JP2004518620A - パロキセチンの合成における中間体として使用される1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンをラセミ化する方法 - Google Patents
パロキセチンの合成における中間体として使用される1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンをラセミ化する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、パロキセチンの製造における有用な中間体である、エナンチオマー的に富化した1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシメチル−1,2,3,6−テトラフドロピリジンをラセミ化する方法に関する。
【0002】
米国特許第4,007,196号は、抗うつ活性を有する化合物を開示している。この特許に開示されている1つの特定の化合物は、パロキセチンとして知られているものであり、これは下記の構造Aを有する。
【0003】
【化11】
この化合物は、うつ病の治療において特に有用であることが判明しており、この重要な化合物の幾つかの製造方法が記載されている。WO 96/36636(参照により本明細書に組み入れられる)は、1つのそのような方法を開示している。WO 98/52920(参照により本明細書に組み入れられる)は、パロキセチンの製造における有用な中間体の製造方法を開示している。
【0004】
WO 98/01424(参照により本明細書に組み入れられる)は、ラセミ体のtrans−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンの製造方法を開示しており、その方法では、4−(4−フルオロフェニル)−N−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジンをPrins反応により酸性媒質中でホルムアルデヒドと反応させてその目的生成物を得る。この方法の任意の次の段階の1つは、この化合物を光学的に活性な酸(好ましくはジベンゾイル酒石酸、オルジ−p−トルイル酒石酸)で分割して、trans−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジンの個々のエナンチオマーを得ることである。明らかに、この方法は、次にその物質の50%を排出する、という点で無駄がある。何故ならば、パロキセチンを得るには、一方のエナンチオマー、すなわち(+)−エナンチオマーだけが更に処理されるからである。不要なエナンチオマーをラセミ化し、次にラセミ混合物を分割して目的のエナンチオマーを更に得ることができることが望ましい。しかし、本発明者らが何度試みても、満足のいくラセミ化方法は失敗に終わった。
【0005】
驚くべきことに、今や、このラセミ化を実施するための有効な方法が見いだされた。
【0006】
本発明は、式Iの化合物をラセミ化する方法であって、
a)エナンチオマー的に富化した式I:
【化12】
[式中、R1はアミン保護基を表わす]
の化合物を式II:
R2X II
[式中、R2は式R3SOs(式中、R3は場合により置換されているフェニル、C1−6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす)の基を表わし、Xはハロを表わす]
の化合物と反応させて、式III:
【化13】
[式中、i)R2は式R3SO2(式中、R3は場合により置換されているフェニル、C1−6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす)の基を表わす]
の化合物を得て;
b)式IIIの化合物を、式IV:
【化14】
[式中、Mはアルカリ金属を表わし、RはH、C1−6アルキル基、場合により置換されているフェニルまたは(場合により置換されているフェニル)ヒドロキシC1−6アルキル基を表わす]
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式V:
【化15】
[式中、R1およびRは上記と同じ意味を表わす]
の化合物を得て;
c)式Vの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Iの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法を提供する。
【0007】
当業者であれば、式IIIの化合物が、式Iの化合物をハロゲン化剤と反応させて式Ia:
【化16】
[式中、Yはハロである]
の化合物を得ることによっても製造できることが理解されよう。次に、式Iaの化合物は、式MOR2[式中、R2は上記と同じ意味を表わす]の塩と反応させて、式IIIの化合物を得ることができる。この別法もまた、本発明の一部を構成する。
【0008】
好適なハロゲン化剤としては、臭化水素、塩化水素、塩化オキサリル、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リン、臭素、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物、テトラブロモメタンとトリフェニルホスフィンとの混合物、N−ブロモスクシンイミドおよびN−クロロスクシンイミドが挙げられる。好ましくは、ハロゲン化剤は、塩化チオニルまたは臭化チオニルである。
【0009】
理論に拘束されるものではないが、上記のラセミ化方法の機構には、式IIIa:
【化17】
[式中、R1は上記と同じ意味を表わし、R2 −は式R3SO2 −のアニオンである]
の化合物である中間体の塩が関与すると考えられる。R2 −が−OSO2CF3のアニオンを表わしR1がベンジルを表わす式IIIaの化合物は、反応混合物から単離され、同定されている。加えて、R2 −が−OSO2−Phを表わす式IIIaの生成物は、核磁気共鳴分光法により反応溶液中で同定されている。
【0010】
1つの好ましい態様において、本発明は、式Iの化合物をラセミ化する方法であって、
a)エナンチオマー的に富化した式I:
【化18】
[式中、R1はアミン保護基を表わす]
の化合物を式II:
R2X II
[式中、R2は式R3SO2(式中、R3は場合により置換されているフェニル、C1−6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす)の基を表わし、Xはハロを表わす]
の化合物と反応させて、式III:
【化19】
[式中、i)R2は式R3SO2(式中、R3は場合により置換されているフェニル、C1−6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす)の基を表わす]
の化合物を得て、但し、式IIIの化合物は、式IIIa:
【化20】
[式中、R1はアミン保護基を表わし、R2 −はR2のアニオンである]
の化合物と平衡状態にあり;
b)式IIIaの化合物を、式IV:
【化21】
[式中、Mはアルカリ金属を表わし、RはH、C1−6アルキル基、場合により置換されているフェニルまたは(場合により置換されているフェニル)ヒドロキシC1−6アルキル基を表わす]
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式V:
【化22】
[式中、R1およびRは上記と同義である]
の化合物を得て;
c)式Vの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Iの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法を提供する。
【0011】
更に別の態様において、本発明は、式IIIa:
【化23】
[式中、R1はアミン保護基を表わし、R2は前記と同義である]
の化合物を提供する。好ましくは、R1はベンジルまたはC1−6アルキル基を表わす。更に好ましくは、R1は、ベンジル、メチルまたはエチルを表わす。最も好ましくは、R1はベンジルを表わす。好ましくは、R2 −は、ベンゼンスルホネートアニオン、メタンスルホネートアニオンまたはトリフルオロメタンスルホネートアニオンである。
【0012】
好ましくは、アミノ保護基は、金属ハライドによる還元に対して不活性なものである。更に好ましくは、アミン保護基は、a)アリル、b)ベンズヒドリル、c)メトキシメチル、d)ベンジルオキシメチル、e)テトラヒドロピラニル、f)場合により置換されているベンジル基、g)ジ(p−メトキシフェニル)メチル、h)トリフェニルメチル、i)(p−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、j)ジフェニル−4−ピリジルメチル、k)メチルもしくはエチルなどのC1−6アルキル基、l)トリフルオロC1−4アルキル基、m)アルキニル基、またはn)p−メトキシベンジルから選ばれる。最も好ましくは、アミン保護基は、場合によりフェニル環上で次の基の1つ以上で置換されているベンジル基である:C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ハロまたはニトロ。特に好ましくは、R1はベンジルを表わす。
【0013】
「場合により置換されているフェニル」なる用語は、次のものの1つ以上で置換されているフェニルを意味する:a)C1−6アルキル基、b)ニトロ、またはc)ハロ。
【0014】
「エナンチオマー的に富化した」なる用語は、式Iの化合物が、一方のエナンチオマーを他方をエナンチオマーと比較して1〜100%の範囲のエナンチオマー過剰で、好ましくは50〜100%のエナンチオマー過剰で、更に好ましくは70〜100%の範囲のエナンチオマー過剰で有することを意味すると理解すべきである。
【0015】
好適には、いずれか一方のエナンチオマーがエナンチオマー的に富化した化合物の主体となることができる。好ましくは、主なエナンチオマーは(+)エナンチオマーである。更に好ましくは、主なエナンチオマーは(−)エナンチオマーである。
【0016】
「実質的にラセミ体である」なる用語は、20%未満、好ましくは10%未満、最も好ましくは5%未満のエナンチオマー過剰であることを意味する。
【0017】
好ましくは、R3は、メチル、または場合によりメチル基、ニトロ基もしくはハロで置換されているフェニルを表わす。更に好ましくは、R3は、メチル、4−トリル、4−ニトロフェニルまたは4−ブロモフェニルを表わす。
【0018】
好適には、加水分解剤としては、塩基性または酸性の加水分解剤が挙げられる。好ましい塩基性の加水分解剤としては、水酸化ナトリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化カリウム、水酸化カリウム水溶液、および水酸化リチウム水溶液が挙げられる。好ましい酸性の加水分解剤としては、塩酸、臭化水素酸および硫酸が挙げられる。最も好ましくは、加水分解剤は塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水溶液である。
【0019】
別の態様において、本発明は、パロキセチンの製造における中間体として有用な、式IIIおよびV[式中、R1およびRは上記と同義である]の新規な化合物を提供する。好ましくは、R1はベンジルである。好ましくは、Rはメチルである。好ましくはMはカリウムである。
【0020】
更に別の態様において、本発明は、WO 96/36636およびWO 98/01424に記載されている方法に従う式Iの化合物からのパロキセチンの製造方法を提供する。この方法は、エナンチオマー的に富化した式Iの化合物を本発明の方法によりラセミ化することによって、式Iの化合物を製造することを特徴とする。パロキセチンは、塩酸塩の無水物形態、半水和物または他の溶媒和物として得ることができる。また、本発明の方法は、パロキセチンを製造するために後記で記載するように更に処理し得る中間体を製造するために、WO 98/52920に記載されている方法と組み合わせて使用することもできる。これらの組合せ方法もまた、本発明の一部を構成する。
【0021】
本発明の方法は、パロキセチンの純粋な前駆体を提供するので、有利である。パロキセチンは、式Iの化合物から、a)ヒドロキシ基を脱離基(例えばハロまたはトシルオキシ)に変換し、b)セサモール(sesamol)またはその塩と反応させ、c)慣用の手段(例えばR1がベンジルの場合は水素化分解)により、保護基R1を除去し、場合により、d)塩(例えば無水形態または半水和物としての塩酸塩)を形成することにより、純粋な形態で得ることができる。
【0022】
以下の実施例により本発明を説明するが、それら実施例は単に例示にすぎない。これらの実施例の各々の最終生成物は次の方法の1種以上により特性決定した:気−液クロマトグラフィー;高速液体クロマトグラフィー;元素分析;核磁気共鳴分光分析;および赤外分光分析。
【0023】
実施例
実施例1
トリエチルアミン(16.1ml)を、(+)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(21.7g)のジクロロメタン(87ml)中の溶液に周囲温度にて添加し、次にベンゼンスルホニルクロリド(11.3ml)をこの溶液に撹拌下で添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。水(74ml)を添加し、混合物を10分間撹拌した。有機層を分離させ、水(74ml)で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、(+)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【0024】
実施例2
酢酸カリウム(1.23g)を、(+)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルベンゼンスルホネート(5.0g)のアセトニトリル(50ml)中の撹拌溶液に添加した。18−Crown−6(0.3g)をこの混合物に添加し、混合物を周囲温度にて18時間撹拌し、次に還流下で6時間にわたり撹拌および沸騰させた。混合物を周囲温度まで放置冷却し、次にこの温度で64時間静置した。水(50ml)を添加し、次に酢酸エチル(50ml)を添加した。混合物を約5分間撹拌した。有機層を分離させ、水(50ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、(+,−)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルアセテートを得た。
【0025】
実施例3
水酸化ナトリウム水溶液(4M溶液1.84ml)を、(+,−)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルアセテート(0.5g)の工業用メタノール変性アルコール(5ml)中の溶液に添加した。混合物を還流下で4.25時間沸騰させた。混合物を減圧下で蒸発させ、次に水(10ml)およびトルエン(10ml)を残渣に添加した。有機層を分離させ、水(10ml)で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、(+,−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得た(ee:11.6%)。
【0026】
実施例4
トリエチルアミン(3.2ml)を、(+)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(5.65g)のトルエン(44.35g)中溶液に添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。この溶液を氷/水浴内で5℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(1.6ml)を1分かけて滴下した。温度を5分かけて11℃まで上昇させ、次に5分かけて5℃まで低下させた。混合物を0〜5℃で75分間撹拌した。混合物を放置して10℃まで温め、水(10ml)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次に有機層を分離させ、水(20ml)で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、(+)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルメタンスルホネートを油状物として得た。この油状物は静置すると固化した。[α]D21.5℃=+78.2±1.4](クロロホルム100ml当たり1.0735gの濃度)。
【0027】
実施例5
酢酸カリウム(1.23g)および18−Crown−6(0.3g)を、(+)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルメタンスルホネート(4.27g)のアセトニトリル(50ml)中の撹拌溶液に撹拌下で添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次に還流下で撹拌しながら5時間沸騰させた。混合物を周囲温度で64時間静置し、次に還流下での沸騰を更に5時間継続した。混合物を周囲温度まで冷却し、次に酢酸エチル(50ml)および水(50ml)を添加した。混合物を約5分間撹拌し、次に食塩水(20ml)を混合物に添加した後、無水酢酸エチル(10ml)を添加した。有機層を分離させ、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、(+,−)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルアセテートを得た。
【0028】
実施例6
水酸化ナトリウム水溶液(4M溶液9.6ml)を、(+,−)−1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−メチルアセテート(2.6g)の工業用メタノール変性アルコール(26ml)中の溶液に撹拌下で添加した。混合物を還流下で1.5時間沸騰させた。混合物を減圧下で蒸発させ、次にトルエン(40ml)および水(20ml)を添加した。有機層を取り出し、水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、(+,−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得た(ee:16.3%)。
【0029】
実施例7
(−)−富化−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(19.8g)のトルエン(100g)中の溶液(予め共沸蒸留により乾燥させたもの)を周囲温度で撹拌しながら、トリエチルアミン(13.9ml)およびベンゼンスルホニルクロリド(9.9ml)を添加した。混合物を周囲温度で64時間撹拌した。水(64ml)を添加し、混合物を約15分間撹拌した。有機層を分離させ、水で洗浄し、サンプル(10ml)を分析用に取り出した。残りのトルエン溶液を、Dean & Stark装置を用いて水を共沸除去しながら、還流下で約15分間沸騰させた。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸カリウム(7.18g)およびプロパン−2−オール(97.2ml)を添加した。混合物を還流下で19時間沸騰させ、次に45℃まで冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液(4M溶液66.6ml)および水(33ml)を添加した。得られた2相混合物を還流下で1.75時間にわたり沸騰および撹拌した。溶剤(60ml)を蒸留により除去し、混合物を放置して周囲温度まで冷却した。有機層を分離させ、水で洗浄し、次に減圧下で蒸留して、(+,−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを油状物として得た(ee:5.4%)。
【0030】
実施例8
トリエチルアミン(1.39ml)およびベンゼンスルホニルクロリド(9.9ml)を、(−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(19.8g)をトルエンで100gにメスアップした溶液に、窒素下で撹拌しながら添加した。混合物を周囲温度で72時間撹拌した。水(64ml)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機層を分離させ、水で洗浄し、この溶液の小サンプル(5ml)を取り出した。残りのトルエン溶液を、酢酸カリウム(7.18g)および4−メチル−2−ペンタノール(71ml)を添加しながら撹拌した。次に、混合物を、Dean & Stark装置で水を除去しながら、還流下で5.5時間にわたり沸騰および撹拌した。混合物を放置して周囲温度まで冷却し、この温度で18時間静置した。水(64ml)を添加し、混合物を5分間撹拌した。水層を分離させた。有機層を反応フラスコに戻し、水(51.2ml)続いて濃塩酸(28.6ml)を添加しながら撹拌した。この混合物を還流下で1.5時間沸騰させた。反応混合物を約40℃まで冷却し、温度を45℃以下に保ちながら濃アンモニア水溶液(22.1ml)を滴下した。更に濃アンモニア水溶液(6ml)を添加して、最終pHを8〜9にした。反応混合物を約15分間撹拌し、次に周囲温度まで冷却した。有機層を分離させ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、(+,−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得た(ee:4.47%)。
【0031】
実施例9
トリエチルアミン(12.9ml)を、(−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(25.0g)をトルエンで137gにメスアップした溶液に、窒素下で撹拌しながら添加した。溶液を氷/水浴内で5℃まで冷却し、温度を10℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロリド(6.6ml)を20分かけて滴下した。混合物を0〜10℃で45分間撹拌した。4−メチル−2−ペンタノール(6.5ml)を添加し、混合物を更に15分間撹拌した。混合物を放置して20℃まで温め、水(40ml)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次に有機層を分離させ、水(40ml)で洗浄した。残りのトルエン溶液を、酢酸カリウム(9.5g)および4−メチル−2−ペンタノール(19.5ml)を添加しながら撹拌した。次に、混合物を、Dean & Stark装置で水を除去しながら、還流下で15〜20時間にわたり沸騰および撹拌した。混合物を放置して50℃まで冷却した。水(40ml)を添加し、混合物を15分間撹拌した。水層を分離除去した。有機層を反応フラスコに戻し、水(12.8ml)続いて濃塩酸(10.2ml)を添加しながら撹拌した。この混合物を還流下で3時間沸騰させた。反応混合物を約40℃まで冷却し、次に温度を45℃以下に保ちながら濃アンモニア水溶液(22.1ml)を滴下して、最終pHを8〜9にした。反応混合物を約15分間撹拌し、次に周囲温度まで冷却した。有機層を分離させ、水で洗浄し(2×40ml)、蒸発させて、(+,−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得た(ee:9.0%)。
【0032】
実施例 10
トリエチルアミン(1.5ml)を、(+)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(2.82g)のトルエン(22.18g)中の溶液に添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。溶液を氷/水浴内で5℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.8ml)を5分かけて滴下した。混合物を0℃〜室温で4時間撹拌し、次に48時間静置した。水(25ml)を添加した。混合物を2分間撹拌し、次に酢酸エチルおよび4M−NaOHを添加して、不溶性の油状物を溶解させた。有機層を分離させ、水(25ml)で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、蒸発させて、1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1−アゾニアビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−エントリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。この油状物を60〜80℃の石油で粉砕して、固体を得た。
【0033】
実施例 11
酢酸カリウム(0.14g)を、1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1−アゾニアビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−エントリフルオロメタンスルホネート(0.5g)のトルエン(2.5ml)およびプロパン−2−オール(2.5ml)中の撹拌溶液に添加した。次に、混合物を還流下で24時間にわたり沸騰および撹拌した。混合物を室温まで冷却し、トルエン(10ml)および水(5ml)を添加した。有機層を分離させ、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物のプロパン−2−オール(2ml)およびトルエン(2ml)中の溶液を、4M−NaOH(4ml)で処理した。混合物を還流下で2時間沸騰させ、次に室温まで冷却した。水(5ml)およびトルエン(95ml)を添加した。有機層を分離させ、水で洗浄し(2×5ml)、蒸発させて、(+,−)−1−ベンジル−3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得た(ee:5.48%)。
Claims (10)
- 式Iの化合物をラセミ化する方法であって、
a)エナンチオマー的に富化した式I:
の化合物を式II:
R2X II
[式中、R2は式R3SOs(式中、R3は場合により置換されているフェニル、C1−6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす)の基を表わし、Xはハロを表わす]
の化合物と反応させて、式III:
の化合物を得て;
b)式IIIの化合物を、式IV:
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式V:
の化合物を得て;
c)式Vの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Iの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法。 - 式Iの化合物をラセミ化する方法であって、
a)エナンチオマー的に富化した式I:
の化合物を式II:
R2X II
[式中、R2は式R3SOs(式中、R3は場合により置換されているフェニル、C1−6アルキル基またはトリフルオロメチル基を表わす)の基を表し、Xはハロを表わす]
の化合物と反応させて、式III:
の化合物を得て、但し、式IIIの化合物は、式IIIa:
の化合物と平衡状態にあり;
b)式IIIaの化合物を、式IV:
の化合物と反応させて、実質的にラセミ体である式V:
の化合物を得て;
c)式Vの化合物を加水分解剤と反応させて、実質的にラセミ体である式Iの化合物を得る
ステップを含んでなる上記方法。 - アミン保護基が、a)アリル、b)ベンズヒドリル、c)メトキシメチル、d)ベンジルオキシメチル、e)テトラヒドロピラニル、f)場合により置換されているベンジル基、g)ジ(p−メトキシフェニル)メチル、h)トリフェニルメチル、i)(p−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、j)ジフェニル−4−ピリジルメチル、k)メチルもしくはエチルなどのC1−6アルキル基、l)トリフルオロC1−4アルキル基、m)アルキニル基、またはn)p−メトキシベンジルから選ばれる、請求項1または2に記載の方法。
- R3がメチル、または場合によりメチル基、ニトロ基もしくはハロで置換されているフェニルを表わす、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 加水分解剤が、水酸化ナトリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化カリウム、水酸化カリウム水溶液、および水酸化リチウム水溶液の1種以上から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 加水分解剤が、塩酸、臭化水素酸および硫酸の1種以上から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- R1がベンジル、メチルまたはエチルを表わす、請求項7に記載の化合物。
- R2 −がベンゼンスルホネートアニオン、メタンスルホネートアニオンまたはトリフルオロメタンスルホネートアニオンである、請求項7または8に記載の化合物。
- 1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1−アゾニアビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−エントリフルオロメタンスルホネート;1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1−アゾニアビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−エンメタンスルホネート;1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−1−アゾニアビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−エンベンゼンスルホネートから選ばれる化合物。
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