JPH11505229A - ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法 - Google Patents

４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法

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JPH11505229A JP8534464A JP53446496A JPH11505229A JP H11505229 A JPH11505229 A JP H11505229A JP 8534464 A JP8534464 A JP 8534464A JP 53446496 A JP53446496 A JP 53446496A JP H11505229 A JPH11505229 A JP H11505229A
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ハンセン、ジョン・ボンド
トレペンダール、スベント
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】 式（VIII）の化合物（但し、Ｒ1はＣ2-5−アルキル、フェニル−Ｃ1-5−アルキル、又は置換されたフェニル−Ｃ1-5−アルキルである。）を製造するための方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法 本発明は、４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する新規な方法に関する。 米国特許第４，００７，１９６には、抗うつ活性を有すると説明されている幾 つかの化合物が開示されている。 その発明の化合物は、下記一般式Ａの３−位が置換された４−アリール−ピペ リジンに関する。 但し、Ｒ1は水素、１〜４の炭素原子を有するアルキルであり、Ｆは可能 な位置の何れかに存在しうる。 米国特許第４，５８５，７７７及び米国特許第４，５９３，０３６には、下記 式Ｂの化合物が開示されている。 式Ａ及びＢの化合物は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の取り込み の阻害剤であって、５−ＨＴで誘導される神経伝達物質の効果の増加を誘導する ものとして開示されている［Ｄ.Ｒ.Ｔhomas,Ｄ.Ｒ.Ｎelson,and Ａ.Ｍ.Ｊohnson ,Ｎeuropsychophatmacol.93:193-200(1987)］。幾つかの不調が５−ＨＴのレベ ルのアンバランスによって引き起こされると考えられているので、これら化合物 は中枢及び抹消性疾患の治療のための薬剤として使用されうる。 米国特許第４，００７，１９６に開示された化合物の１つは、特にうつ病の治 療に格別な有用性があることが見出されている。この化合物は、パロキセチン（ paroxetine）として知られており、下式Ｃの構造を有する。 純粋なエナンチオマー、（３Ｓ、４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３ −３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンであるパロキセチン は、セロトニンの再取り込みの強力な阻害剤であり、ヒトの効果的な抗うつ剤で あることが見出されている［Ｓ.Ｍ.Ｈolliday and Ｇ.Ｌ.Ｐlosker,Ｄrugs and Ａging 3:278-299(1993)］。薬理学的活性はこの異性体に存在し、対応する立体 異性体では、in vitroでの５−ＨＴの取り込みに関する強さはかなり低くなる[Ｐ .Ｐlenge, (1987)]。 パロキセチン類似体の幾つかの合成法が開示されている。合成の中枢成分は、 ３−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−４−フェニルピペリジン（Ｄ１）であり 、これは、米国特許第４，００７，１９６、米国特許第４，５８５，７７７、米 国特許第４，５９３，０３６、及びＪ.Ａ．Ｃhristensen，Ｍ．Ｅngelstoft，Ｋ . れているように、数段階で所望の化合物に変換されうる。 中間体Ｄ１の合成は、幾つかの刊行物に開示されている。１つの方法（スキー ムＥ）として、アレコリン（arecoline）を、グリニヤール反応により、メチル ４−フェニル−ニペコチン酸（Ｅ２）の異なった４種類の異性体の混合物に変 換さ し、これを還元により（Ｅ３）に変換しうる［米国特許第４，００７，１９６］ 。 グリニヤール反応はエーテル溶媒の使用を含み、出発物質として毒性のあるア レコリンの使用により更に複雑化される。 もう一つの方法（米国特許第４，９０２，８０１及びＷＯ９４／２１６０９） では、中間体Ｄ１を、ベンズアルデヒド及びメチル Ｎ−メチルアミドマロン酸 エステルから調製されるイミド（Ｆ２）の還元によって製造する。還元には、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメトキシエタンのようなエーテル溶 媒を使用し、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム又はジボランの 使用が含まれる。 スキームＦ もう一つの方法（米国特許第２，７４８，１４０、米国特許第４，００７，１ ９６：米国特許第４，５９３，０３６：米国特許第４，５８５，７７７）では、 中間体Ｄ１はメチルアミン、ホルムアルデヒド及びα−メチルスチレン（Ｇ１） を反応することによって製造される。この合成の中間体は、オキサジン誘導体（ Ｇ２）及び強力な神経毒性化合物、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）[米国特許第２，７４８，１４０、Ｃ.Ｊ. Ｓchmidle and Ｒ.Ｃ.Ｍansfield,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,77,5698-5700(1955);Ｃ. Ｊ.Ｓchmidle and Ｒ.Ｃ.Ｍansfield,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,78,425-428(1956);Ｃ .Ｊ.Ｓchmidle and Ｒ.Ｃ.Ｍansfield,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,78,1702-1705(1956);Ｐ.Ｓohar,Ｊ.Ｌaz ar,and Ｇ.Ｂernath,Ｃhem.Ｂer.,118,551-559(1985)]である。 ＭＰＴＰは、霊長類およびヒトにおいて、パーキンソン症の解剖学的変化及び 行動の変化に類似したこのような変化を起こすことが見出されている［Ｍ.Ｇerl ach,Ｐ.Ｒiederer,Ｈ.Ｐrzuntek,and Ｍ.Ｂ.Ｈ.Ｙoudin,ＥＵＲ.Ｊ.Ｐharmacol. Ｍol.Ｐharm,208,273-286(1991);Ｓ.Ｐ.Ｍarkey and Ｎ.Ｒ.Ｓchnuff,Ｍedicina l Ｒes.Ｒev.6,386(1986)］。１−メチル基がＭＰＴＰに毒性をもたらし、より 長いアルキル基にメチル基を置換することで毒性を消失できるであろうことが知 られている[Ｓ.Ｋ.Ｙoungster,Ｐ.Ｋ.Ｓonsalla,and Ｒ.Ｅ.Ｈeikkila,Ｊ.Ｎeur ochem.48,929-934(1987)]。 スキームＧ パロキセチンは可能な４種類の異性体の１つであるので、この異性体の単離の ための実際的及び経済的に最適な手順を使用することが非常に重要である。この 手順には、反応の正確な条件を使用することと組み合わせて、適切なＤ１の異性 体を使用すること、並びに光学的に活性な酸、例えばマンデル酸、酒石酸、及び ジベンゾイル酒石酸を使用して再結晶化によって分離することが含まれるであろ う。これらの変換は、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェニルピペリ ジン及び対応する４−フルオロフェニル類似体を使用して説明されている。 本発明において、水媒体で行われる手順で容易に利用しうる物質を反応し、式 VIIIの化合物（但し、Ｒ1はＣ2-5−アルキル、フェニル−Ｃ1-5−アルキル、又 は置換されたフェニル−Ｃ1-5−アルキル、好ましくはエチルでありうる。）を 得る この方法を使用すれば、中間体である１−アルキル−１，２，３，６−テ トラヒドロ−４−フェニルピペリジンは、Ｓ.Ｋ.Ｙoungster,Ｐ.Ｋ.Sonsalla,an d Ｒ.Ｅ.Ｈeikkila,Ｊ.Ｎeurochem.48,929-934(1987)に開示されているようにＭ ＰＴＰに比較して非毒性となるであろう。更に、本発明において、ラセミのテト ラヒドロヒリジン（III）誘導体を純粋なエナンチオマーに分離し、これらを引 き続き触媒的に又はＬｉＡｌＨ4で還元し、エナンチオマーとして純粋な（＋） −シス（VII）及び（−）−トランス １−アルキル−４−フェニル−３−ヒド ロキシメチルピペリジン（VI）誘導体を得、これら両化合物を純粋な（−）−ト ランス−１−アルキル−４−フェニル−３−（３，４−メチレンジオキシフェノ キシメチル）−ピペリジン誘導体（VIII）に変換することにより、可能な両エナ ンチオマーを用いて、式IXの化合物の経済的な合成ルートが得られる。 VII 又は VI の何れかの純粋な VIII への変換は、Ｊ.Ａ.Ｃhristensen,Ｍ. (1983)に開示されている。 従って、本発明は、式VIIIの化合物の製造方法であって、 但し、Ｒ1はＣ2-5−アルキル、フェニル−Ｃ1-5−アルキル、又は置換さ れたフェニル−Ｃ1-5−アルキルである。 ａ）式（Ｉ）の一級アミンを、 Ｒ1−ＮＨ2 （Ｉ） 但し、Ｒ1はＣ2-5−アルキル、フェニル−Ｃ1-5−アルキル、又は置換さ れたフェニル−Ｃ1-5−アルキルである。 式（II）の化合物と反応し、 但し、Ｘはハロゲン、好ましくはＦである。 式IIIの化合物を形成すること、 但し、Ｘ及びＲ1は先に定義したとおりである。 ｂ）式III及び適切な光学的に活性な酸、好ましくは（−）−Ｏ，Ｏ−ジト ルオイル酒石酸の混合物の塩を結晶化し、塩基性成分の精製により式IVの光学活 性化合物（これは、偏光面を時計回りに回転しうる。）を形成し、 光学活性化合物を含有する母液を適切な光学活性な酸、好ましくは（＋）−Ｏ， Ｏ−ジトルオイル酒石酸の存在下での結晶化、及び塩基性成分の精製により式Ｖ の化合物（これは、偏光面を反時計回りに回転しうる。）を形成すること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｃ）式IVの化合物（但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。）を金 属ハイドライド、好ましくはＬｉＡｌＨ4又はＮａＡｌＨ4で処理し、式VIの化合 物を形成すること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｄ）式Ｖの化合物（但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。）を適 切な金属触媒、好ましくはパラジウム−炭（palladium on carbon）の存在下、 水素で処理し、式VIIの化合物を得ること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｅ）式VIの化合物を、 ベンゼンスルホニルクロライド、又は水酸基と反応してこれを脱離基に変換する 他の適切な試薬で処理し、これを、引き続いて、３，４−メチリレンジオキシフ ェノールと塩基、好ましくはナトリウムメタノレートの処理によって調製される ３，４−メチレンジオキシフェノレートと処理することによって除去し、式VIII の化合物を得ること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｆ）式VIIの化合物を、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ベンゼンスルホニルクロライド、又は水酸基と反応しこれを脱離基に変換する他 の適切な試薬で処理し、これを、引き続いて、３，４−メチリレンジオキシフェ ノールと塩基、好ましくはナトリウムメタノレートの処理によって調製される３ ，４−メチレンジオキシフェノレートと処理することによって除去し、式VIIIの 化合物を得ること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｇ）式VIIIの化合物を、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 クロロ蟻酸クロロエチル、又は他の同様な試薬で処理し、次いで中間体のカルバ メートをメタノールで分解し、式IXの化合物を形成すること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 による方法を提供する。 本発明は以下の例によって例示される。 例１ （＋，−）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩 エチルアミン塩酸塩（１３２．２ｇ）をホルムアルデヒド（５００ml、３７％ ）に溶解し、この混合物を７０℃に加熱した。１−メチル-４’−フルオロスチ レン（２００ml）を、温度を約７０℃に維持しながら１時間かけて加えた。スチ レンを添加した後、この混合物を９６℃で４時間還流した。反応混合物を８０℃ まで冷却し、トルエン（１００ml）で抽出した、水層を、残留物の温度が１００ ℃に達するまで大気圧下で蒸発させ、次いで塩酸（１３５ml）を加え、反応混合 物を２０時間還流したートルエン（１２０ml）を加え、アンモニア水溶液（２５ ％）をｐＨ＝５．５になるまで加えた。各層を分離し、水層を更にトルエン（２ ４０ml）で抽出し、アンモニア水溶液でｐＨ＝９．３にした。各層を分離し、ト ルエ ン層を塩酸（０．５Ｍ、１００mlで１６回）で抽出した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｒ Ｐ１８：溶出液．メタノール、水：９０，１０（トリエチルアミン、リン酸ｐＨ ＝７まで）；流量：０．９ml／分；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；ＲＴ．３．２２分 ）での分析で、フラクション３から１５を集め、フィルター補助器で処理し、水 酸化ナトリウムでｐＨ＝９．０にし、トルエンで２回（２００ml及び１００ml） 抽出した。トルエン層を集め、オイル（１６４ｇ）になるまで蒸発させた。この オイルを２−プロパノール（３００ml）に溶解し、濃塩酸で表題化合物の塩酸塩 を沈殿させた。, 収量：８６．４ｇ（２４．８％）、Ｍ．ｐ．１９２℃。生成物を1Ｈ−ＮＭＲ 及び元素分析で同定した。 例２ （−）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン （＋，−）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩（８４．６ｇ）を水（1 ００ml）及びトルエン（２５０ml）の混合物に溶解し、水層を水酸化ナトリウム でｐＨ＝１０にした トルエン層を分離した、水層を別のトルエン（５０ml）で 抽出した、トルエン層を合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、オイル（７６．５ｇ） になるまで蒸発させた。このオイル（７２ｇ）を、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオ イル酒石酸（５９ｇ）を含むアセトン（９００ml）に５０〜６０℃で溶解した。 蟻酸（７．１ｇ）をこの混合物に加えた。混合物を室温まで冷却し、沈殿を濾別 した。 ４７．３ｇの（−）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオ ロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ヘミ−（−）−Ｏ，Ｏ ’−ジトルオイル酒石酸塩、Ｍ．ｐ １４９〜１５１℃を得た。 遊離の塩基を、Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸塩をトルエン（１００ml）及び 水（１００ml）の混合物に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１１にすることに よって遊離した。水層を別のトルエン（５０ml）で抽出した。トルエン抽出物を 合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させた。収量：２４．９ｇ。Ｍ．ｐ．７０ 〜７５℃。［α］20 D＝−１２７．２°（ｃ＝メタノール中１％）。 同定を1Ｈ −ＮＭＲ及び元素分析で行った。エナンチオマーの純度が、９９％よりも良いこ とをキラルＨＰＬＣ(Ｃhiral ＨＰＬＣ)で確認した。キラルＨＰＬＣ：（カラム ：ＣyclobandＩ2000-ＳＮ(Ａstec)；溶出液：アセトニトリル、メタノール、酢 酸、トリエチルアミン；１００、５、０．３、０．２；流量：０．８ml／分、検 出器：ＵＶ２４０ nm、ＲＴ（（＋）−異性体）＝１１．５分、ＲＴ（（−）− 異性体）＝１０．１分）。 例３ （＋）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン （−）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ヘミー（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオ イル酒石酸塩の沈殿で得た母液を蒸発させ、トルエン（２００ml）及び水（１０ ０ml）の混合物に溶解し、水酸化ナトリウムをｐＨ＝１０まで加えた 水層を分 離し、別のトルエン（１００ml）で抽出した。トルエン層を合わせ、炭酸カリウ ムで乾燥して、オイル（４７ｇ）になるまで蒸発させた。このオイルを、（＋） −Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸（５９ｇ）を含むアセトン（９００ml）に溶解 した。。蟻酸（２．２ｇ）を加え、混合物を次の日まで攪拌した。 沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥した。５２．８ｇの（＋）−１−エチ ル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン ヘミー（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸塩、Ｍ． ｐ．１４６〜１４７℃を得た。 遊離の塩基を、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸塩をトルエン（１００ ml）及び水（１００ml）の混合物に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１１にす ることによって遊離した。水層を別のトルエン（５０ml）で抽出し、水（５０ml ）で洗浄し、蒸発させた。 収量：３２．４g。Ｍ．ｐ．５５〜７０℃。［α］20 D＝１０４．１°（ｃ＝ メタノール中１％）。 同定を1Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析で行った。エナンチオマーの純度は、キラル ＨＰＬＣで９７．５％であると決定された。キラルＨＰＬＣ：(カラム:Ｃycloba ndＩ2000-ＳＮ(Ａstec)；溶出液：アセトニトリル、メタノール、酢酸、トリエ チルアミン：１００、５、０．３、０．２：流量：０．８ml／分、検出器：ＵＶ ２４０nm、ＲＴ（（＋）−異性体）＝１１．５分、ＲＴ（（−）−異性体）＝１ ０．１分）。 例４ （＋）−シス−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェ ニル）−ピペリジン 塩酸塩 （−）−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２４．９ｇ）をエタノール（１００ ml）、酢酸（１２．７ml）及び水（５０ml）の混合物に溶解した。パラジウム− 炭（２ｇ、１０％Ｐｄ、５０％湿性）を加え、混合物を大気圧下、室温で２８時 間水素化した トルエン（２００ml）を加え、水酸化ナトリウムをｐＨ＝１２ま で加えた トルエン層を分離し、水層を別のトルエン（５０ml）で抽出したトル エン層を合わせ、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させた オイルをアセトン（７０ ml）に溶解し、濃塩酸（１０ml）で表題化合物の塩酸塩（１８．４ｇ）を沈殿さ せた。母液を蒸発させ、エタノールから結晶化させて、別の結晶（３．１ｇ）を 得た。 収量：２１．５ｇ。Ｍ．ｐ．２１５〜２１７℃。［α］D 20＝８２．１°ｃ＝ １％、無水エタノール）。生成物はの同一性は、1Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析で確 認した。 生成物のエナンチオマーの純度が、９９％よりも良いことをキラルＨＰＬＣで 確認した。 キラルＨＰＬＣ:カラム:キラデックス β−サイクロデキストリン(Ｃhiradex β-Ｃyclodextrin)（メルク）：溶出液：メタノール、バッファー：１５、８５ （１０ｍＭ（リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム、ｐＨ＝６）） ；流 量：１．０ml／分。検出器：ＵＶ２１５又は２７０nm、ＲＴ（（−）−トランス 異性体）＝９．１分、ＲＴ（（＋）−トランス異性体）＝１１．５分、ＲＴ（（ −）−シス異性体）＝１３．５分、ＲＴ（（＋）−シス異性体）＝１５．８分。 例５ （＋）−トランス−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロ フェニル）−ピペリジン 水素化アルミニウムリチウム（３ｇ）及び水素化ナトリウム６０％（３ｇ）を 乾燥テトラヒドロフラン（８０ml）に分散した。混合物を６０℃で１時間加熱し 、次いで２０℃に冷却した。この混合物へ、（＋）−１−エチル−３−ヒドロキ シメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液を１時間かけて加えた。混 合物を５０℃で１時間攪拌した。次に、この混合物を（＋）−酒石酸（２４ｇ） 及び水酸化ナトリウム（２０ｇ）の水（１００ml）溶液に２５℃以下の温度で加 えた、この混合物をトルエンで２回（１００ml及び５０ml）抽出した、抽出物を 炭酸カルシウムで乾燥し、蒸発させた（２１ｇ）。僅かに粘着性の粗生成物をヘ プタン（４０ml）と少量の酢酸エチルから再結晶化した。 収量：１４．８ｇ。Ｍ．ｐ．７５〜８５℃。［α］D 20＝２９．９°（ｃ＝１ ％、無水エタノール）。同定を1Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析で行った。エナンチオ マーの純度は、キラルＨＰＬＣで９９．８％よりも良いことが示された。 キラルＨＰＬＣ:カラム:キラデックス β−サイクロデキストリン(メルク)： 溶出液：メタノール、バッファー：１５、８５（１０ｍＭ（リン酸水素二ナトリ ウム／リン酸二水素ナトリウム、ｐＨ＝６））；流量:１．０ml／分。検出器： ＵＶ２１５又は２７０nm、ＲＴ（（−）−トランス異性体）＝９．１分、ＲＴ（ （＋）−トランス異性体）＝１１．５分、ＲＴ（（−）−シス異性体）＝１３５ 分、ＲＴ（（＋）−シス異性体）＝１５．８分。 例６ （−）−トランス−１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３, ４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン 塩酸塩 （＋）−シス−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェ ニル）−ピペリジン 塩酸塩（２１ｇ）をトルエン（５０ml）、水（５０ml）及 び水酸化ナトリウム（７ml、３２．５％）の混合物に溶解した。水層を分離し、 別のトルエン（３０ml）で抽出した。トルエン抽出物を合わせ、炭酸カリウムで 乾燥し、オイル（１７．２ｇ）になるまで蒸発させた。このオイルをトルエン（ ８６ml）に溶解し、水酸化ナトリウム（１７．２ｇ、３２．５％）を加えた。ベ ンゼンスルホニルクロライド（１６．６ｇ）を、氷と水で外部から冷却して、２ ０から３０℃の間の温度に保ちながら１時間かけて加えた。添加の後、反応混合 物を周囲温度で３時間攪拌した。水（５０ml）を加え、トルエン層を分離した。 ３,４−メチレンジオキシフェノール（１７ｇ）のメチルイソブチルカルビノー ル（４−メチル−２−ペンタノール）（９０ml）溶液を、水酸化ナトリウム（１ ７．２ｇ、３２．５％）と共にトルエン層に加えた。この混合物を４時間還流し 、周囲温度で一夜攪拌した、水（５０ml）を加え、有機層を分離し、粘稠なオイ ルになるまで蒸発した（２９．５ｇ）。このオイルをアセトン（１００ml）に溶 解し、濃塩酸（１０ml）で表題化合物の塩酸塩として沈殿させた。収量：１６． ４ｇ。Ｍ．ｐ．２４４〜２４６℃。［α］D 20＝−７２．８°（ｃ＝１％、無水 エタノール）。 1Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析により同一性を確認した。エナンチオマーの純度が 、９９．５％よりも良いことをキラルＨＰＬＣで確認した。 キラルＨＰＬＣ:カラム:β−サイクロデキストリン、キラデックス(メルク)； 溶出液：メタノール、バッファー：４６、６０（１％トリエチルアミン。酢酸で pＨ４．１に調節した。）：検出器：ＵＶ２９０nm、ＲＴ（（＋）−トランス異 性体）＝１０．２分、ＲＴ（（−）−トランス異性体）＝１２．０分。 例７ （−）−トランス−１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３, ４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン 塩酸塩 （＋）−トランス−１−エチル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロ フェニル）−ピペリジン（１４．４ｇ）及びトリエチルアミン（１４．４ml）を ジクロロメタン（２６ml）に溶解した。この溶液を−１０から５℃の間に冷却し 、ベンゼンスルホニルクロライド（１４．１ｇ）を、添加の間上記温度に維持し ながら２時間かけて加えた。温度を１５分かけて１０℃に上げ、水（４０ml）を 添加し、混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（ ３０ml）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、オイルにな るまで蒸発させた。 このオイルを３，４−メチレンジオキシフェノール（１０ｇ）と共にジメチル ホルムアミド（６０ml）に溶解し、この溶液を４５℃に加熱した。ナトリウムメ タノレート（２．３ｇのナトリウムを３０mlのメタノールに溶解し、乾燥するま で蒸発させて調製した。）のジメチルホルムアミド（３０ml）溶液を、スルホエ ステル及びフェノールの溶液に１５分かけて加えた。反応混合物を４５℃で２時 間攪拌した。水（２００ml）を加え、混合物をトルエンで２回(１００ml及び５ ０ml)抽出した。抽出物を粘稠なオイルになるまで蒸発させた(２５．８ｇ)。 このオイル（２０．８ｇ）をアセトン（６６ml）に溶解し、表題化合物の塩酸 塩を、濃塩酸（６．６ml）で結晶化させた。収量：１９．９ｇ。Ｍ．ｐ．２４２ 〜２４３℃。［α］＝−７２．２°（ｃ＝１％、無水エタノール） 1Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析により同一性を確認した。エナンチオマーの純度を 、キラルＨＰＬＣで確認した。。 キラルＨＰＬＣ:カラム:β−サイクロデキストリン、キラデックス(メルク)； 溶出液：メタノール、バッファー：４６、６０（１％トリエチルアミン。酢酸で ｐＨ４．１に調節した。）；流量：１．０ml／分；検出器：ＵＶ２９０nm、ＲＴ （（＋）−トランス異性体）＝１０．２分、ＲＴ（（−）−トランス異性体）＝ １２．０分。 例８ （−）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレン ジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン 塩酸塩 （−）−トランス−１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（３， ４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン 塩酸塩（１５．４ｇ） をトルエン（１００ml）、水（５０ml）及び水酸化ナトリウム（３．５ml、３２ ．５％）の混合物に溶解した、トルエン層を分離した、。水層を別のトルエン（ ５０ml）で抽出した。抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥した。この乾燥した トルエン溶液を蒸発させ、オイル（１１．５ｇ）を得た。このオイル（４．７５ ｇ）を乾燥トルエン（５０ml）に溶解し、−１０℃に冷却した．クロロ蟻酸 １ −クロロエチル（２．８５ｇ）の乾燥トルエン（２０ml）溶液を−１０℃で１５ 分かけて加えた。この混合物を還流するまでゆっくり加熱し、１時間還流した。 反応混合物をオイルになるまで蒸発し、メタノール（５０ml）に溶解し、１時間 還流した、この混合物をオイルになるまで蒸発させ、トルエン（３０ml）及び水 （２０ml）の混合物に溶解し、水酸化ナトリウム（３２％）をｐＨ＝１１まで加 えた。各層を分離し、水層を別のトルエン（３０ml）で抽出した。合わせた有機 抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、オイルになるまで蒸発させた（５．２ｇ）。こ のオイルをＬ（＋）−酒石酸（２．３７ｇ）と共にエタノール（１５ml）に溶解 した。表題化合物の酒石酸塩を冷却することによって結晶化し、濾別して乾燥し た。収量：６．２ｇ。Ｍ．ｐ．１７４−１７６℃。 1Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析により同一性を確認した。エナンチオマーの純度が 、９９．５％よりも良いことをキラルＨＰＬＣで確認した。 キラルＨＰＬＣ：カラム：キラル−ＡＧＰ（Ｃhiral-ＡＧＰ）（Ｃhromtech） ；溶出液：２−プロバノール：バッファー、５：９５（１０ｍＭ酢酸ナトリウム 、ｐＨ５．２）：流量：１．０ml／分；検出器：ＵＶ２９０nm、ＲＴ（（＋）− 異性体）＝８．７分及びＲＴ（（−）−異性体）＝１２．５分。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エンゲルストフト、モーゲンス デンマーク国、デーコー−3500 バロセ、 モセゲルト・パーク 121 (72)発明者 ベンツェン、ビョルン デンマーク国、デーコー−2850 ネルム、 スキテップイェルク 38シー (72)発明者 レーマン、ソーレン デンマーク国、デーコー−2000 フレデリ クスベルク、４ティーブイ、エイチ・シュ ニークロスベイ ９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下式（VIII）の化合物の製造方法であって、 但し、Ｒ1はＣ2-5−アルキル、フェニル−Ｃ1-5−アルキル、又は置換さ れたフェニル−Ｃ1-5−アルキルである。 ａ）式（Ｉ）の一級アミンを、 Ｒ1−ＮＨ2 （I） 但し、Ｒ1はＣ2-5−アルキル、フェニル−Ｃ1-5−アルキル、又は置換さ れたフェニル−Ｃ1-5−アルキルである。 式（II）の化合物と反応し、 但し、Ｘはハロゲン、好ましくはＦである。 式IIIの化合物を形成すること、 但し、Ｘ及びＲ1は先に定義したとおりである。 ｂ）式IIIの化合物及び光学的に活性な酸の混合物の塩を結晶化し、塩基性 成分の精製により式IVの光学活性化合物（これは、偏光面を時計回りに回転し うる。）を形成し、 光学的に活性な成分を含有する母液を、光学活性な酸の存在下での結晶化、及び 塩基性成分の精製により式Ｖの化合物（これは、偏光面を反時計回りに回転しう る。）を形成すること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｃ）式IVの化合物（但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。）を金 属ハライドで処理し、式VIの化合物を形成すること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｄ）式Ｖの化合物（但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。）を金 属触媒の存在下、水素で処理し、式VIIの化合物を得ること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｅ）式VIの化合物を、 水酸基と反応してこれを脱離基に変換するベンゼンスルホニルクロライドで処理 し、引き続いて、これを３，４−メチレンジオキシフェノールを塩基で処理して 調製される３，４−メチレンジオキシフェノレートで処理することにより除去し 、式VIIIの化合物を得ること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ｆ）式VIIの化合物を、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 ベンゼンスルホニルクロライド、又は水酸基と反応してこれを脱離基に変換する 他の適明な試薬で処理し、引き続いて、３，４−メチリレンジオキシフェノール と塩基との処理によって調製される３，４−メチレンジオキシフェノレートと処 理することによってこれを除去し、式VIIIの化合物を得ること、 但し、Ｒ1及びＸは先に定義したとおりである。 により製造する方法。 ２． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、式IIIの化合物を形成する反 応（ステップａ））が、７０℃で行われる方法。 ３． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、ステップｂ）の光学的に活性 な酸が（＋）−Ｏ，Ｏ−ジ−トルオイル酒石酸である方法。 ４． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、ステップｃ）の金属水素化物 が、ＬｉＡｌＨ4又はＮａＡｌＨ4である方法。 ５． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、ステップｄ）の金属触媒がパ ラジウム−炭である方法。 ６． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、ステップｅ）及びｆ）で、３ ，４−メチレンジオキシフェノレートを調整するために使用される塩基がナトリ ウムメタノレートである方法。
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