou I)

caracterizado por ser empregue a) a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'R e isómero 3R,2'S (fórmula III), que é composta por uma parte álcool enantiomericamente pura e uma parte ácida racémica, 1

ou b) a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'S e isómero 3R,2'R (fórmula VII), que é composto por uma parte álcool enantiomericamente pura e uma parte ácida racémica,

e por as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (das fórmulas III e VII) serem obtidas através de uma quaternização das misturas de diastereómeros terciárias correspondentes, básicas, e por, na quaternização, 0 respectivo estereoisómero a isolar da fórmula II ou da fórmula VI, bastante bem cristalizável, ser obtido, após a reacção, fortemente enriquecido como precipitado, em que são utilizados solventes ou misturas de solventes que contêm , de um modo preferido, pelo menos, um seleccionado do grupo composto por álcoois ramificados e não ramificados com baixo peso molecular, como metanol, etanol, 2 isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol, n-butanol, bem como acetona, butanona, acetonitrilo, e/ou as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (eventualmente já na forma enriquecida) serem recristalizadas e o respectivo estereoisómero da fórmula II ou VI a isolar, bastante bem cristalizável, ser obtido fortemente enriquecido como precipitado, em que é utilizado metanol e/ou etanol para a dissolução e a cristalização é induzida com acetato de etilo e/ou éter terc-butilmetilico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação a) do estereoisómero 3R,2'R de brometo ou iodeto de glicopirrónio (fórmula II: A = Br ou I)

b) do estereoisómero 3R,2'S do análogo de tienilo de glicopirrónio, idêntico em relação à configuração relativa de ambos os seus centros de quiralidade (fórmula VI: A = Br ou I)
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparação dos antípodas, nomeadamente a) do isómero 3S,2'R (fórmula IV A = Br ou I)

ou b) do isómero 3S,2'R (fórmula VIII, A = Br ou I) 5

caracterizado por ser empregue a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3S,2'R e isómero 33,2^ (fórmula V)

ou a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3S,2'S e isómero 3S,2'R (fórmula IX)

em que o respectivo componente álcool apresenta uma configuração 3S, e por as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (das fórmulas V e IX) serem obtidas através de uma quaternização das misturas de diastereómeros terciárias 6 correspondentes, básicas, e por, na quaternização, o respectivo estereoisómero a isolar da fórmula IV ou da fórmula VIII, bastante bem cristalizável, ser obtido, após a reacção, fortemente enriquecido como precipitado, em que são utilizados solventes ou misturas de solventes que contêm, de um modo preferido, pelo menos, um seleccionado do grupo composto por álcoois ramificados e não ramificados com baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol, n-butanol, bem como acetona, butanona, acetonitrilo, e/ou as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (eventualmente já na forma enriquecida) serem recristalizadas e o respectivo estereoisómero da fórmula IV ou da fórmula VIII a isolar, bastante bem cristalizável, ser obtido fortemente enriquecido como precipitado, em que é utilizado metanol e/ou etanol para a dissolução e a cristalização é induzida com acetato de etilo e/ou éter terc-butilmetílico.

3 caracterizado por ser empregue a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'R e isómero 3S,2'R (fórmula Illb), que é composta por uma parte álcool racémica e uma parte ácida enantiomericamente pura,

ou a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3S,2'S e isómero 3R,2'S (fórmula Vllb), que é composta por uma parte álcool racémica e uma parte ácida enantiomericamente pura,

e por as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (das fórmulas Illb e Vllb) serem obtidas através de uma quaternização das misturas de diastereómeros terciárias correspondentes, básicas, e por, na quaternização, o respectivo estereoisómero a isolar da fórmula II ou da fórmula VI, bastante bem cristalizável, ser obtido, após a reacção, fortemente enriquecido como precipitado, em que 4 são utilizados solventes ou misturas de solventes que contêm, de um modo preferido, pelo menos, um seleccionado do grupo composto por álcoois ramificados e não ramificados com baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol, n-butanol, bem como acetona, butanona, acetonitrilo, e/ou as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (eventualmente já na forma enriquecida) serem recristalizadas e o respectivo estereoisómero da fórmula II ou da fórmula VI a isolar, bastante bem cristalizável, ser obtido fortemente enriquecido como precipitado, em que é utilizado metanol e/ou etanol para a dissolução e a cristalização é induzida com acetato de etilo e/ou éter terc-butilmetílico.
4. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação dos antípodas, nomeadamente a) do isómero 3S,2'S (fórmula IV, A = Br ou I)
5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por, de um modo preferido, serem utilizados solventes com um teor de água e por apenas ser obtido como sólido, o diastereómero que cristaliza particularmente bem, 9 enquanto o outro diastereómero permanece em solução ou é obtido como óleo.
6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por na quaternização para dar as misturas indicadas de diastereómeros dos sais quaternários ser utilizado um solvente, como p. ex. isopropanol ou acetona, e o diastereómero que cristaliza particularmente bem ser isolado na forma fortemente enriquecida no precipitado resultante.
7. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que, para a recristalização, a mistura de diastereómeros é dissolvida num solvente aquecido e a cristalização efectua-se por arrefecimento.

7 ou b) do isómero 3S,2'R (fórmula VIII, A = Br ou I)

caracterizado por ser empregue a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'S e isómero 33,2^ (fórmula Vb)

ou a mistura de diastereómeros composta pelo isómero 3R,2'R e isómero 3S,2'R (fórmula IXb)
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a mistura de diastereómeros é solubilizada por aquecimento à ebulição em 2-propanol ou etanol e a cristalização efectua-se por arrefecimento para a temperatura ambiente ou abaixo desta.

8 em que o componente ácido, no caso de Vb, apresenta a configuração 2'S ou, no caso de IXb, apresenta a configuração 2'R no arranjo espacial correspondente, e por as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (das fórmulas Vb e IXb) serem obtidas através de uma quaternização das misturas de diastereómeros terciárias correspondentes, básicas, e por, na quaternização, o respectivo estereoisómero a isolar da fórmula IV ou da fórmula VIII, bastante bem cristalizável, ser obtido, após a reacção, fortemente enriquecido como precipitado, em que são utilizados solventes ou misturas de solventes, que contêm, de um modo preferido, pelo menos, um seleccionado do grupo composto por álcoois ramificados e não ramificados com baixo peso molecular, como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol, n-butanol, bem como acetona, butanona, acetonitrilo, e/ou as misturas de diastereómeros quaternárias indicadas acima (eventualmente já na forma enriquecida) serem recristalizadas e o respectivo estereoisómero da fórmula IV ou da fórmula VII a isolar, bastante bem cristalizável, ser obtido fortemente enriquecido como precipitado, em que é utilizado metanol e/ou etanol para a dissolução e a cristalização é induzida com acetato de etilo e/ou éter terc-butilmetilico.
9. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 como fase de purificação prévia para alcançar um enriquecimento de diastereómeros primário ou, no caso do enriquecimento já efectuado, para um aumento adicional da pureza dos diastereómeros.
10. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o precipitado do estereoisómero desejado, no caso da quaternização das bases terciárias para dar as misturas indicadas de diastereómeros dos sais de amónio e/ou no caso da recristalização dos sais quaternários para 10 a eliminação do isómero indesejado, ser depois lavado ou digerido.
11. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por na quaternização ser utilizado um solvente com um teor de água, de um modo preferido, menor do que 5%.
12. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a i—1 \—1 caracterizado por na quaternização ser utilizado um solvente com um teor de água de cerca de 0,5 - 2%.
13. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por na quaternização ser utilizado um solvente com um teor de água de cerca de 1 £· -Lo·
14. Processo de acordo com uma das reivi ndicações 1 a 13, caracterizado por na recristalizaçao ser utilizado um solvente com um teor de água, de um modo preferido, de cerca de 0,2 - 3%.
15. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por na recristalizaçao ser utilizado um solvente com um teor de água de cerca de 0,5%.
16. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, de um modo preferido, para o enriquecimento do isómero 3R,2'R de brometo de glicopirrónio. Lisboa, 1 de Junho de 2012 11