PL214802B1 - Sposób wytwarzania stereoizomeru glikopironiowego - Google Patents

Sposób wytwarzania stereoizomeru glikopironiowego

Info

Publication number
PL214802B1
PL214802B1 PL377441A PL37744103A PL214802B1 PL 214802 B1 PL214802 B1 PL 214802B1 PL 377441 A PL377441 A PL 377441A PL 37744103 A PL37744103 A PL 37744103A PL 214802 B1 PL214802 B1 PL 214802B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
diastereomers
isomer
mixture
stereoisomer
Prior art date
Application number
PL377441A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377441A1 (pl
Inventor
Christian R. Noe
Martin R. Walter
Original Assignee
Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meda Pharma Gmbh & Co Kg filed Critical Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Publication of PL377441A1 publication Critical patent/PL377441A1/pl
Publication of PL214802B1 publication Critical patent/PL214802B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych sposobu wzbogacania R, R (lub (S, S) skonfigurowanego stereoizomeru glikopironiowego i jego pochodnych tienylowych o konfiguracji R, S lub S,R.

Description

R,R lub S,S i ich analogów tienylowych o konfiguracji R,S lub S,R.
Substancje blokujące receptory muskarynowe (antymuskaryniki) stosowane są powszechnie w szerokim zakresie w najrozmaitszych klinicznych obrazach chorobowych [Goodman & Gilman's: „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, wyd. IX, McGraw Hill (1996); Mutschler; „Arzneimittelwirkungen”, wyd. VIII, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart (2001)], tak jak, na przykład, do leczenia przewlekłych obturacyjnych schorzeń dróg oddechowych, zaburzeń w oddawaniu moczu, kolki dróg żółciowych i kolki nerkowej, jak również podrażnień mięśni gładkich przewodu żołądkowo-jelitowego (między innymi w przypadku zespołu jelita drażliwego).
W oddziaływaniach tych pośredniczy pięć różnych podtypów receptorów muskarynowych. Poszczególne stereoizomery ligandów mogą wykazywać odmienne powinowactwo do tych pięciu podtypów receptorów i przez to korzystnie wywoływać rozmaite działania pożądane skierowane przeciw innym, niepożądanym. Selektywnie działających substancji nie da się tu zaliczyć do selektywnych substancji aktywnych, chociażby tylko z powodu ich działań ubocznych, ale w niektórych przypadkach selektywność taką można uzyskać dzięki zastosowaniu pojedynczych czystych stereoizomerów.
Izomer glikopironiowy o konfiguracji R,R wykazuje szczególnie korzystne właściwości farmakologiczne (WO9821183). Jego wytwarzanie jest już opisane (WO9821183). Bromek glikopironiowy, względnie wywodzące się z niego związki, posiadają dwa centra stereogenne, z czego wynika występowanie każdorazowo czterech stereoizomerów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania soli glikopironiowych o konfiguracji 3R,2'R, względnie związków pokrewnych bromkowi glikopironiowemu o odpowiednim rozmieszczeniu przestrzennym (na przykład, w przypadku tienylu, rozmieszczeniu 3R,2'S według zasady Cahna, Ingolda, Preloga), polegający na tym, że pożądany stereoizomer otrzymuje się z enancjomerycznie czystej mieszaniny diastereomerycznej złożonej z izomerów 3R,2'R- i 3R,2'S, albo 3R,2'R i 3S,2'R (względnie, w przypadku analogów tienylowych, z enancjomerycznie czystej mieszaniny diastereomerów złożonej z izomerów 3R,2'S i 3R,2'R lub 3R,2'S i 3S,2'S) dzięki użyciu właściwego rozpuszczalnika podczas czwartorzędowania i/lub za pomocą przekrystalizowania soli czwartorzędowych.
Tak samo, w razie użycia związków o charakterze antypodów 3S,2'S + 3S,2'R lub 2S,2'S + 3R,2'S (w przypadku związku fenylowego), względnie 3S,2'R + 3S,2'S lub 3S,2'R + 3R,2'R (w przypadku analogu tienylowego), sposób ten zasadniczo nadaje się do wytwarzania izomerów o charakterze antypodów 3S,2'S (w przypadku związku fenylowego), względnie 3S,2'R (w przypadku analogu tienylowego).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania:
a) stereoizomeru 3R,2'R bromku lub jodku glikopironiowego (wzór II: A = Br lub I),
b) stereoizoomeru 3R,2'S tienylowego analogu glikopironiowego (wzór VI: A = Br lub I), identycznego odnośnie konfiguracji względnej jego obu centrów chiralności,
PL 214 802 B1 charakteryzujący się tym, że
a) w celu wyodrębnienia stereoizomeru 3R,2'R bromku lub jodku glikopironiowego (wzór II: A = Br lub I)
wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'R i izomeru 3R,2'S (wzór III), który składa się z enancjomerycznie czystej części alkoholowej i racemicznej części kwasowej
albo
b) w celu wyodrębnienia stereoizoomeru 3R,2'S tienylowego analogu glikopironiowego (wzór VI: A = Br lub I),
wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'S- i izomeru 3R,2'R (wzór VII), który składa się z enancjomerycznie czystej części alkoholowej i racemicznej części kwasowej
i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze III i VII) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i że przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II albo VI po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl, i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem
PL 214 802 B1 silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II albo VI w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol i krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i/lub eteru tert-butylometylowego.
W korzystnym wykonaniu sposobu do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
Korzystnie mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
W korzystnym wariancie sposób stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
Korzystnie przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer. Szczególną odmianą sposobu według wynalazku do wytwarzania
a) stereoizomeru 3R,2'R bromku lub jodku glikopironiowego (wzór II: A = Br lub I),
albo
b) stereoizomeru 3R,2'S tienylowego analogu glikopironiowego (wzór VI: A = Br lub I), identycznego odnośnie konfiguracji względnej jego obu centrów chiralności,
jest sposób, w którym wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'R i izomeru 3S,2'R (wzór IIIb), który składa się z racemicznej części alkoholowej i enancjomerycznie czystej części kwasowej
wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'S- i izomeru 3S,2'S (wzór VIIb), który składa się z racemicznej części alkoholowej i enancjomerycznie czystej części kwasowej
PL 214 802 B1
i powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze IIIb i VIIb) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II ewentualnie o wzorze VI po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl, i powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II albo VI w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol i krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i/lub eteru tert-butylometylowego.
W korzystnym wykonaniu powyższej odmiany sposobu do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
Korzystnie w tej odmianie sposobu mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
Korzystnie powyżej podana odmiana sposobu według wynalazku stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
Korzystnie przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer. Wariantem sposobu według wynalazku jest sposób, w którym do wytwarzania antypodów, to jest
a) izomeru 3S,2'S (wzór IV, A = Br lub I)
albo
b) izomeru 3S,2'R (wzór VIII, A = Br lub I)
PL 214 802 B1 wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3S,2'R- i izomeru 3S,2'S (wzór V),
albo wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3S,2'S- i izomeru 3S,2'R (wzór IX),
w których składnik alkoholowy wykazuje konfigurację 3S i powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze V i IX) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV ewentualnie o wzorze VIII po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl, i powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV albo VIII w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol i krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i/lub eteru tert-butylometylowego.
W korzystnym wykonaniu powyższego wariantu do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
Korzystnie w tym wariancie sposobu mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
Korzystnie powyższy wariant sposobu według wynalazku stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
Korzystnie przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer.
Kolejnym wariantem sposobu według wynalazku jest sposób, w którym do wytwarzania antypodów, to jest
a) izomeru 3S,2'S (wzór IV, A = Br lub I)
PL 214 802 B1
albo
b) izomeru 3S,2'R (wzór VIII, A = Br lub I)
wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'S i izomeru 3S,2'S (wzór Vb),
albo wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'R i izomeru 3S,2'R (wzór IXb),
w którym składnik kwasowy w przypadku Vb wykazuje konfigurację 2'S, względnie w przypadku IXb, w uporządkowaniu przestrzennym wykazuje odpowiednią konfigurację 2'R, i powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze Vb i IXb) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, silnie wzbogacony, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV ewentualnie o wzorze VIII po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl, i powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, silnie wzbogacony, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV albo VIII w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol, a krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i/lub eteru tert-butylometylowego.
W korzystnym wykonaniu powyższego wariantu sposobu do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
PL 214 802 B1
Korzystnie w powyższym wariancie mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
Korzystnie powyższy wariant sposobu według wynalazku stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
Korzystnie w powyższym wariancie przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer.
Korzystnie w sposobach według wynalazku do czwartorzędowania używa się rozpuszczalnika o zawartości wody korzystnie mniejszej od około 5%, korzystniej około 0,5 do 2% i najkorzystniej około 1%.
W sposobach według wynalazku do przekrystalizowania używa się rozpuszczalnik o zawartości wody korzystnie mieszczącej się w zakresie około 0,2 do 3%, korzystniej wynoszącej około 0,5%.
Zgodnie z jednym ze sposobów wykonania wynalazku, stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników o zawartości wody zapewniającej wykrystalizowanie jedynie pożądanego diastereomeru, podczas gdy drugi diastereomer pozostaje w roztworze lub wypada w postaci oleju.
W przypadku, gdy czwartorzędowanie mieszaniny diastereomerów podstawowych trzeciorzędowych zasad z otrzymaniem wspomnianych mieszanin diastereomerów soli amoniowych przeprowadza się w środowisku stosownego rozpuszczalnika o wystarczającej zawartości wody, wtedy otrzymuje się, z uzyskaniem ich wzbogacenia, pożądane stereoizomery w wytrąconym osadzie, podczas gdy każdorazowy drugi diastereomer pozostaje w roztworze.
W celu zrealizowania sposobu według wynalazku, można do czwartorzędowania użyć rozpuszczalnika, w którym rozpuszczają się zasady trzeciorzędowe i powstające sole czwartorzędowe, podczas gdy dodanie drugiego rozpuszczalnika spowoduje wykrystalizowanie pożądanego izomeru. Zgodnie z dalszą cechą sposobu, do czwartorzędowania używa się takiego rozpuszczalnika, w którym oba diastereomery powstającej soli czwartorzędowej źle się rozpuszczają, podczas gdy dodanie drugiego rozpuszczalnika spowoduje, że niepożądany izomer przejdzie do roztworu lub wypadnie w postaci oleju.
Jako stosowne rozpuszczalniki do czwartorzędowania można wymienić korzystnie alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takie jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon, acetonitryl itp., każdorazowo w postaci czystej lub jako mieszaniny z innymi rozpuszczalnikami.
W praktyce, w sposobie według wynalazku jako rozpuszczalnik do czwartorzędowania stosuje się aceton, korzystnie o zawartości wody mieszczącej się w zakresie około 0,5 do 2% (przy stężeniu zasady w rozpuszczalniku mieszczącym się w zakresie około 5 do 20%), korzystniej o zawartości wody wynoszącej około 1%.
Zgodnie z dalszą cechą sposobu, do przekrystalizowania używa się rozpuszczalnika, w którym mieszanina diastereomerów rozpuszcza się dobrze oraz drugiego rozpuszczalnika powodującego krystalizację, w celu doprowadzenia do krystalizacji.
Korzystnie, do rozpuszczenia używa się metanolu i/lub etanolu, a do krystalizacji doprowadza się przez użycie octanu etylu i/lub eteru tert-butylowo-metylowego.
Zgodnie z dalszą korzystną cechą sposobu według wynalazku, w celu przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku, a krystalizację uzyskuje się przez schłodzenie.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku w celu przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizację uzyskuje się przez schłodzenie do temperatury pokojowej lub niższej.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku w celu przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu, o zawartości wody mieszczącej się w zakresie około 0,2 do 3% (przy stężeniu czwartorzędowej soli w rozpuszczalniku mieszczącym się w zakresie około 5 do 30%), korzystniej o zawartości wody wynoszącej około 0,5%, a krystalizację uzyskuje się przez schłodzenie do temperatury pokojowej lub niższej.
PL 214 802 B1
Jako stosowne rozpuszczalniki do przekrystalizowania można przykładowo wymienić alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takie jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon, acetonitryl itp., każdorazowo w postaci czystej lub jako mieszaniny z innymi rozpuszczalnikami.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, sposób według wynalazku korzystnie stosuje się do wzbogacenia 3R,2'R-izomeru bromku glikopironiowego. Zarówno przy czwartorzędowaniu podstawowych zasad trzeciorzędowych z otrzymaniem wspomnianej mieszaniny diastereomerów soli amoniowych, jak i przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli, za pomocą dodatkowego przemywania osadu pożądanego stereoizomeru, usuwa się przywarty do jego powierzchni izomer niepożądany. Takie końcowe przemycie można przeprowadzić także jeszcze po wyodrębnieniu produktu surowego. W tym przypadku, produkt surowy roztwarza się w rozpuszczalniku, w którym rozpuszcza się on tylko częściowo (korzystnie jest to aceton o zawartości wody wynoszącej 1%), a potem odsącza oczyszczony osad od niepożądanego diastereomeru.
Sposób według wynalazku można także z powodzeniem wykorzystać w kombinacji z innymi sposobami dla polepszenia czystości stereoizomerów.
I tak, na przykład, w przypadku, gdy zasady użyte do czwartorzędowania lub czwartorzędowe sole amoniowe już powinny przedstawiać sobą wzbogacone diastereomery, wtedy wzbogacenie takie można zoptymalizować przez zastosowanie sposobu według wynalazku.
Z drugiej strony, sposób według wynalazku, w znaczeniu wstępnego oczyszczania, może spowodować już zaistnienie wysokiego nadmiaru stereoizomeru, korzystnego jeśli chodzi o zastosowanie następującego potem postępowania zmierzającego do dalszego polepszenia czystości stereoizomeru.
Zgodny z wynalazkiem sposób nadaje się do tego, aby z powstałej przy użyciu enancjomerycznie czystego aminoalkoholu o konfiguracji 3R i racemicznego kwasu (albo odpowiedniego estru lub aktywnej pochodnej kwasu) mieszaniny diastereomerów 3R,2'R/3R,2'S trzeciorzędowego glikopirolanu, względnie z powstałej (w razie użycia aminoalkoholu o konfiguracji 3S) mieszaniny złożonej z izomerów 3S,2'R i 3S,2'S uzyskać (przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika podczas czwartorzędowania i/lub przez przekrystalizowanie czwartorzędowej soli amoniowej) wzbogacenie izomeru, w którym centra asymetrii składnika aminoalkoholowego i składnika kwasowego mają takie same oznaczenia konfiguracji absolutnej (a więc 3R,2'R i 3S,2'S; wzór Ia). Przez powtarzanie obróbki polegającej na krystalizacji można dalej udoskonalać czystość stereoizomerów.
W przypadku analogu 2-tienylowego, z mieszaniny diastereomerów złożonej z izomerów 3R,2'S i 3R,2'R, względnie mieszaniny diastereomerów 3S,2'R/3S,2'S, na zasadzie preferowanego pierwszeństwa grupy tienylowej, otrzymuje się stereoizomery o przeciwstawnym oznaczeniu konfiguracji (a więc 3R,2'S i 3S,2'R; wzór Ib), ale o takim samym uporządkowaniu przestrzennym, jak w przypadku analogu fenylowego.
PL 214 802 B1
Alternatywnie, można wyjść także z enancjomerycznie czystego komponentu kwasowego (albo odpowiedniego estru lub aktywnej pochodnej kwasu) oraz racemicznego aminoalkoholu, i z otrzymanej zasadowej mieszaniny diastereomerów wyodrębnić pożądany stereoizomer przez użycie odpowiedniego rozpuszczalnika przy czwartorzędowaniu i/lub przez przekrystalizowanie czwartorzędowej soli.
W przypadku składnika kwasowego o konfiguracji 2R, z powstałej mieszaniny diastereomerów 3R,2'R/3S,2'R trzeciorzędowego glikopirolanu względnie, w razie użycia składnika kwasowego o konfiguracji 2S, z powstałej mieszaniny izomerów 3R,2'S i 3S,2'S, otrzymuje się, przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika przy czwartorzędowaniu i/lub przez przekrystalizowanie czwartorzędowej soli amoniowej, izomer, w którym centra asymetrii składnika amino alkoholowego i składnika kwasowego mają takie same oznaczenia konfiguracji absolutnej (a więc 3R,2'R i 3S,2'S; wzór Ic).
W przypadku analogu 2-tienylowego, z mieszaniny diastereomerów złożonej z izomerów 3R,2'S i 3S,2'S, względnie mieszaniny diastereomerów 3R,2'R/3S,2'R, na zasadzie preferowanego pierwszeństwa grupy tienylowej, otrzymuje się stereoizomery o przeciwstawnym oznaczeniu konfiguracji (a więc 3R,2'S i 3S,2'R; wzór Id), ale o takim samym uporządkowaniu przestrzennym, jak w przypadku analogu fenylowego.
PL 214 802 B1
Gdy (w przypadku bromku glikopironiowego) przekrystalizowaniu poddaje się mieszaninę wszystkich czterech izomerów czwartorzędowej soli amoniowej, wtedy otrzymuje się jako substancję stałą mieszaninę izomerów 3R,2'S i 3S,2'R, co oznacza, że w tym sposobie utracony zostaje izomer o korzystnych właściwościach farmakologicznych.
Do wyodrębniania wspomnianych stereoizomerów z mieszanin diastereomerów czwartorzędowych soli amoniowych można zastosować rozmaite sposoby krystalizacji.
Jako rozpuszczalniki do przekrystalizowania nadają się tu, na ogół, wszelkie rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników, w których mieszanina diastereomerów, ewentualnie przy ogrzaniu, przechodzi do roztworu i z których, przy zastosowaniu odpowiednich środków, może wykrystalizować, przy czym w substancji stałej wypada, z uzyskaniem wzbogacenia, pożądany izomer.
Jako odpowiednie sposoby obróbki przyjęte do zainicjowania krystalizacji mieszaniny diastereomerów obecnej w roztworze, można wymienić: schłodzenie roztworu, dodanie innych rozpuszczalników, w których rozpuszczalność pożądanego izomeru jest mniejsza od rozpuszczalności w rozpuszczalniku w pierwotnym, zatężanie ze zmniejszeniem objętości rozpuszczalnika, usunięcie jednego ze składników mieszaniny rozpuszczalników, w którym rozpuszczalność pożądanego izomeru jest większa od rozpuszczalności w pozostałej mieszaninie rozpuszczalników.
Jak ustalono, niepożądany izomer zachowuje się silnie higroskopijnie i właściwości tej nie obserwuje się u izomeru pożądanego. W przypadku jednego ze sposobów wykonania zastrzeganego wynalazku, w którym stosuje się rozpuszczalnik o wystarczającej zawartości wody, albo do bezwodnego rozpuszczalnika dodaje się wodę, ta osobliwa właściwość doprowadza do tego, że w postaci krystalicznej wypada jedynie diastereomer pożądany, podczas gdy drugi diastereomer pozostaje w roztworze lub tworzy dający się oddzielić produkt o konsystencji oleju.
Korzystnie stosuje się rozpuszczalniki lotne, łatwe do usunięcia z otrzymanej substancji stałej.
Szczególnie korzystne są te rozpuszczalniki, z których wykrystalizowuje, jako substancja stała, wyłącznie pożądany stereo izomer.
Zastrzegany tu sposób umożliwia, przy niewielkim nakładzie techniki i kosztów, otrzymywanie pożądanego stereoizomeru o bardzo wysokiej czystości.
Zużycie substancji wydzielanych, z uwagi na dokonywanie rozdziału izomerów po ostatnim etapie reakcji jest względnie wysokie w przeciwieństwie do innych dających się tu pomyśleć sposobów, w przypadku których rozdział izomerów odbywa się na wcześniejszym odcinku szlaku syntezy. Jednakże, tę rzekomą wadę rekompensuje, i to ze znaczną nadwyżką, prostota wykonalności zastrzeganego sposobu. Zwłaszcza, w przypadku niniejszego sposobu, fakt wykazywania przez pożądany izomer, w przeciwieństwie do diastereomeru niepożądanego, drastycznie silnej skłonności do krystalizacji, stanowi szczególną zaletę omawianego sposobu i zasługuje on tym samym na szczególną uwagę. Enancjomerycznie czyste składniki aminoalkoholowe można wytwarzać według metod opisanych w literaturze [„Razematspaltung und asymetrische Synthese”: J.Med. Chem., 34, 1314 - 1328 (1991)]. To samo dotyczy także składników kwasowych [„Razematspaltung”: Bioorg. Med. Chem,. 7, 25552567 (1999)]; [„Asymmetrische Synthese”: Bioorg. Med. Chem., Lett. 9, 2037 - 2038 (1999)].
PL 214 802 B1
Pod względem technicznej możności użytkowania, sposób według wynalazku wykazuje wyraźne korzyści w porównaniu z innymi dającymi się tu pomyśleć sposobami otrzymywania wspomnianych stereoizomerów z każdorazowej mieszaniny diastereomerów. I tak, w sposobie według wynalazku nie są potrzebne żadne dodatkowe, po części bardzo drogie i, ewentualnie, w większych ilościach w ogóle nieosiągalne chiralne środki pomocnicze. Wystarcza tu zastosowanie pojedynczej, enancjomerycznie czystej substancji, która, zresztą, i tak stanowi element produktu. Stąd też, wytwarzanie czystych izomerów jest tylko nieco kosztowniejsze od produkcji mieszaniny złożonej ze wszystkich czterech izomerów lub wcale nie jest droższe od wytwarzania znajdującej się obecnie w handlu mieszaniny izomerów złożonej z izomerów 3R,2'S i 3S,2'R bromku glikopironiowego. W tym ostatnim przypadku, izomer terapeutycznie najbardziej znaczący nawet w ogóle nie występuje we wspomnianym produkcie.
Poza tym, w sposobie według wynalazku pominięte są dodatkowe operacje, konieczne w przypadku rozszczepiania racematów, takie jak krystalizacja z udziałem chiralnych zasad i kwasów, wielokrotne przekrystalizowanie utworzonych soli, uwalnianie ze wspomnianych soli, a w przypadku składników kwasowych uprzednie zmydlanie estru i ponowne tworzenie estru metylowego.
Następujące przykłady służą opisaniu wynalazku i nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d I
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
Transestryfikacja.
Do osuszonego aparatu do przeprowadzania reakcji wprowadza się 0,17 mola (3R)-1-metylo-3-pirolidynolu i 0,17 mola racemicznego estru metylowego kwasu 2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenylooctowego w 800 ml absolutnego n-heptanu. Następnie, usuwa się przez oddestylowanie 400 ml heptanu w celu usunięcia jakichkolwiek śladów wilgoci, a po tym spuszcza przy użyciu oddzielacza wody. Po schłodzeniu, dodaje się 0,9 g (10% mol) NaOMe i całość ponownie ogrzewa do wrzenia. Ubywającą ilość rozpuszczalnika uzupełnia się sukcesywnie w ciągu 5-6 godzin przy użyciu wkraplacza. Po poddaniu mieszaniny reakcyjnej obróbce wodnej i ekstrakcji przy użyciu eteru, fazę organiczną osusza się mieszaniną Na2SO4/K2CO3 2:1. Po usunięciu środków suszących i rozpuszczalnika otrzymuje się, z wydajnością 82 %, wolną zasadę.
Czwartorzędowanie.
Wolną zasadę, przy dodaniu 3 równoważników bromku metylu, rozpuszcza się w eterze tert-butylowo-metylowym, czwartorzęduje i wytrącony krystaliczny produkt odsącza się, z uzyskaniem wydajności 93%. Powstająca mieszanina diastereomerów, złożona z bromku (3R,2'S)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego i bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego, wykazuje wzajemny ich stosunek ilościowy wynoszący około 1:1.
Rozdzielenie diastereomerów przez przekrystalizowanie.
Produkt surowy rozpuszcza się w 250 ml metanolu i otrzymany roztwór rozcieńcza 300 ml octanu etylu, po czym dodaje się 450 ml eteru dietylowego. Po upływie 2 dni odsącza się utworzone kryształy i poddaje powtórnie krystalizacji, w wyniku czego otrzymuje się, z wydajnością 50%), izomer (3R,2'R).
Dane analityczne.
Wygląd: bezbarwne kryształy.
1H-NMR (D2O) (300 MHz): δ = 7,55 - 7,52 (m, 2H, fenyl); 7,37 - 7,24 (m, 3H, fenyl); 5,42 - 5,34 (m, 1H); 4,67 (s, H2O); 3,65 (dd, 1H); 3,61 - 3,43 (m, 2H); 3,40 (dd, 1H); 3,13 - 2,98 (m, 1H, cyklopentyl-metin); 3,04 (s, 3H, NCH3, (3R,2'R)); 2,75 (s, 3H, NCH3, (3R,2'R)); 2,71 - 2,55 (m, 1H); 2,30 - 2,17 (m, 1H (3R,2'R)); 1,65 - 1,43 (m, 7H, cyklopentyl); 1,19 - 1,05 (m, 1H).
Związki diastereomeryczne różnią się zasadniczo przesunięciami następujących sygnałów: 3,08 (s, NCH3); 2,91 (s, NCH3); 2,11 - 1,92 (m).
Z porównania po scałkowaniu sygnałów przy 2,75 (s, 3H, NCH3, (3R,2'R)) i 2,91 (s, NCH3 (diastereomery)) otrzymuje się dla bromku R,R-glikopironiowego nadmiar diastereomeru wynoszący ponad 98% de. Czystość enancjomeru otrzymuje się w wyniku zastosowania enancjomerycznie czystego 3R-N-metylopirolidynolu.
PL 214 802 B1 13C-NMR (D2O) (50 MHz): δ = 177,1 (s, 1'-COO); 143,2 (s, fenyl), 131,4 (d, fenyl); 131,0 (d, fenyl); 128,8 (d, fenyl); 83,2 (s); 76,6 (d); 72,9 (t); 67,6 (t); 56,3 (q, NCH3); 55,6 (q, NCH3); 47,5 (d, cyklopentyl-metin); 32,4 (t); 29,2/28,8/28,7/28,4 (t, cyklopentyl-metylen).
Wzór sumaryczny/masa kationów: (C19H28NO3)+( Br-)/318,44.
(ESI+)-widmo masowe: 318,2 = M+
Analiza elementarna.
Obliczono: C 57,29, H 7,09, N 3,52;
Znaleziono: C 57,41, H 7,00, N 3,54.
Oznaczenia konfiguracji absolutnej dokonano metodą analizy rentgenowskiej strukturalnej.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
Transestryfikację i czwartorzędowanie przeprowadzono tak, jak to opisano w przykładzie 1.
Rozdzielenia diastereomerów dokonuje się za pomocą przekrystalizowania mieszaniny diastereomerów w izopropanolu. W tym celu produkt surowy rozpuszcza się, w temperaturze wrzenia, w 8-krotnej wagowo ilości izopropanolu. Tak otrzymany roztwór odstawia się na noc w temperaturze pokojowej, po czym odsącza się utworzone kryształy. Taki sposób postępowania powtarza się. Dane analityczne dla tak otrzymanego bromku (3R,2'R)-glikopironiowego są takie same, jak dane przytoczone w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie jodku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = I-)
Transestryfikację, czwartorzędowanie (z udziałem jodku metylu) i rozdzielenie diastereomerów przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1. Dane analityczne dla tak otrzymanego jodku (3R,2'R)-glikopironiowego są takie same, jak dane przytoczone w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie bromku (3R,2'S)-3-[(2'-cyklopentylo-2'-hydroksy-2'-(2',2''-tienylo)acetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór Ib: A- = Br-)
Transestryfikację (z udziałem estru metylowego kwasu (3R)-1-metylo-3-pirolidynolu i estru metylowego racemicznego kwasu 2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-(2'-tienylo)octowego), czwartorzędowanie (z udziałem jodku metylu) i rozdzielenie diastereomerów przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 7,33 (d, 1H, tienyl); 7,13 (d, 1H, tienyl); 6,96 (dd, 1H, tienyl); 5,50 - 5,42 (m, 1H); 4,67 (s, H2O); 3,78 - 3,62 (m, 2H); 3,58 - 3,47 (m, 2H); 3,08 (s, 3H, N-CH3, (3R,2'S)); 3,01 - 2,83 (m, 4H, N-CH3, (3R,2'S) i cyklopentylo-metin); 2,76 - 2,62 (m, 1H); 2,37 - 2,22 (m, 1H, (3R,2'S)); 1,65 - 1,20 (m, 8H, cyklopentyl-metylen).
Związki diastereomeryczne (3R,2'R i 3S,2'S) różnią się zasadniczo przesunięciami następujących sygnałów: 3,11 (s, NCH3); 3,04 (s, NCH3); 2,15 - 2,03 (m).
Nadmiar diastereomeru oznacza się z zastosowaniem metody kapilarno-elektroforetycznej i wynosi on ponad 98%. Czystość enancjomeru otrzymuje się w wyniku zastosowania enancjomerycznie czystego 3R-N-metylopirolidynolu.
13C-NMR (50 MHz, D2O): δ = 176,2 (s, 1'-COO); 147,7 (s, tienyl), 130,1 (d, tienyl); 128,8 (d, tienyl); 128,4 (d, tienyl); 82,2 (s); 76,9 (d); 72,9 (t); 67,7 (t); 56,4 (q, NCH3); 55,8 (q, NCH3); 49,4 (d, cyklopentyl-metin); 32,5 (t); 29,2/29,0/28,7/28,4 (t, cyklopentyl-metylen).
Wzór sumaryczny/masa kationów: (C17H28NO3S)+(Br)- / 324,47 (ESI+)-widmo masowe: 324,4 = M+
Oznaczenia konfiguracji absolutnej dokonano metodą analizy rentgenowskiej strukturalnej.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie bromku (3S,2'S)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A' = Br-)
Transestryfikację (z udziałem (3S)-1-metylo-3-pirolidynolu i estru metylowego racemicznego kwasu 2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenylooctowego), czwartorzędowanie i rozdzielenie diastereomerów przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1.
PL 214 802 B1
Dane spektroskopowe NMR odpowiadają wartościom podanym w przykładzie 1 w odniesieniu do związku enancjomerycznego.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie bromku (3S,2'R)-3-[(2'-cyklopentylo-2'-hydroksy-2'-(2-tienylo)acetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór Ib: A- = Br-)
Transestryfikację (z udziałem (3S)-1-metylo-3-pirolidynolu i estru metylowego racemicznego kwasu 2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-(2-tienylo)octowego), czwartorzędowanie i rozdzielenie diastereomerów przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1.
Dane spektroskopowe NMR odpowiadają wartościom podanym w przykładzie 4 w odniesieniu do związku enancjomerycznego.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
Transestryfikację (z udziałem racemicznego 1-metylo-3-pirolidynolu i estru metylowego kwasu (2R)-2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenylooctowego) i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1. Rozdzielenia diastereomerów dokonuje się sposobem opisanym w przykładzie 2, za pomocą przekrystalizowania mieszaniny diastereomerów w izo-propanolu.
Dane spektroskopowe NMR odpowiadają wartościom podanym w przykładzie 1 w odniesieniu do związku enancjomerycznego.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie bromku (3R,2'S)-3-[(2'-cyklopentylo-2'-hydroksy-2'-(2-tienyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór Ib: A- = Br-)
Transestryfikację (z udziałem racemicznego 1-metylo-3-pirolidynolu i estru metylowego kwasu (2S)-2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-(2'-tienylo)octowego) i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1. Rozdzielenia diastereomerów dokonuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, za pomocą przekrystalizowania mieszaniny diastereomerów w mieszaninie metanolu, octanu etylu i eteru dietylowego.
Dane spektroskopowe NMR odpowiadają wartościom podanym w przykładzie 4.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie bromku (3S,2'S)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
Transestryfikację (z udziałem racemicznego 1-metylo-3-pirolidynolu i estru metylowego kwasu (2S)-2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenylooctowego) i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1. Rozdzielenia diastereomerów dokonuje się sposobem opisanym w przykładzie 2, za pomocą przekrystalizowania mieszaniny diastereomerów w izo-propanolu.
Dane spektroskopowe NMR odpowiadają wartościom podanym w przykładzie 1 w odniesieniu do związku enancjomerycznego.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie bromku (3S,2'R)-3-[(2'-cyklopentylo-2'-hydroksy-2'-(2-tienyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór Ib: A- = Br-)
Transestryfikację (z udziałem racemicznego 1-metylo-3-pirolidynolu i estru metylowego kwasu (2R)-2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-(2'-tienylo)octowego) i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1. Rozdzielenia diastereomerów dokonuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, za pomocą przekrystalizowania mieszaniny diastereomerów w mieszaninie złożonej z metanolu, octanu etylu i eteru dietylowego.
Dane spektroskopowe NMR odpowiadają wartościom podanym w przykładzie 4 w odniesieniu do związku enancjomerycznego.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
PL 214 802 B1
Transestryfikację i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1, z tą różnicą, że metylowanie przeprowadza się w środowisku izopropanolu. Po odsączeniu powstałego wytrąconego osadu otrzymuje się następujący stosunek ilościowy diastereomeru: 98% izomeru 3R,2'R i 2% izomeru 3R,2'S.
Dalsze rozdzielenie diastereomeru przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 2. Ponieważ do przekrystalizowania używa się już wzbogaconego w diastereomer produktu surowego, uzyskuje się wyższą czystość stereoizomeru przy takiej samej liczbie etapów krystalizacji, względnie do takiego samego wzbogacenia wykorzystuje się mniejszą liczbę operacji krystalizacji.
Dane analityczne dla tak otrzymanego bromku (3R,2'R)-glikopironiowego są takie same, jak dane przytoczone w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
Transestryfikację i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1, z tą różnicą, że metylowanie przeprowadza się w środowisku acetonu. Po odsączeniu powstałego wytrąconego osadu otrzymuje się następujący stosunek ilościowy diastereomeru: 90% izomeru 3R,2'R i 10% izomeru 3R,2'S.
Dalsze rozdzielenie diastereoizomeru przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 11.
Dane analityczne dla tak otrzymanego bromku (3R,2'R)-glikopironiowego są takie same, jak dane przytoczone w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego
Transestryfikacji dokonuje się tak, jak to opisano w przykładzie 1.
Czwartorzędowanie.
Wolną zasadę, rozpuszczoną w acetonie o zawartości wody wynoszącej 1%, poddaje się czwartorzędowaniu z udziałem 1,3 równoważnika bromku metylu, po czym otrzymany krystaliczny wytrącony produkt odsącza się, z uzyskaniem wydajności około 74% (w przeliczeniu na pożądany diastereomer). Wzajemny stosunek ilościowy diastereomerów wynosi 95 : 5, lub jest jeszcze lepszy.
Dalsze rozdzielenie diastereomeru przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 2. Ponieważ do przekrystalizowania używa się już wzbogaconego w diastereomer produktu surowego, uzyskuje się wyższą czystość stereoizomeru przy takiej samej liczbie etapów krystalizacji, względnie do takiego samego wzbogacenia wykorzystuje się mniejszą liczbę operacji krystalizacji.
Dane analityczne dla tak otrzymanego bromku (3R,2'R)-glikopironiowego są takie same, jak dane przytoczone w przykładzie 1.
Inaczej, przy takim samym sposobie postępowania, ale z zastosowaniem acetonu o zawartości wody mieszczącej się w zakresie od 0,5 do 2%, w którym rozpuszcza się tak duża ilość zasady, że w odniesieniu do ilości rozpuszczalnika otrzymuje się stężenie w zakresie od 5 do 20% wag, po czwartorzędowaniu uzyskuje się, jeśli chodzi o wzbogacenie diastereomerów, wyniki porównywalne.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego
Transestryfikację przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1, a czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 13. Rozdzielenia diastereomerów dokonuje się za pomocą przekrystalizowania mieszaniny diastereomerów w izopropanolu o zawartości wody wynoszącej 0,5%. Po tylko jednokrotnym przekrystalizowaniu udział niepożądanego diastereomeru jest mniejszy niż 0,5%.
Dane analityczne dla tak otrzymanego bromku (3R,2'R)-glikopironiowego są takie same, jak dane przytoczone w przykładzie 1.
Inaczej, przy takim samym sposobie postępowania, ale z zastosowaniem izopropanolu o zawartości wody mieszczącej się w zakresie od 0,2 do 3%, którego dodaje się tyle, że w odniesieniu do ilości rozpuszczalnika otrzymuje się stężenie produktu surowego w zakresie od 5 do 30% wag, po dwukrotnym przekrystalizowaniu uzyskuje się, jeśli chodzi o wzbogacenie diastereomerów, wyniki porównywalne.
PL 214 802 B1
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego
Transestryfikację przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1.
Czwartorzędowanie.
W 55 litrach acetonu o zawartości wody wynoszącej około 1% rozpuszcza się 6 kg glikopirolanu jako zasady, po czym mieszaninę tę oziębia się do temperatury -5° C (±5). Następnie, powoli wprowadza się 1,3 równoważnika gazowego bromometanu tak, aby w oziębionym roztworze mógł on ulec skropleniu. Następnie, całość ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin i miesza w ciągu dalszych 3 godzin. Utworzony osad odsącza się i przemywa 10 litrami acetonu w celu usunięcia z produktu bromku metylu.
Produkt surowy poddaje się suszeniu, w wyniku czego otrzymuje się (z wydajnością około 70% w przeliczeniu na pożądany diastereomer), krystaliczny osad w postaci ciała stałego o barwie białej, przy czym otrzymuje się mniej niż 5% niepożądanego diastereomeru.
Przekrystalizowanie.
Do osadu dodaje się 20 litrów izopropanolu o zawartości wody wynoszącej 0,5% i utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po całkowitym rozpuszczeniu się substancji stałej, powstały roztwór sączy się w celu oczyszczenia go od zawiesin. W celu przeprowadzenia krystalizacji, roztwór schładza się w ciągu 3 godzin do temperatury pokojowej i po upływie dalszych 3 godzin wytrącony produkt można już odsączyć, po czym przemywa się go 5 litrami izopropanolu.
Jednokrotne przekrystalizowanie wystarcza do otrzymania bromku (3R,2'R)-glikopironiowego o takiej jakości, która odpowiada wymaganiom dla substancji przeznaczonej do wytworzenia leku. Oznacza to, że w końcowym produkcie jest w sumie mniej niż 0,5% pozostałych trzech stereoizomerów i mniej niż 1% wszelkich zanieczyszczeń ogółem.
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
Transestryfikację i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1.
Powstającą mieszaninę diastereomerów, złożoną z bromku (3R,2'S)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego i bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego wyodrębnia się przy wzajemnym ich stosunku ilościowym wynoszącym około 1:1.
W 21 ml acetonu o zawartości wody wynoszącej 1% zawiesza się 3 g tej mieszaniny diastereomerów i utworzoną zawiesinę miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu substancji stałej otrzymuje się 1,047 g produktu, w którym zawarty jest pożądany diastereomer o 9% de.
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego (Wzór la: A- = Br-)
Transestryfikację i czwartorzędowanie przeprowadza się tak, jak to opisano w przykładzie 1.
Powstającą mieszaninę diastereomerów, złożoną z bromku (3R,2'S)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego i bromku (3R,2'R)-[(2-cyklopentylo-2-hydroksy-2-fenyloacetylo)oksy]-1,1-dimetylopirolidyniowego wyodrębnia się przy wzajemnym ich stosunku ilościowym wynoszącym około 1:1.
W 40 ml wrzącego izopropanolu o zawartości wody wynoszącej 0,5% rozpuszcza się 8 g tej mieszaniny diastereomerów, po czym utworzony roztwór miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po upływie dalszych 3 godzin mieszania w temperaturze pokojowej, odsącza się wytrącony produkt, w wyniku czego otrzymuje się 2,227 g ciała stałego, w którym zawarty jest pożądany diastereomer o 96% de.

Claims (22)

1. Sposób wytwarzania
a) stereoizomeru 3R,2'R bromku lub jodku glikopironiowego (wzór II: A = Br lub I),
PL 214 802 B1 albo
b) stereoizomeru 3R,2'S tienylowego analogu glikopironiowego (wzór VI: A = Br lub I), identycznego odnośnie konfiguracji względnej jego obu centrów chiralności, znamienny tym, że
a) w celu wyodrębnienia stereoizomeru 3R,2'R bromku lub jodku glikopironiowego (wzór II: A = Br lub I) wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'R i izomeru 3R,2'S (wzór III), który składa się z enancjomerycznie czystej części alkoholowej i racemicznej części kwasowej.
albo
b) w celu wyodrębnienia stereoizomeru 3R,2'S tienylowego analogu glikopironiowego (wzór VI: A = Br lub I),
PL 214 802 B1 wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'S- i izomeru 3R,2'R (wzór VII), który składa się z enancjomerycznie czystej części alkoholowej i racemicznej części kwasowej i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze III i VII) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i że przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II albo VI po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl, i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II albo VI w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol i krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i/lub eteru tert-butylometylowego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer.
6. Sposób według zastrz. 1 do wytwarzania
a) stereoizomeru 3R,2'R bromku lub jodku glikopironiowego (wzór II: A = Br lub I), albo
b) stereoizomeru 3R,2'S tienylowego analogu glikopironiowego (wzór VI: A = Br lub I), identycznego odnośnie konfiguracji względnej jego obu centrów chiralności,
PL 214 802 B1 znamienny tym, że wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'R i izomeru 3S,2'R (wzór IIIb), który składa się z racemicznej części alkoholowej i enancjomerycznie czystej części kwasowej wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'S- i izomeru 3S,2'S (wzór VIIb), który składa się z racemicznej części alkoholowej i enancjomerycznie czystej części kwasowej i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze IIIb i VIIb) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i że przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II ewentualnie o wzorze VI po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl, i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze II albo VI w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol i krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i /lub eteru tert-butylometylowego.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu
PL 214 802 B1 czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer.
11. Sposób według zastrz. 1 do wytwarzania antypodów, to jest a) izomeru 3S,2'S (wzór IV, A = Br lub I) albo
b) izomeru 3S,2'R (wzór VIII, A = Br lub I) znamienny tym, że wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3S,2'R- i izomeru 3S,2'S (wzór V), albo wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3S,2'S- i izomeru 3S,2'R (wzór IX), w których składnik alkoholowy wykazuje konfigurację 3S i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze V i IX) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i że przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV ewentualnie o wzorze VIII po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n-butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl,
PL 214 802 B1 i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, z uzyskaniem silnego wzbogacenia, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV albo VIII w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol i krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i/lub eteru tert-butylometylowego.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer.
16. Sposób według zastrz. 1 do wytwarzania antypodów, to jest a) izomeru 3S,2'S (wzór IV, A = Br lub I)
IV albo
b) izomeru 3S,2'R (wzór VIII, A = Br lub I) νπι znamienny tym, że wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'S i izomeru 3S,2'S (wzór Vb),
Vb albo wprowadza się mieszaninę diastereomerów złożoną z izomeru 3R,2'R i izomeru 3S,2'R (wzór IXb),
PL 214 802 B1 w którym składnik kwasowy w przypadku Vb wykazuje konfigurację 2'S, względnie w przypadku IXb, w uporządkowaniu przestrzennym wykazuje odpowiednią konfigurację 2'R, i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (o wzorze Vb i IXb) otrzymuje się przez czwartorzędowanie odpowiednich mieszanin zasadowych trzeciorzędowych diastereomerów, i że przy czwartorzędowaniu otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, silnie wzbogacony, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV ewentualnie o wzorze VIII po reakcji w postaci osadu, przy czym stosuje się rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników, która zawiera korzystnie przynajmniej jeden wybrany z grupy obejmującej alkohole o łańcuchu rozgałęzionym lub prostym i o małej masie cząsteczkowej, takich jak metanol, etanol, izopropanol, 1-propanol, tert-butanol, izobutanol i n- butanol, jak również aceton, butanon i acetonitryl, i że powyżej wymienione mieszaniny czwartorzędowych diastereomerów (ewentualnie już we wzbogaconej postaci) przekrystalizowuje się i otrzymuje się każdorazowo wyodrębniany, silnie wzbogacony, szczególnie dobrze krystalizujący stereoizomer o wzorze IV albo VIII w postaci osadu, przy czym do rozpuszczania stosuje się metanol i/lub etanol, a krystalizację prowadzi się z użyciem octanu etylu i/lub eteru tert-butylometylowego.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że do przekrystalizowania mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w ogrzanym rozpuszczalniku i przez schłodzenie następuje krystalizacja.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w temperaturze wrzenia 2-propanolu lub etanolu, a krystalizacja następuje przy schłodzeniu do temperatury pokojowej lub niższej.
19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stanowi etap wstępny oczyszczania dla uzyskania podstawowego wzbogacenia diastereomeru, albo, w przypadku już osiągniętego wzbogacenia, dla dalszego polepszenia czystości diastereomeru.
20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że przy czwartorzędowaniu zasad trzeciorzędowych do wymienionych mieszanin diastereomerów soli amoniowych i/lub przy przekrystalizowaniu czwartorzędowych soli osad pożądanego stereoizomeru dodatkowo przemywa się, ewentualnie roztwarza usuwając niepożądany izomer.
21. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 20, znamienny tym, że do czwartorzędowania używa się rozpuszczalnika o zawartości wody korzystnie mniejszej od około 5%, korzystniej około 0,5 do 2% i najkorzystniej około 1%.
22. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 20, znamienny tym, że do przekrystalizowania używa się rozpuszczalnik o zawartości wody korzystnie mieszczącej się w zakresie około 0,2 do 3%, korzystniej wynoszącej około 0,5%.
PL377441A 2002-12-18 2003-12-18 Sposób wytwarzania stereoizomeru glikopironiowego PL214802B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0189602A AT412088B (de) 2002-12-18 2002-12-18 Verfahren zur herstellung der r,r oder s,s konfigurierten glycopyrronium-isomere

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377441A1 PL377441A1 (pl) 2006-02-06
PL214802B1 true PL214802B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=31192804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377441A PL214802B1 (pl) 2002-12-18 2003-12-18 Sposób wytwarzania stereoizomeru glikopironiowego

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7569598B2 (pl)
EP (1) EP1572641B1 (pl)
JP (1) JP2007524565A (pl)
CN (1) CN100349867C (pl)
AT (2) AT412088B (pl)
AU (1) AU2003290075B2 (pl)
CA (1) CA2510280C (pl)
DK (1) DK1572641T3 (pl)
ES (1) ES2383799T3 (pl)
NO (1) NO330851B1 (pl)
NZ (1) NZ541098A (pl)
PL (1) PL214802B1 (pl)
PT (1) PT1572641E (pl)
RU (1) RU2337096C2 (pl)
WO (1) WO2004054971A1 (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0504463D0 (en) * 2005-03-03 2005-04-13 Arakis Ltd Method of crystallisation and purification
MX344153B (es) * 2009-04-09 2016-12-07 Novartis Ag Proceso para la preparación de sales de pirrolidinio.
EP2580195B1 (en) * 2010-06-14 2014-12-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Crystal form of glycopyrronium chloride
CN103159659A (zh) * 2011-12-19 2013-06-19 沈阳药科大学 一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的制备方法
RS55996B1 (sr) * 2011-12-22 2017-09-29 Cerbios-Pharma S A Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina
CN102627595A (zh) * 2012-03-09 2012-08-08 徐奎 一种制备格隆溴铵的方法
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
KR20160081989A (ko) 2013-02-28 2016-07-08 더미라, 인코포레이티드 글리코피롤레이트 염
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
CN104586841A (zh) * 2013-10-30 2015-05-06 中国药科大学 (3r,2’r)-格隆溴铵作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂在制药中的用途
CN107304178B (zh) * 2016-04-21 2020-03-27 辽宁药联制药有限公司 一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵手性对映体的制备方法
CN107345945B (zh) * 2016-05-05 2019-12-17 辽宁药联制药有限公司 一种拆分格隆溴铵对映体及杂质检查的高效液相色谱方法
CN113234003B (zh) * 2021-04-23 2024-02-02 广东嘉博制药有限公司 一种格隆溴铵及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE238280T1 (de) * 1996-11-11 2003-05-15 Christian R Noe Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten salzes von (3r,2'r)-3-((cyclopentyl- hydroxyphenylacetyl)oxy)-1,1-dimethyl- pyrrolidinium zur herstellung eines arzneimittels

Also Published As

Publication number Publication date
CA2510280C (en) 2011-09-27
NZ541098A (en) 2008-08-29
PT1572641E (pt) 2012-06-15
US7569598B2 (en) 2009-08-04
ATA18962002A (de) 2004-02-15
DK1572641T3 (da) 2012-07-02
EP1572641A1 (de) 2005-09-14
ATE548348T1 (de) 2012-03-15
WO2004054971A1 (de) 2004-07-01
CN100349867C (zh) 2007-11-21
AT412088B (de) 2004-09-27
ES2383799T3 (es) 2012-06-26
NO330851B1 (no) 2011-08-01
JP2007524565A (ja) 2007-08-30
NO20053473D0 (no) 2005-07-15
EP1572641B1 (de) 2012-03-07
CA2510280A1 (en) 2004-07-01
PL377441A1 (pl) 2006-02-06
NO20053473L (no) 2005-09-19
AU2003290075A1 (en) 2004-07-09
US20060167275A1 (en) 2006-07-27
CN1751022A (zh) 2006-03-22
AU2003290075B2 (en) 2009-01-29
RU2005122497A (ru) 2006-01-20
RU2337096C2 (ru) 2008-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2407135T3 (es) Uso de (3S,2'R)-glicopirronio como medicamento
SK81599A3 (en) Process to prepare tolterodine
PL214802B1 (pl) Sposób wytwarzania stereoizomeru glikopironiowego
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
JP2004534047A5 (pl)
EP1161434A1 (fr) Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11505229A (ja) ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法
WO1999002500A1 (es) Resolucion de aminas
JP2011503122A (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
JPH10507464A (ja) レボブピバカインとその類似体の晶出
JP2007524565A5 (pl)
WO2013114173A1 (en) A novel process for the preparation of sitagliptin
BRPI0511095B1 (pt) um processo para produção de enantiômero de anlodipino em alta pureza ótica
KR20110086723A (ko) 조피클론을 광학분할하는 방법
WO2012000308A1 (zh) 丁苯那嗪的拆分方法
US11091436B2 (en) Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
CA2284976C (en) Process for preparing single enantiomer narwedine
WO2010068049A2 (en) Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein
US20090227623A1 (en) Deuterium-enriched palosetron
FR2527210A1 (fr) Enantiomeres d'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1h-indolo(3,2,1-de) (naphtyridine-1,5), leur procede de separation et leur application en therapeutique
JPH10508873A (ja) 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ， ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造
ITMI20071657A1 (it) Procedimento per la sintesi del nebivololo